CZ177698A3 - Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty působící jako anti-koagulační činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek - Google Patents

Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty působící jako anti-koagulační činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek Download PDF

Info

Publication number
CZ177698A3
CZ177698A3 CZ981776A CZ177698A CZ177698A3 CZ 177698 A3 CZ177698 A3 CZ 177698A3 CZ 981776 A CZ981776 A CZ 981776A CZ 177698 A CZ177698 A CZ 177698A CZ 177698 A3 CZ177698 A3 CZ 177698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
optionally substituted
alkyl
piperidin
Prior art date
Application number
CZ981776A
Other languages
English (en)
Inventor
Damian O. Arnaiz
Brian D. Griedel
Stephen T. Sakata
Kenneth J. Shaw
Zuchan Zhao
Original Assignee
Berlex Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories, Inc. filed Critical Berlex Laboratories, Inc.
Publication of CZ177698A3 publication Critical patent/CZ177698A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)

Description

(57) Anotace:
Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém n je 0 až 3, A Je alkylenová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, skupina -C/O/ neboS/O/2 a R , R2, R3 a R4 mají řadu specifických významů, které mají inhibiční účinek vůči lidskému faktoru Xa nebo Ha, takže Je možno jich použít při léčení stavů nemocí, které jsou zprostředkované faktorem Xa nebo Ha. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží antikoagulační prostředky obsahující tyto naftyl-substituované benzimidazolové sloučeniny a jejich použití pro inhibování lidského faktoru Xa nebo Ha.
• · · · • ·
Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty působící jako anti-koagulační činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek
Oblast techniky
Vynález se týká naftyl-substituovaných benzimidazolových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují určité enzymy v koagulační kaskádě, jako je faktor Xa a faktor Ha (thrombin), a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodné jako anti-koagulační činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem jeden na jeden s vápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na faktor Ila (trombin). Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fibrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrinu.
V tomto systému koagulační kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy) systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, sír. 10363; a Cell (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulační kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viz. Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serinové proteázy s třemi doménamy Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Víla a komplexu tkáňového faktoru.
Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí (Xa burst) a komplexem faktoru IXa a faktoru Vlila (TENáza) na udržovací dráze (susiained Xa) v uvedené koagulačni kaskádě. Po poškození cévy se dráha Xa burst aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF). Zintenzivňující se působení koagulačni kaskády nastává v důsledku zvýšené produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy (sustained Xa). Zeslabující se působeni koagulačni kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI, který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí (Xa burst). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulačni kaskády faktorem Xa.
Publikované údaje týkající se proteinů antistasinu a anti-koagulačniho peptidů klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanty, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), Vol. 248, str. 593-596. Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechanizmovým způsobem nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se odlišuje od inhibitoru působícího mechanizmovým způsobem tím, že se u něj nevyskytuje kovalentni vazba mezi enzymem a inhibitorem).
Z dosavadního stavu techniky jsou známy dva typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibilní, které se navzájem od sebe odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz. publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu guanidinových sloučenin, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginin-piperidinkarboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombinu s pevnou vazbou, viz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-1990, a rovněž tak i řada sloučenin obsahujících arylamidinovou část, včetně
3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzylcykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol.
17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.
Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný anti-koagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.
Syntéza a,a’-bis(amidinobenzyliden)cykloalkanonů a α,a’-bis(amidinobenzyl)cykloalkanonů je popisována v publikaci Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, str. 141-145.
těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují inhibitory serinové proteázy.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které představují anti-koagulační činidla, přičemž inhibuji enzymy ve výše uvedené koagulační kaskádě, jako je například lidský faktor Xa a faktor Ila (trombin), a z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny vhodné jako farmakologická činidla pro léčení nemocí, které jsou charakterizovány trombotickou aktivitou.
Vzhledem k výše uvedenému jsou jedním z aspektů předmětného vynálezu sloučeniny obecného vzorce II :
ve kterém :
n je 0 až 3,
A je alkylenová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, skupina -C(0) nebo S(0)2>
R1 znamená atom vodíku, skupinu -OR^ nebo skupinu -N(R5)R6,
O každý ze substituentů R nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou Q halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR , skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR^, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9, nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R8 , -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou j edním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(0)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
R4 znamená skupiny -C(NH)-N(R8)R9 , -C(NH)N(H)0R8 , -C(NH)N(H)C(0)R8 nebo -C(NH)N(H)C(O)OR8, každý substituent R3 nezávisle znamená :
* atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), • · aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,
Q Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9) , aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9) , halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(0)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2) OR8 ( ve které p je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8 , -N(R8)C(0)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, * nebo arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9, * nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího 1-iminoalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR8 , -C(O)N(R8)R9 , -C(NH)N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 , -C(NH)N(H)C(0)OR8 , -R10-C(0)ÓR8, -R10TC(O)N(R8)R9 a -SO3H,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(O)R7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(0)0R nebo skupinou -C(O)N(R8)R9),
R je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, halogenalkenylovou • · • · skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou,
Q Q Q hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -N(R°)R^), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)qOR8 (ve které g je 1 až 4) , -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
Q Q každý substituent R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a každý substituent R^ znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká prostředků, vhodných pro léčení lidí, u kterých se projevuje stav nemoci charakterizovaný trombotickou aktivitou, přičemž tyto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný excipient.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí, u kterých se projevuje stav nemoci charakterizovaný trombotickou aktivitou, přičemž podstata tohoto postupu léčení spočívá v tom, že se těmto osobám potřebujícím toto léčeni podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí, u kterých se projevuje stav nemoci, jenž je možno zmírnit inhibováním faktoru Xa, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se těmto osobám, potřebujícím toto léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí, u kterých se projevuje stav nemoci, jenž je možno zmírnit inhibováním faktoru Ha, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se těmto osobám, potřebujícím toto léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Xa in vitro nebo in vivo podáváním sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Ha (trombinu) in vitro nebo in vivo podáváním sloučeniny podle předmětného vynálezu.
V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam :
Termínem halogen se míní brom, chlor, fluor nebo jod.
Termínem alkylová skupina se míní jednovazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina (l-methylethylová skupina), n-butylová skupina, t-butylová skupina (1,l-dimethylethylová skupina), sek-butylová skupina (l-methylpropylová skupina), n-pentylová skupina, n-hexylová skupina a podobně.
Termínem alkenylová skupina” se míní jednovazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, n-prop-2-enylová skupina, n-prop-1-enylová skupina, n-but-2-enylová skupina, n-but-3-enylová skupina, 1-methylprop-1-enylová skupina a podobně.
Termínem alkylenová skupina se míní dvoj vazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, n-propylenová skupina, isopropylenová skupina (l-methylethylenová skupina), n-butylenová skupina, ΐ-butylenová skupina (1,1-dimethylethylenová skupina), sek-butylenová skupina (l-methylpropylenová skupina), n-pentylenová skupina, n-hexylenová skupina a podobně.
Termínem halogenalkenylová skupina se míní alkenylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například l-bromethenylová skupina, n-1-chlorprop-2-enylová skupina, n-3-chlorprop-1-enylová • · · · • · • · ·· · · « · ···· • · · ···· · ··· • » · · · · · · ···· · • « ···· · · · «« · · · ♦ ·· · · · · skupina, n-3-chlorbut-2-enylová skupina, n-4-brombut-3-enylová skupina, 1-(chlor)methylprop-l-enylová skupina a podobně.
Terminem alkoxyskupina se mini zbytek obecného vzorce -0Ra, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, t-butoxyskupina a podobně.
Termínem alkanol se mini alkan obsahující jeden až pět atomů uhlíku, který je substituován hydroxyskupinou, jako je například methanol, ethanol, isopropanol a podobně.
Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R„Rl, ve kterém R„ znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.
Termínem aralkoxyskupina se mini zbytek obecného vzorce -0R„, ve kterém R_ znamená aralkylovou skupinu, c stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina, (fenyl)ethoxyskupina a podobně.
Termínem amidinová skupina” se míní zbytek -C(NH)NH2·
Termínem heterocyklylová skupina se míní stabilní pětičlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický kruhový zbytek, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a • 9 9 9
9
9
9
který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto atomy dusíku, uhlíku nebo síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvarternizován, přičemž do rozsahu tohoto významu náleží veškeré bicyklické skupiny, ve kterých libovolný z výše definovaných heterocyklických kruhových zbytků je kondenzován na benzenovou molekulu. Tento heterocyklický kruhový zbytek může být připojen na libovolný heteroatom nebo na atom uhlíku, přičemž toto spojeni poskytne při vzniku stabilní strukturu. Jako příklad těchto heterocyklických zbytků je možno uvést piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu,
2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu,
4-piperidonylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazínylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, indanylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroisoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, dekahydroisochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzothiazolylovou * · · · • ·
skupinu, benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu a oxadiazolylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou uvedenými heterocyklickými zbytky, vhodnými pro účely předmětného vynálezu, imidazolylovou skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina a indolylová skupina.
Termín faktor Ha se vztahuje na trombin.
Termínem DEAD se míní diethylazodikarboxylát.
Termínem THF se míní tetrahydrofuran.
Termínem HPLC se míní vysokotlaká kapalinová chromatografie.
Termínem DMF se míní dimethylformamid. Termínem případný nebo případně se míní to, že v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu předmětného vynálezu spadá jak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín heterocyklylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího
1-iminoalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR8 , -C(O)N(R8)R9, -C(NH)N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 , -C(NH)N(H)C(0)OR8 , -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H znamená, že heterocyklický zbytek, který je definován výše, může být
- 13 9 9 9 9 9 9999 • 99 99 99999
9 9 9 9 99
9 9 9 9 99 9 nebo nemusí být substituován některým substituentem z uvedeného výčtu jmenovaných substituentů, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu náleží obě tyto faktické skutečnosti, to znamená jak substituované heterocyklické skupiny tak i heterocyklické skupiny, které nemají žádné substituenty. Kromě toho je třeba uvést, že se předpokládá jako samozřejmé, že uvedené substituce musí být schůdně snadno uskutečnitelné a musí být proveditelné pro každého odborníka pracujícího v daném oboru techniky, přičemž výsledkem musí být stabilní sloučeniny.
Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se míní soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šfavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl • · · · s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol,
2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny obecného vzorce I, které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné způsobit vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci zmírňovaných • · « · · · • · · · · · · • · ···· · ··· * · · ·· · · ·· · · · • ···· ··· ·· · · ·· ·· ·· ·· inhibováním faktoru Xa nebo faktorem Ila. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracuj ícím v daném oboru na základě jeho vlastních zkušeností a znalostí, kterému jsou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.
Do rozsahu termínu léčit nebo léčení, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je zmírňován inhibováním faktoru Xa nebo faktoru Ila, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží :
(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;
(ii) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení j eho vývoj e; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.
Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahoval asymetrické uhlíkové atomy. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoisomery,
racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a směsi těchto látek náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Kromě toho je třeba uvést, že tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou existovat jako jednotlivé regioisomery nebo směsi těchto látek.
Nomenklatura sloučeniny podle předmětného vynálezu, použitá v popisu předmětného vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž tyto sloučeniny jsou zde označovány jako deriváty benzimidazolu s následujícím systematickým číslováním :
Vzhledem k výše uvedenému je sloučenina podle předmětného vynálezu vybraná ze skupiny sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená methylenovou skupinu, n je 1, znamená piperidin-4-yloxy skupinu substituovanou na atomu
3 dusíku 1-iminoethylovou skupinou, R znamená atom vodíku, R představuje isopropylovou skupinu a R4 znamená skupinu -C(NH)NH2, to znamená sloučenina vzorce :
N H ····
je označována jako 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2isopropyl-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol, přičemž regioisomer této sloučeniny, to znamená sloučenina vzorce :
je označován jako 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isoprop-
5-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
Použitelnost a podáváni (A) Použitelnost
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory faktoru Xa a faktoru Ha a vzhledem k výše uvedenému jsou vhodné jako anri-koagulační činidla při léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa nebo faktoru Ha v koagulační kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) ··
• · · • · · • · · · • · · • · ·· ·· po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikování takových stavů, při kterých se v současné době používá kumadin (coumadine), jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární arterie a perkutánní transluminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu j sou rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémií, diabetes, mnohotný myelom, diseminovaná intravaskulární koagulace spojená se septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminanas, respirační syndrom u dospělých (ARDS) nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulární protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro profylaxi trombotických onemocnění, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko výskytu těchto nemocí.
Kromě toho jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro pro inhibování faktoru Xa nebo faktoru Ha v koagulační kaskádě.
(B) Testování
Primárními biotesty, které se používají k demonstrování inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa nebo faktor Ha, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnující použití pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace
- 19 Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, str. 245-254). Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombináza, trombin (faktor Ha) a tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA). Test na tPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlejších účinků inhibování fibrinolytického procesu (viz například publikace J Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319).
Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátové plasmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombinového časového intervalu (PT) nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco selektivita těchto sloučenin se zkouší testem na trombinovou srážlivost (TCT test). Korelace hodnot Kj, získaných při provádění primárního enzymového testu s hodnotami K^ pro volný faktor Xa v citrátové plasmě, se vyhodnotí v porovnání se sloučeninami, které vzájemně reagují s jinými složkami plasmy nebo jsou inaktivovány jinými složkami plasmy. Korelace hodnot K^ s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou in vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná při provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho je třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plasmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.
Další informace týkající se testů na demonstrování ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · ···· · ··· ·· · · ·· ···· · • ···· ··· aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.
C. Všeobecné metody podávání
Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálnim způsobem, parenterálním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedeni se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkování. Tyto farmaceutické prostředky obsahují běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.
Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky φ · · · φ · φφ ·····
- Z1 - φφ φ··· φ φ φφφ • ΦΦΦ ·· φφ
přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipientu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá perorálního způsobu podávání, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálního podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahující sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientu, jako je například manitol, laktoza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, ethercelulozové deriváty, glukóza, želatina, sacharoza, citronan, propylgalát a podobné jiné látky, které mají farmaceutickou kvalitu. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu mají tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktoza, sacharoza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulozové deriváty a podobně.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd. sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu (v množství asi 0,5 % hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.
V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.
····
- 23 Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo jsou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahuji v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčení stavu nemoci, jehož zmírněni je dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisu předmětného vynálezu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nejvýhodnějšího provedeni je toto množství v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den.
····
Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů za den.
Z rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou definovány ve shora uvedeném textu, jsou určité skupiny těchto sloučenin výhodné.
Do skupiny výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I náleží sloučeniny, ve kterých :
n je 0 nebo 1,
A znamená alkylenovou skupinu, znamená skupinu -0R° nebo skupinu -N(R°)R ,
O každý ze substituentů R nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), dále skupinu -OR^, -N(R^)R^, -C(O)OR8,
Q Q
-C(O)N(R )R nebo piperidinylovou skupinu případně substituovanou skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -R^O-C(O)OR8, a
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, skupinu -C(O)OR8 nebo skupinu -C(O)N(R8)R^) , r4 znamená skupinu -C(NH)NH2 , každý substituent R$ nezávisle znamená * atom vodíku, • · • · * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu -C(O)OR8, skupinu -C(O)N(R8)R9 a fenylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), nebo * piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu, přičemž každá z nich může být případně substituována
O Q
1-iminoalkylovou skupinou, skupinou -C(NH)N(R°)Ry , skupinou -r!0-C(O)OR8 nebo skupinou -SO^H ,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, benzylovou
Q skupinu (případně substituovanou -C(O)OR ) , skupinu
-r!0-C(O)OR8 , skupinu -R3θ-C(0)N(R8)R9 nebo skupinu -C(O)R7, x
R je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty
Q vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)OR a arylové
O skupiny (případně substituované skupinou -C(O)OR ), o o g každý ze substituentů R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a každý, ze substituentů R^9 znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem,
Z této podskupiny výhodných sloučenin je výhodná další podskupina sloučenin, ve kterých :
n je 0 nebo 1,
A znamená methylenovou skupinu, r! znamená skupinu -OR5 nebo skupinu -N(R5)R9,
R každý na sobě nezávisle představuje nitroskupinu, methylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), dále skupinu -OR5, -N(R7)R9, -C(O)OR8, o g
-C(O)N(R )R nebo piperidinylovou skupinu případně substituovanou skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou (O)OR8, a
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu • · · · • ·· • · · ··· ·· • ·· • · · · * atom * nebo skupinou -C(O)OR8, skupinou (případně * nebo
O případně substituovanou skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(O)N(R8)R9,
R4 znamená skupinu -C(NH)NH2 , každý substituent R^ nezávisle znamená vodíku, alkylovou skupinu případně substituovanou Q Q skupinou -C(O)N(R )R nebo fenylovou
Q substituovanou skupinou -C(O)OR°), piperidinylovou skupinu případně substituovanou 1-iminoalkylovou skupinou, skupinou -R10-C(O)OR8 nebo skupinou -SO^H , r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, benzylovou O skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR ) nebo skupinu -R19-C(O)OR8 ,
R je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty
O vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)OR° a arylové o skupiny (případně substituované skupinou -C(O)OR°), každý ze substituentů R° a R7 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a každý ze substituentů R1® alkylenovou skupinu s rozvětveným znamená nezávisle nebo přímým řetězcem.
sloučenin je výhodná
Z této podskupiny výhodných podskupina dalších sloučenin, ve kterých :
n je 0 ,
A znamená methylenovou skupinu, r! znamená skupinu -OR^,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu O případně substituovanou skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -C(O)N(R8)R9,
R4 znamená skupinu -C(NH)NH2 , • · • · · ·
znamená piperidinylovou skupinu případně substituovanou 1-iminoalkylovou skupinou, a o g
R a R navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Ze skupiny těchto sloučenin jsou výhodné následující sloučeniny :
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-3-yloxybenzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-5-(Ν-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-t-butyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonafΐ-1-yl)methyl-2-t-butyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-5-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol, • · • · · 0
• · · · • · ·· • · ·
C« · ·
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyI-2-propyl-6-(piperidin-
4-yloxy)benzimidazol,
1- (4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-5- (piperidin-
4-yloxy)benzimidazol,
- (4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-6(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-5(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-sek.butyl-6(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-sek.butyl-5(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-ami dinonaft-1-y1)methyl- 2-n-buty1- 6(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-n-butyl-5(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-karboxyethyl)-
-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-karboxyethyl)-5(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol a
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-(2-aminokarbonylethyl)- 6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
Z této podskupiny sloučenin je výhodná další výhodná skupina sloučenin, ve kterých :
n j e 0 ,
A znamená methylenovou skupinu, znamená skupinu -N(R^)R^,
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ znamená skupinu -C(NH)NH2 , znamená piperidinylovou skupinu případně substituovanou 1-iminoalkylovou skupinou,
RÓ znamená atom vodíku, skupinu -r19C(O)OR8 nebo • · · · • ·
skupinu -C(O)N(r8); r8 a navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
R-Ιθ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Z této skupiny sloučenin jsou výhodné následující sloučeniny :
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yl)aminobenzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(Ν-(Ν’ -(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-((methoxykarbonyl)methyl)amino)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-6-(Ν-(Ν’ -(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-((aminokarbonyl)methyl)amino)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(Ν-(Ν’ -(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(3-karboxypropyl)amino)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(Ν-(Ν’-(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(methoxykarbonyl)propyl)amino)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(Ν-(Ν’ -(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)amino)benzimidazol, a
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(Ν-(Ν’ -(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)amino)benzimidazol.
Z této podskupiny výhodných sloučenin je výhodná další skupina sloučenin, ve kterých :
n je 1,
A znamená methylenovou skupinu, • · • ·
R4 znamená skupinu -OR^,
5
R představuje nitroskupinu, skupinu -OR , skupinu -N(R7)r9, skupinu -C(O)OR8 nebo piperidinylovou skupinu
O (případně substituovanou skupinou -C(O)OR ) , představuje methylovou skupinu nebo
1-isopropylovou skupinu,
R4 znamená skupinu -C(NH)NH2 , každý substituent nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(0)N(R8)R^, arylovou skupinou (případně
Q substituovanou skupinou -C(O)OR ), nebo piperidinylovou
f) ft skupinu (případně substituovanou skupinou -R -C(0)0R nebo l-iminoethylovou skupinou),
Ύ
R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo
Q rozvětveným řetězcem substituovanou skupinou -C(O)OR nebo fenylovou skupinou (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), a každý ze substituentů R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Z této skupiny sloučenin jsou výhodné následující sloučeniny :
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-hydroxy-6-(N(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(aminokarbonyl)methoxy-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(karboxy)methoxy-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(4-methoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(4-(karboxy)• · • · · · • · · · · · · • ···· · · ·· • ·· · · ···· · benzyloxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-karboxy-6(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-(3-(methoxykarbonyl) benzyloxy) -6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(3(karboxy)benzyloxy)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(methoxykarbonyl) methoxy) -6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(aminokarbonyl)ethoxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(methoxykarbonyl) ethoxy) -6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(karboxy)ethoxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-methoxy(6-piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-y1)methyl-2-isopropyl-7-methoxy-
5- (piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-methoxy-
6- (N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-7-methoxy-
5- (N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(N-(4karboxy)benzylamino)- 6 -(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-4-(432
karboxypiperidin-l-yl)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-4-(karboxy)methoxy-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-7-nitro-6(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-7-nitro-6-(N(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N(2-karboxyprop-2-yl)amino)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N(4-karboxy)benzylamino)- 6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N-(2karboxyethyl)amino)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol, a
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(N(karboxymethyl)piperidin-4-yloxy)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
Z této podskupiny výhodných sloučenin je výhodná další skupina sloučenin, ve kterých :
n je 1,
A znamená methylenovou skupinu, r! znamená skupinu -N(R^)R8, o o
R představuje skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R8)R9, a
R představuje 1-isopropylovou skupinu, znamená skupinu -C(NH)NH2 , znamená piperidinylovou skupinu případně substituovanou l-iminoethylovou skupinou,
RÓ znamená atom vodíku, a • ·
o O Q každý ze substituentů R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Z této skupiny sloučenin j sou výhodné následuj ící sloučeniny :
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-karboxy-
6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol a
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-aminokarbonyl-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol.
V následujících reakčních schématech je ilustrována příprava vždy pouze jednoho regioisomeru, přičemž ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru je na základě popisu předmětného vynálezu, včetně dále uvedených Příprav a Příkladů, zřejmé, že v některých stupních popsaných v souvislosti s těmito reakčními schématy se připraví směsi regioisomerů, které je možno rozdělovat a izolovat jednotlivé produkty běžně známými metodami z dosavadního stavu techniky.
Následující sloučeniny obecného vzorce (Ia) a (Ib) představují sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem, který je znázorněn v dále uvedeném Reakčním schématu 1, ve kterém :
A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupina -C(0) nebo -S(0)2-,
R znamená alkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9, nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR^ , -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9,
R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně ···· • ·
substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
0 2 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR , skupinou -C(O)N(R°)R>), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(0)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, Q Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
R^ znamená nezávisle atom vodíku, nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,
Q Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
0 2 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo
Q Q skupinou -C(O)N(R )R ), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo O Q skupinou -C(O)N(R )R ), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou
Q Q halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9) , skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2) OR8 ( ve které p je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9,
O
-OPO3H2 a -SR ; nebo arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
0. 2 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(O)N(R8)R9,
R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R nebo skupinou -C(O)OR ), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou
O skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR nebo skupinou -N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(0)(CH2)qOR8 (ve které a je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8,-N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, každý ze substituentů R° a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno výše,
R11 znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu, a
X představuje halogen a
V znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terč-butoxykarbonylová skupina.
• · • · • · • · • · ·
·· ·
Reakční schéma
í i ) R J - C ( 0 ) R
- P r 0 t e c f
(3')
( 4 ) (5)
- 37 • · • ··· · · · · • ···· · ··· ·· · · ·· ···· · • ···· ··· • · · · · · · · ·
Reakčni schéma (pokračováni)
(7)
( 8 )
• · · · • · ·
Sloučeniny obecných vzorců (1), (4) a (7) představují běžně komerčně dostupné látky, například je možno je získat od firmy Aldrich Co., nebo představují látky, které je možno snadno připravit všeobecně známými postupy podle dosavadního stavu techniky. Sloučeninu obecného vzorce (7) je možno rovněž připravit postupem podle metody uvedené v publikované evropské patentové přihlášce 0 540 051.
Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (la) a (Ib) je možno připravit tak, že se nejprve zpracuje sloučenina obecného vzorce (1) v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije methanol, hydrogenačním činidlem, jako je například paládium na uhlíku v přítomnosti vodíku, přičemž toto zpracovávání se provádí po dobu 1 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin, za intenzivního protřepávání reakčni směsi. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (2) se oddělí z reakčni směsi tak, že se nejprve tato reakčni směs zpracuje silnou kyselinou, výhodně 4 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a potom následuje filtrace a zkoncentrování.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (2) se potom rozpustí ve vodném roztoku acidického rozpouštědla, jako je například vodný 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové, a potom přebytkem molárního podílu sloučeniny obecného vzorce :
R3—C(O)R1:L ve kterém :
R73 znamená hydroxyskupinu, která se přidá k tomuto roztoku. Výsledná reakčni směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin, • ·
a potom se tato reakční směs zalkalizuje, ve výhodném provedení hydrogenuhličitanem draselným, při teplotě okolí. Takto získaný produkt se oddělí z reakční směsi extrakcí a odpařením, čímž se získá nechráněný analog sloučeniny obecného vzorce (3). Tento analog se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v tetrahydrofuranu, načež se tato reakční směs zpracuje di-terc-butyldiuhličitanem, což se provádí při teplotě okolí po dobu 2 až 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 3 hodin. Sloučenina obecného vzorce (3) se oddělí z reakční směsi vodnou extrakcí, načež následuje zpracování v chromatografické koloně.
V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce (2) rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v pyridinu, načež se tato reakční směs zpracuje sloučeninou obecného vzorce :
R3—C(O)R11 ve kterém :
rH znamená chlor.
Tato reakční směs se potom promíchává po dobu 4 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 16 hodin, při teplotě okolí. Takto získaný produkt se oddělí z reakční směsi vodnou extrakcí a rekrystalizací za vzniku amidu jako meziproduktu, který se potom v dalším postupu zpracuje minerální kyselinou, ve výhodném provedení 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto připravená výsledná reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 3 hodin, načež se zalkalizuje při teplotě okolí. Výsledná takto připravená sloučenina se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve • · · · · • · · · • · · ·· výhodném provedení v tetrahydrofuranu, načež se zpracuje di-terc-butyldiuhličitanem při teplotě okolí, přičemž toto zpracovávání probíhá po dobu 2 až 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 3 hodin. Takto připravená sloučenina obecného vzorce (3) se potom oddělí z reakční směsi podobným způsobem jako bylo popsáno výše.
Tato sloučenina obecného vzorce (3) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v tetrahydrofuranu, ke kterému se přidá sloučenina obecného vzorce (4) a reakce se provede v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu (DEAD) v přebytkovém molárním množství a při teplotě okolí. Takto reakční směs se potom promíchává po výhodném provedení po dobu v chromatografické koloně, sloučenina obecného vzorce připravená výsledná dobu 1 až 14 hodin, ve
Oddělováni se provádí hodin.
přičemž se tímto způsobem získá (5), která se potom rozpustí v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije methanol. Takto získaný výsledný roztok se potom zpracuje bazickou látkou, ve výhodném provedení se použije amoniak, což se provede v utěsněné nádobě a za míchání po dobu 2 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 3 hodin, při teplotě pohybující se v rozmezí od 45 C do 70 °C, výhodně při teplotě 50 °C. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (6) se potom oddělí z reakční směsi běžnými metodami, všeobecně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například zkoncentrování a zpracování v chromatografické koloně.
Tato sloučenina obecného vzorce (6) se potom rozpustí rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije se zpracuje silnou anorganickou bazickou je například hydrid sodný. Tato výsledná se potom promíchává po dobu v rozmezí 30 minut v aprotickém DMF, a potom látkou, jako reakční směs • · · ·
β · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· ···· • · · · · ··· ·· • · · · · ·· ·· ·· ·· ·· až 3 hodin, výhodně po dobu 1 hodiny, a při teplotě okolí.
V dalším postupu se potom k této reakčni směsi přidá sloučenina obecného vzorce (7) a takto připravená reakčni směs se promíchává po dobu 1 až 24 hodin, výhodně po dobu 20 hodin, při teplotě okolí. Oddělení požadovaného produktu se provede běžně známými metodami z dosavadního stavu techniky, jako je například vodná extrakce a zpracování v chromatografické koloně, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (8).
Takto připravená sloučenina obecného vzorce (8) se potom rozpustí v bezvodém alkanolu, ve výhodném provedení se použije ethanol, a takto získaný výsledný roztok se potom zpracuje bezvodou minerální kyselinou, výhodně se použije kyselina chlorovodíková, přičemž se současně udržuje reakčni směs na teplotě mezi asi -78 °C a teplotou okolí po dobu v rozmezí od 2 hodin do 24 hodin, načež se ponechá teplota stoupnout na teplotu okolí a reakce se monitoruje zda již proběhla úplně, například metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografíe) s reverzními fázemi. Použité rozpouštědlo se potom odstraní a výsledný zbytek se rozpustí v čerstvém bezvodém alkanolu, ve výhodném provedení se použije ethanol. Takto získaný výsledný roztok se potom zpracuje bezvodým amoniakem při okolním tlaku nebo v utěsněné nádobě, při teplotě pohybující se v rozmezí okolní teploty a 100 °C a po dobu v rozmezí od asi 1 do asi 5 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Ia) se potom oddělí z této reakčni směsi standardními metodami, jako je například zkoncentrování a zpracování metodou HPLC s reverzními fázemi.
V alternativním provedení se místo zpracovávání výsledného roztoku získaného shora uvedeným způsobem • 0
- 42 bezvodým amoniakem výsledný roztok zpracuje sloučeninou obecného vzorce
-nh2or8 přičemž se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (Ia), ve kterém znamená substituent -C(NH)N(H)OR8.
Tuto sloučeninu obecného vzorce (Ia) je potom možno rozpustit v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije methanol, a potom je možno tuto reakční směs zpracovat v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije triethylamin, vhodným imidátem, ve výhodném provedení se použije ethylacetimidát, přičemž toto zpracovávání se provádí při teplotě okolí a po dobu 1 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 3 hodin. Takto získaný produkt, to znamená sloučenina obecného vzorce (Ib), se potom oddělí z této reakční směsi standardními metodami, jako je například zkoncentrováni a zpracování metodou HPLC s reverzními fázemi.
Tyto sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (Ib), ve kterých substituent obsahuje -C(O)N(R8)R^ nebo -C(O)OR8, ve kterých každý ze substituentů R a R na sobě navzájem nezávisle představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, mohou být hydrolyzovány za acidických podmínek, přičemž se připraví sloučeniny obecného vzorce (Ia) a (Ib), ve kterých R2 obsahuje -C(O)OR8, kde R8 znamená atom vodíku.
O
Sloučeniny obecného vzorce (Ia) a (Ib), ve kterých R O Q obsahuje -C(O)OR , kde R znamená atom vodíku, je možno amidovat nebo esterifikovat za standardních podmínek, přičemž se připraví sloučeniny obecného vzorce (Ia) a (Ib), ···· ♦
O Q Q ve kterých R obsahuje skupinu -C(O)OR°, kde substituent R° znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo sloučeniny obecného vzorce (Ia) a (Ib), ve kterých R3 obsahuje -C(O)N(R8)R9 nebo -C(O)N(R^)R9, ve o n kterých R a R znamenají navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou η skupinu a R má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstata vynálezu
Dále mohou být tyto sloučeniny obecného vzorce (Ia) o a (Ib), ve kterých R znamená nitroskupinu, redukovány za standardních podmínek, přičemž se připraví sloučeniny
O obecných vzorce (Ia) a (Ib), ve kterých R znamená aminoskupinu, přičemž tyto sloučeniny je možno dále zpracovat vhodným alkylačním činidlem, přičemž se připraví
O sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (Ib), ve kterých R6 znamená skupinu -N(R )R , skupinu -N(R')R , skupinu -N(R8)R9 nebo skupinu -N(R8)C(O)R^, ve kterých každý ze o 8 9 substituentů R a R? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu a R má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstata vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce (Ib) může být potom dále zpracována vhodným halogenidem kyseliny, ve výhodném provedení chloridem kyseliny, nebo vhodným anhydridem kyseliny nebo ekvivalentními sloučeninami, přičemž se připraví sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R4 znamená
Q skupinu -C(NH)N(H)C(0)R°. V alternat ivním provedeni je možno sloučeninu obecného vzorce(Ib) dále zpracovat karbamoylchloridem nebo ekvivalentní sloučeninou, přičemž se připraví sloučenina podle vynálezu, ve které R4 znamená skupinu -C(NH)N(H)C(0)R8.
• · • ·
Sloučeniny obecného vzorce (14a) představují meziprodukty použité v postupu přípravy sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 2, ve kterém :
O
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, o q Q halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR , skupinou -C(O)N(R )R ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(0)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(0)0R8, skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, znamená atom vodíku, nebo R3 znamená alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, on Q halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo o o skupinou -C(0)N(R°)R^), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, • · · · • · • ·
Q Q halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo o q skupinou -C(O)N(R°)Ry), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R )Ry), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9) , skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2) OR8 ( ve které p je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8;
R8, R9 a rIO mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstata vynálezu, rH znamená hydroxyskupinu nebo halogen,
Y znamená chránící skupinu kyslíku, jako je například tetrabutyldimethylsilylová skupina, a
V znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terč.-butoxykarbonylová skupina.
Reakčni schéma
O U o
H
Sloučeniny obecného vzorce (9) a chlorid kyseliny, které jsou použity ve stupni 1, představuji komerčně běžně dostupné látky, například je možno tyto látky získat od společnosti Lancaster Synthesis, lne. , nebo je možno tyto látky připravit běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky.
Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (14a) připraví tak, že se nejdříve rozpustí sloučenina obecného vzorce (9) v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v tetrahydrofuranu, a potom a provede nasycení takto získaného roztoku amoniakem (ve formě plynu) při teplotě 0 °C, Po tomto nasycení se získaná reakční směs izoluje a ponechá se zahřát na teplotu okolí, přičemž se míchá po dobu 3 až 16 hodin, ve výhodném provedení 12 hodin. Takto získaná reakční směs se potom zfiltruje a získaný filtrát se zkoncentruje a rozpustí v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v methanolu, načež se tento podíl zpracuje přebytkovým molárním množstvím alkalického alkoxidu, ve výhodném provedení se použije methoxid sodný, a potom se tato reakční směs promíchává při teplotě okolí po dobu 1 až 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu 3 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (10) se oddělí z reakční směsi pomocí standardních oddělovacích metod, jako je například extrakce a koncentrování.
Takto připravená sloučenina obecného vzorce (10) se potom rozpustí v aprotickém bazickém rozpouštědle, jako je například pyridin, a potom se zpracuje mírným molárním přebytkem sloučeniny obecného vzorce :
• · · · • · • · ···· · · · •·· · ·· ·· ·· ··
Tato reakční směs se potom promíchává po dobu 1 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, při teplotě místnosti. Oddělení se provede běžnými oddělovacími metodami, jako je například odpařování, vodná extrakce a rekrystalizace, přičemž tímto způsobem se získá odpovídající amid. Takto připravená amidová sloučenina se potom rozpustí v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v ethanolu, v přítomnosti silné kyseliny, jako je například 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové, načež se redukuje za použití standardních redukčních podmínek, jako je například paládium na uhlíku v přítomnosti vodíku, a tímto způsobem se připraví odpovídající aminová sloučenina, která se oddělí z reakční směsi standardními metodami všeobecně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například filtrace a zkoncentrování. Takto získaný výsledný produkt se potom rozpustí v minerální kyselině, jako je například 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové, načež se potom provede zahřívání tohoto podílu při teplotě varu pod zpětným chladičem probíhající po dobu 3 at 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 4 hodin. Takto získaný produkt se potom oddělí zkoncentrováním reakční směsi a rozpuštěním zbytku ve vodném bromovodíku, přičemž se získaný produkt zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až lóhodin, ve výhodném provedení po dobu 3 hodin. Tento produkt se potom zkoncentruje a opětně rozpustí ve vodě a anorganické bazické sloučenině, jako je například hydrogenuhličitan draselný. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (11) se potom oddělí z reakční směsi všeobecně známými metodami, jako je například vodná extrakce a zkoncentrování.
Tato sloučenina obecného vzorce (11) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije
DMF, do kterého se přidá slabá bazická látka, jako je například imidazol. K této reakční směsi se potom přidá přebytkový molární podíl objemného silylhalogenidu, jako je například terc-butyldimethylsilylchlorid. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu 1 až 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, při teplotě okolí. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (12) se potom oddělí z této reakční směsi standardními, běžně známými metodami, jako je například extrakce a zkoncentrování.
Takto připravená sloučenina obecného vzorce (12) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, načež se zpracuje silnou bazickou sloučeninou, jako je například hydrid sodný, což se provede při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs se potom promíchává po dobu 1 až 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu 4 hodin, načež se k této reakční směsi přidá sloučenina obecného vzorce :
XR5 což se provede za míchání během intervalu 1 až 3 hodin. Takto připravená sloučenina obecného vzorce (13) se potom oddělí z reakční směsi standardními běžně známými metodami, jako je například extrakce a zpracování v chromatografické koloně.
V dalším postupu se potom dusík v benzimidazolové sloučenině obecného vzorce (13) chrání, což se provede podobným způsobem jako tomu bylo u výše popisovaného postupu v případě sloučeniny obecného vzorce (2), a získá se sloučenina obecného vzorce (14). Tato sloučenina obecného vzorce (14) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, • · · · ·
• · · · jako je například DMF, načež se ochladí na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku se potom přidá tetrabutylamoniumfluorid v aprotickém rozpouštědle a takto připravená výsledná reakční směs se promíchává po dobu 30 minut až 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, a při teplotě 0 °C. Získaná sloučenina obecného vzorce (14a) se potom oddělí z této reakční směsi běžně známými a používanými standardními metodami, jako je například vodná extrakce a zpracování v chromatografické koloně.
Tuto sloučeninu obecného vzorce (14a) je potom možno zpracovat podobným způsobem jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (3), čímž se získá sloučenina podle předmětného vynálezu.
Kromě toho je třeba uvést, že je možno dimethoxybenzimidazolovou sloučeninu, vzniklou při přípravě sloučeniny obecného vzorce (11), při kterém se vychází ze sloučeniny obecného vzorce (10), rozpustit ve vodném roztoku bromovodíku a tuto reakční směs zahřívat při teplotě varu pod zpětným chladičem po kratší časový interval, ve výhodném provedení po dobu asi 3 hodiny, přičemž se připraví odpovídající mono-hydroxymethoxybenzimidazolová sloučenina obecného vzorce (13), to znamená sloučenina, ve které znamená methylovou skupinu a Y znamená atom vodíku. Tato sloučenina se potom zpracuje podobným způsobem jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (13), přičemž se připraví sloučenina podle předmětného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (22) představují meziprodukty používané v postupu přípravy sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví
• · • ♦ postupem ilustrovaným v dalším v reakčním schématu 3, ve kterém :
a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu připadne substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR , skupinou -C(O)N(R )R ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, O Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4) , -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, o Q každý ze substituentů R a R navzájem na sobě nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIQ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
Ί o
R znamená alkylovou skupinu,
X znamená atom halogenu,
M znamená anion alkalického kovu, a
V představuje chránící skupinu dusíku, jako je například terc-butoxykarbonylová skupina.
- 52 Reakčni schéma 3
(16)
( >7)
Reakční schéma (pokračování) (13)
H (20) (20)
H
W (21)
Sloučeniny obecného vzorce (9) a (15) a halogenid kyseliny, které jsou použity ve stupni 4, představují komerčně běžně dostupné látky nebo je možno tyto látky připravit běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky.
Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (22) připraví tak, že se nejprve rozpustí sloučenina obecného vzorce (9) v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, a takto připravený výsledný roztok se potom ochladí na teplotu asi -10 °C. K tomuto roztoku se potom přidá ekvivalentní molární množství sloučeniny obecného vzorce (15), což se provede v přítomnosti bazické látky, jako je například diisopropylethylamin, a takto získaný roztok se potom ponechá ohřát na teplotu okolí. Takto získaná reakční směs se promíchává po dobu 3 až 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 5 hodin. Oddělením produktu, což se provede běžnými metodami běžně známými podle dosavadního stavu techniky, jako je například odpaření rozpouštědla, extrakce a zkoncentrování, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (16).
Tato sloučenina obecného vzorce (16) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v acetonitrilu, a tento výsledný roztok se potom ochladí na teplotu asi -10 °C. K tomuto roztoku se potom pomalu přidá benzylamin v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije diisopropylethylaminu, a tato výsledná reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu okolí. Takto připravená reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí 24 až 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 24 hodin. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (17) se získá běžnými • · · · • ·
oddělovacími metodami, jako je například odstranění rozpouštědla, vodno-organická extrakce a zkoncentrování.
Tato sloučenina obecného vzorce (17) se potom rozpustí v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v alkanolu, jako jé například methanol. K této reakčni směsi se potom přidá přebytkové molární množství alkalického alkoxidu, odpovídající použitému alkanolu, jako je například methoxid sodný, což se provede pod atmosférou dusíku. Takto získaná výsledná reakčni směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 6 hodin, načež se tato reakčni směs ponechá ochladit na teplotu okolí. Použité rozpouštědlo se potom odstraní a výsledný zbytek se rozpustí v organickém rozpouštědle. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (18) se potom získá běžnými oddělovacími metodami, jako je například vodná extrakce, zkoncentrování a chromatografické zpracování.
Tato sloučenina obecného vzorce (18) se potom rozpustí v protickém rozpouštědle, načež se zpracuje redukčním činidlem, jako je například paládium na uhlíku, což se provede v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková. Takto získaná reakčni směs se potom hydrogenuje za sníženého tlaku a podíl pevných látek se odfiltruje z roztoku, přičemž se získá hydrochloridová sůl (HCl-sůl) sloučeniny obecného vzorce (19) .
Sloučenina obecného vzorce (19) ve formě soli se potom rozpustí v organickém bazickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije pyridin. Potom se k takto získanému roztoku přidá přebytkové molární množství sloučeniny obecného vzorce :
• · · ·
- 56 R3—C(O)X což se provede při teplotě asi 0 °C. Takto získaná reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu okolí, načež se promíchává po dobu v rozmezí 12 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin. Použité rozpouštědlo se odstraní a potom se běžnými oddělovacími metodami, jako je například extrakce za použití organického rozpouštědla a zkoncentrování, připraví požadovaný produkt, který se potom rozpustí v silné minerální kyselině, ve výhodném provedení se použije 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se výsledný roztok podrobí zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem, což se provádí po dobu v rozmezí od 8 do 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 16 hodin. Použitá kyselina se potom odstraní odpařením a takto získaný zbytek se neutralizuje na pH 7 za použití slabé anorganické bazické látky, jako je například hydrogenuhličitan sodný. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (20) se získá za použití standardních běžně známých oddělovacích metod, jako je například odstranění vzniklé vody zkoncentrováním a triturací tetrahydrofuranem.
Tato sloučenina obecného vzorce (20) se potom dealkyluje podobným postupem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (11), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (21), načež se provede chránění na dusíku, což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (2), a tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (22).
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce (22) • · · ·
se potom zpracuje obdobným způsobem jako bylo uvedeno v souvislosti s popisem reakčniho schématu 1 v případě sloučeniny obecného vzorce (3), přičemž se připraví sloučenina podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (32) představuji meziprodukty používané v postupu přípravy sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v dalším v reakčním schématu 4, ve kterém :
A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou
Q Q
-C(O)N(R°)R^ ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(0)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, r5 znamená atom vodíku, nebo R^ znamená alkylovou skupinu případně • · substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
Q Q O halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -C(O)N(R°)R^) , aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
0 Q halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -C(O)N(R )R?), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
0 2 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo skupinou -CÍOjNfR^jR^), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2) OR8 ( ve které p je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8;
nebo znamená arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9,
R8, R9 a rIQ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstata vynálezu,
X znamená halogen, každý ze substituentů Y znamená chránící skupinu kyslíku, jako je například terc-butyldimethylsilylová skupina, a každý ze substituentů V znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terc-butoxykarbonylová skupina.
Reakční ·· schéma 4
···· • · • · ··
- 60 • · ·· · • · ·· • ·
Reakční schéma (pokračování) ro
w (30)
HO
W (3 1)
\ J Z J ····
- 61 Sloučeniny obecného vzorce (24), (4) a (7) představují komerčně běžně dostupné látky nebo je možno tyto látky připravit běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky, případně metodami popsanými v tomto popisu.
Všeobecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (32) připraví tak, že se nejprve rozpustí sloučenina obecného vzorce (24) v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije tetrahydrofuran. Tento roztok se potom zalkalizuje na pH v rozmezí 7 až 10, ve výhodném provedení na pH 8, přičemž se použije slabé anorganické bazické látky, ve výhodném provedení hydrogenuhličitan sodný, a postup se provede při teplotě okolí. K tomuto roztoku se potom přidá přebytkové molární množství reakčniho činidla ke chránění dusíkového atomu, jako je například di-terc-butyldiuhličitan, a takto získaná reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu 0,5 až 24 hodin, ve výhodném provedení 12 hodin. Použité rozpouštědlo se odstraní a výsledný zbytek se zředí a tento podíl se potom extrahuje organickým rozpouštědlem. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (25) se získá extrahováním a zkoncentrováním.
Tato sloučenina obecného vzorce (25) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v DMF. K tomuto roztoku se potom přidá slabé bazické činidlo, ve výhodném provedení imidazol, a reakční činidlo ke chránění atomu kyslíku, jako je například terc-butyldimethylsilylchlorid. Takto připravená výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu 30 minut až 5 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, a postup se provádí při okolní teplotě. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (26) se potom oddělí z této reakční směsi • · • · extrakcí a odpařením.
Takto připravená sloučenina obecného vzorce (26) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije tetrahydrofuranu, a potom se provede podobná reakce jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (3), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (27).
Tato sloučenina obecného vzorce (27) se potom rozpustí v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v methanolu, a potom se odstraní chránící skupina amonolýzou provedenou při teplotě v rozmezí od 0 °C do 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě 20 °C, a za míchání po dobu 5 hodin až 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (28) se připraví běžně používanými a známými oddělovacími metodami, jako je například zkoncentrování a sušení.
Tato sloučenina obecného vzorce (28) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije DMF, přičemž v dalším se provede chránění na kyslíku, což se provede podobným způsobem jako bylo popisováno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (26), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (29) .
Tato sloučenina obecného vzorce (29) se potom zpracuje podobným způsobem, jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (6), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (30). Tato sloučenina obecného vzorce (30) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije tetrahydrofuran, načež se zpracuje činidlem pro odstranění chránící skupiny, jako je
například tetrabutylamoniumfluorid, což se provede při teplotě okolí. Po promíchání reakční směsi, které se provádí po dobu 30 minut až jednu hodinu, ve výhodném provedení po dobu 30 minut, se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce (31) oddělí z reakční směsi za pomoci běžně známých a používaných metod, jako je například extrakce a zkoncentrování.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (31) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF. K tomuto roztoku se potom přidá silná bazická sloučenina, jako je například hydrid sodný, a tato reakční směs se potom ponechá promíchávat po dobu 30 minut až 2 hodiny, ve výhodném provedení po dobu 30 minut, a při teplotě okolí. K této reakční směsi se potom přidá sloučenina obecného vzorce :
XR5 a výsledná reakční směs se promíchává po dobu 30 minut až 3 hodiny, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (32) se potom oddělí z reakční směsi pomocí běžně známých a používaných oddělovacích metod, jako je například vodná extrakce, zkoncentrování a zpracování v chromatografické koloně.
Tato sloučenina obecného vzorce (32) se potom zpracuje postupem obdobným jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (8), přičemž se získá sloučenina podle předmětného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (36) představují meziprodukty používané v postupu přípravy sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví
postupem ilustrovaným v dalším v reakčním schématu 5, ve kterém :
A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR°, skupinou
O Q
-C(O)N(R )R ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, o n hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
R8, R9 a rIO mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstata vynálezu,
X znamená halogen,
Y znamená chránící skupinu kyslíku, jako je například terc-butyldimethylsilylová skupina, znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terc-butoxykarbonylová skupina, a
V znamená jinou chránící skupinu dusíku, jako je například benzyloxykarbonylová skupina (CBZ).
- 65 Reakční schéma 5
• · • ·
Sloučenina obecného vzorce (30) se připraví metodou popsanou v tomto popisu. Sloučenina obecného vzorce (4) a sloučenina obecného vzorce :
XR10—C(O)(R8 představují komerčně běžně dostupné sloučeniny, nebo sloučeniny, které je možno připravit běžně známými metodami pro odborníky pracující v daném oboru.
Obecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (36) připraví tak, že se nejprve rozpustí sloučenina obecného vzorce (30) v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, načež potom se zpracuje takto získaný roztok podobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (30), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (33).
Tato sloučenina obecného vzorce (33) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (4), což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (26), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (34).
Tato sloučenina obecného vzorce (34) se potom rozpustí ve směsi aprotického a protického rozpouštědla, jako je například směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1. K tomuto roztoku se potom přidá organická kyselina, jako je například kyselina trifluoroctová. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu 3 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu 6 hodin, a při teplotě okolí. Získaná sloučenina obecného vzorce (35) se potom oddělí z této reakční směsi běžnými metodami známými z dosavadního • · • ·
stavu techniky, jako například zkoncentrováním.
Tato sloučenina obecného vzorce (35) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Potom se přidá sloučenina obecného vzorce :
XR10—C(0)(R8 v přítomnosti slabého bazického činidla, ve výhodném provedení se použije uhličitan draselný. Takto získaný reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu 30 minut až 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (36) se potom získá běžně používanými oddělovacími metodami, jako je například extrakce za použití organického rozpouštědla, sušení, zkoncentrování a chromatografické zpracování.
Tato sloučenina obecného vzorce (36) se potom zpracuje podobným způsobem jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (8), přičemž se získá sloučenina podle předmětného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (45) představují meziprodukty používané v postupu přípravy sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v dalším v reakčním schématu 6, ve kterém :
A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R představuje alkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR5, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, • · · · • · ·· · ··· ···· • · · ···· · ··· • · «· ·· ·· ···· · r Ο · · ···· ··· “ Ο Ο — ···· ···· · · · ·
-C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9, nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -C(NH)N(R )R , -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(0)R8 , -C(NH)N(H)C(0)0R8, -C(0)0R8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
0 2 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR , skupinou o n
-C(O)N(R°)R>), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, O Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
8 9 10
R , R , R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstata vynálezu,
X znamená halogen, a
V znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terč.-butoxykarbonylová skupina.
• ·
- 69 Reakční schéma.
(33)
HO
( 39 ) ( 39 )
( 40 ) (41) P r o t e c t
(41) ( K ) • · · · • · • · • · • · • ··· ···· • · ···· · ··· • ·· · · ·· ···· · • ···· ··· * ·· ·· ·· ··
Reakční schéma (pokračování)
(4)
w i
w
( 4 i ) • · · · • · · · ···· • ···· · ··· • · ·· ·· ···· ·
Sloučeniny obecného vzorce (37), (4) a (7) představují komerčně běžně dostupné látky, například je možno je získat od firmy Aldrích Co., nebo je možno tyto látky připravit běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky. Sloučenina obecného vzorce :
představuje běžně známou sloučeninu, kterou je možno například komerčně získat od firmy Aldrich Co., nebo je možno tuto sloučeninu připravit metodami všeobecně známými pro odborníky pracující v daném oboru.
Obecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (45) připraví tak, že se nejprve rozpustí sloučenina obecného vzorce (37) v aprotickém bazickém rozpouštědle, jako je například pyridin. K tomuto roztoku se potom při teplotě okolí přidá vhodný anhydrid. Takto získaná reakční směs se potom promíchává po dobu 1 až 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin, což se provádí při teplotě okolí. Po odstranění použitého rozpouštědla se získá sloučenina obecného vzorce (38).
Tato sloučenina obecného vzorce (38) se potom rozpustí v protickém acidickém rozpouštědle, jako je například kyselina trifluoroctová. K tomuto roztoku se potom při teplotě okolí přidá koncentrovaná kyselina dusičná. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu 30 minut až 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu 2 hodin. Sloučenina obecného vzorce (39) se získá oddělením provedeným rekrystalizací, přičemž se rovněž získá její nitro-regioisomer.
• · · · • ·
Tato sloučenina obecného vzorce (39) se potom rozpustí v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije methanol, a potom se zpracuje redukčním činidlem za standardních podmínek, jako například za použití paládia na uhlíku v přítomnosti vodíku, za přetlaku a při okolní teplotě. Takto připravená výsledná reakčni směs se potom zfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (40). Tato sloučenina obecného vzorce (40) se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodiny, ve výhodném provedení po dobu 2 hodiny, za použití slabé organické kyseliny, jako je například kyselina octová, což odpovídá použití anhydridů použitému ve stupni 1. Acidické rozpouštědlo se potom odstraní a získaná sloučenina obecného vzorce (41) se potom oddělí z této reakčni směsi extrakcí, sušením a zkoncentrováním.
Tato sloučenina obecného vzorce (41) se potom chrání, což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (2), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (42), která se potom dále zpracuje obdobným způsobem, jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (3), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (45) a sloučenina podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (Ic) a (Id) představují sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v dalším v reakčním schématu 7, ve kterém :
A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu
(případně substituovanou halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR^, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)N(R7)R9, -C(O)N(R8)R9, nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R8, -C(NH)N(H)C(O)OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR°, skupinou
O Q
-C(O)N(R°)R>), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, Q Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(O)(CH2)m0R8 (ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -0P03H2 a -SR8,
8 9 10
R , R , R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstata vynálezu,
X znamená halogen, a
V znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terč.-butoxykarbonylová skupina.
• · · · • · • · • ·
····
- 75 Sloučenina obecného vzorce (46) se připraví postupem popsaným dále v části Přípravy. Sloučeniny obecného vzorce (47) a (7) představuji komerčně běžně dostupné látky, například je možno je získat od firmy Aldrich Co., nebo je možno tyto látky připravit běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky.
Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ic) a (Id) připraví tak, že se nejdříve rozpustí sloučenina obecného vzorce (46) v protickém acidickém rozpouštědle, jako je například směs methanolu a kyseliny octové. K takto získanému roztoku se potom přidá přebytkové molární množství sloučeniny obecného vzorce (47), což se provede při okolní teplotě v přítomnosti redukčního činidla, jako je například NaCNBH^. Tato reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu v rozmezí od 30 minut do 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, a použité rozpouštědlo se potom odstraní. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (48) se získá běžnými oddělovacími postupy, jako je například vodná extrakce, zkoncentrování a zpracování v chromatografické koloně.
Tato sloučenina obecného vzorce (48) se potom zpracuje obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (6), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (49), která se potom zpracuje obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (8), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (Ic), která se potom zpracuje podobným způsobem jako je uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (Ia), a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (Id).
Sloučeniny obecného vzorce (55) představuji meziprodukty používané v postupu přípravy sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v dalším v reakčním schématu 8, ve kterém :
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
O Q O halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR , skupinou o n
-C(O)N(R )R ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 (ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
RÓ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(O)R7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, β Q Q halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(O)N(R8)R9),
V 8 9 10
R , R°, R* a Rx mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstata vynálezu,
X znamená halogen, znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terč.-butoxykarbonylová skupina, a
V znamena jinou chránící skupinu dusíku, jako je například tosylová skupina.
·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · ·· · · · · · · · · * • · · · · · · • · ·· ·· ··
• · • ·
- 79 Sloučeniny obecného vzorce (50) se připraví metodami, které jsou popsány v popisu předmětného vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce (47) a obecného vzorce :
R6X představují běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami běžně známými pro odborníky pracující v daném oboru.
Všeobecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (55) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (50) sloučeninou obecného vzorce (47), což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (46), a tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (51). Tato sloučenina obecného vzorce (51) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije DMF, při teplotě asi 0 °C. K tomuto roztoku se potom přidá silná bazická látka, jako je například hydrid sodný, přičemž se použije přebytkového molárního množství této sloučeniny. Takto získaný roztok se potom promíchává po dobu asi 30 minut. Do této reakční směsi se potom přidá sloučenina poskytující skupinu pro chránění dusíku, jako je například tosylchlorid, načež se takto získaná výsledná reakční směs promíchává po dobu 30 minut až 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, při teplotě asi 0 °C. Sloučenina obecného vzorce (52) se získá běžnými oddělovacími metodami, jako je například extrakce a zkoncentrování.
Tato sloučenina obecného vzorce (52) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, což se provede v přítomnosti slabé bazické látky, jako je například
- 80 uhličitan draselný, a v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce (53), jako je například methyljodid. Takto připravená výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu 10 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin, při teplotě okolí. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (54) se získá běžnými oddělovacími metodami, jako je například extrakce za použití organického rozpouštědla a zkoncentrování.
V případě, že se použije jiná sloučenina obecného vzorce (53) než methylhalogenid nebo ethylbromacetát, přičemž tato sloučenina obsahuje alkylenovou skupinu, potom se k přípravě sloučeniny obecného vzorce (54) použije allylhalogenid, přičemž potom se tato sloučenina redukuje za vzniku odpovídající skupiny obsahující alkylenovou skupinu.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (54) se potom zbaví chránící skupiny rozpuštěním v protickém rozpouštědle, jako je například methanol, což se provede v přítomnosti slabého nukleofilního činidla, jako je například alkoxid nebo minerální hydroxid, jako je například hydroxid sodný. Tato reakční směs se potom promíchává po dobu 1 až 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, při teplotě okolí. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (55) se získá běžnými oddělovacími metodami, jako je například odpařování a zpracování v chromatografické koloně.
Tato sloučenina obecného vzorce (55) se potom dále zpracuje podobným způsobem jako bylo popsáno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (6), přičemž se připraví sloučenina podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (60) a (62) představují • · meziprodukty používané v postupu přípravy sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v dalším v reakčním schématu 9, ve kterém :
A znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, on fi halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR , skupinou
Q Q
-C(O)N(R )R ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, Q Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9) , skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 (ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(O)R7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,
O Q O halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(0)N(R8)R9),
R znamená alkylenovou skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, • ·
- 82 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou
O skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR nebo skupinou -N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9,
-C(0)(CH2)qOR8 (ve které g, je 1 až 4) , -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
R8, R9 a R-Ιθ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstata vynálezu,
X znamená halogen, a
V znamená chránící skupinu dusíku, jako je například terč.-butoxykarbonylová skupina.
• ···· ·· * · · · ·· ·· · · · · · · · · • · ····· · · · · « · · · · · · · · · · · · v · · · · · ·♦· «··· ♦· ·♦ ·· ··
( 62 ) • · · · • 99 • · 9· 9 • 9 99
9 9·
Sloučeniny obecných vzorců (56), (4), (7) a obecného vzorce :
představují běžně komerčně dostupné látky, které jsou například k dispozici od firmy Aldrich Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami běžně známými pro odborníky pracující v daném oboru.
Obecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (62) připraví tk, že se nejdříve rozpustí sloučenina obecného vzorce (56) v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije trifluoroctové kyselina, přičemž se toto zpracování provádí v přítomnosti kyseliny dusičné a při teplotě okolí. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu 6 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 12 hodin. Použité rozpouštědlo se potom odstraní odpařením a získaný zbytek se neutralizuje na hodnotu pH asi 7 za pomoci slabého bazického činidla, jako je například hydrogenuhličitan sodný. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (57) se získá běžnými oddělovacími metodami, jako je například extrakce, zkoncentrování a zpracování v chromatografické koloně.
Tato sloučenina obecného vzorce (57) se potom zbaví methylové skupiny, což se provede podobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (11), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (58), která se potom zpracuje podobným způsobem jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (3) , čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce (59) .
• · · · • ·
Tato sloučenina obecného vzorce (59) se potom zpracuje podobným způsobem jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (7), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (60), která se potom rozpustí v bazickém aprotickém rozpouštědle, jako je například pyridin. Do tohoto roztoku se potom přidá slabé redukční činidlo, jako je například dihydrát chloridu cínu. Výsledná suspenze se potom zahřívá při teplotě 50 °C až 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě 50 °C, přičemž zpracovávání probíhá po dobu 10 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu 14 hodin. Použité rozpouštědlo se potom odstraní a výsledný zbytek se rozpustí v organickém rozpouštědle. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (61) se získá běžnými oddělovacími metodami, jako je například filtrace, zkoncentrování a chromatografické zpracování.
Tato sloučenina obecného vzorce (61) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v DMF. Potom se k tomuto roztoku přidá přebytkové molární množství sloučeniny obecného vzorce R X, což se provede v přítomnosti slabého bazického činidla, jako je například hydrogenuhličitan draselný. Takto získaná reakční směs se potom promíchává po dobu 24 hodin až 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu 48 hodin, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 55 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 20 °C. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (62) se získá běžnými oddělovacími metodami, jako je například extrakce a chromatografické zpracování.
Tato sloučenina obecného vzorce (62) se potom zpracuje podobným způsobem jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (8), přičemž se připraví sloučenina podle předmětného vynálezu.
• · · · • ·
- 86 Kromě toho je třeba uvést, že sloučeninu obecného vzorce (60) je možno zpracovat podobným způsobem jako je uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (8), přičemž se rovněž získá sloučenina podle předmětného vynálezu.
Dále je třeba uvést, že všechny sloučeniny podle předmětného vynálezu, které existují ve formě svých volných bází nebo ve formě volných kyselin, je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli zpracováním se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo se vhodnou anorganickou nebo organickou bazickou sloučeninou. Soli sloučenin podle předmětného vynálezu je možno rovněž převést na volné báze nebo na volné kyseliny nebo na jiné soli.
Příklady provedení vynálezu
Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy, farmaceutické prostředky, použití uvedených sloučenin a jejich účinnost budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení a farmakologických testů a jejich výsledků, přičemž tyto příklady slouží pouze k bližšímu ilustrování vynálezu, aniž by nějak omezovaly rozsah předmětného vynálezu.
Příprava 1
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (2).
Při provádění tohoto postupu byl použit roztok obsahující 4-amino-3-nitrofenol (v množství 25,0 gramů, což je 162 mmolů) a methanol (300 mililitrů), do kterého bylo přidáno 10 % paládium na aktivním uhlí Pd/C (300 miligramů). Tato reakčni směs byla umístěna pod atmosféru vodíku a protřepávána po dobu 12 hodin. Poté byl přidán 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů). Tato reakčni směs byla potom zfiltrována přes celit. Filtrát byl zkoncentrován, přičemž byl získán 3,4-diaminofenol.
Příprava 2
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (3).
(A)
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahuj ící
3,4-diaminofenol (v množství 5,20 gramu, což je 42,0 mmolů), kyselinu isomáselnou (5,80 mililitru, což je 63,0 mmolů) a 4 N roztok kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), přičemž tato reakčni směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazeni na teplotu okolí byla tato reakčni směs neutralizována hydrogenuhličitanem draselným KHCO^. Po zfiltrování byla získána tmavá pevná látka. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v THF (100 mililitrů) a vodě (20 mililitrů).
K tomuto roztoku byl potom přidán di-terc-butyldiuhličitan (v množství 4,09 gramu, což je 18,7 mmolu). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 12 hodin, byla tato reakčni směs nalita do vody (50 mililitrů). Tato výsledná směs byla potom extrahována ethylacetátem (dva podíly po 150 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený
podíl byl promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným) a zkoncentrován. Výsledný olej byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (50 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a tímto způsobem byl připraven l-terc-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2isopropylbenzimidazol.
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (3) :
l-terc-butoxykarbonyl-6-hydroxybenzimidazol,
1-terč-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-methylbenzimidazol, 1-terč-butoxykarbony1-6-hydroxy-2-trifluormethylbenzimidazol,
1-terč-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-ethylbenzimidazol,
1-terč-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-propylbenzimidazol,
1-terč-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-butylbenzimidazol,
1-terč-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-isobutylbenzimidazol,
1-terč-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-terč-butylbenzimidazol.
(C)
V alternativním provedení byly použity anhydrid kyseliny jantarové (v množství 11,2 gramu, což je 113 mmolů, neboli 2 ekvivalenty), a 3,4-diaminofenol (v množství 7 gramů,což je 56 mmolů, neboli 1 ekvivalent), které byly rozpuštěny ve 150 mililitrech suchého DMF a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Použitý DMF byl potom odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 350 mililitrech 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla zahřívána při « · · · • · • ·
teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena, použitá voda byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 200 mililitrech methanolu, načež bylo k tomuto podílu 20 mililitrů koncentrované kyseliny sírové. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu po dobu přes noc. Použitý methanol byl odstraněn stripováním a zbytek byl neutralizován na hodnotu pH 7 za pomoci nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Použitá voda byla odstraněna ve vakuu a získaný zbytek byl triturován THF (čtyři podíly po 100 mililitrech). Jednotlivé THF frakce byly spojeny a tento podíl byl zkoncentrován na objem asi 100 mililitrů, načež byl přidán di-terc-butyldiuhličitan (v množství 12 gramů, což je 56 mmolů, neboli 1 ekvivalent). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc a při teplotě okolí, načež byla zkoncentrována. Takto získaný surový olej byl potom podroben chromatografickému zpracování (použita směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1), přičemž tímto způsobem byl připraven l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-(methoxykarbonylethyl)benzimidazol ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 5 gramů (42 %).
Příprava 3
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (5).
(A)
Podle tohoto provedení byl DEAD (v množství 0,60 mililitru, což je 3,80 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího 1-terč-butoxykarbony1-6-hydroxy-2-isopropylbenzimidazol (použito 690 miligramů, což je 2,30 mmolu), l-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin (použito 925 miligramů, neboli 4,60 mmolu), trifenylfosfin (použito 904 miligramů, což je 3,45 mmolu) a THF (5 mililitru), což bylo provedeno při teplotě 25 °C. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 12 hodin, bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Takto získaný výsledný olej byl zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu, použito 100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, a touto shora uvedenou metodou byl připraven 1-terc-butoxykarbonyl-
6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-isopropylbenzimidazol.
(B)
Postupem obdobným jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (5) :
l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol, l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)- 2-methylbenzimidazol, l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-trifluormethylbenzimidazol, l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-ethylbenzimidazol, l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-propylbenzimidazol, l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-butylbenzimidazol, l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-isobutylbenzimidazol, l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-terc-butylbenzimidazol, a l-terc-butoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-isopropyl-4-methoxybenzimidazol.
• ·
Příprava 4
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (8).
(A)
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval
1- terc-butoxykarbonyl-6-(N- (terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2-isopropylbenzimidazol (použito 425 miligramů, což je 0,92 mmolu) a methanol (10 mililitrů), ochlazen na lázni obsahující suchý led a aceton, načež byl tímto roztokem probubláván plynný amoniak. Tato reakční nádoba byla potom utěsněna a potom zahřívána při teplotě °C po dobu 12 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný olej byl zpracováván chromatografickou metodou na SÍO2 (použito 50 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu, a tímto způsobem byl získán čirý olej (sloučenina obecného vzorce (6)). K roztoku tohoto oleje a DMF (15 mililitrů) byl potom přidán hydrid sodný NaH (použito 28,0 gramů, což je 0,70 mmolu). Tento roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny, načež byl přidán 7-brommethyl-2-naftonitril (v množství 178 miligramů, což je 0,72 mmolu). Po promíchání byla tato reakční směs nalita do vody (50 mililitrů). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (dva podíly po 60 mililitrech). Organické vrstvy byly promyty solankou (50 mililitrů), usušeny (síranem sodným) a zkoncentrovány. Takto získaný výsledný olej byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (SiO2) (použito 20 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu, a tímto způsobem byl připraven 6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-
2- isopropyl-l-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol a
5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-2isopropyl-1-(4-kyanonaft-1-yl)methylbenzimidazol ve formě směsi sloučenin v poměru 1:1.
• · · · · ·· ·· ·· ·· • φ φ φφφ φφφφ • · φ φ φφφ φφφφ • · φφ φφ φφ φφφ· φ • Φ φφφφ φφφ ···· φφ Φ· φφ φφ (Β)
Podobným způsobem jako je uvedeno výše byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (8) :
6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)benzimidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonafΐ-1-yl)benzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-methylbenzimidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-methylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonafΐ-1-yl)-2-trifluormethylbenzimidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-1-yl)- 2-trifluormethylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-ethylbenzimidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-ethylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-1-yl)-2-propylbenzimidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-propylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-butylbenzimidazol a
5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-butylbenzimidazol,
• · • ··♦ • · · ·
6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaf-1-yl)-2-isobutylbenzimidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-isobutylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl) -2-terc-butylbenziniidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-l-yl)-2-terc-butylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-1-yl)-2-isopropyl-4-methoxybenzimidazol a
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1(4-kyanonaft-1-yl)-2-isopropyl-4-methoxybenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)amino-l(4-kyanonaft-1-yl)benzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)- ((methoxykarbonyl)methyl)amino-l-(4-kyanonaft-l-yl)-2methylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl) (3-(methoxykarbonyl)prop-1-yl)amino-1-(4-kyanonaft-l-yl)-2methylbenzimidazol,
6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)- (2-(methoxykarbonyl)prop-l-yl)amino-l-(4-kyanonaft-l-yl)-2methylbenzimidazol,
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)- (2-(methoxykarbonyl)-prop-l-yl)amino-1-(4-kyanonaft-l-yl)2-methylbenzimidazol,
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)amino-2methyl-5-nitro-l-(4-kyanonaft-l-yl)benzimidazol, a
6- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)amino-294
isopropyl-5-nitro-l-(4-kyanonafΐ-1-yl)benzimidazol.
Příprava 5
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (10).
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující
1.3.5- trifluor-2-nitrobenzen (použito 25,0 gramů, což je 141 mmolů) a THF (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na lázni suchého ledu a acetonu a tímto roztokem byl probubláván plynný amoniak. Po nasycení byla reakčni trubice utěsněna a zahřála na okolní teplotu. Tato reakčni směs byla promíchávána po dobu 12 hodin, načež byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej. Tento žlutý olej byl potom rozpuštěn v methanolu (150 mililitrů). Potom byl během jedné hodiny přidán methoxid sodný (použito 27,0 gramů, což je 500 mmolů). Tato reakčni směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin, načež byla přidána voda (500 mililitrů). Potom byla tato reakčni směs promyta ethylacetátem (tři podíly po 700 mililitrech). Organické vrstvy byly promyty solankou (50 mililitrů), usušeny (síranem sodným a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byl připraven 3,5-dimethoxy-2-nitroanilin ve formě červené pevné látky.
Příprava 6
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (11).
(A)
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující
3.5- dimethoxy-2-nitroanilin (v množství 55,0 gramů, což je 321 mmolů) a pyridin (použito 400 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán isobutyrylchlorid (41,0 mililitrů, což je 391 mmolů). Po promíchání této reakčni směsi, které
- 95 bylo prováděno po dobu 16 hodin, byla tato reakčni směs zkoncentrována ve vakuu. Výsledný olej byl potom rozdělen mezi vodu (200 mililitrů) a ethylacetát (200 mililitrů). Vodná vrstva byla extrahována dalším podílem ethylacetátu (dva podíly po 200 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl promyt solankou (50 mililitrů), usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován. Získaný pevný podíl byl potom rekrystalován ze směsi hexanu a ethylacetátu při teplotě 5 °C, čímž byly získány žluté krystalky. K suspenzi těchto žlutých krystalků ve 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 mililitrů) a ethanolu (250 mililitrů) byl přidán 10 % Pd/C (1,30 gramu). Tato suspenze byla potom umístěna do prostoru pod atmosférou plynného vodíku o tlaku 345 kPa, načež byla protřepávána po dobu 4 hodin. Tato reakčni směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán bílý pevný produkt. Tento bílý pevný produkt byl potom rozpuštěn ve 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 mililitrů) a potom byl tento podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Takto získaná reakčni směs byla potom zkoncentrována. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna ve 48 %-ní kyselině bromovodíkové (100 mililitrů) a vodě (100 mililitrů) a tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Tato reakčni směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována. Pevný podíl byl rozpuštěn ve vodě (200 mililitrů), načež byl tento roztok neutralizován hydrogenuhličitanem draselným KHC03. Vodná vrstva byla potom extrahována n-butanolem (tři podíly po 500 mililitrech). Organická vrstva byla promyta solankou (50 mililitrů), načež byl tento podíl zpracován aktivním uhlím a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byl připraven 4,6-dihydroxy-2-isopropylbenzimidazol, což je sloučenina obecného vzorce (11).
• · ♦ · · ·
(B)
V alternativním provedení byl použit roztok obsahující
4.6- dimethoxy-2-isopropylbenzimidazol (v množství 12,70 gramu, což je 57,66 mmolu) a 48 %-ní roztok kyseliny bromovodíkové (100 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byl získaný roztok ochlazen na teplotu okolí a potom byl zkoncentrován. Výsledný podíl pevných látek byl potom rozpuštěn ve vodě (100 mililitrů) a tento roztok byl neutralizován hydrogenuhličitanem sodným NaHCO^. Tímto způsobem vznikla hnědá sraženina, která byla oddělena filtrací. Tato sraženina byla potom rozpuštěna v MeOH (100 mililitrů), načež byl tento roztok zpracován aktivním uhlím a zkoncentrován, čímž byl získán 6-hydroxy-2-ísopropyl-4methoxybenzimidazol ve formě hnědé pevné látky.
Příprava 7
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (12) a (13) .
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující
4.6- dihydroxy-2-isopropylbenzimidazol (v množství 36,0 gramů, což je 113 mmolu), imidazol (35,0 gramů, což je 514 mmolů) a DMF (200 mililitrů), přičemž do této směsi byl přidán terc-butyldimethylsilylchlorid (použito 40,0 gramů, což je 265 mmolů). Tato tmavě zbarvená reakční směs byla promíchávána po dobu 10 hodin, načež byla rozdělena mezi vodu (500 mililitrů) a ethylacetát (500 mililitrů). Vodná vrstva byla potom extrahována dalším podílem ethylacetátu (dva podíly po 500 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (100 mililitrů), usušen (síranem sodným), zpracován aktivním uhlím a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byl získán • · · · ·· * · · · · · · · • · ····· · · · · • · · · ·· ·· ···· · ·· ···· ··· tmavý olej, 4,6-di(tetrabutyldimethylsilyl)oxy-2-isopropylbenzimidazol. Tento olej (v množství 12,2 gramu, což je 29 mmolů) byl potom rozpuštěn v DMF (150 mililitrů) a zpracován hydridem sodným (použito 1,76 gramu, což je 44,0 mmolů). Po 4 hodinách byl tento roztok umístěn na ledovou lázeň, načež byl přidán methylester kyseliny bromoctové (použito 1,50 mililitru, což je 15,8 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 40 minut, načež byl přidán druhý podíl methylesteru kyseliny bromoctové (1,20 mililitru, což je 12,6 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 20 minut, načež byla tato reakční směs přidána do vody (300 mililitrů). Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 300 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (50 mililitrů), usušen (síranem sodným) a zkoncentrován, přičemž byl získán produkt ve formě oleje. Tento olej byl potom zpracován chromatografickou metodou (na SÍO2, 500 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu (v poměru 1 : 1) a tímto způsobem byl připraven 2-isopropyl-4-(karboxy)methyl-6(tetrabutyldimethyl-silyl)oxybenzimidazol.
Příprava 8
Postup přípravy sloučeniny (14a) (A)
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 2-isopropyl-4-(karboxy)methoxy-6-(tetrabutyldimethylsilyl) oxybenzimidazol (použito 9,00 gramů, což je 18,7 mmolu) a THF (100 mililitrů), přičemž do této směsi byl přidán di-terc-butyldiuhličitan (v množství 23,0 gramů, což je 105 mmolů) Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla tato směs zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán olej, který byl vyčištěn chromatografickou metodou (použito 500 gramů SiO2), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu (v poměru 2:1), čímž byl získán čirý olej. Roztok tohoto čirého oleje (0,01 M roztok) v THF (300 mililitrů) byl potom umístěn na ledovou lázeň. Po několika minutách byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (v množství 8,00 mililitrů, ve formě 1,0 M roztoku, což je 8 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu několika minut, načež byla tato reakční směs rozdělena mezi vodu (300 mililitrů) a ether (300 mililitrů). Vodná vrstva byla potom extrahována dalším podílem etheru (dva podíly po 300 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (50 mililitrů), usušen (síranem sodným a zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto oleje (použito 10 gramů SiO2), přičemž jako elučního činidla bylo použito etheru, byl získán l-terc-butoxykarbonyl-2-isopropyl-4-(karboxy)methoxy-6-hydroxybenzimidazol.
(B)
V alternativním provedení byla použita směs obsahující 6-hydroxy-2-isopropyl-4-methoxybenzimidazol (v množství 3,44 gramu, což je 18 mmolů), THF (50 mililitrů) a vodu (50 mililitrů), do které byl přidán di-terc-butyldiuhličitan (použito 8,00 gramů, což je 37 mmolů. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs extrahována ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen (za pomoci síranu sodného) ···· ·· ··
- 99 a zkoncentrován. Chromatografickým zpracováním (na silikagelu SÍO2, použito 100 gramů) tohoto výsledného oleje, při kterém bylo jako elučního činidla použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, byl získán požadovaný 1-terč-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-isopropyl-4-methoxybenzimidazol.
Příprava 9
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (16).
Při tomto postupu bylo použito jednolitrové nádoby, do které byl přidán do 500 mililitrů suchého acetonitrilu
2,4,6-trifluor-2-nitrobenzen (použito 8,2 mililitru, což je 70 mmolů, neboli 1,1 ekvivalentu), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C. Potom byl pomalu přidán diisopropylethylamin (použito 33 mililitrů, což je 191 mmolu, neboli 3 ekvivalenty) a ethylisonipekotát (použito 10 gramů, což je 64 mmolů, neboli 1 ekvivalent), přičemž toto přidávání bylo prováděno v intervalu přibližně 20 minut a tyto látky byly přidávány jako společný roztok pomocí dávkovači nálevky pod atmosférou dusíku. Tato reakční směs změnila téměř okamžitě zabarvení na žlutou barvu, načež byla pomalu ohřátá na teplotu 20 °C. Po 5 hodinách, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě 20 °C bylo chromatografřekou analýzou v tenké vrstvě zjištěno, že reakce proběhla téměř úplně (použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 95/5). Použitý acetonitril byl odstraněn ve vakuu a výsledný žlutý olej byl potom rozpuštěn v jednom litru ethylacetátu. Takto získaný roztok byl potom promyt vodou (tři podíly po 100 mililitrech), solankou (jeden podíl po 300 mililitrech), usušen za pomoci síranu sodného a potom zkoncentrován, přičemž výsledkem bylo 20 gramů žlutého oleje. Tato látka byla identifikována metodou
100 r
····
NMR jako 6-(4-(ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-2,4difluor-l-nitrobenzen.
Příprava 10
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (17).
Podle tohoto provedení byl 6-(4-(ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-2,4-difluor-l-nitrobenzen (v množství 210 gramů, což je 64 mmolů, neboli 1 ekvivalent) rozpuštěn ve 300 mililitrech suchého acetonitrilu a tento roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C. Potom byly k tomuto roztoku pomalu přidány diisopropylethylamin (33 mililitrů, což je 191 mmolu, neboli 3 ekvivalenty) a benzylamin (použito 7 mililitrů, což je 64 mmolů, neboli 1 ekvivalent), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu přibližně 20 minut a uvedené látky byly přidány ve formě společného roztoku pomocí dávkovači nálevky pod atmosférou dusíku. Tato reakčni směs změnila téměř okamžitě zabarvení na žlutou barvu, přičemž potom byla pomalu zahřáta na teplotu 20 °C. Po 48 hodinách, kdy byla tato reakčni směs udržována při teplotě 20 °C, bylo chromatografickou analýzou této reakčni směsi zjištěno, že reakce proběhla pouze asi z poloviny. Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin, načež byla ochlazena, použitý acetonitril byl odstraněn ve vakuu a výsledný oranžový olej byl rozpuštěn v jednom litru ethylacetátu. Tento roztok byl potom promyt vodou (tři podíly po 100 mililitrech) a solankou (jeden podíl po 300 mililitrech), načež byl tento podíl usušen síranem sodným a zkoncentrován a tímto postupem bylo získáno 20 gramů oranžového oleje. Chromatografickým zpracováním (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 95/5) bylo získán požadovaný 2-N-benzylamino-6-(4-ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-4-fluor• · · · • · * - 101 1-nitrobenzen. Výtěžek : 12 gramů (48 %) .
Příprava 11
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (18).
Podle tohoto postupu byl 2-N-benzylamino-6-(4(ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-4-fluor-l-nitrobenzen (v množství 11 gramů, což je 27 mmolů, neboli 1 ekvivalent) přidán do 200 mililitrů suchého methanolu a do této reakční směsi byl potom pomalu přidáván methoxid sodný (v množství 5,0 gramů) ve formě roztoku ve 100 mililitrech methanolu, přičemž tento přídavek byl prováděn v intervalu 20 minut a pod atmosférou dusíku. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla ochlazena, použitý methanol byl odstraněn ve vakuu a tímto způsobem byla připravena červená pevná látka, která byla rozpuštěna v jednom litru ethylacetátu. Tento roztok byl potom promyt vodou (tři podíly po 100 mililitrech) a solankou (jeden podíl po 300 mililitrech), načež byl usušen síranem sodným a zkoncentrován, přičemž byl získán tmavě červený olej. Chromatografickým zpracováním této látky (použita směs 10-50 % ethylacetátu v hexanech) byl získán požadovaný produkt, 2-N-benzylamino-6-(4(methoxykarbonyl)piperidin-1-yl)-4-methoxy-l-nitrobenzen. Výtěžek : 4,3 gramu (38 %).
Příprava 12
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (19).
Podle tohoto provedení byl 2-N-benzylamino-6-(4methoxykarbonyl)piperidin-1-yl)-4-methoxy-l-nitrobenzen (použito 4,3 gramu, což je 10 mmolů, neboli 1 ekvivalent) v - 102 f
• · · · • · • · • · · · ·· · · rozpuštěn ve 100 mililitrech methanolu a k této reakční směsi bylo přidáno několik gramů 10 % Pd/C (vlhký typ Degussa), načež následoval přídavek 50 mililitrů 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu 2 hodin, načež byl podíl pevných látek zfiltrován přes celit a získaný filtrát byl zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byla získána světlá červenohnědá pevná látka. Tento diamin ve formě hydrochloridové soli byl identifikován metodou NMR jako
1.2- diamino-6-(4-(methoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-4methoxybenzen.
Výtěžek : kvantitativní.
Příprava 13
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (20).
Při tomto postupu byl použit bis-hydrochlorid
1.2- diamino-6-(4-(methoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-4-methoxybenzenu (v množství 3,7 gramu, což je 10 mmolů, neboli 1 ekvivalent), přičemž tato látka byla rozpuštěna ve 100 mililitrech suchého pyridinu a k této směsi byl potom přidán isobutyrylchlorid (použito 2,2 mililitru, což je 20 mmolů, neboli 2 ekvivalenty), což bylo provedeno při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom ponechána pomalu ohřát na teplotu 20 °C, načež byla promíchávána po dobu přes noc. Použitý pyridin byl odstraněn ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn v 500 mililitrech ethylacetátu. Tento roztok byl potom promyt vodou (tři podíly po 100 mililitrech) a solankou (jeden podíl po 300 mililitrech), načež byl tento produkt usušen síranem sodným a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 3,5 gramu (výtěžek 87 %) tmavě hnědého zbytku. Tato látka byla identifikována metodou
NMR jako 1,2-di ( (l-methylethyl)karbonyl)amino-6-(4• · · ·
103 lf
(methoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-4-methoxybenzen. Takto získaný zbytek (v množství 3,5 gramu, což je 10 mmolů neboli 1 ekvivalent) byl potom rozpuštěn ve 100 mililitrech 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Chlorovodík byl potom odstraněn ve vakuu a získaný zbytek byl neutralizován na pH 7 za pomoci nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Voda byla odstraněna ve vakuu a získaný zbytek byl triturován pomocí THF (čtyři podíly po 100 mililitrech). Jednotlivé THF frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,5 gramu tmavé pevné látky (výtěžek 69 %). Tato látka byla identifikována metodou NMR jako 2-isopropyl-4(4-(karboxy)piperidin-l-yl)- 6-methoxybenzimidazol.
Příprava 14
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (21).
Podle tohoto postupu byl použit 4-(4-(karboxy)piperidin-l-yl)-6-methoxy-2-isopropylbenzimidazol (v množství 2,5 gramu, což je 7,4 mmolu, neboli 1 ekvivalent), který byl rozpuštěn v 60 mililitrech 48 %-ní kyseliny bromovodíkové HBr a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Použitý bromovodík byl potom odstraněn ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 mililitrech methanolu, přičemž k tomuto produktu bylo potom přidáno 20 mililitrů koncentrované kyseliny sírové. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Methanol byl odstraněn stripováním a takto získaný zbytek byl potom neutralizován na pH 7 pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Voda byla • · · ·
104
odstraněna ve vakuu a získaný zbytek byl triturován THF (čtyři podíly po 100 mililitrech). Jednotlivé THF frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byly získány gramy tmavě červené pevné látky. Tato látka byla potom identifikována metodou 7H NMR jako 4-(4-(methoxykarbonyl)piperidin-1-yl)-6-hydroxy-2-isopropylbenzimidazol (přičemž v něm stále zůstával určitý podíl methoxy-produktu). Chromatografickým zpracováním této látky (jako eluční činidlo byla použita směs ethylacetátu a hexanů v poměru
2,5 : 1) byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 800 miligramů (32 %).
Příprava 15
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (22).
Při tomto postupu byl použit 4-(4-(methoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-6-hydroxy-2-isopropylbenzimidazol (použito 800 miligramů, což je 2,4 mmolu, neboli 1 ekvivalent), který byl rozpuštěn ve 20 mililitrech THF a do takto získaného roztoku byl potom přidán di-terc-butyldiuhličitan (použito 520 miligramů, což je 2,4 mmolu, neboli 1 ekvivalent), přičemž takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Metodou chromatografie v tenké vrstvě bylo zjištěno, že reakce probíhá pomalu, proto bylo v dalším postupu během intervalu dní při teplotě varu pod zpětným chladičem přidáno několik jednoekvivalentových podílů di-terc-butyldiuhličitanu. Tato reakční směs byla potom ochlazena, použitý THF byl odstraněn ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1), přičemž tímto způsobem byl • · • · t105
připraven požadovaný l-terc-butoxykarbonyl-4-(4-(methoxykarbonyl)piperidin-1-yl)-6-hydroxy-2-isopropylbenzimídazol ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 590 miligramů (59 %).
Příprava 16
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (25).
při tomto postupu byl 2-methyl-5,6-dihydroxybenzimidazol (použito 100 gramů) v THF (1 litr) zalkalizován na hodnotu pH 8 za pomoci vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^, přičemž do tohoto výsledného roztoku byl potom přidán di-terc-butyldiuhličitan (v množství 104 gramů). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, byl použitý THF odstraněn, načež byl vodný zbytek zředěn a tento podíl byl potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byl připraven l-terc-butoxykarbonyl-2-methyl-5,6dihydroxybenzimidazol ve formě bílé pevné látky.
Příprava 17
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (26) a (27).
Při tomto postupu bylo použito l-terc-butoxykarbonyl2-methyl-5,6-dihydroxybenzimidazol (v množství 12 gramů) v DMF (100 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán za intenzivního míchání imidazol (6,5 gramu) a terč-butyldimethylsilylchlorid (7,5 gramu). Po promíchávání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny, byla tato reakční směs zpracována směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, čímž byla získána směs 1-terc-butoxykarbonyl-2-methyl-5-(terc-butyldimethylβ ·
- 106 -
silyl)oxy-6-hydroxybenzimidazolu, 1-terč-butoxykarbony12-methyl-6-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-5-hydroxybenzimidazolu a l-terc-butoxykarbonyl-2-methyl-5,6-di(tercbutyldimethylsilyl)oxy)benzimidazolu. K této směsi v THF (použito 150 mililitrů) byl potom nejdříve přidán N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin (použito 12 gramů), PPh3 (v množství 15 gramů) a potom DEAD (10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakčni směs byla potom promíchávána při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno a vzniklý zbytek byl přečištěn, načež byly regioisomery odděleny chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu, gradientově eluce) a tímto způsobem byl získán
1-terč-butoxykarbony1-2-methyl-5-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-6-(N-(terč-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-terč-butoxykarbonyl-2-methyl-6-(terč-butyldimethylsilyl)oxy-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol, a l-terc-butoxykarbonyl-2-methyl-5,6-di((terc-butyldimethylsilyl)oxy)benzimidazol.
Příprava 18
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (28) a (29).
Při provádění tohoto postupu byl použit l-terc-butoxykarbonyl-2-methyl-5-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol (v množství 5 gramů) v methanolu (100 mililitrů), přičemž tímto roztokem byl potom probubláván amoniak při teplotě 0 °C. Tato reakčni směs byla promíchávána po dobu 12 hodin při okolní teplotě, v utěsněné
107 nádobě, načež byla tato reakční směs zkoncentrována a usušena a tímto způsobem byl získán 2-methyl-5-hydroxy6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol (sloučenina obecného vzorce (28)). K tomuto výslednému produktu v DMF byl potom přidán imidazol (v množství 0,66 gramu) a (terc-butyldimethylsilyl)chlorid (v množství 1,5 gramu). Po promíchání této reakční směsi při teplotě okolí, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny, byla tato reakční směs zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla usušena, zkoncentrována a přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2C12 a methanolu, gradientová eluce) a tímto postupem byl připraven požadovaný 2-methyl-5-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)pípeřídin-4-yloxy)benzimidazol.
Příprava 19
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (30).
Podle tohoto postupu byl použit 2-methyl-5-(tercbutyldimethylsilyl) oxy-6-(N-terč-butoxykarbonyl)piperidin-
4-yloxy)benzimidazol (v množství 6,6 gramu) v DMF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě okolí přidán hydrid sodný NaH (použito 0,65 gramu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Potom byla tato reakční směs zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla usušena, zkoncentrována a přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2C12 a methanolu; gradientová eluce) a tímto shora popsaným způsobem byl připraven 2-methyl-5-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-6-(N-(terč···· butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol a 2-methyl-6-(terc-butyldimethylsilyl)oxy-5-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol.
Příprava 20
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (31).
Podle tohoto postupu byl použit 2-methyl-5terc-butyldimethylsilyl)oxy-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol (v množství 3 gramy) v THF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán při teplotě okolí tetrabutylamoniumfluorid (3 mililitry, 1 M roztok). Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu 30 minut, bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Tato reakčni směs byla potom zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byl připraven 2-methyl-5-hydroxy-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin4-yloxy) -1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol.
Příprava 21
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (32).
(A)
Podle tohoto provedení byl použit 2-methyl-5-hydroxy6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol (v množství 1,11 gramu) v DMF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom při teplotě okolí přidán hydrid sodný NaH (v množství 0,15 gramu). Po promíchání této směsi, které bylo prováděno při
- 109 -
teplotě okolí po dobu 30 minut, byl k této reakční směsi přidán ethylester kyseliny bromoctové (0,4 mililitru). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom byla zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla potom usušena, zkoncentrována a přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2CI2 a methanolu ; gradientově eluce), přičemž tímto způsobem byl připraven 2-methyl-5(ethoxykarbonylmethoxy)-6-(N-(terc-butoxykarbonylpiperidin4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol.
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno výše byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (32) :
2-methyl-5-(1-(methoxykarbonyl)ethoxy)-6-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol,
2-methyl-5-(4-(methoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol, a
2-methyl-5-(3-(methoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol.
Příprava 22
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (33).
Podle tohoto postupu byl použit 2-methyl-6-(tercbutyldimethylsilyl)oxy-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol (použity 3 gramy) v THF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom při teplotě okolí potom přidán Bu^NF (4 mililitry, ve
110 • · · · ··· · · ·· • · ·· · · ·· · · · · ·· · · · · ·· ··♦· ·· · · ·· · · formě 4 M roztoku). Taxo reakční směs byla potom promíchávána pří teplotě okolí po dobu 30 minut, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněn. Tato reakční směs byla potom zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla potom usušena, zkoncentrována a přečištěna chromatografřekou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2CI2 a methanolu ; gradientově eluce), přičemž tímto způsobem byl připraven 2-methyl-6-hydroxy-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol.
Příprava 23
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (34).
Při provádění tohoto postupu byl použit 2-methyl-6-hydroxy-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol (v množství
2,8 gramu) v THF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl nejdříve přidán N-benzyloxykarbonyl-4-hydroxypiperidin (v množství 1,7 gramu), PPh^ (1,9 gramu) a potom DEAD (1,2 mililitru), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno a získaný zbytek byl oddělen chromatografřekou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu; gradientově eluce), přičemž tímto postupem byl připraven 2-methyl-6-(N-(benzyloxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-(N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaftl-yl)methylbenzimidazol.
Příprava 24
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (35) a (36).
- 111 -
Podle tohoto postupu byl použit 2-methyl-6(N-(benzyloxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft1-yl)methylbenzimidazol (použity 4 gramy) ve směsi dichlormethanu CH2CI2 a methanolu (100 mililitrů směsi o objemovém poměru 9 : 1), přičemž k této reakční směsi byla potom přidána kyselina trifluoroctová (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při okolní teplotě, načež byla tato reakční směs zkoncentrována a tímto způsobem byl připraven 2-methyl-6-(piperidin4-yloxy)-5-(N-(terč-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)1-(4-kyanonaft-l-yl)methylbenzimidazol ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou (sloučenina obecného vzorce (35)). K takto získanému výslednému produktu v THF (50 mililitrů) byl potom přidán ethylester kyseliny bromoctové (použito 0,72 mililitru) a uhličitan draselný K2CO3 (použito 5 gramů). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, byla tato reakční směs zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla potom usušena, zkoncentrována přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2CI2 a methanolu; gradientová eluce), přičemž tímto způsobem byl připraven 2-methyl-6-(N(ethoxykarbonylmethyl)piperidin-4-yloxy)-5-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft1-yl)methylbenzimidazol.
Příprava 25
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (38) ···· • ·
112 (A)
Podle tohoto postupu byl použit 5-amino-2-methoxykarbonylfenol (v množství 60 gramů) v pyridinu (200 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán anhydrid kyseliny octové (70 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě okolí. Po promíchání této reakční směsi při teplotě okolí, které bylo prováděno po dobu 14 hodin, bylo použité rozpouštědlo odstraněno a tímto způsobem byl připraven
5-acetylamino-2-methoxykarbonyl-l-acetoxybenzen.
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (38) :
5-(2-methyl-l-oxopropyl)amino-2-methoxykarbonyl-l-(2methyl-l-oxopropoxy)benzen.
Příprava 26
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (39).
(A)
Podle tohoto postupu byl použit 5-acetylamino-2methoxykarbonyl-l-acetoxybenzen (v množství 20 gramů) v kyseliny trifluoroctové (150 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byla potom přidána kyselina dusičná (5 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě okolí. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu 2 hodin, bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Takto získaný zbytek byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto způsobem byla připravena směs
5-acetylamino-4-nitro-2-methoxykarbonyl-1-hydroxybenzenu a
5-acetylamino-6-nitro-2-methoxykarbonyl-1-hydroxybenzenu.
113
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno výše byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (39) :
5-(2-methyl-1-oxopropyl)amino-4-nitro-2-methoxykarbonyl1-hydroxybenzen, a
5-(2-methyl-1-oxopropyl)amino-6-nitro-2-methoxykarbonyl1-hydroxybenzen.
Příprava 27
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (41).
(A)
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující
5-acetylamino-4-nitro-2-methoxykarbonyl-l-hydroxybenzenu a
5-acetylamino-6-nitro-2-methoxykarbonyl-l-hydroxybenzenu (v množství 15 gramů) v methanolu (50 mililitrů), do které bylo přidáno paládium na uhlíku Pd/C (10 gramů). Tato výsledná reakční směs byla potom hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu 3 hodin, dokud se spotřeba vodíku nezačala slábnout. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byla získána směs 5-acetylamino-4-amino-2-methoxykarbonyl-lhydroxybenzenu a 5-acetylamino-6-amino-2-methoxykarbonyl-
1- hydroxybenzenu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v kyselině octové (200 mililitrů) po dobu 2 hodin. Po odstranění kyseliny octové byl takto získaný zbytek zpracován ethylacetátem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byla připravena směs
2- methyl- 6-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazolu a 2-methyl-4-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazolu.
• · · · • · · · (B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (41) :
2-isopropyl-6-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazol.
Příprava 28
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (42).
Při provádění tohoto postupu byla použita směs
2-methyl-6-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazolu a 2-methyl-4-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazolu (v množství 7,2 gramu) v THF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán di-terc-butyldiuhličitan (použito 7,6 gramu) a triethylamin (5 mililitrů). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě 50 °C po dobu 6 hodin, bylo použité rozpouštědlo odstraněno a získaný zbytek byl triturován ethylacetátem a potom byl zfiltrován, přičemž tímto způsobem byl připraven
1- terč-butoxykarbony1-2-methyl-6-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazol a l-terc-butoxykarbonyl-2-methyl-4hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazol.
Příprava 29
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (43).
Při provádění tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící 1-terč-butoxykarbony1-2-methyl-5-hydroxy-6methoxykarbonylbenzimidazol a l-terc-butoxykarbonyl-
2- methyl-6-hydroxy-5-methoxykarbonylbenzimidazol (použito
3,2 gramu), PPhg (4,2 gramu) a potom byl k této reakční směsi přidán DEAD (2,5 mililitru), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 4 dní, načež bylo použité • · · · • ·
- 115 rozpouštědlo odstraněno a získaný zbytek byl oddělen chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2C12 a methanolu; gradientově eluce), přičemž tímto způsobem byla připravena směs
1-terč-butoxykarbony1-2-methyl-5-methoxykarbony1-6-(N(terč-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazolu, a 1-terč-butoxykarbony1-2-methyl-6-methoxykarbonyl-5-(N(terč-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazolu.
Příprava 30
Postup přípravy sloučenin obecné vzorce (44) a (45) .
Při provádění tohoto postupu byla použita směs
1-terč-butoxykarbonyl-2-methyl-5-methoxykarbonyl-6- (N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazolu, a l-terc-butoxykarbonyl-2-methyl-6-methoxykarbonyl-5-(N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazolu (v množství 2,5 gramu) v methanolu (200 mililitrů), přičemž touto směsi byl probubláván amoniak při teplotě 0 °C. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 2 hodin při okolní teplotě, byla tato reakční směs zkoncentrována. Výsledný zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2C12 a methanolu; gradientově eluce), přičemž tímto způsobem byl připraven 2-methyl-5methoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin4-yloxy)benzimidazol. K tomuto produktu (v množství 0,66 gramu) v DMF (20 mililitrů) byl potom přidán hydrid sodný NaH (použito 0,075 gramu) při teplotě okolí. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu 30 minut, byl k této reakční směsi přidán • · · · • ♦
- 116
7-brommethyl-2-naftonitril (0,5 gramu), což bylo provedeno při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny. Získaná reakční směs byla zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byla připravena směs 1-(4-kyanonaft-1-yl)methyl-2-methy1-5methoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4yloxy)benzimidazolu a 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-methyl-
6-methoxykarbonyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4yloxy)benzimidazolu v poměru 2 ku 1.
Příprava 31
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (46).
Podle tohoto postupu byl použit 3,5-dinitro-1karboxy-2-chlorbenzen (v množství 53 gramů) v acetonitrilu (500 mililitrů) a v triethylaminu (100 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán při teplotě 0 °C benzylamin, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí a potom byla promíchávána při této teplotě okolí po dobu 1 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byl připraven surový produkt, to znamená 3,5-dinitro-l-karboxy-2-(benzyl)aminobenzen. Tento produkt byl potom rozpuštěn v methanolu a roztoku 12 N kyseliny chlorovodíkové (400 mililitrů, složky v objemovém poměru 3:1), načež byla tato reakční směs hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu 3 hodin, dokud se nezastavila spotřeba vodíku. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku, a tímto způsobem byl získán surový produkt, 2,3,5-triamino-1-karboxybenzen. K tomuto produktu v pyridinu (400 mililitrů) byl potom přidán anhydrid kyseliny isomáselné (200 mililitrů), načež • · · · • · • ·
- 117 • · ···· · ··· • · · ·· · ♦ ···· · • · · ♦ · · · · • · ·· · · ·· ·· byla tato reakční směs promíchávána při teplotě okolí po dobu 14 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku a tímto způsobem byl získán surový produkt 2,3,5-tri(isopropylkarbonylamino)-1-karboxybenzen. Tento produkt byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem ve směsi methanolu a 12 N kyselině chlorovodíkové (použito 500 mililitrů, složky v objemovém poměru 4:1), což bylo prováděno po dobu 16 hodin a tímto způsobem byl po odstranění použitých rozpouštědel za sníženého tlaku připraven požadovaný produkt, 2-isopropyl-4-methoxykarbonyl-6-aminobenzimidazol,
Příprava 32
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (48).
Podle tohoto postupu byl k roztoku obsahuj ícímu
2-isopropyl-4-methoxykarbonyl-6-aminobenzimidazol v methanolu a kyselině octové (300 mililitrů, složky obsaženy v objemovém poměru 2:1), přidán N-terc-butoxykarbonyl-4-piperidon (použito 80 gramů), načež následoval přídavek NaCNBH^ (použito 9 gramů), což bylo provedeno při teplotě okolí. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, byla použitá rozpouštědla odstraněna a výsledný zbytek byl zpracován ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla usušena, zkoncentrována a přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2CI2 a methanolu; gradientově eluce), přičemž tímto způsobem byl připraven 2-isopropyl-4-methoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol ve formě pěnové látky.
• ·
- 118 -
Příprava 33
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (49).
Podle tohoto postupu byl použit 2-isopropyl-4-methoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol (v množství 3,3 gramu) v DMF (200 mililitrů), přičemž k této směsi byl přidán hydrid sodný NaH (použito 0,35 gramu), což bylo provedeno při okolní teplotě. Po promíchání této reakční směsi, které bylo provedeno při teplotě okolí po dobu 30 minut, byla reakční nádoba ochlazena na teplotu -10 °C a potom byl přidán 7-brommethyl-2-naftonitril (2,2 gramu). Tato reakční směs byla potom zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla usušena, zkoncentrována a přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu, dichlormethanu CH2CI2 a methanolu; gradientově eluce), přičemž tímto způsobem byl připraven 1-(4-kyanonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-methoxykarbonyl-6-(N-(tercbutoxykarbonyl) piperidin-4-ylamino)benzimidazol, a 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-7-methoxykarbonyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol.
Příprava 34
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (51).
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 5-aminobenzimidazol (v množství 5,2 gramu, což je 40 mmolů), N-terc-butoxykarbonyl-4-piperidon (8,0 gramů, což je 40 mmolů) a kyselinu octovou (3 mililitru) v methanolu (250 mililitrů) a methylenchloridu (50 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku bylo při teplotě 0 °C přidán • ·
- -I η · · ·········· i y - ·· · · · · ·· ···· · · «· ·· ·· kyanoborohydrid sodný (v množství 3,77 gramu, což je 60 mmolů). Tento roztok byl potom promícháván po dobu 20 minut při teplotě 0 °C, načež byl potom tento roztok ponechán ohřát na teplotu okolí. Po 12 hodinách byla tato reakční směs zpracována ethylacetátem a vodou, načež byla usušena (síranem hořečnatým) a zpracována chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 7 %-ního methanolu v methylenchloridu, a tímto způsobem byl získán požadovaný 5-((N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin4-yl)amino)benzimidazol.
Výtěžek : 9,47 gramu (77 %).
Příprava 35
Postup přípravy sloučenin obecné vzorce (52) a (53).
(A)
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahuj ícího 5 -((N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin4-yl)amino)benzimidazol (v množství 1,50 gramu, což je 4,75 mmolu) v DMF (30 mililitrů), ke kterému bylo při teplotě 0 °C přidán hydrid sodný NaH (210 miligramů, což je 5,2 mmolu). Tento roztok byl potom promícháván po dobu 0,5 hodiny, načež byl přidán tosylchlorid (v množství 1,0 gram, což je 5,2 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, načež byla potom zpracována ethylacetátem a vodou, a potom byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován za vzniku oleje, přičemž takto získaný produkt byl l-tosyl-5-((N-(tercbutoxykarbonyl) piperidin-4-yl)amino)benzimidazol a jeho regioisomer l-tosyl-6-((N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)amino)benzimidazol. Takto získaný výsledný olej byl potom přemístěn do DMF (30 mililitrů), a do této směsi byl přidán uhličitan draselný (4 gramy) a methyljodid • ·
- 120 (3 mililitry). Po 12 hodinách, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě okolí, byla zpracována ethylacetátem a vodou, načež byl tento produkt usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován za vzniku oleje. Takto získaný výsledný tosylovaný produkt, to znamená l-tosyl-5-((N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)benzimidazol a jeho odpovídající regioisomer byl potom přemístěn do methanolu (80 mililitrů), načež byl přidán hydroxid sodný NaOH (použito 0,3 gramu, což je 7,5 mmolů). Po 1 hodině, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě okolí, byl použitý methanol odstraněn za použití vakua a získaný produkt byl oddělen chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 % až 10 % methanolu v methylenchloridu, a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven 5-((N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl) (methyl)amino)benzimidazol (B)
Podle tohoto postupu byl podobným způsobem jako je uvedeno shora, k roztoku, který obsahoval l-tosyl-2-methyl-
5-((N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)amino)benzimidazol (v množství 2,7 gramu, což je 5,58 mmolů) v DMF (15 mililitrů) , přidán uhličitan draselný K2CO3 (použito 3,85 gramu, což je 28 mmolů) a methylester kyseliny
3-brom-2-methylenpropionové (použito 1 gramu, což je 5,58 mmolů). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě okolí po dobu 12 hodin, načež byl zpracován ethylacetátem a vodou, potom byl získaný produkt usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován za vzniku pěnového produktu (2,5 gramu) obsahujícího 1-tosyl-2-methyl-
5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)((2-methoxykarbonyl)prop-2-en-l-yl)aminobenzimidazol a stopové množství výchozí látky a DMF.
- 121
(C)
Podle tohoto provedení byl k roztoku produktu podle stupně (Β), viz výše, přidán l-tosyl-2-methyl-5-(N-(tercbutoxykarbonyl) piperidin-4-yl) (2-(methoxykarbonyl)prop2-en-l-yl)aminobenzimidazol (použito 2,5 gramu) v ethanolu (100 mililitrů) a ethylacetát (30 mililitrů) společně s Raneyovým niklem (použito 1 mililitru 50 %-ní vodné suspenze), přičemž tato reakční směs byla vystavena působení atmosféry vodíku (o tlaku 138 kPa). Po 6 hodinách byl použitý katalyzátor odfiltrován, získaný roztok byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a zkoncentrován, čímž byl získán pevný podíl konečného produktu, l-tosyl-2-methyl-
5- (N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)(2-(methoxykarbonyl) prop-1-yl)aminobenzimidazolu.
Výtěžek : 1,5 gramu.
(D)
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval l-tosyl-2-methyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)aminobenzimidazol (v množství 6,1 gramu, což je 12,1 mmolu) a triethylamin (3,4 mililitru, což je 24 mmolů) v methylenchloridu (30 mililitrů), ke kterému byl při teplotě 0 °C přidán ethylsukcinylchlorid (2,1 mililitru, což je 14,5 mmolu). Po 2,5 hodině byl tento roztok zfiltrován a extrahován vodou a 1 M roztokem hydroxidu sodného NaOH, přičemž tímto způsobem byl připraven l-tosyl-2-methyl-5(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)((2-(ethoxykarbonyl)ethyl)karbonyl)aminobenzimidazol.
(E)
Podobným způsobem jako je uvedeno výše ve stupni (A) byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce
(55), přičemž při tomto postupu byla sloučenina zpracována hydroxidem sodným v methanolu :
2-methyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)(2-methoxykarbonyl)prop-l-yl)aminobenzimidazol,
2-methyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)((methoxykarbonyl)methyl)aminobenzimidazol,
2-methyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)((2-(ethoxykarbonyl)ethyl)karbonyl)aminobenzimidazol, a
2-methyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)(3-(methoxykarbonyl)prop-l-yl)aminobenzimidazol.
Příprava 36
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (56) .
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 1,2-diamino-4-methoxybenzen (v množství 50 gramů) v pyridinu (400 mililitrů), ke kterému bylo při teplotě 0 °C přidán isobutyrylchlorid (100 mililitrů). Po 3 hodinách bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a pevný podíl byl potom rozdělen mezi methylenchlorid a vodu, organická vrstva byla potom zkoncentrována a tento podíl byl přemístěn do 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento roztok zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Takto získaný roztok byl potom zkoncentrován za vzniku pevného produktu, který byl potom neutralizován hydrogenuhličitanem sodným a potom byl znovu zkoncentrován na pevný produkt. Tato pevná látka byla potom promyta THF, čímž byl získán 2-isopropyl-5-methoxy-6-nitrobenzimidazol. Výtěžek : 29 gramů.
Příprava 37
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (57).
····
(A)
Při tomto postupu byl použit 2-isopropyl-5-methoxybenzimidazol (50 gramů), který byl rozpuštěn ve 150 mililitrech TFA, načež bylo k této reakčni směsi přidáno 5 mililitrů 90 %-ní kyseliny dusičné. Tato reakčni směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a získaný zbytek byl neutralizován na pH 7 pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tento zbytek byl potom extrahován ethylacetátem (čtyři podíly po 100 mililitrech). Jednotlivé ethylacetátové frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným a zkoncentrován, přičemž byl získán tmavý zbytek.
Chromatografickým zpracováním tohoto zbytku (jako elučního činidla bylo použito 3 % methanolu v methylenchloridu) byl získán 2-isopropyl-4-nitro-5-methoxybenzimidazol ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 24 gramů. Tímto postupem bylo rovněž připraveno 25 gramů 2-isopropyl-5-nitro-6-methoxybenzimidazolu.
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno výše byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (57) :
2-methyl-4-nitro-5-methoxybenzimidazol, a 2-methyl-5-nitro-6-methoxybenzimidazol.
(C)
V alternativním provedení bylo použito roztoku obsahujícího 2-isopropyl-5-methoxybenzimidazol (50 gramů) v kyselině trifluoroctové (150 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byla při teplotě okolí přidána dýmavá kyselina dusičná (15 mililitrů). Tato reakčni směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, načež bylo použité
124 rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován uhličitanem draselným. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, přičemž byla získána směs regioisomerů, 2-isopropyl-6-methoxy-5-nitrobenzimidazolu a 2-isopropyl-4-nitro-5-methoxybenzimidazolu (v poměru 3:1). Tyto regioisomery byly odděleny chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito 3m% methanolu v methylenchloridu), přičemž tímto způsobem byl získán 2-isopropyl-6-methoxy-5-nitrobenzimidazol.
Výtěžek : 24 gramů.
Příprava 38
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (58).
(A)
Podle tohoto postupu byl roztok obsahující 2-isopropyl-6-methoxy-5-nitrobenzimidazol (použito 17 gramů) v koncentrované kyselině bromovodíkové HBr (300 mililitrů) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin, načež bylo použito rozpouštědlo odstraněno za použití vakua. Získaný zbytek byl potom zpracován uhličitanem draselným a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-isopropyl-6-hydroxy-5-nitrobenzimidazol a rovněž i hydrobromidový adiční produkt (v přibližném poměru 2 : 1).
(B)
Podobným způsobem jako bylo popsáno výše byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (58) :
2-methyl-6-hydroxy-5-nitrobenzimidazol,
2-methyl-5-hydroxy-4-nitrobenzimidazol, a
- 125 -
2-isopropyl-5-hydroxy-4-nitrobenzimidazol.
Příprava 39
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (59).
(A)
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 2-isopropyl-6-hydroxy-5-nitrobenzimidazol a hydrobromidový adiční produkt (v množství 15 gramů), N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín (použito 17,7 gramu), PPh3 (použito 23,1 gramu) a THF (150 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě místnosti přidán DEAD (14 mililitrů). Po 4 hodinách bylo použito rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a z takto získaného surového produktu byla požadovaná látka získána chromatografickým zpracováním (jako elučního činidla bylo použito 3 % methanolu v methylenchloridu), přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-isopropyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-
4-yloxy)-6-nitrobenzimidazol.
Výtěžek : 16,5 gramu.
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (59) :
2-methyl-6-(N-(terč-butoxykarbonyl)piperidin-4yloxy)-5-nitrobenzimidazol,
2-methyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4yloxy)-4-nitrobenzimidazol, a
2-isopropyl-5-(N-(terč-butoxykarbonyl)piperidin-4yloxy)-4-nitro-benzimidazol.
Příprava 40
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (60).
• · • ·
- 126 -
(A)
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 2-ísopropyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-
4- yloxy-5-nitrobenzímidazol (použito 16,5 gramu) v DMF (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán při teplotě 0 °C hydrid sodný NaH (použito 2,45 gramu). Po 40 minutách byl k této reakční směsi přidán 7-brommethyl-2-naftonitril (v množství 11 gramů) a tato reakční směs byla potom uchovávána v mrazničce (při teplotě -35 °C) po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zpracována ethylacetátem a vodou a organická vrstva byla usušena a zkoncentrována za vzniku oleje. Požadovaný produkt byl isolován za použití 2 % methanolu v methylenchloridu na silikagelu, přičemž tímto způsobem byla získána směs 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl2-isopropyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-
5- nitrobenzimidazolu a 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl2-isopropyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-
6- nitrobenzimidazolu (v poměru 2,5 : 1, výtěžek celkem 16,5 gramu).
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (60) :
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(tercbutoxykarbonyl) piperidin- 4-yloxy) -5-nitrobenzimidazol,
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-7-nitrobenzimidazol, a
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N-(tercbutoxykarbonyl) piperidin-4-yloxy) -7-nitrobenzimidazol.
Příprava 41
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (61).
• ·
- 127
(A)
Podle tohoto postupu byl použit 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-7-nitro-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol (v množství 12 gramů, což je 21 mmolů, neboli 1 ekvivalent), který byl rozpuštěn ve 400 mililitrech suchého pyridinu a k tomuto roztoku byl potom přidán dihydrát chloridu cínatého (použito 71 gramů, což je 315 mmolů, neboli 15 ekvivalentů), čímž se vytvořila velice jemná suspenze. Tato suspenze byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 14 hodin. Použitý pyridin byl odstraněn odstripováním a získané soli byly triturovány v 1 litru ethylacetátu. Tyto soli byly potom odstraněny filtrací přes celit, přičemž filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem byl připraven hnědý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto oleje (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2) byl získán požadovaný 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-7-amino-
6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol ve formě červenohnědé pěny.
Výtěžek : 7 ,-6 gramu (67 %) .
(B)
V alternativním provedení byl použit roztok obsahující 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl) píperidin-4-yloxy)- 6-nitrobenzimidazol a 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl) piperidin-4-yloxy)-5-nitrobenzimidazol (v množství
16,5 gramu v triethylaminu (100 mililitrů) a pyridinu (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán hydrát chloridu cínatého SnC^-l^O (v množství 32,7 gramu). Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve φ φ • φ
- 128 -
vakuu. Pevná látka byla potom přemístěna do ethylacetátu a tento podíl byl zfiltrován. Použitý ethylacetát byl potom odstraněn ve vakuu a požadovaný produkt byl isolován za použití chromatografického postupu na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního methanolu v methylenchloridu, tímto produktem byl
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-aminobenzimidazol. Výtěžek : 5,7 gramu.
(C)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (61) :
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-aminobenzimidazol.
Příprava 42
Postup přípravy sloučeniny obecné vzorce (62).
(A)
Podle tohoto provedeni byl použit 1-(4-kyanonaftl-yl)methyl-2-isopropyl-7-amino-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol (v množství 5,5 gramu, což je 10 mmolů, neboli 1 ekvivalent), přičemž tato látka byla rozpuštěna v 50 mililitrech suchého DMF a k tomuto roztoku byl potom přidán methylester kyselin bromoctové (1,2 mililitru, což je 12 mmolů, neboli 1,2 ekvivalentu) a potom uhličitan draselný (1,4 gramu, což je 1,2 ekvivalentu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 20 °C po dobu 2 dní. Chromatografickou analýzou v tenké vrstvě bylo zjištěno, že reakce proběhla téměř úplně. Tato reakce byla potom zpracována vodou a ethylesterem kyseliny octové. Použitý ethylacetát byl potom odstraněn ve vakuu a takto
129 získaný produkt byl isolován chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:2), přičemž tímto způsobem bylo získáno 5 gramů 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-7-((methoxykarbonyl)methyl)amino-6-N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazolu s malým podílem diadičního produktu.
(B)
V alternativním provedení byla použita suspenze obsahuj ící 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-aminobenzimidazol (v množství 500 miligramů), uhličitan draselný (642 miligramů) a DMF, přičemž k této suspenzi byl přidán methylester kyseliny 4-brommethylbenzoové (212 miligramů). Po dvou dnech, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě okolí, byla tato směs zpracována ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla usušena a získaný produkt byl izolován na silikagelu za použití 2 % methanolu v methylenchloridu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-(N-(4-methoxykarbonylbenzyl)amino)benzimidazol.
Výtěžek : 440 miligramů.
(C)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (62):
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-(N-(2methoxykarbonylethyl)amino)benzimidazol,
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy) -5- (N-(1methoxykarbonyl-1-methylethyl)amino)benzimidazol,
- 130
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N(terc-butoxykarbony1)piperidin-4-yloxy)-5-(N-(4methoxykarbonylbenzyl)amino)benzimidazol, a
1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-(N-(4methoxykarbonylbenzyl)amino)benzimidazol.
Příklad 1
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia).
(A)
Podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahuj ící 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol a 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N-(tercbutoxykarbonyl) piperidin-4-yloxy)benzimidazol (v množství 320 miligramů, což je 62 mmolů) a ethanol (10 mililitrů), přičemž tato suspenze, ochlazená na lázni ledu a acetonu, byla probublávána plynným chlorovodíkem. Po nasyceni tohoto roztoku byla reakční nádoba utěsněna a teplota byla udržována na 5 °C po dobu 16 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (20 mililitrů). Tento roztok byl potom ochlazen na lázni ledu a acetonu, načež byl tímto roztokem probubláván plynný amoniak. Reakční nádoba byla potom utěsněna, načež byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Tato reakční směs byla potom zpracována metodou HPLC (vysokoúčinná
Q kapalinová chromatografie) v koloně C Dynamax za použití
5-20 % acetonitrilu ve vodě (gradientově eluce) a 0,1 % kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena difluoracetátová sůl 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(piperidin-4-yloxy)benzimidazolu :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,60 (br s, 2H) ,
8,40 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,14 (d, 1H),
7,90 - 7,75 (m , 3H) , 7,60 (m , 1H), 7,40 (s, 1H) >
7,25 (dd, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,70 (m, 1H),
3,65 (septet, 1H) , 3,30 - 3, 20 (m, 2H), 3,15 - 3,00 (m,
2,18 - 2,00 (m , 2H) , 1,90 - 1,80 (m , 2H), 1,40 (d, 6H) ;
a difluoracetátová sůl 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2isopropyl-5-(piperidin-4-yloxy)benzimidazolu :
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO ) δ :
9,40 (s, 2H) 9,20 (s, 2H), 8,60 (br s, 2H) ,
8,40 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H), 8,14 (d, 1H) 9
7,90 - 7,75 (m, 3H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H)
6,05 (s, 2H) , 4,70 (m , 1H), 3,65 (septet, 1H ),
3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H),
2,18 - 2,00 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,35 (d, 6H);
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina :
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-6-(piperidin4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ
9,40 (s, 2H), 9,20 (s , 2H) , 8,60 (br s, 1
8,40 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H),
7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,20 (dd, 1H)
5,95 (s, 2H), 4,70 (m, 1H) , 3,30 - 3,00 (
2,18 - 2,00 (m, 2H) , 1, ,85 - 1,70 (m , 4H) ,
m, 6H),
0,90 (ΐ, 3H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-5-(piperidin- 132
• ·
4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9.40
8.40
7,90
7,25
3,30
1,85 (s, 2Η), (s, 1H),
- 7,80 (m, (dd, 1H),
- 3,00 (m,
- 1,70 (m,
9,20
8,18
3H) ,
6,00
6H) ,
4Η) , »
(d,
8,60
8,14 1Η),
4,70
2,00 (m, (s, 2H) (d, 1H)
7,65 (s, 2H),
2,18 0,90 (t, 3H);
(br s, 2H) (d, 1H),
7,60 (s, (m, 1H),
2H) ,
1H) ,
- (4-amidinona.it -1 - yl)methyl-2-isopropyl-4-methoxy-
6-(piperidin-4-yloxy)-benzimidazol :
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s , 2H), 8,60 (br s, 2H),
8,40 (s, 1H), 8,18 (d , 1H), 8,14 (d, 1H),
7,80 (d, 1H), 7,75 (s , 1H) , 7,60 (d, 1H),
7,20 (s, 1H), 6,85 (s , 1H) , 6,00 (s, 2H),
4,70 (m, 1H), 4,05 (s , 3H), 3,60 (septet, 1H) ,
3,30 - 3,25 (m, 2H) , 3,15 - 3,05 (m , 2H) ,
2,18 - 2,00 (m, 2H) , 1,90 - 1,80 (m , 2H), 1,35 (d, 6H);
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-7-methoxy5-(piperidin-4-yloxy)-benzimidazol :
1H NMR ( 300 MHz, DMSO) δ
9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H) , 8,60 (br s, 2H) ,
8,40 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H)
7,80 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H)
6,97 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,05 (s, 2H)
4,80 (m, 1H) , 3,85 (s , 3H) , 3,65 (septet , 1H) ,
3,30 - 3 ,25 (m, 2H) , 3, .20 - 3,05 (m , 2H),
2,18 - 2 ,00 (m, 2H) , 1, ,90 - 1,80 (m , 2H), 1,40
(d, 6H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(piperidin4-yloxy)benzimidazol :
• · · ·
- 133
7Η NMR (300 MHz, DMSO ) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,60 (br s, 1H) ,
8,40 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,10 (s, 1H),
7,90 - 7,75 (m, 3H) , 7,70 (d, 1H), 7,58 (s, 1H),
7,20 (dd, 1H), 5,95 (s, 2H) , 4,70 (m, 1H),
3,30 - 3,20 (m, 2H) , 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,80 (s, 3H)
2,10 - 2,00 (m, 2H) , 1,85 - 1,75 (m, 2H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(piperidin4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (3 100 MHz, DMSO) δ
9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H) , 8,60 (br s, 1H),
8,40 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,10 (s , 1H) ,
7,99 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) ,
7,65 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,20 (dd, 1H) ,
5,95 (s, 2H) , 4,80 (m, 1H) , 3,30 - 3, 20 (m, 2H) ,
3,10 - 3, 00 (m, 2H) , 2, 90 (s, 3H) , 2, 10 - 2, 00 (m, 2H),
1,95 - i, 85 (m, 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,80 (s, 1H) 9,40 (s, 2H) 9,20 (s, 2H),
8,60 (br s, 2H) , 8, ,40 (s, 1H), 8,20 - 8,00 (m, 3H),
7,90 - 7,75 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H),
6,00 (s, 2H) » 4,70 (m, 1H) 3,30 - 3,20 (m, 2H),
3,20 - 3,00 (m, 2H) , 2,20 - 2,00 (m, 2H),
1,85 - 1,75 (m, 2H) ;
1-(4-a midi nonaft-l-yl) methyl-5-(piperidin-4-yloxy
benzimidazol :
7Η NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,80 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H),
- 134 -
8,60 (br s, 2H) , 8,40 (s, 1H), 8,20 - 8,00 (m, 3H)
7,90 - 7,75 (m , 3H), 7,45 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H),
6,00 (s, 2H) > 4,80 (m, 1H) 3,30 - 3,20 (m, 2H),
3,20 - 3,00 (m , 2H), 2,20 - 2,00 (m, 2H) ,
1,90 - 1,70 (m, 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(aminokarbonyl)methoxy-6-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(aminokarbonyl)methoxy-5-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(karboxy)methoxy-5-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(piperidin-
3-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-aminokarbonylethyl)- 6-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-karboxyethyl)-6(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-6-(piperidin-
4-yloxy)-benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H) , 8,50 (br s, 1H),
8,40 (s, 1H) , 8,20 - 8,05 (m, 2H), 7,90 - 7,80 (m, 3H) ,
7,65 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) 7,25 (dd, 2H),
6,00 (s, 2H) , 4 ,70 (m , 1H) , 3,30 - 3,00 (m, 6H),
2,10 - 2, 00 (m, 2H) , 1,90 - 1,70 (m , 2H), 1,35 (t, 3H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-5-(piperidin4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9.40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,60 (br s, 1H),
8.40 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), • ·
- 135
7,90 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7,75 (d, IH),
7,60 (d, IH), 7,40 (s, IH) , 7,20 (dd, IH),
6,00 (s, 2H), 4,70 (m, IH) , 3,30 - 3,00 (m, 6H),
2,10 - 2,00 (m, 2H) , 1 ,90 - 1,70 (m , 2H), 1,35 (t, 3H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(karboxy)methoxy-6-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(piperidin-4-yl)N-(4-methoxykarbonylbenzyl)amino)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(piperidin-4-yl)N-(4-karboxybenzyl)amino)benzimidazol, a
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N(piperidin-4-yl)-N-(2-methoxy-karbonyl)ethyl)amino)benzimidazol.
Příklad 2
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ib).
(A)
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6(piperidin-4-yloxy)benzimidazol a 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol ve formě směsi těchto sloučenin v poměru 1 : 1 (celkem 288 gramů, což je 0,65 mmolů) a methanol (5 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán triethylamin (použito 0,54 mililitru, což je 3,90 mmolů) a ethylacetimidát (použito 320 miligramů, což je 2,60 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin, načež byla zkoncentrována. Takto získaná reakční směs byla rozdělena metodou HPLC (vysokoúčinná chromatografická metoda) v koloně
IR
C Dynamax, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 1 až 20 % acetonitrilu ve vodě (gradientově eluce) • · · · • ·
- 136
s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena difluoracetátová sůl 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazolu :
^-H NMR (300 MHz, DMSO) 5 :
9,40 (s, 2H) 9,20 (s, 2H), 9,15 (s, 1H),
8,60 (s, 1H) > 8,40 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H) ,
7,90 - 7,70 (m, 3H) , 7,60 - 7,50 (m , 2H) ,
7,24 (d, 1H) í 6,00 (s, 2H), 4,80 (m, 1H),
3,80 - 3,40 (m, 5H) , 2,28 (s, 3H), 2,05 (m, 2H) ,
1,80 (m, 2H) 1,30 (d, 6H);
a difluoracetátová sůl 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2isopropyl-5-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazolu :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 9,10 (s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,20 - 8,00 (m, 2H) ,
7,90 - 7,75 (m, 3H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,40 (s. , 1H)
7,25 (dd, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,80 (m, 1H),
3,80 - 3,65 (m, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) ,
2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (d, 6H);
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 9,15 (s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,20 - 8,05 (m, 2H) ,
7,90 - 7,75 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (s, 1H) ,
7,25 (dd, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,80 (m, 1H),
137
3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,25 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 2H).
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 9,10 (s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,20 - 8,00 (m , 2H)
7,95 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H),
5,95 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,85 - 3,65 (m , 2H)
3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ,
2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,95- 1,85 (m, 2H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)me thyl-2-methy1- 6- (N-(l
ethyl)piperidin- 1H NMR (300 MHz, 3-yloxy)benzimidazol : DMSO) δ :
9,50 (s, 2H), 9,45 (s, 2H), 9,30 (d, 1H),
8,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,20 (dd, 2H),
7,80 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H) 7,20 (d, 1H) >
5,90 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,90 - 3,40 (m , 4H)
2,80 (s, 3H), 1,95 - 1,50 (m , 6H);
- ímmo1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz , DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 9,15 ( s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,20 - 8,05 (m , 2H)
7,90 - 7,75 (m, 3H), 7,65 (d, 1H) , 7,60 (s , 1H) »
7,25 (dd, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,80 (m, 1H),
3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m , 2H), 3,20 (q, 2H),
2,25 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H) , 1,80 - 1,65 1 (m, 2H),
1,25 (t, 3H);
• · · · • ·
- 138 1
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-5-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (3 00 MHz, DMSO) δ
9,40 (s, 2H) 9,20 (s, 2H) , 9, 18 (s, 1H),
8,60 (s, 1H) 8,40 (s, 1H) , 8, 15 (d, 1H),
8,10 (d, 1H) 7,90 (s , 1H) , 7, 85 (d, 2H),
7,65 (d, 1H) 7,40 (s, 1H) , 7, 20 (dd, 1H),
6,00 (s, 2H) 4,80 (m, 1H) , 3, 80 - 3,65 (m. , 2H),
3,60- 3,50 (m , 2H) , 3,25 (q, 2H) 2,30 (s, 3H) ,
2,10- 2,00 (m , 2H) , 1,90 - 1. ,70 (m, 2H) , 1, .40 (t,
3H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-t-butyl-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H), 9,18 (s, 1H),
8,60 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, 1H),
8,10 (d, 1H) , 7,80 - 7,77 (m, 2H) , 7,70 (d, 1H),
7,59 (s, 1H) , 7,25 - 7,20 (m, 2H) , 6,00 (s, 2H),
4,60 (m, 1H) , 3,70 - 3,60 (m, 2H) , 3,50 - 3,40 (m, 2H) ,
2,30 (s, 3H) , 2,00 - 1,90 (m, 2H) , 1,75 - 1,60 (m, 2H) ,
1,48 (s, 9H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-t-butyl-5-(N-(1-imino ethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,10 (m, 3H) ,
8,30 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) ,
7,80 (d, 1H), 7,70- 7,60 (m,
7,40 (s, 1H), 7,20 (d, 1H) ,
4,60 (m, 1H), 3,80 - 3, 70 (
2,30 (s, 3H), 2,20 - 2, 00 (
1,60 (s, 9H);
8,60 (s, 1H),
8,10 (d, 1H),
2H) , 7,45 (d, 1H) ,
6,00 (s, 2H),
, 2H) , 3,60 - 3,50 (m, 2H)
, 2H) , 1,90 - 1,60 (m, 2H)
• ·
139
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,70 (s, IH), 9,45 (s, 2H), 9,30 (s, 2H),
9,20 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,40 (s, IH),
8,25 - 8,18 (m, 2H) , 8,10 (s, IH) , 7,90 - 7,80 (m, 3H)
7,60 (s, IH), 7,30 (dd, IH), 6,00 (s, 2H) >
4,80 (m, IH), 3,85 - 3,70 (m, 2H) , 3,60 - 3,50 (m, 2H)
2,35 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 2H) , 1,95 - 1,85 (m, 2H)
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-5-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,80 (s, IH), 9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H),
9,10 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,40 (s, IH),
8,15 - 8,00 (m, 3H), 7,90 - 7,75 (m, 3H), 7,45 (s, IH) ,
7,20 (dd, IH), 6,00 (s, 2H) , 4,80 (m, IH) >
3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) ,
2,20 - 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,70 (m, 2H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H) , 9,18 (s, IH),
8,60 (s, IH), 8,40 (s, IH) , 8,18 (d, IH),
8,14 (d, IH), 7,90 - 7, 80 (m, 3H) , 7,65 (d, IH),
7,60 (s, IH), 7,25 (dd, IH) , 6,00 (s i, 2H),
4,80 (m, IH), 3,80 - 3, 65 (m, 2H) , 3,60 - 3,40 (m,
3,20 (t, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,18 - 2,00 (m, 2H),
1,85 - 1,70 (m, 2H) , 0, 90 (t, 3H) ;
2H) ,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-5-(N-(1-imino140 • ·
ethyl)piperidin- 4-ylox y)benzimi dazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 9,18 (s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (s, 1H),
7,20 (dd, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,80 (m , 1H),
3,80 - 3,65 (m, 2H) , 3,62 - 3,50 (m, 2H) , 3,23 (t, 2H)
2,30 (s, 3H), 2,20 - 2,00 (m , 2H), 1,85 - 1,70 (m, 4H)
1,00 (t, 3H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-sek-butyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (: 300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s , 2H) , 9,20 (s, 2H), 9,18 (s, 1H),
8,60 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, 1H),
8,10 (d, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 3H) , 7,65 (d, 1H) ,
7,59 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H), 6,00 (s, 2H),
4,80 (m, 1H) , 3,80 - 3,70 (m, 2H) , 3,60 - 3 ,50 (m, 2H)
3,10 (d, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,18 - 2,00 (m, 3H) ,
1,85 - 1 ,70 (m, 2H) , 0,90 (d, 6H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-sek-butyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR ( 300 MHz, DMSO) δ
9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H) , 9,18 (s, 1H) ,
8,60 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) ,
8,10 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) ,
7,70 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) 7,45 (s, 1H) ,
7,20 (d, 1H) , 6,00 (s , 2H) 4,80 (m, 1H) ,
3,80 - 3 ,70 (m, 2H) , 3 , 60 - 3,50 (m, 2H) 3, .10 (d, 2H)
2,30 (s, 3H) , 2,18 - 2 ,00 (m, 3H), 1 .,85 - 1,70 (m, 2H) ,
0,95 (d, 6H) ;
- 141 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-n-butyl-6-(Ν-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, , DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H) 9, 18 (s, IH) ,
8,60 (s, IH), 8,40 (s, IH) 8, 18 (d, IH) ,
8,10 (d, IH), 7,90 - 7,80 (m, 3H) 7, 70 - 7,60 (m, 2H) ,
7,25 (dd, IH), 6,00 (s, 2H) 4, 80 (m, IH) ,
3,80 - 3,70 (m, 2H) , 3,60 - 3,50 (m, 2H) 3,20 (t. 2H) ,
2,30 (s, 3H), 2,18 - 2,00 (m, 2H) > 1, 85 - 1,60 (m, 2H) ,
1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H) >
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-n-butyl-5-(N-(1--
iminoethyl)piperidin-4 -yl oxy) benzimidazol :
XH NMR (Ξ >00 MHz , DMSO) δ
9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H) 9,18 (s, IH) ,
8,60 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , 8,18 (d, IH) ,
8,10 (d, IH) , 7,90 (s, IH) 7,83 (d, IH) ,
7,75 (d, IH) , 7,60 (d, IH) 7,40 (s, IH) ,
7,20 (d, IH) , 6,00 (s, 2H) 4,80 (m, IH) ,
3,80 - 3, 70 (m, 2H) , 3 , 60 - 3,50 (m, 2H) 3,25 (1, 2H) ,
2,30 (s, 3H) , 2,18 - 2 ,00 (m, 2H), 1, 85 - 1,65 (m, 4H) ,
1,40 (m, 2H) , 0,95 (1, 3H)
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-karboxyethyl)-
6- (N- (1-iminoet :hyl) -piperi din-4 -yloxy)benzimidazol
1H NM [R :
9,45 (s, 2H), 9 , 39 (s , 2H) , 9,20 (s, IH),
8,60 (s, IH), 8, 40 (s , IH) , 8,10 (dd, 2H),
7,80 (d, IH), 7, 70 (dd, 3H) , 7,45 (s, IH),
7,10 (d, IH), 5, 90 (s, 2H) , 4,70 (m, IH),
3,70 (m, 2H), 3, 50 (m, 2H) , 3,30 (t, 2H),
3,10 (m, IH), 2, 90 (t, 2H) , 2,30 (s, 3H),
• · · · • ·
- 142 -
2,10 (m, 2H), 1,75 (m, 2H);
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-(2-karboxyethyl)-5(N-(1-iminoethyl)-piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR :
9,45 (s, 2H) , 9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 1H) ,
8,85 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,10 (dd, 2H) ,
7,80 (m, 2H) , 7,65 (dd, 2H) , 7,40 (s, 1H) ,
7,10 (d, 1H) , 5,95 (s, 2H) , 4,85 (m, 1H) ,
3,80 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) ,
3,10 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 2,30 (s , 3H) ,
2,10 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-aminokarbonylethyl)-6-(N-(1-iminoethyl)-piperidin-4-yloxy)benzimidazol:
1H NMR :
9,42 (s, 2H), 9,35 (s, 2H), 9,20 (s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, 2H)
7,85 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (s, 1H) ,
7,45 (s, 1H), 7,10 (d, 1H) , 7,00 (s, 1H) ,
5,90 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,70 (m, 2H) ,
3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 3H), 2,80 (t, 2H) ,
2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 2H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(Ν’ (1-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-((methoxykarbonyl)methyl)amino)benzimidazol :
ΧΗ NMR ( . 300 MHz, DMSO) δ :
1,70 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H), 2,80 (s, 3H)
3,20 (m, 2H) , 3,50 (s, 3H), 3,90 (m, 1H)
4,10 (m, 2H) , 4,15 (s, 2H), 5,90 (s, 2H)
7,00 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,60 (d, 1H)
7,70 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,90 (s, 1H)
• ·
- 143 -
8,10 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,40 (s. 1H) ,
8,50 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,15 (s, 2H) ,
9,40 (s, 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(Ν’ -(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-((aminokarbonyl)methyl)amino)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ
1,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) ,
3,25 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3,95 (m, 1H) ,
4,15 (m, 2H), 5,90 (s, 2H) , 5,90 (s, 2H) ,
7,00 (d, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,40 (br s, 1H)
7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) ,
7,95 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) ,
8,40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) ,
9,15 (s, 2H), 9,40 (s, 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(Ν’ (l-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(3-karboxypropyl)amino)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ
1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H)
2,25 (s, 3H), 2,80 (s, 3H) , 3,20 (m, 4H)
3,95 (m, 1H), 4,10 (m, 2H) , 5,90 (s, 2H)
7,15 (m, 2H), 7,65 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H)
7,80 (d, 1H), 7,95 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H)
8,15 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H)
9,10 (m, 3H), 9,20 (s , 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(Ν’ (l-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(methoxykarbonyl)propyl)amino)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
- 144
0,80 (d, 3H) , 1,60 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) ,
2,40 (m, IH) , 2,80 (s, 3H) , 3,10 (m, 3H) ,
3,30 (m, IH) , 3,40 (s, 3H) , 3,90 (m, 2H) ,
4,05 (m, IH) , 5,85 (d, IH) , 5,90 (d, IH),
7,10 (d, IH) , 7,20 (d, IH) , 7,60 (d, IH) ,
7,65 (d, IH) , 7,80 (d, IH) , 7,90 (s, IH) ,
8,05 (d, IH) , 8,10 (d, IH) , 8,35 (s, IH),
8,50 (m, IH) , 9,05 (br s, IH), 9,1 0 ( s, 2H),
9,40 (s, 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(Ν-(Ν’ (l-iminoethyl)piperidin-4-yl)-Ν-(2-(karboxy)propyl)amino)benzimidazol :
XH NMR (i 300 MHz, DMSO) δ :
0,85 (d, 3H) , 1,70 (m, 4H), 2,20 (s, 3H)
2,30 (m, IH) , 2,85 (s, 3H), 3,10 (m, 3H)
3,40 (m, IH) , 3,90 (m, 2H), 4,10 (m, IH)
5,85 (d, IH) , 5,90 (d, IH), 7,15 (d, IH)
7,15 (d, IH) , 7,60 (d, IH), 7,65 (d, IH)
7,80 (d, IH) , 7,95 (s, IH), 8,05 (d, IH)
8,10 (d, IH) , 8,40 (s, IH), 8,50 (s, IH)
9,05 (br s, IH), 9, 10 (s, 2H), 9, 40 (s,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(Ν-(Ν’ (l-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(carboxy)propyl)amino)benzimidazol :
1H NMR (: 300 MHz, DMSO) δ
1,00 (d, 3H) , 1,70 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H)
2,50 (m, IH) , 2,90 (s, 3H) , 3,10 (m, 3H)
3,40 (m, IH) , 3,90 (m, 2H) , 4,10 (m, IH)
5,85 (s , 2H) , 7,15 (d, IH), 7,20 (d, IH)
7,55 (d, IH) , 7,60 (d, IH) , 7,80 (d, IH)
7,95 (s, IH) , 8,00 (d, IH) , 8,05 (d, IH)
- 145 8,40 (s, IH),
8,50 (s, IH) , 9,05 (br s, IH),
9,10 (s, 2H),
9,40 (s, 2H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl- 2-methyl-5-hydroxy-6 (N-(1-iminoethyl)-piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,50 (s, 4H),
9,20 (s, IH), 8,65 (s, IH),
8,40 - 7,20 (m, 9H),
5,92 (s, IH), 5,88 (s, IH),
4,80 (m, 0,5H),
4,70 (m, 0,5H),
3,80 - 3,45 (m, 4H),
2,90 (s, 1,5H),
2,80 (s, 1,5H), 2,30 (s, 3H),
2,10
1,70 (m,
4H) (směs dvou regioisomerů);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(aminokarbonyl)methoxy-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,46 (s, 4H), 9,21 (s, IH), 8,70 (s, IH)
8,40 - 7,38 (m, 10H), 5,92 (s, IH), 5,88 (s, IH),
4,82 (m, 0,5H), 4,76 (m, 0,5H) 4,62 (s, IH) ,
4,52 (s, IH), 3,80 - 3,40 (m, 4H), 2,80 i (s, 1,5H),
2,78 (s, 1,5H), 2,25 (s, 1,5H) 2,23 (s, 1.5H),
2,16 - 1,75 (m, 4H) (směs dvou regioisomerů);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(karboxy)methoxy-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,60 (s, 2H), 9,50 (s, 2H), 9,20 (s, IH)
8,70 (s, IH), 8,40 - 7,40 (m , 9H) , 5,96 (s, 2H) ,
4,90 (s, IH), 4,80 (s, IH), 4,70 (m, IH) >
3,80 - 3,50 (m, 4H), 2,80 (s , 3H) , 2,30 (s, 3H) ,
2,15 - 1,70 (m, 4H) (směs dvou regioisomerů);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(4-(methoxy• 4
- 146 karbonyl)benzyloxy)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) i δ :
9,42 (s, 2H) , 9,30 (s, 2H), 9,18 (s, IH),
8,60 (s, IH) 8,40 - 7,40 (m, 12H) , 5,90 (s, 2H),
5,35 (s, 2H) 4,70 (m, IH), 3,90 (s, 3H),
3,80 - 3,40 (m , 4H) , 2,70 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H),
2,10 - 1,70 (m, 4H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(4-(karboxy)benzyloxy)-6-(Ν- (1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,42 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 9,18 (s, IH),
8,60 (s, IH), 8,18 - 7,40 (m, 12H) , 5,90 (s , 2H),
5,30 (s, 2H), 4,70 (m, IH), 3,80 - 3,40 (m, 4H) ,
2,70 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 - 1,70 (m, 4H) ;
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-karboxy-6(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 4H), 9,20 (s, IH), 8,63 (s, IH),
8,40 - 7,60 (m, 9H) , 6,00 (s, 2H) , 4,90 (m, IH),
3,70 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,05 - 1,80 (m, 4H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(karboxy)methoxy)- 6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-((aminokarbonyl)methoxy)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
*·Η NMR (300 MHz, DMSO) δ :
- 147 ···· ··
9,60 (s, 2H) , 9,30 (s, 2H), 9,12 (s, , IH) ,
8,60 (s, IH) , 8,40 - 7,30 (m, 10H) , 5,90 (s , 2H)
4,70 (m, IH) , 4,60 (s, 2H), 3,80 - 3,40 (m, 4H) ,
2,70 (s , 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,12 - 1,80 (m, 4H) ;
1- (4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5- (3- (methoxykarbonyl)benzyloxy)- 6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)-
benzimidazol : 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,65 (s, 2H), 9,30 (s, 2H) 9,16 (s, IH),
8,60 (s, IH), 8,40 - 7,40 (m, 12H) , 5,90 (s. , 2H)
5,30 (s, 2H), 4,70 (m, IH) , 3, 90 (s, 3H) ,
3,80 - 3,40 (m, 4H) , 2,70 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) ,
2,20 - 1,80 (m, 4H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(3(karboxy)benzyloxy)-6 - (N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H) 9,10 (s, IH) , 9,05 (s, 2H),
8,60 (s, IH) , 8,40 - 7, 40 (m, 12H) , 5,90 (s , 2H)
5,35 (s, 2H) 4,70 (m, IH) , 4,70 (m, IH),
3,80 - 3,45 (m, 4H), 2, 70 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) ,
2,05 - 1,70 (m, 4H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(methoxykarbonyl)methoxy)-6- (N- (l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,45 (s, 2H), 9, 10 (s, 3H) , 8, 60 (s, IH) 5
8,40 - 7,40 (m, 8H) 5: ,90 (s, 2H) 5,00 (s, 2H) ,
4,70 (m, IH), 3, 70 (s, 3H) , 3, 60 (m, 4H) >
2,80 (s, 3H), 2, 30 (s, 3H) , 2, 10 - 1,80 (m, 4H) ;
• 9 9 ·
- 148
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(aminokarbonyl)ethoxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 ( s, 2H) 9,20 (s, 3H), 8,60 (s, IH),
8,40 - 7,30 (m, 10H), 5,95 (s , 2H) , 4,70 (m, IH),
3,80 - 3,50 (m, 4H), 2,80 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H),
2,10 - 1,80 (m, 4H), 1,50 (d, 3H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(methoxykarbonyl) ethoxy ) -6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,45 (s, 2H), 9,30 (s, 2H) > 9, 20 (s , IH)
8,60 (s, IH), 8,40 - 7,35 (m, 8H) 5 ,90
5,10 (m, IH), 4,70 (m, IH) 3, 90 (s, 3H)
3,70 (m, 4H), 2,76 (s, 3H) 2, 30 (s, 3H)
2,10 - 1,80 (m, 4H) , 1,60 (d, 3H)
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(karboxy)ethoxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR ( . 300 MHz, DMSO) δ :
9,45 (s, 2H) , 9,35 (s, 2H), 9, 18 (s, IH) í
8,60 (s, IH) , 8,40 - 7,30 (m, 8H) 5,96 (s, 2H) ,
5,00 (m, IH) , 4,70 (m, IH), 3, 60 (m, 4H)
2,78 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2, 10 - 1,80 (m, 4H) ,
1,60 (d, 3H) ;
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-methoxy-
6- (N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 9,18 (s, IH),
149 • ·
9
9 • ·
8,60 (s, IH), 8,40 (s, IH), 8,18 (d, IH) ,
8,14 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,75 (s , IH) ,
7,60 (d, IH), 7,25 (s, IH), 6,80 (s, IH) ,
6,00 (s, 2H), 4,80 (m, IH), 4,10 (s, 3H) ,
3,80 - 3,65 (m, 2H) , 3,60 - 3,45 (m, 3H) 2,30 (s, 3H)
2,18 - 2,00 (m, 2H) , 1,90 - 1,80 (m, 2H) 1,35 (d, 6H)
1-(4-amidinonaft-1-y1)methyl-2- i sopropy1-7-methoxy5-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
XH NMR (: 300 MHz, DMSO) S :
9,40 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H), 8, 60 ( br s, IH) ,
8,40 (s, IH) , 8,20 - 8,10 (m, 3H) 7,90 - 7,80 (m, 3H)
7,65 (d, IH) , 7,00 (s, IH), 6, 80 (s, IH)
6,10 (s, 2H) , 4,90 (m, IH), 3, 90 - 3,55 (m, 6H),
2,35 (s, 3H) , 2,20 - 2,10 (m, 2H) 2,00 - 1,80 (m, 2H)
1,40 (d, 6H) ;
>
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(N-(4karboxy)benzylamino)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy): 1) :
benzimidazol, (směs r egioisomerů přibližně v poměru 1
XH NMR (300 MH z, DMSO ) δ :
1,85 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) ,
2,60 (s, 1,5H) 2, 75 (s, 1,5H), 3,60 (m, 2H),
3,80 (m, 2H), 4,40 (s , IH) , 4,50 (s , IH),
4,80 (m, 0,5H) 4, 90 (m, 0,5H), 5,65 (s, IH),
5,85 (s, IH), 6,50 (s, 0,5H), 6,60 (: s, 0,5H),
7,25 (d, IH), 7,30 (s, IH), 7,40 (m, IH) ,
7,50 (s, 0,5H) 7, 60 (d, IH) , 7,70 (< i, IH),
7,75 (d, IH), 7,85 (d, 0,5H), 7,90 (d, IH),
8,00 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,10 (d, IH) ,
8,35 (d, IH), 8,60 (s, IH), 9,10 (s, 2H) ,
9,15 (s, IH), 9,35 (s, 2H);
• ♦ · · • ·
- 150
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-4-(4karboxypiperidin-1-yl)-6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4 yloxy)benzimidazol :
ΧΗ NMR :
9,38 (s , 2H) , 9,05 (s, 3H), 8,50 (s, IH),
8,38 (s, IH) , 8,05 (dd, 2H), 7,80 (d, IH)
7,70 (s , IH) , 7,58 (d, IH), 7,25 (s, IH),
6,70 (s, IH) , 5,95 (s, 2H), 4,70 (m, IH),
3,65 (m, 2H) , 3,50 (m, 4H), 2,85 (t, 2H),
2,40 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 1,95 (m, 5H),
1,70 (m, 2H) , 1,30 (d, 6H);
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4(karboxy)methoxy-ó-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR :
9,38 (s, 2H) , 9,05 (s, 2H), 8,75 (s, IH),
8,40 (s. , IH) , 8,05 (dd, 2H) 7,80 (d, IH),
7,70 (s. , IH) , 7,60 (d, IH), 7,25 (s, IH),
6,75 (s, . IH) , 5,95 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),
4,70 (m, IH) , 3,80 - 3,40 (m, 5H), 2,20 (s, 3H),
2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,30 (d, 6H);
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-7-nitro6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol 1H NMR :
9,38 (s , 2H) , 9,15 (s, IH) , 9,05 (s, 2H),
8,80 (s , IH) , 8,35 (s , IH) , 8,10 (d, IH),
8,05 (d, IH), 7,95 (d, IH) , 7,80 (d, IH),
7,70 (s, IH) , 7,60 (d, IH), 7,50 (d, IH)
5,95 (s, 2H) , 5,00 (m, IH) , 3,60 - 3,45 (
2,25 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,30 (d, 6H),
1,30 (d, 6H);
5H) , • ·
- 151
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-7-nitro6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol XH NMR (300 MHz,
9,45 (s, 2H),
8,65 (s, 1H),
4,90 (m, 1H),
2,23 (s, 3H),
DMSO) δ :
9,38 (s, 2H),
8,42 - 7,30 (m,
3,60 (m, 4H),
2,10 (m, 2H),
9,20 (s, 1H),
8H), 5,81 (s,
2,60 (s, 3H),
1,80 (m, 2H);
2H) ,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N-(2karboxyprop-2-yl)amino)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR ( 300 MHz, DMSO) δ :
1,25 (d. 6H) , 1,55 (s, 6H), 1,80 (m, 2H)
2,00 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H), 3,50 (m, 3H)
3,70 (m, 2H) , 4,80 (m, 1H), 5,95 (s, 2H)
6,70 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H), 7,70 (s, 1H)
7,80 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 8,10 (d, 1H)
8,40 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 9,10 (s, 2H)
9,15 (s , 1H) , 9,40 (s, 2H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N(4-karboxy)benzylamino)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol :
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
1,20 (d, 6H), 1,90 (m, 2H), 2,00 (m, 2H)
2,20 (s, 3H), 3,45 (sept, 1H), 3, ,60 (m,
3,80 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,93 (m, 1H)
5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,45 (d, 2H)
7,57 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (s, 1H)
7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 1H)
8,10 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
9,10 (s, 2H), 9,15 (s, 1H), 9,18 (s, 2H)
152
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N(2-karboxyethyl)amino)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
1,20 (d, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 2H),
2,20 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,40 (m, 2H),
3,50 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,80 (m, 1H),
5,95 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,50 (m, 2H),
7,65 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (d, 1H),
8,05 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,10 (s, 3H), 9,30 (s, 2H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(N-(karboxymethyl)piperidin-4-yloxy)- 6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
10,40 (s , 1H) , 9,70 (s, 2H), 9,45 (s, 3H),
8,98 (s, 1H) , 8,70 - 7,80 (m, 8H), 6,24 (s, 2H),
5,00 (m, 2H) , 4,48 (s, 2H), 4,0 - 3,40 (m, 8H),
3,20 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H), 2,40 - 2,00 (m, 8H);
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(Ν’ -(1-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-((4-methoxykarbonyI)benzyl)amino)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(Ν’ -(1-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N- ((4-carboxy)benzyl)amino)benzimidazol,
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-trifluoromethyl-6-(N(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,40 (s, 2H), 9,20 - 9,15 (m, 3H), 8,60 (s, 1H),
- 153 • · · ·
8,45 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 3H) , 8,00 (d, 1H),
7,80 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (d, 1H)
5,40 (s, 2H), 4,85 - 4,75 (m, 1H) , 4,20 (dd, 2H)
3,30 - 3,40 (dt, , 2H),
2,80 - 2,60 (m, 2H, zakryto DMSO signálem),
2,40 (s, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 2H) ;
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(Ν’ -(1-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N- ( (2-ethoxykarbonyl)ethyl)karbonyl)amino)benzimidazol, a
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(Ν’ -(1-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-((2-carboxy)ethyl)karbonyl)amino)benzimidazol,
Příklad 3
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ic).
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyI-2isopropyl-4-methoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol, 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-7-methoxykarbonyl-5-(N-(terc-butoxykarbonyl) piperidin-4-ylaminobenzimidazol a 2-isopropyl4-methoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)(4-kyanonaft-1-yl)methyl)aminobenzimidazol (v množství 4 gramy, 50 % 1-(4-kyanonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-4methoxykarbonyl-6-(N-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazolu) v ethanolu (150 mililitrů), která byla ochlazena na lázni ledu a vody, přičemž touto směsi byl probubláván plynný chlorovodík. Po nasycení tohoto roztoku byla reakční nádoba utěsněna a teplota byla udržována na okolní teplotě po dobu 16 hodin. Použité rozpouštědlo bylo
potom odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethanolu (50 mililitrů). Takto získaný roztok byl potom ochlazen na lázni suchého ledu a acetonu, přičemž tímto roztokem byl probubláván plynný amoniak. Tato reakčni nádoby byla potom utěsněna, načež byla reakčni směs zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Tato reakčni směs byla rozdělena HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie), přičemž bylo použito kolony C18 Dynamax a jako elučního činidla bylo použito 3 až 25 % acetonitrilu ve vodě (gradientová eluce) s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto postupem byl připraven po zkoncentrování a po odstranění rozpouštědla vymražovacím sušením
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-4-aminokarbonyl-
6-(piperidin-4-ylamino)benzimidazol ve formě bílé pevné látky.
Příklad 4
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Id).
(A)
Podle tohoto provedení bylo použito l-(4-amidinonaft1-yl)methyl-2-isopropyl-4-aminokarbonyl-6-(píperidin-4ylamino)benzimidazol (v množství 1 gram) v methanolu (50 mililitrů), ke kterému byl přidán triethylamin (3 mililitry) a ethylacetimidát (1 gram). Tato reakčni směs byla promíchávána po dobu 3 hodin, načež byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) v koloně C18 Dynamax, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 až 25 % acetonitrilu ve vodě (gradientová eluce) s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto postupem byl po odstranění rozpouštědla vymražovacím sušením připraven 1-(4-amidinonafΐ-1-yl)φ φ φ φ
- 155 1
methyl-2-isopropyl-4-aminokarbonyl-6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol, ve formě bílé pevné látky :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ
9,70 (s, 2H) , 9,58 (s, 2H) , 9, 40 (s, 1H) ,
9,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H) , 8, 62 - 7, 20 (m, 9H) ,
6,10 (s, 2H), 4,10 - 3 ,50 (m, 6H) 5 2, 50 (s, 3H) ,
2,26 (m, 2H), 1,70 (m, 2H) , 1, 60 (d, 6H) ;
(B)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (Id)
1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-6 -(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yl)aminobenzimidazol :
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ •
1,40 (m, 2H), 2,00 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H),
3,30 (m, 2H), 3,60 (m, 2H) , 3,80 (m, 1H),
3,95 (m, 1H), 5,90 (s, 2H) , 6,90 (s, 1H),
7,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H),
7,85 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),
8,15 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H),
9,15 (br s, 3H), 9,40 (s, 2H) 9, ,55 (s, 1H).
Pří klad 5
Podle tohoto příkladu byl použit 1-(4-amidinonaft-
l-yl)methyl-2-isopropyl-4-aminokarbonyl-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol (v množství 2 gramy), který byl zahříván při teplotě 80 °C ve 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 12 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku.
K takto získanému zbytku v methanolu (80 mililitrů) byl přidán triethylamin (10 mililitrů) a ethylacetamidát (2 • ·
- 156 -
gramy). Tato reakčni směs byla potom promíchávána po dobu 12 hodin, načež byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) v koloně C18 Dynamax, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 až 25 % acetonitrilu ve vodě (gradientova eluce) s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto postupem byl po odstranění rozpouštědla vymražovacím sušením připraven 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2isopropyl-4-karboxy-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin4-ylamino)benzimidazol, ve formě bílé pevné látky : XH NMR (300 MHz, DMSO) δ :
9,70 (s, 2H) , 9,60 (s, 2H), 9,40 (s , IH) ,
8,93 (s, IH), 8,65 - 7,40 (m, 8H) , 6, 30 (s, 2H) ,
4,20 - 3, 50 (m, 6H) , 2,55 (s, 3H) , 2, 30 (m, 2H) ,
1,70 (m , 2H) , 1,60 (d, 6H).
Pří k 1 a d 6
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-n-butyl-5-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
• ·
- 157 (A)
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 20,0 %
laktóza 79,5 %
stearát horečnatý 0,5 %
Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do
želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato
kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi a jedna tato
kapsle odpovídala přibližně celkové jednodenní dávce.
(B)
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 20,0 %
stearát horečnatý 0,9%
škrob 8,6 %
laktóza 79,6 %
PVP (polyvinylpyrrolidin) 0,9 %
Výše uvedené složky byly s výjimkou stearátu horečnatého spojeny a granulovány za použiti vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacím zařízení.
- 158 -
(C)
Složky
sloučenina podle vynálezu 0,1 gramu
propylenglykol 20,0 gramů
polyethylenglykol 400 20,0 gramů
polysorbát 80 1,0 gram
voda doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.
(D)
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 20,0 % podzemnicový olej 78,0 %
Spán 60 2,0 %
Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny do měkkých elastických kapslí.
• ·
- 159
(E)
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylceluloza 2,0 %
0,9 %-ni slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.
Příklad 7
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například
1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-t-butyl-5-(N-(1-imínoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
Složky sloučenina podle vynálezu 0,02 gramu propylenglykol 20,0 gramů polyethylenglykol 400 20,0 gramů polysorbát 80 1,0 gram
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů • ·
- 160 -
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství
0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití
0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.
Příklad 8
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2methyl-6-(N-(Ν’ - (l-iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-((aminokarbonyl)methyl)amino)benzimidazol.
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 1,0 %
polyethylenglykol 1000 74,5 %
polyethylenglykol 4000 24,5 %
Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.
Příklad 9
V tomto příkladu bude ilustrována příprava
161 • · reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insufláci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-5-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu 1,0 % mikronizovaná laktóza 99,0 %
Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpičkou.
Příklad 10
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(methoxykarbonyl)ethoxy)-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
• · • ·
- 162 Složky
% hmot/hmot sloučenina podle vynálezu voda ethanol
0,005 %
89,995 %
10,000 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpičkou.
Příklad 11
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-4-karboxy-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin4-yloxy)benzimidazol.
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 0,10 %
Propelant 11/12 98,90 %
kyselina olejová 1,00 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, • · · · • · • ·
- 163 který byl vybaven odměřovacím ventilem.
Příklad 12
Test in vitro na faktor Xa a trombin.
V tomto testu bude demonstrována účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plasminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidu p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroanilin, absorbuje při 405 nm a molárním extinkčním koeficientu 9920 M ^cm
Reakční látky a roztoky :
Dimethylsulfoxid (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).
Testovací pufr :
mM Tris HCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, a 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5.
Enzymy (Enzyme Research Lab.) :
1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa : 0,281 mg/ml v testovacím pufru, skladováno při teplotě -80 “C (pracovní roztok (2X) : 106 ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
2. Zásobní roztok lidského trombinu : skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
3. Lidský tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok : 1 mg/ml, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1361 ng/ml
• · 9 · · · ···· · ··· • · · · ···· · • · · · · · • · · · ·· ·· v testovacím pufru, přípraven před použitím),
Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar lne.) :
1. S2222 (FXa test) zásobní roztok : 6 mM v d^O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) : 656 μΜ v testovacím pufru).
2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok : 10 mM v di^O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) :
1200 μ v testovacím pufru).
3.S2288 (tPA) zásobní roztok : 10 mM v d^O, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X) : 1484 μΜ v testovacím pufru).
(Všechny substrátové pracovní roztoky byly připraveny v testovacím dni 5)
Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny :
mM d DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
Testovací postup :
Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrotitračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl·? , 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následuj ících koncentracích :
(1) 1 nM faktoru Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombinu a 300 μΜ S2302, a
- 165
φ φ (3) 10 ηΜ ΐΡΑ a 371 μΜ S2288.
Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobně (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM). Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě Km za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.
V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na 0,1 nebo 0,01 mM roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem :
(a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních : 1 až 100 a 1 až 2,5;
(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1 : 3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny.
se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředění jako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.
V následujícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μΐ
- 166
pracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Biomek nebo MP204). K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Biomek nebo MP204). Výsledné roztoky byly inkubovány při teplotě okolí po dobu 10 minut.
K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Biomek nebo MP204.
Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při
405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě.
Vyhodnocení testovaných sloučenin :
Enzymová rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC^q byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrisonovu rovnici (ne-lineární) za pomoci Excel spread-sheet. Hodnoty K^ byly potom získány dělením hodnoty IC^q dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský trombin.
Příklad 12
In vivo test na lidskou protrombinázu
Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost • *
- 167
sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se měří jako aktivita trombinu (jeden z reakčních produktů) nebo pomocí množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (nM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení IC^q (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří trombinovou aktivitou (mOD/minutu).
Použité látky :
Enzymy :
(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies lne., Cat# HCVA-0110), pracovní roztok : 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaC^, skladováno při teplotě -20 °C.
(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
(3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovní roztok : zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
Fosfolipidové váčky (PCPS) :
PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvedené v publikaci : Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.
Fosfatidylserin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 840032): 10 mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
• ·
Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 850457) :
mg/mililitr v chloroformu, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Spectrozyme-TH (Američan Diagnostica lne., Cat.# 238L, gmolů, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok : Rozpuštěno 50 gmolů v 10 mililitrech dH2O.
BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA jakost).
Testovací pufr : 50 mM Tris HC1, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA j akost).
Pro jedno plato byly připraveny následující pracovní roztoky :
(1) Protrombinázový komplex :
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.
(b) 25 nM lidský faktor Va : 5,08 μΐ Va zásobního roztoku (1 mg/mililitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.
(c) 5 pM lidský faktor Xa : byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μΐ.
Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μΐ) každé komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento
- 169 podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).
(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII) : zředěno 124 μΐ FII zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μΐ testovacím pufrem.
(3) 20 mM EDTA (testovací pufr : 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.
(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr : 0,44 mililitru SPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobní pufr.
(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního
roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1 : byly testovány při 6 koncentracích dvakrát. 3 . Sloučeniny
Podmínky testu a postup :
Protrombinázová reakce byla provedena 50 μΐ směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 ve nM finální hFVa a 1 pM
hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru II a proměnlivou koncentraci testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6 minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombinu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomoci
- 170 THEROmax microplate reader. Reakce byly provedeny na
96-jímkových mikrotitračních platech.
V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μΐ zředěné testované sloučeniny (5X) nebo pufru přidáno na plata, což bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímky. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, načež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.
V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastaveni reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomoci Molecular Devices microplate reader.
Vyhodnocení :
Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtů během pětiminutové reakce. Hodnoty IC^q byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu při testování tímto shora popsaným testem.
Příklad
In vivo test • · · ·
- 171
V následujícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako anti-koagulační látky.
Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů), kteří byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (90 miligramů/kilogram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanylována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se srážlivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanylována pro účely aplikování testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilni rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedení všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájena pětiminutová infuze tromboplastinu. Po dvou minutách infuze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálnim a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byly odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně odstraněna a zvážena. Statistická analýza výsledků byla provedena za použití testu Vilcoxin-matched-pairs signed rank test (Vilcoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).
····
- 172 Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.
Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následujících patentových nároků.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    ve kterém :
    n je 0 až 3,
    A je alkylenová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, skupina -C(0) nebo S(0)2,
    Rl znamená atom vodíku, skupinu -OR5 nebo skupinu -N(R5)R6, o 2 každý ze substituentů R nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou
    Q halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR , skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR5, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)N(R7)R9, O Q
    -C(O)N(R )R , nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(0)R8, -C(NH)N(H)C(0)OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H, a
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
    Q Q Q halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo • · · ·
    - 174 - skupinou -C (0) N (R8) R9 ) , aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C (0) N (R8) R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou on halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9) , skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
    R4 znamená skupiny -C(NH)-N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 ,
    -C (NH) Ν (H) C (0) R8 nebo -C(NH)N(H)C(O)OR8, každý substituent R5 nezávisle znamená :
    * atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,
    O Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, o Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9) , halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou
    - 175 -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9) , skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(0)(CH2)pOR8 (ve které p. je 1 až 4), -N (R8) C (0) R8 , -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, * nebo arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9, * nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího 1-iminoalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR8 , -C(O)N(R8)R9 , -C(NH)N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 , -C(NH)N(H)C(0)OR8 , -R10-C(0)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -rIQ-C(0)0R8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(0)r7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, o q Q halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(O)N(R8)R9),
    R^ je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, o o n hydroxyskupinou, skupinou -C(0)0R° nebo skupinou -N(R )R ), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)qOR8 (ve které a je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
    O Q každý substituent R° a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu • · · ·
    - 176 nebo aralkylovou skupinu, a každý substituent znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které :
    n je 0 nebo 1,
    A znamená alkylenovou skupinu,
    R1 znamená skupinu -0R° nebo skupinu -N(R*’)R°, každý ze substituentu R~ nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), dále skupinu -OR^, -N(R?)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9 nebo piperidinylovou skupinu případně q -i n o substituovanou skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -R -C(O)OR ,
    R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, skupinu -C(O)OR8 nebo skupinu -C(0)N(R8)R9) ,
    R^ znamená skupinu -C(NH)NH2 , každý substituent R^ nezávisle znamená * atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu -C(O)OR8, skupinu -C(O)N(R8)R9 a fenylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), nebo * piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu, přičemž každá z nich může být případně substituována 1-iminoalkylovou skupinou, skupinou -C(NH)N(R )R , skupinou -r1B-C(0)0R8 nebo skupinou -SO^H , r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, benzylovou
    O skupinu (případně substituovanou -C(O)OR ) , skupinu • · · · • ·
    - 177
    -R10-C(O)OR8 , skupinu -R10-C(O)N(R8)R9 nebo skupinu -C(O)R7,
    R7 je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty
    Q vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)OR a arylové
    Q skupiny (případně substituované skupinou -C(O)OR ), každý ze substituentů R a R^ navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a každý ze substituentů znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které :
    n je 0 nebo 1,
    A znamená methylenovou skupinu,
    R^ znamená skupinu -OR5 nebo skupinu -N(R5)R^, každý ze substituentu R nezávisle představuje nitroskupinu, methylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), dále skupinu -OR5, -N(R7)R9, -C(O)OR8,
    Q Q
    -C(O)N(R )R nebo piperidinylovou skupinu připadne o -í n o substituovanou skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -R -C(O)OR ,
    RJ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu
    O případně substituovanou skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(O)N(R8)R9,
    R^ znamená skupinu -C(NH)NH2 , každý substituent R5 nezávisle znamená * atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo fenylovou o skupinou (případně substituovanou skupinou -C(O)OR ), * nebo piperidinylovou skupinu případně substituovanou 1-iminoalkylovou skupinou, skupinou -R10-C(O)OR8 nebo skupinou -SOjH , r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, benzylovou
    - 178 ···· ··
    Q skupinu (případně substituovanou skupinou -C(O)OR ) nebo skupinu -R^-CXOjOR8 ,
    R7 je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty
    O vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)OR a arylové O skupiny (případně substituované skupinou -C(O)OR ),
    O Q každý ze substítuentů R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a každý ze substítuentů R^® znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které :
    n j e 0 ,
    A znamená methylenovou skupinu,
    R1 znaimená skupinu -OR^,
    R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu
    O případně substituovanou skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(O)N(R8)R9,
    R4 znamená skupinu -€(ΝΗ)ΝΗ2 ,
    R^ znamená piperidinylovou skupinu případně substituovanou 1-iminoalkylovou skupinou, a
    R a R navzájem na sobe nezávisle znamenají atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. 5
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, přičemž tato sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího :
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-3-yloxybenzimidazol, • · • ·
    - 179 -
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-ethyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxybenzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-t-butyl-6-(N-(1iminoethyl)p i peridin-4-yloxy)benzimidazol,
    1- (4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-t-butyl-5- (N- (1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amÍdinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-5-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-6-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-5-(N-(1iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-6-(piperidin4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-propyl-5-(piperidin4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-6(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-5(piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonafΐ-1-yl)methyl-2-sek.butyl-6(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-sek.butyl-5(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-n-butyl-6• · · · • ·
    - 180 (N- (1-iminoe thy.1) piperidin-4-yloxy) benzimidazol,
    1-(4-ami dinonaft-1-yl)methyl-2-n-butyl-5(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-karboxyethyl)-
  6. 6-(N-(l -iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-karboxyethyl)-
    5-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol a
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-(2-aminokarbonylethyl)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
    6. Sloučenina podle nároku 3, ve které :
    n j e 0 ,
    A znamená methylenovou skupinu, r! znamená skupinu -N(R^)R^,
    R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R^ znamená skupinu -C(NH)NH2 ,
    R$ znamená piperidinylovou skupinu případně substituovanou 1-iminoalkylovou skupinou, r6 znamená atom vodíku, skupinu -R^®C(O)OR7 8 nebo skupinu -C(O)N(R8)R9,
    O Q
    R° a R navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
    R^-θ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, přičemž tato sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího :
    1-(4-am idinonaft-l-yl)methyl-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yl)aminobenzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-6-(N- (Ν’ - (1 iminoethyl)pi peridin-4-yl)-N-((methoxykarbonyl)methyl)amino)benzimidazol,
    1-(4-am i dinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(Ν’ -(1• ·
    - 181 iminoethyl ) p i peridin-4-yl) -N- ( (aminokarbonyl)methyl) amino)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(Ν’ -(1iminoethyl) pí peridin-4-yl) -N- (3-karboxypropyl)amino) benzimidazol,
    1- (4-arn i dinonaf t-1 - yl) methyl-2-methyl - 6 - (N-(N’-(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(methoxykarbonyl)propyl)amino)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-6-(N-(N’-(1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)amino)benzimidazol, a
    1- (4-amid.inonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5- (N- (Ν’ - (1iminoethyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)amino)benz imidazol.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 3, ve kterém :
    n je 1 ,
    A znamená methylenovou skupinu, znamená skupinu -0R\ o c
    R představuje nitroskupinu, skupinu -OR , skupinu
    7 Q &
    -N(R')Ry, skupinu -C(O)OR nebo piperidinylovou skupinu
    O (případně substituovanou skupinou -C(O)OR ),
    R^ představuje methylovou skupinu nebo 1-isopropylovou skupinu,
    R^ znamená skupinu -C(NH)NH2 , každý substituent nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou -C(O)OR8, skupinou -C(O)N(R8)R9, arylovou skupinou (případně
    O substituovanou skupinou -C(O)OR°), nebo piperidinylovou
    10 R skupinu (případně substituovanou skupinou -R -C(O)OR nebo 1-iminoethylovou skupinou),
    R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo
    Q rozvětveným řetězcem substituovanou skupinou -C(O)OR° nebo
    182 fenylovou skupinou (případně substituovanou skupinou -C(O)OR8), a ft Q .
    každý ze substituentů R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, přičemž tato sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího :
    1- (4-am i dínonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-hydroxy-6- (N(1-iminoethyl.)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am ídinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-(aminokarbonyl)methoxy-6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(karboxy)methoxy-6-(Ν-(1-iminoethyl)píperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1 - ( 4 - ani i d ínonaft-1-yl) methyl- 2-methyl - 5- (4-methoxykarbonyl)benzy l.oxy) -6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am i d ínonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-(4-(karboxy)benzyloxy)-6-(N- (1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am idínonafΐ-1-y1)methyl-2-methyl-5-karboxy-6(N-(1-iminoethyL)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am i d ínonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-((aminokarbonyl)methoxy)-6(N-(1-iminoethylpiperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(3-(methoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am idinonaft-1-yl)methyl-2-methyl-5-(3(karboxy)benzyloxy)-6-(Ν-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am ídinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(methoxykarbony1)methoxy)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)• · · · • · • ·
    - 183 - benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(aminokarbonyl)ethoxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(methoxykarbonyl)ethoxy)-6 - (N- (1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am i dinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5-(1-(karboxy)ethoxy)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am i dinonafΐ-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-methoxy(6-piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-ami dinonaft-1-y1)methyl-2-i sopropy1-7-methoxy-
    5- (piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amid inonaft-1-y1)methyl-2-isopropyl-4-methoxy-
    6- (N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-7-methoxy-
    5- (N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1 - (4 - ani i dinonaf t - 1 - yl) methyl- 2-methyl - 5- (N- (4karboxy)benzylamino)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am i dinonafΐ-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-(4karboxypiperidin-1-yl)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-isopropyl-4-(karboxy)methoxy-6 -(N-(1 -iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-1-yl)methy1-2-isopropyl-7-nitro-6(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-amidinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-7-nitro-6-(N(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am idinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N(2-karboxyprop-2-yl)amino)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol,
    1- (4-amid inonaf t-1-yl) methy 1-2-isopropyl-51- (N• ·
    - 184 - (4-karboxy)benzylamino)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4yloxy)benzimidazol,
    1-(4-am i dinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-5-(N-(2karboxyethy1)amino)-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol, a
    1- (4-amiclinonaft-l-yl)methyl-2-methyl-5- (N(karboxymethy1)piperidin-4-yloxy)-6-(N-(l-iminoethyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 3, ve které :
    n j e 1 ,
    A znamená methylenovou skupinu, i/ znamená skupinu -N(R3)R^,
    O Q
    R představuje skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R8)R9, a
    R představuje 1-isopropylovou skupinu, r4 znamená skupinu -C(NH)NH2 ,
    R3 znamená piperidinylovou skupinu případně substituovanou 1 -iminoethylovou skupinou, r6 znamená atom vodíku, a každý ze substituentů R° a navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, přičemž touto sloučeninou je sloučenina vybraná ze souboru zahrnujícího :
    1-(4-amídinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-karboxy-
    6-(N-(l -imi noethyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol a
    1-(4-am.i dinonaft-1-yl)methyl-2-isopropyl-4-amínokarbonyl-6-(N-(1-iminoethyl)piperidin-4-ylamino)benzimidazol.
  12. 12. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidských jedinců trpících stavem nemoci charakterizovaným
    185 trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I :
    ve kterém n je 0 až 3 ,
    A je alky l enová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, skupina -C(0) nebo S(0)2,
    R1 znamená atom vodíku, skupinu -OR5 nebo skupinu -N(R5)R6, každý ze substituentů R nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou
    O halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR°, skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR5, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)N(R7)R9, o Q
    -C(O)N(R )R , nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8,
    -C(NH)Ν(H)C(O)R8, -C(NH)Ν(H)C(0)OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H, a
    R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
    2 0 2 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR hebo • · · · • · • ·
    - 186 - ο η v skupinou -C(O)N(R°)R ), aryloxyskupinu (připadne substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo o n skupinou -C(O)N(R )R ), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR nebo
    O Q skupinou -C(O)N(R )R ), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou
    O Q halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R°)R> skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8.
    R4 znamená skupiny -C(NH)-N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 ,
    -C (NH) N (H) C (0) R8 nebo -C(NH)N(H)C(0)OR8, každý substituent R^ nezávisle znamená :
    * atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,
    O Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(0)0R8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou • · · · • ·
    - 187
    -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(0)(CH2)p0R8 (ve které p je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, * nebo arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9, * nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího 1-iminoalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR8 , -C(O)N(R8)R9 , -C(NH)N(R8)R9 , -C(NH)N(H)0R8 , -C(NH)N(H)C(0)OR8 , -R10-C(0)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
    R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(O)R7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), *7
    R je a.l kylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(0)0R8), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -N(R°)R>), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(0)(CH2)q0R8 (ve které fl je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, každý substituent R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu ···· • · ·
    - 188 nebo aralkylovou skupinu, a každý substituent znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučenin; a farmaceuticky přijatelný excipient pro tuto sloučen i nu.
  13. 13. Způsob léčení lidských jedinců trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že se tomuto lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky přijatelné množství sloučeniny obecného vzorce I :
    ve kterém :
    n j e 0 až 3,
    A je alkylenová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, skupina -C(0) nebo S(0)2>
    1 5
    R znamená atom vodíku, skupinu -OR nebo skupinu -N(R5)R6, □ 2 každý ze substituentu R nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou
    O halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR°, skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR5, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(0)N(R7)R9, o q
    -C(O)N(R )R , nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze • ·
    - 18 9 skupiny zahrnující -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)R8, -C(NH)N(H)C(0)0R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SOjH, R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, o q 8 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo
    8 9 v skupinou -C(0)N(R°)R ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR nebo skupinou -C(0)N(R )R ), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -C(O)N(R )R ), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, iinidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)iN(R8)R9, -C(0) (CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
    R4 znamená skupiny -C(NH)-N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 ,
    -C(NH)N(H)C(0)R8 nebo -C(NH)N(H)C(0)OR8, každý substituent R3 nezávisle znamená :
    * atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), • · aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, o g hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, o g hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9) , skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(O)(CH2)p0R8 (ve které p je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, * nebo arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9, * nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího 1-iminoalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR8 , -C(O)N(R8)R9 , -C(NH)N(R8)R9 , -C(NH)N(H)0R8 , -C(NH)N(H)C(0)0R8 , -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(O)R7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo skupinou —C(0)N(R8)R9),
    R je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -N(R°)R ), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(0)(CH2)q0R8 (ve které H je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, o n každý substituent R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a každý substituent R49 znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučen i ny.
  14. 14. Způsob léčení lidských jedinců trpících stavem nemoci zmírněným inhibováním faktoru Xa, vyznačující se tím, že se tomuto lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky přijatelné množství sloučeniny obecného vzorce J :
    ve kterém :
    n j e 0 až 3,
    A je alkylenová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, skupina -C(0) nebo S(0)2,
    R4 znamená atom vodíku, skupinu -0R^ nebo skupinu • ·
    192
    -N(R5)R6 , o 7 každý ze substituentu R*' nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou
    Q halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR , skupinou -C(O)N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -0R5, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)N(R7)R9,
    O Q
    -C(O)N(R°)Ry, nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -C(NH)N(R8)R9, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(0)R8, -C (NH) N (H) C (0) OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
    R'5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
    2 0 Q halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo o g skupinou -C(O)N(R )R ), aryl.oxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, o q o halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo
    Q Q skupinou -C(O)N(R )R ), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
    2 0 2 halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -C(O)N(R )R ), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou
    O Q halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až
    4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9,
    -OPO3H2 a -SR8,
    R4 znamená skupiny -C(NH)-N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 ,
    -C(NH)N(H)C(0)R8 nebo -C(NH)N(H)C(0)OR8,
    193 • · · · • · každý substituent R5 nezávisle znamená :
    * atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9) , aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, o Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R°)R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,
    Q Q hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylevou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(0)(CH2)pOR8 (ve které p. je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, * nebo arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9, * nebo heterocykkýlovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího 1-iminoalky1ovou skupinu, skupinu -C(O)OR8 , -C(O)N(R8)R9 , -C(NH)N(R8)R9 , -C(NH)N(H)0R8 , -C(NH)N(H)C(0)0R8 , -R10-C(0)0R8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R10-C(0)0R8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(O)R7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -C(O)N(R8)R9),
    Rz je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, o ' o n hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -N(R°)R>), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(0)N(R8)R9, -C(0)(CH2)qOR8 (ve které a je 1 až 4), -N(R8) C'(0) R8 , -N(R8)C(0)N(R8)R9,
    -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, každý substituent R ti R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíkualkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a každý substituent R7^ znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
  15. 15. Způsob inhibování lidského faktoru Xa in vitro, vyznačující se tím, že se podává sloučenina obecného vzorce I :
    ve kterém :
    n j e O až 3 ,
    A je alkylenová skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem, skupina -C(0) nebo S(0)2,
    R1 znamená atom vodíku. skupinu -OR5 nebo skupinu -N(R5)R6, o ?
    každý ze substituentu R“ nezávisle představuje nitroskupinu, alkylovou skupinu (případně substituovanou
    O halogenem, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR , skupinou -C(0) N(R8)R9 nebo -N(R8)R9), dále skupinu -OR5, -N(R7)R7, -N(R7)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)N(R7)R9, o Q
    -C(O)N(R )R , nebo heterocykLylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -C(NH)N(R8)R9. -C(NH)Ν(H)OR8, -C (NH) Ν(H)C(0)R8, -C(NH)N(H)C(0)OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -RI()-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou til.kylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo skupinou -C(O)N(R )R ), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(0)0R° nebo o n skupinou -C(0)N(R )R ), aralkoxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou,
    Q (1 Q halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR° nebo o q skupinou —C(O)N(R°)R>, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou
    Q Q halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R )R , skupinou
    -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), skupinu -C(0)0R8, • · · ·
    - 196 -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)mOR8 ( ve které m je 1 až 4), -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8,
    R4 znamená skupiny -C(NH)-N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 , -C(NH)N(H)C(O)R8 nebo -C(NH)N(H)C(O)OR8, každý substituent R^ nezávisle znamená :
    * atom vodíku, * nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkenvlovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skup inou -C(O)OR8 nebo s kupinou -C(O)N(R8)R9), aryloxyskupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, o n hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), aralkoxyskupinu (př ípadně substituovanou alkylovou skupinou, o n hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(0)N(R8)R9), halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)pOR8 (ve které p je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, * nebo arylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8 nebo skupinou -C(O)N(R8)R9, * nebo heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího 1-iminoalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR8 , -C(O)N(R8)R9 , -C(NH)N(R8)R9 , -C(NH)N(H)OR8 , • · · · • ·
    - 197 -
    -C(NH)N(H)C(O)OR8 , -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 a -SO3H,
    R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R10-C(0)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9 , -C(0)R7 nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,
    Q Q O halogenem, skupinou -N(R )R , skupinou -C(0)0R nebo skupinou -C(O)N(R8)R9),
    R je alky l enová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogenem, skupinou -N(R8)R9, skupinou -C(O)OR8), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, adamantylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR nebo skupinou -N(R )R ), skupinu -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -C(0)(CH2)qOR8 (ve které g je 1 až 4), -N(R8)C(0)R8, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(NH)N(R8)R9, -OPO3H2 a -SR8, o q každý substituent R° a Ry navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a každý substituent R1^ znamená nezávisle alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
CZ981776A 1995-12-08 1996-12-05 Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty působící jako anti-koagulační činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek CZ177698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/570,057 US5849759A (en) 1995-12-08 1995-12-08 Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ177698A3 true CZ177698A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=24278023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981776A CZ177698A3 (cs) 1995-12-08 1996-12-05 Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty působící jako anti-koagulační činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5849759A (cs)
EP (1) EP0865281B1 (cs)
JP (1) JP2000502082A (cs)
KR (1) KR19990071974A (cs)
CN (1) CN1110305C (cs)
AT (1) ATE215371T1 (cs)
CZ (1) CZ177698A3 (cs)
DE (1) DE69620443T2 (cs)
DK (1) DK0865281T3 (cs)
ES (1) ES2175179T3 (cs)
HK (1) HK1018208A1 (cs)
HU (1) HUP9904066A3 (cs)
IL (1) IL124537A (cs)
MX (1) MX9804597A (cs)
NO (1) NO312673B1 (cs)
NZ (1) NZ325449A (cs)
PL (1) PL327169A1 (cs)
PT (1) PT865281E (cs)
RU (1) RU98112597A (cs)
SK (1) SK282767B6 (cs)
UA (1) UA49869C2 (cs)
WO (1) WO1997021437A1 (cs)
ZA (1) ZA9610315B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CN1234798A (zh) 1996-09-12 1999-11-10 舍林股份公司 环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
IL133623A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
DE19753522A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
ES2241194T3 (es) * 1997-12-24 2005-10-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivados de indol en calidad de inhibidores de factor xa.
DE19816983A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6200976B1 (en) 1998-04-17 2001-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antithrombotic quinoxazolines
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
AU6762400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
WO2001051484A1 (de) * 2000-01-12 2001-07-19 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate und inre verwendung als faktor xa inhibitorem
EP1255750A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US7034029B2 (en) * 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN1222511C (zh) * 2000-11-02 2005-10-12 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的1－芳基－或1－烷基磺酰基－杂环基吲哚
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU2003284596A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivative, process for producing the same, and use
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
KR20110010824A (ko) * 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
SI1599468T1 (sl) * 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituirani arilni in heteroarilni derivati kot modulatorji metabolizma ter profilaksa in zdravljenje motenj v zvezi z njim, kot diabetesain hiperglikemije
PL378295A1 (pl) * 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP1678161B1 (en) 2003-10-09 2009-12-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of factor xa
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
PE20060530A1 (es) * 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
AU2005257999B2 (en) 2004-06-18 2011-12-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006055951A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor xa inhibitors
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CN101263135A (zh) * 2005-09-16 2008-09-10 艾尼纳制药公司 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗
NZ567992A (en) 2005-11-08 2011-05-27 Millennium Pharm Inc Pharmaceutical salts and polymorphs of N-(5-chloro-2-pyridinyl)-2-[[4-[(dimethylamino)iminomethyl]benzoyl]amino]-5-methoxy-benzamide, a factor Xa inhibitor
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
UA100192C2 (en) * 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) * 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
MX2022000133A (es) 2019-07-01 2022-04-27 Tonix Pharma Ltd Anticuerpos anti-cd154 y usos de los mismos.
US20240059781A1 (en) 2021-01-06 2024-02-22 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
WO1993015756A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5492895A (en) * 1992-02-14 1996-02-20 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
JPH08504769A (ja) * 1992-12-15 1996-05-21 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 因子Ｘａの新規インヒビター
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
IL113472A0 (en) * 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO982606L (no) 1998-08-10
IL124537A0 (en) 1998-12-06
EP0865281A1 (en) 1998-09-23
UA49869C2 (uk) 2002-10-15
MX9804597A (es) 1998-10-31
KR19990071974A (ko) 1999-09-27
ATE215371T1 (de) 2002-04-15
AU1395697A (en) 1997-07-03
DE69620443T2 (de) 2002-11-28
RU98112597A (ru) 2000-10-20
EP0865281A4 (en) 1999-07-28
ZA9610315B (en) 1997-06-17
EP0865281B1 (en) 2002-04-03
HUP9904066A2 (hu) 2000-03-28
SK282767B6 (sk) 2002-12-03
JP2000502082A (ja) 2000-02-22
NZ325449A (en) 2000-01-28
ES2175179T3 (es) 2002-11-16
DE69620443D1 (de) 2002-05-08
PL327169A1 (en) 1998-11-23
IL124537A (en) 2002-04-21
PT865281E (pt) 2002-09-30
DK0865281T3 (da) 2002-07-29
HUP9904066A3 (en) 2001-11-28
US5849759A (en) 1998-12-15
CN1110305C (zh) 2003-06-04
NO982606D0 (no) 1998-06-05
SK74698A3 (en) 1998-12-02
CN1209062A (zh) 1999-02-24
WO1997021437A1 (en) 1997-06-19
HK1018208A1 (en) 1999-12-17
AU700894B2 (en) 1999-01-14
NO312673B1 (no) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ177698A3 (cs) Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty působící jako anti-koagulační činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek
US6265404B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6221886B1 (en) Thio acid derived monocyclic N-heterocyclics as anticoagulants
ES2257088T3 (es) Derivados heterociclicos polihidroxilados como anticoagulantes.
CZ20011932A3 (cs) Aryl- a heterocyklyl-substituované pyrimidinové deriváty jako antikoagulanty
US6242454B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6350761B1 (en) Benzenamine derivatives as anti-coagulants
AU700894C (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
CA2239508A1 (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants
BG106363A (bg) Бензенаминови производни като анти-коагуланти
MXPA99002396A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic