LT4912B - Arilo ir heterociklilo pakaitus turintys pirimidino dariniai kaip antikoaguliantai - Google Patents

Abstract

Šis išradimas yra skirtas arilo ir heterociklilo pakaitus turintiems pirimidino dariniams, pasirinktiems iš (I), (II) ir (III) formulių junginių, kuriuose Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 ir R6 turi apibūdintas reikšmes. Šie junginiai yra naudingi kaip antikoaguliantai.ą

Description

Išradimo sritis

Šis išradimas yra skirtas arilo ir heterociklilo pakaitus turintiems pirimidino dariniams ir jų farmaciškai priimtinoms druskoms, kurie inhibuoja fermentą (Xa faktorių) ir todėl yra tinkami kaip antikoaguliantai. Jis taip pat yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina šie dariniai arba jų farmaciškai priimtinos druskos, ir su jų panaudojimo būdais.

Išradimo kilmė

Xa faktorius yra panašių į tripsiną serino proteazių fermentų klasės narys. Xa ir Va faktorių vienas-su-vienu susijungimas su kalcio jonais ir fosfolipidais duoda protrombinazės kompleksą kuris protrombiną paverčia trombinu. Trombinas, savo ruožtu, fibrinogeną paverčia fibrinu, kuris polimerizuojasi susidarant netirpiam fibrinui.

Koaguliacijos kaskadoje protrombinazės kompleksas yra vidinio (paviršiaus aktyvuoto) ir išorinio (kraujagyslių pažeidimo-audinių faktoriaus) kelių susikrtimo taškas (Biochemistry (1991), Vol.30, p. 10363; ir Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518). Koaguliacijos kaskados modelis vėliau buvo patobulintas, atradus audinių faktoriaus kelio inhibitoriaus (TFPI) veikimo būdą (Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161). TFPI yra cirkuliuojantis daugiadalinis serino proteazės inhibitorius, turintis tris Kunitz’o tipo dalis, kuris konkuruoja su Va faktoriumi dėl laisvo Xa faktoriaus. Susidaręs binarinis Xa faktoriaus ir TFPI kompleksas tampa veiksmingu Vila faktoriaus ir audinių faktoriaus komplekso inhibitoriumi.

Koaguliacijos kaskadoje Xa faktorių gali aktyvuoti du skirtingi kompleksai - audinių faktoriaus-Vlla kompleksas “Xa protrūkio” kelyje ir IXaVI,la faktoriaus kompleksas (TENazė) “Xa palaikymo” kelyje. Pažeidus kraujo indą “Xa protrūkio” kelias yra aktyvuojamas per audinių faktorių (TF).

Koaguliacijos kaskados aktyvavimas vyksta, didinant Xa faktoriaus produkciją “Xa palaikymo” keliu. Koaguliacijos kaskados slopinimas vyksta susidarant Xa faktoriaus-TFPI kompleksui, kuris ne tik pašalina Xa faktorių, bet ir inhibuoja tolimesnį faktoriaus susidarymą “Xa protrūkio keliu. Tokiu būdu, natūraliai koaguliacijos kaskadą reguliuoja Xa faktorius.

Svarbiausias Xa faktoriaus inhibavimo privalumas prieš trombino inhibavimą norint išvengti koaguliacijos, yra šis Xa faktoriaus pagrindinis vaidmuo, lyginant su daugeliu trombino funkcijų. Trombinas ne tik katalizuoja fibrinogeno virsmą į fibriną VIII faktoriaus virsmą į Vilią, V faktoriaus virsmą į Va ir XI faktoriaus virsmą į Xla, bet taip pat aktyvuoja trombocitus, yra monocitų chemotaktinis faktorius ir mitogenas limfocitams ir lygiųjų raumenų ląstelėms. Trombinas, kai jis prisijungia prie trombomodulino, aktyvuoja proteiną C - Va ir Vilią faktorių antikoaguliantinį inaktyvatorių in vivo. Cirkuliacijoje trombiną greitai inaktyvuoja antitrombinas III (ATIII) ir heparino kofaktorius II (HCII) reakcijoje, kurią katalizuoja heparinas arba kiti susiję su proteoglikanais glikozaminoglikanai, o audiniuose trombiną inaktyvuoja proteazė - neksinas. Trombinas vykdo savo daugelio ląstelių aktyvacijos funkcijas per unikalų “pririšto ligando trombino receptorių (Ceil (1991), Vol. 64, p. 1057), kuris reikalauja tos pačios anijono surišimo vietos ir aktyviosios vietos, naudojamų surišant ir atskeliant fibrinogeną ir prijungiant trombomoduliną bei aktyvuojant proteiną C. Taigi, trombinui surišti in vivo konkuruoja įvairi molekulinių taikinių grupė, ir tolimesni proteolitiniai virsmai turės labai skirtingas fiziologines pasekmes, priklausomai nuo to, kurį ląstelių tipą ir kurį receptorių, moduliatorių, substratą arba inhibitorių suriša trombinas.

Publikuoti duomenys apie baltymus antistatiną ir erkės antikoaguliantinį peptidą (TAP) rodo, kad Xa faktoriaus inhibitoriai yra efektyvūs antikoaguliantai (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; ir Science (1990), Vol. 248, pp. 593-596).

Xa faktoriaus aktyvioji vieta gali būti blokuojama arba mechanizmu paremtu inhibitoriumi, arba stipriai susirišančiu inhibitoriumi (stipriai susirišantis inhibitorius skiriasi nuo mechanizmu paremto inhibitoriaus pagal kovalentinio ryšio nebuvimą tarp fermento ir inhibitoriaus). Yra žinomi du mechanizmu paremtų inhibitorių tipai (grįžtamas ir negrįžtamas), kurie skiriasi fermento-inhibitoriaus ryšio hidrolizės lengvumu (Thrombosis Res. (1992), Vol. 67, pp. 221-231; ir Thrends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp. 303-307).

Stipraus ryšio inhibitorių pavyzdžiais yra eilė guanidininių junginių (Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, pp. 339-349). Taip pat buvo parodyta, kad arilsulfonil-arginin-piperidinkarboksirūgšties dariniai yra trombino stipraus ryšio tipo inhibitoriai (Biochem. (1984), Vol. 23, pp. 85-90), o taip pat ir eilė arilamidino grupę turinčių junginių, įskaitant 3-amidinofenilarilo darinius (Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, pp. 635-642) ir bis(amidino)benzilcikloketonus (Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, pp. 545-548). Tačiau šie junginiai turi blogą selektyvumą faktoriui Xa.

Giminingi patentai ir paraiškos

Europos publikuotoje patentinėje paraiškoje 0540051 (Nagahara etai.) aprašyti aromatiniai amidino dariniai. Pareiškiama, kad šie dariniai gali turėti stiprų antikoaguliantinį efektą per grįžtamąjį Xa faktoriaus inhibavimą.

Pharmazie (1977), Vol. 32, No.3, pp. 141-145 aprašyta α,α’bis(amidinobenziliden)cikloalkanonų ir a,a’-bis(amidinobenzil)cikloalkanonų sintezė. Teigiama, kad šie junginiai yra serino proteazės inhibitoriai.

U.S. patente No. 5,451,700 (Morissey etai.) aprašyti amidino junginiai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra tinkami kaip selektyvūs LTB₄ receptoriaus antagonistai.

U.S. patente No. 5,612,363 (Mohan et al.) aprašyti N,N-di(aril)ciklinio karbamido dariniai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.

U.S. patente No. 5,633,381 (Dalias et al.) aprašyti pakaitus turinčių bis(fenilmetilen)cikloketonų (Z,Z), (Z, E) ir (E,Z) izomerai. Parodoma, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.

PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje WO/96/28427 (Buckman et al.) aprašomi benzamidino dariniai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.

PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje WO/97/21437 (Arnaiz et al.) aprašomi naftilo pakaitus turintys benzimidazolo dariniai. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.

PCT publikuotoje patentinėje paraiškoje VVO/97/29067 (Kochanny et ai.) aprašomi benzamidino dariniai, kurie pakaitais turi aminorūgščių ir hidroksirūgščių darinius.. Pareiškiama, kad šie junginiai yra Xa faktoriaus inhibitoriai, ir todėl jie yra tinkami kaip antikoaguliantai.

Aukščiau duotos nuorodos, publikuotos patentinės paraiškos ir U.S. patentai yra pridedami pilnumoje kaip literatūros šaltiniai.

IŠRADIMO SANTRAUKA

Šis išradimas yra skirtas junginiams arba jų farmaciškai priimtinoms druskoms, kurie inhibuoja žmogaus Xa faktorių ir todėl yra naudingi kaip farmakologiniai agentai ligų, kurioms būdingas trombozinis aktyvumas, gydymui.

Taigi, vienu aspektu, šiame išradime yra pateikiami junginiai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš tokių formulių:

kuriose:

Z¹ yra -0-, -N(R⁷)-, -CH₂O- arba -S(0)_n- (kur n yra 0-2);

Z² yra -0-, -N(R⁷)-, -CH₂0- arba -S(0)_n- (kur n yra 0-2);

R¹ ir R⁴, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, haiogenas, alkilas, nitrogrupė, -OR⁷, -C(0)0R⁷, -C(O)N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)C(0)R⁷ arba -N(H)S(O)₂R⁹;

R² yra -C(NH)NH_2l -C(NH)N(H)OR⁷, -C(NH)N(H)C(0)0R⁹,

-C(NH)N(H)C(O)R⁷, -C(NH)N(H)S(O)₂R⁹ arba -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁷;

R³ yra vandenilis, halogenas, alkilas, halogenalkilas, nitrogrupę, ureidogrupė, guanidinogrupė, -OR⁷, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁷, -C(O)N(R⁷)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁷)R⁸, -CH(OH)C(O)N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)R⁸, -R^1o-N(R⁷)R⁸, -C(O)OR⁷, -R¹⁰-C(O)OR⁷, -N(R⁷)C(O)R⁷, (1,2)tetrahidropirimidinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)imidazolilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)-imidazolinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas);

kiekvienas R⁵ nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, alkilas, halogenalkilas, nitrogrupė, aralkoksigrupė, -OR⁹, -R¹⁰-OR⁹,

-N(R⁷)R⁸, -C(O)OR⁷, -R¹⁰-C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁷)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁷)R⁸, -C(O)N(R⁷)CH2C(O)N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)2R⁹ arba -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-CH₂C(O)N(R⁷)R⁸;

kiekvienas R⁶ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), heterociklilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, ' aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba heterociklilalkilas (kur heterociklile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas);

kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas);

kiekvienas R⁹ yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), ir kiekvienas R¹⁰ nepriklausomai yra alkileno arba alkilideno grandinė;

kaip atskiri stereoizomerai arba jų mišinys; arba jų farmaciškai priimtinos druskos.

Kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamos kompozicijos, tinkančios gydyti žmonėms, turintiems ligą kuriai būdingas trombolitinis aktyvumas; į šias kompozicijas įeina aukščiau aprašyto šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos terapiškai efektyvus kiekis ir farmaciškai priimtina pagalbinė medžiaga.

Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas žmogaus, turinčio ligą kuriai būdingas trombolitinis aktyvumas, gydymo būdas; šis būdas apima aukščiau aprašyto šio išradimo junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam žmogui.

Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas žmogaus, turinčio ligą kuri yra palengvinama inhibuojant Xa faktorių, gydymo būdas; šis būdas apima aukščiau aprašyto šio išradimo junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam žmogui.

Dar kitu aspektu, šiame išradime yra pateikiamas žmogaus Xa faktoriaus inhibavimo būdas in vitro, panaudojant šio išradimo junginį.

SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS

Apibrėžimai

Aprašyme ir pridedamoje apibrėžtyje, jeigu nenurodyta kitaip, toliau duodami terminai turi tokias reikšmes:

“Alkilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės angliavandenilio radikalą susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, neturintį nesočiųjų ryšių, ir turintį nuo vieno iki šešių anglies atomų, kuris yra prijungtas prie likusios molekulės dalies viengubuoju ryšiu, pvz., metilą etilą n-propilą 1metiletilą (izo-propilą), n-butilą n-pentilą 1,1-dimetiletilą (t-butilą) ir panašius “Alkoksigrupė” reiškia -OR_a formulės radikalą kuriame R_a yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metoksi-, etoksi-, η-propoksi-, 1-metiletoksi(izo-propoksi-), η-butoksi-, n-pentoksi-, 1,1 -dimetiletoksi- (t-butoksi-) ir panašias grupes.

“Alkoksikarbonilas” reiškia -C(O)OR_a formulės radikalą kuriame R_a yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metoksikarbonilą etoksikarbonilą n-propoksikarbonilą 1-metiletoksikarbonilą (izo-propoksikarbonilą), nbutoksikarbonilą n-pentoksikarbonilą 1,1-dimetiletoksikarbonilą (tbutoksikarbonilą) ir panašius.

“Alkanolis” reiškia R_a-OH formulės junginį, kuriame R_a yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metanolį, etanolį, n-propanolį ir t.t.

“Alkileno grandinė” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės dvivalentį radikalą susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, neturintį nesočiųjų ryšių, ir turintį nuo vieno iki šešių anglies atomą pvz., metileną etileną propileną n-butileną ir panašius.

“Alkilideno grandinė” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės nesotų dvivalentį radikalą susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomą kuriame nesotusis ryšys yra tik kaip dvigubieji ryšiai, ir šis dvigubasis ryšys gali būti tarp pirmojo grandinės anglies atomo ir likusios molekulės dalies, pvz. etilideną propilideną n-butilideną ir panašius.

Arilas” reiškia fenilo arba naftilo radikalą.

“Aralkilas” reiškia -R_aRb formulės radikalą kuriame R_a yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, kuriame kaip pakaitas yra R_b (aukščiau apibūdintas arilo radikalas), pvz. benzilą “Aralkoksigrupė” reiškia -OR_C formulės radikalą kuriame R_c yra aukščiau apibūdintas aralkilo radikalas, pvz., benziloksigrupę ir panašias.

“Amidinogrupė” reiškia -C(NH)NH2 radikalą.

“Aminokarbonilas reiškia -C(O)NH2 radikalą.

“Dialkilaminogrupė” reiškia -N(R_a)R_a formulės radikalą kuriame kiekvienas iš R_a nepriklausomai vienas nuo kito yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., dimetilamino-, metiletilamino-, dietilamino-, dipropilamino-, etilpropilamino- ir panašias grupes.

“Dialkilaminokarbonilas” reiškia -C(O)N(R_a)R_a formulės radikalą kuriame kiekvienas iš R_a nepriklausomai vienas nuo kito yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., dimetilaminokarbonilą metiletilaminokarbonilą dietilaminokarbonilą dipropilaminokarbonilą etilpropilaminokarbonilą ir panašius.

“Halogenas” reiškia bromą chlorą jodą arba fluorą.

“Halogenalkilas” reiškia aukščiau apibūdintą alkilo radikalą kuris kaip pakaitus turi vieną arba daugiau aukščiau apibūdintų halogeno radikalą pvz. trifluormetilą difluormetilą trichlormetilą 2,2,2-trifIuoretilą 1-fluormetil-2fluoretilą 3-brom-2-fluorpropilą 1-brommetil-2-brometiląir panašius.

“Heterociklilas” reiškia stabilų 3-15-narį žiedinį radikalą kuris susideda iš anglies atomų ir iš 1-5 heteroatomu, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš azoto, fosforo, deguonies ir sieros. Šio išradimo tikslams heterociklilo radikalas nėra prijungtas prie (I), (II) ir (III) formulės junginio pirimidinilo liekanos per heteroatomą. Be to, šio išradimo tikslams heterociklilo radikalas gali būti monociklinė, biciklinė arba triciklinė žiedinė sistema, kurioje gali būti kondensuotų arba tiltelį sudarančių žiedinių sistemų, o azoto, fosforo, anglies arba sieros atomai heterocikliniame radikale gali būti oksiduoti iki įvairių oksidacijos būsenų. Be to, azoto atomas heterociklilo radikale gali būti kvaternizuotas; ir heterociklilo radikalas gali būti dalinai arba pilnai sotus arba aromatinis. Tokių heterociklilo radikalų pavyzdžiais yra, bet jais neapsiribojama, azetidinilas, akridinilas, benzodioksolilas, benzodioksanilas, benzofuranilas, karbazolilas, cinolinilas, dioksolanilas, indolizinilas, naftiridinilas, perhidroazepinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, pteridinilas, purinilas, chinazolinilas, chinoksalinilas, chinolinilas, izochinolinilas, tetrazolilas, tetrahidroizochinolilas, piperidinilas, piperazinilas, 2-oksopiperazinilas, 2-oksopiperidinilas, 2-oksopirolidinilas, 2-oksoazepinilas, azepinilas, pirolilas, 4-piperidonilas, pirolidinilas, pirazolilas, pirazolidinilas, imidazolilas, imidazolinilas, imidazolidinilas, dihidropiridinilas, tetrahidropiridinilas, piridinilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas, oksazolilas, oksazolinilas, oksazolidinilas, triazolilas, indanilas, izoksazolilas, izoksazolidinilas, morfolinilas, tiazolilas, tiazolinilas, tiazolidinilas, izotiazolilas, chinuklidinilas, izotiazolidinilas, indolilas, izoindolilas, indolinilas, izoindolinilas, oktahidroindolilas, oktahidroizoindolilas, chinolilas, izochinolilas, dekahidroizochinolilas, benzimidazolilas, tiadiazolilas, benzopiranilas, benzotiazolilas, benzoksazolilas, furilas, tetrahidrofurilas, tetrahidropiranilas, tienilas, benzotienilas, tiamorfolinilas, tiamorfolinilo sulfoksidas, tiamorfolinilo sultonas, dioksafosfolanilas ir oksadiazolilas.

“Heterociklilalkilas” reiškia -R_a-R_d formulės radikalą kuriame R_a yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, o Ra yra aukščiau apibūdintas heterociklilo radikalas, pavyzdžui, (4-metilpiperazin-1-il)metilą (morfolin-4il)metilą 2-(oksazolin-2-il)etilą ir panašius.

“(1,2)-lmidazolilas” reiškia imidazolilo radikalą prijungtą arba prie 1-, arba prie 2-padėties.

“(1,2)-lmidazolinilas” reiškia 4,5-dihidroimidazolilo radikalą prijungtą arba prie 1-, arba prie 2-padėties.

“Monoalkilaminogrupė reiškia -NHR_a formulės radikalą kuriame R_a yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilaminogrupę, etilaminogrupę, propilaminogrupę ir panašias.

“Monoalkilaminokarbonilas” reiškia -C(O)NHR_a formulės radikalą kuriame R_a yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilaminokarbonilą etilaminokarbonilą propilaminokarboniląir panašius.

“(1,2)-Tetrahidropirimidinilas” reiškia tetrahidropirimidinilo radikalą prijungtą arba prie 1 -, arba prie 2-padėties.

