CN115025205A - 一种肽酰胺类注射液药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种肽酰胺类注射液药物组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115025205A CN115025205A CN202210132237.XA CN202210132237A CN115025205A CN 115025205 A CN115025205 A CN 115025205A CN 202210132237 A CN202210132237 A CN 202210132237A CN 115025205 A CN115025205 A CN 115025205A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutical composition
- carbocyclyl
- radical
- heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 5
- -1 amide compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 89
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 23
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 4
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Ca+2].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 43
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 35
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 34
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 26
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 25
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 22
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 15
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 14
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 11
- 229960005357 lysine acetate Drugs 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N (4e)-hexa-1,4-diene Chemical compound C\C=C\CC=C PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical group C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N piperylene Natural products CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=N1 MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种肽酰胺类化合物的注射液药物组合物及其制备方法和医药用途，所述药物组合物含式(I)结构化合物、注射用水以及pH调节剂、稳定剂，溶液pH值为3～5.5，溶液中主药几乎不被容器壁吸附，主药含量稳定；该药物组合物用于治疗或预防哺乳动物与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液药物组合物及其制备方法和用途，具体涉及一种具有镇痛作用的肽酰胺类注射液药物组合物及其制备方法和医药用途，属于药物制剂领域。
背景技术
多肽类药物因两亲性的特点往往很容易吸附在玻璃、橡胶和塑料的表面，导致制备和储存期间原料药的损失。
PCT/CN2020/110760涉及了一种具有镇痛作用的肽酰胺类化合物组合物及其制备方法，组合物中式(I)化合物为短肽活性物质，可能与容器或其它接触物之间发生吸附，从而引发产品中活性物质含量降低的风险，特别是对于低含量规格的产品，这种风险对产品的质量影响是比较大的。
发明内容
为了解决上述活性成分因容器吸附所引起的含量降低问题，本发明提供一种肽酰胺类注射液药物组合物及其制备方法，提高了这类产品的质量，更有利于产品的临床运用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
提供一种药物组合物，含如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐、注射用水以及pH调节剂、稳定剂，所述药物组合物的pH值为3～5.5，
其中，
R1选自
m1、m2各自独立选自1、2、3或4；
m3、m4各自独立选自0、1、2、3或4，条件是，m3和m4不能同时为0；
n1、n2各自独立选自0、1、2、3或4；
Z选自CRz1Rz2或NRz3；
Rz1、Rz2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)q-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)q-NR1eR1f、-(CH2)q-COOH、-(CH2)q-CONH2、C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、＝O、羧基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子，所述杂原子选自S时，任选进一步为S、S＝O或S(＝O)2；
R1e、R1f各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-(CH2)q-C3-8碳环基或-C(＝O)O-(CH2)q-3至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
或者，Rz1和Rz2与其连接的碳原子形成3至10元含氮杂环，所述的环任选进一步被选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代；
R1a、R1b各自独立选自F、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至8元杂环基，所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
Rz3独立选自H、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-8碳环基、-C(＝O)O-C3-8碳环基、-C(＝O)O-(3至8元杂环基)、-S(＝O)p-C1-6烷基、-S(＝O)p-C3-8碳环基、-S(＝O)p-(3至8元杂环基)、-C(＝O)NR1gR1h、-S(＝O)p-NR1iR1j或3至8元杂环基，所述烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1g、R1h、R1i、R1j各自独立选自H或C1-6烷基；
