CZ86199A3 - Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel - Google Patents
Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel Download PDFInfo
- Publication number
- CZ86199A3 CZ86199A3 CZ99861A CZ86199A CZ86199A3 CZ 86199 A3 CZ86199 A3 CZ 86199A3 CZ 99861 A CZ99861 A CZ 99861A CZ 86199 A CZ86199 A CZ 86199A CZ 86199 A3 CZ86199 A3 CZ 86199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxy
- hydroxy
- methyl
- phenoxy
- benzamidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel (57) Anotace:
Benzamidinové dériváty substituované cyklickou aminokyselinou nebo cyklické hydroxykyselinové deriváty obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII, ve kterých A je -C/R8/= nebo N=, Z1 a Z2 navzájem na sobě nezávisle znamenají -O-, -N/Ř9/-, -S-, -S/O/-, -S/O/2nebo -OCH2-, R2 je -C/NH/NH2, C/NH/N/H/OR9, -C/NH/N/H/C/O/OR12, C/NH/N/H/C/O/R9, -C/NH/N/H/S/O/2R12 nebo -C/NH/N/H/C/O/N/H/R9, R7 je N/R/9-/C/R9//R10//n-R13 /ve které n je 0 až 4/, -O-/C/R9//R10//n-R13 /ve které n je 0 ž 4/ nebo -N/R14/R15, přičemž R1 a R 3 až R6 ° mají specifický význam. Tyto látky jsou vhodné jako protisrážecí činidla. Do rozsahu rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin k léčení nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
C07D 401/12 C 07 D 401/14 C 07 D 417/14 A 61 K 31/44 A 61 K 31/415
Λ
SU- W
etívofcál
W Ď3 PRAHA 2, g
Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydroxykyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel.
Oblast techniky
Vynález se týká monocyklických N-heterocyklických sloučenin, které jsou substituovány cyklickou aminokyselinou nebo cyklických hydroxykyselinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují enzym, faktor Xa, a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodně použitelné jako protisrážecí činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a dále použití těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem jeden na jeden s vápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na trombin. Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fibrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrinu.
V tomto systému koagulační kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy) systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, str. 10363; a Cell (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulační kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu • · · působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viz. Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serinové proteázy s třemi doménami Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Vila a komplexu tkáňového faktoru.
Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí (Xa burst) a komplexem faktoru IXa a faktoru VIIIA (TENáza) na udržovací dráze (sustained Xa) v uvedené koagulační kaskádě. Po poškození cévy se dráha Xa burst aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF). Zintenzivňující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku zvýšené produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy (sustained Xa). Zeslabující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI, který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí (Xa burst). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulační kaskády faktorem Xa.
Základní výhodou inhibičního faktoru Xa oproti trombinu při zabraňování koagulaci je ohnisková (neboli centrální) role tohoto faktoru Xa oproti trombinu, který má více funkcí. Trombin nejenom katalyzuje konverzi fibrinogenu an fibrin, faktoru VIII na faktor VIIIA, faktoru V na faktor Va a faktoru XI na faktor Xla, ale rovněž aktivuje destičky, představuje monocytový chemotaktický faktor a mitogen pro lymfocyty a buňky hladkého svalstva. Trombin aktivuje protein C, in vivo protisrážecí inaktivátor faktorů Va » 0 » 0 * 0 0 • ·
0 0· a Vila, při vázání na trombomodulin. Při cirkulování je trombin rychle inaktivován antitrombinem III (ATIII) a heparinovým kofaktorem II (HCII) při reakci, která je katalyzována heparinem nebo jinými glykosaminoglykany odvozenými od proteoglykanu, přičemž trombin je v tkáních inaktivován proteázovým nexinem. Trombin projevuje svoje vícenásobné celulární aktivační funkce prostřednictvím zcela unikátního trombinového receptorů omezovacího ligandů, viz. publikace Cell (1991), Vol. 64, str. 1057, který vyžaduje stejné aniontové vazebné místo a aktivní místo používané pro fibrinogenovou vazbu a štěpení, a v důsledku trombomodulinové vazby a aktivace proteinem C. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že navázání trombinu konkurují rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cílových míst, takže následné proteolytické následky mají velice různé fyziologické konsekvence, což závisí na tom jaký typ buňky a receptor, modulátor, substrát nebo inhibitor váže trombin.
Publikované údaje týkajíc! se proteinů antistasinu a anti-koagulačního peptidů klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanty, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), Vol. 248, str. 593-596.
Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechanizmovým způsobem nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se odlišuje od inhibitoru působícího mechanizmovým způsobem tím, že se u něj nevyskytuje kovalentní vazba mezi enzymem a inhibitorem). Z dosavadního stavu techniky j sou známy dva typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibilní, které se navzájem od sebe
odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz. publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu guanidinových sloučenin, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginin-piperidin-karboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombinu s pevnou vazbou, viz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-1990, a rovněž tak i řada sloučenin obsahuj ících arylamidinovou část, včetně 3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzyl-cykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.
Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný anti-koagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.
Syntéza a,a’-bis(amidinobenzyliden)cykloalkanonů a α , a’-bis(amidinobenzyl)cykloalkanonů je popisována v publikaci Pharmazíe (1977), Vol. 32, Ňo. 3, str. 141-145.
O těchto sloučeninách se zde uvádí, že představuj í inhibitory serinové proteázy.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká dále specifikovaných sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují lidský faktor Xa, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologická činidla pro léčení stavů nemocí, které jsou charakterizovány trombotickou aktivitou.
z aspektů se předmětný vynález týká ze souboru zahrnující sloučeniny II, III, IV, V, VI a VII :
Podle jednoho sloučenin vybraných obecných vzorců I,
(VII):
R4 ·· ··· · ve kterých :
Q
A znamená skupinu -C(R°)= nebo -N= , .Z1 a Z2 navzájem na sobě nezávisle znamenají -0- ,
-N(R9)- , -S- , -S(0)- , -S(0)2- nebo -0CH2- ,
R1 a R4 navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR9- , -C(O)OR9 , -C(O)N(R9)R^® , -N(R9)R^® , -N(R9)C(O)R9 nebo -N(H)S(0)2R12 ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)0R9 , -C(NH)N(H)C(0)0R12 , -C(NH)N(H)C(0)R9 , -C(NH)N(H)S(O)2R12 nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9 ,
R2 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR9 , -C(NH)NH2 ,
-C(NH)N(H)0R9 , -C(O)N(R9)R10 , -R11-C(O)N(R9)R10 ,
-CH(OH)C(O)N(R9)R10 , -N(R9)R10 , -RX1-N(R9)R10 , -C(O)OR9 , -R1:L-C(O)OR9 , -N(R9)C(O)R9 , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R2 a r6 nezávisle na sobě každý představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R9)R^9 , -C(O)OR9 , -C(O)N(R9)R10 , -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10 ,
-N(R9)C(O)N(R9)R10 , -N(R9)C(O)R10 nebo -N(R9)S(O)2R12 ,
R2 znamená skupinu -N(R9) - (C(R9) (R2-®) )n-R^2 (ve které n je 0 až 4), skupinu -0-(C(R9)(R1®))n-R^2 (ve které n je 0 až 4) nebo skupinu -N(R^4)R·*·2 ,
O
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu,
R9 a R^® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom
Ί
vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), rH znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) ϊ a
R znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický
9999 karbocykiický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický systém, ve kterém mohou být uhlíkové atomy případně oxidovány a dále je tento karbocykiický kruhový systém substituován skupinou - (C(R9) (R^®) )n,~R^^ (ve které m je 0 až 4), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , ,p. 1 · nebo R J představuje monocyklický, bicyklický nebo jh. tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 & \ ' · £· členů kruhu včetně uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž tyto atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány, a dále může být tento heterocyklický kruhový systém částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž tento systém je substituovaný skupinou -C(R9) (R^®) )m“R^^ (ve které m je 0 až 4) a dále je případně substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxy skupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)r1G, -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , r!4 a r!5 společně s atomem dusíku tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů kruhu včetně atomů uhlíku a 1 až 3 dalších heteroatomů vybraných ze souboru zahrnuj ícího atomy dusíku, kyslíku a síry, ve kterém atomy uhlíku, dusíku nebo síry mohou být případně oxidovány, přičemž tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela ·« «··· nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž je substituovaný skupinou -C(R9) (R10) )m-R1^ (ve kterém m je 0 až 4) , a případně je substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)r10 , -C(O)OR9 nebo skupinou -C(O)N(R9)(R10), a r!6 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R·*® , s tou podmínkou, že :
jestliže R představuje skupinu
-N(R9)-(C(R9)(Ri®))n-R13 (ve které n je 0), R^ nemůže být fenylová skupina, naftylová skupina nebo piperidinylová skupina substituovaná -C(O)OR9, v případě, že R^ znamená -O-(C(R9)(R^θ))n-R^^ (ve které n je 0), R·*··3 nemůže znamenat fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu substituovanou -C(O)OR9, v případě, že R? znamená skupinu -N(r14)r15, pl4 a pl5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny nemohou znamenat piperazinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu substituovanou -C(O)OR9, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká kompozice vhodné pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata této kompozice spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, definované výše nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené
• · ·· ···· od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci zmírnitelným inhibováním faktoru Xa, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Xa in vitro nebo in vivo, spočívajícím v tom, že se podává sloučenina podle vynálezu.
V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam.
Termínem alkylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, l-methylethylová skupina (isopropylová
• · · ·· ···· skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina,
1,1-dimethylethylová skupina, (ΐ-butylová skupina) a podobně.
Termínem alkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Ra, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, l-methylethoxyskupina (iso-propoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, 1,1-dimethylethoxyskupina (t-butoxyskupina) a podobně.
Termínem alkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.
Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RaRb> ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.
Termínem aryloxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -OR^, ve kterém R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, například naftoxyskupina.
Termínem aralkoxyskupina se míní zbytek obecného ·· ···· ·· ··
vzorce -0R„, ve kterém Rr. znamená aralkylovou skupinu,
C t/ stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.
Termínem amidinová skupina se míní zbytek -C(NH)NH2Termínem karbocyklický kruhový systém se míní stabilní tříčlenný až patnáctičlenný kruhový zbytek sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku. Pro účely předmětného vynálezu může být tento karbocyklický kruhový systém monocyklický, bieyklický nebo tricyklický kruhový systém, který může rovněž zahrnovat kondenzované nebo můstkové kruhové systémy, a tento kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo může být aromatický, a atomy uhlíku v tomto kruhovém systému mohou být případně oxidovány. Jako příklad těchto karbocyklických kruhových systémů je možno uvést, aniž by byl ovšem rozsah předmětného vynálezu něj ak omezován pouze na tyto systémy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, cyklononylovou skupinu, cyklodecylovou skupinu, norbornanovou skupinu, norbornenovou skupinu, adamantylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]oktanovou skupinu, a podobné další skupiny.
Termínem dialkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NRaR&, ve které každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminová skupina, methylethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, ethylpropylaminová skupina a podobně.
·· ···· «· ·· • · · · • · · ·
Terminem dialkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)NRaRa, ve které každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina, methylethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, dipťopylaminokarbonylová skupina, etbylpropylaminokarbonylová skupina a podobně.
Termínem halogen se míní brom, chlor nebo fluor.
Termínem halogenalkylová skupina se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2-trifluorethylová skupina, 3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2-bromethylová skupina a podobně.
Termínem halogenalkoxyskupina se míní skupina obecného vzorce -ORf, ve které Rf znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako je uvedeno shora, jako je například trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trichlormethoxyskupina, 2-trifluorethoxyskupina,
1-trifluormethyl-2-fluorethoxyskupina,
3-brom-2-fluorpropoxyskupina, _ _ _ l-brommethyl-2-bromethoxyskupina a podobné další skupiny.
Termínem heterocyklický kruhový systém se míní stabilní tříčlenný až patnáctičlenný kruhový zbytek, který sestává z atomů uhlíku a jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku ·· ···· ·· ·· • 9 9 9 • · · · • t » · 9 9 >
• 9
9 9 a síry. Pro účely předmětného vynálezu může být tento heterocyklický kruhový systém monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, přičemž dále může obsahovat nakondenzovaný nebo můstkový kruhový systém, přičemž dále atomy dusíku, uhlíku nebo síry v tomto heterocyklickém kruhovém systémů mohou být případně oxidovány, a dusíkový atom může být případně kvarternizován, a dále může být tento kruhový systém částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém. Tento heterocyklický kruhový systém může být připojen na hlavní strukturu na kterémkoliv svém heteroatomů nebo atomu uhlíku, přičemž vznikne stabilní struktura. Jako příklad těchto heteročyklických kruhových systémů je možno uvést, aniž by ovšem byl rozsah předmětného vynálezu nějak na tyto příklady'omezen, aziridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, pyrrolidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, indanylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, oktahydroindolinylovou skupinu, oktahydroisoindolinylovou skupinu, chinolinylovou
9· ···· · · « · • · skupinu, dihydrochinolinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, dekahydroisochinolinylovou skupinu, dihydroisochinolinylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, benzpyranylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu,
2-azabicyklo[2,2,2]heptylovou skupinu a oxadiazolylovou skupinu.
Termínem (1,2)-imidazolylová skupina se míní imidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo 2-polohu.
Termínem (1,2)-imidazolinylová skupina se míní 4,5-dihydroimidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo 2-polohu.
Termínem monoalkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NHR&, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina a podobně.
Termínem monoalkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHR&, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobně.
Termín (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina se míní tetrahydropyrimidinylový zbytek připojený buďto na 1nebo 2-polohu.
Termínem případný nebo případně se míní to, že v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu předmětného vynálezu spadá jak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín případně substituovaná arylová skupina znaméná, že tato arylová skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.
Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se míní soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluorctová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová,
9999 kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, které nej sou biologicky nežádoucí nebo j inak vhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné, soli, draselné soli, vápenaté soli a horečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylámin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminqethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin,
cholin a kofein.
Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I), které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné dosáhnout vyléčeni, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracuj ícím v daném oboru na základě jeho vlastních zkušeností a znalostí, kterému jsou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.
Do rozsahu termínu léčit nebo léčení, který je. použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je charakterizován trombotickou aktivitou, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží :
(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;
(ii) inhibováni stavu nemoci, to znamená zastavení j eho vývoj e; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená . dosažení regrese tohoto stavu nemoci.
Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je ·· ··Β· vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahoval asymetrické uhlíkové atomy. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a směsi těchto látek náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou označovány jako deriváty benzamidinu. Například je možno uvést, že sloučenina podle předmětného vynálezu ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých A znamená -N= , a Z3 jsou oba -0-, R^ znamena hydroxyskupinu, R znamená skupinu -C(NH)NH2> RJ znamená 1-methylimidazolin-2-yl skupinu, R4 znamená atom vodíku, RJ a R° představují oba atom fluoru, R' znamená skupinu -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13, ve které n je 0, R9 představuje atom vodíku a R znamená l-karboxycyklohex-4-ylovou skupinu, to znamená sloučenina
OH • · · · · · ··
je označována jako 4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-karboxycyklohex4-yl) amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Použitelnost a podávání (A) Použitelnost
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představuj i inhibitory faktoru Xa a vzhledem k výše uvedenému j sou vhodné pro léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa v koagulační kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikováni takových stavů, při kterých se v současné době používá kumarin, jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární arterie a perkutánní transluminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémií, diabetes, mnohotný myelom, diseminovaná,intravaskulárni koagulace spojená se septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminanas, respirační syndrom u dospělých (ARDS), nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulární protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro profylaxi trombotických onemocnění, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko ·· výskytu těchto nemocí.
Kromě toho j sou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro a in vivo pro selektivní inhibování faktoru Xa aniž by došlo zároveň k inhibování jiných komponent v koagulační kaskádě.
(B) Testování
Primárními biotesty, které se používají k demonstrování inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnující použití pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, str. 245-254). Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombinázu, trombin (Ila) a tkáňový plasminogenový aktivátor (TPA). Test na TPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlejších účinků inhibování fibrinolytického procesu (viz například publikace J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319).
Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátové plasmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombinového časového intervalu (PT) nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco selektivita těchto sloučenin se zkouší testem na trombinovou ·· ····
srážlivost (TCT test). Korelace hodnot K^, získaných při provádění primárního enzymového testu s hodnotami K^ pro volný faktor Xa v citrátové plasmě,,se vyhodnotí v porovnání se sloučeninami, které vzájemně reagují s jinými složkami plasmy nebo jsou inaktivovány jinými složkami plasmy. Korelace hodnot s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou in vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná při provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho je třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plasmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.
Další informace týkající se testů na demonstrování aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.
C. Všeobecné metody podávání
Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálním způsobem, parenterálním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku ·· ···· ·· ·· nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkování. Tyto farmaceutické prostředky obsahuj i běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.
Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipientu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá _ _ __ perorálního způsobu podávání, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálního podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahuj ící sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od ·· ··· · ·· ··
těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientu, jako je například manitol, laktóza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, ethercelulozové deriváty, glukóza, želatina, šacharóza, citronan, propylgalát a podobné jiné látky, které mají farmaceutickou kvalitu. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maj i tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktóza, šacharóza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulozové deriváty a podobně.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd.
sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu ·· ···· ·· (v množství asi 0,5 % hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.
V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.
Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo jsou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahují v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčení stavu nemoci, jehož zmírnění je dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisu předmětného vynálezu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří ·· ···· ·· ·« pacienta, na jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na j eho způsobu stravování, na způsobu a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů za den.
Z rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou definovány ve shora uvedeném textu, jsou určité skupiny těchto sloučenin výhodné.
Výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce I :
ve formě jednoho stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozená od těchto sloučenin.
Výhodnou podskupinu sloučenin z této skupiny sloučenin podle vynálezu představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= , “I 9
Z a Z navzájem na sobě nezávisle znamenají -0- ,
-S- nebo -0CH2~ , r! a navzájem na sobě nezávisle každý představuje
Q atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu nebo skupinu -OR - ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(0)2R12 nebo -C(NH)N(H)C(0)R9 ,
R^ znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR9 , -C(NH)NH2 , -C(O)N(R9)R10 , -N(R9)R10, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 a r6 nezávisle na sobě každý představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R2 znamená skupinu -N(R9) - (C(R9) (R^-θ) ) n~R^2 (ve které n j e 0 až 4) ,
R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, ·· 99 • · · • · · #·· 99 ·· ·· ·· · ·· «··· hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
-í 9
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický systém, ve kterém mohou být uhlíkové atomy případně oxidovány a dále je tento karbocyklický kruhový
V systém substituován skupinou -(C(R9)(R1®)(ve které ra je 0 až 4), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , nebo R1·0 představuje monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů kruhu včetně uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž tyto atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány, a dále může být tento heterocyklický kruhový systém částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž je tento systém substituovaný skupinou -C(R9)(R^®)(ve které m je 0 až 4) a dále je případně substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxy skupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)r1®, -C(O)OR9 nebo
-C(O)N(R9)R10 , a r!6 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)r1Q .
Výhodnou skupinu této podskupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= , o
Z a Z každý znamená -0- ,
Rl znamená atom vodíku nebo skupinu -OR9 , znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(0)2^^ nebo
-C(NH)N(H)C(0)R9 ,
O
Ra znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), » · · · ·· ···· (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r4 znamená atom vodíku, a r6 každý představuje atom halogenu,
R? znamená skupinu -N(R^)-(C(R^)(R^®))n -R^^ (ve které n je 0 až 4), a Ri® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, ·« ···· ·· ··
aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocykiický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický systém, ve kterém mohou být uhlíkové atomy případně oxidovány a dále je tento karbocykiický kruhový systém substituován skupinou -(C(R9)(R1®))m-R1^ (ve které m je 0 až 4), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , a r16 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R^® .
Výhodnou podskupinou této skupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= , a každý znamená -O- , r! znamená atom vodíku nebo skupinu -OR9 ,
R znamená skupinu -C(NH)NH2,
R^ znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku, r5 a r6 každý představuje atom halogenu,
R? znamená skupinu -N(R9)-(C(R9)(R^))n-R1^ (ve které «· n je 0) ,
R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
Rl3 znamená karbocyklický kruhový systém vybraný ze skupiny zahrnující cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, norbornenovou skupinu, norbornanovou skupinu a adamantylovou skupinu, přičemž tento kruhový systém je substituován skupinou -(C(R9)(R^®))m-R^^ (ve které m je 0), a dále je případně substituován hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , a r!6 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R^® .
Výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých :
Rl znamená atom vodíku, benzyloxyskupinu nebo hydroxyskupinu,
R3 znamená l-methylimidazolin-2-yl skupinu, a
R3 a r6 každý znamená atom fluoru.
Zejména výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin jsou následující sloučeniny :
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklopent-2-yl)amino)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1,3-dikarboxycyklopent-l-yl)amino) -6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-karboxycyklopropyl-l-yl)amino)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
·· ····
- 33 • · • · · » · 4 • 4 44 4
4 » 44
4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1-karboxycyklopent-l-yl)amino)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklohex-2-yl)amino)-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklohex-3-yl)amino)-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklohex-4-yl)amino)-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1,3-dikarboxycyklohex-4-yl)amino)6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1,l-dikarboxycyklohex-4-yl)amino)6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(2-karboxynorbornan-3-yl)amino)-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxybicyklo[2,2,2]okt-2-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklopent-2yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylcyklopent-2-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,3-dikarboxycyklopent1-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
• · · · · · • · • · · · · ·
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxycyklopropyl-lyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3, 5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxycyklopent-lyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent-1-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklohex-2yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklohex-3yl) amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklohex-4yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,3-dikarboxycyklohex4-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,1-dikarboxycyklohex4-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(2-karboxynorbornan-3yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxybicyklo[2,2,2]okt-2-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Z této skupiny sloučenin jsou následující sloučeniny nejvýhodněj š í :
·· ···· ·· ··
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklopent-lyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylcyklopent-1-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Další výhodnou podskupinu sloučenin z této skupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= ,
Z a Z každý znamená -O- ,
Rl znamená atom vodíku nebo skupinu -OR9 ,
R^ znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)gR^ nebo -C(NH)N(H)C(O)R9 ,
R znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-im.idazolylovou. skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku,
R^ a r6 každý představuje atom halogenu,
R7 znamená skupinu -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (ve které n je 0 až 4),
R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, ·· ···· • ·
arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou)
R znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů v kruhu včetně atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány, a dále může být tento heterocyklický kruhový systém částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, a dále je tento systém substituován skupinou
- (C(r9) (R1®) (ve které m je 0 až 4) , a dále může být tento systém případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, ·· ···· ··
halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)r10 , -C(O)OR9 nebo
-C(O)N(R9)R10 , a r!6 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R*·® .
Další výhodnou podskupinu této skupiny sloučenin představuji sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= ,
Z^ a Z^ navzájem na sobě nezávisle znamenají -0- ,
-S- nebo -OCH2- , r! a r4 navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu nebo skupinu -OR9- ,
R^ znamená skupinu -C(NH)NH2» -C(NH)N(H) S (0) 2^^ nebo
-C(NH)N(H)C(0)R9 , a
R znamená uřeidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR9 , -C(NH)NH2 , -C(O)N(R9)R10 , -N(R9)R10, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R5 a R6 nezávisle na sobě každý představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R? znamená skupinu -0-(C(R9)(R^®))n-R^^ (ve které n je 0 až 4),
R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, ·· ····
- 38 monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo ------------------dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karboxyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický systém, ve kterém mohou být uhlíkové atomy případně oxidovány a dále je tento karbocyklický kruhový systém substituován skupinou -(C(R^)(R1®))m-R1^ (ve které m je 0 až 4), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou,
halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)r1® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , nebo R J představuje monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů kruhu včetně uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž tyto atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány, a dále může být tento heterocyklický kruhový systém částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž je tento systém substituovaný skupinou -C(R9) (R^·®) )m-R^^ (ve které m je 0 až 4) a dále je případně substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxy skupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou,
—.--------hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)rJ0, -C(O)OR9 nebo
-C(O)N(R9)R10 , a r!6 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)r1Q .
Výhodnou skupinu této podskupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= , a Z2 každý znamená -0- ,
Rl znamená atom vodíku nebo skupinu -OR9 ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(0)2R12 nebo -C(NH)N(H)C(0)R9 ,
R2 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r4 znamená atom vodíku, r5 a každý představuje atom halogenu, , znamená skupinu -0-(C(R^)(R1®))n-R13 (ve které n je až 4), a Ři® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkcixykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou ·· ···· ·· ·· • ·
skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický systém, ve kterém mohou být uhlíkové atomy případně oxidovány a dále je tento karbocyklický kruhový systém substituován skupinou - (C(R9) (R^·®) )m-R1^ (ve které m je 0 až 4), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , a znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R^® .
Výhodnou podskupinou této skupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých : -·*
A znamená -N= ,
Z a Z každý znamená -0- ,
Rl znamená atom vodíku nebo skupinu -OR9 , znamená skupinu -C(NH)NH2, a
R znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), r4 znamená atom vodíku, r5 a r6 každý představuje atom halogenu,
R? znamená skupinu -0-(C(R9)(R^®))n-R^^ (ve které n je
0),
R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, nebo aralkylovou skupinu, r!3 znamená karbocyklický kruhový systém vybraný ze
skupiny zahrnující cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, norbornenovou skupinu, norbornanovou skupinu a adamantylovou skupinu, přičemž tento kruhový systém je substituován skupinou - (C(R9) (R·*·®) )m-R^^ (ve které m je 0), a dále je případně substituován hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , a r!6 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R^® .
Výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých :
Rl znamená atom vodíku, benzyloxyskupinu nebo hydroxyskupinu, o ,
R znamená l-methylimidazolin-2-yl skupinu, a r5 a r6 každý znamená atom fluoru.
---------Zejména výhodnými·sloučeninami z této podskupiny sloučenin jsou následující sloučeniny :
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklopent-2-yl)oxy-6-(3(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklohex-2-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklohex-4-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxycyklopent-3-yl)oxy-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
φφ φφφφ ·· ·» • · · · · · · φ · · φ φ · · φ φ φ φφ φφφ ΦΦ· φφφφ φ · φ φφ φφ ·· φφ
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklobut-3-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-l-hydroxycyklobut-3-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxynorbornan-3-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonyl-2-hydroxycyklohexa-3,5-dien-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)-imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy6-.(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-l-methyl-2ethenyleyklohex-2-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(9-methoxykarbonylfluoren-9-yl)oxy-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(9-methoxykarbonyl-2-chlorfluoren9-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-methoxykarbonyl-3,4,5,-trihydroxycyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcykloprop-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklohept-l-yl)oxy6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[3,2,1]okt1-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-methoxýkarbonylbicyklo[2,2,2]okt1-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-lyl) oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-2-hydroxycyklobut--------1-yl)oxy-6- (3- (l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept1-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept1-yl) oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonyladamant-1-yl)oxy-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-hydroxycyklohexa-3,5dien-l-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxycyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
• · · · · · • ·
- 45 4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-l-methyl-2-ethenylcyklohex2-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxycyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(9-karboxyfluoren-9-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(9-karboxy-2-chlorfluóren-9-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-3,4,5,-trihydroxycyklohex1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxycykloprop-l-yl)oxy-6-(3-(1-------- methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyrid i n-2-yl)oxy ]-------benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklohept-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklopent-1-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxybicyklo[3,2,1]okt-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxybicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxybicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-hydroxycyklobut-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxybicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxybicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyadamant-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Další výhodnou podskupinu sloučenin z této skupiny sloučenin podle vynálezu představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= , --------1 9
Z a Z navzájem na sobě nezávisle znamenají -0- ,
-S- nebo -OCH2- , r! a r4 navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu nebo skupinu -OR9- ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 nebo -C(NH)N(H)C(0)R9 , o t
R znamená ureidovou skupinu, guanidinóvou skupinu, skupinu -OR9 , -C(NH)NH2 , -C(O)N(R9)R10 , -N(R9)R10, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 a nezávisle na sobě každý představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu, • · · · · · • · • 4
- 47 R? znamená skupinu -N(R^^)R^^,
R^ a r1® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), *7
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), r!4 a r!5 společně s atomem dusíku tvoří monocyklický, • · ···· bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů kruhu včetně atomů uhlíku a 1 až 3 dalších heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, ve kterém atomy uhlíku, dusíku nebo síry mohou být případně oxidovány, přičemž tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž je substituovaný skupinou -C(R9) (R1®) )m-R‘L^ (ve kterém m je 0 až 4) , a případně je substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^® , -C(O)OR9 nebo skupinou -C(O)N(R9)(R10), a r!6 znamená skupinu -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R^® .
------- Výhodnou skupinu této podskupiny sloučen i n představuji-----sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= ,
Ί J
Z a Z každý znamená -0- ,
Rl znamená atom vodíku nebo skupinu -OR9 ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(0)2R12 nebo -C(NH)N(H)C(0)R9 ,
R^ znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r4 znamená atom vodíku,
R a RD každý představuje atom halogenu,
R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, ·· ···· hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), “2
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
Rl4 a R^2 společně s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruhový systém vybraný ze skupiny zahrnující dihydroisochinolinylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu,
2-azabicyklo[2,2,1]heptylovou skupinu, azetidenylovou
skupinu, thiazolidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a 2-oxopiperazinylovou skupinu, a r!6 znamená skupinu -C(O)OR^ nebo -C(O)N(r9)r1Q
Výhodnou podskupinou této skupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= , a každý znamená -0- ,
Q
R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR , znamená skupinu -C(NH)NH2>
O
Ra znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku, r5 a r6 každý představuje atom halogenu,
R^ a r1® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a r!6 znamená skupinu -C(O)OR^ nebo -C(0)N(r9)r10 .
Výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých :
R·*· znamená atom vodíku, benzyloxyskupinu nebo hydroxyskupinu,
O
R znamená l-methylimidazolm-2-yl skupinu, a
R^ a r6 každý znamená atom fluoru.
Zejména výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin j sou následuj ící sloučeniny :
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxymethyl-3-oxopiperazin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2- 51 ·· ···· yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxydihydroisochinolin-2-yl)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)-oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(7-karboxy-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2yl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxytetrahydroisochinolin-2-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyazetidin-l-yl)-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxythiazolidin-3-yl)-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxypyrrolidin-l-yl)-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-4-hydroxypyrrolidin-l-yl)6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxy-5,5-dimethylthiazolidin-3yl)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
• ·
·· 00··
- 52 Nejvýhodnějšími sloučeninami z této skupiny sloučenin j sou následuj ící látky :
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxypyrrolidin-l-yl)-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yljoxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin.
Z důvodu stručnosti bude v následujícím popisu uveden postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I), ve kterých A znamená -N=, Z a Z o 7 znamenají oba -O-, R znamená skupinu -C(NH)NH2 a R znamená_____________ skupinu -N(R9)-(C(R9)(Ε^θ))n-R^3, Ve které R9 znamená
-1 o alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, n je 0 a R je cyklopentylová skupina substituovaná skupinou -C(O)OR9.
Samozřejmě je ovšem možno použít podobné syntetické postupy k přípravě dalších sloučenin obecných vzorců I, II, III, IV,
V, VI a VII. V této souvislosti je rovněž třeba zdůraznit, že v následujícím popisu jsou možné pouze takové kombinace jednotlivých substituentů a/nebo proměnných (jako například R3 a R4 ) ve znázorněných obecných vzorcích, kdy tyto kombinace poskytují chemicky stabilní sloučeniny.
A. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la) a (lb).
Sloučeniny obecných vzorců (la) a (lb), které představuj i sloučeniny podle předmětného vynálezu popsané a definované v části podstaty vynálezu, viz výše, je možno ·· ···· připravit postupem, který je ilustrován dále jako reakční schéma 1, přičemž v těchto sloučeninách ve všech případech
Q a navzájem na sobě nezávisle X znamená atom halogenu,, R znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou, a R^, R^, R^, R^ a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu.
• · • · ···· ·· ·· ·' · · · • · · · • · · · · · • · • · · ·
Reakční schéma 1
Reakční schéma (G) ( J) . (la) ····
(pokračování)
C(0 ) OH • 9 ···· ·· ··
Aminokyseliny obecného vzorce (B) představují sloučeniny, které jsou běžně na trhu k dispozici, například od firmy Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. nebo ICN Biomedicals, lne., nebo představují sloučeniny, které je možno připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známé. Kromě toho je třeba uvést, že ostatní aminokyseliny a hydroxykyseliny obecného vzorce N(H)(R9)-(C(R9)R10))n-R13 , HO-(C(R9)(R10))n-R13 a HN(r14)Rl3, ve kterých R9, R^®, R^3, R^4 a R^3 mají stejný význam jako bylo uvedeno v časti podstaty vynálezu, představují rovněž běžně komerčně dostupné látky, například od firmy Aldrich Chemical Co., Maybridge Co. a Jannsen Co., nebo je možno tyto látky připravit metodami, které jsou pro odborníky v daném oboru běžně známé a tyto sloučeniny je možno podobným způsobem použít ve výše uvedeném reakčním schématu místo sloučeniny obecného vzorce (B) k přípravě odpovídajících sloučenin podle vynálezu, ve kterých R' představuje skupiny -N(R9) - (C(R9) (R^9) )n-R·*·3 ,
-0- (C(R9) (Rl®) )n-Rl3 nebo skupinu -N(R^4)R·*·3 . Sloučeniny obecných vzorců (A), (D), (F) a (H) představují látky, které jsou běžně na trhu k dispozici, například od firmy Aldrich Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou pro odborníky pracuj ící v daném oboru běžně známé. Obecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (la) a (lb) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučeniny obecného vzorce (A) sloučeninou obecného vzorce (B) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě okolí, po dobu asi 20 až 40 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (C) se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami, jako je například extrakce, filtrace a odstraňování ·· ···»
rozpouštědla ve vakuu.
Výsledná sloučenina obecného vzorce (C) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (D), přičemž se použije standardních alkylačnich podmínek, například postupu v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v acetonitrilu, v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný, při teplotě okolí po dobu 1 až 24 hodin, ve výhodném provedeni probíhá toto zpracovávání po dobu asi 2 hodin. Takto připravená sloučenina obecného vzorce (E) se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami, jako jako je například extrakce, odstraňování rozpouštědla ve vakuu nebo mžiková chromatografie.
Takto připravená sloučenina obecného vzorce (E) v aprotickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, se potom zpracuje ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného.vzorce . _____ (F) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do 120 °C, ve výhodném provedení při teplotě okolí, po dobu dostatečně dlouhou k dokončení požadované reakce, což je monitorováno čhromatografíekou metodou v tenké vrstvě (TLC-chromatografická metoda). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (G) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, odstraňování rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce (G) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO, se potom zpracuje ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (H) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do ·· • 9
- 58 • 9 ·· 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99
120 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 35 °C, po dobu dostatečnou k dokončení požadované reakce, například po dobu asi 13 hodin. Tato reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a získaná sloučenina obecného vzorce (J) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako jako je například extrakce, odstraňování rozpouštědla ve vakuu nebo mžiková chromátografie.
Sloučenina obecného vzorce (J) se potom rozpustí v bezvodém alkanolu, jako je například ethanol, načež se k tomuto roztoku přidá bezvodá minerální kyselina, ve výhodném provedení kyselina chlorovodíková, což se provádí po dobu dostatečnou k inkorporování kyseliny do roztoku, přičemž se současně udržuje teplota reakční směsi na asi -78 °C. Po dokončení vpravování této kyseliny do roztoku se reakční nádoba utěsní a reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu okolí a současně se promíchává po dobu 12 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin, při teplotě okolí. Použité rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledný zbytek se rozpustí v čerstvém bezvodém alkanolu, ve výhodném provedení v ethanolu, načež se potom tento podíl zpracuje bezvodým plynným amoniakem při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do 100 °C po dobu asi 1 až asi 5 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Sloučenina obecného vzorce (la) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odstraňování rozpouštědla ve vakuu a čištění metodou vysokoúčinné kapalinové chromátografie (HPLC-metoda).
V alternativním provedeni, místo zpracování výsledného zbytku uvedeného výše bezvodým amoniakem (v plynném stavu), je možno tento výsledný zbytek zpracovat sloučeninou ·► »·«·
- 59 β • « · < · « · • · · · · ··· ··· • · · · · · «· ·· ·· obecného vzorce NI^OR9, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (la), ve které R znamená skupinu -C(NH)N(H)OR9.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (la) se potom hydrolyzuje za acidických podmínek, například se použije zpracovávání silnou minerální kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (Ib). Kromě toho je třeba uvést, že během provádění tohoto stupně se veškeré sloučeniny obecného vzorce (la), takto získané, které obsahují esterovou část, jako jsou substituenty R^, R^, R^, R$, , R9, R^-θ, R^, nebo R^ a r!5 (společně s atomem dusíku), se hydrolyzují na sloučeniny, které obsahují odpovídající kyselinový substituent.
—Dále je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (la) je možno zpracovat za standardních transesterifikačních podmínek alkoholem obecného vzorce R9OH, ve kterém R9 znamená arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), přičemž se připraví sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R9 je případně substituovaná arylová skupina.
a
Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých R představuje skupinu -C(NH)NH2 nebo -C(NH)N(H)OR9 se připraví z odpovídajících kyano-sloučenin, přičemž se použije podobného postupu jako je uvedeno shora v souvislosti se ·· ···· •j C!
ft »4 · · · · • · · · · · · 4 4 444 4 · 4 '4
ΑΠ - · 444· ········ — U V 444*44 44 •44 444 «· «· ·· ·* sloučeninami obecného vzorce (J).
Kromě toho je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých , R^, R4, R^, R^, R^ nebo R·^4 (společně s atomem dusíku) obsahují skupinu -C(O)N(R9)R^® nebo skupinu -C(O)ORy (ve kterých každý ze substituentů R nebo rIO navzájem na sobě nezávisle představují každý alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu), mohou být hydrolyzovány za acidických podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R1, R3, R4, R$, R^, R13 nebo R14 a R^ (společně s atomem dusíku) obsahuji skupinu -C(O)OH.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R^, R^, R4, R^, R^, R^ nebo R^4 a Rl3 obsahují skupinu -C(O)R9, ve které R9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu, mohou být amidovány za standardních amidačních podmínek, přičemž se připraví odpovídající sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém R^, R^, R4, R^, R^, R1^ nebo R^4 a R^ (společně s atomem dusíku) obsahuji skupinu -C(O)N(R9)R*Q, ve které R9 a R-^θ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku·, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých R1, R^, R4, R^ nebo R^ obsahuji nitroskupinu, mohou být redukovány za standardních podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých R1, R^, R4, R^ nebo R^ obsahují • · aminoskupinu, přičemž tyto sloučeniny je možno zpracovat vhodným alkylačním činidlem nebo acylačním činidlem, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R1, R3, R4, R3 nebo R3 obsahují skupinu -Ν(Η9)Η1θ nebo skupinu -N(R9)C(O)R1^, ve kterých každý ze substituentů R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (Ia) mohou být dále zpracovány vhodným halogenidem kyseliny, ve výhodném provedení chloridem kyseliny, nebo vhodným anhydridem kyseliny nebo jinou ekvivalentní sloučeninou, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)R9, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
V alternativním provedení může být sloučenina obecného vzorce (Ia) dále zpracována karbamoylchloridovými sloučeninami nebo jejich ekvivalenty, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamena skupinu -C(NH)N(H)C(O)OR12, ve které R12 má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu.
V alternativním provedení podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (Ia) dále zpracovány sloučeninami obecného vzorce :
R12-S(0)2”imidazol (ve kterých R^2 má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu) v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě okolí, přičemž se
»φ φ φ
J, φφφφ • Φ φφ získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých znamená skupinu -C(NH)N(H) S (0) 2^^ ·
V alternativním provedení mohou být sloučeniny obecného vzorce (la) podle vynálezu dále zpracovány vhodným N-R9-substituovaným fenylkarbamátem v polárním rozpouštědle, ve výhodném provedení methylenchloridem, při teplotě okolí po dobu asi 6 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 12 hodin, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu
-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9.
Kromě toho je třeba uvést, že v případech, kdy jsou sloučeniny obecného vzorce (B) již substituovány na aminoskupině substituenty R9, definovanými výše v části podstaty vynálezu, potom není zapotřebí provést alkylační proces podle stupně 2, jak bylo uvedeno výše v reakčním schématu 1.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Β), které obsahují další reaktivní hydroxyskupiny nebo aminoskupiny, mohou být zpracovány vhodnou chránící skupinou kyslíku nebo dusíku před provedením stupně 1 a potom podle potřeba provést odstranění této chránící skupiny, čímž se získá volná hydroxyskupina nebo aminoskupina.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech budou deriváty podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, použití těchto látek jako protisrážecích činidel a jejich účinky podrobněji
popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení a farmakologických testů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a.nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příprava 1
Přípravy sloučenin obecného vzorce (B)
A.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící l-amino-l-cyklopentankarboxylovou kyselinu (v množství 2,0 gramy, 16 mmolů) v absolutním ethanolu (30 mililitrů) ochlazen na teplotu -78 °C, načež byl podroben probubláván! plynným chlorovodíkem po dobu 10 minut. Reakční nádoba byla potom utěsněna zátkou a promíchávána při teplotě okolí. Po 22 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána hydrochloridová sůl 1-ethoxykarbonyl-l-aminocyklopentanu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 3,0 gramy (100 %) .
NMR (CDC13) :
9,0 (br s, 3), 2,4 - 1,8 (m, 8), 1,4 (t, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující estery :
1-ethoxykarbonyl-2-aminocyklopentan;
1-ethoxykarbonyl-2-aminocyklohexan;
1-ethoxykarbonyl-3-aminocyklohexan;
1-ethoxykarbonyl-4-aminocyklohexan;
3-ethoxykarbonylmethyl-2-oxopiperazin;
1,1-diethoxykarbonyl-4-aminocyklohexan;
1,3-diethoxykarbonyl-4-aminocyklohexan;
·· ····
- 64 l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydroxycyklobutan;
1-ethoxykarbony1-3-hydroxycyklobutan;
1-ethoxykarbony1-2-hydroxycyklopentan;
1.2- diethoxykarbonyl-4-hydroxycyklopentan;
1-ethoxykarbony1-2-hydroxycyklohexan;
1- ethoxykarbony1-4-hydroxycyklohexan;
3-ethoxykarbonyldihydroisochinolin;
3- ethoxykarbonyltetrahydroisochinolin;
6- ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,llheptan;
7- ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]heptan;
2- ethoxykarbony1-3-aminonorbornan;
3- ethoxykarbonylazetidin;
4- ethoxykarbonylthiazolidin;
2-ethoxykarbonylpyrrolin;
2-ethoxykarbonylpyrrolidin;
2-ethoxykarbonyl-4-hydroxypyrrolidin;
4- ethoxykarbonyl-5,5-dimethylthiazolidin;
1- ethoxykarbony1-1-aminocyklopropan;
2- ethoxykarbony1-2-aminonorbornan;
1.3- diethoxykarbonyl-l-aminocyklobutan;
4-ethoxykarbonyl-4-aminochinuklidin;
1-benzyloxykarbonyl-1,2-dihydroxycyklohexa-3,5-dien; 1-benzyloxykarbonyl-1-hydroxycyklohexan;
9-methoxykarbony1-9-hydroxyfluoren;
9-methoxykarbonyl-2-chlorfluoren;
1-methoxykarbonyl-l,3,4,5-tetrahydroxycyklohexan;
1-methoxykarbony1-1-hydroxycyklopropan 1-methoxykarbonyl-l-hydroxycykloheptan l-methoxykarbonyl-l-hydroxycyklopentan 1-methoxykarbony1-1-hydroxycyklobutan; l-methoxykarbonyl-3-hydroxybicyklo[3,2 l-methoxykarbonyl-3-hydroxybicyklo[ 2,2 l-methoxykarbonyl-4-hydroxybicyklo[2,2 ,1]oktan;
,1Jheptan; ,1]heptan;
» · • · · ··· ·
1-methoxykarbony1-3-hydroxyadamantan;
1,3-dimethoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-hydroxy-6oxocyklohex-5-en;
l-methoxykarbonyl-3-hydroxymethylbicyklo[2,2,2] oktan; l-methoxykarbonyl-4-hydroxybicyklo[2,2,2]oktan; a l-methoxykarbonyl-l-methyl-2-hydroxy-2-ethenylcyklohexyl.
Příprava 2
Přípravy sloučenin obecného vzorce (C)
A.
Podle tohoto provedení byl připraven roztok obsahuj ící hydrochloridovou sůl ethylesteru kyseliny
1-amino-1-cyklopentankarboxyIové (použit 1,0 gram, což je 5,2 mmolu), což je látka připravená shora uvedeným způsobem, v acetonitrilu (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -15 °C, načež byl přidán pentafluorpyridin (v množství 0,57 mililitru, což je 0,87 gramu neboli 5,2 mmolu) a triethylamin (v množství 3,6 mililitru, neboli 2,6 gramu což je 26 mmolů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom ponechána pomalu ohřívat na okolní teplotu, přičemž byla současně ohřívána. Po 3 dnech byla tato reakční směs nalita do směsi obsahující 100 mililitrů 50 %-ni solanky ve vodě a 100 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla potom oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty byly potom spojeny a usušena síranem hořečnatým MgSO^, načež byl tento podíl zfiltrována zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven 4-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin, což je sloučenina obecného vzorce (C), ve formě krystalické pevné látky.
·· ··
Výtěžek : 1,3 gramu (82 %). NMR (CDC13) : 4,8 (br s, 1), 4,2 (q, 2), | 2,5 - 1,7 (m, 8), | |
1,3 | (t, 3) ppm. | |
B. |
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (C):
4-N-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin.
C.
Podobným způsobem byly připraveny následuj íci sloučeniny obecného vzorce (C) :
4-N-(2-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(2-ethoxykarbonylcyklohex-1-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(3-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(4,4-diethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(2,4-diethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(l-ethoxykarbonylcykloprop-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-2-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
• · « ·· ····
4-N-(3-ethoxykarbonylnorbornan-2-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklobut-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(2-ethoxykarbonyl-2-benzyloxycyklobut-l-yl)oxy2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(3-ethoxykarbonylcyklobut-l-yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(2-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(3,4-diethoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(2-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(2-ethoxykarbonyltetrahydroisochinolin-3-yl)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(6-ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(7-ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(3-ethoxykarbonylazetidin-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-yl)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(2-ethoxykarbonylpyrrolin-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
♦ · • ·
4-(2-ethoxykarbonyl-4-benzyloxypyrrolidin-l-yl)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(4-ethoxykarbonyl-5,5-dimethylthiazolidin-3-yl)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(2-methoxykarbonyl-2-benzyloxycyklohexa-3,5-dien1-yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(1-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(l-methoxykarbonyl-l-methyl-2-ethenylcyklohex-2yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(2-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(9-methoxykarbonylfluoren-9-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(9-methoxykarbonyl-2-chlorfluoren-9-y1)oxy2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(l-methoxykarbonyl-3,4,5-benzyloxycyklohex-lyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(l-methoxykarbonylcykloprop-l-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(1-methoxykarbonylcyklohept-l-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(1-methoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(3-methoxykarbonylbicyklo[3,2,1]okt-l-yl)oxy2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(l-methoxykarbonyl-2-benzyloxycyklobut-l-yl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy2.3.5.6- tetrafluorpyridin;
4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy2.3.5.6- tetrafluorpyridin: a
4-(3-methoxykarbonyladamant-1-yl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin.
Příprava 3
Přípravy sloučenin obecného vzorce (E)
A.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 4-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin (v množství 1,3 gramu, což je 4,2 mmolu) v acetonitrilu (40 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán hydrid sodný (v množství 0,8 gramu, což je 20 mmolů, ve formě 60%-ní disperze v minerálním oleji). Poté co ustal vývoj plynu byl k této reakční směsi přidán jodmethan (použito 0,322 mililitru, což je 0,72 gramu, neboli 5,0 mmolu) a takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Tato směs byla potom nalita do směsi obsahující 100 mililitrů 50%-ní solanky ve vodě a 100 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla potom oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny, přičemž takto získaný spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrován a zkoncentřována ve vakuu k získání světle oranžového oleje. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na siíikagelu, přičemž tímto způsobem byl získán 4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin, což je sloučenina obecného vzorce (E), ve formě čiré bezbarvé kapaliny.
• · · · • Φ φ···
ΊΟ
Výtěžek : 0,89 gramu (65 %).
NMR (CDC13) :
4.2 (q, 2), 3,2 (s, 3), 2,3 - 1,7 (m, 8),
1.3 (t, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (E):
4-(N-methyl-N-(2-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(N-methyl-N-(2-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4- (N-methyl-N-(3-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(N-methyl-N-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(N-methyl-N-(4,4-diethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(N-ethyl-N-(2,4-diethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(N-ethyl-N-(l-ethoxykarbonylcykloprop-l-yl)amino)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(N-ethyl-N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-2-yl)amino)2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-(N-ethyl-N-(3-ethoxykarbonylnorbornan-2-yl)amino)2.3.5.6- tetrafluorpyridin; a
4-(N-ethyl-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklobut-l-yl)amino)2.3.5.6- tetrafluorpyridin.
Příprava 4
Přípravy sloučenin obecného vzorce (G)
ΦΦ ···· φφ φφ • · · · • · · φ · · φ • · · φ · φφφ φφφ φφφφ · φ
Α.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin (v množství 0,89 gramu, což je 2,8 mmolu) v acetonitrilu (30 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán 2-benzyloxy-5-kyanofenol (v množství 0,63 gramu, což je 2,8 mmolu) a uhličitan česný (použito 1,2 gramu, což je 3,6 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 1 dne. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu okolí, načež byla nalita do směsi 100 mililitrů vody a 100 mililitrů ethylacetátu. Vzniklá vodná vrstva byla oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt 1 M vodným roztokem hydroxidu draselného (100 mililitrů) a solankou (100 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán žlutý olej. Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto postupem byl získán 4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril, což je sloučenina obecného vzorce (G), ve formě čirého bezbarvého oleje.
Výtěžek : 0,87 gramu (60 %).
NMR (CDC13) :
7,6 - 7,1 (m, 8), 5,2 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,1 (s, 3),
2,3 - 1,6 (m, 8), 1,3 (t, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (G):
·· ···· ·· ·· • · · · ·
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-lyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril.
C.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (G):
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2-ethoxykarbonylcyklopent-lyl) amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(3-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(4,4-diethoxykarbonylcyklohex-lyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2,4-diethoxykarbonylcyklohex-lyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(l-ethoxykarbonylcykloprop-lyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-2yl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(3-ethoxykarbonylnorbornan-2yl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklobut-lyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-benzyloxycyklobut-l-yl)oxy-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonylcyklobut-l-yl)oxy-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
0··0
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3,4-diethoxykarbonylcyklopentl-yl)oxy-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyltetrahydroisochinolin-3-yl)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(6-ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril ;
4-benzyloxy-3- [ (4- (7-ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril ;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonylazetidin-l-yl)3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-yl)3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolin-l-yl)3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-4-benzyloxypyrrolidin-l-yl)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril ;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonyl-5,5-dimethylthiazolidin-3-yl)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril ;
·· ····
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(2-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(2-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(3-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(4,4-diethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(2,4-diethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(1-ethoxykarbonylcykloprop-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-2-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl) oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(3-ethoxykarbonylnorbornan-2-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklobut-l-yl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-2-methoxykarbonyl-2-benzyloxycyklohexa-3,5-dien-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
·· «··· ·· ··
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-l-methyl-2ethenylcyklohex-2-yl)oxy-6,3, 5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(9-methoxykarbonylfluoren-9-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(9-methoxykarbonyl-2-chlorfluoren9-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonyl-3,4,5,-tribenzyloxycyklohex-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcykloprop-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcyklohept-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[3,2,1]okt-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-2-benzyloxycyklobut-1-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept-1-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy-6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
·· ···· ·· ·· ·* · · · · · · · • 9 9 9 9 9 · 9 9 · ·· · · · ····»· • · · 9 · · · · ··· ··· ' ·· ·· ·· ·· a
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonyladamant-l-yl)oxy6,3,5-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitrii.
Příprava 4
Přípravy sloučenin obecného vzorce (J)
A.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl) amino) -3,5,6-trifluorpyridin-2-yloxy]benzonitril (použito 0,87 gramu, což je 1,7 mmolu) v DMSO (17 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán 3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenol (v množství 0,32 gramu, což je 1,8 mmolu) a uhličitan česný (v množství 0,7 gramu, což je 2,1 mmolu). Výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě 35 °C. Po 4 dnech byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do směsi obsahující 100 mililitrů vody a 100 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt 0,5 M vodným roztokem hydroxidu draselného (100 mililitrů) a solankou (100 mililitrů), načež byl potom tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven 4-benzyloxy-3[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino)6-(3-(l-methylimidažolin-2-yl)ámino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)]benzonitril ve formě pevné pěny.
NMR (CDC13) :
7,4 - 6,8 (m, 12), 5,0 (s, 2), 4,2 (q, 2),
3,9 (t, 2), 3,5 (t, 2), 3,2 (s, 3), 2,8 (s, 3), ·· ···* <·· 99 * * · • · 9 · · • 9 · 0 * · • 9 · · · 9 ·9· 9·· 99 ·· • I» ·β
9> · ® « • · · · ·«· <·· • 9 • * ··
2,4 - 1,7 (m, 8), 1,3 (t, 3) ppm.
Β.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (J):
4-benzyloxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)6-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzonitril.
C.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (J):
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(3-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(4,4-diethoxykarbonylcyklohex-lyl)amino-6-(3-(1-methylimidažolin-2-yl)fenoxy)- 3,5-difluořpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2,4-diethoxykarbonylcyklohex-lyl) amino-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
• · · · •· ·· ··
4-benzyloxy-3-[(4-N-(1-ethoxykarbonylcyklopropl-yl)amino-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-2yl)amino-6-(3-(l-methylimidaz^lin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(3-ethoxykarbonylnorbornan-2yl)amino-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklobut1-yl)amino-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-benzyloxycyklobut-l-yl)oxy-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonylcyklobut-l-yl)oxy-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyr idin- 2-yl) oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylcyklopent-lyl) oxy-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3,4-diethoxykarbonylcyklopent1-yl)oxy-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylcyklohex-lyl)oxy-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)- 3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylcyklohex-lyl)oxy-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylcyklohex-lyl)oxy-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
• · · • · » ' · · · β · · · · · • τ* ··· ··· • · · · · ·« ·« »,·
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyltetrahydroisochinolin-3-yl)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(6-ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-6-(3-(1-methylimidazolin-2yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(7-ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-6-(3-(1-methylimidazolin-2yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; .
4-benzyloxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonylazetidin-lyl)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylthiazolidin3-yl )-6-(3^- (1-methylimidazolin-2-yl) fenoxy) - 3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolin-lyl) -6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin1-yl)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-4-benzyloxypyrrolidin-l-yl)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonyl-5,5-dimethylthiazolidin-3-yl)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(2-ethoxykarbonylcyklopent-1-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(2-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl) fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
to · ► · · · * · · • · · * · ·
I··· li • to4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(3-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(4-ethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitrii;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(4,4-diethoxykarbonylcyklohex-l-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3- [ (4- (N-ethyl-N- (2,4-diethoxykarbonyl‘cyklohex-l-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitrii;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(l-ethoxykarbonylcykloprop-l-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-2-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(3-ethoxykárbonylnorbornan-2-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklobut-l-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(2-methoxykarbonyl-2-benzyloxycyklohexa-3,5-dien-l-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklótíěx-l-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-l-methyl-2ethenylcyklohex-2-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
·· ·· • » · · · • · · i • » ··· ··· • e -»
4-benzyloxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(9-methoxykarbonylfluoren-9-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(9-methoxykarbonyl-2-chlorfluoren-9-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; _ . .
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonyl-3,4,5,tribenzyloxycyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcykloprop-lyl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcyklohept-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[3,2,1]okt-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-[(4-(1-methoxykarbonyl-2-benzyloxycyklobut-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
- 82 ·· ·· · · » · · <
• · ♦ · · · · • * · · ····«· • · · · · · • · · · · * · »
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril;
4-benzyloxy-3-(4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; a
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonyladamant-l-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril.
Příklad 1
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent1-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril (v množství 1,1 gramu, což je 1,6 mmolu) v absolutním ethanolu (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na -78 °C a touto směsí byl potom probubláván plynný chlorovodík po dobu 15 minut. Takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána v utěsněné nádobě při teplotě okolí po dobu 22 hodin, načež byla zkoncentrována za současného odstranění těkavých podílů ve vakuu a bez zahřívání, přičemž tímto způsobem byla získána bílá pevná pěna. Tato pěna byla potom rozpuštěna v absolutním ethanolu (40 mililitrů) a tento produkt byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž touto směsí byl opatrně probubláván plynný amoniak. Po 3 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována ve vakuu. Tento produkt byl přečištěn metodou HPLC na koloně C18 Dynamax, přičemž bylo použito gradientového eluování za použití 20 až 80%-ního acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, 4-hydroxy-3-[ (4-(N-methyl-N-(1ethoxykarbonylcyklopent-1-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou, přičemž tato sloučenina byla získána jako bílá pevná látka.
NMR (DMSO-dg/TFA) :
10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2),
8,8 (br s, 2) ,
7,3 - 7,6 (m, 6) ,
3,2 (s, 3), 3,0
1,6 - 1,8 (m, 4),
7,0 (d, 2), 3,9 (s, 3), 2,9 (s, 3)
1,2 (t, 3) ppm.
4,2 (m, 6),
2,1 (m, 4),
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (I):
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)-6 (3-(1-methylimidaz 2-yl)oxy]benzamidi kyselinou,
NMR (DMSO-dg) :
10,2 (br s, 1),
7.3 - 7,6 (m, 6) ,
3,8 - 4,2 (m, 8) ,
2.3 (m, 1), 1,9 olin-2-yl)fenoxy) n ve formě soli s
9,0 (br s, 2), 7,0 (d, 2),
3,0 (s, 3), (m, 3), 1,2 (t,
3,5-difluorpyridintrifluoroctovou
8.8 (br s , 2) ,
4.8 (m, 1),
2,9 (s, 3),
3) ppm;
' 4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)-6(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou,
NMR (DMSO-dg) :
10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), • · · · · ·
7,3 | - 7,6 | (m, | 6) , | 7,0 (d, | 2) , | 4,8 (m, 1) , |
3,8 | - 4,2 | (m, | 6) , | 3,6 (s, | 3) , | 3,0 (s, 3) , |
2,9 | (s, 3) | 2,3 | (m, 1), | 1,9 | (m, 3), ppm. |
c.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (I) ;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklopent-2-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-methoxykarbonylcyklopent-2yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-(4-(N-(1,3-dimethoxykarbonylcyklopent-lyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-methoxykarbonylcyklopropyl-lyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-(4-(N-(1-methoxykarbonylcyklopent-lyl)amino)- 6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-r3- [ (4- (N- (1-methoxykarbonylcyklohex-2yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-methoxykarbonylcyklohex-3yl)amino) -6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-methoxykarbonylcyklohex-4yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
·· ····
•0 00 • · · · ·
9 0 · · • 0 ··· ··· • 0 · • · · · · ·
4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1,3-dikarboxycyklohex-4-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4- (Ν- (1,l-diethoxykarbonylcyklohex4-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-3yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-ethoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-2-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1cyklopent-2-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklopent-1-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklopropyl-l-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1cyklohex-2-yl)amino)-6- (3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonylcyklohex-3-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hýdroxy-3-[(4-(N-methyl-Ň-(1-ethoxykarbonylcyklohex-4-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
·· ····
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,3-diethoxykarbonylcyklohex-4-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,1-diethoxykarbonylcyklohex-4-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(2-ethoxykarbonylnorbornan-3-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt-2-yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklopent-2yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklohex-2-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklohex-4-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dimethoxykarbonylcyklopent-3yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklobut-3-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-l-hydroxycyklobut-3-yl)oxy-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
···· ··
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylnorbornan-3-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylmethyl-3-oxopiperazin-l-yl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonyldihydroisochinolin-2-yl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(7-ethoxykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonyltetrahydroisochinolin-2-yl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonylazetidin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylthiazolidin-3-yl)6- (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-4-hydroxypyrrolidin1-yl) - 6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
ΦΦ φφφφ • · ·· φφφ ··· • · · · φ · φφ φφ ·· · *
4-hydroxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonyl-5, 5-dimethylthiazolidin-3-yl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonyl-2-hydroxycyklohexa-3,5-dlen-1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-l-methyl-2-ethenylcyklohex-2-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylcyklohex-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(9-methoxykarbonylfluoren-9-yl)oxy-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(9-methoxykarbonyl-2-chlorfluoren-9yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr idin- 2-yl) oxy ] benzamidin ;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-3,4,5,-trihydroxycyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-methoxykarbonylcykloprop-l-yl)oxy6- (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklohept-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonylcyklopent-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
·· ·· ·
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[3,2,1]okt1-yl)oxy-6-(3-1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxyjbenzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl)oxyJ benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,2]okt1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr idin- 2-yl) oxy] benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-methoxykarbonyl-2-hydroxycyklobut1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr idin- 2-yl) oxyjbenzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-methoxykarbonylbicyklo[2,2,1]hept1-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonyladamant-l-yl)oxy-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin.
Příklad 2
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (lb).
A.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylcyklopent-1-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (použito 0,80 gramu, což je 1,2 mmolu) ve 25 mililitrech 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž tento roztok byl potom promícháván ·· ···· po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu okolí, načež byl zředěn acetonitrilem a kyselinou trifluoroctovou a potom byl tento produkt vyčištěn HPLC metodou v koloně C18 Dynamax, přičemž bylo použito gradientově eluce za použití 20 až 80%-ního acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, a tímto způsobem byl připraven požadovaný 4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklopent-l-yl)amino) -6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluor------pyridin-2-yl)oxy]benzamidin ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou, přičemž tento produkt byla bílá pevná látka.
NMR (DMSO-d6)/TFA)
10,2 (br s, 1) | 9,0 (br s | ,2), 8,8 | (br s, 2), | |
7,3 - 7,6 (m, | 6) , | 7,0 (d, | 2), 4,1 | (m, 2), |
3,9 (m, 2), | 3,2 | (s, 3) , | 3,0 (s, 3), | 2,9 (s, 3), |
2,1 (m, 4), | 1,6 | - 1,8 (m, | 4) ppm. | |
B. |
Podobným způsobem j ako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (I):
4-hydroxy-3-[(4-(N-(2-karboxypyrrolidin-l-yl)amino6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-
2-yl)oxy]benzamidin | ve formě soli | s kyselinou | ||
trifluoroctovou, | ||||
NMR (DMSO-d6) : | ||||
10,2 (br s, 1) , | 9,0 (br·s, 2), | 8,8 | (br | s, 2) , |
7,3 - 7,6 (m, 6), | 7,0 (d, 2), | 4,7 | (m, | 1), |
3,8 - 4,1 (m, 6), | 3,0 (s, 3), | 2,3 | (m, | 1), |
1,9 (m, 3) ppm. |
•9 ···· «·
c.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (I):
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklopent-2-yl)amino)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(Ν- (1,3-dikarboxycyklopent-l-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklopropyl-l-yl)amino)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-karboxycyklohex-2-yl)amino)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklohex-3-yl)amino)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxycyklohex-4-yl)amino)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1,3-dikarboxycyklohex-4-yl)amino) -6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1,l-dikarboxycyklohex-4-yl)amino) -6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(2-karboxynorbornan-3-yl)amino)-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
·· «·<· ··
- 92 4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxybicyklo[2,2,2]okt-2-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklopent-2yl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,3-dikarboxycyklopent1-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxycyklopropyl-lyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklohex-2yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklohex-3yl)amino)- 6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxycyklohex-4yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,3-dikarboxycyklohex4-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1,1-dikarboxycyklohex4-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(2-karboxynorbornan-3yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxybicyklo[2,2,2]okt-2-yl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
·· ····
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklopent-2-yl)oxy-6-(3(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklohex-2-yl)oxy-6-(3(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklohex-4-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxycyklopent-3-yl)oxy-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklobut-3-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-l-hydroxycyklobut-3-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxynorbornan-3-yl)oxy-6-(3(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxymethyl-3-oxopiperazin-lyl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxydihydroisochinolin-2-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(6-karboxy-2-azabicyklo[2,2,1]hept2-yl )-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxytetrahydroisochinolin-2yl )-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
• *
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyazetidin-2-yl)-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxythiazolidin-3-yl)-6-(3(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxypyrrolidin-l-yl)-6-(3(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl) oxy ] benzamidin; ........
* 4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-4-hydroxypyrrolidin-l-yl)6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxy-5,5-dimethylthiazolidin-3yl)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-hydroxycyklohexa-3,5dien-l-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-l-methyl-2-ethenylcyklohex2-yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxycyklohex-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
·· ««·» * · * · <F · « • · · · · • · · · · · • · 9 9 9 9
999 999 99 99 ·· ·· • · · 9 • · · · ·«· ··· • « ·· ··
4-hydroxy-3-[(4-(9-karboxyfluoren-9-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(9-karboxy-2-chlorfluoren-9-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-3,4,5,-trihydroxycyklohex1- yl)oxy-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; .
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxycykloprop-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklohept-l-yl)oxy-6-(3(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxycyklopent-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxybicyklo[3,2,1]okt-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2- yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxybicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxybicyklo[2,2,2]okt-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-hydroxycyklobut-l-yl)óxý6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxybicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin;
• ·
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxybicyklo[2,2,1]hept-l-yl)oxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyadamant-l-yl)oxy-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Příklad 3
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání, které obsahuj i sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(N-methylN-(l-ethoxykarbonylcyklopent-l-yl)amino)-6-(3-(1methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
(A)
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
laktóza | 79,5 % |
stearát hořečnatý | 0,5 % |
Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi.
(Β)
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
stearát hořečnatý | 0,9 % |
škrob | 8,6 % |
laktóza | 79,6 % |
PVP (polyvinylpyrrolidin) | 0,9 % |
Výše uvedené složky byly s výjimkou stearátu horečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacim zařízeni.
(C)
Složky | |
sloučenina podle vynálezu propylenglykóí polyethylenglykol 400 pólysorbát 80 voda | 0,1 gramu 20,0 gramů 20,0 gramů 1,0 gram doplněk do 100 mililitrů |
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.
·· ···♦ (D)
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
podzemnicový olej | 78,0 % |
Spán 60 | 2,0 % |
Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny do měkkých elastických kapslí.
(E)
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylcelulóza 2,0 %
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.
Příklad 4
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například • · • · · ·· ···· • ·
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylpyrrolidinl-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Složky sloučenina podle vynálezu propylenglykóí . , polyethylenglykol 400 pólysorbát 80 0,9 %-ní slaný roztok
0,02 gramu 20,0 gramů 20,0 gramů
1,0 gram doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství
0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.
Příklad 5
V tomto přikladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(N-(2-ethoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
0000
- 100 • · · · 0 · ' · • · · · · · 0 • · 0 0 ····«· 0 0 0 0 0 0 00 00 00 00
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 1,0 % |
polyethylenglykol 1000 | 74,5 % |
polyethylenglykol 4000 | 24,5 % |
Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.
Příklad 6
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insufláci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[4-(N-(2methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin.
Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu 1,0 % mikronizovaná laktóza 99,0 %
Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpičkou.
101
Příklad
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[4-(N-(2methoxykarbonylpyrrolidin-l-yl)amino)-6-(3-(l-methylimidazol in-2-yl) fenoxy)-3,5-dif Luorpyridin-2-y 1) - . .. ..
oxy]benzamidin.
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu voda ethanol
0,005 %
89,995 % 10,000 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpičkou.
Příklad 8
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například ·· ····
102
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu Propelant 11/12 kyselina olejová
0,10 %
98,90 %
1,00 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, který byl vybaven odměřovacím ventilem.
Příklad 9
Test in vitro na faktor Xa, trombin a aktivátor tkáňového plasminogenu.
V tomto testu bude demonstrována účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plasminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidů p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroanilin, absorbuje při 405 nm a molárním extinkčním koeficientu 9920 M~^cm-^.
Reakční látky a roztoky :
Dimethylsulfoxid (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).
Testovací pufr :
mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, a 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5.
- 103
Enzymy (Enzyme Research Lab.) :
1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa : 0,281 mg/ml v testovacím pufru, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 106 ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, připraven před použitím),
2. Zásobní roztok lidského trombinu : skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
3. Lidský tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok : 1 mg/ml, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1361 ng/ml v testovacím pufru, připraven před použitím).
Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar lne.) :
1. S2222 (FXa test) zásobní roztok : 6 mM v dH20, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) : 656 μΜ v testovacím pufru).
2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok : 10 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) :
1200 μ v testovacím pufru).
3. S2288 (tPA test) zásobní roztok : 10 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X) : 1484 μΜ v testovacím pufru).
(Všechny substrátové pracovní roztoky byly připraveny v testovacím dni 5)
Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny :
mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
104 • φ φφφφ • Φ ·Φ
Testovací postup :
Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrotitračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1% polyethylenglykol 6000, pH 7,5 , v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následujících koncentracích :
(1) 1 nM faktoru Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombinu a 300 μΜ S2302, a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.
Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobně (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM). Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě Km za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.
V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na 0,1 nebo 0,01 mM roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem :
I · · · · ·
- 105 (a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních : 1 až 100 a 1 až 2,5;
(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1 : 3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny.
se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředěníjako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.
V následujícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μΐ spracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Biomek nebo MP204). K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Biomek nebo MP204). Výsledné roztoky byly inkubovány při teplotě okolí po dobu 10 minut.
K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Biomek nebo MP204.
Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při 405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě.
Vyhodnocení testovaných sloučenin :
Enzymová rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC^q byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrisonovu rovnici (ne-lineární) za pomoci Excel spread-sheet. Hodnoty
- 106 byly potom získány dělením hodnoty IC^q dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský trombin.
Příklad 10
In vivo test na lidskou protrombinázu
Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se měří jako aktivita trombinu (jeden z reakčních produktů) nebo pomocí množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (nM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení IC^q (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří trombinovou aktivitou (mOD/minutu).
Použité látky :
Enzymy :
(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies lne., Cat# HCVA-0110), pracovní roztok : 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaC^, skladováno při teplotě -20 °C.
(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
- 107 (3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovní roztok : zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
Fosfolipidové váčky (PCPS) :
PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvedené v publikaci : Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.
Fosfatidylserin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 840032):
mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 850457) : 50 mg/mililitr v chloroformu, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica lne., Cat.# 238L, gmolů, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok : Rozpuštěno 50 pmolů v 10 mililitrech dH20.
BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA jakost).
Testovací pufr : 50 mM Tris HCI, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA jakost).
Pro jedno plato byly připraveny následující pracovní roztoky :
(1) Protrombinázový komplex :
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím
- 108 ··' «···
pufrem.
(b) 25 nM lidský faktor Va : 5,08 μί Va zásobního roztoku (1 mg/mililitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.
(c) 5 pM lidský faktor Xa : byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μί.
Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μί) každé — komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).
(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII) : zředěno 124 μί FII zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μΐ testovacím pufrem.
(3) 20 mM EDTA (testovací pufr : 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.
(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr : 0,44 mililitru SPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobni pufr.
(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1 : 3. Sloučeniny byly testovány při 6 koncentracích dvakrát.
·· ····
109 ··
Podmínky testu a postup :
Protrombinázová reakce byla provedena ve finální 50 μΐ směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru II a proměnlivou koncentraci testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6 minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombinu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM Spectřozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomoci THEROmax microplate reader. Reakce byly provedeny na 96-jímkových mikrotitračních platech.
V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μΐ zředěné testované sloučeniny (5X) nebo pufru přidáno na plata, což bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímky. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, načež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.
V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastavení reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomoci Molecular Devices microplate reader.
·· ···· ··
- 110 Vyhodnocení :
Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtů během pětiminutové reakce. Hodnoty IC^q byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu při testování tímto-shora popsaným testem.
Příklad 11
In vivo test
V následujícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako anti-koagulační látky.
Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů), kteří byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (90 miligramů/kilogram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanylována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se srážlivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanylována pro účely aplikování testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilní rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedeni
0000 • 0 ► « » ·
0 0
- 111 všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájena pětiminutová infúze tromboplastinu. Po dvou minutách infúze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálním a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byly odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně odstraněna a zvážena. Statistická analýza výsledků byla provedena za použití testu Vilcoxin-matched-pairs signed rank test (Vilcoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).
Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.
Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu •· ···· ·· ··
- 112 a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následujících patentových nároků.
·» ····
- 113 ·· ·<
* · · · • · · · • · · ··· ··· • · · · · ·· ·· ··
advoíí&
W «5 PRAHA 2, HáSeawag
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII :·· ····- 114 ve kterých :oA znamená skupinu -C(R°)= nebo -N= , τλ a Z2 navzájem na sobě nezávisle znamenají -O- ,-N(R9)- , -S- , -S(0)- , -S(0)2- nebo -0CH2- ,R·1· a R4 navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR9- , -C(O)OR9 , 7C(O)N(R9)R10 , -N(R9)R10 , -N(R9)C(O)R9 nebo -N(H)S(0)2R12 ,R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)0R9 ,-C(NH)N(H)C(O)OR12 , -C(NH)N(H)C(0)R9 , -C(NH)N(H)S(O)2R12 nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9 , oR znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR9 , -C(NH)NH2 ,-C(NH)N(H)0R9 , -C(O)N(R9)R10 , -R1:L-C(O)N(R9)R10 ,-CH(0H)C(0)N(R9)R10 , -N(R9)R10 , -R1:L-N(R9)R10 , -C(O)OR9 , -R1:L-C(O)OR9 , -N(R9)C(O)R9 , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),R5 a R6 nezávisle na sobě každý představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R9)r10 , -C(0)0R9 , -C(0)N(R9)R10 , -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10 ,-N(R9)C(O)N(R9)R10 , -N(R9)C(O)R10 nebo -N(R9)S(0)2R12 , ,13Rz znamená skupinu -N(Ry)-(C(Ry)(R^®))n-R±o (ve které n je 0 až 4), skupinu -0-(C(R9)(R^®))n-R^2 (ve které n je 0 až 4) nebo skupinu -N(R^4)R^^ ,OR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu,R9 a Rl® navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom ·· ··«· ·· ·· • · · • · · ··«. ·«· • · ·· ··- 115 • · · • β 4 • · · · • · · · »· 4« vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonýlovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou)R^2 znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický116 karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický systém, ve kterém mohou být uhlíkové atomy případně oxidovány a dále je tento karbocyklický kruhový systém substituován skupinou -(C(R9)(β^θ))m-R^^ (ve které m je 0 až 4), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)r1® , -C(O)OR9 nebo -C(O)N(R9)R10 , nebo rI^ představuje monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů kruhu včetně uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž tyto atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány, a dále může být tento heterocyklický kruhový systém částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž tento systém je substituovaný skupinou -C(R9)(β^θ))m-R^^ (ve které m je 0 až 4) a dále je případně substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxy skupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R9)R^^, -C(O)OR9 nebo-C(O)N(R9)R10 ,R14 a r!5 společně s atomem dusíku tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický hetěřočyklický'kruhový systém obsahující 3 až 15 členů kruhu včetně atomů uhlíku a 1 až 3 dalších heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, ve kterém atomy uhlíku, dusíku nebo síry mohou být případně oxidovány, přičemž tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela ·«117« • · • · • • • ••9
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71306696A | 1996-09-12 | 1996-09-12 | |
US08/920,319 US6008234A (en) | 1996-09-12 | 1997-08-27 | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
PCT/EP1997/004961 WO1998011094A1 (en) | 1996-09-12 | 1997-09-11 | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ86199A3 true CZ86199A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=27108932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99861A CZ86199A3 (cs) | 1996-09-12 | 1997-09-11 | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6265404B1 (cs) |
EP (1) | EP0929547B1 (cs) |
JP (1) | JP3565864B2 (cs) |
KR (1) | KR20000036017A (cs) |
CN (2) | CN1234798A (cs) |
AT (1) | ATE228513T1 (cs) |
AU (1) | AU723999B2 (cs) |
CA (1) | CA2264521A1 (cs) |
CZ (1) | CZ86199A3 (cs) |
DE (1) | DE69717474T2 (cs) |
DK (1) | DK0929547T3 (cs) |
ES (1) | ES2188979T3 (cs) |
IL (1) | IL128691A (cs) |
NO (1) | NO991206L (cs) |
NZ (1) | NZ334264A (cs) |
PT (1) | PT929547E (cs) |
SK (1) | SK29599A3 (cs) |
WO (1) | WO1998011094A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996028427A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
EP0993448A1 (en) * | 1997-06-19 | 2000-04-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
CA2315070A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Schering Aktiengesellschaft | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
AU2004203154B2 (en) * | 1999-10-28 | 2006-06-01 | Sankyo Company, Limited | Benzamidine derivatives |
PL354619A1 (en) * | 1999-10-28 | 2004-02-09 | Sankyo Company, Limited | Benzamidine derivatives |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200409629A (en) | 2002-06-27 | 2004-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
PT1569912E (pt) | 2002-12-03 | 2015-09-15 | Pharmacyclics Llc | Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia |
JP4457017B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-04-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | 喘息及びアレルギー性炎症モジュレーター |
NZ540612A (en) | 2003-01-14 | 2008-02-29 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
ES2471919T3 (es) | 2007-12-19 | 2014-06-27 | Amgen, Inc | Derivados de ácido fenilac�tico como moduladores de inflamación |
NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
EP2300013B1 (en) | 2008-05-21 | 2017-09-06 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
JP5999177B2 (ja) | 2011-05-04 | 2016-09-28 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
IN2014CN04065A (cs) | 2011-11-23 | 2015-09-04 | Portola Pharm Inc | |
US20150166591A1 (en) | 2012-05-05 | 2015-06-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for raf kinase mediated diseases |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
EP4445956A2 (en) | 2015-01-06 | 2024-10-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor |
WO2016209809A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB824908A (en) | 1958-06-03 | 1959-12-09 | May & Baker Ltd | Improvements in or relating to triazine derivatives |
JPS5922697B2 (ja) | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−(メタ−アミジノフエノキシ)−化合物 |
EP0518818A3 (en) | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
US5451700A (en) | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
ATE171709T1 (de) | 1992-02-14 | 1998-10-15 | Corvas Int Inc | Inhibitoren der thrombose |
DE4213919A1 (de) | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL106324A (en) | 1992-07-17 | 1998-09-24 | Shell Int Research | Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides |
AU675981B2 (en) | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
JPH08504769A (ja) | 1992-12-15 | 1996-05-21 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 因子Xaの新規インヒビター |
US5332822A (en) | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
WO1994017817A1 (en) | 1993-02-12 | 1994-08-18 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
US5633381A (en) | 1994-07-05 | 1997-05-27 | Berlex Laboratories, Inc. | (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5691364A (en) | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
WO1996028427A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
US5612363A (en) | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5994375A (en) | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US5753635A (en) | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
CA2315070A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Schering Aktiengesellschaft | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
-
1997
- 1997-09-11 JP JP51325798A patent/JP3565864B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 WO PCT/EP1997/004961 patent/WO1998011094A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 DE DE69717474T patent/DE69717474T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 DK DK97942015T patent/DK0929547T3/da active
- 1997-09-11 CZ CZ99861A patent/CZ86199A3/cs unknown
- 1997-09-11 CN CN97198664A patent/CN1234798A/zh active Pending
- 1997-09-11 IL IL128691A patent/IL128691A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 CA CA002264521A patent/CA2264521A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 PT PT97942015T patent/PT929547E/pt unknown
- 1997-09-11 SK SK295-99A patent/SK29599A3/sk unknown
- 1997-09-11 NZ NZ334264A patent/NZ334264A/xx unknown
- 1997-09-11 AT AT97942015T patent/ATE228513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 AU AU43843/97A patent/AU723999B2/en not_active Ceased
- 1997-09-11 EP EP97942015A patent/EP0929547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 ES ES97942015T patent/ES2188979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 KR KR1019997001989A patent/KR20000036017A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-03-11 NO NO991206A patent/NO991206L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 US US09/438,270 patent/US6265404B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 US US09/438,354 patent/US6232325B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 US US09/439,065 patent/US6177473B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-03 CN CN01121736A patent/CN1338454A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0929547B1 (en) | 2002-11-27 |
PT929547E (pt) | 2003-03-31 |
US6177473B1 (en) | 2001-01-23 |
CN1338454A (zh) | 2002-03-06 |
SK29599A3 (en) | 1999-08-06 |
AU4384397A (en) | 1998-04-02 |
IL128691A (en) | 2007-07-24 |
CN1234798A (zh) | 1999-11-10 |
AU723999B2 (en) | 2000-09-07 |
DE69717474D1 (de) | 2003-01-09 |
EP0929547A1 (en) | 1999-07-21 |
US6265404B1 (en) | 2001-07-24 |
ES2188979T3 (es) | 2003-07-01 |
ATE228513T1 (de) | 2002-12-15 |
KR20000036017A (ko) | 2000-06-26 |
NZ334264A (en) | 2000-08-25 |
NO991206D0 (no) | 1999-03-11 |
CA2264521A1 (en) | 1998-03-19 |
IL128691A0 (en) | 2000-01-31 |
JP2001500147A (ja) | 2001-01-09 |
US6232325B1 (en) | 2001-05-15 |
NO991206L (no) | 1999-05-11 |
WO1998011094A1 (en) | 1998-03-19 |
DK0929547T3 (da) | 2003-03-10 |
JP3565864B2 (ja) | 2004-09-15 |
DE69717474T2 (de) | 2003-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6008234A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
US6265404B1 (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
US6221886B1 (en) | Thio acid derived monocyclic N-heterocyclics as anticoagulants | |
US6372751B1 (en) | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants | |
US5994375A (en) | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
CZ50299A3 (cs) | Purinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel | |
MXPA99002396A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |