MXPA02001213A

MXPA02001213A - Agentes antiproliferativos de imidazol.

Info

Publication number: MXPA02001213A
Application number: MXPA02001213A
Authority: MX
Inventors: W Woods Keith
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1999-08-02
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2002-07-30
Also published as: DE60006536D1; JP2003527318A; WO2001009103A2; DE60006536T2; EP1200412A2; WO2001009103A3; CA2378942A1; DK1200412T3; US6201001B1; PT1200412E; ES2212778T3; ATE254110T1; EP1200412B1

Abstract

Compuestos de la formula (1) o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, e isopropilo; y uno de R° o R° es 3,4,5-trimetoxifenilo, y el otro es fenilo substituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, halo, y -NR4 R5 , en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo, inhiben la proliferacion celular. Se describen, procesos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y metodos de tratamiento utilizando los compuestos.

Description

AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS DE I IDAZOL Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos útiles para tratar los estados patológicos que se producen o se agravan por la proliferación celular, a proliferación farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos para inhibir la proliferación celular en un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neoplásticas, caracterizadas por la proliferación de células que no se someten a controles de proliferación celular normales, son una causa principal de muerte en humanos y otros mamíferos. La quimioterapia de cáncer ha proporcionado nuevos fármacos y más efectivos para tratar estas enfermedades y también han demostrado que los fármacos que interrumpen la síntesis son eficaces para inhibir la proliferación de células neoplásticas. Los microtúbulos juegan un papel clave en la regulación de arquitectura celular, metabolismo y división. El sistema de microtúbulo de células eucarióticas comprende una instalación dinámica y matriz de desinstalación en la cual los heterodímeros de tubulina se polimerizan para formar microtúbulos tanto en células normales como neoplásticas. Dentro de células neoplásticas, la tubulina se polimeriza en microtúbulos que forma el huso mitótico. Los microtúbulos se despolimerizan entonces cuando el uso del huso mitótico se ha completado. Los agentes que -^-fnt ífil ? ii 1**t"i" 1 I interrumpen la polimerización o despolimerización de microtúbulos en células neoplásticas, inhibiendo así la proliferación de estas células, comprenden algunos agentes quimioterapéuticos de cáncer más eficaces, en uso. Debido al papel pivotal jugado por proliferación celular, los agentes que inhiben la polimerización de microtúbulo han sido el sujeto de investigación actual activa para su potencial clínico. Ver, por ejemplo, Bioorg. Med. Che. Lett. 8 (1998) 3153-3158 y JP 10081673. Pero todavía existe la necesidad de compuestos que inhiben la polimerización de tubulina con perfiles de actividad mejorados o modificados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención se describen compuestos que inhiben la polimerización de tubulina de la fórmula I I, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo; y uno de R2 o R3 es 3,4,5-trimetoxifenil, y el otro es fenilo substituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, halo, y -NR R5, en donde R4 y R5 se seleccionan ja Iafcai Jfo ite - ., iAa i - independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad se describen compuestos de la fórmula I en donde R2 es 3,4,5-trimetoxifenilo. En todavía otra modalidad se describen compuestos de la fórmula I en donde R2 es fenilo substituido. En todavía otra modalidad se describe un método para inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la fórmula I. En todavía otra modalidad se describe un método para tratar cáncer en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la fórmula I. En todavía otra modalidad se describe un método para inhibir polimerización de tubulina en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la fórmula I, en donde R2 es 3,4,5-trimetoxifenilo. En todavía otra modalidad se describe un método para tratar cáncer en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la fórmula I , en donde en donde R2 es 3,4,5-trimetoxifenilo. En todavía otra modalidad se describe un método para inhibir ia polimerización de tubulina en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar a un mamífero una cantidad . i .»á, ¿ terapéuticamente eficaz de la fórmula I en donde R2 es fenilo substituido. En todavía otra modalidad se describe un método para tratar cáncer en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la fórmula I en donde R2 es fenilo substituido. En todavía otra modalidad se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es 3,4,5-trimetoxifenilo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es fenilo substituido, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición de Términos El término "alcohol C1-C3'', como se utiliza en la presente, se refiere a metanol, etanol, propanol e isopropanol. El término "alcóxido de metal álcali C?-C ", como se utiliza en la presente, se refiere metóxido de potasio, sodio o litio, etóxido, propóxido, iso-propóxido, 2-metilpropóxido, 1 -metilpropóxido y tert- i..í. butóxido. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo monovalente de uno a seis átomos de carbono derivados de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. El término "halo", como se utiliza en la presente, se refiere a -F, -Cl, -Br o -l. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a sales que se encuentran, dentro del alcance del juicio médico sonoro, adecuado para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, o respuesta alérgica y se conmensuran con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge eí al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq, incorporada en la presente para referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o por separado al reaccionar una función de base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición acidas representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosufonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2- hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fennilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contiene nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo;; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de diemtilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilaquilo tales como bromuros de fenetilo y bencilo. Los productos dispersables en agua o solubles en aceite se obtienen así. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de esta invención al reacción un elemento que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amonio una amina primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes en base a metales álcali o metales de tierra alcalina tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y lo similar y cationes de amina y amonio cuaternario no tóxicos que incluyen tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, y etilamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperacina. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, se encuentran dentro del alcance del juicio médico sonoro, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar, conmensuran con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso propuesto, así como también las formas de ion anfotérico, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se utiliza en la presente, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo en compuestos de origen de la fórmula I, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Una discusión directa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Serie de Simposio A.C.S., y en Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. La presente invención contempla los metabolitos formados por biotransformación in vivo de compuestos de la fórmula I. El término "métabolito" como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos como soluciones en vehículo de etanol;propilenglicol:D5W que contiene hidróxido de sodio o ácido hidroclórico (como sea necesario para solubilidad) tanto para la dosis oral como IV. Todos los animales no se alimentaron durante la noche antes de la dosis y durante el estudio. El agua se proporciona libremente. Las muestras de sangre secuenciales se obtienen de cada animal en puntos de tiempo seleccionados después de la dosificación. El plasma se separa por centrifugación a 4°C y congela hasta su análisis. El fármaco de origen se remueve selectivamente de los contaminantes de plasma por extracción líquida-líquida con una mezcla de acetato de hetilo y hexanos bajo condiciones acidas. El fármaco de origen se separa de los contaminantes coextraídos utilizando HPLC de fase inversa con cuantificación MS de los analitos. Las concentraciones de plasma de los compuestos representativos de la fórmula I se diagraman como concentraciones de plasma (ng/mL) contra tiempo (horas después de la dosificación) tanto para la dosificación oral como IV, y áreas bajo la curva (AUC's) se determinan para cada método de dosificación. Los datos se normalizaron, y la fracción de fármaco sistémicamente disponible (F) se determina para los compuestos representativos de la fórmula I al dividir ACU para la dosificación oral por AUC para la dosificación IV. Los compuestos representativos de la fórmula I probados, mostraron valores de F sorprendentemente altos que indican niveles sanguíneos sistémicos, excelentes. í..-i.¿*.A.A«.?. íaS^,.

Tabla 1 Potencias Inhibidoras de Compuestos de la Fórmula Como se muestra por los datos en la Tabla 1 y el valor de F alto determinado de los estudios farmacocinéticos, los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitándose a, aquellos especificados en los ejemplos, son útiles para el tratamiento de enfermedad causada o exacerbada por proliferación celular. Como inhibidores de proliferación celular, estos compuestos son útiles en el tratamiento tanto de carcinomas como tumores sólidos metastáticos y primarios de mama, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esófago, estómago, páncreas, hígado, vesícula biliar, conductos biliares, intestino delgado, tracto urinario incluyendo riñon, vejiga y urotelio, tracto genital femenino incluyendo cerviz, útero, ovarios, coriocarcinoma, y enfermedad trofoblástica gestacional, tracto genital masculino incluyendo próstata, vesículas seminales, testículos y tumores de célula germina, glándulas endocrinas incluyendo tiroides, adrenal y pituitaria, piel incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas que se origina de tejidos suaves o hueso incluyendo sarcoma de Kaposi, tumores del cerebro, nervios, y ojos, meninges formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para administración oral en forma líquida o sólida, para inyección parenteral o para administración rectal. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como mediante polvos, pomadas o gotas), bucalmente, o como un rociador nasal u oral. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones no acuosas o acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como también polvos estériles para la reconstitución en dispersiones o soluciones inyectables justo antes de utilizarse. Ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o portadores acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles tales como glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno, D5W (5% de dextrosa en agua), y lo similar, y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de olivo, y éster orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de agentes . ^ u¡A¡ tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antibacteriales y antifúngicos tales como paraben, clorobutanol, ácido sórbico de fenol y lo similar. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azucares, cloruro de sodio y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede traerse aproximadamente por la inclusión de gentes que retrasan la absorción tales como gelatina y monoestearato de aluminio. En algunos casos, con objeto de prolongar el efecto del medicamento, es deseable disminuir la absorción del medicamento de inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede llevarse a cabo por el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se realiza al disolver o suspender el fármaco en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables se hacen al formar matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tal como poliláctido-poliglucólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de fármaco puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros bíodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan al capturar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacterial, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de utilizarse. Las formas de dosis sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a)rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol de cetilo y monoesterato de glicerol, h) absorbentes tales como kaolin y arcilla betonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, sulfato de lauril sodio, y I Á mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis puede también comprender agentes reguladores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y suaves utilizando tales excipientes como lactosa y azúcar de leche así como también glicoles de polietileno de peso molecular elevado y lo similar. Las formas de dosis sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica. Puede contener opcionalmente agentes opacadores y también pueden ser de una composición que liberan el(los) ingrediente(s) activos solamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retrasada. Ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen ceras y substancias poliméricas. Los compuestos activos también pueden encontrarse en la forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes arriba mencionados. Las formas de dosis líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptable. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol de' etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, ?Hm?A.A.A. _ benzoato de bencilo, glicol de propileno, 1 ,3-glicol de butileno, formamida de dimetilo, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, glicoles de polietileno y esteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, endulzantes, savorizantes, y agentes de olor. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, sorbitol de polioxietileno y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con vehículos o excipientes no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, glicol de polietileno o una cera supositoria que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se deshacen en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe en la materia, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono o t*a . I multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido metabolizable, fisiológicamente aceptable, no tóxico capas de formar liposomas puede utilizarse. Las composiciones en la forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y lo similar. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las colinas de fosfatidilo (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology. Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 ef seq. Las formas de dosificación para la administración local de un compuestos de esta invención incluyen polvos, rociadores, pomadas e inhaladores. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores, reguladores, o propelentes necesarios que puedan requerirse. Las formulaciones oftálmicas, pomadas del ojo, polvos y soluciones también se contempla que se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse a fin de obtener una cantidad del (de los) compuesto (s) activo (s) que es (son) eficaz (ees) para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones, y modo de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, la severidad de la condición a tratar, y la condición y previo historial médico del paciente a tratar. Sin embargo, se encuentra dentro de la experiencia de la materia iniciar dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Generalmente, los niveles de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg del compuesto activo por kilogramo de peso corporal por día se administran oralmente a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración, por ejemplo, de dos a cuatro dosis separadas por día. Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran los métodos por los cuales los compuestos de la invención pueden prepararse. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por una variedad de vías sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en el Esquema 1. Los grupos R1, R2, y R3 se definen previamente, y LG se define en la descripción del Esquema 1. Todavía será más aparente a un experto en la materia que R1, R2 y R3 pueden determinarse por la selección de las materias primas conocidas o comercialmente disponibles adecuadas o sintéticamente introducidas por métodos químicos conocidos tales como aquellos descritos en Larock, "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to ' Functional Group Preparations", VCH Publishers, Nueva York (1989), incorporada en la presente para referencia, j Será además aparente a un experto en la materia que las etapas de desprotección y protección selectivas, así como también el orden de las etapas por sí mismas, pueden llevarse a cabo en orden variante, dependiendo de la naturaleza de los grupos R\ R2, y R3 para completar exitosamente las síntesis de los compuestos de la fórmula I. Los grupos protectores comúnmente utilizados se describen en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York (1981 ), incorporada en la presente para referencia. Abreviaciones Las abreviaciones utilizadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos son: THF para tetrahidrofurano; DME para 1 ,2-dimetoxierhano; y TMBE para tert-butilo metiléter; DMSO para dimetiisulfóxido; DMC para diclorometano. Esquema 1 0) (ü) (iii) i. A. ^*^ A.„ ,^ Según se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por tratamiento catalizado ácido del benzaldehído (i) adecuadamente sustituido con formamida y un ácido bencenosulfínico opcionalmente sustituido para proporcionar N-formilado (ii), en donde el grupo LG restante es bencenosulfonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es 3,4,5-trimetoxifenilo, pueden prepararse de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído; y los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es fenilo sustituido, pueden prepararse del benzaldehído sustituido correspondiente. A pesar de que el solvente utilizado en la reacción no se limita particularmente, generalmente se utiliza un solvente en el cual ambas materias primas son solubles. Los ejemplos de tales solventes incluyen THF, dioxano, benceno, tolueno, éter de dietilo, cloroformo, diclorometano, DMW, DMSO, o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, la formamida por sí misma se utiliza como el solvente con cualquiera de los solventes anteriormente mencionados presentes opcionalmente para facilitar la disolución de las otras materias primas, según sea necesario. Ya que el ácido cataliza la introducción de formamida a (i) pero también puede hidrolizar la formamida, es preferible aumentar la reacción en la presencia de un catalizador ácido que hidrolizará como mínimo la formamida. Los ejemplos de tales ácidos incluyen ácidos sulfónicos orgánicos tales como el ácido sulfónico de benceno opcionalmente sustituido, ácido sulfónico de metano, y ácido canforsulfónico. La reacción generalmente procede a temperatura elevada, pero la temperatura puede elevarse o disminuirse, según sea necesario. El tiempo de reacción generalmente es de 30 in . inutos a 24 horas, dependiendo de los tipos de materias primas y la temperatura de reacción. La conversión de (ii) a isonitrilo (iii) y su amina de tautómero de protón (iiia) puede lograrse con un agente deshidratante tal como POCI3, CI3C(O)C(CO)CI, o un triarilo o fosfina de trialquilo y tetracloruro de carbono opcionalmente sustituido. A pesar de que el solvente utilizado en la reacción no se limita particularmente, generalmente se utiliza un solvente que no es reactivo con las materias primas y en donde ambas materias primas son solubles. Los ejemplos de tales solventes incluyen THF, dioxano, benceno, tolueno, éter de dietilo, cloroformo, DME, diclorometano, o mezclas de los mismos. Ya que el ácido se libera con el progreso de la reacción, es preferible aumentar la reacción en la presencia de un agente desacidificador adecuado. Por esta razón, puede utilizarse el uso de un solvente básico tal como diisopropiletilamina, piridina o trietilamina, a pesar de que la reacción puede aumentar en cualquiera de (os solventes anteriormente mencionados con al menos una cantidad estequiométrica de base presente. La reacción generalmente procede a temperatura ambiente, pero preferentemente aumenta a temperaturas inferiores. El tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 18 horas y pueden seleccionarse dependiendo de los tipos de materias primas y la temperatura de reacción. La imina (iv) puede prepararse por el tratamiento de un benzaldehído adecuadamente sustituido con una amina primaria en la presencia de un ácido. Los ejemplos de tales ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como HCl, HBr, y H2SO y ácidos orgánicos tales como ? ? &* . i ¿.«a»* , ,^1- ^ ., ácido fórmico y ácido acético. A pesar de que el solvente utilizado en la reacción no se limita particularmente, generalmente se utiliza un solvente que no es reactivo con las materias primas y en donde ambas materias primas son solubles. Los ejemplos de tales solventes incluyen alcoholes C1-C3, THF, dioxano, benceno, tolueno, DCM, cloroformo, o mezclas de los mismos. Ya que el agua se libera con el progreso de la reacción, puede ser útil aumentar la reacción en la presencia de un solvente que forma una mezcla azeotrópica de ebullición mínima con agua, o aumentar la reacción en la presencia de un secante tal como MgSO4, Na2SO4, o filtros moleculares. La reacción generalmente procede a temperatura ambiente, pero puede aumentar a temperaturas más altas o más bajas, según sea necesario. El tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 18 horas y puede seleccionarse dependiendo de los tipos de materias primas, el solvente, en todo caso un secante se presenta, y la temperatura de reacción. La conversión de (iii) (iiia) a los compuestos de la fórmula I puede lograrse por el tratamiento del formador con (iv) en la presencia de base. A pesar de que el solvente utilizado en la reacción no se limita particularmente, generalmente se utiliza un solvente que no es reactivo con las materias primas y en donde ambas materias primas son solubles. Los ejemplos de tales solventes incluyen alcoholes C^Cs, THF, dioxano, benceno, tolueno, DCM, cloroformo, DME, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de base que pueden utilizarse incluyen bases de alcóxido de metal de álcali tal como bases de alcóxido de metal de álcali C1-C4, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, y KHCO3. La reacción que ¡ncluye la adición de la imina al tautómero, la ciclización, y aromatización con la expulsión acompañante del grupo LG restante generalmente procede a temperatura elevada, pero puede aumentar a temperaturas bajas, según sea necesario. El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente de 30 minutos a aproximadamente 18 horas y puede seleccionarse del grupo que depende de los tipos de materias primas y la temperatura de reacción. En una modalidad preferida, una solución de (iv) en un alcohol C1-C3 se trata secuencialmente con una solución de (iii) (iüa), DME, y K2CO3 y se agita en reflujo hasta su consumación. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, los cuales se pretenden como una ilustración de un método por el cual los compuestos de la invención pueden prepararse y no una limitación en el alcance de la invención. Eiemplo 1 2-metoxi-5-(1 -metil-4-(3.4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)fenilamina Eiemplo 1A Ácido 4-metilbencenosulfínico Una solución vigorosamente agitada de ácido 4-metilbencenosulfínico, sal sódica (150 g, 0.84 mol) en agua (500 mL) y TMBE (250 mL) se trató gota a gota con HCl concentrado (75 mL). Las dos capas resultantes se separaron, y la capa acuosa se extrajo con TMBE (100 mL). Los extractos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron, y se concentraron en sequedad próxima. El sólido blanco resultante se trituró con hexanos (350 mL), se filtró, y se secó bajo vacío para . — S-i !... proporcionar 96 g del producto deseado. Eiemplo 1 B ((4-metilfenil)sulfonil)(3.4.5-trimetoxifenil)metilf ormamida Una mezcla del Ejemplo 1A (22.3 g, 0.15 mol), 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (35.32 g, 0.18 mol), y ácido canforsulfónico (3.48 g, 1 5 mmol) en formamida (40 mL) se agitó vigorosamente a 65°C por 16 horas, se enfrió, y se filtró. El sólido resultante se lavó varias veces con metanol y se secó para proporcionar 13.4 g del compuestos deseado. Eiemplo 1 C N-metilidina((4-metilfenil)sulfonil)(3.4,5-trimetoxifenil)metanamonio Una solución del Ejemplo 1 B (13.8 g, 36.3 mmol) en DME (200 mL) a -10°C, se trató con POCI3 (10.3 ml, 1 10 mol) y trietilamina (25.3 mL, 181 .5 mmol) en DME (20 mL), se agitó a -5°C por 3 horas, se vertió en agua congelada (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x120 mL). Los extractos combinados se lavaron con 10% de NaHCO3 y agua salada, se secaron (MgSO4), se filtraron, y concentraron a 20% de su voíumen original, y se filtraron para proporcionar 7.5 g del compuesto deseado. La solución madre se concentró, y el concentrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con 1 : 1 acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado adicional. MS(ESI(+)) m/z 362 (M+H)+ y 377 (M+NH4)+; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.53 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.47 (s, 3H); Anal, caled, para C?8H?9NO5S: C, 59.82; H, 5.30; N, 3.88. Encontrado: C, 59.90; H, 5.37; N, 3.86.

Eiemplo 1 D Una solución de 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído (181 mg, 1 mmol) y 2.0 M de metilamina en metanol (5 mL, 10 mmol) en etanol (15 mL) se trató con ácido acético (0.5 mL), se calentó en reflujo por 2 horas, se enfrío a temperatura ambiente, se trató secuencialmente con DME (5 mL), Ejemplo 1 C (490 mg, 1.5 mmol) y K2CO3 (552 mg, 4 mmol), se calentó en reflujo nuevamente por 5 horas, se enfrió, se vertió en agua congelada (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Los extractos combinados se lavaron con 10% de NaHCO3 y agua salada, se secaron (MgSO4), se filtraron, y concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar 385 mg del producto deseado. MS(ESI(+)) m/z 400 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.8, 2Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.72 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.54 (s, 3H). Eiemplo 1 E 2-metoxi-5-(1 -metil-4-(3.4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)fenilamina Una mezcla del Ejemplo 1 D (1 1.0 g, 27 mmol) y SnCI2.2H2O (12.43 g, 55.0 mmol) en 12M de HCl (100 mL) y etanol (300 mL) se reflujo por 6 horas y se concentró. El concentrado se diluyó en agua (1 L), se neutralizó con 50% de NaOH, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua salada, se secó (MgSO ), se filtró, y se concentró. El concentrado se volvió a cristalizar de acetonitrilo para proporcionar los 6.8 g del producto deseado. y.,U,i. ^..«-11^^.^^^.^ .. t MS(ESI(+)) m/z 370 (M+H)+ y 392 (M+Na)+; 1H NMR (300 MHz, ejemplo 1 E-2HCI, CD3OD) d 9.14 (s, 1 H), 7.68-7.56 (m, 4H), 6.65 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); Anal, caled para C2oH23N3O4 0.74 (CH3)2C(O): C, 64.72; H, 6.71 ; N, 10.19. Encontrado: C, 64.52; H, 6.62; N, 10.29. Eiemplo 2 2-metoxi-5-(1 -metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)fenilamina Eiemplo 2A f(4-metilfenil)sulfonin(3, 4.5-trimetoxifenil)metilf ormamida 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído se procesó según se describe por 3,4,5-trimetoxibenzaldehído en el Ejemplo B para proporcionar el producto deseado. Eiemplo 2B (4-metoxi-3-nitrofenil)-/ -metil¡dina((4-metilfenil)sulfonil)metanamino El ejemplo 2B se procesó según se describe por el Ejemplo 1 B en el Ejemplo 1 C para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 364 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.1 5 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.02 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). Eiemplo 2C 2.3-d.imetoxi-5-(4-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)fenil-metil- éter 3,4,5-trimetoxibenzaldehído y el Ejemplo 2B se procesaron según se describe por 4-metoxi-3-nitrobenzaldeh.ído y el Ejemplo 1 C, respectivamente, en el Ejemplo 1 D para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/z 400 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5 7.61 (d, J=1 .1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.54 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.54 (s, 3H). Eiemplo 2D 2-metoxi-5-(1 -metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)anilina El ejemplo 2C se procesó según se describe por el Ejemplo 1 D 10 en el Ejemplo 1 E para proporcionar el producto deseado. ' MS (APCI(+)) m/z 370 (M+H)+; 1 H (300 MHz, Ejemplo 2D-2HCI, CD3OD) d 9.07 (s, 1 H), 7.35 (dd, J=8.5, 1 .9 Hz, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.78 (s, 3H). 15 Anal. Caled, para C2oH23N3O4 0.50H2O: C, 63.48; H, 6.39; N, 1 1 .10. Encontrado: C, 63.55; H, 6.71 ; N, 1 1 .10. Eiemplo 3 5-(3-f!uoro-4-metoxifenil)-1 -metil-4-(3.4.5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol El ejemplo 1 C se procesó según se describe en el Ejemplo 1 D 20 (sustituyendo 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído por 4-metoxi-3- nitrobenzaldehido) para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+H)+; 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (s, 1 H), 7.06-7.15 (m, 3H), 6.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.49 (s, 3H); 25 Anal, caled, para C20H21 N2O4 HCI 0.46H2O: C, 57.49; H, 5.54; N, 6.72.

Encontrado: C, 57.58; H, 5.45; N, 6.62. Eiemplo 4 N.N-dimetil-4-f1 -metil-4-(3,4.5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-5-inanilina El Ejemplo 1 C se procesó según se describe en el Ejemplo 1 D (sustituyendo 4-(dimetil-amino)benzaldehído para 4-metoxi-3-nitrobenzaldehído) para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+; 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (s, 1 H), 7.18-7.30 (m, 2H), 6.76-6.90 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 3.02 (s, 6H); Anal, caled, para C2?H25N3?4-23CH3C(O)CH2CH3: C, 67.91 ; H, 6.98; N, 10.84. Encontrado: C, 67.91 ; H, 6.83; N, 10.86.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula I I. o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, J Q etilo, propilo, e isopropilo; y uno de R2 o R3 es 3,4,5-trimetoxifenil, y el otro es fenilo sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, halo, y -NR4R5, en 15 donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es 3,4,5-trimetoxifenil. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, seleccionado 20 del grupo que consiste de 2-metoxi-5-(1 -metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 -/-imidazol-5- il)fenilamina, 5-(3-fluoro-4-metoxifenol)-1 -metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil-1 H- imidazol, y ' 25 N, N-dimet¡l-4-(1 -met¡l-4-(3,4,5-tr¡metoxifen¡l)-1 H-im¡dazol-5- il)anilina. 4. 4Jn compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es fenilo sustituido. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque es 2-metoxi-5-(1 -metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-5- il)feniiamina. 6. Un método para inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 . 7. Un método para tratar el cáncer en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 . 8. Un método para inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 2. 9. Un método para tratar el cáncer en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 2. 10. Un método para inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 4. 1 1 . Un método para tratar el cáncer en un mamífero en necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 4. 12. Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. Un compuesto según la reivindicación 2, seleccionado del grupo que consiste de 2-metoxi-5-(1 -metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)fenilamina, 2-metoxi-5-(1 -metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)fenilamina, 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol, y N, N-dimetil-4-(1 -metil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)anilina.