或者，R1g、R1h与其连接的氮原子形成3至10元杂环，所述的环任选进一步被选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或-S(＝O)p-C1-6烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
q选自0、1、2、3或4；
p选自0、1或2；
a选自0、1、2或3；
R4独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-(CH2)q-C3-8碳环基，所述的烷基、烯基、炔基或碳环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2、R3、R7、R8各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)O-(CH2)q-C3-8碳环基、-C(＝O)O-(CH2)q-3至8元杂环基或
所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
b选自0、1、2、3、4或5。
c选自0、1、2、3、4或5。
R5、R6每个各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR5a、-C(O)OR5b、-SR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5e或-NR5fR5g；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g各自独立选自H或C1-4烷基；
或者，R5f、R5g与其连接的氮原子形成5至6元杂环，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
进一步地，其中式(I)化合物结构为式(II)：
所述式(I)或式(II)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或其前药，其在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0.0001％～0.009％，优选0.001％～0.006％，更优选0.002％～0.005％。
所述pH调节剂选自任何药学上可接受的无机酸或有机酸或酸与盐组成的pH值为3～5.5的缓冲液。
进一步地，所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸；所述有机酸选自醋酸、苯甲酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、马来酸；所述酸与盐组成的pH值为3～5.5范围内的缓冲液为酸及其盐组成的缓冲体系，选自醋酸-醋酸盐缓冲体系、磷酸-磷酸盐缓冲体系、酒石酸-酒石酸盐缓冲体系、苯甲酸-苯甲酸盐缓冲体系，优选醋酸-醋酸盐缓冲体系，更优选醋酸-醋酸钠缓冲体系；在既定pH值下，所述缓冲液中盐的浓度范围为1mmol/L～100mmol/L，优选2mmol/L～50mmol/L，更优选2～10mmol/L。
在一些实施方案中，所述缓冲液的pH值为3.8～5.0。
在一些实施方案中，所述稳定剂选自糖、糖醇或多元醇；所述糖包括但不限于单糖或二糖，包括但不限于葡萄糖、海藻糖、壳聚糖、棉子糖或蔗糖；所述糖醇包括但不限于甘露醇、山梨醇或肌醇；所述多元醇包括但不限于甘油或丙二醇或它们的混合物。
在一些实施方案中，当所述药物组合物其单剂量活性成分含量不超过0.1mg/ml时，所述稳定剂选自盐、氨基酸、表面活性剂或其它注射用两亲性物质中的至少一种；所述盐包括但不限于磷酸盐、酒石酸盐或乳酸盐，包括但不限于磷酸二氢钠或磷酸氢二钠；所述氨基酸包括但不限于赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酸、甘氨酸或上述氨基酸形成的盐；所述表面活性剂或其它注射用两亲性物质包括但不限于吐温80、吐温20或
HS15；上述稳定剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0％～20％，优选0％～10％。
在一些实施方案中，所述药物组合物还含有等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、氯化钠、糖类、糖醇；所述糖类选自但不限于葡萄糖、果糖、麦牙糖、海藻糖；所述糖醇选自但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇；上述等渗调节剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0％～10％。
在一些实施方案中，所述药物组合物还含有抗氧化剂，所述抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾、硫代硫酸钠、依地酸二钠、依地酸钙钠；所述抗氧化剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0～2％或0％～1％，优选0％～0.5％或0.001％～1％，更优选0.001％～0.05％。
在一些实施方案中，所述药物组合物还含有抗菌剂，所述抗菌剂选自苯甲酸甲酯、辛酸钠、甲酚、苯甲醇、苯酚、苯甲酸钠、苄甲醇、氯丁醇、苯乙醇、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯；所述抗菌剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0～2％，优选0.001％～1％，更优选0.001％～0.005％。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，其包含如下步骤：
(1)将除活性物料以外的成分溶于适量注射用水中；
(2)以pH调节剂调节溶液pH至3.0～5.5范围内，优选调节pH至3.8～5.0范围内；
(3)将活性物料加入步骤(2)中所得溶液中溶解完全，检测溶液pH值，视测定值调节pH至目标范围内；
(4)定容至配制量，以0.22μm滤芯过滤除菌、灌封即得。
本发明还提供一种治疗或预防哺乳动物与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的方法，所述方法包括给予上述药物组合物；所述与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况包括疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼；所述疼痛包括神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
本发明还提供上述药物组合物在制备治疗或预防哺乳动物与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物中的用途，所述与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况包括疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼；所述疼痛选自神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
本发明中组分在组合物中的占比“w/v”是指质量体积百分比，即“组分的重量(g)/分装前溶液体积(ml)”。
本发明安瓿吸附主药考察的测试方法如下：玻璃安瓿经干燥或高温加热处理后自然冷却，之后灌装适量药液，药液充分润湿安瓿内壁至饱和，将含药液的安瓿平放，静置1h，检测安瓿内药液和未灌装于安瓿内药液中的主药含量，计算安瓿内药液中主药相对含量(即，A安瓿内药液/A灌装前药液*100％，A为主峰峰面积)。
本发明实施例稳定性考察条件中的“d”是指“天”，“M”是指“月”。
本发明注射液药物组合物其组成及制备方法简单，产品稳定性好；组合物灌装后，主药含量较灌装前只是轻微减少或几乎无减少，减弱或消除了肽酰胺主药与安瓿的吸附作用，产品含量均一性，解决了该活性成分因易于被容器吸附导致产品含量降低的问题，更好地保障了临床疗效。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，a选自0、1、2或3，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、a、k、j、R19和R19a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“碳环”或“碳环基”是指芳香环、或者饱和或不饱和的非芳香环，芳香环或者非芳香环可以但不限于是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以被取代基所取代，任意两个取代基可以与其相连的原子一起形成单环、并环、桥环或者螺环，取代基可以选自单环、并环、桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基或萘基。所述的碳环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环或“碳环基”，其定义如上所述。
“杂环”或“杂环基”是指含有杂原子的芳香环、或者饱和或不饱和非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以通过杂环基上的杂原子或者碳原子与其他基团(譬如母核上的基团、或者杂环基的取代基)连接，杂环基可以被取代基所取代，任意两个取代基可以与其相连的原子一起形成单环、并环、桥环或者螺环，取代基可以选自单环、并环、桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环或“杂环基”，其定义如上所述。
"桥环"或“桥环基”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为0、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，再进一步优选5至10个。非限定性实例包括
"螺环"或"螺环基"是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括
当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
"并环"或"并环基"是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更优选5至12元，再进一步5至10元。非限定性实例包括
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
在不矛盾的前提下，上述各实施方案可以任意相互组合。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡按照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1对比例(不含稳定剂的处方)
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠三水合物(台山市新宁制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌封，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例2本发明药物组合物的制备(处方1)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 一水合磷酸二氢钠 | 20.35g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例3本发明药物组合物的制备(处方2)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 一水合磷酸二氢钠 | 13.52g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例4本发明药物组合物的制备(处方3)
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例5本发明药物组合物的制备(处方4)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 一水合磷酸二氢钠 | 6.76g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例6本发明药物组合物的制备(处方5)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 一水合磷酸二氢钠 | 3.45g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
分别取实施例1～6下配得的注射液样品进行吸附性考察。量取注射液1ml于洁净干燥的5ml中硼硅玻璃安瓿内，充分润湿安瓿内壁后平放，静置1h后检测药液中主药含量，计算相对含量，即1h后安瓿内药液中主药含量与未灌装于安瓿内药液中主药含量之比。
表1.实施例1～6项下注射液中主药吸附性考察结果
由结果可知，处方中加入适量磷酸二氢钠可以降低主药对安瓿的吸附程度，磷酸二氢钠加入量在25mmo/L～148mmol/L范围内，随着磷酸二氢钠加入量增加，主药对安瓿吸附程度降低。
将实施例2～6下注射液灌装于中硼硅玻璃安瓿内，于40℃下放置，考察样品稳定性。检测结果见表2。其中有关物质检测色谱条件列举如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(纳谱ChromCoreTM C18，4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；
流动相：以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(95:5)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；
检测波长为210nm；
流速为每分钟1.0ml；
柱温为30℃；
进样体积100μl。
表2.实施例2～6项下注射液稳定性考察结果
实施例2～6项下注射液中磷酸二氢钠加入量依次减少，结合表中结果可知，随着注射液中磷酸二氢钠浓度增加，注射液稳定性呈降低趋势。
实施例7本发明药物组合物的制备(处方6)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 一水合磷酸二氢钠 | 5.52g |
| 磷酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以适量磷酸(天津市科密欧化学试剂有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例8本发明药物组合物的制备(处方7)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 一水合磷酸二氢钠 | 5.52g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
对实施例7、8项下注射液样品进行吸附性考察和稳定性考察，结果见表3。
表3.实施例7～8项下注射液吸附性考察结果
| 实施例 | 7 | 8 |
| 相对含量％ | 99.7 | 99.63 |
表4.实施例7～8项下注射液稳定性考察结果
由表3结果可知，处方辅料组成为磷酸盐缓冲体系或仅含磷酸二氢钠溶液时，注射液中活性成分对安瓿的吸附程度均显著降低；由表4结果可知，含磷酸盐缓冲体系的注射液40℃1月内稳定性良好，仅含磷酸二氢钠的注射液稳定性则不及前者。
实施例9本发明药物组合物的制备(处方8)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 醋酸赖氨酸 | 1.03g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和醋酸赖氨酸(无锡晶海氨基酸股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例10本发明药物组合物的制备(处方9)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 醋酸赖氨酸 | 2.06g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和醋酸赖氨酸(无锡晶海氨基酸股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例11本发明药物组合物的制备(处方10)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 醋酸赖氨酸 | 5.16g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和醋酸赖氨酸(无锡晶海氨基酸股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
对实施例9～11项下注射液样品进行吸附性考察和稳定性考察，结果见表5～6。
表5实施例9～11项下注射液吸附性考察结果
| 实施例 | 9 | 10 | 11 |
| 相对含量％ | 98.7 | 99.1 | 99.8 |
表6实施例9～11项下注射液稳定性考察结果
由表5～6中结果可知，处方中加入赖氨酸可以减弱活性成分对玻璃安瓿的吸附程度。赖氨酸加入量增加，玻璃安瓿对主药的吸附量减小，注射液稳定性降低。
实施例12本发明药物组合物的制备(处方11)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 一水合磷酸二氢钠 | 6.90g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例13本发明药物组合物的制备(处方12)
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和醋酸赖氨酸(无锡晶海氨基酸股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例14本发明药物组合物的制备(处方13)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 醋酸赖氨酸 | 3.09g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和醋酸赖氨酸(无锡晶海氨基酸股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
对实施例12～14项下注射液样品进行吸附性考察，结果见表7。
表7实施例12～14项下注射液吸附性考察结果
注：“-”表示无高温处理。
由表中结果可知，安瓿经高温处理后对主药的吸附程度增加；高温处理时间增加，安瓿对主药吸附量增加。根据本产品的生产情况，高温处理4h，基本模拟了隧道烘箱高温处理安瓿的最长时间，就实施例14项下的注射液而言，经此条件处理的安瓿对主药的吸附量仅0.5％左右，该处方下注射液样品灌装后含量满足要求。
对实施例14项下注射液进行稳定性考察，结果见表8。
表8稳定性考察结果
| 条件 | 2～8℃1M | 25℃1M | 40℃1M |
| 总杂(％) | 0.436 | 0.420 | 0.568 |
| 含量(％) | 100.0 | 100.6 | 100.2 |
| pH | — | 4.40 | 4.41 |
注：含量(％)为相对于2～8℃1M样品含量的相对百分含量；“-”表示未测定。
由表中结果可知，高温40℃条件下1月时，注射液中杂质增加较明显，含量较长期条件(2～8℃，1M)下含量无明显变化，加速条件25℃下1月时，注射液中杂质、含量较长期条件下样品均无明显差异，说明实施例14项下注射液在25℃1月内稳定性良好。
实施例15本发明药物组合物的制备(处方14)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 精氨酸 | 1.74g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和精氨酸(无锡晶海氨基酸股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例16本发明药物组合物的制备(处方15)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 谷氨酸 | 3.68g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和谷氨酸(天津天药药业股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例17本发明药物组合物的制备(处方16)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 甘氨酸 | 22.14g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和甘氨酸(成都天台山制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例18本发明药物组合物的制备(处方17)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 醋酸赖氨酸 | 1.65g |
