JP2002531506A - 抗凝固剤としてのアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体 - Google Patents
抗凝固剤としてのアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5およびR6がここで定義された式(I)、(II)、および(III)から選ばれるアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体に向けられる。これらの化合物は抗凝固剤として有用である。
Description
【0001】発明の分野 本発明は、アリールおよびヘテロサイクリル置換されたピリミジン誘導体、お
よびそれらの薬学的に(pharmaceutically)許容可能な塩に向けられ、それらは
酵素、因子Xaを阻害し、それにより抗凝固剤として有用である。本発明は、そ
れらの誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む薬剤組成物、およびそ
れらの使用方法に関する。
よびそれらの薬学的に(pharmaceutically)許容可能な塩に向けられ、それらは
酵素、因子Xaを阻害し、それにより抗凝固剤として有用である。本発明は、そ
れらの誘導体またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む薬剤組成物、およびそ
れらの使用方法に関する。
【0002】発明の背景 因子Xaは、トリプシン様の酵素のセリンプロテアーゼ類の一員である。カル
シウムイオンとリン脂質による因子XaとVaの一対一結合は、プロトロンビン
をトロンビンに変換するプロトロンビナーゼ複合体を形成する。トロンビンは、
順次、フィブリノーゲンを、重合して不溶フィブリンを形成するフィブリンに変
換する。
シウムイオンとリン脂質による因子XaとVaの一対一結合は、プロトロンビン
をトロンビンに変換するプロトロンビナーゼ複合体を形成する。トロンビンは、
順次、フィブリノーゲンを、重合して不溶フィブリンを形成するフィブリンに変
換する。
【0003】 凝固カスケードにおいて、プロトロンビナーゼ複合体が内因性(活性化された
表面)および外因性(導管外傷−組織因子)の経路の収束点である(Biochemist
ry(1991)、第30巻、頁10363;およびCell(1988)、第5
3巻、頁505〜518)。凝固カスケードのモデルは、組織因子経路阻害剤(
TFPI)の作用モードの発見により更に正確にされた(Seminars in HemATo
logy(1992)、第29巻、頁159〜161)。TFPIは、遊離の因子X
aに対して因子Vaと競争する、3つのクニッツ(Kunitz)タイプのドメインを
有する循環する多ドメインのセリンプロテアーゼ阻害剤である。一旦形成された
ならば、因子XaとTFPIの二元複合体は、因子VIIaおよび組織因子複合
体の有力な阻害剤になる。
表面)および外因性(導管外傷−組織因子)の経路の収束点である(Biochemist
ry(1991)、第30巻、頁10363;およびCell(1988)、第5
3巻、頁505〜518)。凝固カスケードのモデルは、組織因子経路阻害剤(
TFPI)の作用モードの発見により更に正確にされた(Seminars in HemATo
logy(1992)、第29巻、頁159〜161)。TFPIは、遊離の因子X
aに対して因子Vaと競争する、3つのクニッツ(Kunitz)タイプのドメインを
有する循環する多ドメインのセリンプロテアーゼ阻害剤である。一旦形成された
ならば、因子XaとTFPIの二元複合体は、因子VIIaおよび組織因子複合
体の有力な阻害剤になる。
【0004】 2つの明瞭な複合体によって、「Xaバースト」経路に対する組織因子−VI
Ia複合体によって、および凝固カスケードにおける「持続性Xa」経路の因子
IXa−VIIIa複合体(TENase)によって、因子Xaは活性化される
可能性がある。導管外傷の後、「Xaバースト」経路が、組織因子(TF)を介
して活性化される。凝固カスケードのアップ制御は、凝固カスケードの「持続性
Xa」経路を介して、因子Xa産生の増大を介して起こる。凝固カスケードのダ
ウン制御は、×ATFPI複合体の形成で起こり、それは因子Xaを除去するの
みならず、「Xaバースト」経路を介する更なる因子形成をも阻害する。したが
って、凝固カスケードは、因子Xaによって当然に制御される。
Ia複合体によって、および凝固カスケードにおける「持続性Xa」経路の因子
IXa−VIIIa複合体(TENase)によって、因子Xaは活性化される
可能性がある。導管外傷の後、「Xaバースト」経路が、組織因子(TF)を介
して活性化される。凝固カスケードのアップ制御は、凝固カスケードの「持続性
Xa」経路を介して、因子Xa産生の増大を介して起こる。凝固カスケードのダ
ウン制御は、×ATFPI複合体の形成で起こり、それは因子Xaを除去するの
みならず、「Xaバースト」経路を介する更なる因子形成をも阻害する。したが
って、凝固カスケードは、因子Xaによって当然に制御される。
【0005】 凝固を防ぐためのトロンビンに対する阻害因子Xaの一次的な利点は、トロン
ビンの多数の機能に対する因子Xaの限局性の役割である。トロンビンは、フィ
ブリノーゲンからフィブリン、因子VIIIからVIIIA、因子VからVa、
および因子×Iから×Iaへの変換を触媒するのみならず、血小板を活性化し、
単球−化学走性因子であり、リンパ球と平滑筋細胞のための分裂促進因子でもあ
る。トロンビンは、トロンボモジュリンに結合されたとき、プロテインC(因子
VaおよびVIIIaの生体内の抗凝血性の不活化物質)を活性化する。循環に
おいて、トロンビンは、ヘパリンまたは他のプロテオグリカン関連のグリコサミ
ノグリカンによって触媒される反応において、アンチトロンビンIll(ATI
II)およびヘパリン補因子II(HCII)によって迅速に不活性化され、他
方、組織におけるトロンビンはプロテアーゼ(ネキシン)によって不活性化され
る。トロンビンは、ユニークな「つなぎ(tethered)リガンド」トロンビン・レ
セプター(Cell(1991)、第84巻、頁1057)を介して、その多重
の細胞の活性化機能を実行し、それはフィブリノーゲン結合および開裂で、およ
びトロンボモジュリン結合およびプロテインC活性化において用いられる同じア
ニオン性結合サイトと活性サイトを必要とする。このように、生体内の分子ター
ゲット多様なグループがトロンビンと結合するために競争し、以降のタンパク分
解事象は、どの細胞タイプが、およびどのレセプター、モジュレーター、基質、
または阻害剤がトロンビンと結合するかによって、非常に異なる生理学的な結果
を与える。
ビンの多数の機能に対する因子Xaの限局性の役割である。トロンビンは、フィ
ブリノーゲンからフィブリン、因子VIIIからVIIIA、因子VからVa、
および因子×Iから×Iaへの変換を触媒するのみならず、血小板を活性化し、
単球−化学走性因子であり、リンパ球と平滑筋細胞のための分裂促進因子でもあ
る。トロンビンは、トロンボモジュリンに結合されたとき、プロテインC(因子
VaおよびVIIIaの生体内の抗凝血性の不活化物質)を活性化する。循環に
おいて、トロンビンは、ヘパリンまたは他のプロテオグリカン関連のグリコサミ
ノグリカンによって触媒される反応において、アンチトロンビンIll(ATI
II)およびヘパリン補因子II(HCII)によって迅速に不活性化され、他
方、組織におけるトロンビンはプロテアーゼ(ネキシン)によって不活性化され
る。トロンビンは、ユニークな「つなぎ(tethered)リガンド」トロンビン・レ
セプター(Cell(1991)、第84巻、頁1057)を介して、その多重
の細胞の活性化機能を実行し、それはフィブリノーゲン結合および開裂で、およ
びトロンボモジュリン結合およびプロテインC活性化において用いられる同じア
ニオン性結合サイトと活性サイトを必要とする。このように、生体内の分子ター
ゲット多様なグループがトロンビンと結合するために競争し、以降のタンパク分
解事象は、どの細胞タイプが、およびどのレセプター、モジュレーター、基質、
または阻害剤がトロンビンと結合するかによって、非常に異なる生理学的な結果
を与える。
【0006】 タンパク質アンチスタシン(antistasin)およびダニ抗凝固性ペプチド(TA
P)による発表されたデータは、因子Xa阻害剤が有効な抗凝固剤であることを
証明する(Thrombosis and Haemostasis、(1992)、第67巻、頁371〜
376;およびScience(1990)、第248巻、頁593〜596)。 因子Xaの活性サイトは、メカニズムベースの、あるいはタイト結合性阻害剤
のいずれによってもブロックされる可能性がある(タイト結合性阻害剤は、酵素
および阻害剤の間の共有結合の欠如によって、メカニズムベースの阻害剤と異な
る)。2つのタイプのメカニズムベースの阻害剤が公知であり、可逆性および不
可逆的であり、それらは酵素−阻害剤結合の加水分解の容易さによって区別され
る(Thrombosis Res.(1992)、第67巻、頁221〜231;およびTrend
s Pharmacol. Sci.(1987)、第8巻、頁303〜307)。一連のグアニ
ジノ化合物は、タイト結合性阻害剤の例である(Thrombosis Res.(1980)
、第19巻、頁339〜349)。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジ
ン−カルボン酸誘導体(Biochem.(1984)、第23巻、頁85〜90)も、
3−アミジノフェニルアリール誘導体を含むアリールアミジン含有化合物(Thro
mbosis Res.(1983)、第29巻、頁635〜642)およびビス(アミジ
ノ)ベンジルシクロケトン(Thrombosis Res.(1950)、第17巻、頁54
5〜548)の系列と同様に、トロンビンのタイト結合性の阻害剤であることが
示された。しかしながら、これらの化合物は、因子Xaに対して乏しい選択性し
か示さない。関連する開示 ヨーロッパ公開特許出願0 540 051号(Nagaharaら)は、芳香族アミ
ジン誘導体を記述している。これらの誘導体は、因子Xaの可逆阻害を介して強
い抗凝固効果を示すことができると述べらている。
P)による発表されたデータは、因子Xa阻害剤が有効な抗凝固剤であることを
証明する(Thrombosis and Haemostasis、(1992)、第67巻、頁371〜
376;およびScience(1990)、第248巻、頁593〜596)。 因子Xaの活性サイトは、メカニズムベースの、あるいはタイト結合性阻害剤
のいずれによってもブロックされる可能性がある(タイト結合性阻害剤は、酵素
および阻害剤の間の共有結合の欠如によって、メカニズムベースの阻害剤と異な
る)。2つのタイプのメカニズムベースの阻害剤が公知であり、可逆性および不
可逆的であり、それらは酵素−阻害剤結合の加水分解の容易さによって区別され
る(Thrombosis Res.(1992)、第67巻、頁221〜231;およびTrend
s Pharmacol. Sci.(1987)、第8巻、頁303〜307)。一連のグアニ
ジノ化合物は、タイト結合性阻害剤の例である(Thrombosis Res.(1980)
、第19巻、頁339〜349)。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジ
ン−カルボン酸誘導体(Biochem.(1984)、第23巻、頁85〜90)も、
3−アミジノフェニルアリール誘導体を含むアリールアミジン含有化合物(Thro
mbosis Res.(1983)、第29巻、頁635〜642)およびビス(アミジ
ノ)ベンジルシクロケトン(Thrombosis Res.(1950)、第17巻、頁54
5〜548)の系列と同様に、トロンビンのタイト結合性の阻害剤であることが
示された。しかしながら、これらの化合物は、因子Xaに対して乏しい選択性し
か示さない。関連する開示 ヨーロッパ公開特許出願0 540 051号(Nagaharaら)は、芳香族アミ
ジン誘導体を記述している。これらの誘導体は、因子Xaの可逆阻害を介して強
い抗凝固効果を示すことができると述べらている。
【0007】 α,α’−ビス(アミジノベンジリデン)シクロアルカノンおよびα,α’−
ビス(アミジノベンジル)シクロアルカノンの合成は、Pharmazie(1977)
、第32巻、No.3、頁141〜145に記述されている。これらの化合物は
、セリンプロテアーゼ阻害剤であると開示されている。 米国特許第5,451,700号(Morrisseyら)は、アミジノ化合物を記述
している。これらの化合物は、選択的なLTB4レセプター・アンタゴニストと
して有用であると述べられている。
ビス(アミジノベンジル)シクロアルカノンの合成は、Pharmazie(1977)
、第32巻、No.3、頁141〜145に記述されている。これらの化合物は
、セリンプロテアーゼ阻害剤であると開示されている。 米国特許第5,451,700号(Morrisseyら)は、アミジノ化合物を記述
している。これらの化合物は、選択的なLTB4レセプター・アンタゴニストと
して有用であると述べられている。
【0008】 米国特許第5,612,363号(Mohanら)は、N,N−ジ(アリール)環
状尿素誘導体を記述している。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それ
により抗凝固剤として有用であると述べられている。 米国特許第5,633,381号(ダラスら)は、置換されたビス(フェニル
メチレン)シクロケトンの(Z,Z)(Z,E)、および(E,Z)異性体を記
述している。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それにより抗凝固剤と
して有用である開示されている。
状尿素誘導体を記述している。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それ
により抗凝固剤として有用であると述べられている。 米国特許第5,633,381号(ダラスら)は、置換されたビス(フェニル
メチレン)シクロケトンの(Z,Z)(Z,E)、および(E,Z)異性体を記
述している。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それにより抗凝固剤と
して有用である開示されている。
【0009】 PCT公開特許出願 WO/96/28427号(Buckmanら)は、ベンズア
ミジン誘導体を記述している。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それ
により抗凝固剤として有用であると述べられている。 PCT公開特許出願 WO/97/21437号(Arnaizら)は、ナフチル−
置換されたベンゾイミダゾール誘導体を記述している。これらの化合物は、因子
Xa阻害剤であり、それにより抗凝固剤として有用であると述べられている。
ミジン誘導体を記述している。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それ
により抗凝固剤として有用であると述べられている。 PCT公開特許出願 WO/97/21437号(Arnaizら)は、ナフチル−
置換されたベンゾイミダゾール誘導体を記述している。これらの化合物は、因子
Xa阻害剤であり、それにより抗凝固剤として有用であると述べられている。
【0010】 PCT公開特許出願WO/97/29067号(Kochannyら)は、アミノ酸に
よって置換されたベンズアミジン誘導体およびヒドロキシ酸誘導体を記述してい
る。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それにより抗凝固剤として有用
であると述べられている。 上記の文献、公表された特許出願および米国特許は、参照することによりそれ
らの全部をここに取り込む。発明の概要 本発明は、ヒト因子Xaを阻害し、したがって血栓形成の活性によって特徴づ
けられる疾病状態の治療のために薬剤として有用な化合物、またはそれらの薬学
的に許容可能な塩に向けられる。
よって置換されたベンズアミジン誘導体およびヒドロキシ酸誘導体を記述してい
る。これらの化合物は、因子Xa阻害剤であり、それにより抗凝固剤として有用
であると述べられている。 上記の文献、公表された特許出願および米国特許は、参照することによりそれ
らの全部をここに取り込む。発明の概要 本発明は、ヒト因子Xaを阻害し、したがって血栓形成の活性によって特徴づ
けられる疾病状態の治療のために薬剤として有用な化合物、またはそれらの薬学
的に許容可能な塩に向けられる。
【0011】 したがって、1つの面において、本発明は、単純な立体異性体またはそれらの
混合物としての、下記式:
混合物としての、下記式:
【0012】
【化7】
【0013】 {式中、Z1は、−O−、N(R7)−、−CH2O−、または−S(O)n−(式
中、nは0〜2である)であり; Z2は、−O−、N(R7)−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、n
は0〜2である)であり; R1およびR4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR7、−
C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−N(R7)R8、−N(R7)C(O
)R7、または−N(H)S(O)2R9であり; R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(NH)N(
H)C(O)OR9、−C(NH)N(H)C(O)R7、−C(NH)N(H)
S(O)2R9、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
ノ、−OR7−、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(O)
N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、−CH(OH)C(O)N(R 7 )R8、−N(R7)R8、−R10−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R10−
C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、(1,2)−テトラヒドロピリミジ
ニル(所望により、アルキルにより置換)、(1,2)−イミダゾリル(所望に
より、アルキルにより置換)、または(1,2)−イミダゾリニル(所望により
、アルキルにより置換)であり; 個々のR5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
コキシ、−OR9−、−R10−OR9、−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R1 0 −C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、
−C(O)N(R7)OH2C(O)N(R7)R8、−N(R7)C(O)N(R7 )R8、−N(R7)C(O)N(R7)R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R 7 )S(O)2R9、または−N(R7)C(O)N(R7)−CH2C(O)N(R 7 )R8であり; 個々のR6はアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換)、アラルキル(式中、アリールが所望により、ハロ、ハロ
アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、ヘテロサイクリル(所望によ
り、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはヘテロサイクリルアル
キル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアル
キルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノ
カルボニルによって置換)であり; 個々のR7およびR3は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル
キルアミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中、アリールがハ
ロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ
、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アル
コシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルによって置換)であり; 個々のR9はアルキル、アリール(所望により、ハロ、アルキル、アリール、
アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニ
ルによって置換)、またはアラルキル(式中所望により、アリールがハロ、アル
キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキル
アミノカルボニルによって置換)であり、および 個々のR10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である} からなる群から選ばれる化合物;またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供す
る。
中、nは0〜2である)であり; Z2は、−O−、N(R7)−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、n
は0〜2である)であり; R1およびR4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR7、−
C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−N(R7)R8、−N(R7)C(O
)R7、または−N(H)S(O)2R9であり; R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(NH)N(
H)C(O)OR9、−C(NH)N(H)C(O)R7、−C(NH)N(H)
S(O)2R9、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
ノ、−OR7−、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(O)
N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、−CH(OH)C(O)N(R 7 )R8、−N(R7)R8、−R10−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R10−
C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、(1,2)−テトラヒドロピリミジ
ニル(所望により、アルキルにより置換)、(1,2)−イミダゾリル(所望に
より、アルキルにより置換)、または(1,2)−イミダゾリニル(所望により
、アルキルにより置換)であり; 個々のR5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
コキシ、−OR9−、−R10−OR9、−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R1 0 −C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、
−C(O)N(R7)OH2C(O)N(R7)R8、−N(R7)C(O)N(R7 )R8、−N(R7)C(O)N(R7)R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R 7 )S(O)2R9、または−N(R7)C(O)N(R7)−CH2C(O)N(R 7 )R8であり; 個々のR6はアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換)、アラルキル(式中、アリールが所望により、ハロ、ハロ
アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、ヘテロサイクリル(所望によ
り、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはヘテロサイクリルアル
キル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアル
キルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノ
カルボニルによって置換)であり; 個々のR7およびR3は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル
キルアミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中、アリールがハ
ロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ
、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アル
コシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルによって置換)であり; 個々のR9はアルキル、アリール(所望により、ハロ、アルキル、アリール、
アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニ
ルによって置換)、またはアラルキル(式中所望により、アリールがハロ、アル
キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキル
アミノカルボニルによって置換)であり、および 個々のR10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である} からなる群から選ばれる化合物;またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供す
る。
【0014】 他の面において、本発明は、血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態
を有するヒトを治療する際に有用な組成物であって、その組成物が上記した本発
明の化合物;またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と;薬学的に
許容可能な賦形剤(excipient)とを含む組成物を提供する。 他の面において、本発明は、血栓形成の活性により特徴づけられる疾病状態を
有するヒトを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、上
記した本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
を有するヒトを治療する際に有用な組成物であって、その組成物が上記した本発
明の化合物;またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と;薬学的に
許容可能な賦形剤(excipient)とを含む組成物を提供する。 他の面において、本発明は、血栓形成の活性により特徴づけられる疾病状態を
有するヒトを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、上
記した本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0015】 他の面において、本発明は、因子Xaの阻害によって軽減される疾病状態を有
するヒトを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、上記
した本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。 他の面において、本発明は、本発明の化合物の投与によって、インビトロでヒ
ト因子Xaを阻害する方法を提供する。
するヒトを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、上記
した本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。 他の面において、本発明は、本発明の化合物の投与によって、インビトロでヒ
ト因子Xaを阻害する方法を提供する。
【0016】 発明の詳細な説明 定義 明細書および添付の請求項で用いられるように、これらと反対の明記がない限
