SK282767B6

SK282767B6 - Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty pôsobiace ako antikoagulačné činidlá, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto látky a použitie týchto látok

Info

Publication number: SK282767B6
Application number: SK746-98A
Authority: SK
Inventors: Damian O. Arnaiz; Brian D. Griedel; Stephen T. Sakata; Kenneth J. Shaw; Zuchan Zhao
Original assignee: Berlex Laboratories, Inc.
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 2002-12-03
Also published as: MX9804597A; DE69620443T2; NZ325449A; EP0865281B1; PL327169A1; HUP9904066A3; KR19990071974A; US5849759A; HUP9904066A2; CZ177698A3; DK0865281T3; DE69620443D1; CN1110305C; NO982606D0; IL124537A; ZA9610315B; NO982606L; HK1018208A1; CN1209062A; RU98112597A

Abstract

Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom n je 0 až 3, A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, s rozvetveným alebo priamym reťazcom, skupina -C(O) alebo S(O)2 a R1, R2, R3 a R4 majú rad významov špecifikovaných v opisnej časti, ktoré majú inhibičný účinok proti ľudskému faktoru Xa alebo IIa, takže je možné ich použiť pri liečení stavov choroby, ktoré sú sprostredkované faktorom Xa alebo IIa. Do rozsahu vynálezu rovnako patria antikoagulačné prostriedky obsahujúce tieto naftylsubstituované benzimidazolové zlúčeniny a ich použitie na inhibovanie ľudského faktora Xa alebo IIa.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka naftyl-substituovaných benzimidazolových derivátov a ich farmaceutický prijateľných soli, ktoré inhibujú určité enzýmy v koagulačnej kaskáde, ako je faktor Xa a faktor Ila (trombin) a z tohto dôvodu sú tieto látky vhodné ako antikoagulačné činidlá. Vynález sa rovnako týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli a použitia týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Faktor Xa je člen zo skupiny enzýmov serínových proteáz podobných trypsínu. Väzba faktorov Xa a Va systémom Jeden na jeden“ s vápnikovými iónmi a fosfolipidom tvorí protrombinázový komplex, ktorý premieňa protrombín na faktor Ila (trombin). Tento trombin zasa premieňa ftbrinogén na fibrín, ktorý spolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrínu.

V tomto systéme koagulačnej kaskády je protrombinázový komplex konvergentným bodom vnútorného (povrchovo aktivovaného) a vonkajšieho (faktor tkanivového poškodenia cievy) systému, resp. cesty, pozri Biochemistry (1991), Vol. 30, str. 10 363 a Celí (1988), Vol. 53, str. 505 - 518. Tento model koagulačnej kaskády bol ďalej spresnený objavom spôsobu pôsobenia inhibítora cesty tkanivového faktora (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), pozri Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159 -

- 161. Tento TFPI predstavuje cirkulačný multidoménový inhibitor serínovej proteázy s troma doménami Kunitzovho typu, ktorý konkuruje faktora Va v pôsobení na voľný faktor Xa. Po svojom vzniku sa tento binárny faktor Xa a TFPI stáva potenciálnym inhibítorom faktora Vila a komplexu tkanivového faktora.

Faktor Xa môže byť aktivovaný dvoma celkom odlišnými komplexmi, komplexom tkanivového faktora a faktora Vila na dráhe prasknutia („Xa burst“) a komplexom faktora IXa a faktora VHIa (TENáza) na udržiavacej dráhe („sustained Xa“) v uvedenej koagulačnej kaskáde. Po poškodení cievy sa dráha „Xa burst“ aktivuje prostredníctvom tkanivového faktora (TF). Zintenzívňujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nastáva v dôsledku zvýšenej produkcie faktora Xa prostredníctvom udržiavacej dráhy („sustained Xa“). Zoslabujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nastáva v dôsledku tvorby komplexu faktora Xa-TFPI, ktorý nielen odstraňuje faktor Xa, ale rovnako inhibuje ďalej tvorbu faktora prostredníctvom dráhy prasknutia („Xa burst“). Z uvedeného vyplýva, že tu existuje prirodzená regulácia koagulačnej kaskády faktorom Xa.

Publikované údaje týkajúce sa proteínov antistazínu a antikoagulačného peptidu kliešťa (TAP) ukazujú, že inhibítory faktora Xa sú účinné antikoagulanty, pozri publikácia Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371 -

- 376 a Science (1990), Vol. 248, str. 593 - 596. Aktívne miesto faktora Xa je možné blokovať buď inhibítorom pôsobiacim mechanizmovým spôsobom, alebo inhibítorom s pevnou väzbou (inhibitor s pevnou väzbou sa odlišuje od inhibítora pôsobiaceho mechanizmovým spôsobom tým, že sa pri ňom nevyskytuje kovalentná väzba medzi enzýmom a inhibítorom). Z doterajšieho stavu techniky sú známe dva typy inhibítorov pôsobiacich mechanizmovým spôsobom, a síce reverzibilný a ireverzibilný, ktoré sa navzájom od seba odlišujú ľahkosťou hydrolýzy väzby enzým - inhibitor, pozri publikácia Thrombosis Res. (1992), Vol. 67, str. 221 -

- 231, a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303

- 307. Ako príklady inhibítorov s pevnou väzbou je možné uviesť rad guanidínových zlúčenín, pozri publikácia Thrombosis Res. (1980), Vol. 19. str. 339 - 349. Deriváty arylsulfonyl - arginín - piperidín - karboxylovej kyseliny sú rovnako známe ako inhibítory trombínu s pevnou väzbou, pozri publikácia Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85 - 1990, a rovnako tak i rad zlúčenín obsahujúcich arylamidínovú časť, vrátane 3-amidinofenylarylových derivátov, pozri publikácia Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635 - 642 a bis(amidino)benzylcykloketónov, pozri publikácia Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, str. 545 - 548. Terapeutické využitie týchto zlúčenín je však obmedzené ich slabou selektivitou na faktor Xa.

Čo sa týka publikácií podľa doterajšieho stavu techniky zaoberajúcich sa touto tematikou, potom vo zverejnenej európskej patentovej prihláške 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) sa opisujú aromatické amidínové deriváty, o ktorých sa tu uvádza, že sú schopne vyvodzovať silný antikoagulačný účinok prostredníctvom reverzibilnej inhibicie faktora Xa.

Syntéza alfa,alfa'-bis(amidinobenzylidén)cykloalkanónov a alfa,alfa'-bis (amidinobenzyl)cykloalkanónov je opisovaná v publikácii Pharmazie (1977), Vol. 32, č. 3, str. 141 - 145. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory serínovej proteázy.

Podstata vynálezu

Predmetný vynález sa týka zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré predstavujú antikoagulačné činidlá, pričom inhibujú enzýmy v uvedenej koagulačnej kaskáde, ako je napríklad ľudský faktor Xa a faktor Ila (trombin) a z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny vhodné ako farmakologické činidlá na liečenie chorôb, ktoré sú charakterizované trombotickou aktivitou.

Vzhľadom na uvedené sú jedným z aspektov predmetného vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

n je 0 až 3,

A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, skupina -C(O) alebo S(O)₂,

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R⁶, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹,

-C(O)N(R⁸)R⁹ alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jed ným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸⁾R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁴ znamená skupiny -C(NH)-N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸ alebo -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka , hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka , imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), skupinu C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2) OR⁸ (v ktorej p je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho 1-iminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸,

-C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R^l0-C(O)N (R⁸)R⁹, -C(O)R⁷ alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁷ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR^S), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R^S)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)qOR⁸(v ktorej q je 1 až 4), -N(R^S)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R^S)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, každý substituent R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, a každý substituent R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, pričom arylovou skupinou v uvedených významoch je fenylová skupina alebo naftylová skupina, a heterocyklylovou skupinou je päťčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický zvyšok, ktorý je buď nasýtený, alebo nenasýtený a pozostáva z atómov uhlíka a jedného až troch heteroatómov vybraných zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka prostriedkov, vhodných na liečenie ľudí, u ktorých sa prejavuje stav choroby charakterizovaný trombotickou aktivitou, pričom tieto prostriedky obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktorá bola definovaná alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľný excipient.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia ľudí, u ktorých sa prejavuje stav choroby charakterizovaný trombotickou aktivitou, pričom podstata tohto postupu liečenia spočíva v tom, že sa týmto osobám potrebujúcim toto liečenie podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktorá bola definovaná.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia ľudí, u ktorých sa prejavuje stav choroby, ktorý je možné zmierniť inhibovaním faktora Xa, pričom podstata tohto postupu spočíva v tom, že sa týmto osobám, potrebujúcim toto liečenie podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktorá bola definovaná.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia ľudí, u ktorých sa prejavuje stav choroby, ktorý je možné zmierniť inhibovaním faktora Ha, pričom podstata tohto postupu spočíva v tom, že sa týmto osobám, potrebujúcim toto liečenie podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktorá bola definovaná.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu inhibovania ľudského faktora Xa in vitro alebo in vivo podávaním zlúčeniny podľa predmetného vynálezu.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu inhibovania ľudského faktora Ila (trombínu) in vitro alebo in vivo podávaním zlúčeniny podľa predmetného vynálezu.

V opise predmetného vynálezu a v nasledujúcich patentových nárokoch sú použité niektoré termíny, pričom pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom majú tieto termíny nasledujúci význam.

Termínom „halogén“ sa myslí bróm, chlór, fluór alebo jód.

Termínom „alkylová skupina“ sa myslí jednoväzobný zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom pozostávajúci iba z atómov uhlíka a vodíka neobsahujúci nenasýtenú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina (1-metyletylová skupina), n-butylová skupina, t-butylová skupina (1,1-dimetyletylová skupina), sek.-butylová skupina (1-metylpropylová skupina), n-pentylová skupina, n-hexylová skupina a podobne. Termínom „alkenylová skupina“ sa myslí jednoväzobný zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom pozostávajúci iba z atómov uhlíka a vodíka obsahujúci nenasýtenú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako je napríklad etenylová skupina, n-prop-2-enylová skupina, n-prop-l-enylová skupina, n-butyl-2-enylová skupina, n-butyl-3-enylová skupina, l-metylprop-I-enylová skupina a podobne.

Termínom „alkylénová skupina“ sa myslí dvojväzobný zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci iba atómy uhlíka a vodíka, neobsahujúci nenasýtenú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako je napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, n-propylénová skupina, izopropylénová skupina (1-metyletylénová skupina), n-butylénová skupina, t-butylénová skupina (1,1-dimetyletylénová skupina), sek.-butylénová skupina (1-metylpropylénová skupina), n-pentylénová skupina, n-hexylénová skupina a podobne.

Termínom „halogénalkenylová skupina“ sa myslí alkenylový zvyšok, ktorý má rovnaký význam ako bolo definované, substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov, ako je napríklad 1-brómetenylová skupina, n-1-chlórprop-2-enylová skupina, n-3-chlórprop-l-enylová skupina, n-3-chlórbut-2-enylová skupina, n-4-brómbut-3-enylová skupina, l-(chlór)metylprop-l-enylová skupina a podobne.

Termínom „alkoxyskupina“ sa myslí zvyšok všeobecného vzorca -OR_a, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, t-butoxyskupina a podobne.

Termínom „alkanol“ sa myslí alkán obsahujúci jeden až päť atómov uhlíka, ktorý je substituovaný hydroxyskupinou, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol a podobne.

Termínom „arylová skupina“ sa myslí fenylová skupina alebo naftylová skupina.

Termínom „aralkylová skupina“ sa myslí zvyšok všeobecného vzorca -R_aR_b, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované a R_bznamená arylovú skupinu, rovnakého významu ako bolo definované, ako je napríklad benzylová skupina.

Termínom „aralkoxyskupina“ sa myslí zvyšok všeobecného vzorca -OR_C, v ktorom R_c znamená aralkylovú skupinu, rovnakého významu ako je definované, ako je napríklad benzyloxyskupina, (fenyl)etoxyskupina a podobne.

Termínom „amidínová skupina“ sa myslí zvyšok -C(NH)NH₂.

Termínom „heterocyklylová skupina“ sa myslí stabilný päťčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický kruhový zvyšok, ktorý je buď nasýtený, alebo nenasýtený a ktorý pozostáva z atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov, vybraných zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, pričom tieto atómy dusíka, uhlíka alebo síry' môžu byť prípadne oxidované a atóm dusíka môže byť prípadne kvartemizovaný, pričom do rozsahu tohto významu patria všetky bicyklické skupiny, v ktorých ľubovoľný z definovaných heterocyklických kruhových zvyškov je kondenzovaný na benzénovú molekulu. Tento heterocyklický kruhový zvyšok môže byť pripojený na ľubovoľný heteroatóm alebo atóm uhlíka, pričom toto spojenie poskytne pri vzniku stabilnú štruktúru. Ako príklad týchto heterocyklických zvyškov je možné uviesť piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 2-oxopiperazinylovú skupinu, 2-oxopiperidinylovú skupinu, 2-oxopyrolidinylovú skupinu, 2-oxoazepinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, indanylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izoxazoiidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, oktahydroindolylovú skupinu, oktahydroizoindolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, dekahydroizochinolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tctrahydrofurylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tienylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiamorfolinylovú skupinu, tiamorfolinylsulfoxidovú skupinu, tiamorfolinylsulfónovú skupinu a oxadiazolylovú skupinu. Vo výhodnom vyhotovení podľa predmetného vynálezu sú uvedenými heterocyklickými zvyškami, vhodnými na účely predmetného vynálezu, imidazolylovú skupina, piperidinylová skupina, pyrolidinylovú skupina a indolylová skupina.

Termín „faktor Ila“ sa vzťahuje na trombín.

Termínom „DEAD“ sa myslí dietylazodikarboxylát.

Termínom „THF“ sa myslí tetrahydrofurán.

Termínom „HPLC“ sa myslí vysokotlaková kvapalinová chromatografia.

Termínom „DMF“ sa myslí dimetylformamid.

Termínom „prípadný“ alebo „prípadne“ sa myslí to, že v nasledujúcej fáze opisovaná udalosť alebo jav (alebo faktická skutočnosť) môže nastať alebo nemusí nastať, takže do rozsahu predmetného vynálezu spadá tak riešenie, kedy daná udalosť alebo faktický jav skutočne nastane, ako i riešenie, kedy daná udalosť alebo faktický jav nenastane. Napríklad termín „heterocyklylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho 1-iminoalkylovú skupinu, skupinu C(O)OR⁸, -C(O)N(R)⁸R⁹, -C(NH)N(R^S)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(0)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸,

-R^l0-C(O)N(R^s)R⁹ a -SO₃H„ znamená, že heterocyklický zvyšok, ktorý je definovaný, môže byť alebo nemusí byť substituovaný niektorým substituentom z uvedeného výpočtu menovaných substituentov, pričom do rozsahu predmetného vynálezu patria obidve tieto faktické skutočnosti, to znamená tak substituované heterocyklická skupiny, ako i heterocyklické skupiny, ktoré nemajú žiadnych substituentov. Okrem toho je potrebné uviesť, že sa predpokladá ako samozrejmé, že uvedené substitúcie musia byť ľahko vykonateľné a musia byť vykonateľné pre každého odborníka pracujúceho v danom odbore techniky, pričom výsledkom musia byť stabilné zlúčeniny.

Termínom „farmaceutický prijateľná soľ“ sa myslí tak adičná soľ s kyselinou, ako adičná soľ s bázickou látkou.

Termínom „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou“ sa myslia soli, ktoré si zachovávajú svoju biologickú účinnosť a vlastnosti voľných báz, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak vhodné, pričom tieto látky sa pripravia postupom s použitím anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné iné kyseliny alebo s použitím organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina tumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobné ďalšie kyseliny.

Termínom „farmaceutický prijateľná adičná soľ s bázickou látkou“ sa myslia ako soli, ktoré si zachovávajú svoju biologickú účinnosť a vlastnosti voľných kyselín, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak vhodné. Tieto soli sa pripravia prídavkom anorganických bázických látok alebo organických bázických látok k týmto voľným kyselinám. Medzi soli odvodené od anorganických bázických látok je možné zahrnúť sodné soli, draselné soli, lítne soli, amónne soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, medi, horčíka, hliníka a podobné ďalšie soli, pričom však týmto výpočtom nie je rozsah predmetného vynálezu nijako obmedzený. Medzi výhodné anorganické soli patria amónne soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a horečnaté soli. Medzi soli odvodené od organických bázických látok je možné zahrnúť soli primárnych, sekundárnych a terciámych amínov, substituované amíny, vrátane v prírode sa vyskytujúcich substituovaných amínov, solí s cyklickými amínmi a bázickými iónovýmennými živicami, ako je napríklad izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamin, tripropylamín, etanolamín, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trimetamín, dicyklohexylamín, lyzín, arginín, histidín, kofeín, prokaín, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukózamín, metylglukamín, teobromín, puríny, piperazín, piperidín, N-etylpiperidín, polyamínové živice a podobné ďalšie látky. Hlavne výhodné organické bázické látky sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetamín, dicyklohexylamín, cholín a kofeín.

Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ sa myslí množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré po podaní ľudskému jedincovi, potrebujúcemu liečenie, je dostatočné na to, aby spôsobilo vyliečenie, pričom význam tohto termínu bude diskutovaný ďalej, určité stavy chorôb zmierňovaných inhibovaním faktora Xa alebo faktorom Ha. Toto množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré predstavuje „terapeuticky účinné množstvo“ sa mení v závislosti od danej konkrétnej zlúčeniny, od stavu tejto choroby a od jej intenzity a ďalej od veku liečeného ľudského jedinca, pričom však toto terapeuticky účinné množstvo sa môže stanoviť bežným rutinným spôsobom odborníkom pracujúcim v danom odbore na základe jeho vlastných skúseností a znalostí, ktorému sú známe všetky skutočnosti uvedené v tomto opise.

Do rozsahu termínu „liečiť“ alebo „liečenie“, ktorý je použitý v opise tohto vynálezu, patrí liečenie stavu choroby vyskytujúcej sa u ľudského jedinca, ktotý sa zmierňuje inhibovaním faktora Xa alebo faktora Ha, pričom do rozsahu tohto termínu patrí:

(i) prevencia stavu choroby tak, aby sa u tohto ľudského jedinca nevyskytol, hlavne v prípadoch, kedy je tento ľudský jedinec vopred disponovaný na výskyt tohto stavu choroby, pričom však zatiaľ sa u neho tento stav choroby nediagnostikoval ani netrpel týmto stavom choroby, (ii) inhibovanie stavu choroby, to znamená zastavenie jeho vývoja, alebo (iii) zmiernenie tohto stavu choroby, to znamená dosiahnutie regresie tohto stavu choroby.

Výťažok každej z reakcií opisovanej v tomto opise je vyjadrený ako percentuálna hodnota teoretického výťažku.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu vo svojej štruktúre obsahovať asymetrické uhlíkové atómy. Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli môžu preto existovať ako jednotlivé stereoizoméry, racemáty a ako zmesi enantiomérov a diastereoizomérov. Všetky tieto jednotlivé stereoizoméry, racemáty a zmesi týchto látok patria do rozsahu predmetného vynálezu.

Okrem toho je potrebné uviesť, že tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu existovať ako jednotlivé regioizoméry alebo zmesi týchto látok.

Nomenklatúra zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, použitá v opise predmetného vynálezu, je v zásade modifikovaná forma IUPAC systému, pričom tieto zlúčeniny sú tu označované ako deriváty benzimidazolu s nasledujúcim systematickým číslovaním:

Vzhľadom na uvedené je zlúčenina podľa predmetného vynálezu vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená metylénovú skupinu, n je 1, R¹znamená piperidín-4-yloxy skupinu substituovanú na atóme dusíka 1-iminoetylovou skupinou, R² znamená atóm vodíka, R³ predstavuje izopropylovú skupinu a R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂, to znamená zlúčenina vzorca:

A

H,C NH je označovaná ako l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, pričom regioizomér tejto zlúčeniny, to znamená zlúčenina vzorca:

sa označuje ako l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izoprop-5-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.

Použiteľnosť a podávanie

A. Použiteľnosť

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu predstavujú inhibítory faktora Xa a faktora Ha a vzhľadom na uvedené sú vhodné ako antikoagulačné činidlá pri liečení stavov chorôb charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na úlohe faktora Xa alebo faktora Ila v koagulačnej kaskáde (pozri uvádzaný doterajší stav techniky). Primárnou indikáciou pre tieto zlúčeniny je profylaxia dlhodobého nebezpečenstva nasledujúca po infarkte myokardu. Ďalšími indikáciami sú profylaxia hlbokej trombózy žíl (DVT) po ortopedickom chirurgickom zákroku alebo profylaxia vybraných pacientov po prechodnom ischemickom záchvate. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť rovnako vhodné na indikovanie takýchto stavov, pri ktorých sa v súčasnej dobe používa kumadín („coumadine“), ako je napríklad DVT alebo iné typy chirurgických zákrokov, ako je štep pri bypasse koronárnej artérie a perkutánna transluminálna koronárna angioplastika. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú rovnako vhodné na liečenie trombotických komplikácií spojených s akútnou promyelocytickou leukémiou, diabetes, zmnožený myelóm, diseminovaná intravaskuláma koagulácia spojená so septickým šokom, infekcia spojená s purpura fúlminanas, respiračný syndróm u dospelých (ARDS), nestabilná angína a trombotické komplikácie spojené s aortálnymi chlopňami alebo vaskulámou protézou. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú rovnako vhodné na profylaxiu trombotických ochorení hlavne u pacientov, u ktorých sa prejavuje vyššie riziko výskytu týchto chorôb.

Okrem toho sú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vhodné ako diagnostické reakčné činidlá používané in vitro na inhibovanie faktora Xa alebo faktora Ila v koagulačnej kaskáde.

B. Testovanie

Primárnymi biotestami, ktoré sa používajú na demonštrovanie ínhibičného účinku zlúčenín podľa predmetného vynálezu na faktor Xa alebo faktor Ila, sú jednoduché chromogénne testy zahrnujúce použitie iba serínovej proteázy, testované zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, substrát a pufor (pozri napríklad publikácia Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, str. 245 - 254). Napríklad je možné uviesť, že na vykonanie primárneho biotestu je možné použiť štyri tkaninové serínové proteázy ľudského jedinca, a síce voľný faktor Xa, protrombináza, trombin (faktor Ila) a tkanivový plazminogénový aktivátor (tPA). Test na tPA bol s úspechom použitý pred demonštrovaním nežiaducich vedľajších účinkov inhibovania fibrinolytického procesu (pozri napríklad publikácia J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314 -319).

Podľa ďalšieho biotestu vhodného na demonštrovanie vhodnosti zlúčenín podľa predmetného vynálezu na inhibovanie faktora Xa sa testuje účinnosť týchto zlúčenín proti faktora Xa v citrátovej plazme. Napríklad je možné uviesť, že antikoagulačnú účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné testovať s použitím buď protrombínového časového intervalu (PT), alebo aktivovaného čiastočného tromboplastínového časového intervalu (aPTT), zatiaľ čo selektivita týchto zlúčenín sa skúša testom na trombínovú zrážanlivosť (TCT test). Korelácia hodnôt K_if získaných pri vykonávaní primárneho enzýmového testu s hodnotami Kj pre voľný faktor Xa v citrátovej plazme, sa vyhodnotí v porovnaní so zlúčeninami, ktoré vzájomne reagujú s inými zložkami plazmy alebo sú inaktivované inými zložkami plazmy. Korelácia hodnôt K, s predĺženými hodnotami PT predstavuje nevyhnutnú in vitro demonštráciu vtom zmysle, že účinnosť dosahovaná pri vykonávaní testu na inhibovanie voľného faktora Xa sa prevedie na účinnosť dosahovanú pri vykonávaní klinických testov na koaguláciu. Okrem toho je potrebné uviesť, že predĺženie PT v citrátovej plazme sa môže použiť ako meradlo trvania účinku v následne vykonávaných farmakodynamických štúdiách.

Ďalšie informácie týkajúce sa testov na demonštrovanie aktivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné nájsť v publikáciách R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341 - 361 a H. Ohno a kol., Thrombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579 - 588.

C. Všeobecné metódy podávania

Podávanie zlúčenín podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí v čistej forme alebo v inej vhodnej forme zodpovedajúcej farmaceutickému prostriedku je možné vykonať akýmkoľvek ľubovoľným vhodným spôsobom, ktorý sa bežne používa podľa doterajšieho stavu techniky na podávanie látok alebo činidiel slúžiacich podobnému účelu. Vzhľadom na uvedené je možné uviesť, že toto podávanie je možné napríklad vykonať perorálnym spôsobom, nasálnym spôsobom, parenterálnym spôsobom, miestnou aplikáciou, transdermálne alebo rektálne, pričom tieto látky môžu byť vo forme pevnej, polopevnej, vo forme lyofilizovaného prášku alebo v kvapalnej dávkovej forme, ako sú napríklad tabletky, čapiky, pilulky, mäkké elastické alebo tvrdé želatínové kapsuly, prášky, roztoky, suspenzie alebo aerosóly alebo podobné iné formy, vo výhodnom vyhotovení sa tieto látky podávajú v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na podávanie alebo presné dávkovanie. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú bežnú farmaceutický prijateľnú nosičovú látku alebo excipient a zlúčeninu podľa predmetného vynálezu ako účinnú zložku týchto prostriedkov a okrem toho môžu tieto prostriedky obsahovať ďalšie iné medicínske prostriedky, farmaceutické činidlá, nosičové látky, adjuvans a podobné ďalšie látky.

Všeobecne je možné viesť, že v závislosti od uvažovaného spôsobu podávania môžu tieto farmaceutický prijateľné prostriedky obsahovať asi 1 % hmotnostné až 99 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny a 99 % hmotnostných až 1 % hmotnostné vhodného farmaceutického excipientu. Vo výhodnom vyhotovení podľa predmetného vynálezu tento pros6 triedok obsahuje asi 5 % hmotnostných až 75 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, pričom zvyšok tvorí vhodné farmaceutické excipienty.

