MXPA01005656A

MXPA01005656A - Derivados de pirimidina substituidos con arilo y heterociclilo como anticoagulantes.

Info

Publication number: MXPA01005656A
Application number: MXPA01005656A
Authority: MX
Inventors: Gary B Phillips
Original assignee: Berlex Latoratories Inc
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2002-04-24
Also published as: LV12783B; NZ512104A; CA2354040A1; LT2001061A; LT4912B; US6372751B1; HUP0104508A3; IL143347A; SK7632001A3; CN1329491A; BG105557A; HRP20010499A2; WO2000033844A1; RU2001118466A; CZ20011932A3; LV12783A; RO120971B1; PL348034A1; ZA200104235B; NO20012701D0

Abstract

Esta invencion esta dirigida a los derivados de pirimidina sustituidos con heterociclilo y arilo, seleccionados de las formulas (I), (II) y (III), en donde Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente. Estos compuestos son utiles como agentes anti- coagulantes.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA SUSTITUIDOS CON ARILO Y HETEROCICLILO COMO ANTICOAGULANTES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a los derivados de pirimidina sustituidos con arilo y heterociclilo y a sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la enzima, factor Xa, con lo cual son útiles como anticoagulantes. Esto se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen los derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y a los métodos de uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas de proteasas de serina similares a la tripsina. El enlace uno a uno de los factores Xa y Va con los iones calcio y el fosfolipido forma el complejo de protrombinasa que convierte la protrombina a trombina. La trombina, a su vez, convierte ei fibrinógeno a fibrina que se polimeriza para formar la fibrina insoluble .

En la cascada de la coagulación, el complejo de protrombinasa es el punto convergente de las vias intrínsecas (activada superficialmente) y extrínseca (factor tisular de daño a los vasos) (Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; y Cell (1988), Vol 53, pp . 505-518). El modelo de la cascada de la coagulación ha sido refinado adicionalmente con el descubrimiento del modo de acción del inhibidor de la via del factor tisular (TFPI) ( Semina rs in Hema tol ogy (1992), Vol. 29, pp . 159-161). TFPI es un inhibidor de proteasa de serina de dominios múltiples, circulante, con tres dominios tipo Kunitz que compite con el factor Va por el factor Xa libre. Una vez formado, el complejo binario del factor Xa y TFPI se vuelve un potente inhibidor del factor Vlla y el complejo del factor tisular . El factor Xa puede ser activado por dos complejos distintos, por el complejo factor tisular-Vlla sobre la via "de estallido de Xa" y por el complejo del factor IXa-VIIIa (TENasa) de la via de "Xa sostenida" en la cascada de la coagulación. Después del daño a los vasos, la via del "estallido de Xa" es activada por medio del factor tisular (TF) . La sobrerregulación de la cascada de la coagulación ocurre via la producción incrementada del factor Xa por medio de ' la via "Xa sostenida". La subregulación de la cascada de coagulación ocurre con la formación del complejo factor Xa-TFPI, que no. únicamente remueve el factor Xa sino también inhibe la formación del factor adicional por medio de la via de "estallido de Xa". Por lo tanto, la cascada de la coagulación es naturalmente regulada por el factor Xa. La ventaja principal de inhibir el factor Xa sobre la trombina con el fin de prevenir la coagulación es el papel principal del factor Xa versus las múltiples funciones de la trombina. La trombina no solamente cataliza la conversión del fibrinógeno a fibrina, el factor VIII a VIIIA, el factor V a Va, y el factor XI a Xla, sino también activa las plaquetas, es un factor quimiotáctico de monocitos, y mitógeno para los linfocitos y células del músculo liso. La trombina activa la proteina C, el inactivador anticoagulante in vi vo de los factores Va y Villa, cuando se enlaza a la trombomodulina. En circulación, la trombina es rápidamente inactivada por la antitrombina III (ATIII) y el cofactor II de heparina (HCII) en una reacción que es catalizada por la heparina u otros glucosaminoglucanos asociados al proteoglicano, en donde la trombina en los tejidos es inactivada por la proteasa nexina . La trombina lleva a cabo sus funciones de activación celular múltiples a través de un receptor de trombina único "de ligando cautivo" (Cell (1991), Vol. 64, p. 1057), que requiere el mismo sitio de enlace aniónico y el sitio activo utilizado en el enlace del fibrinógeno y la escisión, y por el enlace a la trombomodulina y la activación de la proteina C. De este modo, un grupo diverso de objetivos moleculares in vi vo compiten para enlazarse a la trombina y los eventos proteoliticos subsecuentes tendrán consecuencias fisiológicas muy diferentes dependiendo de cuál tipo celular y cuál receptor, modulador, sustrato o inhibidor se enlace a la trombina . Los datos publicados con las proteínas antiestatina y el péptido anticoagulante de garrapata (TAP) demuestran que los inhibidores del factor Xa son anticoagulantes eficaces ( Thrombosi s and Ha emos ta si s (1992), Vol. 67, pp . 371-376; y Sci en ce (1990), Vol. 248, pp. 593-596) . El sitio activo del factor Xa puede ser bloqueado ya sea por un inhibidor basado en el mecanismo o un inhibidor de enlace fuerte (un inhibidor del enlace fuerte difiere de un inhibidor basado en el mecanismo por la falta de un enlace covalente entre la enzima y el inhibidor) . Son conocidos dos tipos de inhibidores basados en el mecanismo, reversible e irreversible, que son distinguidos por la facilidad de hidrólisis del enlace enzima-inhibidor ( Thrombosi s Res . (1992), Vol. 67, pp . 221-231; y Trends Pharma col . Sci . (1987), Vol. 8, pp . 303-307). Una serie de compuestos guanidino son ejemplos de inhibidores del enlace fuerte ( Thrombosi s Res . (1980), Vol. 19, pp . 339-349). Los derivados de arilsulfonil-arginina-piperidina-ácido carboxilico han mostrado también que son inhibidores del enlace fuerte de la trombina ( Bi ochem . (1984), Vol. 23, pp . 85-90), asi como una serie de compuestos que contienen arilamidina, incluyendo los derivados de 3-amidinofenilarilo { Thrombosis Res . (1983), Vol. 29, pp . 635-642) y las bis (amidino) bencil-ciclocetonas ( Thrombosi s Res . (1980), vol. 17, pp . 545-548). Sin embargo, estos compuestos demuestran pobre selectividad por el factor Xa.

Descripciones Relacionadas La Solicitud de Patente Publicada Europea 0,540 051 (Nagahara et al.) describe ios derivados de amidina aromática. Se establece que estos derivados son capaces de mostrar un efecto anticoagulante fuerte a través de la inhibición reversible del factor Xa.

La sintesis de _ las a,a'-bis (amidinobenciliden) cicloalcanonas y las a,a'-bis (aminobencil) cicloalcanonas es descrito Pha rma zi e (1977), Vol. 32, No. 3, pp . 141-145. Se describe que estos compuestos son inhibidores de la proteasa de serina . La Patente de los Estados Unidos No. 5,451,700 (Morrissey et al.) describe los compuestos tipo amidino. Estos compuestos se establece que son útiles como antagonistas selectivos del receptor LTB4. La Patente de los Estados Unidos No. 5,612,363 (Mohán et al.) . describe los derivados de urea N,N-di (aril ) cíclica . Se establece que estos compuestos son inhibidores del factor Xa, con lo cual son útiles como anticoagulantes. La Patente de los Estados Unidos No. 5,633,381 (Dallas et al.) describe los isómeros (Z,Z) (Z,E) y (E,Z) de las bis ( fenilmetilen) ciclocetonas sustituidas.

Se describe que estos compuestos son inhibidores del factor Xa, con lo cual son útiles como anticoagulantes. La Solicitud de Patente Publicada del PCT 096/28427 (Buckman et al.) describe los derivados de benzamidina. Se establece que estos compuestos son inhibidores del factor Xa, con lo cual son útiles como anticoagulantes.

La Solicitud de Patente Publicada del PCT 097/21437 (Arnaiz et al.) describe los derivados de bencimidazol sustituidos con naftilo. Se establece que estos compuestos son inhibidores del factor Xa, con lo cual son útiles como anticoagulantes. La Solicitud de Patente ' Publicada del PCT O97/29067 (Kochanny et al.) describe los derivados de benzamidina que están sustituidos con derivados de aminoácido y de hidroxiácido. Se establece que estos compuestos son inhibidores del factor Xa, con lo cual son útiles como anticoagulantes. Las referencias anteriores, las solicitudes de patentes publicadas y las patentes de los Estados Unidos son incorporadas en la presente completamente por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a los compuestos o a sus sales farmacéuticamente aceptables que inhiben el factor Xa humano y son por lo tanto útiles como agentes farmacológicos para el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica.

En consecuencia, en un aspecto, esta invención proporciona los compuestos seleccionados del grupo que consiste de las siguientes fórmulas: en donde: Z1 es -O-, -N(R7)-, -CH20- O -S(0)„- (donde n es 0 a 2); Z2 es -O-, -N(R7)-, -OCH2- 0 -S(0)n- (donde n es 0 a 2); R y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR7, -C(0)OR7, -C (O) N (R ) R8 , -N(R )R8, -N(R7)C(0)R7. O -N(H)S(0)2R9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH ) N (H) OR7, -C (NH ) N ( H ) C (O) OR9, -C (NH)N (H) C (O) R', -C (NH)N (H) S (02R3, o -C (NH)N (H)C (O)N (H) R7 ; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidmo, -OR7, -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR7, -C(0)N(R7R8, -R10-C (0)N (R7R8, -CH (OH ) C ( O) N ( R7 ) R8 , N(R7)R8, -R10-N (R )R8, -C(0)OR7, -R10-C ( 0) OR7 , N(R7)C(0)R7, (1, 2 ) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), ( 1 , 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido con alquilo); cada R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro aralcoxi, -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(0)OR7, -R10-C(O)OR7, -C (O) N ( R7 ) R8, -R10-C(0)N(R7)R8, -C (0)N (R7)CH2C (0)N(R7)R8, N(R7)C (O)N (R7)R8, -N (R7)C (0)R8, -N (R7 ) S (O) 2R9, o - N (R7) C (O)N (R7-CH2C (O)N (R7R8; cada R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o heterociclilalquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; cada R7 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); cada R9 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), y cada R10 es independientemente una cadena de alquileno o alquilideno; como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto más, la invención proporciona las composiciones útiles en el tratamiento de un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, cuya composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, esta invención proporciona un método para el tratamiento de un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, cuyo método comprende el administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describe anteriormente. En otro aspecto más, esta invención proporciona un método de tratamiento de un humano que tiene un estado de enfermedad aliviado por la inhibición del factor Xa, cuyo método comprende el administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describe anteriormente. En otro aspecto más, esta invención proporciona un método para la inhibición del factor humano Xa in vi tro, por la administración de un compuesto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se utiliza en la especificación en las reivindicaciones anexas, a no ser que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que no contienen saturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono, y que está enlazada al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y similares. "Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi ( iso-propoxi ) , n-butoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi), y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORa donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo ( iso-propoxicarbonilo ) , n-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, 1,1-dimet iletoxicarbonilo (t-butoxicarbonilo) y similares. "Alcanol" se refiere a un compuesto de la fórmula Ra-OH donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, etc. "Cadena de alquileno" se refiere al radical divalente de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. "Cadena de alquilideno" se refiere a un radical divalente insaturado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono, en donde la insaturación está presente únicamente como dobles enlaces y en donde un doble enlace puede existir entre el primer carbono de la cadena y el resto de la molécula, por ejemplo, etilideno, propilideno, n-butilideno y similares. "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo . "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se define anteriormente, por ejemplo bencilo .

"Aralcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0RC donde Rc es un radical aralquilo como se define anteriormente, por ejemplo, benciloxi y similares . "Amidino" se refiere al radical -C(NH)NH2. "Aminocarbonilo" se refiere al radical -C (0)NH2. "Dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)Ra donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino, y similares. "Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)N(Ra)Ra donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, diet ila inocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo, y similares . "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro . "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluoromet ilo, triclorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, l-fluorometil-2- fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromomet il-2-bromoetilo, y similares. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros, estable que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, fósforo, oxigeno y azufre. Para fines de esta invención, el radical heterociclilo no está enlazado a la porción pirimidinilo de los compuestos de la fórmula (I), (II) y (III) a través de un heteroátomo. Además, para fines de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monociclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir los sistemas de anillo fusionado o con fuente, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcialmente o completamente saturado o ser aromático. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, peridroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, t iamorfolinilsulfona, dioxafosfolanilo y oxadiazolilo.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-Rd donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Rd es un radical heterociclilo como se define anteriormente, por ejemplo, ( 4-me i lpiperazin-1-il ) metilo, (morfolin-4-il)metilo, 2- ( oxa zol m-2-il ) etilo, y similares. "( 1, 2 ) -imidazolilo" se refiere a un radical imidazolilo enlazado ya sea en la posición 1 ó 2. "( 1 , 2 ) -imidazolinilo" se refiere a un radical 4 , 5-dihidroimidazoli lo enlazado ya sea en la posición 1 o en la posición 2. "Monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NHRa donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y similares. "Monoalquilaminocabonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)NHRa donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, met ilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, y similares. " ( 1 , 2 ) -tetrahidropirimidinilo" se refiere a un radical tetrahidropirimidinilo enlazado ya sea en la posición 1 ó 2. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento subsecuentemente descrito de circunstancias puede o no ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y los casos en los cuales éste no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye los radicales alquilo sustituidos y los radicales arilo que no tienen sustitución. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales por adición de ácido y base. "Sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de las bases' libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos tales como el ácido acético o ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido mentansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares.

"Sal por adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que son no biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales son preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. La sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de amidas primarias, secundarias y terciarias, amidas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-diet ilaminoetanol , diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un humano en necesidad del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se describe más adelante, para estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, del estado de enfermedad y de su severidad, y de la edad del humano que va a ser tratado, pero puede ser determinada rutinariamente por una persona de experiencia ordinaria en la técnica con respecto a su propio conocimiento y a esta descripción. "Tratamiento" como se utiliza en la presente cubre el tratamiento de un estado de en un humano, cuyo estado de enfermedad está caracterizado por actividad trombótica, e incluye: i) la prevención para que no ocurra el estado de enfermedad en un humano, en particular, cuando tal humano está predispuesto al estado de enfermedad, pero que no ha sido todavía diagnosticado como poseedor de éste; ii) la inhibición del estado de enfermedad, por ejemplo, la detención de su desarrollo; o iii) el alivio del estado de enfermedad, por ejemplo, provocar la regresión del estado de enfermedad. El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en la presente es expresado como un porcentaje del rendimiento teórico. Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos, átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden por lo tanto como estereoisómeros, simples, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereoisóméros . Los compuestos pueden también existir como isómeros geométricos. Todos los estereoisómeros simples tales, los racematos y las mezclas de los mismos, y los isómeros geométricos se pretende que estén dentro del alcance de esta invención . La nomenclatura utilizada en la presente es una forma modificada del sistema de la I.U.P.A.C en donde los compuestos de la invención son nombrados como derivados pirimidmilo de la benzamidina. Por ejemplo, un compuesto de la invención se selecciona de la fórmula ( I ) : donde Z1 y Z2 son ambos -0-, R1 es hidroxilo, R2 es amidino, R3 es dimetilaminocarbonilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, y R6 es 4-metilfenilo, es nombrado, en la presente como 4-hidroxi-3- [ [ 6- ( 3- (dimetilaminocarbonil ) fenoxi) -2- (4-metilfenil)pirimidin-4-il]oxi] benzamidina . Para fines de esta invención, se utilizan paréntesis para denotar los sustituyentes de un átomo principal del sustituyente. Por ejemplo, C (NH)N (H) C (O) OR9 se refiere al sustituyente de la fórmula : Utilidad y Administración A. Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores de la proteasa de serina, el factor Xa, y son por lo tanto útiles en estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica basada en el papel del factor Xa en la cascada de la coagulación (ver Antecedentes de la Invención anterior). Una indicación primaria para los compuestos de la profilaxis para el riesgo a largo plazo después del infarto del miocardio. Las indicaciones adicionales son la profilaxis de trombosis de venas profundas (DVT) después de la cirugía ortopédica o profilaxis de los pacientes seleccionados después de un ataque isquémico transitorio. Los compuestos de la invención pueden también ser útiles para indicaciones en las cuales la cumarina es actualmente utilizada, tal como DVT u otros tipos de intervención quirúrgica tales como el injerto de desviación arterial coronaria y la angioplastia coronaria transluminal percutánea. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico, infección ón asada a púrpura fulminanas, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, angina inestable, y complicaciones trombóticas asociadas con la válvula aórtica o la prótesis vascular. Los compuestos son también útiles para la profilaxis de enfermedades trombóticas, en particular en pacientes quienes tienen un alto riesgo de desarrollar tal enfermedad. Además, los compuestos de la invención son útiles como reactivos de diagnóstico in vi tro e in vi vo, para inhibir selectivamente el factor Xa sin inhibir otros componentes de la cascada de la coagulación .

B. Prueba Los bioensayos primarios utilizados para demostrar el efecto inhibitorio de los compuestos de la invención sobre el factor Xa son ensayos cromogénicos simples que involucran únicamente la proteasa de serina, el compuesto de la invención que va a ser probado, el sustrato y el amortiguador (ver, por ejemplo, Thrombosi s Res . (1979), Vol. 16, pp . 245-254). Por ejemplo, se pueden utilizar cuatro proteasas de serina humanas en el bioensayo primario, el factor Xa libre, la protrombinasa, la trombina (Ha) y el activador de plasminógeno tisular (tPA). El ensayo para tPA ha sido exitosamente utilizado antes de demostrar los efectos colaterales no deseados en la inhibición del proceso fibrinolítico (ver, por ejemplo, J. Med . Chem . (1993), Vol. 36, pp . 314-319). Otro bioensayo útil en demostrar la utilidad de los compuestos de la invención para inhibir el factor Xa demuestra la potencia de los compuestos contra el factor Xa libre en el plasma citratado. Por ejemplo, la eficacia anticoagulante de los compuestos de la invención será probada utilizando ya sea el tiempo de protrombina (PT), o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) mientras que la selectividad de los compuestos es verificada con el ensayo del tiempo de coagulación de trombina (TCT) . La correlación de la Ki en el ensayo enzimático primario con la Ki para el factor Xa libre en el plasma citratado seleccionará contra los compuestos que interactúan con o son inactivados con otros componentes plasmáticos. La correlación de Ki con la extensión del PT es una demostración necesaria in vi tro cuya potencia en el ensayo de inhibición del factor Xa libre se traduce en potencia en un ensayo de coagulación clínico. Además, la extensión del PT en el plasma citratado puede ser utilizada para medir la duración de acción en los estudios farmacodinámicos subsecuentes. Para información adicional sobre los ensayos para demostrar la actividad de los compuestos de la invención, ver R. Lottenberg et al., Me thods in Enzimol ogy (1981), Vol. 80, pp. 341-361, y H. Ohno et al., Thrombosi s Resea rch (1980), Vol. 19, pp . 579-588.

C. Administración General La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, pueden ser llevados a cabo vía cualquiera de los modos aceptados de administración o agentes para servir utilidades similares. De este modo, la invención puede ser, por ejemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente, tópicamente, transdérmicamente, o rectalmente, en la forma de sólido, semi-sólido, polvo liofilizado o formas de dosis líquida, tal como por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina elástica y dura suave, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, o similares, preferentemente en forma de dosis unitaria adecuadas para la administración simple de dosis precisas. Las composiciones incluirán un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo, y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. En general, dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de uno o varios compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Preferentemente, la composición será de aproximadamente 5% a 75% en peso de uno o varios compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con el resto que son excipientes farmacéuticos adecuados. La ruta de administración preferida es oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ser ajustada de acuerdo al grado de severidad del estado de enfermedad que va a ser tratado. Para cada administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene uno o varios compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es formada mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sucrosa, citrato, galato de propilo y similares. Tales composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, y similares. Preferentemente, tales composiciones tomarán la forma de cápsula, o tableta y por lo tanto contendrán también un diluyente tal como lactosa, sucrosa, fosfato dicálcico, y similares; un desintegrador tal como croscarmelosa de sodio o derivados de la misma; un lubricante tal como estearato de magnesio y similares ; y un aglutinante tal como un almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éter de celulosa, y similares. _ Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden también ser formulados en un supositorio utilizando, por ejemplo, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% de ingrediente activo colocado en un portador que se disuelve lentamente dentro del cuerpo, por ejemplo, polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG), por ejemplo, PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%). Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas pueden, por ejemplo, ser preparadas mediante la disolución, dispersión, etc., de uno o varios compuestos de la invención (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20%), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar con esto una solución o suspensión. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención puede también contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores del pH, antioxidantes, y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc. Los métodos efectivos para la preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán aparentes, para aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, ver Remington ' s Pha rma ceu ti ca l Sci en ces, 18a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanía , 1990). La composición que va a ser administrada, en cualquier caso, contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un estado de enfermedad alineado por la inhibición del factor Xa de acuerdo con las enseñanzas de esta invención. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva que variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la longitud de acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación del fármaco; la severidad de estados de enfermedades particulares, y el huésped que sufre la terapia. En general, una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.14 mg hasta aproximadamente 14.3 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; preferentemente, de aproximadamente 0.7 mg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; y más preferentemente, de aproximadamente 1.4 mg hasta aproximadamente 7.2 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis podría ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.0 gramo por día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg por día, y lo más preferentemente 100 mg a aproximadamente 500 mg por día .

Modalidades Preferidas De los compuestos de la invención como se describen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos en donde Z1 es -O-, -CH20-, o - S(0)n- (donde n es 0 a 2); Z2 es -O-, -OCH2- o -S(0)n- (donde n es 0 a 2) ; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o -OR7; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R9, o -C (NH ) N (H) C (O) N (H ) R7, R3 es ureido, guanidino, -N(R7)R8, -N ( R7 ) C (O) R7, ( 1 , 2 ) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), ( 1 , 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o ( 1 , 2 ) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido con alquilo) ; cada R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; cada R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, ami?o, día lquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o heterociclilalquilo (donde el heterociclílo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; cada R7 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo es (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y cada R9 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo es (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, ^onoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) . De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos son aquellos compuestos en donde Z1 es -0-; Z2 es -0-; R1 es hidrógeno o -OR7; R2 es -C (NH)NH 2 t R' es ( 1 , 2 ) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcíonalmente sustituido con alquilo) ; R4 es hidrógeno; cada R5 es hidrógeno o halo; y cada R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonil , o) heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o heterociclilalquilo (en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo. De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos son aquellos compuestos en donde Z1 es -0-; Z2 es -0-; R1 es -OR7; R2 es -C(NH)NH2; R3 es ( 1 , 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con metilo) o ( 1, 2 ) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido con metilo) ; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo)'; y R7 es hidrógeno o alquilo. De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos son aquellos compuestos en donde el compuesto se selecciona de la fórmula (I) : (0- De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es hidroxilo; R3 es l-metilimidazolin-2-il ; y R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) . De estos compuestos preferidos, un compuesto más preferido es la 4-hidroxi-3- [ [ 6- ( 3- ( 1-metil imida zolin-2-il) fenoxi) -2- (fenil) pirimidin-4-il ] oxi ] benzamidina . De la clase de compuestos descritos anteriormente, otra subclase preferida de compuestos son aquellos compuestos seleccionados de la fórmula (II) : De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es hidroxilo; R3 es l-metilimidazolin-2-il ; y R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, r monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo). De estos compuestos preferidos, un compuesto más preferido es -hidroxi-3- [ [ - ( 3- ( 1-met ilimidazolin- 2-il ) fenoxi) -6- ( feni l)pirimidin-2-il] oxi] benzamidina . De la clase de compuestos descritos anteriormente, otra subclase preferida de compuestos son aquellos compuestos seleccionados de la fórmula (III) : De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es hidroxilo; R3 es 1-met ilimidazolin-2-ilo; y R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo).

De estos compuestos preferidos, un compuesto más preferido es 4-hidroxi-3- [ [2- ( 3- ( 1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi) -6- (fenil) pirimidin-4-il ] oxi ] benzamidina .

Preparación de los Compuestos de la Invención Como un asunto de conveniencia, la siguiente descripción de la preparación de los compuestos de la invención está dirigida a la preparación de los compuestos de la invención donde Z1 y Z2 son ambos -O-, y R2 es -C(NH)NH2. Se entiende, no obstante, que pueden ser utilizados procesos sintéticos similares para preparar otros compuestos de la fórmula (I), (II), y (III). Se entiende también que en la siguiente descripción, las combinaciones de los sustituyentes y/o variables (por ejemplo, R7 y R8) sobre las fórmulas descritas, son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Preparación de los Compuestos de la Fórmula (C) : Los compuestos de la fórmula (C) son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención y se preparan como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 1 donde R5 y R6 son como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y R11 es alquilo o aralquilo: Esquema de Reacción 1 Los compuestos de la fórmula (A) y de la fórmula (B) son comercialmente disponibles, o pueden ser preparados de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de la fórmula (C) son preparados primeramente mediante el tratamiento de un alcanol, preferentemente etanol, a una cantidad molar en exceso de un metal alcalino, preferentemente sodio. Después de que el metal es completamente disuelto, se agrega un compuesto de la fórmula (A) y un compuesto de la fórmula (B) en cantidades equimolares a la solución a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante es calentada a reflujo por aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, preferentemente por aproximadamente 4 horas. El solvente es eliminado y se agrega un ácido fuerte, preferentemente ácido clorhídrico, a la mezcla de reacción, para proporcionar un precipitado, el cual se recolecta y se seca para proporcionar el compuesto de la fórmula (C) .

Preparación de los Compuestos de la Fórmula (G) : Los compuestos de la fórmula (G) son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención y se preparan como se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 2, en donde R5 y R6 son como se describe anteriormente en la Breve descripción de la Invención y R11 es alquilo o aralquilo: Esquema de Reacción 2 Los compuestos de la fórmula (D) y la fórmula (E) son comercialmente disponibles, o pueden ser preparados de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de la fórmula (G) son preparados primeramente mediante tratamiento de un alcanol, preferentemente etanol, a una cantidad molar en exceso de un metal alcalino, preferentemente sodio. Después de que el metal es completamente disuelto, se agrega a la solución un compuesto de la fórmula (D) y un compuesto de la fórmula (E) en cantidades equimolares. La mezcla de reacción resultante es calentada a reflujo por aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas, preferentemente por aproximadamente 16 horas. El solvente es eliminado y el residuo se disuelve en agua. Se agrega a la solución un ácido fuerte, preferentemente ácido clorhídrico, y el precipitado resultante se recolecta y se seca para formar un compuesto de la fórmula (G) .

Preparación de los Compuestos de la Fórmula (H) Los compuestos de la fórmula (H) son intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención y se preparan como se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 3, en donde R5 y R6 son como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención : Esquema de Reacción 3 Los compuestos de la fórmula (C) son preparados mediante los métodos descritos en la presente . En general, los compuestos de la fórmula (H) son preparados mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula (C) con un ligero exceso molar de un agente de cloración, preferentemente oxicloruro de fósforo, en presencia de una base, tal como N, N-dietilanilina . La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo por aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, preferentemente por aproximadamente 3 horas, y luego se agrega hielo a la solución para proporcionar un precipitado, el cual se recolecta y se seca para proporcionar un compuesto de la fórmula (H) . De una manera similar, los compuestos de la fórmula (G) pueden ser clorados para formar los compuestos sustituidos con dicloro.

Preparaciones de los Compuestos de la Fórmula (la): Los compuestos de la fórmula (la) son compuestos de la invención seleccionados de la fórmula (I), y se preparan como se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 4, donde R1, R3, R4 y R5 y R6 son como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención. Antes del Paso 1 los compuestos de la fórmula (H) , fórmula ( J) y fórmula (L) en donde los sustituyentes R1, R3, R4, R5 y R6 contienen grupos hidroxilo o amino reactivos, adicionales, pueden ser tratados con el grupo protector de nitrógeno u oxígeno, apropiado, de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como aquellos descritos en Greene, T.W., Pro tecti ve Groups in Organi c Syn thesi s (1981), John Wiley & Sons, Nueva York, Nueva York. Tales sustituyentes protegidos serán desprotegidos durante las condiciones de reacción del Paso 3 para formar los sustituyentes R1, R3, R4, R5 y R6.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (H) , la fórmula (J) y la fórmula (L) pueden estar ya presentes en una forma protegida en el oxígeno o en el nitrógeno y pueden ser desprotegidos mediante métodos conocidos r por aquellos expertos en la técnica o, como resultado de las condiciones de reacción del Paso 3 pueden llegar a desprotegerse para formar el sustituyente deseado.

Esquema de Reacción 4 (H) (J) (K) Los compuestos de la • fórmula (H) son preparados mediante los métodos descritos en la presente. Los compuestos de la fórmula (J) y la fórmula (L) son comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de la fórmula (la) son preparados primeramente mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (H) en un solvente aprótico, por ejemplo, acetonitrilo, con una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula (J) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperaturas entre aproximadamente 20°C y 120°C, preferentemente a temperatura ambiente, por un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción deseada la cual es verificada periódicamente mediante cromatografía en capa delgada (TLC) . El compuesto de la fórmula (K) es luego aislado de la mezcla de reacción mediante técnicas de aislamiento estándares, tales como extracción, eliminación del solvente a vacío, y cromatografía instantánea. El compuesto de la fórmula (K) en un solvente aprótico, por ejemplo, DMSO, es luego tratado con una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula (L) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperaturas entre aproximadamente 20°C y 120°C, preferentemente de aproximadamente 50°C, por un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción deseada, por ejemplo, por aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y el compuesto de la fórmula (M) es luego aislado de la mezcla de reacción a través de técnicas de aislamiento estándares, tales como extracción, eliminación del solvente a vacío, y cromatografía instantánea. El compuesto de la fórmula (M) se disuelve en un alcanol anhidro, preferentemente etanol, y luego ácido mineral anhidro, preferentemente HCl, se agrega a la solución en un periodo de tiempo suficiente para saturar el ácido en la solución mientras que se mantiene la temperatura de reacción en aproximadamente -78°C. Después de que se completa la saturación, el recipiente de reacción se sella y la mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita entre 12 y 24 horas, preferentemente por aproximadamente 18 horas. El solvente se elimina luego a vacío y el residuo resultante se disuelve en alcanol anhidro fresco, preferentemente etanol, y luego se trata con amoniaco anhidro (gaseoso) a temperaturas de entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, preferentemente a aproximadamente 60°C y por aproximadamente 2 horas. El compuesto de la fórmula (la) es luego aislado de la mezcla de reacción mediante técnica de aislamiento estándares, por ejemplo, eliminación a vacío del solvente y purificación mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Durante este último paso, los compuestos de la fórmula (G) donde cualquiera de los sustituyentes R1, R3, R4, R5 o R6 es una forma protegida en el oxígeno o en el nitrógeno, son desprotegidos para formar compuestos de la fórmula (la) donde R1, R3, R4, R5 o R6 son como se definen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención. Alternativamente, en vez de tratar el residuo resultante anterior con amoniaco anhidro (gaseoso), el residuo resultante puede ser tratado con un compuesto de la fórmula NH2OR7 para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (la) en donde R2 es - (NH)N (H)OR7. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R3 es -C(NH)NH2 o -C (NH) N (H) OR7 se producen a partir de los compuestos ciano correspondientes de una manera similar a aquella descrita anteriormente para el compuesto de la fórmula (M) .

