RO120971B1 - Derivaţi de pirimidină aril şi heterociclil, substituiţi ca anticoagulanţi - Google Patents

Derivaţi de pirimidină aril şi heterociclil, substituiţi ca anticoagulanţi Download PDF

Info

Publication number
RO120971B1
RO120971B1 ROA200100606A RO200100606A RO120971B1 RO 120971 B1 RO120971 B1 RO 120971B1 RO A200100606 A ROA200100606 A RO A200100606A RO 200100606 A RO200100606 A RO 200100606A RO 120971 B1 RO120971 B1 RO 120971B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
aryl
halo
aralkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
ROA200100606A
Other languages
English (en)
Inventor
David D. Davey
Gary B. Phillips
Original Assignee
Berlex Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories, Inc. filed Critical Berlex Laboratories, Inc.
Publication of RO120971B1 publication Critical patent/RO120971B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de pirimidină aril ?i heterociclil, substituiţi, cu formulele I, II ?i III: în care Z1, Z2, R1, R2, R3, R4,R5 ?i R6 au semnificaţii bine definite, la compoziţii farmaceutice ?i la utilizarea acestora lafabricarea unui medicament anticoagulant.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de pirimidină arii și heterociclil substituiți, la sărurile lor acceptabile farmaceutic, care inhibă enzima, factor Xa, la compoziții farmaceutice conținând derivații sau sărurile lor acceptabile farmaceutic și la utilizarea lor la fabricarea unor medicamente anticoagulante.
Factorul Xa este un membru al clasei de enzime serin protează similară tripsinei. Legarea unu la unu, a factorilor Xa și Va, de legare la ionii de calciu și la fosfolipide, formează complexul protrombinază, care transformă protrombina în trombină. Trombina, la rândul său, transformă fibrinogenul în fibrină, care polimerizează, pentru a forma fibrina insolubilă.
în cascada de coagulare, complexul protrombinază este punctul convergent al căilor intrinsecă (suprafață activată) și extrinsecă (factorul țesut - rănire a vaselor) (Biochemistry (1991), Voi. 30, p. 10363 și Ce//(1988), Voi. 53, p. 505-518). Modelul cascadei de coagulare a fost îmbunătățit suplimentar, prin descoperirea modului de acțiune a inhibitorului căii factorului tisular (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Voi. 29, p. 159-161). TFPI este un inhibitor al serin proteazei, circulant pe domenii multiple, cu trei domenii de tip Kunitz, care este în competiție cu factorul Va, pentru factorul liber Xa. Odată format, complexul binar al factorului Xa și TFPI devine un inhibitor puternic al complexului factorului Vila și al complexului factorului tisular.
Factorul Xa poate fi activat de doi complecși distincți, de complexul factorului tisularcomplexul Vila, pe calea “Xa inițiere”, și de complexul factorilor IXa - VII la (TENază), pe calea “Xa prelungit”, în cascada coagulării. După rănirea vasului, calea “Xa inițiere” este activată prin factorul tisular (TF). Reglementarea cascadei de coagulare în amonte are loc prin producția mărită de factor Xa prin calea “Xa prelungit”. Reglementarea în aval a cascadei de coagulare are loc cu formarea complexului factor Xa - TFPI, care nu numai că îndepărtează factorul Xa, dar inhibă, de asemenea, formarea suplimentară de factor pe calea “Xa inițiere”. De aceea, cascada de coagulare este în mod natural reglementată prin factorul Xa. Avantajul principal al inhibării factorului Xa, față de trombină, pentru a preveni coagularea, este rolul principal al factorului Xa, față de multiplele funcții ale trombinei. Trombina nu numai că catalizează conversia fibrinogenului în fibrină, a factorului VIII în factorul VUIA, a factorului V în Va, și a factorului XI în Xla, dar activează de asemenea trombocitele, este un factor monocit chemotactic și mitogen pentru limfocite și pentru celulele mușchilor netezi. Trombina activează proteina C, inactivatorul anticoagulant in vivo al factorilor Va și VHIa, când este legată de trombomodulină. în circulație, trombina este rapid inactivată de antitrombina III (ATIII) și cofactorul heparină II (HCII), într-o reacție care este catalizată de heparină sau de alți glicozaminoglicani, asociați cu proteoglicani, în timp cetrombina în țesuturi este inactivată de nexin protează. Trombina efectuează multiplele sale funcții de activare celulare printr-un receptor de trombină unic “ligand teterat” fCe// (1991), Voi. 64, p. 1057), care necesită același situs de legare anionic și situs activ, utilizat în legarea și ruperea fibrinogenului și prin legarea trombomodulinei și activarea proteinei C. Astfel un grup divers de ținte moleculare in vivo competiționează pentru a lega trombina și evenimentele proteolitice ulterioare vor avea consecințe fiziologice foarte diferite, în funcție de tipul de celulă și de ce receptor, modulator, substrat sau inhibitor, leagă trombina.
Datele publicate cu proteinele antistasine și peptidă anticoagulantă căpușă (TAP) demonstrează că inhibitorii factorului Xa sunt anticoagulanți eficace (Thrombosis and Haemostasis (1992), Voi. 67, p. 371-376; și Science (1990), Voi. 248, p. 593-596).
RO 120971 Β1
Situsul activ al factorului Xa poate fi blocat fie printr-un inhibitor pe bază de1 mecanism, fie printr-un inhibitor de legare compactă (un inhibitor de legare compactă diferă de un inhibitor bazat pe mecanism, prin lipsa unei legături covalente între enzima și inhibitor).3
Sunt cunoscute două tipuri de inhibitori prin mecanism, reversibili și ireversibili, care sunt distinși prin ușurința cu care hidrolizează legătura enzima - inhibitor (Thrombosis Res.5 (1992), Voi. 67, p. 221-231; și Trends Pharmacol. Sci. (1987), Voi. 8, p. 303-307). O serie de compuși guanidinici sunt exemple de inhibitori de legare compactă (Thrombosis Res.7 (1980), Voi. 19, p. 339-349). Derivații acidului arilsulfonil-arginină-piperidin-carboxilic s-au dovedit de asemenea a fi inhibitori de legare compactă a trombinei (Biochem. (1984), Voi.9
23, p. 85-90), ca și o serie de compuși conținând arilamidină, inclusiv derivați de 3amidinofenilaril (Thrombosis Res. (1983), Voi. 29, p. 635-642) și bis(amidino)benzil 11 ciclocetone (Thrombosis Res. (1980), Voi. 17, p. 545-548). Totuși, acești compuși demonstrează o selectivitate scăzută pentru factorul Xa. 13
Cererea de Brevet EP 0540051 (Nagahara și colab.) descrie derivați de amidine aromatice. S-a stabilit că acești derivați sunt capabili să prezinte un puternic efect anticoagulant, 15 prin inhibarea reversibilă a factorului Xa.
Sinteza a,a'-bis(amidinobenziliden)-cicloalcanonelorși a,a'-bis(amidinobenzil)ciclo- 17 alcanonelor este descrisă în Pharmazie (1977), Voi. 32, Nr. 3, p. 141-145. Acești compuși sunt dezvăluiți ca fiind inhibitori de serin protează. 19
Brevetul US 5451700 (Morrissey și colab.) descrie compuși amidino. Acești compuși sunt utili ca antagoniști selectivi ai receptorului LTB4. 21
Brevetul US 5612363 (Mohan și colab.) descrie derivați de uree N.N-di(arit) ciclică. Acești compuși sunt inhibitori de factor Xa, fiind astfel utili ca coagulanți. 23
Brevetul US 5633381 (Dallas și colab.) descrie izomeri (Z,Z), (Z,E) și (E,Z) ai bis (fenilmetilen)-ciclocetonelor substituite. Acești compuși sunt dezvăluiți a fi inhibitori ai 25 factorului Xa, fiind astfel utili ca anticoagulanți.
Publicația cererii internaționale de brevet WO/96/28427 (Buckman și colab.) descrie 27 derivați de benzamidină. Acești compuși sunt considerați a fi inhibitori ai factorului Xa, fiind astfel utili ca anticoagulanți. 29
Publicația cererii internaționale de brevet WO/97/21437 (Arnaiz și colab.) descrie derivați de benzimidazol substituiți ai naftîl. Acești compuși sunt considerați a fi inhibitori ai 31 factorului Xa, fiind astfel utili ca anticoagulanți.
Publicația cererii internaționale de brevet WO/97/29067 (Kochanny și colab.) descrie 33 derivați de benzamidină, care sunt substituiți cu derivați de aminoacizi și de hidroxi acizi.
Acești compuși sunt considerați a fi inhibitori ai factorului Xa, fiind astfel utili ca anticoa- 35 gulanți. Referințele de mai sus, cererile de brevete publicate și brevetele US sunt încorporate aici ca referință. 37
Prezenta invenție se referă la derivați de pirimidină arii și heterociclil, substituiți, și la sărurile lor acceptabile farmaceutic, care inhibă factorul uman Xa și sunt astfel utili ca 39 agenți farmacologici, pentru tratamentul stărilor de boală, caracterizate prin activitate trombotică, cu următoarele formule: 41
RO 120971 Β1
în care:
Z1 este -O-, -N(R7)-, -CH2O- sau -S(O)n- (în care n este 0 până la 2);
Z2 este -O-, -N(R7)-, -OCH2- sau -S(O)n- (în care n este 0 până la 2);
R1 și R4 sunt fiecare, independent, hidrogen, halo, alchil, nitro, -OR7, C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(O)R7, sau -N(H)S(O)2R9;
R2 este -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R7, -C(NH)N(H)S(O)2R9, sau -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
R3 este hidrogen, halo, alchil, haloalchil, nitro, ureido, guanidino, -OR7, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -CH(OH)C(O)N(R7)R8, N(R7)R8, -R1°-N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, (1,2)-tetrahidropirimidinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu alchil);
fiecare din R5 sunt independent hidrogen, halo, alchil, haloalchil, nitro, aralcoxi, -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R9, sau -N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8;
fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilamino-carbonil), aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterociclil este, în mod opțional, substituit cu halo, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil);
RO 120971 Β1 fiecare R7 și R8 este independent hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, substituit cu 1 halo, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilamino- 3 carbonil) sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, 5 alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil);
fiecare R9 este alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, alchil, arii, aralchil,7 hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil) sau aralchil (în care arilul9 este, în mod opțional, substituit cu halo, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, amino- 11 carbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil); și fiecare R10 este independent o catenă alchilen sau alchiliden;13 ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora; sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora.15
Prezenta invenție furnizează compoziții utile, în tratarea subiecților umani având o stare de boală caracterizată prin activitate trombotică, compoziție care constă dintr-o 17 cantitate eficientă dintr-un derivat de pirimidină cu formulele:
(«) (III)
în care:37
Z1 este -O-, -N(R7)-, -CH2O- sau -S(O)n- (unde n este 0 până la 2);
Z2 este -O-, -N(R7)-, -OGH2- sau -S(O)„- (unde n este 0 până la 2);39
R1 și R4 sunt fiecare, independent, hidrogen, halo, alchil, nitro, -OR7, -C(O)OR7, C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(O)R7, sau -N(H)S(O)2R9;41
R2 este -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R7, C(NH)N(H)S(O)2R9, sau -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;43
R3 este hidrogen, halo, alchil, haloalchil, nitro, ureido, guanidino, -OR7,
-C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(C)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -CH(OH)C(O)N(R7)R8, -45
N(R7)R8, -R1°-N(R7)R8, -C(O)OR7, -R1°-C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, (1,2)-tetrahid ropi ri midinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau 47 (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu alchil);
RO 120971 Β1 fiecare R5 este, în mod independent, hidrogen, halo, alchii, haloaichil, nitro, aralcoxi, -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R9, sau -N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8;
fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterociclilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi; aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil);
fiecare R7 și R8 este, în mod independent, hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil);
fiecare R9 este alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), și fiecare R10 este, în mod independent, o catenă alchilen sau alchiliden, ca un singur stereoizomer, sau un amestec al acestora; sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, și un excipient acceptabil farmaceutic.
Un alt obiect al invenției se referă la utilizarea derivaților de pirimidină, cu formulele I, II și III, sub formă de stereoizomer unic sau de amestec al acestora; sau ca sare acceptabilă farmaceutic, la fabricarea unui medicament anticoagulant.
