JP2003527318A - イミダゾール抗増殖剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物、または薬剤として許容し得るその塩またはプロドラッグであって、式ＩにおいてＲ^１は水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ^２またはＲ^３の一方は３，４，５−トリメトキシフェニルで、他方は、アルコキシ、ハロおよび−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルであって、Ｒ^４およびＲ^５は水素およびアルキルからなる群から独立して選択される化合物は、細胞増殖を阻害する。それらの化合物の調製方法、それらの化合物を含む薬剤組成物、およびそれらの化合物を使用する治療方法が開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、細胞増殖から生じるか、または悪化する病状を治療するのに有用な
化合物、これらの化合物を含む薬剤組成物、および哺乳類において細胞増殖を阻
害する方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 細胞増殖の正常な制御を受けない細胞増殖を特徴とする新生物疾患は、ヒトお
よび他の哺乳類における主要な死因である。癌化学療法は、これらの疾患を治療
するために新しく、より有効な薬物を提供し、かつ微小管合成を破壊する薬物が
新生物細胞の増殖阻害に有効であることも示してきた。

【０００３】 微小管は、細胞の構造、代謝および分裂の調節において重要な役割を演じる。
真核細胞の微小管系は、正常細胞でも新生物細胞でも、チューブリンのヘテロ二
量体が重合することによって微小管を形成する動的な構築と分解のマトリックス
を含んでいる。新生物細胞内ではチューブリンが重合して、分裂性紡錘体を形成
する微小管となる。次いで、分裂性紡錘体の使用が実現されてしまうと、微小管
は解重合を受ける。新生物細胞において微小管の重合または解重合を破壊するこ
とにより、これらの細胞の増殖を阻害する作用剤は、使用されている最も有効な
癌化学療法剤の一部を含んでいる。

【０００４】 細胞増殖が果たす枢要な役割のために、微小管重合の阻害剤は、臨床的可能性
を探る活発な現在の研究の対象となっている。例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９８）の３１５３〜３１５８ページおよび日本特
許第１００８１６７３号を参照されたい。しかし、今尚、改変された、または改
良された活性プロファイルを有するチューブリン重合阻害化合物の必要性が存在
する。

【０００５】 （発明の概要） 本発明の一実施形態では、式Ｉのチューブリン重合阻害化合物、

【０００６】

【化２】

【０００７】 または、薬剤上許容し得るその塩またはプロドラッグが開示され、式Ｉにおいて
Ｒ^１は水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択
され、 Ｒ^２またはＲ^３の一方は３，４，５−トリメトキシフェニルで、他方は、アルコ
キシ、ハロおよび−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立して選択される１個、２個ま
たは３個の置換基で置換されたフェニルであって、Ｒ^４およびＲ^５は水素および
アルキルからなる群から独立して選択される。

【０００８】 他の実施形態では、Ｒ^２が３，４，５−トリメトキシフェニルである式Ｉの化
合物が開示される。

【０００９】 更に他の実施形態では、Ｒ^２が置換フェニルである式Ｉの化合物が開示される
。

【００１０】 更に他の実施形態では、式Ｉの治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含
むこのような治療が必要と認識される哺乳動物において、チューブリン重合を阻
害する方法が開示される。

【００１１】 更に他の実施形態では、式Ｉの治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含
むこのような治療が必要と認識される哺乳動物において、癌を治療する方法が開
示される。

【００１２】 更に他の実施形態では、Ｒ^２が３，４，５−トリメトキシフェニルである式Ｉ
の治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含む、このような治療が必要と認
識される哺乳動物において、チューブリン重合を阻害する方法が開示される。

【００１３】 更に他の実施形態では、Ｒ^２が３，４，５−トリメトキシフェニルである式Ｉ
の治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含む、このような治療が必要と認
識される哺乳動物において、癌を治療する方法が開示される。

【００１４】 更に他の実施形態では、Ｒ^２が置換フェニルである式Ｉの治療上有効な量を哺
乳動物に投与することを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物にお
いて、チューブリン重合を阻害する方法が開示される。

【００１５】 更に他の実施形態では、Ｒ^２が置換フェニルである式Ｉの治療上有効な量を哺
乳動物に投与することを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物にお
いて、癌を治療する方法が開示される。

【００１６】 更に他の実施形態では、薬剤として許容し得る担体と共に、式Ｉの治療上有効
な量の化合物を含む薬剤組成物が開示される。

【００１７】 更に他の実施形態では、薬剤として許容し得る担体と共に、Ｒ^２が３，４，５
−トリメトキシフェニルである式Ｉの治療上有効な量の化合物を含む薬剤組成物
が開示される。