“Galimas” arba “esant reikalui” reiškia, kad po to aprašytas atsitikimas arba aplinkybės gali įvykti arba gali ir neįvykti, ir kad aprašymas apima atvejus, kur minėtas atsitikimas arba aplinkybės įvyksta, ir atvejus, kai jie neįvyksta. Pavyzdžiui, “arilas, galintis turėti pakaitų” reiškia, kad šiame arilo radikale gali būti, arba gali ir nebūti pakaitų, ir kad aprašymas apima ir turinčius pakaitų arilo radikalus, ir neturinčius pakaitų arilo radikalus.

“Farmaciškai priimtina druska” apima adityvines druskas su rūgštimis ir su bazėmis.

“Farmaciškai priimtina adityvinė druska su rūgštimi” reiškia tokias druskas, kurios išlaiko laisvų bazių biologinį veiksmingumą ir savybes, ir kurios nėra biologiškai arba kitaip nepageidautinos ir kurios yra sudarytos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, fosfato rūgštis ir panašios, ir su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto rūgštis, trifluoracto rūgštis, propiono rūgštis, glikolio rūgštis, piruvo rūgštis, oksalo rūgštis, maleino rūgštis, malono rūgštis, gintaro rūgštis, fumaro rūgštis, vyno rūgštis, citrinų rūgštis, benzenkarboksirūgštis, cinamono rūgštis, migdolų rūgštis, metansulfonrūgštis, etansulfonrūgštis, p-toluensulfonrūgštis, salicilo rūgštis, ir panašiomis.

“Farmaciškai priimtina adityvinė druska su baze” reiškia tokias druskas, kurios išlaiko laisvų rūgščių biologinį veiksmingumą ir savybes, ir kurios nėra biologiškai arba kitaip nepageidautinos. Šios druskos yra pagaminamos prijungiant neorganinę bazę arba organinę bazę prie laisvos rūgšties. Druskos sudarytos su neorganinėmis bazėmis apima, bet jomis neapsiriboja, natrio, kalio, ličio, amonio, kalcio, magnio, geležies, cinko, vario, mangano, aliuminio druskas ir panašias. Tinkamiausios neorganinės druskos yra amonio, natrio, kalio, kalcio ir magnio druskos. Druskos sudarytos su organinėmis bazėmis apima, bet jomis neapsiriboja, pirminių antrinių ir tretinių aminų pakaitus turinčių aminų, įskaitant gamtinius pakaitus turinčius aminus, ciklinių aminų bazinių jonitinių dervų druskas, tokias kaip izopropilamino, trimetilamino, dietilamino, trietilamino, tripropilamino, etanolamino, 2-dimetilaminoetanolio, 2-dietilaminoetanolio, dicikloheksilamino, lizino, arginino, histidino, kofeino, prokaino, hidrabamino, cholino, betaino, etilendiamino, gliukozamino, metilgliukamino, teobromino, purinų piperazino, piperidino, N-etilpiperidino, poliamininių dervų ir pan. druskas. Ypatingai tinkamos organinės bazės yra izopropilaminas, dietilaminas, etanolaminas, trimetilaminas, dicikloheksilaminas, cholinas ir kofeinas.

“Terapiškai efektyvus kiekis” reiškia šio išradimo junginio kiekį, kurio, kai jį gauna gydymo reikalingas žmogus, pakanka toliau apibūdintam ligų, kurioms būdingas trombozinis aktyvumas, išgydymui pasiekti. Šio išradimo junginio kiekis, kuris sudaro”terapiškai efektyvų kiekį”, keisis priklausomai nuo junginio, ligos ir jos sunkumo laipsnio ir gydomo žmogaus amžiaus, bet jį paprastu būdu gali nustatyti eilinis specialistas, atsižvelgdamas į savo žinias ir į šį išradimą.

Čia naudojamas terminas “gydymas” apima žmogaus ligos gydymą kai ligai yra būdingas trombozinis aktyvumas, ir jis apima:

(i) apsisaugojimą nuo ligos atsiradimo žmoguje, ypatingai tuo atveju, kai žmogus turi polinkį į šią ligą bet jam ši liga dar nėra diagnozuota;

(ii) ligos inhibavimą t.y. jos vystymosi sustabdymą arba (iii) ligos palengvinimą t.y. ligos regresijos sukėlimą.

Kiekvienos iš čia aprašytų reakcijų išeiga yra išreikšta procentais nuo teorinės išeigos.

Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos savo struktūroje gali turėti asimetrinių anglies atomų, oksidintų sieros atomų arba kvaternizuotų azoto atomų. Todėl išradimo junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos gali egzistuoti kaip atskiri stereoizomerai, kaip racematai ir kaip enantiomerų ir diastereomerų mišiniai. Šie junginiai taip pat gali egzistuoti kaip geometriniai izomerai. Laikoma, kad šis išradimas apima visus tokius atskirus stereoizomerus, racematus ir jų mišinius bei geometrinius izomerus.

Čia naudojama nomenklatūra yra I.U.P.A.C. sistemos modifikuota forma, kurioje šio išradimo junginiai yra vadinami benzamidino pirimidino dariniais. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys, pasirinktas iš formulės (I):

kurioje ir Z¹, ir Z² yra -0-, R¹ yra hidroksilas, R² yra amidinogrupė, R³ yra dimetilaminokarbonilas, R⁴ yra vandenilis, R⁵ yra vandenilis, o R⁶ yra 412 metilfenilas, čia yra pavadintas 4-hidroksi-3-[[6-(3-dimetilaminokarbonil)fenoksi)-2-(4-metilfenil)pirimidin-4-il]oksi]benzamidinu.

Šio išradimo tikslams skliausteliai yra naudojami pagrindinio pakaito atomo pakaitams pažymėti. Pavyzdžiui, -C(NH)N(H)C(O)OR⁹ reiškia pakaitą kurio formulė:

NHH O

II I II Q —c—N-C-OR⁹.

Panaudojimo galimybės ir vartojimo būdai

A. Panaudojimo galimybės

Šio išradimo junginiai yra serino proteazės (Xa faktoriaus) inhibitoriai ir todėl yra tinkami naudoti esant ligoms, kurioms yra būdingas Xa faktoriaus vaidmeniu koaguliacijos kaskadoje paremtas trombozinis aktyvumas (žr. aukščiau pateiktą “Išradimo kilmę”). Svarbiausia šių junginių indikacija yra ilgalaikės rizikos po miokardo infarkto profilaktika. Kitos indikacijos yra giluminių venų trombozės (DVT) po ortopedinės chirurgijos profilaktika arba atrinktų pacientų po trumpalaikio išeminio priepuolio profilaktika. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami indikacijoms, kurioms šiuo metu yra naudojamas kumadinas, tokioms kaip DVT arba kiti chirurginės intervencijos tipai, kaip antai vainikinės arterijos šunto implantavimas ir poodinė transluminalinė vainikinė angioplastika. Junginiai taip pat yra tinkami trombozinių komplikacijų, susijusių su ūmia promielocitine leukemija, diabetu, dauginėmis mielomomis, su septiniu šoku susijusia išsisėjusia intravaskuline koaguliacija, su žaibine purpura susijusia infekcija, suaugusių kvėpavimo patologijos sindromu, nepastovia angina, bei trombozinių komplikaciją susijusių su aortos vožtuvo arba vaskuliniais protezais, gydymui. Šie junginiai taip pat yra tinkami trombozinių susirgimą ypatingai pacientams, kurie turi didelę tokių susirgimų atsiradimo riziką profilaktikai.

Be to, šio išradimo junginia yra tinkami kaip in vitro ir in vivo diagnostiniai reagentai selektyviam Xa faktoriaus inhibavimui, neinhibuojant kitų koaguliacijos kaskados komponentą

B. Testavimas

Pagrindiniai biotestai, naudojami šio išradimo junginių inhibiciniam poveikiui į Xa faktorių pademonstruoti, yra paprasti chromogeniniai testai, apimantys tik serino proteazę, šio išradimo testuojamąjį junginį, substratą ir buferį (žr., pvz. Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, pp. 245-254). Pavyzdžiui, pagrindiniame teste gali būti naudojamos keturios audinių žmogaus serino proteazės - laisvas Xa faktorius, protrombinazė, trombinas (lla) ir audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA). tPA testas buvo sėkmingai panaudotas anksčiau, parodant nepageidaujamus fibrinolitinio proceso inhibavimo šalutinius efektus (žr. pvz., J. Med. Chem. (1993), Vol. 36, pp. 314-319).

Kitas biotestas, naudojamas šio išradimo junginių tinkamumo Xa faktoriaus inhibavimui pademonstruoti, rodo šių junginių veiksmingumą prieš laisvą Xa faktorių citrato turinčioje plazmoje. Pavyzdžiui, šio išradimo junginių antikoaguliantinis efektyvumas gali būti nustatomas naudojant arba protrombino laiką (PT), arba aktyvuoto dalinio tromboplastino laiką (aPTT), o junginių selektyvumas yra tikrinamas pagal trombino krešulio susidarymo laiko (TCT) testą. K, gautos iš pagrindinio fermentinio testo, koreliacija su K, gautos laisvam Xa faktoriui citrato turinčioje plazmoje, padės atrinkti junginius, kurie sąveikauja su kitais plazmos komponentais arba kuriuos inaktyvuoja kiti plazmos komponentai. Kį koreliacija su PT pailgėjimu yra reikalinga pademonstravimui in vitro, kad laisvo Xa faktoriaus inhibavimo gebos testas gali būti perkeliamas į veiksmingumą klinikiniame koaguliacijos teste. Be to, PT pailgėjimas citrato turinčios plazmos teste gali būti naudojamas matuoti poveikio trukmei paskesniuose farmakodinaminiuose tyrimuose.

Daugiau informacijos apie testus, skirtus šio išradimo junginių aktyvumui pademonstruoti, galima rasti R. Lottenberg et ai., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361 ir H. Ohno et ai., Thrombosis Research (1980), Vol. 19, pp. 579-588.

C. Bendrieji vartojimo būdai

Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos grynoje formoje arba atitinkamose farmacinėse kompozicijose gali būti vartojami bet kokiu priimtinu būdu arba su agentais, tarnaujančiais panašiems tikslams. Taigi, vartojimas gali būti, pavyzdžiui, peroralinis, per nosį, parenterinis, vietinis, transderminis arba rektalinis, kietos, pusiau kietos, liofilizuotų miltelių arba skystos dozuotos formos, tokios kaip, pavyzdžiui, tabletės, žvakutės, piliulės, minkštos elastinės ir kietos želatininės kapsulės, milteliai, tirpalai, suspensijos arba aerozoliai arba panašios, geriausia vienetinės dozuotos formos, tinkančios paprastam tikslių dozių įvedimui, pavidalu. į kompozicijas įeis įprastas farmacinis nešiklis arba pagalbinė medžiaga ir šio išradimo junginys kaip veiklusis agentas, ir, be to, gali įeiti kiti medicininiai agentai, farmaciniai agentai, nešikliai, adjuvantai ir t.t.

Paprastai, priklausomai nuo pageidaujamo vartojimo būdo, farmaciškai priimtinose kompozicijose bus nuo maždaug 1 masės % iki maždaug 99 masės % šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos ir nuo 99 masės % iki 1 masės % tinkamos farmacinės pagalbinės medžiagos. Geriau, kad kompozicijoje būtų nuo maždaug 5 masės % iki 75 masės % šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos, o likusią dalį sudarytų tinkamos farmacinės pagalbinės medžiagos.

Tinkamiausias vartojimo būdas yra peroralinis, naudojant įprastą dienos dozavimo režimą kuris gali būti pritaikytas pagal gydomos ligos sunkumo laipsnį. Tokiam peroraliniam vartojimui farmaciškai priimtina kompozicija, kurioje yra šio išradimo junginio(ių) arba jo farmaciškai priimtinos druskos, yra gaunama pridedant bet kokios iš normaliai naudojamų pagalbinių medžiagą tokių kaip, pavyzdžiui, farmacinės grynumo klasės manitolis, laktozė, krakmolas, paželatinintas krakmolas, magnio stearatas, natrio sacharinas, talkas, celiuliozės eteriniai dariniai, gliukozė, želatina, sacharozė, citratas, propilgalatas ir panašios. Tokioms kompozicijoms suteikiama tirpalą suspensiją tablečių, piliulių, kapsulių, miltelių, prolonguoto išsiskyrimo vaisto forma ir panašios.

Geriau, kad tokios kompozicijos turėtų kapsulės arba tabletės formą ir todėl taip pat turėtų skiediklį, tokį kaip laktozė, sacharozė, dikalcio fosfatas ir panašius; dezintegrantą tokį kaip natrio kroskarmeliozė arba jos dariniai; tepalą tokį kaip magnio stearatas ir panašius; ir rišiklį, tokį kaip krakmolas, gumiarabikas, polivinilpirolidonas, želatina, celiuliozės eteriniai dariniai ir panašius.

Šio išradimo junginiai arba jų farmaciškai priimtinos druskos taip pat gali būti įkomponuotos į žvakutes, naudojant, pavyzdžiui, nuo maždaug 0,5 % iki maždaug 50 % veikliojo ingrediento, įdėto į nešiklį, kuris organizme lėtai ištirpsta, pvz. į polioksietilenglikolius ir polietilenglikolius (PEG), pvz. PEG 1000 (96 %) ir PEG 4000 (4 %).

Skystos farmaciškai vartojamos kompozicijos gali būti pagaminamos, pavyzdžiui, ištirpinant, disperguojant ir t.t. šio išradimo junginį(-ius) (nuo maždaug 0,5 % iki maždaug 20 %) arba jo farmaciškai priimtiną druską ir galimus farmacinius adjuvantus nešiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, vanduo, fiziologinis druskos tirpalas, vandeninė dekstrozė, glicerolis, etanolis ir pan., tokiu būdu gaunant tirpalą arba suspensiją.

Jeigu norima, šio išradimo farmacinėse kompozicijose taip pat gali būti nedideli kiekiai pagalbinių medžiagų, tokių kaip drėkinantys arba emulguojantys agentai, pH buferinimo agentai, antioksidantai ir panašios, kaip antai citrinos rūgšties, sorbitano monolaurato, trietanolamino oleato, butilinto hidroksitolueno ir t.t.

Tokių dozuotų formų pagaminimo dabartiniai metodai šios srities specialistams yra žinomi arba bus aiškūs; žr., pavyzdžiui, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Skiriama kompozicija bet kuriuo atveju turės šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos efektyvų kiekį, reikalingą ligos būklės palengvinimui, inhibuojant Xa faktorių pagal šiame išradime duodamus patarimus.

Skiriamas šio išradimo junginių arba jų farmaciškai priimtinų druskų terapiškai efektyvus kiekis keisis priklausomai nuo įvairių faktorių įskaitant konkretaus naudojamo junginio aktyvumą junginio metabolinį stabilumą ir veikimo trukmę; paciento amžių, kūno masę, bendrą sveikatos stovį, lytį ir vartojamą maistą vartojimo būdą ir laiką ekskrecijos greitį; vaistų derinį; konkrečios ligos sunkumo laipsnį; ir gydomą šeimininką. Bendru atveju terapiškai efektyvi dienos dozė yra nuo maždaug 0,14 mg iki maždaug 14,3 mg šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos kilogramui kūno masės per dieną; geriau - nuo maždaug 0,7 mg iki maždaug 10 mg/kg kūno masės per dieną o geriausia - nuo maždaug 1,4 mg iki maždaug 7,2 mg/kg kūno masės per dieną. Pavyzdžiui, 70 kg asmeniui dozė turėtų būti nuo maždaug 10 mg iki maždaug 1,0 g šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinis druskos per dieną geriau - nuo maždaug 50 mg iki maždaug 700 mg per dieną o geriausia - nuo maždaug 100 mg iki maždaug 500 mg per dieną.

Tinkamiausi įgyvendinimo variantai

Kaip aprašyta aukščiau duotoje Išradimo santraukoje”, iš šio išradimo junginių tinkamiausia junginių grupė yra tokie junginiai, kuriuose Z¹ yra -0-, CH2O- arba -S(O)n- (kur n yra 0-2); Z² yra -O-, -CH2O- arba -S(O)n- (kur n yra 0-2); R¹ ir R⁴, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas arba -OR⁷; R² yra -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)S(O)₂R⁹ arba C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁷; R³ yra ureidogrupė, guanidinogrupė, -N(R⁷)R⁸, N(R⁷)C(O)R⁷, (1,2)-tetrahidropirimidinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)-imidazolilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas) arba (1,2)-imidazolinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas); kiekvienas R⁵ nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, alkilas, halogenalkilas; kiekvienas R⁶ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų tokių kaip kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), heterociklilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba heterociklilalkilas (kur heterociklile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); ir kiekvienas R⁹ yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

Iš šios junginių grupės tinkamiausia junginių pogrupė yra tokie junginiai, kuriuose Z¹ yra -O-; Z² yra -O-; R¹ yra vandenilis arba -OR⁷; R² yra -C(NH)NH₂; R³ yra (1,2)-tetrahidropirimidinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas), (1,2)-imidazolilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas) arba (1,2)imidazolinilas (kuriame gali būti alkilo pakaitas); R⁴ yra vandenilis; kiekvienas R⁵ yra vandenilis arba halogenas; ir kiekvienas R⁶ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), aralkilas (kurio arile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), heterociklilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba heterociklilalkilas (kur heterociklile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); ir kiekvienas R⁷ yra nepriklausomai vandenilis arba alkilas.

Iš šios junginių pogrupės tinkamiausia junginių klasė yra tokie junginiai, kuriuose Z¹ yra -O-; Z² yra -O-; R¹ yra -OR⁷; R² yra -C(NH)NH₂; R³ yra (1,2)imidazolilas (kuriame gali būti metilo pakaitas) arba (1,2)-imidazolinilas (kuriame gali būti metilo pakaitas); R⁴ yra vandenilis; R⁵ yra vandenilis; ir R⁶ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas); ir R⁷ yra vandenilis arba alkilas.

Iš šios junginių klasės tinkamiausia junginių poklasė yra tokie junginiai, kurie yra pasirinkti iš (I) formulės junginių:

Iš šios junginių poklasės tinkamiausi junginiai yra tie, kuriuose R¹ yra hidroksilas; R³ yra 1-metilimidazolin-2-ilas; o R⁶ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

Iš šių tinkamiausių junginių pats tinkamiausias junginys yra 4-hidroksi3-[[6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi)-2-(fenil)pirimidin-4-il]oksi]benzamidinas.

Iš aukščiau aprašytų junginių klasės kita tinkamiausia junginių poklasė yra tokie junginiai, kurie yra pasirinkti iš (II) formulės junginių:

,š šios junginių poklasės tinkamiausi junginiai yra tie, kuriuose R¹ yra hidroksilas; R³ yra 1-metilimidazolin-2-ilas; o R⁶ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupe, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

,š šių tinkamiausių junginių pats tinkamiausias junginys yra 4-hidroksi3-[[4-(3-(1-metilimid^azolin-2-il)fenoksi)-6-(fenil)pirimidin-2-il]oksi]benzamidinas.

Iš aukščiau aprašytų junginių klasės kita tinkamiausia junginių poklasė yra tokie junginiai, kurie yra pasirinkti iš (III) formulės junginių:

Iš šios junginių poklasės tinkamiausi junginiai yra tie, kuriuose R¹ yra hidroksilas; R³ yra 1-metilimidazolin-2-ilas; o R⁶ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupe, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

Iš šių tinkamiausių junginių pats tinkamiausias junginys yra 4-hidroksi3-[[2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi)-6-(fenil)pirimidin-4-il]oksi]benzamidinas.

Claims (9)

Šio išradimo junginių gavimas Dėl patogumo šio išradimo junginių gavimo tolimesnis aprašymas yra skirtas šio išradimo junginių, kuriuose ir Z1, ir Z2 yra -0-, o R2 yra -C(NH)NH2, gavimui. Tačiau reikėtų suprasti, kad panašūs sintezės procesai gali būti naudojami kitiems (I), (II) ir (III) formulių junginiams pagaminti. Taip pat reikėtų suprasti, kad tolimesniame aprašme pakaitų ir/arba kintamųjų (pvz., R7 ir R8) derinys pavaizduotose formulėse yra leidžiamas tik toks, jeigu toks derinys duoda stabilius junginius. (C) formulės junginių gavimas (C) formulės junginiai yra tarpiniai junginiai išradimo junginiams gauti ir yra pagaminami pagal žemiau parodytą 1 reakcijos schemą kurioje R5 ir R6 yra tokie, kaip nurodyta aukščiau “Išradimo santraukoje”, o R11 yra alkilas arba aralkilas:

1. S2222 (FXa testui) pradinis tirpalas: 6 mM dejonizuotame H2O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4X): 656 μΜ testavimo buferyje).

1. Žmogaus Xa faktoriaus pradinis tirpalas: 0,281 mg/ml testavimo buferyje, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2X): 106 ng/ml arba 2 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš naudojimą).

1 PAVYZDYS (I), (II) ir (Iii) formulės junginiai

A. Į 3-((6-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilą (0,4 g, 0,7 mmol), ištirpintą etanolyje (15 ml) ir atšaldytą sauso ledo/izopropanolio vonioje, burbuliukais leidžiamas dujinis HCI. Kai tirpalas įsisotina, reakcijos kolba sandariai užkemšama, paliekama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 valandų. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana trinama su eteriu. Eteris nudekantuojamas, ir liekana ištirpinama etanolyje (6 ml). Tirpalas atšaldomas sauso ledo/izopropanolio vonioje ir į tirpalą burbuliukais leidžiamas dujinis amoniakas. Reakcijos kolba užkemšama ir kaitinama alyvos vonioje 60 °C temperatūroje 2 valandas. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana gryninama HPLC metodu per C18 Dynamax kolonėlę, eliuuojant 10-40 % acetonitrilo vandenyje su 0,1 % trifluoracto rūgšties gradientu; gaunama 4hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2-fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino trifluoracto rūgšties druska, kuri yra gryna trifluoracto rūgšties druska; BMR (DMSO-d₆) 11,2 (s, 1), 10,4 (s, 1), 9,1 (s, 2), 8,9 (s, 2), 7,8 (m, 7), 7,4 (m, 4), 7,2 (d, 1), 6,7 (s, 1), 4,1 (m, 2), 4,0 (m, 2), 3,1 (s, 3) m.d.

B. Panašiu būdu buvo pagaminti tokie šio išradimo junginiai:

1 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (C) formulės junginiai

A. į etanolį (200 ml) pridedama natrio (7,9 g, 34 mmol). Kai ištirpsta, pridedama benzamidino hidrochlorido (20,0 g, 0,128 mmol) ir dietilo malonato (20 ml, 132 mmol). Reakcijos mišinys šildomas 4 valandas ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Pridedama hidrochlorido rūgšties, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga surenkama, ir išdžiovinus vakuuminėje krosnyje gaunama 10,8 g (45 %) 2-fenil-4,6-dihidroksipirimidino.

B. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (C) formulės junginiai:

1 reakcijos schema (A) ir (B) formulių junginiai yra gaunami iš prekybininkų arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.

Bendru atveju (C) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant alkanolį, geriausia etanolį, imant molinį perteklių šarminio metalo, geriausia natrio. Po to, kai metalas visiškai ištirpsta, į šį tirpalą kambario temperatūroje ekvimoliniais kiekiais pridedama (A) formulės junginio ir (B) formulės junginio. Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu apie 4-6 valandas, geriau apie 4 valandas. Tirpiklis nugarinamas, ir į reakcijos mišinį pridedama stiprios rūgšties, geriausia hidrochlorido rūgšties; susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunamas (C) formulės junginys.

(G) formulės junginių gavimas (G) formulės junginiai yra tarpiniai junginiai išradimo junginiams gauti ir yra pagaminami pagal žemiau parodytą 2 reakcijos schemą kurioje R⁵ ir R⁶ yra tokie, kaip nurodyta aukščiau “Išradimo santraukoje, o R¹¹ yra alkilas arba aralkilas:

(2) 16 nM trombino ir 300 μΜ S2302 ir (3) 10 nM tPS ir 371 μΜ arba 280 μΜ S2288. Standartinio junginio-inhibitoriaus koncentracija teste buvo nuo 5 μΜ iki 0,021 μΜ esant 1-3 praskiedimui. Tiriamųjų junginių koncentracijos teste paprastai buvo nuo 10 μΜ iki 0,041 μΜ esant nuo 1 iki 3 praskiedimui.

Veiksmingiems tiriamiesiems junginiams teste naudotų Xa faktoriaus koncentracijų tirpalai buvo dar praskiesti 100 kartų (100 nM iki 0,41 nM) arba 1000 kartų (10 nM iki 0,041 nM). Visos naudotos substratų koncentracijos yra lygios jų Km reikšmėms šio testo sąlygomis. Testai buvo atlikti kambario temperatūroje.

Pirmoji testo stadija buvo 10 mM tiriamųjų junginių pradinių tirpalų pagaminimas DMSO (veiksmingiems tiriamiesiems junginiams 10 mM pradiniai tirpalai buvo paskui praskiesti iki 0,1 arba 0,01 μΜ Xa faktoriaus testo atveju), po to tiriamųjų junginių darbinių tirpalų (4X) pagaminimas, atliekant 10 mM pradinių tirpalų praskiedimų seriją su Biomek 1000 96 gilių duobučių plokštelėse tokiu būdu:

(a) pagaminamas 40 μΜ darbinis tirpalas, praskiedžiant 10 mM pradinį tirpalą 1 iki 250 testavimo buferiu per dvi stadijas: 1 iki 100 ir 1 iki 2,5.

(b) padaromi 40 μΜ tirpalo kiti penki serijiniai praskiedimai (1:3) (600 μΙ kiekvienai koncentracijai). Teste buvo naudoti šeši praskiesti tiriamojo junginio tirpalai.

Standartinis junginys-inhibitorius (5 mM pradinis tirpalas) arba DMSO (kontrolė) perėjo tas pačias praskiedimo stadijas, kaip ir aukščiau aprašyti tiriamieji junginiai.

Kita testo stadija buvo tiriamojo junginio darbinių tirpalų (4X) (nuo 40 μΜ iki 0,164 μΜ) išpilstymas su Biomek po 50 μΙ, imant tą pačią koncentraciją du kartus, į mikrotitro plokšteles. Į šias duobutes su Biomek pridedama po 100 μΙ fermento darbinio tirpalo (2X). Gauti tirpalai buvo inkubuojami kambario temperatūroje 10 minučių.

. Į šiuos tirpalus su Biomek pridedama 50 μΙ substrato darbinio tirpalo (4X).

Fermentinė kinetika buvo matuojama esant 405 nm bangos ilgiui 10 sekundžių intervalais penkias minutes THERMOmax plokštelių matuokliu kambario temperatūroje. Kai buvo reikalinga mažesne Xa faktoriaus koncentracija Xa faktoriaus teste, fermentinė kinetika buvo matuojama penkiolika minučių (0,2 nM Xa faktoriaus) arba trisdešimt minučių (0,1 nM Xa faktoriaus) kambario temperatūroje.

Tiriamųjų junginiu K apskaičiavimas

Remiantis pirmųjų penkių minučių atskaitymais buvo apskaičiuoti fermentiniai pradiniai greičiai kaip mOD/min. IC50 reikšmės buvo nustatytos apdorojant duomenis pagal log-logit lygtį (tiesinė) arba Morrison’o lygtį (netiesinė) EXCEL skaičiuokle. Tada buvo gautos Kj reikšmės IC50 padalinant iš 2. Paprastai mažesnės nei 3 Ki reikšmės (Xa faktoriui) buvo apskaičiuotos iš Morrison’o lygties.

Šio išradimo junginiai, ištyrus juos šiame teste, parodė selektyvų sugebėjimą inhibuoti žmogaus Xa faktorių ir žmogaus trombiną.

2. S2302 (trombino testui) pradinis tirpalas: 10 mM dejonizuotame H₂O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4X): 1200 μΜ testavimo buferyje).

2. Žmogaus trombino pradinis tirpalas: Koncentracija yra tokia, kokią nurodo tiekėjas, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2X):

1200 ng/ml arba 32 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš naudojimą).

2 PAVYZDYS

Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių peroralinio vartojimo farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:

A. Inoredientai % masė/masė Šio išradimo junginys 20,0 % Laktozė 79,5 % Magnio stearatas 0,5 % Šie ingredientai sumaišomi ir išpilstomi į kieto apvalkalo želatinines kapsules, į kiekvieną kapsulę įpilant 100 mg; vienoje kapsulėje bus maždaug pilna dienos dozė. B. Inoredientai % masė/masė Šio išradimo junginys 20,0 % Magnio stearatas 0,9 % Krakmolas 8,6 % Laktozė 69,6 % PVP (polivinilpirolidonas) 0,9 % Šie ingredientai, išskyrus magnio stearatą sumaišomi ir granuliuojami, granuliavimo skysčiu naudojant vandenį. Tada kompozicija išdžiovinama, sumaišoma su magnio stearatu ir suformuojamos tabletės. atitinkama tabletavimo mašina C. Inqredientai Šio išradimo junginys 0,1 g Propilenglikolis 20,0 g Polietilenglikolis 400 20,0 g Polisorbatas 80 1,0g Vanduo kiek reikia iki 100 ml Šio išradimo junginys ištirpinamas propilenglikolyje, polietilenglikolyje 400 ir polisorbate 80. Po to pridedamas reikiamas kiekis vandens maišant, kad būtų gaunama 100 ml tirpalo, kuris nufiltruojamas ir išpilstomas į buteliukus. D. Inoredientai % masė/masė Šio išradimo junginys 20,0 % Žemės riešutų aliejus 78,0 % Spanas 60 2,0 %

Šie ingredientai išlydomi, sumaišomi ir išpilstomi į minkštas elastines kapsules.

E. Ingredientai % masė/masė

Šio išradimo junginys 1,0 %

Metil- arba karboksimetilceliuliozė 2,0 %

0,9 % valgomosios druskos tirpalas kiek reikia iki 100 ml

Šio išradimo junginys ištirpinamas celiuliozės/valgomosios druskos tirpale, nufiltruojamas ir supilstomas į vartojimui skirtus buteliukus.

2-(piperidin-1-il)metil-4,6-dichlorpirimidinas.

D. Panašiu į aukščiau A paragrafuose aprašytą būdu gali būti pagaminti šie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti: 6-(4-metilfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

2-(imidazolin-2-il)-4,6-dichlorpirimidinas; ir

2-(piridin-2-il)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(1 -etilpiperidin-4-il)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(4-(aminokarbonil)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(4-(dimetilamino)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(4-metoksilfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(4-(benziloksi)fenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(4-fenilfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2-(3-chlorfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

2 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (G) formulės junginiai

A. Į etanolį (100 ml) pridedama natrio (3,3 g, 14 mmol). Kai ištirpsta, pridedama tiokarbamido (10,7 g, 14 mmol) ir etilbenzoilacetato (24 ml, 14 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas 16 valandų ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Pridedama vandens liekanai ištirpinti, pridedama hidrochlorido rūgšties, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga surenkama, ir išdžiovinus vakuuminėje krosnyje gaunama 16 g (56 %) 2-merkapto-4-hidroksi-6fenilpirimidino.

B. Pagaminama 2-merkapto-4-hidroksi-6-fenilpirimidino (8,6 g, 42 mmol) ir chloracto rūgšties (8,5 g, 90 mmol) suspensija vandenyje (100 ml). Pavirinus mišinį su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas, pridedama hidrochlorido rūgšties ir nuosėdos nufiltruojamos. Išdžiovinus kietą medžiagą vakuuminėje krosnyje, gaunama 6,6 g (83 %) 2,4-dihidroksi-6-fenilpirimidino.

C. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (G) formulės junginiai: 6-(4-metilfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(3-chlorfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-fenilfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(benziloksi)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-metoksilfenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(dimetilamino)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas; 6-(4-(aminokarbonil)fenil)-2,4-dihidroksipirimidinas;

2-(piridin-2-il)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(imidazolin-2-il)-4,6-dihidroksipirimidinas; ir 2-(piperidin-1-il)metil-4,6-dihidroksipirimidinas.

D. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu gali būti pagaminti kiti (C) formulės junginiai.

2-(1-etilpiperidin-4-il)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(4-(dimetilamino)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(4-(aminokarbonil)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas; 2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2-(4-metoksilfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2-(4-(benziloksi)fenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2-(4-fenilfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2-(3-chlorfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2-(4-metilfenil)-4,6-dihidroksipirimidinas;

2 reakcijos schema

S^NH₂ nh₂ (D) (D) ir (E) formulių junginiai yra gaunami iš prekybininkų arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.

Bendru atveju (G) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant alkanolį, geriausia etanolį, imant molinį perteklių šarminio metalo, geriausia natrio. Po to, kai metalas visiškai ištirpsta, į šį tirpalą kambario temperatūroje ekvimoliniais kiekiais pridedama (D) formulės junginio ir (E) formulės junginio. Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu apie 8-16 valandų, geriau apie 16 valandų. Tirpiklis nugarinamas ir liekana ištirpinama vandenyje. Į šį tirpalą pridedama stiprios rūgšties, geriausia hidrochlorido rūgšties, susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunamas (G) formulės junginys.

(H) formulės junginių gavimas (H) formulės junginiai yra tarpiniai junginiai išradimo junginiams gauti ir yra pagaminami pagal žemiau parodytą 3 reakcijos schemą kurioje R⁵ ir R⁶ yra tokie, kaip nurodyta aukščiau Išradimo santraukoje:

3. S2288 (tPA testui) pradinis tirpalas: 10 mM dejonizuotame H₂O, laikomas 4 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (4X): 1484 μΜ testavimo buferyje Sigma tPA atveju arba 1120 μΜ - American Diagnostica tPA atveju).

Standartinio junginio-inhibitoriaus pradinis tirpalas:

3. Žmogaus audinių plazminogeno aktyvatoriaus (tPA) (Dvi grandinės,

Sigma arba American Diagnostica Ine.) pradinis tirpalas: Koncentracija yra tokia, kokią nurodo tiekėjas, laikomas -80 °C temperatūroje (darbinis tirpalas (2X): 1361 ng/ml arba 20 nM testavimo buferyje, pagaminamas prieš naudojimą).

Chromogeniniai substratai (Pharmacia Heparin Ine.):

3 PAVYZDYS

Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių parenterinio vartojimo farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-((6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:

Ingredientai

Šio išradimo junginys 0,02 g

Propilenglikolis 20,0 g

Polietilenglikolis 400 20,0 g

Polisorbatas 80 1,0 g

0,9 % valgomosios druskos tirpalas kiek reikia iki 100 ml

Šio išradimo junginys ištirpinamas propilenglikolyje, polietilenglikolyje 400 ir polisorbate 80. Po to maišant pridedamas reikiamas kiekis 0,9 % valgomosios druskos tirpalo, gaunant 100 ml i.v. tirpalo, kuris nufiltruojamas per 0,2 pm membraninį filtrą ir išfasuojamas steriliomis sąlygomis.

3-[(6-(piperidin-1-il)metil-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas.

D. Panašiu į aukščiau duotame A paragrafe aprašytu būdu gali būti pagaminami kiti šio išradimo junginiai.

3-[(6-(imidazolin-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas; ir

3-[(6-(piridin-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(1-etilpiperidin-4-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(piperidin-4-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(4-aminokarbonil)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(3-(metilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(4-aminofenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(4-metoksifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(4-hidroksifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(4-fenilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(3-chlorfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(4-metilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(piperidin-1-il)metil-6-[3-(1-metilimidazolin-2-ii)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(imidazolin-2-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(piridin-2-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-((2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(piperidin-4-il)-6-[3-(1 -metilimidazoiin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(4-aminokarbonil)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(3-(metilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(4-aminofenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-ii)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(4-metoksifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(4-hidroksifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(4-fenilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(2-(3-chlorfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

3-[(6-(piperidin-1-il)metil-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas.

E. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu gali būti pagaminami kiti tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti.

3-[(6-(imidazo,in-2-il)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas; ir

3-((6-(piridin-2-il)-2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-((6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-((6-( 1 -(benzil oksikarbonil)piperidi n-4-iI)-2-[3-(1 -metil imidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-aminokarbonil)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-iI)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-metoksifenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-(benziloksi)fenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-fenilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(3-chlorfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-metilfenil)-2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(piperidin-1-il)metil-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas.

D. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu yra pagaminti tokie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti:

3-[(2-(imidazolin-2-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas; ir

3-[(2-(piridin-2-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-((2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-((2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-aminokarbonil)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4il)oksi|-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-metoksifenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-(benziloksi)fenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-fenilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-iI)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(3-chlorfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-6-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas.

C. Panašiu būdu yra pagaminti šie (M) formulės junginiai: 3-[(2-(4-metilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-((6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(6-(piridin-2-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(6-(imidazolin-2-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; ir 3-[(6-(piperidin-1-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas.

E. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu gali būti pagaminti kiti tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti:

3-((6-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-((6-(4-(aminokarbonil)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-(dimetilamino)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-metoksilfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-(benziloksi)fenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(4-fenilfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(6-(3-chlorfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-((6-(4-metilfenil)-2-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-((2-(1 -etilpiperidin-4-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(2-(piridin-2-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(2-(imidazolin-2-il)- 6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; ir 3-[(2-(piperidin-1-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas.

D. Panašiu į aukščiau aprašytą būdu buvo pagaminti tokie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti:

3-((2-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-((2-(4-(aminokarbonil)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-(dimetilamino)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-metoksilfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas; 3-[(2-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-(benziloksi)fenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-fenilfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(3-chlorfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-(4-metilfenil)-6-chlorpirimidin-4-il)oksi])-4-(benziloksi)benzonitrilas;

3-[(2-chlor-6-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas.

C. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (K) formulės junginiai:

3- [(6-chlor-4-fenilpirimidin-2-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilas; ir

3 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (H) formulės junginiai

A. į4,6-dihidroksi-2-fenilpirimidiną(10,8g, 57 mmol) pridedama fosforo oksichlorido (58 ml, 62 mmol) ir N,N-dietilanilino (16 ml, 10 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas, į tirpalą pridedama ledo ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga surenkama, ir išdžiovinus vakuuminėje krosnyje gaunama 11,4 g (88 %) 4,6-dichlor-2-fenilpirimidino; lyd. temp. 94-95 °C.

B. Panašiu būdu buvo gautas toks junginys: 2,4-dichlor-6-fenilpirimidinas; lyd. temp. 85-87 °C.

C. Panašiu būdu buvo gauti šie (H) formulės junginiai: 2-(4-metilfenil)-4,6-dichlorpirimidinas;

3 reakcijos schema (C) junginys yra pagaminmas čia aprašytais būdais.

Bendru atveju (H) formulės junginiai yra pagaminami veikiant (C) formulės junginį nedideliu moliniu pertekliumi chlorinimo agento, geriausia fosforo oksichlorido, esant bazės, tokioš kaip Ν,Ν-dietilanilinas. Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maždaug 2-4 valandas, geriausia apie 3 valandas, po to į tirpalą pridedama ledo ir gaunamos nuosėdos, kurios surenkamos, ir išdžiovinus gaunamas (H) formulės junginys.

Panašiu būdu gali būti chlorinami (G) formulės junginiai, gaunant dichlor-pakeistus junginius.

(la) formulės junginių gavimas (la) formulės junginiai yra šio išradimo junginiai, pasirinkti iš (I) formulės, ir yra pagaminami kaip parodyta žemiau duotoje 4 reakcijos schemoje, kurioje R¹, R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ yra tokie, kaip apibūdinta aukščiauu “Išradimo santraukoje”. Prieš 1 stadiją (H) formulės, (J) formulės ir (L) formulės junginiai, kurių R¹, R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ pakaituose yra papildoma reaktinga hidroksilo arba aminogrupė, gali būti veikiami atitinkama deguonį arba azotą blokuojančia grupe specialistams žinomais būdais, tokiais kaip aprašyti Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis (1981), John Wiley & Sons, Nevv York. Tokie blokuoti pakaitai turėtų būti deblokuojami 3 stadijos reakcijos sąlygomis, gaunant norimus R¹, R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ pakaitus. Kitu atveju, (H) formulės, (J) formulės ir (L) formulės junginiai jau gali būti formoje su blokuotu deguonies arba azoto atomu ir gali būti deblokuojami specialistams žinomais būdais arba gali tapti deblokuotais 3 stadijos reakcijos sąlygomis, susidarant norimam pakaitui.

(j) (H) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais. (J) formulės ir (L) formulės junginiai yra gaunami iš prekybininkų arba gali būti pagaminami specialistams žinomais būdais.

Bendru atveju, (la) formulės junginiai yra pagaminami pirmiausia veikiant (H) formulės junginį aprotoninaime tirpiklyje, pavyzdžiui, acetonitrile, ekvimoliniu kiekiu (J) formulės junginio esant bazės, pavyzdžiui, cezio karbonato, nuo maždaug 20 °C iki 120 °C temperatūros, geriausia kambario temperatūroje, tokį laiką kad jo pakaktų norimai reakcijai įvykti, kontroliuojant plonasluoksne chromatografija (TLC). Po to (K) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio pagal standartines išskyrimo metodikas, tokias kaip ekstrakcija, tirpiklio nugarinimas vakuume ir sparčioji chromatografija.

Tada (K) formulės junginys yra veikiamas aprotoniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, DMSO, ekvimoliniu kiekiu (L) formulės junginio, esant bazės, pavyzdžiui, cezio karbonato, maždaug nuo 20 °C iki 120 °C temperatūrų intervale, geriau maždaug 50 °C temperatūroje, tokį laiką kad jo pakaktų norimai reakcijai pilnai įvykti, pavyzdžiui, maždaug 24 valandas. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir po to (M) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio pagal standartines išskyrimo metodikas, tokias kaip ekstrakcija, tirpiklio nugarinimas vakuume ir sparčioji chromatografija.

(M) formulės junginys ištirpinamas bevandeniame alkanolyje, geriausia etanolyje, po to į tirpalą pridedama bevandenės mineralinės rūgšties, geriausia HCI, per laiką kurio reikia, kad tirpalas įsisotintų rūgštimi, palaikant maždaug -78 °C reakcijos temperatūrą Kai įsisotina, reakcijos indas sandariai uždaromas, reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 12-24 valandas, geriausia apie 18 valandų. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta liekana ištirpinama šviežiame bevandeniame alkanolyje, geriausia etanolyje, po to veikiama bevandeniu amoniaku (dujiniu) temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki maždaug 100 °C temperatūros maždaug 1-48 valandas, geriausia maždaug 60 °C temperatūroje apie 2 valandas. Po to (la) formulės junginys yra išskiriamas iš reakcijos mišinio pagal standartines išskyrimo metodikas, pavyzdžiui, nugarinant tirpiklį vakuume ir gryninant didelio efektyvumo skysčių chromatografijos (HPLC) metodu. Šioje paskutinėje stadijoje (G) formulės junginiai, kuriuose bet kuris iš R¹, R³, R⁴, R⁵ arba R⁶ pakaitų yra blokuoto deguonies arba azoto formoje, yra deblokuojami, gaunant (la) formulės junginius, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵ arba R⁶ yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau “Išradimo santraukoje.

Kitu atveju, vietoj aukščiau aprašytos liekanos veikimo amoniaku (dujiniu), gauta liekana gali būti veikiama NH₂OR⁷ formulės junginiu, ir gaunamas atitinkamas (la) formulės junginys, kuriame R² yra C(NH)N(H)OR⁷.

(la) formulės junginiai, kuriuose R³ yra -C(NH)NH₂ arba C(NH)N(H)OR⁷, yra gaunami iš atitinkamų ciano junginių panašiu būdu, kaip aprašyta aukščiau (M) formulės junginių atveju.

(la) formulės junginiai, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi alkoksikarbonilo grupę arba -C(O)OR⁷ grupę, kurioje R⁷ yra arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) gali būti pagaminami iš atitinkamos aktyvuotos rūgšties, tokios kaip halogenanhidridas, panaudojant specialistams žinomas metodikas.

(la) formulės junginiai, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi aminokarbonilo grupę, monoalkilaminokarbonilo grupę, dialkilaminokarbonilo grupę, -C(O)N(R⁷)R⁸ grupę arba -C(O)OR⁷ grupę (kuriose kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), taip pat gali būti hidrolizuojami rūgštinėmis sąlygomis, gaunant atitinkamus šio išradimo junginius, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi karboksi- arba -C(O)OH grupę.

(la) formulės junginiai, kuriuose kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi karboksigrupę, alkoksikarbonilo grupę arba -C(O)OR⁷ grupę, kurioje R⁷ yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkiloksigrupė, aminogrupę, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas), taip pat gali būti amidinami standartinėmis amidinimo sąlygomis, susidarant atitinkamiems (la) formulės junginiams, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi aminokarbonilo grupę, monoalkilaminokarbonilo grupę, dialkilaminokarbonilo grupę arba -C(O)N(R⁷)R⁸ grupę, kurioje R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkiloksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupę, karboksigrupę, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

(la) formulės junginiai, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi nitrogrupę, taip pat gali būti redukuojami standartinėmis sąlygomis, gaunant atitinkamus (la) formulės junginius, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi aminogrupę, kurie taip pat gali būti veikiami atitinkamais alkilinimo agentais arba acilinimo agentais, gaunant atitinkamus (la) formulės junginius, kuriuose R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ arba R⁹ turi monoalkilaminogrupę, dialkilaminogrupę, -N(R⁷)R⁸ grupę arba -NR⁷C(O)R⁷ grupę, kur kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

(la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami atitinkamu halogenanhidridu, geriausia chloranhidridu, arba atitinkamu rūgšties anhidridu arba ekvivalentu, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R² yra C(NH)N(H)C(O)R⁷, kur R⁷ yra vandenilis, alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

Kitu atveju, (la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami junginiu, kurio formulė CI-C(O)-OR⁹ arba jo funkciniu ekvivalentu, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R² yra -C(NH)N(H)C(O)OR⁹, kur R⁹ yra alkilas, arilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip haiogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas) arba aralkilas (kuriame gali būti pakaitų, tokių kaip haiogenas, halogenalkilas, alkilas, arilas, aralkilas, hidroksilas, alkoksigrupė, aralkoksigrupė, aminogrupė, dialkilaminogrupė, monoalkilaminogrupė, nitrogrupė, karboksigrupė, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, monoalkilaminokarbonilas arba dialkilaminokarbonilas).

Kitu atveju, (la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami junginiais, kurių formulė R⁹-S(O)2-imidazolas (kurioje R⁹ yra toks, kaip apibūdinta aukščiau “Išradimo santraukoje”), poliniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, kambario temperatūroje, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R² yra -C(NH)N(H)S(O)2R⁹, kur R⁹ yra apibūdintas aukščiau “Išradimo santraukoje”.

Kitu atveju, (la) formulės junginiai taip pat gali būti veikiami atitinkamai N-R⁷-pakeistu fenilkarbamatu poliniame tirpiklyje, geriausia metileno chloride, kambario temperatūroje maždaug 6-24 valandas, geriausia 12 valandų, gaunant šio išradimo junginius, kuriuose R² yra -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁷, kur R⁷ yra apibūdintas aukščiau “Išradimo santraukoje.

(la) formulės junginiai, kuriuose yra nesuoksidintas sieros atomas, gali būti oksidinami atitinkamu oksidinimo agentu, gaunant junginius, turinčius oksidintą sierą (t.y. -S(O)_n-, kur n yra 1 arba 2).

Panašiu būdu, kaip aukščiau aprašytos reakcijos, gali būti pagaminami (II) ir (III) formulės junginiai.

Visi šio išradimo junginiai, pagaminti kaip aprašyta aukščiau, kurie egzistuoja laisvos bazės arba rūgšties formoje, gali būti paverčiami jų farmaciškai priimtinomis druskomis, veikiant atitinkama neorganine arba organine baze arba rūgštimi. Pagal aukščiau duotą aprašymą pagamintų junginių druskos gali būti paverstos jų laisvos bazės arba rūgšties forma panaudojant standartines metodikas.

*****

Tolimesni būdingi paruošiamieji pavyzdžiai ir kiti pavyzdžiai yra duodami kaip orientyras išradimo praktikai ir nelaikoma, kad jie apriboja šio išradimo apimtį.

4 PAVYZDYS

Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių žvakučių formos farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą lngredientai % masė/masė

Šio išradimo junginys 1,0 %

Polietilenglikolis 1000 74,5 %

Polietilenglikolis 4000 24,5 %

Šie ingredientai išlydomi kartu, sumaišomi šildant ant vandens vonios ir supilami į formas po 2,5 g bendros masės.

4-hidroksi-3-[(4-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-6-fenilpirimidin-2il)oksi]benzamidinas ir 4-hidroksi-3-((2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-6fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino trifluoracto rūgšties druska, BMR (DMSO36 d₆) 10,4 (s, 1), 9,1 (m, 2), 8,8 (m, 2), 8,0 (d, 2), 7,4-7,8 (m, 11), 7,1 (m, 1), 4,0 (m, 4), 3,1 (s, 3) m.d.

C. Panašiu būdu yra pagaminti tokie šio išradimo junginiai: 3-[(2-(4-metilfenil)-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]pirimidin-4-il)oksi]-4hidroksibenzamidinas;

4 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (K) formulės junginiai

A. Į 4,6-dichlor-2-fenilpirimidiną (1,5 g, 6,7 mmol) acetonitrile (20 ml) pridedama CS2CO3 (2,4 g, 7,4 mmol) ir 3-hidroksi-4-(benziloksi)benzonitrilo (1,5 g, 6,5 mmol). Pamaišius 24 valandas, į reakcijos mišinį pridedama vandens, ir nusiurbus susidariusią kietą medžiagą gaunama 2,6 g 3-[(6-chlor2- fenilpirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilo.

B. Panašiu būdu buvo pagaminti tokie tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti.

5 mM DMSO, laikomas -20 °C temperatūroje.

Tiriamųjų junginių (šio išradimo junginių) pradiniai tirpalai:

10 mM DMSO, laikomi -20 °C temperatūroje.

Testo metodika:

Testai buvo atliekami 96 duobučių mikrotitro plokštelėse, imant 200 μΙ bendrą tūrį. Testo komponentų galutinės koncentracijos buvo 50 mM Tris-HCI,

150 mM NaCi, 2,5 mM CaCi₂, 0,1 % polietilenglikolio 6000, pH 7,5, nesant arba esant standartinio inhibitoriaus arba tiriamųjų junginių, o fermento ir substrato koncentracijos buvo tokios: (1) 1nM Xa faktoriaus (0,1 nM arba 0,2 nM Xa junginiams, kurių K|Xa yra žemos pikomolių eilės) ir 164 μΜ S 2222;

5 PAVYZDYS

Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių įpurškimo būdu vartojamų farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:

Ingredientai % masė/masė

Labai susmulkintas šio išradimo junginys 1,0 %

Labai susmulkinta laktozė 99,0 %

Šie ingredientai sumalami, sumaišomi ir sudedami į įpurškiklį su dozavimo siurbliu.

5 PARUOŠIAMASIS PAVYZDYS (M) formulės junginiai

A. Į 3-[(6-chlor-2-fenilpirimidin-4-il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilą (1,0 g, 2,4 mmol) DMSO (12 ml) pridedama CS2CO3 (0,8 g, 2,5 mmol) ir 2-(3hidroksifenil)-1-metilimidazolino (0,44 g, 2,5 mmol). Pamaišius alyvos vonioje 50 °C temperatūroje 24 valandas, reakcijos mišinys paskirstomas tarp vandens ir etilacetato. Atskiriami sluoksniai, plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (Na₂SO₄) ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant CH2Cl2/MeOH/NH₄OH (120/5/1) ir gaunama 0,5 g 3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2-fenilpirimidin-4il)oksi]-4-(benziloksi)benzonitrilo.

B. Panašiu būdu buvo pagaminti šie (M) formulės junginiai: 3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-4-fenilpirimidin-2-il)oksi]-4(benziloksi)benzonitrilas; ir

6 PAVYZDYS

Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių pulverizuojamos formos farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:

Ingredientai % masė/masė

Šio išradimo junginys 0,005 %

Vanduo 89,995 %

Etanolis 10,000%

Šio išradimo junginys ištirpinamas etanolyje ir praskiedžiamas vandeniu. Po to kompozicija supilstoma į pulverizatorius su dozavimo siurbliu.

6-(piperidin-1-ii)metil-2,4-dichlorpirimidinas.

E. Panašiu būdu gali būti pagaminti kiti tarpiniai junginiai šio išradimo junginiams gauti.

6-(imidazolin-2-il)-2,4-dichlorpirimidinas; ir

6-(piridin-2-il)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(1-(benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-{4-(aminokarbonil)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(4-(dimetilamino)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(3-((metil)(benziloksikarbonil)amino)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(4-(benziloksikarbonilamino)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(4-metoksilfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(4-(benziloksi)fenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(4-fenilfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(3-chlorfenil)-2,4-dichlorpirimidinas;

6-(piperidin-1-il)metil-2,4-dihidroksipirimidinas.

D. Panašiu į aukščiau A ir B paragrafuose aprašytą būdu gali būti pagaminti kiti (G) formulės junginiai.

6-(imidazolin-2-il)-2,4-dihidroksipirimidinas; ir

6-(piridin-2-il)-2,4-dihidroksipirimidinas;

6-( 1 -eti I pi peri d ίη-4-i I )-2,4-di hidroksi piri mid inas;

6-(1-( benziloksikarbonil)piperidin-4-il)-2,4-dihidroksipirimidinas;

7 PAVYZDYS

Šis pavyzdys iliustruoja reprezentacinių aerozolio formos farmacinių kompozicijų, kuriose yra šio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, pvz. 4-hidroksi-3-[(6-[3-(1 -metilimidazolin-2-il)fenoksi]-2fenilpirimidin-4-il)oksi]benzamidino, pagaminimą:

Ingredientai Šio išradimo junginys Propelentas 11/12 Oleino rūgštis % masė/masė

0,10%

98,90 % 1,00%

Šio išradimo junginys yra disperguojamas oleino rūgštyje ir propelentuose. Po to gautas mišinys supilstomas j aerozolinius konteinerius, turinčius dozavimo vožtuvą.

8 PAVYZDYS (Xa faktoriaus ir trombino testavimas in vitro)

Šis testas parodo šio išradimo junginių aktyvumą Xa faktoriaus, trombino ir audinių plazminogeno aktyvatoriaus atžvilgiu. Šie aktyvumai buvo nustatyti iš fermento katalizuojamo peptidinio p-anilido skaldymo pradinio greičio. Skaldymo produktas - p-nitroanilinas - sugeria ties 405 nm, moliniam ekstinkcijos koeficientui esant 9920 M'¹ cm'¹.

Reagentai ir tirpalai

Dimetilsulfoksidas (DMSO) (Baker analitinės grynumo klasės).

Testavimo buferis:

50 mM Tris-HCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI₂, ir

0,1 % polietilenglikolio 6000, pH 7,5.

Fermentai (Enzyme Research Lab.):

9 PAVYZDYS (Žmogaus protrombinazės in vitro testas)

Šis testas rodo šio išradimo junginių sugebėjimą inhibuoti protrombinazę. Protrombinazė (PTazė) katalizuoja protrombino aktyvavimą susidarant fragmentui 1,2 plius trombinui, tarpiniu dariniu esant meizotrombinui. Šis testas yra galinio taško testas. Protrombinazės aktyvumas yra matuojamas pagal trombino (vieno iš reakcijos produktų) aktyvumą arba pagal susidariusį trombino kiekį priklausomai nuo laiko remiantis standartine trombino kreive (nM nuo mOD/min). Šio išradimo junginių IC50 (PTazė) nustatymui PTazės aktyvumas buvo išreikštas pagal trombino aktyvumą (mOD/min).