JP2002531506A - 抗凝固剤としてのアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体 - Google Patents

抗凝固剤としてのアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体

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JP2002531506A JP2000586336A JP2000586336A JP2002531506A JP 2002531506 A JP2002531506 A JP 2002531506A JP 2000586336 A JP2000586336 A JP 2000586336A JP 2000586336 A JP2000586336 A JP 2000586336A JP 2002531506 A JP2002531506 A JP 2002531506A
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ディー． デービー，デビッド
ビー． フィリップス，ゲイリー
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バーレックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がここで定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）から選ばれるアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体に向けられる。これらの化合物は抗凝固剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、アリールおよびヘテロサイクリル置換されたピリミジン誘導体、お
よびそれらの薬学的に（pharmaceutically）許容可能な塩に向けられ、それらは
酵素、因子Ｘａを阻害し、それにより抗凝固剤として有用である。本発明は、そ
れらの誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む薬剤組成物、およびそ
れらの使用方法に関する。
【０００２】発明の背景 因子Ｘａは、トリプシン様の酵素のセリンプロテアーゼ類の一員である。カル
シウムイオンとリン脂質による因子ＸａとＶａの一対一結合は、プロトロンビン
をトロンビンに変換するプロトロンビナーゼ複合体を形成する。トロンビンは、
順次、フィブリノーゲンを、重合して不溶フィブリンを形成するフィブリンに変
換する。
【０００３】 凝固カスケードにおいて、プロトロンビナーゼ複合体が内因性（活性化された
表面）および外因性（導管外傷−組織因子）の経路の収束点である（Biochemist
ry（１９９１）、第３０巻、頁１０３６３；およびＣｅｌｌ（１９８８）、第５
３巻、頁５０５〜５１８）。凝固カスケードのモデルは、組織因子経路阻害剤（
ＴＦＰＩ）の作用モードの発見により更に正確にされた（Seminars in HemＡＴo
logy（１９９２）、第２９巻、頁１５９〜１６１）。ＴＦＰＩは、遊離の因子Ｘ
ａに対して因子Ｖａと競争する、３つのクニッツ（Kunitz）タイプのドメインを
有する循環する多ドメインのセリンプロテアーゼ阻害剤である。一旦形成された
ならば、因子ＸａとＴＦＰＩの二元複合体は、因子ＶＩＩａおよび組織因子複合
体の有力な阻害剤になる。
【０００４】 ２つの明瞭な複合体によって、「Ｘａバースト」経路に対する組織因子−ＶＩ
Ｉａ複合体によって、および凝固カスケードにおける「持続性Ｘａ」経路の因子
ＩＸａ−ＶＩＩＩａ複合体（ＴＥＮａｓｅ）によって、因子Ｘａは活性化される
可能性がある。導管外傷の後、「Ｘａバースト」経路が、組織因子（ＴＦ）を介
して活性化される。凝固カスケードのアップ制御は、凝固カスケードの「持続性
Ｘａ」経路を介して、因子Ｘａ産生の増大を介して起こる。凝固カスケードのダ
ウン制御は、×ＡＴＦＰＩ複合体の形成で起こり、それは因子Ｘａを除去するの
みならず、「Ｘａバースト」経路を介する更なる因子形成をも阻害する。したが
って、凝固カスケードは、因子Ｘａによって当然に制御される。
【０００５】 凝固を防ぐためのトロンビンに対する阻害因子Ｘａの一次的な利点は、トロン
ビンの多数の機能に対する因子Ｘａの限局性の役割である。トロンビンは、フィ
ブリノーゲンからフィブリン、因子ＶＩＩＩからＶＩＩＩＡ、因子ＶからＶａ、
および因子×Ｉから×Ｉａへの変換を触媒するのみならず、血小板を活性化し、
単球−化学走性因子であり、リンパ球と平滑筋細胞のための分裂促進因子でもあ
る。トロンビンは、トロンボモジュリンに結合されたとき、プロテインＣ（因子
ＶａおよびＶＩＩＩａの生体内の抗凝血性の不活化物質）を活性化する。循環に
おいて、トロンビンは、ヘパリンまたは他のプロテオグリカン関連のグリコサミ
ノグリカンによって触媒される反応において、アンチトロンビンＩｌｌ（ＡＴＩ
ＩＩ）およびヘパリン補因子ＩＩ（ＨＣＩＩ）によって迅速に不活性化され、他
方、組織におけるトロンビンはプロテアーゼ（ネキシン）によって不活性化され
る。トロンビンは、ユニークな「つなぎ（tethered）リガンド」トロンビン・レ
セプター（Ｃｅｌｌ（１９９１）、第８４巻、頁１０５７）を介して、その多重
の細胞の活性化機能を実行し、それはフィブリノーゲン結合および開裂で、およ
びトロンボモジュリン結合およびプロテインＣ活性化において用いられる同じア
ニオン性結合サイトと活性サイトを必要とする。このように、生体内の分子ター
ゲット多様なグループがトロンビンと結合するために競争し、以降のタンパク分
解事象は、どの細胞タイプが、およびどのレセプター、モジュレーター、基質、
または阻害剤がトロンビンと結合するかによって、非常に異なる生理学的な結果
を与える。
【０００６】 タンパク質アンチスタシン（antistasin）およびダニ抗凝固性ペプチド（ＴＡ
Ｐ）による発表されたデータは、因子Ｘａ阻害剤が有効な抗凝固剤であることを
証明する（Thrombosis and Haemostasis、（１９９２）、第６７巻、頁３７１〜
３７６；およびScience（１９９０）、第２４８巻、頁５９３〜５９６）。 因子Ｘａの活性サイトは、メカニズムベースの、あるいはタイト結合性阻害剤
のいずれによってもブロックされる可能性がある（タイト結合性阻害剤は、酵素
および阻害剤の間の共有結合の欠如によって、メカニズムベースの阻害剤と異な
る）。２つのタイプのメカニズムベースの阻害剤が公知であり、可逆性および不
可逆的であり、それらは酵素−阻害剤結合の加水分解の容易さによって区別され
る（Thrombosis Res.（１９９２）、第６７巻、頁２２１〜２３１；およびTrend
s Pharmacol. Sci.（１９８７）、第８巻、頁３０３〜３０７）。一連のグアニ
ジノ化合物は、タイト結合性阻害剤の例である（Thrombosis Res.（１９８０）
、第１９巻、頁３３９〜３４９）。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジ
ン−カルボン酸誘導体（Biochem.（１９８４）、第２３巻、頁８５〜９０）も、
３−アミジノフェニルアリール誘導体を含むアリールアミジン含有化合物（Thro
mbosis Res.（１９８３）、第２９巻、頁６３５〜６４２）およびビス（アミジ
ノ）ベンジルシクロケトン（Thrombosis Res.（１９５０）、第１７巻、頁５４
５〜５４８）の系列と同様に、トロンビンのタイト結合性の阻害剤であることが
示された。しかしながら、これらの化合物は、因子Ｘａに対して乏しい選択性し
か示さない。関連する開示 ヨーロッパ公開特許出願０ ５４０ ０５１号（Nagaharaら）は、芳香族アミ
ジン誘導体を記述している。これらの誘導体は、因子Ｘａの可逆阻害を介して強
い抗凝固効果を示すことができると述べらている。
【０００７】 α，α’−ビス（アミジノベンジリデン）シクロアルカノンおよびα，α’−
ビス（アミジノベンジル）シクロアルカノンの合成は、Pharmazie（１９７７）
、第３２巻、Ｎｏ．３、頁１４１〜１４５に記述されている。これらの化合物は
、セリンプロテアーゼ阻害剤であると開示されている。 米国特許第５，４５１，７００号（Morrisseyら）は、アミジノ化合物を記述
している。これらの化合物は、選択的なＬＴＢ4レセプター・アンタゴニストと
して有用であると述べられている。
【０００８】 米国特許第５，６１２，３６３号（Mohanら）は、Ｎ，Ｎ−ジ（アリール）環
状尿素誘導体を記述している。これらの化合物は、因子Ｘａ阻害剤であり、それ
により抗凝固剤として有用であると述べられている。 米国特許第５，６３３，３８１号（ダラスら）は、置換されたビス（フェニル
メチレン）シクロケトンの（Ｚ，Ｚ）（Ｚ，Ｅ）、および（Ｅ，Ｚ）異性体を記
述している。これらの化合物は、因子Ｘａ阻害剤であり、それにより抗凝固剤と
して有用である開示されている。
【０００９】 ＰＣＴ公開特許出願 ＷＯ／９６／２８４２７号（Buckmanら）は、ベンズア
ミジン誘導体を記述している。これらの化合物は、因子Ｘａ阻害剤であり、それ
により抗凝固剤として有用であると述べられている。 ＰＣＴ公開特許出願 ＷＯ／９７／２１４３７号（Arnaizら）は、ナフチル−
置換されたベンゾイミダゾール誘導体を記述している。これらの化合物は、因子
Ｘａ阻害剤であり、それにより抗凝固剤として有用であると述べられている。
【００１０】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ／９７／２９０６７号（Kochannyら）は、アミノ酸に
よって置換されたベンズアミジン誘導体およびヒドロキシ酸誘導体を記述してい
る。これらの化合物は、因子Ｘａ阻害剤であり、それにより抗凝固剤として有用
であると述べられている。 上記の文献、公表された特許出願および米国特許は、参照することによりそれ
らの全部をここに取り込む。発明の概要 本発明は、ヒト因子Ｘａを阻害し、したがって血栓形成の活性によって特徴づ
けられる疾病状態の治療のために薬剤として有用な化合物、またはそれらの薬学
的に許容可能な塩に向けられる。
【００１１】 したがって、１つの面において、本発明は、単純な立体異性体またはそれらの
混合物としての、下記式：
【００１２】
【化７】
【００１３】 ｛式中、Ｚ1は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＣＨ2Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式
中、ｎは０〜２である）であり； Ｚ2は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＯＣＨ2−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎ
は０〜２である）であり； Ｒ1およびＲ4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ7、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ
）Ｒ7、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9であり； Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
ノ、−ＯＲ7−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ10−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（１，２）−テトラヒドロピリミジ
ニル（所望により、アルキルにより置換）、（１，２）−イミダゾリル（所望に
より、アルキルにより置換）、または（１，２）−イミダゾリニル（所望により
、アルキルにより置換）であり； 個々のＲ5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
コキシ、−ＯＲ9−、−Ｒ10−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ1 0 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）ＯＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ 7 ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）Ｒ8であり； 個々のＲ6はアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換）、アラルキル（式中、アリールが所望により、ハロ、ハロ
アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、ヘテロサイクリル（所望によ
り、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、またはヘテロサイクリルアル
キル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアル
キルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノ
カルボニルによって置換）であり； 個々のＲ7およびＲ3は独立に水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル
キルアミノカルボニルによって置換）、またはアラルキル（式中、アリールがハ
ロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ
、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アル
コシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルによって置換）であり； 個々のＲ9はアルキル、アリール（所望により、ハロ、アルキル、アリール、
アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニ
ルによって置換）、またはアラルキル（式中所望により、アリールがハロ、アル
キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキル
アミノカルボニルによって置換）であり、および 個々のＲ10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である｝ からなる群から選ばれる化合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供す
る。
【００１４】 他の面において、本発明は、血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態
を有するヒトを治療する際に有用な組成物であって、その組成物が上記した本発
明の化合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と；薬学的に
許容可能な賦形剤（excipient）とを含む組成物を提供する。 他の面において、本発明は、血栓形成の活性により特徴づけられる疾病状態を
有するヒトを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、上
記した本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】 他の面において、本発明は、因子Ｘａの阻害によって軽減される疾病状態を有
するヒトを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、上記
した本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。 他の面において、本発明は、本発明の化合物の投与によって、インビトロでヒ
ト因子Ｘａを阻害する方法を提供する。
【００１６】 発明の詳細な説明 定義 明細書および添付の請求項で用いられるように、これらと反対の明記がない限
り、次の用語は以下に示される意味を有する： 「アルキル」は、炭素と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖基であって、単結合によって分子
の残りの部分に結合されているもの、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１
−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチ
ルエチル（ｔ−ブチル）等を言う。