Prin aplicarea invenției, se obțin avantaje prin faptul că derivații pirimidinici sunt inhibitori selectivi ai factorului Xa uman și ai trombinei umane, prin aceasta, fiind utili ca agenți anticoagulanți.
Așa cum se utilizează în descriere și în revendicări, dacă nu se se fac alte precizări, următorii termeni au semnificația indicată:
Termenul alchil” se referă la un radical hidrocarbonat cu catenă liniară sau ramificată, constând numai din atomi de carbon și hidrogen, care nu conține nici o nesaturare, având între unul și șase atomi de carbon, și care este atașat de restul moleculei printr-o singură legătură, de exemplu, metil, etil, n-propil, 1 -metiletil (izo-propil), n-butil, npentil, 1,1-dimetil-etil (t-butil) și similari.
Termenul “alcoxi” se referă la un radical cu formula -ORa, în care Ra este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (izopropoxi), nbutoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi) și similari.
RO 120971 Β1
Termenul “alcoxicarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)ORa, în care Ra este 1 un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil, 1-metiletoxicarbonil (/zo-propoxicarbonil), n-butoxicarbonil, n-pentoxicarbonil, 1,1- 3 dimetiletoxicarbonil (t-butoxicarbonil) și similari.
Termenul “alcanol” se referă la un radical cu formula Ra-OH, în care Ra este un 5 radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metanol, etanol, n-propanol etc.
Termenul “catenă alchilen” se referă la un radical divalent, liniar sau ramificat, 7 constând numai din atomi de carbon și hidrogen, care nu conține nici o nesaturare și având între unul și șase atomi de carbon, de exemplu, metilen, etilen, propilen, π-butilen și similari. 9
Termenul “catenă alchiliden” se referă la un radical divalent, nesaturat, cu catenă liniară sau ramificată, constând numai din atomi de carbon și hidrogen, în care nesaturarea 11 este prezentă numai ca duble legături și în care o legătură dublă poate exista între primul carbon al lanțului și restul moleculei, de exemplu, etiliden, propiliden, n-butiliden și similari. 13
Termenul “arii” se referă la un radical fenil sau naftil.
Termenul “aralchil” se referă la un radical cu formula -RaRb, în care Ra este un radical 15 alchil definit ca mai sus, substituit cu Rb, un radical arii, definit ca mai sus, de exemplu, benzii.17
Termenul “aralcoxi” se referă la un radical cu formula -ORC, în care Rc este un radical aralchil definit ca mai sus, de exemplu, benziloxi și similari.19
Termenul “amidino” se referă la radicalul -C(NH)NH2.
Termenul “aminocarbonil” se referă la radicalul -C(O)NH2.21
Termenul “dialchilamino” se referă la un radical cu formula -N(Ra)Ra, în care fiecare
Ra este independent un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, dimetilamino, 23 metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino și similari.
Termenul “dialchilaminocarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)N(Ra)Ra, în 25 care fiecare Ra este independent un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, dimetilaminocarbonil, metiletilaminocarbonil, dietilaminocarbonil, dipropilamino-carbonil, etilpropil- 27 aminocarbonil și similari.
Termenul “halo” se referă la brom, clor, iod sau fluor. 29
Termenul “haloalchil” se referă la un radical alchil, definit ca mai sus, care este substituit cu unul sau mai mulți radicali halo, definiți ca mai sus, de exemplu, trifluorometil, 31 difluormetil, triclormetil, 2,2,2-trifiuoretil, 1 -fiuormetil-2-fiuoretil, 3-brom-2-fluoropropil, 1-brommetil-2-brometil și similari. 33
Termenul “heterociclil” se referă la un radical stabil cu inel de 3- până la 15- atomi, care constă în atomi de carbon și între unul și cinci heteroatomi aleși din grupul constând din 35 azot, fosfor, oxigen și sulf.
Pentru scopurile acestei invenții, radicalul heterociclil nu este legat de fragmentul 37 pirimidinil al compușilor cu formula I, II și III, printr-un heteroatom.
în plus, pentru scopurile acestei invenții, radicalul heterociclil poate fi un sistem mono- 39 ciclic, biciclic sau tricilic, care poate include sisteme ciclice, condensate sau cu punte, și atomii de azot, fosfor, carbon sau sulf, în radicalul heterociclil, poate fi, în mod, opțional 41 oxidat la diferite stări de oxidare. în plus, atomul de azot din radicalul heterociclil poate fi, în mod opțional, cuaternizat; și radicalul heterociclil poate fi parțial sau în întregime saturat sau 43 aromatic. Exemple de astfel de radicali heterociclil includ, dar nu sunt limitate la azetidinil, acridinil, benzodioxolil, benzodioxanil, benzofuranil, carbazoil, chinolinil, dioxolanil, indolizinil, 45 naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, chinazolinil, chinoxalinil, chinolinil, izochinolinil, tetrazolil, tetrahidroizochinolil, piperidinil, 47 piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, 49
RO 120971 Β1 dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolinil, oxazolidinil, triazolil, indanil, izoxazolil, izoxazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, chinuclidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, chinolil, isochinolil, decahidroizochinolil, benzimidazolil, tiad iazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoxazolil, furii, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil sulfonă, dioxafosfolanil și oxadiazolil.
Termenul “heterociclilalchil” se referă la un radical cu formula -Ra-Rd, în care Ra este un radical alchil definit ca mai sus și Rd este un radical heterociclil definit ca mai sus, de exemplu, (4-metilpiperazin-1 -il)metil, (morfolin-4-il)metil, 2-(oxazolin-2-il)etil și similari.
Termenul “(1,2)-imidazolH se referă la un radical imidazolil, legat în poziția 1-sau 2-,
Termenul “(1,2)-imidazolinil” se referă la un radical 4,5-dihidroimidazolil legat în poziția 1- sau 2-,
Termenul “monoalchilamino” se referă la un radical cu formula -NHRa, în care Ra este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metilamino, etilamino, propilamino și similari. Termenul “monoalchilaminocarbonil” se referă la un radical cu formula -C(O)NHRa, în care Ra este un radical alchil definit ca mai sus, de exemplu, metilaminocarbonil, etilaminocarbonil, propilaminocarbonil și similari.
Termenul “(1,2)-tetrahidropirimidinil” se referă la un radical tetrahidropirimidinil, legat în poziția 1- sau 2-.
Termenul “opțional” sau “în mod opțional” semnifică faptul că evenimentul descris ulterior poate, sau nu, avea loc și că descrierea include cazuri în care evenimentul sau situația are loc și cazuri în care acesta nu are loc. De exemplu, “arii în mod opțional substituit” semnifică faptul că radicalul arii poate sau nu să fie substituit și că descrierea include atât radicalii arii substituiți, cât și radicalii arii nesubstituiți.
Termenul “sare acceptabilă farmaceutic” include atât săruri de adiție acide, cât și bazice.
Termenul “săruri de adiție acide acceptabile farmaceutic” se referă la acele săruri care mențin eficiența biologică și proprietățile bazelor libere, care nu sunt dăunătoare din punct de vedere biologic sau nedorite din alt punct de vedere și care sunt formate cu acizii anorganici precum acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic și similari, și acizi organici, ca acid acetic, acid trifluoroacetic, acid propionic, acid glicolic, acid piruvic, acid oxalic, acid maleic, acid malonic, acid succinic, acid fumărie, acid tartric, acid citric, acid benzoic, acid cinamic, acid mandelic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid p-toluensulfonic, acid salicilic și similari.
Termenul “sare de adiție bazică, acceptabilă farmaceutic” se referă la acele săruri care mențin eficiența biologică și proprietățile acizilor liberi, care nu sunt dăunători din punct de vedere biologic sau nedoriți din alt punct de vedere. Aceste săruri sunt preparate prin adăugarea unei baze anorganice sau a unei baze organice la acidul liber. Sărurile derivate de la bazele anorganice includ, dar nu sunt limitate la săruri de sodiu, potasiu, litiu, amoniu, calciu, magneziu, fier, zinc, cupru, mangan, aluminiu și similare. Săruri anorganice preferate sunt sărurile de amoniu, sodiu, potasiu, calciu și magneziu. Sărurile derivate de la baze organice includ, dar nu sunt limitate la săruri ale aminelor primare, secundare și terțiare, amine substituite, incluzând aminele substituite care apar în natură, aminele ciclice și rășini schimbătoare de ioni bazice, ca izopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lizina, arginina, histidina, cofeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenediamina, glucozamina, metil-glucamina, teobromina, purina, piperazina, piperidina, n-etilpiperidina, rășini poliaminice și similare. Baze organice, în mod special preferate, sunt izopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina și cofeina.
RO 120971 Β1
Termenul “cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic” se referă la acea can- 1 titate dintr-un compus al invenției care atunci când este administrată unei ființe umane, care necesită acest lucru, este suficientă pentru a efectua tratamentul, așa cum este definit mai 3 jos, pentru stări de boală caracterizate prin activitate trombotică. Cantitatea dintr-un compus al invenției care constituie o “cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic” va varia în 5 funcție de compus, de boală și severitatea acesteia, și de vârsta persoanei de tratat, dar poate fi determinată cu ușurință de cineva cu experiență normală în domeniu, pe baza 7 cunoștințelor sale și a acestei dezvăluiri.
Termenii “tratare” sau “tratament”, așa cum sunt utilizați aici, semnifică tratamentul 9 unei boli la o persoană, la care starea de boală este caracterizată printr-o activitate trombotică și include: 11 (i) prevenirea apariției bolii la o persoană, mai ales, când o astfel de persoană este predispusă la boală, dar nu a fost încă diagnosticată ca având boala;13 (ii) inhibarea bolii, de exemplu, oprirea evoluției acesteia; sau (iii) ameliorarea stării de boală, și anume provocând regresia stării de boală.15
Randamentul fiecăreia din reacțiile descrise aici este exprimat ca procent din randamentul teoretic.17
Compușii invenției sau sărurile lor acceptabile farmaceutic pot avea în structura lor atomi de carbon asimetrici, atomi de sulf oxidați sau atomi de azot cuaternizați. Compușii 19 invenției și sărurile lor acceptabile farmaceutic pot exista ca unici stereoizomeri, ca racemați și ca amestecuri de enantiomeri și diastereomeri. Compușii pot de asemenea exista ca 21 izomeri geometrici. Toți acești stereoizomeri unici, racemați și amestecuri ale acestora și izomerii geometrici fac parte din domeniul acestei invenții. 23
Nomenclatura utilizată aici este o formă modificată a sistemului I.U.P.A.C., în care compușii invenției sunt denumiți ca derivați pirimidiniI ai benzamidinei. De exemplu, un corn- 25 pus al invenției cu formula I:
în care Z1 și Z2 sunt ambii -O-, R1 este hidroxi, R2 este amidino, R3 este dimetilaminocarbonil, R4 este hidrogen, R5 este hidrogen și R6 este hidrogen, 4-metilfenil este denumit 37 aicica4-hidroxi-3-[[6-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi)-2-(4-metilfenil)pirimidin4-il]oxi]benzamidină. 39
Pentru scopurile prezentei invenții, sunt utilizate paranteze, pentru a denumi substituenți ai unui atom principal ai substituentului. De exemplu, -C(NH)N(H)C(O)OR9 se referă 41 la substituentul cu formula:
NH H O
II I II
OR®
RO 120971 Β1
Utilitate și administrare
A. Utilitate
Compușii invenției sunt inhibitori ai serin proteazei, ai factorului Xa, și de aceea, sunt utili în stările de boală caracterizate prin activitate trombotică bazată pe rolul factorului Xa în cascada de coagulare (vezi mai sus). O indicație primară pentru compuși este profilaxia pentru riscul pe termen lung după infarctul miocardic. Indicații suplimentare sunt profilaxia trombozei venelor adânci (DVT) după chirurgia ortopedică sau profilaxia anumitor pacienți după un atac ischemic temporar. Compușii invenției pot, de asemenea, să fie utili, pentru indicații în care, în mod curent, este utilizată cumadina, ca de exemplu, pentru DVT sau pentru alte tipuri de intervenții chirurgicale precum grefa bypass a arterei coronariene și angioplastia coronariană transluminală percutantă. Compușii sunt, de asemenea, utili, pentru tratamentul complicațiilortrombotice, asociate cu leucemia promielocitică acută, diabet, mieloame multiple, coagulare intravasculară diseminată, asociată cu șocul septic, infecția asociată cu purpura fulminanas, sindromul de respirație îngreunată la adulți, angină instabilă și complicații trombotice, asociate cu proteza valvei aortice sau proteza vasculară. Compușii sunt, de asemenea, utili, pentru profilaxia bolilor trombotice, în special, la pacienți care prezintă un risc înalt de a prezenta o astfel de boală. în plus, compușii invenției sunt utili ca reactivi de diagnostic in vitro și in vivo, pentru a inhiba selectiv factorul Xa, fără a inhiba alte componente ale cascadei de coagulare.