【００１８】 更に他の実施形態では、薬剤として許容し得る担体と共に、Ｒ^２が置換フェニ
ルである式Ｉの治療上有効な量の化合物を含む薬剤組成物が開示される。

【００１９】 （発明の詳細な説明） 用語の定義 本明細書で使用される「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコール」という用語は、メタノール、
エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールを指す。

【００２０】 本明細書で使用される「Ｃ_１〜Ｃ_４アルカリ金属アルコキシド」という用語は
、リチウム、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシド、プロポキシド
、イソプロポキシド、２−メチルプロポキシド、１−メチルプロポキシドおよび
ｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。

【００２１】 本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子
の基に結合するアルキル基を指す。

【００２２】 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖飽和炭化
水素から誘導される１個から６個の炭素原子の１価の基を指す。

【００２３】 本明細書で使用される「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−
Ｉを指す。

【００２４】 本明細書で使用される「薬剤として許容し得る塩」という用語は、健全な医学
的判断の範囲内で過剰な毒性、刺激またはアレルギー反応を起こさずに、ヒトお
よびより低級の動物の組織と接触して使用するのに適当で、かつ妥当な便益／危
険比に相応する塩を指す。薬剤として許容し得る塩は、当分野で良く知られてい
る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等は、参照により本明細書に組み込まれている
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以
下で薬剤として許容し得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の最終的な
単離および精製中にその場で、または遊離塩基官能基を適当な酸と反応させるこ
とによって別々に塩を調製してもよい。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン
酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジ
グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フ
マル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、沃化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性含
窒素基を、塩化、臭化および沃化メチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級ハ
ロゲン化アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸等のジアルキ
ル硫酸、塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等の
長鎖ハロゲン化物、および臭化ベンジル、フェネチル等のハロゲン化アリールア
ルキルのような作用剤で４級化することができる。それによって水または油に溶
解性か、分散性の生成物を得ることができる。薬剤として許容し得る酸付加塩を
形成するために使用し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機
酸および蓚酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸を含む。

【００２５】 薬剤として許容し得る金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の適当な
塩基で、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンでカルボ
ン酸含有部を反応させることによって、本発明の化合物の最終的単離および精製
中にその場で塩基性付加塩を調製することができる。薬剤として許容し得る塩は
、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム
等の各塩のアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づく陽イオンと、アンモニ
ウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよび
エチルアミンを含む無毒性の４級アンモニアおよびアミンの陽イオンを含んでい
るが、それらのものに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機
アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリ
ジンおよびピペラジンを含んでいる。

【００２６】 本明細書で使用される「薬剤として許容し得るプロドラッグ」という用語は、
健全な医学的判断の範囲内で過剰な毒性、刺激またはアレルギー反応等を起こさ
ず、ヒトおよびより低級の動物の組織と接触して使用するのに適当であり、妥当
な便益／危険比に相応し、かつ意図した用途に有効である本発明の化合物、なら
びに可能であれば本発明の化合物の両性イオン形のプロドラッグを指す。

【００２７】 本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分
解により、ｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの親化合物に急速に変換される化合物を表す。
参照により共に本明細書に組み込まれているＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．
Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒ
ｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において、徹底した考察がなされている。

【００２８】 本発明は、式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの生体内変換によって形成される
代謝物質を考慮に入れている。本明細書で使用される「代謝物質」という用語は
、酸化、還元、加水分解または抱合によって、式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｖｏで
の生体内変換により形成される化合物を指す。本発明は、酸化、還元、加水分解
、抱合等によるｉｎ ｖｉｖｏでの生体内変換を受けることによって、式Ｉの化
合物を形成する化合物も考慮に入れている。参照により本明細書に組み込まれて
いるＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの第７版において
、生体内変換の徹底した考察がなされている。

【００２９】 式Ｉの範囲に入る化合物は、 ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン、 ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン、 ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール、 および Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アニリン を含むが、これらのものに限定されない。

【００３０】 生物活性の決定 本発明の化合物は、参照により本明細書に組み込まれているＳｋｅｈａｎ Ｐ
．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔ
ｙ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎ
ｇ，１９９０，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８２：１１０７−１１
１２に記載されており、９６ウェル微小滴定フォーマット中でヒト結腸腺癌、Ｍ
ＤＲ陽性（ＨＣＴ−１５）細胞およびヒト肺大細胞癌、ＭＤＲ陰性（ＮＣＩ−Ｈ
４６０）細胞を使用する４８時間細胞増殖アッセイで試験された。手短かに言う
と、微小滴定板の各ウェルに培養細胞および本発明の化合物（本発明の化合物を
ＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯ溶液１１μＬを培養液１００μＬに添加すること
によって、ＤＭＳＯ濃度が最終的に１０％となるようにして調製した１０％ＤＭ
ＳＯ中１．０×１０^−４から１．０×１０^−１１Ｍ）を順に入れた。次の２種の
対照も各微小滴定板中に存在していた。薬物を含まず、０％阻害率を示す溶媒（
ＤＭＳＯ）対照、およびトリクロロ酢酸で処理され、１００％阻害率を示すウェ
ルであった。細胞を培養液（３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気）中で４８時間増殖させ
た後、トリクロロ酢酸の添加によって固定した。各ウェルをスルホローダミンで
染色し、１％酢酸で洗浄し、０．０１Ｍトリス緩衝液（１００μＬ）で処理する
ことによって、付着染料を溶解した。染料溶液の吸光度をＭｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ プレートリーダーで測定した。
対照の吸光度値に対する実験値の反応比を計算することによって、パーセント阻
害値を得た。式Ｉの化合物に対する結果を表１に示してある。

【００３１】 選択した式Ｉの化合物の薬物速度論的挙動をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラ
ット、ビーグル犬およびカニクイザルで評価した。一連の平行試験において、雄
ラット（ｎ＝３／群）、雌カニクイザル（ｎ＝３／群）およびビーグル犬（ｎ＝
３／群）の各群に、選択した式Ｉの化合物の単回量５ｍｇ／ｋｇを静脈内に、ま
たは経口で投与した。経口投与、静脈内投与のいずれに対しても、（溶解性のた
めに必要なとき）水酸化ナトリウムまたは塩酸を含んだエタノール：プロピレン
グリコール：Ｄ５Ｗ媒体中の溶液として、該化合物を調製した。投与前の終夜お
よび試験中にわたり、全ての動物に絶食させた。水は自由に提供された。投与後
の選択した時点に、各動物から順次血液試料を採取した。４℃の遠心分離によっ
て血漿を分離し、分析するまで凍結した。酢酸エチルとヘキサンの混合物による
酸性条件下での液液抽出によって、血漿汚染物質から選択的に親薬物を除いた。
被分析物質のＭＳ定量化を付随した逆相ＨＰＬＣを用いて、親薬物を共抽出した
汚染物質から分離した。静脈内、経口の両投与に対して、式Ｉの代表的化合物の
血漿濃度を、血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（投与後の時間数）としてプロット
し、曲線下面積（ＡＵＣ）を各投与法に対して決定した。データを正規化し、経
口投与に対するＡＵＣを静脈内投与に対するＡＵＣで割ることによって、全身的
に利用され得る薬物分率（Ｆ）を式Ｉの代表的化合物に対して決定した。

【００３２】 試験した式Ｉの代表的化合物は、驚くほど高いＦ値を示し、全身的血液濃度の
優れていることが判明した。

【００３３】

【表１】

【００３４】 表１のデータおよび薬物速度論的研究から決定した高いＦ値によって示される
ように、実施例に明示したものを含むが、それらに限定されない本発明の化合物
は、細胞増殖によって引き起こされるか、悪化する疾患の治療に有用である。細
胞増殖阻害剤として、これらの化合物は、乳房、結腸、直腸、肺、咽頭、喉頭、
食道、胃、すい臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、腎臓、膀胱および尿路上皮を含む
尿路、子宮頸、子宮、卵巣、絨毛癌および妊娠栄養膜病を含む雌性生殖管、前立
腺、精嚢、睾丸および生殖細胞腫瘍を含む雄性生殖管、甲状腺、副腎および下垂
体を含む内分泌腺、血管腫、黒色腫、カポージ肉腫を含む骨または軟組織から生
じる肉腫を含む皮膚、脳、神経および眼の腫瘍、星状細胞腫、神経膠腫、神経膠
芽腫、網膜芽腫、神経腫、神経芽腫、神経鞘腫および髄膜腫を含む髄膜、白血病
および緑色腫を含む造血性悪性疾患から生じる固形腫瘍、プラズマ細胞腫、プラ
ーク、菌状息肉腫の腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病、ホジキンおよび非ホジ
キンリンパ腫を含むリンパ腫の原発性、転移性両方の固形腫瘍および固形癌の治
療、ならびに慢性関節リウマチ、免疫性および変形性関節症を含む自己免疫疾患
、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、水晶体後線維増殖症、血管新生
緑内障、ルベオーシス、黄斑変性による網膜血管新生、低酸素症、眼の異常血管
新生症状を含む眼病、乾癬を含む皮膚病、アテローム性動脈硬化斑内血管腫およ
び毛細血管増殖、オースラー−ウェーバー症候群、心筋新血管形成、プラーク血
管新生、毛細血管拡張症、血友病関節、血管線維腫および創傷肉芽形成を含む血
管病の予防に有用である。

