ES2212778T3 - Agentes antiproliferantes de imidazol. - Google Patents
Agentes antiproliferantes de imidazol.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **FORMULA** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 Se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo; y uno de R2 o R3 es 3, 4, 5-trimetoxifenilo, y el otro es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi de C1-C6, halo, y -NR4R5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C6.
Description
Agentes antiproliferantes de imidazol.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles para el tratamiento de estados patológicos que surgen o son
exacerbados por proliferación celular, a composiciones farmacéuticas
que incluyen dichos compuestos, y a métodos para inhibir la
proliferación celular en mamíferos.
Las enfermedades neoplásticas, caracterizadas por
la proliferación de células que no están sujetas a controles de
proliferación celular normales, constituyen la causa principal de
fallecimiento en seres humanos y otros mamíferos. La quimioterapia
contra el cáncer ha proporcionado fármacos nuevos y más eficaces
para el tratamiento de dichas enfermedades y, asimismo, se ha
demostrado que los fármacos que interrumpen la síntesis microtubular
son eficaces para inhibir la proliferación de células
neoplásticas.
Los microtúbulos desempeñan un papel clave en la
regulación de la arquitectura celular, el metabolismo y la división.
El sistema de microtúbulos de células eucoarióticas comprende una
matriz de ensamblaje y desensamblaje dinámico en la que los
heterodímeros de tubulina se polimerizan para formar microtúbulos
tanto en células normales como neoplásticas. Dentro de las células
neoplásticas, se polimeriza la tubulina en microtúbulos que forman
un huso mitótico. Los microtúbulos se despolimerizan después cuando
se ha completado el huso del huso mitótico. Los agentes que
interrumpen la polimerización o la despolimerización de microtúbulos
en células neoplásticas, inhibiendo de esta forma la proliferación
de estas células, constituyen algunos de los agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer más eficaces en uso.
Dado el papel central desempeñado por la
proliferación celular, actualmente se están realizando estudios
activos sobre agentes que inhiban la polimerización de microtúbulos
con vistas a su potencial clínico. Véase, por ejemplo, Bioorg, Med.
Chem. Lett. 8 (1998) 3153-3158 y JP 10081673. Sin
embargo, sigue existiendo la necesidad de contar con compuestos que
inhiban la polimerización de tubulina con un perfil de actividad
modificado o mejora-
do.
do.
En uno de los modos de realización de la presente
invención, se describen compuestos que inhiben la polimerización de
tubulina de fórmula I:
o una sal o profármaco farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la
que
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo;
y
uno entre R^{2} y R^{3} es
3,4,5-trimetoxifenilo, y el otro es fenilo
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alcoxi, halo y
-NR^{4}R^{5}, seleccionándose R^{4} y R^{5}
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo.
En otro modo de realización, se describen
compuestos de fórmula I en la que R^{2} es
3,4,5-trimetoxifenilo.
En otro modo de realización más se describen
compuestos de fórmula I, en los que R^{2} es fenilo
sustituido.
En otro modo de realización más se describe un
método de inhibición de la polimerización de tubulina en un mamífero
que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la
administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de fórmula I.
En otro modo de realización más, se describe un
método de tratamiento de cáncer en un mamífero que necesita
reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración
a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I.
En otro modo de realización más, se describe un
método de inhibición de la polimerización de tubulina en un mamífero
que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la
administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es
3,4,5-trimetoxifenilo.
En otro modo de realización más se describe un
método de tratamiento del cáncer en un mamífero que necesita
reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración
a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I en el que R^{2} es
3,4,5-trimetoxifenilo.
En otro modo de realización más se describe un
método de inhibición de la polimerización de tubulina en un mamífero
que necesita reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la
administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es fenilo
sustituido.
En otro modo de realización más, se describe un
método de tratamiento de cáncer en un mamífero que necesita
reconocidamente dicho tratamiento que consiste en la administración
a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I en el que R^{2} es fenilo sustituido.
En otro modo de realización más se describe una
composición farmacéutica que consiste en una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro modo de realización más se describe una
composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} es
3,4,5-trimetoxifenilo, en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro modo de realización más, se describe una
composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} es fenilo
sustituido, en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
El término "alcohol de
C_{1}-C_{3}", tal como se utiliza aquí, se
refiere a metanol, etanol, propanol e
iso-propanol.
El término "alcóxido de metal alcalino de
C_{1}-C_{4}-", tal como se utiliza aquí se
refiere a metóxido, etóxido, propóxido,
iso-propóxido, 2-metilpropóxido,
1-metilpropóxido y terc-butóxido de
litio, sodio o potasio.
El término "alcoxi", tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo molecular
principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "alquilo" tal como se utiliza
aquí se refiere a un grupo monovalente de uno a seis átomos de
carbono derivados de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada.