B. Testarea
Testele primare, utilizate pentru a demonstra efectul inhibitor al compușilor invenției, asupra factorului Xa, sunt teste simple cromogene, care implică numai serin proteaza, compusul invenției care urmează a fi testat, substratul și tamponul (Vezi Thrombosis Res., (1979), Voi. 16, p. 245-254). De exemplu, patru serin proteazele din țesutul uman pot fi utilizate în biotestele primare, factorul Xa liber, protrombinaza, trombina (Ila) și activatorul plasminogen de țesut (tPA). Testul pentru tPA a fost utilizat cu succes, înainte, pentru a demonstra efectele secundare, nedorite, în inhibarea procesului fibrinolitic (vezi, de exemplu, J. Med. Chem., (1993), Voi. 36, p. 314-319). Un alt biotest util pentru demonstrarea utilității compușilor invenției în inhibarea factorului Xa demonstrează eficiența compușilor împotriva factorului Xa liber în plasmă. De exemplu, eficacitatea anticoagulantă a compușilor invenției va fi testată utilizând fie timpul de protrombină (PT), fie timpul tromboplastinei parțial activată (aPTT), în timp ce este verificată selectivitatea compușilor, cu testul de coagulare a trombinei (TCT). Corelarea K, în testul enzimei primare cu K, pentru factorul liber Xa în plasmă (plasma cifrată) va selecta compușii care interacționează cu, sau sunt inactivați de, alte componente ale plasmei. Corelarea Kj cu extensia PT este o demonstrație necesară in vitro că eficiența în testul de inhibare al factorului Xa liber se traduce în potența într-un test clinic de coagulare. în plus, extensia PT în plasmă (plasma cifrată) poate fi utilizată pentru a măsura durata de acțiune în studii farmacodinamice ulterioare. Pentru informații suplimentare în legătură cu testele pentru demonstrarea activității compușilor invenției, vezi, R. Lottenberg și colab., Methodsin Enzymology (1981), Voi. 80, p. 341-361 și H. Ohno și colab., Thrombosis Research (1980), Voi. 19, p. 579-588.
C. Administrare generală
Administrarea compușilor invenției sau a sărurilor lor acceptabile farmaceutic, în formă pură sau într-o compoziție farmaceutică adecvată, poate fi efectuată prin oricare din modurile acceptate de administrare sau prin agenți, pentru a acționa în domenii similare. Astfel administrarea poate fi, de exemplu, orală, nazală, parenterală, topică, transdermică sau rectală, sub formă unui solid, semisolid, pudră liofilizată sau forme de dozare lichide, ca de exemplu, tablete, supozitoare, pastile, capsule de gelatină moale, elastică, și capsule de
RO 120971 Β1 gelatină tare, pudre, soluții, suspensii sau aerosoli sau similari, preferabil, forme de dozare 1 unitară, adecvate pentru administrarea simplă de dozaje precise. Compozițiile vor include un purtător farmaceutic convențional sau un excipientși un compus al invenției ca (un) agent 3 activ, și în plus, pot include alți agenți medicinali, agenți farmaceutici, purtători, adjuvanți etc.
în general, în funcție de modul de administrare intenționat, compozițiile acceptabile 5 farmaceutic vor conține aproximativ 1 până la aproximativ 99% în greutate dintr-un compus (compuși) ai invenției, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, și 99 până la 1% în 7 greutate dintr-un excipient farmaceutic adecvat. Preferabil, compoziția va avea aproximativ până la 75% în greutate din compusul (compușii) invenției, sau o sare acceptabilă 9 farmaceutic, a acestuia, restul fiind excipienți acceptabili farmaceutic. Calea preferată de administrare este orală, utilizând un regim cu un dozaj zilnic adecvat, în conformitate cu 11 gradul de severitate al bolii de tratat. Pentru o astfel de tratare orală, o compoziție acceptabilă farmaceutic, conținând un compus (compuși) ai invenției sau o sare acceptabilă 13 farmaceutic, a acestuia, este formată prin încorporarea oricăruia din excipienții utilizați în mod normal, ca de exemplu, cantități farmaceutice de manitol, lactoză, amidon, amidon 15 pregelatinizat, stearat de magneziu, zaharină sodică, talc, derivați eterici ai celulozei, glucoza, gelatină, sucroză, citrat, propil galat și similari. Astfel de compoziții se prezintă sub 17 formă de soluții, suspensii, tablete, pilule, capsule, pudre, formulări cu eliberare prelungită și similare. Preferabil, astfel de compoziții vor fi sub formă de capsule, capsule-tablete sau 19 tablete, și de aceea vor conține, de asemenea, un diluant ca lactoză, sucroză, dicalcil fosfat și similare; un dezintegrant precum croscarmeloză de sodiu sau derivați ai acesteia, un 21 lubrefiant precum stearat de magneziu și similare; și un liant precum un amidon, gumă arabică, polivinilpirolidonă, gelatină, derivați eterici ai celulozei și similari. Compușii invenției 23 sau sărurile lor acceptabile farmaceutic pot să fie, de asemenea, formulate într-un supozitor, utilizând de exemplu aproximativ 0,5 până la aproximativ 50% ingredient activ, dispus într-un 25 purtător care se dizolvă în corp, de exemplu, polioxietilenglicoli și polietilenglicoli (PEG), de exemplu, PEG 1000 (96%) și PEG4000 (4%). Compoziții farmaceutice administrabile pe cale 27 lichidă pot fi, de exemplu, preparate prin dizolvarea, dispersarea etc., unui compus (compuși) ai invenției (aproximativ 0,5 până la aproximativ 20%) sau a unei sări acceptabile 29 farmaceutic, a acestuia, și în mod opțional, adjuvanți farmaceutici într-un purtător, ca de exemplu, apă, saramură, dextroză apoasă, glicerol, etanol și similare, pentru a forma o 31 soluție sau o suspensie. Dacă se dorește, o compoziție farmaceutică a invenției poate, de asemenea, să conțină cantități mici de substanțe auxiliare, ca agenți de umectare sau de 33 emulsionare, agenți de tamponare a pH-ului, antioxidanți și similari, ca de exemplu, acid citric, sorbitanmonolaurat, trietanolamin oleat, hidroxitoluen butilat etc. Metode pentru 35 prepararea de astfel de forme de dozaj sunt cunoscute sau vor deveni evidente pentru cei cu experiență în domeniu; de exemplu, vezi, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 37 (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Compoziția de administrat va conține, în orice caz, o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, dintr-un compus 39 al invenției, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, pentru tratamentul unei stări de boală ameliorate de inhibarea factorului Xa, conform celor prezentate în această invenție. 41 Compușii invenției sau sărurile lor acceptabile farmaceutic sunt administrate într-o cantitate eficientă terapeutic, care va varia în funcție de o mulțime de factori, incluzând acti- 43 vitatea compusului specific utilizat; stabilitatea metabolică și timpul de acțiune a compusului;
vârsta, greutatea corporală, starea generată de sănătate, sexul și dieta pacientului; modul 45 și timpul de administrare; viteza de excreție; combinația de medicamente; gravitatea bolii respective; și gazda care suportă terapia. în general, o doză zilnică, eficientă terapeutic, este 47 între aproximativ 0,14 și aproximativ 14,3 mg/kg greutate corp, pe zi, dintr-un compus al
RO 120971 Β1 invenției sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; preferabil, între aproximativ 0,7 și aproximativ 10 mg/kg greutate corp, pe zi; și mai bine, între aproximativ 1,4 și aproximativ 7,2 mg/kg greutate corp, pe zi. De exemplu, pentru administrarea la o persoană de 70 kg, dozarea va fi între aproximativ 10 mg până la aproximativ 1,0 g, pe zi, dintr-un compus al invenției, sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, preferabil, între aproximativ 50 și aproximativ 700 mg, pe zi, și mai preferabil, între aproximativ 100 și aproximativ 500 mg, pe zi.
Exemple de realizare preferate
Dintre compușii invenției, așa cum au fost prezentați, un grup preferat de compuși sunt aceia în care:
Z1 este -O-, -CH2O- sau -S(O)n- (în care n este 0 până 2);
Z2 este -O-, -OCH2-sau -S(O)n- (în care n este 0 până 2);
R1 și R4 sunt fiecare, independent, hidrogen, halo, alchil sau -OR7;
R2 este -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R9, sau -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;
R3este ureido, guanidino, -N(R7)R8, -N(R7)C(O)R7, (1,2)-tetrahidropirimidinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau (1,2)imidazolinil (în mod opțional, substituit cu alchil);
fiecare R5 este independent hidrogen, halo, alchil sau haloalchil;
fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilamino-carbonil), aralchil (în care arilul, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterociclilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil);
fiecare R7 și R8 este independent hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil); Și fiecare R9 este alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi,aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
Din această grupă de compuși, o subgrupă preferată o constituie acei compuși, în care:
Z1este -O-;
Z2 este -O-;
R1 este hidrogen sau -OR7;
RO 120971 Β1
R2 este -C(NH)NH2;1
R3 este (1,2)-tetrahidropirimidinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu3 alchil);
R4 este hidrogen;5 fiecare R5 este hidrogen sau halo;
și fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, arai- 7 chil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil), aralchil (în care 9 arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, 11 monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, 13 monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterociclilul este, în mod opțional, 15 substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau 17 dialchilaminocarbonil); și fiecare R7este independent hidrogen sau alchil.19
Din această subgrupă de compuși, o clasă preferată o constituie acei compuși în care:21
Z1 este -O-;
Z2 este -O-;23
R1 este -OR7;
R2 este -C(NH)NH2;25
R3 este (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu metil) sau (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu metil);27
R4 este hidrogen;
R5 este hidrogen; și29
R® este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, amino- 31 carbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchil-aminocarbonil); și
R7este hidrogen sau alchil.33
Din această clasă de compuși, o subclasă preferată o constituie aceea în care compusul este ales dintre cei cu formula I:35
Din această subclasă, compuși preferați sunt aceia în care R1 este hidroxi; R3 este
1-metil-imidazolin-2-il; și R® este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, 45 aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil). 47
Dintre acești compuși preferați, un compus preferat, în mod special, este 4-hidroxi-313
RO 120971 Β1 [[6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-2-(fenil)pirimidin-4-il]oxi]benzamidină.
Din clasa de compuși descriși mai sus, o altă subclasă preferată de compuși sunt cei cu formula II:
(H)
Din această subclasă, compuși preferați sunt aceia în care R1 este hidroxi; R3 este
1-metilimidazolin-2-il; și R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, aicoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoaichiiamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
Din acești compuși preferați, un compus preferat, în mod special, este4-hidroxi-3-[[4(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(fenil)pirimidin-2-il]oxi]benzamidină.
Din clasa de compuși descriși mai sus, o altă subclasă preferată de compuși sunt cei cu formula III:
Din această subclasă, compuși preferați sunt aceia în care R1 este hidroxi; R3 este 1 -metilimidazolin-2-il; și R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoaichiiamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
Din acești compuși preferați, un compus preferat, în mod special, este4-hidroxi-3-[[2(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(fenil)pirimidin-4-il]oxi]benzamidină.
Prepararea compușilor invenției
Pentru ușurință, următoarea descriere a preparării compușilor invenției este îndreptată spre prepararea compușilor invenției, în care Z1 și Z2 sunt amândoi -O-, și R2 este C(NH)NH2.
Este de înțeles totuși că procedee sintetice similare pot fi utilizate pentru a prepara alți compuși cu formula I, II și III. Se subînțelege, de asemenea, că în următoarea descriere, combinațiile de substituenți și/sau variabile (de exemplu, R7 și R8), în formulele descrise, sunt permise doar dacă astfel de combinații duc la compuși stabili.
Prepararea compușilor cu formula C
Compușii cu formula C sunt intermediari în prepararea compușilor invenției și sunt preparați conform descrierii de mai jos, în Schema de reacție 1, în care R5 și R6 au semnificațiile de mai sus, în descrierea invenției, și R11 este alchil sau aralchil:
Schema de reacție 1
RO 120971 Β1
Compușii cu formula A și formula B sunt disponibili din punct de vedere comercial sau pot fi preparați în conformitate cu metodele cunoscute specialiștilor în domeniu. în general, compușii cu formula C sunt preparați, întâi prin tratarea unui alcanol, de preferință, etanol, cu o cantitate în exces molar, dintr-un metal alcalin, de preferință, sodiu. După ce metalul este complet dizolvat, se adaugă, la soluție, un compus cu formula A și un compus cu formula B, în cantități echimolare, la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție rezultat este încălzit la reflux, timp de aproximativ 4 până la aproximativ 6 h, preferabil, timp de aproximativ 4 h. Solventul este îndepărtat și la amestecul de reacție se adaugă un acid tare, preferabil, acid clorhidric, pentru a da un precipitat, care este colectat și uscat, pentru a da compusul cu formula C.
Prepararea compușilor cu formula G
Compușii cu formula G sunt intermediari în prepararea compușilor invenției și sunt preparați conform ilustrării de mai jos, din Schema de reacție 2, în care R5 și R6 au semnificațiile de mai sus, în descrierea invenției, și R11 este alchil sau aralchil:
Schema de reacție 2
(G)
(D
Compușii cu formula D și cu formula E sunt disponibili comercial sau pot fi preparați conform metodelor cunoscute specialiștilor în domeniu. în general, compușii cu formula G sunt preparați tratând întâi un alcanol, de preferință, etanol, cu o cantitate în exces molar, dintr-un metal alcalin, de preferință, sodiu. După ce metalul este complet dizolvat, soluției i se adaugă un compus cu formula D și un compus cu formula E, în cantități echimolare. Amestecul de reacție a fost încălzit, timp de aproximativ 8 până la aproximativ 16 h, preferabil, timp de aproximativ 16 h. Solventul este îndepărtat și reziduul este dizolvat în apă. Un acid puternic, de preferință, acid clorhidric, este adăugat soluției și precipitatul rezultat este colectat și uscat, pentru a forma un compus cu formula G.
Prepararea compușilor cu formula H
Compușii cu formula H sunt intermediari în prepararea compușilor invenției și sunt preparați așa cum este ilustrat mai jos, în Schema de reacție 3, în care R5 și R6 au semnificațiile de mai sus, în descrierea invenției:
Schema de reacție 3 >
(C) (H)
RO 120971 Β1
Compușii cu formula C sunt preparați prin metode descrise aici. în general, compușii cu formula H sunt preparați prin tratarea unui compus cu formula C, cu un mic exces molar dintr-un agent de clorurare, preferabil, oxiclorură de fosfor, în prezența unei baze ca N,ndietilanilina. Amestecul de reacție rezultat este refluxat, timp de aproximativ 2 până la 4 h, preferabil timp de aproximativ 3 h, și apoi soluției i se adăugă gheață, pentru a da un precipitat care este colectat și uscat, pentru a da un compus cu formula H. într-un mod similar, compușii cu formula G pot fi clorurați, pentru a forma compușii dicloro substituiți.
Prepararea compușilor cu formula la
Compușii cu formula la sunt compuși ai invenției, aleși dintre cei cu formula I, și sunt preparați așa cum este ilustrat mai jos, în Schema de reacție 4, în care R1, R3, R4, R5 și R6 au semnificațiile de mai sus, în descrierea invenției. înainte de Etapa 1, compușii cu formula H, formula J și formula L, în care substituenții R1, R3, R4, R5 și R6 conțin grupări reactive hidroxi sau amino suplimentare, pot fi tratați cu o grupare protectoare pentru oxigen sau azot, adecvată, conform unor metode cunoscute specialiștilor precum cele descrise în Greene, T. W., Proiective Groups in Organic Synthesis (1981), John Wiley & sons, New York. Astfel de substituenți protejați vor fi deprotejați în condițiile de reacție din Etapa 3, pentru a forma substituenții R1, R3, R4, R5 și R6, doriți. în mod alternativ, compușii cu formula H, formula J și formula L pot fi deja prezenți sub o formă cu oxigen sau azot protejat, și pot fi deprotejați prin metode cunoscute celor cu experiență în domeniu sau, ca rezultat al condițiilor de reacție din Etapa 3, pot deveni deprotejați, pentru a forma substituentul dorit.
(M) (Q
Compușii cu formula H sunt preparați prin metode dezvăluite aici. Compușii cu formula J și formula L sunt disponibili comercial sau potfi preparați prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. în general, compușii cu formula la sunt preparați, în primul rând, prin
RO 120971 Β1 tratarea unui compus cu formula H într-un solvent aprotic, de exemplu, acetonitril, cu o 1 cantitate echimolară dintr-un compus cu formula J, în prezența unei baze, de exemplu, carbonat de cesiu, la temperaturi între aproximativ 20 și 120°C, preferabil, la temperatura 3 ambiantă, pentru o perioadă de timp suficientă, pentru a efectua reacția dorită, urmărită prin cromatografie în strat subțire (TLC). Compusul cu formula K este apoi izolat din amestecul 5 de reacție, prin tehnici de izolare standard, ca extracția, îndepărtarea în vid a solventului și cromatografie rapidă. Compusul cu formula K într-un solvent aprotic, de exemplu, DMSO 7 este apoi tratat cu o cantitate echimolară dintr-un compus cu formula L, în prezența unei baze, de exemplu, carbonat de cesiu, la temperaturi între aproximativ 20 și 120’C, preferabil, 9 la aproximativ 50’C, pentru o perioadă de timp suficientă, pentru terminarea reacției dorite, de exemplu, timp de aproximativ 24 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura 11 ambiantă și compusul cu formula M este apoi izolat din amestecul de reacție prin tehnici de izolare standard, ca extracția, îndepărtarea în vid a solventului și cromatografia rapidă. 13 Compusul cu formula M este dizolvat într-un alcanol anhidru, preferabil, etanol, și apoi soluției i se adaugă acid mineral anhidru, preferabil, HCI, într-o perioadă de timp suficientă, 15 pentru a satura soluția cu acid, menținând, în același timp, temperatura de reacție la aproximativ -78’C. După ce saturarea este terminată, vasul de reacție este sigilat și ames- 17 tecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă și să se agite între 12 și 24 h, preferabil, timp de aproximativ 18 h. Solventul este îndepărtat în vid și reziduul 19 rezultat este dizolvat în alcanol anhidru proaspăt, preferabil, etanol, și apoi tratat cu amoniac anhidru (gazos), la temperaturi între temperatura ambiantă și aproximativ 100°C, timp de 21 aproximativ 1 și aproximativ 48 h, preferabil, la aproximativ 60°C și timp de aproximativ 2 h. Compusul cu formula la este apoi izolat din amestecul de reacție, prin tehnici de izolare 23 standard, de exemplu, îndepărtarea în vid a solventului și purificarea prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC). în timpul acestei ultime etape, compușii cu formula G, 25 în care oricare substituent, R1, R3, R4, R5 sau R6, aflat într-o formă protejată la oxigen sau la azot, este deprotejat, pentru a forma compuși cu formula la, în care R1, R3, R4, R5 și R6 au 27 semnificațiile de mai sus, în descrierea invenției. în mod alternativ, în locul tratării reziduului rezultat de mai sus, cu amoniac anhidru (gazos), reziduul rezultat poate fi tratat cu un 29 compus cu formula NH2OR7, pentru a da compusul corespunzător cu formula la, în care R2 este -C(NH)N(H)OR7. Compușii cu formula la, în care R3 este -C(NH)NH2 sau - 31
C(NH)N(H)OR7, sunt obținuți din compușii ciano corespunzători, într-un mod similar celui descris mai sus, pentru compusul cu formula M. 33
Compușii cu formula la, în care R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sau R9 conțin o grupare alcoxicarbonil sau o grupare -C(O)OR7, în care R7 este arii (în mod opțional, substituit cu 35 halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxialcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau 37 dialchilaminocarbonil), pot fi preparați din acidul corespunzător activat, ca de exemplu, o halogenură acidă, prin tehnici cunoscute specialiștilor în domeniu. 39
Compușii cu formula la, în care R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sau R9 conțin o grupare aminocarbonil, o grupare monoalchilaminocarbonil, o grupare dialchilaminocarbonil, o 41 grupare -C(O)N(R7)R8 sau o grupare -C(O)OR7(în care fiecare R7sau R8 este independent alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, 43 aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil) sau aralchil (în mod opțional, substituit 45 cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralchil, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau 47 dialchilaminocarbonil), pot fi de asemenea hidrolizați în condiții acide, pentru a prepara compușii corespunzători ai invenției, în care R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sau R9 conțin o grupare 49 carboxi sau o grupare -C(O)OH.
RO 120971 Β1
Compuși cu formula la, în care R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sau R9 conțin o grupare carboxi, o grupare alcoxicarbonil sau o grupare -C(O)OR7, în care R7 este hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil) sau aralchil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralchil, amino, diaichilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), pot fi, de asemenea, amidați, în condiții de amidare standard, pentru a forma compușii corespunzători formulei la, în care R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sau R9 conțin o grupare aminocarbonil, o grupare monoalchilaminocarbonil, o grupare dialchilaminocarbonil sau o grupare -C(O)N(R7)R8, în care R7 și R8 sunt independent hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil) sau aralchil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralchil, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
Compușii cu formula la, în care R1, R3, R4. R5, R6, R7, R8sau R9 conțin o grupare nitro, pot fi, de asemenea, reduși, în condiții standard, pentru a produce compușii corespunzători, cu formula la, în care R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sau R9 conțin o grupare amino, care pot fi de asemenea tratați cu agenți de alchilare sau acilare adecvați, pentru a da compușii corespunzători cu formula la, în care R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sau R9 conțin o grupare monoalchilamino, o grupare dialchilamino, o grupare -N(R7)R8 sau o grupare -N(R7)C(O)R7, în care fiecare R7 și R8 este independent hidrogen, alchil, sau aralchil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralchil, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
Compușii cu formula la pot fi de asemenea tratați, în continuare, cu halogenura acidă adecvată, preferabil, clorură acidă, sau cu anhidrida acidă adecvată sau un echivalent, pentru a da compuși ai invenției, în care R2 este -C(NH)N(H)C(O)R7, în care R7 este hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralchil, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
în mod alternativ, compușii cu formula la pot fi tratați, în continuare, cu un produs cu formula CI-C(O)-OR9 sau echivalentul său funcțional, pentru a da compuși ai invenției, în care R2 este -C(NH)N(H)C(O)OR9, în care R9 este alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralchil, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilamino-carbonil, sau dialchilaminocarbonil).
în mod alternativ, compușii cu formula la pot fi, de asemenea, tratați în continuare, cu compuși cu formula R9-S(O)2-imidazol (în care R9 este definit mai sus, în descrierea invenției), într-un solvent polar, ca clorură de metilen, la temperatura ambiantă, pentru a da compușii invenției, în care R2 este -C(NH)N(H)S(O)2R9, în care R9 este definit mai sus. în
RO 120971 Β1 descrierea invenției. 1 în mod alternativ, compușii cu formula la pot fi, de asemenea, tratați în continuare, cu un fenilcarbamat n-R7- substituit în mod adecvat, într-un solvent polar, preferabil, clorură 3 de metilen, la temperatura ambiantă, timp de 6 până la 24 h, preferabil, timp de aproximativ 12 h, pentru a da compuși ai invenției, în care R2 este -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7, în care R7 5 este definit mai sus, în descrierea invenției.