【００３５】 本発明の化合物は、単独で使用したとき、または放射線療法および／または癌
治療のために従来通り患者に投与される他の化学療法的治療と併用したとき、前
記腫瘍からの転移の防止にも有用であり得る。例えば、固形腫瘍の治療に使用す
るとき、本発明の化合物を、αインターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミ
ド、ビンクリスチン、メトトレキサートおよびプレドニゾン）、エトポシド、ｍ
ＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホス
ファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰ
Ｐ（プレドニゾン、メトトレキサート（ロイコボリン解毒剤と共に）、ドキソル
ビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、エトポシド／メクロレタミン、
ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、アンギオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサン多硫酸、血小板
因子４、アンギオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、テク
ガラン（Ｔｅｃｈｇａｌａｎ）、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ等の化学療法剤と共
に投与してもよい。他の化学療法剤は、ナイトロジェンマスタード類（メクロエ
タミン、メルファン、クロランブシル、シクロホスファミドおよびイホスファミ
ド）、カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンを含むニ
トロソウレア類、ブスルファンを含むスルホン酸アルキル類、ダカルバジンを含
むトリアジン類、チオテパを含むエチレンイミン類、ヘキサメチルメラミン等の
アルキル化剤、メトトレキサートを含む葉酸類縁体、５−フルオロウラシルおよ
びシトシンアラビノシドを含むピリミジン類縁体、６−メルカプトプリンおよび
６−チオグァニンを含むプリン類縁体、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシンを
含むアントラサイクリン類、ブレオマイシン、マイトマイシンＣおよびメトラマ
イシンを含む抗腫瘍抗生物質、タモキシフェン、コルチコステロイド類を含むホ
ルモンおよびホルモン拮抗剤、および、シスプラチンおよびブレキナールを含む
様々な薬剤を含む。例えば、腫瘍を従来通り手術、放射線または化学療法、およ
び式Ｉの化合物で治療し、次いで式Ｉの追加の化合物で治療することによって、
微小転移巣の静止を拡張し、かつ残存する原発腫瘍の増殖を安定化し、阻害して
もよい。

【００３６】 治療方法 本発明は、１種または複数の無毒で、薬剤として許容し得る担体と共に処方さ
れる、本発明の化合物を含む薬剤組成物も提供する。固体や液体剤形の経口投与
、非経口的注射、直腸投与のいずれかのために、薬剤組成物を特別に処方しても
よい。

【００３７】 本明細書で使用する「非経口的」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸
骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。

【００３８】 本発明の薬剤組成物を、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（散
剤、軟膏または点滴として）または舌下より、または口腔や鼻腔スプレーとして
、ヒトや他の動物に投与することもできる。

【００３９】 非経口注射用の本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容し得る無菌の水性また
は非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用
溶液または分散液に再構成するための無菌散剤を含む。適当な水性および非水性
の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、グリセロール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、Ｄ５Ｗ（５％デキ
ストロース水溶液）等およびそれらの適当な混合物、オリーブ油等の植物油、お
よびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。例えばレシチン等の被覆
剤の使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって
、適当な流動性を維持することができる。

【００４０】 これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等のアジュバントも含ん
でよい。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌
剤や抗真菌剤を含めることによって、微生物作用の防止を確保してもよい。砂糖
、塩化ナトリウム等の等張剤を含めることも望ましいかもしれない。モノステア
リン酸アルミニウム、ゼラチン等の吸収を遅延させる作用剤を含めることによっ
て、注射用薬剤剤形の遅延吸収を起こしてもよい。

【００４１】 薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射で投与する薬物の吸収を
遅らせることが望ましい場合もある。水溶性の低い結晶性や非晶性物質の懸濁液
体を使用することによって、これを実現してもよい。そのとき、薬物の吸収速度
はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶の大きさや形態に依存すると思われ
る。あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、薬物を油媒体中に溶解または懸濁
することによって実現される。

【００４２】 注射用貯蔵剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマーで薬
物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって、調製される。薬
物対ポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速
度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリオルトエステル
およびポリアンヒドリドを含む。体組織と適合性のリポソームまたは微小乳濁液
中に薬物を捕捉することによっても、注射用貯蔵製剤が調製される。

【００４３】 例えば細菌保持性ろ紙でろ過するか、または、使用直前に無菌水または他の無
菌注射用媒体中に溶解または分散することのできる、無菌固体組成物の剤形中に
殺菌剤を導入することによって、注射用製剤を殺菌することができる。

【００４４】 経口投与用固体投与剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒を含む。
このような固体投与剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸
二カルシウムのような少なくとも１種の不活性で、薬剤として許容し得る賦形剤
または担体、および／または、ａ）澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール
、珪酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、アラビアゴム等の結合剤、
ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオ
カ澱粉、アルギン酸、ある種の珪酸塩、炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフ
ィン等の溶解遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物等の吸収加速剤、ｇ）例えば
セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン、
ベントナイト粘土等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、それらの混合物等の潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合に
は、剤形が緩衝剤も含んでもよい。

【００４５】 類似した型の固体組成物を、乳糖即ちミルクの糖等の賦形剤ならびに高分子量
ポリエチレングリコール等を用いたゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の充
填剤としても、用いてもよい。

【００４６】 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形を、薬剤の製剤技術で良
く知られている腸溶コーティングや他のコーティング等の被覆や外皮と共に調製
することができる。それらは、任意選択的に不透明化剤を含んでもよく、かつ腸
管の一定の部位で、任意選択的に遅延方式で、活性成分をそれだけ、または優先
的に放出する組成にすることもできる。使用することのできる包埋成分の例は、
ポリマー物質およびワックスを含む。

【００４７】 適切であれば、１種または複数の前記賦形剤で、活性化合物をマイクロカプセ
ル形態中に含めることもできる。

【００４８】 経口投与用液体剤形は、薬剤として許容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロッ
プおよびエリキシルを含む。活性化合物の他に、液体剤形は、例えば水、または
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジ
ルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実、ピーナッツ、コーン、
胚芽、オリーブ、ヒマおよびゴマの各油）、グリセロール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、それ
らの混合物等の他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような当分野で汎用される不
活性希釈剤を含んでもよい。

【００４９】 不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤等のアジュバン
ト、甘味剤、風味剤および芳香剤を含むこともできる。

【００５０】 活性化合物の他に、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロー
ス、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、それ
らの混合物等の懸濁剤を含み得る。

【００５１】 直腸または膣投与用組成物は、カカオバター、ポリエチレングリコール、また
は室温では固体、体温では液体であるために直腸または膣腔内で融解し、活性化
合物を放出する座剤用ワックスのような適当な非刺激性賦形剤または担体と、本
発明の化合物との混合によって調製できる座剤であるのが好ましい。

【００５２】 本発明の化合物をリポソームの形態で投与することもできる。当分野で知られ
ているように、一般にリポソームはリン脂質や他の脂質物質から誘導される。リ
ポソームは、水性媒体中に分散した単ラメラまたは多重ラメラ水和液晶によって
形成される。リポソームを形成し得る任意の無毒で、生理的に許容され、代謝さ
れ得る脂質を使用することができる。本発明の化合物の他に、リポソーム形態の
組成物は、安定剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、天
然、合成のいずれであれ、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）で
ある。

【００５３】 リポソームを形成する方法は、当分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏ
ｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍ
ｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１
９７６）の３３ページ以下を参照されたい。

【００５４】 本発明の化合物の局所投与用剤形は、散剤、スプレー、軟膏および吸入剤を含
む。活性化合物は、無菌下で薬剤として許容し得る担体および必要な保存剤、緩
衝剤、または必要とされ得る高圧ガスと混合される。眼科用製剤、眼軟膏、散剤
および溶液も、本発明の範囲に入るものとして考慮している。本発明の薬剤組成
物中の活性成分の実投与量を、特定の患者、組成、および投与方式に対して所望
の治療反応を実現するのに有効な活性化合物の量を得るように、変化させてもよ
い。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療される病状の重
度、および治療される患者の体調および病歴に左右されよう。しかし、化合物の
投与量を所望の治療効果を得るのに必要な量より少ない量で開始し、所望の効果
を得るまで次第に投与量を増加することは、当分野の技術の範囲に入る。

【００５５】 一般に、体重１ｋｇ、１日当たり活性化合物を約１から約５０ｍｇ、より好ま
しくは約５から約２０ｍｇの投与量で、哺乳類患者に経口投与する。投与目的の
ために所望であれば、有効日投与量を数回の投与量、例えば１日当たり別々に２
ないし４回の投与量に分けてもよい。

【００５６】 合成方法 本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製する方法を図示した
次の合成スキームと関連づけると、より良く理解されよう。式Ｉの化合物を様々
な合成経路によって調製することができる。代表的な手順がスキーム１に示され
ている。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各基は既に定義され、ＬＧはスキーム１の説明
中に定義されている。

【００５７】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３を、適当な市販または知られている出発物質の選択によ
り決定するか、または、参照により本明細書に組み込まれているＬａｒｏｃｋ，
“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎｓ． Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓ，”ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９
８９）に開示されているような知られている化学的方法によって合成的に導入す
ることができることは、当分野の技術者であれば尚更に明らかであろう。

【００５８】 選択的保護および脱保護の各段階、ならびにそれらの段階自体の順序を、Ｒ^１ 、Ｒ^２およびＲ^３の各基の性質に応じて、順序を変えて実行することによって、
式Ｉの化合物の合成を成功裏に完了することができることは、当分野の技術者で
あれば更に明らかであろう。汎用される保護基は、参照により本明細書に組み込
まれているＧｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に開示されている。 略号 スキームおよび実施例の記述に使用される略号は以下の通りである。テトラヒ
ドロフランに対してＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタンに対してＤＭＥ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエーテルに対してＴＭＢＥ、ジメチルスルホキシドに対してＤ
ＭＳＯ、二塩化メタンに対してＤＣＭである。

【００５９】

【化３】

【００６０】 スキーム１に示すように、式Ｉの化合物を、適当に置換されたベンズアルデヒ
ド（ｉ）のホルムアミドおよび任意選択的に置換されたベンゼンスルフィン酸に
よる酸触媒処理により、脱離基ＬＧが任意選択的に置換されたベンゼンスルホニ
ルであるＮ−ホルミル化（ｉｉ）を形成することによって、調製することができ
る。例えば、Ｒ^２が３，４，５−トリメトキシフェニルである式Ｉの化合物を、
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから調製することができ、Ｒ^２が置
換フェニルである式Ｉの化合物を、対応する置換ベンズアルデヒドから調製する
ことができる。反応に使用される溶媒は特に限定されないが、両出発物質を溶解
する溶媒が一般に使用される。このような溶媒の例は、ＴＨＦ、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、二塩化メタン、ＤＭＥ、
ＤＭＳＯまたはそれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、必要な場合、他
の出発物質の溶解を促進するために、任意選択的に存在する前記溶媒のいずれか
と共に、ホルムアミド自体が溶媒として使用される。酸はホルムアミドの（ｉ）
への導入を触媒するが、そのホルムアミドを加水分解することもできるので、ホ
ルムアミドの加水分解を最小限に抑えると思われる酸触媒の存在下で、反応を行
うのが好ましい。このような酸の例は、任意選択的に置換されたベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸を含む。一
般に反応は上昇させた温度で進行するが、必要に応じて温度を上下させることが
できる。反応時間は、出発物質の型や反応温度に応じて、一般に３０分から２４
時間である。

【００６１】 （ｉｉ）のイソニトリル（ｉｉｉ）およびそのプロトン互変異性体アミニウム
（ｉｉｉａ）への変換を、ＰＯＣｌ_３、Ｃｌ_３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、または任
意選択的に置換されたトリアリールまたはトリアルキルホスフィンと四塩化炭素
のような脱水剤で実現することができる。反応に使用される溶媒は特に限定され
ないが、出発物質と反応せず、かつ両出発物質を溶解する溶媒が一般に使用され
る。このような溶媒の例は、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチ
ルエーテル、クロロホルム、ＤＭＥ、二塩化メタン、またはそれらの混合物を含
む。反応の進行と共に酸が放出されるので、適当な脱酸性化剤の存在下で反応を
行うのが好ましい。この理由から、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ト
リエチルアミン等の塩基性溶媒を使用することができるが、少なくとも化学量論
量の塩基を存在させた前記溶媒のいずれかの中で、反応を行うことができる。反
応は一般に室温で進行するが、より低い温度で行うのが好ましい。反応時間は一
般に３０分から１８時間であり、出発物質の型や反応温度に応じて選定すること
ができる。

【００６２】 適当に置換されたベンズアルデヒドを酸存在下、１級アミンで処理することに
よって、イミン（ｉｖ）を調製することができる。酸の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、
Ｈ_２ＳＯ_４等の無機酸、およびギ酸、酢酸等の有機酸を含む。反応に使用される
溶媒は特に限定されないが、出発物質と反応せず、かつ両出発物質を溶解する溶
媒が一般に使用される。このような溶媒の例は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコール、ＴＨＦ
、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＤＣＭ、クロロホルム、またはそれらの混
合物を含む。反応の進行と共に水が遊離されるので、水と最小沸点共沸混合物を
形成する溶媒の存在下で反応を行うか、またはＭｇＳＯ_４、Ｎａ_２ＳＯ_４、分子
篩等の乾燥剤の存在下で反応を行うことが有用となり得る。一般に反応は室温で
進行するが、必要に応じて温度を上下させることができる。反応時間は一般に３
０分から１８時間であり、出発物質の型、溶媒、乾燥剤の有無、および反応温度
に応じて選定することができる。

【００６３】 （ｉｉｉ）／（ｉｉｉａ）の式Ｉの化合物への変換を、塩基の存在下、前者を
（ｉｖ）で処理することによって実現することができる。反応に使用される溶媒
は特に限定されないが、出発物質と反応せず、かつ両出発物質を溶解する溶媒が
一般に使用される。このような溶媒の例は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコール、ＴＨＦ、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、ＤＣＭ、クロロホルム、ＤＭＥまたはそれらの
混合物を含む。使用することのできる塩基の例は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルカリ金属アル
コキシド塩基等のアルカリ金属アルコキシド塩基、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３ 、Ｋ_２ＣＯ_３およびＫＨＣＯ_３を含む。イミンの互変異性体への付加を伴う反応
、環化、および脱離基ＬＧの排除を伴う芳香化は、一般に温度を上げて進行する
が、必要に応じてより低い温度で行うことができる。反応時間は一般に約３０分
から約１８時間であり、出発物質の型および反応温度に応じて選定することがで
きる。好ましい実施形態では、（ｉｖ）のＣ_１〜Ｃ_３アルコール溶液を（ｉｉｉ
）／（ｉｉｉａ）溶液、ＤＭＥおよびＫ_２ＣＯ_３で順に処理し、完了するまで、
還流しながら撹拌する。

【００６４】 本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製する方法の例示を意
図し、本発明の範囲を制限することは意図していない以下の実施例と関連づける
と、より良く理解されよう。

【００６５】 実施例１ ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン 実施例１Ａ ４−メチルベンゼンスルフィン酸 ４−メチルベンゼンスルフィン酸、ナトリウム塩（１５０ｇ、０．８４ｍｏｌ
）の水（５００ｍｌ）およびＴＭＢＥ（２５０ｍＬ）中の激しく撹拌した溶液を
、濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）で滴下処理した。生成した２層を分離し、水層をＴＭＢ
Ｅ（１００ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過
し、ほぼ乾燥するまで濃縮した。生成した白色固体をヘキサン（３５０ｍＬ）で
粉砕し、ろ過し、真空乾燥することによって、所望の生成物９６ｇを得た。

【００６６】 実施例１Ｂ （（４−メチルフェニル）スルホニル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）
メチルホルムアミド ホルムアミド（４０ｍＬ）中の実施例１Ａ（２２．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）、
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３５．３２ｇ、０．１８ｍｏｌ）
およびカンファースルホン酸（３．４８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃、
１６時間激しく撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。生成した固体をメタノールで
数回洗浄し、乾燥することによって、所望の化合物１３．４ｇを得た。

【００６７】 実施例１Ｃ Ｎ−メチリジン（（４−メチルフェニル）スルホニル）（３，４，５−トリメト
キシフェニル）メタナミニウム −１０℃の実施例１Ｂ（１３．８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍ
Ｌ）溶液を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（１０．３ｍｌ、１１０ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（２５．３ｍＬ、１８１．５ｍｍｏｌ）で処理し、
−５℃で３時間撹拌し、氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１２
０ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を１０％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、元の体積の２０％に濃縮し、ろ過するこ
とによって、所望の化合物７．５ｇを得た。母液を濃縮し、濃縮液をシリカゲル
上１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製す
ることによって、所望の生成物を更に得た。 ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋および３７７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋ ；

【００６８】

【化４】

【００６９】 実施例１Ｄ ４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およ
び２．０Ｍメチルアミンのメタノール（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液のエタノー
ル（１５ｍＬ）溶液を酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、２時間還流加熱し、室温に
冷却し、ＤＭＥ（５ｍＬ）、実施例１Ｃ（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および
Ｋ_２ＣＯ_３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で順に処理し、再び５時間還流加熱し、
冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。合併した抽出液を１０％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上酢酸エチルを用いたカラムクロマ
トグラフィーにより濃縮液を精製することによって、所望の生成物３８５ｍｇを
得た。 ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【００７０】

【化５】

【００７１】 実施例１Ｅ ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン １２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびエタノール（３００ｍＬ）中、実施例１
Ｄ（１１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１２．４３ｇ、
５５．０ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流し、濃縮した。濃縮液を水（１Ｌ）で
希釈し、５０％ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。濃縮液をアセトニトリルか
ら再結晶することによって、所望の生成物６．８ｇを得た。 ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋および３９２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；

【００７２】

【化６】

【００７３】 実施例２ ２−メトキシ−５−（１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニルアミン 実施例２Ａ ［（４−メチルフェニル）スルホニル］（３，４，５−トリメトキシフェニル）
メチルホルムアミド ４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを、実施例１Ｂにおける３，４，
５−トリメトキシベンズアルデヒドに対して記載したように処理することによっ
て、所望の生成物を得た。

【００７４】 実施例２Ｂ （４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチリジン（（４−メチルフェニ
ル）スルホニル）メタナミニウム 実施例２Ｂを、実施例１Ｃにおける実施例１Ｂに対して記載したように処理す
ることによって、所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；

【００７５】

【化７】

【００７６】 実施例２Ｃ ２，３−ジメトキシ−５−（４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル−メチルエーテル ３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドおよび実施例２Ｂを、実施例１Ｄ
における４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドおよび実施例１Ｃに対して
それぞれ記載したように処理することによって、所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【００７７】

【化８】

【００７８】 実施例２Ｄ ２−メトキシ−５−（１−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリン 実施例２Ｃを、実施例１Ｅにおける実施例１Ｄに対して記載したように処理す
ることによって、所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【００７９】

【化９】

【００８０】 実施例３ ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール 実施例１Ｃを、実施例１Ｄ（４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを３
−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドで置換して）に記載したように処理
することによって、所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【００８１】

【化１０】

【００８２】 実施例４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アニリン 実施例１Ｃを、実施例１Ｄ（４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを４
−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドで置換して）に記載したように処理する
ことによって、所望の生成物を得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【００８３】

【化１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー，チユン アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、キヤツスルトン・ロード・1417 (72)発明者 シヤム，ヒン・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン ダライン、ナイツブリツジ・ドライブ・ 212 (72)発明者 ウツズ，キース・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、レツド・トツプ・ドライブ・ 200 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC38 MA01 MA04 NA05 ZB21 ZB26

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物、 【化１】 または、薬剤として許容し得るその塩またはプロドラッグであって、式Ｉにおい
   て Ｒ^１は水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択
   され、 Ｒ^２またはＲ^３の一方は３，４，５−トリメトキシフェニルで、他方は、アルコ
   キシ、ハロおよび−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から独立して選択される１個、２個ま
   たは３個の置換基で置換されたフェニルであって、Ｒ^４およびＲ^５は水素および
   アルキルからなる群から独立して選択される 化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ^２が３，４，５−トリメトキシフェニルである請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−トリ
   メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン、 ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（３，４，
   ５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール、 および Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
   ニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アニリン からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^２が置換フェニルである請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−トリ
   メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 請求項１の化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与するこ
   とを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物においてチューブリン重
   合を阻害する方法。
7. 【請求項７】 請求項１の化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与するこ
   とを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物において癌を治療する方
   法。
8. 【請求項８】 請求項２の化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与するこ
   とを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物においてチューブリン重
   合を阻害する方法。
9. 【請求項９】 請求項２の化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与するこ
   とを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物において癌を治療する方
   法。
10. 【請求項１０】 請求項４の化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する
    ことを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物においてチューブリン
    重合を阻害する方法。
11. 【請求項１１】 請求項４の化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する
    ことを含む、このような治療が必要と認識される哺乳動物において癌を治療する
    方法。
12. 【請求項１２】 薬剤として許容し得る担体と組み合わせて、請求項１の化
    合物の治療上有効な量を含む薬剤組成物。
13. 【請求項１３】 ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン、 ２−メトキシ−５−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
    ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルアミン、 ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール、 および Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アニリン からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。