【００１７】 「アルコキシ」は、式−ＯＲaの基（式中、Ｒaが上記で定義されたアルキル基
である）であって、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メトキ
シエトキシ（イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジ
メトキシ（ｔ−ブトキシ）等を言う。 「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲaの基（式中、Ｒaが上記で定
義されたアルキル基である）であって、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル（イソプ
ロポキシカルボニル）、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、
１，１−ジメトキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル）等を言う。
【００１８】 「アルカノール」は、式ＲaＯＨ（式中、Ｒaが上記で定義されたアルキル基で
ある）の化合物であって、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
、等を言う。 「アルキレン鎖」は、炭素と水素原子のみから成り、不飽和を含まず１〜６個
の炭素原子を有する、直鎖または枝分れ鎖の二価基、例えばメチレン、エチレン
、プロピレン、ｎ−ブチレン等を言う。
【００１９】 「アルキリデン鎖」は、１〜６個の炭素原子を有し、炭素と水素原子のみから
成る直鎖または分枝鎖の不飽和の二価基であって、その不飽和が二重結合のみと
して存在し、二重結合が、その鎖の最初の炭素と、分子の残りの部分の間に存在
できるもの、例えばエチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等を言う。 「アリール」（aryl）は、フェニルまたはナフチル基を言う。
【００２０】 「アラルキル」は式−ＲaＲbの基（式中、Ｒaは、上記で定義したアリール基
Ｒbによって置換された、上記で定義したアルキル基である）であって、例えば
、ベンジルを言う。 「アラルコキシ」は、式−ＯＲcの基（式中、Ｒcは上記で定義したアラルキル
基である）、例えば、ベンジルオキシ等を言う。
【００２１】 「アミジノ」は、基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2を言う。 「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を言う。 「ジアルキルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒa）Ｒaの基（式中、個々のＲaが独立に
上記で定義されたアルキル基である）であって、例えば、ジメチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等
を言う。
【００２２】 「ジアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒaの基（式中、
個々のＲaが独立に上記で定義されたアルキル基である）であって、例えば、ジ
メチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカル
ボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル、等を
言う、 「ハロ」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを言う。
【００２３】 「ハロアルキル」は、上記で定義されたアルキル基であって、上記で定義され
た一つ以上のハロ基によって置換されたもの、例えばトリフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フル
オロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ２−フルオロプロピル、１−ブロ
モエチル−２−ブロモエチル等を言う。
【００２４】 「ヘテロサイクリル」は、窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選ば
れる１〜５個のヘテロ原子、および炭素原子から成る安定な３〜１５員環を言う
。本発明の目的のために、ヘテロサイクリル基は、式（Ｉ）（ＩＩ）、および（
ＩＩＩ）の化合物のピリミジニル部分に、ヘテロ原子を介して結合されていない
。加えて、本発明の目的のために、ヘテロサイクリル基は一環、または二環、ま
たは三環の環構造でであることができ、それは縮合または橋かけされた環系を含
むことができ、およびヘテロサイクリル基中の窒素、リン、炭素またはイオウ原
子は種々の酸化状態に所望により酸化されていてもよい。加えて、ヘテロサイク
リル基中の窒素原子は、所望により四級化されていてもよく；およびヘテロサイ
クリル基は、部分的にまたは完全に飽和され、または芳香性であってもよい。こ
のようなヘテロサイクリル基は、（これらに制限されないが）、アゼチジニル、
アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カ
ルバゾイル、シンノリニル、ジオキシラニル、インドリジニル、ナフチリジニル
、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル
、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２
−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピ
ペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル
、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、
イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソ
インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オク
タヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、
ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、
チアモルホリニル スルホン、ジオキサホスフォラニル、およびオキサジアゾリ
ルを含む。
【００２５】 「ヘテロサイクリルアルキル」は、式−Ｒa−Ｒdの基（式中、Ｒaが上記で定
義されたアルキル基であり、Ｒdが上記で定義されたヘテロサイクリル基である
）であって、例えば、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリ
ン４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル等を言う。 「（１，２）−イミダゾリル」は、１−または２−位のいずれかに結合された
イミダゾリル基を言う。
【００２６】 「（１，２）−イミダゾリニル」は、１−または２−位のいずれかに結合され
た４，５−ジヒドロイミダゾリル基を言う。 「モノアルキルアミノ」は、式−ＮＨＲaの基（式中、Ｒaが上記で定義された
アルキル基である）であって、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、等を言う。
【００２７】 「モノアルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲaの基（式中、Ｒa が上記で定義されたアルキル基である）であって、例えば、メチルアミノカルボ
ニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、等を言う。 「（１，２）−テトラヒドロピリミジニル」は、１−または２−位のいずれか
に結合されたテトラヒドロピリミジニル基を言う。
【００２８】 「所望による」（optional）、または「所望により」は、その後記述された事
象または状況が起こってもよく、または起こらなくてもよく、およびその記述が
、言われた事象または状況が起こる例と、それが起こらない例とを含むことを意
味する。例えば、「所望により置換されたアリール」は、アリール基が置換され
ても、置換されなくてもよく、およびその記述が、置換されたアリール基と置換
を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００２９】 「薬学的に許容可能な塩」は、酸および塩基の付加塩を含む。 「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、生物学的その他で不適（undesirable）
ではない、遊離塩基の生物学的効果と性質を保持するそれらの塩であって、そし
てそれは、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸、リン酸等の無機酸、および酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マ
レイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、サリチル酸、等の有機酸で形成されるものを言う。
【００３０】 「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的その他で不適ではない、遊離
酸の生物学的効果と性質を保持するそれらの塩を言う。これらの塩は、無機塩基
または有機塩基の遊離酸への付加から製造される。無機塩基から誘導される塩は
、（これらに制限されないが）ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含
む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、お
よびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、（これらに制限され
ないが）第１級、第２級および第３級のアミン、天然に存在する置換されたアミ
ンを含む置換アミン、環状アミンと塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミ
ノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カ
フェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、
グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等を含む。特に好ましい有機塩基
は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３１】 「治療的有効量」は、血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態のため
に、それが必要とされるヒトに投与されるとき、以下に定義されるように治療を
行うため充分な本発明の化合物の量を言う。「治療的有効量」を構成する本発明
の化合物の量は、化合物、疾病状態とその厳しさ（severity）、および治療され
るヒトの年齢に従い変化するが、当業者自身の知識、およびこの開示を考慮して
いる当業者によりルーチンに決定することができる。
【００３２】 ここで用いる「治療する」または「治療」は、血栓形成の活性によって特徴づ
けられる、ヒトでの疾病状態の治療をカバーし、それは以下を含む： （ｉ）その疾病状態がヒトで起こるのを防止すること、特にこのようなヒトが
疾病状態に罹患し易くなっているが、未だそれを有するとは診断されないときに
； （ｉｉ）疾病状態を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること；または （ｉｉｉ）疾病状態を軽減する、すなわち疾病状態から回帰させること。
【００３３】 ここで記述されている反応の個々の収率は、理論収率のパーセンテージとして
表される。 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、それらの構造中に不
斉炭素原子、酸化されたイオウ原子または四級化窒素原子を有することができる
。本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、したがって、単一
立体異性体、ラセミ化合物として、およびエナンチオマーとジアステレオマーの
混合物として存在することができる。その化合物は、また、幾何異性体としても
存在することができる。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、そ
れらの混合物、幾何異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３４】 ここで用いられる命名法は、本発明の化合物がベンズアミジンのピリミジニル
誘導体として命名されるＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．システムの修正形である。例えば
、式（Ｉ）：
【００３５】
【化８】
【００３６】 （式中、Ｚ1およびＺ2は両方とも−Ｏ−であり、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2は
アミジノであり、Ｒ3はジメチルアミノカルボニルであり、Ｒ4は水素であり、Ｒ 5 は水素であり、Ｒ6は４−メチルフェニルである）から選ばれる本発明の化合物
は、ここで４−ヒドロキシ−３−［［６−（３−ジメチルアミノカルボニル）フ
ェノキシ）−２−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］オキシ］ベン
ズアミジンとして命名される。
【００３７】 本発明の目的のために、括弧は、置換基の主な原子の置換基を示すために用い
られる。例えば、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9は、式：
【００３８】
【化９】
【００３９】 の置換基を言う。 有用性および投与 Ａ．有用性 本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ（因子Ｘａ）の阻害剤であって、した
がって、凝固カスケード（上記した発明の背景を参照）において、因子Ｘａの役
割に基づく血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態において有用である
。化合物のための第一の適応症は、心筋梗塞に続く長期のリスクの予防である。
更なる適応症は、整形外科手術に続く深静脈血栓形成（ＤＶＴ）の予防、または
一過性脳虚血発作に続く選ばれた患者の予防である。本発明の化合物は、クマジ
ン（coumadin）が現在使用されている、ＤＶＴに対する、または冠状動脈バイパ
スグラフトと経皮経管冠動脈形成術等の外科関与の他のタイプのための適応症に
おいても有用であることができる。その化合物は、また、急性前骨髄球性白血病
、糖尿、多発性ミエローマ、敗血症性ショックと関連する汎発性（disseminated
）血管内凝固、紫斑病fulminanas関連感染、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症
、および大動脈弁または人工血管と関連する血栓形成の合併症の治療のためにも
有用である。その化合物はまた、血栓形成の疾患に対する予防のために、特に、
このような疾患を進行する高いリスクを有する患者において有用である。
【００４０】 加えて、本発明の化合物は、凝固カスケードの他成分を阻害することなく、因
子Ｘａを選択的に阻害するためのインビトロおよびインビボの診断用薬として有
用である。 Ｂ．テスティング 本発明の化合物の因子Ｘａに対する阻害効果を示すために使用される第一次の
バイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、テストされる本発明の化合物、基質、
および緩衝液のみを含む単純な色原体アッセイである（例えば、Thrombosis Res
（１９７９）、第１６巻、頁２４５〜２５４を参照）。例えば、４つの組織ヒト
セリンプロテアーゼ、遊離の因子Ｘａ、プロトロンビナーゼ、トロンビン（ＩＩ
ａ）、および組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）は、第一次のバイオ
アッセイで用いることができる。ｔＰＡのためのアッセイは、線溶プロセスの阻
害において望まれていない副作用を示す前に用いられて来た（例えば、J. Med.
Chem.（１９９３）、第３６巻、頁３１４〜３１９を参照）。
【００４１】 因子Ｘａの阻害における本発明の化合物の有用性を示す際に有用な他のバイオ
アッセイは、クエン酸化された血漿における遊離の因子Ｘａに対する化合物の有
効性（potency）を示す。例えば、本発明の化合物の抗凝血性の効力は、その化
合物の選択性がトロンビン凝固時間（ＴＣＴ）アッセイでチェックされつつ、プ
ロトロンビン時間（ＰＴ）または活性化部分的トロンボプラスチン時間（ａＰＴ
Ｔ）を用いてテストされるであろう。クエン酸化された血漿における遊離因子Ｘ
ａに対するＫｉでの第一次の酵素アッセイにおけるＫｉの相関は、相互に作用す
る、または他の血漿成分によって不活性化される化合物に対して、スクリーンす
る。ＰＴの延長でのＫｉの相関は、遊離因子Ｘａ阻害アッセイにおける有効性が
、臨床的な凝固アッセイに移されるという必要なインビトロ実演である。加えて
、クエン酸化された血漿におけるＰＴの延長は、これに続く薬力学研究における
作用持続時間を測定するために使用することができる。
【００４２】 本発明の化合物の活性を示す更なる情報またはアッセイのために、R. Lottenb
ergら、Methods in Enzymology（１９８１）、第８０巻、３４１〜３６１頁；Ｈ
．Ohnoら、Thrombosis Research（１９８０）、第１９巻、５７９〜５５８頁を
参照。 Ｃ．一般的投与 純粋の形でまたは適当な薬剤組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学
的に許容可能な塩の投与は、同様なユーティリティーズに役立つ投与または剤の
認められた任意のモードを介して行うことができる。従って、投与は、経口、鼻
経由で、非経口的、局所的、経皮的に、または直腸経由で、固体、半固体、凍結
乾燥されたパウダーまたは液状剤形、例えばタブレット、坐薬、ピル、硬い、ま
たは軟らかいゼラチンカプセル、パウダー、水溶液、懸濁液またはエアロゾル等
の形で、好ましくは正確な薬用量の単純投与に適したユニット剤形であることが
できる。組成物は、通常の薬剤のキャリアまたは賦形剤、および唯一のまたは一
つの活性剤としての本発明の化合物を含むことができ、加えて、他の医薬、薬剤
、キャリア、アジュバント、その他を含むことができる。
【００４３】 通常、意図された投与のモードに従い、薬学的に許容可能な組成物は、本発明
の化合物（または複数の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の約１重量
％（質量％）〜約９９重量％（質量％）、および９９重量％（質量％）〜１重量
％（質量％）適当な薬剤の賦形剤を含む。好ましくは、その組成物は、本発明の
化合物（または複数の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の約５重量％（
質量％）〜７５重量％（質量％）、および残りの部分が適当な薬剤の賦形剤であ
る。
【００４４】 投与の好ましい経路は、治療される疾病状態の厳しさの程度によって調節する
ことができる便利な日の薬剤摂生（regimen）を用いる経口である。このような
経口投与のために、本発明の化合物（または複数の化合物）またはその薬学的に
許容可能な塩を含む薬学的に許容可能な組成物は、例えば、マンニトール、ラク
トース、デンプン、プレゼラチン化されたデンプン、ステアリン酸マグネシウム
、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、
ゼラチン、ショ糖、サイトレート、没食子酸プロピル、等の任意の薬剤グレード
のための通常使用される賦形剤の組み込みによって形成される。このような組成
物は、溶液、懸濁液、タブレット、ピル、カプセル、パウダー、持続放出性処方
等の形をとる。
【００４５】 好ましくは、このような組成物は、カプセル、キャプレット（caplet）または
タブレットの形をとるであろう。したがって、ラクトース、ショ糖、二カルシウ
ムホスフェート、等の希釈剤；クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウ
ムまたはその誘導体等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；およびデ
ンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル
誘導体等のバインダーをも含むであろう。
【００４６】 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、例えば、ポリオキシ
エチレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えばＰＥＧ
１０００（９６％）とＰＥＧ ４０００（４％）等の体内でゆっくり溶解するキ
ャリア内に配置された約０．５％〜５０％の活性成分を用いて、坐薬に処方化す
ることができる。
【００４７】 液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本発明の化合物（または複数の
化合物）（約０．５％〜約２０％）またはその薬学的に許容可能な塩、および所
望により薬剤アジュバントを、例えば、水、食塩水（saline）、水性デキストロ
ース、グリセロール、エタノール等のキャリア中に分散、溶解して、それにより
溶液または懸濁液を形成することによって、製造することができる。
【００４８】 必要に応じて、本発明の薬剤組成物は、また、湿潤剤または乳化剤等、ｐＨ緩
衝剤、酸化防止剤（例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノー
ルアミンオレエート、ブチルオキシトルエン、その他）、等の助剤物質のマイナ
ーな量を含むことができる。 このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか、当業者に明らかである
（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版）（Mack Publishi
ng社、イーストン、ペンシルバニア、１９９０）を参照）。いずれにせよ、投与
されるべき組成物は、本発明の教示に従って因子Ｘａの阻害によって軽減される
疾病状態の治療のために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治
療的有効量を含む。
【００４９】 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、使用される種々の化
合物の活性；化合物の作用の代謝安定性と長さ；患者の年齢、体重、公衆衛生、
性、および食餌；投与のモードと時間；排出の速度；薬物組み合わせ；特定の疾
病状態の厳しさ；および療法を経ているホストを含む種々の因子によって変化す
る治療的有効量において投与されるであろう。通常、治療的に有効な一日量は、
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一日につき体重の約０．１４
ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／ｋｇ；好ましくは、一日につき体重の約０．７ｍｇ〜約
１０ｍｇ／ｋｇ；および最も好ましくは、一日につき体重の約１．４ｍｇ〜約７
．２ｍｇ／ｋｇである。例えば、７０ｋｇの人への投与のために、投与量範囲は
、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一日につき約１０ｍｇ〜約
１．０グラム、好ましくは一日につき約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、最も好ましく
は一日につき約１００ｍｇ〜約５００ｍｇであろう。
【００５０】 好ましい態様 本発明の概要で前述した本発明の化合物中の、好ましいグループの化合物は、
Ｚ1が−Ｏ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎは０〜２である）
であり； Ｚ2が、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎは０〜２であ
る）であり； Ｒ1およびＲ4が、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、または−ＯＲ7であり
； Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｃ
（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ3が、ウレイド、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、
（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（所望により、アルキルにより置換）（
１，２）−イミダゾリル（所望により、アルキルにより置換）、または（１，２
）−イミダゾリニル（所望により、アルキルにより置換）であり； 個々のＲ5が独立に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり； 個々のＲ6が、アリール（所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換）、アラルキル（式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換）、ヘテロサイクリル（所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）またはヘテロサイクリル
アルキル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル
、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
ミノカルボニルにより置換）であり； 個々のＲ7およびＲ8は独立に水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）、またはアラルキル（式中、
アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）；および 個々のＲ9が、アルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アル
キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキ
ルアミノカルボニルにより置換）、またはアラルキル（式中、アリールが所望に
よりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）である化合物であ
る。
【００５１】 この群の化合物中、化合物の好ましい部分群は、Ｚ1が−Ｏ−であり； Ｚ2が−Ｏ−であり； Ｒ1が水素、または−ＯＲ7であり； Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり； Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（所望により、アルキルによ
り置換）（１，２）−イミダゾリル（所望により、アルキルにより置換）、また
は（１，２）−イミダゾリニル（所望により、アルキルにより置換）であり； Ｒ4が水素であり； 個々のＲ5が水素またはハロであり；および 個々のＲ6がアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換）、アラルキル（式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換）、ヘテロサイクリル（所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）、またはヘテロサイクリ
ルアルキル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシアラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
ミノカルボニルにより置換）；および 個々のＲ7が独立に水素またはアルキルであるの化合物である。
【００５２】 この部分群の化合物のうち、好ましいクラスの化合物は、式（Ｉ）：
【００５３】
【化１０】
【００５４】 から選ばれるである。 この部分群の化合物のうち、好ましい化合物は、Ｒ1がヒドロキシであり； Ｒ3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり；および Ｒ6がアリール（所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルに
より置換）である化合物である。
【００５５】 これらの好ましい化合物のうち、より好ましい化合物は、Ｒ6が、フェニル、
すなわち、４−ヒドロキシ−３−［６−（３−（ｌ−メチルイミダゾリン−２−
イル）フェノキシ）−２−（フェニル）ピリミジン−４−イル］オキシ］ベンゾ
アミジンである。 上記化合物のクラスのうち、他の好ましい部分群の化合物は、式（ＩＩ）：
【００５６】
【化１１】
【００５７】 から選ばれる化合物である。 この部分群の化合物のうち、好ましい化合物は、Ｒ1がヒドロキシであり； Ｒ3が１−メチルイミダゾリン−２−イルであり；および Ｒ6がアリール（所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ
り置換）である化合物である。
【００５８】 これらの好ましい化合物のうち、より好ましい化合物は、４−ヒドロキシ−３
−［４−（３−（ｌ−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（フ
ェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ］ベンゾアミジンである。 上記したクラスの化合物のうち、他の好ましい部分群の化合物は、式（ＩＩＩ
）：
【００５９】
【化１２】
【００６０】 から選ばれるである。 この部分群の化合物のうち、好ましい化合物は、Ｒ1がヒドロキシであり； Ｒ3が１−メチルイミダゾリン−２−イルであり；および Ｒ6がアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ア
ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ
、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに
より置換）である化合物である。
【００６１】 これらの好ましい化合物のうち、より好ましい化合物は、４−ヒドロキシ−３
−［［２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（
フェニル）ピリミジン−４−イル］オキシ）ベンゾアミジンである。 本発明の化合物の製造 便宜上、本発明の化合物の製造の以下の記述は、Ｚ1とＺ2が両方とも−Ｏ−で
あり、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である本発明の化合物の製造に向けられる。しか
しながら、同様の合成のプロセスが式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の他化
合物を製造するために用いることができることは、よく理解されている。以下の
記述において、表された式の置換基および／又は可変な基（例えばＲ7とＲ8）の
組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物を与える場合のみ許容可能で
ある。
【００６２】 式（Ｃ）の化合物の製造： 式（Ｃ）の化合物は、本発明の化合物の製造における中間体であり、および反
応スキーム１（式中、Ｒ5およびＲ6は、「発明の概要」で述べた通りであり、Ｒ 11 がアルキルまたはアラルキルである）において以下に記述するように製造され
る： 反応スキームＩ
【００６３】
【化１３】
【００６４】 式（Ａ）および式（Ｂ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業
者に公知の方法に従って製造することができる。 一般に、式（Ｃ）の化合物は、先ずアルカノール（好ましくはエタノール）を
アルカリ金属（好ましくはナトリウム）のモル過剰量へ処理することによって製
造される。金属が完全に溶解された後、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物は
周囲（ambient）温度で、その溶液に等モル量で添加される。結果として生じる
反応混合物は、約４〜約６時間（好ましくは約４時間）に還流に加熱される。溶
媒は除去され、および強酸（好ましくは塩酸）が反応混合物に添加されて沈殿物
を与え、それは集められ、乾燥されて式（Ｃ）の化合物を与える。
【００６５】 式（Ｇ）の化合物の製造： 式（Ｇ）の化合物は本発明の化合物の製造における中間体であって、反応スキ
ーム２（式中、Ｒ5およびＲ6は、「発明の概要」で述べた通りであり、Ｒ11がア
ルキルまたはアラルキルである）において以下に説明するように製造される： 反応スキーム２
【００６６】
【化１４】
【００６７】 式（Ｄ）と式（Ｅ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に
公知の方法に従って製造することができる。 一般に、式（Ｇ）の化合物は、先ずアルカノール（好ましくはエタノール）を
アルカリ金属（好ましくはナトリウム）のモル過剰量へ処理することによって製
造される。金属が完全に溶解された後、式（Ｄ）の化合物と式（Ｅ）の化合物は
、その溶液に等モル量で添加される。結果として生じる反応混合物は、約８〜約
１６時間（好ましくは約１６時間）加熱される。溶媒は除去され、残渣が水に溶
解される。強酸（好ましくは塩酸）がその溶液に添加され、生じた沈殿物は集め
られ、乾燥されて式（Ｇ）の化合物を形成する。
【００６８】 式（Ｈ）の化合物の製造： 式（Ｈ）の化合物は本発明の化合物の製造における中間体であって、反応スキ
ーム３（式中、Ｒ5およびＲ6は「発明の概要」で述べた通りである）において以
下に説明するように製造される： 反応スキーム３
【００６９】
【化１５】
【００７０】 式（Ｃ）の化合物は、ここで記述されている方法によって製造される。 一般に、式（Ｈ）の化合物は、塩基（例えばＮ，Ｎ−ジエチルアニリン）の存
在下で、塩素化剤（好ましくはオキシ塩化リン）のわずかなモル過剰で、式（Ｃ
）の化合物を処理することによって製造される。結果として生じる反応混合物は
約２〜約４時間（好ましくは約３時間）還流され、次いで、氷がその溶液に添加
されて沈殿物を与え、それは集められ、乾燥されて、式（Ｈ）の化合物を与える
。
【００７１】 同様の方法で、式（Ｇ）の化合物を塩素化して、ジクロロ置換化合物を形成す
ることができる。 式（Ｉａ）の化合物の製造： 式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉ）から選ばれる本発明の化合物であって、反応ス
キーム４（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、「発明の概要」で前述した
通りである）で説明されるように製造される。式（Ｈ）、式（Ｊ）、および式（
Ｌ）（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6置換基は、更なる反応性ヒドロキシ
またはアミノ基を含む）のステップ１前の化合物は、グリーン、T.W.、Protecti
ve Groups in Organic Synthesis（１９８１）、ジョンワイリーアンドサンズ、
ニューヨーク、ニューヨークで記述されているもの等の当業者に公知の方法によ
って、適当な酸素または窒素−保護基で処理することができる。このような保護
された置換基は、所望のＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6置換基を形成するため
のステップ３の反応条件の間に脱保護されるであろう。または式（Ｈ）、式（Ｊ
）と式（Ｌ）の化合物は、酸素−または窒素保護された形ですでに存在していた
もよく、当業者に公知の方法で脱保護するか、またはステップ３の反応条件の結
果、所望の置換基を形成するために脱保護することができる。
【００７２】 反応スキーム４
【００７３】
【化１６】
【００７４】 式（Ｈ）の化合物は、ここで開示された方法によって製造される。式（Ｊ）と
式（Ｌ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に
より製造することができる。 一般に、式（Ｉａ）の化合物は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、
非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中で、約２０℃〜１２０℃の間の温
度、好ましくは周囲温度で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタ
ーされるように、所望の反応を完了するのに充分な期間、式（Ｈ）の化合物を等
モルの式（Ｊ）の化合物で先ず処理することによって製造される。式（Ｋ）の化
合物は、次いで標準的な単離技術（例えば抽出、溶媒の減圧除去、フラッシュク
ロマトグラフィ）により反応混合物から単離される。
【００７５】 非プロトン性溶媒（例えばＤＭＳＯ）中での式（Ｋ）の化合物は、次いで、塩
基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、約２０℃〜１２０℃の間の温度、好まし
くは約５０℃で、所望の反応を完了するのに充分な期間、例えば約２４時間、式
（Ｌ）の化合物の等モル量で処理される。その反応混合物は次いで周囲温度に冷
却され、式（Ｍ）の化合物は、次いで標準的な単離技術（例えば抽出、溶媒の減
圧除去、フラッシュクロマトグラフィー等）により反応混合物から単離される。
【００７６】 式（Ｍ）の化合物は、無水のアルカノール、好ましくはエタノール中に溶解さ
れ、次いで、反応温度を−７８℃に維持しつつ、無水の鉱酸（好ましくはＨＣｌ
）が、溶液に酸を飽和させるために充分な期間にわたって溶液に添加される。飽
和が完結した後、反応容器はシールされ、および反応混合物が周囲温度に暖めら
れ、１２〜２４時間（好ましくは約１８時間）攪拌される。溶媒は減圧下で除去
され、結果として生じる残渣が新鮮な無水のアルカノール、好ましくはエタノー
ル中に溶解され、次いで、周囲温度〜約１００℃の間の温度で約１〜約４８時間
、好ましくは６０℃で約２時間無水アンモニア（ガス）と処理される。式（Ｉａ
）の化合物は、次いで標準的な単離技術（例えば減圧下での溶媒の除去、高性能
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製）により、反応混合物から単離
される。この最後のステップの間、式（Ｇ）の化合物（式中、任意のＲ1、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6置換基が酸素−または窒素保護された形である）が脱保護
されて、式（Ｉａ）の形（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6が「発明の概
要」で定義された通りである）の化合物を形成する。
【００７７】 または、無水アンモニア（ガス）で結果として生じる上記残渣を処理する代わ
りに、結果として生じる残渣は、式ＮＨ2ＯＲ7（式中、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
Ｈ）ＯＲ7である）の化合物で処理して、式（Ｉａ）の対応する化合物を与える
ことができる。 Ｒ3が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7である式（Ｉａ
）化合物は、式（Ｍ）の化合物のために、上記で記述されたものと同様の方法で
、対応するシアノ化合物から製造される。
【００７８】 式（Ｉａ） ｛式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ5またはＲ9は、アルコキシカルボニ
ル基または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基 （式中、−Ｒ7がアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリ
ール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ
ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換された） である）を含む｝の化合物は、対応する活性化された酸（例えば当業者に公知で
ある技術による酸ハロゲン化物）から製造することができる。
【００７９】 式（Ｉａ） ｛式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9がアミノカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ7）Ｒ8基、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基 （式中、個々のＲ7またはＲ8が独立にアルキル、アリール（所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された）、またはアラルキル
（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された）
である）を含む｝ の化合物も、酸性条件の下で加水分解されて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ7、
Ｒ8またはＲ9がカルボキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含む本発明の対応する化合
物を製造することができる。
【００８０】 式（Ｉａ） ｛式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9がカルボキシ基、アルコ
キシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基 （式中、Ｒ7が水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル
キルアミノカルボニルによって置換された）、またはアラルキル（所望により、
ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された） である）を含む｝ の化合物も、標準的なアミド化条件の下でアミド化されて、対応する式（Ｉａ）
｛式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9がアミノカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、またはＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8基 （式中、Ｒ7とＲ8が独立に水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロ
アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換された）、またはアラルキル（所
望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された）であ
る）を含む｝ の化合物を形成することができる。
【００８１】 式（Ｉａ）（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9がニトロ基
を含む）の化合物も、標準的な条件の下で還元されて、対応する式（Ｉａ）（式
中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9がアミノを含む）の化合物を
製造することができ、それはまた、適当なアルキル化剤またはアシル化剤で処理
して、対応する式（Ｉａ） ｛式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9がモノアルキルアミノ基
、ジアルキルアミノ基、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8基、またはＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ7基 （式中、個々のＲ7とＲ8が独立に水素、アルキルまたはアラルキル（所望により
、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア
ルキルアミノカルボニルによって置換された）である） を含む｝ の化合物を与えることができる。
【００８２】 式（Ｉａ）の化合物も、適当な酸ハロゲン化物、好ましくは酸クロライドで、
または適当な酸無水物または等価物で更に処理して、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ
）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ｛式中、Ｒ7が水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルｋオキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルによって置換された）、またはアラルキル（所望に
より、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された）である｝
の本発明の化合物を与えることができる。
【００８３】 または式（Ｉａ）の化合物は、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9またはその機能上均等
の化合物で更に処理して、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、 ｛式中、Ｒ9がアルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルア
ミノカルボニルによって置換された）、またはアラルキル（所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
またはジアルキルアミノカルボニルによって置換された）である｝ である本発明の化合物を与えることができる。
【００８４】 または式（Ｉａ）の化合物は、極性溶媒（例えばメチレンクロリド）中で、周
囲温度で、式Ｒ9−Ｓ（Ｏ）2−イミダゾール（式中、Ｒ9が「発明の概要」で上
記に定義した通りである）で更に処理されて、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（
Ｏ）2Ｒ9（式中、Ｒ9が「発明の概要」で上記に定義した通りである）の本発明
の化合物を与えることができる。
【００８５】 または式（Ｉａ）の化合物は、周囲温度で極性溶媒（好ましくはメチレンクロ
リド）で、６〜２４時間、好ましくは約１２時間、適当にＮ−Ｒ7置換されたフ
ェニルカルバメエートで更に処理して、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｈ）Ｒ7（式中、Ｒ7が「発明の概要」で上記に定義した通りである）の本発明
の化合物を与えることができる。
【００８６】 未酸化のイオウ原子を含む式（Ｉａ）の化合物は、適当な酸化剤で酸化して、
酸化されたイオウ（すなわち−Ｓ（Ｏ）n−、式中ｎが１または２である）を含
む化合物を製造することができる。 上記した反応と同様に、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を製造すること
ができる。
【００８７】 遊離塩基または酸形で存在する上記で製造された本発明の全ての化合物は、適
当な無機または有機の塩基または酸で処理することによって、それらの薬学的に
許容可能な塩に変換することができる。上記で製造された化合物の塩は、標準的
な技術によって、それらの遊離塩基または酸の形に変換することができる。 以下の特定の製造および例は、本発明の実行を助けるガイドとして与えられて
おり、本発明の範囲を制限することは意図されない。
【００８８】 製造１ 式（Ｃ）の化合物 Ａ．エタノール（２００ｍＬ）に、ナトリウム（７．９ｇ、３４ミリモル）を
加えた。溶解の後、ベンズアミジン塩酸塩（２０．０ｇ、０．１２８ミリモル）
とマロン酸ジエチル（２０ｍＬ、１３２ミリモル）を加えた。反応を４時間加熱
し、および溶媒を減圧下で除去した。塩酸を加えて、沈殿物を形成させた。固体
を集め、減圧オーブンで乾燥して、２−フェニル−４，６−ジヒドロキシピリミ
ジンの１０．８ｇ（４５％）を得た。
【００８９】 Ｂ．同様の方法で、式（Ｃ）の以下の化合物が作製される： ２−（４−メチルフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン； ２−（３−クロロフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン； ２−（４−フェニルフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン； ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン
； ２−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン； ２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−４，６−ジヒド
ロキシピリミジン； ２−（３−（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４
，６−ジヒドロキシピリミジン； ２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン
； ２−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−４，６−ジヒドロキシピリミジ
ン； ２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，６−
ジヒドロキシピリミジン； ２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン
； ２−（ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン； ２−（イミダゾリン−２−イル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン；および
２−（ピペリジン−１−イル）メチル−４，６ジヒドロキシピリミジン。
【００９０】 Ｃ．同様の方法で、式（Ｃ）の他の化合物を製造することができる： 製造２ 式（Ｇ）の化合物 Ａ．エタノール（１００ｍＬ）に、ナトリウム（３．３ｇ、１４ミリモル）を
加えた。溶解の後、チオ尿素（１０．７ｇ、１４ミリモル）とエチル ベンゾイ
ルアセテート（２４ｍＬ、１４ミリモル）を加えた。反応を１６時間加熱し、溶
媒を減圧下で除去した。水を加えて残渣を溶解し、および塩酸を加えて、沈殿物
を形成させた。固体を集め減圧オーブンで乾燥して、１６ｇ（５６％）の２−メ
ルカプト−４−ヒドロキシ−６−フェニルピリミジンを得た。
【００９１】 Ｂ．２−メルカプト−４−ヒドロキシ−６−フェニルピリミジン（８．６ｇ、
４２ミリモル）およびクロロ酢酸（８．５ｇ、９０ミリモル）を、水（１００ｍ
Ｌ）でスラリー化した。その混合物を２４時間還流した後に、塩酸を加え、およ
び沈殿物を濾過によって単離した。固体を減圧オーブンで乾燥し、２，４−ジヒ
ドロキシ−６−フェニルピリミジンの６．６ｇ（５３％）を得た。
【００９２】 Ｃ．同様の方法で、式（Ｇ）の以下の化合物が作製される： ６−（４−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン； ６−（３−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン； ６−（４−フェニルフェニル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン； ６−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン
； ６−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン； ６−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−２，４−ジヒド
ロキシピリミジン； ６−（３−（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２
，４−ジヒドロキシピリミジン； ６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン
； ６−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−２，４−ジヒドロキシピリミジ
ン； ６−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，４−
ジヒドロキシピリミジン； ６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン
； ６−（ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン； ６−（イミダゾリン−２−イル）−２，４−ジヒドロキシピリミジン；および ６−（ピペリジン−１−イル）メチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン。
【００９３】 Ｄ．パラグラフＡおよびＢで上記したと同様の方法で、式（Ｇ）の他の化合物
を製造することができる。 製造３ 式（Ｈ）の化合物 Ａ． ４．６−ジヒドロキシ−２−フェニルピリミジン（１０．８ｇ、５７ミ
リモル）に、オキシ塩化リン（５８ｍＬ、６２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチルア
ニリン（１６ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。３時間還流した後に、その溶液に
氷を加え、沈殿を形成させた。その固体を集め、減圧オーブンで乾燥して、４，
６−ジクロロ−２−フェニルピリミジンの１１．４ｇ（８８％）；融点９４〜９
５℃を得た。
【００９４】 Ｂ．同様の方法で、以下の化合物が作製された： ２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン；融点８５〜８７℃。 Ｃ．同様の方法で、式（Ｈ）の以下の化合物が作製される： ２−（４−メチルフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（３−クロロフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（４−フェニルフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−４，６−ジクロ
ロピリミジン； ２−（４−（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェニル）−４
，６−ジクロロピリミジン； ２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（ １−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，６
−ジクロロピリミジン； ２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４，６ジクロロピリミジン； ２−（ピリジン−２−イル）−４，６−ジクロロピリミジン； ２−（イミダゾリン−２−イル）−４，６−ジクロロピリミジン；および ２−（ピペリジン−１−イル）メチル−４，６−ジクロロピリミジン。
【００９５】 Ｄ．パラグラフＡ中で上記したものと同様の方法で、本発明の化合物の以下の
中間体が製造される： ６−（４−メチルフェニル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（３−クロロフェニル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（４−フェニルフェニル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−２，４−ジクロ
ロピリミジン； ６−（３−（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２
，４−ジクロロピリミジン； ６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（１−（ベンジルロキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，４ジ
クロロピリミジン； ６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（ピリジン−２−イル）−２，４−ジクロロピリミジン； ６−（イミダゾリン−２−イル）−２，４−ジクロロピリミジン；および ６−（ピペリジン−１−イル）メチル−２，４−ジクロロピリミジン。
【００９６】 Ｅ．同様の方法で、本発明の化合物の他の中間体を製造することができる。 製造４ 式（Ｋ）の化合物 Ａ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−フェニルピリミ
ジン（１．５ｇ、６．７ミリモル）に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．４ｇ、７．４ミリモル
）と３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１．５ｇ、６．
５ミリモル）を加えた。２４時間攪拌した後に、水を反応混合物に加え、得られ
た固体を吸引濾過によって集め、２．６ｇの３−［（６−クロロ−２−フェニル
ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得
た。
【００９７】 Ｂ．同様の方法で、本発明の化合物の以下の中間体が作製された： ３−［（６−クロロ−４−フェニルピリミジ−２−イル）オキシ］−４−（ベ
ンジルオキシ）ベンゾニトリル；および ３−［（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（
ベンジルオキシ）ベンゾニトリル。
【００９８】 Ｃ．同様の方法で、式（Ｋ）の以下の化合物が作製される： ３−［（２−（４−メチルフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）オ
キシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（３−クロロフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）オ
キシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−フェニルフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）
オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−クロロピリミジン−
４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−メトキシフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）
オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−ク
ロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
； ３−［（２−（３−（（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェ
ニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）
ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−クロロピリミジン−
４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−６−クロロピリミジン
−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−
６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニ
トリル； ３−［（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−クロロピリミジン−
４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（ピリジン−２−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル）オ
キシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（イミダゾリン−２−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル
）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル；および、 ３−［（２−（ピペリジン−１−イル）メチル−６−クロロピリミジン−４−
イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル。
【００９９】 Ｄ．上記と同様の方法で、本発明の化合物の以下の中間体が作製される： ３−［（６−（４−メチルフェニル）−２−クロロピリミジン−４−イル）オ
キシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（３−クロロフェニル）−２−クロロピリミジン−４−イル）オ
キシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−フェニルフェニル）−２−クロロピリミジン−４−イル）
オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−クロロピリミジン−
４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−メトキシフェニル）−２−クロロピリミジン−４−イル）
オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ク
ロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
： ３−［（６−（３−（（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェニ
ル）−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベ
ンゾニトリル； ３−［（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−クロロピリミジン−
４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−２−クロロピリミジン
−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−
２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニ
トリル； ３−［（６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−
４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（ピリジン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）オ
キシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（イミダゾリン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル
）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル；および、 ３−［（６−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−クロロピリミジン−４−
イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル。
【０１００】 Ｅ．上記と同様の方法で、本発明の化合物の他の中間体を製造することができ
る。 製造５ 式（Ｍ）の化合物 Ａ．ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の３−［（６−クロロ−２−フェニルピリミジン
−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２
．４ミリモル）に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．８ｇ、２．５ミリモル）と２−（３−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルイミダゾリン（０．４４ｇ、２．５ミリモル）を
加えた。油浴中で２４時間５０℃で攪拌した後に、反応を水と酢酸エチルで分配
した。それらの層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶
媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１２０／５
／１）でシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、０．５ｇの３−［（６−［
３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］−２−フェニルピリミ
ジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリルを得た。
【０１０１】 Ｂ．同様の方法で、式（Ｍ）の以下の化合物が作製された： ３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］−４
−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニ
トリル；および ３−［（２−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］−６
−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニ
トリル。
【０１０２】 Ｃ．同様の方法で、式（Ｍ）の以下の化合物が作製される： ３−［（２−（４−メチルフェニル−［６−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオ
キシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（３−クロロフェニル−［６−［３−（１−メチルイミダリン−
２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキ
シ）ベンゾニトリル； ３−［２−（４−フェニルフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン
２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキ
シ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−［３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−メトキシフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリ
ン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジル
オキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−６−［
３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル
）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（３−（（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェ
ニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミ
ジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−［（３−（１−メチ
ルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４
−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−６−［３−（１−メチ
ルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４
−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（１−（ベンジロキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６
−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−
イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−［３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−２−（ピリジン−２−イル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２
−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ
）ベンゾニトリル； ３−２−（イミダゾリン−２−イル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオ
キシ）ベンゾニトリル；および ３−［２−（ピペリジン−１−イル）メチル−６−［３−（１−メチルイミダ
ゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベン
ジルオキシ）ベンゾニトリル。
【０１０３】 Ｄ．上記したものと同様の方法で、本発明の化合物の以下の中間体が製造され
る： ３−［（６−（４−メチルフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオ
キシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（ｌ−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオ
キシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−フェニルフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリ
ン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジル
オキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−［３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−（メトキシフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾ
リン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジ
ルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−［
３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）］ピリミジン−４−イ
ル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（３−（（メチル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）フェ
ニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミ
ジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−２−［３−（１−メチルイ
ミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（
ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−２−［３−（ｌ−メチ
ルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４
−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（１−（ベンジロキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２
−［３−（ｌ−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−
イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−［３−（ｌ−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（ピリジン−２−イル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオ
キシ）ベンゾニトリル； ３−［（６−（イミダゾリン−２−イル）−２−［３−（ｌ−メチルイミダゾ
リン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジ
ルオキシ）ベンゾニトリル；および ３−［（６−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−［３−（１−メチルイミダ
ゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベン
ジルオキシ）ベンゾニトリル． Ｅ．上記したものと同様の方法で、本発明の化合物の他の中間体を製造するこ
とができる。
【０１０４】 例１ 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物 Ａ．エタノール（１５ｍＬ）中に溶解され、ドライアイス／イソプロパノール
浴で冷却した３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノ
キシ］−２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］−４−（ベンジルオキシ
）ベンゾニトリル（０．４ｇ、０．７ミリモル）を、ＨＣｌ（ｇ）でバブリング
した。その溶液が飽和した後、反応フラスコをシールし、周囲温度に暖めさせて
、１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで粉末にした。エ
ーテルをデカントして除き、残渣をエタノール（６ｍＬ）に溶解した。その溶液
をドライアイス／イソプロパノール浴で冷却し、アンモニア（ｇ）を溶液内にバ
ブリングした。反応フラスコをシールし、６０℃で２時間油浴で加熱した。溶媒
を減圧で除去し、残渣を水中１０〜４０％のアセトニトリル、０．１％のトリフ
ルオロ酢酸によるグラジエントで、Ｃ１８ダイナマックス（Dynamax）カラム上
のＨＰＬＣによって精製して、純粋なトリフルオロ酢酸塩としての４−ヒドロキ
シ−３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］−
２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジン（トリフルオロ酢
酸塩）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．２（ｓ、１）、１０．４（ｓ、
１）、９．１（ｓ、２）、８．９（ｓ、２）、７．８（ｍ、７）、７．４（ｍ、
４）、７．２（ｄ、１）、６．７（ｓ、１）、４．１（ｍ、２）、４．０（ｍ、
２）、３．１（ｓ、３）ｐｐｍ。
【０１０５】 Ｂ．同様の方法で、本発明の以下の化合物が作製された： ４−ヒドロキシ−３−［（４−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）
フェノキシ］−６−フェニルピリミジ−２−イル）オキシ］ベンゾアミジン；お
よび ４−ヒドロキシ−３−［（２−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）
フェノキシ］−６−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジン、
トリフルオロ酢酸塩、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．４（ｓ、１）、９．１（
ｍ、２）、８．８（ｍ、２）、８．０（ｄ、２）、７．４〜７．８（ｍ、１１）
、７．１（ｍ、１）、４．０（ｍ、４）、３．１（ｓ、３）ｐｐｍ。
【０１０６】 Ｃ．同様の方法で、本発明の以下の化合物が作製される： ３−［（２−（４−メチルフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（２−（４−フェニルフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリ
ン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシ
ベンゾアミジン； ３−［（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾ
リン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキ
シベンゾアミジン； ３−［（２−（４−メトキシフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリ
ン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシ
ベンゾアミジン； ３−［（２−（４−アミノフェニル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（２−（３−（メチルアミノ）フェニル）−６−［３−（１−メチルイ
ミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒ
ドロキシベンゾアミジン； ３−［（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−［３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
ヒドロキシベンゾアミジン； ３−［（２−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−６−［３−（１−メチ
ルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４
−ヒドロキシベンゾアミジン； ３−［（２−（１−ピペリジン−４−イル）−６−［３−（１−メチルイミダ
ゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロ
キシベンゾアミジン； ３−［（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−［３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
ヒドロキシベンゾアミジン； ３−［（２−（ピリジン−２−イル）−６−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（２−（イミダゾリン−２−イル）−６−［３−（１−メチルイミダゾ
リン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキ
シベンゾアミジン； ３−［（２−（ピペリジン−１−イル）メチル−６−［３−（１−メチルイミ
ダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒド
ロキシベンゾアミジン； ３−［（６−（４−メチルフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（６−（４−フェニルフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリ
ン−２−イル）フェノキシピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾ
リン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキ
シベンゾアミジン； ３−［（６−（４−メトキシフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリ
ン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシ
ベンゾアミジン； ３−［（６−（４−アミノフェニル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベ
ンゾアミジン； ３−［（６−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−［３−（１−メチルイ
ミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒ
ドロキシベンゾアミジン； ３−［（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−［３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
ヒドロキシベンゾアミジン； ３−［（６−（４−（アミノカルボニル）フェニル）−２−［３−（１−メチ
ルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４
−ヒドロキシベンゾアミジン； ３−［（６−（ピペリジン−４−イル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリ
ン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシ
ベンゾアミジン； ３−［（６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−［３−（１−メチル
イミダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−
ヒドロキシベンゾアミジン； ３−［（６−（ピリジン−２−イル）−２−［３−（１−メチルイミダゾリン−
２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキシベン
ゾアミジン； ３−［（６−（イミダゾリン−２−イル）−２−［３−（１−メチルイミダゾ
リン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒドロキ
シベンゾアミジン；および ３−［（６−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−［３−（１−メチルイミ
ダゾリン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ヒド
ロキシベンゾアミジン。
【０１０７】 Ｄ．パラグラフＡの中の上記したものと同様の方法で、本発明の他の化合物を
製造することができる。 例２ この例は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば４−ヒ
ドロキシ−３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキ
シ］−２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジン）を含む経
口投与のために代表的な薬剤組成物の製造を説明する： Ａ． 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 ２０．０％ ラクトース ７９．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ 上記の成分を混合し、個々に１００ｍｇを含む硬ゼラチンカプセルに分配した
。一つのカプセルが、およそ全体の一日当たりの投与量に近いであろう。
【０１０８】 Ｂ． 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 ２０．０％ ステアリン酸マグネシウム ０．９％ デンプン ８．６％ ラクトース ６９．６％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン） ０．９％ ステアリン酸マグネシウムを除く上記の成分を組合せ、粒状化液体として水を
用いて粒状化した。その処方を、次いで乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混
合して、適当なタブレット機でタブレットに形成した。
【０１０９】 Ｃ． 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 ０．１ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ 水 充分量（ｑ．ｓ．）１００ｍＬ 本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００お
よびポリソルベート８０中に溶解する。次いで、充分な量の水を攪拌しつつ加え
て溶液の１００ｍＬを得て、それを濾過し、ボトルに詰める。
【０１１０】 Ｄ． 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 ２０．０％ ピーナッツオイル ７８．０％ Ｓｐａｎ６０ ２．０％ 上記の成分を溶解して、混合して、軟弾性カプセルに満たす。
【０１１１】 Ｅ． 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 １．０％ メチルまたはカルボキシメチル−セルロース ２．０％ ０．９％食塩水 充分量１００ｍＬ 本発明の化合物をセルロース／食塩溶液に溶解し、濾過し、使用のためのボト
ルに詰める。
【０１１２】 例３ この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば４−ヒド
ロキシ−３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ
）］−２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジン）を含む非
経口的適用のための代表的な薬剤の処方の製造を説明する： 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 ０．０２ｇ プロピレングリコール ２０．０ｇ ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ ０．９％の食塩溶液 充分量１００ｍＬ 本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００お
よびポリソルベート８０に溶解する。次いで、０．９％の食塩溶液の充分な量を
攪拌しつつ加えて、静脈注射溶液の１００ｍＬを得て、それを０．２ｍのメンブ
ランフィルタに通して濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【０１１３】 例４ この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば４−ヒド
ロキシ−３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ
］−２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジンを含む坐薬形
における代表的な薬剤組成物の製造を説明する： 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 １．０％ ポリエチレングリコール１０００ ７４．５％ ポリエチレングリコール４０００ ２４．５％ それらの成分を一緒に溶解して、蒸気浴の上で混合して、合計重量２．５ｇを
含む型に注入する。
【０１１４】 例５ この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば４−ヒド
ロキシ−３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ
］−２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジンン）を含む吸
入（insufflＡＴion）用の代表的な薬剤処方の製造を説明する： 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 微粉砕した本発明の化合物 １．０％ 微粉砕したラクトース ９９．０％ 成分をミリングし、混合して、投薬ポンプを備える吸入器にパッケージする。
【０１１５】 例６ この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば４−ヒド
ロキシ−３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ
］−２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジン）を含む霧状
にした形の代表的な薬剤処方の製造を説明する。
【０１１６】 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 ０．００５％ 水 ８９．９９５％ エタノール １０．０００％ 本発明の化合物をエタノールに溶解して、水とブレンドする。その処方を、次
いで投薬ポンプを備えている噴霧器に、パッケージする。
【０１１７】 例７ この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば４−ヒド
ロキシ−３−［（６−［３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ
］２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジン）を含むエアロ
ゾル形で、代表的な薬剤の処方の製造を説明する： 成分 ％重量／重量（％質量／質量） 本発明の化合物 ０．１０％ 推進剤１１／１２ ９８．９０％ オレイン酸 １．００％ 本発明の化合物をオレイン酸および推進剤中に分散する。次いで、得られた混
合物を計量バルブを備えるエアロゾル容器へ注ぐ。
【０１１８】 例８ （因子Ｘａおよびトロンビンのためのインビトロのアッセイ） このアッセイは、因子Ｘａ、トロンビンおよび組織プラスミノーゲンアクチベ
ータに対する本発明の化合物の活性を示す。活性を、酵素によるペプチドｐ−ニ
トロアニリドの開裂の初速度として決定した。開裂生成物ｐ−ニトロアニリンは
、９９２０Ｍ-1ｃｍ-1のモル吸光係数で４０５ｎｍで吸収する。
【０１１９】 試薬および溶液： ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ベーカー（Baker）分析グレード） アッセイ緩衝液： ５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、
および、 ０．１％のポリエチレングリコール６０００（ｐＨ ７．５） 酵素（エンザイム リサーチ ラボ）： １．ヒト因子Ｘａ原液：アッセイ緩衝液中、０．２８１ｍｇ／ｍＬ、−８０℃
で貯蔵 （使用（woring）溶液（２×）：アッセイ緩衝液中２ｎＭまたは１０６ｎｇ／ｍ
Ｌ、使用の前に調製）。
【０１２０】 ２．ヒト・トロンビン原液：供給元によって指定された濃度、−８０℃で貯蔵
（使用溶液（２×）：アッセイ緩衝液中３２ｎＭまたは１２００ｎｇ／ｍＬ、使
用の前に調製）。 ３．ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）（２本鎖、シグマ（Sigm
a）またはAmerican Diagnostica社）原液：供給元指定の濃度、−８０℃で貯蔵
（使用溶液（２×）：アッセイ緩衝液中２０ｎＭまたは１３６１ｎｇ／ｍＬ、使
用の前に調製）。
【０１２１】 色原体基質（ファルマシアHepar社）： １．Ｓ２２２２（ＦＸａアッセイ）原液：脱イオンＨ2Ｏ中６ｍＭ、４℃で貯
蔵 （使用溶液（４×）：アッセイ緩衝液中６５６μＭ）。 ２．Ｓ２３０２（トロンビンアッセイ）原液：脱イオンＨ2Ｏ中１０ｍＭ、４
℃で貯蔵 （使用溶液（４×）：アッセイ緩衝液中１２００ｍＭ）。
【０１２２】 ３．Ｓ２２８８（ｔＰＡアッセイ）原液：脱イオンＨ2Ｏ中１０ｍＭ、４℃で
で貯蔵 （使用溶液（４×）：シグマのｔＰＡに対してアッセイ緩衝液中１４８４μＭ、
American Diagnostica社ｔＰＡに対して１１２０μＭ）。 標準的な阻害剤化合物の原液： ＤＭＳＯ中５ｍＭ、−２０℃で貯蔵。
【０１２３】 テスト化合物（本発明の化合物）原液： ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、−２０℃で貯蔵。 アッセイ手順： アッセイを２００μｌの総容積で９６−ウェルのマイクロタイタープレートで
行った。標準的な阻害剤またはテスト化合物の不存在下、または存在下で、アッ
セイ成分を５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａ
Ｃｌ2、０．１％のポリエチレングリコール６０００（ｐＨ ７．５）の最終濃
度として、酵素と基質を以下の濃度とした：（１）１ｎＭ 因子Ｘａ（低いピコ
モル範囲でのＫｉＸａによる化合物のための０．１ｎＭまたは０．２ｎＭ 因子
Ｘａ）および１６４μＭのＳ２２２２；（２）１６ ｎＭトロンビンと３００μ
ＭのＳ２３０２；および、（３）１０ｎＭ ｔＰＡ、および３７１ μＭ、また
は２８０ μＭのＳ２２８８。アッセイにおける標準的な阻害剤化合物の濃度は
、１〜３希釈において５μＭ〜０．０２１μＭであった。アッセイにおけるテス
ト化合物の濃度は、典型的には１〜３希釈において１０μＭ〜０．０４１μＭで
あった。有力なテスト化合物のために、因子Ｘａアッセイで用いられる濃度は、
１００倍（１００ｎＭ〜０．４１ｎＭ）または１０００倍（１０ｎＭ〜０．０４
１ｎＭ）に更に希釈された。用いられた全ての基質濃度は、現在のアッセイ条件
の下でそれらのＫｍ値と等しい。アッセイは周囲温度で行った。
【０１２４】 アッセイにおける第一段階をＤＭＳＯ中の１０ｍＭのテスト化合物原液（有力
なテスト化合物のために、１０ｍＭの原液を因子Ｘａアッセイのために０．１ま
たは０．０１μＭまで更に希釈した）、続いて９６−深ウェルプレート中で、バ
イオメック（Biomek）１０００での１０ｍＭの原液のシリアル希釈により、以下
のようにテスト化合物使用溶液（４×）を製造した： （ａ）２つのステップ（１から１００、および１から２．５）で、アッセイ緩
衝液中１〜２５０まで１０ｍＭのストックを希釈することによって、４０μＭの
使用溶液を製造する。
【０１２５】 （ｂ）４０μＭ溶液（個々の濃度に対して６００μＬ）の他の５つの系列希釈
（１：３）を作製する。合計６つの希釈したテスト化合物溶液を、アッセイで使
用した。 標準的な阻害剤化合物（５ｍＭのストック）またはＤＭＳＯ（対照）を、テス
ト化合物のための上記と同じ希釈ステップを通過させた。
【０１２６】 アッセイにおける次のステップは、マイクロタイタープレートに二重（duplic
aｔe）で、バイオメックで５０μＬのテスト化合物の溶液（４×）（４０μＭ〜
０．１６４μＭ）を分配することであった。これに、バイオメックにより酵素使
用溶液（２×）の１００のμＬを加えた。得られた溶液を、１０分間周囲温度で
インキュベートした。
【０１２７】 この溶液に、バイオメックにより基質使用溶液（４×）の５０μＬを加えた。 酵素の動力学を、周囲温度でサーモマックス（THERMOmax）プレートリーダー
で１０秒のインターバルで５分間４０５ｎｍで測定した。因子Ｘａのより低い濃
度が因子Ｘａアッセイで必要であった際には、酵素動力学は周囲温度で、１５分
間（０．２ｎＭ因子Ｘａ）または３０分間（０．１ｎＭ因子Ｘａ）測定した。
【０１２８】 テスト化合物のＫｉの計算： 酵素初速度を、最初の２分の読み取りに基づきｍＯＤ／分として計算した。Ｉ
Ｃ50値を、エクセル（E×CEL）スプレッドシートでlog−logit式（線形）または
モリソン式（非線形）にデータをフィットさせることによって決定した。次いで
、ＩＣ50を２で割ることによって、Ｋｉ値を得た。ルーチンに、３ｎＭ未満のＫ
ｉ（因子Ｘａ）が、モリソン式から計算された。
【０１２９】 このアッセイでテストした際に、本発明の化合物は、ヒト因子Ｘａおよびヒト
トロンビンを阻害する選択的能力を示した。 例９ （ヒト プロトロンビナーゼのためのインビトロのアッセイ） このアッセイは、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力を示す
。プロトロンビナーゼ（ＰＴａｓｅ）はプロトロンビンの活性化を触媒して、中
間体としてのmeizoトロンビンと、フラグメント１．２ プラス トロンビンを
与える。このアッセイはエンドポイント・アッセイである。プロトロンビナーゼ
の活性は、トロンビン（反応生成物のうちの１つ）の活性によって、またはトロ
ンビン標準曲線（ｎＭに対するｍＯＤ／分）に基づき（形成されたトロンビンの
量）／時間によって測定する。本発明の化合物のＩＣ50（ＰＴａｓｅ）の決定の
ために、ＰＴａｓｅ活性をトロンビン活性（ｍＯＤ／分）によって表した。
【０１３０】 材料： 酵素： １．ヒト因子Ｖａ（HaemＡＴologic Technologies社、ＣＡＴ＃ ＨＣＶＡ−
０−１ｌ０）使用溶液：５０％のグルセロール中１．０ｍｇ／ｍＬ、２ｍＭのＣ
ａＣｌ2、−２０℃で貯蔵。
【０１３１】 ２．ヒト因子Ｘａ（Enzyme Res Lab.、ｃＡＴ＃ ＨＦＸａ１０１１）使用溶
液：アッセイ緩衝液（ＢＳＡなし）中０．２８１ｍｇ／ｍＬ、−８０℃で貯蔵。 ３．ヒト・プロトロンビン（ＦＩＩ）（Enzyme Res Lab.、ＣＡＴ＃ ＨＰ１
００２）使用溶液：ＦＩＩをアッセイ緩衝液（ＢＳＡなし）中４．８５ｍｇ／ｍ
Ｌに希釈する、−８０℃で貯蔵。
【０１３２】 リン脂質（ＰＣＰＳ）ベシクル： ＰＣＰＳベシクル（８０％ＰＣ、２０％ＰＳ）を、Barenholtzらによって報告
された（Biochemistry（１９７７）、第１６巻、頁２８０６〜２８１０）方法の
改良によって製造した。 ホスファチジルセリン（Avanti Polar Lipids社、ＣＡＴ＃８４００３２）： クロロホルム中１０ｍｇ／ｍＬ、脳から精製、窒素またはアルゴン下で−２０
℃で貯蔵。
【０１３３】 ホスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids社、ＣＡＴ＃ ８５０４５７） クロロホルム中５０ｍｇ／ｍＬ、合成、１６：０−１８：１ パルミトイル−
オレイル、窒素またはアルゴン下で−２０℃貯蔵 スペクトロザイム（Spectrozyme）−ＴＨ（American Diagnostica社、ＣＡＴ
＃ ２３８Ｌ、５０μモル、周囲温度で貯蔵）使用溶液：１０ｍＬのｄＨ2Ｏに
、５０μモルを溶解した。
【０１３４】 ＢＳＡ（シグマ Chem社、ＣＡＴ＃ Ａ−７８８８、フラクションＶ、ＲＩＡ
グレード）。 アッセイ緩衝液：５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭのＮａ
Ｃｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、０．１％のＰＥＧ ６０００ ２５（ＢＤＨ）
、０．０５％のＢＳＡ（シグマ、Ｆｒ．Ｖ、ＲＩＡグレード）。
【０１３５】 １つのプレートアッセイのために、以下の使用溶液を製造する： １．プロトロンビナーゼ複合体： （ａ）アッセイ緩衝液により最終１２００μＬに希釈された１００μＭＰＣＰ
Ｓ、ＰＣＰＳストック（４．３６ｍＭ）の２７．５μＬ。 （ｂ）２５ｎＭ ヒト因子Ｖａ：５．０８μＬのＶａストック（１ｍｇ／ｍＬ
）をアッセイ緩衝液により最終１２００μＬに希釈した。
【０１３６】 （ｃ）５ｐＭ ヒト因子Ｘａ：因子Ｘａストック（０．２８１ｍｇ／ｍＬ）を
、アッセイ緩衝液により１：１，２２０，０００に希釈する。少なくとも１２０
０μＬを製造する。 ＰＣＰＳ、Ｖａ、およびＸａの順で、個々の成分の等しい体積（１１００μＬ
）を組み合わせる。直ちに使用するか、または氷中に貯蔵する（使用の前に周囲
温度に戻す）。
【０１３７】 ２． ６μＭ ヒト プロトロンビン（ＦＩＩ）：１２４μＭのＦＩＩストッ
ク（４．８５ｍｇ／ｍＬ）を、アッセイ緩衝液により最終１４００μＬへ希釈す
る。 ３． ２０ｍＭのＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液：０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ ８
．５）の０．８ｍＬ プラス１９．２ｍＬのアッセイ緩衝液。
【０１３８】 ４． ０．２ｍＭのスペクトロザイム−ＴＨ／ＥＤＴＡ緩衝液：０．４４ｍＬ
のＳＰＴＨストック（５ｍＭ）プラス２０ｍＭのＥＤＴＡ／アッセイ緩衝液１０
．５６ｍＬ。 ５．テスト化合物（本発明の化合物）： １０ｍＭのストック（ＤＭＳＯ）から、使用溶液（５×）を製造し、および一
連の１：３希釈を作製する。化合物を二重で６つの濃度でアッセイした。
【０１３９】 アッセイ条件および手順： プロトロンビナーゼ反応は、ＰＴａｓｅ（２０μＭ ＰＣＰＳ、５ ｎＭ ｈ
ＦＶａ、および１ｐＭ ｈＦＸａ）、１．２μＭのヒト第ＩＩ因子、およびテス
ト化合物の種々の濃度（５μＭ〜０．０２１μＭ、またはより低濃度範囲）を含
む混合物の最終５０μＬで行った。反応をＰＴａｓｅの添加によって開始させ、
周囲温度で６分間インキュベートした。反応を、ＥＤＴＡ／緩衝液の最終１０ｍ
Ｍの添加によって停止させた。次いでトロンビン（生成物）の活性を、サーモマ
ックス・マイクロプレートリーダー中の周囲温度で、基質としての０．１ｍＭの
スペクトロザイム−ＴＨの存在下、４０５ｎｍで５分間（１０秒インターバル）
で測定した。反応を、９６−ウェルのマイクロタイタープレートで行った。
【０１４０】 アッセイの第一段階で、希釈したテスト化合物（５×）または緩衝液の１０μ
Ｌを二重でプレートに加えた。次いで、プロトロンビン（ｈＦＩＩ）（５×）の
１０μＬを個々のウェルに加えた。次に、３０μＬのＰＴａｓｅを個々のウェル
に加え、約３０秒間混合した。次いで、プレートを６分間周囲温度でインキュベ
ートした。
【０１４１】 次のステップで、２０ｍＭのＥＤＴＡ（アッセイ緩衝液中）の５０μＬを個々
のウェルに加えて、反応を停止させた。得られた溶液を、次いで約１０秒間混合
した。次いで、０．２ｍＭのスペクトロザイムの１００μＬを個々のウェルに加
えた。トロンビン反応速度を、次いでモレキュラーデバイス社（Molecular Devi
ce）マイクロプレートリーダーで、４０５ｎｍ、１０秒間インターバルで５分間
測定した。
【０１４２】 計算： ５分間反応からのＯＤ読み取りを用いて、トロンビン反応速度をｍＯＤ／分と
して表した。ＩＣ50値をｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ曲線フィットプログラムで計算した
。 本発明の化合物は、このアッセイでテストした際に、プロトロンビナーゼを阻
害する能力を示した。
【０１４３】 例１０ （インビボのアッセイ） 以下のアッセイは、抗凝固剤として作用する化合物の能力を示す。 雄ラット（２５０〜３３０ｇ）をペントバルビタールナトリウム（９０ｍｇ／
ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、外科手術に備えた。血圧の計測のため、並びに凝
固計量値（プロトロンビン時間（Ｔ）、および活性化部分トロンボプラスチン時
間（ａＰＴＴ））をモニターする血液サンプルをとるために、左のけい動脈にカ
ニューレを挿入した。テスト化合物（すなわち、本発明の化合物および標準）お
よびトロンボプラスチン輸液を投与する目的で、尾静脈にカニューレを挿入した
。腹部を正中切開術を介して開腹し、および腹腔の大静脈はじん静脈に２〜３ｃ
ｍ遠位で隔離した。腹腔の大静脈のこの２〜３ｃｍセグメントでの全ての静脈の
ブランチを結さつした。全ての外科手術の後で、動物は実験を開始する前に安定
させておかれた。経静脈ボーラスとして、テスト化合物を投与した（ｔ＝０）。
３分後に（ｔ＝３）、トロンボプラスチンの５分の注入を開始した。注入２分（
ｔ＝５）で、腹腔の大静脈を近位および遠心端で結さつした。血管を６０分間そ
のままとし、その後、それを動物から切り取り、スリットオープンし、クロット
（あれば）を慎重に除去して、秤量した。ウィルコキシン（Wilcoxin）−マッチ
ド−ペアーズ−サインド ランクテストを用いて、結果の統計分析を行った。
【０１４４】 本発明の化合物は、このアッセイでテストした際に、血液の凝固を阻害する能
力を示した。 本発明をその特定の態様に関して記述したが、本発明の精神および範囲から逸
脱することなく、種々の変化が可能であり、および均等物で置換することができ
ることは、当業者によって理解されるであろう。加えて、本発明の目的、精神、
および範囲に対して、特定の局面、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステ
ップまたは複数のステップを適応させるために多くの修正を行うことができる。
全てのこのような修正は、ここに添付した請求項の範囲内であることが意図され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 31/04 31/04 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/14 403/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィリップス，ゲイリー ビー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94523， プリーザント ヒル，シェットランド ド ライブ 3043 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 CC29 DD10 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 GA08 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 ZA59 ZB27 ZB35 ZC20 ZC35

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 単純な立体異性体またはそれらの混合物としての、下記式： 【化１】 ｛式中、Ｚ1は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＣＨ2Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式
    中、ｎは０〜２である）であり； Ｚ2は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＯＣＨ2−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎ
    は０〜２である）であり； Ｒ1およびＲ4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ7、−
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ7、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9であり； Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
    Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
    Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
    ノ、−ＯＲ7−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ10−
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（１，２）−テトラヒドロピリミジ
    ニル（所望により、アルキルにより置換）、（１，２）−イミダゾリル（所望に
    より、アルキルにより置換）、または（１，２）−イミダゾリニル（所望により
    、アルキルにより置換）であり； 個々のＲ5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
    コキシ、−ＯＲ9−、−Ｒ10−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ1 0 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｈ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）
    Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｎ（Ｒ7）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり； 個々のＲ6はアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
    アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
    ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
    ボニルによって置換）、アラルキル（式中、アリールが所望により、ハロ、ハロ
    アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
    コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
    、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
    たはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、ヘテロサイクリル（所望によ
    り、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
    コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
    ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
    ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、またはヘテロ
    サイクリルアルキル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル
    、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、
    アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
    キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジ
    アルキルアミノカルボニルによって置換）であり； 個々のＲ7およびＲ8は独立に水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、
    ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
    ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
    ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、またはアラルキル（式中
    、アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
    ルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）であ
    り； 個々のＲ9はアルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
    ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
    アミノカルボニルによって置換）、またはアラルキル（式中、所望により、アリ
    ールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ア
    ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
    トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
    ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、および 個々のＲ10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である｝ からなる群から選ばれる化合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｚ1が−Ｏ−、−ＣＨ2Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、
    ｎは０〜２である）であり； Ｚ2が、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎは０〜２であ
    る）であり； Ｒ1およびＲ4が、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、または−ＯＲ7であり
    ； Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｃ
    （ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ3が、ウレイド、グアニジノ、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、
    （１，２）−テトラヒドロピリミジニル（所望により、アルキルにより置換）（
    １，２）−イミダゾリル（所望により、アルキルにより置換）、または（１，２
    ）−イミダゾリニル（所望により、アルキルにより置換）であり； 個々のＲ5が独立に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり； 個々のＲ6が、アリール（所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
    アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
    ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
    ボニルにより置換）、アラルキル（式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
    キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
    シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
    ジアルキルアミノカルボニルにより置換）、ヘテロサイクリル（所望により、ハ
    ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
    、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
    ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）またはヘテロサイクリル
    アルキル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル
    、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジ
    アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
    ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
    ミノカルボニルにより置換）であり； 個々のＲ7およびＲ8は独立に水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、
    ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
    ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
    ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）、またはアラルキル（式中、
    アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
    、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
    、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
    ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）；および 個々のＲ9が、アルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アル
    キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
    、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
    ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキ
    ルアミノカルボニルにより置換）、またはアラルキル（式中、アリールが所望に
    よりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
    コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
    ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
    ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）である請求項１の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚ1が−Ｏ−であり； Ｚ2が−Ｏ−であり； Ｒ1が水素、または−ＯＲ7であり； Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり； Ｒ3が、（１，２）−テトラヒドロピリミジニル（所望により、アルキルによ
    り置換）、（１，２）−イミダゾリル（所望により、アルキルにより置換）、ま
    たは（１，２）−イミダゾリニル（所望により、アルキルにより置換）であり； Ｒ4が水素であり； 個々のＲ5が水素またはハロであり；および 個々のＲ6がアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
    アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
    ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
    ボニルにより置換）、アラルキル（式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
    キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
    シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
    ジアルキルアミノカルボニルにより置換）、ヘテロサイクリル（所望により、ハ
    ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
    、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
    ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換）、またはヘテロサイクリ
    ルアルキル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシアラルコキシ、アミノ、ジ
    アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
    ニルに。アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
    アミノカルボニルにより置換）であり；および 個々のＲ7が独立に水素またはアルキルである請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚ1が、−Ｏ−であり； Ｚ2が−Ｏ−であり； Ｒ1が、−ＯＲ7であり； Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり； Ｒ3が、（１，２）−イミダゾリル（所望により、メチルにより置換）、また
    は（１，２）−イミダゾリニル（所望により、メチルにより置換）であり； Ｒ4が水素であり： Ｒ5が水素であり；および Ｒ6がアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ア
    ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ
    、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに
    より置換）であり；および Ｒ7が水素またはアルキルである請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 前記化合物が、式（Ｉ）： 【化２】 から選ばれる請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がヒドロキシであり； Ｒ3が、１−メチルイミダゾリン−２−イルであり；および Ｒ6がアリール（所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
    ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
    モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
    ボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルに
    より置換）である請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6が、フェニル、すなわち、４−ヒドロキシ−３−［［６
    −（３−（ｌ−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−２−（フェニル
    ）ピリミジン−４−イル］オキシ］ベンゾアミジンである請求項６の化合物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、式（ＩＩ）： 【化３】 から選ばれる請求項４の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1がヒドロキシであり； Ｒ3が１−メチルイミダゾリン−２−イルであり；および Ｒ6がアリール（所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
    ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
    モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
    ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ
    り置換）である請求項８の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6がフェニル、すなわち、４−ヒドロキシ−３−［［４
    −（３−（ｌ−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（フェニル
    ）ピリミジン−２−イル］オキシ］ベンゾアミジンである請求項９の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、式（ＩＩＩ）： 【化４】 から選ばれる請求項４の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1がヒドロキシであり； Ｒ3が１−メチルイミダゾリン−２−イルであり；および Ｒ6がアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ア
    ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ
    、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに
    より置換）である請求項１１の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ6がフェニル、すなわち、化合物４−ヒドロキシ−３−
    ［［２−（３−（１−メチルイミダゾリン−２−イル）フェノキシ）−６−（フ
    ェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾアミジンである請求項１２の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態を有する
    ヒトを治療する際に有用な薬剤の組成物であって、その組成物が以下の式： 【化５】 ｛式中、Ｚ1は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＣＨ2Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式
    中、ｎは０〜２である）であり； Ｚ2は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＯＣＨ2−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎ
    は０〜２である）であり； Ｒ1およびＲ4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ7、−
    ＯＲ7−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7
    ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9であり； Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
    Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
    Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
    ノ、−ＯＲ7−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ10−
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（１，２）−テトラヒドロピリミジ
    ニル（所望により、アルキルにより置換）、（１，２）−イミダゾリル（所望に
    より、アルキルにより置換）、または（１，２）−イミダゾリニル（所望により
    、アルキルにより置換）であり； 個々のＲ5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
    コキシ、−ＯＲ9−、−Ｒ10−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ1 0 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）ＯＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｎ（Ｒ7
    ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり； 個々のＲ6はアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
    アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
    ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
    ボニルによって置換）、はアラルキル（式中、アリールが所望により、ハロ、ハ
    ロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ
    ルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
    シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
    またはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、ヘテロサイクリル（所望に
    より、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ア
    ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
    トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
    ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、またはヘテ
    ロサイクリルアルキル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキ
    ル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ
    、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アル
    コキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、または
    ジアルキルアミノカルボニルによって置換）であり； 個々のＲ7およびＲ3は独立に水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、
    ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
    ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
    ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、またはアラルキル（式中
    、アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
    ルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）であ
    り； 個々のＲ9はアルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
    ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
    アミノカルボニルによって置換）、またはアラルキル（式中所望により、アリー
    ルがハロ、ハロアルキル１アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
    コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
    ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
    ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）であり、および 個々のＲ10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である｝ からなる群から選ばれる化合物の、単純な立体異性体またはそれらの混合物；ま
    たはそれらの薬学的に許容可能な塩；の治療的有効量と； 薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物。
  15. 【請求項１５】 血栓形成の活性により特徴づけられる疾病状態を有するヒ
    トを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、下記式： 【化６】 ｛式中、Ｚ1は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＣＨ2Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式
    中、ｎは０〜２である）であり； Ｚ2は、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ7）−、−ＯＣＨ2−、または−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎ
    は０〜２である）であり； Ｒ1およびＲ4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−ＯＲ7、−
    ＯＲ7−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7
    ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9であり； Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（
    Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）
    Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ7であり； Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
    ノ、−ＯＲ7−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ10−
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（１，２）−テトラヒドロピリミジ
    ニル（所望により、アルキルにより置換）、（１，２）−イミダゾリル（所望に
    より、アルキルにより置換）、または（１，２）−イミダゾリニル（所望により
    、アルキルにより置換）であり； 個々のＲ5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
    コキシ、−ＯＲ9−、−Ｒ10−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｒ1 0 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｒ10−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）ＯＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、または−Ｎ（Ｒ7
    ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり； 個々のＲ6はアリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
    アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、）
    アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカ
    ルボニルによって置換）、はアラルキル（式中、アリールが所望により、ハロ、
    ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
    ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
    ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、ヘテロサイクリル（所望
    により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
    ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
    アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、またはヘ
    テロサイクリルアルキル（式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアル
    キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
    シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
    はジアルキルアミノカルボニルによって置換）であり； 個々のＲ7およびＲ3は独立に水素、アルキル、アリール（所望により、ハロ、
    ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
    ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
    ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）、またはアラルキル（式中
    、アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
    ルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）であ
    り； 個々のＲ9はアルキル、アリール（所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
    ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
    アミノカルボニルによって置換）、またはアラルキル（式中所望により、アリー
    ルがハロ、ハロアルキル１アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
    コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
    ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
    ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換）であり、および 個々のＲ10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である） からなる群から選ばれる化合物の、単純な立体異性体またはそれらの混合物；ま
    たはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
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