El término "halo", tal como se utiliza aquí
se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se utiliza aquí se refiere a sales que son,
dentro del marco del sólido criterio médico, adecuadas para su uso
en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores
sin provocar una toxicidad, irritación o respuesta alérgica
indebidas y que presentan una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas dentro de
este campo. Por ejemplo, S.M. Berge y cols., describen sales
farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical
Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes.
Las sales se pueden preparar in situ
durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de
la invención o por separado, haciendo reaccionar una función de base
libre con un ácido adecuado. Entre las sales de adición de ácido
representativas se incluyen acetato, adipato, alginato, citrato,
aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato,
canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptonato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato
(isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalensulfonato, oxalato, parnoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato,
bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato.
Asimismo, se pueden cuaternizar grupos que contienen nitrógeno
básico con agentes como haluros de alquilo inferior tales como
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo;
sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y
diamilo; haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros
de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo
como bromuros de bencilo y fenetilo. De esta forma se obtienen
productos dispersables hidro- u oleosolubles. Entre los ejemplos de
ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico, y ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico,
ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básica se pueden preparar
in situ durante el aislamiento final y la purificación de los
compuestos de la presente invención haciendo reaccionar la fracción
que contiene ácido carboxílico con una base adecuada como hidróxido,
carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente
aceptable o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciara
orgánica. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen,
sin limitarse sólo a ellas, cationes a base de metales alcalinos o
metales alcalinotérreos como sales de litio, sodio, potasio, calcio,
magnesio y aluminio y similares y cationes de amina y amoníaco
cuaternarios no tóxicos, entre los que se incluyen amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, dietilamina y etilamina. Otras aminas
orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de
adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina,
piperidina y piperazina.
La presente invención contempla metabolitos
formados por biotrasformación in vivo de compuestos de
fórmula I. El término "metabolito", tal como se utiliza aquí se
refiere a compuestos formados por biotransformación in vivo
de compuestos de fórmula I por oxidación, reducción, hidrólisis o
conjugación. La presente invención contempla asimismo compuestos que
experimentan biotransformación in vivo, como por ejemplo,
oxidación, reducción, hidrólisis, o conjugación, para formar
compuestos de fórmula I. En Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, séptima edición, se
ofrece una descripción completa de la biotransformación.
Los compuestos que entran dentro del marco de la
fórmula I incluyen, sin limitarse sólo a ellos:
2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,
2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,
5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol,
y
N,N-dimetil-4-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)anilina.
Los compuestos de la presente invención fueron
sometidos a ensayo en un ensayo de proliferación celular de 48 horas
en el que se utilizó adenocarcinoma de colon humano, células MDR
positivas (HCT-15) y carcinoma de célula grande de
pulmón humano, células MDR negativas (NCI-H460H), en
el formato de microvaloración de 96 pocillos descrito en Skehan P.,
y cols., New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug
Screening 1990, J. Natl. Cancer Inst.
82:1107-1112.
Brevemente, se introdujeron en los pocillos de
una placa de microvaloración, secuencialmente, células cultivadas y
compuestos de la invención (1,0 x 10^{-4} a 1,0 x 10^{-11} M en
DMSO al 10% preparado por disolución de los compuestos de la
invención en DMSO y añadiendo 11 \muL de solución de DMSO a 100
\muL de medio de cultivo para conseguir una concentración final de
DMSO de 10%). También estuvieron presentes dos de los siguientes
controles en cada una de las placas de microvaloración: un control
de disolvente (DMSO) sin fármaco que produjo un nivel de inhibición
del 0% y un pocillo tratado con ácido tricloroacético que produjo un
nivel de inhibición del 100%. Se dejó desarrollar las células en
cultivo (37ºC, atmósfera de CO_{2} al 5%) durante 48 horas y
después se fijaron mediante la adición de ácido tricloroacético. Se
mancharon los pocillos con sulfohodamina, se lavaron con ácido
acético al 1% y se trataron con tampón tris 0,01 M (100 \muL) para
solubilizar el colorante adherente. Se midió la absorbancia de la
solución de colorante con una lectora de placa SpectraMax340 de
Molecular Devices. Se obtuvieron los porcentajes de los valores de
inhibición calculando la respuesta proporcional entre los valores
experimentales y los valores de absorbancia de los controles. En la
tabla I se muestran los resultados de los compuestos de fórmula
I.
