CN104825438A - 治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物，属于医药技术领域。其包括盐酸雷尼替丁和赋形剂。所述的赋形剂为低分子右旋糖苷，所述的盐酸雷尼替丁为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的盐酸雷尼替丁，经试验发现，该盐酸雷尼替丁新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂相比，不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。

Description

治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物，具体涉及一种盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物。

背景技术

雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。

雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物 刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。 作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点， 副作用小而且安全。单次口服80mg后30～90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。

雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，t1/2约 为2-2.7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌 减少30%。静注1mg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时； 以每小时0.5ng/kg速度静滴后30-60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。大部分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7.2ml/kg。

盐酸雷尼替丁遇热、湿、空气极不稳定，产品易被氧化且高热时易分解变质。由于原料药很容易吸潮，导致变色，稳定性差等原因，严重影响了制剂产品质量，给制剂的制备带来了困难。

中国专利 CN1795849A 公开了一种盐酸雷尼替丁冻干粉针处方及制备方法，其处方组成包括盐酸雷尼替丁、冻干粉支持剂、稳定剂及 pH 值调节剂，重量分数为盐酸雷尼替丁1份，冻干粉支持剂 0-5 份，稳定剂 0-0.04 份，采用常规的冻干粉针的制备工艺。中国专利 CN1621036A 同样公开了一种盐酸雷尼替丁粉针剂及其制备方法，由盐酸雷尼替丁和药理上允许的注射用辅料组成。

上述两专利均提供了盐酸雷尼替丁冻干粉针剂及其制备方法，但由于盐酸雷尼替丁在水溶液中的不稳定性，同样在配制药液和冷冻干燥过程中会产生变色，导致成品质量差，而且冻干粉针的生产成本高，对环境要求也高。同时经过试验发现该制剂的不溶性微粒数不是很乐观。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成伤害。

基于此，本发明人从原料药盐酸雷尼替丁入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的盐酸雷尼替丁晶体化合物，该盐酸雷尼替丁新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂相比，不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物，包括盐酸雷尼替丁和赋形剂，其中所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由0.5-1.5重量份的盐酸雷尼替丁、0.8-2.4重量份的赋形剂组成。

本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由1重量份的盐酸雷尼替丁、1.6重量份的赋形剂组成。

本发明的第三优选技术方案为：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

本发明的第四优选技术方案为：所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

取本发明盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

本发明的第五优选技术方案为：所述的冷冻干燥为：先在-45℃预冻2小时，然后在-45℃-0℃条件下减压真空干燥20-23小时，最后在35℃高温干燥8-9小时。

本发明的第六优选技术方案为：所述调节pH为5.5-6.5。

本发明组合物中的盐酸雷尼替丁晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸雷尼替丁粗品加入到体积为盐酸雷尼替丁重量的7倍的甲醇、四氯化碳、二氯甲烷的混合溶液中，甲醇、四氯化碳、二氯甲烷的体积比为4.5:2.5:1，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为25KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸雷尼替丁重量8倍的丙酮、乙醇、氯仿的混合溶液，丙酮、乙醇、氯仿的体积比为3.5:1:1，搅拌速度为250转/分钟；

（3）丙酮、乙醇、氯仿的混合溶液加完后，在频率为30KHz、输出功率为20W的声场下，以12℃/小时降温至-2℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸雷尼替丁化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸雷尼替丁新晶型，该盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该盐酸雷尼替丁新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂相比，不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸雷尼替丁晶体的制备

（1）将盐酸雷尼替丁粗品加入到体积为盐酸雷尼替丁重量的7倍的甲醇、四氯化碳、二氯甲烷的混合溶液中，甲醇、四氯化碳、二氯甲烷的体积比为4.5:2.5:1，升温至35℃，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为25KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为盐酸雷尼替丁重量8倍的丙酮、乙醇、氯仿的混合溶液，丙酮、乙醇、氯仿的体积比为3.5:1:1，搅拌速度为250转/分钟；

（3）丙酮、乙醇、氯仿的混合溶液加完后，在频率为30KHz、输出功率为20W的声场下，以12℃/小时降温至-2℃，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到盐酸雷尼替丁化合物。

制备得到的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：盐酸雷尼替丁冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计：实施例1制得的盐酸雷尼替丁晶型化合物1份低分子右旋糖苷1.6份。

取本发明盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH为5.5-6.5，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：先在-45℃预冻2小时，然后在-45℃-0℃条件下减压真空干燥20-23小时，最后在35℃高温干燥8-9小时。

实施例3：盐酸雷尼替丁冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计：实施例1制得的盐酸雷尼替丁晶型化合物1份低分子右旋糖苷0.8份。

取本发明盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH为5.5-6.5，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：先在-45℃预冻2小时，然后在-45℃-0℃条件下减压真空干燥20-23小时，最后在35℃高温干燥8-9小时。

实施例4：盐酸雷尼替丁冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计：实施例1制得的盐酸雷尼替丁晶型化合物1份低分子右旋糖苷2.4份。

取本发明盐酸雷尼替丁化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH为5.5-6.5，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：先在-45℃预冻2小时，然后在-45℃-0℃条件下减压真空干燥20-23小时，最后在35℃高温干燥8-9小时。

实验例1：吸湿比较试验

1.仪器与试药

1.1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

1.2试药

实施例1：本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁；

对比例1：新加坡进口原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：GlaxoWellcome Manufacturing Pte Ltd）；

对比例2：国产原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：常州康普药业有限公司。

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。 结果如下表所示：

根据上述实验可知，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。

实验例2：稳定性试验

实施例2：本发明实施例2制得的盐酸雷尼替丁冻干粉针；

对照组1：CN1795849A实施例1制备的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂；

对照组2：CN1621036A实施例3制备的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂。

(一)影响因素试验

1.高温试验

取实施例2、对照组1、对照组2所得的盐酸雷尼替丁冻干粉针，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例2、对照组1、对照组2所得的盐酸雷尼替丁冻干粉针，模拟上市包装，置恒湿密闭容器中，在25℃相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例2、对照组1、对照组2所得的盐酸雷尼替丁冻干粉针，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果见下表：

影响因素试验结果

结果表明：本发明实施例2制得的盐酸雷尼替丁冻干粉针在模拟上市包装的条件下，在高温(40℃)下放置10天，除有关物质略有增加，其他各项指标无明显变化。在光照和高湿条件下各项指标均无明显变化。而对照组1、对照组2中有关物质都有所增加，本试验例说明本发明的冻干粉针剂稳定性好。

 (二)加速试验

取实施例2、对照组1、对照组2所得的盐酸雷尼替丁冻干粉针，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，结果见下表。

加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明实施例2制得的盐酸雷尼替丁冻干粉针经加速试验6个月考察，有关物质略有增加，但均好于对照组1、对照组2的产品。

 (三)长期试验

取实施例2、对照组1、对照组2所得的盐酸雷尼替丁冻干粉针，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度6℃±2℃条件下放置36个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果见下表：

长期试验考察结果

由长期试验结果可知，本发明实施例2制得的盐酸雷尼替丁冻干粉针经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化，有关物质略有增加，但均好于对照组1、对照组2的产品。同时长期试验24个月无菌、热原和细菌内毒素检查均符合规定。

对本发明其它实施例所制备的盐酸雷尼替丁冻干粉针也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

实验例3：

该试验例用于考察盐酸雷尼替丁冻干粉针剂在4种输液中不溶性微粒的变化。

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①试验药：本发明制剂实施例2制得的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂；

②对照药1：CN1795849A实施例1制备的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂。

③对照药2：CN1621036A实施例3制备的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂。

配伍注射液：

①注射用水；

②0.9%氯化钠注射液；

③5％葡萄糖注射液；

④5％葡萄糖氯化钠注射液。

供试品溶液：分别以上述各种配伍注射液100mL为溶媒，分别加入40mg上述三种盐酸雷尼替丁冻干粉针剂样品，配成浓度为0.4g/L的溶液一瓶。

实验条件：在室温条件（25℃）日光下进行。

考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。

2、方法及结果

按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见下表。

盐酸雷尼替丁冻干粉针剂样品与注射用水配伍后不溶性微粒测定结果：

盐酸雷尼替丁冻干粉针剂样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果：

 

盐酸雷尼替丁冻干粉针剂样品与5％葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果：

 

盐酸雷尼替丁冻干粉针剂样品与5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果：

从上述结果可以看出，对照药1和对照药2与上述四种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，而本发明的试验药与上述四种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒数量较少。

上述试验表明本发明的盐酸雷尼替丁新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术的盐酸雷尼替丁冻干粉针剂相比，不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小，数量也较小。

对本发明其他制剂实施例所制备的冻干粉针剂也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。

Claims (7)

1.一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物，包括盐酸雷尼替丁和赋形剂，其特征在于：所述的盐酸雷尼替丁为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物，其特征在于：以重量份计所述的组合物由0.5-1.5重量份的盐酸雷尼替丁、0.8-2.4重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求2所述的治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物，其特征在于：以重量份计所述的组合物由1重量份的盐酸雷尼替丁、1.6重量份的赋形剂组成。

4.根据权利要求1-3任一所述的疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

5.一种制备如权利要求1所述治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁冻干粉针剂组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：取上述盐酸雷尼替丁，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸雷尼替丁重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-45℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

6.根据权利要求5所述的组合物的制备方法，其特征在于：所述的冷冻干燥为：先在-45℃预冻2小时，然后在-45℃-0℃条件下减压真空干燥20-23小时，最后在35℃高温干燥8-9小时。

7.根据权利要求5所述的组合物的制备方法，其特征在于：所述调节pH为5.5-6.5。