| 磷酸二氢钠(一水合物) | 5.52g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)、醋酸赖氨酸(无锡晶海氨基酸股份有限公司)和一水合磷酸二氢钠(湖南九典宏阳制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例19本发明药物组合物的制备(处方18)
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和吐温20(南京威尔药业股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
实施例20本发明药物组合物的制备(处方19)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 甘露醇 | 53.74g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和甘露醇(德国默克)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
对实施例15～20项下注射液样品进行吸附性考察，结果见表9。
表9实施例15～20项下注射液吸附性考察结果
| 实施例 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| 相对含量％ | 99.1 | 97.60 | 96.81 | 99.53 | 95.60 | 95.72 |
由表中结果可知，注射液中加入各稳定剂后，活性成分对容器的吸附程度有一定改善。
实施例21本发明药物组合物的制备(处方20)
| 成分 | 处方量 |
| 化合物II | 0.02g |
| 无水醋酸钠 | 0.182g |
| 丙二醇 | 80g |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取处方量醋酸钠(台山市新宁制药有限公司)和丙二醇(成都市科龙化工试剂厂)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，以冰醋酸(台山市新宁制药有限公司)调节溶液pH至4.20左右，得溶液(1)。称取处方量化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯过滤除菌后灌装，检漏，检查合格后即得含化合物(II)的注射液。
本发明组合物灌装后，主药含量较灌装前轻微减少或几乎无减少。因此，本发明组合物的配制技术可减弱或消除主药与安瓿的吸附作用，从而确保产品含量均一性，保障临床效果。
Claims (24)
1.一种药物组合物，含如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐、注射用水以及pH调节剂、稳定剂，所述药物组合物的pH值为3～5.5，
其中，
R1选自
m1、m2各自独立选自1、2、3或4；
m3、m4各自独立选自0、1、2、3或4，条件是，m3和m4不能同时为0；
n1、n2各自独立选自0、1、2、3或4；
Z选自CRz1Rz2或NRz3；
Rz1、Rz2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)q-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)q-NR1eR1f、-(CH2)q-COOH、-(CH2)q-CONH2、C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、＝O、羧基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子，所述杂原子选自S时，任选进一步为S、S＝O或S(＝O)2；
R1e、R1f各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-(CH2)q-C3-8碳环基或-C(＝O)O-(CH2)q-3至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
或者，Rz1和Rz2与其连接的碳原子形成3至10元含氮杂环，所述的环任选进一步被选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代；
R1a、R1b各自独立选自F、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至8元杂环基，所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
Rz3独立选自H、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-8碳环基、-C(＝O)O-C3-8碳环基、-C(＝O)O-(3至8元杂环基)、-S(＝O)p-C1-6烷基、-S(＝O)p-C3-8碳环基、-S(＝O)p-(3至8元杂环基)、-C(＝O)NR1gR1h、-S(＝O)p-NR1iR1j或3至8元杂环基，所述烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1g、R1h、R1i、R1j各自独立选自H或C1-6烷基；
或者，R1g、R1h与其连接的氮原子形成3至10元杂环，所述的环任选进一步被选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或-S(＝O)p-C1-6烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
q选自0、1、2、3或4；
p选自0、1或2；
a选自0、1、2或3；
R4独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-(CH2)q-C3-8碳环基，所述的烷基、烯基、炔基或碳环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2、R3、R7、R8各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)O-(CH2)q-C3-8碳环基、-C(＝O)O-(CH2)q-3至8元杂环基或
所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
b选自0、1、2、3、4或5。
c选自0、1、2、3、4或5。
R5、R6每个各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR5a、-C(O)OR5b、-SR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5e或-NR5fR5g；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g各自独立选自H或C1-4烷基；
或者，R5f、R5g与其连接的氮原子形成5至6元杂环，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)化合物结构为式(II)：