り、次の用語は以下に示される意味を有する: 「アルキル」は、炭素と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、1〜6個の
炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖基であって、単結合によって分子
の残りの部分に結合されているもの、例えばメチル、エチル、n−プロピル、1
−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチ
ルエチル(t−ブチル)等を言う。
り、次の用語は以下に示される意味を有する: 「アルキル」は、炭素と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、1〜6個の
炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖基であって、単結合によって分子
の残りの部分に結合されているもの、例えばメチル、エチル、n−プロピル、1
−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチ
ルエチル(t−ブチル)等を言う。
【0017】 「アルコキシ」は、式−ORaの基(式中、Raが上記で定義されたアルキル基
である)であって、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メトキ
シエトキシ(イソ−プロポキシ)、n−ブトキシ、n−ペントキシ、1,1−ジ
メトキシ(t−ブトキシ)等を言う。 「アルコキシカルボニル」は、式−C(O)ORaの基(式中、Raが上記で定
義されたアルキル基である)であって、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、n−プロポキシカルボニル、1−メチルエトキシカルボニル(イソプ
ロポキシカルボニル)、n−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、
1,1−ジメトキシカルボニル(t−ブトキシカルボニル)等を言う。
である)であって、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メトキ
シエトキシ(イソ−プロポキシ)、n−ブトキシ、n−ペントキシ、1,1−ジ
メトキシ(t−ブトキシ)等を言う。 「アルコキシカルボニル」は、式−C(O)ORaの基(式中、Raが上記で定
義されたアルキル基である)であって、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、n−プロポキシカルボニル、1−メチルエトキシカルボニル(イソプ
ロポキシカルボニル)、n−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、
1,1−ジメトキシカルボニル(t−ブトキシカルボニル)等を言う。
【0018】 「アルカノール」は、式RaOH(式中、Raが上記で定義されたアルキル基で
ある)の化合物であって、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール
、等を言う。 「アルキレン鎖」は、炭素と水素原子のみから成り、不飽和を含まず1〜6個
の炭素原子を有する、直鎖または枝分れ鎖の二価基、例えばメチレン、エチレン
、プロピレン、n−ブチレン等を言う。
ある)の化合物であって、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール
、等を言う。 「アルキレン鎖」は、炭素と水素原子のみから成り、不飽和を含まず1〜6個
の炭素原子を有する、直鎖または枝分れ鎖の二価基、例えばメチレン、エチレン
、プロピレン、n−ブチレン等を言う。
【0019】 「アルキリデン鎖」は、1〜6個の炭素原子を有し、炭素と水素原子のみから
成る直鎖または分枝鎖の不飽和の二価基であって、その不飽和が二重結合のみと
して存在し、二重結合が、その鎖の最初の炭素と、分子の残りの部分の間に存在
できるもの、例えばエチリデン、プロピリデン、n−ブチリデン等を言う。 「アリール」(aryl)は、フェニルまたはナフチル基を言う。
成る直鎖または分枝鎖の不飽和の二価基であって、その不飽和が二重結合のみと
して存在し、二重結合が、その鎖の最初の炭素と、分子の残りの部分の間に存在
できるもの、例えばエチリデン、プロピリデン、n−ブチリデン等を言う。 「アリール」(aryl)は、フェニルまたはナフチル基を言う。
【0020】 「アラルキル」は式−RaRbの基(式中、Raは、上記で定義したアリール基
Rbによって置換された、上記で定義したアルキル基である)であって、例えば
、ベンジルを言う。 「アラルコキシ」は、式−ORcの基(式中、Rcは上記で定義したアラルキル
基である)、例えば、ベンジルオキシ等を言う。
Rbによって置換された、上記で定義したアルキル基である)であって、例えば
、ベンジルを言う。 「アラルコキシ」は、式−ORcの基(式中、Rcは上記で定義したアラルキル
基である)、例えば、ベンジルオキシ等を言う。
【0021】 「アミジノ」は、基−C(NH)NH2を言う。 「アミノカルボニル」は、基−C(O)NH2を言う。 「ジアルキルアミノ」は、式−N(Ra)Raの基(式中、個々のRaが独立に
上記で定義されたアルキル基である)であって、例えば、ジメチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等
を言う。
上記で定義されたアルキル基である)であって、例えば、ジメチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等
を言う。
【0022】 「ジアルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)N(Ra)Raの基(式中、
個々のRaが独立に上記で定義されたアルキル基である)であって、例えば、ジ
メチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカル
ボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル、等を
言う、 「ハロ」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを言う。
個々のRaが独立に上記で定義されたアルキル基である)であって、例えば、ジ
メチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカル
ボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル、等を
言う、 「ハロ」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを言う。
【0023】 「ハロアルキル」は、上記で定義されたアルキル基であって、上記で定義され
た一つ以上のハロ基によって置換されたもの、例えばトリフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フル
オロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ2−フルオロプロピル、1−ブロ
モエチル−2−ブロモエチル等を言う。
た一つ以上のハロ基によって置換されたもの、例えばトリフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フル
オロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ2−フルオロプロピル、1−ブロ
モエチル−2−ブロモエチル等を言う。
【0024】 「ヘテロサイクリル」は、窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選ば
れる1〜5個のヘテロ原子、および炭素原子から成る安定な3〜15員環を言う
。本発明の目的のために、ヘテロサイクリル基は、式(I)(II)、および(
III)の化合物のピリミジニル部分に、ヘテロ原子を介して結合されていない
。加えて、本発明の目的のために、ヘテロサイクリル基は一環、または二環、ま
たは三環の環構造でであることができ、それは縮合または橋かけされた環系を含
むことができ、およびヘテロサイクリル基中の窒素、リン、炭素またはイオウ原
子は種々の酸化状態に所望により酸化されていてもよい。加えて、ヘテロサイク
リル基中の窒素原子は、所望により四級化されていてもよく;およびヘテロサイ
クリル基は、部分的にまたは完全に飽和され、または芳香性であってもよい。こ
のようなヘテロサイクリル基は、(これらに制限されないが)、アゼチジニル、
アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カ
ルバゾイル、シンノリニル、ジオキシラニル、インドリジニル、ナフチリジニル
、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル
、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2
−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピ
ペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル
、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、
イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソ
インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オク
タヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、
ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、
チアモルホリニル スルホン、ジオキサホスフォラニル、およびオキサジアゾリ
ルを含む。
れる1〜5個のヘテロ原子、および炭素原子から成る安定な3〜15員環を言う
。本発明の目的のために、ヘテロサイクリル基は、式(I)(II)、および(
III)の化合物のピリミジニル部分に、ヘテロ原子を介して結合されていない
。加えて、本発明の目的のために、ヘテロサイクリル基は一環、または二環、ま
たは三環の環構造でであることができ、それは縮合または橋かけされた環系を含
むことができ、およびヘテロサイクリル基中の窒素、リン、炭素またはイオウ原
子は種々の酸化状態に所望により酸化されていてもよい。加えて、ヘテロサイク
リル基中の窒素原子は、所望により四級化されていてもよく;およびヘテロサイ
クリル基は、部分的にまたは完全に飽和され、または芳香性であってもよい。こ
のようなヘテロサイクリル基は、(これらに制限されないが)、アゼチジニル、
アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カ
ルバゾイル、シンノリニル、ジオキシラニル、インドリジニル、ナフチリジニル
、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル
、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2
−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピ
ペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル
、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、
イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソ
インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オク
タヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、
ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、
チアモルホリニル スルホン、ジオキサホスフォラニル、およびオキサジアゾリ
ルを含む。
【0025】 「ヘテロサイクリルアルキル」は、式−Ra−Rdの基(式中、Raが上記で定
義されたアルキル基であり、Rdが上記で定義されたヘテロサイクリル基である
)であって、例えば、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、(モルホリ
ン4−イル)メチル、2−(オキサゾリン−2−イル)エチル等を言う。 「(1,2)−イミダゾリル」は、1−または2−位のいずれかに結合された
イミダゾリル基を言う。
義されたアルキル基であり、Rdが上記で定義されたヘテロサイクリル基である
)であって、例えば、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、(モルホリ
ン4−イル)メチル、2−(オキサゾリン−2−イル)エチル等を言う。 「(1,2)−イミダゾリル」は、1−または2−位のいずれかに結合された
イミダゾリル基を言う。
【0026】 「(1,2)−イミダゾリニル」は、1−または2−位のいずれかに結合され
た4,5−ジヒドロイミダゾリル基を言う。 「モノアルキルアミノ」は、式−NHRaの基(式中、Raが上記で定義された
アルキル基である)であって、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、等を言う。
た4,5−ジヒドロイミダゾリル基を言う。 「モノアルキルアミノ」は、式−NHRaの基(式中、Raが上記で定義された
アルキル基である)であって、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、等を言う。
【0027】 「モノアルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)NHRaの基(式中、Ra が上記で定義されたアルキル基である)であって、例えば、メチルアミノカルボ
ニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、等を言う。 「(1,2)−テトラヒドロピリミジニル」は、1−または2−位のいずれか
に結合されたテトラヒドロピリミジニル基を言う。
ニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、等を言う。 「(1,2)−テトラヒドロピリミジニル」は、1−または2−位のいずれか
に結合されたテトラヒドロピリミジニル基を言う。
【0028】 「所望による」(optional)、または「所望により」は、その後記述された事
象または状況が起こってもよく、または起こらなくてもよく、およびその記述が
、言われた事象または状況が起こる例と、それが起こらない例とを含むことを意
味する。例えば、「所望により置換されたアリール」は、アリール基が置換され
ても、置換されなくてもよく、およびその記述が、置換されたアリール基と置換
を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
象または状況が起こってもよく、または起こらなくてもよく、およびその記述が
、言われた事象または状況が起こる例と、それが起こらない例とを含むことを意
味する。例えば、「所望により置換されたアリール」は、アリール基が置換され
ても、置換されなくてもよく、およびその記述が、置換されたアリール基と置換
を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
【0029】 「薬学的に許容可能な塩」は、酸および塩基の付加塩を含む。 「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、生物学的その他で不適(undesirable)
ではない、遊離塩基の生物学的効果と性質を保持するそれらの塩であって、そし
てそれは、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸、リン酸等の無機酸、および酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マ
レイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸、サリチル酸、等の有機酸で形成されるものを言う。
ではない、遊離塩基の生物学的効果と性質を保持するそれらの塩であって、そし
てそれは、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸、リン酸等の無機酸、および酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マ
レイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸、サリチル酸、等の有機酸で形成されるものを言う。
【0030】 「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的その他で不適ではない、遊離
酸の生物学的効果と性質を保持するそれらの塩を言う。これらの塩は、無機塩基
または有機塩基の遊離酸への付加から製造される。無機塩基から誘導される塩は
、(これらに制限されないが)ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含
む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、お
よびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、(これらに制限され
ないが)第1級、第2級および第3級のアミン、天然に存在する置換されたアミ
ンを含む置換アミン、環状アミンと塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミ
ノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カ
フェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、
グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等を含む。特に好ましい有機塩基
は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
酸の生物学的効果と性質を保持するそれらの塩を言う。これらの塩は、無機塩基
または有機塩基の遊離酸への付加から製造される。無機塩基から誘導される塩は
、(これらに制限されないが)ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含
む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、お
よびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、(これらに制限され
ないが)第1級、第2級および第3級のアミン、天然に存在する置換されたアミ
ンを含む置換アミン、環状アミンと塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミ
ノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カ
フェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、
グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等を含む。特に好ましい有機塩基
は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【0031】 「治療的有効量」は、血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態のため
に、それが必要とされるヒトに投与されるとき、以下に定義されるように治療を
行うため充分な本発明の化合物の量を言う。「治療的有効量」を構成する本発明
の化合物の量は、化合物、疾病状態とその厳しさ(severity)、および治療され
るヒトの年齢に従い変化するが、当業者自身の知識、およびこの開示を考慮して
いる当業者によりルーチンに決定することができる。
に、それが必要とされるヒトに投与されるとき、以下に定義されるように治療を
行うため充分な本発明の化合物の量を言う。「治療的有効量」を構成する本発明
の化合物の量は、化合物、疾病状態とその厳しさ(severity)、および治療され
るヒトの年齢に従い変化するが、当業者自身の知識、およびこの開示を考慮して
いる当業者によりルーチンに決定することができる。
【0032】 ここで用いる「治療する」または「治療」は、血栓形成の活性によって特徴づ
けられる、ヒトでの疾病状態の治療をカバーし、それは以下を含む: (i)その疾病状態がヒトで起こるのを防止すること、特にこのようなヒトが
疾病状態に罹患し易くなっているが、未だそれを有するとは診断されないときに
; (ii)疾病状態を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること;または (iii)疾病状態を軽減する、すなわち疾病状態から回帰させること。
けられる、ヒトでの疾病状態の治療をカバーし、それは以下を含む: (i)その疾病状態がヒトで起こるのを防止すること、特にこのようなヒトが
疾病状態に罹患し易くなっているが、未だそれを有するとは診断されないときに
; (ii)疾病状態を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること;または (iii)疾病状態を軽減する、すなわち疾病状態から回帰させること。
【0033】 ここで記述されている反応の個々の収率は、理論収率のパーセンテージとして
表される。 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、それらの構造中に不
斉炭素原子、酸化されたイオウ原子または四級化窒素原子を有することができる
。本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、したがって、単一
立体異性体、ラセミ化合物として、およびエナンチオマーとジアステレオマーの
混合物として存在することができる。その化合物は、また、幾何異性体としても
存在することができる。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、そ
れらの混合物、幾何異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
表される。 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、それらの構造中に不
斉炭素原子、酸化されたイオウ原子または四級化窒素原子を有することができる
。本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、したがって、単一
立体異性体、ラセミ化合物として、およびエナンチオマーとジアステレオマーの
混合物として存在することができる。その化合物は、また、幾何異性体としても
存在することができる。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、そ
れらの混合物、幾何異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【0034】 ここで用いられる命名法は、本発明の化合物がベンズアミジンのピリミジニル
誘導体として命名されるI.U.P.A.C.システムの修正形である。例えば
、式(I):
誘導体として命名されるI.U.P.A.C.システムの修正形である。例えば
、式(I):
【0035】
【化8】
【0036】 (式中、Z1およびZ2は両方とも−O−であり、R1はヒドロキシであり、R2は
アミジノであり、R3はジメチルアミノカルボニルであり、R4は水素であり、R 5 は水素であり、R6は4−メチルフェニルである)から選ばれる本発明の化合物
は、ここで4−ヒドロキシ−3−[[6−(3−ジメチルアミノカルボニル)フ
ェノキシ)−2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4−イル]オキシ]ベン
ズアミジンとして命名される。
アミジノであり、R3はジメチルアミノカルボニルであり、R4は水素であり、R 5 は水素であり、R6は4−メチルフェニルである)から選ばれる本発明の化合物
は、ここで4−ヒドロキシ−3−[[6−(3−ジメチルアミノカルボニル)フ
ェノキシ)−2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4−イル]オキシ]ベン
ズアミジンとして命名される。
【0037】 本発明の目的のために、括弧は、置換基の主な原子の置換基を示すために用い
られる。例えば、−C(NH)N(H)C(O)OR9は、式:
られる。例えば、−C(NH)N(H)C(O)OR9は、式:
【0038】
【化9】
【0039】 の置換基を言う。 有用性および投与 A.有用性 本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ(因子Xa)の阻害剤であって、した
がって、凝固カスケード(上記した発明の背景を参照)において、因子Xaの役
割に基づく血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態において有用である
。化合物のための第一の適応症は、心筋梗塞に続く長期のリスクの予防である。
更なる適応症は、整形外科手術に続く深静脈血栓形成(DVT)の予防、または
一過性脳虚血発作に続く選ばれた患者の予防である。本発明の化合物は、クマジ
ン(coumadin)が現在使用されている、DVTに対する、または冠状動脈バイパ
スグラフトと経皮経管冠動脈形成術等の外科関与の他のタイプのための適応症に
おいても有用であることができる。その化合物は、また、急性前骨髄球性白血病
、糖尿、多発性ミエローマ、敗血症性ショックと関連する汎発性(disseminated
)血管内凝固、紫斑病fulminanas関連感染、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症
、および大動脈弁または人工血管と関連する血栓形成の合併症の治療のためにも
有用である。その化合物はまた、血栓形成の疾患に対する予防のために、特に、
このような疾患を進行する高いリスクを有する患者において有用である。
がって、凝固カスケード(上記した発明の背景を参照)において、因子Xaの役
割に基づく血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態において有用である
。化合物のための第一の適応症は、心筋梗塞に続く長期のリスクの予防である。
更なる適応症は、整形外科手術に続く深静脈血栓形成(DVT)の予防、または
一過性脳虚血発作に続く選ばれた患者の予防である。本発明の化合物は、クマジ
ン(coumadin)が現在使用されている、DVTに対する、または冠状動脈バイパ
スグラフトと経皮経管冠動脈形成術等の外科関与の他のタイプのための適応症に
おいても有用であることができる。その化合物は、また、急性前骨髄球性白血病
、糖尿、多発性ミエローマ、敗血症性ショックと関連する汎発性(disseminated
)血管内凝固、紫斑病fulminanas関連感染、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症
、および大動脈弁または人工血管と関連する血栓形成の合併症の治療のためにも
有用である。その化合物はまた、血栓形成の疾患に対する予防のために、特に、
このような疾患を進行する高いリスクを有する患者において有用である。
【0040】 加えて、本発明の化合物は、凝固カスケードの他成分を阻害することなく、因
子Xaを選択的に阻害するためのインビトロおよびインビボの診断用薬として有
用である。 B.テスティング 本発明の化合物の因子Xaに対する阻害効果を示すために使用される第一次の
バイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、テストされる本発明の化合物、基質、
および緩衝液のみを含む単純な色原体アッセイである(例えば、Thrombosis Res
(1979)、第16巻、頁245〜254を参照)。例えば、4つの組織ヒト
セリンプロテアーゼ、遊離の因子Xa、プロトロンビナーゼ、トロンビン(II
a)、および組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)は、第一次のバイオ
アッセイで用いることができる。tPAのためのアッセイは、線溶プロセスの阻
害において望まれていない副作用を示す前に用いられて来た(例えば、J. Med.
