CN104771371B - 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，涉及一种胃肠外给药制剂，其包含4‑(3,5‑二甲氧苯基)‑5‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐和甘露醇。本发明还涉及本发明的制剂的制备方法及所述制剂在用于治疗肿瘤的药物中的应用。本发明的制剂能够长期保存，有关物质少，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂。
背景技术
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑是一个已知的化合物，具有如下结构：
该化合物在中国专利申请CN201110422678.5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为参考。CN201110422678.5报道了4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑为康普瑞汀（Combretastatin A4）衍生物，作为新型微管蛋白抑制剂，特异性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。
至今尚未见报导该药物或其盐的适合于胃肠外给药的制剂。胃肠外给药途径包括皮下注射、肌肉注射、静脉内注射等。对于大多数药物而言，胃肠外给药途径在一些情况下比口服给药能提供更多好处。胃肠外给药通常比口服给药能在更短时间内获得治疗有效的药物血浆浓度。胃肠外给药因为消除了由于代谢、结合食物和其他原因引起的胃肠道损失，因此使得具有预测性更好的血药浓度。胃肠外给药常常允许更少的剂量。此外，对于重症监护患者的治疗是更加有利的。
然而，在研究该类药物制剂中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，制剂的吸湿性以及产品的外观等。这些问题是由多种因素决定的，例如许多因素影响药物产品的稳定性，包括活性成分的化学反应性，活性和非活性成分之间的潜在相互作用，制备过程，药剂形式，容器系统，以及贮藏、操作时的环境条件和制备与使用之间的时间等。
因此，需要提供稳定性好，杂质少，吸湿性低，制剂外观良好的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂。该制剂允许包含的活性成分长期保存，有关物质少，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。
本发明的另一个目的是提供本发明的胃肠外给药制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供本发明的胃肠外给药制剂的制备方法。
上述发明目的，通过以下技术方案得以实现。
本发明提供胃肠外给药制剂，该制剂包含(a)4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐；和(b)甘露醇。
本发明的发明人发现，在本发明的制剂中使用山梨醇代替甘露醇则获得的制剂冻干困难，制剂外观形态差，吸湿性高。
在一些实施方案中，以重量计，甘露醇的量占所述制剂干重的约65%-约95%。在另一些优选的实施方案中，以重量计，甘露醇的量占所述制剂干重的约75%-约95%。在另一些优选的实施方案中，以重量计，甘露醇的量占所述制剂干重的约80%-约90%。
在一些实施方案中，在本发明的胃肠外给药制剂中，除4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐和甘露醇外，还包含胃肠外可接受的缓冲剂。
优选地，在一些实施方案中，本发明提供的胃肠外给药制剂包含(a)4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐，该活性剂基于4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计占所述制剂干重的约5%至约30%(重量/重量)，(b)甘露醇，其量占所述制剂干重的约65%至约95%(重量/重量)，(c)胃肠外可接受的缓冲剂，所述缓冲剂的量占所述制剂干重的0%至约15%(重量/重量)。
根据本发明，所述胃肠外可接受的缓冲剂可以为磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、邻苯二甲酸盐等。在本发明的一个实施方案中，所述胃肠外可接受的缓冲剂为磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇或它们的水合物中的一种或多种。优选地，所述缓冲剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氨丁三醇或它们的水合物中的一种或多种。特别优选地，所述缓冲剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、七水合磷酸氢二钠、十二水合磷酸氢二钠。
在一个实施方案中，所述制剂稀释配制后pH为约7至约11，优选约7.5至约10.5，更优选约8-10。如果需要，所述制剂中除包含所述缓冲剂外，还可以包含少量的酸如磷酸和/或碱如氢氧化钠，以调节pH。
在一个实施方案中，所述药学可接受的盐为水溶性盐。
本发明的胃肠外给药制剂适合于经胃肠外途径给药。根据本发明的一个实施方案，本发明的胃肠外给药制剂为注射剂，可以为输液剂、水针剂、注射用浓溶液等。根据本发明的另一个实施方案，本发明的胃肠外给药制剂为粉剂，可以为冻干粉针型、无菌粉末剂等。根据本发明的其他实施方案，本发明的胃肠外给药制剂还可以为乳剂、透皮贴剂、脂质体制剂、胶束制剂、包合物等。本发明的胃肠外给药制剂可制成控释剂剂型、缓释剂剂型等。本发明的胃肠外给药制剂的给药方法包括但不限于静脉内、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下途径。所述制剂可以通过任何胃肠外给药途径施用，例如通过输注、滴注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身施用或局部施用。优选地，静脉内给药是主要的给药途径。
在一个实施方案中，本发明的胃肠外给药制剂为粉剂形式，其可以在胃肠外可接受的溶剂液体中稀释配制形成注射液。
本发明的发明人发现，当本发明的胃肠外给药制剂为粉剂形式时，为保证制剂具有良好的外观形态和复溶效果，所包含的缓冲剂的量优选小于约15%(重量/重量)，更优选小于约10%(重量/重量)。在一个实施方案中，所述缓冲剂量为0-约5%(重量/重量)。
本发明的胃肠外给药制剂以单位剂量的制剂形式存在，如输液剂的每瓶、注射剂的每支，例如注射液的量为1-500ml，优选地为2ml、5ml、10ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml，以及粉剂的每支。
在一个实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计，本发明的制剂每瓶或每支含有4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐0.02-0.5g。在另一个实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计，本发明的制剂每瓶或每支含有4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐0.025-0.25g，或0.05-0.1g。在一个具体的实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计，本发明的制剂每瓶或每支含有4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐0.025g。在另一个具体的实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计，本发明的制剂每瓶或每支含有4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐0.05g。在另一个具体的实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计，本发明的制剂每瓶或每支含有4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐0.1g。在再一个具体的实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计，本发明的制剂每瓶或每支含有4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐0.25g。
在一个实施方案中，通过稀释配制本发明的粉剂来制备注射溶液。用于稀释本发明的胃肠外给药制剂的溶液，可以含有钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等，例如氯化物、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐以及胃肠外给药领域所应用的其他常规辅料，例如葡萄糖或等渗糖盐水，只要能保证形成均匀的输注溶液即可。
本发明提供本发明的制剂的制备方法，包括组合本发明的制剂中各组分的步骤。
在一个实施方案中，通过以下方法制备本发明的粉剂，所述方法包括：
冻干包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐和甘露醇的水溶液，形成可容易稀释配制的粉剂。
在另一个实施方案中，通过以下方法制备本发明的粉剂，所述方法包括：
冻干包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐、甘露醇和所述缓冲剂的水溶液，形成可容易稀释配制的粉剂。
根据优选的实施方案，本发明的粉剂的制备方法包括将4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐和甘露醇或者4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐、甘露醇和缓冲剂用注射用水溶解，然后进行冷冻干燥。
在一个具体的实施方案中，本发明的粉剂的制备方法包括将4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐和甘露醇或者4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐、甘露醇和缓冲剂用注射用水充分溶解，调节pH，加活性炭、过滤、分装，然后进行冷冻干燥。
在一个实施方案中，所述冷冻干燥步骤如下：
(1)进箱进行预冻，预冻温度为约-50℃至约-20℃，预冻时间为约4至约12小时；
(2)然后开真空泵使制品开始升华，升华干燥温度为约-35℃至约-15℃，持续时间为约16至约28小时；
(3)进行解析干燥，制品解析温度为约20℃至约30℃，持续时间为约12至约20小时。
本发明的发明人发现，在制剂冻干过程中，解析温度对于所述制剂的复溶效果有较大的影响，当解析干燥的温度大于35℃时，所获得的制剂复溶效果不佳。在优选的实施方案中，本发明的制剂的解析温度低于35℃，例如约20℃至30℃，更优选约22℃至约28℃。
在一个实施方案中，本发明的胃肠外给药制剂还可以含有胃肠外给药剂型领域常规应用的其他辅料，例如防腐剂等。
本发明的发明人意料不到地发现，在无需抗氧化剂存在下，本发明的制剂仍很稳定，而且不加入抗氧化剂，所获得的制剂中不溶性微粒相对较少。因此，优选地，在本发明的一个实施方案中，所述制剂中不包含抗氧化剂，例如亚硫酸钠等。
本发明的制剂以胃肠外途径给药。根据不同种属哺乳动物之间的剂量换算关系，根据优选的实施方案，对于胃肠外给药，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑重量计，本发明的制剂在人中可以以大于0.1mg/kg体重/日，例如0.1-30mg/kg体重/日，优选大于0.2mg/kg体重/日，例如0.2-20mg/kg体重/日，更优选大于0.5mg/kg体重/日的量，例如0.5-10mg/kg体重/日的剂量给药。在另一个实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑重量计，本发明的制剂在人中以大于0.1mg/kg体重/日，例如0.1-30mg/kg体重/日，优选大于0.2mg/kg体重/日，例如0.2-20mg/kg体重/日，更优选大于0.5mg/kg体重/日的量，例如0.5-10mg/kg体重/日的剂量或与其他活性剂组合给药。
优选地，经静脉推注或静脉滴注的方式将本发明的制剂给药于哺乳动物。
在一个优选的实施方案中，以4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑重量计，本发明的制剂以0.1-30mg/kg体重/日，优选0.2-20mg/kg体重/日，更优选0.5-10mg/kg体重/日的剂量范围每日一次，连续3-5日，局部或全身如静脉给药于人个体，然后间歇2-3日，7天为一个疗程，可持续数个疗程如1-10个或10个以上疗程，或每周1-3次局部或全身如静脉给药，5-7天为一个疗程，可持续数个疗程如1-10个或10个以上疗程。实际使用的剂量可根据患者的需要以及治疗病症的严重程度而有所改变。
尽管以上提供了本发明的制剂的典型剂量，但是临床医师可根据治疗患者的病情允许使用不同的剂量。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐的制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括在实施癌症手术之前、期间或之后，向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐的制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防或控制对常规疗法具有抗性的癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐的制剂。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐以及第二活性剂。所述第二活性剂为免疫调节剂、免疫抑制剂、抗癌药、皮质类固醇、COX-2抑制剂等。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的制剂在制备治疗、预防或控制癌症的药物中的应用。
当给予4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的药学可接受的盐时，其在体内转化为活性形式4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑发挥抗肿瘤作用。在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防或控制癌症的方法，所述方法包括胃肠外给予患者4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的药学可接受的盐，给药量在摩尔量上等于4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的治疗有效量。
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“%(w/v)”指每100ml体积中重量单位为g的数量，即g/100ml。
本文所述的化合物“4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑”或其药学可接受的盐涵盖它们的任意晶型、水合物和溶剂合物。
如本文所用，术语“药学可接受的盐”包括盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磺酸盐或氨基酸盐。
所述的药学可接受的盐包括4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的磷酸酯或磺酸酯的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐或氨丁三醇盐。所述的盐优选为4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的磷酸酯二钠盐。
本发明的化合物的药学可接受的盐可采用常规的成盐方法获得，或参照CN201110422678.5中公开的方法制备。进一步，本发明的光学纯的化合物可以通过使用公知的拆分试剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术来合成。
本发明的制剂能够长期保存，有关物质少，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。
本发明的化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（本文中简称C118）及4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(本文中简称C118P)，如CN201110422678.5中所公开的方法制备。
实施例1：
该实施例为注射液形式的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂（制剂A）。
1.配方
2.制备步骤
（1）称取处方量的甘露醇，放入50mL烧杯中；
（2）用量筒量取40mL40℃的注射用水，加入上述烧杯中，搅拌使溶解；
（3）称取处方量的C118P，加入烧杯中搅拌使其溶解完全；
（4）引流至50mL容量瓶中，用少许注射用水洗涤烧杯几次导入容量瓶中，定容至50mL；
（5）用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤；
（6）分装药液至西林瓶中。
实施例2：
该实施例为注射液形式的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂（制剂B）。
1.配方
根据实施例1的方法，配制上述C118P制剂。
实施例3：
该实施例为注射液形式的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑制剂（制剂C）。
1.配方
根据实施例1的方法，进行制剂的配制。
实施例4：
该实施例为粉针剂形式的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂（制剂D）。
1.配方
将上述配方通过以下制备方法制成粉针剂。
2.制备步骤
（1）称取处方量的甘露醇，放入50mL烧杯中；
（2）用量筒量取40mL40℃的注射用水，加入上述烧杯中，搅拌使溶解；
（3）称取处方量的C118P，加入烧杯中搅拌使其溶解完全；
（4）引流至50mL容量瓶中，用少许注射用水洗涤烧杯几次导入容量瓶中，定容至50mL；
（5）用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤；
（6）分装药液至西林瓶中，半压塞送入冻干机，在以下冻干条件下进行冻干
预冻温度-30℃，持续时间8h；
升华干燥-25℃，持续时间20h；
解析干燥25℃，持续时间16h；
（7）冻干结束后，轧盖。
实施例5：
该实施例为粉针剂形式的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂（制剂E）。
1.配方
将上述配方通过以下制备方法制成粉针剂。
2.制备步骤
（1）称取处方量的甘露醇和Na2HPO4，放入100mL烧杯中
（2）用量筒量取80mL 40℃的注射用水，加入上述烧杯中，搅拌使溶解；
（3）称取处方量的C118P，加入烧杯中搅拌使其溶解完全；
（4）用0.1N NaOH/HCL调节pH至9.6；
（5）将调节好pH的溶液用玻璃棒引流至100mL容量瓶中，用少许注射用水洗涤烧杯多次导入容量瓶中，定容至100mL；
（6）将溶液倒出至100mL烧杯中，加入处方量的活性炭，搅拌吸附30min，过程避光；
（7）用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤；
（8）分装药液至西林瓶中，半压塞送入冻干机，在以下冻干条件下进行冻干
预冻温度-30℃，持续时间8h；
升华干燥-25℃，持续时间20h；
解析干燥25℃，持续时间16h；
（9）冻干结束后，轧盖。
实施例6：
该实施例为粉针剂形式的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂（制剂F）。
1.配方
将上述配方通过以下制备方法制成粉针剂。
2.制备步骤
（1）称取处方量的甘露醇和Na2HPO4，放入100mL烧杯中
（2）用量筒量取80mL40℃的注射用水，加入上述烧杯中，搅拌使溶解；
（3）称取处方量的C118P，加入烧杯中搅拌使其溶解完全；
（4）用0.1N NaOH/HCL调节pH至8.6；
（5）将调节好pH的溶液用玻璃棒引流至100mL容量瓶中，用少许注射用水洗涤烧杯多次导入容量瓶中，定容至100mL；
（6）将溶液倒出至100mL烧杯中，加入处方量的活性炭，搅拌吸附30min，过程避光；
（7）用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤；
（8）分装药液至西林瓶中，半压塞送入冻干机，在以下冻干条件下进行冻干
预冻温度-30℃，持续时间8h
升华干燥-25℃，持续时间20h
解析干燥30℃，持续时间16h；
（9）冻干结束后，轧盖。
检测以上实施例1-6制备的制剂（制剂A-F）的形态、吸湿性以及在光照4500LUX(25℃)下及高温40℃、50℃、60℃下放置24小时的杂质情况。实验结果显示，实施例1-6制备的制剂均外观形态饱满，吸湿性低，在光照4500LUX(25℃)下放置24小时与刚制备的新鲜制剂相比总杂质无变化，在高温40℃、50℃、60℃下放置24小时总杂质含量无变化。因此，上述时间内，光照和60℃以下的高温对本发明的制剂无影响。
比较例1：
该比较例为使用山梨醇配制的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂。
1.配方
将上述配方通过以下制备方法制成粉针剂。
2.制备步骤
(1)称取处方量的C118P，放入150mL烧杯中；
(2)用量筒量取120mL40℃的注射用水，加入上述烧杯中，搅拌使溶解；
(3)称取处方量的山梨醇，放入上述烧杯中，定容至150ml溶液；
(4)分装药液至西林瓶中，半压塞送入冻干机，在以下冻干条件下进行冻干，
预冻温度-30℃，持续时间8h
升华干燥-25℃，持续时间20h
解析干燥25℃，持续时间16h；
(5)冻干成品观察外观，并计算吸湿性。
3.实验结果
与上述各实验例制备的样品相比，该比较例制备的各样品外观萎缩，吸湿性较高。
比较例2：
该比较例为含有较高含量的缓冲剂Na2HPO4配制的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂（制剂H）。
1.配方
将上述配方通过以下制备方法制成粉针剂。
2.制备步骤
（1）称取处方量的甘露醇和Na2HPO4，放入10mL烧杯中；
（2）用量筒量取8ml40℃的注射用水，加入上述烧杯中，搅拌使溶解；
（3）称取处方量的C118P，加入烧杯中搅拌使其溶解完全，用0.1N NaOH/HCL调节pH至9.6；
（4）将调节好pH的溶液用玻璃棒引流至10mL容量瓶中，用少许注射用水洗涤烧杯多次导入容量瓶中，定容至10mL；
(5)分装成5瓶后，半压塞送入冻干机，在以下冻干条件下进行冻干，
预冻温度-30℃，持续时间8h
升华干燥-25℃，持续时间20h
解析干燥25℃，持续时间16h；
(6)冻干结束后考察其形态、复溶情况，并计算吸湿性。
3.实验结果
与上述各实验例制备的样品相比，该比较例制备的各样品外观萎缩，裂纹严重，吸湿性高，复溶效果差。
比较例3：
该比较例为使用较高的解析干燥温度进行冻干时获得的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂（制剂I）。
1.配方
将上述配方通过以下制备方法制成粉针剂。
2.制备步骤
（1）称取处方量的甘露醇和Na2HPO4，放入10mL烧杯中；
（2）用量筒量取8ml40℃的注射用水，加入上述烧杯中，搅拌使溶解；
（3）称取处方量的C118P，加入烧杯中搅拌使其溶解完全，用0.1N NaOH/HCL调节pH至9.6；
（4）将调节好pH的溶液用玻璃棒引流至10mL容量瓶中，用少许注射用水洗涤烧杯多次导入容量瓶中，定容至10mL；
（6）将溶液倒出至10mL烧杯中，加入处方量的活性炭，搅拌吸附30min，过程避光；
（7）用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤；
（8）分装药液至西林瓶中，半压塞送入冻干机，在以下冻干条件下进行冻干，
预冻温度-30℃，持续时间8h；
升华干燥-25℃，持续时间20h；
解析干燥35℃，持续时间16h；
（9）冻干结束后考察其形态及复溶情况。
3.实验结果
与上述各实验例制备的样品相比，该比较例制备的样品过干，复溶效果不好。
实验例1：
该实验例检测以下配方的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂的长期稳定性。测定在光照4500LUX/25℃下放置10天，高温30℃、40℃下放置3个月杂质情况。
1.配方
每瓶冻干粉剂由以下组分组成的溶液制成。
2.制备工艺
（1）称取处方量的甘露醇与Na2HPO4，然后加入40℃的注射用水，充分搅拌至完全溶解；
（2）称取处方量的C118P，充分搅拌至完全溶解；
（3）用0.1mol/L的NaOH调节pH至9.5-9.6后，加入40℃的注射用水定容至100%；
（4）加入处方量的活性炭，搅拌吸附15min，静置10min，脱炭过滤；所得粗滤液顺序用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验；
（5）进行灌装，半压塞送入冻干机，在以下冻干条件下进行冻干，约-40℃下预冻4小时，保温约1-2小时，启动真空泵，将冷干箱内真空度达到0.1mmHg以下，开始升温至-25℃进行冷干约17小时，然后升至-20℃持续约11小时；再干燥阶段，将温度升至25℃，持续约12小时，以除去剩余水分；
（6）冷冻干燥结束后，在光照4500LUX/25℃下放置10天，高温30℃、40℃下放置1、2、3个月，检测杂质情况。
表1本发明制剂的稳定性
| 参数 | C118P含量(%w/w) | 总杂质(%w/w) |
| 0天 | 99.586 | 0.414 |
| 4500LUX/25℃，10天 | 99.513 | 0.487 |
| 室温下，1个月 | 99.484 | 0.516 |
| 30℃，1个月 | 99.589 | 0.411 |
| 40℃，1个月 | 99.697 | 0.303 |
| 室温下，2个月 | 99.484 | 0.516 |
| 30℃，2个月 | 99.589 | 0.411 |
| 40℃，2个月 | 99.697 | 0.303 |
| 室温下，3个月 | 99.580 | 0.421 |
| 30℃，3个月 | 99.646 | 0.354 |
| 40℃，3个月 | 99.738 | 0.262 |
从以上的实验结果，可以看出，光照对本发明的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制剂稳定性影响不大，室温及30℃、40℃以下的温度对本发明制剂的稳定性无影响，其他各项指标未发生明显变化，在规定范围内。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
Claims (5)
1.一种胃肠外给药制剂，其包含(a) 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐；(b) 甘露醇；和(c)胃肠外可接受的缓冲剂，其中，基于4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的量计，4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐占所述制剂干重的5%至30% (重量/重量)，甘露醇占所述制剂干重的65%至95% (重量/重量)，所述缓冲剂的量占所述制剂干重的0%至10% (重量/重量)，所述制剂为冻干粉针剂，所述缓冲剂为磷酸氢二钠；所述制剂的制备方法包括将4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐、甘露醇和缓冲剂用注射用水充分溶解，调节pH，加活性炭、过滤、分装，然后进行冷冻干燥，其中所述冷冻干燥包括以下步骤：
(1) 进箱进行预冻，预冻温度为-50℃至-20℃，预冻时间为4至12小时；
(2) 然后开真空泵使制品开始升华，升华干燥温度为-35℃至-15℃，持续时间为16至28小时；
(3) 进行解析干燥，制品解析温度为20℃至30℃，持续时间为12至20小时。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的药学可接受的盐为4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、氨基酸盐、磷酸酯或磺酸酯的盐。
3.根据权利要求2的制剂，其中所述4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的药学可接受的盐为4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐。
4.根据权利要求1-3之任一项的制剂，所述制剂稀释配制后的pH为7-11。
5.权利要求1-4之任一项的制剂在制备用于治疗个体中的肿瘤的药物中的应用。
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