CN114502187B - 一种肽酰胺类组合物及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种肽酰胺类化合物组合物及其制备方法，及其医药上的用途，具体为含有式(I)结构化合物及pH调节剂，溶液pH值为3～5.5。组合物稳定、辅料种类少，临床使用稳定。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种具有镇痛作用的肽酰胺类化合物组合物及其制备方法，及其医药上的用途。
背景技术
阿片类药物用于疼痛的治疗已有数千年的历史，其主要通过与已知的三种经典阿片受体μ、δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是G蛋白偶联受体家族的一员，主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果。
CN 101627049公开了一类κ阿片样物质受体的合成肽酰胺配体，具有治疗疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼的作用，包含了如下结构的化合物，研发代号CR845：
WO 2019015644A1公开了一类具有镇痛作用的肽酰胺类化合物，κ阿片样物质受体，包含如下结构的化合物，称化合物II：
该化合物临床前研究表明具有强效且长效的镇痛及治疗瘙痒作用，且在发挥外周镇痛和止痒药效的同时，能降低中枢阿片类药物相关副作用。
目前没有上市的κ阿片样物质受体肽酰胺类化合物，还没有其组合物公开，也没有相关的制剂公开。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定、药效高、用量少、安全性好、顺应性好、成本低的药物组合物。本发明组合物可以是小容量注射液、冻干无菌粉针剂。
本发明的组合物能实现规模化生产，所得产品稳定，安全性优异，可用作治疗急慢性疼痛、瘙痒症等药物。
本发明涉及一种药用组合物，含有如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及pH调节剂，组合物的pH值为3～5.5，
其中，
R1选自
m1、m2各自独立选自1、2、3或4；
m3、m4各自独立选自0、1、2、3或4；条件是，m3和m4不能同时为0；
n1、n2各自独立选自0、1、2、3或4；
Z选自CRz1Rz2或NRz3；
Rz1、Rz2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)q-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)q-NR1eR1f、-(CH2)q-COOH、-(CH2)q-CONH2、C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、＝O、羧基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子，所述杂原子选自S时，任选进一步为S、S＝O或S(＝O)2；
R1e、R1f各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-(CH2)q-C3-8碳环基或-C(＝O)O-(CH2)q-3至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
或者，Rz1和Rz2与其连接的碳原子形成3至10元含氮杂环，所述的环任选进一步被选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代；
R1a、R1b各自独立选自F、CF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至8元杂环基，所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
Rz3独立选自H、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-8碳环基、-C(＝O)O-C3-8碳环基、-C(＝O)O-(3至8元杂环基)、-S(＝O)p-C1-6烷基、-S(＝O)p-C3-8碳环基、-S(＝O)p-(3至8元杂环基)、-C(＝O)NR1gR1h、-S(＝O)p-NR1iR1j或3至8元杂环基，所述烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1g、R1h、R1i、R1j各自独立选自H或C1-6烷基；
或者，R1g、R1h与其连接的氮原子形成3至10元杂环，所述的环任选进一步被选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或-S(＝O)p-C1-6烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
q选自0、1、2、3或4；
p选自0、1或2；
a选自0、1、2或3；
R4独立选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或-(CH2)q-C3-8碳环基，所述的烷基、烯基、炔基或碳环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2、R3、R7、R8各自独立地选自H、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)O-(CH2)q-C3-8碳环基、-C(＝O)O-(CH2)q-3至8元杂环基或所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、OH、CF3、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
b选自0、1、2、3、4或5。
c选自0、1、2、3、4或5。
R5、R6每个各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、C1-4烷基、-OR5a、-C(O)OR5b、-SR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5e或-NR5fR5g；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g各自独立选自H或C1-4烷基；
或者，R5f、R5g与其连接的氮原子形成5至6元杂环，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
组合物pH为3～5.5，组合物稳定，在某些实施方案中，组合物pH值为3～5，在某些实施方案中，pH值为3～4.5，在某些实施方案中，pH值为3.5～4.5，在某些实施方案中，pH值为4～4.5，在某些实施方案中，pH值在3.5～4.3。
本发明的式(I)化合物结构为式(II)：
本发明的组合物其pH值由pH调节剂调节，其中pH调节剂可以是任何药学上可接受的无机酸或有机酸，其中无机酸包括硫酸、盐酸、磷酸等；有机酸包括醋酸、苯甲酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、马来酸等。pH调节剂也可以是酸与盐组成的pH值为3～5.5范围内的缓冲液，缓冲液为酸及其盐组成的缓冲体系，例如，醋酸-醋酸盐缓冲体系、酒石酸-酒石酸盐缓冲体系、苯甲酸-苯甲酸盐缓冲体系。
本发明的组合物pH调节剂选自缓冲液，其缓冲液选自醋酸-醋酸盐、磷酸-磷酸盐、酒石酸-酒石酸盐或者苯甲酸-苯甲酸盐；在某些实施方案中，缓冲液选自醋酸-醋酸钠、磷酸-磷酸盐(钠盐)、酒石酸-酒石酸盐(钠盐)；在某些实施方案中，缓冲液选自醋酸-醋酸钠。
本发明的pH调节剂选自缓冲液，缓冲液的浓度可以在1mmol/L～500mmol/L，在某些实施方案中为2mmol/L～100mmol/L，在某些实施方案中为2mmol/L～80mmol/L，在某些实施方案中为5mmol/L～80mmol/L，在某些实施方案中为10mmol/L～50mmol/L。
需要说明的是，pH调节剂浓度为弱酸及其相应的所有盐浓度之和。对于一元弱酸缓冲体系，如醋酸-醋酸钠缓冲液，则为HAc(醋酸)浓度和Ac-(醋酸根离子)浓度之和；对于多元弱酸缓冲体系，如磷酸-磷酸盐缓冲液，则为溶液中存在的H3PO4、H2PO4 -、HPO4 2-和PO4 3-浓度之和。
本发明的组合物，式(I)化合物的质量体积比w/v为0.001％～5％，在某些实施方案中w/v为0.001％～2％，在某些实施方案中w/v为0.001％～1％，，在某些实施方案中w/v为0.001％～0.5％，在某些实施方案中w/v为0.002％～0.05％，在某些实施方案中w/v为0.01％～0.5％，在某些实施方案中w/v为0.01％～0.05％。上述冻干制剂的浓度是指进入冻干机前配制的水溶液中活性成分浓度。
本发明的组合物是冻干无菌粉针剂或者注射液。
本发明组合物为冻干无菌粉针剂时，pH值为进入冻干机前配制的水溶液pH值。
本发明的组合物单剂量活性物质含量为0.01mg～5mg。
本发明组合物除了活性剂式(I)化合物、pH调节剂，还可以含有稳定剂。稳定剂可选自多羟基化合物，例如糖、糖醇和多元醇；糖包括但不限于单糖或二糖，例如葡萄糖、海藻糖、棉子糖或蔗糖；糖醇包括但不限于甘露醇、山梨醇或肌醇；多元醇包括但不限于甘油或丙二醇或它们的混合物。
当组合物为冻干无菌粉针剂时，其稳定剂还可以为以下聚合物中的一种或几种的任意组合，如HES(羟乙基磺酸)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(聚乙二醇)、葡聚糖、自蛋自等；还可以选择表面活性剂，如吐温-80、吐温-20等；氨基酸类：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸等；还可以选择非水溶剂，如甘油、二甲基亚砜、叔丁醇等。
在某些实施方案中多羟基化合物选自甘露醇或丙二醇。
稳定剂的浓度占总溶液的0％～20％(w/v)，在某些实施方案中占总溶液0％～10％(w/v)，在某些实施方案中占总溶液0％～5％(w/v)，在某些实施方案中占总溶液0％～1％(w/v)，在某些实施方案中占总溶液1％～2％(w/v)，在某些实施方案中占总溶液2％～5％(w/v)，在某些实施方案中占总溶液3％～10％(w/v)。
组合物除了活性剂式(I)化合物、pH调节剂，还可以含有等渗调节剂，等渗调节剂可以选自甘油、氯化钠、糖类、糖醇；糖类选自但不限于葡萄糖、果糖、麦牙糖等；糖醇选自但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇等；在某些实施方案中，等渗调节剂选自甘露醇、葡萄糖、海藻糖或氯化钠；在某些实施方案中，等渗调节剂选自甘露醇。
等渗调节剂的质量体积百分比(w/v)为0％～10％，在某些实施方案中，w/v为0％～5％，在某些实施方案中，w/v为0％～1％，在某些实施方案中，w/v为1％～2％，在某些实施方案中，w/v为2％～5％。
本发明组合物除了活性剂式(I)化合物、pH调节剂还可以含有抗氧化剂，抗氧化剂可以选自焦亚硫酸钠(其还可作抗菌剂)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾、硫代硫酸钠、依地酸二钠(其还可作抗菌剂)、依地酸钙钠(其还可作抗菌剂)等。
抗氧化剂的质量体积百分比(w/v)为0～2％，在某些实施方案中，抗氧化剂的质量体积百分比(w/v)为0％～1％；在某些实施方案中，抗氧化剂的质量体积百分比(w/v)为0％～0.5％；在某些实施方案中，抗氧化剂的质量体积百分比(w/v)为0.001％～1％；在某些实施方案中，抗氧化剂的质量体积百分比(w/v)为0.001％～0.05％。
本发明组合物除了活性剂式(I)化合物、pH调节剂，还可以含有抗菌剂，抗菌剂可以选自焦亚硫酸钠(其还可作抗氧化剂)、依地酸二钠(其还可作抗氧化剂)、依地酸钙钠(其还可作抗氧化剂)、苯甲酸甲酯、辛酸钠、甲酚、苯甲醇、苯酚、苯甲酸钠、苄甲醇、氯丁醇、苯乙醇、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯等；在某些实施方案中选自依地酸二钠。
抗菌剂的质量体积百分比(w/v)为0～2％，在某些实施方案中为0.001％～1％，在某些实施方案中为0.001％～0.005％，在某些实施方案中为0％～0.005％。
本发明的组合物除了活性剂式(I)化合物、pH调节剂以外，等渗调节剂、抗氧化剂、稳定剂、抗菌剂可以都存在，也可以都不存在，还可以只存在其中一种或多种。除此之外，还可以含有其他适合水溶液制剂的辅料。
当组合物为冻干无菌粉针剂时，本发明的组合物除了活性剂式(I)化合物、pH调节剂，还可以含有填充剂。填充剂可选自海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、磷酸二氢钠、氯化钠、磷酸氢二钠、半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精衍生物(例如羟丙基β环糊精等)中的一种或几种的任意组合。在某些实施方案中，填充剂选自海藻糖、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种的任意组合。在某些实施方案中，填充剂选自海藻糖。
填充剂的质量体积百分比(w/v)为0％～20％，在某些实施方案中，为0％～10％，在某些实施方案中，为0％～5％，在某些实施方案中，为1％～5％。
本发明的组合物为水溶液制剂或无菌冻干粉针剂，通过静脉注射或输注给药，溶液pH值为3～5.5，含有w/v0.001％～0.5％活性物质式(I)化合物、适量的pH调节剂、w/v0％～20％的稳定剂、w/v0％～10％的等渗调节剂、w/v0～2％抗氧化剂、w/v0～2％抗菌剂、w/v0％～20％填充剂；在某些实施方案中，含有w/v0.01％～0.05％活性物质式(I)化合物、适量的pH调节剂、w/v0％～10％的稳定剂、w/v0％～5％的等渗调节剂、w/v 0.001％～1％抗氧化剂、w/v0.001％～1％抗菌剂、w/v0％～10％填充剂；在某些实施方案中，含有w/v0.01％～0.05％活性物质式(I)化合物、适量的pH调节剂、w/v0％～10％的稳定剂、w/v0％～5％的等渗调节剂、w/v0.001％～1％抗氧化剂、抗菌剂w/v0～0.005％、w/v0％～5％填充剂；在某些实施方案中，含有w/v0.001％～0.5％活性物质式(I)化合物、适量的pH调节剂。在某些实施方案中，含有w/v0.002％～0.05％活性物质式(I)化合物、适量的pH调节剂。
本发明各组分含量“w/v”是指质量体积百分含量，即“各组分的重量(g)/分装前溶液体积(ml)”。
本发明还提供制备所述组合物的方法，包含如下步骤：
(1)、将除活性物质以外的成分溶于注射用水中；
(2)、将活性物质加入步骤(1)中所得溶液中；
(3)、定容至配制量，0.22μm滤芯除菌过滤、灌封。
本发明还提供制备所述组合物的方法，包含如下步骤：
(1)、将pH调节剂、等渗调节剂、抗氧化剂、稳定剂、抗菌剂以及填充剂溶于注射用水中；
(2)、将活性物质加入步骤(1)中所得溶液中；
(3)、定容至配制量，0.22μm滤芯除菌过滤、灌封。
本发明还提供制备所述组合物的方法，包含如下步骤：
(1)、将pH调节剂、等渗调节剂、抗氧化剂、稳定剂、抗菌剂、填充剂(适用于冻干制剂)溶于注射用水中，将活性物质加入其中；
pH调节剂是由弱酸及其盐组成的缓冲溶液，pH调节剂用量按照使溶液pH值达到3～5.5计算而得。
等渗调节剂、抗氧化剂、稳定剂、抗菌剂、填充剂可以均含有，也可以均不含有，还可以只含有其中一项或几项，在某些实施方案中，仅含有pH调节剂，比如醋酸-醋酸钠缓冲液；在某些实施方案中，含有pH调节剂和稳定剂，比如醋酸-醋酸钠和甘露醇。当组合物为冻干无菌粉针剂时，可能存在填充剂。
注射用水一般为总用量的40％～90％，最后通过定容确定配制量。
(2)、定容至配制量，0.22μm滤芯除菌过滤、灌封。
制备得到的是溶液制剂，可以灌封为注射剂，也可以进一步冻干，制备成冻干无菌粉针剂。
本发明组合物还可以按照如下的制备方法制备，包含如下步骤：
(1)、将除活性剂以外的成分溶于注射用水中；
(2)、将活性物质加入步骤(1)中所得溶液中；
(3)、用pH调节剂调pH值至3.0～5.5范围内；
(4)、定容至配制量，0.22μm滤芯除菌过滤、灌封。
本发明组合物还可以按照如下的制备方法制备，包含如下步骤：
本发明组合物还可以按照如下的制备方法制备，包含如下步骤：
(1)、将pH调节剂、等渗调节剂、抗氧化剂、稳定剂、抗菌剂以及填充剂溶于注射用水中；
(2)、将活性物质加入步骤(1)中所得溶液中；
(3)、用pH调节剂调pH值至3.0～5.5范围内；
(4)、定容至配制量，0.22μm滤芯除菌过滤、灌封。
(1)、将pH调节剂、等渗调节剂、抗氧化剂、稳定剂、抗菌剂、填充剂(适用于冻干制剂)溶于注射用水中；
(2)、将活性物质加入步骤(1)中所得溶液中；
(3)、测定步骤(2)中所得溶液pH值，视pH值大小选用pH调节剂组分中的一种调节溶液pH值至3～5.5；
(4)、定容至配制量，用滤膜(比如0.22μm)过滤除菌、灌封。
得到的是溶液制剂，可以灌封为注射剂，也可以进一步冻干，制备成冻干无菌粉针剂。
可以灌封于无热原小瓶中，比如西林瓶、安瓿瓶。无热原小瓶体积可以为1-10mL，例如1ml、2ml、3ml、5mL、7mL、10mL。
本发明组合物为冻干无菌粉针剂时，在溶液制剂的基础上，进一步包含冻干步骤。
在某些实施方案中冻干步骤包含：
(1)、预冻；
(2)、隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，3～5h升温至-5℃保温1～3h，2～4h升温至10℃，保温至制品温度0℃以上，2～3h升温至35℃，保温至制品温度25℃以上，关闭有限量泄漏，保温1～3h；
(3)、真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
在某些实施方案中，冻干步骤包含：
(1)、预冻；
用滤膜(比如0.22μm)过滤除菌后的溶液按照一定需求量比如1mL分装于合适大小的西林瓶中(比如3mL规格的)，半加塞，放入冻干机预冻。
(2)、冻干过程：隔板降温至-35℃以下，保温1～2h；后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，3～5h升温至-5℃，保温1～3h；2～4h升温至10℃，保温至制品温度0℃以上，2～3h升温至35℃，保温至制品温度25℃以上，关闭有限量泄漏，保温1～3h；(3)、真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
本发明冻干无菌粉针剂的制备方法，简单易行，利于长期贮存，运输方便，有利于规模化生产。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物的κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的方法，所述的方法包括给予本发明所述的组合物。
在某些实施方案中，κ阿片样物质受体相关的疾病或病况选自下组，其构成为：疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。
在某些实施方案中，疼痛选自神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛；特别是神经性疼痛。
本发明还涉及其组合物在制备用于κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述的κ阿片样物质受体相关的疾病或病况选择疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。
在某些实施方案中，疼痛选自神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛；特别是神经性疼痛。
本发明的组合物，特别是水溶液注射剂和冻干粉针剂制备方法简单，不含辅料或辅料种类和用量少，成本降低；储存稳定性、安全性均符合国家药品标准，并与市售制剂相当，适用于临床应用。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，a选自0、1、2或3，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、a、k、j、R19和R19a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯和1，4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“碳环”或“碳环基”是指芳香环、或者饱和或不饱和的非芳香环，芳香环或者非芳香环可以但不限于是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以被取代基所取代，任意两个取代基可以与其相连的原子一起形成单环、并环、桥环或者螺环，取代基可以选自单环、并环、桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基或萘基。所述的碳环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环或“碳环基”，其定义如上所述。
“杂环”或“杂环基”是指含有杂原子的芳香环、或者饱和或不饱和非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以通过杂环基上的杂原子或者碳原子与其他基团(譬如母核上的基团、或者杂环基的取代基)连接，杂环基可以被取代基所取代，任意两个取代基可以与其相连的原子一起形成单环、并环、桥环或者螺环，取代基可以选自单环、并环、桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1，1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、-SR19、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环或“杂环基”，其定义如上所述。
″桥环″或“桥环基”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为0、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，再进一步优选5至10个。非限定性实例包括
和金刚烷。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
″螺环″或″螺环基″是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括
。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
″并环″或″并环基″是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更优选5至12元，再进一步5至10元。非限定性实例包括
和当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
在不矛盾的前提下，上述各实施方案可以任意相互组合。
附图说明
图1是化合物II溶液用冰醋酸或酒石酸调节的pH-总杂质关系曲线。
图2是化合物II溶液不同pH-总杂质关系曲线。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
无特殊说明，酒石酸来自德国默克。
实施例1 pH范围
量取750ml注射用水，液面下充氮气约20min，并控制水温在50℃以下，称取37.5mg化合物II加入上述注射用水中，搅拌溶解至澄清，得溶液(1)，分别用冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、酒石酸调节溶液(1)至不同的pH值，得不同pH值的含化合物II水溶液，分别于40℃±2℃条件下放置10天，考察不同pH值溶液的有关物质情况(含未调节pH值的溶液)，数据见表1。
表1含化合物II的不同pH值溶液有关物质考察结果
分别以表1中的化合物II溶液(用冰醋酸调pH值)和化合物II溶液(用酒石酸调pH值)pH值和总杂质数据绘制pH-总杂关系曲线见图1。由表1和图1可知，所制备的化合物II水溶液在pH值约为4时溶液稳定性最好，用冰醋酸和酒石酸调节pH值的化合物II溶液有关物质变化趋势基本一致。
考虑到工业生产的可操作性，我们对pH值范围为3～5.5的溶液稳定性进行了考察。量取750ml注射用水，液面下充氮气约20min，并控制水温在50℃以下，称取37.5mg化合物II加入上述注射用水中，搅拌溶解至澄清，得溶液(1)，用冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)调节溶液(1)至不同的pH值，得不同pH值含化合物II的水溶液，分别于40℃±2℃条件下放置10天，考察不同pH值溶液的有关物质情况，数据见表2。
表2含化合物II的不同pH值溶液有关物质考察结果
以表2中的化合物II溶液pH值和总杂质数据绘制pH-总杂关系曲线见图2。由表2和图2可知，本品在pH值范围为3～5.5相对稳定。
实施例1处方1
配方如下：
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。加入冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、醋酸钠(来源：成都金山化学试剂有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，即得处方1注射液。
将处方1注射液样品于40℃±2℃条件下放置5天，以化合物II原料(2～8℃下冷藏储存)作对比，考察样品有关物质变化情况，数据见表3。
表3处方1注射液有关物质考察结果
| 样品 | 放样条件 | 总杂质(％) |
| 化合物II | 0天 | 1.098 |
| 处方1注射液 | 40℃±2℃，5天 | 1.164 |
按实施例1所制备样品经40℃±2℃，5天高温加速放置后，总杂质水平与0天原料总杂质水平无显著差异，说明处方1稳定性良好。
实施例3处方2
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.10g |
| 冰醋酸 | 1.050g |
| 醋酸钠 | 0.415g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。加入冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、醋酸钠(来源：成都金山化学试剂有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，即得处方2注射液。
将处方2注射液于40℃±2℃条件下放置5天，以化合物II原料(2～8℃下冷藏储存)作对比，考察样品有关物质变化情况，数据见表4。
表4处方2注射液有关物质考察结果
| 样品 | 放样条件 | 总杂质(％) |
| 化合物II | 0天 | 1.098 |
| 处方2注射液 | 40℃±2℃，5天 | 1.132 |
处方2注射液样品经40℃±2℃，5天高温加速放置后，总杂质水平0天原料总杂质水平无显著差异，说明处方2注射液稳定性良好。
实施例4处方3
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.10g |
| 冰醋酸 | 1.260g |
| 醋酸钠 | 0.518g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。加入冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、醋酸钠(来源：成都金山化学试剂有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，即得处方3注射液。
将处方3注射液于40℃±2℃条件下放置5天，以化合物II原料(2～8℃下冷藏储存)作对比，考察样品有关物质变化情况，数据见5。
表5处方3注射液有关物质考察结果
| 样品 | 放样条件 | 总杂质(％) |
| 化合物II | 0天 | 1.098 |
| 处方3注射液 | 40℃±2℃，5天 | 1.119 |
处方3注射液经40℃±2℃，5天高温加速放置后，总杂质水平与0天原料总杂质水平无显著差异，说明处方3注射液稳定性良好。
实施例5处方4
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.10g |
| 冰醋酸 | 0.525g |
| 醋酸钠 | 0.207g |
| 甘露醇 | 1.0g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。加入冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、醋酸钠(来源：成都金山化学试剂有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取甘露醇(来源：德国默克)，加入溶液(1)中，搅拌至澄清，得溶液(2)。称取化合物II，加入溶液(2)中，搅拌至澄清，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，即得处方4注射液。
将处方4注射液于40℃±2℃条件下放置9天，以化合物II原料(2～8℃下冷藏储存)作对比，考察样品有关物质变化情况，数据见表6。
表6处方4注射液有关物质考察结果
按处方4注射液经40℃±2℃，9天高温加速放置后，总杂质水平与0天原料总杂质水平无显著差异，说明处方4注射液稳定性良好。
实施例6处方5
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.10g |
| 冰醋酸 | 0.525g |
| 无水醋酸钠 | 0.207g |
| 甘露醇 | 10.0g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。加入冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、醋酸钠(来源：成都金山化学试剂有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取甘露醇(来源：德国默克)，加入溶液(1)中，搅拌至澄清，得溶液(2)。称取化合物II，加入溶液(2)中，搅拌至澄清，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，即得处方5注射液。
将处方5注射液于40℃±2℃条件下放置9天，以化合物II原料(2～8℃下冷藏储存)作对比，考察样品有关物质变化情况，数据见表7。
表7处方5注射液有关物质考察结果
| 样品 | 放样条件 | 总杂质(％) |
| 化合物II | 0天 | 1.238 |
| 处方5注射液 | 40℃±2℃，9天 | 1.279 |
处方5注射液经40℃±2℃，9天高温加速放置后，总杂质水平与0天原料总杂质水平无显著差异，说明处方5注射液稳定性良好。
实施例7处方6
配方如下：
| 物质 | 配方 |
| 化合物II | 0.10g |
| 冰醋酸 | 0.466g |
| 醋酸钠 | 0.302g |
| 甘露醇 | 50.0g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。加入冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、醋酸钠(来源：成都金山化学试剂有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至澄清，得溶液(2)。称取甘露醇(来源：青岛明月海藻集团有限公司)，加入溶液(2)中，搅拌至澄清，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，即得处方6注射液。
将处方6注射液分别于2～8℃、25℃±2℃条件下放置，考察各样品pH值、有关物质变化，数据见表8。
表8处方6注射液pH值、有关物质考察结果
| 放样条件 | pH值 | 总杂质(％) |
| 2～8℃，81天 | 4.22 | 0.651 |
| 25℃±2℃，81天 | 4.22 | 0.686 |
结论：不同温度保存条件下，pH值、总杂质水平基本一致，且总杂质含量低，说明处方6稳定性良好。
实施例8处方7
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.10g |
| 冰醋酸 | 0.466g |
| 醋酸钠 | 0.302g |
| 葡萄糖 | 50.0g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。加入冰醋酸(来源：成都科隆化学品有限公司)、醋酸钠(来源：成都金山化学试剂有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至澄清，得溶液(2)。称取葡萄糖(来源：潍坊盛泰药业有限公司)，加入溶液(2)中，搅拌至澄清，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，即得处方7注射液。
实施例9处方8
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.2g |
| 冰醋酸 | 4.66g |
| 无水醋酸钠 | 1.82g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：韩国德山纯化株式会社)、醋酸钠三水合物(来源：韩国德山纯化株式会社)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，检查合格后即得处方8注射液。
实施例10处方9
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 冰醋酸 | 4.66g |
| 无水醋酸钠 | 1.82g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，检查合格后即得处方9注射液。
实施例11处方10
配方如下：
| 化合物 | 含量 |
| 化合物II | 5.00g |
| 冰醋酸 | 4.66g |
| 无水醋酸钠 | 1.82g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方10注射液。
将实施例9所得处方8注射液于25℃±2℃、RH60％±5％条件和2～8℃条件下放置，3个月后测制剂质量指标，结果见表9。
表9处方8注射液稳定性
结论：25℃3个月条件下样品与2-8℃3个月条件下样品相比，各质量指标无明显差异，说明处方8注射液3月内稳定性良好。
将实施例10所得处方9注射液于25℃±2℃、RH60％±5％条件下放置，6个月后测制剂质量指标，结果见表10。
表10处方9注射液稳定性
结论：相对于0个月样品，6个月样品的各质量指标未见显著变化，说明处方9注射液稳定性良好。
将实施例11制得的处方10注射液于25℃±2℃、RH60％±5％条件下放置，6个月后测制剂质量指标，结果见表11。
表11处方10注射液的稳定性
结论：相对于0个月样品，6个月样品的各质量指标未见显著变化，说明本发明所得样品稳定性良好。
实施例12处方11
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.10g |
| 冰醋酸 | 4.66g |
| 无水醋酸钠 | 1.82g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方11注射液。
实施例13处方12
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 10.00g |
| 冰醋酸 | 13.98g |
| 无水醋酸钠 | 5.46g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量90％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方12注射液。
实施例14处方13
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 50.00g |
| 冰醋酸 | 46.6g |
| 无水醋酸钠 | 18.2g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量90％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方13注射液。
实施例15处方14
配方如下：
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取甘露醇(来源：青岛明月海藻集团有限公司)、冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)、依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方14注射液。
实施例16处方15
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 10.00g |
| 甘露醇 | 500g |
| 依地酸二钠 | 0.5g |
| 冰醋酸 | 23.3g |
| 无水醋酸钠 | 9.1g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取甘露醇(来源：青岛明月海藻集团有限公司)、冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)、依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方15注射液。
实施例17处方16
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.10g |
| 甘露醇 | 500g |
| 依地酸二钠 | 0.5g |
| 冰醋酸 | 4.66g |
| 无水醋酸钠 | 1.82g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取甘露醇(来源：青岛明月海藻集团有限公司)、冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)、依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方16注射液。
实施例18处方17
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 2.00g |
| 甘露醇 | 100g |
| 依地酸二钠 | 0.5g |
| 冰醋酸 | 9.32g |
| 无水醋酸钠 | 3.64g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取甘露醇(来源：青岛明月海藻集团有限公司)、冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)、依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方17注射液。
实施例19处方18
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 依地酸二钠 | 0.5g |
| 冰醋酸 | 4.66g |
| 无水醋酸钠 | 1.82g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)、依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方18注射液。
实施例20处方19
配方如下：
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)、依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方19注射液。
实施例21处方20
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 海藻糖 | 200g |
| 冰醋酸 | 4.66g |
| 无水醋酸钠 | 1.82g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、冰醋酸(来源：台山市新宁制药有限公司)、醋酸钠(来源：台山市新宁制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，处方20注射液。
实施例22处方21
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 5.00g |
| 氯化钠 | 90.00g |
| 磷酸钠 | 31.20g |
| 磷酸 | 调pH值3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取氯化钠(来源：天津海光药用有限公司)、磷酸钠(来源：四川西陇化工有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，搅拌至溶解澄清，用磷酸(来源：成都市科隆化学品有限公司)调节PH值至3～5.5，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方21注射液。
实施例23处方22
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 5.00g |
| 氯化钠 | 90.00g |
| 苯甲酸钠 | 10.00g |
| 酒石酸 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取苯甲酸钠(来源：成都华邑药用辅料制造有限责任公司)、氯化钠(来源：天津海光药用有限公司)，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，加入适量酒石酸调pH至3～5.5，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方22注射液。
实施例24处方23
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 海藻糖 | 1000g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：成都市科龙化工试剂厂)，搅拌至溶解澄清，加入适量氢氧化钠(四川西陇化工有限公司)调pH至3～5.5，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方23注射液。
将实施例24所得处方23注射液于25℃±2℃、RH60％±5％条件下放置，1个月后测制剂质量指标，结果见表12。
表12处方23注射液稳定性
| 0个月 | 25℃1个月 | |
| 性状 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| pH值 | 4.22 | 4.53 |
| 总杂(％) | 0.565 | 0.608 |
结论：相对于0个月样品，1个月样品的各质量指标未见显著变化，说明处方23注射液稳定性良好。
实施例25处方24
配方如下：
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 海藻糖 | 400g |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：成都市科龙化工试剂厂)，搅拌至溶解澄清，加入适量氢氧化钠(四川西陇化工有限公司)调pH至3～5.5，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方24注射液。
将实施例24所得处方24注射液于40℃±2℃、RH75％±5％条件下放置，15d后测制剂质量指标，结果见表13。
表13处方24注射液稳定性
| 时间 | 0个月 | 40℃15d |
| 性状 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| pH值 | 4.20 | 4.20 |
| 总杂(％) | 0.560 | 0.628 |
结论：相对于0个月样品，40℃15d样品的各质量指标未见显著变化，说明处方24注射液稳定性良好。
实施例26处方25
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，液面下充氮气20min以上，控制水温在30℃以下。称取酒石酸(来源：成都市科龙化工试剂厂)，搅拌至溶解澄清，加入适量氢氧化钠(来源：成都市科隆化学品有限公司)调pH至3～5.5，得溶液(1)。称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封，检漏，即得处方25注射液。
将实施例26所得处方25注射液于25℃±2℃、RH60％±5％条件下放置，13d后测制剂质量指标，结果见表14。
表14处方25注射液稳定性
| 0个月 | 25℃13d | |
| 性状 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| pH值 | 4.18 | 4.20 |
| 总杂(％) | 0.518 | 0.487 |
结论：相对于0个月样品，25℃13d样品的各质量指标未见显著变化，说明处方25注射液稳定性良好。
冻干无菌粉针剂：
实施例27处方26
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 海藻糖 | 400g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：成都市科龙化工试剂厂)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：成都市科隆化学品有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
将实施例27制得的处方26冻干样品于25℃±2℃、RH60％±5％条件下放置，6个月后测制剂质量指标，结果见表15。
表15处方26冻干样品的稳定性
| 0个月 | 10天 | 3个月 | 6个月 | |
| 性状 | 白色疏松固体 | 白色疏松固体 | 白色疏松固体 | 白色疏松固体 |
| 复溶溶液外观 | 无色澄清溶液 | 无色澄清溶液 | 无色澄清溶液 | 无色澄清溶液 |
| 复溶溶液pH | 4.15 | 4.17 | \ | 4.20 |
| 总杂 | 0.614 | 0.577 | 0.621 | 0.629 |
结论：相对于0个月样品，6个月内样品的各质量指标未见显著变化，说明本发明所得样品稳定性良好。
实施例28处方27
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.2g |
| 海藻糖 | 400g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：湖南尔康制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例29处方28
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 5g |
| 海藻糖 | 400g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例30处方29
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 海藻糖 | 1000g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例31处方30
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 乳糖 | 400g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取乳糖(来源：德国美剂乐公司)、酒石酸(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例32处方31
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 蔗糖 | 400g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取蔗糖(来源：德国默克)、酒石酸(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例33处方32
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 羟丙基β环糊精 | 400g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取羟丙基β环糊精(来源：法国罗盖特)、酒石酸(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例34处方33
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 海藻糖 | 400g |
| 酒石酸 | 45g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例35处方34
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 1.00g |
| 海藻糖 | 400g |
| 酒石酸 | 7.5g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：湖南尔康制药股份有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例36处方35
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 10.00g |
| 海藻糖 | 500g |
| 磷酸钠 | 78.01g |
| 磷酸 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、磷酸钠(来源：四川西陇化工有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用磷酸(来源：成都市科隆化学品有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
实施例37处方36
| 物质 | 含量 |
| 化合物II | 0.1g |
| 海藻糖 | 400g |
| 酒石酸 | 15g |
| 氢氧化钠 | 调pH至3～5.5 |
| 注射用水加至 | 10000ml |
量取配制量95％的注射用水，控制水温在30℃以下。称取海藻糖(来源：罗辅医药)、酒石酸(来源：湖南尔康制药有限公司)，搅拌下加至上述注射用水中，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节pH值至3～5.5，搅拌至溶解澄清，得溶液(1)。
称取化合物II，加入溶液(1)中，搅拌至溶解完全，定容至配制量。
经0.22μm滤芯除菌过滤后灌封按1ml/支装量灌装至3ml西林瓶中，半加塞，进冻干机预冻。
隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-5℃保温2h，4h升温至10℃，保温至制品温度至0℃以上，3h升温至35℃，保温至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h。
真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种药用组合物，由如下式(II)化合物或其药学上可接受的盐以及pH调节剂组成，其中pH调节剂是酸及其盐组成的缓冲溶液，所述酸选自醋酸、磷酸、酒石酸、或者苯甲酸；所述药物组合物pH为4.0～4.5；
2.根据权利要求1所述的组合物，其中pH调节剂选自醋酸-醋酸钠缓冲体系、酒石酸-酒石酸氢钠缓冲体系或者酒石酸-酒石酸氢钠-酒石酸钠共存的缓冲体系。
3.根据权利要求2所述的组合物，pH调节剂浓度为1mmol/L～500mmol/L。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中pH调节剂浓度为10mmol/L～50mmol/L。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中酒石酸选自D型或L型。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中酒石酸选自外消旋体。
7.根据权利要求1所述的组合物，式(II)化合物的质量体积百分比w/v为0.001％～1％。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中式(II)化合物的质量体积百分比w/v为0.002％～0.05％。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是冻干无菌粉针剂或者注射液。
10.一种制备权利要求1～9任一项所述的组合物的方法，包含如下步骤：
(1)、将除活性物质以外的成分溶于注射用水中；
(2)、将活性物质加入步骤(1)中所得溶液中，所述活性物质为式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
(3)、定容至配制量，0.22μm滤芯除菌过滤、灌封。
11.一种制备权利要求1～9任一项所述组合物的方法，包含如下步骤：
(1)、将pH调节剂溶于注射用水中；
(2)、将活性物质加入步骤(1)中所得溶液中；所述活性物质为式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
(3)、用pH调节剂调pH值至4.0～4.5范围内；
(4)、定容至配制量，0.22μm滤芯除菌过滤、灌封。
12.根据权利要求10～11任一项所述的方法，进一步包含冻干步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，冻干步骤包含：
(1)、预冻；
(2)、隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，3～5h升温至-5℃保温1～3h，2～4h升温至10℃，保温至制品温度0℃以上，2～3h升温至35℃，保温至制品温度25℃以上，关闭有限量泄漏，保温1～3h；
(3)、真空或充氮气压塞，出箱轧盖。
14.权利要求1～9任一项所述的组合物制备用于κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物中的用途，所述的κ阿片样物质受体相关的疾病或病况选自疼痛和瘙痒。
15.根据权利要求14的用途，其中疼痛选自神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
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