SK7632001A3 - Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka aryl- a heterocyklylsubstituo• vaných pyrimidínových derivátov a ich farmaceutický prijateľných soli, ktoré inhibujú enzým, faktor Xa, a ktoré sú z tohto dôvodu vhodné ako antikoagulanty. Vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli, a ďalej spôsobu ich použitia.

Doterajší stav techniky

Faktor Xa je člen zo skupiny enzýmov serínových proteáz podobných trypsínu. Väzba faktorov Xa a Va systémom „jeden na jeden” s vápnikovými iónmi a fosfolipidom tvorí protrombinázový komplex, ktorý premieňa protrombín na trombín. Tento trombín zasa premieňa fibrinogén na fibrín, ktorý spolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrínu.

V tomto systéme koagulačnej kaskády je protitrombinázový komplex konvergentným bodom vnútorného (povrchovo aktivovaného) a vonkajšieho (faktor tkanivového poškodenia cievy) systému, resp. cesty, pozri Biochemistry (1991), Vol. 30, str. 10363 a P

Celí (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulačnej kas, kády sa ďalej spresnil objavom spôsobu pôsobenia inhibítora cesty tkanivového faktora (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), pozri Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI predstavuje cirkulačný multidoménový inhibitor serínovej proteázy s tromi doménami Kunitzovho typu, ktorý konkuruje faktoru Va v pôsobení na voľný faktor Xa. Po svojom vzniku sa tento binárny komplex faktora Xa a TFPI stáva potenciálnym inhibitorom faktora Vila a komplexu tkanivového faktora.

Faktor Xa môže byť aktivovaný dvoma úplne odlišnými komplexmi, komplexom tkanivového faktora a faktora Vila na dráhe ·· • · · · ·· ·· • · · · • ··· · · • · · • · ·· · • · · · · ···· ·· ·· prasknutia („Xa burst) a komplexom faktora IXa a faktora Vila (TENáza) na udržiavacej dráhe („sustained Xa”) v uvedenej koagulačnej kaskáde. Po poškodení cievy sa dráha „Xa burst aktivuje prostredníctvom tkanivového faktora (TF). Zintenzívňujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nastáva v dôsledku zvýšenej produkcie faktora Xa prostredníctvom udržiavacej dráhy („sustained Xa). Zoslabujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nastáva v dôsledku tvorby komplexu faktora Xa-TFPI, ktorý nielenže odstraňuje faktor Xa, ale takisto inhibuje ďalej tvorbu faktora prostredníctvom dráhy prasknutia („Xa burst).

Z uvedeného vyplýva, že tu existuje prirodzená regulácia koagulačnej kaskády faktorom Xa.

Základnou výhodou inhibičného faktora Xa oproti trombínu pri zabraňovaní koagulácii je ohnisková (alebo centrálna) úloha tohto faktora Xa oproti trombínu, ktorý má viacero funkcií. Trombín nielenže katalyzuje konverziu fibrinogénu na fibrín, faktora VIII na faktor VlIIa, faktora V na faktor Va a faktora IX na faktor IXa, ale takisto aktivuje doštičky, predstavuje monocytový chemotaktický faktor a mitogén pre lymfocyty a bunky hladkého svalstva. Trombín aktivuje proteín C, in vivo antikoagulačný inaktivátor faktorov Va a Vila, pri väzbe na trombodulín. Pri cirkulácii sa trombín rýchlo inaktivuje antitrombínom III (ATIII) a heparínovým kofaktorom II (HCII) pri reakcii, ktorá je katalyzovaná heparínom alebo inými glykózaminoglykánmi odvodenými od proteoglykánu, pričom trombín sa v tkanivách inaktivuje proteinázovým nexínom. Trombín prejavuje svoje viacnásobné celulárne aktivačné funkcie prostredníctvom úplne unikátneho trobínového receptora „obmedzovacieho ligandu, pozri publikáciu Celí (1991), Vol. 64, str. 1057, ktorý vyžaduje rovnaké aniónové väzbové miesto a aktívne miesto používané pre fibrinogénovú väzbu a štiepenie, a v dôsledku trombodulínovej väzby a aktivácie proteínom C. Vzhľadom na uvedené je zrejmé, že naviazaniu trombínu konkurujú rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cieľových miest, takže následné proteolytické následky majú veľmi rôzne fyziologické konsekvencie, čo závisí od toho, aký typ bunky a receptor, modulátor, substrát alebo inhibítor viaže • · · • · · · · • · · · e ··· · · trombín.

Publikované údaje týkajúce sa proteinov antistatínu a antikoagulačného peptidu kliešťa (TAP) ukazujú, že inhibitory faktora Xa sú účinnými antikoagulantmi, pozri publikácie Thrombosis and Hemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376 a Science (1990),

Vol. 248, str. 593-596.

Aktívne miesto faktora Xa sa môže blokovať buď inhibítorom pôsobiacim mechanizovaným spôsobom alebo inhibítorom s pevnou väzbou (inhibítor s pevnou väzbou sa odlišuje od inhibítora pôsobiaceho mechanizovaným spôsobom tým, že sa u neho nevyskytuje kovalentná vazba medzi enzýmom a inhibítorom). Z doterajšieho stavu techniky sú známe dva typy inhibítorov pôsobiacich mechanizovaným spôsobom, a síce reverzibilný a ireverzibilný, ktoré sa od seba navzájom líšia ľahkosťou hydrolýzy väzby enzým - inhibítor, pozri publikácie Thrombosis Res. (1992), Vol. 67, str. 221-231 a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-3C7. Ako príklady inhibítorov s pevnou väzbou sa môže uviesť rad guanidínových zlúčenín, pozri publikáciu Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty kyseliny arylsulfonylarginínpiperidinkarboxylovej sú takisto známe ako inhibitory trombinu s pevnou väzbou, pozri publikáciu Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-90 a takisto aj rad zlúčenín obsahujúcich arylamidínovú časť, vrátane 3-amidinofenylarylových derivátov, pozri publikáciu Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis (amidino)benzylcykloketónov, pozri publikáciu Thrombosis Res. (1980, Vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využitie týchto zlúčenín je však obmedzené ich slabou selektivitou na faktor Xa.

Pokiaľ ide o publikácie podľa doterajšieho stavu techniky zaoberajúce sa touto tematikou, potom v zverejnenej európskej patentovej prihláške 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) sa opisujú aromatické amidínové deriváty, o ktorých sa tu uvádza, že sú schopné vyvodzovať silný antikoagulačný účinok prostredníctvom reverzibilnej inhibície faktora Xa.

Syntéza a,a'-bis(amidinobenzylidén)cykloalkanónov a a,a'·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · · · ··· · · ·· ··· · ” · ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·

-bis(amidinobenzyl)cykloalkanónov sa opisuje v publikácii Pharmazie (1977), Vol. 32, č. 3, str. 141-145. 0 týchto zlúčeninách sa uvádza, že predstavujú inhibítory serínovej proteázy.

V patente Spojených štátov amerických č. 5 451 700 (autor

Morrisey a kol.) sa opisujú amidínové zlúčeniny. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že sú selektívnymi antagonistami receptora

LTB₄.

V patente Spojených štátov amerických č. 5 612 363 (autor

Mohan a kol.) sa opisujú N,N-di(aryl)cyklické močovinové deriváty. C týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory faktora Xa, a z tohto dôvodu sú vhodné ako antikoagulanty (protizrážacie činidlá).

V patente Spojených štátov amerických č. 5 633 381 (autor

Dallas a kol.) sa opisujú (Z, Z), (Z,E) a (E, Z) izoméry substituovaných bis(fenylmetylén)cykloketónov. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory faktora Xa, a z tohto dôvodu sú vhodné ako antikoagulanty (protizrážacie činidlá).

V PCT medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške WO

96/28427 (autor Buckman a kol.) sa opisujú benzamidínové deriváty. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory faktora Xa, a z tohto dôvodu sú vhodné ako antikoagulanty (protizrážacie činidlá).

V PCT medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške WO

97/21437 (autor Arnaiz a kol.) sa opisujú naftylsubstituované benzimidazolové deriváty. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory faktora Xa, a z tohto dôvodu sú vhodné ako antikoagulanty (protizrážacie činidlá).

V PCT medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške WO

97/29067 (autor Kochanny a kol.) sa opisujú benzamidínové deriváty, ktoré sú substituované aminokyselinovými a hydroxykyselinovými derivátmi. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory faktora Xa, a z toho dôvodu sú vhodné ako antikoagulanty (protizrážacie činidlá).

Uvedené odkazy, publikované patentové prihlášky a patenty

Spojených štátov amerických tu slúžia svojim celým obsahom ako odkazové materiály.

• ···

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú ľudský faktor Xa, pričom z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny použiteľné ako farmakologické činidlá na liečenie stavov choroby, ktoré sú charakterizované trombotickou aktivitou.

Podľa jedného z aspektov sa predkladaný vynález týka zlúčenín vybraných zo skupiny obsahujúcej nasledovné všeobecné vzorce :

kde

R⁵

(I) (II), a (III)

Z¹ je -0-, -N (R⁷)-, -CH₂O- alebo -S (O) (kde n je O až 2);

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · ···· · ·

Z² je -0-, -N (R⁷)-, -OCH2- alebo —S(0)_n— (kde n je O až 2);

R¹ a R⁴ sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, nitroskupina, -OR⁷, -C (O) OR⁷, -C (O) N (R )R⁸, -N (R⁷) R⁸, -N(R^_)C(O)R⁷ alebo -N (H) S (O) ₂R⁹;

R² je -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR⁷, -C (NH) N (H) C (O) OR⁹, -C(NH)N (H)C(O)R⁷, -C(NH)N(H)S(O)2R⁹ alebo -C (NH) N (H) C (O) N (H) R⁷;

R³ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, ureidoskupina, guanidinoskupina, -0R\ -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁷, -C(O)N(R⁷)R⁶, -R¹⁰-C(O)N(R⁷)R⁸, -CH (OH) C (O) N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) R⁸, -R^1C-N (R⁷) R⁸, -C (O) OR⁷, -R¹⁰-C (O) OR⁷, -N (R⁷)C(O)R⁷, (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou);

každý R^s je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, aralkoxyskupina, -OR⁹, -R¹⁰-OR^S, -N(R^)R⁸, -C(0)0R⁷, -R^x0-C (0) OR⁷, -C (0) N (R⁷) R⁸, -R^c-C (0)N (R⁷) R⁸, -C (0)N (R⁷) CH2C (0)N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) C (O) N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) C (0) R⁸, -N(R⁷)S(O)2R⁹ alebo -N (R⁷) C (0) N (R⁷) CH₂C (0) N (R⁷) R⁸;

každý R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , heterocyklylová skupina (prípadne substituovaná atómom ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· · · ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· · halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁹ je alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· ·«·· • · · · · ··· · · · • ··· ·· · · ··· · · • ········ ···· ·· ·· ·· ·· ··· skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a každý R¹⁰ je nezávisle alkylénový alebo alkylidénový reťazec;

ako jednotlivé stereoizoméry alebo ich zmesi; alebo ich farmaceutický prijateľných solí.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje kompozície užitočné na liečbu ľudí, so stavom choroby charakterizovaným trombotickou aktivitou, kde kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a farmaceutický prijateľný excipient.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia ľudí s chorobným stavom charakterizovaným trombotickou aktivitou, kde spôsob zahŕňa v prípade potreby podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia ludi s chorobným stavom zmierneným inhibíciou faktora Xa, kde spôsob zahŕňa v prípade potreby podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá vynálezu.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje inhibíciu ludského faktora Xa in vitro podaním zlúčeniny podľa vynálezu.

V opise a nasledovných nárokoch, ak sa neuvádza inak, majú nasledovné výrazy tento význam:

„Alkylová skupina znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu iba atómy uhlíka a vodíka a neobsahujúcu žiadnu nenasýtenú väzbu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka a ktorá je pripojená k zvyšku molekuly jednoduchou väz·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · ··· · · bou. Ako príklady sa uvádzajú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, 1-metyletylová skupina (izopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina (terc-butylová skupina) a podobne.

„Alkoxylová skupina znamená skupinu všeobecného vzorca -OR⁶, kde R⁶ je alkylová skupina, ako sa už definovala. Ako príklady sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, 1-metyletoxyskupina (izopropoxyskupina) , n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, 1,1-dimetyletoxyskupina (terc-butoxyskupina) a podobne .

„Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu všeobecného vzorca -C(O)OR^a, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala. Ako príklady sa uvádzajú metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, 1-metyletoxykarbonylová skupina (izopropoxykarbonylová skupina) , n-butoxykarbonylová skupina, n-pentoxykarbonylová skupina, 1,1-dimetyletoxykarbonylová skupina (terc-butoxykarbonylová skupina) a podobne.

„Alkanol znamená zlúčeninu všeobecného vzorca R^a-OH, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metanol, etanol, n-propanol, a podobne.

„Alkylénový reťazec znamená priamy alebc rozvetvený dvojmocný reťazec obsahujúci iba atómy uhlíka a vodíka a neobsahujúci žiadnu nenasýtenú väzbu, ktorý ma 1 až 6 atómov uhlíka. Ako príklady sa uvádzajú metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina, n-butylénová skupina a podobne.

„Alkylidénový reťazec znamená priamy alebo rozvetvený nenasýtený dvojmocný reťazec obsahujúci iba atómy uhlíka a vodíka, ktorý má 1 až 6 atómov uhlíka, kde nenasýtenie je prítomné iba ako dvojitá väzba a kde dvojitá väzba sa môže nachádzať iba medzi prvým atómom uhlíka reťazca a zvyškom molekuly. Ako príklady sa uvádzajú etylidénová skupina, propylidénová skupina, n-butylidénová skupina a podobne ·· „Arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu.

„Aralkylová skupina” znamená skupinu všeobecného vzorca -R^aR^b, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, substituovaná skupinou R^b, ktorá je arylovou skupinou, ako sa už definovala, napríklad benzylová skupina.

„Aralkoxyskupina” znamená skupinu všeobecného vzorca -OR^C, kde R^c je aralkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad benzyloxyskuprna a podobne.

„Amidinoskupina” znamená skupinu -C(NH)NH2.

„Aminokarbonylová skupina” znamená skupinu -C(O)NH2· „Dialkylaminoskupina znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R^a)R^c, kde každý R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala. Ako príklady sa uvádzajú dimetylaminoskupina, metyletylaminoskupina, dietylaminoskupina, dipropylaminoskupina, et-ylpropylaminoskupina a podobne.

„Dialkylaminokarbonylová skupina” znamená skupinu všeobecného vzorca -C (O) N (R^a) R^b, kde každý R^a je nezávisle alkylová skupina, ako sa už definovala. Ako príklady sa uvádzajú dimetylaminokarbonylová skupina, metyletylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, etylpropylaminokarbonylová skupina a podobne.

„Atóm halogénu” znamená atóm brómu, chlóru, jódu alebo fluóru .

„Halogénalkylová skupina znamená alkylovú skupinu, ako sa už definovala, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako sa už definovali. Ako príklady sa uvádzajú trifluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, trichlórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 1-fluórmetyl-2-fluóretylová skupina, 3-bróm-2-fluórpropylová skupina, l-brómmetyl-2-brómetylová skupina a podobne.

·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • ··· · · • · · • ··· · • · · · · ···· ·· ·· ·· „Heterocyklylová skupina” znamená stabilný 3- až 15-členný cyklický zvyšok, ktorý obsahuje atómy uhlíka a 1 až 5 heteroatómov vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, fosforu, kyslíka a síry. Na účely vynálezu sa heterocyklylová skupina neviaže k pyrimidinovej časti zlúčenín všeobecného vzorca I, II a III cez heteroatóm. Ďalej na účely predkladaného vynálezu môže byť heterocyklická skupina monocyklická, bicyklická alebo tricyklická a môže zahŕňať kondenzované alebo mostíkové kruhové systémy, a atóm dusíka, fosforu, uhlíka alebo síry v heterocyklylovej skupine môže byť prípadne oxidovaný do rôznych stupňov. Ďalej môže byť atóm dusíka v heterocyklylovej skupine prípadne kvarternizovaný, a heterocyklylová skupina môže byť čiastočne alebo úplne nenasýtená alebo aromatická. Ako príklady takýchto heterocyklylových skupín sa uvádzajú, nie však s obmedzením, azetidinylová skupina, akridinylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzodioxanylová skupina, benzofuranylová skupina, karbazolylová skupina, cinolinylová skupina, dioxolanylová skupina, indolizinylová skupina, naftyridinylová skupina, perhydroazepinylová skupina, fenazinylová skupina, fenotiazinylová skupina, fenoxazinylová skupina, ftalazinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, tetrazolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, pyrolylová skupina, 4-piperidonylová skupina, pyrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, dihydropyridylová skupina, tetrahydropyridylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolinylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina, indanylová skupina, izoxazolylová skupina, izoxazolidinylová skupina, rrorfolinylová skupina, tiazolylová skupina, tiazolinylová skupina, izotiazolinylová skupina, chinuklidinylová skupina, izotiazolidinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· · • ··*···· ···· ·· ·· '· ·· · skupina, izoindolinylová skupina, oktahydroindolylová skupina, oktahydroizoindolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, benzopyranylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetranydropyranylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, dioxafosfolanylová skupina a oxadiazolylová skupina.

„Heterocyklylalkylová skupina znamená skupinu všeobecného vzorca -R^aR^d, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, a R^d je heterocyklylová skupina, ako sa už definovala, napríklad (4-metylpiperazin-1-y1)metylová skupina, (morfolin-4-yl)metylová skupina, 2-(oxazolin-2-yl)etylová skupina a podobne.

„(1,2)-Imidazolylová skupina znamená imidazolylovú skupinu viazanú buď v polohe 1 alebo 2.

„(1,2)-Imidazolinylová skupina znamená 4,5-dihydroimidazolylovú skupinu viazanú buď v polohe 1 alebo 2.

„Monoalkylaminoskupina znamená skupinu všeobecného vzorca -NHR^a, kde R^a je alkylová skupina, ako sa už definovala, napríklad metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina a podobne.

„Monoalkylaminokarbonylová skupina znamená skupinu všeobecného vzorca -C(O)NHR^a, kde R^a je alkylová skupina, ako s a už definovala, napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobne.

„(1,2)-Tetrahydropyrimidinylová skupina znamená tetrahydropyrimidinylovú skupinu viazanú buď v polohe 1 alebo 2.

„Prípadný alebo „prípadne znamená, že následne opísaná udalosť alebo okolnosti sa môžu alebo nemusia vyskytovať, a že opis zahŕňa postupy, kde k uvedenej udalosti alebo okolnosti došlo, a postupy, kde k nim nedošlo. Napríklad „prípadne substi13 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ··· ···· • · · · · ··· · · · * ··· ·· ·· ··· · · • · ··· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· tuovaná arylová skupina znamená arylovú skupinu, ktorá môže ale nemusí byť substituovaná, a že opis zahŕňa tak substituované arylové skupiny, ako aj nesubstituované arylové skupiny.

„Farmaceutický prijateľná sol” zahŕňa adičné soli tak s kyselinou, ako aj s bázou.

„Farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou znamená soli, ktoré si zachovávajú svoju účinnosť a vlastnosti voľných báz, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak nevhodné, pričom tieto látky sa pripravia použitím anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné iné kyseliny, alebo použitím organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina škoricová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónova, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobné iné kyseliny.

„Farmaceutický prijateľná adičná soľ s bázou znamená soli, ktoré si zachovávajú svoju biologickú účinnosť a vlastnosti voľných kyselín, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak nevhodné. Tieto soli sa pripravia prídavkom anorganických báz alebo organických báz k voľnej kyseline. Medzi soli odvodené od anorganických báz sa zahŕňajú, nie však s obmedzením, sodné soli, draselné soli, Utne soli, amónne soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, medi, hliníka a podobné ďalšie soli. Medzi výhodné anorganické soli patria amónne soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a horečnaté soli. Medzi soli odvodené od organických báz sa zahŕňajú, nie však s obmedzením, soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, soli substituovaných amínov, vrátane v prírode sa vyskytujúcich substituovaných amínov, soli s cyklickými amínmi a bázickými iónomeničovými živicami, ako je napríklad izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylamino ·· etanol, 2-dietylaminoetanol, dicyklohexylamin, lyzin, arginín, histidín, kofeín, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etyléndiamin, glukózamín, metylglukamín, teobromín, puriny, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyamínové živice a podobne. Obzvlášť výhodné organické bázy sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetylamín, dicyklohexylamin, cnolín a kofeín.

„Terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré po podaní ľudskému jedincovi, ktorý potrebuje liečenie, je dostatočné na to, aby spôsobilo vyliečenie, pričom význam tohto termínu sa bude diskutovať v ďalšej časti predloženého vynálezu, určitých stavov choroby charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množstvo, ktoré predstavuje „terapeuticky účinné množstvo sa mení v závislosti od danej konkrétnej zlúčeniny, od stavu tejto choroby a od jej intenzity a ďalej od veku liečeného ľudského jedinca, pričom však terapeuticky účinné množstvo môže stanoviť odborník pracujúci v danom odbore, ktorému sú známe všetky skutočnosti uvedené v tomto opise, bežným rutinným spôsobom na základe jeho vlastných skúseností a poznatkov.

Do rozsahu termínu „liečiť alebo „liečenie, ktorý sa používa v opise predkladaného vynálezu, patri liečenie stavu choroby vyskytujúcej sa u ľudského jedinca, ktorý je charakterizovaný trombotickou aktivitou, pričom do rozsahu tohto termínu patrí:

(i) prevencia stavu tak, aby sa u tohto ľudského jedinca nevyskytol, najmä v prípadoch, kedy je tento ľudský jedinec vopred disponovaný k výskytu tohto stavu choroby, pričom však u neho doteraz nebol tento stav choroby diagnostikovaný, ani týmto stavom choroby netrpel;

(ii) inhibícia stavu choroby, to znamená zastavenie jeho vývoja; alebo (iii) zmiernenie tohto stavu choroby, to znamená dosiahnutie regresie tohto stavu choroby.

Výťažok každej z reakcií opisovanej v tomto opise je vyjad·· ·· ·· ·· · • · · · ··· · « · _Ί r- · · · · · ··· , , ,· ··; ·· ·· ··· · ···· ·· ·· ·· ·« _e rený ako percentuálna hodnota teoretického výťažku.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu vo svojej štruktúre obsahovať asymetrické atómy uhlíka, oxidované atómy síry alebo kvarternizované atómy dusíka. Tieto zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli môžu z tohto dôvodu existovať ako jednotlivé stereoizoméry, racemáty a ako zmesi enantiomérov a diastereomérov. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať aj vo forme geometrických izomérov. Všetky tieto jednotlivé stereoizoméry, racemáty a ich zmesi a geometrické izoméry patria do rozsahu predkladaného vynálezu.

Nomenklatúra použitá v opise predkladaného vynálezu je v zásade modifikovaná forma IUPAC systému, pričom podľa tejto nomenklatúry sa zlúčeniny podľa vynálezu označujú ako deriváty pyrimidínu alebo benzamidíny. Napríklad zlúčenina podľa vynálezu všeobecného vzorca I

kde Z¹ a Z² sú oba -0-, R¹ je hydroxyskupina, R² je amidinoskupina, R³ je dimetylaminokarbonylová skupina, R⁴ je atóm vodíka, R⁵ je atóm vodíka a R⁶ je 4-metylfenylová skupina, sa nazýva 4-hydroxy-3-((6-[3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy]-2-(4-metylfenyl)pyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín.

Na účely predkladaného vynálezu sa zátvorky používajú na označenie substituentov hlavného atómu.

Napríklad -C(NH)N(H)C(O)OR^S označuje zvyšok vzorca

NH Η Ο ιι ι ιι —C—N—C—OR^S

Použiteľnosť a podávanie

A. Použiteľnosť

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu predstavujú inhibítory serinproteázy, faktora Xa, a vzhľadom na uvedené skutočnosti sú vhodné na liečenie stavov chorôb charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na úlohe faktora Xa v koagulačnej kaskáde (pozri uvedený doterajší stav techniky). Primárnou indikáciou pre tieto zlúčeniny je profylaxia dlhodobého nebezpečenstva nasledujúca po infarkte myokardu. Ďalšími indikáciami sú profylaxia hlbokej trombózy žíl (DVT) po ortopedickom chirurgickom zákroku alebo profylaxia vybraných pacientov po prechodnom ischemickom záchvate. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vhodné aj na indikáciu takých stavov, pri ktorých sa v súčasnosti používa kumarín, ako napríklad DVT alebo iné typy chirurgických zákrokov, ako je štep pri bypasse koronárnej artérie a perkutánna transluminálna koronárna angioplastika. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné aj na liečenie trombotických komplikácií spojených s akútnou promyelocytickou leukémiou, cukrovky, mnohonásobného myelómu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie spojenej so septickým šokom, infekcie spojenej s purpura fulminanas, respiračného syndrómu u dospelých (ARDS), nestabilnej angíny a trombotických komplikácii spojených s aortálnymi chlopňami alebo vaskulárnou protézou. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné aj na profylaxiu trombotických ochorení, najmä u pacientov, u ktorých sa prejavuje vyššie riziko výskytu týchto chorôb.

Okrem toho sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodné ako diagnostické reakčné činidlá používané in vitro a in vivo na selektívnu inhibíciu faktora Xa bez toho, aby zároveň došlo k inhibícii iných komponentov v koagulačnej kaskáde.

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ·#· ,·* ’··· · í í :··..: :

···· ·· ·· ·· ·· ·

B. Testovanie

Primárnymi biotestami, ktoré sa používajú na demonštráciu inhibičného účinku zlúčenín podlá predkladaného vynálezu na faktor Xa, sú jednoduché chromogénne testy, zahŕňajúce použitie iba serinovej proteázy, testovanej zlúčeniny, substrátu a pufra (pozri napríklad publikáciu Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, str. 245-254). Napríklad sa môže uviesť, že na uskutočnenie primárneho biotestu sa môžu použiť štyri tkanivové serínové proteázy ľudského jedinca, a síce voľný faktor Xa, protrombinázu, trombín (Ha) a tkanivový plazminogénový aktivátor (tPA). Test na tPA sa s úspechom použil pred demonštráciou nežiaducich vedľajších účinkov inhibíciou fibrinolytického procesu (pozri napríklad publikáciu J. Med. Chem. (1993), Vol. 36, 314-319).

Podľa ďalšieho testu vhodného na demonštráciu vhodnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na inhibíciu faktora Xa sa testuje účinnosť týchto zlúčenín vzhľadom na faktor Xa v citrátovej plazme. Napríklad sa môže uviesť, že antikoagulačná účinnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môže testovať použitím buď protrombínového časového intervalu (PT) alebo aktivovaného čiastočného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatiaľ čo selektivita týchto zlúčenín sa skúša testom na trombínovú zrážanlivosť (TCT test). Korelácia hodnôt Kí získaných pri uskutočňovaní primárneho enzýmového testu s hodnotami Κ_λ pre voľný faktor Xa v citrátovej plazme sa vyhodnotí v porovnaní so zlúčeninami, ktoré navzájom reagujú s inými zložkami plazmy alebo sú inaktivované inými zložkami plazmy. Korelácia hodnôt K s predĺženými hodnotami PT predstavuje nevyhnutnú in vitro demonštráciu v tom zmysle, že účinnosť dosahovaná pri uskutočňovaní testu na inhibíciu voľného faktora Xa sa prevedie na účinnosť dosahovanú pri uskutočňovaní klinických testov na koaguláciu. Okrem toho je potrebné uviesť, že predĺženie PT v citrátovej plazme sa môže použiť ako meradlo trvania účinku v následne uskutočňovaných farmakodynamických štúdiách.

Ďalšie informácie týkajúce sa testov na demonštráciu aktivity zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa dajú nájsť v pub• · · · • ··· · · • · · • · · ·· • ··· ·· • ·· · · • ·· ·

likáciách R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981),

Vol. 80, str. 341-361 a H. Ohno a kol., Thrombosis Res. (1980),

Vol. 19., str. 579-588.

C. Všeobecné metódy podávania

Podávanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných soli v čistej forme alebo v inej vhodnej forme zodpovedajúcej farmaceutickej kompozícii sa môže uskutočniť akýmkoľvek ľubovoľným spôsobom, ktorý sa bežne používa podľa doterajšieho stavu techniky na podávanie látok alebo činidiel slúžiacich na podobný účel. Vzhľadom na uvedené skutočnosti sa dá uviesť, že toto podávanie sa môže uskutočniť napríklad perorálnym spôsobom, nazálnym spôsobom, parenterálnym spôsobom, miestnou (lokálnou) aplikáciou, transdermálne alebo rektálne, pričom tieto látky môžu byť vo forme tuhej, polotuhej, vo forme lyofilizovaného prášku alebo v kvapalnej dávkovej forme, ako sú napríklad tablety, čapiky, pilulky, mäkké elastické alebo tvrdé želatínové kapsule, prášky, roztoky, suspenzie alebo aerosóly, alebo podobné iné formy. Vo výhodnom uskutočnení sa tieto látky podávajú v jednotkovej dávkovej forme na podávanie alebo presné dávkovanie. Tieto farmaceutické kompozície obsahujú bežný farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient a zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu ako účinnú zložku týchto kompozícií, a okrem toho môžu tieto kompozície obsahovať ďalšie iné medicínske prostriedky, farmaceutické činidlá, nosiče, adjuvanty a podobné ďalšie látky.

Vo všeobecnosti sa môže uviesť, že v závislosti od uvažovaného spôsobu podávania môžu tieto farmaceutický prijateľné kompozície obsahovať asi 1 % hmotnostné až 99 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, a 99 % hmotnostných až 1 % hmotnostné vhodného farmaceutického excipientu. Vo výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu táto kompozícia obsahuje asi 5 % hmotnostných až 75 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, • · φ · • · pričom zvyšok tvoria vhodné farmaceutické excipienty.

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa používa orálne podávanie, pričom sa použije bežný dávkovací režim, ktorý sa upraví podlá stupňa intenzity stavu, ktorý sa má liečiť. V prípade tohto orálneho podávania sa farmaceutický prijatelné kompozície obsahujúce zlúčeninu (alebo zlúčeniny) podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín pripravia tak, že sa vpravia do ľubovoľného, bežne používaného excipientu, ako je napríklad manitol, laktóza, škrob, vopred želatínovaný škrob, stearát horečnatý, sodná soľ sacharínu, mastenec, étercelulózové deriváty, glukóza, želatína, sacharóza, citrónan, propylgalát a podobné iné látky. Tieto kompozície môžu mať formu roztokov, suspenzii, tabliet, piluliek, kapsli, práškov, formulácií s oneskoreným uvoľňovaním a podobne.

Vo výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu majú tieto kompozície formu kapslí, kapliet alebo tabliet a z toho dôvodu obsahujú aj riedidlo, ako je napríklad laktóza, sacharóza, nydrogenfosforečnan vápenatý a podobné iné látky, ďalej dezintegračné činidlá, ako je napríklad sodná soľ kroskarmelózy alebo jej deriváty, ďalej mazadlo, ako je napríklad stearát sodný a podobné iné látky, a spájadlo, ako je napríklad škrob, arabská guma, polyvinylpyrolidón, želatína, étercelulózové deriváty a podobne.

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu formulovať aj do formy čapíkov, pričom v týchto prípadoch sa používa asi 0,5 % hmotnostných až asi 50 % hmotnostných účinnej zložky vpravenej do nosičového materiálu, ktorý sa pomaly v tele roztápa, ako sú napríklad polyoxyetylénglykoly a polyetylénglykoly (PEG), ako je PEG 1000 (96 %) a PEG 400 (4 %) .

Kvapalné farmaceutický podávatelné kompozície sa môžu pripraviť napríklad rozpustením, dispergovaním, atď, zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predkladaného vynálezu (v množstve asi 0,5 % hmotnostných až asi 20 % hmotnostných) alebo farmaceutický • ··· prijateľnej soli odvodenej od týchto zlúčenín alebo prípadných ďalších farmaceutických adjuvans v nosičovej látke, ako je napríklad voda, slaný roztok, vodný roztok dextrózy, glycerol, etanol a podobné ďalšie látky, čím sa získa roztok alebo suspenzia .

• V prípade potreby môžu farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahovať aj malé množstvá pomocných látok, ako sú napríklad zmáčacie alebo emulgačné prostriedky, činidlá na tlmenie pH, antioxidanty a podobné ďalšie látky, pričom týmito látkami môžu byť napríklad kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, trietanolamínoleát, butylovaný hydroxytoluén a podobne.

Konkrétne metódy prípravy týchto dávkových foriem sú z doterajšieho stavu techniky bežne známe alebo sú tieto metódy pre odborníkov pracujúcich v danom odbore zrejmé, pričom v tomto smere sa môže uviesť publikácia Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vyd. (Mack Publishing Company, Easton, Pensylvánia, 1980) . Tieto kompozície určené na podávanie obsahujú v každom prípade terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny na liečenie stavu choroby, ktorého zmiernenie sa dosahuje inhibíciou faktora Xa v zhode s poznatkami uvedenými v opise predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve, ktoré závisí od radu faktorov, vrátane účinnosti použi« tých špecifických zlúčenín, metabolickej stability a dĺžky trvania účinku tejto zlúčeniny, od veku pacienta, od jeho telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, od jeho spôsobu stravovania, od spôsobu a časového intervalu podávania účinnej látky, od intervalov vylučovania, od kombinácie aplikovaných liečiv, od intenzity konkrétneho stavu choroby a od hostiteľa, ktorý absolvuje túto terapiu. Vo všeobecnosti sa môže uviesť, že terapeuticky prijateľná denná dávka sa pohybuje v rozsahu od asi 0,14 mg do asi 14,3 mg zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ··· *··· • · · · · ··· · · · • ··· ·· ·· ··· · · • ······· ···· ·· · ·· ·· ··· zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti za deň, vo výhodnom uskutočnení podlá predloženého vynálezu je toto množstvo od asi 0,7 mg do asi 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je toto množstvo od asi 1,4 mg do asi 7,2 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Napríklad sa môže uviesť, že v prípade podávania zlúčenín u osoby s hmotnosťou 70 kg sa dávkové množstvo pohybuje v rozsahu od asi 10 mg dc asi 1,0 g zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny za deň, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa toto aplikované dávkové množstvo pohybuje v rozsahu od asi 50 mg do asi 700 mg za deň, podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je toto množstvo od asi 100 mg do asi 500 mg za deň.

Zo zlúčenín podľa vynálezu, ako sa uvádzajú v podstate vynálezu, sú výhodné zlúčeniny vybrané zo skupiny, kde Z¹ je -0-, -CH2O- alebo -S(O)r_- (kde n je 0 až 2); Z² je -0-, -OCH2- alebo —S(0)n— (kde n je 0 až 2); R¹ a R⁴ sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina alebo -OR⁷; R² je -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S (O)₂R⁹ alebo -C(NH)N(H)C(0)N(H)R⁷; R³ je ureidoskupina, guanidinoskupina, -N (R') R⁸, -N (R⁷) C (0) R⁷, (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou); každý R⁵ je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina alebo halogénalkylová skupina; každý R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupi22 ·· ·· nou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , heterocyklylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁷ a R⁶ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁹ je alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· · · · · • · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· · alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

Z tejto skupiny zlúčenín je výhodná podskupina zlúčenín, kde Z¹ je -0-; Z² je -0-; R¹ je atóm vodíka alebo -OR⁷; R² je -C(NH)NH_:; R³ (1,2)-tetranydropyrimidinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou); R⁴ je aróm vodíka; každý R⁵ je atóm vodíka alebo aióm halogénu; každý R® je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , heterocyklylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxysku24 ·· ·· pinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a každý R⁷ je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina.

Z tejto podskupiny zlúčenín je výhodná trieda zlúčenín, kde Z¹ je -O-; Z² je -0-; R¹ je -OR⁷; R² je -C(NH)NH₂; R³ je (l,2)-imidazclylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) ; R⁴ je atóm vodíka; každý R³ je atóm vodíka; každý R° je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a R⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina.

Z tejto triedy zlúčenín je výhodná podtrieda zlúčenín, kde zlúčenina je vybraná zo všeobecného vzorca I:

(I) · ·· ·· ·· ·· · ···· ··· ···· • · · · · ··· · · · ·* · · t J J·· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···

Z tejto podtriedy zlúčenín sú výhodné tie zlúčeniny, kde R¹ je hydroxyskupina; R³ je l-metylimidazolin-2-ylová skupina; a R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou).

Z týchto výhodných zlúčenín je výhodnejšia zlúčenina 4-hydroxy-3-({6-[3-(1-metylimidazolin-2-y1)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín.

Z opísanej triedy zlúčenín je výhodná ďalšia podtrieda zlúčenín vybraná zo zlúčenín všeobecného vzorca II:

(II) Z tejto podtriedy zlúčenín sú výhodné tie zlúčeniny, kde R¹ je hydroxyskupina; R³ je l-metylimidazolin-2-ylová skupina; a R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atčmom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou).

Z týchto výhodných zlúčenín je výhodnejšia zlúčenina

4-hydroxy-3-({4-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-6-fenylpyrimi din-2-yl}oxy)benzamidín.

Z opísanej triedy zlúčenín je ďalej výhodná podtrieda zlú26 čenin vybraná zo zlúčenín všeobecného vzorca III:

(III).

··

Z tejto podtriedy zlúčenín sú výhodné tie zlúčeniny, kde R¹ je hydroxyskupina; R³ je l-metylimidazolin-2-ylová skupina; a R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

Z týchto výhodných zlúčenín je výhodnejšia zlúčenina

4-hydroxy-3-({2 —[3—(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-6-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín.

Príprava zlúčenín podlá vynálezu

Nasledovný opis prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa týka prípravy zlúčenín podľa vynálezu, kde Z¹ a Z² sú v oboch prípadoch -0- a R² je -C(NH)NH₂. Je však potrebné vziať do úvahy, že podobné syntetické spôsoby sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, II a III. Je potrebné vziať do úvahy aj to, že nasledovný opis kombinácie substituentov a/alebo premenných (R⁷ a R⁸) na zobrazených vzorcoch sú prípustné iba vtedy, ak takéto kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca C

Zlúčeniny všeobecného vzorca C sú medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa vynálezu a pripravia sa tak, ako sa opisuje v reakčnej schéme 1, kde R⁵ a R⁶ sa už opísali v podstate vynálezu ·· ·· • · · • · ···· ··· · • · ·· ·· ·· • · t · e · • ···· · · • · · · · · · ·· ·· ·· · aralkylovú

Reakčná schéma 1

HN a R¹¹ znamená alkylovú alebo

Zlúčeniny všeobecného komerčne dostuppripraviť podľa metód známych sa môžu odborníkovi.

né alebo

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca C pripravia najskôr pôsobením alkanolu, výhodne etanolu, na molárne nadbytočné množstvo alkalického kovu, výhodne sodíka. Len čo sa kov rozpustí, k roztoku sa pri teplote okolia pridá zlúčenina všeobecného vzorca A a zlúčenina všeobecného vzorca B v ekvimolárnom množstve. Vzniknutá zmes sa zohrieva pri spätnom toku počas 4 až 6 hodín, výhodne počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a k reakčnej zmesi sa pridá silná kyselina, výhodne kyselina chlorovodíková, pričom sa vytvorí zrazenina, ktorá sa oddelí a vysuší, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca C.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca G

Zlúčeniny všeobecného vzorca G sú medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa vynálezu a pripravia sa tak, ako sa opisuje v reakčnej schéme 2, kde R⁵ a R⁶ sa už opísali v podstate vynálezu a R¹¹ znamená alkylovú alebo aralkylovú skupinu:

Reakčná schéma 2

+

(F) (D) (E)

(G)

Zlúčeniny všeobecného vzorca D a E sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa metód známych odborníkovi.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca G pripravia najskôr pôsobením alkanolu, výhodne etanolu, na molárne nadbytočné množstvo alkalického kovu, výhodne sodíka. Len čo sa kov úplne rozpusti, k roztoku sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca D a zlúčenina všeobecného vzorca E v ekvimolárnom množstve. Vzniknutá zmes sa zohrieva počas 8 až 16 hodín, výhodne počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí vo vode a k roztoku sa pridá silná kyselina, výhodne kyselina chlorovodíková, pričom sa vytvorí zrazenina, ktorá sa oddelí a vysuší, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca G.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca H

Zlúčeniny všeobecného vzorca H sú medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa vynálezu a pripravia sa tak, ako sa opisuje v reakčnej schéme 3, kde R⁵ a R⁶ sa už opísali v podstate vynálezu:

·· ·· ·· • · · · · e · ··· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··

·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ··

Reakčná schéma 3

Zlúčeniny všeobecného vzorca C sa pripravia metódami opísa nými v predkladanom vynáleze.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca H pripravia tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca C pôsobí miernym nadbytkom chloračného činidla, výhodne oxychloridu fosforečného, v prítomnosti bázy, ako je N,N-dietylanilin. Vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva pri spätnom toku asi 2 a 4 hodiny, výhodne asi 3 hodiny, potom sa pridá k roztoku ľad a vytvorená zrazenina sa oddelí a vysuší, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca H.

Podobným spôsobom sa môžu chlórovať zlúčeniny všeobecného vzorca G za vzniku dichlórovaných zlúčenín.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca la

Zlúčeniny všeobecného vzorca la sú zlúčeninami podía vynálezu vybranými zo zlúčenín všeobecného vzorca I a pripravia sa tak, ako sa opisuje v reakčnej schéme 4, kde R¹, R³, R4, R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v podstate vynálezu. Pred stupňom 1 sa zlúčeniny všeobecného vzorca H, všeobecného vzorca J a všeobecného vzorca L, kde substituenty R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahujú ďalšie reaktívne hydroxyskupiny alebo aminoskupiny, môžu spracovať vhodnou skupinou chrániacou atóm kyslíka alebo dusíka podlá metód známych odborníkom, ako sú metódy opísané v Greene T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. V takýchto chránených substituentoch sa potom odstránia ochranné skupiny v priebehu reakčných podmienok stupňa 3 za vzniku požadovaných substituentov R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶.

♦ ·· • · · · ··· ·· • · é · · ··« · · • ··· ·· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ···

Alternatívne môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca H, všeobecného vzorca J a všeobecného vzorca L prítomné v už chránenej forme na atóme kyslíka alebo dusíka, a ochranné skupiny sa u nich môžu odstrániť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe, ako výsledok reakčného stupňa 3, čím sa stanú nechránenými za vzniku požadovaného substituenta.

Reakčná schéma 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca H sa pripravia spôsobmi, ktoré sú opísané v predkladanom vynáleze. Zlúčeniny všeobecného vzorca J a všeobecného vzorca L sú komerčne dostupné alebo sa pripravia spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe.

Vo všeobecnosti sa zlúčeniny všeobecného vzorca la pripravia tak, že sa najskôr pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca H ·· ·· ·· • · · · ·· • · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · ··· · · ··· ·· ·· ··· · ···· ·· ·· ·· ·· · v aprotickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile, ekvimolárnym množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca J v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu cézneho, pri teplote asi 20 °C až 120 °C, výhodne pri teplote okolia, počas doby, ktorá je dostatočná na ukončenie požadovanej reakcie, ako sa pozoruje chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). Zlúčenina všeobecného vzorca K sa potom izoluje z reakčnej zmesi štandardnými izolačnými technikami, ako je extrakcia, odstránenie rozpúšťadla vo vákuu a flash chromatografia .

Na zlúčeninu všeobecného vzorca K v aprotickom rozpúšťadle, napríklad DMSO, sa potom pôsobí ekvimolárnym množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca L v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu cézneho, pri teplote asi 20 °C až 120 °C, výhodne asi 50 °C, počas doby, ktorá je dostatočná na kompletný priebeh požadovanej reakcie, napríklad počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a zlúčenina všeobecného vzorca M sa potom izoluje z reakčnej zmesi štandardnými izolačnými technikami, ako je extrakcia, odstránenie rozpúšťadla vo vákuu a flash chromatografia .

Zlúčenina všeobecného vzorca M sa rozpustí v bezvodom alkohole, výhodne etanole, a potom sa pridáva k roztoku bezvodá minerálna kyselina, výhodne HCI, počas doby dostatočnej na nasýtenie roztoku kyselinou, pričom sa reakčná teplota udržiava asi na -78 °C. Po kompletnom nasýtení sa reakčná nádoba utesní a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 12 až 24 hodín, výhodne asi 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v čerstvom bezvodom alkohole, výhodne etanole, a potom sa na neho pôsobí bezvodým amoniakom (plyn) pri teplote medzi teplotou okolia a teplotou asi 100 °C počas 1 až 48 hodín, výhodne pri teplote asi 60 °C počas 2 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca la sa potom izoluje z reakčnej zmesi štandardnými izolačnými technikami, napríklad odstránením rozpúšťadla vo vákuu a čistením vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). V priebehu tohto stupňa sa u zlúčeniny všeobecného vzorca G, kde ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ je v chránenej forme na atóme kyslíka alebo dusí32 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ·· • · · · · ··· · · • ··· · · ·· ··· · • · ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· ka, odstráni ochranná skupina za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R¹, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v podstate vynálezu.

Alternatívne sa miesto spracovania vzniknutého zvyšku bezvodým plynným amoniakom môže na vzniknutý zvyšok pôsobiť zlúčeninou všeobecného vzorca NH₂OR⁷ a získa sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca la, kde R* je -C(NH)N(H)OR'.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R³ je -C(NH)NH₂ alebo -C (NH) N (H) OR^-7 sa pripravia zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín podobným spôsobom, ako sú spôsoby opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca M.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R*, R³, R⁴, R°, R⁶, R⁷, R^e alebo R⁹ obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu -C(O)OR⁷, kde R⁷ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej aktivovanej kyseliny, ako je halogenid kyseliny, technikami, ktoré sú odborníkom známe .

Zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁶ alebo R⁹ obsahuje aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu, -C(O)N(R⁷)R⁸ alebo -C(O)OR⁷, kde každý R⁷ alebo R⁸ je nezávisle alkylová skupina, arylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo a33 • · · · · ··· · · · • ··· ·· ·· · · · · φ • ········ ···· ·· ·· ·· ·· ··· ralkylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) sa tiež môžu hydrolyzovať v kyslých podmienkach na prípravu zodpovedajúcich zlúčenín podľa vynálezu, kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ alebo R⁹ obsahuje karboxyskupinu alebo skupinu -C(O)OH.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Rⁿ, R⁶ alebo R⁹ obsahuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu -C(O)OR⁷, kde R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), sa môžu tiež amidovať za štandardných podmienok amidácie, pričom vzniknú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R¹, R³, R⁴, R⁵,

R^€, R , R⁸ alebo R⁹ obsahuje aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu, dialkylaminokarbonylovú skupinu alebo skupinu -C(0)N (R⁷)R⁸, kde R⁷ alebo R⁸ sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou,

ΦΦ • Φ

·· ·· ·· • · · · · φ • · φφφ · · ···· ·· • · · · φ φ φ ·· ·· ·· ··· monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

Zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ alebo R⁹ obsahuje nitroskupinu, sa tiež môžu redukovať za štandardných podmienok, pričom vznikajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R¹, R³, R⁴, R³, R^e, R⁷, R⁸ alebo R⁹ obsahuje ammoskupínu, ktorá sa tiež môže spracovať vhodnými alkylačnými alebo acylačnými činidlami, pričom vzniknú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ alebo R⁹ obsahuje monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu -N (R⁷) R⁸ alebo -N (R⁷) C (0) R⁷, kde každý R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, aralkylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

Na zlúčeniny všeobecného vzorca la sa ďalej môže pôsobiť vhodným halogenidom kyseliny, výhodne chloridom kyseliny, alebo vhodným anhydridom kyseliny alebo jeho ekvivalentom, pričom vzniknú zlúčeniny podlá vynálezu, kde R² je -C(NH)N(H)C(0)R⁷, kde R⁷ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, ·· karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

Alternatívne sa na zlúčeniny všeobecného vzorca la môže ďalej pôsobiť zlúčeninou všeobecného vzorca C1-C(O)-OR⁹ alebo jej funkčným derivátom, pričom sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu, kde R je -C (NH) N (H) C (0) 0R^s, kde R⁹ je alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alKOxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

Alternatívne sa na zlúčeniny všeobecného vzorca la môže ďalej pôsobiť zlúčeninami všeobecného vzorca R⁹S (0)2-imidazol (kde R⁹ má význam definovaný v podstate vynálezu) v polárnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote okolia, pričom vzniknú zlúčeniny podľa vynálezu, kde R‘ je -C (NH) N (H) S (0) ₂R⁹, kde R⁹ má význam definovaný v podstate vynálezu.

·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· · • · · · · ··· · • ··· · · · · · · · • ····»· ···· ·· ·· ·· ··

Alternatívne sa na zlúčeniny všeobecného vzorca la môže pôsobiť vhodne N-R⁷-substituovaným fenylkarbamátom v polárnom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne, pri teplote okolia počas 6 až 24 hodín, výhodne počas asi 12 hodín, pričom vzniknú zlúčeniny podľa vynálezu, kde R² je -C (NH) N (H) C (0) N (H) R⁷, kde R⁷ má význam uvedený v podstate vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la, ktoré obsahujú neoxidovaný atóm síry, sa môžu oxidovať vhodným oxidačným činidlom, pričom vzniknú zlúčeniny obsahujúce oxidovaný atóm síry (t. j. -S(0)_n ^-, kde n je 1 alebo 2).

Podobnými reakciami, ako sa už opísali, sa môžu pripraviť aj zlúčeniny všeobecného vzorca II a III.

Všetky zlúčeniny podľa vynálezu pripravené uvedenými spôsobmi, ak existujú vo forme voľnej bázy alebo kyseliny, sa môžu previesť na svoje farmaceutický prijateľné soli pôsobením vhodnej anorganickej alebo organickej bázy alebo kyseliny. Soli zlúčenín pripravených uvedenými spôsobmi sa môžu konvertovať na voľné bázy alebo kyseliny štandardnými technikami.

Nasledovné špecifické prípravy a príklady sa uvádzajú iba na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

Zlúčenina všeobecného vzorca C

A. K etanolu (200 ml) sa pridá sodík (7,9 g, 34 mmol). Po rozpustení sa pridá benzamidínhydrochlorid (20,0 g, 0,128 mmol) a dietylmalonát (20 ml, 132 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva počas 4 hodín a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Pridá sa kyselina chlorovodíková a vytvorí sa zrazenina. Tuhá látka sa oddelí, vysuší sa vo vákuovej peci a získa sa 10,8 g (45 %) 2-fenyl-4,6-dihydroxypyrimidínu.

·· ·· ·· ·· • · · · · · e • · · · · ··· • ····· · · · • · · · · · ···· ·· ·· ··

B. Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny vše- obecného vzorca C:

2-(4-metylfenyl)-4,6-dihydroxypyrimidín;

2-(3-chlórfenyl)-4,6-dihydroxypyrimidin;

2-(4-fenylfenyl)-4,6-dihydroxypyrimidin;

2-[4-(benzyloxy)fenyl] - 4,6-dihydroxypyrimidín;

2- (4-metoxyfenyl) -4,6-di'nydroxypyrimidín;

2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]-4,6-dihydroxypyrimidín;

2-{3-[(benzyloxykarbonyl)metylamino]fenyl}-4,6-dihydroxypyrimidín;

2-[4-(dimetylamino)fenylj-4,6-dihydroxypyrimidin;

2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-4,6-dihydroxypyrimidín;

2-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-4,6-dihydroxypyrimidín;

2-(l-etylpiperid-4-yl)-4,6-dihydroxypyrimidín;

2-(pyrid-2-yl)-4,6-dihydroxypyrimidín;

2-(imidazolin-2-y1)-4,6-dihydroxypyrimidin; a

2-(piperid-l-yl)metyl-4,6-dihydroxypyrimidin.

C. Podobným spôsobom, ako sa opísal v odseku A, sa môžu pri- praviť ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca C.

··

Príprava 2

Zlúčenina všeobecného vzorca G

A. K etanolu (100 ml) sa pridá sodík (3,3 g, 14 mmol). Po rozpustení sa pridá tiomočovina (10,7 g, 14 mmol) a etylbenzoylacetát (24 ml, 14 mmol) . Reakčná zmes sa zohrieva počas 16 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Pridá sa voda na rozpustenie zvyšku a kyselina chlorovodíková na vyzrážanie. Tuhá látka sa oddelí, vysuší sa vo vákuovej sušiarni a získa sa 16 g (56 %) 2-merkapto-4-hydroxy-6-fenylpyrimidínu.

B. 2-Merkapto-4-hydroxy-6-fenylpyrimidin (8,6 g, 42 mmol) a kyselina chlóroctová (8,5 g, 90 mmol) sa zmiešajú na kašu vo vode (100 ml). Po zohrievaní zmesi pri spätnom toku počas 24 hodín sa pridá kyselina chlorovodíková a zrazenina sa izoluje filtrá38 ciou. Tuhá látka sa vysuší vo vákuovej sušiarni a získa sa 6,6 g (83 %) 2,4-dihydroxy-6-fenylpyrimidínu.

• · · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· • · ··· • · · · · ··· · • ··· · · · · · · · • ·*···· • ······· ······ ·· ·· ·· ·

C.

Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca G:

6-(4-metylfenyl)-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-(3-chlórfenyl)-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-(4-fenylfenyl)-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-[4-(benzyloxy)fenyl]-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-(4-metoxyfenyl)-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-{3-[(benzyloxykarbonyl)metylamino]fenyl}-2,4-dihydroxypynmidín;

6- [4- (dimetylamino) fenyl] -2,4-dihydroxypyrimidín,·

6-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-2,4-díhydroxypyrimidin;

6-(l-etylpiperid-4-yl)-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-(pyrid-2-yl)-2,4-dihydroxypyrimidín;

6-(imidazolin-2-yl)-2,4-dihydroxypyrimidín; a

6-(piperid-l-yl)metyl-2,4-dihydroxypyrimidín.

D. Podobným spôsobom, ako sa opísal v odsekoch A a B, sa môžu pripraviť ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca G.

Príprava 3

Zlúčenina všeobecného vzorca H

A. K 4,6-dihydroxy-2-fenylpyrimidínu (10,8 g, 57 mmol) sa pridá oxychlorid fosforečný (58 ml, 62 mmol) a N,N-dietylanilín (16 ml, 10 mmol). Po zohrievaní pri spätnom toku počas 3 hodín sa k roztoku pridá ľad a vytvorí sa zrazenina. Tuhá látka sa oddelí, vysuší sa vo vákuovej sušiarni a získa sa 11,4 g (88 %) 4,6-dichlór-2-fenylpyrimidínu; teplota topenia 94-95 °C.

B. Podobným spôsobom sa pripraví nasledovná zlúčenina:

2,4-dichlór-6-fenylpyrimidín; teplota topenia 85-87 °C.

• · • ·

C.

Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny vše- obecného vzorca H:

2-(4-metylfenyl)-4,6-dichlórpyrimidín;

2-(3-chlórfenyl)-4,6-dichlórpyrimidín;

2-(4-fenylfenyl)-4,6-dichlórpyrimidín;

2-[4-(benzyloxy)fenyl]-4,6-dichlórpyrimidín;

2-(4-metoxyfenyl)-4,6-dichlórpyrimidín;

2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]-4,6-dichlórpyrimidín;

2-{3-[(benzyloxykarbonyl)metylammo]fenyl}-4, 6-dichlórpyrimidín;

2-[4-(dimetylamino)fenyl]-4, 6-dichlórpyrimidín;

2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-4,6-dichlórpyrimidín;

2-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-4,6-dichlórpyrimidín;

2-(l-etylpiperid-4-yl)-4,6-dichlórpyrimidín;

2-(pyrid-2-yl)-4,6-dichlórpyrimidin;

2-(imidazolin-2-y1)-4,6-dichlórpyrimidín; a

2-(piperid-l-yl)metyl-4,6-dichlórpyrimidin.

D. Podobným spôsobom, ako sa opisuje v odseku A, sa pripravia nasledovné medziprodukty zlúčenín podľa vynálezu:

6-(4-metylfenyl)-2,4-dichlórpyrimidín;

6-(3-chlórfenyl)-2,4-dichlórpyrimidín;

6-(4-fenylfenyl)-2,4-dichlórpyrimidín;

6-[4-(benzyloxy)fenyl]-2,4-dichlórpyrimidín;

6-(4-metoxyfenyl)-2,4-dichlórpyrimidín;

6-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]-2,4-dichlórpyrimidín;

6—{3—[(benzyloxykarbonyl)metylamino]fenyl}-2,4-dichlórpyrimidín;

6-[4-(dimetylamino)fenyl]-2,4-dichlórpyrimidín;

6-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-2,4-dichlórpyrimidín;

6-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-2,4-dichlórpyrimidín;

6-(l-etylpiperid-4-yl)-2,4-dichlórpyrimidín;

6-(pyrid-2-yl)-2,4-dichlórpyrimidín;

6-(imidazolin-2-yl)-2,4-dichlórpyrimidín; a

6-(piperid-l-yl)metyl-2,4-dichlórpyrimidín.

E. Podobným spôsobom sa môžu pripraviť ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu.

Príprava 4

Zlúčenina všeobecného vzorca K

A. K 4,6-dichlór-2-fenylpyrimidínu (1,5 g, 6,7 mmol) v acetonitrile (20 ml) sa pridá CS2CO3 (2,4 g, 7,4 mmol) a 3-hydroxy-4-(benzyloxy)benzonitril (1,5 g, 6,5 mmol). Zmes sa mieša počas 24 hodín, k reakčnej zmesi sa pridá voda, vzniknutá tuhá látka sa oddelí filtráciou a získa sa 2,6 g 3-[(6-chlór-2-fenylpyrimidin-4-yl)oxy]-4-(benzyloxy)benzonitrilu.

B. Podobným spôsobom sa získajú nasledovné medziprodukty zlúčenín podlá vynálezu:

3-[(6-chlór-4-fenylpyrimidin-4-yl)oxy]-4-(benzyloxy)benzonitril; a 3-](2-chlór-6-fenylpyrimidin-4-yl)oxy]-4-(benzyloxy)benzonitril .

C. Podobným spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca K:

3-{[2-(4-metylfenyl)-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-{[2-(3-chlórfenyl)-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy)benzonitril;

-{ [2-(4-fenylfenyl)-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({2-[4-(benzyloxy)fenyl]-6-chlórpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy ) benzonitril ;

3-{[2-(4-metoxyfenyl)-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]-6-chlórpyrimidin-4-yl)oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-[(2-{3-[(benzyloxykarbonyl)metylamino]fenyl}-6-chlórpyrimidin-4-yl)oxy]-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({2-[4-(dimetylamino)fenyl]-6-chlórpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-6-chlórpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

·· ·· • · · • · · • ··· ···· ·· ·· ·· ·· • · · * · · • · ··· · · ·· · · ··· · • · · · · · ·· ·· · · ·

3-({2-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-6-chlórpyrimidin-4-yl} oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-{[2-(l-etylpiperid-4-yl)-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy ) benzonitril ;

3-{[2-(pyrid-2-yl)-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-{[2-(imidazolin-2-yl)-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy)-4-(benzyloxy) benzonitril; a

3-{[2-(piperid-l-yl)metyl-6-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy) benzonitril.

D. Podobným spôsobom, ako sa opísal v odseku A, sa pripravia nasledovné zlúčeniny:

3-([6-(4-metylfenyl)-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-{[6-(3-chlórfenyl)-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-{[6-(4-fenylfenyl)-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy) benzonitril;

3-({6-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-chlórpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy) benzonitril;

3-{[6-(4-metoxyfenyl)-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-chlórpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-[(6-{3-[(benzyloxykarbonyl)metylamino]fenyl}-2-chlórpyrimidin-4-yl)oxy]-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-chlórpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-2-chlórpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-2-chlórpyrimidin-4-yl} oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-{[6-(l-etylpiperid-4-yl)-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy) benzonitril;

3-([6-(pyrid-2-yl)-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy)benzonitril;

·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· • ··· · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ··

3-{[6-(imidazolin-2-yl)-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy) benzonitril; a

3-{[6-(piperid-l-yl)metyl-2-chlórpyrimidin-4-yl]oxy}-4-(benzyloxy) benzonitril.

Príprava 5

Zlúčeniny všeobecného vzorca M

A. K 3-[(6-chlór-2-fenylpyrimidin-4-yl)oxy]-4-(benzyloxy)benzonitrilu (1,0 g, 2,4 mmol) v DMSO (12 ml) sa pridá CS2CO3 (0,8 g, 2,5 mmol) a 2-(3-hydroxyfenyl)-1-metylimidazolín (0,44 g, 2,5 mmol). Zmes sa mieša na olejovom kúpeli pri teplote 50 °C počas 24 hodín a reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vrstvy sa oddelia, premyjú sa vodou a soľankou, vysušia sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou CH₂Cl₂/MeCH/NH₄OH (120/5/1) a získa sa 0,5 g 3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitrilu.

B. Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca M:

3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-4-fenylpyrimidin-4-yl}-oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril; a

3-({2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-6-fenylpyrimidin-4-yl}-oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril.

C. Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca M:

3-({2-(4-metylfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((2-(3-chlórfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({2-(4-fenylfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({2-[4-(benzyloxy)fenyl]-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ··· ···· • · · · · ··· · Σ · • ··· · · ·· ··· · · • · · · · · ··· • · · · · · ·· ·· ···

3-({2-(4-metoxyfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((2-[4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl]-6-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-[(2 — {3-[(benzyloxykarbonyl)metylamino]fenyl}-6-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl)oxy]-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({2-[4-(dimetylamino)fenyl]-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)-fenoxy]pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-([2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)-fenoxy]pyrimidin-4-yl)oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({2-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-6-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((2-(l-etylpiperid-4-yl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((2-(pyrid-2-yl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((2-(imidazolin-2-yl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril; a

3-((2-(piperid-l-yl)metyl-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril.

D. Podobným spôsobom, ako sa opisuje v odseku A, sa pripravia nasledujúce medziprodukty zlúčenín podľa vynálezu:

3-((6-(4-(metyl)fenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((6-[3-chlórfenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((6-[4-fenylfenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((6-(4-(benzoyloxy)fenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]

-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((6-[4-metoxyfenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-((6-[4-(benzoyloxykarbonylamino)fenyl]-2-[3-(1-metylimidazolin

-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[3-((metyl)(benzoyloxykarbonyl)amino)fenyl]-2-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy] -pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)feno xy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[1-(benzyloxykarbonyl)piperid-4-yl]-2-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[l-etylpiperid-4-yl]-2-[3-(1-metylimidazolin-2-y1)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[pyrid-2-yl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[imidazolin-2-yl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

3-({6-[piperid-l-yl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril;

E. Podobným spôsobom, ako sa opisuje v odseku A, sa pripravia ďalšie medziprodukty zlúčenín podľa vynálezu.

Príklad 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a III

A. 3-({6-[3-(l-Metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-

-4-yl}oxy)-4-(benzyloxy)benzonitrilom (0,4 g, 0,7 mmol) rozpustenom v etanole (15 ml) a chladenom v kúpeli so zmesou suchého ľadu a izopropanolu sa prebubláva plynný HCI. Po nasýtení roztoku sa reakčná nádoba utesní a nechá sa zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa trituruje éterom. Éter sa dekantuje a zvyšok sa rozpustí v etanole (6 ml). Roztok sa ochladí v kúpeli tvorenom suchým ľadom a izopropanolom a roztokom sa prebubláva plynný amoniak. Reakčná nádoba sa utesní a zohrieva sa v olejovom kúpeli na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vá kuu, zvyšok sa čisti HPLC na kolóne Cl Dynamax s gradientom

10-40 % acetonitrilu vo vode obsahujúcim 0,1 % kyseliny trifluóroctovej a získa sa 4-hydroxy-3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)-fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidínu, ako čistá soľ kyseliny trifluóroctovej; NMR (DMSO-dg) : 11,2 (s, 1), 10,4 (s,

1), 9,1 (s, 2), 8,9 (s, 2), 7,8 (m, 7), 7,4 (m, 4), 7,2 (d, 1) , 6,7 (s, 1), 4,1 (m, 2), 4,0 (m, 2), 3,1 (s, 3) ppm.

B. Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny podľa vynálezu:

trifluóracetátová soľ 4-hydroxy-3-({4-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-6-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidínu a 4-hydroxy-3-({2-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-6-fenylpyrimidin-4-yl} -oxy)benzamidínu; NMR (DMSO-dg) : 10,4 (s, IH) , 9,1 (m, 2), 8,8 (m, 2), 8,0 (d, 2), 7,4-7,8 (m, 11), 7,1 (m, 1), 4,0 (m, 4), 3,1 (s, 3) ppm.

C. Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny podľa vynálezu:

3-({2-(4-metylfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-({2-(3-chlórfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-((2-(4-fenylfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-({2-(4-hydroxyfenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-((2-(4-metoxyfenyl)-6-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-((2-(4-aminofenyl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-({2-[3-(metylamino)fenyl]-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy] -pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-({2-[4-(dimetylamino)fenyl]-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)-fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín;

3-({2-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)• · ·· ··

-fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({2-(piperid-4-yl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({2-(1-etylpiperid-4-yl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({2-(pyrid-2-yl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-((2-(imidazolin-2-yl)-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({2-(piperid-l-yl)metyl-6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-(4-metylfenyl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-(3-chlórfenyl)-2-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-(4-fenylfenyl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-(4-hydroxyfenyl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-(4-metoxyfenyl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3—({6—(4-aminofenyl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-[3-(metylamino)fenyl]-2[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)-fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)-fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-(piperid-4-yl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-({6-(l-etylpiperid-4-yl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-((6-(pyrid-2-yl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidin;

3-((6-(imidazolin-2-yl)-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]47

-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín; a

3-({6-(piperid-l-yl)metyl-2-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-pyrimidin-4-yl}oxy)-4-hydroxybenzamidín.

D. Podobným spôsobom, ako sa opisuje v odseku A, sa pripravia ďalšie zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu.

··

Príklad 2

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnych farmaceutických kompozícií na orálne podanie obsahujúcich zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako je napríklad 4-hydroxy3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín:

A. Zložky

Zlúčenina podľa vynálezu

Laktóza

Stearát horečnatý % hmotn./hmotn.

20,0 %

79,5 %

0,5 %

Uvedené zložky sa zmiešajú a vložia sa do želatínových kapslí s tuhým obalom, pričom každá takáto kapsula obsahuje 100 mg uvedenej zmesi a jedna takáto kapsula zodpovedá približne celkovej jednodennej dávke.

B. Zložky

Zlúčenina podľa vynálezu

Stearát horečnatý

Škrob

Laktóza

PVP (polyvinylpyrolidón) % hmotn./hmotn.

20,0 %

0,9 %

8,6 %

69,6 %

0,9 %

Uvedené zložky, s výnimkou stearátu horečnatého, sa spoja a granulujú sa za použitia vody ako granulačnej kvapaliny. Formulácia sa potom suší, zmieša sa so stearátom horečnatým a formuje sa do formy tabliet vo vhodnom tabletovacom zariadení.

·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ··

• e ·· ···

C. Zložky

Zlúčenina podlá vynálezu 0,1 g

Propylénglykol 20,0 g

Polyetylénglykol 400 20,0 g

Polysorbát 80 1,0 g

Voda doplnok do 100 ml

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa rozpustia v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody za súčasného miešania, čím sa získa 100 ml roztoku, ktorý sa filtruje a plní sa do fľaštičiek.

D. Zložky

Zlúčenina podľa vynálezu

Podzemnicový olej

Span 60 % hmotn./hmotn.

20,C %

78,0 %

2,0 %

Uvedené zložky sa roztavili, zmiešali sa a plnili sa- do mäkkých elastických kapslí.

E. Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu 1,0 %

Metyl alebo karboxymetylcelulóza 2,0 %

0,9 % fyziologický roztok doplnok do 100 ml

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa rozpustí v roztoku celulózy a fyziologického roztoku, filtruje sa a plní sa do fľaštičiek na použitie.

Príklad 3

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnych farmaceutických kompozícií na parenterálne podanie obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, napríklad 4-hydroxy-3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín:

Zložky

Zlúčenina podlá vynálezu Propylénglykol

Polyetylénglykol 400

Polysorbát 80

0,9 % fyziologický roztok

·· ·· • · · ·	·· ·· ·· • · · · ·
···· ··	• · ·· · ·
0,02	g
20,0	g
20,0	g

1,0 g doplnok do 100 ml

Zlúčenina podlá vynálezu sa rozpustí v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom sa za miešania pridá dostatočné množstvo 0,9 % fyziologického roztoku tak, aby sa získalo 100 ml i. v. roztoku, ktorý sa filtruje použitím 0,2 μ membránového filtra a balí sa v sterilných podmienkach.

Príklad 4

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnej farmaceutickej kompozície v čapikovej forme obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, napríklad

4-hydroxy-3-({6-[3-(1-metylimida din-4-yl}oxy)benzamidín:

Zložky

Zlúčenina podľa vynálezu Polyetylénglykol 1000 Polyetylénglykol 400 in-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimi % hmotn./hmotn.

1,0 %

74.5 %

24.5 %

Jednotlivé zložky sa spoločne roztavia a zmiešajú sa na parnom kúpeli a potom sa nalejú do formy, pričom celková hmotnosť kompozície je 2,5 g.

Príklad 5

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnej farmaceutickej kompozície vhodnej na insufláciu, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, napríklad 4-hydroxy-3-({6-[3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín:

·· • · • · % hmotn./hmotn.

Zložky

Mikronizovaná zlúčenina podľa vynálezu

Mikronizovaná laktóza

1,0 %

99,0 %

Uvedené zložky sa rozomelú, zmiešajú sa a naplnia sa do insuflátora, ktorý je vybavený dávkovacou pumpičkou.

Príklad 6

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnej farmaceutickej kompozície vo forme pre rozprašovač obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, napríklad 4-hydroxy-3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín:

Zložky % hmotn./hmotn.

Zlúčenina podľa vynálezu 0,005 %

Voda 89,995 %

Etanol

10,000 %

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa rozpustí v etanole a zmieša sa s vodou. Táto formulácia sa potom naplní do nebulizéra vybaveného dávkovacou pumpičkou.

Príklad 1

Tento príklad ilustruje prípravu reprezentatívnej farmaceutickej kompozície vo forme aerosólu obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, napríklad 4-hydroxy-3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín:

Zložky	% hmotn./hmotn.
Zlúčenina podľa vynálezu Propelant 11/12 Kyselina olejová	0,10 % 98,90 % 1,00 %

Zlúčenina podľa vynálezu sa disperguje v kyseline olejovej a propelantoch. Takto získaná výsledná zmes sa naleje do zásobníka pre aerosól, ktorý je vybavený odmeriavacím ventilom.

··	··	··	··	• ·
• ·	• ·	• ·	•	• · ·
•	• ·	•	•	···	• ·
•	• · ·	• ·	•	• ·	• · ·
•	•	•	•	• ·	• ·
··· ·	• ·	• ·	··	• · ·

Príklad 8

Test in vitro na faktor Xa a trombín

V tomto teste sa bude demonštrovať účinnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu voči faktoru Xa, trombínu a aktivátoru tkanivového plazminogénu. Tieto aktivity sa môžu stanoviť ako počiatočnú rýchlosť rozštiepenia peptidu p-nitroanilidu týmto enzýmom. Produkt tohto štiepenia, p-nitroanilín, absorbuje pri 405 nm a molárnom extinkčnom koeficiente 9920 M^_1cm^-1.

Reakčné látky a roztoky:

Dimetylsulfoxid (DMSO) (s kvalitou analyzovanou metódou podľa Bakera).

Testovací pufor:

mM Tris HCI, 150 M NaCI, 2,5 M CaCl₂ a 0,1 % polyetylénglykolu 6000, pH 7,5.

Enzýmy (Enzýme Research Lab.):

1. Zásobný roztok ľudského faktora Xa: 0,281 mg/ml v testovacom pufri, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X) : 106 ng/ml alebo 2 nM v testovacom pufri, pripravený pred použitím) .

2. Zásobný roztok ľudského trombínu: skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X): 1200 ng/ml alebo 32 nM v testovacom pufri, pripravený pred použitím).

3. Ľudský tkanivový plazminogénový aktivátor (tPA) (dva reťazce, Sigma alebo Američan Diagnostica, ľne.) zásobný roztok: koncentrácia ako udáva dodávateľ, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X): 1361 ng/ml alebo 20 nM v testovacom puf• · · • · ··* • ······· ···· ·· ·· ·· ·· · ri, pripravený pred použitím).

Chromogénne substráty (Pharmacia Hepar, Inc.):

1. S2222 (FXa test) zásobný roztok: 6 mM v deionizovanej vode, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X): 656 μΜ v testovacom pufri).

2. S2302 (trombínový test) zásobný roztok: 10 mM v deionizovanej vode, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X) : 1200 μΜ v zásobnom pufri).

3. S2288 (tPA) zásobný roztok: 10 mM v deionizovanej vode, skladované pri teplote 4 °C (pracovný roztok (4X): 1488 μΜ v testovacom pufri) pre Sigma tPA alebo 1120 μΜ pre Američan Diagnostica tPA.

Štandardný zásobný roztok inhibičnej zlúčeniny:

mM v DMSO, skladovaný pri teplote -20 °C.

Zásobné roztoky testovaných zlúčenín (zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu):

mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.

Testovací postup:

Testy sa uskutočňovali použitím 96-jamkových mikrotitračných platní pri celkovom objeme 200 μΐ. Test sa uskutočnil pri finálnej koncentrácii 50 mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1% polyetylénglykol 6000, pH 7,5, v neprítomnosti alebo v prítomnosti štandardného inhibítora alebo testovanej zlúčeniny a enzýmu substrátu pri nasledovných koncentráciách:

(1) 1 nM faktora Xa (0,1 nM alebo 0,2 nM faktor Xa pre zlúčeni- ny s K_xX_a pri nízkom pikomolárnom rozsahu) a 164 μΜ S2222;

(2) nM trombín a 300 μΜ S2302;

·· ·· • · (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.

Koncentrácie štandardných inhibičných zlúčenín pri tomto teste boli v rozsahu od 5 μΜ v 1 a 3 zriedení. Koncentrácia testovaných zlúčenín sa pri uskutočňovaní týchto testov zvyčajne pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,41 μΜ v 1 až 3 zriedení. V prípade testovaných zlúčenín boli koncentrácie použité v prípade testu na faktor Xa ďalej zriedené 100-násobne (100 nM až 0,41 nM) alebo 1000-násobne (10 nM až 0,041 nM). Všetky použité koncentrácie substrátu zodpovedali ich hodnote K_m v podmienkach uskutočňovaného testu. Tieto testy sa uskutočnili pri teplote okolia.

V prvom stupni tohto testu sa pripravili zásobné roztoky testovanej zlúčeniny s koncentráciou 10 mM v DMSO (v prípade účinných testovaných zlúčenín sa 10 mM zásobné roztoky ďalej zriedili na 0,1 alebo 0,01 μΜ roztoky v prípade testu na faktor Xa), pričom nasledovala príprava pracovných roztokov testovaných zlúčenín (4X) postupným zriedením 10 mM zásobných roztokov použitím prístroja Biomek 1000 v hlbokých 96-jamkových platniach nasledovným spôsobom:

(a) pripravil sa 40 μΜ pracovný roztok zriedením 10 mM zásobným roztokom 1 až 250 v testovacom pufri v dvoch stupňoch: 1 až 100 a 1 až 2,5;

(b) pripravilo sa postupne pať ďalších zriedení (1 : 3) tohto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pre každú koncentráciu). V tomto teste sa použilo celkom šesť zriedených roztokov testovanej zlúčeniny.

Štandardná inhibičná zlúčenina (5 mM zásobný roztok) alebo DMSO (kontrolný) sa zriedili v rovnakých stupňoch zriedenia ako sa uviedlo pre testované zlúčeniny.

V nasledovnom stupni tohto testu sa preniesli 50 μΐ pracovné roztoky testovanej zlúčeniny (4X) (s koncentráciou v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), v dvojitom uskutočnení, na mikrotitračné platne použitím Biomek. K týmto roztokom sa pridalo 100 μΐ enzý- ·· ·· ·· ·* ···· ··· ··· _ . · · · · · ··· · · 54 ············ · ······· ···· ·· ·· ·· ·· · mového pracovného roztoku (2X) pomocou Biomek. Výsledné roztoky sa inkubovali pri teplote okolia počas 10 minút.

K týmto roztokom sa potom pridalo 50 μΐ substrátového pracovného roztoku (4X) použitím Biomek.

Kinetické charakteristiky enzýmu sa merali pri 405 nm v

10-sekundových intervaloch počas 5 minút použitím prístroja , THERMOmax plate reader pri okolitej teplote. V prípade, kedy bola potrebná nižšia koncentrácia faktora Xa v teste na faktor Xa, sa enzýmová kinetika merala počas 15 minút (0,2 nM faktor Xa) alebo 30 minút (0,1 nM faktor Xa) pri teplote okolia.

Vyhodnotenie Kí testovaných zlúčenín:

Enzýmová počiatočná rýchlosť sa vyhodnotila ako mOD/minútu, ktorá sa stanovila pri prvých dvoch minútach merania. Hodnoty IC50 sa stanovili aplikáciou týchto hodnôt na log-logitovú rovnicu (lineárnu) alebo na Morrisonovu rovnicu (nelineárnu) pomocou EXCEL spread-sheet. Hodnoty Ki sa potom získali delením hodnoty IC50 dvoma. Potom sa bežným rutinným spôsobom vypočítali hodnoty Kí (faktor Xa) nižšie než 3 nM z Morrisonovej rovnice.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa vyznačovali pri uskutočňovaní týchto testov schopnosťou inhibovať ľudský faktor Xa a ľudský trombín.

Príklad 9

In vitro test na ľudskú protrombinázu

Pomocou tohto testu sa demonštrovala schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktiváciu protrombínu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a mezotrombínu ako medziproduktov tohto procesu. Tento test predstavuje test na konečné štádium. Aktivita protrombinázy sa meria ako aktivita trombinu (jeden z reakčných produktov) alebo pomocou množstva vytvoreného trombinu za čas pomocou štandardnej krivky trombinu (nM verzus mOD/minútu). Na vyhodnotenie ·· ·· ·· ·· ·· ··· ··· · · • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· · • ······· ··· ·· ·· ·· ··

IC50 (PTáza) zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa aktivita

PTázy vyjadrí trombínovou aktivitou (mOD/minútu).

Použité látky

Enzýmy:

(1) Ľudský faktor Va (Haematologic Technologies, ľne., Cat#

HCVA-0110, pracovný roztok: 1,0 mg/ml v 50 % glycerole, 2 mM

CaCl₂, skladované pri teplote -20 °C.

(2) Ľudský faktor Xa (Enzýme Res. Lab. Cat# HFXa-1011), pracov- ný roztok: 0,281 mg/ml v testovacom pufri (bez BSA), skladované pri teplote -80 °C.

(3) Ľudský protrombín (FII) (Enzýme Res. Lab. Cat# HP-1002), pracovný roztok: zriedený FII na 4,85 mg/ml v testovacom pufri (bez BSA), skladované pri teplote -80 °C.

Fosfolipidové váčky (PCPS):

PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) sa pripravili pomocou modifikácie metódy uvedenej v publikácii Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.

Fosfatidylserín (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 840032):

mg/ml v chloroforme, čistený z mozgu, skladovaný pri teplote -20 °C v atmosfére dusíka alebo argónu.

Fosfatidylcholín (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 850457):

mg/ml v chloroforme, syntetický 16 : 0 až 18 : 1 palmitoyloleyl, skladované pri teplote -20 °C v atmosfére dusíka alebo argónu.

Spectrozyme-TH (Američan Diagnostica, Inc., Cat# 238L, 50 μπιοί, skladované pri teplote miestnosti) pracovný roztok: rozpustené μιηοΐ v 10 ml deionizovanej vody.

·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· _c r · · · · · ··· · · □ Ό ············ • · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·

BSA (Sigma Chem. Col., Cat# A-7888, frakcia V, RIA akosť).

Testovací pufor: 50 mM Tris HCI, pH 7,5, 150 mM NaCl,

2,5 mM CaCl₂, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Er. V, RIA akosť) .

Pre jednu platňu sa pripravili nasledovné roztoky:

(1) Protitrombinázový komplex (a) 100 μΜ PCPS (27,5 ml PCPS zásobného roztoku (4,36 mM) zrie- dené na konečnú koncentráciu 1200 μΐ testovacím pufrom.

(b) 25 nM ľudský faktor Va: 5,08 μΐ Va zásobného roztoku (1 mg/ml) sa zriedil na konečnú koncentráciu 1200 μΐ testovacím pufrom.

(c) 5 pM ľudský faktor Xa: bol zriedený zásobný roztok faktora

Xa (0,281 mg/ml) v pomere 1 : 1 220 000 testovacím pufrom. Pripravené prinajmenšom 1200 μΐ.

Jednotlivé ekvivalentné objemy (1100 μΐ) každého komponentu sa spojili v poradí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podiel sa okamžite použil, alebo sa uchoval na ľade (pred použitím sa teplota upravila na teplotu okolia).

(2) 6 μΜ ľudský protrombín (FII): zriedené 124 μΐ FII zásobného roztoku (4,85 mg/ml) na konečnú koncentráciu 1400 μΐ testovacím pufrom.

(3) 20 mM EDTA (testovací pufor: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) a

19,2 ml testovacieho pufra.

(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufor: 0,44 ml SPTH zásobného roztoku (5 mM) a 10,56 ml 20 mM EDTA/zásobný pufor.

(5) Testované zlúčeniny (zlúčeniny podľa predkladaného vynále- zu) :

Pripravili sa zásobné roztoky (5X) z 10 mM zásobného rozto·· ·· ku (DMSO) a rad zriedených roztokov 1:3. Zlúčeniny sa testovali pri 6 koncentráciách dvakrát.

Podmienky testu a postup:

Protrombínová reakcia sa uskutočnila vo finálnej 50 μΐ zmesi obsahujúcej PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ ľudského faktora II a premenlivú koncentráciu testovaných zlúčenín (5 μΜ až 0,021 μΜ alebo nižší koncentračný rozsah). Táto reakcia sa naštartovala prídavkom PTázy a reakčná zmes sa inkubovala počas 6 minút pri teplote okolia. Reakcia sa potom zastavila prídavkom EDTA/pufru na konečnú koncentráciu 10 mM. Aktivita trombínu (produkt) sa merala v prítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH ako substrátu pri 405 nm počas 5 minút (10-sekundové intervaly) pri teplote okolia pomocou THEROMax microplate reader. Reakcie sa uskutočňovali na 96-jamkových mikrotitračných platniach.

V prvom stupni tohto testu sa 10 μΐ zriedenej testovanej zlúčeniny (5X) alebo pufru pridalo na platne, čo sa uskutočnilo dvojito. Potom sa 10 μΐ protrombínu (hFII) (5X) pridalo do každej jamky. Ďalších 30 μΐ PTázy sa pridalo do ďalšej jamky, a potom sa uskutočnilo miešanie počas asi 30 sekúnd. Tieto platne sa potom inkubovali pri teplote okolia počas 10 minút.

V nasledovnom stupni sa 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacom pufri) pridalo do každej jamky na zastavenie reakcie. Výsledné roztoky sa potom miešali počas asi 10 minút. Potom sa do každej jamky pridalo 100 μΐ 0,2 mM Spectrozyme. Rýchlosť trombínovej reakcie sa potom merala pri 405 nm počas 5 minút (v 10-sekundových intervaloch) pomocou Molecular Devices microplate reader.

Vyhodnotenie:

Rýchlosť trombínovej reakcie sa vyjadrila ako mOD/min, pričom sa použilo OD odpočtov v priebehu 5 minútovej reakcie. Hodnoty IC50 sa vypočítali pomocou vhodného programu z log-logitovej ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · · ··· e · • ··· ·· ·· ··· · • · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· · krivky.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa vyznačovali schopnosťou inhibovať trombinázu pri testovaní týmto testom.

Príklad 10

In vivo test

V nasledovnom teste sa demonštrovala schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pôsobiť ako antikoagulačné látky.

Podľa tohto testu sa použili samčekovia potkanov (s hmotnosťou 250 až 350 g) , ktorí sa anestetizovali pentobarbitalom sodným (90 mg/kg i. p.) a pripravili sa na uskutočnenie chirurgického zákroku. Ľavá krčná tepna sa kanylovala na meranie krvného tlaku ako aj na odoberanie krvných vzoriek na monitorovanie meniacej sa zrážanlivosti (protrombínový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT)). Chvostová žila sa kanylovala s cieľom aplikovať testované zlúčeniny (to znamená zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a štandardné zlúčeniny) a tromboplastínovú infúziu. Potom sa otvorilo brucho strednou inciziou a oddelila sa abdominálna vena cava vo vzdialenosti 2 až 3 cm od renálnej žily. Všetky žilové rozvetvenie v tomto 2 až 3 cm segmente abdominálnej veny cavy sa podviazali. Po uskutočnení všetkých týchto chirurgických zákrokov sa zvieratá nechali stabilizovať pred uskutočnením experimentov. Testované zlúčeniny sa podávali vo forme intravenózneho bolusu (t = 0). Po 3 minútach (t = 3) sa zahájila päťminútová infúzia tromboplastínu. Po dvoch minútach infúzie (t = 5) sa abdominálna vena cava podviazala na oboch koncoch, proximálnom a distálnom. Cieva sa ponechala počas 60 minút a potom sa odrezala, ďalej sa v nej vyrezala štrbina a zrazenina (ak sa vyskytovala) sa opatrne odobrala a odvážila. Štatistická analýza výsledkov sa uskutočnila použitím Wilcoxinovho testu (Wilcoxin-matched-pairs signed rank test).

Zlúčeniny podľa vynálezu demonštrujú pri teste schopnosť inhibovať zrážanlivosť.

·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · · r η · · · · · ··· · · □ y · ··· ·· ·· · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·

Aj keď je predkladaný vynález opísaný odkazmi na špecifické uskutočnenia, je potrebné vziať do úvahy, že odborník môže uskutočniť rad zmien bez toho, aby došlo k narušeniu myšlienky a rozsahu predkladaného vynálezu. Ďalej sa môže uskutočniť rad modifikácií adaptovaných na konkrétnu situáciu, materiál, prostriedok, procesný stupeň alebo stupne k predmetu, myšlienke alebo rozsahu predkladaného vynálezu. Všetky takéto modifikácie spadajú do rozsahu nárokov, ktoré sú uvedené v ďalšej časti predkladaného vynálezu.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY • · · · • · · • · • · • ··· • · • · • • · a • • • • · • · • · • ···· ·· ·· ·· • · • · ·

1.

Substituovaný pyrimidínový derivát vybraný zo skupiny obsahujúcej nasledovné všeobecné vzorce:

kde

Z¹ je -0-,

Z² je -0-,

R¹ a R⁴ sú (II), a (III)

-n(rV,

-N(R⁷)-,

-CH₂O-OCH₂alebo alebo

-S(0)_n

-S(0)_n atóm vodíka, (kde (kde atóm n je 0 n je 0 až až halogénu,

2. Substituovaný pyrimidinový derivát podľa nároku 1, kde

Z¹ je -0-, -CH₂O- alebo -S(0)_n- (kde n je 0 až 2;;

Z² je -0-, -OCH₂- alebo -S(0)_n- (kde n je 0 až 2);

R¹ a R⁴ sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina alebo -OR⁷;

R² je -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)S(O)₂R⁹ alebo -C (NH) N (H) C (0) N (H) R⁷;

R³ je ureidoskupina, guanidinoskupina, -N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) C (O) R⁷, (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová s-kupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou);

každý R⁵ je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina alebo halogénalkylová skupina;

každý R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , heterocyklylová skupina (prípadne substituovaná atómom • · · ·· ·« • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· • · ·· halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) 4 alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁹ je alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou • · • ··· skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

2) alkylová každý nezávisle skupina, nitroskupina, -OR⁷, -C(0)0R⁷, -C (0) N (R⁷) R⁸, -N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁷ alebo -N (H) S (0) ₂R⁹;

R² je -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁷, -C (NH) N (H) C (0) OR⁹,

-C (NH) N (H) C (0) R⁷, -C (NH) N (H) S (O) ₂R⁹ alebo -C (NH) N (H) C (O) N (H) R⁷;

·· ·· • · · • ♦ ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · > · · • ··· · • · ···· ·· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····

R³ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, ureidoskupina, guanidinoskupina, -OR⁷, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁷, -C(O)N(R⁷)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁷)R⁸, -CH (OH) C (0) N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) R⁸, -R¹⁰-N (R⁷) R⁸, -C (O) OR⁷, -R¹⁰-C (O) OR⁷, -N (R⁷)C(O)R⁷, (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou);

každý R⁵ je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, aralkoxyskupina, -OR⁹, -R¹⁰-OR⁹, -N (R⁷) R⁸, -C(O)OR⁷, -R¹⁰-C (0) OR⁷, -C (0) N (R⁷) R⁸, -R¹⁰-C (0) N (R⁷) R⁸, -C (0) N (R⁷) CH2C (0) N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) C (0) N (R⁷) R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N (R⁷) S (0) 2R⁹ alebo -N (R⁷) C (0) N (R⁷) CH₂C (0) N (R⁷) R⁸;

každý R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoaľkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , heterocyklylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou sku62 pinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁹ je alkylová skupina, arylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a každý R¹⁰ je nezávisle alkylénový alebo alkylidénový reťazec;

·· ako jednotlivý stereoizomér alebo ich zmes; alebo jeho farmaceu tický prijateľná soľ.

2)

3. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 2, kde

Z¹ je -0-;

Z² je -0-;

R¹ je atóm vodíka alebo -OR⁷; R² je -C(NH)NH₂; R³ (l,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina (pripadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (pripadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou);

R⁴ je atóm vodíka;

každý R⁵ je atóm vodíka alebo atóm halogénu;

každý R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dralkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou sku ·· ·· • · pinou), heterocyklylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a každý R⁷ je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina.

4. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 3, kde

Z¹ je -O-;

Z² je -0-;

R¹ je -OR⁷;

R² je -C(NH)NH₂;

R³ je (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná metylovou skupinou);

R⁴ je atóm vodíka;

R³ je atóm vodíka;

R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalky- laminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a

R⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina.

5.

Substituovaný pyrimidínový derivát podlá nároku 4, kde zlúčenina je vybraná z nasledovného všeobecného vzorca I (I) ·

6. Substituovaný pyrimidínový derivát podlá nároku 5, kde

R¹ je hydroxyskupina;

R³ je l-metylimidazolin-2-ylová skupina; a

R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

7. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 6, kde R⁶ je fenylová skupina, t. j. menovite zlúčenina 4-hydroxy-3-({6-[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-2-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)-benzamidín

8. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 4, kde zlúčenina je vybraná z nasledovného všeobecného vzorca II • · • · (II).

9. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 8, kde

R¹ je hydroxyskupina;

R³ je l-metylimidazolin-2-ylová skupina; a

R⁶ je arylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

10. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 9, kde R⁶ je fenylová skupina, t. j. menovite zlúčenina 4-hydroxy-3-({4[3-(I-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-6-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín.

11. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 4, kde zlúčenina je vybraná z nasledovného všeobecného vzorca III (III) ·

12. Substituovaný pyrimidínový derivát podľa nároku 11, kde • · • ··· ······ ·· ·· ·· ·

R¹ je hydroxyskupina;

R³ je l-metylimidazolin-2-ylová skupina; a

R⁶ je arylová skupina (pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

13. Substituovaný pyrimidinový derivát podľa nároku 12, kde R⁶ je fenylová skupina, t. j. menovite zlúčenina 4-hydroxy-3-({2[3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoxy]-6-fenylpyrimidin-4-yl}oxy)benzamidín.

14. Farmaceutická kompozícia užitočná pri liečení ľudí s chorobným stavom charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo substituovaného pyrimidínového derivátu vybraného zo skupiny skladajúcej sa z nasledovných všeobecných vzorcov

R⁵ (I) (II), a (III) ·· kde

Z¹ je -0-, -N (R⁷)-, -CH₂O- alebo -S(O)_n- (kde n je 0 až 2);

Z² je -0-, -N (R⁷)-, -OCH2- alebo —S(0)_n ^_ (kde n je O až 2) ;

R¹ a R⁴ sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, nitroskupina, -OR⁷, -C(O)OR⁷, -C (O) N (R⁷) R⁸, -N(R⁷)R⁸, -N (R⁷) C (O) R⁷ alebo -N (H) S (O) ₂R⁹;

R² je -C(NH)NH₂, -C (NH) N (H) OR⁷, -C (NH) N (H) C (O) OR⁹,

-C (NH) N (H) C (O) R⁷, -C (NH) N (H) S (O) ₂R⁹ alebo -C (NH) N (H) C (O) N (H) R⁷;

R³ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, ureidoskupina, guanidinoskupina, -OR⁷, -C(NH)NH₂, -C (NH) N (H) OR⁷, -C (0) N (R⁷) R⁸, -R¹⁰-C (0) N (R⁷) R⁸, -CH (OH) C (O) N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) R⁸, -R¹⁰-N (R⁷) R⁸, -C(O)OR⁷, -R¹⁰-C (0) OR⁷, -N (R⁷)C(O)R⁷, (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou);

každý R⁵ je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, aralkoxyskupina, -OR⁹, -R¹⁰-OR⁹, -N (R⁷) R⁸, -C(O)OR⁷, -R¹⁰-C (0) OR⁷, -C (0) N (R⁷) R⁸, -R¹⁰-C (0) N (R⁷) R⁸, -C(O)N(R⁷)CH2C(O)N(R⁷)R⁸, -N (R⁷) C (0) N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) C (0) R⁸, -N(R⁷)S(O)2R⁹ alebo -N (R⁷) C (0) N (R⁷) CE₂C (0) N (R⁷) R⁸;

každý R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalky• · · · · • · · ··· · • · laminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je pripadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , heterocyklylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxy• · • · ·· skupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁹ je alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a každý R¹⁰ je nezávisle alkylénový alebo alkylidénový reťazec;

ako jednotlivý stereoizomér alebo ich zmes; alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol, a farmaceutický prijateľný excipient.

15. Spôsob liečenia ľudí s chorobným stavom charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačujúci sa tým, že sa podá človeku v prípade potreby terapeuticky účinné množstvo substituovaného pyrimidínového derivátu vybraného zo skupiny skladajúcej sa z nasledovných všeobecných vzorcov (I) • 9 kde

Z¹ je -0-, -N (R⁷)-, -CH:0- alebo -S(0)_n- (kde n je O až 2);

Z² je -0-, -N (R⁷)-, -OCH₂- alebo -S(0)_n- (kde n je O až 2);

R¹ a R⁴ sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, nitroskupina, -OR⁷, -C (O) OR⁷, -C (O) N (R⁷) R⁸, -N (R⁷) R⁸,

-N (R⁷) C (O) R⁷ alebo -N (H) S (O) ₂R⁹;

R² je -C(NH)NH₂, -C (NH) N (H) OR⁷, -C (NH) N (H) C (O) OR⁹,

-C (NH) N (H) C (O) R⁷, -C (NH) N (H) S (O) _ľR⁹ alebo -C (NH) N (H) C (O) N (H) R⁷;

R³ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, ureidoskupina, guanidinoskupina, -OR⁷, -C(NH)NH₂, -C (NH) N (H) OR⁷, -C (O) N (R⁷) R⁸, -R¹⁰-C (O) N (R⁷) R⁸, -CH(OH)C(O)N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)R⁸, -R^1o-N(R⁷)R⁸, -C(O)OR⁷, -R¹⁰-C(O)OR⁷, -N (R⁷)C(O)R⁷, (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou);

každý R⁵ je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, nitroskupina, aralkoxyskupina, -OR⁹,

-R¹⁰-OR⁹, -N (R⁷) R⁸, -C (O) OR⁷, -R¹⁰-C (O) OR⁷, -C (O) N (R⁷) R⁸, • e • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ··

-R¹⁰-C(O)N(R⁷)R⁸, -C(O)N(R⁷)CH₂C(O)N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)R⁸,

-N (R⁷) C (O) R⁸, -N (R⁷) S (O) 2R⁹ alebo -N (R⁷) C (0) N (R⁷) CH2C (0) N (R⁷) R⁸;

·· ·· • · · · • · · • ·· · • · ···· ·· ·· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ···· · každý R⁶ je arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylo- • vou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou), aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou) , heterocyklylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou) alebo heterocyklylalkylová skupina (kde heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou sku- φ pinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminos- * kupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁷ a R⁸ je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nit• · • ··· • φ · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· roskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou);

každý R⁹ je alkylová skupina, arylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylová skupina (kde arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); a každý R¹⁰ je nezávisle alkylénový alebo alkylidénový reťazec;

ako jednotlivý stereoizomér alebo ich zmes; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.