TWI764248B - 肽醯胺類組合物及其製備 - Google Patents

肽醯胺類組合物及其製備

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Abstract

本發明公開一種肽醯胺類化合物組合物及其製備方法，及其醫藥上的用途，具體為含有式（I）結構化合物及pH調節劑，溶液pH值為3~5.5。組合物穩定、輔料種類少，臨床使用穩定。
Figure 109128673-A0101-11-0001-1
R1 ~R8 定義同說明書。

Description

肽醯胺類組合物及其製備
本發明屬於醫藥領域，涉及一種具有鎮痛作用的肽醯胺類化合物組合物及其製備方法，及其醫藥上的用途。
鴉片類藥物用於疼痛的治療已有數千年的歷史，其主要通過與已知的三種經典鴉片受體 μ、δ和κ相互結合而發揮生理作用。 這三種受體都是 G蛋白偶聯受體家族的一員，主要分佈在中樞神經系統，同時也存在於於很多外周組織中。其中最為經典的藥物屬嗎啡，其主要通過 μ鴉片受體的作用發揮鎮痛效果。
CN 101627049公開了一類κ鴉片樣物質受體的合成肽醯胺配體，具有治療疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼的作用，包含了如下結構的化合物，研發代號CR845：
Figure 02_image003
。
WO 2019015644A1公開了一類具有鎮痛作用的肽醯胺類化合物，κ鴉片樣物質受體，包含如下結構的化合物，稱化合物II：
Figure 02_image005
（II）。
該化合物臨床前研究表明具有強效且長效的鎮痛及治療瘙癢作用，且在發揮外周鎮痛和止癢藥效的同時，能降低中樞鴉片類藥物相關副作用。
目前沒有上市的κ鴉片樣物質受體肽醯胺類化合物，還沒有其組合物公開，也沒有相關的製劑公開。
本發明目的在於提供一種穩定、藥效高、用量少、安全性好、順應性好、成本低的藥物組合物。本發明組合物可以是小容量注射液、凍乾無菌粉針劑。
本發明的組合物能實現規模化生產，所得產品穩定，安全性優異，可用作治療急慢性疼痛、瘙癢症等藥物。
本發明涉及一種藥用組合物，含有如下式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽以及pH調節劑，組合物的pH值為3~5.5，
Figure 02_image001
（I）
其中， R1 選自
Figure 02_image007
；
m1 、m2 各自獨立選自1、2、3或4；
m3 、m4 各自獨立選自0、1、2、3或4；條件是，m3 和m4 不能同時為0 ；
n1 、n2 各自獨立選自0、1、2、3或4；
Z選自CRz1 Rz2 或NRz3 ；
Rz1 、Rz2 各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3 、硝基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(=O)-C1-6 烷基、-(CH2 )q -C(=O)O-C1-6 烷基、-(CH2 )q -NR1e R1f 、-(CH2 )q -COOH、-(CH2 )q -CONH2 、C3-8 碳環基或3至8員雜環基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3 、=O、羧基、硝基、氰基、氨基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子，所述雜原子選自S時，任選進一步為S、S=O或S(=O)2 ；
R1e 、R1f 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)O-(CH2 )q -C3-8 碳環基或-C(=O)O-(CH2 )q -3至8員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3 、氰基、硝基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
或者，Rz1 和Rz2 與其連接的碳原子形成3至10員含氮雜環，所述的環任選進一步被選自F、Cl、Br、I、OH、CF3 、氰基、硝基、=O、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代；
R1a 、R1b 各自獨立選自F、CF3 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基或3至8員雜環基，所述烷基、烯基、炔基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子；
Rz3 獨立選自H、-C(=O)-C1-6 烷基、-C(=O)O-C1-6 烷基、-C(=O)-C3-8 碳環基、-C(=O)O-C3-8 碳環基、-C(=O)O -(3至8員雜環基)、-S(=O)p -C1-6 烷基、-S(=O)p -C3-8 碳環基、-S(=O)p -(3至8員雜環基)、-C(=O)NR1g R1h 、-S(=O)p -NR1i R1j 或3至8員雜環基，所述烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3 、硝基、氰基、氨基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子；
R1g 、R1h 、R1i 、R1j 各自獨立選自H或C1-6 烷基；
或者，R1g 、R1h 與其連接的氮原子形成3至10員雜環，所述的環任選進一步被選自F、Cl、Br、I、OH、CF3 、氰基、硝基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基或-S(=O)p -C1-6 烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
q選自0、1、2、3或4；
p選自0、1或2；
a選自0、1、2或3；
R4 獨立選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基或-(CH2 )q -C3-8 碳環基，所述的烷基、烯基、炔基或碳環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3 、NO2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；
R2 、R3 、R7 、R8 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、-C(=O)O-C1-4 烷基、-C(=O)O-(CH2 )q -C3-8 碳環基、-C(=O)O-(CH2 )q -3至8員雜環基或
Figure 02_image009
，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子；
b選自0、1、2、3、4或5。
c選自0、1、2、3、4或5。
R5 、R6 每個各自獨立選自F、Cl、Br、I、CF3 、氰基、硝基、C1-4 烷基、-OR5a 、-C(O)OR5b 、-SR5c 、-S(O)R5d 、-S(O)2 R5e 或-NR5f R5g ；
R5a 、R5b 、R5c 、R5d 、R5e 、R5f 和R5g 各自獨立選自H或C1-4 烷基；
或者，R5f 、R5g 與其連接的氮原子形成5至6員雜環，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子。
組合物pH為3~5.5，組合物穩定，在某些實施方案中，組合物pH值為3~5，在某些實施方案中，pH值為3~4.5，在某些實施方案中，pH值為3.5~4.5，在某些實施方案中，pH值為4~4.5，在某些實施方案中，pH值在3.5~4.3。
本發明的式（I）化合物結構為式（II）：
Figure 02_image005
（II）。
本發明的組合物其pH值由pH調節劑調節，其中pH調節劑可以是任何藥學上可接受的無機酸或有機酸，其中無機酸包括硫酸、鹽酸、磷酸等；有機酸包括醋酸、苯甲酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、馬來酸等。pH調節劑也可以是酸與鹽組成的pH值為3～5.5範圍內的緩衝液，緩衝液為酸及其鹽組成的緩衝體系，例如，醋酸-醋酸鹽緩衝體系、酒石酸-酒石酸鹽緩衝體系、苯甲酸-苯甲酸鹽緩衝體系。
本發明的組合物pH調節劑選自緩衝液，其緩衝液選自醋酸-醋酸鹽、磷酸-磷酸鹽、酒石酸-酒石酸鹽或者苯甲酸-苯甲酸鹽；在某些實施方案中，緩衝液選自醋酸-醋酸鈉、磷酸-磷酸鹽（鈉鹽）、酒石酸-酒石酸鹽（鈉鹽）；在某些實施方案中，緩衝液選自醋酸-醋酸鈉。
本發明的pH調節劑選自緩衝液，緩衝液的濃度可以在1mmol/L～500 mmol/L，在某些實施方案中為2mmol/L～100 mmol/L，在某些實施方案中為2mmol/L～80 mmol/L，在某些實施方案中為5mmol/L～80 mmol/L，在某些實施方案中為10mmol/L～50 mmol/L。
需要說明的是，pH調節劑濃度為弱酸及其相應的所有鹽濃度之和。對於一員弱酸緩衝體系，如醋酸-醋酸鈉緩衝液，則為HAc（醋酸）濃度和Ac- （醋酸根離子）濃度之和；對於多員弱酸緩衝體系，如磷酸-磷酸鹽緩衝液，則為溶液中存在的H3 PO4 、H2 PO4 - 、HPO4 2- 和PO4 3- 濃度之和。
本發明的組合物，式（I）化合物的質量體積比w/v為0.001%~5%，在某些實施方案中w/v為0.001%~2%，在某些實施方案中w/v為0.001%~1%，，在某些實施方案中w/v為0.001%~0.5%，在某些實施方案中w/v為0.002%~0.05%，在某些實施方案中w/v為0.01%~0.5%，在某些實施方案中w/v為0.01%~0.05%。上述凍乾製劑的濃度是指進入凍乾機前配製的水溶液中活性成分濃度。
本發明的組合物是凍乾無菌粉針劑或者注射液。
本發明組合物為凍乾無菌粉針劑時，pH值為進入凍乾機前配製的水溶液pH值。
本發明的組合物單劑量活性物質含量為0.01mg～5mg。
本發明組合物除了活性劑式(I)化合物、pH調節劑，還可以含有穩定劑。穩定劑可選自多羥基化合物，例如糖、糖醇和多員醇；糖包括但不限於單糖或二糖，例如葡萄糖、海藻糖、棉子糖或蔗糖；糖醇包括但不限於甘露醇、山梨醇或肌醇；多員醇包括但不限於甘油或丙二醇或它們的混合物。
當組合物為凍乾無菌粉針劑時，其穩定劑還可以為以下聚合物中的一種或幾種的任意組合，如HES(羥乙基磺酸)、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、PEG（聚乙二醇）、葡聚糖、白蛋白等；還可以選擇表面活性劑，如吐溫-80、吐溫-20等；氨基酸類：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸等；還可以選擇非水溶劑，如甘油、二甲基亞碸、叔丁醇等。
在某些實施方案中多羥基化合物選自甘露醇或丙二醇。
穩定劑的濃度占總溶液的0%～20%（w/v），在某些實施方案中占總溶液0%～10%（w/v），在某些實施方案中占總溶液0%～5%（w/v），在某些實施方案中占總溶液0%～1%（w/v），在某些實施方案中占總溶液1%～2%（w/v），在某些實施方案中占總溶液2%～5%（w/v），在某些實施方案中占總溶液3%～10%（w/v）。
組合物除了活性劑式(I)化合物、pH調節劑，還可以含有等滲調節劑，等滲調節劑可以選自甘油、氯化鈉、糖類、糖醇；糖類選自但不限於葡萄糖、果糖、麥牙糖等；糖醇選自但不限於山梨醇、木糖醇、甘露醇等；在某些實施方案中，等滲調節劑選自甘露醇、葡萄糖、海藻糖或氯化鈉；在某些實施方案中，等滲調節劑選自甘露醇。
等滲調節劑的質量體積百分比（w/v）為0%～10%，在某些實施方案中，w/v為0%～5%，在某些實施方案中，w/v為0%～1%，在某些實施方案中，w/v為1%～2%，在某些實施方案中，w/v為2%～5%。
本發明組合物除了活性劑式(I)化合物、pH調節劑還可以含有抗氧化劑，抗氧化劑可以選自焦亞硫酸鈉（其還可作抗菌劑）、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鉀、硫代硫酸鈉、依地酸二鈉（其還可作抗菌劑）、依地酸鈣鈉（其還可作抗菌劑）等。
抗氧化劑的質量體積百分比（w/v）為0～2%，在某些實施方案中，抗氧化劑的質量體積百分比（w/v）為0%～1%；在某些實施方案中，抗氧化劑的質量體積百分比（w/v）為0%～0.5%；在某些實施方案中，抗氧化劑的質量體積百分比（w/v）為0.001%～1%；在某些實施方案中，抗氧化劑的質量體積百分比（w/v）為0.001 %～0.05%。
本發明組合物除了活性劑式(I)化合物、pH調節劑，還可以含有抗菌劑，抗菌劑可以選自焦亞硫酸鈉（其還可作抗氧化劑）、依地酸二鈉（其還可作抗氧化劑）、依地酸鈣鈉（其還可作抗氧化劑）、苯甲酸甲酯、辛酸鈉、甲酚、苯甲醇、苯酚、苯甲酸鈉、苄甲醇、氯丁醇、苯乙醇、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯等；在某些實施方案中選自依地酸二鈉。
抗菌劑的質量體積百分比（w/v）為0～2%，在某些實施方案中為0.001%～1%，在某些實施方案中為0.001%～0.005%，在某些實施方案中為0 %～0.005%。
本發明的組合物除了活性劑式(I)化合物、pH調節劑以外，等滲調節劑、抗氧化劑、穩定劑、抗菌劑可以都存在，也可以都不存在，還可以只存在其中一種或多種。除此之外，還可以含有其他適合水溶液製劑的輔料。
當組合物為凍乾無菌粉針劑時，本發明的組合物除了活性劑式(I)化合物、pH調節劑，還可以含有填充劑。填充劑可選自海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、磷酸二氫鈉、氯化鈉、磷酸氫二鈉、半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、環糊精衍生物（例如羥丙基β環糊精等）中的一種或幾種的任意組合。在某些實施方案中，填充劑選自海藻糖、甘露醇、葡萄糖中的一種或幾種的任意組合。在某些實施方案中，填充劑選自海藻糖。
填充劑的質量體積百分比（w/v）為0%～20%，在某些實施方案中，為0%～10%，在某些實施方案中，為0%～5%，在某些實施方案中，為1%～5%。
本發明的組合物為水溶液製劑或無菌凍乾粉針劑，通過靜脈注射或輸注給藥，溶液pH值為3~5.5，含有w/v 0.001%～0.5%活性物質式（I）化合物、適量的pH調節劑、w/v 0%～20%的穩定劑、w/v0%～10%的等滲調節劑、w/v 0～2%抗氧化劑、w/v 0～2%抗菌劑、w/v 0%～20%填充劑；在某些實施方案中，含有w/v 0.01%~0.05%活性物質式（I）化合物、適量的pH調節劑、w/v 0%～10%的穩定劑、w/v 0%～5%的等滲調節劑、w/v 0.001%～1%抗氧化劑、w/v 0.001%～1%抗菌劑、w/v 0 %～10%填充劑；在某些實施方案中，含有w/v 0.01%~0.05%活性物質式（I）化合物、適量的pH調節劑、w/v 0%～10%的穩定劑、w/v 0%～5%的等滲調節劑、w/v 0.001%～1%抗氧化劑、抗菌劑w/v 0~0.005%、w/v 0%～5%填充劑；在某些實施方案中，含有w/v 0.001%～0.5%活性物質式（I）化合物、適量的pH調節劑。在某些實施方案中，含有w/v0.002%~0.05%活性物質式（I）化合物、適量的pH調節劑。
本發明各組分含量“w/v”是指質量體積百分含量，即“各組分的重量（g）/分裝前溶液體積（ml）”。
本發明還提供製備所述組合物的方法，包含如下步驟： (1)、將除活性物質以外的成分溶於注射用水中； (2)、將活性物質加入步驟(1)中所得溶液中； (3)、定容至配製量，0.22μm濾芯除菌過濾、灌封。
本發明還提供製備所述組合物的方法，包含如下步驟： (1)、將pH調節劑、等滲調節劑、抗氧化劑、穩定劑、抗菌劑以及填充劑溶於注射用水中； (2)、將活性物質加入步驟(1)中所得溶液中； (3)、定容至配製量，0.22μm濾芯除菌過濾、灌封。
本發明還提供製備所述組合物的方法，包含如下步驟：
(1)、將pH調節劑、等滲調節劑、抗氧化劑、穩定劑、抗菌劑、填充劑(適用於凍乾製劑)溶於注射用水中，將活性物質加入其中；
pH調節劑是由弱酸及其鹽組成的緩衝溶液，pH調節劑用量按照使溶液pH值達到3~5.5計算而得。
等滲調節劑、抗氧化劑、穩定劑、抗菌劑、填充劑可以均含有，也可以均不含有，還可以只含有其中一項或幾項，在某些實施方案中，僅含有pH調節劑，比如醋酸-醋酸鈉緩衝液；在某些實施方案中，含有pH調節劑和穩定劑，比如醋酸-醋酸鈉和甘露醇。當組合物為凍乾無菌粉針劑時，可能存在填充劑。
注射用水一般為總用量的40%~90%，最後通過定容確定配製量。
(2)、定容至配製量，0.22μm濾芯除菌過濾、灌封。
製備得到的是溶液製劑，可以灌封為注射劑，也可以進一步凍乾，製備成凍乾無菌粉針劑。
本發明組合物還可以按照如下的製備方法製備，包含如下步驟： (1)、將除活性劑以外的成分溶於注射用水中； (2)、將活性物質加入步驟(1)中所得溶液中； (3)、用pH調節劑調pH值至3.0~5.5範圍內； (4)、定容至配製量，0.22μm濾芯除菌過濾、灌封。
本發明組合物還可以按照如下的製備方法製備，包含如下步驟： (1)、將pH調節劑、等滲調節劑、抗氧化劑、穩定劑、抗菌劑以及填充劑溶於注射用水中； (2)、將活性物質加入步驟(1)中所得溶液中； (3)、用pH調節劑調pH值至3.0~5.5範圍內； (4)、定容至配製量，0.22μm濾芯除菌過濾、灌封。 (1)、將pH調節劑、等滲調節劑、抗氧化劑、穩定劑、抗菌劑、填充劑(適用於凍乾製劑)溶於注射用水中； (2)、將活性物質加入步驟(1)中所得溶液中； (3)、測定步驟(2)中所得溶液pH值，視pH值大小選用pH調節劑組分中的一種調節溶液pH值至3~5.5； (4)、定容至配製量，用濾膜（比如0.22μm）過濾除菌、灌封。
得到的是溶液製劑，可以灌封為注射劑，也可以進一步凍乾，製備成凍乾無菌粉針劑。
可以灌封於無熱原小瓶中，比如西林瓶、安瓿瓶。無熱原小瓶體積可以為1-10mL，例如1ml、2ml、3ml、5mL、7mL、10mL。
本發明組合物為凍乾無菌粉針劑時，在溶液製劑的基礎上，進一步包含凍乾步驟。
在某些實施方案中凍乾步驟包含： (1)、預凍； (2)、隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，3~5h升溫至-5℃保溫1~3h，2~4h升溫至10℃，保溫至製品溫度0℃以上，2~3h升溫至35℃，保溫至製品溫度25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫1~3h； (3)、真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。
在某些實施方案中，凍乾步驟包含： (1)、預凍；
用濾膜（比如0.22μm）過濾除菌後的溶液按照一定需求量比如1mL分裝於合適大小的西林瓶中（比如3mL規格的），半加塞，放入凍乾機預凍。 (2)、凍乾過程：隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h；後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，3~5h升溫至-5℃，保溫1~3h；2~4h升溫至10℃，保溫至製品溫度0℃以上，2~3h升溫至35℃，保溫至製品溫度25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫1~3h；(3)、真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。
本發明凍乾無菌粉針劑的製備方法，簡單易行，利於長期貯存，運輸方便，有利於規模化生產。
本發明還涉及一種治療或預防哺乳動物的κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，所述的方法包括給予本發明所述的組合物。
在某些實施方案中，κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況選自下組，其構成為：疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
在某些實施方案中，疼痛選自神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛；特別是神經性疼痛。
本發明還涉及其組合物在製備用於κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況的藥物中的用途。
在某些實施方案中，所述的κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況選擇疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
在某些實施方案中，疼痛選自神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛；特別是神經性疼痛。
本發明的組合物，特別是水溶液注射劑和凍乾粉針劑製備方法簡單，不含輔料或輔料種類和用量少，成本降低；儲存穩定性、安全性均符合國家藥品標準，並與市售製劑相當，適用於臨床應用。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12 C、13 C和14 C，氫的同位素包括氕 (H)、氘 (D，又稱為重氫)、氚 (T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括16 O、17 O和18 O，硫的同位素包括32 S、33 S、34 S和36 S，氮的同位素包括14 N和15 N，氟的同位素19 F，氯的同位素包括35 Cl和37 Cl，溴的同位素包括79 Br和81 Br。
“烷基”是指直鏈和支鏈的一價飽和烴基，主鏈包括1至10個碳原子，較佳為1至8個碳原子，進一步較佳為1至6個碳原子，更佳為1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團，最佳1至2個碳原子，烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、-SR19 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基、3至8員雜環基、-(CH2 )a -C(=O)-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-O-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-NR19 R19a 、-(CH2 )k -S(=O)j -R19 、-O-C(=O)-O-R19 或者-NR19 R19a 的取代基所取代，其中R19 和R19a 各自獨立選自H、羥基、氨基、羧基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、3至10員碳環基、4至10員雜環基、3至10員碳環基氧基或者4至10員雜環基氧基，a選自0、1、2或3，k選自0、1、2、3、4或者5，j選自0、1或者2。本文中出現的烷基、a、k、j、R19 和R19a ，其定義如上所述。
“亞烷基”是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH2 )v -(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等；所述的亞烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、-SR19 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基、3至8員雜環基、-(CH2 )a -C(=O)-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-O-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-NR19 R19a 、-(CH2 )k -S(=O)j -R19 、-O-C(=O)-O-R19 或者-NR19 R19a 的取代基所取代，當亞烷基中的取代基數量大於等於2個時，取代基可以稠合在一起形成環狀結構。本文中出現的亞烷基，其定義如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一價基團，其中，烷基如本文所定義，烷氧基實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更佳在主鏈上有2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、-SR19 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、-(CH2)a-C(=O)-R19 、-(CH2)k-C(=O)-O-R19 、-(CH2)k-C(=O)-NR19 R19a 、-(CH2)k-S(=O)j-R19 、-O-C(=O)-O-R19 或者-NR19 R19a 的取代基所取代。本文中出現的烯基，其定義如上所述。
“炔基”是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳2至6個碳原子，更佳在主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、-SR19 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、-(CH2)a-C(=O)-R19 、-(CH2)k-C(=O)-O-R19 、-(CH2)k-C(=O)-NR19 R19a 、-(CH2)k-S(=O)j-R19 、-O-C(=O)-O-R19 或者-NR19 R19a 的取代基所取代。本文中出現的炔基，其定義如上所述。
“環烷基”是指一價飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。所述的環烷基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、-SR19 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、-(CH2 )a -C(=O)-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-O-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-NR19 R19a 、-(CH2 )k -S(=O)j -R19 、-O-C(=O)-O-R19 或者-NR19 R19a 的取代基所取代。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。
“碳環”或“碳環基” 是指芳香環、或者飽和或不飽和的非芳香環，芳香環或者非芳香環可以但不限於是3至10員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以被取代基所取代，任意兩個取代基可以與其相連的原子一起形成單環、並環、橋環或者螺環，取代基可以選自單環、並環、橋環或者螺環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、苯基或萘基。所述的碳環基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、-SR19 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基、3至8員雜環基、-(CH2 )a -C(=O)-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-O-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-NR19 R19a 、-(CH2 )k -S(=O)j -R19 、-O-C(=O)-O-R19 或者-NR19 R19a 的取代基所取代。本文中出現的碳環或“碳環基”，其定義如上所述。
“雜環”或“雜環基”是指含有雜原子的芳香環、或者飽和或不飽和非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至10員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1至4個選自N、O或S的雜原子，較佳3至8員雜環基，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以通過雜環基上的雜原子或者碳原子與其他基團（譬如母核上的基團、或者雜環基的取代基）連接，雜環基可以被取代基所取代，任意兩個取代基可以與其相連的原子一起形成單環、並環、橋環或者螺環，取代基可以選自單環、並環、橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、呱啶基、高呱啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呱嗪基、高呱嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧環戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環基可以任選進一步被0、1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、-SR19 、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 碳環基、3至8員雜環基、-(CH2 )a -C(=O)-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-O-R19 、-(CH2 )k -C(=O)-NR19 R19a 、-(CH2 )k -S(=O)j -R19 、-O-C(=O)-O-R19 或者-NR19 R19a 的取代基所取代。本文中出現的雜環或“雜環基”，其定義如上所述。
"橋環"或“橋環基”是指任意兩個不直接連接的碳原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，並環體系中的任意環可以含0至5個選自N、S(=O)n 或O雜原子或基團(其中n為0、1、2)。環原子包含5至20個原子，較佳為5至14個原子，進一步較佳5至12個，再進一步較佳5至10個。非限定性實例包括
Figure 02_image011
和金剛烷。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2 )m -C(=O)-Ra 、-O-(CH2 )m -C(=O)-Ra 、-(CH2 )m -C(=O)-NRb Rc 、-(CH2 )m S(=O)n Ra 、-(CH2 )m -烯基-Ra 、ORd 或-(CH2 )m -炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRb Rc ，其中Rb 與Rc 獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb 與Rc 可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra 與Rd 各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
"螺環"或"螺環基"是指取代的或未取代的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的5至20員多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O或S(=O)n 的雜原子。較佳為6至14員，進一步較佳為6至12員，更較佳6至10員，其非限定性實例包括
Figure 02_image012
。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2 )m -C(=O)-Ra 、-O-(CH2 )m -C(=O)-Ra 、-(CH2 )m -C(=O)-NRb Rc 、-(CH2 )m S(=O)n Ra 、-(CH2 )m -烯基-Ra 、ORd 或-(CH2 )m -炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRb Rc ，其中Rb 與Rc 獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb 與Rc 可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra 與Rd 各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
"並環"或"並環基"是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自N、S(=O)n或O的雜原子。較佳為5至20員，進一步較佳為5至14員，更較佳5至12員，再進一步5至10員。非限定性實例包括
Figure 02_image014
和
Figure 02_image015
。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2 )m -C(=O)-Ra 、-O-(CH2 )m -C(=O)-Ra 、-(CH2 )m -C(=O)-NRb Rc 、-(CH2 )m S(=O)n Ra 、-(CH2 )m -烯基-Ra 、ORd 或-(CH2 )m -炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRb Rc ，其中Rb 與Rc 獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb 與Rc 可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra 與Rd 各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
在不矛盾的前提下，上述各實施方案可以任意相互組合。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
無特殊說明，酒石酸來自德國默克。 實施例1   pH範圍
量取750ml注射用水，液面下充氮氣約20min，並控制水溫在50℃以下，秤取37.5mg 化合物II加入上述注射用水中，攪拌溶解至澄清，得溶液（1），分別用冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、酒石酸調節溶液（1）至不同的pH值，得不同pH值的含化合物II水溶液，分別於40℃±2℃條件下放置10天，考察不同pH值溶液的有關物質情況（含未調節pH值的溶液），資料見表1。 表1 含化合物II的不同pH值溶液有關物質考察結果
放樣條件 樣品 pH值 總雜質（%）
40℃±2℃，10天 化合物II溶液（用冰醋酸調pH值） 2.94 0.986
3.99 0.490
4.94 0.742
6.01 1.079
6.97 1.588
7.86 1.450
9.12（未調pH值的溶液） 1.586
化合物II溶液（用酒石酸調pH值） 3.03 0.980
3.99 0.486
4.79 0.702
5.95 1.289
6.97 1.496
7.86 1.580
9.12（未調pH值的溶液） 1.586
分別以表1中的化合物II溶液（用冰醋酸調pH值）和化合物II溶液（用酒石酸調pH值）pH值和總雜質資料繪製pH-總雜關係曲線見圖1。由表1和圖1可知，所製備的化合物II水溶液在pH值約為4時溶液穩定性最好，用冰醋酸和酒石酸調節pH值的化合物II溶液有關物質變化趨勢基本一致。
考慮到工業生產的可操作性，我們對pH值範圍為3～5.5的溶液穩定性進行了考察。量取750ml注射用水，液面下充氮氣約20min，並控制水溫在50℃以下，秤取37.5mg 化合物II加入上述注射用水中，攪拌溶解至澄清，得溶液（1），用冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）調節溶液（1）至不同的pH值，得不同pH值含化合物II的水溶液，分別於40℃±2℃條件下放置10天，考察不同pH值溶液的有關物質情況，資料見表2。 表2 含化合物II的不同pH值溶液有關物質考察結果
放樣條件 樣品 pH值 總雜質（%）
40℃±2℃，10天 化合物II溶液（用冰醋酸調pH值） 2.98 1.005
3.22 0.842
3.49 0.624
3.74 0.537
3.99 0.498
4.25 0.506
4.48 0.602
4.77 0.695
5.00 0.755
5.24 0.866
5.51 0.921
以表2中的化合物II溶液pH值和總雜質資料繪製pH-總雜關係曲線見圖2。由表2和圖2可知，本品在pH值範圍為3～5.5相對穩定。 實施例 1   處方1
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.10g
冰醋酸 0.525g
醋酸鈉 0.207g
注射用水加至 1000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。加入冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、醋酸鈉（來源：成都金山化學試劑有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，即得處方1注射液。
將處方1注射液樣品於40℃±2℃條件下放置5天，以化合物II原料（2~8℃下冷藏儲存）作對比，考察樣品有關物質變化情況，資料見表3。 表3  處方1注射液有關物質考察結果
樣品 放樣條件 總雜質（%）
化合物II 0天 1.098
處方1注射液 40℃±2℃，5天 1.164
按實施例 1所製備樣品經40℃±2℃，5天高溫加速放置後，總雜質水準與0天原料總雜質水準無顯著差異，說明處方1穩定性良好。 實施例 3   處方2
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.10g
冰醋酸 1.050g
醋酸鈉 0.415g
注射用水加至 1000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。加入冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、醋酸鈉（來源：成都金山化學試劑有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，即得處方2注射液。
將處方2注射液於40℃±2℃條件下放置5天，以化合物II原料（2~8℃下冷藏儲存）作對比，考察樣品有關物質變化情況，資料見表4。 表4  處方2注射液有關物質考察結果
樣品 放樣條件 總雜質（%）
化合物II 0天 1.098
處方2注射液 40℃±2℃，5天 1.132
處方2注射液樣品經40℃±2℃，5天高溫加速放置後，總雜質水準0天原料總雜質水準無顯著差異，說明處方2注射液穩定性良好。 實施例 4   處方3
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.10g
冰醋酸 1.260g
醋酸鈉 0.518g
注射用水加至 1000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。加入冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、醋酸鈉（來源：成都金山化學試劑有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，即得處方3注射液。
將處方3注射液於40℃±2℃條件下放置5天，以化合物II原料（2~8℃下冷藏儲存）作對比，考察樣品有關物質變化情況，資料見5。 表5  處方3注射液有關物質考察結果
樣品 放樣條件 總雜質（%）
化合物II 0天 1.098
處方3注射液 40℃±2℃，5天 1.119
處方3注射液經40℃±2℃，5天高溫加速放置後，總雜質水準與0天原料總雜質水準無顯著差異，說明處方3注射液穩定性良好。 實施例 5   處方4
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.10g
冰醋酸 0.525g
醋酸鈉 0.207g
甘露醇 1.0g
注射用水加至 1000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。加入冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、醋酸鈉（來源：成都金山化學試劑有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取甘露醇（來源：德國默克），加入溶液（1）中，攪拌至澄清，得溶液（2）。秤取化合物II，加入溶液（2）中，攪拌至澄清，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，即得處方4注射液。
將處方4注射液於40℃±2℃條件下放置9天，以化合物II原料（2~8℃下冷藏儲存）作對比，考察樣品有關物質變化情況，資料見表6。 表6  處方4注射液有關物質考察結果
樣品 放樣條件 總雜質（%）
化合物II 0天 1.238
處方4注射液 40℃±2℃，9天 1.281
按處方4注射液經40℃±2℃，9天高溫加速放置後，總雜質水準與0天原料總雜質水準無顯著差異，說明處方4注射液穩定性良好。 實施例 6   處方5
配方如下:
物質 含量
化合物II 0.10g
冰醋酸 0.525g
無水醋酸鈉 0.207g
甘露醇 10.0g
注射用水加至 1000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。加入冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、醋酸鈉（來源：成都金山化學試劑有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取甘露醇（來源：德國默克），加入溶液（1）中，攪拌至澄清，得溶液（2）。秤取化合物II，加入溶液（2）中，攪拌至澄清，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，即得處方5注射液。
將處方5注射液於40℃±2℃條件下放置9天，以化合物II原料（2~8℃下冷藏儲存）作對比，考察樣品有關物質變化情況，資料見表7。 表7  處方5注射液有關物質考察結果
樣品 放樣條件 總雜質（%）
化合物II 0天 1.238
處方5注射液 40℃±2℃，9天 1.279
處方5注射液經40℃±2℃，9天高溫加速放置後，總雜質水準與0天原料總雜質水準無顯著差異，說明處方5注射液穩定性良好。 實施例 7   處方6
配方如下：
物質 配方
化合物II 0.10g
冰醋酸 0.466g
醋酸鈉 0.302g
甘露醇 50.0g
注射用水加至 1000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。加入冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、醋酸鈉（來源：成都金山化學試劑有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至澄清，得溶液（2）。秤取甘露醇（來源：青島明月海藻集團有限公司），加入溶液（2）中，攪拌至澄清，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，即得處方6注射液。
將處方6注射液分別於2～8℃、25℃±2℃條件下放置，考察各樣品pH值、有關物質變化，資料見表8。 表8  處方6注射液pH值、有關物質考察結果
放樣條件 pH值 總雜質（%）
2～8℃，81天 4.22 0.651
25℃±2℃，81天 4.22 0.686
結論：不同溫度保存條件下，pH值、總雜質水準基本一致，且總雜質含量低，說明處方6穩定性良好。 實施例 8   處方7
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.10g
冰醋酸 0.466g
醋酸鈉 0.302g
葡萄糖 50.0g
注射用水加至 1000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。加入冰醋酸（來源：成都科隆化學品有限公司）、醋酸鈉（來源：成都金山化學試劑有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至澄清，得溶液（2）。秤取葡萄糖（來源：濰坊盛泰藥業有限公司），加入溶液（2）中，攪拌至澄清，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，即得處方7注射液。 實施例 9    處方8
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.2g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：韓國德山純化株式會社）、醋酸鈉三水合物（來源：韓國德山純化株式會社），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，檢查合格後即得處方8注射液。 實施例 10   處方9
配方如下：
物質 含量
化合物II 1.00g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，檢查合格後即得處方9注射液。 實施例 11   處方10
配方如下：
化合物 含量
化合物II 5.00g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方10注射液。
將實施例9所得處方8注射液於25℃±2℃、RH60%±5%條件和2~8℃條件下放置，3個月後測製劑質量指標，結果見表9。 表 9 處方8注射液穩定性
時間 2-8度 25度
條件 3個月 3個月
性狀 無色澄明液體 無色澄明液體
pH值 4.23 4.28
總雜（%） 0.291 0.317
結論：25℃3個月條件下樣品與2-8℃3個月條件下樣品相比，各質量指標無明顯差異，說明處方8注射液3月內穩定性良好。
將實施例10所得處方9注射液於25℃±2℃、RH60%±5%條件下放置，6個月後測製劑質量指標，結果見表10。 表 10 處方9注射液穩定性
時間 0個月 6個月
性狀 無色澄明液體 無色澄明液體
pH值 4.3 4.3
顏色 無色 無色
有關物質 最大單雜（%） 0.28 0.29
總雜（%） 0.90 1.05
含量（%） 102.2 102.5
結論：相對於0個月樣品，6個月樣品的各質量指標未見顯著變化，說明處方9注射液穩定性良好。
將實施例11制得的處方10注射液於25℃±2℃、RH60%±5%條件下放置，6個月後測製劑質量指標，結果見表11。 表 11 處方10注射液的穩定性
時間 0個月 6個月
性狀 無色澄明液體 無色澄明液體
pH值 4.5 4.5
顏色 無色 無色
有關物質 最大單雜（%） 0.20 0.21
總雜（%） 0.91 0.99
含量（%） 99.9 100.2
結論：相對於0個月樣品，6個月樣品的各質量指標未見顯著變化，說明本發明所得樣品穩定性良好。 實施例 12   處方11
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.10g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方11注射液。 實施例 13   處方12
配方如下：
物質 含量
化合物II 10.00g
冰醋酸 13.98g
無水醋酸鈉 5.46g
注射用水加至 10000ml
量取配製量90%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方12注射液。 實施例 14   處方13
配方如下：
物質 含量
化合物II 50.00g
冰醋酸 46.6g
無水醋酸鈉 18.2g
注射用水加至 10000ml
量取配製量90%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方13注射液。 實施例 15   處方14
配方如下：
物質 含量
化合物II 1.00g
甘露醇 500g
依地酸二鈉 0.5g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取甘露醇（來源：青島明月海藻集團有限公司）、冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、依地酸二鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方14注射液。 實施例 16   處方15
配方如下：
物質 含量
化合物II 10.00g
甘露醇 500g
依地酸二鈉 0.5g
冰醋酸 23.3g
無水醋酸鈉 9.1g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取甘露醇（來源：青島明月海藻集團有限公司）、冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、依地酸二鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方15注射液。 實施例 17   處方16
配方如下：
物質 含量
化合物II 0.10g
甘露醇 500g
依地酸二鈉 0.5g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取甘露醇（來源：青島明月海藻集團有限公司）、冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、依地酸二鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方16注射液。 實施例 18   處方17
配方如下：
物質 含量
化合物II 2.00g
甘露醇 100g
依地酸二鈉 0.5g
冰醋酸 9.32g
無水醋酸鈉 3.64g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取甘露醇（來源：青島明月海藻集團有限公司）、冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、依地酸二鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方17注射液。 實施例 19   處方18
配方如下：
物質 含量
化合物II 1.00g
依地酸二鈉 0.5g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、依地酸二鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方18注射液。 實施例 20   處方19
配方如下：
物質 含量
化合物II 1.00g
依地酸二鈉 1.00g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、依地酸二鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方19注射液。 實施例 21   處方20
配方如下：
物質 含量
化合物II 1.00g
海藻糖 200g
冰醋酸 4.66g
無水醋酸鈉 1.82g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、冰醋酸（來源：臺山市新寧製藥有限公司）、醋酸鈉（來源：臺山市新寧製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，處方20注射液。 實施例 22   處方21
配方如下：
物質 含量
化合物II 5.00g
氯化鈉 90.00g
磷酸鈉 31.20g
磷酸 調pH值3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取氯化鈉（來源：天津海光藥用有限公司）、磷酸鈉（來源：四川西隴化工有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，攪拌至溶解澄清，用磷酸（來源：成都市科隆化學品有限公司）調節PH值至3～5.5，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方21注射液。 實施例23   處方22
配方如下：
物質 含量
化合物II 5.00g
氯化鈉 90.00g
苯甲酸鈉 10.00g
酒石酸 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取苯甲酸鈉（來源：成都華邑藥用輔料製造有限責任公司）、氯化鈉（來源：天津海光藥用有限公司），攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，加入適量酒石酸調pH至3～5.5，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方22注射液。 實施例 24   處方23
配方如下：
物質 含量
化合物II 1.00g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
海藻糖 1000g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：成都市科龍化工試劑廠），攪拌至溶解澄清，加入適量氫氧化鈉（四川西隴化工有限公司）調pH至3～5.5，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方23注射液。
將實施例24所得處方23注射液於25℃±2℃、RH60%±5%條件下放置，1個月後測製劑品質指標，結果見表12。 表 12 處方23注射液穩定性
  0個月 25℃ 1個月
性狀 無色澄明液體 無色澄明液體
pH值 4.22 4.53
總雜（%） 0.565 0.608
結論：相對於0個月樣品，1個月樣品的各品質指標未見顯著變化，說明處方23注射液穩定性良好。 實施例 25   處方24
配方如下：
物質 含量
化合物II 1.00g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
海藻糖 400g
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：成都市科龍化工試劑廠），攪拌至溶解澄清，加入適量氫氧化鈉（四川西隴化工有限公司）調pH至3～5.5，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方24注射液。
將實施例25所得處方24注射液於40℃±2℃、RH75%±5%條件下放置，15d後測製劑品質指標，結果見表13。 表 13 處方24注射液穩定性
時間 0個月 40℃ 15d
性狀 無色澄明液體 無色澄明液體
pH值 4.20 4.20
總雜（%） 0.560 0.628
結論：相對於0個月樣品，40℃15d樣品的各品質指標未見顯著變化，說明處方24注射液穩定性良好。 實施例 26   處方25
物質 含量
化合物II 1.00g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，液面下充氮氣20min以上，控制水溫在30℃以下。秤取酒石酸（來源：成都市科龍化工試劑廠），攪拌至溶解澄清，加入適量氫氧化鈉（來源：成都市科隆化學品有限公司）調pH至3～5.5，得溶液（1）。秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封，檢漏，即得處方25注射液。
將實施例26所得處方25注射液於25℃±2℃、RH60%±5%條件下放置，13d後測製劑品質指標，結果見表14。 表 14 處方25注射液穩定性
  0個月 25℃ 13d
性狀 無色澄明液體 無色澄明液體
pH值 4.18 4.20
總雜（%） 0.518 0.487
結論：相對於0個月樣品，25℃13d樣品的各品質指標未見顯著變化，說明處方25注射液穩定性良好。 凍乾無菌粉針劑: 實施例 27   處方26
物質 含量
化合物II 1.00g
海藻糖 400g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：成都市科龍化工試劑廠），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：成都市科隆化學品有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。
將實施例27製得的處方26凍乾樣品於25℃±2℃、RH60%±5%條件下放置，6個月後測製劑品質指標，結果見表15。 表15 處方26凍乾樣品的穩定性
  0個月 10天 3個月 6個月
性狀 白色疏鬆固體 白色疏鬆固體 白色疏鬆固體 白色疏鬆固體
複溶溶液外觀 無色澄清溶液 無色澄清溶液 無色澄清溶液 無色澄清溶液
複溶溶液pH 4.15 4.17 \ 4.20
總雜 0.614 0.577 0.621 0.629
結論：相對於0個月樣品，6個月內樣品的各品質指標未見顯著變化，說明本發明所得樣品穩定性良好。 實施例28   處方27
物質 含量
化合物II 0.2g
海藻糖 400g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 29   處方28
物質 含量
化合物II 5g
海藻糖 400g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 30  處方29
物質 含量
化合物II 1.00g
海藻糖 1000g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 31   處方30
物質 含量
化合物II 1.00g
乳糖 400g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取乳糖（來源：德國美劑樂公司）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 32   處方31
物質 含量
化合物II 1.00g
蔗糖 400g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取蔗糖（來源：德國默克）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 33   處方32
物質 含量
化合物II 1.00g
羥丙基β環糊精 400g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取羥丙基β環糊精（來源：法國羅蓋特）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 34   處方33
物質 含量
化合物II 1.00g
海藻糖 400g
酒石酸 45g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 35   處方34
物質 含量
化合物II 1.00g
海藻糖 400g
酒石酸 7.5g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥股份有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例 36   處方35
物質 含量
化合物II 10.00g
海藻糖 500g
磷酸鈉 78.01g
磷酸 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、磷酸鈉（來源：四川西隴化工有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用磷酸（來源：成都市科隆化學品有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。 實施例37   處方36
物質 含量
化合物II 0.1g
海藻糖 400g
酒石酸 15g
氫氧化鈉 調pH至3～5.5
注射用水加至 10000ml
量取配製量95%的注射用水，控制水溫在30℃以下。秤取海藻糖（來源：羅輔醫藥）、酒石酸（來源：湖南爾康製藥有限公司），攪拌下加至上述注射用水中，用氫氧化鈉（來源：湖南爾康製藥股份有限公司）調節pH值至3~5.5，攪拌至溶解澄清，得溶液（1）。
秤取化合物II，加入溶液（1）中，攪拌至溶解完全，定容至配製量。
經0.22μm濾芯除菌過濾後灌封按1ml/支裝量灌裝至3ml西林瓶中，半加塞，進凍乾機預凍。
隔板降溫至-35℃以下，保溫1～2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，5h升溫至-5℃保溫2h，4h升溫至10℃，保溫至製品溫度至0℃以上，3h升溫至35℃，保溫至製品溫度到25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫2h。
真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。
以上僅是本發明的較佳實施方式，並不用以限制本發明，對於本領域技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
圖1是化合物II溶液用冰醋酸或酒石酸調節的pH-總雜質關係曲線。
圖2是化合物II溶液不同pH-總雜質關係曲線。
Figure 109128673-A0101-11-0002-2

Claims (16)

  1. 一種藥用組合物，由如下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及pH調節劑組成，其中該pH調節劑是酸及其鹽組成的pH值為3~5.5範圍內的緩衝溶液，
    Figure 109128673-A0305-02-0049-1
     其中，R1選自
    Figure 109128673-A0305-02-0049-3
    m1、m2各自獨立選自1、2、3或4；m3、m4各自獨立選自0、1、2、3或4，條件是，m3和m4不能同時為0；n1、n2各自獨立選自0、1、2、3或4；Z選自CRz1Rz2或NRz3；Rz1、Rz2各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(=O)-C1-6烷基、-(CH2)q-C(=O)O-C1-6烷基、-(CH2)q-NR1eR1f、-(CH2)q-COOH、-(CH2)q-CONH2、C3-8碳環基或3至8員雜環基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、=O、羧基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子，所述雜原子選自S時，任選進一步為S、S=O或S(=O)2； R1e、R1f各自獨立地選自H、C1-6烷基、-C(=O)O-C1-6烷基、-C(=O)O-(CH2)q-C3-8碳環基或-C(=O)O-(CH2)q-3至8員雜環基，所述的烷基、碳環基或者雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；或者，Rz1和Rz2與其連接的碳原子形成3至10員含氮雜環，所述的環任選進一步被選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代；R1a、R1b各自獨立選自F、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至8員雜環基，所述烷基、烯基、炔基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子；Rz3獨立選自H、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)O-C1-6烷基、-C(=O)-C3-8碳環基、-C(=O)O-C3-8碳環基、-C(=O)O-(3至8員雜環基)、-S(=O)p-C1-6烷基、-S(=O)p-C3-8碳環基、-S(=O)p-(3至8員雜環基)、-C(=O)NR1gR1h、-S(=O)p-NR1iR1j或3至8員雜環基，所述烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子；R1g、R1h、R1i、R1j各自獨立選自H或C1-6烷基；或者，R1g、R1h與其連接的氮原子形成3至10員雜環，所述的環任選進一步被選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或-S(=O)p-C1-6烷基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子； q選自0、1、2、3或4；p選自0、1或2；a選自0、1、2或3；R4獨立選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-(CH2)q-C3-8碳環基，所述的烷基、烯基、炔基或碳環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R2、R3、R7、R8各自獨立地選自H、C1-6烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)O-(CH2)q-C3-8碳環基、-C(=O)O-(CH2)q-3至8員雜環基或
    Figure 109128673-A0305-02-0051-7
    ，所述的烷基、碳環基或雜環基任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳環基或3至8員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子；b選自0、1、2、3、4或5。c選自0、1、2、3、4或5。R5、R6每個各自獨立選自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR5a、-C(O)OR5b、-SR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5e或-NR5fR5g；R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g各自獨立選自H或C1-4烷基；或者，R5f、R5g與其連接的氮原子形成5至6員雜環，所述的雜環基含有1至3個任選自N、O或S的雜原子。
  2. 根據請求項1所述的組合物，其中式(I)化合物結構為式(II)：
    Figure 109128673-A0305-02-0052-5
  3. 根據請求項1所述的組合物，其中pH調節劑選自醋酸、磷酸、酒石酸、苯甲酸、或者上述酸與其鹽形成的緩衝溶液。
  4. 根據請求項3所述的組合物，其中pH調節劑選自醋酸-醋酸鈉緩衝體系、酒石酸-酒石酸氫鈉緩衝體系或者酒石酸-酒石酸氫鈉-酒石酸鈉共存的緩衝體系。
  5. 根據請求項4所述的組合物，pH調節劑濃度為1mmol/L~500mmol/L。
  6. 根據請求項5所述的組合物，pH調節劑濃度為10mmol/L~50mmol/L。
  7. 根據請求項3-6任一者所述的組合物，其中酒石酸選自D型、L型或其外消旋體。
  8. 根據請求項1所述的組合物，式(I)化合物的質量體積百分比w/v為0.001%~1%。
  9. 根據請求項8所述的組合物，式(I)化合物的質量體積百分比w/v為0.002%~0.05%。
  10. 根據請求項1所述的組合物，其中所述組合物是凍乾無菌粉針劑或者注射液。
  11. 一種製備請求項1~10中任一項所述的組合物的方法，包含如下步驟： (1)、將除活性物質以外的成分溶於注射用水中；(2)、將活性物質加入步驟(1)中所得溶液中，所述活性物質為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；(3)、定容至配製量，以0.22μm濾芯除菌過濾、灌封。
  12. 一種製備請求項1~10中任一項所述組合物的方法，包含如下步驟：(1)、將pH調節劑溶於注射用水中；(2)、將活性物質加入步驟(1)中所得溶液中；(3)、用pH調節劑調pH值至3.0~5.5範圍內；(4)、定容至配製量，以0.22μm濾芯除菌過濾、灌封。
  13. 根據請求項11或12項所述的方法，進一步包含凍乾步驟。
  14. 根據請求項13所述的方法，凍乾步驟包含：(1)、預凍；(2)、隔板降溫至-35℃以下，保溫1~2h，後箱降溫至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，開啟有限量洩漏，3~5h升溫至-5℃保溫1~3h，2~4h升溫至10℃，保溫至製品溫度0℃以上，2~3h升溫至35℃，保溫至製品溫度25℃以上，關閉有限量洩漏，保溫1~3h；(3)、真空或充氮氣壓塞，出箱軋蓋。
  15. 一種根據請求項1~10中任一項所述的組合物製備用於κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況的藥物中的用途，所述的κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況選自下列群組，其構成為：疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
  16. 根據請求項15的用途，其中疼痛選自神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛。
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