Se evaluó el comportamiento farmacocinético de
los compuestos seleccionados de fórmula I en ratas
Sprague-Dawley, perros beagle y monos cinomolgos. En
una serie de estudios paralelos, grupos de ratas macho (n=3/grupo),
monos cinomolgos hembra (n=3/grupo) y perros beagle (n=3/grupo)
recibieron una dosis única de 5 mg/kg i.v. u oral de compuestos
seleccionados de la fórmula I. Los compuestos fueron preparados como
soluciones en un vehículo de etanol: propilen glicol: D5W contenían
hidróxido sódico o ácido clorhídrico (según lo necesario para la
solubilidad) tanto para dosificación i.v. como oral. Todos los
animales fueron sometidos a ayuno durante toda la noche antes de la
dosificación y a lo largo del estudio. Se les proporcionó agua
libremente. Se obtuvieron muestras de sangre secuenciales de cada
uno de los animales en puntos de tiempo seleccionados tras la
dosificación. Se separó el plasma por centrifugado a 4ºC y se
congeló hasta el análisis. Se separó selectivamente el fármaco
progenitor de los contaminantes de plasma por extracción de
líquido-líquido con una mezcla de acetato de etilo y
hexanos en condiciones ácidas. Se separó el fármaco progenitor de
los contaminantes extraídos conjuntamente empleando HPLC de fase
inversa con cuantificación EM de los analitos. Se trazó un gráfico
de las concentraciones en plasma de los compuestos representativos
de fórmula I como concentraciones en plasma (ng/mL) frente al tiempo
(horas tras la dosificación) tanto para la dosis i.v. como para la
dosis oral, y se determinaron las áreas bajo la curva (AUC) para
cada método de dosificación. Se normalizaron los datos y se
determinó la fracción del fármaco disponible sistémicamente (F) para
los compuestos representativos de fórmula I dividiendo el AUC para
la dosis oral por el AUC para la dosis i.v.
Los compuestos representativos de fórmula I
sometidos a ensayo presentaron unos valores F sorprendentemente
altos lo que indica excelentes niveles de sangre sistémica.
| Ejemplo | IC_{50}(nM)(HCT-15) | IC_{50}(nM)(NCl-H_{460}) |
| 1 | 220 | 170 |
| 2 | 79 | 34 |
| 3 | 850 | 920 |
| 4 | 250 | 400 |
Tal como se puede deducir de los datos de la
tabla I y el alto valor F determinado a partir de los estudios
farmacocinéticos, los compuestos de la invención, incluyendo pero
sin limitarse sólo a ellos los especificados en los ejemplos, son
útiles para el tratamiento de enfermedades causadas o exacerbadas
por la proliferación celular. Como inhibidores de la proliferación
celular, estos compuestos son útiles para el tratamiento de
carcinomas y tumores sólidos primarios o metastáticos de pecho,
colon, recto, pulmones, orofaringe, hipofaringe, esófago, estómago,
páncreas, hígado, vesícula biliar, conductos biliares, intestino
delgado, tracto urinario, incluyendo riñón, vejiga y urotelio,
tracto genital femenino, incluyendo el cuello del útero, el útero,
los ovarios, coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica gestacional,
tracto genital masculino incluyendo próstata, vesículas seminales,
testículos y tumores de célula germinal, glándulas endocrinas
incluyendo tiroides, suprarenal y pituitaria, piel incluyendo
hemangiomas, melanomas, sarcomas que se producen a partir de tejidos
blandos o huesos, incluyendo sarcoma de Kaposi, tumores cerebrales,
nerviosos y oculares, meninges incluyendo astrocitomas, gliomas,
glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas,
Schwannomas y meningiomas, tumores sólidos que surgen de
malignindades hematopoyéticas, incluyendo leucemias y cloromas,
plasmacitomas, placas, tumores de micosis fungoides, linfoma de
células T cutáneas/leucemias, linfomas incluyendo linfomas de
Hodgkin y no Hodgkin, profilaxis de enfermedades autoinmunes
incluyendo artritis reumatoide, inmune y degenerativa, enfermedades
oculares, incluyendo retinopatía diabética, retinopatía de la
prematuridad, rechazo a injerto córneo, fibroplasia retrolenticular,
glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debida a
degeneración macular, hipoxia, estados patológicos de
neovascularización anormal del ojo, enfermedades de la piel
incluyendo psoriasis, enfermedad de vasos sanguíneos incluyendo
hemagiomas y proliferación capilar dentro de placas
ateroscleróticas, síndrome de Osler-Webber,
angiogénesis micárdica, neovascularización de placas,
telangiectasis, articulaciones hemofílicas, angiofibroma y
granulación de heridas.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles para la prevención de la metástasis de los tumores
descritos anteriormente cuando se utilizan en solitario o combinados
con radioterapia y/o otros tratamientos quimoterapéuticos
convencionalmente administrados a los pacientes para tratar el
cáncer. Por ejemplo, cuando se utilizan en el tratamiento de tumores
sólidos, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar con agentes quimioterapéuticos como alfa interferon,
COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona),
etoposida, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorubicina,
ciclofosfamida, vincristina y dexametasona),
PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (w/leucovin
rescue), doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel,
etoposida/mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina),
vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470,
pentosan polisulfato, factor de plaquetas 4, angiostatina,
LM-609, SU-101,
CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG
y similares. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen agentes
alquilantes como mostazas de nitrógeno (mecloetamina, melfan,
clorambucil, ciclofosfamida e ifosfamida), nitrosoureas incluyendo
carmustina, lomustina, semustina y estreptocina, sulfonatos de
alquilo incluyendo busulfan, triazinas incluyendo dacabazina,
etileniminas incluyendo tiotepa y hexametilmelamina, análogos de
ácido fólico incluyen metotrexato, análogos de pirimidina incluyendo
5-fluorouracilo y citosina arabinosida, análogos de
purina incluyendo 6-mercaptopurina y
6-tioguanina, antibióticos antitumor incluyendo
actinomicina D, antraciclinas incluyendo doxorubicina, bleomicina,
mitomicina C y metramicina, hormonas y antagonistas de hormona
incluyendo tamoxifen, corticosteroides y agentes misceláneos
incluyendo cisplatino y brequinar. Por ejemplo, se puede tratar un
tumor de manera convencional con cirugía, radiación, o quimioterapia
y compuestos de fórmula I y tratarse después con un compuesto
adicional de fórmula I para extender el letargo de micrometástasis y
para estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor
primario residual.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la
presente invención formulados junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones
farmacéuticas pueden formularse de manera especial para
administración oral en forma sólida o líquida, para inyección
parenteral o para administración rectal.
El término "parenteral", tal como se utiliza
aquí se refiere a modos de administración que incluyen
administración intramuscular, intraperitoneal, intrasternal,
subcutánea e intraarticular e infusión.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también se pueden administrar a seres humanos y otros
animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, por vía tópica (en forma de polvos,
pomadas o gotas), bucal o como pulverizador nasal u oral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para inyección parenteral incluyen, dispersiones,
suspensiones, emulsiones o soluciones acuosas o no acuosas
esterilizadas farmacéuticamente aceptables, así como polvos
esterilizados para su reconstitución en soluciones o dispersiones
inyectables esterilizadas inmediatamente antes de su uso. Entre los
ejemplos de diluyentes, disolventes, soportes o vehículos acuosos y
no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polialcoholes tales
como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, D5W (dextrosa en
agua al 5%) y similares, y mezclas adecuadas de ellos, aceites
vegetales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables como
oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por
ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento como
lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones y mediante el uso de agentes tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener además
auxiliares como conservantes, agentes de humectación, agentes
emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de
microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos
agentes antibacterianos y antifúngicos como parabeno, clorobutanol,
ácido sórbico de fenol y similares. Asimismo, puede ser deseable
también incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro sódico y
similares.
La absorción prolongada de la forma
farmacéuticamente inyectable se puede conseguir mediante la
inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como
monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del
fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de
la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo
mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o
amorfo con escasa solubilidad en agua. El índice de absorción del
fármaco depende entonces de su índice de disolución que, a su vez,
puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina.
Alternativamente, la absorción retrasada de un fármaco administrado
por vía parenteral se consigue por disolución o suspensión del
fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se obtienen
formando matrices de microencapsulado del fármaco en polímeros
biodegradables como polilactida-poliglicólida.
Dependiendo de la proporción de fármaco en relación con el polímero
y la naturaleza del polímero empleado en particular, se puede
controlar el índice de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de
otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres)
y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito
también se preparan por atrapamiento del fármaco en liposomas o
microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención de bacterias, o por incorporación de agentes
esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se
pueden disolver o dispersar en agua esterilizada u otros medios
inyectables esterilizados inmediatamente antes de su uso.
Las formas de dosis sólidas para administración
oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En
dichas formas de dosis sólidas, se mezcla el compuesto activo con al
menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte
como, por ejemplo, citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas
o agentes de extensión como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa,
manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo,
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona,
sacarosa y acacia, c) agentes de humectación como glicerol, d)
agentes disgregantes como agar-agar, carbonato
cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados
silicatos y carbonato cálcico, e) agentes retardadores de la
solución como parafina, f) aceleradores de la absorción como
compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como por
ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) agentes de
absorción como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes como
talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilen glicoles
sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de ellos. En el caso de
cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosis puede incluir
también agentes de tamponado.
Se pueden emplear composiciones sólidas de tipo
similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenadas blandas y
duras utilizando excipientes como lactosa o azúcar láctea así como
polietilen glicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas,
cápsulas, píldoras y granulados se pueden preparar con
recubrimientos y cortezas como por ejemplo recubrimientos entéricos
y otros tipos de recubrimientos conocidos dentro de la especialidad
de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente
agentes opacificantes y también pueden consistir en una composición
que libere el ingrediente(s) activo(s), únicamente, o
preferentemente, en determinada parte del tracto intestinal,
opcionalmente, de manera retardada. Entre los ejemplos de
composiciones embebidas que se pueden utilizar se incluyen
sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden presentarse
en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno
o más de los excipientes que se han mencionado.
Las formas de dosis líquidas para administración
oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y
elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos
activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes
inertes comúnmente utilizados en la técnica como por ejemplo agua y
otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionates como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol,
1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en
particular aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen,
oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas
de ellos.
Además de los diluyentes, las composiciones
orales también pueden incluir auxiliares como agentes de
humectación, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes,
aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión como por ejemplo
alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y
ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y
mezclas de ellos.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar
mezclando los compuestos de la invención con excipientes o vehículos
no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, polietilen
glicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura
ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y que, por lo
tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el
compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también en forma de liposomas. Tal como se sabe dentro
de la especialidad, los liposomas se derivan por lo general de
fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman
mediante cristales líquidos hidratados mono- o
multi-lamelares que están dispersos en un medio
acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido metabolizable y
fisiológicamente aceptable no tóxico capaz de formar liposomas. Las
composiciones en forma de liposoma pueden contener, además del
compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes,
excipientes y similares. Los lípidos preferibles son fosfolípidos y
fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos
dentro de la técnica. Véase por ejemplo Prescott. Ed. Methods in
Cell Biology, volumen XIV, Academic Press. Nueva York, N.Y.
(1976), p. 33 y siguientes.
Las formas de dosis para administración tópica de
un compuesto de la presente invención incluyen polvos,
pulverizadores, pomadas e inhaladores. Se mezcla el compuesto activo
en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable
y los conservantes, tampones o propelentes necesarios, que se puedan
requerir. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y
soluciones también quedan contempladas dentro del marco de la
presente invención. Los niveles de dosis reales de los ingredientes
activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención
pueden variar con el fin de obtener una cantidad del compuesto
activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica
deseada para un paciente, las composiciones y el modo de
administración en particular. El nivel de dosis seleccionado
dependerá de la actividad del compuesto en concreto, la ruta de
administración, la gravedad del estado patológico que se vaya a
tratar, así como el estado y la historia médica anterior del
paciente que se va a tratar. No obstante, está en la práctica de
esta especialidad comenzar con dosis del compuesto a niveles
inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapéutico
deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se consiga el
efecto deseado.
Generalmente, se administran niveles de dosis de
aproximadamente 1 a aproximadamente 50, más preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg del compuesto activo por
kilogramo de peso corporal al día por vía oral a un paciente
mamífero. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en
múltiples dosis para los fines de administración, v.g., de dos a
cuatro dosis distintas al día.
Los compuestos y procesos de la presente
invención quedarán mejor explicados en relación con los siguientes
esquemas de síntesis, en los que se ilustran los métodos a través de
los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los
compuestos de fórmula I se pueden preparar a través de diversas
rutas de síntesis. Los procedimientos representativos son los que se
muestran en el esquema 1. Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se han definido anteriormente y LG se define en la descripción
del esquema I.
Asimismo, el especialista en este campo podrá
deducir que R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden determinar
seleccionado los materiales de partida conocidos o que se
distribuyen en el comercio apropiados o introducir por síntesis a
través de métodos químicos conocidos tales como los que se describen
en Larock "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to
Functional Group Preparations," VCH Publishers, Nueva York
(1989).
Asimismo, será evidente para el especialista en
este campo que las etapas de protección selectiva y desprotección,
así como el orden de las propias etapas, se puede llevar a cabo
variando el orden, dependiendo de la naturaleza de los grupos
R^{1}, R^{2} y R^{3} para completar con éxito la síntesis de
los compuestos de fórmula I. Los grupos de protección comúnmente
utilizados se describen en Green, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York (1981).
Las abreviaturas utilizadas en las descripciones
de los esquemas y los ejemplos son THF para tetrahidrofurano, DME
para 1,2-dimetoxietano y TMBE para éter
terc-butil metílico; DMSO para sulfóxido de dimetilo
y DCM para diclorometano.
Esquema
1
Tal como se muestra en el esquema 1, se pueden
preparar los compuestos de fórmula I por tratamiento catalizado con
ácido del benzaldehído sustituido apropiadamente (i) con formamida y
un ácido bencenosulfínico opcionalmente sustituido para proporcionar
un grupo N-formilado (ii), donde el grupo LG
saliente es bencenosulfonilo sustituido opcionalmente. Por ejemplo,
los compuestos de fórmula I, en los que R^{2} es
3,4,5-trimetoxifenilo, se pueden preparar a partir
de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído; y los compuestos de
fórmula I, en los que R^{2} es fenilo sustituido se pueden
preparar a partir del benzaldehído sustituido correspondiente. Si
bien el disolvente utilizado en la reacción no está limitado de
forma particular, generalmente se utiliza un disolvente en el que
sean solubles los materiales de partida. Entre los ejemplos de
dichos disolventes se incluyen THF, dioxano, benceno, tolueno, éter
dietílico, cloroformo, diclorometano, DME, DMSO, o mezclas de ellos.
En un modo de realización preferible, se utiliza formamida como
disolvente con cualquiera de los disolventes antes mencionados
presentes opcionalmente para facilitar la disolución de los demás
materiales de partida, según sea necesario. Dado que el ácido
cataliza la introducción de formamida en (i) pero que puede
hidrolizar también la formamida, es preferible llevar a cabo la
reacción en presencia de un catalizador ácido que hidrolice
mínimamente la formamida. Entre los ejemplos de dichos ácidos se
incluyen ácidos sulfónicos orgánicos como, por ejemplo, ácido
benceno sulfónico opcionalmente sustituido, ácido metano sulfónico y
ácido canforsulfónico. La reacción tiene lugar generalmente a una
temperatura elevada, pero la temperatura se puede elevar o bajar
según sea necesario. El tiempo de reacción es generalmente de 30
minutos a 24 horas, dependiendo de los tipos de materiales de
partida y la temperatura de reacción.
La conversión de (ii) a isonitrilo (iii) y su
tautómero de protón aminio (iiia) se puede llevar a cabo con un
agente de deshidratación como POCl_{3},
Cl_{3}C(O)C(O)Cl, o una triaril o
trialquilo fosfina opcionalmente sustituida y tetracloruro de
carbono. Si bien el disolvente utilizado en la reacción no está
limitado de manera particular, generalmente se utiliza un disolvente
que no es reactivo con los materiales de partida y en el que los
materiales de partida son ambos solubles. Entre los ejemplos de
dichos disolventes se incluyen THF, dioxano, benceno, tolueno, éter
dietílico, cloroformo, DME, diclorometano o mezclas de ellos. Dado
que el ácido se libera en el progreso de la reacción, es preferible
llevar a cabo la reacción en presencia de un agente desacidulante
adecuado. Por esta razón, se puede aplicar el uso de un disolvente
básico como por ejemplo diisopropiletilamina, piridina o
trietilamina, si bien la reacción se puede llevar a cabo en
cualquiera de los disolventes antes mencionados con al menos una
cantidad estequiométrica de base presente. La reacción tiene lugar
generalmente a temperatura ambiente, pero se lleva a cabo
preferiblemente a temperaturas más bajas. El período de reacción es
generalmente de 30 minutos a 18 horas y se puede seleccionar
dependiendo de los tipos de materiales de partida y la temperatura
de reacción.
Se puede preparar la imina (iv) por tratamiento
de un benzaldehído apropiadamente sustituido con una amina primaria
en presencia de un ácido. Entre los ejemplos de ácidos se incluyen
ácidos inorgánicos como HCl, HBr y H_{2}SO_{4}, y ácidos
orgánicos como ácido fórmico y ácido acético. Aunque el disolvente
utilizado en la reacción no está limitado de forma particular, por
lo general se utiliza un disolvente que no es reactivo con los
materiales de partida y en el que los materiales de partida son
ambos solubles. Entre los ejemplos de dichos disolventes se incluyen
alcoholes de C_{1}-C_{3}, THF, dioxano, benceno,
tolueno, DCM, cloroformo, o mezclas de ellos. Dado que se libera
agua en el progreso de la reacción, puede se útil llevar a cabo la
reacción en presencia de un disolvente que forma un azeotropo de
ebullición mínima con agua, o llevar a cabo la reacción en presencia
de un agente de secado como MgSO_{4}, Na_{2}SO_{4}, o tamices
moleculares. La reacción tiene lugar generalmente a temperatura
ambiente, si bien se puede llevar a cabo a temperaturas más altas o
más bajas, según sea necesario. El período de reacción oscila
generalmente entre 30 minutos y 18 horas y se puede seleccionar
dependiendo de los tipos de materiales de partida, el disolvente, si
está presente o no un agente de secado y la temperatura de
reacción.
La conversión de (iii) /(iiia) a los compuestos
de fórmula I se puede llevar a cabo por tratamiento del primero con
(iv) en presencia de una base. Si bien el disolvente utilizado en la
reacción no está limitado de forma particular, generalmente se
utiliza un disolvente que no es reactivo con los materiales de
partida y en el que los materiales de partida son ambos solubles.
Entre los ejemplos de dichos disolventes se incluyen alcoholes de
C_{1}-C_{3}, THF, dioxano, benceno, tolueno,
DCM, cloroformo, DME, o mezclas de ellos. Entre los ejemplos de
bases que se pueden utilizar se incluyen bases de alcóxido de metal
alcalino como bases de alcóxido de metal alcalino de
C_{1}-C_{4}, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3},
K_{2}CO_{3} y KHCO_{3}. La reacción que implica la adición de
la imina al tautómero, la ciclación y la aromatización con la
expulsión asociada del grupo saliente LG tiene lugar generalmente a
una temperatura elevada, pero se puede llevar a cabo a temperaturas
más bajas, según sea necesario. El tiempo de reacción oscila
generalmente entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 18
horas y se puede seleccionar dependiendo de los tipos de materiales
de partida y la temperatura de reacción. En uno de los modos de
realización preferibles, se trata una solución de (iv) en un alcohol
de C_{1}-C_{3} secuencialmente con una solución
de (iii)/(iiia), DME y K_{2}CO_{3} y se agita a reflujo hasta
completarse.
Los compuestos y procesos de la presente
invención quedarán mejor comprendidos haciendo referencia a los
siguientes ejemplos, cuyo fin es meramente ilustrativo de un método
según el cual se pueden preparar los compuestos de la invención sin
que ello limite en ningún modo el marco de la invención.
Ejemplo
1A
Se trató una solución en vigorosa agitación de
ácido 4-metilbencenosulfínico, sal sódica (150 g,
0,84 moles) en agua (500 mL) y TMBE (250 mL), gota a gota, con HCL
concentrado (75 mL). Se separaron las dos capas resultantes y se
extrajo la capa acuosa con TMBE (100 mL). Se secaron los extractos
combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron
prácticamente a sequedad. Se trituró el sólido blanco resultante con
hexanos (350 mL), se filtró y se secó al vacío para proporcionar 96
g del producto deseado.
Ejemplo
1B
Se agitó vigorosamente una mezcla del ejemplo 1A
(22,3 g, 0,15 moles), 3,4,5-trimetoxibenzaldehído
(35,32 g, 0,18 moles) y ácido canforsulfónico (3,48 g, 15 mmoles) en
formamida (40 mL) a 65ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró. Se lavó el sólido resultante varias veces con
metanol y se secó para proporcionar 13,4 g del compuesto
deseado.
Ejemplo
1C
Se trató una solución del ejemplo 1B (13,8 g,
36,3 mmoles) en DME (200 mL) a -10ºC con POCl_{3} (10,3 ml, 110
mmoles) y trietilamina (25,3 mL, 181,5 mmoles) en DME (20 mL), se
agitó a -5ºC durante 3 horas, se vertió en agua enfriada con hielo
(500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mL). Se lavaron
los extractos combinados con NaHCO_{3} al 10% y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron a 20% de su
volumen original y se filtraron para proporcionar 7,5 g del
compuesto deseado. Se concentró el licor madre y se purificó el
concentrado por cromatografía de columna sobre gel de sílice con
acetato de etilo/hexanos 1:1 para proporcionar el producto deseado
adicional.
EM (ESI(+)) m/z 362 (M+H)^{+} y 377
(M+MH_{4})^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,53
(s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 2,47 (s, 3H);
| Análisis calculado para C_{18}H_{19}NO_{5}S: | C, 59, H, 5,30; N, 3,88 |
| \hskip1,3cm Encontrado: | C, 59,90; H, 5,37; N, 3,86 |
Ejemplo
1D
Se trató una solución de
4-metoxi-3-nitrobenzaldehído
(181 mg, 1 mmoles) y metilamina 2,0 M en metanol (5 mL, 10 mmoles)
en etanol (15 mL) con ácido acético (0,5 mL), se templó a reflujo
durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató
secuencialmente con DME (5 mL), ejemplo 1C (490 mg, 1,5 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (552 mg, 4 mmoles), se templó a reflujo otra vez
durante 5 horas, se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo
(500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se lavaron
los extractos combinados con NaHCO_{3} al 10% y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el
concentrado por cromatografía de columna sobre gel de sílice con
acetato de etilo para proporcionar 385 mg del producto deseado.
EM (ESI(+))m/z 400 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2Hz, 1H),
7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,69 (s, 6H), 3,54 (s, 3H).
Ejemplo
1E
Se sometió a reflujo una mezcla de 1D (11,0 g, 27
mmoles) y SnCl_{2}.2H_{2}O (12,43 g, 55,0 mmoles) en HCl 12 M
(100 mL) y etanol (300 mL) durante 6 horas y se concentró. Se diluyó
el concentrado con agua (1 L), se neutralizó con NaOH al 50%, y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se recristalizó el
concentrado en acetonitrilo para proporcionar 6,8 g del producto
deseado.
EM (ESI(+)) m/z 370 (M+H)^{+} y 392
(M+Na)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, ejemplo 1E.2HCl,
CD_{3}OD) \delta 9,14 (s, 1H), 7,68 -7,56 (m, 4H), 6,65 (s, 2H),
4,07 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s,
3H);
| Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}.0,74 (CH_{3})_{2}C(O); | C 64,72; H, 6,71; N, 10,19 |
| \hskip1,3cm Encontrado: | C 64,52; H, 6,62; N, 10,29 |
Ejemplo
2A
Se trató
4-metoxi-3-nitrobenzaldehído
tal como se ha descrito para
3,4,5-trimetoxibenzaldehído en el ejemplo 1B para
proporcionar el producto deseado.
Ejemplo
2B
Se trató el compuesto del ejemplo 2B tal como se
ha descrito para el ejemplo 1B en el ejemplo 1C para proporcionar el
producto deseado.
EM (ESI(+)) m/z 364
(M+MH_{4})^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,71-7,62 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo
2C
Se trató
3,4,5-trimetoxibenzaldehído y el ejemplo 2B tal como
se ha descrito para
4-metoxi-3-nitrobenzaldehído
y el ejemplo 1C, respectivamente, en el ejemplo 1D para proporcionar
el producto deseado.
EM (ESI(+)) m/z 400 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05
(d, J = 2Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz,
1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s,
3H), 3,83 (s, 6H), 3,54 (s, 3H).
Ejemplo
2D
Se trató el ejemplo 2C tal como se ha descrito
para el ejemplo 1D en el ejemplo 1E para proporcionar el producto
deseado.
EM (APCI (+)) m/z 370 (M+H)^{+};
^{1}H (300 MHz, ejemplo 2D.2HCl, CD_{3}OD)
\delta 9,07 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H),
7,22-7,17 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84
(s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,78 (s, 3H).
| Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}.0,50 H_{2}O: | C 63,48; H, 6,39; N, 11,10 |
| \hskip1,3cm Encontrado: | C, 63,55; H, 6,71; N, 11,10. |
Se trató el ejemplo 1C tal como se ha descrito en
el ejemplo 1D (sustituyendo
4-metoxi-3-nitrobenzaldehído
por
3-fluoro-4-metoxibenzaldehído)
para proporcionar el producto deseado.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 373 (M+H)^{+};
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (s,
1H), 7,06 -7,15 (m, 3H), 6,76 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,67 (s, 6H), 3,49 (s, 3H);
| Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{2}O_{4}.HCl.0,46H_{2}O: | C,57,59; H, 5,54; N, 6,72 |
| \hskip1,3cm Encontrado: | C 57,58; H, 5,45; N, 6,62 |
Se trató el ejemplo 1C tal como se ha descrito en
el ejemplo 1D (sustituyendo
4-metoxi-3-nitrobenzaldehído
por 4-(dimetil-amino)benzaldehído) para
proporcionar el producto deseado.
EM (DCI/NH_{3}) m/z 368 (M+H)^{+};
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (s,
1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 6,76-6,90
(m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 6H), 3,02 (s, 6H);
| Análisis calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{4};23CH_{3}C(O)CH_{2}CH_{3}; | C, 67,91; H, 6,98; N, 10,84 |
| \hskip1,3cm Encontrado | C, 67,91; H, 6,83; N, 10,86 |
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el
que
R^{1} Se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo;
y
uno de R^{2} o R^{3} es
3,4,5-trimetoxifenilo, y el otro es fenilo
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halo, y -NR^{4}R^{5}, donde
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es 3,4,5-trimetoxifenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2
seleccionado del grupo que consiste en
2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,
5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol
y
N,N-dimetil-4-(1-metil-4(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)anilina.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es fenilo sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, que es
2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina.
6. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 y 4 para la fabricación de un medicamento para
inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero que necesita
reconocidamente dicho tratamiento a través de la administración a
dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 y 4 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento del cáncer en un mamífero que necesita
reconocidamente dicho tratamiento a través de la administración a
dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz.
8. Una composición farmacéutica que incluye una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto según la reivindicación 2
seleccionado del grupo que consiste en
2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,
2-metoxi-5-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)fenilamina,
5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-4(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol
y
N,N-dimetil-4-(1-metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-5-il)anilina.
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