Compușii cu formula la, care conțin un atom de sulf neoxidat, pot fi oxidați cu un 7 agent de oxidare adecvat, pentru a produce compuși conținând sulf oxidat (adică -S(O)n-în care n este 1 sau 2). 9 într-un mod similar reacțiilor descrise mai sus, pot fi preparați compușii cu formula II și III. Toți compușii invenției, așa cum sunt preparați mai sus, care există sub formă de bază 11 sau acid liber, pot fi transformați în sărurile lor acceptabile farmaceutic, prin tratare cu baza sau acidul anorganic sau organic adecvat. Săruri ale compușilor preparați mai sus pot fi 13 transformate în formele lor acid sau bază liberă, prin tehnici standard.
Următoarele preparări și exemple sunt furnizate ca un ghid de orientare în practica 15 invenției și nu se intenționează să constituie o limitare a întinderii invenției.
Prepararea 1. Compuși cu formula C 17
A. La 200 ml etanol, s-au adăugat 7,9 g (34 mmol) sodiu. După dizolvare, s-au adăugat 20,0 g (0,128 mmol) clorhidrat de benzamidină și 20 ml (132 mmol) dietil malonat. 19 Reacția a fost încălzită, timp de 4 h și solventul a fost îndepărtat în vid. S-a adăugat acid clorhidric și s-a format un precipitat. Solidul a fost colectat și uscat într-o etuvă de vid, pentru 21 a da 10,8 g (45%) 2-fenil-4,6-dihidroxipirimidină.
B. în mod similar, sunt preparați următorii compuși cu formula C:23
2-(4-metilfenil)-4,6-dihidroxipirimidină;
2-(3-clorfenil)-4,6-dihidroxipirimidină;25
2-(4-fenilfenil)-4,6-dihidroxipirimidină;
2-(4-(benziloxi)fenil)-4,6-dihidroxipirimidină;27
2-(4-metoxifenil)-4,6-dihidroxipirimidină;
2-(4-benziloxicarbonilamino)fenil-4,6-dihidroxipirimidină;29
2-(4-(dimetilamino)fenil)-4,6-dihidroxipirimidină;
2-(4-(aminocarbonil)fenil)-4,6-dihidroxipirimidină;31
2-(1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-4,6-dihidroxipirimidină;
2-( 1 -etilpiperidin-4-il)-4,6-d ihidroxipirim idi nă;33
2-(piridin-2-il)-4,6-dihidroxipirimidină;
2-(imidazolin-2-il)-4,6-dihidroxipirimidină; și35
2-(piperidin-1-il)metil-4,6-dihidroxipirimidină.
C. într-un mod similar celui descris mai sus, pot fi preparați și alți compuși cu 37 formula C.
Prepararea 2. Compuși cu formula G39
A. La 100 ml etanol, s-au adăugat 3,3 g (14 mmol) sodiu. După dizolvare, s-au adăugat 10,7 g (14 mmol) tiouree și 24 ml (14 mmol) benzoilacetat de etil. Amestecul de41 reacție a fost încălzit, timp de 16 h și solventul a fost îndepărtat în vid. S-a adăugat apă, pentru dizolvarea reziduului și s-a adăugat acid clorhidric și s-a format un precipitat. Solidul 43 a fost colectat, uscat într-o etuvă de vid, pentru a da 16 g (56%) 2-mercapto-4-hidroxi-6fenilpirimidină. 45
B. 2-Mercapto-4-hidroxi-6-fenilpirimidină (8,6 g, 42 mmol) și acid cloracetic (8,5 g, 90 mmol) au fost introduse în apă (100 ml). După refluxarea amestecului timp de 24 h, s-a 47 adăugat acid clorhidric și precipitatul a fost izolat prin filtrare. Solidul a fost uscat într-o etuvă
RO 120971 Β1 de vid, pentru a da 6,6 g (83%) 2,4-dihidroxi-6-fenilpirimidină.
C. în mod similar, sunt preparați următorii compuși cu formula G:
6-(4-metilfenil)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(3-clorfenil)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(4-fenilfenil)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(4-(benziloxi)fenil)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(4-metoxifenil)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(4-(benziloxicarbonilamino)fenil)-2,4-dihidroxipirimidină; 6-(3-((metil)(benziloxicarbonil)amino)fenil-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(4-(dimetilamino)fenil)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(4-(aminocarbonil)fenil)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(1-etilpiperidin-4-il)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(piridin-2-il)-2,4-dihidroxipirimidină;
6-(imidazolin-2-il)-2,4-dihidroxipirimidină; și
6-(piperidin-1-il)metil-2,4-dihidroxipirimidină.
D. într-un mod similar celui descris mai sus, în paragrafele A și B, pot fi preparați și alți compuși cu formula G.
Prepararea 3. Compuși cu formula H
A. La 10,8 g (57 mmol) 4,6-dihidroxi-2-fenilpirirnidină, s-au adăugat 58 ml (62 mmol) oxiclorură de fosfor și 16 ml (10 mmol) N,n-dietilanilină. După refluxare timp de 3 h, soluției i s-a adăugat gheață și s-a format un precipitat. Solidul a fost colectat și uscat într-o etuvă de vid, pentru a da 11,4 g (88%) 4,6-diclor-2-fenilpirimidină; punct de topire 94...95°C.
B. într-un mod similar, a fost preparat următorul compus: 2,4-diclor-6-fenilpirimidina; punct de topire 85...87°C.
C. într-un mod similar, au fost preparați următorii compuși cu formula H:
2-(4-metilfenil)-4,6-diclorpirimidină;
2-(3-clorfenil)-4,6-diclorpirimidină;
2-(4-fenilfenil)-4,6-dicioropirimidină;
2-(4-(benziloxi)fenil)-4,6-diclorpirimidină;
2-(4-metoxifenil)-4,6-diclorpirimidină;
2-(4-(benziloxicarbonilamino)fenil)-4,6-diclorpirimidină;
2-(3-((metil)(benziloxicarbonil)amino)fenil-4,6-diclorpirimidină;
2-(4-(dimetilamino)fenil)-4,6-diclorpirimidină;
2-(4-(aminocarbonil)fenil)-4,6-diclorpirimidină;
2-(1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-4,6-diclorpirimidină;
2-(1 -etilpiperidin-4-il)-4,6-diclorpirimidină;
2-(piridin-2-il)-4,6-diclorpirimidină;
2-(imidazolin-2-il)-4,6-diclorpirimidină; și
2-(piperidin-1 -il)metil-4,6-diclorpirimidină.
D. într-un mod similar celui descris mai sus, în paragrafele A, au fost preparați următorii intermediari ai compușilor invenției:
6-(4-metilfenil)-2,4-diclorpirimidină;
6-(3-clorfenil)-2,4-diclorpirimidină;
6-(4-fenilfenil)-2,4-diclorpirimidină;
6-(4-(benziloxi)fenil)-2,4-diclorpirimidină;
6-(4-metoxifenil)-2,4-diclorpirimidină;
6-(4-(benziloxicarbonilamino)fenil)-2,4-diclorpirimidină;
RO 120971 Β1
6-(3-((metil)(benziloxicarbonil)amino)fenil)-2,4-diclorpirimidină;1
6-(4-(dimetilamino)fenil)-2,4-diclorpirimidină;
6-(4-(aminocarbonil)fenil)-2,4-diclorpirimidină;3
6-(1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-2,4-diclorpirimidină;
6-(1-etilpiperidin-4-il)-2,4-diclorpirimidină;5
6-(piridin-2-il)-2,4-diclorpirimidină;
6-(imidazolin-2-il)-2,4-diclorpirimidină; și7
6-(piperidin-1-il)metil-2,4-diclorpirimidină.
E. într-un mod similar, pot fi preparați alți intermediari ai compușilor invenției.9
Prepararea 4. Compuși cu formula K
A. La 1,5 g (6,7 mmol) 4,6-diclor-2-fenilpirimidină în 20 ml acetonitril, s-au adăugat 11 2,4 g (7,4 mmol) Cs2CO3 și 1,5 g (6,5 mmol) 3-hidroxi-4-(benziloxi)benzonitril. După agitarea timp de 24 h, amestecului de reacție i s-a adăugat apă și solidul rezultat a fost colectat prin 13 filtrare la vid, pentru a da 2,6 g 3-[(6-clor-2-fenilpirimidin-4-il)oxi)-4-(benziloxi)benzonitril.
B. într-un mod similar, au fost preparați următorii intermediari ai compușilor invenției:15
3-[(6-clor-4-fenilpirimidin-2-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril; și
3-[(2-clor-6-fenilpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril.17
C. într-un mod similar, au fost preparați următorii compuși cu formula K:
3-[(2-(4-metilfenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;19
3-[(2-(3-clorfenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(4-fenilfenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;21
3-[(2-(4-(benziloxi)fenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(4-metoxifenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;23
3-[(2-(4-(benziloxicarbonilamino)fenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(3-((metil)(benziloxicarbonil)amino)fenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)-25 benzonitril;
3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;27
3-[(2-(4-(aminocarbonil)fenil)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-((2-(1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)29 benzonitril;
3-((2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;31
3-[(2-(piridin-2-il)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(imidazolin-2-il)-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril; și33
3-[(2-(piperidin-1-il)metil-6-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril.
D. într-un mod similar cu cel descris mai sus, au fost preparați următorii intermediari 35 ai compușilor invenției:
3-[(6-(4-metilfenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;37
3-[(6-(3-clorfenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(4-fenilfenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;39
3-[(6-(4-(benziloxi)fenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(4-(metoxi)fenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;41
3-[(6-(4-(benziloxicarbonilamino)fenil]-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(3-((metil)(benziloxicarbonil)amino)fenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)43 benzonitril;
3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;45
3-[(6-(4-(aminocarbonil)fenil)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-((6-(1 -(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)47 benzonitril;
RO 120971 Β1
3-[(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(piridin-2-il)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(imidazolin-2-il)-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonltril; și
3-[(6-(piperidin-il-metil-2-clorpirimidin-4-il)oxi]-(benziloxi)benzonitril.
E. într-un mod similar celui descris mai sus, pot fi preparați alți intermediari ai compușilor invenției.
Prepararea 5. Compuși cu formula M
A. La 1,0 g (2,4 mmol) 3-[(6-clor-2-fenilpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitrilul în 12 ml DMSO, s-au adăugat 0,8 g (2,5 mmol) Cs2CO3 și 0,44 g (2,5 mmol) 2-(3-hidroxifenil)-1 metilimidazolină. După agitarea pe o baie de ulei la 50°C, timp de 24 h, amestecul de reacție a fost repartizat între apă și acetat de etil. Straturile au fost separate, spălate cu apă și saramură, uscate (Na2SO4)și solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, cu Ch^CI^MeOH/NI-ȚOH (120/5/1), pentru a da 0,5 g 3-[(6-[3-(1-metilimidazolin2-il)fenoxi]-2-fenilpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi) benzonitril.
B. într-un mod similar, au fost preparați următorii compuși cu formula M:
3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]-4-fenilpirimidin-2-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril; Și
3-[(2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]-6-fenilpirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril.
C. într-un mod similar, au fost preparați următorii compuși cu formula M:
3-[(2-(4-metilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(3-clorfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(4-fenilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(4-(benziloxi)fenil)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4(benziloxi)-benzonitril;
3-[(2-(4-metoxifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(4-(benziloxicarbonilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoxi]pirimidin-4-il) oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(3-((metil)(benziloxicarbonil)amino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il) fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(4-(aminocarbonil)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(1 -etilpiperidin-4-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4(benziloxi)-benzonitril;
3-[(2-(pirdin-2-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(2-(imidazolin-2-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril; și
3-[(2-(piperidin-1-il)metil-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4(benziloxi)-benzonitril.
RO 120971 Β1
D. într-un mod similar cu cel descris mai sus, au fost preparați următorii intermediari 1 ai compușilor invenției:
3-[(6-(4-metilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)- 3 benzonitril;
3-[(6-(3-clorofenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)-5 benzonitril;
3-[(6-(4-fenilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)-7 benzonitril;
3-[(6-(4-(benziloxi)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-9 (benziloxi)-benzonitril;
3-[(6-(4-metoxifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)-11 benzonitril;
3-[(6-(4-(benziloxicarbonilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-13 il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(3-((metil)(benziloxicarbonil)amino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]15 pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(4-(dimetilarnino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-17 (benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(4-(aminocarbonil)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-19 (benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(1-(benziloxicarbonil)piperidin-4-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-21 il)oxi]-4-(benziloxi)benzonitril;
3-[(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-23 (benziloxi)-benzonitril;
3-[(6-(piridin-2-il)-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)-25 benzonitril;
3-[(6-(imidazolin-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-(benziloxi)-27 benzonitril; și
3-[(6-(pi pe ri d i n-1 -il)metil-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi)pirimidin-4-il)oxi]-4-29 (benzi loxi)-benzonitri I.
E. într-un mod similar celui descris mai sus, pot fi preparați alți intermediari ai 31 compușilor invenției.
Exemplul 1. Compuși cu formula I, II și III33
A. în 0,4 g (0,7 mmol) 3-[(6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]-2-fenilpirimidin-4-il)oxi]-4(benziloxi)-benzonitril dizolvat în etanol (15 ml) și răcit într-o baie uscată gheață/izopropanol,35 s-a barbotat HCI (g). După ce soluția a fost saturată, vasul de reacție a fost sigilat și lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă și a fost agitat, timp de 18 h. Solventul a fost37 îndepărtat în vid și reziduul a fost triturat cu eter. Eterul a fost decantat și reziduul a fost dizolvat în etanol (6 ml). Soluția a fost răcită pe o baie uscată gheață/izopropanol și s-a39 barbotat amoniac (g) în soluție. Vasul de reacție a fost sigilat și a fost încălzit pe o baie de ulei la 60’C, timp de 2 h. Solventul a fost îndepărtat în vid și reziduul a fost purificat prin41
HPLC, pe o coloană C18 Dynamax, cu un gradient 10...40% acetonitril în apă cu 0,1% acid trifluoracetic, pentru a da 4-hidroxi-3-[(6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]-2-fenil-pirimidin-4- 43 il)oxi]benzamidină, sare a acidului trifluoracetic, ca sare pură a acidului trifluoroacetic: RMN (DMSO-ds) 11,2 (s, 1), 10,4 (s, 1), 9,1 (s, 2), 8,9 (s, 2), 7,8 (m, 7), 7,4(m, 4), 7,2 (d, 1), 6,7 45 (s, 1), 4,1 (m, 2), 4,0 (m, 2), 3,1 (s, 3) ppm.
RO 120971 Β1
B. într-un mod similar, au fost preparați următorii compuși ai invenției:
4-hidroxi-3-[(4-[3-(1-metilirnidazolin-2-il)fenoxi]-6-fenilpirimidin-2-il)oxi]benzamidină și 4-hidroxi-3-[(2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]-6-fenilpirimidin-4-il)oxi]benzamidină, sare a acidului trifluoracetic, RMN (DMSO-de) 10,4 (s, 1), 9,1 (m, 2), 8,8 (m, 2), 8,0 (d, 2), 7,4-7,8 (m, 11), 7,1 (m, 1),4,0 (m, 4), 3,1 (s, 3) ppm.
C. într-un mod similar, au fost preparați următorii compuși ai invenției:
3-[(2-(4-metilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3-pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(3-clorfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(4-fenilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(4-hidroxifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxilpirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(4-metoxifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(4-aminofenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(3-(metilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4hidroxibenzamidină;
3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4hidroxi-benzamidină;
3-[(2-(4-(aminocarbonil)fenil)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4hidroxibenzamidină;
3-[(2-(piperidin-4-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(piridin-2-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(2-(imidazolin-2-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-((2-(piperidin-1-il)metil-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(6-(4-metilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(6-(3-clorfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(6-(4-fenilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(6-(4-hidroxifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(6-(4-metoxifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(6-(4-aminofenif)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidină;
3-[(6-(3-(metilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4hidroxibenzamidină;
RO 120971 Β1
3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4- 1 hidroxibenzamidină;
3-[(6-(4-(aminocarbonil)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-3 hidroxibenzamidină;
3-[(6-(piperidin-4-il)-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxi-5 benzamidină;
3-[(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxi-7 benzamidină;
3-[(6-(piridin-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxi-9 benzamidină;
3-[(6-(imidazolin-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxi-11 benzamidină; și
3-[(6-(piperidin-1 -il)metil-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-13 hidroxibenzamidină.
D. într-un mod similar celui descris mai sus, în paragraful A, pot fi preparați alți 15 compuși ai invenției.
Exemplul 2. Acest exemplu ilustrează prepararea compozițiilor farmaceutice repre- 17 zentative pentru administrarea orală, conținând un compus al invenției sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, de exemplu, 4-hidroxi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi]-2- 19 fenilpirimidin-4-il)-oxi]benzamidină.
A. Ingrediente %gr/gr21
Compus al invenției ...........................................20,0%;
Lactoză.....................................................79,5%;23
Stearat de magneziu0,5%.
Ingredientele de mai sus sunt amestecate și dispuse în capsule de gelatină tare,25 conținând fiecare câte 100 mg, o capsulă aproximând o dozare zilnică totală.
B. Ingrediente %gr/gr27
Compus al invenției ...........................................20,0%;
Stearat de magneziu............................................0,9%;29
Amidon8,6%;
Lactoză.....................................................69,6%;31
PVP (polivinilpirolidină)0,9%.
Ingredientele de mai sus, cu excepția stearatului de magneziu, sunt amestecate și33 granulate, utilizând apa, ca lichid de granulare. Formularea este apoi uscată, amestecată cu stearat de magneziu și formată în tablete, cu o mașină de tabletat adecvată.35
C. Ingrediente %gr/gr
Compus al invenției ............................................0,1 g;37
Propilenglicol ................................................20,0g;
Polietilenglicol 400 ............................................ 20,0 g;39
Polisorbat 80..................................................1,0 g;
Apăq.s..................................................... 100 ml.41
Compusul invenției este dizolvat în propilenglicol, polietilenglicol 400 și polisorbat 80.
O cantitate suficientă de apă este apoi adăugată, cu agitare, pentru a asigura 100 ml din 43 soluție, care este filtrată și îmbuteliată.
D. Ingrediente %gr/gr45
Compus al invenției ...........................................20,0%;
Ulei de arahide...............................................78,0%;47
Spân 60 .....................................................2,0%.
RO 120971 Β1
Ingredientele de mai sus sunt topite, amestecate și umplute în capsule elastice moi.
E. Ingrediente %gr/gr
Compus al invenției ............................................1,0%;
Metil sau carboximetilceluloză....................................2,0%;
Soluție salină 0,9%........................................q.s. 100 ml.
Compusul invenției este dizolvat în celuloză/soluție salină, filtrat și condiționat pentru utilizare.
Exemplul 3. Acest exemplu ilustrează prepararea unei formulări farmaceutice reprezentative pentru administrare parenterală, conținând un compus al invenției, sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, de exemplu, 4-hidroxi-3-[(6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il) fenoxi]-2-fenilpirimidin-4-il)oxi]benzamidină:
Ingrediente %gr/gr
Compus al invenției ...........................................0,02g;
Propilenglicol ................................................20,0g;
Polietilenglicol 400 ............................................ 20,0g;
Polisorbat 80 .................................................1,0 g;
Soluție salină 0,9%........................................ q.s. 100 ml.
Compusul invenției este dizolvat în propilenglicol, polietilenglicol 400 și polisorbat 80. O cantitate suficientă de soluție salină 0,9% este apoi adăugată, cu agitare, pentru a furniza 100 ml a soluției I.V., care este filtrată printr-un filtru de tip membrană 0,2 mm și ambalată în condiții sterile.
Exemplul 4. Acest exemplu ilustrează prepararea unei compoziții farmaceutice reprezentative, sub formă de supozitoare, conținând un compus al invenției sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, de exemplu, 4-hidroxi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoxi]-2-fenilpirimidin-4-il) oxi]benzamidină:
Ingrediente %gr/gr
Compus al invenției ............................................1,0%;
Polietilen glicol 1000 .......................................... 74,5%;
Polietilen glicol 4000 .......................................... 24,5%.
Ingredientele sunt topite și amestecate pe o baie de abur și turnate în forme conținând o greutate totală de 2,5 g.
Exemplul 5. Acest exemplu ilustrează prepararea unei formulări farmaceutice reprezentative pentru insuflare, conținând un compus al invenției sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, de exemplu, 4-hidroxi-3-[(6-[3-( 1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi]-2-fenilpirimidin-4-il)oxi] benzamidină:
Ingrediente % gr/gr
Compus al invenției micronizat ...................................1,0%;
Lactoză micronizată...........................................99,0%.
Ingredientele sunt măcinate, amestecate și ambalate, într-un aparat de pulverizare, echipat cu o pompă de dozare.
Exemplul 6. Acest exemplu ilustrează prepararea unei formulări farmaceutice reprezentative, sub formă pulverizată, conținând un compus al invenției sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, de exemplu, 4-hidroxi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoxi]-2-fenilpirimidin-4-il)oxi] benzamidină:
RO 120971 Β1
Ingrediente % gr/gr
Compus al invenției .......................................... 0,005%;
Apă...................................................... 89,995%;
Etanol.................................................... 10,000%.
Compusul invenției este dizolvat în etanol și amestecat cu apă. Formularea este introdusă într-un pulverizator echipat cu o pompă de dozare.
Exemplul 7. Acest exemplu ilustrează prepararea unei formulări farmaceutice reprezentative, sub formă de aerosol, conținând un compus al invenției sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, de exemplu, 4-hidroxi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoxi]-2-fenilpirimidin-4-il)oxi]benzarnidină:
Ingrediente %gr/gr
Compus al invenției ...........................................0,10%;
Propulsant 11/12.............................................98,90%;
Acid oleic ...................................................1,00%.
Compusul invenției este dispersat în acid oleic și propulsanți. Amestecul rezultat este apoi turnat într-un rezervor pentru aerosol, prevăzut cu o valvă dozatoare.
Exemplul 8. (Test in vitro pentru FactorulXa și Trombină)
Acest test demonstrează activitatea compușilor invenției față de factorul Xa, trombină și activatorul plasminogen de țesut. Activitățile au fost determinate ca viteză inițială de scindare a peptidei p-nitroanilidă de către enzimă. Produsul de scindare, p-nitroanilină, absoarbe la 405 nm, cu un coeficient de extincție molară de 9920 M’1cm’1.
Reactivi și soluții
Dimetilsulfoxid (DMSO) (calitate pentru analiza Baker);
Tampon testare: TrisHCI 50 mM, NaC1150 mM, CaCI22,5mM și polietilenglicol 6000 0,1%, pH 7,5.
Enzime (Enzyme Reasearch Lab.):
1. Soluție stoc de factor Xa uman: 0,281 mg/ml în tampon de testare, depozitată la -80°C (soluție de lucru (2X): 106 ng/ml sau 2 nM în tampon de testare, de preparat înainte de utilizare).
2. Soluție stoc de trombină umană: concentrație conform celei specificate de furnizor, depozitată la -80”C (soluție de lucru (2X): 1200 ng/ml sau 32 nM în tampon de testare, de preparat înainte de utilizare).
3. Soluție stoc de activator plasminogen de țesut uman (tPA) (Dublu catenar, Sigma sau American Diagnostica Inc.): concentrație conform celei specificate de furnizor, depozitată la -80°C (soluție de lucru (2X): 1361 ng/ml sau 20 nM în tampon de testare, de preparat înainte de utilizare).
Substraturi cromogene (Pharmacia Hepar Inc.):
1. Soluție stoc S2222 (test FXa): 6 mM în apă deionizată, depozitare la 4°C (soluție de lucru(4X): 656 μΜ în tampon de testare).
2. Soluție stoc S2302 (test trombină): 10 mM în apă deionizată, depozitare la 4°C (soluție de lucru (4X): 1200 μΜ în tampon de testare).
3. Soluție stoc S2288 (test tPA): 10 mM în apă deionizată, depozitare la 4°C (soluție de lucru (4X): 1484 μΜ în tampon de testare pentru Sigma tPA sau 1120 μΜ pentru American Diagnostica tPA).
Soluție de compus inhibitor standard: 5 mM în DMSO, depozitată la -20°C.
Soluții ale compușilor test (compuși ai invenției): 10 mM în DMSO, depozitate la -20°C.
RO 120971 Β1
Procedura de testare
Testele au fost efectuate pe plăci de microtitrare cu 96 godeuri, într-un volum total de 200 μΙ. Componentele de testat au avut concentrația finală de 50 mM TrisHCI, 150 mM NaCI, 2,5mM CaCI2, 0,1% polietilenglicol 6000, pH 7,5, în absența sau prezența inhibitorului standard sau a compușilor de testat și enzimă și substrat la următoarele concentrații: (1) 1 nM factor Xa (factor Xa 0,1 nM sau 0,2 nM pentru compușii cu KjXa în gama picomolară inferioară) și 164 μΜ S2222: (2) trombină 16 nM și S2302 300 μΜ și (3) tPA 10 nM și S2288 371 μΜ sau 280 μΜ. Concentrațiile de compus inhibitor standard, în cadrul testului, au fost între 5 și 0,021 μΜ, într-o diluție de 1 la 3. Concentrația compușilor în cadrul testului a fost în general între 10 și 0,041 nM, într-o diluție de 1 la 3. Pentru compușii testați eficienți, concentrațiile utilizate în testul factorului Xa au fost diluate în continuare de 100 ori (100 până la 0,41 nM) sau de 1000 de ori (10 până la 0,041 nM). Toate concentrațiile substratului utilizate sunt egale cu valorile lor Km în prezentele condiții de testare. Testele au fost efectuate la temperatura ambiantă. Prima etapă în cadrul testului a fost prepararea de soluții stoc de compus test 10 mM în DMSO (pentru compușii de testat eficienți, soluțiile 10 mM au fost diluate suplimentar la 0,1 sau 0,01 μΜ, pentru testul factorului Xa), urmată de prepararea soluțiilor de lucru ale compusului test (4X), prin diluții seriale ale soluțiilor 10 mM cu Biomek 1000, în plăci cu 96 locașuri, după cum urmează.
(a) Se prepară o soluție de lucru 40 μΜ, prin diluarea soluției stoc 10 mM 1 la 250, în tampon de testare, în două etape: 1 la 100 și 1 la 2,5.
(b) Se fac încă cinci diluții în serie (1 : 3) ale soluției 40 μΜ (600 μΙ pentru fiecare concentrație). în test, au fost utilizate șase soluții ale compusului test.
Compusul inhibitor standard (soluție 5 mM) sau DMSO (martor) a trecut prin aceleași trepte de diluție ca cele descrise mai sus, pentru compușii de testat. Următoarea etapă în cadrul testului a fost dispensarea a 50 μΙ din soluțiile de testat ale compusului testat (4X) (între 40 și 0,164 μΜ) în duplicat, în plăci de microtitrare cu Biomek. Acesteia i s-au adăugat 100 μΙ soluție de lucru ale enzimei (2X) cu Biomek. Soluțiile rezultate au fost incubate la temperatura ambiantă, timp de 10 min. Soluțiilor li s-au adăugat 50 μΙ soluție de lucru a substratului (4X) cu Biomek. Cinetica enzimei a fost măsurată la 405 nm, la intervale de 10 s, timp de 5 min, într-o placă cititor THERMOmax la temperatura ambiantă. Când a fost necesară o concentrație mai scăzută a factorului Xa în testul factorului Xa, cinetica enzimei a fost măsurată în 15 min (factor Xa 0,2 nM) sau 30 min (factorXa 0,1 nM), la temperatura ambiantă.
Calcularea K, a compușilor test
Vitezele inițiale ale enzimei au fost calculate ca mOD/min, pe baza citirilor din primele două minute. Valorile IC50 au fost determinate prin stabilirea datelor în ecuația log-logit (liniară) sau ecuația Morrison (neliniară) cu o dispersie EXCEL. Valorile K( vor fi apoi obținute prin împărțirea IC50 la 2. în general, valorile K, (factorXa) mai mici de 3 nM au fost calculate din ecuația Morrison. Compușii invenției, când au fost testați în această evaluare, au demonstrat capacitatea selectivă de a inhiba factorul Xa uman și trombină umană.
Exemplul 9. (Testul in vitro pentru protrombinaza umană)
Acest test demonstrează capacitatea compușilor invenției dea inhiba protrombinaza. Protrombinaza (PTază) catalizează activarea protrombinei, pentru a da fragmentul
1,2 plus trombină cu meizotrombină ca intermediar. Acest test este un test final. Activitatea protrombinazei este măsurată prin activitatea trombinei (unul din produșii de reacție) sau prin cantitatea de trombină formată/timp, pe baza unei curbe standard a trombinei (nM vs mOD/min). Pentru determinarea IC50(PTază)acompușilorinvenției, activitatea PTazei a fost exprimată prin activitatea trombinei (mOD/min).
Materiale
Enzime:
1. Soluție de lucru: factor Va uman (Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA0110): 1,0 mg/ml în 50% glicerol, 2 mM CaCI2, depozitată la -20”C.
RO 120971 Β1
2. Soluție de lucru: factor Xa uman (Enzyme Res. Lab., Cat# HFX a1011):1
0,281 mg/ml în tampon de testare (fără BSA), depozitată la -80°C.
3. Soluție de lucru: protrombină umană (Enzyme Res. Lab., Cat# HP1002): FII diluat 3 la 4,85 mg/ml în tampon de testare, depozitată la -80°C.
Vezicule de fosfolipid (PCPS): Vezicule de PCPS (80%PC, 20%PS) au fost preparate5 prin modificarea metodei raportate de Barenholz și colab., Biochemistry (1977), Voi. 16, p. 2806-2810.7
Fosfatidil serină (Avânți Polar Lipids, Inc., Cat#840032): 10 mg/ml în cloroform, purificată din creier, depozitată la -20°C, sub azot sau argon.9
Fosfatidil colină (Avânți Polar Lipids, Inc., Cat#850457): 50 mg/ml în cloroform, palmitoil - oleoil sintetic 16:0-18:1, depozitată la -20’C, sub azot sau argon.11
Soluție de lucru Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat# 238L, 50 pmoli, depozitată la temperatura ambiantă): 50 pmoli dizolvați în 10 ml dH2O.13
BSA (Sigma Chem. Co., Cat# A-7888, Fracția V, calitate RIA).
Tampon test: 50 mM TrisHCI, pH 7,5,150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI2, 0,1% PEG600015 (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fr. V, calitate RIA).
Pentru un test cu o placă, se prepară următoarele soluții de lucru:17
1. Complex protrombinază:
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΙ soluție PCPS (4,36 mM) diluată la un volum final de 19 1200 pL cu tampon de testare.
(b) 25 nM factor Va uman: 5,08 μΙ soluție Va (1 mg/ml) a fost diluată la un volum final 21 de1200 μΙ cu tampon de testare.
(c) 5 pM factor Xa uman: se diluează factorul Xa (0,281 mg/ml) 1:1.220.000 cu 23 tampon de testare. Se prepară cel puțin 1200 μΙ.
Se combină volume egale (1100 μΙ) din fiecare component, în ordinea PCPS, Va și 25 Xa. Se utilizează imediat sau se depozitează pe gheață (se aduce la temperatura camerei înainte de utilizare).27
2. Protrombină umană (FII) 6 μΜ: se diluează 124 μΙ din soluția stoc FII (4,85 mg/ml) la un volum final de 1400 μΙ, cu tampon de testare.29
3. EDTA 20 mM/tampon de testare: 0,8 ml EDTA 0,5 M (pH 8,5) plus 19,2 ml tampon de testare.31
4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/tampon EDTA: 0,44 ml soluție SPTH (5 mM) plus 10,56 ml EDTA/20 mM tampon de testare.33
5. Compuși de testat (compuși ai invenției): se prepară o soluție de lucru (5X) din soluție stoc 10 mM (DMSO) și se face o serie de diluții 1:3. Compușii au fost testați la 635 concentrații în duplicat.
Condiții de testare și mod de lucru37
Reacția protrombinazei a fost efectuată într-un amestec final de 50 μΙ, conținând
PTază(20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa și 1 pM hFXa), 1,2 μΜ factor II uman și concentrație variată39 a compușilor de testat (5 până la 0,021 μΜ sau un interval de concentrații mai scăzute).
Reacția a început prin adăugarea de PTază și a fost incubată timp de 6 min, la temperatura 41 ambiantă. Reacția a fost stopată prin adăugarea de EDTA/tampon la concentrație finală mM. Activitatea trombinei (produs) a fost apoi măsurată în prezență de 0,1 mM 43 Spectrozyme-TH ca substrat la 405 nm, timp de 5 min (intervale de 10 s), la temperatura ambiantă, într-un cititor de microplăci THERMOmax. Reacțiile au fost efectuate în plăci de 45 microtitrare cu 96 godeuri. în prima etapă a testului, s-au adăugat în plăci în duplicat 10 μΙ compus de testat diluat (5X) sau tampon. Apoi s-au adăugat 10 μΙ protrombină (hFII) (5X) în 47 fiecare locaș. Apoi, s-au adăugat 30 μΙ PTază în fiecare godeu, se amestecă timp de aproximativ 30 s. Plăcile au fost apoi incubate la temperatura ambiantă, timp de 6 min. în urmă- 49 toarea etapă, s-au adăugat fiecărui locaș 50 μΙ EDTA 20 mM (în tampon de testare), pentru a opri reacția. Soluțiile rezultate au fost apoi amestecate timp de aproximativ 10 s. 51
RO 120971 Β1
Apoi fiecărui godeu i s-a adăugat 100 pl spectrozyme 0,2 mM. Viteza de reacție a trombinei a fost apoi măsurată la 405 nm, timp de 5 min, la intervale de 10 s, într-un cititor de microplăci într-un Dispozitiv Molecular.
Calcule
Viteza de reacție a trombinei a fost exprimată ca mOD/min, utilizând citiri de OD în 5 min de reacție. Valorile IC50 au fost calculate cu programul de fitare curbe log-logit. Compușii invenției au demonstrat capacitatea de a inhiba protrombinaza, la testarea în acest experiment.
Exemplul 10. (Testul in vivo)
Următorul test demonstrează capacitatea compușilor de a acționa ca anticoagulanți. Șobolani masculi (250...330 g) au fost anesteziați cu pentobarbital de sodiu (90 mg/kg, i.p.) și au fost pregătiți pentru intervenția chirurgicală. Artera carotidă stângă a fost canulată pentru măsurarea presiunii sângelui ca și pentru luarea de probe de sânge, pentru a monitoriza variabilele coagulării (timp protrombină (PT) și timp tromboplastină activată parțial (aPTT)). Vena de la coadă a fost canulată pentru administrarea compușilor de testat (și anume a compușilor invenției și a standardelor) și infuzia de tromboplastină. Abdomenul a fost deschis printr-o incizie mediană și vena cavă abdominală a fost izolată la 2...3 cm distanță de vena renală. Toate ramurile venoase în acest segment de 2...3 cm al venei cavă abdominale au fost ligate. După operație, animalelor li s-a permis să se stabilizeze înainte de începerea experimentului. Compușii de testat au fost administrați ca bolus intravenos (t = 0). Trei minute mai târziu (t = 3), s-a început o infuzie de 5 min de tromboplastină. Două minute după începerea infuziei (t = 5), vena cavă abdominală a fost ligată atât la capătul cel mai apropiat, cât și la cel mai îndepărtat. Vasul a fost lăsat pe loc timp de 60 min, după care a fost excizat din animal, deschis, cheagul (dacă exista) a fost îndepărtat cu grijă și a fost cântărit. Analiza statistică asupra rezultatelor a fost efectuată utilizând un test Wilcoxin de ordonare a perechilor potrivite marcate”.
Compușii invenției, când au fost testați în acest test, au demonstrat capacitatea de a inhiba coagularea sângelui.

Claims (15)

  1. Revendicări
    1. Derivați de pirimidină arii și heterociclil, substituiți, cu formulele:
    RO 120971 Β1 în care:1
    Z1 este -O-, -N(R7)-, -CH2O- sau -S(O)n- (unde n este 0 până la 2);
    Z2este -O-, -N(R7)-, -OCH2- sau -S(O)n- (unde n este 0 până la 2);3
    R1 și R4 sunt fiecare, independent, hidrogen, halo, alchil, nitro, -OR7, -C(O)OR7, C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(O)R7, sau -N(H)S(O)2R9;5
    R2 este -C(NH)NH2,-C(NH)N(H)OR7,-C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R7, C(NH)N(H)S(O)2R9, sau -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;7
    R3 este hidrogen, halo, alchil, haloalchil, nitro, ureido, guanidino, -OR7, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -CH(OH)C(O)N(R7)R8, -9
    N(R7)R8, -R1°-N(R7)R8, -C(O)OR7, -R1°-C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, (1,2)-tetrahidropirimidinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau 11 (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu alchil);
    fiecare R5 este, în mod independent, hidrogen, halo, alchil, haloalchil, nitro, aralcoxi, 13 -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R1°-C(O)N(R7)R8, -C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, 15
    -N(R7)S(O)2R9, sau -N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8;
    fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, 17 hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), aralchil (în care arilul 19 este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, 21 monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, mono- 23 alchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterociclilul este, în mod opțional, 25 substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau 27 dialchilaminocarbonil);
    fiecare dintre R7 și R8 este, în mod independent, hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, 29 substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, diaichilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau 31 dialchilaminocarbonil) sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, 33 nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil); 35 fiecare R9 este alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxi- 37 carbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, 39 alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), și 41 fiecare R19 este, în mod independent, o catenă alchilen sau alchiliden;
    ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora; sau o sare acceptabilă farmaceutic, 43 a acestuia.
  2. 2. Derivați de pirimidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că45
    Z1 este -O-, -CH2O- sau -S(O)n- (unde n este 0 până la 2);
    Z2 este -O-, -OCH2- sau -S(O)„- (unde n este 0 până la 2);47
    R1 și R4 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, alchil sau -OR7;
    R2 este -C(NH)NH2,-C(NH)N(H)S(O)2R9, sau -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;49
    RO 120971 Β1
    R3 este ureido, guanidino, -N(R7)R8,-N(R7)C(O)R7, (1,2)-tetrahidropirimidinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau (1,2)imidazolinil (în mod opțional, substituit cu alchil);
    fiecare R5 este, în mod independent, hidrogen, halo, alchil sau haloalchil;
    fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterociclilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil);
    fiecare R7 și R8 este, în mod independent, hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi,aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil) sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil); și fiecare R9 este alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
  3. 3. Derivați de pirimidină, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că
    Z1 este -O-;
    Z2 este -O-;
    R1 este hidrogen sau -OR7;
    R2 este -C(NH)NH2;
    R3este (1,2)-tetrahidropirimidinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu alchil);
    R4 este hidrogen;
    fiecare R5 este hidrogen sau halo; și fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchil-aminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterociclilul este, în mod opțional,
    RO 120971 Β1 substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, 1 monoaichiiamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil sau dialchilaminocarbonil); și 3 fiecare R7este, în mod independent, hidrogen sau alchil.
  4. 4. Derivați de pirimidină, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că5
    Z1 este-O-;
    Z2 este-O-;7
    R1 este -OR7;
    R2 este -C(NH)NH2;9
    R3 este (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu metil) sau (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu metil);11
    R4 este hidrogen;
    R5 este hidrogen; și13
    R6 este arii, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoaichiiamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, 15 aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil;
    R7 este hidrogen sau alchil.17
  5. 5. Derivați de pirimidină, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că sunt aleși dintre cei cu formula I:19 (i)
  6. 6. Derivați de pirimidină, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că 29
    R1 este hidroxi;
    R3 este 1 -metilimidazolin-2-il; și 31
    R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoaichiiamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, amino- 33 carbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
  7. 7. Derivat de pirimidină, conform revendicării 6, în care R6 este fenil, și anume 35 compusul 4-hidroxi-3-[[6-(3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoxi)-2-(fenil)pirimidin-4-il]oxi] benzamidină. 37
  8. 8. Derivați de pirimidină, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că sunt aleși din cei cu formula II: 39
    RO 120971 Β1
  9. 9. Derivați de pirimidină, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că
    R1 este hidroxi;
    R3 este 1-metilimidazolin-2-il; și
    R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
  10. 10. Derivat de pirimidină, conform revendicării 9, în care R6 este fenil, și anume compusul 4-hidroxi-3-[[4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(fenil)pirimidin-2-il]oxi] benzamidină.
  11. 11. Derivați de pirimidină, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre cei cu formula III:
  12. 12. Derivați de pirimidină, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că
    R1 este hidroxi;
    R3este 1-metilimidazolin-2-il; și
    R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil).
  13. 13. Derivat de pirimidină, conform revendicării 12, în care R6 este fenil, și anume compusul 4-hidroxi-3-[[2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(fenil)pirimidin-4-il)oxi] benzamidină.
  14. 14. Compoziție farmaceutică constând dintr-o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat de pirimidină, definit în revendicarea 1, cu formulele:
    RO 120971 Β1 în care:1
    Z1 este -O-, -N(R7)-, -CH2O- sau -S(O)n- (unde n este 0 până la 2);
    Z2 este -O-, -N(R7)-, -OGH2- sau -S(O)n- (unde n este 0 până la 2);3
    R1 și R4 sunt fiecare, independent, hidrogen, halo, alchil, nitro, -OR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(O)R7, sau -N(H)S(O)2R9;5
    R2 este -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R7, C(NH)N(H)S(O)2R9, sau -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7;7
    R3 este hidrogen, halo, alchil, haloalchil, nitro, ureido, guanidino, -OR7, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(C)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -CH(OH)C(O)N(R7)R8,9
    -N(R7)R8, -R1°-N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, (1,2)-tetrahidropirimidinil (în mod opțional, substituit cu alchil), (1,2)-imidazolil (în mod opțional, substituit cu alchil), sau 11 (1,2)-imidazolinil (în mod opțional, substituit cu alchil);
    fiecare R5 este, în mod independent, hidrogen, halo, alchii, haloaichil, nitro, aralcoxi, 13 -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(O)OR7, -R1°-C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7)R8, -C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)R8, 15
    -N(R7)S(O)2R9, sau -N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8;
    fiecare R6 este arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, 17 hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), aralchil (în care arilul 19 este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, 21 monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), heterociclil (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, mono- 23 alchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau heterociclilalchil (în care heterocicltlul este, în mod opțional, 25 substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi; aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau 27 dialchilaminocarbonil);
    fiecare R7 și R8 este, în mod independent, hidrogen, alchil, arii (în mod opțional, 29 substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau 31 dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, 33 nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil); 35 fiecare R9 este alchil, arii (în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxi- 37 carbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), sau aralchil (în care arilul este, în mod opțional, substituit cu halo, haloalchil, alchil, arii, aralchil, hidroxi, 39 alcoxi, aralcoxi, amino, dialchilamino, monoalchilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, sau dialchilaminocarbonil), și 41 fiecare R10 este, în mod independent, o catenă alchilen sau alchiliden ca un singur stereoizomer sau un amestec al acestora; sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, 43 și un excipient acceptabil farmaceutic.
  15. 15. Utilizare a derivaților de pirimidină cu formulele I, II și III, sub formă de stereo- 45 izomer unic sau de amestec al acestora; sau o sare acceptabilă farmaceutic, la fabricarea unui medicament anticoagulant.
ROA200100606A 1998-12-04 1999-12-03 Derivaţi de pirimidină aril şi heterociclil, substituiţi ca anticoagulanţi RO120971B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/205,498 US6127376A (en) 1998-12-04 1998-12-04 Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
PCT/US1999/028537 WO2000033844A1 (en) 1998-12-04 1999-12-03 Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120971B1 true RO120971B1 (ro) 2006-10-30

Family

ID=22762435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200100606A RO120971B1 (ro) 1998-12-04 1999-12-03 Derivaţi de pirimidină aril şi heterociclil, substituiţi ca anticoagulanţi

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6127376A (ro)
EP (1) EP1135131A4 (ro)
JP (1) JP2002531506A (ro)
KR (1) KR20010093799A (ro)
CN (1) CN1329491A (ro)
AU (1) AU760370B2 (ro)
BG (1) BG105557A (ro)
BR (1) BR9915938A (ro)
CA (1) CA2354040A1 (ro)
CZ (1) CZ20011932A3 (ro)
EE (1) EE200100298A (ro)
HR (1) HRP20010499A2 (ro)
HU (1) HUP0104508A3 (ro)
IL (2) IL143347A0 (ro)
LT (1) LT4912B (ro)
LV (1) LV12783B (ro)
MX (1) MXPA01005656A (ro)
NO (1) NO20012701L (ro)
NZ (1) NZ512104A (ro)
PL (1) PL348034A1 (ro)
RO (1) RO120971B1 (ro)
RU (1) RU2001118466A (ro)
SI (1) SI20637A (ro)
SK (1) SK7632001A3 (ro)
WO (1) WO2000033844A1 (ro)
ZA (1) ZA200104235B (ro)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05001096A (es) * 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
CA2493667C (en) * 2002-08-08 2010-04-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
KR20120062863A (ko) 2003-07-30 2012-06-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
US8455489B2 (en) * 2003-11-10 2013-06-04 Exelixis, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
CA2584295C (en) * 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2007027238A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
BRPI0715428A2 (pt) * 2006-07-21 2013-03-26 Novartis Ag derivados de pirimidina e seu uso como pesticidas
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP3549934A1 (en) 2008-06-27 2019-10-09 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8278084B2 (en) 2009-02-11 2012-10-02 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
US8932842B2 (en) 2009-02-11 2015-01-13 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
JP5957460B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 複素環式化合物またはその使用
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
AU2012340555B2 (en) 2011-11-23 2016-10-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
CN104284584B (zh) 2012-03-15 2019-06-04 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
CN109897005B (zh) * 2019-04-12 2022-07-22 湖南省农业生物技术研究所 含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物及其制备方法和应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
WO1993015756A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5492895A (en) * 1992-02-14 1996-02-20 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) * 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
JPH08504769A (ja) * 1992-12-15 1996-05-21 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 因子Ｘａの新規インヒビター
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
US5633381A (en) * 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CN1234798A (zh) * 1996-09-12 1999-11-10 舍林股份公司 环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
CA2293824A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Mimi Lifen Quan (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения

Also Published As

Publication number Publication date
IL143347A (en) 2006-12-10
BG105557A (en) 2001-12-29
HUP0104508A3 (en) 2002-07-29
NZ512104A (en) 2003-10-31
AU3107500A (en) 2000-06-26
KR20010093799A (ko) 2001-10-29
ZA200104235B (en) 2002-08-23
LV12783A (en) 2002-01-20
SI20637A (sl) 2002-02-28
NO20012701L (no) 2001-07-25
CZ20011932A3 (cs) 2001-10-17
JP2002531506A (ja) 2002-09-24
CA2354040A1 (en) 2000-06-15
LV12783B (en) 2002-10-20
IL143347A0 (en) 2002-04-21
EE200100298A (et) 2002-12-16
SK7632001A3 (en) 2001-12-03
US6127376A (en) 2000-10-03
CN1329491A (zh) 2002-01-02
NO20012701D0 (no) 2001-06-01
EP1135131A4 (en) 2002-01-02
BR9915938A (pt) 2001-08-21
US6372751B1 (en) 2002-04-16
AU760370B2 (en) 2003-05-15
LT2001061A (en) 2001-12-27
HUP0104508A2 (hu) 2002-05-29
LT4912B (lt) 2002-04-25
WO2000033844A1 (en) 2000-06-15
HRP20010499A2 (en) 2003-04-30
MXPA01005656A (es) 2002-04-24
RU2001118466A (ru) 2003-04-20
PL348034A1 (en) 2002-05-06
EP1135131A1 (en) 2001-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120971B1 (ro) Derivaţi de pirimidină aril şi heterociclil, substituiţi ca anticoagulanţi
US6552030B2 (en) Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US5693641A (en) Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
EP0929547B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
EP0848708A1 (en) N,n-di(arylmethyl)cyclic urea derivatives as anti-coagulants
NO312834B1 (no) Forbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende nevnte forbindelse som er nyttig ved behandling av et menneske med ensykdomstilstand kjennetegnet ved trombotisk virkning
US6350761B1 (en) Benzenamine derivatives as anti-coagulants
BG106363A (bg) Бензенаминови производни като анти-коагуланти