Chem.(1993)、第36巻、頁314〜319を参照)。
子Xaを選択的に阻害するためのインビトロおよびインビボの診断用薬として有
用である。 B.テスティング 本発明の化合物の因子Xaに対する阻害効果を示すために使用される第一次の
バイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、テストされる本発明の化合物、基質、
および緩衝液のみを含む単純な色原体アッセイである(例えば、Thrombosis Res
(1979)、第16巻、頁245〜254を参照)。例えば、4つの組織ヒト
セリンプロテアーゼ、遊離の因子Xa、プロトロンビナーゼ、トロンビン(II
a)、および組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)は、第一次のバイオ
アッセイで用いることができる。tPAのためのアッセイは、線溶プロセスの阻
害において望まれていない副作用を示す前に用いられて来た(例えば、J. Med.
Chem.(1993)、第36巻、頁314〜319を参照)。
【0041】 因子Xaの阻害における本発明の化合物の有用性を示す際に有用な他のバイオ
アッセイは、クエン酸化された血漿における遊離の因子Xaに対する化合物の有
効性(potency)を示す。例えば、本発明の化合物の抗凝血性の効力は、その化
合物の選択性がトロンビン凝固時間(TCT)アッセイでチェックされつつ、プ
ロトロンビン時間(PT)または活性化部分的トロンボプラスチン時間(aPT
T)を用いてテストされるであろう。クエン酸化された血漿における遊離因子X
aに対するKiでの第一次の酵素アッセイにおけるKiの相関は、相互に作用す
る、または他の血漿成分によって不活性化される化合物に対して、スクリーンす
る。PTの延長でのKiの相関は、遊離因子Xa阻害アッセイにおける有効性が
、臨床的な凝固アッセイに移されるという必要なインビトロ実演である。加えて
、クエン酸化された血漿におけるPTの延長は、これに続く薬力学研究における
作用持続時間を測定するために使用することができる。
アッセイは、クエン酸化された血漿における遊離の因子Xaに対する化合物の有
効性(potency)を示す。例えば、本発明の化合物の抗凝血性の効力は、その化
合物の選択性がトロンビン凝固時間(TCT)アッセイでチェックされつつ、プ
ロトロンビン時間(PT)または活性化部分的トロンボプラスチン時間(aPT
T)を用いてテストされるであろう。クエン酸化された血漿における遊離因子X
aに対するKiでの第一次の酵素アッセイにおけるKiの相関は、相互に作用す
る、または他の血漿成分によって不活性化される化合物に対して、スクリーンす
る。PTの延長でのKiの相関は、遊離因子Xa阻害アッセイにおける有効性が
、臨床的な凝固アッセイに移されるという必要なインビトロ実演である。加えて
、クエン酸化された血漿におけるPTの延長は、これに続く薬力学研究における
作用持続時間を測定するために使用することができる。
【0042】 本発明の化合物の活性を示す更なる情報またはアッセイのために、R. Lottenb
ergら、Methods in Enzymology(1981)、第80巻、341〜361頁;H
.Ohnoら、Thrombosis Research(1980)、第19巻、579〜558頁を
参照。 C.一般的投与 純粋の形でまたは適当な薬剤組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学
的に許容可能な塩の投与は、同様なユーティリティーズに役立つ投与または剤の
認められた任意のモードを介して行うことができる。従って、投与は、経口、鼻
経由で、非経口的、局所的、経皮的に、または直腸経由で、固体、半固体、凍結
乾燥されたパウダーまたは液状剤形、例えばタブレット、坐薬、ピル、硬い、ま
たは軟らかいゼラチンカプセル、パウダー、水溶液、懸濁液またはエアロゾル等
の形で、好ましくは正確な薬用量の単純投与に適したユニット剤形であることが
できる。組成物は、通常の薬剤のキャリアまたは賦形剤、および唯一のまたは一
つの活性剤としての本発明の化合物を含むことができ、加えて、他の医薬、薬剤
、キャリア、アジュバント、その他を含むことができる。
ergら、Methods in Enzymology(1981)、第80巻、341〜361頁;H
.Ohnoら、Thrombosis Research(1980)、第19巻、579〜558頁を
参照。 C.一般的投与 純粋の形でまたは適当な薬剤組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学
的に許容可能な塩の投与は、同様なユーティリティーズに役立つ投与または剤の
認められた任意のモードを介して行うことができる。従って、投与は、経口、鼻
経由で、非経口的、局所的、経皮的に、または直腸経由で、固体、半固体、凍結
乾燥されたパウダーまたは液状剤形、例えばタブレット、坐薬、ピル、硬い、ま
たは軟らかいゼラチンカプセル、パウダー、水溶液、懸濁液またはエアロゾル等
の形で、好ましくは正確な薬用量の単純投与に適したユニット剤形であることが
できる。組成物は、通常の薬剤のキャリアまたは賦形剤、および唯一のまたは一
つの活性剤としての本発明の化合物を含むことができ、加えて、他の医薬、薬剤
、キャリア、アジュバント、その他を含むことができる。
【0043】 通常、意図された投与のモードに従い、薬学的に許容可能な組成物は、本発明
の化合物(または複数の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩の約1重量
%(質量%)〜約99重量%(質量%)、および99重量%(質量%)〜1重量
%(質量%)適当な薬剤の賦形剤を含む。好ましくは、その組成物は、本発明の
化合物(または複数の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩の約5重量%(
質量%)〜75重量%(質量%)、および残りの部分が適当な薬剤の賦形剤であ
る。
の化合物(または複数の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩の約1重量
%(質量%)〜約99重量%(質量%)、および99重量%(質量%)〜1重量
%(質量%)適当な薬剤の賦形剤を含む。好ましくは、その組成物は、本発明の
化合物(または複数の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩の約5重量%(
質量%)〜75重量%(質量%)、および残りの部分が適当な薬剤の賦形剤であ
る。
【0044】 投与の好ましい経路は、治療される疾病状態の厳しさの程度によって調節する
ことができる便利な日の薬剤摂生(regimen)を用いる経口である。このような
経口投与のために、本発明の化合物(または複数の化合物)またはその薬学的に
許容可能な塩を含む薬学的に許容可能な組成物は、例えば、マンニトール、ラク
トース、デンプン、プレゼラチン化されたデンプン、ステアリン酸マグネシウム
、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、
ゼラチン、ショ糖、サイトレート、没食子酸プロピル、等の任意の薬剤グレード
のための通常使用される賦形剤の組み込みによって形成される。このような組成
物は、溶液、懸濁液、タブレット、ピル、カプセル、パウダー、持続放出性処方
等の形をとる。
ことができる便利な日の薬剤摂生(regimen)を用いる経口である。このような
経口投与のために、本発明の化合物(または複数の化合物)またはその薬学的に
許容可能な塩を含む薬学的に許容可能な組成物は、例えば、マンニトール、ラク
トース、デンプン、プレゼラチン化されたデンプン、ステアリン酸マグネシウム
、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、
ゼラチン、ショ糖、サイトレート、没食子酸プロピル、等の任意の薬剤グレード
のための通常使用される賦形剤の組み込みによって形成される。このような組成
物は、溶液、懸濁液、タブレット、ピル、カプセル、パウダー、持続放出性処方
等の形をとる。
【0045】 好ましくは、このような組成物は、カプセル、キャプレット(caplet)または
タブレットの形をとるであろう。したがって、ラクトース、ショ糖、二カルシウ
ムホスフェート、等の希釈剤;クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウ
ムまたはその誘導体等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑剤;およびデ
ンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル
誘導体等のバインダーをも含むであろう。
タブレットの形をとるであろう。したがって、ラクトース、ショ糖、二カルシウ
ムホスフェート、等の希釈剤;クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウ
ムまたはその誘導体等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑剤;およびデ
ンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル
誘導体等のバインダーをも含むであろう。
【0046】 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、例えば、ポリオキシ
エチレングリコールおよびポリエチレングリコール(PEG)(例えばPEG
1000(96%)とPEG 4000(4%)等の体内でゆっくり溶解するキ
ャリア内に配置された約0.5%〜50%の活性成分を用いて、坐薬に処方化す
ることができる。
エチレングリコールおよびポリエチレングリコール(PEG)(例えばPEG
1000(96%)とPEG 4000(4%)等の体内でゆっくり溶解するキ
ャリア内に配置された約0.5%〜50%の活性成分を用いて、坐薬に処方化す
ることができる。
【0047】 液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本発明の化合物(または複数の
化合物)(約0.5%〜約20%)またはその薬学的に許容可能な塩、および所
望により薬剤アジュバントを、例えば、水、食塩水(saline)、水性デキストロ
ース、グリセロール、エタノール等のキャリア中に分散、溶解して、それにより
溶液または懸濁液を形成することによって、製造することができる。
化合物)(約0.5%〜約20%)またはその薬学的に許容可能な塩、および所
望により薬剤アジュバントを、例えば、水、食塩水(saline)、水性デキストロ
ース、グリセロール、エタノール等のキャリア中に分散、溶解して、それにより
溶液または懸濁液を形成することによって、製造することができる。
【0048】 必要に応じて、本発明の薬剤組成物は、また、湿潤剤または乳化剤等、pH緩
衝剤、酸化防止剤(例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノー
ルアミンオレエート、ブチルオキシトルエン、その他)、等の助剤物質のマイナ
ーな量を含むことができる。 このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか、当業者に明らかである
(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版)(Mack Publishi
ng社、イーストン、ペンシルバニア、1990)を参照)。いずれにせよ、投与
されるべき組成物は、本発明の教示に従って因子Xaの阻害によって軽減される
疾病状態の治療のために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治
療的有効量を含む。
衝剤、酸化防止剤(例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノー
ルアミンオレエート、ブチルオキシトルエン、その他)、等の助剤物質のマイナ
ーな量を含むことができる。 このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか、当業者に明らかである
(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版)(Mack Publishi
ng社、イーストン、ペンシルバニア、1990)を参照)。いずれにせよ、投与
されるべき組成物は、本発明の教示に従って因子Xaの阻害によって軽減される
疾病状態の治療のために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治
療的有効量を含む。
【0049】 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、使用される種々の化
合物の活性;化合物の作用の代謝安定性と長さ;患者の年齢、体重、公衆衛生、
性、および食餌;投与のモードと時間;排出の速度;薬物組み合わせ;特定の疾
病状態の厳しさ;および療法を経ているホストを含む種々の因子によって変化す
る治療的有効量において投与されるであろう。通常、治療的に有効な一日量は、
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一日につき体重の約0.14
mg〜約14.3mg/kg;好ましくは、一日につき体重の約0.7mg〜約
10mg/kg;および最も好ましくは、一日につき体重の約1.4mg〜約7
.2mg/kgである。例えば、70kgの人への投与のために、投与量範囲は
、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一日につき約10mg〜約
1.0グラム、好ましくは一日につき約50mg〜約700mg、最も好ましく
は一日につき約100mg〜約500mgであろう。
合物の活性;化合物の作用の代謝安定性と長さ;患者の年齢、体重、公衆衛生、
性、および食餌;投与のモードと時間;排出の速度;薬物組み合わせ;特定の疾
病状態の厳しさ;および療法を経ているホストを含む種々の因子によって変化す
る治療的有効量において投与されるであろう。通常、治療的に有効な一日量は、
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一日につき体重の約0.14
mg〜約14.3mg/kg;好ましくは、一日につき体重の約0.7mg〜約
10mg/kg;および最も好ましくは、一日につき体重の約1.4mg〜約7
.2mg/kgである。例えば、70kgの人への投与のために、投与量範囲は
、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一日につき約10mg〜約
1.0グラム、好ましくは一日につき約50mg〜約700mg、最も好ましく
は一日につき約100mg〜約500mgであろう。
【0050】 好ましい態様 本発明の概要で前述した本発明の化合物中の、好ましいグループの化合物は、
Z1が−O−、−CH2O−、または−S(O)n−(式中、nは0〜2である)
であり; Z2が、−O−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、nは0〜2であ
る)であり; R1およびR4が、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、または−OR7であり
; R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R9、または−C
(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3が、ウレイド、グアニジノ、−N(R7)R8、−N(R7)C(O)R7、
(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(所望により、アルキルにより置換)(
1,2)−イミダゾリル(所望により、アルキルにより置換)、または(1,2
)−イミダゾリニル(所望により、アルキルにより置換)であり; 個々のR5が独立に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり; 個々のR6が、アリール(所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換)、アラルキル(式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換)、ヘテロサイクリル(所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)またはヘテロサイクリル
アルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル
、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
ミノカルボニルにより置換)であり; 個々のR7およびR8は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)、またはアラルキル(式中、
アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換);および 個々のR9が、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アル
キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキ
ルアミノカルボニルにより置換)、またはアラルキル(式中、アリールが所望に
よりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)である化合物であ
る。
Z1が−O−、−CH2O−、または−S(O)n−(式中、nは0〜2である)
であり; Z2が、−O−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、nは0〜2であ
る)であり; R1およびR4が、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、または−OR7であり
; R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R9、または−C
(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3が、ウレイド、グアニジノ、−N(R7)R8、−N(R7)C(O)R7、
(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(所望により、アルキルにより置換)(
1,2)−イミダゾリル(所望により、アルキルにより置換)、または(1,2
)−イミダゾリニル(所望により、アルキルにより置換)であり; 個々のR5が独立に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり; 個々のR6が、アリール(所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換)、アラルキル(式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換)、ヘテロサイクリル(所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)またはヘテロサイクリル
アルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル
、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
ミノカルボニルにより置換)であり; 個々のR7およびR8は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)、またはアラルキル(式中、
アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換);および 個々のR9が、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アル
キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキ
ルアミノカルボニルにより置換)、またはアラルキル(式中、アリールが所望に
よりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)である化合物であ
る。
【0051】 この群の化合物中、化合物の好ましい部分群は、Z1が−O−であり; Z2が−O−であり; R1が水素、または−OR7であり; R2が、−C(NH)NH2であり; R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(所望により、アルキルによ
り置換)(1,2)−イミダゾリル(所望により、アルキルにより置換)、また
は(1,2)−イミダゾリニル(所望により、アルキルにより置換)であり; R4が水素であり; 個々のR5が水素またはハロであり;および 個々のR6がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換)、アラルキル(式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換)、ヘテロサイクリル(所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)、またはヘテロサイクリ
ルアルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシアラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
ミノカルボニルにより置換);および 個々のR7が独立に水素またはアルキルであるの化合物である。
り置換)(1,2)−イミダゾリル(所望により、アルキルにより置換)、また
は(1,2)−イミダゾリニル(所望により、アルキルにより置換)であり; R4が水素であり; 個々のR5が水素またはハロであり;および 個々のR6がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換)、アラルキル(式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換)、ヘテロサイクリル(所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)、またはヘテロサイクリ
ルアルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシアラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
ミノカルボニルにより置換);および 個々のR7が独立に水素またはアルキルであるの化合物である。
【0052】 この部分群の化合物のうち、好ましいクラスの化合物は、式(I):
【0053】
【化10】
【0054】 から選ばれるである。 この部分群の化合物のうち、好ましい化合物は、R1がヒドロキシであり; R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり;および R6がアリール(所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルに
より置換)である化合物である。
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルに
より置換)である化合物である。
【0055】 これらの好ましい化合物のうち、より好ましい化合物は、R6が、フェニル、
すなわち、4−ヒドロキシ−3−[6−(3−(l−メチルイミダゾリン−2−
イル)フェノキシ)−2−(フェニル)ピリミジン−4−イル]オキシ]ベンゾ
アミジンである。 上記化合物のクラスのうち、他の好ましい部分群の化合物は、式(II):
すなわち、4−ヒドロキシ−3−[6−(3−(l−メチルイミダゾリン−2−
イル)フェノキシ)−2−(フェニル)ピリミジン−4−イル]オキシ]ベンゾ
アミジンである。 上記化合物のクラスのうち、他の好ましい部分群の化合物は、式(II):
【0056】
【化11】
【0057】 から選ばれる化合物である。 この部分群の化合物のうち、好ましい化合物は、R1がヒドロキシであり; R3が1−メチルイミダゾリン−2−イルであり;および R6がアリール(所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ
り置換)である化合物である。
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ
り置換)である化合物である。
【0058】 これらの好ましい化合物のうち、より好ましい化合物は、4−ヒドロキシ−3
−[4−(3−(l−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−6−(フ
ェニル)ピリミジン−2−イル]オキシ]ベンゾアミジンである。 上記したクラスの化合物のうち、他の好ましい部分群の化合物は、式(III
):
−[4−(3−(l−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−6−(フ
ェニル)ピリミジン−2−イル]オキシ]ベンゾアミジンである。 上記したクラスの化合物のうち、他の好ましい部分群の化合物は、式(III
):
【0059】
【化12】
【0060】 から選ばれるである。 この部分群の化合物のうち、好ましい化合物は、R1がヒドロキシであり; R3が1−メチルイミダゾリン−2−イルであり;および R6がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ア
ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ
、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに
より置換)である化合物である。
ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ
、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに
より置換)である化合物である。
【0061】 これらの好ましい化合物のうち、より好ましい化合物は、4−ヒドロキシ−3
−[[2−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−6−(
フェニル)ピリミジン−4−イル]オキシ)ベンゾアミジンである。 本発明の化合物の製造 便宜上、本発明の化合物の製造の以下の記述は、Z1とZ2が両方とも−O−で
あり、R2が−C(NH)NH2である本発明の化合物の製造に向けられる。しか
しながら、同様の合成のプロセスが式(I)、(II)および(III)の他化
合物を製造するために用いることができることは、よく理解されている。以下の
記述において、表された式の置換基および/又は可変な基(例えばR7とR8)の
組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物を与える場合のみ許容可能で
ある。
−[[2−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−6−(
フェニル)ピリミジン−4−イル]オキシ)ベンゾアミジンである。 本発明の化合物の製造 便宜上、本発明の化合物の製造の以下の記述は、Z1とZ2が両方とも−O−で
あり、R2が−C(NH)NH2である本発明の化合物の製造に向けられる。しか
しながら、同様の合成のプロセスが式(I)、(II)および(III)の他化
合物を製造するために用いることができることは、よく理解されている。以下の
記述において、表された式の置換基および/又は可変な基(例えばR7とR8)の
組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物を与える場合のみ許容可能で
ある。
【0062】 式(C)の化合物の製造: 式(C)の化合物は、本発明の化合物の製造における中間体であり、および反
応スキーム1(式中、R5およびR6は、「発明の概要」で述べた通りであり、R 11 がアルキルまたはアラルキルである)において以下に記述するように製造され
る: 反応スキームI
応スキーム1(式中、R5およびR6は、「発明の概要」で述べた通りであり、R 11 がアルキルまたはアラルキルである)において以下に記述するように製造され
る: 反応スキームI
【0063】
【化13】
【0064】 式(A)および式(B)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業
者に公知の方法に従って製造することができる。 一般に、式(C)の化合物は、先ずアルカノール(好ましくはエタノール)を
アルカリ金属(好ましくはナトリウム)のモル過剰量へ処理することによって製
造される。金属が完全に溶解された後、式(A)の化合物と式(B)の化合物は
周囲(ambient)温度で、その溶液に等モル量で添加される。結果として生じる
反応混合物は、約4〜約6時間(好ましくは約4時間)に還流に加熱される。溶
媒は除去され、および強酸(好ましくは塩酸)が反応混合物に添加されて沈殿物
を与え、それは集められ、乾燥されて式(C)の化合物を与える。
者に公知の方法に従って製造することができる。 一般に、式(C)の化合物は、先ずアルカノール(好ましくはエタノール)を
アルカリ金属(好ましくはナトリウム)のモル過剰量へ処理することによって製
造される。金属が完全に溶解された後、式(A)の化合物と式(B)の化合物は
周囲(ambient)温度で、その溶液に等モル量で添加される。結果として生じる
反応混合物は、約4〜約6時間(好ましくは約4時間)に還流に加熱される。溶
媒は除去され、および強酸(好ましくは塩酸)が反応混合物に添加されて沈殿物
を与え、それは集められ、乾燥されて式(C)の化合物を与える。
【0065】 式(G)の化合物の製造: 式(G)の化合物は本発明の化合物の製造における中間体であって、反応スキ
ーム2(式中、R5およびR6は、「発明の概要」で述べた通りであり、R11がア
ルキルまたはアラルキルである)において以下に説明するように製造される: 反応スキーム2
ーム2(式中、R5およびR6は、「発明の概要」で述べた通りであり、R11がア
ルキルまたはアラルキルである)において以下に説明するように製造される: 反応スキーム2
【0066】
【化14】
【0067】 式(D)と式(E)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に
公知の方法に従って製造することができる。 一般に、式(G)の化合物は、先ずアルカノール(好ましくはエタノール)を
アルカリ金属(好ましくはナトリウム)のモル過剰量へ処理することによって製
造される。金属が完全に溶解された後、式(D)の化合物と式(E)の化合物は
、その溶液に等モル量で添加される。結果として生じる反応混合物は、約8〜約
16時間(好ましくは約16時間)加熱される。溶媒は除去され、残渣が水に溶
解される。強酸(好ましくは塩酸)がその溶液に添加され、生じた沈殿物は集め
られ、乾燥されて式(G)の化合物を形成する。
公知の方法に従って製造することができる。 一般に、式(G)の化合物は、先ずアルカノール(好ましくはエタノール)を
アルカリ金属(好ましくはナトリウム)のモル過剰量へ処理することによって製
造される。金属が完全に溶解された後、式(D)の化合物と式(E)の化合物は
、その溶液に等モル量で添加される。結果として生じる反応混合物は、約8〜約
16時間(好ましくは約16時間)加熱される。溶媒は除去され、残渣が水に溶
解される。強酸(好ましくは塩酸)がその溶液に添加され、生じた沈殿物は集め
られ、乾燥されて式(G)の化合物を形成する。
【0068】 式(H)の化合物の製造: 式(H)の化合物は本発明の化合物の製造における中間体であって、反応スキ
ーム3(式中、R5およびR6は「発明の概要」で述べた通りである)において以
下に説明するように製造される: 反応スキーム3
ーム3(式中、R5およびR6は「発明の概要」で述べた通りである)において以
下に説明するように製造される: 反応スキーム3
【0069】
【化15】
【0070】 式(C)の化合物は、ここで記述されている方法によって製造される。 一般に、式(H)の化合物は、塩基(例えばN,N−ジエチルアニリン)の存
在下で、塩素化剤(好ましくはオキシ塩化リン)のわずかなモル過剰で、式(C
)の化合物を処理することによって製造される。結果として生じる反応混合物は
約2〜約4時間(好ましくは約3時間)還流され、次いで、氷がその溶液に添加
されて沈殿物を与え、それは集められ、乾燥されて、式(H)の化合物を与える
。
在下で、塩素化剤(好ましくはオキシ塩化リン)のわずかなモル過剰で、式(C
)の化合物を処理することによって製造される。結果として生じる反応混合物は
約2〜約4時間(好ましくは約3時間)還流され、次いで、氷がその溶液に添加
されて沈殿物を与え、それは集められ、乾燥されて、式(H)の化合物を与える
。
【0071】 同様の方法で、式(G)の化合物を塩素化して、ジクロロ置換化合物を形成す
ることができる。 式(Ia)の化合物の製造: 式(Ia)の化合物は式(I)から選ばれる本発明の化合物であって、反応ス
キーム4(式中、R1、R3、R4、R5およびR6は、「発明の概要」で前述した
通りである)で説明されるように製造される。式(H)、式(J)、および式(
L)(式中、R1、R3、R4、R5およびR6置換基は、更なる反応性ヒドロキシ
またはアミノ基を含む)のステップ1前の化合物は、グリーン、T.W.、Protecti
ve Groups in Organic Synthesis(1981)、ジョンワイリーアンドサンズ、
ニューヨーク、ニューヨークで記述されているもの等の当業者に公知の方法によ
って、適当な酸素または窒素−保護基で処理することができる。このような保護
された置換基は、所望のR1、R3、R4、R5、およびR6置換基を形成するため
のステップ3の反応条件の間に脱保護されるであろう。または式(H)、式(J
)と式(L)の化合物は、酸素−または窒素保護された形ですでに存在していた
もよく、当業者に公知の方法で脱保護するか、またはステップ3の反応条件の結
果、所望の置換基を形成するために脱保護することができる。
ることができる。 式(Ia)の化合物の製造: 式(Ia)の化合物は式(I)から選ばれる本発明の化合物であって、反応ス
キーム4(式中、R1、R3、R4、R5およびR6は、「発明の概要」で前述した
通りである)で説明されるように製造される。式(H)、式(J)、および式(
L)(式中、R1、R3、R4、R5およびR6置換基は、更なる反応性ヒドロキシ
またはアミノ基を含む)のステップ1前の化合物は、グリーン、T.W.、Protecti
ve Groups in Organic Synthesis(1981)、ジョンワイリーアンドサンズ、
ニューヨーク、ニューヨークで記述されているもの等の当業者に公知の方法によ
って、適当な酸素または窒素−保護基で処理することができる。このような保護
された置換基は、所望のR1、R3、R4、R5、およびR6置換基を形成するため
のステップ3の反応条件の間に脱保護されるであろう。または式(H)、式(J
)と式(L)の化合物は、酸素−または窒素保護された形ですでに存在していた
もよく、当業者に公知の方法で脱保護するか、またはステップ3の反応条件の結
果、所望の置換基を形成するために脱保護することができる。
【0072】 反応スキーム4
【0073】
【化16】
【0074】 式(H)の化合物は、ここで開示された方法によって製造される。式(J)と
式(L)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に
より製造することができる。 一般に、式(Ia)の化合物は、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下で、
非プロトン性溶媒(例えばアセトニトリル)中で、約20℃〜120℃の間の温
度、好ましくは周囲温度で、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタ
ーされるように、所望の反応を完了するのに充分な期間、式(H)の化合物を等
モルの式(J)の化合物で先ず処理することによって製造される。式(K)の化
合物は、次いで標準的な単離技術(例えば抽出、溶媒の減圧除去、フラッシュク
ロマトグラフィ)により反応混合物から単離される。
式(L)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法に
より製造することができる。 一般に、式(Ia)の化合物は、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下で、
非プロトン性溶媒(例えばアセトニトリル)中で、約20℃〜120℃の間の温
度、好ましくは周囲温度で、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタ
ーされるように、所望の反応を完了するのに充分な期間、式(H)の化合物を等
モルの式(J)の化合物で先ず処理することによって製造される。式(K)の化
合物は、次いで標準的な単離技術(例えば抽出、溶媒の減圧除去、フラッシュク
ロマトグラフィ)により反応混合物から単離される。
【0075】 非プロトン性溶媒(例えばDMSO)中での式(K)の化合物は、次いで、塩
基(例えば炭酸セシウム)の存在下で、約20℃〜120℃の間の温度、好まし
くは約50℃で、所望の反応を完了するのに充分な期間、例えば約24時間、式
(L)の化合物の等モル量で処理される。その反応混合物は次いで周囲温度に冷
却され、式(M)の化合物は、次いで標準的な単離技術(例えば抽出、溶媒の減
圧除去、フラッシュクロマトグラフィー等)により反応混合物から単離される。
基(例えば炭酸セシウム)の存在下で、約20℃〜120℃の間の温度、好まし
くは約50℃で、所望の反応を完了するのに充分な期間、例えば約24時間、式
(L)の化合物の等モル量で処理される。その反応混合物は次いで周囲温度に冷
却され、式(M)の化合物は、次いで標準的な単離技術(例えば抽出、溶媒の減
圧除去、フラッシュクロマトグラフィー等)により反応混合物から単離される。
【0076】 式(M)の化合物は、無水のアルカノール、好ましくはエタノール中に溶解さ
れ、次いで、反応温度を−78℃に維持しつつ、無水の鉱酸(好ましくはHCl
)が、溶液に酸を飽和させるために充分な期間にわたって溶液に添加される。飽
和が完結した後、反応容器はシールされ、および反応混合物が周囲温度に暖めら
れ、12〜24時間(好ましくは約18時間)攪拌される。溶媒は減圧下で除去
され、結果として生じる残渣が新鮮な無水のアルカノール、好ましくはエタノー
ル中に溶解され、次いで、周囲温度〜約100℃の間の温度で約1〜約48時間
、好ましくは60℃で約2時間無水アンモニア(ガス)と処理される。式(Ia
)の化合物は、次いで標準的な単離技術(例えば減圧下での溶媒の除去、高性能
液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製)により、反応混合物から単離
される。この最後のステップの間、式(G)の化合物(式中、任意のR1、R3、
R4、R5、またはR6置換基が酸素−または窒素保護された形である)が脱保護
されて、式(Ia)の形(式中、R1、R3、R4、R5、またはR6が「発明の概
要」で定義された通りである)の化合物を形成する。
れ、次いで、反応温度を−78℃に維持しつつ、無水の鉱酸(好ましくはHCl
)が、溶液に酸を飽和させるために充分な期間にわたって溶液に添加される。飽
和が完結した後、反応容器はシールされ、および反応混合物が周囲温度に暖めら
れ、12〜24時間(好ましくは約18時間)攪拌される。溶媒は減圧下で除去
され、結果として生じる残渣が新鮮な無水のアルカノール、好ましくはエタノー
ル中に溶解され、次いで、周囲温度〜約100℃の間の温度で約1〜約48時間
、好ましくは60℃で約2時間無水アンモニア(ガス)と処理される。式(Ia
)の化合物は、次いで標準的な単離技術(例えば減圧下での溶媒の除去、高性能
液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製)により、反応混合物から単離
される。この最後のステップの間、式(G)の化合物(式中、任意のR1、R3、
R4、R5、またはR6置換基が酸素−または窒素保護された形である)が脱保護
されて、式(Ia)の形(式中、R1、R3、R4、R5、またはR6が「発明の概
要」で定義された通りである)の化合物を形成する。
【0077】 または、無水アンモニア(ガス)で結果として生じる上記残渣を処理する代わ
りに、結果として生じる残渣は、式NH2OR7(式中、R2が−C(NH)N(
H)OR7である)の化合物で処理して、式(Ia)の対応する化合物を与える
ことができる。 R3が−C(NH)NH2、または−C(NH)N(H)OR7である式(Ia
)化合物は、式(M)の化合物のために、上記で記述されたものと同様の方法で
、対応するシアノ化合物から製造される。
りに、結果として生じる残渣は、式NH2OR7(式中、R2が−C(NH)N(
H)OR7である)の化合物で処理して、式(Ia)の対応する化合物を与える
ことができる。 R3が−C(NH)NH2、または−C(NH)N(H)OR7である式(Ia
)化合物は、式(M)の化合物のために、上記で記述されたものと同様の方法で
、対応するシアノ化合物から製造される。
【0078】 式(Ia) {式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R5またはR9は、アルコキシカルボニ
ル基または−C(O)OR7基 (式中、−R7がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリ
ール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ
ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換された) である)を含む}の化合物は、対応する活性化された酸(例えば当業者に公知で
ある技術による酸ハロゲン化物)から製造することができる。
ル基または−C(O)OR7基 (式中、−R7がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリ
ール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ
ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換された) である)を含む}の化合物は、対応する活性化された酸(例えば当業者に公知で
ある技術による酸ハロゲン化物)から製造することができる。
【0079】 式(Ia) {式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がアミノカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、−C(O)
N(R7)R8基、または−C(O)OR7基 (式中、個々のR7またはR8が独立にアルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル
(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)
である)を含む} の化合物も、酸性条件の下で加水分解されて、R1、R3、R4、R5、R8、R7、
R8またはR9がカルボキシまたは−C(O)OH基を含む本発明の対応する化合
物を製造することができる。
モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、−C(O)
N(R7)R8基、または−C(O)OR7基 (式中、個々のR7またはR8が独立にアルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル
(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)
である)を含む} の化合物も、酸性条件の下で加水分解されて、R1、R3、R4、R5、R8、R7、
R8またはR9がカルボキシまたは−C(O)OH基を含む本発明の対応する化合
物を製造することができる。
【0080】 式(Ia) {式中、R1、R3、R4、R5、Ra、R7、R8またはR9がカルボキシ基、アルコ
キシカルボニル基、または−C(O)OR7基 (式中、R7が水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル
キルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所望により、
ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された) である)を含む} の化合物も、標準的なアミド化条件の下でアミド化されて、対応する式(Ia)
{式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がアミノカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、またはC(
O)N(R7)R8基 (式中、R7とR8が独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロ
アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所
望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)であ
る)を含む} の化合物を形成することができる。
キシカルボニル基、または−C(O)OR7基 (式中、R7が水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアル
キルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所望により、
ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された) である)を含む} の化合物も、標準的なアミド化条件の下でアミド化されて、対応する式(Ia)
{式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がアミノカルボニル基、
モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、またはC(
O)N(R7)R8基 (式中、R7とR8が独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロ
アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所
望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)であ
る)を含む} の化合物を形成することができる。
【0081】 式(Ia)(式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がニトロ基
を含む)の化合物も、標準的な条件の下で還元されて、対応する式(Ia)(式
中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がアミノを含む)の化合物を
製造することができ、それはまた、適当なアルキル化剤またはアシル化剤で処理
して、対応する式(Ia) {式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がモノアルキルアミノ基
、ジアルキルアミノ基、−N(R7)R8基、またはN(R7)C(O)R7基 (式中、個々のR7とR8が独立に水素、アルキルまたはアラルキル(所望により
、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア
ルキルアミノカルボニルによって置換された)である) を含む} の化合物を与えることができる。
を含む)の化合物も、標準的な条件の下で還元されて、対応する式(Ia)(式
中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がアミノを含む)の化合物を
製造することができ、それはまた、適当なアルキル化剤またはアシル化剤で処理
して、対応する式(Ia) {式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8またはR9がモノアルキルアミノ基
、ジアルキルアミノ基、−N(R7)R8基、またはN(R7)C(O)R7基 (式中、個々のR7とR8が独立に水素、アルキルまたはアラルキル(所望により
、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア
ルキルアミノカルボニルによって置換された)である) を含む} の化合物を与えることができる。
【0082】 式(Ia)の化合物も、適当な酸ハロゲン化物、好ましくは酸クロライドで、
または適当な酸無水物または等価物で更に処理して、R2が−C(NH)N(H
)C(O)R7 {式中、R7が水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルkオキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所望に
より、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)である}
の本発明の化合物を与えることができる。
または適当な酸無水物または等価物で更に処理して、R2が−C(NH)N(H
)C(O)R7 {式中、R7が水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルkオキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所望に
より、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)である}
の本発明の化合物を与えることができる。
【0083】 または式(Ia)の化合物は、式Cl−C(O)OR9またはその機能上均等
の化合物で更に処理して、R2が−C(NH)N(H)C(O)OR9、 {式中、R9がアルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルア
ミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
またはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)である} である本発明の化合物を与えることができる。
の化合物で更に処理して、R2が−C(NH)N(H)C(O)OR9、 {式中、R9がアルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルア
ミノカルボニルによって置換された)、またはアラルキル(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
またはジアルキルアミノカルボニルによって置換された)である} である本発明の化合物を与えることができる。
【0084】 または式(Ia)の化合物は、極性溶媒(例えばメチレンクロリド)中で、周
囲温度で、式R9−S(O)2−イミダゾール(式中、R9が「発明の概要」で上
記に定義した通りである)で更に処理されて、R2が−C(NH)N(H)S(
O)2R9(式中、R9が「発明の概要」で上記に定義した通りである)の本発明
の化合物を与えることができる。
囲温度で、式R9−S(O)2−イミダゾール(式中、R9が「発明の概要」で上
記に定義した通りである)で更に処理されて、R2が−C(NH)N(H)S(
O)2R9(式中、R9が「発明の概要」で上記に定義した通りである)の本発明
の化合物を与えることができる。
【0085】 または式(Ia)の化合物は、周囲温度で極性溶媒(好ましくはメチレンクロ
リド)で、6〜24時間、好ましくは約12時間、適当にN−R7置換されたフ
ェニルカルバメエートで更に処理して、R2が−C(NH)N(H)C(O)N
(H)R7(式中、R7が「発明の概要」で上記に定義した通りである)の本発明
の化合物を与えることができる。
リド)で、6〜24時間、好ましくは約12時間、適当にN−R7置換されたフ
ェニルカルバメエートで更に処理して、R2が−C(NH)N(H)C(O)N
(H)R7(式中、R7が「発明の概要」で上記に定義した通りである)の本発明
の化合物を与えることができる。
【0086】 未酸化のイオウ原子を含む式(Ia)の化合物は、適当な酸化剤で酸化して、
酸化されたイオウ(すなわち−S(O)n−、式中nが1または2である)を含
む化合物を製造することができる。 上記した反応と同様に、式(II)および(III)の化合物を製造すること
ができる。
酸化されたイオウ(すなわち−S(O)n−、式中nが1または2である)を含
む化合物を製造することができる。 上記した反応と同様に、式(II)および(III)の化合物を製造すること
ができる。
【0087】 遊離塩基または酸形で存在する上記で製造された本発明の全ての化合物は、適
当な無機または有機の塩基または酸で処理することによって、それらの薬学的に
許容可能な塩に変換することができる。上記で製造された化合物の塩は、標準的
な技術によって、それらの遊離塩基または酸の形に変換することができる。 以下の特定の製造および例は、本発明の実行を助けるガイドとして与えられて
おり、本発明の範囲を制限することは意図されない。
当な無機または有機の塩基または酸で処理することによって、それらの薬学的に
許容可能な塩に変換することができる。上記で製造された化合物の塩は、標準的
な技術によって、それらの遊離塩基または酸の形に変換することができる。 以下の特定の製造および例は、本発明の実行を助けるガイドとして与えられて
おり、本発明の範囲を制限することは意図されない。
【0088】 製造1 式(C)の化合物 A.エタノール(200mL)に、ナトリウム(7.9g、34ミリモル)を
加えた。溶解の後、ベンズアミジン塩酸塩(20.0g、0.128ミリモル)
とマロン酸ジエチル(20mL、132ミリモル)を加えた。反応を4時間加熱
し、および溶媒を減圧下で除去した。塩酸を加えて、沈殿物を形成させた。固体
を集め、減圧オーブンで乾燥して、2−フェニル−4,6−ジヒドロキシピリミ
ジンの10.8g(45%)を得た。
加えた。溶解の後、ベンズアミジン塩酸塩(20.0g、0.128ミリモル)
とマロン酸ジエチル(20mL、132ミリモル)を加えた。反応を4時間加熱
し、および溶媒を減圧下で除去した。塩酸を加えて、沈殿物を形成させた。固体
を集め、減圧オーブンで乾燥して、2−フェニル−4,6−ジヒドロキシピリミ
ジンの10.8g(45%)を得た。
【0089】 B.同様の方法で、式(C)の以下の化合物が作製される: 2−(4−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(3−クロロフェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(4−フェニルフェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン
; 2−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−4,6−ジヒド
ロキシピリミジン; 2−(3−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−4
,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン
; 2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジ
ン; 2−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,6−
ジヒドロキシピリミジン; 2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン
; 2−(ピリジン−2−イル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(イミダゾリン−2−イル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン;および
2−(ピペリジン−1−イル)メチル−4,6ジヒドロキシピリミジン。
; 2−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−4,6−ジヒド
ロキシピリミジン; 2−(3−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−4
,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン
; 2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−4,6−ジヒドロキシピリミジ
ン; 2−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,6−
ジヒドロキシピリミジン; 2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン
; 2−(ピリジン−2−イル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン; 2−(イミダゾリン−2−イル)−4,6−ジヒドロキシピリミジン;および
2−(ピペリジン−1−イル)メチル−4,6ジヒドロキシピリミジン。
【0090】 C.同様の方法で、式(C)の他の化合物を製造することができる: 製造2 式(G)の化合物 A.エタノール(100mL)に、ナトリウム(3.3g、14ミリモル)を
加えた。溶解の後、チオ尿素(10.7g、14ミリモル)とエチル ベンゾイ
ルアセテート(24mL、14ミリモル)を加えた。反応を16時間加熱し、溶
媒を減圧下で除去した。水を加えて残渣を溶解し、および塩酸を加えて、沈殿物
を形成させた。固体を集め減圧オーブンで乾燥して、16g(56%)の2−メ
ルカプト−4−ヒドロキシ−6−フェニルピリミジンを得た。
加えた。溶解の後、チオ尿素(10.7g、14ミリモル)とエチル ベンゾイ
ルアセテート(24mL、14ミリモル)を加えた。反応を16時間加熱し、溶
媒を減圧下で除去した。水を加えて残渣を溶解し、および塩酸を加えて、沈殿物
を形成させた。固体を集め減圧オーブンで乾燥して、16g(56%)の2−メ
ルカプト−4−ヒドロキシ−6−フェニルピリミジンを得た。
【0091】 B.2−メルカプト−4−ヒドロキシ−6−フェニルピリミジン(8.6g、
42ミリモル)およびクロロ酢酸(8.5g、90ミリモル)を、水(100m
L)でスラリー化した。その混合物を24時間還流した後に、塩酸を加え、およ
び沈殿物を濾過によって単離した。固体を減圧オーブンで乾燥し、2,4−ジヒ
ドロキシ−6−フェニルピリミジンの6.6g(53%)を得た。
42ミリモル)およびクロロ酢酸(8.5g、90ミリモル)を、水(100m
L)でスラリー化した。その混合物を24時間還流した後に、塩酸を加え、およ
び沈殿物を濾過によって単離した。固体を減圧オーブンで乾燥し、2,4−ジヒ
ドロキシ−6−フェニルピリミジンの6.6g(53%)を得た。
【0092】 C.同様の方法で、式(G)の以下の化合物が作製される: 6−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(4−フェニルフェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン
; 6−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2,4−ジヒド
ロキシピリミジン; 6−(3−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−2
,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン
; 6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジ
ン; 6−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2,4−
ジヒドロキシピリミジン; 6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン
; 6−(ピリジン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(イミダゾリン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン;および 6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2,4−ジヒドロキシピリミジン。
; 6−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2,4−ジヒド
ロキシピリミジン; 6−(3−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−2
,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン
; 6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2,4−ジヒドロキシピリミジ
ン; 6−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2,4−
ジヒドロキシピリミジン; 6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン
; 6−(ピリジン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン; 6−(イミダゾリン−2−イル)−2,4−ジヒドロキシピリミジン;および 6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2,4−ジヒドロキシピリミジン。
【0093】 D.パラグラフAおよびBで上記したと同様の方法で、式(G)の他の化合物
を製造することができる。 製造3 式(H)の化合物 A. 4.6−ジヒドロキシ−2−フェニルピリミジン(10.8g、57ミ
リモル)に、オキシ塩化リン(58mL、62ミリモル)とN,N−ジエチルア
ニリン(16mL、10ミリモル)を加えた。3時間還流した後に、その溶液に
氷を加え、沈殿を形成させた。その固体を集め、減圧オーブンで乾燥して、4,
6−ジクロロ−2−フェニルピリミジンの11.4g(88%);融点94〜9
5℃を得た。
を製造することができる。 製造3 式(H)の化合物 A. 4.6−ジヒドロキシ−2−フェニルピリミジン(10.8g、57ミ
リモル)に、オキシ塩化リン(58mL、62ミリモル)とN,N−ジエチルア
ニリン(16mL、10ミリモル)を加えた。3時間還流した後に、その溶液に
氷を加え、沈殿を形成させた。その固体を集め、減圧オーブンで乾燥して、4,
6−ジクロロ−2−フェニルピリミジンの11.4g(88%);融点94〜9
5℃を得た。
【0094】 B.同様の方法で、以下の化合物が作製された: 2,4−ジクロロ−6−フェニルピリミジン;融点85〜87℃。 C.同様の方法で、式(H)の以下の化合物が作製される: 2−(4−メチルフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(3−クロロフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−フェニルフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−メトキシフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−4,6−ジクロ
ロピリミジン; 2−(4−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−4
,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−( 1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,6
−ジクロロピリミジン; 2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4,6ジクロロピリミジン; 2−(ピリジン−2−イル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(イミダゾリン−2−イル)−4,6−ジクロロピリミジン;および 2−(ピペリジン−1−イル)メチル−4,6−ジクロロピリミジン。
ロピリミジン; 2−(4−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−4
,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−( 1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,6
−ジクロロピリミジン; 2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4,6ジクロロピリミジン; 2−(ピリジン−2−イル)−4,6−ジクロロピリミジン; 2−(イミダゾリン−2−イル)−4,6−ジクロロピリミジン;および 2−(ピペリジン−1−イル)メチル−4,6−ジクロロピリミジン。
【0095】 D.パラグラフA中で上記したものと同様の方法で、本発明の化合物の以下の
中間体が製造される: 6−(4−メチルフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(3−クロロフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−フェニルフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2,4−ジクロ
ロピリミジン; 6−(3−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−2
,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(1−(ベンジルロキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2,4ジ
クロロピリミジン; 6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(ピリジン−2−イル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(イミダゾリン−2−イル)−2,4−ジクロロピリミジン;および 6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2,4−ジクロロピリミジン。
中間体が製造される: 6−(4−メチルフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(3−クロロフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−フェニルフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2,4−ジクロ
ロピリミジン; 6−(3−(メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニル)−2
,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(1−(ベンジルロキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2,4ジ
クロロピリミジン; 6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(ピリジン−2−イル)−2,4−ジクロロピリミジン; 6−(イミダゾリン−2−イル)−2,4−ジクロロピリミジン;および 6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2,4−ジクロロピリミジン。
【0096】 E.同様の方法で、本発明の化合物の他の中間体を製造することができる。 製造4 式(K)の化合物 A.アセトニトリル(20mL)中の4,6−ジクロロ−2−フェニルピリミ
ジン(1.5g、6.7ミリモル)に、Cs2CO3(2.4g、7.4ミリモル
)と3−ヒドロキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(1.5g、6.
5ミリモル)を加えた。24時間攪拌した後に、水を反応混合物に加え、得られ
た固体を吸引濾過によって集め、2.6gの3−[(6−クロロ−2−フェニル
ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルを得
た。
ジン(1.5g、6.7ミリモル)に、Cs2CO3(2.4g、7.4ミリモル
)と3−ヒドロキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(1.5g、6.
5ミリモル)を加えた。24時間攪拌した後に、水を反応混合物に加え、得られ
た固体を吸引濾過によって集め、2.6gの3−[(6−クロロ−2−フェニル
ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルを得
た。
【0097】 B.同様の方法で、本発明の化合物の以下の中間体が作製された: 3−[(6−クロロ−4−フェニルピリミジ−2−イル)オキシ]−4−(ベ
ンジルオキシ)ベンゾニトリル;および 3−[(2−クロロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(
ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。
ンジルオキシ)ベンゾニトリル;および 3−[(2−クロロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(
ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。
【0098】 C.同様の方法で、式(K)の以下の化合物が作製される: 3−[(2−(4−メチルフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(3−クロロフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−フェニルフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−メトキシフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−ク
ロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
; 3−[(2−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェ
ニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)
ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−6−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−6−クロロピリミジン
−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−
6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル; 3−[(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(ピリジン−2−イル)−6−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(イミダゾリン−2−イル)−6−クロロピリミジン−4−イル
)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル;および、 3−[(2−(ピペリジン−1−イル)メチル−6−クロロピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(3−クロロフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−フェニルフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−メトキシフェニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−ク
ロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
; 3−[(2−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェ
ニル)−6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)
ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−6−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−6−クロロピリミジン
−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−
6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル; 3−[(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(ピリジン−2−イル)−6−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(イミダゾリン−2−イル)−6−クロロピリミジン−4−イル
)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル;および、 3−[(2−(ピペリジン−1−イル)メチル−6−クロロピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。
【0099】 D.上記と同様の方法で、本発明の化合物の以下の中間体が作製される: 3−[(6−(4−メチルフェニル)−2−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(3−クロロフェニル)−2−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−フェニルフェニル)−2−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−メトキシフェニル)−2−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2−ク
ロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
: 3−[(6−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニ
ル)−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベ
ンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2−クロロピリミジン
−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−
2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル; 3−[(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(ピリジン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(イミダゾリン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル
)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル;および、 3−[(6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2−クロロピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(3−クロロフェニル)−2−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−フェニルフェニル)−2−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−メトキシフェニル)−2−クロロピリミジン−4−イル)
オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2−ク
ロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
: 3−[(6−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェニ
ル)−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベ
ンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2−クロロピリミジン
−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−
2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル; 3−[(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−クロロピリミジン−
4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(ピリジン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)オ
キシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(イミダゾリン−2−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル
)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル;および、 3−[(6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2−クロロピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル。
【0100】 E.上記と同様の方法で、本発明の化合物の他の中間体を製造することができ
る。 製造5 式(M)の化合物 A.DMSO(12mL)中の3−[(6−クロロ−2−フェニルピリミジン
−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(1.0g、2
.4ミリモル)に、Cs2CO3(0.8g、2.5ミリモル)と2−(3−ヒド
ロキシフェニル)−1−メチルイミダゾリン(0.44g、2.5ミリモル)を
加えた。油浴中で24時間50℃で攪拌した後に、反応を水と酢酸エチルで分配
した。それらの層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶
媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH4OH(120/5
/1)でシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、0.5gの3−[(6−[
3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]−2−フェニルピリミ
ジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルを得た。
る。 製造5 式(M)の化合物 A.DMSO(12mL)中の3−[(6−クロロ−2−フェニルピリミジン
−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(1.0g、2
.4ミリモル)に、Cs2CO3(0.8g、2.5ミリモル)と2−(3−ヒド
ロキシフェニル)−1−メチルイミダゾリン(0.44g、2.5ミリモル)を
加えた。油浴中で24時間50℃で攪拌した後に、反応を水と酢酸エチルで分配
した。それらの層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶
媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH4OH(120/5
/1)でシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、0.5gの3−[(6−[
3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]−2−フェニルピリミ
ジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルを得た。
【0101】 B.同様の方法で、式(M)の以下の化合物が作製された: 3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]−4
−フェニルピリミジン−2−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル;および 3−[(2−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]−6
−フェニルピリミジン−2−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル。
−フェニルピリミジン−2−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル;および 3−[(2−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]−6
−フェニルピリミジン−2−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニ
トリル。
【0102】 C.同様の方法で、式(M)の以下の化合物が作製される: 3−[(2−(4−メチルフェニル−[6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(3−クロロフェニル−[6−[3−(1−メチルイミダリン−
2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキ
シ)ベンゾニトリル; 3−[2−(4−フェニルフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキ
シ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−メトキシフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−[
3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル
)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェ
ニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミ
ジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−6−[(3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−6−[3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(1−(ベンジロキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−6
−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−2−(ピリジン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2
−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル; 3−2−(イミダゾリン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル;および 3−[2−(ピペリジン−1−イル)メチル−6−[3−(1−メチルイミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベン
ジルオキシ)ベンゾニトリル。
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(3−クロロフェニル−[6−[3−(1−メチルイミダリン−
2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキ
シ)ベンゾニトリル; 3−[2−(4−フェニルフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキ
シ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−メトキシフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−[
3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル
)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェ
ニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミ
ジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−6−[(3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−6−[3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(1−(ベンジロキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−6
−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−2−(ピリジン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2
−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル; 3−2−(イミダゾリン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル;および 3−[2−(ピペリジン−1−イル)メチル−6−[3−(1−メチルイミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベン
ジルオキシ)ベンゾニトリル。
【0103】 D.上記したものと同様の方法で、本発明の化合物の以下の中間体が製造され
る: 3−[(6−(4−メチルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(3−クロロフェニル)−2−[3−(l−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−フェニルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(メトキシフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2−[
3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)]ピリミジン−4−イ
ル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェ
ニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミ
ジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−ジメチルアミノ)フェニル)−2−[3−(1−メチルイ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(
ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2−[3−(l−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(1−(ベンジロキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2
−[3−(l−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[3−(l−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(ピリジン−2−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(イミダゾリン−2−イル)−2−[3−(l−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾニトリル;および 3−[(6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2−[3−(1−メチルイミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベン
ジルオキシ)ベンゾニトリル. E.上記したものと同様の方法で、本発明の化合物の他の中間体を製造するこ
とができる。
る: 3−[(6−(4−メチルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(3−クロロフェニル)−2−[3−(l−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−フェニルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジル
オキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(メトキシフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)−2−[
3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)]ピリミジン−4−イ
ル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(3−((メチル)(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)フェ
ニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミ
ジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−ジメチルアミノ)フェニル)−2−[3−(1−メチルイ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(
ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2−[3−(l−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(1−(ベンジロキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2
−[3−(l−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−
イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[3−(l−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(ピリジン−2−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオ
キシ)ベンゾニトリル; 3−[(6−(イミダゾリン−2−イル)−2−[3−(l−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジ
ルオキシ)ベンゾニトリル;および 3−[(6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2−[3−(1−メチルイミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベン
ジルオキシ)ベンゾニトリル. E.上記したものと同様の方法で、本発明の化合物の他の中間体を製造するこ
とができる。
【0104】 例1 式(I)、(II)および(III)の化合物 A.エタノール(15mL)中に溶解され、ドライアイス/イソプロパノール
浴で冷却した3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル(0.4g、0.7ミリモル)を、HCl(g)でバブリング
した。その溶液が飽和した後、反応フラスコをシールし、周囲温度に暖めさせて
、15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで粉末にした。エ
ーテルをデカントして除き、残渣をエタノール(6mL)に溶解した。その溶液
をドライアイス/イソプロパノール浴で冷却し、アンモニア(g)を溶液内にバ
ブリングした。反応フラスコをシールし、60℃で2時間油浴で加熱した。溶媒
を減圧で除去し、残渣を水中10〜40%のアセトニトリル、0.1%のトリフ
ルオロ酢酸によるグラジエントで、C18ダイナマックス(Dynamax)カラム上
のHPLCによって精製して、純粋なトリフルオロ酢酸塩としての4−ヒドロキ
シ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]−
2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン(トリフルオロ酢
酸塩)を得た;NMR(DMSO−d6)11.2(s、1)、10.4(s、
1)、9.1(s、2)、8.9(s、2)、7.8(m、7)、7.4(m、
4)、7.2(d、1)、6.7(s、1)、4.1(m、2)、4.0(m、
2)、3.1(s、3)ppm。
浴で冷却した3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]−4−(ベンジルオキシ
)ベンゾニトリル(0.4g、0.7ミリモル)を、HCl(g)でバブリング
した。その溶液が飽和した後、反応フラスコをシールし、周囲温度に暖めさせて
、15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで粉末にした。エ
ーテルをデカントして除き、残渣をエタノール(6mL)に溶解した。その溶液
をドライアイス/イソプロパノール浴で冷却し、アンモニア(g)を溶液内にバ
ブリングした。反応フラスコをシールし、60℃で2時間油浴で加熱した。溶媒
を減圧で除去し、残渣を水中10〜40%のアセトニトリル、0.1%のトリフ
ルオロ酢酸によるグラジエントで、C18ダイナマックス(Dynamax)カラム上
のHPLCによって精製して、純粋なトリフルオロ酢酸塩としての4−ヒドロキ
シ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]−
2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン(トリフルオロ酢
酸塩)を得た;NMR(DMSO−d6)11.2(s、1)、10.4(s、
1)、9.1(s、2)、8.9(s、2)、7.8(m、7)、7.4(m、
4)、7.2(d、1)、6.7(s、1)、4.1(m、2)、4.0(m、
2)、3.1(s、3)ppm。
【0105】 B.同様の方法で、本発明の以下の化合物が作製された: 4−ヒドロキシ−3−[(4−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)
フェノキシ]−6−フェニルピリミジ−2−イル)オキシ]ベンゾアミジン;お
よび 4−ヒドロキシ−3−[(2−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)
フェノキシ]−6−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン、
トリフルオロ酢酸塩、NMR(DMSO−d6)10.4(s、1)、9.1(
m、2)、8.8(m、2)、8.0(d、2)、7.4〜7.8(m、11)
、7.1(m、1)、4.0(m、4)、3.1(s、3)ppm。
フェノキシ]−6−フェニルピリミジ−2−イル)オキシ]ベンゾアミジン;お
よび 4−ヒドロキシ−3−[(2−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)
フェノキシ]−6−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン、
トリフルオロ酢酸塩、NMR(DMSO−d6)10.4(s、1)、9.1(
m、2)、8.8(m、2)、8.0(d、2)、7.4〜7.8(m、11)
、7.1(m、1)、4.0(m、4)、3.1(s、3)ppm。
【0106】 C.同様の方法で、本発明の以下の化合物が作製される: 3−[(2−(4−メチルフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(4−フェニルフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン; 3−[(2−(4−メトキシフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(2−(4−アミノフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(3−(メチルアミノ)フェニル)−6−[3−(1−メチルイ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒ
ドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−6−[3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(1−ピペリジン−4−イル)−6−[3−(1−メチルイミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロ
キシベンゾアミジン; 3−[(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(ピリジン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(イミダゾリン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン; 3−[(2−(ピペリジン−1−イル)メチル−6−[3−(1−メチルイミ
ダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒド
ロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(4−メチルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(3−クロロフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(4−フェニルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン; 3−[(6−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(6−(4−アミノフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(3−(メチルアミノ)フェニル)−2−[3−(1−メチルイ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒ
ドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2−[3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(ピペリジン−4−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(ピリジン−2−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン−
2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベン
ゾアミジン; 3−[(6−(イミダゾリン−2−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン;および 3−[(6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2−[3−(1−メチルイミ
ダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒド
ロキシベンゾアミジン。
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(3−クロロフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(4−フェニルフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン; 3−[(2−(4−メトキシフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(2−(4−アミノフェニル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(3−(メチルアミノ)フェニル)−6−[3−(1−メチルイ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒ
ドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−6−[3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(1−ピペリジン−4−イル)−6−[3−(1−メチルイミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロ
キシベンゾアミジン; 3−[(2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(2−(ピリジン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(2−(イミダゾリン−2−イル)−6−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン; 3−[(2−(ピペリジン−1−イル)メチル−6−[3−(1−メチルイミ
ダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒド
ロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(4−メチルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(3−クロロフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(4−フェニルフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン; 3−[(6−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(6−(4−アミノフェニル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン
−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベ
ンゾアミジン; 3−[(6−(3−(メチルアミノ)フェニル)−2−[3−(1−メチルイ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒ
ドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(4−(アミノカルボニル)フェニル)−2−[3−(1−メチ
ルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4
−ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(ピペリジン−4−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシ
ベンゾアミジン; 3−[(6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−[3−(1−メチル
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−
ヒドロキシベンゾアミジン; 3−[(6−(ピリジン−2−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾリン−
2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキシベン
ゾアミジン; 3−[(6−(イミダゾリン−2−イル)−2−[3−(1−メチルイミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒドロキ
シベンゾアミジン;および 3−[(6−(ピペリジン−1−イル)メチル−2−[3−(1−メチルイミ
ダゾリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル)オキシ]−4−ヒド
ロキシベンゾアミジン。
【0107】 D.パラグラフAの中の上記したものと同様の方法で、本発明の他の化合物を
製造することができる。 例2 この例は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩(例えば4−ヒ
ドロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含む経
口投与のために代表的な薬剤組成物の製造を説明する: A. 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 20.0% ラクトース 79.5% ステアリン酸マグネシウム 0.5% 上記の成分を混合し、個々に100mgを含む硬ゼラチンカプセルに分配した
。一つのカプセルが、およそ全体の一日当たりの投与量に近いであろう。
製造することができる。 例2 この例は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩(例えば4−ヒ
ドロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含む経
口投与のために代表的な薬剤組成物の製造を説明する: A. 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 20.0% ラクトース 79.5% ステアリン酸マグネシウム 0.5% 上記の成分を混合し、個々に100mgを含む硬ゼラチンカプセルに分配した
。一つのカプセルが、およそ全体の一日当たりの投与量に近いであろう。
【0108】 B. 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 20.0% ステアリン酸マグネシウム 0.9% デンプン 8.6% ラクトース 69.6% PVP(ポリビニルピロリジン) 0.9% ステアリン酸マグネシウムを除く上記の成分を組合せ、粒状化液体として水を
用いて粒状化した。その処方を、次いで乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混
合して、適当なタブレット機でタブレットに形成した。
用いて粒状化した。その処方を、次いで乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混
合して、適当なタブレット機でタブレットに形成した。
【0109】 C. 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 0.1g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 水 充分量(q.s.)100mL 本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400お
よびポリソルベート80中に溶解する。次いで、充分な量の水を攪拌しつつ加え
て溶液の100mLを得て、それを濾過し、ボトルに詰める。
よびポリソルベート80中に溶解する。次いで、充分な量の水を攪拌しつつ加え
て溶液の100mLを得て、それを濾過し、ボトルに詰める。
【0110】 D. 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 20.0% ピーナッツオイル 78.0% Span60 2.0% 上記の成分を溶解して、混合して、軟弾性カプセルに満たす。
【0111】 E. 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 1.0% メチルまたはカルボキシメチル−セルロース 2.0% 0.9%食塩水 充分量100mL 本発明の化合物をセルロース/食塩溶液に溶解し、濾過し、使用のためのボト
ルに詰める。
ルに詰める。
【0112】 例3 この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
)]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含む非
経口的適用のための代表的な薬剤の処方の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 0.02g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 0.9%の食塩溶液 充分量100mL 本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400お
よびポリソルベート80に溶解する。次いで、0.9%の食塩溶液の充分な量を
攪拌しつつ加えて、静脈注射溶液の100mLを得て、それを0.2mのメンブ
ランフィルタに通して濾過し、無菌条件下でパッケージする。
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
)]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含む非
経口的適用のための代表的な薬剤の処方の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 0.02g プロピレングリコール 20.0g ポリエチレングリコール400 20.0g ポリソルベート80 1.0g 0.9%の食塩溶液 充分量100mL 本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400お
よびポリソルベート80に溶解する。次いで、0.9%の食塩溶液の充分な量を
攪拌しつつ加えて、静脈注射溶液の100mLを得て、それを0.2mのメンブ
ランフィルタに通して濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【0113】 例4 この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジンを含む坐薬形
における代表的な薬剤組成物の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 1.0% ポリエチレングリコール1000 74.5% ポリエチレングリコール4000 24.5% それらの成分を一緒に溶解して、蒸気浴の上で混合して、合計重量2.5gを
含む型に注入する。
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジンを含む坐薬形
における代表的な薬剤組成物の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 1.0% ポリエチレングリコール1000 74.5% ポリエチレングリコール4000 24.5% それらの成分を一緒に溶解して、蒸気浴の上で混合して、合計重量2.5gを
含む型に注入する。
【0114】 例5 この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジンン)を含む吸
入(insufflATion)用の代表的な薬剤処方の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 微粉砕した本発明の化合物 1.0% 微粉砕したラクトース 99.0% 成分をミリングし、混合して、投薬ポンプを備える吸入器にパッケージする。
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジンン)を含む吸
入(insufflATion)用の代表的な薬剤処方の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 微粉砕した本発明の化合物 1.0% 微粉砕したラクトース 99.0% 成分をミリングし、混合して、投薬ポンプを備える吸入器にパッケージする。
【0115】 例6 この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含む霧状
にした形の代表的な薬剤処方の製造を説明する。
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]−2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含む霧状
にした形の代表的な薬剤処方の製造を説明する。
【0116】 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 0.005% 水 89.995% エタノール 10.000% 本発明の化合物をエタノールに溶解して、水とブレンドする。その処方を、次
いで投薬ポンプを備えている噴霧器に、パッケージする。
いで投薬ポンプを備えている噴霧器に、パッケージする。
【0117】 例7 この例は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含むエアロ
ゾル形で、代表的な薬剤の処方の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 0.10% 推進剤11/12 98.90% オレイン酸 1.00% 本発明の化合物をオレイン酸および推進剤中に分散する。次いで、得られた混
合物を計量バルブを備えるエアロゾル容器へ注ぐ。
ロキシ−3−[(6−[3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ
]2−フェニルピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジン)を含むエアロ
ゾル形で、代表的な薬剤の処方の製造を説明する: 成分 %重量/重量(%質量/質量) 本発明の化合物 0.10% 推進剤11/12 98.90% オレイン酸 1.00% 本発明の化合物をオレイン酸および推進剤中に分散する。次いで、得られた混
合物を計量バルブを備えるエアロゾル容器へ注ぐ。
【0118】 例8 (因子Xaおよびトロンビンのためのインビトロのアッセイ) このアッセイは、因子Xa、トロンビンおよび組織プラスミノーゲンアクチベ
ータに対する本発明の化合物の活性を示す。活性を、酵素によるペプチドp−ニ
トロアニリドの開裂の初速度として決定した。開裂生成物p−ニトロアニリンは
、9920M-1cm-1のモル吸光係数で405nmで吸収する。
ータに対する本発明の化合物の活性を示す。活性を、酵素によるペプチドp−ニ
トロアニリドの開裂の初速度として決定した。開裂生成物p−ニトロアニリンは
、9920M-1cm-1のモル吸光係数で405nmで吸収する。
【0119】 試薬および溶液: ジメチルスルホキシド(DMSO)(ベーカー(Baker)分析グレード) アッセイ緩衝液: 50mMのトリスHCl、150mMのNaCl、2.5mMのCaCl2、
および、 0.1%のポリエチレングリコール6000(pH 7.5) 酵素(エンザイム リサーチ ラボ): 1.ヒト因子Xa原液:アッセイ緩衝液中、0.281mg/mL、−80℃
で貯蔵 (使用(woring)溶液(2×):アッセイ緩衝液中2nMまたは106ng/m
L、使用の前に調製)。
および、 0.1%のポリエチレングリコール6000(pH 7.5) 酵素(エンザイム リサーチ ラボ): 1.ヒト因子Xa原液:アッセイ緩衝液中、0.281mg/mL、−80℃
で貯蔵 (使用(woring)溶液(2×):アッセイ緩衝液中2nMまたは106ng/m
L、使用の前に調製)。
【0120】 2.ヒト・トロンビン原液:供給元によって指定された濃度、−80℃で貯蔵
(使用溶液(2×):アッセイ緩衝液中32nMまたは1200ng/mL、使
用の前に調製)。 3.ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)(2本鎖、シグマ(Sigm
a)またはAmerican Diagnostica社)原液:供給元指定の濃度、−80℃で貯蔵
(使用溶液(2×):アッセイ緩衝液中20nMまたは1361ng/mL、使
用の前に調製)。
(使用溶液(2×):アッセイ緩衝液中32nMまたは1200ng/mL、使
用の前に調製)。 3.ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)(2本鎖、シグマ(Sigm
a)またはAmerican Diagnostica社)原液:供給元指定の濃度、−80℃で貯蔵
(使用溶液(2×):アッセイ緩衝液中20nMまたは1361ng/mL、使
用の前に調製)。
【0121】 色原体基質(ファルマシアHepar社): 1.S2222(FXaアッセイ)原液:脱イオンH2O中6mM、4℃で貯
蔵 (使用溶液(4×):アッセイ緩衝液中656μM)。 2.S2302(トロンビンアッセイ)原液:脱イオンH2O中10mM、4
℃で貯蔵 (使用溶液(4×):アッセイ緩衝液中1200mM)。
蔵 (使用溶液(4×):アッセイ緩衝液中656μM)。 2.S2302(トロンビンアッセイ)原液:脱イオンH2O中10mM、4
℃で貯蔵 (使用溶液(4×):アッセイ緩衝液中1200mM)。
【0122】 3.S2288(tPAアッセイ)原液:脱イオンH2O中10mM、4℃で
で貯蔵 (使用溶液(4×):シグマのtPAに対してアッセイ緩衝液中1484μM、
American Diagnostica社tPAに対して1120μM)。 標準的な阻害剤化合物の原液: DMSO中5mM、−20℃で貯蔵。
で貯蔵 (使用溶液(4×):シグマのtPAに対してアッセイ緩衝液中1484μM、
American Diagnostica社tPAに対して1120μM)。 標準的な阻害剤化合物の原液: DMSO中5mM、−20℃で貯蔵。
【0123】 テスト化合物(本発明の化合物)原液: DMSO中10mM、−20℃で貯蔵。 アッセイ手順: アッセイを200μlの総容積で96−ウェルのマイクロタイタープレートで
行った。標準的な阻害剤またはテスト化合物の不存在下、または存在下で、アッ
セイ成分を50mMのトリスHCl、150mMのNaCl、2.5mMのCa
Cl2、0.1%のポリエチレングリコール6000(pH 7.5)の最終濃
度として、酵素と基質を以下の濃度とした:(1)1nM 因子Xa(低いピコ
モル範囲でのKiXaによる化合物のための0.1nMまたは0.2nM 因子
Xa)および164μMのS2222;(2)16 nMトロンビンと300μ
MのS2302;および、(3)10nM tPA、および371 μM、また
は280 μMのS2288。アッセイにおける標準的な阻害剤化合物の濃度は
、1〜3希釈において5μM〜0.021μMであった。アッセイにおけるテス
ト化合物の濃度は、典型的には1〜3希釈において10μM〜0.041μMで
あった。有力なテスト化合物のために、因子Xaアッセイで用いられる濃度は、
100倍(100nM〜0.41nM)または1000倍(10nM〜0.04
1nM)に更に希釈された。用いられた全ての基質濃度は、現在のアッセイ条件
の下でそれらのKm値と等しい。アッセイは周囲温度で行った。
行った。標準的な阻害剤またはテスト化合物の不存在下、または存在下で、アッ
セイ成分を50mMのトリスHCl、150mMのNaCl、2.5mMのCa
Cl2、0.1%のポリエチレングリコール6000(pH 7.5)の最終濃
度として、酵素と基質を以下の濃度とした:(1)1nM 因子Xa(低いピコ
モル範囲でのKiXaによる化合物のための0.1nMまたは0.2nM 因子
Xa)および164μMのS2222;(2)16 nMトロンビンと300μ
MのS2302;および、(3)10nM tPA、および371 μM、また
は280 μMのS2288。アッセイにおける標準的な阻害剤化合物の濃度は
、1〜3希釈において5μM〜0.021μMであった。アッセイにおけるテス
ト化合物の濃度は、典型的には1〜3希釈において10μM〜0.041μMで
あった。有力なテスト化合物のために、因子Xaアッセイで用いられる濃度は、
100倍(100nM〜0.41nM)または1000倍(10nM〜0.04
1nM)に更に希釈された。用いられた全ての基質濃度は、現在のアッセイ条件
の下でそれらのKm値と等しい。アッセイは周囲温度で行った。
【0124】 アッセイにおける第一段階をDMSO中の10mMのテスト化合物原液(有力
なテスト化合物のために、10mMの原液を因子Xaアッセイのために0.1ま
たは0.01μMまで更に希釈した)、続いて96−深ウェルプレート中で、バ
イオメック(Biomek)1000での10mMの原液のシリアル希釈により、以下
のようにテスト化合物使用溶液(4×)を製造した: (a)2つのステップ(1から100、および1から2.5)で、アッセイ緩
衝液中1〜250まで10mMのストックを希釈することによって、40μMの
使用溶液を製造する。
なテスト化合物のために、10mMの原液を因子Xaアッセイのために0.1ま
たは0.01μMまで更に希釈した)、続いて96−深ウェルプレート中で、バ
イオメック(Biomek)1000での10mMの原液のシリアル希釈により、以下
のようにテスト化合物使用溶液(4×)を製造した: (a)2つのステップ(1から100、および1から2.5)で、アッセイ緩
衝液中1〜250まで10mMのストックを希釈することによって、40μMの
使用溶液を製造する。
【0125】 (b)40μM溶液(個々の濃度に対して600μL)の他の5つの系列希釈
(1:3)を作製する。合計6つの希釈したテスト化合物溶液を、アッセイで使
用した。 標準的な阻害剤化合物(5mMのストック)またはDMSO(対照)を、テス
ト化合物のための上記と同じ希釈ステップを通過させた。
(1:3)を作製する。合計6つの希釈したテスト化合物溶液を、アッセイで使
用した。 標準的な阻害剤化合物(5mMのストック)またはDMSO(対照)を、テス
ト化合物のための上記と同じ希釈ステップを通過させた。
【0126】 アッセイにおける次のステップは、マイクロタイタープレートに二重(duplic
ate)で、バイオメックで50μLのテスト化合物の溶液(4×)(40μM〜
0.164μM)を分配することであった。これに、バイオメックにより酵素使
用溶液(2×)の100のμLを加えた。得られた溶液を、10分間周囲温度で
インキュベートした。
ate)で、バイオメックで50μLのテスト化合物の溶液(4×)(40μM〜
0.164μM)を分配することであった。これに、バイオメックにより酵素使
用溶液(2×)の100のμLを加えた。得られた溶液を、10分間周囲温度で
インキュベートした。
【0127】 この溶液に、バイオメックにより基質使用溶液(4×)の50μLを加えた。 酵素の動力学を、周囲温度でサーモマックス(THERMOmax)プレートリーダー
で10秒のインターバルで5分間405nmで測定した。因子Xaのより低い濃
度が因子Xaアッセイで必要であった際には、酵素動力学は周囲温度で、15分
間(0.2nM因子Xa)または30分間(0.1nM因子Xa)測定した。
で10秒のインターバルで5分間405nmで測定した。因子Xaのより低い濃
度が因子Xaアッセイで必要であった際には、酵素動力学は周囲温度で、15分
間(0.2nM因子Xa)または30分間(0.1nM因子Xa)測定した。
【0128】 テスト化合物のKiの計算: 酵素初速度を、最初の2分の読み取りに基づきmOD/分として計算した。I
C50値を、エクセル(E×CEL)スプレッドシートでlog−logit式(線形)または
モリソン式(非線形)にデータをフィットさせることによって決定した。次いで
、IC50を2で割ることによって、Ki値を得た。ルーチンに、3nM未満のK
i(因子Xa)が、モリソン式から計算された。
C50値を、エクセル(E×CEL)スプレッドシートでlog−logit式(線形)または
モリソン式(非線形)にデータをフィットさせることによって決定した。次いで
、IC50を2で割ることによって、Ki値を得た。ルーチンに、3nM未満のK
i(因子Xa)が、モリソン式から計算された。
【0129】 このアッセイでテストした際に、本発明の化合物は、ヒト因子Xaおよびヒト
トロンビンを阻害する選択的能力を示した。 例9 (ヒト プロトロンビナーゼのためのインビトロのアッセイ) このアッセイは、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力を示す
。プロトロンビナーゼ(PTase)はプロトロンビンの活性化を触媒して、中
間体としてのmeizoトロンビンと、フラグメント1.2 プラス トロンビンを
与える。このアッセイはエンドポイント・アッセイである。プロトロンビナーゼ
の活性は、トロンビン(反応生成物のうちの1つ)の活性によって、またはトロ
ンビン標準曲線(nMに対するmOD/分)に基づき(形成されたトロンビンの
量)/時間によって測定する。本発明の化合物のIC50(PTase)の決定の
ために、PTase活性をトロンビン活性(mOD/分)によって表した。
トロンビンを阻害する選択的能力を示した。 例9 (ヒト プロトロンビナーゼのためのインビトロのアッセイ) このアッセイは、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力を示す
。プロトロンビナーゼ(PTase)はプロトロンビンの活性化を触媒して、中
間体としてのmeizoトロンビンと、フラグメント1.2 プラス トロンビンを
与える。このアッセイはエンドポイント・アッセイである。プロトロンビナーゼ
の活性は、トロンビン(反応生成物のうちの1つ)の活性によって、またはトロ
ンビン標準曲線(nMに対するmOD/分)に基づき(形成されたトロンビンの
量)/時間によって測定する。本発明の化合物のIC50(PTase)の決定の
ために、PTase活性をトロンビン活性(mOD/分)によって表した。
【0130】 材料: 酵素: 1.ヒト因子Va(HaemATologic Technologies社、CAT# HCVA−
0−1l0)使用溶液:50%のグルセロール中1.0mg/mL、2mMのC
aCl2、−20℃で貯蔵。
0−1l0)使用溶液:50%のグルセロール中1.0mg/mL、2mMのC
aCl2、−20℃で貯蔵。
【0131】 2.ヒト因子Xa(Enzyme Res Lab.、cAT# HFXa1011)使用溶
液:アッセイ緩衝液(BSAなし)中0.281mg/mL、−80℃で貯蔵。 3.ヒト・プロトロンビン(FII)(Enzyme Res Lab.、CAT# HP1
002)使用溶液:FIIをアッセイ緩衝液(BSAなし)中4.85mg/m
Lに希釈する、−80℃で貯蔵。
液:アッセイ緩衝液(BSAなし)中0.281mg/mL、−80℃で貯蔵。 3.ヒト・プロトロンビン(FII)(Enzyme Res Lab.、CAT# HP1
002)使用溶液:FIIをアッセイ緩衝液(BSAなし)中4.85mg/m
Lに希釈する、−80℃で貯蔵。
【0132】 リン脂質(PCPS)ベシクル: PCPSベシクル(80%PC、20%PS)を、Barenholtzらによって報告
された(Biochemistry(1977)、第16巻、頁2806〜2810)方法の
改良によって製造した。 ホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids社、CAT#840032): クロロホルム中10mg/mL、脳から精製、窒素またはアルゴン下で−20
℃で貯蔵。
された(Biochemistry(1977)、第16巻、頁2806〜2810)方法の
改良によって製造した。 ホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids社、CAT#840032): クロロホルム中10mg/mL、脳から精製、窒素またはアルゴン下で−20
℃で貯蔵。
【0133】 ホスファチジルコリン(Avanti Polar Lipids社、CAT# 850457) クロロホルム中50mg/mL、合成、16:0−18:1 パルミトイル−
オレイル、窒素またはアルゴン下で−20℃貯蔵 スペクトロザイム(Spectrozyme)−TH(American Diagnostica社、CAT
# 238L、50μモル、周囲温度で貯蔵)使用溶液:10mLのdH2Oに
、50μモルを溶解した。
オレイル、窒素またはアルゴン下で−20℃貯蔵 スペクトロザイム(Spectrozyme)−TH(American Diagnostica社、CAT
# 238L、50μモル、周囲温度で貯蔵)使用溶液:10mLのdH2Oに
、50μモルを溶解した。
【0134】 BSA(シグマ Chem社、CAT# A−7888、フラクションV、RIA
グレード)。 アッセイ緩衝液:50mMのトリスHCl、pH 7.5、150mMのNa
Cl、2.5mMのCaCl2、0.1%のPEG 6000 25(BDH)
、0.05%のBSA(シグマ、Fr.V、RIAグレード)。
グレード)。 アッセイ緩衝液:50mMのトリスHCl、pH 7.5、150mMのNa
Cl、2.5mMのCaCl2、0.1%のPEG 6000 25(BDH)
、0.05%のBSA(シグマ、Fr.V、RIAグレード)。
【0135】 1つのプレートアッセイのために、以下の使用溶液を製造する: 1.プロトロンビナーゼ複合体: (a)アッセイ緩衝液により最終1200μLに希釈された100μMPCP
S、PCPSストック(4.36mM)の27.5μL。 (b)25nM ヒト因子Va:5.08μLのVaストック(1mg/mL
)をアッセイ緩衝液により最終1200μLに希釈した。
S、PCPSストック(4.36mM)の27.5μL。 (b)25nM ヒト因子Va:5.08μLのVaストック(1mg/mL
)をアッセイ緩衝液により最終1200μLに希釈した。
【0136】 (c)5pM ヒト因子Xa:因子Xaストック(0.281mg/mL)を
、アッセイ緩衝液により1:1,220,000に希釈する。少なくとも120
0μLを製造する。 PCPS、Va、およびXaの順で、個々の成分の等しい体積(1100μL
)を組み合わせる。直ちに使用するか、または氷中に貯蔵する(使用の前に周囲
温度に戻す)。
、アッセイ緩衝液により1:1,220,000に希釈する。少なくとも120
0μLを製造する。 PCPS、Va、およびXaの順で、個々の成分の等しい体積(1100μL
)を組み合わせる。直ちに使用するか、または氷中に貯蔵する(使用の前に周囲
温度に戻す)。
【0137】 2. 6μM ヒト プロトロンビン(FII):124μMのFIIストッ
ク(4.85mg/mL)を、アッセイ緩衝液により最終1400μLへ希釈す
る。 3. 20mMのEDTA/アッセイ緩衝液:0.5M EDTA(pH 8
.5)の0.8mL プラス19.2mLのアッセイ緩衝液。
ク(4.85mg/mL)を、アッセイ緩衝液により最終1400μLへ希釈す
る。 3. 20mMのEDTA/アッセイ緩衝液:0.5M EDTA(pH 8
.5)の0.8mL プラス19.2mLのアッセイ緩衝液。
【0138】 4. 0.2mMのスペクトロザイム−TH/EDTA緩衝液:0.44mL
のSPTHストック(5mM)プラス20mMのEDTA/アッセイ緩衝液10
.56mL。 5.テスト化合物(本発明の化合物): 10mMのストック(DMSO)から、使用溶液(5×)を製造し、および一
連の1:3希釈を作製する。化合物を二重で6つの濃度でアッセイした。
のSPTHストック(5mM)プラス20mMのEDTA/アッセイ緩衝液10
.56mL。 5.テスト化合物(本発明の化合物): 10mMのストック(DMSO)から、使用溶液(5×)を製造し、および一
連の1:3希釈を作製する。化合物を二重で6つの濃度でアッセイした。
【0139】 アッセイ条件および手順: プロトロンビナーゼ反応は、PTase(20μM PCPS、5 nM h
FVa、および1pM hFXa)、1.2μMのヒト第II因子、およびテス
ト化合物の種々の濃度(5μM〜0.021μM、またはより低濃度範囲)を含
む混合物の最終50μLで行った。反応をPTaseの添加によって開始させ、
周囲温度で6分間インキュベートした。反応を、EDTA/緩衝液の最終10m
Mの添加によって停止させた。次いでトロンビン(生成物)の活性を、サーモマ
ックス・マイクロプレートリーダー中の周囲温度で、基質としての0.1mMの
スペクトロザイム−THの存在下、405nmで5分間(10秒インターバル)
で測定した。反応を、96−ウェルのマイクロタイタープレートで行った。
FVa、および1pM hFXa)、1.2μMのヒト第II因子、およびテス
ト化合物の種々の濃度(5μM〜0.021μM、またはより低濃度範囲)を含
む混合物の最終50μLで行った。反応をPTaseの添加によって開始させ、
周囲温度で6分間インキュベートした。反応を、EDTA/緩衝液の最終10m
Mの添加によって停止させた。次いでトロンビン(生成物)の活性を、サーモマ
ックス・マイクロプレートリーダー中の周囲温度で、基質としての0.1mMの
スペクトロザイム−THの存在下、405nmで5分間(10秒インターバル)
で測定した。反応を、96−ウェルのマイクロタイタープレートで行った。
【0140】 アッセイの第一段階で、希釈したテスト化合物(5×)または緩衝液の10μ
Lを二重でプレートに加えた。次いで、プロトロンビン(hFII)(5×)の
10μLを個々のウェルに加えた。次に、30μLのPTaseを個々のウェル
に加え、約30秒間混合した。次いで、プレートを6分間周囲温度でインキュベ
ートした。
Lを二重でプレートに加えた。次いで、プロトロンビン(hFII)(5×)の
10μLを個々のウェルに加えた。次に、30μLのPTaseを個々のウェル
に加え、約30秒間混合した。次いで、プレートを6分間周囲温度でインキュベ
ートした。
【0141】 次のステップで、20mMのEDTA(アッセイ緩衝液中)の50μLを個々
のウェルに加えて、反応を停止させた。得られた溶液を、次いで約10秒間混合
した。次いで、0.2mMのスペクトロザイムの100μLを個々のウェルに加
えた。トロンビン反応速度を、次いでモレキュラーデバイス社(Molecular Devi
ce)マイクロプレートリーダーで、405nm、10秒間インターバルで5分間
測定した。
のウェルに加えて、反応を停止させた。得られた溶液を、次いで約10秒間混合
した。次いで、0.2mMのスペクトロザイムの100μLを個々のウェルに加
えた。トロンビン反応速度を、次いでモレキュラーデバイス社(Molecular Devi
ce)マイクロプレートリーダーで、405nm、10秒間インターバルで5分間
測定した。
【0142】 計算: 5分間反応からのOD読み取りを用いて、トロンビン反応速度をmOD/分と
して表した。IC50値をlog−logit曲線フィットプログラムで計算した
。 本発明の化合物は、このアッセイでテストした際に、プロトロンビナーゼを阻
害する能力を示した。
して表した。IC50値をlog−logit曲線フィットプログラムで計算した
。 本発明の化合物は、このアッセイでテストした際に、プロトロンビナーゼを阻
害する能力を示した。
【0143】 例10 (インビボのアッセイ) 以下のアッセイは、抗凝固剤として作用する化合物の能力を示す。 雄ラット(250〜330g)をペントバルビタールナトリウム(90mg/
kg、腹腔内)で麻酔をかけ、外科手術に備えた。血圧の計測のため、並びに凝
固計量値(プロトロンビン時間(T)、および活性化部分トロンボプラスチン時
間(aPTT))をモニターする血液サンプルをとるために、左のけい動脈にカ
ニューレを挿入した。テスト化合物(すなわち、本発明の化合物および標準)お
よびトロンボプラスチン輸液を投与する目的で、尾静脈にカニューレを挿入した
。腹部を正中切開術を介して開腹し、および腹腔の大静脈はじん静脈に2〜3c
m遠位で隔離した。腹腔の大静脈のこの2〜3cmセグメントでの全ての静脈の
ブランチを結さつした。全ての外科手術の後で、動物は実験を開始する前に安定
させておかれた。経静脈ボーラスとして、テスト化合物を投与した(t=0)。
3分後に(t=3)、トロンボプラスチンの5分の注入を開始した。注入2分(
t=5)で、腹腔の大静脈を近位および遠心端で結さつした。血管を60分間そ
のままとし、その後、それを動物から切り取り、スリットオープンし、クロット
(あれば)を慎重に除去して、秤量した。ウィルコキシン(Wilcoxin)−マッチ
ド−ペアーズ−サインド ランクテストを用いて、結果の統計分析を行った。
kg、腹腔内)で麻酔をかけ、外科手術に備えた。血圧の計測のため、並びに凝
固計量値(プロトロンビン時間(T)、および活性化部分トロンボプラスチン時
間(aPTT))をモニターする血液サンプルをとるために、左のけい動脈にカ
ニューレを挿入した。テスト化合物(すなわち、本発明の化合物および標準)お
よびトロンボプラスチン輸液を投与する目的で、尾静脈にカニューレを挿入した
。腹部を正中切開術を介して開腹し、および腹腔の大静脈はじん静脈に2〜3c
m遠位で隔離した。腹腔の大静脈のこの2〜3cmセグメントでの全ての静脈の
ブランチを結さつした。全ての外科手術の後で、動物は実験を開始する前に安定
させておかれた。経静脈ボーラスとして、テスト化合物を投与した(t=0)。
3分後に(t=3)、トロンボプラスチンの5分の注入を開始した。注入2分(
t=5)で、腹腔の大静脈を近位および遠心端で結さつした。血管を60分間そ
のままとし、その後、それを動物から切り取り、スリットオープンし、クロット
(あれば)を慎重に除去して、秤量した。ウィルコキシン(Wilcoxin)−マッチ
ド−ペアーズ−サインド ランクテストを用いて、結果の統計分析を行った。
【0144】 本発明の化合物は、このアッセイでテストした際に、血液の凝固を阻害する能
力を示した。 本発明をその特定の態様に関して記述したが、本発明の精神および範囲から逸
脱することなく、種々の変化が可能であり、および均等物で置換することができ
ることは、当業者によって理解されるであろう。加えて、本発明の目的、精神、
および範囲に対して、特定の局面、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステ
ップまたは複数のステップを適応させるために多くの修正を行うことができる。
全てのこのような修正は、ここに添付した請求項の範囲内であることが意図され
る。
力を示した。 本発明をその特定の態様に関して記述したが、本発明の精神および範囲から逸
脱することなく、種々の変化が可能であり、および均等物で置換することができ
ることは、当業者によって理解されるであろう。加えて、本発明の目的、精神、
および範囲に対して、特定の局面、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステ
ップまたは複数のステップを適応させるために多くの修正を行うことができる。
全てのこのような修正は、ここに添付した請求項の範囲内であることが意図され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 11/00 A61P 11/00 31/04 31/04 35/02 35/02 43/00 111 43/00 111 C07D 401/14 C07D 401/14 403/14 403/14 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 フィリップス,ゲイリー ビー. アメリカ合衆国,カリフォルニア 94523, プリーザント ヒル,シェットランド ド ライブ 3043 Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 CC29 DD10 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 GA08 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 ZA59 ZB27 ZB35 ZC20 ZC35
Claims (15)
- 【請求項1】 単純な立体異性体またはそれらの混合物としての、下記式: 【化1】 {式中、Z1は、−O−、N(R7)−、−CH2O−、または−S(O)n−(式
中、nは0〜2である)であり; Z2は、−O−、N(R7)−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、n
は0〜2である)であり; R1およびR4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR7、−
C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−N(R7)R8、−N(R7)C(O
)R7、または−N(H)S(O)2R9であり; R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(NH)N(
H)C(O)OR9、−C(NH)N(H)C(O)R7、−C(NH)N(H)
S(O)2R9、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
ノ、−OR7−、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(O)
N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、−CH(OH)C(O)N(R 7 )R8、−N(R7)R8、−R10−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R10−
C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、(1,2)−テトラヒドロピリミジ
ニル(所望により、アルキルにより置換)、(1,2)−イミダゾリル(所望に
より、アルキルにより置換)、または(1,2)−イミダゾリニル(所望により
、アルキルにより置換)であり; 個々のR5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
コキシ、−OR9−、−R10−OR9、−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R1 0 −C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、
−C(O)N(R7)H2C(O)N(R7)R8、−N(R7)C(O)N(R7)
R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R7)S(O)2R9、または−N(R7)
C(O)N(R7)−CH2C(O)N(R7)R8であり; 個々のR6はアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換)、アラルキル(式中、アリールが所望により、ハロ、ハロ
アルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、ヘテロサイクリル(所望によ
り、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはヘテロ
サイクリルアルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル
、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、
アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジ
アルキルアミノカルボニルによって置換)であり; 個々のR7およびR8は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中
、アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
ルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)であ
り; 個々のR9はアルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
アミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中、所望により、アリ
ールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、および 個々のR10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である} からなる群から選ばれる化合物;またはそれらの薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項2】 Z1が−O−、−CH2O−、または−S(O)n−(式中、
nは0〜2である)であり; Z2が、−O−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、nは0〜2であ
る)であり; R1およびR4が、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、または−OR7であり
; R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R9、または−C
(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3が、ウレイド、グアニジノ、−N(R7)R8、−N(R7)C(O)R7、
(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(所望により、アルキルにより置換)(
1,2)−イミダゾリル(所望により、アルキルにより置換)、または(1,2
)−イミダゾリニル(所望により、アルキルにより置換)であり; 個々のR5が独立に水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり; 個々のR6が、アリール(所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換)、アラルキル(式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換)、ヘテロサイクリル(所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)またはヘテロサイクリル
アルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル
、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア
ミノカルボニルにより置換)であり; 個々のR7およびR8は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)、またはアラルキル(式中、
アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換);および 個々のR9が、アルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アル
キル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ
、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキ
ルアミノカルボニルにより置換)、またはアラルキル(式中、アリールが所望に
よりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)である請求項1の
化合物。 - 【請求項3】 Z1が−O−であり; Z2が−O−であり; R1が水素、または−OR7であり; R2が、−C(NH)NH2であり; R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(所望により、アルキルによ
り置換)、(1,2)−イミダゾリル(所望により、アルキルにより置換)、ま
たは(1,2)−イミダゾリニル(所望により、アルキルにより置換)であり; R4が水素であり; 個々のR5が水素またはハロであり;および 個々のR6がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換)、アラルキル(式中、アリールが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニルにより置換)、ヘテロサイクリル(所望により、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換)、またはヘテロサイクリ
ルアルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシアラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニルに。アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
アミノカルボニルにより置換)であり;および 個々のR7が独立に水素またはアルキルである請求項2の化合物。 - 【請求項4】 Z1が、−O−であり; Z2が−O−であり; R1が、−OR7であり; R2が、−C(NH)NH2であり; R3が、(1,2)−イミダゾリル(所望により、メチルにより置換)、また
は(1,2)−イミダゾリニル(所望により、メチルにより置換)であり; R4が水素であり: R5が水素であり;および R6がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ア
ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ
、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに
より置換)であり;および R7が水素またはアルキルである請求項3の化合物。 - 【請求項5】 前記化合物が、式(I): 【化2】 から選ばれる請求項4の化合物。
- 【請求項6】 R1がヒドロキシであり; R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり;および R6がアリール(所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルに
より置換)である請求項5の化合物。 - 【請求項7】 R6が、フェニル、すなわち、4−ヒドロキシ−3−[[6
−(3−(l−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−2−(フェニル
)ピリミジン−4−イル]オキシ]ベンゾアミジンである請求項6の化合物。 - 【請求項8】 前記化合物が、式(II): 【化3】 から選ばれる請求項4の化合物。
- 【請求項9】 R1がヒドロキシであり; R3が1−メチルイミダゾリン−2−イルであり;および R6がアリール(所望によりハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラ
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ
り置換)である請求項8の化合物。 - 【請求項10】 R6がフェニル、すなわち、4−ヒドロキシ−3−[[4
−(3−(l−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−6−(フェニル
)ピリミジン−2−イル]オキシ]ベンゾアミジンである請求項9の化合物。 - 【請求項11】 前記化合物が、式(III): 【化4】 から選ばれる請求項4の化合物。
- 【請求項12】 R1がヒドロキシであり; R3が1−メチルイミダゾリン−2−イルであり;および R6がアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ア
ラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ
、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに
より置換)である請求項11の化合物。 - 【請求項13】 R6がフェニル、すなわち、化合物4−ヒドロキシ−3−
[[2−(3−(1−メチルイミダゾリン−2−イル)フェノキシ)−6−(フ
ェニル)ピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアミジンである請求項12の化
合物。 - 【請求項14】 血栓形成の活性によって特徴づけられる疾病状態を有する
ヒトを治療する際に有用な薬剤の組成物であって、その組成物が以下の式: 【化5】 {式中、Z1は、−O−、N(R7)−、−CH2O−、または−S(O)n−(式
中、nは0〜2である)であり; Z2は、−O−、N(R7)−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、n
は0〜2である)であり; R1およびR4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR7、−
OR7−C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−N(R7)R8、−N(R7
)C(O)R7、または−N(H)S(O)2R9であり; R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(NH)N(
H)C(O)OR9、−C(NH)N(H)C(O)R7、−C(NH)N(H)
S(O)2R9、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
ノ、−OR7−、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(O)
N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、−CH(OH)C(O)N(R 7 )R8、−N(R7)R8、−R10−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R10−
C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、(1,2)−テトラヒドロピリミジ
ニル(所望により、アルキルにより置換)、(1,2)−イミダゾリル(所望に
より、アルキルにより置換)、または(1,2)−イミダゾリニル(所望により
、アルキルにより置換)であり; 個々のR5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
コキシ、−OR9−、−R10−OR9、−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R1 0 −C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、
−C(O)N(R7)OH2C(O)N(R7)R8、−N(R7)C(O)N(R7 )R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R7)S(O)2R9、または−N(R7
)C(O)N(R7)−CH2C(O)N(R7)R8であり; 個々のR6はアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカル
ボニルによって置換)、はアラルキル(式中、アリールが所望により、ハロ、ハ
ロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ
ルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
またはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、ヘテロサイクリル(所望に
より、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルア
ミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはヘテ
ロサイクリルアルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアルキ
ル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ
、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、または
ジアルキルアミノカルボニルによって置換)であり; 個々のR7およびR3は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中
、アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
ルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)であ
り; 個々のR9はアルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
アミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中所望により、アリー
ルがハロ、ハロアルキル1アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)であり、および 個々のR10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である} からなる群から選ばれる化合物の、単純な立体異性体またはそれらの混合物;ま
たはそれらの薬学的に許容可能な塩;の治療的有効量と; 薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物。 - 【請求項15】 血栓形成の活性により特徴づけられる疾病状態を有するヒ
トを治療する方法であって、その方法が、それを必要とするヒトに、下記式: 【化6】 {式中、Z1は、−O−、N(R7)−、−CH2O−、または−S(O)n−(式
中、nは0〜2である)であり; Z2は、−O−、N(R7)−、−OCH2−、または−S(O)n−(式中、n
は0〜2である)であり; R1およびR4は、個々に独立に水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR7、−
OR7−C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−N(R7)R8、−N(R7
)C(O)R7、または−N(H)S(O)2R9であり; R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(NH)N(
H)C(O)OR9、−C(NH)N(H)C(O)R7、−C(NH)N(H)
S(O)2R9、または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R7であり; R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
ノ、−OR7−、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR7、−C(O)
N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、−CH(OH)C(O)N(R 7 )R8、−N(R7)R8、−R10−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R10−
C(O)OR7、−N(R7)C(O)R7、(1,2)−テトラヒドロピリミジ
ニル(所望により、アルキルにより置換)、(1,2)−イミダゾリル(所望に
より、アルキルにより置換)、または(1,2)−イミダゾリニル(所望により
、アルキルにより置換)であり; 個々のR5は、独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アラル
コキシ、−OR9−、−R10−OR9、−N(R7)R8、−C(O)OR7、−R1 0 −C(O)OR7、−C(O)N(R7)R8、−R10−C(O)N(R7)R8、
−C(O)N(R7)OH2C(O)N(R7)R8、−N(R7)C(O)N(R7 )R8、−N(R7)C(O)R8、−N(R7)S(O)2R9、または−N(R7
)C(O)N(R7)−CH2C(O)N(R7)R8であり; 個々のR6はアリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキル
アミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、)
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカ
ルボニルによって置換)、はアラルキル(式中、アリールが所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、ヘテロサイクリル(所望
により、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル
アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはヘ
テロサイクリルアルキル(式中、ヘテロサイクリルが所望によりハロ、ハロアル
キル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、また
はジアルキルアミノカルボニルによって置換)であり; 個々のR7およびR3は独立に水素、アルキル、アリール(所望により、ハロ、
ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中
、アリールがハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコシキシカルボニル、アミノカルボニル、モノア
ルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)であ
り; 個々のR9はアルキル、アリール(所望により、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、
ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキル
アミノカルボニルによって置換)、またはアラルキル(式中所望により、アリー
ルがハロ、ハロアルキル1アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによって置換)であり、および 個々のR10は独立にアルキレンまたはアルキリデン鎖である) からなる群から選ばれる化合物の、単純な立体異性体またはそれらの混合物;ま
たはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
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