Los compuestos de la fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo alcoxicarbonilo o un grupo -C(0)OR7 donde R7 es (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) pueden ser preparados a partir del ácido activado correspondiente, tal como un haluro de ácido mediante técnicas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo aminocarbonilo, un grupo monoalquilaminocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo -C(0)N(R7)R8 o un grupo -C(0)OR7 (donde cada R7 o R8 es independientemente alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) puede también ser hidrolizado bajo condiciones acidas para preparar los compuestos correspondientes de la invención donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo carboxilo o un grupo -C(0)OH. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, o un grupo -C(0)0R7 donde R7 es hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) puede también ser amidado bajo condiciones de amidación estándares para formar los compuestos correspondientes de la fórmula (la) donde R1, R3, R4 , R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo aminocarbonilo, un grupo monoalquilaminocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo o un grupo -C(0)N(R7)R8 donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) . Los compuestos de la fórmula (la) donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo nitro pueden también ser reducidos bajo condiciones estándares para producir los compuestos correspondientes de la fórmula (la) donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo amino, que puede también ser tratado con los agentes de alquilación o agentes de acilación apropiados para proporcionar los compuestos correspondientes de la fórmula (la) donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 o R9 contiene un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo -N(R7)R8 o un grupo -N(R7)C(0)R7 donde cada R7 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) . Los compuestos de la fórmula (la) pueden también ser tratados adicionalmente con el haluro de ácido apropiado, preferentemente cloruro de ácido o con el anhídrido de ácido apropiado o un equivalente, para producir los compuestos de la invención en donde R2 es -C (NH) N (H) C (O) R7 donde R7 es hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoa^lquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (la) pueden además ser tratados con un compuesto de la fórmula CI-C(0-OR9 o su equivalente funcional para producir compuestos de la invención donde R2 es -C (NH)N (H) C (O)OR9 donde R9 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (la) pueden también ser adicionalmente tratados con los compuestos de la fórmula R9-S (O) 2) -imidazol (donde R9 es definido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención) en un solvente polar, tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de la invención donde R2 es -C (NH) N (H) S (0) 2R9 donde R9 es definido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (la) pueden ser adicionalmente tratados con un fenilcarbamato apropiadamente N-R7 sustituido en un solvente polar, preferentemente cloruro de metileno, a temperatura ambiente, por aproximadamente 6 a 24 horas, preferentemente por aproximadamente 12 horas, para proporcionar los compuestos de la invención donde R2 es -C (NH)N (H)C (0)N (H) R7 donde R7 es definido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula (la) que contienen un átomo de azufre no oxidado pueden ser oxidados con el agente de oxidación apropiado para producir los compuestos que contienen azufre oxidado (por ejemplo, -S(0)n- donde n es 1 ó 2). De una manera similar a las reacciones descritas anteriormente, los compuestos de la fórmula (II) y (III) pueden ser preparados. Todos los compuestos de la invención como se prepararon anteriormente, los cuales existen en forma de base o de ácido libre, pueden ser convertidos a sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con la base o el ácido orgánico o inorgánico apropiados. Las sales de los compuestos preparados anteriormente pueden ser convertidas a su forma de base o de ácido libre mediante técnicas estándares. Las siguientes preparaciones y ejemplos específicos se proporcionan como una guía para ayudar en la práctica de la invención, y no se pretende que sean una limitación del alcance de la invención.

PREPARACIÓN 1 Compuestos de la Fórmula (C) A. A 200 ml de etanol se agregó sodio (7.9 g, 34 mmol). Después de la disolución, se agregaron clorhidrato de benzamidina (20.0 g, 0.128 mmol) y malonato de dietilo (20 ml, 132 mmol). La reacción se calentó por 4 horas y el solvente se eliminó a vacío. Se agrego ácido clorhídrico y se formó un precipitado. El sólido se recolectó y se secó en un horno a vacío para dar 10.8 g (45%) de 2-fenil-4,6-dihidroxipirimidina . B. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de la fórmula (C) : 2- (4-metilfenil ) -4, 6-dihidroxipirimidina ; 2-(3-clorofenil)-4,6-dihidroxipirimidina; 2- ( 4-fenilfenil) -4, 6-dihidroxipirimidina ; 2- (4- (benciloxi) fenil) -4,6-dihidro ipirimidina; 2- ( 4-metoxifenil) -4, 6-dihidroxipirimidina ; 2- (4- (benciloxicarbonilamino) fenil) -4, 6-dihidroxipirimidina; 2- (3- ( (metil) (benciloxicarbonil ) amino) fenil) -4, 6-dihidroxipirimidina; 2- (4- (dimetilamino) fenil) -4, 6-dihidroxipirimidina; 2- (4- (aminocarbonil) fenil) -4, 6-dihidroxipirimidina; 2-(l-(benciloxicarbonil)piperidin-4-il)-4,6-dihidroxipirimidina , 2- (l-etilpiperidin-4-il) -4, 6-dihidroxipirimidina ; 2- (piridin-2-il ) -4, 6-dihidroxipirimidina ; 2- ( imidazolin-2-il ) -4 , 6-dihidroxipirimidina ; y 2- (piperidin-1-il) metil-4, 6-dihidroxipirimidina .

C. De una manera similar a aquella descrita anteriormente, pueden ser preparados otros compuestos de la fórmula (C) .

PREPARACIÓN 2 Compuestos de la Fórmula (G) A. A 100 ml de etanol se agregó sodio (3.3 g, 14 mmol). Después de la disolución, se agregaron tiourea (10.7 g, 14 mmol) y benzoilacetato de etilo (24 ml , 14 mmol) . La reacción se calentó por 16 horas y el solvente se eliminó a vacío. Se agregó agua para disolver el residuo y se agregó ácido clorhídrico y se formó un precipitado. El sólido se recolectó y se secó en un horno a vacío para dar 16 g (56%) de 2-merca?to- 4-hidroxi-6-fenilpirimidina. B. Se suspendieron 2-Mercapto-4-hidroxi-6- fenilpirimidina (8.6 g, 42 mmol) y ácido cloroacético (8.5 g, 90 mmol) en 100 ml de agua. Después de calentar a reflujo la mezcla por 24 horas, se agregó ácido clorhídrico y el precipitado se aisló mediante filtración. El sólido se secó en un horno a vacío para dar 6.6 g (83%) de 2 , 4-dihidroxi-6-fenilpirimidina . C. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de la fórmula (G) : 6- ( 4-metilfenil ) -2, 4-dihidroxipirimidina; 6- (3-clorofenil ) -2, 4-dihidroxipirimidina ; 6- ( 4-fenilfenil ) -2, 4-dihidroxipirimidina ; 6- (4- (benciloxi) fenil) -2,4-dihidroxipirimidina; 6- ( 4-metoxifenil ) -2, 4-dihidroxipirimidina ; 6- ( 4- (benci loxicarbónilamíno) fenil) -2, 4-dihidroxipirimidina; 6- ( 3- ( (metil) (benciloxícarbonil) amino ) fenil ) -2, 4-dihidroxipirimidina; 6- (4- (dimetilamino) fenil) -2,4-dihidroxipirimidina; 6- ( 4- (aminocarbonil ) fenil ) -.2 , 4-dihidroxipirimidina; 6- (1- (benciloxicarbonil)piperidin-4-il) -2, 4-dihidroxipirimidina; 6- (l-etilpiperidin-4-il) -2, 4-dihidroxipirimidina; 6- (piridin-2-il ) -2, 4-dihidroxipirimidina ; 6- (imidazolin-2-il ) -2, 4-dihidroxipirimidina y 6- (piperidin-1-il) metil-2, 4-dihidroxipirimidina .

D. De una manera similar a aquella descrita anteriormente en los Párrafos A y B, se pueden preparar otros compuestos de la fórmula (G) .

PREPARACIÓN 3 Compuestos de la Fórmula (H) A. A la 4 , 6-dihidroxi-2-fenilpirimidina (10.8 g, 57 mmol) se agregó oxicloruro de fósforo (58 ml, 62 mmol) y N, N-dietilamina (16 ml, 10 mmol) . Después de calentó a reflujo por 3 horas, se agregó hielo a la solución y se formó un precipitado. El sólido se recolectó y se secó en un horno a vacío para dar 11.4 g (88%) de 4 , 6-dicloro-2-fenilpirimidina ; p.f. 94-95°C. B. De una manera similar, se elaboró el siguiente compuesto: 2 , 4-dicloro-6-fenilpirimidina; p.f. 85-87°C. C. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de la fórmula (H) : 2- (4-metilfenil) -4, 6-dicloropirimidina; 2- (3-clorofenil ) -4, 6-dicloropirimidina; 2- ( 4-fenilfenil ) -4, 6-dicloropirimidina ; 2- (4- (benciloxi) fenil) -4, 6-dicloropirimidina ; 2- ( 4 -metoxi fenil ) -4 , 6-dicloropirimidina; 2- ( 4- (benci loxicarbonilamino) fenil) -4, 6-dicloropirimidina; 2- ( 3- ( (metil ) (benciloxicarbonil ) amino) fenil ) - 4, 6-dicloropirimidina; 2- (4- (dimetilamino) fenil) -4, 6-dicloropirimidina; 2- (4- (aminocarbonil) fenil) -4, 6-dicloropirimidina; 2- (1- (benciloxicarbonil) piperidin-4-il) -4, 6-dicloropirimidina; 2- (1-eti Ipiperidin- 4-il) -4,6-dicloropirimidina; 2- (piridin-2-il) -4, 6-dicloropirimidina ; 2- ( imidazolin-2-il ) -4, 6-dicloropirimidina ; y 2- (piperidin-1-il) metil-4 , 6-dicloropirimidina D. De una manera similar a aquella descrita anteriormente en el Párrafo A, se prepararon los siguientes intermediarios de los compuestos de la invención : 6- ( -metilfenil ) -2 , 4 -dicloropirimidina ; 6- ( 3-clorofenil ) -2, -dicloropirimidina ; 6-(4-fenilfenil)-2,4-dicloropirimidina; 6- (4- (benciloxi) fenil) -2, 4 -dicloropirimidina; 6- ( 4 -metoxi fenil ) -2, 4 -dicloropirimidina; 6- (4- (benciloxicarbonilamino) fenil) -2, 4-dicloropirimidina ; 6- ( 3- ( (metil ) (benciloxicarbonil ) amino) fenil ) - 2, 4-dicloropirimidina ; 6- (4- (dimetilamino) fenil) -2, 4-di cloropirimi ina; 6- (4- (aminocarbonil) fenil) -2, 4-dicloropirimidina; 6- (1- (benciloxicarbonil )piperidin-4-il) -2, 4-dicloropirimidina; 6-(l-etilpiperidin-4-il)-2,4-dicloropirimidina; 6- (piridin-2-il) -2, 4 -dicloropirimidina ; 6- ( imida zolin-2-il) -2, 4-dicloropirimidina; y 6- (piperidin-1-il) metil-2, 4-dicloropirimidina.

E. De una manera similar, se pueden preparar otros intermediarios de los compuestos de la invención.

PREPARACIÓN 4 Compuestos de la Fórmula (K) A. A la 4 , 6-dicloro-2-fenilpirimidina (1.5 g, 6.7 mmol) en 20 ml de acetonitrilo se agregó carbonato de cesio (2.4 g, 7.4 mmol) y 3-hidroxi-4-(benciloxi ) benzonitrilo (1.5 g, 6.5 mmol). Después de agitar por 24 horas, se agregó agua a la mezcla de reacción y el sólido resultante se recolectó mediante filtración por succión para dar 2.6 g del 3-[(6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo. B. De una manera similar, se elaboraron los siguientes intermediarios de los compuestos de la invención: 3- [ (6-cloro-4-fenilpirimidin-2-il) oxi] -4-(benciloxi ) benzonitrilo ; y 3- [ (2-cloro-6-fenilpirimidin-4-il) oxi] -4-(benciloxi) benzonitrilo.

C. De una manera similar, se elaboran los siguientes compuestos de la fórmula (K) : 3- [ (2- (4-metilfenil) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3-[(2-(3-clorofenil) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (4-fenilfenil) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ (2- (4- (benciloxi) feníl) -6-cloropirimidin-4-il)oxi]-4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- ( 4-metoxifenil ) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- ( 4- (benci loxicarbóni lamíno) fenil) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- ( 3- ( (metil) (benciloxicarbonil) amino) fenil) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (4- (dimetilamino) fenil) - 6-cloropirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3-[(2-(4- (aminocarbonil) fenil) -6-cloropirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (1- (benciloxicarbonil )piperidin-4-il) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (l-etilpiperidin-4-il) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2-(piridin-2-il) -6-clor.opirimidin-4 -il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ (2- (imidazolin-2-il) -6-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; y 3-[(2-(piperidin-l-il)metil-6-cloropirimidin- 4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo.

D. De una manera similar a aquella descrita anteriormente, se elaboraron los siguientes intermediarios de los compuestos de la invención: 3- [ ( 6- ( 4-metilfenil) -2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo,• 3- [ (6- (3-clorofenil) -2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4 -(benciloxi) benzonitrilo; 3-[(6-(4-fenilfenil) -2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (6- (4- (benciloxi) fenil) -2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi ) benzonitrilo; 3- [ ( 6- ( 4 -metoxi fenil ) -2-cloropirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ (6- (4- (benciloxicarbonilamino) fenil) -2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi ) benzonitrilo; 3-[ (6-(3-( (metil) (benciloxicarbonil) amino) fenil) -2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (6- (4- (dimetilamino) fenil) -2- cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ ( 6- ( 4- (aminocarbonil ) fenil) -2- cloropirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3-[(6-(l-(benciloxicarbonil)piperidin-4-il)-2- cloropirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (6- (l-etilpiperidin-4-il) -2-cloropirimidin- 4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (6- (piridin-2-il) -2-cloropirimidin-4 - il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ (6- (imidazolin-2-il ) -2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; y 3- [ (6- (piperidin-1-il ) metil-2-cloropirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo. E. De una manera similar a aquella descrita anteriormente, se pueden preparar otros intermediarios de los compuestos de la invención.

PREPARACIÓN 5 Compuestos de la Fórmula (M) A. Al 3- [ ( 6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo (1.0 g, 2.4 mmol) en 12 ml de DMSO se agregó carbonato de cesio (0.8 g, 2.5 mmol) y 2- ( 3-hidroxifenil ) -1-metilimidazolina (0.44 g, 2.5 mmol) . Después de agitar en un baño de aceite a 50°C por 24 horas, la reacción se dividió con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH/NH4OH (120/5/1) para dar 0.5 g of 3-[(6-[3- ( l-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] -2-fenilpirimidin-4-il ) oxi] -4- (benci lo i ) benzonitrilo. B. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de la fórmula (M) : 3- [ ( 6- [ 3- ( 1 -metilimidazolin-2-il ) fenoxi] -4-fenilpirimidin-2-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; y 3- [ (2- [ 3- ( l-metilimidazolin-2-il ) fenoxi] -6-fenilpirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) enzonitrilo.

C. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de la fórmula (M) : 3- [ (2- ( 4-metilfenil ) -6- [ 3- ( 1-met i 1 imida zol in-2-il) fenoxi]pirimídin-4-il)oxi]-4-(benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (3-clorofenil) -6- [3- ( 1-met ilimida zol in-2-il ) fenoxi] pirimidin-4 -il ) oxi ] -4-(benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (4-fenilfenil) -6- [3- ( 1-met ilimida zol in-2-il) fenoxi ]pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi)benzonitrilo; 3- [ (2- (4- (benciloxi) fenil) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi ]pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (4-metoxifenil) -6- [3- ( 1-met ilimida zol in-2-il) fenoxi ]pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- ( 4- (benci loxicarbónilamino) fenil) -6- [3- ( 1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3-[ (2-(3- ( (metil) (benciloxicarbonil) amino ) fenil) -6- [3- ( 1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] pirimidin- 4 -il ) oxi ] -4- (benciloxi ) benzonitrilo; 3- [ (2- (4- (dimetilamino) fenil) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4-(benciloxi) benzonitrilo; 3-[(2-(4- (aminocarbonil) fenil) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi]pirimidin-4-il) oxi] -4-(benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- ( 1- (benciloxicarbonil )piperidin-4-il) -6- [ 3- ( 1 -meti1 imidazolin-2-il) fenoxi ] pirimidin-4 -il ) oxi ] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (l-etilpiperidin-4-il) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (piridin-2-il) -6- [3- ( 1-metilimida zolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (2- (imidazolin-2-il) -6- [3- (1-met i 1 imidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- (benciloxi ) benzonitrilo; y 3- [ (2- (piperidin- 1-il) metil- 6- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4-(benciloxi ) benzonitrilo .