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述式(I)或式(II)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或其前药，其在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0.0001％～0.009％，优选0.001％～0.006％，更优选0.002％～0.005％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，所述pH调节剂选自任何药学上可接受的无机酸或有机酸或酸与盐组成的pH值为3～5.5的缓冲液。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸；所述有机酸选自醋酸、苯甲酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、马来酸；所述酸与盐组成的pH值为3～5.5范围内的缓冲液为酸及其盐组成的缓冲体系，选自醋酸-醋酸盐缓冲体系、磷酸-磷酸盐缓冲体系、酒石酸-酒石酸盐缓冲体系、苯甲酸-苯甲酸盐缓冲体系，优选醋酸-醋酸盐缓冲体系，更优选醋酸-醋酸钠缓冲体系；在既定pH值下，所述缓冲液中盐的浓度范围为1mmol/L～100mmol/L，优选2mmol/L～50mmol/L，更优选2～10mmol/L。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述缓冲液的pH值为3.8～5.0。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，所述稳定剂选自糖、糖醇或多元醇。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述糖包括但不限于单糖或二糖，包括但不限于葡萄糖、海藻糖、壳聚糖、棉子糖或蔗糖；所述糖醇包括但不限于甘露醇、山梨醇或肌醇；所述多元醇包括但不限于甘油或丙二醇或它们的混合物。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，当其单剂量活性成分含量不超过0.1mg/ml时，所述稳定剂选自盐、氨基酸、表面活性剂或其它注射用两亲性物质中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述盐包括但不限于磷酸盐、酒石酸盐或乳酸盐，包括但不限于磷酸二氢钠或磷酸氢二钠；所述氨基酸包括但不限于赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酸、甘氨酸或上述氨基酸形成的盐；所述表面活性剂或其它注射用两亲性物质包括但不限于吐温80、吐温20或
HS15。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，所述稳定剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0％～20％，优选0％～10％。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其进一步含有等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、氯化钠、糖类、糖醇。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，所述糖类选自但不限于葡萄糖、果糖、麦牙糖、海藻糖；所述糖醇选自但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物，所述等渗调节剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0％～10％。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其进一步含有抗氧化剂，所述抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾、硫代硫酸钠、依地酸二钠、依地酸钙钠。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，所述抗氧化剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0～2％或0％～1％，优选0％～0.5％或0.001％～1％，更优选0.001％～0.05％。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其进一步含有抗菌剂，所述抗菌剂选自苯甲酸甲酯、辛酸钠、甲酚、苯甲醇、苯酚、苯甲酸钠、苄甲醇、氯丁醇、苯乙醇、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述抗菌剂在组合物中的质量体积百分比(w/v)为0～2％，优选0.001％～1％，更优选0.001％～0.005％。
19.权利要求1-18中任一项所述药物组合物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将除活性物料以外的成分溶于适量注射用水中；
(2)以pH调节剂调节溶液pH至3.0～5.5范围内，优选调节pH至3.8～5.0范围内；
(3)将活性物料加入步骤(2)中所得溶液中溶解完全，检测溶液pH值，视测定值调节pH至目标范围内；
(4)定容至配制量，以0.22μm滤芯过滤除菌、灌封即得。
20.一种治疗或预防哺乳动物与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的方法，所述方法包括给予权利要求1～18中任一项所述的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，所述与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况包括疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。
22.根据权利要求21所述的方法，所述疼痛包括神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
23.权利要求1～18中任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防哺乳动物与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物中的用途，所述与κ阿片样物质受体相关的疾病或病况包括疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。
24.根据权利要求23的用途，所述疼痛选自神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110186659 | 2021-02-20 | ||
| CN2021101866590 | 2021-02-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115025205A true CN115025205A (zh) | 2022-09-09 |
Family
ID=83120077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210132237.XA Pending CN115025205A (zh) | 2021-02-20 | 2022-02-14 | 一种肽酰胺类注射液药物组合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115025205A (zh) |
-
2022
- 2022-02-14 CN CN202210132237.XA patent/CN115025205A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3868761B1 (de) | Imidazolonylchinoline und deren verwendung als atm kinase inhibitoren | |
| JP6946194B2 (ja) | キナーゼを調節する化合物の固体形態 | |
| US11358973B2 (en) | Di(hetero)aryl macrocyclic compound for inhibiting protein kinase activity | |
| CN105434373A (zh) | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
| CA3196712A1 (en) | Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives useful in the treatment of cancer | |
| AU2017288056A1 (en) | Method of treating immunoglobulin light chain amyloidosis | |
| WO2020156189A1 (zh) | 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| US20220305074A1 (en) | Peptide amide composition and preparation method therefor | |
| CN115025205A (zh) | 一种肽酰胺类注射液药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EA003864B1 (ru) | КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА, ЛИОФИЛИЗИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ sPLA2-ОПОСРЕДОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩИХ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ СЕПСИСА, ЗАКРЫТАЯ ЕМКОСТЬ | |
| CN114502187B (zh) | 一种肽酰胺类组合物及其制备 | |
| KR20150126032A (ko) | 스테로이드 약물과 직접 결합된 항생제 컨쥬게이트 | |
| CN112694414A (zh) | 一类取代苯酚羟基酸酯含n衍生物、制备和用途 | |
| CN104856993A (zh) | 治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠冻干粉针剂组合物 | |
| CN103655460B (zh) | 一种含氨曲南的注射用药物组合物及其制备方法和用途 | |
| TW201736370A (zh) | 一種抗菌組合物及其用途 | |
| EA044808B1 (ru) | Композиция на основе амида с пептидной связью и способ ее получения | |
| CN112175029A (zh) | 抗真菌的大环多烯类新化合物 | |
| CN113677679A (zh) | 用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物 | |
| CN104086531A (zh) | 一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN101926800B (zh) | 含有氨力农的药用组合物及其制备方法和应用 | |
| CN104825438A (zh) | 治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物 | |
| CA3203188A1 (en) | Use of nk1 antagonist prodrug compound in combination with 5-ht3 receptor antagonist | |
| TW202115031A (zh) | 六氫化苯並吡唑衍生物及其製備 | |
| BR112020007787A2 (pt) | inibidores ret9 e vegfr2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Mo Yi Inventor after: Liu Ling Inventor after: Ma Xiangling Inventor after: Li Honghu Inventor after: Wang Shu Inventor after: Li Guowei Inventor after: Tang Yu Inventor after: Chen Yan Inventor after: Zhao Xinyuan Inventor before: Mo Yi Inventor before: Ma Xiangling Inventor before: Li Honghu Inventor before: Wang Shu Inventor before: Li Guowei Inventor before: Tang Yu Inventor before: Chen Yan |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20240108 Address after: 856099 Xingfu Jiayuan Economic Development Zone, Gyerba, Nedong District, Shannan City, Tibet Autonomous Region Applicant after: Tibet Haisike Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 611130 No.136 Baili Road, Wenjiang cross strait science and Technology Park, Chengdu, Sichuan Applicant before: SICHUAN HAISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: LIAONING HAISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: HAISCO PHARMACEUTICAL Group Inc. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |