JP2014523885A - 腫瘍標的薬コンブレタスタチンa4誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
AはN、OまたはSであり、
AがOまたはSである場合、R1は存在せず、
AがNである場合、R1はH、CH3、C4H9、または以下から選ばれるものであり、
R3は以下から選ばれるものであり、
1)AがNである場合、
R1がCH3、R2がH、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、4−N(CH3)2C6H4、3−F−4−(OCH3)C6H3、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3,5−(OCH3)2−4−Br−C6H2であるもの、
R1がCH3、C4H9、C6H5、R2がOCH3、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、4−ピリジン基であるもの、
R1がCH3、R2がOCH3、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4であるもの、
R1がCH3、R2がBr、R3が3−F−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、2,3−(OH)2−4−(OCH3)C6H2、2−(NH2)−3−OH−4−(OCH3)C6H2、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、2−OH−3−(NH2)−4−(OCH3)C6H2であるもの、
R1がCH3、R2がCl、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R1がCH3、R2がOH、R3が3−OH−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R1がC4H9、C6H5、4−メトキシフェニル基、R2がH、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、4−N(CH3)2C6H4であるもの、
R1が4−メトキシフェニル基、R2がOCH3、R3が4−N(CH3)2C6H4であるもの、
R1がH、R2がOCH3、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4、3−F−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R1がベンジル基、R2がOCH3、R3が3−F−4−(OCH3)C6H3、3−(OCH2C6H5)−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4であるもの、
2)AがOである場合、
R2がOCH3、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4、3−(OCH2C6H5)−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R2がH、R3が3,5−(OCH3)2−4−Br−C6H2であるもの、
3)AがSである場合、
R2がOCH3、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3であるもの。
R1は好ましく以下から選ばれるものであり、
R2は好ましくは、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、OCF3、OCHF2であり、
R3は以下から選ばれるものであり、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)イミダゾール(C074)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C088)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C077)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−フェニルイミダゾール(C087)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C081)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)イミダゾール(C075)、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C091)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C092)、
5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C093)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C098)、
5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C104)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C106)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C105)、
5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C107)、
5−(4−酢酸アンモニウムフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)オキサゾール(C109)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C110)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4−アミノフェニル)オキサゾール(C112)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジメチルアミノフェニル)オキサゾール(C113)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシ −5−フルオロフェニル)オキサゾール(C114)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C115)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2,3−ジヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C116)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C117)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2,5−ジアミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C119)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2,3−ジアミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C121)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メチルアミノフェニル)オキサゾール(C123)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C124)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C131)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C133)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ −5−アミノフェニル)オキサゾール(C137)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール(C132)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール(C135)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−アミノ−4−トリメトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール(C136)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C118)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C128)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C129)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)イミダゾール(C130)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル) チオフェン]イミダゾール(C238)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソキソベンゾモルホリニル)]イミダゾール(C252)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソベンゾモルホリニル)]オキサゾール(C253)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(6−ベンゾモルホリニル)−イミダゾール(C254)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(6−ベンゾモルホリニル)オキサゾール(C255)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C256)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C257)、
N−ベンジル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C258)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イミダゾール(C262)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3,5−ジフルオロ−4−メチルアミノフェニル)イミダゾール(C263)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メチルアミノフェニル)オキサゾール(C264)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−ベンゾ(N−メチルモルホリン)]イミダゾール(C265)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−ベンゾ(N−メチルモルホリン)]オキサゾール(C266)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メチルアミノフェニル)イミダゾール(C267)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−ジメトキシ)チオフェン]イミダゾール(C259)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−ジメトキシ)チオフェン]イミダゾール(C260)、
N−ベンジル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−ジメトキシ)チオフェン]イミダゾール(C261)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C239)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C240)、
N−ブチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C242)、
N−シクロプロピル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C243)、
4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール(C244)、
N−エトキシカルボニルメチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C245)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C246)
N−ベンジル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C247)
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[4−(2,2'−ジクロロジエチルアミノ)フェニルイミダゾール(C248)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソベンゾモルホリン )]イミダゾール(C249)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソベンゾモルホリニル)]イミダゾール(C250)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(6−ベンゾモルホリニル)イミダゾール(C251)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C141)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C142)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C143)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C144)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−アミノ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C145)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C146)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C147)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C148)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C149)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)イミダゾール(C150)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル) イミダゾール(C151)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−トリフルオロメトキシフェニル)イミダゾール(C152)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジフルオロメトキシフェニル)イミダゾール(C153)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN01)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN03)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN02)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ブロモフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN04)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN05)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN06)、
4−(3,5−ジメトキシ−4ニトロフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN07)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN08)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ブロモフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN11)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN12)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ブロモフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN13)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN14)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN15)、
4−(3,5−ジメトキシ−4ニトロフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN16)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN17)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN19)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−フルオロフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN20)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−クロロフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN21)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN23)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノメチルフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN24)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN10)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾールホスフェートジナトリウム塩(C110P)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾールホスフェートトロメタミン(C110P・tris)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾールホスフェートジナトリウム塩、
4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C094)、
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール (C126)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C101)。
または、
2)下式中のイミン類化合物とイソニトリル類化合物とを混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)、且つ、アルカリ性条件下(例えば炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシド中)、一定温度下(常温または還流)で反応させ、生成物からベンジル基を離脱させ、AがN、R1がHの場合の一般式Iの化合物を得て、さらに任意にそれを薬学上許容し得る塩に変換させ、
3)下式中のアルデヒド類化合物またはチオアルデヒド類化合物と、イソニトリル類化合物とを、混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)、且つ、アルカリ条件下(例えば炭酸カリウム)、一定温度下(常温または還流)において反応させ、AがOまたはSの場合の一般式(I)に示される化合物を得て、さらに任意にそれを薬学上許容し得る塩に変換させ、
4)一つまたは複数のヒドロキシ基を含む一般式(I)の化合物と、リン酸、二塩基スルホン酸、または三塩基スルホン酸とを反応させてエステルを形成し、得られたエステルがさらにアルカリ性化合物と塩を形成する。
そのうち、上記ステップ4)中の塩は、
a)得られたリン酸エステルまたはスルホン酸エステルを、そのアルカリ金属またはアルカリ土属金属の塩(例えばナトリウム塩、ジナトリウム塩、カリウム塩、ジカリウム塩、カルシウム塩、ジカルシウム塩など)に変換させ、
または、
b)トロメタミンと塩を形成し、
または、
c)任意にステップa)またはb)で得られた塩をその他の塩に変換させる。
R1はH、CH3、C4H9、または以下から選ばれるものであり、
1)R1がC4H9、Rが3,4,5−(OCH3)3−C6H2、3−F−4−(OCH3)−C6H3、4−(OCH3)−5−(NH2)−C6H3、3−OH−4−(OCH3)−C6H3であるもの、
2)R1がCH3、Rが3,4,5−(OCH3)3−C6H2であるもの。
一、1−置換のイミダゾール類誘導体の製造
異なる1−置換のイミン化合物とイソニトリル化合物とを、混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)に溶解して、且つアルカリ条件下(例えば炭酸カリウム)、一定温度下(還流)反応して1−置換したイミダゾール誘導体を得る。その反応一般式は以下である。
異なるアルデヒド類化合物がそれぞれ、イソニトリル類化合物と混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)、且つアルカリ条件、一定温度下において反応することでオキサゾール誘導体を得る。反応一般式は以下である。
ベンズアルデヒド、無水エタノール、ベンジルアミン及び酢酸を順次、三つ口フラスコ中に投入して、撹拌して溶解させた後還流反応する。それから順次イソニトリル化合物を混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)、且つアルカリ条件下、例えば炭酸カリウム、またはカリウムtert−ブトキシド中に、一定温度下において(還流)反応させ、それから無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、カラムクロマトグラフィーで分離させ、白色固体を得る。それからこの固体を適切な溶媒、例えばメタノール中に溶解させ、10%Pd−C触媒下において水素化してベンジル基を除去し、一定時間(例えば4h)反応させ、吸引濾過する。ろ液を濃縮してイミダゾール類誘導体を得る。反応一般式は以下である。
イミンの合成において、一般的にはジクロロメタンを溶媒とし、無水塩化ナトリウムを吸水剤として、室温において撹拌して目標とする中間体を得る。メチルアミンのようなイミン化合物の合成について、無水エタノールを溶媒として、少量の酢酸を触媒として、還流条件下においてメチルアミンのようなイミン化合物を得る。反応一般式は以下である。
化合物、塩化ホスホリルを溶媒中(例えばジクロロメタン)において、トリエチルアミンと一定温度下(例えば室温)において反応させることでリン酸ジエステルを得て、それから水酸化ナトリウムと溶媒(例えばアセトン)中で、一定温度下(例えば室温)において得られるものである。反応一般式は以下である。
オキサゾールリン酸エステルと等モルのトロメタミンを溶媒中、例えばイソプロパノール中で、一定温度下(例えば室温下)において反応することで得る。反応一般式は以下である。
ESI−MS m/z:433.2[M+1]+、計算値:433.2である。
ESI−MS m/z: 501.2[M+H]+、計算値は501.1である。
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C106)の製造
<実施例13>
<実施例14>
<実施例15>
<実施例16>
<実施例17>
<実施例18>
<実施例19>
<実施例20>
<実施例21>
<実施例22>
<実施例23>
<実施例24>
<実施例25>
<実施例26>
<実施例27>
<実施例28>
<実施例29>
<実施例30>
<実施例31>
<実施例32>
<実施例33>
<実施例34>
<実施例35>
<実施例36>
<実施例37>
<実施例38>
<実施例39>
ESI−MS(m/z): 353.26[M+1] +、計算値は353.11である。
<実施例40>
<実施例41>
<実施例42>
<実施例43>
<実施例44>
<実施例45>
<実施例46>
<実施例47>
<実施例48>
<実施例49>
<実施例50>
<実施例51>
<実施例52>
<実施例53>
<実施例54>
<実施例55>
<実施例56>
<実施例57>
<実施例58>
<実施例59>
<実施例60>
<実施例61>
<実施例62>
<実施例63>
<実施例64>
<実施例65>
<実施例66>
<実施例67>
<実施例68>
<実施例69>
<実施例70>
<実施例71>
<実施例72>
<実施例73>
<実施例74>
<実施例75>
<実施例76>
<実施例77>
<実施例78>
<実施例79>
<実施例80>
<実施例81>
<実施例82>
<実施例83>
<実施例84>
<実施例85>
<実施例86>
<実施例87>
<実施例88>
<実施例89>
<実施例90>
<実施例91>
<実施例92>
<実施例93>
<実施例94>
<実施例95>
<実施例96>
<実施例97>
<実施例98>
<実施例99>
<実施例100>
<実施例101>
<実施例102>
<実施例103>
<実施例104>
<実施例105>
C128リポソーム:(製剤分野の常規的な方法によりリポソームを製造し、粒径は
62.6nm、多分散係数は0.532である)。
SDラット、体重200g、オス。
2.1.1 クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件:LC−20AT HPLC装置、SPD−20A 可変波長UV測定器(日本Shimazu社)、C18プレカラム(pre−column)、移動相、メタノール/水(65/35,v/v)、流速1mL/min、測定波長283nm、カラム温度40℃である。
ラット目縁(orbital sinus)から採血し、3000r/minで10min遠心して血漿を分離する。精密的に血漿200μLを取り、1.5mL EPチューブ内に入れ、600μLアセトニトリルを入れ、3min渦巻し(vortexed)、16000r/minで10min遠心を行う。上澄液20μLを取り注入し、HPLCで測定し、 クロマトグラム及びピーク面積を記録する。
2.1.3 生体試料標準曲線の作成
オスのラット3匹を取り、投薬方式は尾部静脈注射であり、薬剤量は10mg/kgである。それぞれ、給薬後の5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10hに目縁から採血する。前記の「生体試料の処理方法」に従って処理及び測定を行い、クロマトグラムとピーク面積を記録する。得られた薬剤ピーク面積を、標準仕事曲線方程式(standard working curve equation)に代入して測定量を計算し、即ち血漿中の薬剤の濃度である。
2.3 実験データの処理
2.4.1 ラット血漿分析方法の確立
ラットの空白血漿中に薬剤を添加した血漿サンプルのクロマトグラムにおいて、薬剤の保留時間は約10.8minであり、ピークの形は良好であり、血漿中の固有物質は基本的に薬剤の測定に影響しない。液相条件下において、血漿中の薬剤濃度の標準曲線は0.050〜8.000μg/mL範囲内にあり、回帰係数(Regression coefficient)(R2)は0.999より大きく、直線相関(linear relationship)が良好であることを示している。
C128血漿濃度―時間曲線は図1を参照されたい。
Claims (12)
- 一般式(I)に示される化合物、及びこの化合物から形成されるリン酸エステル、スルホン酸エステルまたはそれらの薬学上許容し得る塩、グリコシド類誘導体、溶媒化物であって、
AはN、OまたはSであり、
AがOまたはSである場合、R1は存在せず、
AがNである場合、R1はH、CH3、C4H9、または以下から選ばれるものであり、
R3は以下から選ばれるものであり、
1)AがNである場合、
R1がCH3、R2がH、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、4−N(CH3)2C6H4、3−F−4−(OCH3)C6H3、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3,5−(OCH3)2−4−Br−C6H2であるもの、
R1がCH3、C4H9、C6H5、R2がOCH3、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、4−ピリジン基であるもの、
R1がCH3、R2がOCH3、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4であるもの、
R1がCH3、R2がBr、R3が3−F−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、2,3−(OH)2−4−(OCH3)C6H2、2−(NH2)−3−OH−4−(OCH3)C6H2、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、2−OH−3−(NH2)−4−(OCH3)C6H2であるもの、
R1がCH3、R2がCl、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R1がCH3、R2がOH、R3が3−OH−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R1がC4H9、C6H5、4−メトキシフェニル基、R2がH、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、4−N(CH3)2C6H4であるもの、
R1が4−メトキシフェニル基、R2がOCH3、R3が4−N(CH3)2C6H4であるもの、
R1がH、R2がOCH3、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4、3−F−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R1がベンジル基、R2がOCH3、R3が3−F−4−(OCH3)C6H3、3−(OCH2C6H5)−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4であるもの、
2)AがOである場合、
R2がOCH3、R3が3,4,5−(OCH3)3C6H2、3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3、3−OH−4−(OCH3)C6H3、4−N(CH3)2C6H4、3−(OCH2C6H5)−4−(OCH3)C6H3であるもの、
R2がH、R3が3,5−(OCH3)2−4−Br−C6H2であるもの、
3)AがSである場合、
R2がOCH3、R3が3−(NH2)−4−(OCH3)C6H3であるもの
を除外することを特徴とする、一般式(I)に示される化合物、及びこの化合物から形成されるリン酸エステル、スルホン酸エステルまたはそれらの薬学上許容し得る塩、グリコシド類誘導体、溶媒化物。 - R3は以下
- AがNである場合、R1は以下
- A及びR1は共にO、NHまたは−NCH3であり、
R2はF、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、OCF3、OCHF2であり、
R3は以下、
- 5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)イミダゾール(C074)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C088)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C077)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−フェニルイミダゾール(C087)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C081)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)イミダゾール(C075)、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C091)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C092)、
5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C093)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C098)、
5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C104)、
5−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C106)、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C105)、
5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C107)、
5−(4−アセトアミドフェニル)−4−(3,5−ジメトキシフェニル)オキサゾール(C109)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C110)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4−アミノフェニル)オキサゾール(C112)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジメチルアミノフェニル)オキサゾール(C113)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシ −5−フルオロフェニル)オキサゾール(C114)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C115)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2,3−ジヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C116)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C117)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2,5−ジアミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C119)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2,3−ジアミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C121)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メチルアミノフェニル)オキサゾール(C123)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C124)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C131)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C133)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ −5−アミノフェニル)オキサゾール(C137)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール(C132)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール(C135)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−アミノ−4−トリメトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール(C136)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C118)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C128)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C129)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)イミダゾール(C130)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル) チオフェン]イミダゾール(C238)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソキソベンゾモルホリニル)]イミダゾール(C252)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソベンゾモルホリニル)]オキサゾール(C253)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(6−ベンゾモルホリニル)−イミダゾール(C254)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(6−ベンゾモルホリニル)オキサゾール(C255)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C256)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C257)、
N−ベンジル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C258)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イミダゾール(C262)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3,5−ジフルオロ−4−メチルアミノフェニル)イミダゾール(C263)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メチルアミノフェニル)オキサゾール(C264)、
N−メチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−ベンゾ(N−メチルモルホリン)]イミダゾール(C265)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[6−ベンゾ(N−メチルモルホリン)]オキサゾール(C266)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メチルアミノフェニル)イミダゾール(C267)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−ジメトキシ)チオフェン]イミダゾール(C259)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−ジメトキシ)チオフェン]イミダゾール(C260)、
N−ベンジル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−ジメトキシ)チオフェン]イミダゾール(C261)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C239)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C240)、
N−シクロプロピル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C243)、
4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール(C244)、
N−エトキシカルボニルメチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(C245)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C246)
N−ベンジル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[(3,4−エチレンジオキシル)チオフェン]イミダゾール(C247)
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[4−(2,2'−ジクロロジエチルアミノ)フェニルイミダゾール(C248)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソベンゾモルホリン )]イミダゾール(C249)、
N−ヒドロキシエチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−[6−(3−オキソベンゾモルホリニル)]イミダゾール(C250)、
N−メチル−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(6−ベンゾモルホリニル)イミダゾール(C251)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C141)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C142)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(C143)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C144)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−アミノ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C145)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C146)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C147)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C148)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−フルオロ−3−アミノ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(C149)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)イミダゾール(C150)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル) イミダゾール(C151)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−トリフルオロメトキシフェニル)イミダゾール(C152)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−ジフルオロメトキシフェニル)イミダゾール(C153)、
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4−(3,5−ジメトキシ−4−フルオロフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN20)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−クロロフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN21)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN23)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノメチルフェニル)−5−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(CN24)、
4−(3,5−ジメトキシ−4−アミノフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)イミダゾール(CN10)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾールホスフェートジナトリウム塩(C110P)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)オキサゾールホスフェートトロメタミン(C110P・tris)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾールホスフェートジナトリウム塩、
4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)オキサゾール(C094)、
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1−メチルイミダゾール (C126)、
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イミダゾール(C101)、
以上から選ばれる化合物またはそのリン酸エステル、スルホン酸エステルまたはそれらの薬学上許容し得る塩、グリコシド類誘導体、溶剤化物。 - 上記薬学上許容し得る塩は、一般式(I)の化合物の塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、スルホン酸塩またはアミノ酸塩であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 上記薬学上許容し得る塩は、一般式(I)の化合物のリン酸エステル、スルホン酸エステルのアルカリ金属塩、アルカリ土属金属塩またはトロメタミン塩であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 1)下式中のイミン類化合物とイソニトリル類化合物とを混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)、且つ、アルカリ性条件下(例えば炭酸カリウム)、一定温度下(常温または還流下)で反応して、一般式(I)が示す化合物を得て、さらには任意にそれを薬学上許容し得る塩に変換させ、
または、
2)下式中のイミン類化合物とイソニトリル類化合物とを混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)、且つ、アルカリ性条件下(例えば炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシド中)、一定温度下(常温または還流)で反応させ、生成物からベンジル基を離脱させ、AがN、R1がHの場合の一般式Iの化合物を得て、さらに任意にそれを薬学上許容し得る塩に変換させ、
または、
3)下式中のアルデヒド類化合物またはチオアルデヒド類化合物と、イソニトリル類化合物とを、混合溶媒中(例えばエタノール及びテトラヒドロフラン)、且つ、アルカリ条件下(例えば炭酸カリウム)、一定温度下(常温または還流)において反応させ、AがOまたはSの場合の一般式(I)に示される化合物を得て、さらに任意にそれを薬学上許容し得る塩に変換させ、
または、
4)一つまたは複数のヒドロキシ基を含む一般式(I)の化合物と、リン酸、二塩基スルホン酸、または三塩基スルホン酸とを反応させてエステルを形成し、得られたエステルがさらにアルカリ性化合物と塩を形成する、
以上のステップを含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはそのリン酸エステル、スルホン酸エステルまたはそれらの薬学上許容し得る塩、グリコシド類誘導体、溶剤化物の製造方法。 - 上記ステップ4)は、
a)得られたリン酸エステルまたはスルホン酸エステルを、そのアルカリ金属またはアルカリ土属金属の塩に変換させ、
または、
b)トロメタミンと塩を形成し、
または、
c)任意にステップa)またはb)で得られた塩をその他の塩に変換させる
ことを含むことを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、そのリン酸エステル、スルホン酸エステル、またはそれらの薬学上許容し得る塩、グリコシド類誘導体、溶媒化物を含む医薬品組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、そのリン酸エステル、スルホン酸エステルまたはそれらの薬学上許容し得る塩、グリコシド類誘導体、溶媒化物または請求項10に記載の医薬品組成物の、抗腫瘍薬品中における使用。
- 以下の式に示されるイミン化合物であって、
R1はH、CH3、C4H9、または以下から選ばれるものであり、
1)R1がC4H9、Rが3,4,5−(OCH3)3−C6H2、3−F−4−(OCH3)−C6H3、4−(OCH3)−5−(NH2)−C6H3、3−OH−4−(OCH3)−C6H3であるもの、
2)R1がCH3、Rが3,4,5−(OCH3)3−C6H2
ことを特徴とする、上記イミン類化合物。
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