D. De una manera similar a aquella descrita anteriormente, se prepararon los siguientes intermediarios de los compuestos de la invención: 3- [ (6- (4-metilfen?l) -2- [3- ( 1-metilimida zol in- 2-il) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-(benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (6- (3-clorofenil) -2- [3- (-1-metilimida zol in-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi ) benzonitrilo ; 3- [ (6- (4 -fenil fenil) -2- [3- ( 1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi)benzonitrilo; 3-[ (6- (4- (benciloxi) fenil) -2- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- (benciloxí) benzonitrilo; 3- [ ( 6- ( 4 -metoxi fenil ) -2- [ 3- ( 1-met ilimida zolin- 2-il) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ ( 6- ( 4- (benciloxicarbonilamino) fenil) -2- [ 3- ( 1-met i 1 imida zol in-2-il ) fenoxi ] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- (benciloxi ) benzonitrilo; 3-[ (6-(3- ( (metil) (benciloxicarbonil) amino) fenil) -2- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi]pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 3- [ (6- (4- (dimetilamino) fenil) -2- (3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] pirimidin-4 -il ) oxi ] -4-(benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ (6- (4- (aminocarbonil) fenil) -2- [3- (1- met i 1 imidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin- 4-il ) oxi ] -4- (benciloxi ) benzonitrilo; 3- [ ( 6- ( 1- (benciloxicarbonil) piperidin-4-il) -2- [ 3- ( l-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] pirimidin-4-il ) oxi ] - 4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ (6- (1-etiIpiperidin-4-il) -2- (3- (1- metilimidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo; 10 3- [ (6- (piridin-2-il) -2- [3- ( 1-met i 1imida zol in- 2-il) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo ; 3- [ (6- ( imida zolin-2-il) -2- [3- (1- metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- 15 (benciloxi ) benzonitrilo; y 3- [ (6- ( piperidin-1-il) metil-2- [3- (1- metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- (benciloxi) benzonitrilo. 20 E. De una manera similar a aquella descrita anteriormente, se prepararon los siguientes intermediarios de los compuestos de la invención: , •*. —--. ^ EJEMPLO 1 Compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (III) A. Al 3- [ (6- [3- (l-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ]-2-fen?lp? r?midin-4-il) oxi] -4- (benciloxi) benzonitrilo (0.4 g, 0.7 mmol) disuelto en 15 ml de etanol y enfriado en un baño de hielo seco/isopropanol se burbujeó HCl (gaseoso). Después de que la solución se saturó, la mezcla de reacción se selló y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con éter. El éter se decantó y el residuo se disolvió en 6 ml de etanol. La solución se enfrió en un baño de hielo seco/isopropanol y se burbujeó amoniaco gaseoso a la solución. El matraz de reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 60°C por 2 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna Dynamax C18 con un gradiente de 10-40% de acetonitrilo en agua con 0.1% de ácido trifluoroacético para dar la sal del ácido trifluoroacético de la 4-hidroxi-3- [ (6- [3- ( 1 -met i 1 imida zol in-2 -i 1 ) fenoxi] -2-fenilpirimidin-4-il ) cxi ] benzamidina, como una sal del ácido trifluoroacético pura; RMN (DMSO-d6) 11.2 (s, 1), 10.4 (s, 1), 9.1 (s, 2), 8.9 (s, 2), 7.8 (m, 7), 7.4 (m, 4), 7.2 (d, 1), 6.7 (s, 1), 4.1 (m, 2), 4.0 (m, 2), 3.1 ( s, 3) ppm. B. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de la invención: 4-hidroxi-3-[(4-[3-( l-metilimidazolin-2-il ) fenoxi ] -6-fenilpirimidin-2-il ) oxi ] benzamidina y la sal del ácido trifluoroacético de la 4-hidroxi-3- [ (2- [ 3- ( 1 -metil imida zol in-2-il) fenoxi] -6-fenilpirimidin-4-il) oxi]benzamidina; RMN (DMSO-d6) 10.4 (s, 1), 9.1 (m, 2), 8.8 (m, 2), 8.0 (d, 2), 7.4-7.8 (m, 11), 7.1 (m, 1) , 40. (m, 4) , 3.1 (s, 3) ppm. C. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de la invención: 3- [ (2- (4-metilfenil) -6- [3- ( 1-met i 1 imida zol in-2-il) fenoxi] pirimidin- 4-il) oxi] - 4 -hidro ibenzamidina; 3- [ (2-(3-clorofenil)-6-[3-( 1-metilimida zolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3-[ (2-(4-fenilfenil)-6-[3-( 1 -metilimi a zol in-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina ; 3- [ (2- (4 -hidroxi fenil) -6- [3- (1-met ilimidazolin-2-il ) fenoxi]pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina ; 3- [ (2- (4 -metoxi fenil) -6- [3- ( 1 -meti 1imida zol in-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (2- ( 4 -aminofenil) -6- [ 3- ( 1-meti1imidazolin- 2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina ; 3- [ (2- (3- (metilamino) fenil) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (2- (4- (dimetilamino) fenil) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxi enzamidina; 3- [ (2- (4- (aminocarbonil) fenil) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3-[ (2- (piperidin-4-il) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (2- (1-etilpiperidin- -il) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxibenzamidina ; 3- [ (2-(piridin-2-il)-6-[3- ( 1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin- -il ) oxi] -4 -hidroxibenzamidina ; 3-[ (2- (imidazolin-2-il) -6- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (2- (piperidin-1-il) meti1-6- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ ( 6- ( 4-metil enil) -2- [3- (.1-metilimida zolin- 2-il) enoxi ]pirimidin-4-il) oxi] -4 -hidroxibenzamidina ; 3-[(6-(3-cloro enil) -2- [3- ( 1-metilimidazolin- 2-il) enoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4 -hidroxibenzamidina ; 3-[(6-(4- enil enil ) -2- [ 3- ( 1-metilimidazoiin- 2-il) enoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (6- (4-hidroxi enil) -2- [3- ( 1-metilimidazolin-2-il) enoxi ] pirimidin-4-il ) oxi ] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ ( 6- (4-metoxi enil ) -2- [ 3- ( 1-metilimidazolin- 2-il) enoxi] pirimidin-4-il) oxi ] -4-hidroxibenzamidina ; 3- [ ( 6- ( 4 -amino enil) -2- [3- ( 1-metilimida zolin-2-il) enoxi]pirimidin-4-il)oxi] -4 -hidroxibenzamidina ; 3- [ (6- (3- (metilamino) enil) -2- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) enoxi ] pirimidin-4-il ) oxi ] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (6- (4- (dimetilamino) enil) -2- [3- timetilimidazolin-2-il) enoxi] pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (6- (4- (aminocarbonil) enil ) -2- [ 3- ( 1-metilimidazolin-2-il ) enoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4-hidroxibenzamidina; 3- [ (6- (piperidin-4-il) -2- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) enoxi]pirimidin-4-il)oxi]-4-hidroxibenzamidina; 3-[ (6- (1-etiIpiperidin-4-il) -2- [3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi ] -4- hidroxibenzamidina; 3- [ (6-(piridin-2-il)-2-[3-( 1-meti1imidazolin-2-il) fenoxi ]pirimidin-4-il) oxi] -4-hidroxibenzamidina ; 3- [ (6- (imidazolin-2-il)-2-[3- (1-metilimidazolin-2-il ) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxibenzamidina ; y 3- [ (6- (piperidin-1-il) metil-2- [3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] pirimidin-4-il ) oxi] -4-hidroxibenzamidina .

D. De una manera similar a aquella descrita anteriormente en el Párrafo A, se pueden preparar otros compuestos de la invención.

EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la preparación de las composiciones farmacéuticas representativas para la administración oral, que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, -hidroxi-3- [ ( 6- [ 3- ( 1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] -2-fenilpirimidin-4-il) oxi] benzamidina : A. Ingredientes % p/p Compuesto de la 20.0% invención Lactosa 79.5% Estearato de magnesio 0.5% Los ingredientes anteriores se mezclan y se surten en cápsulas de gelatina de casquete duro que contienen 100 mg cada una, una cápsula contendría aproximadamente una dosis diaria total.

B . Ingredientes _£/£ Compuesto de la 20.0% invención Estearato de magnesio 0.9% Almidón 8.6% Lactosa 69.6% PVP 0.9% (polivinilpirrolidina) Los ingredientes anteriores, con la excepción del estearato de magnesio, se combinan y se granulan utilizando agua como un líquido de granulación. La formulación es luego secada, mezclada con el estearato de magnesio y formada en tabletas por una máquina tableteadora apropiada.

Ingredientes % P/P Compuesto de la 0.1 g invención Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 g Polisorbato 80 l.O g Agua c.b.p. 100 ml El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se agrega luego una cantidad suficiente de agua con agitación para proporcionar 100 ml de la solución que se filtra y se coloca en una botella.

Ingredientes % p/p Compuesto de la 20.0% invención Aceite de Cacahuate 78.0% Span 60 2.0% Los ingredientes anteriores se funden, se mezclan y se rellenan dentro de cápsulas elásticas.

E . Ingredientes % p/p Compuesto de la 1.0% invención Metil- o carboximetil- 2.0% celulosa Solución salina al 0.9% c.b.p. 100 ml El compuesto de la invención se disuelve en la solución de celulosa/salina, se filtra y se embotella para el uso. EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para la administración parenteral, que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4-hidroxi-3- [ ( 6- [ 3- ( 1-metil imida zol in-2-il ) fenoxi] -2-fenilpirim?din-4-il ) oxi ] benzamidina : Ingredientes Compuesto de la 0.02 g invención Propilenglicol 20.0 g Polietilengilcol 400 • 20.0 g Polisorbato 80 1.0 g Solución salina al 0.9% c.b.p. 100 ml El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se agrega luego una cantidad suficiente de solución salina al 0.9% con agitación para proporcionar 100 ml de la solución I.V. que se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 µm y se envasa bajo condiciones estériles . EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorio, que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4-hidroxi-3- [ ( 6- [3- ( l-metilimidazolin-2-il) fenoxi] -2-fenilpirimidin-4-il) oxi] benzamidina : Ingredientes % p/p Compuesto de la 1.0% invención Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes se funden conjuntamente y se mezclan en un baño de vapor, y se vacían en moldes que contienen 2.5 g de peso total.

EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para la insuflación, que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ej emplo 4-hidroxi-3- [ (6- [3- ( 1-met i 1 imida zol in-2-il) fenoxi] -2-fenilpirimidin- 4-il ) oxi] benzamidina : Ingredientes % p/p Compuesto micronizado de 1.0% la invención Lactosa micronizada 99.0% Los ingredientes se muelen, mezclan y se envasan en un insuflador equipado con una bomba de dosificación .

EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada, que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4 -hidroxi-3- [ ( 6- [ 3- ( l-metilimidazolin-2-il) fenoxi] -2-fenilpirimidin-4-il) oxi] benzamidina : Ingredientes % p/p Compuesto de la 0.005% invención Agua 89.995% Etanol 10.000% El compuesto de la invención se disuelve en etanol y se mezcla con agua. La formulación es luego envasada en un nebulizador equipado con una bomba de dosificación .

EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4-hidroxi-3-[ (6- [3- ( 1-meti1imida zolin-2- il) fenoxi] -2-fenilpirimidin-4-il) oxi] benzamidina : Ingredientes % p/p Compuesto de la 0.10% invención Propelente 11/12 98.90% Acido oleico 1.00% El compuesto de la invención se dispersa en ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante se vacía luego en un recipiente de aerosol equipado con una válvula de dosificación.

EJEMPLO 8 (Ensayo in vi tro para Factor Xa y Trombina) Este ensayo demuestra la actividad de los compuestos de la invención hacia el factor Xa, la trombina y el activador de plasminógeno tisular. Las actividades fueron determinadas como una velocidad inicial de escisión del péptido p-nitroanilida por la enzima. El producto de escisión, la p-nitroanilina, absorbe a 405 nm con un coeficiente de extinción molar de 9920 M"1 cm"1.

Reactivos y Soluciones: Sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Baker grado analítico) . Amortiguador de ensayo: TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2.5 mM, y polietilenglicol 6000 al 0.1%, pH 7.5. Enzimas (Enzyme Research Lab.): 1. Solución de reserva del factor Xa humano: 0.281 mg/ml en amortiguador de ensayo, almacenado a - 80°C (solución de trabajo (2X): 106 ng/ml o 2 nM en amortiguador de ensayo, preparar antes del uso ) . 2. Solución de reserva de trombina humana: La concentración como es especificada por el proveedor, almacenada a -80°C (solución de trabajo (2X) : 1200 ng/ml o 32 nM en amortiguador de ensayo, preparar antes del uso) . 3. El activador de plasminógeno tisular humano (tPA) (Dos cadenas, Sigma o American Diagnostica Inc.) solución de reserva: La concentración es como es especificada por el proveedor, almacenada a -80°C (solución de trabajo (2X) : 1361 ng/ml o 20 nM en amortiguador de ensayo, preparar antes del uso) .

Sustratos cromogénicos (Pharmacia Hepar Inc.): 1. Solución de reserva S2222 (ensayo FXa) : 6 mM en agua desionizada, almacenada a 4°C (solución de trabajo (4X) : 656 µm en amortiguador de ensayo) . 2. Solución de reserva S2302 (ensayo de Trombina): 10 mM en agua desionizada, almacenada a 4°C (solución de trabajo (4X): 1200 µM en amortiguador de ensayo) . 3. Solución de reserva S2288 (ensayo tPA) : 10 mM en agua desionizada, almacenada a 4°C (solución de trabajo (4X): 1484 µM en amortiguador de ensayo para tPA Sigma, o 1120 µM para American Diagnostica tPA) .

Solución de reserva del compuesto inhibidor estándar: 5 mM en DMSO, almacenado a -20°C.

Soluciones de reserva de los compuestos de prueba (compuestos de la invención) : 10 mM en DMSO, almacenado a -20°C.

Procedimiento de ensayo Los ensayos fueron realizados en placas de microtitulación de 96 pozos en un volumen total de 200 µl . Los componentes de ensayo estuvieron en concentración final de TrisHHCl 50 mM, cloruro de sodio 150 mM, cloruro de calcio 2.5 mM, 0.5% de polietilenglicol 6000, pH 7.5, en ausencia o presencia del inhibidor estándar o los compuestos de prueba y la enzima y el sustrato a las siguientes concentraciones: (1) factor Xa 1 nM (factor Xa 0.1 nM o 0.2 nM para los compuestos con KiXa en el bajo intervalo picomolar) y S2222 164 µM ; (2) trombina 16 nM y S2302 300 µM; y (3) tPA 10 nM y S2288 371 µM ó 280 µM . Las concentraciones del compuesto inhibidor estándar en el ensayo fueron de 5 µM hasta 0.021 µM en una dilución 1 a 3. La concentración de los compuestos de prueba en el ensayo fue típicamente de 10 µM a 0.041 µM en una dilución 1 a 3. Para los compuestos de prueba potentes, las concentraciones utilizadas en el ensayo del factor Xa fueron adicionalmente diluidas a 1 centesimo (10 nM a 0.41 nM) o 1 milésimo (10 nM a 0.041 nM) . Todas las concentraciones del sustrato utilizadas son iguales a sus valores de Km bajo las condiciones del presente ensayo. Los ensayos fueron realizados a temperatura ambiente . El primer paso en el ensayo fue la preparación de las soluciones de reserva del compuesto de prueba 10 mM en DMSO (para los compuestos de prueba potentes, las soluciones de reserva 10 mM fueron adicionalmente diluidas a 0.1 ó 0.01 µM para el ensayo del factor Xa), seguido por la preparación de las soluciones de trabajo del compuesto de prueba (4X) por diluciones en serie de soluciones de reserva 10 mM con Biomek 1000 en placas de 96 pozos profundos, como sigue: a) Preparar una solución de trabajo 40 µM mediante la dilución de la reserva 1 10 mM hasta 250 en el amortiguador de ensayo en 2 pasos: 1 a 100, y 1 a 2.5. b) Realizar otras cinco diluciones en serie (1:3) de la solución 40 µM (600 µl para cada concentración). Se utilizaron un total de seis soluciones del compuesto de prueba diluido, en el ensayo. El compuesto inhibidor estándar (reserva 5 mM) o DMSO (control) se sometieron a los mismos pasos de dilución que aquellos descritos para los compuestos de prueba . El siguiente paso en el ensayo fue surtir 50 µl de las soluciones de trabajo del compuesto de prueba (4X) (de 40 µm a 0.164 µM) por duplicado a las placas de microtitulación con Biomek. A esto se agregó 100 µl de la solución de trabajo enzimática (2X) con Biomek.

Las soluciones resultantes fueron incubadas a temperatura ambiente por 10 minutos.

A las soluciones se agregaron 50 ml de la solución de trabajo de sustrato (4X) con Biomek. Las cinéticas enzimáticas fueron medidas a 405 nm a intervalos de 10 segundos por cinco minutos en un lector de placas THERMOmax a temperatura ambiente. Cuando fue necesaria una menor concentración del factor Xa en el ensayo del factor Xa, las cinéticas enzimáticas fueron medidas por 15 minutos (factor Xa 0.2 nM) o treinta minutos (factor Xa 0.1 nM) a temperatura ambiente. Calculo de K± de los Compuestos de Prueba: Las velocidades enzimáticas iniciales fueron calculadas como mOD/minuto con base en las lecturas de los primeros dos minutos. Los valores de IC50 fueron determinados mediante el ajuste de los datos a la ecuación logaritmo-logita (lineal) o la ecuación de Morrison (no lineal) con una hoja de cálculo EXCEL. Los valores de Kx fueron luego obtenidos mediante la división de la IC50 entre 2. Rutinariamente, valores de K (factor Xa) menores de 3 nM fueron calculados a partir de la ecuación de Morrison. Los compuestos de la invención, cuando fueron probados en esta invención, demostraron la habilidad selectiva para inhibir el factor Xa humano y la trombina humana.

EJEMPLO 9 (Ensayo in vi tro para la Protrombinasa Humana) Este ensayo demuestra la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la protrombinasa. La protrombinasa (PTasa) cataliza la activación de la protrombina para producir el fragmento 1.2 + de trombina con meizotrombina como el intermediario. Este ensayo es un ensayo de punto final. La actividad de la protrombinasa es medida por la actividad de la trombina (uno de los productos de reacción) o por la cantidad de trombina formada/tiempo con base en una curva estándar de trombina (nM versus mOD/minuto) . Para la determinación de la IC5o (PTasa) de los compuestos de la invención, la actividad de PTasa fue expresada por la actividad de la trombina (mOD/minuto) .

Materiales : Enzimas : 1. Factor Va humano (Haematologic Technologies Inc., Cat. # HCVA-0110) solución de trabajo: 1.0 mg/ml en 505 de glicerol, cloruro, de calcio 2 mM, almacenado a -20°C. 2. Factor Xa humano (Enzyme Res. Lab Cat. # HFXalOll) solución de trabajo: 0.281 mg/ml en amortiguador de ensayo (sin BSA) almacenado a -80°C. 3. Protrombina humana (FII) (Enzyme Res. Lab., Cat. # HP1002) solución de trabajo: FU diluido a 4.85 mg/ml en amortiguador de ensayo (sin BSA), almacenado a -80°C. Vesículas fosfolipídicas (PCPS) : Las vesículas de PCPS (80% PC, 20% PS) fueron preparadas mediante la modificación del método reportado por Barenholz et al., Bi ochemi s try (1977), Vol. 16, pp. 2806-2810. Fosfatidil-serina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat. # 840032) : 10 mg/ml en cloroformo, purificado a partir de cerebro, almacenado a -20°C bajo atmósfera de nitrógeno o de argón. Fosfatidil-colina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat. # 850457) : 50 mg/ml en cloroformo, 16:0-18:1 de Palmitoil-Oleoilo sintético, almacenado a -20°C bajo atmósfera de nitrógeno o argón.

Espectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat. # 238L, 50 µmoles, almacenada a temperatura ambiente) solución de trabajo: 50 µmoles disueltas en 10 ml de agua destilada. BSA (Sigma Chem. Co., Cat. # A-7888, Fracción V, grado RÍA) . Amortiguador de ensayo: TrisHCl 50 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM, CaCl2 2.5 mM, PEG 6000 al 0.1% (BDH), BSA al 0.05% (Sigma, Fr.V, grado RÍA). Para un ensayo en placa, preparar las siguientes soluciones de trabajo: 1. Complejo de protrombinasa: a) PCPS 100 µM (27.5 µl de reserva de PCPS (4.36 mM) diluido a un volumen final de 1200 µl en el amortiguador de ensayo. b) Factor humano Va 25 nM : 5.08 µl de reserva Va (1 mg/ml) se diluyó a un volumen final de 1200 µl con amortiguador de ensayo. c) Factor Xa humano 5 pM : Reserva de factor Xa diluido (0.281 mg/ml) 1:1,220,000 con amortiguador de ensayo. Preparar al menos 1200 µl . Combinar volúmenes iguales (1100 µl ) de cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Utilizar inmediatamente o almacenar en hielo (llevar a la temperatura ambiente antes del uso) .

Protrombina humana 6 µM (FII): diluir 124 µl de la reserva FII (4.85 mg/ml) a un volumen final de 1400 µl con el amortiguador de ensayo. EDTA 20 mM/amortiguador de ensayo: 0.8 ml de EDTA 0.5 M (pH 8.5) más 19.2 ml de amortiguador de ensayo . Spectrozyme-TH 0.2 mM/amortiguador de EDTA: 0.44 ml de reserva SPTH (5 mM) más 10.56 ml de EDTA 20 mM/amortiguador de ensayo. Compuestos de prueba (compuestos de la invención): Preparar una solución de trabajo (5X) a partir de la reserva 10 mM (DMSO), y realizar una serie de diluciones 1:3. Los compuestos se evaluaron a 6 concentraciones por duplicado.

Condiciones de ensayo y procedimiento: La reacción de protrombinasa fue realizada en un volumen final de 50 µl de mezcla que contenía PTasa (PCPS 20 µM, hFVa 5 nM y hFXa 1 pM) , factor II humano 1.2 µM y concentración variante de los compuestos de prueba (5 µM a 0.021 µM o un intervalo de concentración menor) . La reacción se inició mediante la adición de la PTasa y se incubó por 6 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA/amortiguador hasta 10 mM final. La actividad de la trombina (producto) fue luego medida en presencia de 0.1 mM de Sprectrozyme-TH como sustrato a 405 nm por 5 minutos (intervalos de 10 segundos) a temperatura ambiente en un lector de microplacas THEROmax. Las reacciones se realizaron en placas de microtitulación de 96 pozos. En el primer paso del ensayo, se agregaron a las placas por duplicada 10 µl del compuesto de prueba diluido (5X) o amortiguador. Luego se agregaron a cada pozo 10 µl de protrombina (HFII) (5X). Enseguida se agregaron a cada pozo 30 µl de PTasa, se mezcló por aproximadamente 30 segundos. Las placas fueron luego incubadas a temperatura ambiente por 6 minutos. En el siguiente paso, se agregaron a cada pozo 50 µl de ?DTA 20 mM (en amortiguador de ensayo) para detener la reacción. Las soluciones resultantes fueron luego mezcladas por aproximadamente 10 segundos. Luego se agregaron a cada pozo 100 µl de spectrozyme 0.2 mM. La velocidad de reacción de la trombina fue luego medida a 405 nm por 5 minutos a intervalos de 10 segundos en un lector de microplacas Molecular Devices.

Cálculos La velocidad de reacción de trombina fue expresada como mOD/minuto utilizando lecturas de OD (Densidad Óptica) a partir de una reacción de cinco minutos. Los valores de IC50 fueron calculados con el programa de ajuste de curva de logaritmo-logita . Los compuestos de la invención demostraron la habilidad para inhibir la protrombinasa cuando se probaron en este ensayo.

EJEMPLO 10 (Ensayo in vi vo ) El siguiente ensayo demuestra la habilidad de los compuestos para actuar como anti-coagulantes . Se anestesiaron ratas macho (250-330 g) con pentobarbital sódico (90 mg/kg, i.p.) y se prepararon para la cirugía. La arteria carótida izquierda fue canulada para la medición de la presión sanguínea así como para la toma de muestras sanguíneas, para verificar periódicamente las variables de coagulación (tiempo de protombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)). La vena de la cola fue canulada con el fin de administrar los compuestos de prueba (por ejemplo, los compuestos de la invención y los estándares) y la infusión de tromboplastina. Se abrió el abdomen por medio de una. incisión de línea media y la vena cava abdominal fue aislada para 2-3 cm distales a la vena de la cola. Todas las ramas venosas en este segmento de 2-3 cm de la vena cava abdominal fueron ligadas. Después de la cirugía, los animales se dejaron estabilizar antes de comenzar el experimento. Los compuestos de prueba fueron administrados como un bolo intravenoso (t=0). Tres minutos después (t=3), se comenzó una infusión de 5 minutos de la tromboplastina. Dos minutos en la infusión (t=5), la vena cava abdominal fue ligada en los extremos proximal y distal. El vaso se dejó en su sitio por 60 minutos, después de lo cual éste fue extirpado del animal, abierto por división, el coágulo (si lo había) fue cuidadosamente retirado, y pesado. El análisis estadístico de los resultados fue realizado utilizando una prueba de rango signado de pares acoplados de Wilcoxin. Los compuestos de la invención, cuando fueron probados en este ensayo, demostraron la habilidad para inhibir la coagulación de la sangre. Mientras que la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que pueden ser realizados diversos cambios y equivalentes y pueden ser sustituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdaderos de la invención. Además, pueden ser realizadas muchas modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materia, proceso, paso de proceso o pasos, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas las modificaciones de este tipo se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las siguientes fórmulas: En donde: Z1 es -O-, -N(R7)-, -CH20- O -S(0)n- (donde n es 0 a 2); Z2 es -O-, -N(R7)-, -0CH2- O -S(0)n- (donde n es 0 a 2); R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR7, -C(0)OR7, -C (O) N ( R7 ) R8, N(R7)R8, -N (R7) C (O) R7. O -N ( H ) S (O ) 2R9; R2 es -C(NH)NH¿, -C (NH)N (H)OR7, -C (NH)N (H) C (O) OR9, -C (NH ) N ( H) C (O ) R7 , -C(NH)N(H) S (02R9, o -C(NH)N(H)C(0)N (H) R7; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR7, -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR7 , -C(0)N(R7R8, -R10-C (O) N (R7R8, -CH(OH) C (O)N (R7) R8, -N(R7)R8, -R10-N ( R7 ) R8 , -C(0)OR7, -R10-C (O) OR7, -N (R7) C (O) R7, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), ( 1 , 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o ( 1 , 2 ) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido con alquilo); cada R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro aralcoxi, -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(0)OR7, -R10-C ( 0 ) OR7 , -C(0)N(R7)R8, -R10-C (O) N (R7) R8, -C ( O ) N ( R7 ) CH2C ( O) N ( R7 ) R8 , -N (R7)C (O)N (R7) R8, -N (R7)C (O) R8, -N ( R7 ) S (O) 2R9, o -N (R7) C (O)N (R7-CH2C (O)N (R7R8; cada R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, onoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbo i lo , o dialquilaminocarbonilo), o heterociclilalquilo (en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; cada R7 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o a i 1 q .. laminocarbonilo) ; cada R9 es alquilo, arilo ?opc;:r.almente sustituido con halo, haioalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilami nocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , y cada R10 es independientemente una cadena de alquileno o alquilideno; como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde: Z1 es -O-, -CH20- o -S(0)n- (donde n es 0 a 2); Z2 es -O-, -OCH20- o -S(0)n- (donde n es 0 a 2); R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o -OR7; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R9, o -C (NH) N (H) C (O)N (H) R7; R3 es ureido, guanidino, -N(R )R8, -N(R7)C(0)R7, ( 1, 2-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o ( 1 , 2 ) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido con alquilo); cada R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; cada Rd es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o heterociclilalquilo (en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); cada R7 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y cada R9 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 , en donde: Z1 es -O-; Z2 es -O-; R1 es hidrógeno o -OR7; R es -C(NH)NH2; R3 es ( 1 , 2 ) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), ( 1 , 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido con alquilo) ; R4 es hidrógeno; cada R5 es hidrógeno o halo; y cada R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o heterociclilalquilo (en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde: Z1 es -O-; Z2 es -O-; R1 es -OR' R" es -C(NH)NH2; R3 es ( 1 , 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con metilo), o ( 1 , 2 ) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido con metilo ) ; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonl lo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; y R7 es hidrógeno o alquilo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto se selecciona de la fórmula ( I ) :

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde: R1 es hidroxilo; R3 es l-metilimidazolin-2-il; y Rd es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo)

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R6 es fenilo, por ejemplo, a saber el compuesto 4-hidroxi-3- [ [ 6- [ 3- ( 1-metilimidazolin-2-il) fenoxi] -2- (fenil) pi rimidin-4-il ] oxi ] benzamidina .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto se selecciona de la fórmula ( II ) :

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde: R1 es hidroxilo; R3 es l-metilimidazolin-2-il; y R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo).

10. El compuesto de' conformidad con la reivindicación 9, en donde R6 es fenilo, por ejemplo, a saber, el compuesto 4-hidroxi-3- [ [ 4- ( 3- ( 1-metilimida zolin-2-il) fenoxi) -6- ( fenil) pirimidin-2-il ] oxi ] benzamidina .

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto se selecciona de la fórmula (III) :

12. El compuesto de conformidad con la rei indicación 11, en donde: R1 es hidroxilo; R3 es l-metilimidazolin-2-il; y R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) .

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde R6 es fenilo, por ejemplo, a saber, el compuesto 4-hidroxi-3- [ [2- ( 3- ( 1-met ilimidazolin-2-il) fenoxi) -6- ( fenil) pirimidin-4-il ] oxi ] benzamidina .

14. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, caracterizada la composición porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las siguientes fórmulas : (!) Z1 es -O-, -N(R7)-, -CH20- O -S(0)n- (donde n es 0 a 2); Z2 es -O-, -N(R7)-, -OCH2- O -S(0)n- (donde n es 0 a 2); R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR7, -C(0)OR7, -C (O) N (R7) R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(0)R7. O -N(H)S(0)2R9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR7, -C (NH) N (H) C (O) OR9, -C(NH)N(H)C(0)R7, -C(NH)N(H) S(02R9, o -C (NH) N (H) C (O) N (H) R7; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR7, -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR7, -C(0)N(R7R8, -R10-C(0)N(R7R8, -CH(OH)C(0)N(R7) R8, -N(R7)R8, -R10-N (R7) R8, -C(0)OR7, -R10-C(O)OR7, -N(R7)C(0)R7, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), ( 1, 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido con alquilo) ; cada R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro aralcoxi, -OR9, -R10- OR- -N(R7)R8 -C(0)OR7, ,-R10-C(O)OR7, -C(0)N(R7)R8, -R10-C(0)N(R7)R8, -C(0)N(R7)CH2C(0)N(R7)R8, -N (R7) C (O) N (R7) R8, N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R9, o -N (R7) C (O) N (R7-CH2C (O) N (R7R8; cada R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarb onilo, o dialquilaminocarbonilo) , aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o heterociclilalquilo (en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; cada R7 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; cada R9 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , y cada R10 es independientemente una cadena de alquileno o alquilideno; como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de las siguientes fórmulas: Z1 es -O-, -N(R7)-, -CH20- O -S(0)n- (donde n es 0 a 2); Z2 es -O-, -N(R7)-, -0CH2- O -S(0)n- (donde n es 0 a 2); R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR7, -C(0)OR7, -C (O) N (R7) R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(0)R7. O -N(H)S(0)2R9; R2 es -C(NH)NH2, C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(0)0R9, -C (NH) N (H) C (O) R7, -C(NH)N(H) S(02R9, o -C (NH) N (H) C (O) N (H) R7; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR7, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(0)N(R7R8, -R1C-C (O) N (R7R8, CH(OH)C(0)N(R7)R8, -N(R7)R8, -R10-N (R7) R8, -C(0)OR7, - R10-C(O)OR7, (1,2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo), ( 1, 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido con alquilo) ; cada R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro aralcoxi, -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(0)OR7, -R10-C(O)OR7, -C(0)N(R7)R8, -R10-C (0) N (R7) R8, -C(0)N(R7)CH2C(0)N(R7)R8, -N (R7) C (0) N (R7) R8, -N (R7) C (0) R8, -N(R )S(0)2R9, o -N(R7)C(0)N(R7-CH2C(0)N(R7R8; cada R6 es arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , aralquilo (en donde el arilo es opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , heterociclilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o heterociclilalquilo (en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; cada R7 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) ; cada R9 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo) , y cada R10 es independientemente una cadena de alquileno o alquilideno; como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; para el tratamiento de un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica.