CN102863388A - 肿瘤靶向药物Combretastatin A4衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一组A环含4位取代的3,5-二甲氧基苯基的咪唑、噁唑及噻唑类肿瘤靶向药物CombretastatinA4衍射物，其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物。药理活性筛选试验表明化合物具有较好的体外抗肿瘤活性及良好的微管蛋白抑制作用。

Description

肿瘤靶向药物Combretastatin A4衍生物
技术领域：
本发明涉及一类新型肿瘤靶向药物Combretastatin A4衍生物及其制备方法，以及它们作为药物的应用和包含它们的组合物。本发明属于医药技术领域。
背景技术：
目前，微管蛋白结合剂为临床应用最为有效地一类抗癌药物，一般是通过对微管的解聚或稳定作用而发挥其抗癌功效。微管是细胞的重要成分，构成有丝分离器，关系到细胞运动、附着和胞内转运。长春碱类药物，尤其是长春新碱和长春碱，已在临床应用多年；近年来又发现长春瑞宾可用于治疗乳腺癌，而该类新药长春富宁也已进入临床开发阶段，这类药物为抗有丝分裂剂，可抑制有丝分裂组装。此外，另一临床活性药物紫杉醇则是通过促进形成稳定的非功能性微管而发挥抗癌作用，所以应用具有完全不同作用机制的药物干预微管蛋白同样能有效治疗癌症。然而，现有的这些药物虽具有临床活性，但缺乏对晚期癌症病人的疗效，且有损正常的组织。近年来，从非洲灌木柳树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯天然化合物Combretastatin备受关注，其中由Oxigene公司进一步临床开发的Combretastatin A4已取得可喜进展。
Combretastatin A4是Combretastatin家族中活性最好、结构最简单的一个化合物。研究表明，其抗肿瘤机制可能是通过与微管蛋白的快速结合来实现其抗有丝分裂的作用；另一方面，也有研究报道该化合物能靶向破坏肿瘤细胞，而对正常组织的血管无破坏作用。
Combretastatin A4的基本结构是两个苯环通过一个烯键相连接，其中有三个甲氧基的苯环称为A环，另一个称为B环，其化学名为顺式-1-(3,4,5-三甲氧苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧苯基)乙烯,可与秋水仙碱竞争微管蛋白上的结合位点。现有公开出版物，例如美国专利4,996,237；5,561,122及5,674,906对现有技术的1,2-二苯乙烯衍生物均有描述，J.Med.Chem.2004年47期描述了3,4,5-三甲氧基苯基结构的衍生物。
尽管Combretastatin A4在体外具有细胞毒活性和抗微管蛋白聚合活性，但其顺式二苯乙烯结构不稳定，易异构化成反式构型，而顺式构型较反式构型更具抗微管活性。构效关系表明Combretastatin A4的结构中两个苯环处于顺式构型是保持活性的首要条件，因此人们引入四元环、五元环、六元环及稠杂环等刚性环取代乙烯基而得到一系列的类似物，避免了二苯乙烯异构化的问题，且在很大程度上保持了Combretastatin A4的细胞毒活性和抗微管活性；其次，Combretastatin A4结构中的A环即3,4,5-三甲氧基苯基也是保持其高度细胞毒活性所必须的。
发明内容：
本发明的目的是在Combretastatin A4结构中的乙烯基引入五元环如咪唑、噁唑及噻唑等刚性环取代的基础上，将A环改成4位取代的3,5-二甲氧基苯基，以筛选出具有良好微管蛋白抑制活性的化合物。
Combretastatin A4结构中的A环即3,4,5-三甲氧基苯基是保持其高度细胞毒活性所必须的，但本发明人现已发现A环具有4位取代的3,5-二甲氧基苯基，同样表现出较好的体外抗肿瘤活性，且具有良好的微管蛋白抑制作用。
本发明的目的提供一组新型肿瘤靶向药物Combretastatin A4衍生物，具有A环含4位取代的3,5-二甲氧基苯基结构的咪唑、噁唑及噻唑类化合物，具有以下通式I所示的结构：
   
（Ⅰ）
或其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物，其中：
A为N、O或S；
当A为O或S时，R1不存在；
当A为N时，R1为H、CH3、C4H9、、
Figure 779165DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 800472DEST_PATH_IMAGE004
、、
Figure 935842DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 327509DEST_PATH_IMAGE007
；
R2为H、F、Cl、Br、I、OCH3、OH、NO2、NH2、CF3、OCF3、OCHF2或-NHCH3；
R3选自：
Figure 155438DEST_PATH_IMAGE008
Figure 948950DEST_PATH_IMAGE009
 
  
Figure 568413DEST_PATH_IMAGE010
Figure 385059DEST_PATH_IMAGE011
 
Figure 869874DEST_PATH_IMAGE012
在优选的实施方案中，通式I的化合物排除以下化合物：
1）当A为N时：
R1为CH3，R2为H，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、4-N(CH3)2C6H4、3-F-4-(OCH3)C6H3、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3,5-(OCH3)2-4-Br-C6H2；
R1为CH3、C4H9、C6H5，R2为OCH-3，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、4-吡啶基；
R1为CH3，R2为OCH-3，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4；
R1为CH-3，R-2为Br，R3为3-F-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、2,3-(OH)2-4-(OCH3)C6H2、2-(NH2)-3-OH-4-(OCH3)C6H2、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、2-OH-3-(NH2)-4-(OCH3)C6H2；
R1为CH-3，R-2为Cl，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3；
R1为CH-3，R-2为OH，R3为3-OH-4-(OCH3)C6H3
R1为C4H9、C6H5、4-甲氧基苯基，R2为H，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、4-N(CH3)2C6H4；
R1为4-甲氧基苯基，R2为OCH-3，R3为4-N(CH3)2C6H4；
R1为H，R2为OCH-3，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4、3-F-4-(OCH3)C6H3；
R1为苄基，R2为OCH-3，R3为3-F-4-(OCH3)C6H3、3-(OCH2C6H5)-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4；
2）当A为O时：
R2为OCH3，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4、3-(OCH2C6H5)-4-(OCH3)C6H3；
R2为H，R3为3,5-(OCH3)2-4-Br-C6H2；
3）当A为S时：
R2为OCH-3，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3。
上述通式I中的基团各自独立地优选为以下定义：
A优选为N；
R1优选为
Figure 455576DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 947737DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 815461DEST_PATH_IMAGE013
；
A和R1均优选为O、NH或-NCH3； 
R2优选为F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、OCF3、OCHF2；
R3选自：
Figure 858689DEST_PATH_IMAGE015
；
R3特别优选以下基团：
Figure 563525DEST_PATH_IMAGE017
。
 
本发明优选以下化合物：
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑（C074）
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C088）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C077）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-苯基咪唑（C087）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C081）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑（C075）
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧苯基)咪唑（C091）
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C092）
5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑(C093) 
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C098）
5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C104）
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C106）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C105）
5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C107）
5-(4-乙酸氨苯基)-4-(3,5-二甲氧苯基)噁唑（C109）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C110）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(4-氨基苯基)噁唑（C112）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二甲胺基苯基)噁唑（C113）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基-5-氟苯基)噁唑（C114）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C115）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,3-二羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C116）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C117）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,5-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C119）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,3-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C121）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲胺基苯基)噁唑（C123）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C124）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)噁唑（C131）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑（C133）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基-5-氨基苯基)噁唑（C137）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C132）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C135）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-氨基-4-三甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C136）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（C118）
4-(3,5-二甲氧基苯基)---5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（C128）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（C129）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑（C130）
N -甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C238）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑（C252）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6- (3-氧代苯并吗啉基)]噁唑（C253）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）-咪唑（C254）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）噁唑（C255）
N-羟乙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（C256）
N–羟乙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C257）
N–苄基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C258）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三氟苯基)咪唑（C262）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,5-二氟-4-甲胺基苯基)咪唑（C263）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)噁唑（C264）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]咪唑（C265）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]噁唑（C266）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)咪唑（C267）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑（C259）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑（C260）
N–苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑 (C261) 
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C239）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C240）
N-丁基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C242）
N-环丙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C243）
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑（C244）
N-乙氧羰基甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C245）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C246）
N-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C247）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2,2’-二氯二乙基氨基)苯基咪唑（C248）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉)]咪唑（C249）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑（C250）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(6-苯并吗啉基)咪唑（C251）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)噁唑（C141）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基)噁唑（C142）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基)噁唑（C143）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C144）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C145）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C146）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C147）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C148）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C149）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基)咪唑（C150）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基) 咪唑（C151）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)咪唑（C152）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)咪唑（C153）
4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN01）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN03）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN02）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN04）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN05）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN06）
4 -(3，5-二甲氧基-4硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN07）
4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN08）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN11）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN12）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN13）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN14）
4-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN15）
4-(3,5-二甲氧基-4硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN16）
4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN17）
4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN19）
4-(3，5-二甲氧基-4-氟苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN20）
4-(3，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN21）
4-(3，5-二甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN23）
4-(3,5-二甲氧基-4-氨甲基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN24）
4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN10）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯二钠盐（C110P）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯单氨丁三醇（C110P· tris）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐
4-(3,4,5-三甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)噁唑（C094）
5-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C126）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C101）。
本发明的药学上可接受的盐优选为盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磺酸盐或氨基酸盐。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐包括通式I化合物的磷酸酯或磺酸酯的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐或单氨丁三醇盐。所述的盐优选为本发明化合物的磷酸酯二钠盐、磷酸酯单氨丁三醇盐、磺酸酯钠盐、磺酸酯二钠盐、磺酸酯单氨丁三醇盐。
本发明的术语中的磺酸（例如磺酸盐、磺酸酯等），是指具有一个或多个-SO3H基团的有机酸，优选为一元、二元或三元磺酸，特别优选为甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、间甲苯磺酸、邻甲苯磺酸，苯二磺酸（邻苯二磺酸、间苯二磺酸、对苯二磺酸）、萘二磺酸、苯三磺酸、萘三磺酸等。本发明进一步提供了所述化合物、其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
1）下式中的亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃），并在碱性条件（如碳酸钾）、一定温度下（常温或回流）反应得到通式I所示的化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐，
 
Figure 704656DEST_PATH_IMAGE018
其中，A为N；
或者
2）下式中的亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃），并在碱性条件（如碳酸钾或叔丁醇钾）、一定温度下（常温或回流）反应，产物脱去苄基，得到A为N，R1为H时的通式I化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐，
Figure 264950DEST_PATH_IMAGE019
或者
3）下式中的醛类化合物或硫醛类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃），并在碱性条件（如碳酸钾）、一定温度下（常温或回流）反应得到A为O或S时通式I所示的化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐，
Figure 600379DEST_PATH_IMAGE021
，
；
或者
4）将包含一个或多个羟基的通式I化合物与磷酸、二元磺酸或三元磺酸反应成酯，所得的酯再与碱性化合物成盐。其中，步骤4）中的成盐包括：
a）将所得的磷酸酯或磺酸酯转化为其碱金属或碱土金属的盐（例如钠盐、二钠盐、钾盐、二钾盐、钙盐、二钙盐等）；
或者
b）与单氨丁三醇成盐；
或者
c) 任选地将步骤a）或b）所得的盐转化为其它的盐。
如上所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：醛类化合物与酰胺类化合物在一定温度下反应得到的中间体与劳森试剂在一定温度下（例如回流）反应，得到噻唑类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。
所述的醛类化合物优选为六元环，稠杂环及包含六元环的醛类化合物。
如上所述化合物的药学上可接受的盐可以采用常规的成盐方式进行。
如上所述化合物的磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征是：将化合物、三氯氧磷在溶剂中（如二氯甲烷），与三乙胺在一定温度下（如室温）反应得到磷酸二酯，再与氢氧化钠在溶剂（如丙酮）中，在一定温度下（如室温）制得。
如上所述化合物的磷酸酯单氨丁三醇（C110P·tris）的制备方法，其特征是：将通式I化合物的磷酸酯与等摩尔的单氨丁三醇在溶剂中如异丙醇，在一定温度下（如室温）反应得到。
任选地将上述得到的盐转化为其它的盐。
如上所述的化合物或其药学上可接受的盐及前药在制备抗肿瘤药物中的应用，优选在制备抗乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、、甲状腺癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病的药物中的应用，更优选在制备抗乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌和白血病的药物中的应用。
 
本发明还提供了一系列芳醛和杂环类的亚胺化合物，其中亚胺化合物为：
   Ⅱ
其中，R选自： 
Figure 720760DEST_PATH_IMAGE025
   
Figure 227090DEST_PATH_IMAGE026
Figure 727341DEST_PATH_IMAGE027
Figure 745162DEST_PATH_IMAGE012
；
R1为H、CH3 、C4H9、
Figure 487640DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 475187DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 325594DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 449408DEST_PATH_IMAGE006
或；
优选排除以下化合物：
1）R1为C4H-9，R为3,4,5-(OCH3)3-C6H2、3-F-4-(OCH3)-C6H3、4-(OCH3)-5-(NH2)-C6H3、3-OH-4-(OCH3)-C6H3；
2）R1为CH-3，R为3,4,5-(OCH3)3-C6H2。
本发明化合物的制备方法具体如下：
一、1-取代的咪唑类衍生物的制备
将不同的1-取代的亚胺化合物和异腈化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃）并在碱性条件如碳酸钾、一定温度下（回流）反应得到1-取代的咪唑衍生物。反应通式：
Figure 270919DEST_PATH_IMAGE030
二、噁唑类衍生物的制备方法 
不同醛类化合物分别与异腈类化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃）并在碱性条件、一定温度下反应得到噁唑衍生物。反应通式：
Figure 922087DEST_PATH_IMAGE031
三、咪唑类衍生物的制备
将苯甲醛、无水乙醇,苄胺和乙酸依次投入三颈瓶中，搅拌溶解后，回流反应。然后依次加入异腈化合物和溶剂，（如乙醇及四氢呋喃）并在碱性条件如碳酸钾或叔丁醇钾，一定温度下（回流）反应，再经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥、浓缩、柱层析分离，得到白色固体；将此固体溶于适当溶剂如甲醇， 10%Pd-C催化下氢化脱去苄基，反应一定时间（4h），抽滤。滤液浓缩得到咪唑类衍生物。反应通式：
 
Figure 165986DEST_PATH_IMAGE032
四、亚胺类化合物的制备方法如下：
对于亚胺的合成中，一般均采用以二氯甲烷为溶剂，无水氯化钙为吸水剂，室温搅拌即可得到目标中间体。对于甲胺的亚胺化合物的合成，以无水乙醇为溶剂，采用少量乙酸为催化剂，回流条件下得到甲胺的亚胺化合物。反应通式：
Figure 44075DEST_PATH_IMAGE033
五、磷酸酯二钠盐的制备方法如下：
将化合物、三氯氧磷在溶剂中（如二氯甲烷），与三乙胺在一定温度下（如室温）反应得到磷酸二酯，再与氢氧化钠在溶剂（如丙酮）中，在一定温度下（如室温）制得。反应通式：
Figure 6215DEST_PATH_IMAGE034
六、磷酸酯单氨丁三醇（C110P·tris）的制备方法如下：
将噁唑磷酸酯与等摩尔的单氨丁三醇在溶剂中如异丙醇，在一定温度下（如室温）反应得到。反应通式：
 
Figure DEST_PATH_IMAGE035
 
附图说明：
图1：本发明化合物C128的血浆浓度-时间曲线
具体实施方式：
实施例1：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑（C074）的制备
2 mmol N-4-甲氧苯基-3-苄氧基-4-甲氧基苯基亚胺、2 mmol 1-对甲苯磺酰基-1-（3，5-二甲氧苯基)甲基异腈、80 mL无水乙醇、15 mL四氢呋喃和1.2 mL叔丁胺依次投入250 mL三颈瓶中，搅拌溶解后，25 ℃下反应6 h。减压脱溶，加入50ml饱和食盐水，用氯仿萃取（30ml×3），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离（洗脱剂：乙酸乙酯)，得到白色固体；将此固体溶于甲醇，在10%Pd-C催化下氢化脱去苄基，反应4h后抽滤。滤液浓缩即得5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：131～134℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.92 (s, 6H, 2×OCH 3), 4.07 (s, 3H, 1×OCH 3), 4.13 (s, 3H, 1× OCH 3), 6.40～6.43 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.71～6.81 (m, 7H, 7×Ar-H), 7.1(m, 2H, 2×Ar-H), 7.67 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 433.2[M+1] +，计算值：433.2。
实施例2：5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C088）的制备
用实施例1的方法可制得5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑，淡黄色固体，熔点：84～84.5℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.67 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.62～6.64 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.00～7.03 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.24～7.25 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.59～7.60 (m, 3H, 3×Ar-H), 7.67～7.68 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.78 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 468.2(M+1)+，计算值：468.2。
实施例3：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C077）的制备
用实施例1的方法可制得5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑，室温下为粘稠状油状物。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.86 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.92 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.28～6.34 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.69～6.85 (m, 4H, 4×Ar-H), 7.10 (d, 2H, 2×Ar-H),7.20～7.25 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.89 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 501.2[M+H]+，计算值：501.1。
实施例4：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-苯基咪唑（C087）的制备
用实施例1的方法可制得5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-苯基咪唑，白色固体，熔点：176-177℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.66 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.84 (s, 3H, 1×OCH 3), 3.86 (s, 3H, 1×OCH 3), 6.72 (s, 1H, 1×Ar-H), 6.80～6.82 (m, 4H, 4×Ar-H), 7.05～7.07 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.27～7.31 (m, 3H, 3×Ar-H),7.72 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 433.2[M+1] +，计算值：433.1。
实施例5： 5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C081）的制备
用实施例1的方法可得5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑，淡黄色固体，熔点：111～113℃。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 3.72 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.93 (s, 3H, 1×OCH 3), 6.34～6.35 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.74～6.88 (m, 5H, 5×Ar-H), 7.11 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.64 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.88 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 471.2[M+H]+，计算值：471.1。
实施例6：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑（C075）的制备
用实施例1的方法可以制得5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：65～67℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.83 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.94 (s, 3H, 1×OCH 3), 4.06 (s, 3H, 1×OCH 3), 4.12 (s, 3H, 1×OCH 3), 6.72～6.86 (m, 7H, 7×Ar-H), 7.11 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.86 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 463.2[M+1] +，计算值：463.2。 
实施例7：5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧苯基)咪唑（C091）的制备
用实施例1的方法可制得5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：157～158.4℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.72 (s, 12H, 4×OCH 3), 3.85 (s, 3H, 1×OCH 3), 3.89 (s, 3H, 1×OCH 3), 6.33 (s, 2H, 2×Ar-H), 6.36～6.37 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.74～6.76 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.89～6.92 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.95～6.97 (m, 1H, Ar-H), 7.76 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 495.2(M+1)+，计算值：495.2。
实施例8：5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C092）的制备
用实施例1的方法可制得5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑，淡黄色固体，熔点：215～217℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 2.96 (s, 6H, 2×N-CH 3), 3.70 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.84 (s, 3H, 1×OCH 3), 6.64～6.66 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.93 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.02～7.04 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.30～7.32 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.65～7.67 (m, 2H, 2×Ar-H), 8.10 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 498.3(M+1)+，计算值：498.2。 
实施例9：5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑(C093)的制备
用实施例1的方法可制得5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑，粘稠状液体。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.60 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.68 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.85 (m, 3H, 1×OCH 3), 6.35～6.37 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.78～6.79 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.88 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.28～7.30 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.64～7.65 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.82 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 515.2(M+1)+，计算值：515.2。
实施例10：5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C098）的制备
用实施例1的方法可制得5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑，淡黄色固体，熔点：151～154℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 2.93 (s, 6H, 2×N-CH 3), 3.64～3.70 (m, 12H, 4×OCH 3), 3.87 (s, 3H, 1×OCH 3), 6.31～6.33 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.37～6.39 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.62～6.64 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.82～6.84 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.04～7.06 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.75 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 490.3(M+1)+，计算值：490.2。
实施例11：5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C104）的制备
用实施例1的方法可制得5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：159.5-161℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.63 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.69～3.70 (s, 12H, 4×OCH 3), 3.84 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.35～6.36 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.37 (s, 2H, 2×Ar-H), 6.43 (s, 2H, 2×Ar-H),6.82～6.83 (d, 2H, 2×Ar-H),7.78 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 537.3(M+1)+，计算值：537.2。
实施例12：5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C106）的制备
用实施例1的方法可制得5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：168.8-170.9℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 2.93 (s, 6H, 2×N-CH 3), 3.68 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.69 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.83 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.35 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.64～6.66 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.89 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.06～7.08 (d, 2H, 2×Ar-H),7.76 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 520.3(M+1)+，计算值：520.2。
实施例13：5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C105）的制备
用实施例1的方法可制得5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：154～156℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.67 (s, 12H, 4×OCH3), 3.84 (s, 6H, 2×OCH3), 3.87 (s, 3H, 1×OCH3), 6.29 (s, 2H, 2×Ar-H), 6.77 (s, 1H, 1×Ar-H), 6.81～6.83 (m, 3H, 3×Ar-H)，6.82～6.86 (m ,1H, 1×Ar-H), 7.74 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 523.2(M+1)+，计算值：523.2。
实施例14：5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C107）的制备
用实施例1的方法可制得5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：168.8～170.9℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.65 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.70 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.71 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.82 (s, 3H, OCH 3),3.84 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.38 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.46 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.89 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.79 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 567.3(M+1)+，计算值：567.2。
实施例15：5-(4-乙酸氨苯基)-4-(3,5-二甲氧苯基)噁唑（C109）的制备
将苯甲醛、异腈、无水乙醇、四氢呋喃和碳酸钾依次投入三颈瓶中，搅拌溶解后，回流反应。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物以硅胶柱层析纯化，得到黄色针状晶体，即5-(4-乙酸氨苯基)-4-(3,5-二甲氧苯基)噁唑，熔点140.1-143.2℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  2.20(s, 3H, 1×CH 3), 3.76 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.45～6.46 (m, 1H, 1×N-H), 6.81～6.82 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.17 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.55(d,2H,2×Ar-H)，7.59～7.61 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.92 (s, 1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z:339.3，计算值：339.1。 
实施例16: 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C110）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑，土黄色固体，熔点：149.9-151.6℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  3.92(s, 3H, 1×OCH 3), 3.96 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.26 (m, 1H, 1×Ar-H)， 6.71～6.75 (d,2H, 2×Ar-H), 6.81～6.85 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.27～7.28 (m, 2H, Ar-H), 7.70 (s, 1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 328.2 [M+1]+，计算值：328.1。
实施例17：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(4-氨基苯基)噁唑（C112）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(4-氨基苯基)噁唑,类白色固体，熔点：142-146℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):   3.88 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.80～6.91 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.65 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.79(d,2H,2×Ar-H)，7.92～7.99 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.14 (s, 1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 297.5 [M+1]+，计算值：297.2。 
实施例18：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二甲胺基苯基)噁唑（C113）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二甲胺基苯基)噁唑，黄色固体，熔点：111.7-113.5℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  2.71(s, 6H, 2×N-CH 3), 3.76 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.98 (宽峰, 2H, 1×N-H 2 ), 6.43～6.44 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.86～6.87 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.98～7.00 (d, 3H, 3×Ar-H), 7.88 (s，H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z:340.3 [M+1]+，计算值：340.2。
实施例19：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基-5-氟苯基)噁唑（C114）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基-5-氟苯基)噁唑，室温为黄褐色油状物。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  3.79 (s, 6H, 2×OCH 3), 4.10(s, 3H, 1×OCH 3), 6.51～6.52 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.76～6.77 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.59～7.62 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.88～7.89 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.96 (s，H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z:345.2[M+1]+，计算值：345.1。
实施例20：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C115）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：163～165.4℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  3.56 (s, 6H, 2×OCH 3), 4.16(s, 3H, 1×OCH 3)，5.62～5.95 (m, 2H, 1×N-H 2 ), 6.42～6.59 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.37(d,2H,2×Ar-H)，7.62～7.71 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.74 (s, 1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z:327.3[M+1]+，计算值：327.1。
实施例21：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,3-二羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C116）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,3-二羟基-4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：178.6-180.4℃。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm):  3.71(s, 6H, 2×OCH 3), 3.93(s, 3H, 1×OCH 3), 6.38～6.39 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.55～6.57 (d, 1H, 1× Ar-H), 6.82～6.83 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.92～6.94 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.96 (s，H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z：344.2[M+1]+，计算值：344.1。
实施例22：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C117）的制备
  用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：168.1-172.4℃。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm):  3.73(m, 6H, 2×OCH 3), 3.96(s, 3H, 1×OCH 3), 6.40～6.41 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.72～6.74 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.79～6.80 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.96～6.99 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.98 (s，H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z：346.2[M+1]+，计算值：346.1。
实施例23：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2 ，5-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C119）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2 ，5-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：149.9-151.6℃。
  1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  3.56(m, 6H, 2×OCH 3), 4.16(s, 3H,1×OCH 3), 6.36～6.47 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.52～6.61 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.89～6.92 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.99～7.15 (m, 1H, 1×Ar-H), 8.12 (s，H, oxazole-H)。
 ESI-MS m/z: 342.3 [M+1]+，计算值：342.1。
实施例24：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2 ，3-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C121）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2 ，3-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：132.6-134.0℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.95(m, 6H, 2×OCH 3), 4.12(s, 3H, 1×OCH 3), 6.39 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.54～6.57 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.82～6.94 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.26 (m, 1H, 1×Ar-H), ,7.97(s，H, oxazole-H)。
 ESI-MS m/z: 342.1[M+1]+，计算值：342.1。
实施例25：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲胺基苯基)噁唑（C123）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲胺基苯基)噁唑，白色固体，熔点：149.9-151.6℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  3.37～3.41(s,3H, 1×N-CH 3), 3.70～3.81 (m, 6H, 2×OCH 3), 6.46 (s, 1H, 1×Ar-H)， 6.78～6.79 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.94～6.97 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.47～7.50 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.95 (s，H, oxazole-H)。
   ESI-MS m/z: 327.2 [M+1]+，计算值：327.1。
实施例26：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C124）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：139.8～142.7℃。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm):3.69～3.77(m, 6H, 2×OCH 3), 3.91(s, 3H, 1×OCH 3), 6.32～6.47(m, 2H, 2×Ar-H), 6.78～6.84 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.06～7.15 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.20～7.26 (m, 1H, 1×Ar-H),7.89 (s，H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 343.2 [M+1]+，计算值：343.1。
实施例27：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)噁唑（C131）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)噁唑，黄色固体，熔点：119.2～120.3℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.72～3.77(m, 6H, 2×OCH 3), 6.45～6.46 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.81～6.85 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.91～6.96 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.11～7.13 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.26 (m, 1H, 1×Ar-H),7.30～7.31 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.92 (s，H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 381.2[M+1]+，计算值：381.1。
实施例28：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑（C133）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑，黄色固体，熔点：104.7～105.1℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):3.75～3.77(m, 6H, 2×OCH 3), 4.06(s, 1H, 1×OCF2 H), 6.44～6.45 (m, 1H, 1×Ar-H),6.78～6.80 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.59～7.60 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.95～7.07 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.82～7.83 (m, 1H, 1×Ar-H), 8.41 (s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 363.2[M+1]+，计算值：363.1。
实施例29：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基-5-氨基苯基)噁唑（C137）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基-5-氨基苯基)噁唑，黄色固体，熔点：122.2～122.8℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):3.66(m, 6H,2×OCH 3), 3.77(s, 3H, 1×OCH 3), 6.28～6.29 (m, 1H, 1×Ar-H),  6.42～6.53 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.75～6.76 (m, 2H, 2×Ar-H), 8.06 (s，1H, oxazole-H).
ESI-MS m/z: 343.2[M+1]+，计算值：343.1。 
实施例30：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C132）的制备
将3-氨基-4-三氟甲氧基苯甲醛、20 mL无水乙醇和5 mL甲胺的醇溶液依次投入三颈瓶中，搅拌溶解后，回流反应。然后依次加入碳酸钾、N-(3,5-二甲氧苯基)-1-对甲苯磺酰甲基异腈和四氢呋喃，在50 ℃下搅拌反应。冷却后，减压蒸除溶剂，残余物以硅胶柱层析纯化，得到4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑，黄色固体，熔点：112.0～113.8℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 2.86（s, 3H, NCH 3）, 3.66(s, 6H, 2×OCH 3), 6.26～6.29 (m, 1H,1×Ar-H), 6.60～6.61 (s, 1H,1×Ar-H),6.65～6.67 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.76～6.77 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.79～6.80 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.48 (s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z:394.1[M+1]+，计算值：394.1。
实施例31：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C135）的制备
用实施例30的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑，黄色固体，熔点：99.2-101.3℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 2.95～2.97(s, 3H, 1×CH 3),3.81～3.84(m, 6H, 2×OCH 3), 4.09 (s, 1H, OCHF 2),6.45～6.46 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.65 (m, 1H, 1×Ar-H),6.72～6.73 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.20～7.21 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.34～7.55 (m, 2H, 2×Ar-H), 8.04 (s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 376.4[M+1]+，计算值376.1。
实施例32：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-氨基-4-三甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C136）的制备
用实施例30的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟3-氨基-4-三甲氧基苯基)-1-甲基咪唑，黄色固体，熔点：124.9～126.1℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):3.08～3.09(s, 3H, 1×CH 3),3.52(m, 3H, 1×OCH 3), 3.70(s, 6H, 2×OCH 3), 6.31～6.32 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.71～6.72 (m, 2H, 2×Ar-H),6.92～6.94 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.40～7.42 (m, 1H, 1×Ar-H), 8.08(s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 358.2[M+1]+，计算值：358.1。
实施例33: 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-咪唑（C118）的制备
将保护的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、无水乙醇,苄胺和乙酸依次投入三颈瓶中，搅拌溶解后，回流反应。然后依次加入碳酸钾、异腈和四氢呋喃，在50 ℃下搅拌反应。冷却后，减压蒸除溶剂，残余物以硅胶柱层析纯化，得到固体。再将固体用甲醇作溶剂，加入钯碳和甲酸铵还原脱氢即得产品，白色固体，熔点：181.1～182.4℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):  3.81-3.84(m, 6H, 2× OCH 3), 3.96 (s, 3H, 3×OCH 3), 6.39 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.06～7.08 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.63-7.67 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.95(s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 327.2 [M+1]+，计算值：327.1。
实施例34：4-(3,5-二甲氧基苯基)---5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（C128）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)---5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：127.1-128.9℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 3.52(m, 3H, 1×OCH 3),3.64～3.68(m, 3H, 1×OCH 3), 3.81～3.84(s, 3H, 1×OCH 3), 6.33～6.45 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.55～6.56 (m, 1H, 1×Ar-H),6.64 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.70～6.85 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.10～7.14 (m, 2H,2× Ar-H), 7.83(s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 351.3[M+Na]+，计算值：351.1。
实施例35：4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（C129）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：135.4～136.9℃。
1HNMR (CDCl3) δ(ppm):3.75～3.77(m, 6H, 2×OCH 3), 4.01(s, 3H, 1×OCH 3), 6.44～6.45 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.67～6.68 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.30～7.32 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.59～7.60 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.74～7.85 (m, 1H, 1×Ar-H)，8.21(s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 326.3[M+1]+，计算值：326.1。
实施例36：4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑（C130）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑，白色固体，熔点：79～81.1℃。
1HNMR (CDCl3)  δ (ppm):2.91(s, 6H, 2×CH3)，3.65(m, 6H, 2×OCH3)， 6.32～6.61 (m, 1H, 1×Ar-H), 6.60～6.74 (m, 4H, 4×Ar-H), 6.28～6.37(m, 2H, 2×Ar-H), 7.80(s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 324.2 [M+1]+，计算值：324.2。
实施例37：N -甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C238）的制备
用实施例30的方法可制得N -甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑，白色固体。熔点: 203～205℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm): 7.67(s,1H, imidazole-H)，6.87(s,2H,2×ArH), 6.55(s,1H, 1×ArH), 6.34(s,1H, 1×ArH), 4.20 (d,4H, OCH2CH2O), 3.736(s,6H,2×OCH3), 3.60(s,3H, 1×N-CH3). 
ESI-MS(m/z): 359.17[M+1] +，计算值：359.20。
实施例38：N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑（C252）的制备
用实施例30的方法可制得N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑，浅黄色固体。熔点：218～224℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO)  δ(ppm): 10.75（m，1H，1×OC-NH-），7.73（s，1H，imidazole-H）,7.08(m, 1H, 1×Ar-H ), 6.95(m, 1H, 1×Ar-H ), 6.84(m, 1H, 1×Ar-H ), 6.59(m, 2H，2×Ar-H), 6.26 (s, 1H，Ar-H)，4.64 (s, 2H，1×O-CH2-CO), 3.55 (m, 6H, 2×OCH3), 3.40（s，3H，1× N-CH3)。
ESI-MS(m/z): 366.25[M+1]+，计算值 366.14。
实施例39：4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6- (3-氧代苯并吗啉基)]噁唑（C253）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6- (3-氧代苯并吗啉基)]噁唑，浅黄色固体。熔点：174～177℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO)  δ(ppm): 10.84（s，1H，1×OC-NH-），8.46（s，1H，oxazole-H），7.12(m,3H, 3× Ar-H ), 6.73(m, 2H，2×Ar-H), 6.49 (m, 1H，1×Ar-H)，4.63 (m, 2H，O-CH2-CO), 3.70(m, 6H, 2×OCH3)。
ESI-MS(m/z): 353.26[M+1] +，计算值：353.11。
实施例40：N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）-咪唑（C254）的制备
用实施例30的方法可制得N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）-咪唑，浅黄色固体。熔点：175～178℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO)  δ(ppm): 7.67（s，1H，imidazole-H）,6.76(m, 1H, 1×Ar-H ), 6.66(s, 2H，2×Ar-H), 6.50(s, 1H, 1×Ar-H ), 6.45(m, 1H, 1× Ar-H ), 6.22 (s, 1H，1×Ar-H)，5.89（s，1H，-NH-），4.15 (m, 2H，1×O-CH2-), 3.58 (s, 6H, 2×OCH3), 3.39（s，3H，1×-NCH3)，3.29 (m, 2H，1×-CH2- N-)。
ESI-MS(m/z): 352.25[M+1] +，计算值：352.16。
实施例41：4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）噁唑（C255）的制备
用实施例30的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）噁唑，白色晶体。熔点：175-178℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO)  δ(ppm): 8.46（s，1H，oxazole-H），7.12(m,3H, Ar-H ), 6.73(s, 2H，2×Ar-H), 6.49 (s, 1H，1×Ar-H)，5.89（s，1H，-NH-），4.15 (m, 2H，O-CH2-), 3.70(s, 6H, 2×OCH3) ,3.29 (m, 2H，-CH2- N)。
ESI-MS(m/z): 339.36[M+1] +，计算值：339.13。
实施例42：N-羟乙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（C256）的制备
在100mL三颈瓶中加入3-氟-4-甲基苯甲醛（1.0g, 6.49mmol）, 30mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。加入无水氯化钙6.0g和乙醇胺1.7g，室温下反应3-4天。滤除固体，滤液减压浓缩得到浅黄固体残余物。加入50mL无水乙醇溶解，然后依次加入1-对甲苯磺酰基-1-（3,5-二甲氧苯基)甲基异腈2.6g（8mmol）和无水THF(40mL), 叔丁胺(2.4mL)，25-35 ℃ 下搅拌反应40小时。减压浓缩，加入40mL乙酸乙酯洗涤残余物，过滤抽干得到浅黄色固体，用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇=25:1)，得到白色化合物。熔点：202～204℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO)  δ(ppm): 7.76（s，1H，imidazole-H）,7.29 (m, 2H, 2×Ar-H ), 7.14(m, 1H, 1×Ar-H ), 6.52 (s, 2H，2×Ar-H), 6.25 (s, 1H, Ar-H ), 3.89（s，3H，1×OCH3），3.79（m，2H，1×-NCH2-），3.57 (s, 6H, 2×OCH3), 3.45（m，2H，1×-CH2-OH）。
ESI-MS(m/z): 373.25[M+1] +，计算值：373.39。
实施例43：N –羟乙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C257）的制备
用实施例42的方法可制得N –羟乙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑，黄色固体。熔点:183～185 oC。
1HNMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm): 7.70(s,1H, imidazole-H)，6.78（s,2H, 2×ArH, 6.49(s,1H, 1×ArH), 6.33(s,1H, 1×ArH),4.13-4.05(d,4H, OCH2 CH2O),3.90(t,2H, 1×-CH2-OH),3.73(t,2H, 1×-NCH2-), 3.70 (s,6H, 2×OCH3)。
ESI-MS(m/z): 389.08[M+1] +，计算值：389.11。
实施例44：N –苄基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C258）的制备
在100 mL三颈瓶中加入0.60 g (3.5mmol) 3,4-亚乙二氧基噻吩醛，0.5mL（4.6mmol）苄胺, 2.5g无水氯化钙，30mL 无水二氯甲烷, 在常温下反应8h后，滤去CaCl2，减压蒸去二氯甲烷，得相应亚胺化合物。在100 mL圆底瓶中加入1-对甲苯磺酰基-1-（3,5-二甲氧苯基)甲基异腈0.8g(2.4mmol)，50 mL无水乙醇，15 mL无水THF，0.8 g(3.2 mmol)亚胺，1.0 mL叔丁胺，点板跟踪反应，室温搅拌12小时。浓缩后用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:甲醇=100:1），得浅黄色固体。熔点:149～152 oC。 
1HNMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)：7.67(s,1H, imidazole-H)，7.27～7.30(m,3H, 3×ArH)，7.05(m,2H, 2×ArH)，6.89(s,2H, 2×ArH)，6.48(s,1H,1×ArH)，6.33(s,1H, 1× ArH), 5.03(s,2H, 1×Ar CH2N)，4.08-3.92(d,4H, OCH2CH2O),3.72 (s,6H, 2×OCH3)。 
ESI-MS(m/z): 435.17[M+1] +，计算值：435.13。
实施例45：N -甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三氟苯基)咪唑（C262）的制备
用实施例30的方法可制得N -甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三氟苯基)咪唑，白色固体。熔点：159～160 oC。
1HNMR(300 MHz, CDCl3)  δ:3.51（s,3H, 1×N-CH3）,3.71(s,6H, 2×O-CH3）,6.32（m,1H, 1×Ar-H）,6.62（m,2H, 2×Ar-H）, 7.00（m,2H, 2×Ar-H）, 7.58（s,1H, imidazole-H）。 
ESI-MS(m/z): 349.17[M+1] +，计算值：349.11。
实施例46：N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,5-二氟-4-甲胺基苯基)咪唑（C263）的制备
在C262的制备过程中可同时分离得到C263。熔点：155～157 oC. 
1HNMR(300 MHz, CDCl3)  δ:3.12（s,3H, 1×NH-CH3）,3.49(s,3H, 1×N-CH3）,3.71（s,6H, 2×O-CH3）,6.32（s,1H 1×Ar-H）,6.72（m,2H, 2×Ar-H）,6.82（m,2H, 2×Ar-H）,7.60（s,1H, imidazole-H）。
ESI-MS(m/z): 360.25[M+1] +，计算值：360.15。
实施例47：4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)噁唑（C264）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)噁唑，白色固体。熔点：140～142 oC 。
1HNMR(300MHz,CDCl3) δ:3.48(s,3H, 1×N-CH3), 3.68(s,6H, 2×O-CH3), 6.31(m,1H 1×Ar-H), 6.61(m,2H, 2×Ar-H), 7.10～7.18(m,2H, 2×Ar-H), 7.28(m,1H ，1×Ar-H),7.59(s,1H, imidazole-H)。  
ESI-MS(m/z): 329.5[M+1] +，计算值：329.1 。
实施例48：N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]咪唑（C265）的制备
用实施例30的方法可制得N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]咪唑，白色固体。熔点：125～127℃。
1HNMR(300MHz, CDCl3)  δ(ppm):7.60(s, 1H, imidazole-H), 6.84（d, 1H, 1×Ar-H）, 6.80（s,2H, 2×Ar-H）, 6.39 (d, 1H, 1×Ar-H) , 6.58(s, 1H, 1×Ar-H), 6.28(s, 1H, 1×Ar-H),4.34 (t, 2H,-O-CH2) ,3.66 (s, 6H,2×OCH3) 3.49 (s,3H, 1×CH3),3.29 (t, 2H,-N-CH2) , 2.80 (s, 3H, 1×CH3)。
ESI-MS(m/z): 366.3[M+1] +，计算值：366.2。
实施例49：4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]噁唑（C266）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]噁唑，红褐色油状物。
1HNMR(300MHz, CDCl3)  δ(ppm): 7.90(s, 1H, oxazole-H), 6.96-6.99（m,2H, 2×ArH）, 6.89（s,1H, 1×Ar-H）, 6.88（s,1H, 1×Ar-H）, 6.77(d, 1H, 1×Ar-H), 6.44(s, 1H, 1×Ar-H),4.34 (t, 2H, -O-CH2) ,3.77 (s, 6H,OCH3),3.29 (t, ,2H, -N-CH2) , 2.83 (s,3H, 1×N-CH3)。
ESI-MS(m/z):353.3[M+1] +，计算值：353.2。 
实施例50：4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)咪唑（C267）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)咪唑，淡黄色固体。熔点：182～184℃。
1HNMR(300 MHz, CDCl3)  δ:2.88(s,3H, 1×N-CH3), 3.69(s,6H, 2×O-CH3),6.39(m,1H, 1×Ar-H), 6.59(m,1H, 1×Ar-H),6.70(m,2H, 2×Ar-H),7.15(m,2H, 2×Ar-H) 7.59(s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS(m/z): 328.3[M+1] +，计算值：328.1。
实施例51：N -甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑（C259）的制备
用实施例30的方法可制得N -甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑，白色固体。熔点：142～143 oC。
1HNMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm):3.55（s,3H,1×N-CH3）, 3.60(s,3H, 1× O-CH3), 3.76(s,6H, 2×O-CH3), 3.83(s,3H, 1×O-CH3), 3.89(s,3H O-CH3), 6.39(s,1H, Thiophene), 6.98(s,2H, 2×Ar-H), 7.64(s,1H, imidazole-H)。
ESI-MS(m/z): 391.25[M+1] +，计算值：391.13。
实施例52：N -羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑（C260）的制备
用实施例42的方法可制得N -羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑，到白色固体。熔点:145～146 oC。
1HNMR(300 MHz, CDCl3)  δ(ppm) :3.53（s, 3H, 1×O-CH3）,3.74(s,6H, 2×O-CH3）,3.84（t,2H, N-CH2）, 3.86（s,6H, 2×O-CH3）,3.99（t,2H, O-CH2）,6.36（s,1H, Thiophene）,6.92（m,2H, 2×Ar-H）,7.97（s,1H, imidazole-H）。
ESI-MS(m/z): 421.25[M+1] +，计算值：421.14。
实施例53：N –苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑 (C261)的制备
用实施例44的方法可制得N –苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑，到白色固体。熔点:114～115 oC。
1HNMR(300 MHz, CDCl3)δ: 3.45（s,3H,1×O-CH3）,3.78(s,6H, 2×O-CH3）,3.83（s,3H, 1×O-CH3）, 3.87（s,3H, 1×O-CH3）,5.03（s,2H, NCH2Ph）,6.36（s,1H, Thiophene）,6.98（m,2H, 2×Ar-H）,7.10（m,2H, 2×Ar-H）7.30（m,3H, 3×Ar-H）,7.67（s,1H, imidazole-H）。
ESI-MS(m/z): 467.33[M+1] +，计算值：467.16。
实施例54：N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C239）的制备
       用实施例42的方法可制得N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑，浅黄色固体。熔点：208～210℃。
1HNMR (300 MHz, CDCl3 )  δ: 3.55 (s,6H, 2×OCH3),  3.73（m，2H，N-CH2-），3.82（m，2H，O-CH2-），3.84 (s,3H, 1×OCH3)，6.52(s, 2H,2×Ar-H)，7.12(d,2H,2×Ar-H), 7.59(d, 2H,2×Ar-H)，7.77（s，1H，imidazole-H）。
ESI-MS(m/z): 423.17[M+1] +，计算值：423.15。
实施例55：N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C240）的制备
       用实施例30的方法可制得N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑，白色固体。熔点：168～171℃。
1HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ: 3.55（s，3H，1×N-CH3），3.62 (s,6H, 2×OCH3), 3.81 (s,3H, 1×OCH3), 6.65(s, 2H,2×Ar-H)，7.53(d, 2H,2×Ar-H), 7.68（s，1H，imidazole-H），7.76(d, 2H,2×Ar-H) 。
ESI-MS(m/z): 393.17[M+1] +，计算值：393.14。
实施例56：N-环丙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C243）的制备
在装配有机械搅拌，冷凝管、氯化钙干燥管的100mL干燥三颈瓶中，通入氮气，加入20mL新鲜干燥过的无水乙醇和3.00g（52.8mmol）环丙胺，搅拌，冰水冷却下，滴加3.5g（58mmol）冰醋酸，加完以后升至室温搅拌15分钟，再加入0.7g（1.76mmol）N-[(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2- (4-三氟甲基苯基)甲酰基)]甲酰胺，搅拌溶解，加热回流约4小时。反应结束，减压蒸出大部分乙醇，加入约100ml冷水中，滴加少量氨水至pH≈7-8，析出黄色粘稠物，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：1），得黄色固体。熔点：125～130℃。
1HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ:0.87(m，4H，1×- CH2CH2-），3.18(m，1H，1×N-CH)， 3.61 (s,6H, 2×OCH3), 3.80 (s,3H, 1×OCH3)， 6.63(s, 2H，2×ArH)，7.57(d, J= 8.1Hz，2H，2×ArH), 7.63（s，1H，imidazole-H），7.73(d, J= 8.1 Hz，2H，2×ArH)。
ESI-MS(m/z): 419.17[M+1] +，计算值：418.15。
实施例57：4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑（C244）的制备
在装配有机械搅拌，冷凝管、氯化钙干燥管的100mL干燥三颈瓶中，通入氮气，加入0.7g（1.76mmol）N-[(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2- (4-三氟甲基苯基)甲酰基)]甲酰胺、1.1g（2.64mmol）劳森试剂（LR）和40mL干燥的甲苯，搅拌，加热回流7小时。反应结束，降至室温，过滤除去白色不溶物，滤液与40mL氢氧化钠溶液（25%）搅拌30分钟，分出有机层，用盐水洗涤三次（40mL*3），无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到黄色残余物。硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚：三乙胺=100：150：3），得浅黄色粉末。熔点：110～113℃。
1HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ: 3.67(s,6H, 2×OCH3),  3.86 (s,3H, 1×OCH3)，6.71(s, 2H，2×Ar-H)，7.53(d, J= 8.1Hz，2H，2×Ar-H), 7.63(d, J= 8.1 Hz，2H，2×Ar-H) ，8.87（s，1H，Thiazole-H）。
ESI-MS(m/z): 396.08[M+1] +，计算值：396.08。 
实施例58：N-乙氧羰基甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C245）的制备 
在氮气保护的三颈瓶中加入9.416g（75mmol）甘氨酸甲酯盐酸盐，悬浮在50mL无水甲醇中，滴加7.6g三乙胺中和氯化氢，搅拌20分钟，过滤除去不溶物。得到滤液加入到装配有机械搅拌，冷凝管、氯化钙干燥管的100ml干燥三颈瓶中，通入氮气，搅拌，冰水冷却下，滴加4.5g（75mmol）冰醋酸，加完以后升至室温搅拌15分钟，再加入1.0g（2.5mmol）N-[(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2- (4-三氟甲基苯基)甲酰基)]甲酰胺，加热回流约7小时。反应结束，过滤除去不溶物，减压蒸出大部分溶剂，得到黄色粘稠物，溶于50mL乙酸乙酯中，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯），得浅黄色固体。熔点：129～134℃。
1HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ: 3.60 (s,6H, 2×OCH3), 3.72 (s,3H, 1×OCH3)，3.80 (s,3H, 1×-OCH3)，4.56(s，2H，1×N-CH2)，6.63(s, 2H,2×Ar-H)，7.50(d, J= 8.1Hz，2H，2×Ar-H), 7.66(s，1H，imidazole-H），7.74(d, J= 8.1 Hz,2H,2×Ar-H)。
ESI-MS(m/z): 451.17[M+1] +，计算值：451.14。
实施例59：N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C246）的制备
用实施例42的方法可制得N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑，浅黄色固体。熔点：166～168℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm): 7.70(s,1H, imidazole-H)，6.83（s,2H, 2×Ar-H）, 6.46(s,1H, 1×Ar-H), 4.12～4.02(d,4H, 1×OCH2CH2O), 3.89(t,2H, 1×O-CH2),3.83(s,3H, 1×OCH3),3.76～3.72(m,8H, 1×N-CH2 、 2×OCH3)。
ESI-MS(m/z): 419.2[M+1] + ,计算值：419.12。
实施例60：N-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C247）的制备
用实施例44的方法可制得N-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑，黄色固体。熔点：153～156℃。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.69(s,1H,imidazole-H)，7.27(m,2H,2×Ar-H)，7.05(m,2H,2×Ar-H)，6.95(m,2H, 2×Ar-H )，6.49(s,1H, 1×Ar-H)，5.03(s,2H, 1×N-CH2)，4.09～3.92(d,4H, 1×OCH2CH2O)，3.82(s,3H, 1×OCH3)，3.75(s,6H, 2×OCH3)。
ESI-MS(m/z): 465.17[M+1] +，计算值：465.14。
实施例61：N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2,2’-二氯二乙基氨基)苯基咪唑（C248）的制备
用实施例42的方法可制得N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2,2’-二氯二乙基氨基)苯基咪唑，白色固体。熔点：170～171℃。
1HNMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.72 (s, 1H, imidazole-H), 7.73～6.55 (m, 4H, 4×ArH), 6.63 (s, 2H, 2×ArH), 3.85～3.59(m, 21H, 3×OCH3,3×NCH2,2×ClCH2,OCH2)。
ESI-MS(m/z): 494.17[M+1] +，494.15。
实施例62：N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉)]咪唑（C249）的制备
用实施例30的方法可制得N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉)]咪唑，浅黄色固体。熔点：233～235℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO) δ (ppm): 10.76（s，1H，OC-NH-），7.73（s，1H，imidazole）,7.11 (s, 1H, Ar-H ), 7.00 (m, 1H, Ar-H ), 6.85 (m, 1H, Ar-H ), 6.71 (s, 2H，2×Ar-H), 4.63 (s, 2H，O-CH2-CO), 3.6（s，3H，OCH3），3.55 (s, 6H, 2×OCH3), 3.42（s，3H，-NCH3)。
ESI-MS(m/z): 396.25[M+1]+，计算值 396.15。
实施例63：N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑（C250）的制备
用实施例42的方法可制得N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑，白色固体。熔点：189～191℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO)  δ(ppm): 10.78（s，1H，1×OC-NH-），7.75（s，1H，imidazole）,7.11 (s, 1H, 1×Ar-H ), 6.99 (m, 1H, 1×Ar-H ), 6.85 (m, 1H, 1×Ar-H ), 6.68 (s, 2H，2×Ar-H), 4.96（1H，-OH），4.63 (s, 2H，O-CH2-CO), 3.80（m，2H，-NCH2-），3.59（s，3H，OCH3），3.54 (s, 6H, 2×OCH3), 3.48（m，2H，-CH2-OH）。
ESI-MS(m/z): 426.17[M+1]+，计算值 426.16。
实施例64：N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(6-苯并吗啉基)咪唑（C251）的制备
用实施例30的方法可制得N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(6-苯并吗啉基)咪唑，白色晶体。熔点：160～162℃。
1HNMR (300 MHz, d-DMSO)δ(ppm): 8.40（s，1H，imidazole），6.75 (s, 2H，2×Ar-H), 6.71 (m, 1H, 1×Ar-H ), 6.48 (m, 2H, 2×Ar-H ),5.91（m,1H，1×-NH-），4.11 (m, 2H，1×O-CH2-), 3.64（s，3H，1×OCH3），3.58(s, 6H, 2×OCH3), 3.50（s，3H，1×N-CH3），3.24（m，2H，1×-CH2-N）。
ESI-MS(m/z): 382.25[M+1]+，计算值 382.17。
实施例65：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)噁唑（C141）的制备
用实施例15的方法可制4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)噁唑，黄色固体，熔点：152.1～154.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.69(s, 6H, 2×OCH3), 3.90(s, 3H, 1×OCH3), 5.65 (s, 1H, 1×O-H)， 6.31～6.32 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.52～6.54 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.82～6.83 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.92～6.94 (d, 1H, 1× Ar-H), 7.91 (s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 343.3[M+1]+，计算值：343.1。
实施例66：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基)噁唑（C142）的制备
用实施例15的方法可制4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基)噁唑，黄色固体，熔点：192.2～194.3℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.96 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.92～6.99 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.45 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.77(d,2H,2×Ar-H)，7.82～7.91 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.02 (s, 1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 382.1[M+1]+，计算值：382.1。
实施例67：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基)噁唑（C143）的制备
用实施例15的方法可制4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基)噁唑，黄色油状物。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm):  3.67(s, 6H, 2×OCH 3), 3.86(s, 1H, OCF2 H), 5.61 (s, 1H, 1×O-H)， 6.35～6.36 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.57～6.59 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.82～6.83 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.92～6.94 (d, 1H, Ar-H), 7.91 (s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 364.1[M+1]+，计算值：364.1。
实施例68：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C144）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑，黄色固体，熔点：132.1～134.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.69(s, 6H, 2×OCH 3), 3.90(s, 3H, 1×OCH 3), 5.65 (s, 1H, 1×O-H)，5.75 (s, 1H, 1×O-H)， 6.31～6.32 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.52～6.54 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.82～6.83 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.92～6.94 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.91(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 343.2[M+1]+，计算值：343.1。
实施例69：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C145）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑，黄色固体，熔点：112.1～114.2℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.54(s, 6H, 2×OCH 3), 3.85(s, 3H, 1×OCH 3), 6.27～6.29 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.44～6.47 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.74～6.76 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.88～6.90 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.82 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 341.2[M+1]+，计算值：341.2。
实施例70：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C146）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑，黄色固体，熔点：132.1～133.9℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.84(s, 6H, 2×OCH 3), 3.96(s, 3H, 1×OCH 3), 5.44 (s, 1H, 1×O-H)， 6.46～6.48 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.59～6.61 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.79～6.81 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.95～6.97 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.75 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 342.2[M+1]+，计算值：342.1。
实施例71：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C147）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑，黄色固体，熔点：147.6～148.2℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.76(s, 6H, 2×OCH 3), 3.89(s, 3H, 1×OCH 3), 5.59 (s, 1H, 1×O-H)，6.47～6.50 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.59～6.62 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.88～6.90 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.96～6.98 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.58(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 342.2[M+1]+，计算值：342.2。
实施例72：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C148）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑，白色固体，熔点：126.5～128.2℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.58(s, 6H, 2×OCH 3), 3.79(s, 3H, 1×OCH 3), 5.48 (s, 1H, 1×O-H)，6.39～6.42 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.48～6.49 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.78～6.79 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.82～6.84 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.86(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 345.3[M+1]+，计算值：345.1。
实施例73：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C149）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑，黄色固体，熔点：118.2～119.7℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.75(s, 6H, 2×OCH 3), 3.89(s, 3H, 1×OCH 3), 6.44～6.45 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.59～6.62 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.78～6.80 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.89～6.91 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.88 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 344.2[M+1]+，计算值：344.1。
实施例74：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基)咪唑（C150）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基) 咪唑，黄色油状物。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.89 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.58～6.61 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.45 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.77(d,2H,2×Ar-H)，7.82～7.91 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.98 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 381.1[M+1]+，计算值：381.1。
实施例75：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基) 咪唑（C151）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基) 咪唑，白色固体，熔点：159.2～161.3℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.67(s, 6H, 2×OCH 3), 4.26(s, 1H, OCF2 H), 5.61 (s, 1H, 1×O-H)， 6.35～6.36 (t, 1H, 1×Ar-H), 6.57～6.59 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.82～6.83 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.92～6.94 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.91(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 363.1[M+1]+，计算值：363.1。
实施例76：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)咪唑（C152）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)咪唑，黄色固体，熔点：182.0～183.8℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):  3.96 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.92～6.99 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.45 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.77(d,2H,2×Ar-H)，7.82～7.91 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.02(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 380.1[M+1]+，计算值：380.1。
实施例77：4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)咪唑（C153）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)咪唑，黄色油状物。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.67(s, 6H, 2×OCH 3), 4.26(s, 1H, OCF2 H), 6.44～6.46 (t, 1H, Ar-H), 6.56～6.57 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.75～6.77 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.90～6.93 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.98(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 362.1[M+1]+，计算值362.1。
实施例78：4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN01）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：100.8-102.6℃。
1HNMR(DMSO)δ(ppm): 3.68(m, 6H, 2×OCH3), 3.86(m, 3H, 1×OCH3), 6.78 (S, 2H, 2×Ar-H), 7.38 (m, 3H, 3×Ar-H), 8.40(s,1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 345.5 [M+1]+，计算值：345.3。
实施例79：4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN03）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：161.3-162.8℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.84(s, 6H, 2×OCH3), 3.93(s, 3H, 1×OCH3), 5.68 (s, 1H, 1×OH)，6.89 (d, 3H, 3×Ar-H), 7.28-7.39 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.92(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 346.2 [M+1]+，计算值：346.1。
实施例80：4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN02）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：184.7-187.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.76(s, 6H, 2×OCH3), 3.92(s, 3H, 1×OCH3), 5.76 (s, 1H, 1×OH)，6.44 (s, 1H, 1×Ar-H), 6.85 (d, 3H, 3×Ar-H), 7.14 (d, 1H, 1×Ar-H), 7.91(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 406.1[M+1]+，计算值：406.2。
实施例81：4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN04）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：179.8-183.9℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.84(s, 6H, 2×OCH3), 3.93(s, 3H, 1×OCH3), 6.89(d, 3H, 3×Ar-H), 7,26-7.39 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.92 (s,1H, oxazole-H)
ESI-MS m/z: 405.1 [M+1]+，计算值：405.0。
实施例82：4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN05）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：101.2-102.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.67-3.77 (s, 6H, 2×OCH3), 3.99 (s, 3H, 1×OCH3), 4.39 (s, 2H, 1×NH2)，6.81(s, 2H, 2×Ar-H), 6.81-7.06 (d, 3H, 3×Ar-H), 8.34(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 343.3 [M+1]+，计算值：343.1。
实施例83：4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN06）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：144.3-145.5℃。
1HNMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83(s, 6H, 2×OCH3), 3.93(s, 3H, 1×OCH3), 5.62-5.71 (s, 2H, 2×OH)， 6.87(d, 1H, 1×Ar-H),6.93(S, 2H, 2×Ar-H), 7.14-7.26 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.90(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 344.4 [M+1]+，计算值：344.1。
实施例84:4 -(3，5-二甲氧基-4硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN07）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：186.2-188.4℃。
1HNMR (CDCl3)δ(ppm): 3.89(s, 6H, 2×OCH3), 3.95(s, 3H, 1×OCH3), 6.88-6.90 (d, 1H, 1×Ar-H),7.02(s, 2H,2×Ar-H), 7.17-7.28 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.94(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 373.5 [M+1]+，计算值：373.1。
实施例85：4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN08）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：126-129.6℃。
1HNMR (CDCl3)δ(ppm): 3.81(s, 6H, 2×OCH3), 3.95(s, 3H,1×OCH3), 6.87-6.90 (d, 1H, 1×Ar-H),7.00 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.00-7.26 (d, 2H, Ar-H), 7.95(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 343.2 [M+1]+，计算值：343.1。
实施例86：4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN11）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：184.7-187.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):3.76(s, 6H, 2×OCH3), 3.92(s, 3H, 1×OCH3), 5.76 (s, 1H, 1×OH)， 6.78-6.80 (d, 1H, 1×Ar-H),6.84 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.14-7.26 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.91(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 405.3 [M+1]+，计算值：405.2。 
实施例87：4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN12）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：124.7-127.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.90(s, 6H, 2×OCH3), 4.12(s, 3H, 1×OCH3), 5.68 (s, 1H, 1×OH)， 6.71-6.80 (d, 1H, 1×Ar-H),6.89 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.12-7.39 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.99(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 345.3 [M+1]+，计算值：345.1。
实施例88：4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN13）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：159.7-162.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.99(s, 6H, 2×OCH3), 4.32(s, 3H, 1×OCH3), 6.71-6.79 (d, 1H, 1×Ar-H),6.90 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.33-7.41 (d, 2H, 2×Ar-H), (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 404.1 [M+1]+，计算值：404.0。
实施例89：4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN14）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：148.5-149.9℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.87(s, 6H, 2×OCH3), 4.11(s, 3H, 1×OCH3), 6.73-6.85 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.93 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.12-7.39 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.01(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 342.2 [M+1]+，计算值：342.1。
实施例90：4-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN15）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：171.5-173.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.90(s, 6H, 2×OCH3), 4.01(s, 3H, 1×OCH3), 6.78-6.90 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.98 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.32-7.39 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.12(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 343.1 [M+1]+，计算值：343.1。
实施例91：4-(3,5-二甲氧基-4硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN16）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3,5-二甲氧基-4硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：147.7-149.0℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.98(s, 6H, 2×OCH3), 4.13(s, 3H, 1×OCH3), 6.73-6.82 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.95 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.21-7.32 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.89(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 372.2 [M+1]+，计算值：372.1。
实施例92：4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN17）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑，白色固体，熔点：141.8-143.7℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.77(s, 6H, 2×OCH3), 4.01(s, 3H, 1×OCH3), 6.62-6.70 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.83 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.02-7.19 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.95(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 342.3 [M+1]+，计算值：342.2。
实施例93：4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN19）的制备
用实施例33的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：139.7-142.1℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.77(s, 6H, 2×OCH3), 4.07(s, 3H, 1×OCH3), 6.62-6.70 (d,1H, 1×Ar-H), 6.82 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.32-7.44 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.04(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 341.3[M+1]+，计算值：341.1。
实施例94 ：4-(3，5-二甲氧基-4-氟苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN20）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-氟苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：139.7-142.1℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.69(s, 6H, 2×OCH3), 4.01(s, 3H, 1×OCH3),6.82-6.90 (d, 1H, 1× Ar-H),6.95(s, 2H, 2×Ar-H), 7.02-7.14 (d, 2H, 2× Ar-H), 8.55(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 345.1 [M+1]+，计算值：345.1。 
实施例95 :4-(3，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN21）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：146.2-148.1℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.96(s, 6H, 2×OCH3), 4.16(s, 3H, 1×OCH3), 6.72-6.80 (d, 1H, 1×Ar-H),6.89 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.12-7.33 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.24(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 361.3 [M+1]+，计算值：361.2 。
实施例96：4-(3，5-二甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN23）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：167.9-170.2℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 3.93(s, 6H, 2×OCH3), 4.05(s, 3H, 1×OCH3), 6.82-6.90 (d, 1H, 1×Ar-H),6.95 (s, 2H, 2×Ar-H), 7.21-7.34 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.26(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 411.3 [M+1]+，计算值：411.1。 
实施例97：4-(3,5-二甲氧基-4-氨甲基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN24）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3，5-二甲氧基-4-氨甲基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基) 噁唑，白色固体，熔点：134.3.7-137.1℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm): 2.59-2.80（s, 3H, 1×NCH3）3.89(s, 6H, 2×OCH3), 4.15(s, 3H, 1×OCH3), 6.93 (s, 3H, 3×Ar-H), 7.21-7.35 (d, 2H, 2×Ar-H), 8.12(s，1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 35.2 [M+1]+，计算值：35.1。
实施例98：4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 咪唑（CN10）的制备
用实施例33的方法可制得得4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基) 咪唑，白色固体，熔点：100.8-102.6℃。
1HNMR (CDCl3)δ (ppm):3.68(s, 6H, 2×OCH3), 3.86(s, 3H, 1×OCH3), 4.42 (s, 2H, 1×NH2)， 6.78 (S, 2H, 2×Ar-H), 7.38 (d, 3H, 3×Ar-H), 8.40 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 344.3[M+1]+，计算值：344.1。
实施例99: 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯二钠盐（C110P）的制备
在冰浴冷却下，将1gC110（3.06 mmol）溶于20ml二氯甲烷，加入三氯氧磷1ml，缓慢滴加三乙胺1ml，然后升温至室温反应2小时，将反应液减压浓缩至干，加入氢氧化钠水溶液至碱性，室温搅拌2小时，加入丙酮20ml，析出白色固体，抽滤，干燥，制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯二钠盐，白色固体，熔点：196.2～197.5℃。
1HNMR (DMSO)  δ (ppm): 3.85(s, 3H, OCH 3), 4.08 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.23～6.45 (m, 1H, O-H), 6.85～6.92 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.55 (d, 1H, Ar-H), 7.81(d,2H,2×Ar-H)，7.90～7.99 (d, 1H, Ar-H), 8.15 (s, 1H, oxazole-H)。
31P NMR (DMSO) δ (ppm): -3.679(s,1P)。
实施例100: 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯单氨丁三醇（C110P· tris）的制备
将4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯1g（2.45 mmol）溶于异丙醇，加入等摩尔的单氨丁三醇，室温搅拌18小时，冰浴冷却后过滤，得白色固体，熔点：226.1～228.0℃。
1HNMR (DMSO)  δ (ppm): 3.45(s, 6H, 2×OCH 2), 3.92(s, 3H, OCH 3), 4.01 (s, 6H, 2×OCH 3), 5.19(t, 3H,3 × OH), 6.33～6.49 (m, 1H, O-H), 6.79～6.88 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.45 (d, 1H, Ar-H), 7.74(d,2H,2×Ar-H)，7.89～7.97 (d, 1H, Ar-H), 8.09 (s, 1H, oxazole-H)。
实施例101: 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的制备
用同上方法制得4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐，白色固体，熔点：169.7-172.1℃。
1HNMR (DMSO)  δ (ppm): 3.92(s, 3H, OCH 3), 4.21 (s, 6H, 2×OCH 3), 6.47～6.56 (m, 1H, O-H), 6.77～6.89 (d, 2H, 2×Ar-H), 7.63 (d, 1H, Ar-H), 7.89(d,2H,2×Ar-H)，7.55～7.67 (d, 1H, Ar-H), 8.32(s, 1H, imidazole-H)。
31PNMR (DMSO) δ (ppm): -3.545(s,1P)。
实施例102：4-(3,4,5-三甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)噁唑（C094）的制备
用实施例15的方法可制得4-(3,4,5-三甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)噁唑，白色固体，熔点：139～140℃。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 3.80 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.89 (s, 3H, 1×OCH 3), 3.93 (s, 3H, 1×OCH 3), 6.90 (s, 2H, 2×Ar-H), 6.96～6.99 (t, 1H, 1×Ar-H), 7.38～7.43 (m, 2H, 2×Ar-H), 7.92 (s, 1H, oxazole-H)。
ESI-MS m/z: 360.1[M+1]+，计算值：360.4。
实施例103：5-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C126）的制备
用实施例30的方法可制得5-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基咪唑，白色固体，熔点：198.5～200.4℃。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 3.59～3.66(s, 3H, 1×N-CH 3 ),3.70(s, 6H, 2×OCH3), 4.11～4.13(s, 3H, 1×OCH3), 6.33～6.34 (d, 1H, 1×Ar-H), 6.77～6.78 (d, 2H, 2×Ar-H), 6.81～6.85 (m, 1H, 1×Ar-H),6.94～6.97 (m, 2H, 2×Ar-H), 8.47(s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 341.4 [M+1]+，计算值：341.4。
实施例104：4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C101）的制备
用实施例1的方法可制得4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑，淡黄色固体，熔点：110～111.3℃。
1HNMR (CDCl3) δ (ppm): 3.66 (s, 6H, 2×OCH 3), 3.68 (s, 6H, 2×OCH 3),3.83 (s, 3H, OCH 3), 3.87 (s, 3H, OCH 3), 6.28 (s, 2H, 2×Ar-H), 6.34 (t, 1H, Ar-H), 6.75～6.77 (m, 2H, 2×Ar-H), 6.79～6.80 (m, 1H, Ar-H), 6.83 (s, 1H, Ar-H), 7.27～7.29 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.74 (s, 1H, imidazole-H)。
ESI-MS m/z: 493.2 [M+1]+，计算值：493.5。
实施例105： 实施例中部分化合物抗肿瘤活性测试
细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/ml的细胞悬液,96孔板中每孔加入100μL细胞悬液（每孔5×103个细胞）；96孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；96孔板置于37℃，5% CO2培养箱中培养72小时；将96孔板进行MTT染色，λ=490nm，测定OD值。测定方法为每孔加入20μL MTT（5mg/ml），在培养箱继续培养4小时；弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ=490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。记录结果，计算抗肿瘤活性。实验结果见表1。
表1. 部分化合物抗肿瘤活性
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实施例106：  化合物抑制微管蛋白聚合的活性测试
将化合物配成6个不同的浓度（0.03, 0.3, 0.9, 3, 9, 30 μM），使用微管蛋白聚合测试试剂盒（Cat. # BK011P, Cytoskeleton）进行测试。样品在37°C培养60分钟后使用Gemini EM酶标仪在410-460 nm荧光收集。Vmax 使用SoftMax Pro计算，化合物的微管蛋白抑制率(IC50) 用GraphPad Prism v5.01软件计算。部分化合物结果见表2。
表2. 部分化合物抑制微管蛋白聚合的活性
受试药物 IC50 uM 受试药物 IC50 uM
CA4 0.76 C123 0.66
C110 0.47 C124 1.04
C115 0.46 C128 0.59
C116 0.53 C129 0.66
C118 0.49 C256 1.57
C121 2.35 C264 0.86
实施例107：化合物C128脂质体的药物动力学研究
1、制剂
C128 脂质体：（按照制剂领域的常规方法制成脂质体，粒径62.6 nm，多分散系数 0.532）。
2、试验方法
SD大鼠，体重 200 g，雄性。
2.1 生物样品中C128浓度的测定方法
2.1.1 色谱条件
色谱条件：LC-20AT 高效液相色谱仪、SPD-20A 可变波长紫外检测器(日本Shimadzu 公司)；C18 预柱；流动相：甲醇/水（65/35, v/v）；流速1 mL/min；检测波长283 nm；柱温40 ℃。
2.1.2 生物样品的处理
大鼠眼眶取血，3000 r/min 离心10 min 分离血浆。精密量取血浆200 μL，置于1.5 mL EP 管内，加入600 μL乙腈，涡旋3 min，16000 r/min 离心10 min。取上清液20 μL 进样，HPLC 测定，记录色谱图和峰面积。
2.1.3 生物样品标准曲线的制备
精密移取空白血浆280 μL，分别加入不同浓度的药物标准溶液20 μL，得到不同浓度的药物生物样品，按前述的“生物样品的处理方法”进行处理和测定，记录色谱图和峰面积。以药物的峰面积A对浓度C（μg/mL）进行线性回归，得到生物样品中C128 的标准工作曲线。
2.2 给药方案
取雄性大鼠3只，给药方式为尾静脉注射，剂量为10 mg/kg，分别于给药后5 min，15 min，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，10 h眼眶取血。按前述“生物样品的处理方法”进行处理和测定，记录色谱图和峰面积，所得的药物峰面积代入标准工作曲线方程计算测得量，即为血浆中药物的浓度。
2.3 实验数据处理
绘制血浆中药物的体内经时曲线。应用对数梯形法计算血浆药物浓度‐时间曲线下面积AUC 值。
2.4 结果与讨论
2.4.1 大鼠血浆分析方法的建立
大鼠的空白血浆中加入药物的血浆样品的色谱图，药物的保留时间约为10.8 min，峰形良好，血浆中的固有物质基本不干扰药物的测定。在该液相条件下，血浆中药物浓度的标准曲线在0.050 ～ 8.000 μg/mL 范围内，回归系数（R2）大于0.999，表明线性关系良好。
 2.4.2 试验数据及拟合结果
C128血浆浓度-时间曲线参见附图1。
非房室模型解析的拟合结果如下表所示：
表3 C128非房室模型解析
Parameter Unit Liposomes
Lambda_z 1/h 0.833
t1/2 h 0.834
Tmax h 0.083
Cmax μg/ml 14.180
C0 μg/ml 20.421
Clast_obs/Cmax   0.029
AUC 0-t μg/ml*h 7.284
AUC 0-inf_obs μg/ml*h 7.771
AUC 0-t/0-inf_obs   0.936
AUMC 0-inf_obs μg/ml*h^2 7.569
MRT 0-inf_obs h 0.982
Vz_obs (mg/kg)/(μg/ml) 1.573
Cl_obs (mg/kg)/(μg/ml)/h 1.302
Vss_obs (mg/kg)/(μg/ml)/h 1.288

Claims (12)

1.一种如通式I所示的化合物及由此化合物形成的磷酸酯、磺酸酯或药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物：
Figure 2011104226785100001DEST_PATH_IMAGE001
     （Ⅰ）
其中：
A为N、O或S；
当A为O或S时，R1不存在；
当A为N时，R1为H、CH3、C4H9、
Figure 2011104226785100001DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
R2为H、F、Cl、Br、I、OCH3、OH、NO2、NH2、CF3、OCF3、OCHF2或-NHCH3；
R3选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
       
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_IMAGE012
条件是排除以下化合物：
1）当A为N时：
R1为CH3，R2为H，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、4-N(CH3)2C6H4、3-F-4-(OCH3)C6H3、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3,5-(OCH3)2-4-Br-C6H2；
R1为CH3、C4H9、C6H5，R2为OCH-3，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、4-吡啶基；
R1为CH3，R2为OCH-3，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4；
R1为CH-3，R-2为Br，R3为3-F-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、2,3-(OH)2-4-(OCH3)C6H2、2-(NH2)-3-OH-4-(OCH3)C6H2、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、2-OH-3-(NH2)-4-(OCH3)C6H2；
R1为CH-3，R-2为Cl，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3；
R1为CH-3，R-2为OH，R3为3-OH-4-(OCH3)C6H3
R1为C4H9、C6H5、4-甲氧基苯基，R2为H，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、4-N(CH3)2C6H4；
R1为4-甲氧基苯基，R2为OCH-3，R3为4-N(CH3)2C6H4；
R1为H，R2为OCH-3，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4、3-F-4-(OCH3)C6H3；
R1为苄基，R2为OCH-3，R3为3-F-4-(OCH3)C6H3、3-(OCH2C6H5)-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4；
2）当A为O时：
R2为OCH3，R3为3,4,5-(OCH3)3C6H2、3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3、3-OH-4-(OCH3)C6H3、4-N(CH3)2C6H4、3-(OCH2C6H5)-4-(OCH3)C6H3；
R2为H，R3为3,5-(OCH3)2-4-Br-C6H2；
3）当A为S时：
R2为OCH-3，R3为3-(NH2)-4-(OCH3)C6H3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：当A为N时，R1为、
Figure DEST_PATH_IMAGE015
或
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
A和R1一起为O、NH或-NCH3；
R2为F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、OCF3、OCHF2；
R3选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
5.选自下列的化合物或其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物：
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑（C074）
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C088）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C077）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-苯基咪唑（C087）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C081）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)咪唑（C075）
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧苯基)咪唑（C091）
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C092）
5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)咪唑(C093) 
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C098）
5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C104）
5-(4-二甲胺基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C106）
5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C105）
5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C107）
5-(4-乙酸氨苯基)-4-(3,5-二甲氧苯基)噁唑（C109）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C110）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(4-氨基苯基)噁唑（C112）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二甲胺基苯基)噁唑（C113）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基-5-氟苯基)噁唑（C114）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C115）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,3-二羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C116）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C117）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,5-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C119）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2,3-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（C121）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲胺基苯基)噁唑（C123）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（C124）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)噁唑（C131）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)噁唑（C133）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-4-甲氧基-5-氨基苯基)噁唑（C137）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C132）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C135）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-氨基-4-三甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C136）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（C118）
4-(3,5-二甲氧基苯基)---5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（C128）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（C129）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑（C130）
N -甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C238）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑（C252）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6- (3-氧代苯并吗啉基)]噁唑（C253）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）-咪唑（C254）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-（6-苯并吗啉基）噁唑（C255）
N-羟乙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（C256）
N–羟乙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C257）
N–苄基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C258）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三氟苯基)咪唑（C262）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,5-二氟-4-甲胺基苯基)咪唑（C263）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)噁唑（C264）
N-甲基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]咪唑（C265）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-[6-苯并(N-甲基吗啉)]噁唑（C266）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-甲胺基苯基)咪唑（C267）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑（C259）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑（C260）
N–苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-二甲氧基)噻吩基]咪唑 (C261) 
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C239）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C240）
N-环丙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C243）
4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑（C244）
N-乙氧羰基甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)咪唑（C245）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C246）
N-苄基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(3,4-亚乙二氧基)噻吩基]咪唑（C247）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[4-(2,2’-二氯二乙基氨基)苯基咪唑（C248）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉)]咪唑（C249）
N-羟乙基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[6-(3-氧代苯并吗啉基)]咪唑（C250）
N-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-(6-苯并吗啉基)咪唑（C251）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)噁唑（C141）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基)噁唑（C142）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基)噁唑（C143）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C144）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C145）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-羟基-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C146）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氨基-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C147）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-羟基-4-甲氧苯基)咪唑（C148）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(2-氟-3-氨基-4-甲氧苯基)咪唑（C149）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-三氟甲氧苯基)咪唑（C150）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-二氟甲氧苯基) 咪唑（C151）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)咪唑（C152）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-氨基-4-二氟甲氧基苯基)咪唑（C153）
4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)噁唑（CN01）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)噁唑（CN03）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN02）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN04）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN05）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基) 噁唑（CN06）
4 -(3，5-二甲氧基-4硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN07）
4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN08）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN11）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（CN12）
4-(3，5-二甲氧-4-溴苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN13）
4-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN14）
4-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN15）
4-(3,5-二甲氧基-4硝基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN16）
4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN17）
4-(3，5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)咪唑（CN19）
4-(3，5-二甲氧基-4-氟苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN20）
4-(3，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN21）
4-(3，5-二甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN23）
4-(3,5-二甲氧基-4-氨甲基苯基)-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)噁唑（CN24）
4-(3,5-二甲氧基-4-氨基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑（CN10）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯二钠盐（C110P）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噁唑磷酸酯单氨丁三醇（C110P· tris）
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐
4-(3,4,5-三甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)噁唑（C094）
5-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-甲基咪唑（C126）
4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑（C101）。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐为通式I化合物的盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、磺酸盐或氨基酸盐。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐为通式I化合物的磷酸酯或磺酸酯的碱金属盐、碱土金属盐或单氨丁三醇盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）下式中的亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃），并在碱性条件（如碳酸钾）、一定温度下（常温或回流）反应得到通式I所示的化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐，
其中，A为N，R1、R2、R3如权利要求1-4中任一项所定义；
或者
2）下式中的亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃），并在碱性条件（如碳酸钾或叔丁醇钾）、一定温度下（常温或回流）反应，产物脱去苄基，得到A为N，R1为H时的通式I化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE019
其中，R2、R3如权利要求1-4中任一项所定义；
或者
3）下式中的醛类化合物或硫醛类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中（如乙醇及四氢呋喃），并在碱性条件（如碳酸钾）、一定温度下（常温或回流）反应得到A为O或S时通式I所示的化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE020
，
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中，R2、R3如权利要求1-4中任一项所定义；
或者
4）将包含一个或多个羟基的通式I化合物与磷酸、二元磺酸或三元磺酸反应成酯，所得的酯再与碱性化合物成盐。
9.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于步骤4）包括：
a）将所得的磷酸酯或磺酸酯转化为其碱金属或碱土金属的盐；
或者
b）与单氨丁三醇成盐；
或者
c) 任选地将步骤a）或b）所得的盐转化为其它的盐。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物或权利要求10所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.一种如下式所示的亚胺类化合物：                                     
其中，R选自：
     
Figure DEST_PATH_IMAGE023
 
Figure DEST_PATH_IMAGE024
 
Figure DEST_PATH_IMAGE025
 
Figure 573924DEST_PATH_IMAGE012
；
R1为H、CH3 、C4H9、
Figure DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 43957DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure 630927DEST_PATH_IMAGE015
或
Figure DEST_PATH_IMAGE028
；
条件是排除以下化合物：
1）R1为C4H-9，R为3,4,5-(OCH3)3-C6H2、3-F-4-(OCH3)-C6H3、4-(OCH3)-5-(NH2)-C6H3、3-OH-4-(OCH3)-C6H3；
2）R1为CH-3，R为3,4,5-(OCH3)3-C6H2。
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