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa perorálny spôsob podávania, pričom sa použije bežný denný dávkový režim, ktorý sa upraví podľa stupňa intenzity stavu choroby, ktorá má byť liečená. V prípade tohto perorálneho podávania sa farmaceutický prijateľné prostriedky, obsahujúce zlúčeninu (alebo zlúčeniny) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín, pripravia tak, že sa vpravia do ľubovoľného bežne používaného excipientu, ako je napríklad manitol, laktóza, škrob, vopred želatínovaný škrob, stearát horečnatý, sodná soľ sacharínu, mastenec, étercelulózové deriváty, glukóza, želatína, sacharóza, citrónan, propylgalát a podobné iné látky, ktoré majú farmaceutickú kvalitu. Tieto prostriedky môžu mať formu roztokov, suspenzií, tabletiek, piluliek, kapsúl, práškov, formulácií s oneskoreným uvoľňovaním a podobne.

Vo výhodnom vyhotovení podľa predmetného vynálezu majú tieto prostriedky formu kapsúl, kapliet alebo tabletiek a z tohto dôvodu rovnako obsahujú riedidlo, ako je napríklad laktóza, sacharóza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné iné látky', ďalej dezintegračné činidlo, ako je napríklad sodná soľ kroscarmelózy alebo jej deriváty, ďalej mazivo, ako je napríklad stearát sodný a podobné iné látky a spojivo, ako je napríklad škrob, akáciová živica, polyvinylpyrolidón, želatína, étercelulózové deriváty a podobne.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť rovnako formulované do formy čapíkov, pričom v týchto prípadoch sa používa asi 0,5 % hmotnostných až asi 50 % hmotnostných účinnej zložky vpravenej do nosičového materiálu, ktorý sa pomaly v tele rozpúšťa, ako sú napríklad polyoxyetylénglykoly a polyetylénglykoly (PEG), ako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).

Kvapalné farmaceutický podávateľné prostriedky môžu byť napríklad pripravené rozpustením, dispergovaním atď. zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu (v množstve asi 0,5 % hmotnostných až asi 20 % hmotnostných) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od týchto zlúčenín alebo prípadných ďalších farmaceutických adjuvans v nosičovej látke, ako je napríklad voda, slaný roztok, vodný roztok dextrózy, glycerol, etanol a podobné ďalšie látky, čím sa získa roztok alebo suspenzia.

V prípade potreby môžu farmaceutické prostriedky podľa predmetného vynálezu rovnako obsahovať malé množstvá pomocných látok, ako sú napríklad zmáčacie alebo emulgačné prostriedky, činidlá na tlmenie pH, antioxidanty a podobné ďalšie látky, pričom týmito látkami môžu byť napríklad kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, trietanolamínoleát, butylovaný hydroxytoluén a podobne.

Konkrétne metódy prípravy týchto dávkových foriem sú z doterajšieho stavu techniky bežne známe alebo sú tieto metódy odborníkom pracujúcim v danom odbore jasné, pričom v tomto smere je možné uviesť publikáciu Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tieto prostriedky, určené na podávanie, obsahujú v každom prípade terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny na liečenie stavu choroby, ktorého zmiernenie sa dosahuje inhibovaním faktora Xa v zhode s poznatkami uvedenými v opise predmetného vynálezu.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve, ktoré závisí od radu faktorov vrátane účinnosti použitých špecifických zlúčenín, metabolickej stability a dĺžky trvania účinku tejto zlúčeniny, od veku pacienta, od jeho telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, od jeho spôsobu stravovania, od spôsobu a časového intervalu podávania účinnej látky, od intervalov vylučovania, od kombinácie aplikovaných liekov, od intenzity konkrétneho stavu choroby a od hostiteľa, ktorý prekonáva túto terapiu. Všeobecne je možné uviesť, že terapeuticky prijateľná denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od asi 0,14 mg do asi 14,3 mg zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti za deň, vo výhodnom vyhotovení podľa predmetného vynálezu je toto množstvo v rozmedzí od asi 0,7 mg do asi 10 mg na kg telesnej hmotnosti/deň a podľa najvhodnejšieho vyhotovenia je toto množstvo v rozmedzí od asi 1,4 mg do asi 7,2 mg na kg telesnej hmotnosti/deň. Napríklad je možné uviesť, že v prípade podávania zlúčenín u osoby s hmotnosťou 70 kg sa dávkové rozmedzie pohybuje v rozmedzí od asi 10 mg do asi 1,0 g zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny za deň, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa toto aplikované dávkované množstvo pohybuje v rozmedzí od asi 50 mg do asi 700 mg za deň a podľa najvýhodnejšieho vyhotovenia je toto množstvo v rozmedzí od asi 100 mg do asi 500 mg za deň.

Z rozsahu zlúčenín podľa predmetného vynálezu, ktoré sú definované v uvedenom texte, sú určité skupiny týchto zlúčenín výhodné.

Do skupiny výhodných zlúčenín podľa predmetného vynálezu uvedeného všeobecného vzorca (I) patria zlúčeniny, v ktorých n je 0 alebo 1,

A znamená alkylénovú skupinu,

R¹ znamená -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R^Ó, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, alkvlovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁹ -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou C(O)OR⁸ alebo skupinou -R¹⁰-C(O)OR⁸,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, skupinu -C(O)OR⁸ alebo skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹),

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂, každý substituent R⁵ nezávisle znamená *atóm vodíka, *alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho skupinu -C(O)OR⁸ , skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹ a fenylovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸ ) alebo ♦piperidinylovú alebo pyrolidinylovú skupinu, pričom každá z nich môže byť prípadne substituovaná 1-iminoalkylovou skupinou, skupinou -C(NH)N(R⁸)R⁹, -skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸ alebo skupinou -SO₃H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, benzylovú skupinu (prípadne substituovanú -C(O)OR⁸), skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, skupinu -R^l0-C(O)N(R⁸)R⁹ alebo skupinu -C(O)R⁷,

R⁷ je alkylénová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho skupiny

-C(O)OR⁸ a arylové skupiny (prípadne substituované skupinou -C(O)OR⁸), každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a každý zo substituentov R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu s rozvetveným alebo priamym reťazcom.

Z tejto podskupiny výhodných zlúčenín je výhodná ďalšia podskupina zlúčenín, v ktorých n je 0 alebo 1,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R⁶,

R² každý od seba nezávisle predstavuje nitroskupinu, metylovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou C(O)OR⁸ alebo skupinou -R¹⁰-C(O)OR⁸,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂, každý substituent R⁵ nezávisle znamená *atóm vodíka, *alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR^S , skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo fenylovou skupinou (prípadne substituovanou skupinou -C(O)OR⁸), * alebo piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú 1-iminoalkylovou skupinou, skupinou -R¹⁰-C(O)OR⁸ alebo skupinou -SO₃H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, bcnzylovú skupinu (prípadne substituovanú -C(O)OR⁸) alebo skupinu -R'°-C(O)OR⁸,

R⁷ je alkylénová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho skupiny -C(O)OR⁸ a arylové skupiny (prípadne substituované skupinou -C(O)OR⁸), každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a každý zo substituentov R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu s rozvetveným alebo priamym reťazcom.

Z tejto podskupiny výhodných zlúčenín je výhodná podskupina ďalších zlúčenín, v ktorých:

n je O,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená skupinu -OR⁵,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou -C(0)0R⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R⁵ znamená piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú 1-iminoalkylovou skupinou a

R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.

Zo skupiny týchto zlúčenín sú výhodné nasledujúce zlúčeniny:

l-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-3-yloxy)benzimidazot,

-(4-amidinonaft-l -yl)metyl-2-etyl-6-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-etyl-5-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-l -yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-t-butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-l -yl)metyl-2-t-butyl-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-6-(N-( 1 -iminoety 1) p i per i d ín -4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-5-(N-(l -iminoetyljpiperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-5-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -y l)metyl-2-propy l-6-(piperidín-4-yloxyjbenzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-5-(piperidín-4-yloxyjbenzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(piperidín-4-yloxyjbenzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5 -(piperidín-4-yloxyjbenzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-sek. -butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-sek.-butyl-5-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-n-butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-n-butyl-5-(N-( 1 -iminoetyl )piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-karboxyetyl)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-karboxyetyl)-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol a

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-aminokarbonyletyl)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.

Z tejto podskupiny zlúčenín je výhodná ďalšia výhodná skupina zlúčenín, v ktorých:

n je O,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená skupinu -N(R⁵)R⁶,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu -R^l0C(O)OR⁸ alebo skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu a

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom.

Z tejto skupiny zlúčenín sú výhodné nasledujúce zlúčeniny:

-(4-amidinonaft-1 -y l)metyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)aminobenzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -y l)metyl-2-metyl-6-(N-(N ’-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-((metoxykarbonyl)metyl)amino)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -y l)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-((aminokarbonyl)metyl)amino)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(3-karboxypropyl)amino)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(l-iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-(metoxykarbonyl)propyl)amino)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-( 1 -iminoetyl)piperidin-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)amino)benzimidazol a

-(4-amidinonaft-1 -y l)mety l-2-metyl-5-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)amino)benzimidazol.

Z tejto podskupiny výhodných zlúčenín je výhodná ďalšia skupina zlúčenín, v ktorých:

nje 1,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená skupinu -OR⁵,

R² predstavuje nitroskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -N(R⁷)R⁹, skupinu -C(O)OR⁸ alebo piperidinylovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸),

R³ predstavuje metylovú skupinu alebo 1-izopropylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR^S, skupinou -C(O)N(R^S)R⁹, arylovou skupinou (prípadne substituovanou skupinou -C(O)OR⁸) alebo piperidinylovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -R¹⁰-C(O)OR⁸ alebo 1-iminoetylovou skupinou),

R⁷ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovanú skupinou -C(O)OR⁸ alebo fenylovou skupinou (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸) a každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

Z tejto skupiny zlúčenín sú výhodné nasledujúce zlúčeniny:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -hydroxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(aminokarbonyl)metoxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, 1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(karboxy)metoxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(4-metoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-5-(4-(karboxy)benzyloxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, 1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -karboxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(3-(metoxykarbonyl)benzyloxy-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(3 -(karboxy)benzyloxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-5-(metoxykarbonyl)metoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(1 -(aminokarbonyl)etoxy)-6-(N-( 1 -iminoety l)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-( 1 -(metoxykarbonyl)etoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-( 1 -(karboxy)etoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-4-metoxy-(6-piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft- l-yl)metyl-2-izopropyl-7-metoxy-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-mctoxy-6-(N-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-metoxy-5-(N -(1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(N-(4-karboxy)benzylamino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-(4-karboxypiperidín-1 -yl)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-(karboxy)metoxy-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, 1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-nitro-6-(N-( I -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-7-nitro-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(2-karboxyprop-2-yl)amino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(4-karboxy)benzylamino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(2-karboxyetyl)amino)-6-(N-( 1 -iminoety l)piperidin-4-yloxy)benzimidazola l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-5-(N-(karboxymetyl)piperidín-4-yloxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.

nje 1,

A znamená metylénovú skupinu,

R* znamená skupinu -N(R⁵)R⁶,

R² predstavuje skupinu -C(O)OR⁸ alebo skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹,

R³ predstavuje 1-izopropylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R⁵ znamená piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú 1-iminoetylovou skupinou,

R⁶ znamená atóm vodíka a každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Z tejto skupiny zlúčenín sú výhodné nasledujúce zlúčeniny:

I -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-karboxy-6-(N-(1 -iminoetyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol a l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-4-ammokarbonyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol.

V nasledujúcich reakčných schémach je ilustrovaná príprava vždy iba jedného regioizoméru, pričom však je potrebné zdôrazniť, že odborníkom pracujúcim v danom odbore je na základe opisu predmetného vynálezu, vrátane ďalej uvedených príprav a príkladov, zrejmé, že v niektorých stupňoch opísaných v súvislosti s týmito reakčnými schémami sa pripravia zmesi regioizomérov, ktoré je možné rozdeľovať a izolovať jednotlivé produkty bežne známymi metódami z doterajšieho stavu techniky.

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (lb) predstavujú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom, ktorý je znázornený v uvedenej reakčnej schéme 1, v ktorej:

A znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, skupina -C(O) alebo -S(O)₂,

R² znamená alkylovú skupinu (pripadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵,

-N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)ÔR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinu -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R^s)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁵ znamená nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C-(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R^S)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)pOR⁸(v ktorej p je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R^S)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁷ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹ alebo skupinou -C(O)OR⁸), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR⁸ alcbo skupinou -N(R^S)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH₂)_qOR⁸ (v ktorej q je 1 až 4), -N(R⁸)QO)R⁸, -N(R^s)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹

-OPO₃H₂ a -SR⁸, každý zo substituentov R⁸ a R⁹ majú rovnaký význam ako bolo uvedené,

R¹¹ znamená hydroxyskupinu alebo atóm halogénu a

X predstavuje halogén a

W znamená chrániacu skupinu dusíka, ako je napríklad terc.-butoxykarbonylová skupina.

Reakčná schéma 1

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (4) a (7) predstavujú bežné komerčne dostupné látky, napríklad je možné ich získať od firmy Aldrich Co. alebo predstavujú látky, ktoré je možné ľahko pripraviť všeobecne známymi postupmi podľa doterajšieho stavu techniky. Zlúčeninu všeobecného vzorca (7) je možné rovnako pripraviť postupom podľa metódy uvedenej v publikovanej európskej patentovej prihláške 0 540 051.

Všeobecne je možné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib) je možné pripraviť tak, že sa najprv spracuje zlúčenina všeobecného vzorca (1) v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije metanol, hydrogenačným činidlom, ako je napríklad paládium na uhlíku v prítomnosti vodíka, pričom toto spracovávanie sa vykonáva v čase 1 až 24 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase hodín, za intenzívneho pretrepávania reakčnej zmesi. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa oddelí z reakčnej zmesi tak, že sa najprv táto reakčná zmes spracuje silnou kyselinou, výhodne 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom nasleduje filtrácia a skoncentrovanie.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa potom rozpustí vo vodnom roztoku acidického rozpúšťadla, ako je napríklad vodný 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej a potom prebytkom molárneho podielu zlúčeniny všeobecného vzorca:

R³-C(O)R^H , v ktorom:

R¹¹ znamená hydroxyskupinu, ktorá sa pridá k tomuto roztoku. Výsledná reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 2 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 12 hodín a potom sa táto reakčná zmes zalkalizuje, vo výhodnom vyhotovení hydrogenuhličitanom draselným, pri teplote okolia. Takto získaný produkt sa oddelí z reakčnej zmesi extrakciou a odparením, čim sa získa nechránený analóg zlúčeniny všeobecného vzorca (3). Tento analóg sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v tetrahydroŕuráne, načo sa táto reakčná zmes spracuje di-terc.-butyldiuhličitanom, čo sa vykonáva pri teplote okolia v čase 2 až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 3 hodiny. Zlúčenina všeobecného vzorca (3) sa oddelí z reakčnej zmesi vodnou extrakciou, načo nasleduje spracovanie v chromatografickej kolóne.

V alternatívnom vyhotovení sa zlúčenina všeobecného vzorca (2) rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v pyridíne, načo sa táto reakčná zmes spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca:

R³-C(O)Rⁿ, v ktorom:

R¹¹ znamená chlór.

Táto reakčná zmes sa potom premiešava v čase 4 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 16 hodín, pri teplote okolia. Takto získaný produkt sa oddelí z reakčnej zmesi vodnou extrakciou a rekryštalizáciou za vzniku amidu ako medziproduktu, ktorý sa potom v ďalšom postupe spracuje minerálnou kyselinou, vo výhodnom vyhotovení 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Takto pripravená výsledná reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 2 až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 3 hodiny, načo sa zalkalizuje pri teplote okolia. Výsledná takto pripravená zlúčenina sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v tetrahydroŕuráne, načo sa spracuje di-terc.-butyldiuhličitanom pri teplote okolia, pričom toto spracovávanie prebieha v čase 2 až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 3 hodiny. Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (3) sa potom oddelí z reakčnej zmesi podobným spôsobom ako bolo opísané.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (3) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v tetrahydroŕuráne, ktorému sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (4) a reakcia sa vykoná v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu (DEAD) v prebytkovom molárnom množstve a pri teplote okolia. Takto pripravená výsledná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 1 až 14 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 12 hodín. Oddeľovanie sa vykonáva v chromatografickej kolóne, pričom sa týmto spôsobom získa zlúčenina všeobecného vzorca (5), ktorá sa potom rozpustí v protiekom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije metanol. Takto získaný výsledný roztok sa potom spracuje bázickou látkou, vo vý hodnom vyhotovení sa použije amoniak, čo sa vykoná v utesnenej nádobe a za miešania v čase 2 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 3 hodiny, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 45 °C do 70 °C, výhodne pri teplote 50 °C. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa potom oddelí z reakčnej zmesi bežnými metódami, všeobecne známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad skoncentrovanie a spracovanie v chromatografickej kolóne.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije DMF, a potom sa spracuje silnou anorganickou bázickou látkou, ako je napríklad hydrid sodný. Táto výsledná reakčná zmes sa potom premiešava v čase v rozmedzí 30 minút až 3 hodiny, výhodne v čase 1 hodinu a pri teplote okolia. V ďalšom postupe sa potom k tejto reakčnej zmesi pridá zlúčenina všeobecného vzorca (7) a takto pripravená reakčná zmes sa premiešava v čase 1 až 24 hodín, výhodne v čase 20 hodín, pri teplote okolia. Oddelenie požadovaného produktu sa vykoná bežne známymi metódami z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad vodná extrakcia a spracovanie v chromatografickej kolóne, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (8).

Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (8) sa potom rozpustí v bezvodom alkanole, vo výhodnom vyhotovení sa použije etanol a takto získaný výsledný roztok sa potom spracuje bezvodou minerálnou kyselinou, výhodne sa použije kyselina chlorovodíková, pričom sa súčasne udržiava reakčná zmes na teplote medzi asi -78 °C a teplotou okolia v čase v rozmedzí od 2 hodín do 24 hodín, načo sa nechá teplota stúpnuť na teplotu okolia a reakcia sa monitoruje či už prebehla úplne, napríklad metódou HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia) s reverzným fázami. Použité rozpúšťadlo sa potom odstráni a výsledný zvyšok sa rozpustí v čerstvom bezvodom alkanole, vo výhodnom vyhotovení sa použije etanol. Takto získaný výsledný roztok sa potom spracuje bezvodým amoniakom pri okolitom tlaku alebo v utesnenej nádobe, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí okolitej teploty a 100 °C a v čase v rozmedzí od asi 1 do asi 5 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi štandardnými metódami, ako je napríklad skoncentrovanie a spracovanie metódou HPLC s reverznými fázami.

V alternatívnom vyhotovení sa namiesto spracovávania výsledného roztoku získaného uvedeným spôsobom bezvodým amoniakom výsledný roztok spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca

-NH₂OR⁸ , pričom sa pripraví zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R⁴ znamená substituent -C(NH)N(H)OR⁸.

Túto zlúčeninu všeobecného vzorca (la) je potom možné rozpustiť v protiekom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije metanol a potom je možné túto reakčnú zmes spracovať v prítomnosti bázickej látky, vo výhodnom vyhotovení sa použije trietylamín, vhodným imidátom, vo výhodnom vyhotovení sa použije etylacetimidát, pričom toto spracovávanie sa vykonáva pri teplote okolia a v čase 1 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 3 hodiny. Takto získaný produkt, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi štandardnými metódami, ako je napríklad skoncentrovanie a spracovanie metódou HPLC s reverznými fázami.

Tieto zlúčeniny všeobecných vzorcov (la) a (Ib), v ktoiých substituent R² obsahuje -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo C(O)OR⁸, v ktorých každý zo substituentov R⁸ a R⁹ od seba

II navzájom nezávisle predstavuje alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, môžu byť hydrolyzované za acidických podmienok, pričom sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib), v ktorých R² obsahuje C(O)OR⁸, kde R⁸ znamená atóm vodíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib), v ktorých R²obsahuje -C(O)OR⁸, kde R⁸ znamená atóm vodíka, je možné amidovať alebo esterifikovať za štandardných podmienok, pričom sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib), v ktorých R² obsahuje skupinu -C(O)OR⁸, kde substituent R⁸ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib), v ktorých R² obsahuje -C(O)N(R⁸)R⁹alebo -C(O)N(R⁷)R⁹, v ktorých R⁸ a R⁹ znamenajú navzájom od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a R⁷ má rovnaký význam, ako bolo uvedené v časti podstata vynálezu.

Ďalej môžu byť tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib), v ktorých R² znamená nitroskupinu, redukované za štandardných podmienok, pričom sa pripravia zlúčeniny všeobecných vzorcov (la) a (Ib), v ktorých R² znamená aminoskupinu, pričom tieto zlúčeniny je možné ďalej spracovať vhodným alkylačným činidlom, pričom sa pripravia zlúčeniny všeobecných vzorcov (la) a (Ib), v ktorých R²znamená skupinu -N(R⁷)R⁷, skupinu -N(R⁷)R⁹, skupinu -N(R⁸)R⁹ alebo skupinu -N(R⁸)C(O)R⁷, v ktorých každý zo substituentov R⁸ a R⁹ znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a R⁷ má rovnaký význam ako bolo uvedené v časti podstata vynálezu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (Ib) môže byť potom ďalej spracovaná vhodným halogenidom kyseliny, vo výhodnom vyhotovení chloridom kyseliny alebo vhodným anhydridom kyseliny, alebo ekvivalentnými zlúčeninami, pričom sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R⁴znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)R⁸. V alternatívnom vyhotovení je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib) ďalej spracovať karbamoylchloridom alebo ekvivalentnou zlúčeninou, pričom sa pripraví zlúčenina podľa vynálezu, v ktorej R⁴ znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)R⁸.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (14a) predstavujú medziprodukty použité v postupe prípravy zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v nasledujúcej reakčnej schéme 2, v ktorej:

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(0)OR⁸, skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R^S)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁵ znamená atóm vodíka, alebo R⁵ znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)pOR⁸(v ktorej p je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁸, R⁹ a R¹⁰ majú rovnaký význam ako bolo uvedené v časti podstata vynálezu,

R¹¹ znamená hydroxyskupinu alebo halogén,

Y znamená chrániacu skupinu kyslíka, ako je napríklad tctrabutyldimetylsilylová skupina a

W znamená chrániacu skupinu dusíka, ako je napríklad tere.-butoxykarbonylová skupina.

Reakčná schéma 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca (9) a chlorid kyseliny, ktoré sú použité vstupní 1, predstavujú komerčne bežné dostupné látky, napríklad je možné tieto látky získať od spoločnosti Lancaster Synthesis, Inc., alebo možno tieto látky pripraviť bežne známymi metódami podľa doterajšieho stavu techniky.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (14a) pripravia tak, že sa najprv rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca (9) v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v tetrahydrofuráne, a potom sa vykoná nasýtenie takto získaného roztoku amoniakom (vo forme plynu) pri teplote 0 °C. Po tomto nasýtení sa získaná reakčná zmes izoluje a nechá sa zahriať na teplotu okolia, pričom sa mieša v čase 3 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení 12 hodín. Takto získaná reakčná zmes sa potom sfiltruje a získaný filtrát sa skoncentruje a rozpustí v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v metanole,

SK-mibl B6 načo sa tento podiel spracuje prebytkovým molámym množstvom alkalického alkoxidu, vo výhodnom vyhotovení sa použije metoxid sodný a potom sa táto reakčná zmes premiešava pri teplote okolia v čase 1 až 6 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 3 hodiny. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (10) sa oddelí z reakčnej zmesi pomocou štandardných oddeľovacích metód, ako je napríklad extrakcia a koncentrovanie.

Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (10) sa potom rozpustí v aprotickom bázickom rozpúšťadle, ako je napríklad pyridín a potom sa spracuje miernym molárnym prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca:

R³ - C(O)C1 .

Táto reakčná zmes sa potom premiešava v čase 1 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu, pri teplote miestnosti. Oddelenie sa vykoná bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad odparovanie, vodná extrakcia a «kryštalizácia, pričom týmto spôsobom sa získa zodpovedajúci amid. Takto pripravená amidová zlúčenina sa potom rozpusti v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v etanole, v prítomnosti silnej kyseliny, ako je napríklad 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, načo sa redukuje s použitím štandardných redukčných podmienok, ako je napríklad paládium na uhlíku v prítomnosti vodíka a týmto spôsobom sa pripraví zodpovedajúca amínová zlúčenina, ktorá sa oddelí z reakčnej zmesi štandardnými metódami všeobecne známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad filtrácia a skoncentrovanie. Takto získaný výsledný produkt sa potom rozpustí v minerálnej kyseline, ako je napríklad 2 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, načo sa potom vykoná zahrievanie tohto podielu pri teplote varu pod spätným chladičom prebiehajúce v čase 3 až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 4 hodiny. Takto získaný produkt sa potom oddelí skoncentrovaním reakčnej zmesi a rozpustením zvyšku vo vodnom bromovodíku, pričom sa získaný produkt zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 1 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 3 hodiny. Tento produkt sa potom skoncentruje a opätovne rozpustí vo vode a anorganickej bázickej zlúčenine, ako je napríklad hydrogenuhličitan draselný. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (11) sa potom oddelí z reakčnej zmesi všeobecne známymi metódami, ako je napríklad vodná extrakcia a skoncentrovanie.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (11) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije DMF, do ktorého sa pridá slabá bázická látka, ako je napríklad imidazol. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá prebytkový molámy podiel objemného silylhalogenidu, ako je napríklad terc.-butyldimetylsilylchlorid. Takto získaná výsledná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 1 až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu, pri teplote okolia. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (12) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi štandardnými, bežne známymi metódami, ako jc napríklad extrakcia a skoncentrovanie.

Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (12) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, načo sa spracuje silnou bázickou zlúčeninou, ako je napríklad hydrid sodný, čo sa vykoná pri teplote okolia. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 1 až 6 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 4 hodiny, načo sa k tejto reakčnej zmesi pridá zlúčenina všeobecného vzorca:

XR⁵ , čo sa vykoná za miešania počas intervalu 1 až 3 hodiny. Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (13) sa potom oddelí z reakčnej zmesi štandardnými bežne známymi metódami, ako je napríklad extrakcia a spracovanie v chromatografickej kolóne.

V ďalšom postupe sa potom dusík v benzimidazolovej zlúčenine všeobecného vzorca (13) chráni, čo sa vykoná podobným spôsobom ako to bolo pri opisovanom postupe v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (2) a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (14). Táto zlúčenina všeobecného vzorca (14) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, načo sa ochladí na teplotu 0 °C. Do tohto roztoku sa potom pridá tetrabutylamóniumfluorid v aprotickom rozpúšťadle a takto pripravená výsledná reakčná zmes sa premiešava v čase 30 minút až 3 hodiny, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu a pri teplote 0 °C. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (14a) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi bežne známymi a používanými štandardnými metódami, ako je napríklad vodná extrakcia a spracovanie v chromatografickej kolóne.

Túto zlúčeninu všeobecného vzorca (14a) je potom možné spracovať podobným spôsobom ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (3), čím sa získa zlúčenina podľa predmetného vynálezu.

Okrem toho je potrebné uviesť, že je možné dimetoxybenzimidazolovú zlúčeninu, vzniknutú pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (11), pri ktorom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (10), rozpustiť vo vodnom roztoku bromovodika a túto reakčnú zmes zahrievať pri teplote varu pod spätným chladičom po kratší časový interval, vo výhodnom vyhotovení v čase asi 3 hodiny, pričom sa pripraví zodpovedajúca mono-hydroxymetoxybenzimidazolová zlúčenina všeobecného vzorca (13), to znamená zlúčenina, v ktorej R⁵ znamená metylovú skupinu a Y znamená atóm vodíka. Táto zlúčenina sa potom spracuje podobným spôsobom ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (13), pričom sa pripraví zlúčenina podľa predmetného vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (22) predstavujú medziprodukty používané v postupe prípravy zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v ďalšej reakčnej schéme 3, v ktorej:

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)QO)R⁸, -NtR’faOJiNCR’jR⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R¹² znamená alkylovú skupinu,

X znamená atóm halogénu,

M znamená anión alkalického kovu a

Reakčná schéma 3

Zlúčeniny všeobecného vzorca (9) a (15) a halogenid kyseliny, ktoré sú použité v stupni 4, predstavujú komerčne bežne dostupné látky alebo je možné tieto látky pripraviť bežne známymi metódami podľa doterajšieho stavu techniky.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (22) pripravia tak, že sa najprv rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca (9) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril a takto pripravený výsledný roztok sa potom ochladí na teplotu asi -10 °C. K tomuto roztoku sa potom pridá ekvivalentné moláme množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (15), čo sa vykoná v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad diizopropyletylamín a takto získaný roztok sa potom nechá ohriať na teplotu okolia. Takto získaná reakčná zmes sa premiešava v čase 3 až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 5 hodín. Oddelením produktu, čo sa vykoná bežnými metódami bežne známymi podľa doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad odparenie rozpúšťadla, extrakcie a skoncentrovanie, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (16).

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (16) sa potom rozpusti v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v acetonitrile a tento výsledný roztok sa potom ochladí na teplotu asi -10 °C. K tomuto roztoku sa potom pomaly pridá benzylamín v prítomnosti bázickej látky, vo výhodnom vyhotovení sa použije diizopropyletylamín, a táto výsledná reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu okolia. Takto pripravená reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v čase v rozmedzí 24 až 48 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase asi 24 hodín. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad odstránenie rozpúšťadla, vodno - organická reakcia a skoncentrovanie.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa potom rozpustí v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v alkanole ako je napríklad metanol. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá zvyškové moláme množstvo alkalického alkoxidu, zodpovedajúce použitému alkanolu, ako je napríklad metoxid sodný, čo sa vykoná pod atmosférou dusíka. Takto získaná výsledná reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 1 až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 6 hodín, načo sa táto reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu okolia. Použité rozpúšťadlo sa potom odstráni a výsledný zvyšok sa rozpustí v organickom rozpúšťadle. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (18) sa potom získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad vodná extrakcia, skoncentrovanie a chromatografické spracovanie.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (18) sa potom rozpustí v protickom rozpúšťadle, načo sa spracuje redukčným činidlom, ako je napríklad paládium na uhlíku, čo sa vykoná v prítomnosti kyseliny, ako jc napríklad kyselina chlorovodíková. Takto získaná reakčná zmes sa potom hydrogenuje za zníženého tlaku a podiel pevných látok sa odfiltruje z roztoku, pričom sa získa hydrochloridová soľ (HC1-soľ) zlúčeniny všeobecného vzorca (19).

Zlúčenina všeobecného vzorca (19) vo forme soli sa potom rozpustí v organickom bázickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije pyridín. Potom sa k takto získanému roztoku pridá zvyškové moláme množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca:

R³ - C(O)X , čo sa vykoná pri teplote asi 0 °C. Takto získaná reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu okolia, načo sa premiešava v čase v rozmedzí 12 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 12 hodín. Použité rozpúšťadlo sa odstráni a potom sa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad extrakcia s použitím organického rozpúšťadla a skoncentrovania, pripraví požadovaný produkt, ktorý sa potom rozpusti v silnej minerálnej kyseline, vo výhodnom vyhotovení sa použije 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, načo sa výsledný roztok podrobí zahrievaniu pri teplote varu pod spätným chladičom, čo sa vykonáva v čase v roz medzí od 8 do 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 16 hodín. Použitá kyselina sa potom odstráni odparením a takto získaný zvyšok sa neutralizuje na pH 7 s použitím slabej anorganickej bázickej látky, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (20) sa získa s použitím štandardných bežne známych oddeľovacích metód, ako je napríklad odstránenie vzniknutej vody skoncentrovaním a trituráciou tetrahydrofuránom.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (20) sa potom dealkyluje podobným postupom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (11), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (21), načo sa vykoná chránenie na dusíku, čo sa vykoná podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (2), a týmto spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (22).

Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (22) sa potom spracuje podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti s opisom reakčnej schémy 1 v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (3), pričom sa pripraví zlúčenina podľa vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (32) predstavujú medziprodukty používané v postupe prípravy zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v ďalšej reakčnej schéme 4, v ktorej:

A znamená alkylčnovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R^S)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)QO)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹ -N(R⁸)C(NH)N(R^s)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁵ znamená atóm vodíka, alebo R⁵ znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸,

-N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)pOR⁸ (v ktorej p je 1 až 4), -N(R⁸)QO)R⁸ -N(R®)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, alebo R⁵ znamená arylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁸, R⁹ a R¹⁰ majú rovnaký význam, ako bolo uvedené v časti podstata vynálezu,

X znamená halogén, každý zo substituentov Y znamená chrániacu skupinu kyslíka, ako je napríklad terc.butyldimetylsilylová skupina, a každý zo substituentov W znamená chrániacu skupinu dusíka, ako je napríklad terc.-butoxykarbonylová skupinaň

Reakčná schéma 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca (24), (4) a (7) predstavujú komerčne bežne dostupné látky alebo je možné tieto látky pripraviť bežne známymi metódami podľa doterajšieho stavu techniky, prípadne metódami opísanými v tomto opise.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (32) pripraví tak, že sa najprv rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca (24) v aprotickom rozpúšťadle, vo vhodnom vyhotovení sa použije tetrahydrofurán. Tento roztok sa potom zalkalizuje na pH v rozmedzí 7 až 10 vo výhodnom vyhotovení na pH 8, pričom sa použije slabo anorganická bázická látka, vo výhodnom vyhotovení hydrogenuhličitan sodný a postup sa vykoná pri teplote okolia. K tomuto roztoku sa potom pridá zvyškové molárne množstvo reakčného činidla na chránenie dusíkového atómu, ako je napríklad di-terc.-butyldiuhličitan a takto získaná reakčná zmes sa premiešava pri teplote okolia v čase 0,5 až 24 hodín, vo výhodnom vyhotovení 12 hodín. Použité rozpúšťadlo sa odstráni a výsledný zvyšok sa zriedi a tento podiel sa potom extrahuje organickým rozpúšťadlom. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (25) sa získa extrahovaním a skoncentrovaním.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (25) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v DMF. K tomuto roztoku sa potom pridá slabé bázické činidlo, vo výhodnom vyhotovení imidazol a reakčné činidlo na chránenie atómu kyslíka, ako je napríklad terc.-butyldimetylsilylchlorid. Takto pripravená výsledná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 30 minút až 5 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu a postup sa vykonáva pri teplote okolia. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (26) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi extrakciou a odparením.

Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (26) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije tetrahydrofurán, a potom sa vykoná podobná reakcia ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (3), pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (27).

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (27) sa potom rozpustí v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v metanole a potom sa odstráni chrániaca skupina amonolýzou vykonanou pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 50 °C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote 20°C a za miešania v čase 5 hodín až 48 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 12 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (28) sa pripraví bežne používanými a známymi oddeľovacími metódami, ako je napríklad skoncentrovanie a sušenie.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (28) sa potom rozpusti v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije DMF, pričom v ďalšom sa vykoná chránenie na kyslíku, čo sa vykoná podobným spôsobom ako bolo opisované v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (26), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (29).

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (29) sa potom spracuje podobným spôsobom, ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (6), pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (30). Táto zlúčenina všeobecného vzorca (30) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije tetrahydrofurán, načo sa spracuje činidlo kvôli odstráneniu chrániacej skupiny, ako je napríklad tetrabutylamóniumfluorid, čo sa vykoná pri teplote okolia. Po premiešaní reakčnej zmesi, ktoré sa vykonáva v čase 30 minút až jednu hodinu, vo výhodnom vyhotovení v čase 30 minút, sa takto vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (31) oddelí z reakčnej zmesi s pomocou bežne známych a používaných metód, ako je napríklad extrakcia a skoncentrovanie.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (31) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF. K tomuto roztoku sa potom pridá silná bázická zlúčenina, ako je napríklad hydrid sodný a táto reakčná zmes sa potom nechá premiešavať v čase 30 minút až 2 hodiny, vo výhodnom vyhotovení v čase 30 minút a pri teplote okolia. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá zlúčenina všeobecného vzorca

XR⁵ a výsledná reakčná zmes sa premiešava v čase 30 minút až 3 hodiny, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (32) sa potom oddelí z reakčnej zmesi pomocou bežne známych a používaných oddeľovacích metód, ako je napríklad vodná extrakcia, skoncentrovanie a spracovanie v chromatografíckej kolóne.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (32) sa potom spracuje postupom podobným ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (8), pričom sa získa zlúčenina podľa predmetného vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (36) predstavujú medziprodukty používané v postupe prípravy zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v ďalšom v reakčnej schéme 5, v ktorom:

A znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR^S, skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), aryloxyskupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)ÔR^S, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁵, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R^s)C(O)N(R⁸)R⁹ -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

X znamená halogén,

Y znamená chrániacu skupinu kyslíka, ako je napríklad terc.-butyldimetylsilylová skupina,

W¹ znamená chrániacu skupinu dusíka, ako je napríklad tere.-butoxykarbonylová skupina, a

W² znamená inú chrániacu skupinu dusíka, ako je napríklad benzy loxykarbonylová skupina (CBZ).

Reakčná schéma 5

Zlúčenina všeobecného vzorca (30) sa pripraví metódou opísanou v tomto opise. Zlúčenina všeobecného vzorca (4) a zlúčenina všeobecného vzorca:

XR’° - C(O)R⁸ predstavujú komerčne bežne dostupné zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť bežne známymi metódami odborníkom pracujúcim v danom odbore.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (36) pripraví tak, že sa najprv rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca (30) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydroťurán, načo sa potom spracuje takto získaný roztok podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (30), pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (33).

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (33) sa potom spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca (4), čo sa vykoná podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (26), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (34).

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (34) sa potom rozpustí v zmesi aprotického a protického rozpúšťadla, ako je napríklad zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1. K tomuto roztoku sa potom pridá organická kyselina, ako je napríklad kyselina trifluóroctová. Takto získaná výsledná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 3 až 24 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 6 hodín a pri teplote okolia. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (35) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky, ako napríklad skoncentrovaním.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (35) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. Potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca:

XR¹⁰ - C(O)R⁸ v prítomnosti slabého bázického činidla, vo výhodnom vyhotovení sa použije uhličitan draselný. Takto získaná reakčná zmes sa premiešava pri teplote okolia v čase 30 minút až 6 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (36) sa potom získa bežne používanými oddeľovacími metódami, ako je napríklad extrakcia s použitím organického rozpúšťadla, sušenia, skoncentrovania a chromatografického spracovania.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (36) sa potom spracuje podobným spôsobom ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (8), pričom sa získa zlúčenina podľa predmetného vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (45) predstavujú medziprodukty používané v postupe prípravy zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v ďalšom v reakčnej schéme 6, v ktorej:

A znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R² predstavuje alkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej -C(NH)N(R^S)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a-SO₃H,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ majú rovnaký význam, ako bolo uvedené v časti podstata vynálezu,

X znamená halogén a

Reakčná schéma 6

Zlúčeniny všeobecného vzorca (37), (4) a (7) predstavujú komerčne bežne dostupné látky, napríklad je možné ich získať od firmy Aldrich Co., alebo je možné tieto látky pripraviť bežne známymi metódami podľa doterajšieho stavu techniky. Zlúčenina všeobecného vzorca:

(R³ - C(O))₂O predstavuje bežne známu zlúčeninu, ktorú je možné napríklad komerčne získať od firmy Aldrich Co. alebo je možné túto zlúčeninu pripraviť metódami všeobecne známymi odborníkom pracujúcim v danom odbore.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (45) pripraví tak, že sa najprv rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca (37) v aprotickom bázickom roz púšťadle, ako je napríklad pyridín. K tomuto roztoku sa potom pri teplote okolia pridá vhodný anhydrid. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 1 až 48 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 12 hodín, čo sa vykonáva pri teplote okolia. Po odstránení použitého rozpúšťadla sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (38).

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (38) sa potom rozpustí v protickom acidickom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina trifluóroctová. K tomuto roztoku sa potom pri teplote okolia pridá koncentrovaná kyselina dusičná. Takto získaná výsledná reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote okolia v čase 30 minút až 12 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 2 hodiny. Zlúčenina všeobecného vzorca (39) sa získa oddelením vykonaným rekryštalizáciou, pričom sa rovnako získa jej nitro-regioizomér.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (39) sa potom rozpustí v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije metanol a potom sa spracuje redukčným činidlom za štandardných podmienok, ako napríklad s použitím paládia na uhlíku v prítomnosti vodíka, za pretlaku a pri okolitej teplote. Takto pripravená výsledná reakčná zmes sa potom sfiltruje a filtrát sa skoncentruje, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (40). Táto zlúčenina všeobecného vzorca (40) sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 1 až 3 hodiny, vo výhodnom vyhotovení v čase 2 hodiny, s použitím slabo organickej kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, čo zodpovedá použitiu anhydridu použitému v stupni 1. Acidické rozpúšťadlo sa potom odstráni a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (41) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi extrakciou, sušením a skoncentrovaním.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (41) sa potom chráni, čo sa vykoná podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (2), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (42), ktorá sa potom ďalej spracuje podobným spôsobom, ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (3), pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (45) a zlúčenina podľa vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic) a (Id) predstavujú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v ďalšom v reakčnej schéme 7, v ktorom:

A znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R² predstavuje nitroskupinu, alkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R⁸)R⁹,

-N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹, -C(O)N(R^s)R⁹alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R'°-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou

-C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

X znamená halogén a

Reakčná schéma 7

Zlúčenina všeobecného vzorca (46) sa pripraví postupom opísaným ďalej v časti „Prípravy“. Zlúčeniny všeobecného vzorca (47) a (7) predstavujú komerčne bežne dostupné látky, napríklad je možné ich získať od firmy Aldrich Co. alebo je možné tieto látky pripraviť bežne známymi metódami podľa doterajšieho stavu techniky.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic) a (Id) pripravia tak, že sa najprv rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca (46) v protickom acidickom rozpúšťadle, ako je napríklad zmes metanolu a kyseliny octovej. K takto získanému roztoku sa potom pridá zvyškové moláme množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (47), čo sa vykoná pri teplote okolia v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad NaCNBH₄. Táto reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote okolia v čase v rozmedzí od 30 minút do 3 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu a použité rozpúšťadlo sa potom odstráni. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (48) sa získa bežnými oddeľovacími postupmi, ako je napríklad vodná extrakcia, skoncentrovanie a spracovanie v chromatografickej kolóne.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (48) sa potom spracuje podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (6), pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (49), ktorá sa potom spracuje podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlú čeninou všeobecného vzorca (8), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic), ktorá sa potom spracuje podobným spôsobom ako je uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a týmto spôsobom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Id).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (55) predstavujú medziprodukty používané v postupe prípravy zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v ďalšom v reakčnej schéme 8, v ktorom:

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R^s)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)R⁷ alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, halogénom skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹),

X znamená halogén,

W² znamená inú chrániacu skupinu dusíka, ako je napríklad tozylová skupina.

Reakčná schéma 8

i (JS)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (50) sa pripravia metódami, ktoré sú opísané v opise predmetného vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (47) a všeobecného vzorca:

R⁶X predstavujú bežne komerčne dostupné látky alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť metódami bežne známymi odborníkom pracujúcim v danom odbore.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (55) pripraví tak, že sa najprv spracuje zlúčenina všeobecného vzorca (50) so zlúčeninou všeobecného vzorca (47), čo sa vykoná podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (46), a týmto spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (51). Táto zlúčenina všeobecného vzorca (51) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije DMF, pri teplote asi 0 °C. K tomuto roztoku sa potom pridá silná bázická látka, ako je napríklad hydrid sodný, pričom sa použije zvyškové molárne množstvo tejto zlúčeniny. Takto získaný roztok sa potom premiešava v čase asi 30 minút. Do tejto reakčnej zmesi sa potom pridá zlúčenina poskytujúca skupinu na chránenie dusíka, ako je napríklad tozylchlorid, načo sa takto získaná výsledná reakčná zmes premiešava v čase 30 minút až 3 hodiny, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu, pri teplote asi 0 °C. Zlúčenina všeobecného vzorca (52) sa získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad extrakcia a skoncentrovanie.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (52) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle ako je napríklad DMF, čo sa vykoná v prítomnosti slabej bázickej látky, ako je napríklad uhličitan draselný a v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (53), ako je napríklad metyljodid. Takto pripravená výsledná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 10 až 24 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 12 hodín, pri teplote okolia. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (54) sa získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad extrakcia s použitím organického rozpúšťadla a skoncentrovanie.

V prípade, že sa použije iná zlúčenina všeobecného vzorca (53) ako metylhalogenid alebo etylbrómacetát, pričom táto zlúčenina obsahuje alkylénovú skupinu, potom sa na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (54) použije allylhalogenid, pričom potom sa táto zlúčenina redukuje za vzniku zodpovedajúcej skupiny R⁶ obsahujúcej alkylénovú skupinu.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (54) sa potom zbaví chrániacej skupiny rozpustením v protickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, čo sa vykoná v prítomnosti slabého nukleofilného činidla, ako je napríklad alkoxid alebo minerálny hydroxid, ako je napríklad hydroxid sodný. Táto reakčná zmes sa potom premiešava v čase 1 až 3 hodiny, vo výhodnom vyhotovení v čase 1 hodinu, pri teplote okolia. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (55) sa získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad odparovanie a spracovanie v chromatografickej kolóne.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (55) sa potom ďalej spracuje podobným spôsobom ako bolo opísané v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (6), pričom sa pripraví zlúčenina podľa vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (60) a (62) predstavujú medziprodukty používané v postupe prípravy zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa pripravia postupom ilustrovaným v ďalšom v reakčnej schéme 9, v ktorej:

A znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸(v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R'°-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)R⁷ alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹),

R⁷ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)qOR⁸ (v ktorej q je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R^S)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

X znamená halogén a

Reakčná schéma 9

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (56), (4), (7) a všeobecného vzorca:

R⁷X predstavujú bežné komerčne dostupné látky, ktoré sú napríklad k dispozícii od firmy Aldrich Co. alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť metódami bežne známymi odborníkom pracujúcim v danom odbore.

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (62) pripravia tak, že sa najprv rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca (56) v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa použije trifluóroctová kyselina, pričom sa toto spracovanie vykonáva v prítomnosti kyseliny dusičnej a pri teplote okolia. Takto získaná výsledná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 6 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 12 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odstráni odparením a získaný zvyšok sa neutralizuje na hodnotu pH asi 7 s pomocou slabého bázického činidla, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (57) sa získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad extrakcia, skoncentrovanie a spracovanie v chromatografickej kolóne.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (57) sa potom zbaví metylovej skupiny, čo sa vykoná podobným spôsobom ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (11), pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (58), ktorá sa potom spracuje podobným spôsobom ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (3), čím sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (59).

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (59) sa potom spracuje podobným spôsobom ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (7), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (60), ktorá sa potom rozpustí v bázickom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad pyridín. Do tohto roztoku sa potom pridá slabé redukčné činidlo ako je napríklad dihydrát chloridu cínu. Výsledná suspenzia sa potom zahrieva pri teplote 50 °C až 60 °C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote 50 °C, pričom spracovávanie prebieha v čase 10 až 16 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 14 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odstráni a výsledný zvyšok sa rozpustí v organickom rozpúšťadle. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (61) sa získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad filtrácia, skoncentrovanie a chromatografické spracovanie.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (61) sa potom rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení v DMF. Potom sa k tomuto roztoku pridá zvyškové molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca R⁷X, čo sa vy koná v prítomnosti slabého bázického činidla, ako je napríklad hydrogenuhličitan draselný. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešava v čase 24 hodín až 48 hodín, vo výhodnom vyhotovení v čase 48 hodín, pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 55 °C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote približne 20 °C. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (62) sa získa bežnými oddeľovacími metódami, ako je napríklad extrakcia a chromatografické spracovanie.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (62) sa potom spracuje podobným spôsobom ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (8), pričom sa pripraví zlúčenina podľa predmetného vynálezu.

Okrem toho je potrebné uviesť, že zlúčeninu všeobecného vzorca (60) je možné spracovať podobným spôsobom ako je uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (8), pričom sa rovnako získa zlúčenina podľa predmetného vynálezu.

Ďalej je potrebné uviesť, že všetky zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré existujú vo forme svojich voľných báz alebo vo forme voľných kyselín, je možné previesť na ich farmaceutický prijateľné soli spracovaním s vhodnou anorganickou alebo organickou kyselinou alebo s vhodnou anorganickou alebo organickou bázickou zlúčeninou. Soli zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné rovnako previesť na voľné bázy alebo na voľné kyseliny, alebo na iné soli.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty podľa predmetného vynálezu, postup ich prípravy, farmaceutické prostriedky, použitie uvedených zlúčenín a ich účinnosť budú v ďalšom ilustrované pomocou konkrétnych príkladov vyhotovenia a farmakologických testov a ich výsledkov, pričom tieto príklady slúžia iba na bližšie ilustrovanie vynálezu bez toho, aby nejako obmedzovali rozsah predmetného vynálezu.

Príprava 1

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (2)

Pri vykonávaní tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 4-amino-3-nitrofenol (v množstve 25,0 g, čo je 162 mmólov) a metanol (300 ml), do ktorého bolo pridané 10 % paládium na aktívnom uhlí Pd/C (300 mg). Táto reakčná zmes bola umiestnená pod atmosférou vodíka a prctrepávaná v čase 12 hodín. Potom bol pridaný 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (50 ml). Táto reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez celiť Filtrát bol skoncentrovaný, pričom sa získal 3,4-diaminofenol.

Príprava 2

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (3)

A.

Podľa tohto vyhotovenia bol použitý roztok obsahujúci 3,4-diaminofenol (v množstve 5,20 g, čo je 42,0 mmólov), kyselinu izomaslovú (5,80 ml, čo je 63,0 mmólov) a 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), pričom táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 16 hodín. Po ochladení na teplotu okolia bola táto reakčná zmes neutralizovaná hydrogenuhličitanom draselným KHCO₃. Po sfiltrovaní sa získala tmavá pevná látka. Táto pevná látka bola potom rozpustená v THF (100 ml) a vode (20 ml). K tomuto roztoku bol potom pridaný di-terc.-butyldiuhličitan (v množstve 4,09 g, čo je

18,7 mmólov). Po premiešaní, ktoré bolo vykonávané v čase 12 hodín, bola táto reakčná zmes naliata do vody (50 ml). Táto výsledná zmes bola potom extrahovaná etylacetátom (dva podiely po 150 ml). Organické vrstvy boli spojené a tento spojený podiel bol premytý soľankou (10 ml), usušený (síranom sodným) a skoncentrovaný. Výsledný olej bol potom spracovaný chromatografickou metódou na oxide kremičitom (50 g), pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 a týmto spôsobom bol pripravený l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-izopropylbenzimidazol.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (3): l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxybenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-metylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-trifluórmetylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-etylbenzimidazol, l-tcrc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-propylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-butylbenzimidazol, 1 -terc. -butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-izobutylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-terc.-butylbenzimidazol.

C.

V alternatívnom vyhotovení boli použité anhydrid kyseliny jantárovej (v množstve 11,2 g, čo je 113 mmólov alebo 2 ekvivalenty) a 3,4-diamínofenol (v množstve 7 g, čo je 56 mmólov alebo 1 ekvivalent), ktoré boli rozpustené v 150 ml suchého DMF a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C v čase 3 hodiny. Použitý DMF bol potom odstránený vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v 350 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 14 hodín. Táto reakčná zmes bola potom ochladená, použitá voda bola odstránená vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v 200 ml metanolu, načo bolo k tomuto podielu pridaných 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu v čase cez noc. Použitý metanol bol odstránený stripovaním a zvyšok bol neutralizovaný na hodnotu pH 7 pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Použitá voda bola odstránená vo vákuu a získaný zvyšok bol triturovaný THF (štyri podiely po 100 ml). Jednotlivé THF frakcie boli spojené a tento podiel bol skoncentrovaný na objem asi 100 ml, načo bol pridaný di-terc.-butyldiuhličitan (v množstve 12 g, čo je 56 mmólov alebo 1 ekvivalent). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase cez noc a pri teplote okolia, načo bola skoncentrovaná. Takto získaný surový olej bol potom podrobený chromatografickému spracovaniu (použitá zmes etylacetátu a hexánov v pomere 1:1), pričom týmto spôsobom bol pripravený l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-(metoxykarbonyletyl)benzimidazol vo forme bezfarebnej pevnej látky.

Výťažok: 5 g (42 %).

Príprava 3

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (5) A.

Podľa tohto vyhotovenia bol DEAD (v množstve 0,60 ml, čo je 3,80 mmólov) pridaný do roztoku obsahujúceho 1 -terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-izopropylbenzimidazol (použitých 690 mg, čo je 2,30 mmólov), 1-terc.-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín (použitých 925 g ale bo 4,60 mmólov), trifenylfosfín (použitých 904 mg, čo je 3,45 mmólov) a THF (5 ml), čo bolo vykonané pri teplote 25 °C. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré bolo vykonávané v čase 12 hodín, bolo použité rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. Takto získaný výsledný olej bol spracovaný chromatografíckou metódou (na silikagéli, použité 100 g), pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1, a touto uvedenou metódou bol pripravený l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-izopropylbenzimidazol.

B.

Postupom podobným ako je uvedené, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (5): l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)bcnzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-metylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-trifluórmetylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-etylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-propylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-butylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-izobutylbenzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyí-6-(N-(terc.-butoxykarbonyI)piperidín-4-yloxy)-2-terc.-butylbenzimidazol a l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-izopropyl-4-metoxybenzimidazol.

Príprava 4

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (8) A.

Podľa tohto vyhotovenia bol roztok, ktorý obsahoval l-terc.-butoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-2-izopropylbenzimidazoI (použité 425 mg, čo je 0,92 mmólov) a metanol (10 ml), ochladený na kúpeli obsahujúcom suchý ľad a acetón, načo bol týmto roztokom prebublávaný plynný amoniak. Táto reakčná nádoba bola potom utesnená a potom zahrievaná pri teplote 50 °C v čase 12 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Získaný olej bol spracovávaný chromatografíckou metódou na SiO₂ (použité 50 g), pričom ako eluačné činidlo bol použitý etylacetát a týmto spôsobom bol získaný číry olej (zlúčenina všeobecného vzorca (6)). K roztoku tohto oleja a DMF (15 ml) bol potom pridaný hydrid sodný NaH (použitých 28,0 g, čo je 0,70 mmólu). Tento roztok bol potom premiešavaný v čase 1 hodinu, načo bol pridaný 7-brómmetyl-2-naftonitril (v množstve 178 mg, čo je 0,72 mmólu). Po premiešaní bola táto reakčná zmes naliata do vody (50 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (dva podiely po 60 ml). Organické vrstvy boli premyté soľankou (50 ml), usušené (síranom sodným) a skoncentrované. Takto získaný výsledný olej bol potom spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli (SiO₂) (použitých 20 g), pričom ako eluačné činidlo bol použitý etylacetát a týmto spôsobom sa pripravil 6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)-piperidín-4-yloxy)-2-izopropyl-1 -(4-kyanonaft-1 -y l)metylbenzimidazol a 5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)-piperidín-4-yloxy)-2-izopropyl-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metylbenzimidazol vo forme zmesi zlúčenín v pomere 1:1.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (8): 6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1-yljbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yljbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-metylbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-metylbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-trifluórmetylbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-trifluórmetylbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-l-yl)-2-etylbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-etylbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-propylbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-propylbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-butylbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-butylbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-izobutylbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbony l)pip er i dín-4-y loxy)-1 -(4-kyanonaft- 1 -yl)-2-izobutylbenzimidazol,

6- (N-(terc. -butoxykarbony l)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-terc.-butylbenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft- 1 -yl)-2-terc.-butylbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-l-(4-kyanonaft-1 -yl)-2-izopropyl-4-metoxybenzimidazol a

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-l-(4-kyanonaft-1 -yl)-2-izopropyl-4-metoxybenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-y ljamino-1 -(4-kyanonaft-1 -yljbenzimidazol, 6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)-((metoxykarbonyl)metyl)amino-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-metylbenzimidazol,

6-(N-(terc.-butoxykarbony 1)piperidín-4-y 1) (3 -(metoxykarbonyljprop-1 -yljamino-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-metylbenzimidazol,

6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl) (2-(metoxykarbonyljprop-1 -yljamino-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-metylbenzimidazol,

5- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl) (2-(metoxykarbonyljprop-1 -yljamino-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-2-metylbenzimidazol,

6- (N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino-2-metyl-5-nitro-1 -(4-kyanonaft-1 -yljbenzimidazol a 6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino-2-izopropyl-5-nitro-1 -(4-kyanonaft-1 -yljbenzimidazol.

Príprava 5

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (10)

Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci l,3,5-trifluór-2-nitrobenzén (použitých 25,0 g, čo je 141 mmólov) a THF (30 ml), pričom tento roztok bol ochladený na kúpeli suchého ľadu a acetónu a týmto roztokom bol prebublávaný plynný amoniak. Po nasýtení bola reakčná trubica utesnená a zahriata na teplotu okolia. Táto reakčná zmes bola premiešavaná v čase 12 hodín, načo bola sfiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný, čím sa získal žltý olej. Tento žltý olej bol potom rozpustený v metanole (150 ml). Potom bol v priebehu jednej hodiny pridaný metoxid sodný (použitých 27,0 g, čo je 500 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase 3 hodiny, načo bola pridaná voda (500 ml). Potom bola táto reakčná zmes premytá etylacetátom (tri podiely po 700 ml). Organické vrstvy boli premyté soľankou (50 ml), usušené síranom sodným a skoncentrované, pričom týmto spôsobom bol pripravený 3,5-dimetoxy-2-nitroanilín vo forme červenej pevnej látky.

Príprava 6

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (11)

A.

Pri tomto postupe bol použitý roztok obsahujúci 3,5-dimetoxy-2-nitroanilín (v množstve 55,0 g, čo je 321 mmólov) a pyridín (použité 400 ml), pričom k tomuto roztoku bol pridaný izobutyrylchlorid (41,0 ml, čo je 391 mmólov). Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré bolo vykonávané v čase 16 hodín, bola táto reakčná zmes skoncentrovaná vo vákuu. Výsledný olej bol potom rozdelený medzi vodu (200 ml) a etylacetát (200 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná ďalším podielom etylacetátu (dva podiely po 200 ml). Organické vrstvy boli spojené, pričom tento spojený podiel bol premytý soľankou (50 ml), usušený (síranom horečnatým) a skoncentrovaný. Získaný pevný podiel bol potom rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu pri teplote 5 °C, čím sa získali žlté kryštáliky. K suspenzii týchto žltých kryštálikov v 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a etanolu (250 ml) bol pridaný 10 % Pd/C (1,30 g). Táto suspenzia bola potom umiestnená do priestoru pod atmosférou plynného vodíka s tlakom 345 kPa, načo bola pretrepávaná v čase 4 hodiny. Táto reakčná zmes bola potom sfiltrovaná a získaný filtrát bol skoncentrovaný, čím sa získal biely pevný produkt. Tento biely pevný produkt bol potom rozpustený v 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a potom bol tento podiel zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 4 hodiny. Takto získaná reakčná zmes bola potom skoncentrovaná. Výsledná pevná látka bola rozpustená v 48 %-nej kyseline bromovodíkovej (100 ml) a vode (100 ml) a tento podiel bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 15 hodín. Táto reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu okolia a skoncentrovaná. Pevný podiel bol rozpustený vo vode (200 ml), načo bol tento roztok neutralizovaný hydrogenuhličitanom draselným KHCO₃. Vodná vrstva bola potom extrahovaná n-butanolom (tri podiely po 500 ml). Organická vrstva bola premytá soľankou (50 ml), načo bol tento podiel spracovaný aktívnym uhlím a skoncentrovaný, pričom týmto spôsobom bol pripravený 4,6-dihydroxy-2-izopropylbenzimidazol, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (11).

B.

V alternatívnom vyhotovení bol použitý roztok obsahujúci 4,6-dimetoxy-2-izopropylbenzimidazol (v množstve 12,70 g, čo je 57,66 mmólov) a 48 % -ný roztok kyseliny bromovodíkovej (100 ml), pričom tento roztok bol zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 3 hodiny, načo bol získaný roztok ochladený na teplotu okolia a potom bol skoncentrovaný. Výsledný podiel pevných látok bol potom rozpustený vo vode (100 ml) a tento roztok bol neutralizovaný hydrogenuhličitanom sodným NaHCO₃. Týmto spôsobom vznikla hnedá zrazenina, ktorá bola od delená filtráciou. Táto zrazenina bola potom rozpustená v MeOH (100 ml), načo bol tento roztok spracovaný aktívnym uhlím a skoncentrovaný, čím bol získaný 6-hydroxy-2-izopropyl-4-metoxybenzimidazol vo forme hnedej pevnej látky.

Príprava 7

Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (12) a (13)

Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 4,6-dihydroxy-2-izopropylbenzimidazol (v množstve 36,0 g, čo je 113 mmólov), imidazol (35,0 g, čo je 514 mmólov) a DMF (200 ml), pričom do tejto zmesi bol pridaný terc.-butyldimetylsilylchlorid (použitých 40,0 g, čo je 265 mmólov). Táto tmavo sfarbená reakčná zmes bola premiešavaná v čase 10 hodín, načo bola rozdelená medzi vodu (500 ml) a etylacetát (500 ml). Vodná vrstva bola potom extrahovaná ďalším podielom etylacetátu (dva podiely po 50 ml). Organické vrstvy boli potom spojené a tento spojený podiel bol premytý soľankou (100 ml), usušený (síranom sodným), spracovaný aktívnym uhlím a skoncentrovaný, pričom týmto spôsobom bol získaný tmavý olej, 4,6-di(tetrabutyldimetylsilyl)oxy-2-izopropylbenzimidazol. Tento olej (v množstve 12,2 g, čo je 29 mmólov) bol potom rozpustený v DMF (150 ml) a spracovaný hydridom sodným (použité 1,76 g, čo je 44,0 mmólov). Po 4 hodinách bol tento roztok umiestnený na ľadový kúpeľ, načo bol pridaný metylester kyseliny brómoctovej (použité 1,50 ml, čo je 15,8 mmólov), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase 40 minút, načo bol pridaný druhý podiel metylesteru kyseliny brómoctovej (1,20 ml, čo je 12,6 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase ďalších 20 minút, načo bola táto reakčná zmes pridaná do vody (300 ml). Vodná vrstva bola potom extrahovaná etylacetátom (tri podiely po 300 ml). Organické vrstvy boli spojené a tento spojený podiel bol premytý soľankou (50 ml), usušený (síranom sodným) a skoncentrovaný, pričom sa získal produkt vo forme oleja. Tento olej bol potom spracovaný chromatografickou metódou (na SiO₂, 500 g), pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a etylacetátu (v pomere 1 :1) a týmto spôsobom bol pripravený 2-izopropyl-4-(karboxy)metyl-6-(tetrabutyldimetylsilyljoxybenzimidazol.

Príprava 8

Postup prípravy zlúčeniny (14a)

A.

Podľa tohto vyhotovenia bola použitá zmes obsahujúca 2-izopropyl-4-(karboxy)metoxy-6-(tetrabutyldimetylsilyl)oxybenzimidazol (použité 9,00 g, čo je 18,7 mmólov) a THF (100 ml), pričom do tejto zmesi bol pridaný di-tcrc.-butyldiuhličitan (v množstve 23,0 g, čo je 105 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 7 hodín. Po ochladení na teplotu okolia bola táto zmes skoncentrovaná. Týmto spôsobom sa získal olej, ktorý bol vyčistený' chromatografickou metódou (použité 500 g SiO₂), pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a etylacetátu (v pomere 2 : 1), čím sa získal číry olej. Roztok tohto číreho oleja (0,01 M roztok) v THF (300 ml) bol potom umiestnený na ľadový kúpeľ. Po niekoľkých minútach bol pridaný tetrabutylamóniumfluorid (v množstve 8,00 ml, vo forme 1,0 M roztoku, čo je 8 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase niekoľko minút, načo bola táto reakčná zmes rozdelená medzi vodu (300 ml) a éter (300 ml).

Vodná vrstva bola potom extrahovaná ďalším podielom éteru (dva podiely po 300 ml). Organické vrstvy boli spojené a tento spojený podiel bol premytý soľankou (50 ml), usušený síranom sodným a skoncentrovaný, čím sa získal žltý olej. Chromatograflckým spracovaním tohto oleja (použité 10 g SiO₂), pričom ako eluačné činidlo bol použitý éter, sa získal l-terc.-butoxykarbonyl-2-izopropyl-4-(karboxy)metoxy-6-hydroxybenzimidazol.

B.

V alternatívnom vyhotovení bola použitá zmes obsahujúca 6-hydroxy-2-izopropyl-4-metoxybenzimidazol (v množstve 3,44 g, čo je 18 mmólov), THF (50 ml) a vodu (50 ml), do ktorej bol pridaný di-terc.butyldiuhličitan (použité 8,00 g, čo je 37 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 16 hodín. V ďalšom postupe bola táto reakčná zmes extrahovaná etylacetátom (tri podiely po 50 ml). Organické vrstvy boli spojené a tento spojený podiel bol premytý soľankou, usušený (pomocou síranu sodného) a skoncentrovaný. Chromatograflckým spracovaním (na silikagéli SiO₂, použité 100 g) tohto výsledného oleja, pri ktorom bola ako eluačné činidlo použitá zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1, bol získaný požadovaný l-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy-2-izopropyl-4-metoxybenzimidazol.

Príprava 9

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (16)

Pri tomto postupe bola použitá jednolitrová nádoba, do ktorej bol pridaný do 500 ml suchého acetonitrilu 2,4,6-trifluór-2-nitrobenzén (použité 8,2 ml, čo je 70 mmólov alebo 1,1 ekvivalentu), pričom tento roztok bol ochladený na teplotu -10 °C. Potom bol pomaly pridaný diizopropyletylamín (použité 33 ml, čo je 191 mmólov alebo 3 ekvivalenty) a etylizonipekotát (použité 10 g, čo je 64 mmólov alebo 1 ekvivalent), pričom toto pridávanie bolo vykonávané v intervale približne 20 minút a tieto látky boli pridávané ako spoločný roztok pomocou dávkovacej nálevky pod atmosférou dusíka. Táto reakčná zmes zmenila takmer okamžite sfarbenie na žltú farbu, načo bola pomaly ohriata na teplotu 20 °C. Po 5 hodinách, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri teplote 20 °C, chromatografickou analýzou v tenkej vrstve sa zistilo, že reakcia prebehla takmer úplne (použitá zmes hexánov a etylacetátu v pomere 95/5). Použitý acetonitril bol odstránený vo vákuu a výsledný žltý olej bol potom rozpustený v jednom litri etylacetátu. Takto získaný roztok bol potom premytý vodou (tri podiely po 100 ml), soľankou (jeden podiel po 300 ml), usušený pomocou síranu sodného a potom skoncentrovaný, pričom výsledkom bolo 20 g žltého oleja. Táto látka bola identifikovaná metódou ’H NMR ako 6-(4-(etoxykarbonyl)piperidín-1 -yl)-2,4-difluór-1 -nitrobenzén.

Príprava 10

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (17)

Podľa tohto vyhotovenia bol 6-(4-(etoxykarbonylpiperidín-1 -yl)-2,4-dif!uór-l -nitrobenzén (v množstve 210 g, čo je 64 mmólov alebo 1 ekvivalent) rozpustený v 300 ml suchého acetonitrilu a tento roztok bol ochladený na teplotu -10 °C. Potom boli k tomuto roztoku pomaly pridané diizopropyletylamín (33 ml, čo je 191 mmólov alebo 3 ekvivalenty) a benzylamín (použité 7 ml, čo je 64 mmólov alebo 1 ekvivalent), pričom tento prídavok bol vykonaný v intervale približne 20 minút a uvedené látky boli pridané vo forme spoločného roztoku pomocou dávkovacej nálevky pod atmosférou dusíka. Táto reakčná zmes zmenila takmer okamžite sfarbenie na žltú farbu, pričom potom bola pomaly zahriata na teplotu 20 °C. Po 48 hodinách, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri teplote 20 °C, bolo chromatografickou analýzou tejto reakčnej zmesi zistené, že reakcia prebehla iba asi na polovicu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 50 °C v čase 24 hodín, načo bola ochladená, použitý acetonitril bol odstránený vo vákuu a výsledný oranžový olej bol rozpustený v jednom litri etylacetátu. Tento roztok bol potom premytý vodou (tri podiely po 100 ml) a soľankou (jeden podiel po 300 ml), načo bol tento podiel usušený síranom sodný a skoncentrovaný a týmto postupom sa získalo 20 g oranžového oleja. Chromatografickým spracovaním (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánov a etylacetátu v pomere 95/5) sa získal požadovaný 2-N-benzylamino-6-(4-etoxykarbonyl)piperidín-1 -yl)-4-fluór-1 -nitrobenzén.

Výťažok: 12 g (48 %).

Príprava 11

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (18)

Podľa tohto postupu bol 2-N-benzylamino-6-(4-(etoxykarbonyl)piperidín-1 -y l)-4-fluór-1 -nitrobenzén (množstve 11 g, čo je 27 mmólov alebo 1 ekvivalent) pridaný do 200 ml suchého metanolu a do tejto reakčnej zmesi bol potom pomaly pridávaný metoxid sodný (v množstve 5,0 g) vo forme roztoku v 100 ml metanolu, pričom tento prídavok bol vykonávaný v intervale 20 minút a pod atmosférou dusíka. Táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 6 hodín, načo bola ochladená, použitý metanol bol odstránený vo vákuu a týmto spôsobom bola pripravená červená pevná látka, ktorá bola rozpustená v jednom litri etylacetátu. Tento roztok bol potom premytý vodou (tri podiely po 100 ml) a soľankou (jeden podiel po 300 ml), načo bol usušený síranom sodným a skoncentrovaný, pričom sa získal tmavo červený olej. Chromatografickým spracovaním tejto látky (použitá zmes 10-50 % etylacetátu v hexánoch) získal požadovaný produkt, 2-N-bcnzylamino- 6-(4-(metoxykarbonyl)piperidín-l-yl)-4-metoxy-1 -nitrobenzén.

Výťažok: 4,3 g (38 %).

Príprava 12

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (19)

Podľa tohto vyhotovenia bol 2-N-benzylamino-6-(4-metoxykarbonyl)piperidín-1 -y l)-4-metoxy-1 -nitrobenzén (použité 4,3 g, čo je 10 mmólov alebo 1 ekvivalent) rozpustený v 100 ml metanolu a k tejto reakčnej zmesi sa pridalo niekoľko gramov 10 % Pd/C (vlhký typ Degussa), načo nasledoval prídavok 50 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto reakčná zmes bola hydrogenovaná pri tlaku 345 kPa v čase 2 hodiny, načo bol podiel pevných látok sfiltrovaný cez celit a získaný filtrát bol skoncentrovaný, pričom týmto spôsobom sa získala svetlá červenohnedá pevná látka. Tento diamín vo forme hydrochloridovej soli bol identifikovaný metódou 'H NMR ako 1,2-diamino-6-(4-(metoxykarbonyl)piperidín-l-yl)-4-metoxybenzén. Výťažok: kvantitatívny.

Príprava 13

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (20)

Pri tomto postupe bol použitý bis-hydrochlorid 1,2-diamino-6-(4-(metoxykarbonyl)piperidín-1 -yl)-4-metoxybenzénu (v množstve 3,7 g, čo je 10 mmólov alebo 1 ekvi valent), pričom táto látka bola rozpustená v 100 ml suchého pyridínu a k tejto zmesi bol potom pridaný izobutyrylchlorid (použité 2,2 ml, čo je 20 mmólov alebo 2 ekvivalenty), čo sa vykonalo pri teplote 0 °C. Táto reakčná zmes bola potom nechaná pomaly ohriať na teplotu 20 °C, načo bola premiešavaná v čase cez noc. Použitý pyridín bol odstránený vo vákuu a získaný zvyšok bol rozpustený v 500 ml etylacetátu. Tento roztok bol potom premytý vodou (tri podiely po 100 ml) a soľankou (jeden podiel po 300 ml), načo bol tento produkt usušený síranom sodným a koncentrovaný, pričom týmto spôsobom bolo pripravených 3,5 g (výťažok 87 %) tmavohnedého zvyšku. Táto látka bola identifikovaná metódou ‘H NMR ako l,2-di((l-metyletyl)karbonyl)amino-6-(4-(metoxykarbonyl)piperidín-l-yl)-4-metoxybenzén. Takto získaný zvyšok (v množstve 3,5 g, čo je 10 mmólov alebo 1 ekvivalent) bol potom rozpustený v 100 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Chlorovodík bol potom odstránený vo vákuu a získaný zvyšok bol neutralizovaný na pH 7 pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Voda bola odstránená vo vákuu a získaný zvyšok bol triturovaný pomocou THF (štyri podiely po 100 ml). Jednotlivé THF frakcie boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený síranom sodným a skoncentrovaný, pričom týmto spôsobom sa získalo 2,5 g tmavej pevnej látky (výťažok 69 %). Táto látka bola identifikovaná metódou 'H NMR ako 2-izopropyl-4-(4-(karboxy)piperidín-l-yl)-6-metoxybenzimidazol.

Príprava 14

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (21)

Podľa tohto postupu bol použitý 4-(4-(karboxy)piperidín-l-yl)-6-metoxy-2-izopropylbenzimidazol (v množstve 2,5 g, čo je 7,4 mmólov alebo 1 ekvivalent), ktorý bol rozpustený v 60 ml 48 %-nej kyseliny bromovodíkovej HBr a táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 3 hodiny. Použitý bromovodík bol potom odstránený vo vákuu a získaný zvyšok bol rozpustený v 200 ml metanolu, pričom k tomuto produktu bolo potom pridané 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v čase cez noc. Metanol bol odstránený stripovaním a takto získaný zvyšok bol potom neutralizovaný na pH 7 pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Voda bola odstránená vo vákuu a získaný zvyšok bol triturovaný THF (štyri podiely po 100 ml). Jednotlivé THF frakcie boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený síranom sodným a skoncentrovaný, pričom týmto spôsobom boli získané 2 g tmavočervenej pevnej látky. Táto látka bola potom identifikovaná metódou *H NMR ako 4-(4-(metoxykarbonyl)piperidín-l-yl)-6-hydroxy-2-izopropylbenzimidazol (pričom v ňom stále zostával určitý podiel metoxy-produktu). Chromatografickým spracovaním tejto látky (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánov v pomere 2,5 : 1) bol získaný požadovaný produkt vo forme bezfarebnej pevnej látky.

Výťažok: 800 mg (32 %).

Príprava 15

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (22)

Pri tomto postupe bol použitý 4-(4-(metoxykarbonyl)piperidín-l-yl)-6-hydroxy-2-izopropylbenzimidazol (použitých 800 mg, čo je 2,4 mmólov alebo 1 ekvivalent), ktorý bol rozpustený v 20 ml THF a do takto získaného roztoku bol potom pridaný di-terc.-butyldiuhličitan (použitých 520 mg, éo je 2,4 mmólov alebo 1 ekvivalent), pričom takto pripravená reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom. Metódou chromatografie v tenkej vrstve sa zistilo, že reakcia prebieha pomaly, preto bolo v ďalšom postupe počas intervalu 3 dni pri teplote varu pod spätným chladičom pridaných niekoľko jednoekvivalentných podielov di-terc.-butyldiuhličitanu. Táto reakčná zmes bola potom ochladená, použitý THF bol odstránený vo vákuu a získaný zvyšok bol spracovaný chromatografickou metódou (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánov a etylacetátu v pomere 4:1), pričom týmto spôsobom bol pripravený požadovaný l-terc.-butoxykarbonyl-4-(4-(metoxykarbonyl)piperidín-1 -y l)-6-hydroxy-2-izopropylbenzimidazol vo forme bezfarebnej pevnej látky. Výťažok: 590 mg (59 %).

Príprava 16

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (25)

Pri tomto postupe bol 2-metyl-5,6-dihydroxybenzimidazol (použitých 100 g) v THF (1 liter) zalkalizovaný na hodnotu pH 8 pomocou vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃, pričom do tohto výsledného roztoku bol potom pridaný di-terc.-butyldiuhličitan (v množstve 104 g). Po premiešaní, ktoré sa vykonávalo 3 hodiny, bol použitý THF odstránený, načo bol vodný zvyšok zriedený a tento podiel bol potom extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola usušená a skoncentrovaná, pričom týmto spôsobom bol pripravený l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5,6-dihydroxybenzimidazol vo forme bielej pevnej látky.

Príprava 17

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (26) a (27)

Pri tomto postupe bol použitý l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5,6-dihydroxybenzimidazol (v množstve 12 g) v DMF (100 ml), pričom k tomuto roztoku bol pridaný za intenzívneho miešania imidazol (6,5 g) a terc.-butyldimetylsilylchlorid (7,5 g). Po premiešavaní tejto reakčnej zmesi, ktoré sa vykonávalo v čase 1 hodinu, bola táto reakčná zmes spracovaná zmesou etylacetátu a vody. Organická vrstva bola usušená a skoncentrovaná, čím sa získala zmes l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-6-hydroxybenzimidazolu, 1 -terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-6-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-5-hydroxybenzimidazolu a l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5,6-di(terc.-butyldimctylsilyl)oxy)benzimidazoiu. K tejto zmesi v THF (použité 150 ml) bol potom najprv pridaný N-terc.-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín (použitých 12 g), PPh₃ (v množstve 15 g) a potom DEAD (10 ml), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia v čase 1 hodinu, načo bolo použité rozpúšťadlo odstránené a vzniknutý zvyšok bol prečistený, načo boli regioizoméry oddelené chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a etylacetátu, gradientová eluácia) a týmto spôsobom sa získal l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-6-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-benzimidazol a

1- terc.-butoxykarbonyl-2-metyI-5,6-di((terc.-butyldimetylsilyl)oxy)benzimidazol.

Príprava 18

Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (28) a (29)

Pri vykonávaní tohto postupu bol použitý l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-benzimidazol (v množstve 5 g) v metanole (100 ml), pričom týmto roztokom bol potom prebublávaný amoniak pri teplote 0 °C. Táto reakčná zmes bola premiešavaná v čase 12 hodín pri teplote okolia v utesnenej nádobe, načo bola táto reakčná zmes skoncentrovaná a usušená a týmto spôsobom sa získal

2- metyl-5-hydroxy-6-(N-terc.-butoxykarbonyl) piperidín-4-yloxy)-benzimidazol (zlúčenina všeobecného vzorca (28)). K tomuto výslednému produktu v DMF bol potom pridaný imidazol (v množstve 0,66 g) a (terc.-butyldimctylsilyl)chlorid (v množstve 1,5 g). Po premiešaní tejto reakčnej zmesi pri teplote okolia, ktoré bolo vykonávané v čase 1 hodinu, bola táto reakčná zmes spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola usušená, skoncentrovaná a prečistená chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH2CI2 a metanolu, gradientová eluácia) a týmto postupom bol pripravený požadovaný 2-metyl-5-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.

Príprava 19

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (30)

Podľa tohto postupu bol použitý 2-metyl-5-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol (v množstve 6,6 g) v DMF (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol pri teplote okolia pridaný hydrid sodný NaH (použité 0,65 g). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia v čase jednu hodinu. Potom bola táto reakčná zmes spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola usušená, skoncentrovaná a prečistená chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu ΟΗ₂Ο1₂ a metanolu; gradientová eluácia) a týmto opísaným spôsobom bol pripravený 2-metyl-5-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-l-(4-kyanonaft-l-yl)metylbenzimidazol a 2-metyl-6-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)mety lbenzimidazol.

Príprava 20

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (31)

Podľa tohto postupu bol použitý 2-metyl-5-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metylbenzimidazol (v množstve 3 g) v THF (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol potom pridaný pri teplote okolia tetrabutylamóniumfluorid (3 ml, 1 M roztok). Po premiešaní tohto roztoku, ktoré sa vykonávalo pri teplote okolia v čase 30 minút, bolo použité rozpúšťadlo odstránené. Táto reakčná zmes bola potom spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola potom usušená a skoncentrovaná, pričom týmto spôsobom bol pripravený 2-metyl-5-hydroxy-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -y l)metylbenzimidazol.

Príprava 21

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (32)

A.

Podľa tohto vyhotovenia bol použitý 2-metyl-5-hydroxy-6-(N-(terc. -butoxykarbonyl) piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-l-yl)metylbenzimidazol (v množstve 1,11 g) v DMF (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol potom pri teplote okolia pridaný hydrid sodný NaH (v množstve 0,15 g). Po premiešaní tejto zmesi, ktoré sa vykonávalo pri teplote okolia v čase 30 minút, bol k tejto reakčnej zmesi pridaný etylester kyseliny brómoctovej (0,4 ml). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia v čase 1 hodinu a potom bola spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola potom usušená, skoncentrovaná a prečistená chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH₂C1₂ a metanolu; gradientová eluácia), pričom týmto spôsobom bol pripravený 2-metyl-5-(etoxykarbonylmetoxy)-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-l-(4-kyanonaft-l-yl)metylbenzimidazol.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (32):

2-metyl-5-( 1 -(metoxykarbonyl)etoxy)-6-(N-(terc.-butoxykarbony 1) pi per idín-4-y loxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -y l)metylbenzimidazol, 2-metyl-5-(4-(metoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-(terc.-butoxykarbony l)p iper id ίη-4-y loxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metylbenzimidazol a 2-metyl-5-(3-(metoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-(terc.-butoxykarbony l)p iper id í n-4 -y loxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metylbenzimidazol.

Príprava 22

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (33)

Podľa tohto postupu bol použitý 2-metyl-6-(terc.-butyldimetylsilyl)oxy)-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -y ljmetylbenzimidazol (použité 3 g) v THF (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol pri teplote okolia potom pridaný Bu₄NF (4 ml, vo forme 4 M roztoku). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia v čase 30 minút, načo bolo použité rozpúšťadlo odstránené. Táto reakčná zmes bola potom spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola usušená, skoncentrovaná a prečistená chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH₂C1₂ a metanolu; gradientová eluácia), pričom týmto spôsobom bol pripravený 2-metyl-6-hydroxy-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperi-dín4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metylbenzimidazol.

Príprava 23

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (34)

Pri vykonávaní tohto postupu bol použitý 2-metyl-6-hydroxy-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1-(4-kyanonaft-l-yl)metylbenzimidazol (v množstve

2,8 g) v THF (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol najprv pridaný N-benzyloxykarbonyl-4-hydroxypiperidín (v množstve 1,7 g), PPh₃ (1,9 g) a potom DEAD (1,2 ml), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia v čase 1 hodinu, pričom použité rozpúšťadlo bolo odstránené a získaný zvyšok bol oddelený chromato grafickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a etylacetátu; gradientová eluácia), pričom týmto postupom bol pripravený 2-metyl-6-(N-(benzyloxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-y loxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -y l)metylbenzimidazol.

Príprava 24

Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (35) a (36)

Podľa tohto postupu bol použitý 2-metyl-6-(N-(benzyloxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-(N-(terc.-butoxykarbony 1 )piperidín-4-y loxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metylbenzimidazol (použité 4 g) v zmesi dichlórmetánu CH₂C1₂ a metanolu (100 ml zmesi s objemovým pomerom 9:1), pričom k tejto reakčnej zmesi bola potom pridaná kyselina trifluóroctová (20 ml). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase 6 hodín pri teplote okolia, načo bola táto reakčná zmes skoncentrovaná a týmto spôsobom bol pripravený 2metyl-6-(piperidín-4-yloxy)-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -y ljmetylbenzimidazol vo forme soli s trifluóroctovou kyselinou (zlúčenina všeobecného vzorca (35)). K takto získanému výslednému produktu v THF (50 ml) bol potom pridaný etylester kyseliny brómoctovej (použité 0,72 ml) a uhličitan draselný K₂CO₃ (použitých 5 g). Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré bolo vykonávané pri teplote okolia v čase 1 hodinu, bola táto reakčná zmes spracovaná etyl-acetátom a vodou. Organická vrstva bola potom usušená, skoncentrovaná, prečistená chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH₂CI₂ a metanolu; gradientová eluácia), pričom týmto spôsobom bol pripravený 2-mctyl-6-(N-(etoxykarbonylmetyl)piperidín-4-yloxy)-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metylbenzimidazol.

Príprava 25

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (38)

A.

Podľa tohto postupu bol použitý 5-amino-2-metoxykarbonylfenol (v množstve 60 g) v pyridíne (200 ml), pričom do tohto roztoku bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (70 ml), čo sa vykonalo pri teplote okolia. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi pri teplote okolia, ktoré sa vykonávalo v čase 14 hodín, bolo použité rozpúšťadlo odstránené a týmto spôsobom bol pripravený 5-acetylamino-2-metoxykarbonyl-1 -acetoxybenzén.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené, bola pripravená nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (38):

-(2-metyl-1 -oxopropyl)amino-2-metoxykarbonyl-1 -(2-metyl-1 -oxopropoxy)benzén.

Príprava 26

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (39)

A.

Podľa tohto postupu bol použitý 5-acetylamino-2-metoxykarbonyl-1-acetoxybenzén (v množstve 20 g) v kyseline trifluóroctovej (150 ml), pričom do tohto roztoku bola potom pridaná kyselina dusičná (5 ml), čo sa vykonalo pri teplote okolia. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré bolo vykonávané pri teplote okolia v čase 2 hodiny, bolo použité rozpúšťadlo odstránené. Takto získaný zvyšok bol potom rekryštalizovaný z etylesteru kyseliny octovej, pričom týmto spôsobom bola pripravená zmes 5-acetylamino-4-nitro-2-metoxykarbonyl-l-hydroxybenzénu a 5-acetylamino-6-nitro-2-metoxykarbonyl-1 -hydroxybenzénu.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (39): 5-(2-metyl-1 -oxopropyl)amino-4-nitro-2-metoxykarbonyl-1-hydroxybenzén a 5-(2-metyl-l-oxopropyl)amino-6-nitro-2-metoxykarbonyl-1-hydroxybenzén.

Príprava 27

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (41)

A.

Podľa tohto vyhotovenia bola použitá zmes obsahujúca 5-acetylamino-4-nitro-2-metoxykarbonyl-1 -hydroxybenzénu a 5-acetylamino-6-nitro-2-metoxykarbonyl-l -hydroxybenzénu (v množstve 15 g) v metanole (50 ml), do ktorej bolo pridané paládium na uhlíku Pd/C (10 g). Táto výsledná reakčná zmes bola potom hydrogenovaná pri tlaku 345 kPa v čase 3 hodiny, kým spotreba vodíka nezačala slabnúť. Použitý katalyzátor bol potom odfiltrovaný a filtrát bol skoncentrovaný, pričom týmto spôsobom bola získaná zmes 5 -acetylamino-4-amino-2-metoxykarbonyl-1 -hydroxybenzénu a 5-acetylamino-6-amino-2-metoxykarbonyl-l-hydroxybenzénu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v kyseline octovej (200 ml) v čase 2 hodiny. Po odstránení kyseliny octovej bol takto získaný zvyšok spracovaný etylacetátom a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva bola potom usušená a skoncentrovaná, pričom týmto spôsobom bola pripravená zmes 2-metyl-6-hydroxy-5 -metoxykarbonylbenzimidazolu a 2-metyl-4-hydroxy-5-metoxykarbonyIbenzimidazolu.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené bola pripravená nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (41): 2-izopropyl-6-hydroxy-5-metoxykarbonylbenzimidazol.

Príprava 28

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (42)

Pri vykonávaní tohto postupu bola použitá zmes 2-metyl-6-hydroxy-5-metoxy-karbonylbenzimidazolu a 2-metyl-4-hydroxy-5-metoxykarbonylbenzimidazolu (v množstve 7,2 g) v THF (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol potom pridaný di-terc.-butyldiuhličitan (použitých 7,6 g) a trietylamín (5 ml). Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré sa vykonávalo pri teplote 50 °C v čase 6 hodín, bolo použité rozpúšťadlo odstránené a získaný zvyšok bol triturovaný etylacetátom a potom bol sfiltrovaný, pričom týmto spôsobom bol pripravený l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-6-hydroxy-5-metoxykarbonylbenzimidazol a l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-4-hydroxy-5-metoxykarbonylbenzimidazol.

Príprava 29

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (43)

Pri vykonávaní tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 1 -terc.-butoxykarbony!-2-metyl-5-hydroxy-6-metoxykarbonylbenzimidazol a l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-6-hydroxy-5-metoxykarbonylbenzimidazol (použité 3,2 g),

PPh₃ (4,2 g) a potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný DEAD (2,5 ml), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Táto reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote okolia v čase 4 dni, načo bolo použité rozpúšťadlo odstránené a získaný zvyšok bol oddelený chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH2CI2 a metanolu; gradientová eluácia), pričom týmto spôsobom bola pripravená zmes l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu a l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-6-metoxykarbonyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu.

Príprava 30

Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (44) a (45) Pri vykonávaní tohto postupu bola použitá zmes 1-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-5-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu a l-terc.-butoxykarbonyl-2-metyl-6-metoxykarbonyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu (v množstve 2,5 g) v metanole (200 ml), pričom touto zmesou bol prebublávaný amoniak pri teplote 0 °C. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré sa vykonávalo v čase 2 hodiny pri teplote okolia, bola táto reakčná zmes skoncentrovaná. Výsledný zvyšok bol potom prečistený chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH₂C1₂ a metanolu; gradientová eluácia), pričom týmto spôsobom bol pripravený 2-metyl-5-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl-oxy)benzimidazol. K tomuto produktu (v množstve 0,66 g) v DMF (20 ml) bol potom pridaný hydrid sodný NaH (použité 0,075 g) pri teplote okolia. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré sa vykonávalo pri teplote okolia v čase 30 minút, bol k tejto reakčnej zmesi pridaný 7-brómmetyl-2-naftonitril (0,5 g), čo sa vykonalo pri teplote 0 °C. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia v čase 0,5 hodiny. Získaná reakčná zmes bola spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola usušená a skoncentrovaná, pričom týmto spôsobom bola pripravená zmes

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu a

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-metoxykarbonyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu v pomere 2:1.

Príprava 31

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (46)

Podľa tohto postupu bol použitý 3,5-dinitro-l-karboxy-2-chlórbenzén (v množstve 53 g) v acetonitrile (500 ml) a v trietylamíne (100 ml), pričom k tomuto roztoku bol potom pridaný pri teplote 0 °C benzylamín, pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Táto reakčná zmes bola potom nechaná ohriať na teplotu okolia a potom bola premiešavaná pri tejto teplote okolia v čase 1 hodinu. Použité rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku, pričom týmto spôsobom bol pripravený surový produkt, to znamená 3,5-dinitro-l-karboxy-2-(benzyl)aminobenzén. Tento produkt bol potom rozpustený v metanole a roztoku 12 N kyseliny chlorovodíkovej (400 ml, zložky v objemovom pomere 3:1), načo bola táto reakčná zmes hydrogenovaná pri tlaku 345 kPa v čase 3 hodiny, kým sa nezastavila spotreba vodíka. Použité rozpúšťadlo bolo potom od stránené za zníženého tlaku a týmto spôsobom sa získal surový produkt, 2,3,5-triamino-l-karboxybenzén. K tomuto produktu v pyridíne (400 ml) bol potom pridaný anhydrid kyseliny izomaslovej (200 ml), načo bola táto reakčná zmes premiešavaná pri teplote okolia v čase 14 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku a týmto spôsobom bol získaný surový produkt 2,3,5-tri(izopropylkarbonylamino)-l-karboxybenzén. Tento produkt bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v zmesi metanolu a 12 N kyseline chlorovodíkovej (použité 500 ml, zložky v objemovom pomere 4:1), čo sa vykonávalo v čase 16 hodín a týmto spôsobom bol po odstránení použitých rozpúšťadiel za zníženého tlaku pripravený požadovaný produkt 2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-aminobenzimidazol.

Príprava 32

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (48)

Podľa tohto postupu bol k roztoku obsahujúcemu 2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-aminobenzimidazol v metanole a kyseline octovej (300 ml, zložky obsiahnuté v objemovom pomere 2 : 1), pridaný N-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidón (použitých 80 g), načo nasledoval prídavok NaCNBH₄ (použitých 9 g), čo sa vykonalo pri teplote okolia. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré sa vykonávalo pri teplote okolia v čase 1 hodinu, boli použité rozpúšťadlá odstránené a výsledný zvyšok bol spracovaný etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola usušená, skoncentrovaná a prečistená chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH₂C1₂ a metanolu; gradientová eluácia), pričom týmto spôsobom bol pripravený 2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol vo forme penovej látky.

Príprava 33

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (49)

Podľa tohto postupu bol použitý 2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol (v množstve 3,3 g) v DMF (200 ml), pričom k tejto zmesi bol pridaný hydrid sodný NaH (použité 0,35 g), čo bolo vykonané pri teplote okolia. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré bolo vykonané pri teplote okolia v čase 30 minút, bola reakčná nádoba ochladená na teplotu -10 °C a potom bol pridaný 7-brómmetyl-2-naftonitril (2,2 g). Táto reakčná zmes bola potom spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola usušená, skoncentrovaná a prečistená chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu, etylacetátu, dichlórmetánu CH₂C1₂ a metanolu; gradientová eluácia), pričom týmto spôsobom bol pripravený 1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-metyl-2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol a 1 -(4-kyanonaft-1 -yl)-metyl-2-izopropyl-7-metoxykarbonyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol.

Príprava 34

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (51)

Podľa tohto postupu bol použitý roztok, ktorý obsahoval 5-aminobenzimidazol (v množstve 5,2 g, čo je 40 mmólov), N-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidón (8,0 g, čo je 40 mmólov) a kyselinu octovú (3 ml) v metanole (250 ml) a metylénchloride (50 ml), pričom do tohto roztoku bol pri teplote 0 °C pridaný kyanoborohydrid sodný (v množstve 3,77 g, čo je 60 mmólov). Tento roztok bol potom premiešavaný v čase 20 minút pri teplote 0 °C, načo bol potom tento roztok nechaný ohriať na teplotu okolia. Po 12 hodinách bola táto reakčná zmes spracovaná etylacetátom a vodou, načo bola usušená (síranom horečnatým) a spracovaná chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo bol použitý 7 %-ný metanol v metylénchloride a týmto spôsobom bol získaný požadovaný 5-((N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino)benzimidazol.

Výťažok: 9,47 g (77 %).

Príprava 35

Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (52) a (53)

A.

Podľa tohto vyhotovenia bol použitý roztok obsahujúci 5-((N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino)benzimidazol ( v množstve 1,50 g, čo je 4,75 mmólov) v DMF (30 ml), ku ktorému bol pri teplote 0 °C pridaný hydrid sodný NaH (210 mg, čo je 5,2 mmólov). Tento roztok bol potom premiešaný v čase 0,5 hodiny, načo bol pridaný tozylchlorid (v množstve 1,0 g, čo je 5,2 mmólu). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase 1 hodinu pri teplote 0 °C, načo bola potom spracovaná etylacetátom a vodou a potom bol tento podiel usušený (síranom horečnatým) a skoncentrovaný za vzniku oleja, pričom takto získaný produkt bol l-tozyl-5-((N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino)benzimidazol a jeho regioizomér l-tozyl-6-((N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino)benzimidazol. Takto získaný výsledný olej bol potom premiestnený do DMF (30 ml) a do tejto zmesi bol pridaný uhličitan draselný (4 g) a metyljodid (3 ml). Po 12 hodinách, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri teplote okolia, bola spracovaná etylacetátom a vodou, načo bol tento produkt usušený (síranom horečnatým) a skoncentrovaný za vzniku oleja. Takto získaný výsledný tozylovaný produkt, to znamená 1 -tozyl-5-((N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino)benzimidazol a jeho regioizomér bol potom premiestnený do metanolu (80 ml), načo bol pridaný hydroxid sodný NaOH (použitých 0,3 g, čo je 7,5 mmólov). Po 1 hodine, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri teplote okolia, bol použitý metanol odstránený s použitím vákua a získaný produkt bol oddelený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo sa použil 5 % až 10 % metanol v metylénchloride a týmto uvedeným spôsobom bol pripravený 5-((N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)(metyl)amino)benzimidazol.

B.

Podľa tohto postupu bol podobným spôsobom ako je uvedené, k roztoku, ktorý obsahoval l-tozyl-2-metyl-5-((N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)amino)benzimidazol (v množstve 2,7 g, čo je 5,58 mmólov) v DMF (15 ml), pridaný uhličitan draselný K₂CO₃ (použité 3,85 g, čo je 28 mmólov) a metylester kyseliny 3-bróm-2-mctylcnpropiónovej (použitý 1 g, čo je 5,58 mmólov). Takto získaný výsledný roztok bol potom premiešavaný pri teplote okolia v čase 12 hodín, načo bol spracovaný etylacetátom a vodou, potom bol získaný produkt usušený (síranom horečnatým) a koncentrovaný za vzniku penového produktu (2,5 g) obsahujúceho l-tozyl-2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)((2-metoxykarbonyl)prop-2-én-1 -yl)aminobenzimidazol a stopové množstvo východiskovej látky a DMF.

C.

Podľa tohto vyhotovenia bol k roztoku produktu podľa stupňa (B), pozri vyššie, pridaný l-tozyl-2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)(2-(metoxykarbonyl)prop-2-én-l-yljaminobenzimidazol (použitých 2,5 g) v etanole (100 ml) a etylacetát (30 ml) spoločne s Raneyovým niklom (použitý 1 ml 50 %-nej vodnej suspenzie), pričom táto reakčná zmes bola vystavená pôsobeniu atmosféry vodíka (s tlakom 138 kPa). Po 6 hodinách bol použitý katalyzátor odfiltrovaný, získaný roztok bol usušený (pomocou síranu horečnatého) a skoncentrovaný, čim bol získaný pevný podiel konečného produktu, l-tozyl-2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)(2-(metoxykarbonyljprop-1 -yljaminobenzimidazolu.

Výťažok: 1,5 g.

D.

Pri tomto postupe bol použitý roztok, ktorý obsahoval

1- tozyl-2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)aminobenzimidazol (v množstve 6,1 g, čo je 12,1 mmólov) a trietylamín (3,4 ml, čo je 24 mmólov) v metylénchloride (30 ml), ku ktorému bol pri teplote 0 °C pridaný etylsukcinylchlorid (2,1 ml, čo je 14,5 mmólov). Po 2,5 hodine bol tento roztok sfiltrovaný a extrahovaný vodou a 1 M roztokom hydroxidu sodného NaOH, pričom týmto spôsobom bol pripravený l-tozyl-2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)((2-etoxykarbonyl)etyl)karbonyl)aminobenzimidazol.

E.

Podobným spôsobom ako je uvedené v stupni (A) boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (55), pričom pri tomto postupe bola zlúčenina spracovaná hydroxidom sodným v metanole:

2- metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)(2-metoxykarbonyl)prop-1 -yljaminobenzimidazol, 2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)((metoxykarbonyl)metyl)aminobenzimidazol, 2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)((2-(etoxykarbonyl)etyl)karbonyl)aminobenzimidazol a 2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yl)(3-(metoxykarbonyl)prop-1 -yljaminobenzimidazol.

Príprava 36

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (56)

Podľa tohto postupu bol použitý roztok, ktorý obsahoval 1,2-diamino-4-metoxybenzén (v množstve 50 g) v pyridíne (400 ml), ku ktorému bolo pri teplote 0 °C pridaný izobutyrylchlorid (100 ml). Po 3 hodinách bolo použité rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a pevný podiel bol potom rozdelený medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva bola potom skoncentrovaná a tento podiel bol premiestnený do 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo bol tento roztok zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v čase cez noc. Takto získaný roztok bol potom skoncentrovaný za vzniku pevného produktu, ktorý bol potom neutralizovaný hydrogenuhličitanom sodným a potom bol znova skoncentrovaný na pevný produkt. Táto pevná látka bola potom premytá THF, čím sa získal 2-izopropyl-5-metoxy-6-nitrobenzimidazol.

Výťažok: 29 g.

Príprava 37

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (57)

Pri tomto postupe bol použitý 2-izopropyl-5-metoxybenzimidazol (50 g), ktorý' bol rozpustený v 150 ml TFA, načo bolo k tejto reakčnej zmesi pridaných 5 ml 90 %-nej kyseliny dusičnej. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase cez noc, použité rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu a získaný zvyšok bol neutrálizovaný na pH 7 pomocou nastaveného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tento zvyšok bol potom extrahovaný etylacetátom (štyri podiely po 100 ml). Jednotlivé etylacetátové frakcie boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený síranom sodným a skoncentrovaný, pričom sa získal tmavý zvyšok. Chromatografickým spracovaním tohto zvyšku (ako eluačné činidlo bol použitý 3 % metanol v metylénchloride) bol získaný 2-izopropyl-4-nitro-5-metoxybenzimidazol vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 24 g. Týmto postupom sa rovnako pripravilo 25 g 2-izopropyl-5-nitro-6-metoxybenzimidazolu.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené, bola pripravená nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (57): 2-metyl-4-mtro-5-metoxybenzimidazol a 2-metyl-5-mtro-6-metoxybenzimidazol.

C.

V alternatívnom vyhotovení bol použitý roztok obsahujúci 2-izopropyl-5-metoxybenzimidazol (50 g) v kyseline trifluóroctovej (150 ml), pričom k tomuto roztoku bola pri teplote okolia pridaná dýmivá kyselina dusičná (15 ml). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase cez noc, načo bolo použité rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a získaný zvyšok bol spracovaný uhličitanom draselným. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, organická vrstva bola usušená a skoncentrovaná, pričom bola získaná zmes regioizomérov 2-izopropyl-6-metoxy-5-nitrobenzimidazolu a 2-izopropyl-4-nitro-5-metoxybenzimidazolu (v pomere 3:1). Tieto regioizoméry boli oddelené chromatografickou metódou (ako eluačné činidlo bolo použitý 3 % metanol v metylénchloride), pričom týmto spôsobom sa získal 2-izopropyl-6-metoxy-5-nitrobenzimidazol. Výťažok: 24 g.

Príprava 38

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (58)

A.

Podľa tohto postupu bol roztok obsahujúci 2-izopropyl-6-metoxy-5-nitrobenzimidazol (použitých 17 g) v koncentrovanej kyseline bromovodíkovej HBr (300 ml) zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v čase 7 hodín, načo sa použité rozpúšťadlo odstránilo s použitím vákua. Získaný zvyšok bol spracovaný uhličitanom draselným a potom bol tento podiel extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola usušená a skoncentrovaná, pričom týmto spôsobom sa získal požadovaný 2-izopropyl—6-hydroxy-5nitrobenzimidazol a rovnako i hydrobromidový adičný produkt (v približnom pomere 2:1).

B.

Podobným spôsobom ako bolo opísané, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (58): 2-metyl-6-hydroxy-5-nitrobenzimidazol, 2-metyl-5-hydroxy-4-nitrobenzimidazol a 2-izopropyl-5-hydroxy-4-nitrobenzimidazol.

Príprava 39

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (59)

A.

Podľa tohto postupu bol použitý roztok, ktorý obsahoval 2-izopropyl-6-hydroxy-5-nitrobenzimidazol a hydrobromidový adičný produkt (v množstve 15 g), N-terc.-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín (použitých 17,7 g), PPh₃(použitých 23,1 g) a THF (150 ml), pričom k tomuto roztoku bol pri teplote miestnosti pridaný DEAD (14 ml). Po 4 hodinách bolo použité rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a z takto získaného surového produktu bola požadovaná látka získaná chromatografickým spracovaním (ako eluačné činidlo bol použitý 3 % metanol v metylénchloride), pričom týmto spôsobom sa získal požadovaný 2-izopropyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-6-nitrobenzimidazol.

Výťažok: 16,5 g.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (59): 2-metyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-nitrobenzimidazol, 2-metyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-4-nitrobenzimidazol a 2-izopropyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-4-nitrobenzimidazol.

Príprava 40

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (60) A.

Podľa tohto postupu bol použitý roztok, ktorý obsahoval 2-izopropyl-6-(N-terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy-5-nitrobenzimidazol (použitých 16,5 g) v DMF (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol pridaný pri teplote 0 °C hydrid sodný NaH (použitých 2,45 g). Po 40 minútach bol k tejto reakčnej zmesi pridaný 7-brómmetyl-2-naftonitril (v množstve 11 g) a táto reakčná zmes bola potom uchovávaná v mrazničke (pri teplote -35 °C) v čase cez noc. Táto reakčná zmes bola potom spracovaná etylacetátom a vodou a organická vrstva bola usušená a skoncentrovaná za vzniku oleja. Požadovaný produkt bol izolovaný s použitím 2 % metanolu v metylénchloride na silikagéli, pričom týmto spôsobom sa získala zmes 1-(4-kyanonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-nitrobenzimidazolu a 1-(4-kyanonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-6-nitrobenzimidazolu (v pomere 2,5 : 1, výťažok celkom 16,5 g).

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (60):

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(terc. -butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-nitrobenzimidazol,

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-7-nitrobenzimidazol a

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-7-nitrobenzimidazol.

Príprava 41

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (61)

A.

Podľa tohto postupu bol použitý 1 -(4-kyanonaft- 1-yl)metyl-2-izopropyl-7-nitro-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol (v množstve 12 g, čo je 21 mmólov alebo 1 ekvivalent), ktorý bol rozpustený 400 ml suchého pyridínu a k tomuto roztoku bol potom pridaný dihydrát chloridu cínatého (použitých 71 g, čo je 315 mmólov alebo 15 ekvivalentov), čím sa vytvorila veľmi jemná suspenzia. Táto suspenzia bola potom zahrievaná pri teplote 50 °C počas 14 hodín. Použitý pyridín bol odstránený odstripovaním a získané soli boli triturované v 1 litri etylacetátu. Tieto boli potom odstránené filtráciou cez celit, pričom filtrát bol skoncentrovaný a týmto spôsobom bol pripravený hnedý olej. Chromatografickým spracovaním tohto oleja (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánu v pomere 3 : 2) bol získaný požadovaný l-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-amino-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol vo forme červenohnedej peny.

Výťažok: 7,6 g (67 %).

B.

V alternatívnom vyhotovení bol použitý roztok obsahujúci l-(4-kyanonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-6-nitrobenzimidazol a l-(4-kyanonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-nitrobenzimidazol (v množstve 16,5 g) v trietylamíne (100 ml) a pyridínu (50 ml), pričom k tomuto roztoku bol potom pridaný hydrát chloridu cínatého SnCl₂.H₂O (v množstve 32,7 g). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 60 °C v čase 3 hodiny, načo bolo použité rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. Pevná látka bola potom premiestnená do etylacetátu a tento podiel bol sfiltrovaný. Použitý etylacetát bol potom odstránený vo vákuu a požadovaný produkt bol izolovaný s použitím chromatografického postupu na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo bol použitý 5 %-ný metanol v metylénchloride, týmto produktom bol 1 -(4-kyanonaft-1-yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-aminobenzimidazol.

Výťažok: 5,7 g.

C.

Podobným spôsobom ako je uvedené, bola pripravená nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (61):

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-aminobenzimidazol.

Príprava 42

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (62) A.

Podľa tohto vyhotovenia bol použitý 1 -(4-kyanonaft-1-yl)metyl-2-izopropyl-7-amino-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol (v množstve 5,5 g, čo je 10 mmólov alebo 1 ekvivalent), pričom táto látka bola rozpustená v 50 ml suchého DMF a k tomuto roztoku bol potom pridaný metylester kyseliny brómoctovej (1,2 ml, čo je 12 mmólov alebo 1,2 ekvivalentu) a potom uhličitan draselný (1,4 g, čo je 1,2 ekvivalentu). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 20 °C v čase 2 dni. Chromatografickou analýzou v tenkej vrstve bolo zistené, že reakcia prebehla takmer úplne. Táto reakcia bola potom spracovaná vodou a etylesterom kyseliny octovej. Použitý etylacetát bol odstránený vo vákuu a takto získaný produkt bol izolovaný chromatografickou metódou (ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 2),

SK 282767 Β6 pričom týmto spôsobom sa získalo 5 g l-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-((metoxykarbonyl)metyl)amino-6-(N-(terc.butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu s malým podielom diadičného produktu.

B.

V alternatívnom vyhotovení bola použitá suspenzia obsahujúca 1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-ízopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-aminobenzimidazol (v množstve 500 mg), uhličitan draselný (642 mg) a DMF, pričom k tejto suspenzii bol pridaný metylester kyseliny 4-brómmetylbenzoovej (212 mg). Po dvoch dňoch, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri teplote okolia, bola táto zmes spracovaná etylacetátom a vodou. Organická vrstva bola usušená a získaný produkt bol izolovaný na silikagéli s použitím 2 % metanolu v metylénchloride, pričom týmto spôsobom sa získal požadovaný 1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-(N-(4-metoxykarbonylbenzyl)amino)benzimidazol.

Výťažok: 440 mg.

C.

Podobným spôsobom ako je uvedené, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (62):

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)-5-(N-(2-metoxykarbonyletyl)amino)benzimidazol,

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbony l)piperidín-4-yloxy)-5-(N-( 1 -metoxykarbony 1- í -metyletyl)amino)benzimidazol,

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(terc.-butoxykarbony])piperidín-4-yloxy)-5-(N-(4-metoxykarbonylbenzyl)amino)benzimidazol a

-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)-5-(N-(4-metoxykarbonylbenzyl)amino)benzimidazol.

Príklad 1

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (la) A.

Podľa tohto vyhotovenia bola použitá suspenzia obsahujúca 1 -(4-kyanonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol a l-(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol (v množstve 320 mg, čo je 62 mmólov) a etanol (10 ml), pričom táto suspenzia, ochladená na kúpeli ľadu a acetónu, bola prebublávaná plynným chlorovodíkom. Po nasýtení tohto roztoku bola reakčná nádoba utesnená a teplota bola udržiavaná na 5 °C počas 16 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo potom odstránené s použitím vákua. Získaný zvyšok bol rozpustený v etanole (20 ml). Tento roztok bol potom ochladený na kúpeli ľadu a acetónu, načo bol týmto roztokom prebublávaný plynný amoniak. Reakčná nádoba bola potom utesnená, načo bola zahrievaná pri teplote 80 °C v čase 4 hodiny. Použité rozpúšťadlo bolo odstránené. Táto reakčná zmes bola potom spracovaná metódou HPLC (vysoko účinná kvapalinová chromatografia) v kolóne C¹⁸ Dynamax s použitím 5 20 % acetonitrilu vo vode (gradientová eluácia) a 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, pričom týmto spôsobom bola pripravená difluóracetátová soľ 1-(4-amidinonaft-i-y l)metyl-2izopropyl-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazolu:

¹H NMR (300 MHz. DHSO) S :

9,40	(s, 2H).	9.20	(S. 2H),	8,60	(br s, 2H),
8.40	(s, 1H),	8,18	(d. 1K) ,	8,14	(d. 1H).
7,90	- 7,75 (n	. 3H).	7,60 (m.	1H),	7,40 (s. 1H),
7,25	(dd, 1H),	6,05	(s, 2H),	4,70	¹ (>, 1H) .
3,65	(septet.	1H) ,	3.30 - 3.20	¹ (,	2H). 3,15-3,00	(«
2.18	- 2,00 (tn	. 2H).	1,90 - 1,	80 (m	i. 2H) , 1,40 (d,	6H) :

a difluóracetátová soľ 1-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazolu:

NMR (300 MHz, DMSO) 8 ;

9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H),

8,40 (s, 1H), 8,18 (d, 1H),

7,90 - 7,75 (m, 3H). 7,65 -

6,05 (s, 2H). 4,70 (n, 1H), 3

3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,15 ·

2,18 - 2,00 (m, 2H), 1.85 ·

8,60 (br s, 2H) ,

8,14 (d, 1H),

7.60 (m. 2H), 7,25 (dd, 1H) .

(septet, 1H),

3,00 (m, 2H), • 1,70 (m. 2H), 1,35 (d, 6H);

B. Podobným spôsobom ako je uvedené, bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

‘H NMR (300MHz, DMSO)6:

9,40	(s.	2H) ,	9,20	(s,	2H) ,	8,60	(br s, 1H),
8,40	(s.	1H) ,	8.18	(d.	1H),	8,10	(s. 1H),
7,95	(s.	1H).	7,85	(d.	1H).	7,75	(d. 1H),
7,65	(d.	1H),	7,40	(s.	1H),	7,20	(dd, 1H),
5,95	(s,	2H),	4,70	(m,	1H),	3,30	- 3,00 (m, 6H)
2,18	- 2	,00 (m.	2H) ,	1	.85 -	1,70 (n	i, 4H) ,
0,90	(t.	3H) ;

-(4-amidinonafl-1 -yl)metyl-2-propyl-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

¹H NMR (300 MHz, DMSO) 5 :

9.40 (S, 2H), 9.20 (s. 2H). 8.60 (br s. 2H),

8.40 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8,14 (d, 1H),

7.90 - 7,80 (m. 3H), 7,65 (d, 1H) . 7,60 (s, 1H),

7,25 (dd. 1H), 6,00 (s, 2H), 4,70 (m, 1H),

3,30 - 3.00 (m. 6H). 2,18 - 2,00 (m. 2H),

1,85 - 1,70 (m. 4H), 0,90 (t. 3H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-metoxy-6-(piperidín-4-y loxy)benzimidazol:

NMR (300 MHz, DMSO) í :

9,40	(S, 2H).	9,20	(s, 2H),
8,40	(s, 1H).	8.18	(d, 1H).
7,80	(d. 1H),	7,75	(s, 1H),
7,20	(s, 1H),	6.85	(s. 1H),
4,70	(m, 1H),	4,05	(s, 3H),
3,30	- 3,25 (n,	2H).	3,15 -
2,18	. 2,00 (n,	2H) .	1,90 -

8.60 (br s, 2H).

8.14 (d. IM),

7.60 (d. 1H).

6.00 (s, ZH).

3.60 (septet, 1H), ,05 (a. 2H).

,80 («. 2H), 1,35 (d, 6H) ;

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-mctoxy-5-(piperidín-4-y loxy)benzimidazol:

'H NMR (300 MHz, DMSO) δ:

9.40	(s,	2H)	. 9,20	(s, 2H), 8,60	(br s, 2H),
8,40	¢3,	1H)	, 8.18	(d. 1H). 8.14	(d. 1H).
7.80	(d.	1H)	. 7,75	(s, 1H), 7.60	(d. 1H),
6,97	(s.	1H)	. 6,80	(s, 1H), 6,05	(s, 2H),
4,80	(n.	1H)	. 3,85	(s, 3H), 3,65	(septet,	1H),
3.30	- 3	.25	(W. 2H) .	3,20 - 3,05 (a	1, 2H),
2.18	- 2	.00	(m. 2H).	1,90 - 1,80 (n	1, 2H) ,	1,40

l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz. DMSO) l :

9.40 (s, 2H),	9,20 (s. 2H), 8,60 (br s. 1H),
8,40	(s. IH),	8.18	(d, IH), 8,10 (s, IH),
7, 90	- 7,75 (m,	3H),	7,70 (d, IH), 7,5B (s. IH) ,
7,20	(dd. IH),	5.95	(s, 2H), 4,70 (m, IH),
3.30	- 3,20 (m.	2H) ,	3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,80 (s,
2,10	- 2,00 (m.	2H),	1,85 - 1,75 (m, 2H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(piperidin-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz, DMSO) £ :

9,40	(s,	2H),	9,20	(s.	2H) ,	8,60	(br s. IH).
8.40	(s.	IH),	8.18	(d.	IH),	8.10	(s, IH),
7,99	(s.	IH).	7,95	(d.	IH),	7,75	(d. IH),
7.65	(d,	IH),	7,40	(s.	IH) ,	7,20	(dd. IH),
5,95	(s.	2H),	4,80	(m.	IH),	3,30	- 3.20 (n, 2H)
3,10	- 3	>00 (n,	2H) .	2.	90 (s,	3H),	2,10 - 2,00
1.95	- 1	,85 (m,	2H) ;

-(4-amidinonaft-1 -y l)metyl-6-(piperidín-4-y loxyjbenzimidazol:

^XH NMR (300 MHz, DMSO) £ :

9, SO

8,60

7,90

6,00

3,20 (s, IH), 9,40 (s, 2H), 9.20 (s. 2H), (br s. 2H), 8,40 (s, IH), 8,20 - 8.00 (m. 3H) .

- 7,75 (m,	3H),
(s, 2H),	4,70
- 3,00 (m,	2H) ,

7.60 (s, IH). 7,25 (dd, IH), (u, IH), 3.30 - 3,20 (., 2H),

2.20 - 2.00 (m, 2H),

1.85 - 1,75 (i, 2H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-5-(piperidín-4-yloxy)benzi· midazol:

^XH NMR (300 MHz. DMSO) £ :

9,80 (s. IH), 9,40 (s. 2H). 9,20 (s, 2H),

8,60 (br S. 2H), 8,40 (s. IH), 8,20 - 8,00 (n, 3H),

7,90	- 7,75	(m, 3H),	7,45 (s, IH),	7,20	(dd, 1H)
6,00	(S, 2H)	. 4,80	(m. IH), 3,30 ·	3.20	(m, 2H),
3,20	- 3,00	(m, 2H) ,	2,20 - 2,00 (w.	, 2H) ,
1,90	- 1,70	(m, 2H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(aminokarbonyl)metoxy-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(aminokarbonyl)metoxy-5-(piperidm-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(karboxy)metoxy-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)mety l-2-metyl-6-(piperidín-3 -yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-aminokarbonyletyl)-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-karboxyetyl)-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-etyl-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

¹H NMR (300 MHz. DMSO) t :

9,40	(s, 2H).	9.20	(s,	2H) .	8.60	(br s, IH),
8.40	Cs. IH).	8.15	(d.	IH),	8.10	(d, IH),
7.90	(s, IH).	7,85	(d,	IH),	7.75	(d, IH),
7,60	(d, IH).	7,40	(s.	IH),	7.20	(dd, 1H),
6.00	(s. 2H),	4,70	(«.	1W).	3.30	- 3.00 (b, 6H)
2.10	* 2,00 (.	2H) ,	1.	»90 -	1.70 (n	i. 2H), 1.35

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(karboxy)metoxy)-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-6-(N-(piperidín-4-yl)-N-(4-metoxykarbonylbenzyl)amino))benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-6-(N-(piperidín-4-yl)-N-(4-karboxybenzyl)amino)benzimidazol a l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-6-(N-(piperidín-4-yl)-N-(2-metoxykarbonyl)etyl)amino)benzimidazol.

Príklad 2

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) A.

Podľa tohto vyhotovenia bol použitý roztok, ktorý obsahoval 1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol a 1-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol vo forme zmesí týchto zlúčenín v pomere 1 : 1 (celkom 288 g, čo je 0,65 mmólov) a metanol (5 ml), pričom do tohto roztoku bol potom pridaný trietylamín (použité 0,54 ml, čo je 3,90 mmólov) a etylacetimidát (použité 320 mg, čo je 2,60 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 26 hodín, načo bola skoncentrovaná. Takto získaná reakčná zmes bola rozdelená metódou HPLC (vysoko účinná chromatografická metóda) v kolóne C¹⁸ Dynamax, pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes 1 až 20 % acetonitrilu vo vode (gradientová eluácia) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, pričom týmto spôsobom bola pripravená difluóracetátová soľ 1-(4-amidinonaft-l-yl)mety 1-2-izopropyl-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu:

a difluóracetátová soľ 1 -(4-amidinonaft-l-yl)mety 1-2-izopropyl-5-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazolu:

^XH NMR (300 MHz, DMSO) £ :

9,40	(s, 2H),	9,20	(s, 2H),	9,10	(s, IH).
8,60	(s, IH).	8,40	(s, IH),	8,20	- 8.00 (m, 2H),
7,90	* 7,75 (ra.	3H),	7,60 (dd,	IH),	7,40 (s, IH),
7,25	(dd, IH),	6,00	' (S, 2H),	4,80	¹ (n, IH),
3,80	- 3,65 (ra.	3H),	3,55 (n.	2H),	2,30 (s, 3H) ,
2,10	(», 2H),	1,80	(o. 2H),	1,40	(d, 6H);

^XH NMR (300 MHz. DMSO) £ :

9,40	(S.	2H)	. 9,20	ís. 2H),	8,50	(br s. IH).
8,40	(s.	IH).	. 8.20	• 8.05 (	>. 2H).	7.90 -	7,80	(m. 3H)
7.65	(d.	IH) ,	. 7.60	(s. IH).	7.25	(dd. 2H)
6,00	(s.	2H),	, 4.70 (i	i. 1H),	3,30 -	3,00 (o.	6H) .
2,10	- 2	,00 <	[m. 2H).	1,90 -	1.70 (n	a. 2H) .	1.35	(x. 3H)

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-etyl-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

NMR (300 MHz. DMSO) S :

9,40 (*. 2H). 9.30 (s. 2H), 9.15 (s, 1H),

8.60 (s. 1H). 8.40 (s. 1H). 8.20 - 8.05 (m. 2K).

7.90 · 7.75 (n. 3H). Ί,65 (d, 1H) , 7.60 (*. 1H).

7.25 (dd. 1H), 6,00 (β. 2H), 4,80 (. 1H) ,

3,80 - 3.65 2H). 3.60 - 3,50 (β. 2H), 2,90 (s. 3H).

2.25 (s. 3H). 2.10 - 2,00 (·. 2H), 1.80 - 1.65 («. 2H).

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz. DMSO) S :

9,40 (s, 2H).	9,20 (s, 2H),	9,10
8,60 (s, 1H),	8,40 (s, 1H).	8,20
7,95 (s, 1H),	7,80 (d, 1H),	7,70
7,65 (d, 1H),	7,40 (s, 1H),	7,20
5,95 (s, 2H).	4,80 (π, 1H),	3,85
3.60 - 3,50 (m.	2H). 2.90 (s.	3H).

(s. 1H),

- 8,00 (n, 2H).

(d. 1H), (dd, 1H) ,

- 3.65 (n, 2H),

2,25 (s, 3H),

2,10 - 2,00 (m, 2H). 1.95 - 1.85 (m, 2H):

^XH NMR (500 MHz, DMSO) S :

9,40	(s, 2H).	9,10	(m. 3H),	8.60	(s. 1H),
8.30	(s. 1H),	8.18	(d. 1H).	8.10	(d, 1H),
7.80	(d. 1H),	7.70	-7,60 (m, 2H).	7.45 (d.	1H).
7,40	(z. 1H),	7,20	(d, 1H).	6,00	(s. 2H).
4,60	(z, 1H).	3.ÄD	- 3.70 (n,	2H).	3.60 -	3.50	2H),
2,30	(s, 3H),	2,20	- 2,00 (®,	2H) ,	1,90 -	1,60	(m, 2H),
1.60	(s. 9H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)mety l-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz. DMSO) 6 :

9,70	(a. 1H).	9,45	(s. 2H).	9,30	(s. 2H).
9,20	(s, 1H),	8,60	(S. 1H),	8,40	(S. 1H) ,
8.25	- 8,18 (n.	2H) ,	8,10 (s,	1H).	7,90 -	7,80	(n, 3H),
7,60	(s. 1H).	7,30	(dd, 1H),	6,00	(s, 2H)
4,80	(». 1H).	3.85	-3.70 (,	2H),	3.60 -	3.50	(n, 2H),
2.35	(s. 3H).	2,15	- 2,05 (»,	2H).	1,95 -	1.85	(m. 2H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-3-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)mety l-5-(N-( 1 -iminoety l)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz, DMSO) 6 :

9,50 (s, 2H),

8.80 (s, 1H).

7.80 (dd. 2H)

5,90 (s. 2H).

2.80 (s. 3H).

9,45 (s. 2H) ,

8.40 (s, 1H).

7,60 (dd, 2H).

4,80 (m. 1H),

1.95 - 1.50 (m

9,30 (d, 1H),

8.20 (dd. 2H),

7,20 (d, 1H).

3,90 - 3.40 (b, 4H),

6H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-etyl-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz. DMSO) t .

9,40 (s, 2H),	9,30 \|	(s, 2H). 9,15 (s, 1H),
8,60	(s. 1H),	8,40 (	>, 1H), 8,20 - 8,05 (·, 2H),
7.90	- 7.75 (n.	3H).	7,65 (d, 1H). 7,60 (s, 1H).
7,25	(dd, 1H),	6,00	(S, 2H), 4,80 (n. 1H).
3,80	- 3.65 (n,	2H),	3,60 - 3,50 (z, 2H), 3.20 (q.	2H)
2.25	(s. 3H),	2,10 -	2.00 (z, 2H). 1,80 - 1.65 (m.	2H).
1,25	(t. 3H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-etyl-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz, DMSO) S :

9.80 (s, 1H). 9,40 (s. 2H), 9,20 (s, 2H),

9,10 (s, 1H). 8,60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),

8,15 - 8.00 (m, 3H). 7,90 - 7,75 (n, 3H), 7,45 (s. 1H) ,

7.20 (dd. 1H). 6.00 (s. 2H), 4,80 (η, 1H).

3.80 - 3,70 (·. 2H), 3.60 - 3,45 (m. 2H), 2.30 (s. 3H) .

2.20 - 2,00 (z, 2H). 1.90 - 1,70 (m, 2H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-6-(N-(1 -iminoetyl)piperidín-4-y loxy)benzimidazol:

N NMR (300 MHz. DMSO) S :

9.40	(s.	2H) .	9,20	(s, 2H), 9.18 i	(s. 1H),
8.60	(s,	1H),	8,40	(», 1H), 8,18 i	(d, 1H).
8.14	(d.	1H),	7.90	-7,80 (m, 3H),	7,65 (d. 1H),
7,60	(.	1H),	7,25	(dd, 1H), 6,00 (s	. 2H),
4,80	(n.	1H) ,	3,80	-3,65 (n, 2H).	3.60 - 3.40 (n. 2H)
3,20	(t.	2H),	2.30	(s. 3H). 2.18 ·	. 2,00 (n. 2H),
1,85	- 1.	.70 (m.	2H),	0,90 (t. 3H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-5-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-y loxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz. DMSO) 8 :

9,40	(s.	2H),	9,20	(s. 2H).	9.18	(s.	1H).
8,60	(s.	1W).	8,40	(s. 1H).	8.15	(d.	1H).
8,10	(d.	1H>,	7,90	(s, 1H),	7,85	(d,	2H),
7.65	(d.	1H).	7,40	(s. 1H),	7.20	(dd,	1H),
6.00	<3.	2H) .	4.80	(». 1H) ,	3,80	- 3,	65 (m. 2H).
3,60-	•3,50	(m.	2H) ,	3,25 (9,	2H) .	2,3	0 (s, 3H),
2.10-	2,00	(.	2H),	1,90 - 1	,70 (tn.	2H)	. 1.40 (τ.

^XH NMR (300 MHz,	. DMSO)	8 t
9,40	(s,	2H).	9.20	(s, 2H).	9.18	(s.	1H),
8.60	(s.	1H).	8,40	(s, 1H),	8,15	(d,	1H),
B, 10	(d.	1H).	7,90	(s. 1H).	7,80	(d.	1H),
7,70	(d.	1H) ,	7,63	(s. 1H).	7,40	(s.	1H).
7,20	(dd.	1H),	6.00	(s. 2H).	4.80 (m	. 1H).
3,80	- 3.	65 (n,	2H) .	3.62 -	3.50 (n.	2H),
2,30	(s.	3H).	2.20	- 2.00 (m	. 2H).	1,	.85

1,00 (z. 3H);

3.23 (t,

1.70 (m.

2H).

4H),

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-t-butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-sek.-butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (500 MHz	. DMSO) S :
9,40 (s. 2H),	9,20 (s, 2H). 9.18 (s, 1H),
8,60 (s, 1H),	8.40 (s, 1H), 8,18 (d. 1H).
Ô.10 (d. 1H),	7,80 - 7,77 (z, 2H) . 7.70 (d. 1H).
7,59 (s, 1H).	7,25 - 7.20 (z. 2H). 6.00 (s. 2H).
4,60 (m. 1H),	3,70 - 3.60 (z, 2H). 3.50 - 3.40 (m, 2H) ,
2,30 (s. 3H),	2.00 - 1,90 (z. 2H). 1.75 - 1.60 (z. 2H),
1,48 (s. 9H);

^XH NMR (300 MHz, DMSO) S :

9,40 (s. 2H).

8,60 (s. 1H),

8.10 (d. 1H).

7.59 (s. 1H).

4.80 (z. 1H),

3.10 (d. 2H) ,

9.20 (s. 2H), 9.18 (s. 1H).

8,40 (s. 1H). 8.18 (d. 1H).

7.90 - 7,77 (m. 3H), 7.65 (d, 1H) .

7,25 (dd. 1H). 6.00 (s. 2H),

3.80 - 3.70 (n. 2H), 3.60 - 3.50 (n. 2H).

2.30 (s. 3H). 2.18 - 2,00 (m. 3H).

1,85 - 1.70 (z. 2H).

0.90 (d, 6K);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-t-butyl-5-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-sek.-butyl-5-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz,	DMSO)	e :
9,40	(*.	2H),	9.20	(s.	2H),	9.18	(s.	IH).
8.60	(s-	1H),	8,40	(5.	IH) ,	S.18	(d.	IH) .
8,10	(d.	IH).	7.90	(s.	IH).	7.85	(d.	IH) ,
7.70	(d.	IH).	7.60	(d.	IH),	7.45	(s.	IH).
7,20	(d.	IH),	6.00	(s.	2H) .	4.80	(·.	1H) ,
3.80	- 3	,70 (·	2H).	3	.60 -	3.50 (	. 2h:	).
2.30	(s.	3H).	2.18	- 2	.00 (	·. 3H).	1.85	- 1.

0,95 (0, 6H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)mctyl-2-n-butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz,	DMSO)	S :
1,70	(m,	4H).	2,25	(s,	3H),	2,BO	(s,	3H) ,
3,20	(m,	2H>,	3,50	(s.	3H).	3,90	(m.	IH),
4,10	(n,	2H) ,	4,15	(s.	2H) ,	5,90	(s,	2H) ,
7,00	(s,	IH),	7,05	(d.	IH),	7,60	(d.	IH) ,
7,70	(d,	IH).	7,80	(d,	IH),	7,90	(s.	IH),
8,10	(d.	IH),	8,15	(d.	IH),	8,40	(s.	IH).
8,50	(s.	IH),	9,10	(s.	IH),	9.15	(s.	2H).

9,40 (s, 2H);

¹H NMR (300 MHz, DMSO) £ :

9,40	(s. 2H).	9.20	(s. 2H). 9,18	(3, IH).
8.60	(3. LH),	8.40	(s. IH), 8.18	(d, IH),
8.10	(d, IH).	7,90	- 7,80 (m, 3H),	7.70 -	7,60	(®.	2H),
7.25	(dd, LH),	6,00	(S. 2H), 4,80	(o. IH).
3,80	- 3,70 («.	2H),	3,60 - 3,50 (m.	2H).	3.20	(t.	2H).
2.30	(s. 3H).	2.18	- 2,00 (m, 2H).	1.85 -	1.60	(».	2H).
1.40	(m. 2H),	0.90	(τ. 3H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-mety l-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-((aminokarbonyl)metyl)amino)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-n-butyl-5 -(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR	(300 MHz,	, DMSO)	3 :
9,40	(s	. 2H>,	9.20	(s. 2H).	9,18	(s.	IH).
8,60	(s	. LH),	8,40	(s. IH).	8.18	(d.	IH).
8,10	(d	. IH).	7,90	(s, IH).	7.83	(d.	IH).
7.75	(d	. IH),	7,60	(d, LH).	7.40	(s.	IH),
7.20	(d	. IH).	6.00	(S. 2H),	4,80	(».	IH).
3.80	- 3,70 (n,	2H),	3.60 -	3.50 (n.	2«:	).	3,25 (t. 2H)
2.30	(s	. 3H).	2.18	- 2.00 (s	. 2H) ,	1	,85 -	1.65 (. 4H)

^XH NMR (300 MHz,	DMSO)	δ
1,80	(m. 4H).	2,25	(s.	3H) ,	2,80	(s.	3H).
3,25	(». 2H) ,	3,80	(=.	2H).	3,95	(m.	IH).
4,15	(m. 2H) ,	5,90	(s.	2H).	5,90	(s.	2H).
7,00	(d, IH),	7,10	(s.	IH),	7,40	(br	s, IH),
7,60	(d. IH),	7,70	(d.	IH).	7,83	(d.	IH).
7,95	(s, IH),	8.10	(d.	IH).	8,15	(d.	IH).
8,40	(s, IH),	8,55	(s.	IH).	9,10	(s.	IH).
9,15	(s, 2H),	9,40	(s.	2H);

-(4-amidinonaft-l -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(3-karboxypropyl)amino)benzimidazol:

1,40 (m, 2H). 0.95 (t. 3H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-karboxyctyl)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

¹H NMR :

9,45 (s, 2H),

8,60 (s, IH),

7,80 (d, IH),

7.10 (d, IH), 3,70 (m, 2H).

3.10 (m. IH).

9.39 (s, 2H),

8.40 (s, IH).

7,70 (dd, 3H)

5.90 (s, 2H),

3,50 (m, 2H),

2.90 (t, 2H),

9.20 (s. IH),

8,10 (dd. 2H)

7.45 (s. IH).

4,70 (π. IH),

3.30 (τ, 2H),

2.30 (s. 3H), ^lH NMR (300 MHz, DMSO) 8 :

1,60	(τπ.	2H) ,	1,80	(m,	4H),	2,20	(m, 2H)
2,25	(s.	3H).	2,80	(s,	3H).	3,20	(m, 4H)
3,95	(m,	IH).	4,10	(m,	2H) ,	5,90	(s. 2H)
7,15	(m.	2H) ,	7,65	(d,	IH),	7,70	(d, IH)
7,80	(d.	IH).	7,95	(s.	IH),	8,10	(d, IH)
8,15	(d,	IH),	8,40	(s,	IH).	8,58	(s. IH)
9.10	(m,	3H) ,	9,20	(s.	2H) ;

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-karboxyetyl)-5 -(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-(metoxykarbonyl)propyl)amino)-benzimidazol:

¹H NMR :

9.45 (s, 2H),

8,85 (s, 1H),

7.80 (m, 2H).

7.10 (d, IH),

3.80 (m, 2H),

3.10 (ro, IH),

2.10 (m, 2H),

9.40 (s, 2H),

8.40 (s. IH),

7,65 (dd, 2H)

5.95 (s, 2H).

3,50 (m, 2H),

2.95 (π, 2H) ,

1,75 (n, 2H);

9.20 (s, IH),

8.10 (dd, 2H)

7,40 (s, IH),

4,85 (m, IH),

3,25 (ra. 2H),

2.30 (s, 3H),

0,80	(d.	3H),	1,60	(»,	4H),	2,20	(s.	3H),
2.40	(ra.	IH).	2,80	(s.	3H),	3.10	(m.	3H),
3.30	(m.	IH),	3,40	(s.	3H).	3,90	(m.	2H),
4,05	(®.	IH).	5,85	(d.	IH).	5,90	(d.	IH),
7,10	(d.	IH),	7,20	(d.	IH),	7,60	(d.	1H>.
7,65	(d.	IH),	7,80	(d.	IH),	7,90	(s.	IH),
8,05	(d.	IH),	8,10	(d.	IH).	8,35	(s,	IH),
8,50	(n.	1H).	9,05	(br	s. IH).	9.1	0 (s, 2H)
9,40	(s,	2H) ;

l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-(2-aminokarbonyletyl)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-karboxy)propyl)amino)benzimidazol:

¹H NMR :

9,42 (s. 2H),

8,60 (s, IH),

7,85 (d. IH), 7,45 (s. IH).

5,90 (s, 2H),

3,50 (π, 2H),

2,00 (m, 2H),

9,35 (s, 2H).

8,40 (s. IH),

7.70 (n, 3H),

7,10 (d, IH),

4.70 (ra, IH).

3,20 (m, 3H),

1.70 (m, 2H);

9,20 (s, IH),

8,10 (dd, 2H)

7,50 (s, IH),

7,00 (s, IH),

3.70 (b, 2H),

2,80 (t. 2H).

fri NMR (300 MHz. DMSO) S
0,85 (d. 3H),	1,70	(».
2,30 (m. IH),	2.85	(s.
3.40 (m, IH).	3,90	(-.
5.85 (d. IH).	5.90	(d.
7.15 (d, IH),	7.60	(d.
7.80 (d. IH),	7,95	(».
8.10 (d. IH).	8,40	(s.
9.05 (br s. IH).	9,	10

4H),	2,20	(s.	3H).
3H).	3,10	(“.	3H).
2H),	4,10	(m.	IH).
IH).	7,15	(d.	IH).
IH).	7,65	(d.	IH),
IH).	8,05	(d.	IH).
M).	8,50	(s.	IH),
>. M),	9,	40 i	(s, 2H)

1-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)amino)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)mctyl-2-mctyl-6-(N-(N'-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-((metoxykarbonyl)metyl)amino)benzimidazol:

SK 282767 Β6 ¹H NMR (300 MHz, DMSO) S ·.

1,00	(d. 3H),	1,70	(m.	4H),	2,20	(s.	3H).
2,50	(m, 1H).	2,90	(s.	3H).	3,10	(n.	3H).
3,40	(m, 1H),	3,90	(m.	2H) .	4,10	(».	1H).
5,85	(s. 2H),	7,15	(d.	1H) .	7.20	(d.	1H).
7.55	(d. 1H).	7,60	(d.	1H).	7,80	(d.	1H).
7,95	(s, 1H),	8,00	(d.	1H),	8,05	(d.	1H).
8,40	(S, 1H),	8,50	<3.	1H),	9,05	(br	s. 1H).
9,10	(s, 2H) .	9.40	(s.	2H) ;

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -hydroxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaň-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(karboxy)-metoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-((aminokarbonyl)metoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz. DMSO) 8 :

9.60 (s, 2H),

8.60 (s, 1H),

4.70 (n, 1H),

2.70 (s. 3H) ,

9.30 (s. 2H). 9,12 (s. 1H).

8,40 - 7,30 (n. 10H), 5,90 (s, 2H)

4,60 (s, 2H), 3,80 - 3,40 (n, 4H),

2.30 (s. 3H), 2.12 - 1,80 (m. 4H);

ta NMR (300 MHz. DMSO) « :

S.50 (s, 4H). 9.20 (s. 1H), S,«5 (s, 1H).

8.40 - 7.20 (·. 9H). 5.92 (s, 1H), 5,88 (s, 1H).

4,80 (m, 0.5H). 4,70 (n, 0,5H). 3,80 - 3.45 (n, 4H),

2.90 (s. 1.5H). 2.80 (s, 1.5H), 2.30 (s, 3H),

2,10 - 1,70 (n, 4H) (saís dvou regioisonerú);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(aminokarbonyl)metoxy-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

¹H NMR (300 MHz. DMSO) 8 :

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(3-(metoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz	, DMSO)	8 :
9,65	(s. 2H).	9,30	(S. 2H),	9.16	(s, 1H),
8,60	(s. 1H).	8,40	- 7,40 (m,	12H),	5.90 (s,	. 2H),
5,30	(s, 2H),	4,70	(n, 1H), 3,	90 (s.	3H),
3,80	- 3,40 (m,	4H),	2,70 (s,	3H),	2,36 Cs,	3H),
2.20	- 1.80 (a.	4H);

9,46	(s, 4H),	9,21 (s. 1H), 8.70 (s. 1H).
8,40	- 7,38 (,	10H). 5,92 (s, 1H) .	5.88 (s. 1H).
4,82	(m. 0,5H),	4,76 (m, 0.5H),	4.62 (s. 1H),
4,52	(s, 1H),	3.80 - 3,40 (m, 4H),	2,80 (s, 1.5H)
2,78	(s, 1.5H),	2,25 (s, 1,5H),	2,23 (t, 1,5H),
2,16	-1.75 (n.	4H) (snís dvou regioisomerú) ;

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(karboxy)metoxy-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz. DMSO) í :

9.60 (s. 2H).
8,70	(s. 1H),
4,90	(s. 1H) ,
3,80	- 3,50 (m
2,15	• 1,70 (m

9.50 (s. 2H). 9,20 (s. 1H),

8.40 - 7.40 (m. 9H). 5,96 (s, 2H),

4.80 (s. 1H). 4,70 (in. 1H),

4H). 2,80 (s. 3H). 2.30 (s. 3H).

4H) (smée dvou regioisomerú.);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(4-(metoxykarbonyl)benzyloxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz, DMSO) S :

9.42	(s. 2H).	9,30	(s. 2H) ,	9.18	(s. 1H).
8,60	(s. 1H).	8,40	- 7.40 (m.	12H) .	5,90 (s, 2H)
5,35	(s, 2H).	4,70	(m. 1H),	3,90	(s. 3H).
3,80	- 3,40 (a,	4H),	2,70 (s,	3H),	2,30 (s. 3H),
2,10	- 1,70 (a,	4H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(4-(karboxy)benzyloxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(3-(karboxy)benzyloxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yJoxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz,	, DMSO)	8 :
9.40	(s. 2H),	9.10	(s, 1H), 9,05	(s, 2H),
8,60	(s. 1H),	8,40	- 7.40 (a, 12H),	5,90 (s	, 2H),
5,35	(s. 2H).	4,70	(b. 1H), 4,70	(m, 1H).
3,80	- 3,45 (a,	4H),	2,70 (s, 3H),	2,25 (s.	3H),
2.05	- 1.70 (a.	4H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(metoxykarbonyl)metoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz. DMSO) 8 :

9,45	(S,	2H) ,	9,10	(s, 3H).	8,60 (s, 1H),
8.40	- 7,	,40 (m,	8H),	5,90 (s.	2H) ,	5,00 (s,	2H) ,
4,70	(m.	1H),	3,70	(s. 3H),	3.60	(m, 4H).
2.80	(s.	3H).	2,30	(s. 3H).	2,10	- 1.80 (n,	4H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-( 1 -(aminokarbonyl)etoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

1H),

3H), ¹H NMR (300 MHz, DMSO) S :

9,42	(s.	2H).	9,30	(s.	2H) ,	9.18
8.60	(S.	1H).	8.18	- 7,	40 (n,	12H) ,
5,30	(s.	2H).	4,70	(m,	1H) ,	3,80
2,70	(s.	3H),	2,30	(s.	3H).	2,10

(s. 1H), 5.90 (s, 2H),

- 3.40 (m. 4H),

- 1.70 (u. 4H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -karboxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz, DMSO) 8 :

9.40 (s, 4H), 9,20 (s, 1H). 8.63 (s. 1H),

8.40 - 7,60 (m, 9H), 6,00 (s, 2H). 4,90 (m. 1H) .

3,70 (π. 4H). 2,70 (s. 3H), 2,30 (s, 3H).

2.05 - 1,80 (π. 4H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(l -(metoxykarbonyl)etoxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

ta NMR (300 MHz, DMSO) 8 :

9,45	(s.	2H).	9,30	(s, 2H),	9,20	(s.	1H),
8,60	(s.	1H),	8,40	- 7,35 (m,	8H).	5	.90 (s, 2H)
5,10	(m,	1H).	4,70	(m, 1H),	3,90	Cs,	3H),
3,70	(n.	4H).	2,76	(s, 3H),	2,30	Cs,	3H),
2,10	- 1	.80 (n.	4H),	1,60 (d,	3H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(1 -(karboxy)etoxy)-6-(N-( 1 -iminoety l)piperidín-4-yloxy)benzimidazo 1:

^XH NMR (300 MHz,	DMSO)	6 :
9,45	(s. 2H),	9,35	(S, 2H),	9,18	¢3, 1H)
B,60	(s, 1H).	8.40	• 7,30 (m.	8H) .	5,96	(». 2H),
5,00	(«. 1H),	4,70	(tu. 1H) ,	3,60	(m, 4H)
2.7B	(s. 3H),	2.30	(S, 3H),	2,10	•1,80	(B, 4H),

1,60 (d. 3H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-metoxy-6-(N -(1 -iminoetyl)piperidín-4-y loxy)benzimidazol:

^XH NMR :

9,38 (s, 2H).

8,80 (s, IH). 8,05 (d. IH), 7,70 (s, 1H)

5,95 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (d. 6H);

9,15 (s, 1HJ,

8.35 (s, 1H),

7.95 (d. IH).

7.60 (d, 1H)

5.00 (w, 1H).

2.00 (n. 2H).

9,05 (s, 2H),

8.10 (d. 1H).

7.80 (d, 1H).

7,50 (d. IH).

3.60 - 3.45 (m. 5H),

1.30 (d. 6H), *Η HMI (300 MHz, DMSO) í :

9,40	(».	2H).	9.20	(s.	2H) ,	9,18	(».	1H),
3,60	(s.	1H).	8,40	(s.	1H) ,	8.18	(d.	1H),
8.14	(d.	1H).	7.85	(d.	IH).	7,75	(».	1H).
7,60	(d.	1H),	7.25	(s.	IH),	6,80		1H).
6.00	(s.	2H).	4.80		1H),	4.10	(s.	3H).
3,BO	- 3	,65 (m,	2H).	3,	.60 -	3.45 (».	3H)		2.30	(s.	3H).
2.18	- 2,	.00 (m,	2H).	1.	.90 -	1,80 (n,	2H)		1.3S	(d.	6H) ;

-(4-amidinonaft-I-yl)metyl-2-izopropyl-7-metoxy-5-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

¹H NMR (300 MHz.	DMSO) β :
9,40	(s. 2H).	9,20	(s. 2H), 8.60	( br s, IH),
8,40	(S. IH).	8.20	- 8,10 (·. 3H),	7.90 - 7.80 (n, 3H)
7,65	(ΰ, 1H).	7.00	(s. 1H), 6.80	(3. 1H).
6.10	(·. 2H),	4,90	(·. 1H), 3.90	• 3,55 (n, 6H),
2,35	(». Mi).	2.20	- 2.10 (n. 2H),	2.00 - 1,80 (·, 2H).
1.40	(d. 6H):

1-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-5-(N-(4-karboxy)benzy lamino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol (zmes regioizomérov približne v pomere 1:1):

NMR (300 MHz, DMSO) S :

1,85	(m.	2H),	2.00	(π, 2H).	2.25 (s.	3H).
2,60	(s.	1,5H),	2,75 (s, 1.5H)	. 3.60	(b. 2H) ,
3,80	(m.	2H) ,	4,40	(s. 1H),	4.50 (s.	1H).
4,80	(m.	0,5H),	4,90 (m, 0,5H)	. 5,65	(s, 1H),
5,85	(s.	IH),	6,50	(s. 0.5H),	6.60 (s, 0.5H),
7,25	(d.	1H),	7,30	(s, IH),	7,40 (,	1H),
7.50	(s.	0.5H),	7,60 (d, 1H).	7,70 (d, 1H),
7.75	(d.	1H),	7.85	(d. 0,5H),	7,90 (d, 1H),
8.00	(d.	1H) ,	8,05	(d. 1H),	8,10 (d,	1H),
8,35	(d.	1H).	8,60	(s, 1H),	9,10 (s.	2H).
9.15	(s.	1H).	9,35	(s, 2H):

l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-4-(4-karboxypiperidín-l-yl)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonafl-1 -yl)metyl-2-metyl-7-nitro-6-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz,	DMSO)	δ :
9,45	(s. 2H).	9.38	(s. 2H),	9,20	(s,	1H).
8,65	(s. 1H).	8,42	- 7.30 (m.	8K) ,	5,	81 (s
4,90	(m, 1H),	3.60	(m. 4H),	2,60	(s,	3H).
2,23	(s. 3H),	2,10	(n. 2H).	1.80	(m.	2H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5 -(N-(2-karboxyprop-2-yl)amino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz, DMSO) S

1.25	(d. 6H),	1.55	(s. ÓH).	1,80	(m.	2H).
2.00	(n. 2H).	2.25	(s, 3H),	3,50	(n.	3H) .
3.70	(b, 2H),	4.80	(m, 1H).	5,95	(s.	2H) .
6,70	(s, 1H),	7.60	(b, 2H),	7,70	(s.	1H>.
7,80	(d, 1H),	8,05	(d, 1H),	8,10	(d,	1H>,
8,40	(s. 1H),	8,60	(s, 1H),	9.10	(S.	2H) ,
9,15	(s, 1H),	9,40	(s. 2H);

l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(4-karboxy)benzylamino)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

’-H NMR (300 MHz. DMSO) S :

1,20	(d. ÓH).	1,90	(».	2H) .	2,00	(B. 2H),
2,20	(s. 3H).	3.45	(sepx, 1H),	3.	,60 (b, 2H),
3,80	(b, 2H).	4,55	(s.	2H),	4,93	(b, IH),
5,95	(s. 2H).	6.45	(s.	1H) ,	7,45	(d. 2H).
7,57	(s. 1H),	7.60	(d.	1H).	7,65	(s. IH).
7.80	(d. 1H).	7.90	(d,	2H) ,	8.05	(d. IH).
8,10	(d. 1H).	8.37	(s.	IH).	8,60	(s. IH).
9.10	(». 2H).	9.15	(s.	1H).	9.18	(s. 2H);

’-h NMR

9,38	(s. 2H).	9,05	(s. 3H),	8.50 (s, 1H),
8.38	(s. 1H).	8.05	(dd. 2H).	7,80 (d, IH)
7,70	(s, 1H),	7.58	(d. 1H),	7,25 (s, 1H).
6,70	(s. 1H),	5,95	(z, 2H),	4,70 (n, IH),
3.65	(m. 2H) ,	3,50	(m, 4H),	2,85 (τ, 2H),
2,40	(m, 2H),	2,20	(s. 3H),	1,95 (n, 5H),
1,70	(b, 2H),	1,30	(d, 6H):

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyI-4-(karboxy)metoxy-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(2-karboxyetyl)amino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^JH NMR (300 MHz, DMSO) 5 :

1,20	(d, 6H),	1.80	(b. 2H),	1.95	(n.	2H)
2,20	(s, 3H),	2,55	(b , 2H) ,	3,40	(m,	2H)
3,50	(». 3H),	3.70	(m, 2H),	4,80		IH)
5.95	(s. 2H),	6.85	(s. IH) ,	7,50	(m.	2H)
7,65	(s. IH),	7.75	(d. IH).	8,00	(d.	IH)
8,05	(d, IH).	8,30	(s. IH),	8.50	(s.	IH)
9,10	(s. 3H),	9,30	(s. 2H);

^XH NMR

9,38	(s,	2H),
8,40	(s	. 1H).
7.70	(s	. 1H).
6,75	(s.	. 1H),
4,70	(n.	1H).
2.00	(m.	2H).

«.05 (s, 2H), S,75 (s. IH), S.05 (dd, 2H), 7,80 (d, IH),

7.60 (d, 1H), 7.25 (s. 1H),

5.95 (s, 2H), 5.00 (s, 2H) ,

3.80 - 3,40 (n, JH), 2,20 (s, 3H),

1.85 (m, 2H), 1,30 (d, 6H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(N-(karboxymetyl)piperidín-4-yloxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

^XH NMR (300 MHz,

10.40 (s, 1H),

8.98 (s, 1H),

5,00 (b, 2H).

3.20 (s. 3H).

DMSO) 8 :

9.70 (s. 2H).

8,70 - 7.80 (m 4,48 (s. 2H) , 2,60 (s. 3H).

9,45 (s, 3H),

8H), 6,24 (s. 2H)

4.0 - 3,40 (m, 8H),

2,40 - 2,00 (m, 8H)

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-nitro-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-6-(N-(N'-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yl)-(N-((4-metoxykarbonyl)benzyl)amino)benzimida· zol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)mety l-6-(N-(N '-(1 -iminoetyljpiperidín-4-yl)-N-((karboxy)benzyl)amino)benzimidazol:

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-trifluórmety l-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol:

bol prečistený HPLC metódou (vysoko účinná kvapalinová chromatografia) v kolóne C18 Dynamax, pričom ako eluačné činidlo boli použité 3 až 25 % acetonitrilu vo vode (gradientová eluácia) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, pričom týmto postupom bol po odstránení rozpúšťadla vymrazovacím sušením pripravený 1-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-4-aminokarbonyl-6-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-ylamino)benzimidazol, vo forme bielej pevnej látky:

’-H NMR (300 :	MHz,	DMSO) S :
9,40	(s.	2H)		9,20 - 9.15	(m, 3H),	8,60	(s,	1H).
8.45	(s,	1H)		8,20 - 8,10	(», 3H).	8,00	(d.	1H),
7.80	(d.	2H)		7,43 (s, 1H)	. 7,20	(d, 1H)
5,40	(s.	2H)		4.85 - 4.75	(m, 1H).	4,20	(dd.	2H)
3,30	- 3	.40	(dt.	2H) .
2, BO	- 2	.60		2H, zakryxo D	MSO sígnálem),
2,40	(s.	3H)		2,15 - 2,00	(. 2H);

^ςΗ NMR (300 MHz,

9.70 (s. 2H).

9,35 (s, 1H),

6,10 (s, 2H),

2.26 (n. 2H).

DMSO) S :

9.58 (s. 2H).

8,82 (s, 1H),

4.10 - 3,50 (m.

1,70 (n, 2H),

9,40 (s, 1H),

8,62 - 7,20 (>, 9H),

6H), 2,50 (s, 3H).

1,60 (d, 6H);

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyljpiperidín-4-yl)-N-((2-etoxykarbonyl)etyl)karbonyl)amino)-benzimidazola

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyljpiperidín-4-yl)-N-((2-karboxy)etyl)karbonyl)amino)benzimidazol.

Príklad 3

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic)

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bola použitá zmes obsahujúca l-(4-kyanonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-y laminojbenzimidazol, 1 -(4-kyanonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-metoxykarbonyl-5-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylaminobenzimidazol a 2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)pipcridín-4-yl)(4-kyanonaft-l-yl)metyl)aminobenzimidazol (v množstve 4 g, 50 % 1 -(4-kyanonaft- l-yl)metyl-2-izopropyl-4-metoxykarbonyl-6-(N-(terc.-butoxykarbonyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazolu) v etanole (150 ml), ktorá bola ochladená na kúpeli ľadu a vody, pričom touto zmesou bol prebublávaný plynný chlorovodík. Po nasýtení tohto roztoku bola reakčná nádoba utesnená a teplota bola udržiavaná na teplote okolia počas 16 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol potom rozpustený v etanole (50 ml). Takto získaný roztok bol potom ochladený na kúpeli suchého ľadu a acetónu, pričom týmto roztokom bol prebublávaný plynný amoniak. Táto reakčná nádoba bola potom utesnená, načo bola reakčná zmes zahrievaná pri teplote 70 °C v čase 4 hodiny. Použite rozpúšťadlo bolo odstránené. Táto reakčná zmes bola rozdelená HPLC metódou (vysoko účinná kvapalinová chromatografia), pričom sa použila kolóna C18 Dynamax a ako eluačné činidlo bol použitý 3 až 25 % acetonitril vo vode (gradientová eluácia) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, pričom týmto postupom bol pripravený po skoncentrovaní a po odstránení rozpúšťadla vymrazovacím sušením l-(4-amidino-naftl-yl)metyl-2-izopropyl-4-amínokarbonyl-6-(piperidín-4ylamino)benzimidazol vo forme bielej pevnej látky. Príklad 4

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené bola pripravená nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (Id):

-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-6-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yl)aminobenzimidazol:

NMR (300 MHz, DMSO) J :

1,40	(m,	2H),	2,00	(w, 2H),	2,25	(s, 3H),
3,30	(m,	2H) ,	3,60	(n, 2H),	3,80	(». 1H).
3,95	(m,	1H).	5,90	(s. 2H),	6,90	(s, 1H).
7,00	(d,	1H).	7,60	(d, 1H),	7,80	(d. 1H),
7,85	(d.	1H>.	8,00	(s, 1H).	8,10	(d. 1H).
8,15	(d.	1H).	8,40	(s. 1H),	8,55	(s. 1H),
9,15	(br	s, 3H),	9,	40 (s. 2H),	9.	55 (s. 1H)

Príklad 5

Podľa tohto príkladu bol použitý 1-(4-amidinonaft-1-yl)metyl-2-izopropyl-4-aminokarbonyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol (v množstve 2 g), ktorý' bol zahrievaný pri teplote 80 °C v 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej počas 12 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku. K takto získanému zvyšku v metanole (80 ml) bol pridaný trietylamín (10 ml) a etylacetamidát (2 g). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 12 hodín, načo bola skoncentrovaná. Získaný zvyšok bol prečistený HPLC metódou (vysoko účinná kvapalinová chromatografia) v kolóne C18 Dynamax, pričom ako eluačné činidlo bolo použitých 3 až 25 % acetonitrilu vo vode (gradientová eluácia) s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, pričom týmto postupom bol po odstránení rozpúšťadla vymrazovacím sušením pripravený 1-(4-amidinonaň-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-karboxy-6-(N -(l-iminoetyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol, vo forme bielej pevnej látky:

^XH NMR (300 MHz. DHSO) S .
9,70	(s. 2H).	9,60	(S. 2H), 9,40	(s, 1H).
8,93	(s, 1H),	8.65	- 7,40 (n. 8H),	6,30 (s.	2H),
4,20	- 3,50 (m.	6H) ,	2.55 (s. 3H).	2,30 (m.	2H),
1,70	(m, 2H).	1,60	(d. 6H).

Príklad 6

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Id)

A.

Podľa tohto vyhotovenia bol použitý 1 -(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-4-aminokarbonyl-6-(piperidín-4-ylaminojbenzimidazol v (množstve 1 g) v metanole (50 ml), ku ktorému bol pridaný trietylamin (3 ml) a etylacetimidát (1 g). Táto reakčná zmes bola premiešavaná v čase 3 hodiny, načo bola skoncentrovaná. Získaný zvyšok

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívnych farmaceutických prostriedkov na perorálne podávanie, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 1-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-n-butyl-5-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.

A.

Zložky	% hmot./hmert.
zlúčenina podľa vynálezu	20.0%
laktóza	79,5 %
atearát horečnatý	0,5 %

Uvedené zložky boli zmiešané a vložené do želatínových kapsúl s pevným obalom, pričom každá táto kapsula obsahovala 100 mg uvedenej zmesi a jedna táto kapsula zodpovedala približne celkovej jednodennej dávke.

B.

Zložky	% hmot./hmot.
zlúčenina podľa vynálezu	20,0%
stearát horečnatý	0,9%
škrob	8,3%
laktóza	79,6%
PVP (polyvinylpyrolidin}	0.9%

0,9 %-ného slaného roztoku, tak aby sa získalo 100 ml I. V. roztoku, ktorý bol sfiltrovaný s použitím 0,2 μ membránového filtra a potom bol tento roztok plnený za sterilných podmienok.

Príklad 8

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vo forme čapíka, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-((aminokarbonyl)metyl)amino)benzimidazol.

Uvedené zložky boli s výnimkou stearátu horečnatého spojené a granulované s použitím vody ako granulačnej kvapaliny. Takto získaný prípravok bol potom usušený, zmiešaný so stearátom horečnatým a sformovaný do formy tabletiek vo vhodnom tabletkovacom zariadení.

C.

Zložky
zlúčenina podľa vynálezu	0.1 g
prOpyiénglykol	20.0 a
potyetyiénqfykol 400	20.0 e
potyeorbátBO	1.0a
voda	doplnok do 100 mi

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom sa pridalo dostatočné množstvo vody za súčasného miešania, čím sa získalo 100 ml roztoku, ktorý bol sfiltrovaný a dávkovaný do fľaštičiek.

D.

Zložky	% hmoUhmot
zlúčenina podľa vynálezu	20.0%
pcdzemnleový olej	73,0%
Span 60	2.0%

Tieto uvedené zložky boli roztavené, zmiešané a plnené do mäkkých elastických kapsúl.

E.

Zložky	% hmot/hmcl
zlúčenina podľa vynálezu	1.0%
metyl alebo karfaoxvn’etvleelulóza	2,0%
0.9 %-ný slaný roztok	doplnok do 100 ml

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok bol sfiltrovaný a plnený do fľaštičiek na použitie.

Príklad 7

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku na parenterálne podávanie, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-tbutyl-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimida-zol.

Zložky
zlúčenina podľa vynálezu	0.02 a
propylánglykol	20.0 g
polyetyienglykol 400	20,0 g
polysnrbät 80	1.0 g
0.9 %-ný slaný roztok	doplnok do 100 ml

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom bolo za miešania pridané dostatočné množstvo

Zložky	% hmct./hTiot.
zlúčenina podľa vynálezu	1.0%
polyetylánglykol 1000	74,5%
polvetytónglYkol4DOO	24.5%

Jednotlivé zložky boli spoločne roztavené a zmiešané na parnom kúpeli, načo boli naliate do foriem, pričom v každej forme bolo obsiahnutých celkovo 2,5 g tohto prostriedku.

Príklad 9

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vhodného na insufláciu, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad l-(4-amidinonaft-l-yl)-mctyl-2-propyl-5-(N-(l-iminoetyl)piperidin-4-yloxy)-benzimidazol.

Zložky	% hrnot./hmo(.
mikronizovaná zlúčenina podľa vynálezu	1,0%
mikronizovaná laktóza	99.0%

Uvedené zložky boli rozomleté, zmiešané a naplnené do insuflátora, ktorý bol vybavený dávkovacou pumpičkou.

Príklad 10

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vo forme pre rozprašovač, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad l-(4-aminidonaft-l-yl)-metyl-2-metyl-5-(l-(metoxykarbonyl)etoxy)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.

Zložky	% hmoUhmot I
zlúčenina podľa vynálezu	0.005 % \|
voda	89.995 % \|
etanol	10 000% I

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v etanole a zmiešaná s vodou. Táto formulácia bola potom naplnená do nebulizéra vybaveného dávkovacou pumpičkou.

Príklad 11

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku v aerosólovej forme, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopro pyl-4-karboxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-y loxy)benzimidazol.

Zložky	% rtmot/timot.
zlúčenina podľa vynálezu	0,10 %
Prooelant 11/12	98.90%
Kyselina olejová	1,00%

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola dispergovaná v kyseline olejovej a propelantoch. Takto získaná výsledná zmes bola potom naliata do zásobníka na aerosól, ktorý bol vybavený odmeriavacim ventilom.

Príklad 12

Test in vitro na faktor Xa a trombín

V tomto teste bude demonštrovaná účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu proti faktora Xa, trombínu a aktivátoru tkanivového plazminogénu. Tieto aktivity je možné stanoviť ako počiatočný rozsah rozštepenia peptidu p-nitroanilidu týmto enzýmom. Produkt tohto štepenia, p-nitroanilín, absorbuje pri 405 nm a molámom extinkčnom koeficiente 9920 M 'cm'¹.

Reakčné látky a roztoky

Dimetylsulfoxid (DMSO) (s kvalitou analyzovanou metódou podľa Bakera).

Testovací pufor:

mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂ a 0,1 % polyetylénglykol 6000, pH 7,5.

Enzýmy (Enzýme Research Lab.):

1. Zásobný roztok ľudského faktora Xa: 0,281 mg/ml v testovacom pufŕe, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X): 106 ng/ml alebo 2 nM v testovacom pufre, pripravený pred použitím).

2. Zásobný roztok ľudského trombínu: skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X): 1200 ng/ml alebo 40 nM v testovanom pufre, pripravený pred použitím).

3. Ľudský tkanivový plazminogénový aktivátor (tPA) (dva reťazce, Sigma) zásobný roztok: 1 mg/ml, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X): 1361 ng/ml v testovacom pufre, pripravený pred použitím).

Chromogénne substráty (Pharmacia Hepar Inc.):

1. S2222 (FXa test) zásobný roztok: 6 mM v dH₂O, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X): 656 μΜ v testovacom pufre).

2. S2302 (trombínový test) zásobný roztok: 10 mM v dH₂O, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X): 1200 μ v testovacom pufre).

3. S2288 (tPA) zásobný roztok: 10 mM v dH₂O, skladované pri teplote 4 °C (pracovný roztok (4X): 1484 μΜ v testovacom pufre).

(Všetky substrátové pracovné roztoky boli pripravené v testovacom dni 5).

Štandardný zásobný roztok inhibičnej zlúčeniny:

mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.

Zásobné roztoky testovaných zlúčenín (zlúčeniny podľa predmetného vynálezu):

mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.

Testovací postup:

Testy boli vykonávané s použitím 96-tich zberných mikrotitračných plátov pri celkovom objeme 200 μΐ. Test bol vykonaný pri finálnej koncentrácii 50 mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,5 MM CaCl₂, 0,1 % polyetylénglykol 6000, pH 7,5, v neprítomnosti alebo v prítomnosti štandardného inhibítora alebo testovanej zlúčeniny a enzýmu a substrátu pri nasledujúcich koncentráciách:

1. 1 nM faktora Xa a 164 μΜ S2222,

2. 20 nM trombínu a 300 μΜ S2302,

3. 10nMtPAa371 μΜ S2288.

Koncentrácie štandardných inhibičných zlúčenín pri tomto teste boli v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zriedeniach. Koncentrácia testovaných zlúčenín sa pri vykonávaní týchto testov zvyčajne pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zriedeniach. V prípade účinných testovaných zlúčenín boli koncentrácie, použité v prípade testu na faktor Xa, ďalej zriedené 100-násobne (100 nM až 0,41 nM) alebo 1000-násobne (10 nM až 0,041 nM). Všetky použité koncentrácie substrátu zodpovedali ich hodnote K_m za podmienok vykonávaného testu. Tieto testy boli vykonané pri teplote okolia.

V prvom stupni tohto testu boli pripravené zásobné roztoky testovanej zlúčeniny s koncentráciou 10 mM v DMSO (v prípade účinných testovaných zlúčenín, 10 mM zásobné roztoky boli ďalej zriedené na 0,1 alebo 0,01 mM roztoky v prípade testu na faktor Xa), pričom potom nasledovala príprava pracovných roztokov testovaných zlúčenín (4X) postupným zriedením 10 mM zásobných roztokov s použitím prístroja Biomek 1000 (alebo Multiprobe 204) v hlbokých 96-tich zberných plátach nasledujúcim spôsobom:

a) pripravil sa 40 μΜ pracovný roztok zriedením 10 mM zásobným roztokom 1 až 250 v testovacom pufŕe v dvoch stupňoch: 1 až 100 a 1 až 2,5,

b) pripravilo sa postupne päť ďalších zriedení (1 : 3) tohto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pre každú koncentráciu). V tomto teste sa teda použilo celkom šesť zriedených roztokov testovanej zlúčeniny. So štandardnou inhibičnou zlúčeninou (5 mM zásobný roztok) alebo DMSO (kontrolný) boli vykonané rovnaké stupne zriedenia ako je uvedené pre testované zlúčeniny.

V nasledujúcom stupni tohto testu sa preniesli 50 μΐ pracovné roztoky testovanej zlúčeniny (4X) (s koncentráciou v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), v dvojitom vyhotovení na mikrotitračné pláta s použitím Biomek alebo MP204). K týmto roztokom bolo potom pridaných 100 μΐ enzýmového pracovného roztoku (2X) s pomocou Biomek alebo MP204). Výsledné roztoky boli inkubované pri teplote okolia počas 10 minút.

K týmto roztokom bolo potom pridaných 50 μΐ substrátového pracovného roztoku (4X) s použitím Biomek alebo MP204.

Kinetické charakteristiky enzýmu boli merané pri 405 nm v 10-sekundových intervaloch počas piatich minút s použitím prístroja Thermomax plate reader pri teplote okolia.

Vyhodnotenie testovaných zlúčenín

Enzýmová rýchlosť bola vyhodnotená ako hodnota mOD/minúta, ktorá bola stanovená pri prvých dvoch minútach merania. Hodnoty IC₅₀ boli stanovené aplikáciou týchto hodnôt na log-logitovú rovnicu (lineárnu) alebo na Morrisonovu rovnicu (ne-lineámu) pomocou Excel spread-sheet. Hodnoty K boli potom získané delením hodnoty IC₅₀ dvoma. Potom boli bežným rutinným spôsobom vypočítané hodnoty K (faktor Xa) nižšie ako 3 nM z Morrisonovej rovnice.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu mali pri vykonávaní týchto testov schopnosť inhibovať ľudský faktor Xa a ľudský trombín.

Príklad 13

In vivo test na ľudskú protrombinázu

Pomocou tohto testu bola demonštrovaná schopnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu inhibovať protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktiváciu protrombínu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombínu a meizotrombínu ako medziprodukty tohto procesu. Tento test predstavuje test na konečné štádium. Aktivita protrombinázy sa meria ako aktivita trombínu (jeden z reakčných produktov) alebo pomocou množstva vytvoreného trombínu za čas pomocou štandardnej krivky trombínu (nM versus mOD/minúta). Na vyhodnotenie IC₅₀ (PTáza) zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa aktivita PTázy vyjadrí trombinovou aktivitou (mOD/minúta).

Použité látky Enzýmy:

1. Ľudský faktor Va (Haemotologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110), pracovný roztok: 1,0 mg/ml v 50 % glycerole, 2 mM CaCl₂, skladované pri teplote -20 °C.

2. Ľudský faktor Xa (Enzýme Res. Lab. Cat# HFXalOl 1), pracovný roztok: 0,281 mg/ml v testovacom pufŕc (bez BSA), skladované pri teplote -80 °C.

3. Ľudský protrombín (FII) (Enzýme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovný roztok: zriedený FII na 4,85 mg/ml v testovacom pufrc (bez BSA), skladované pri teplote -80 °C. Fosfolipidové vrecká (PCPS):

PCPS vrecká (80 % PC, 20 % PS) boli pripravené pomocou modifikácie metódy uvedenej v publikácii: Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806 - 2810.

Fosfatidylserín (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 840032): 10 mg/ml v chloroforme, čistený z mozgu, skladovaný pri teplote -20 °C pod atmosférou dusíka alebo argónu.

Fosfatidilcholín (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 850457): 50 mg/ml v chloroforme, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl - oleoyl, skladované pri teplote -20 °C pod atmosférou dusíka alebo argónu.

Spectrozyme - TH (Američan Diagnostica Inc., Cat# 238L, 50 μηιόίον, skladované pri teplote miestnosti), pracovný roztok: Rozpustené 50 pmólov v 10 ml dH₂O.

BSA (Sigma Chem. Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA akosť).

Testovací pufor: 50 mM Tris HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr. V., RIA akosť).

Pre jedno plató boli pripravené nasledujúce pracovné roztoky:

1. Protrombinázový komplex:

a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobného roztoku (4,36 mM) zriedené na konečnú koncentráciu 1200 μΐ testovacím pufrom.

b) 25 nM ľudský faktor Va: 5,08 μΐ Va zásobného roztoku (1 mg/ml) bol zriedený na konečnú koncentráciu 1200 μΐ testovacím pufrom.

c) 5 pM ľudský faktor Xa: bol zriedený Xa zásobný roztok (0,281 mg/ml) v pomere 1 : 1 220 000 testovacím pufrom. Pripravené prinajmenšom 1200 μΐ.

Jednotlivé ekvivalentné objemy (1100 μΐ) každého komponentu boli spojené v poradí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podiel bol nechaný stáť pri teplote okolia počas 5 až 10 minút a potom bol okamžite použitý alebo bol tento podiel uchovávaný na ľade (pred použitím bola teplota upravená na teplotu okolia).

2. 6 μΜ ľudský protrombín (FII): zriedené 124 μΐ FII zásobného roztoku (4,85 mg/ml) na konečnú koncentráciu 1400 μΐ testovacím pufrom.

3. 20 mM EDTA (testovací pufor: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 ml testovacieho pufra.

4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufor: 0,44 ml SPTH zásobného roztoku (5 mM) plus 10,56 ml 20 mM EDTA/zásobný pufor.

5. Testované zlúčeniny (zlúčeniny podľa predmetného vynálezu):

Pripravené boli zásobné roztoky (5X) z 10 mM zásobného roztoku (DMSO) a rad zriedených roztokov 1:3. Zlúčeniny boli testované pri 6 koncentráciách dvakrát.

Podmienky testu a postup

Protrombinázová reakcia bola vykonaná vo finálnej 50 μΐ zmesi obsahujúcej PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ ľudského faktora II a premenlivú koncentráciu testovaných zlúčenín (5 μΜ až 0,021 μΜ alebo nižší koncentračný rozsah). Táto reakcia bola naštartovaná prídavkom PTázy a reakčná zmes bola inkubovaná počas 6 minút pri teplote okolia. Reakcia bola potom zastavená prídavkom EDTA/pufra na konečnú koncentráciu 10 mM. Aktivita trombínu (produkt) bola meraná v prítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH ako substrátu pri 405 nm počas 5 minút (10-sekundové intervaly) pri teplote okolia pomocou THEROmax microplate reader. Reakcie boli vykonané na 96-zbemých mikrotitračných plátach.

V prvom stupni tohto testu bolo 10 μΐ zriedenej testovanej zlúčeniny (5X) alebo pufra pridané na platá, čo bolo vykonané dvojito. Potom bolo 10 μΐ protrombínu (hFII) (5X) pridaných do každej zbernej jamky. Ďalších 30 μΐ PTázy bolo pridaných do každej zbernej jamky, načo sa vykonalo miešanie počas asi 30 sekúnd. Tieto platá boli potom inkubované pri teplote okolia počas 6 minút.

V nasledujúcom stupni bolo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacom pufre) pridaných do každej zbernej jamky kvôli zastaveniu reakcie. Výsledné roztoky boli potom miešané počas asi 10 sekúnd. Potom bolo 100 μΐ 0,2 mM Spektrozyme pridaných do každej zbernej jamky. Rýchlosť trombínovej reakcie bola potom meraná pri 405 nm počas 5 minút (v 10-sekundových intervaloch) pomocou Molecular Devices microplate reader.

Vyhodnotenie

Rýchlosť trombínovej reakcie bola vyjadrená ako mOD/minúta, pričom sa použili OD odpočty počas päťminútovej reakcie. Hodnoty IC₅₀ boli vypočítané pomocou vhodného programu log-logitovej krivky.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu prejavovali schopnosť inhibovať trombinázu pri testovaní týmto opísaným testom.

Príklad 14

In vivo test

V nasledujúcom teste bola demonštrovaná schopnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu pôsobiť ako antikoagulačné látky.

Podľa tohto testu boli použité samce krýs (s hmotnosťou 250 až 330 g), ktoré boli anestetizované pentobarbitalom sodným (90 mg/kg i.p.) a pripravené na vykonanie chirurgického zákroku. Ľavá krčná tepna bola kanylovaná kvôli meraniu krvného tlaku a rovnako na odoberanie krvných vzoriek na monitorovanie meniacej sa zrážanlivosti (protrombínový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastinový interval (aPTT)). Chvostová žila bola kanylovaná na účely aplikovania testovaných zlúčenín (to znamená zlúčenín podľa predmetného vynálezu a štandardných zlúčenín) a tromboplastínovej infúzie. Potom bolo otvorené brucho strednou incíziou, načo sa oddelila abdominálna vina cava vo vzdialenosti 2 až 3 cm od renálnej žily. Všetky žilné rozvetvenia v tomto 2 až 3 cm segmente abdominálnej vény cava boli podviazané. Po vykonaní všetkých týchto chirurgických zákrokov boli zvieratá nechané stabilizovať pred vykonaním experimentov. Testované zlúčeniny boli podávané vo forme intravenózneho bolusu (t = 0). Po troch minútach (t = 3) bola začatá päťminútová infúzia tromboplastínu. Po dvoch minútach infúzie (t = 5) bola abdominálna véna cava podviazaná na oboch koncoch, proximálnom a distálnom. Cieva bola ponechaná 60 minút, načo bola odrezaná, ďalej bola v nej vyrezaná štrbina a zrazenina (ak sa tu vyskytovala) bola opatrne odstránená a odvážená. Štatistická analýza výsledkov bola vykonaná s použitím testu „Wilcoxin-matched-pairs signed rank test“ (Wilcoxinov sériový test so značenými navzájom zodpovedajúcimi pármi).

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu na vykonávanie tohto testu demonštrovali schopnosť zrážať krv.

Predmetný vynález bol opísaný v uvedenom texte s použitím špecifických vyhotovení, ale je potrebné zdôrazniť, že odborníkom pracujúcim v danom odbore nebude problémom vykonať v rámci tohto vynálezu ďalšie zmeny a ekvivalentné riešenia bez toho, aby sa týmto vybočilo z rámca rozsahu tohto vynálezu alebo aby sa šlo za rámec chápania tohto vynálezu. Okrem toho je potrebné uviesť, že ďalšie mnohé modifikácie a ekvivalentné riešenia, ktorými je možné nahradiť uvedené špecifické vyhotovenia, je možné vykonať v rámci rozsahu predmetného vynálezu, bez toho, aby sa tým zmenil rozsah vynálezu a jeho chápania. Ďalej je potrebné uviesť, že je možné v rámci vynálezu vykonať mnohé modifikácie tak, aby sa dané riešenie prispôsobilo danej konkrétnej situácii, použitým materiálom, zloženiu jednotlivých materiálov, postupu, jednotlivým stupňom alebo stupňu postupu, aspektom a rozsahu a chápaniu daného vynálezu. Všetky tieto modifikácie spadajú do rámca a rozsahu predmetného vynálezu a nasledujúcich patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Naflyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I):

v ktorom n je 0 až 3,

A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, skupina -C(O) alebo S(O)₂,

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R⁶, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹,

-C(O)N(R⁸)R⁹ alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -QNH)N(H)QO)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -C(O)OR⁸ -C(O)N(R⁸)R⁹,-R^l0-C(O)OR⁸, -R^l0-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸⁾R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CHj)_mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹ -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹,

-OPO₃H₂ a -SR⁸,

R⁴ znamená skupiny -C(NH>N(R⁸)R⁹ -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸ alebo -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka , hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR^S alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka , imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)pOR⁸ (v ktorej p je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹, alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho 1-iminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(R^s)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -R^,0-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)R⁷ alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁷ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (pripadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R^S)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)„OR^s(v ktorej q je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R*)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, každý substituent R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, a každý substituent R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, pričom arylovou skupinou v uvedených významoch je fenylová skupina alebo naftylová skupina, a heterocyklylovou skupinou je päťčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický zvyšok, ktorý je buď nasýtený, alebo nenasýtený a pozostáva z atómov uhlíka a jedného až troch heteroatómov vybraných zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
2. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom:

n je 0 alebo 1,

A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

R¹ znamená -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R⁶, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (pripadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁹ -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou C(O)OR⁸ alebo skupinou -R¹⁰-C(O)OR⁸,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, skupinu -C(O)OR⁸ alebo skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹),

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho skupinu -C(O)OR⁸ , skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹ a fenylovú skupinu (pripadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸) alebo piperidinylovú alebo pyrolidinylovú skupinu, pričom každá z nich môže byť prípadne substituovaná 1 -iminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinou -C(NH)N(R⁸)R⁹, -skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸alebo skupinou -SO₃H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu (prípadne substituovanú -C(O)OR⁸), skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, skupinu -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ alebo skupinu -C(O)R⁷,

R⁷ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho skupiny -C(O)OR⁸ a arylové skupiny (prípadne substituované skupinou -C(O)OR⁸), každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, a každý zo substituentov R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, pričom arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu.
3. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 2, v ktorom:

n je 0 alebo 1,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená -OR⁵ alebo skupinu -N(R^S)R⁶, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, metylovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou C(O)OR⁸ alebo skupinou -R^l0-C(O)OR⁸,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH2, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo fenylovou skupinou (prípadne substituovanou skupinou -C(O)OR⁸), alebo piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú 1-iminoalkylovou skupinouv v alkylovej časti, skupinou -R^l0-C(O)OR⁸ alebo skupinou -SO3H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu (prípadne substituovanú -C(O)OR⁸) alebo skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸,

R⁷ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho skupiny -C(O)OR⁸ a arylové skupiny (prípadne substituované skupinou -C(O)OR⁸), každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a každý zo substituentov R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, pričom arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu.

SK 282767 Β6
4. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 3, v ktorom:

nje 0,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená skupinu -OR⁵,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R⁵ znamená piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú 1-iminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a

R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
5. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 4, pričom tieto zlúčeniny sú vybrané zo súboru zahrnujúceho:

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-3-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-etyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-etyl-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-t-butyl-6-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-t-butyl-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-6-(N-( 1 -iminoety 1 )p iper i dí n-4-yloxy)benzimidazol,

1-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-5-(N-( 1 -iminoetyljpiperidín-4-yloxy)bcnzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonafi-1 -yl)metyl-2-propyl-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-propyl-6-(piperidin-4-yloxyjbenzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-propyl-5-(piperidín-4-yloxyjbenzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-6-(piperidin-4-yloxyjbenzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-sek.-butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-sek. -butyl-5 -(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-n-butyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)pipcridin-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-n-butyl-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-karboxyetyl)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-karboxyetyl)-5-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol a

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-(2-aminokarbonyletyl)-6-(N-(l-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.
6. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 3, v ktorom:

nje 0,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená skupinu -N(R⁵)R⁶,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R⁵ znamená piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú 1-iminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a

R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu -R¹⁰C(O)OR⁸ alebo skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom.

Ί. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 6, pričom táto zlúčenina je vybraná zo súboru zahrnujúceho:

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-6-(N-( 1 - iminoety l)p iperi dín-4-yl) aminobenzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-((metoxykarbonyl)metyl)amino)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-((aminokarbonyl)metyl)amino)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -y l)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(3-karboxypropyl)amino)benzimidazol,

1-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(I -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-(metoxykarbonyl)propyl)-amino)benzimidazol,

1-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-6-(N-(N'-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)-amino)benzimidazol a

1-(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(N-(N'-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yl)-N-(2-(karboxy)propyl)-amino)benzimidazol.

8. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 3, v ktorom:

nje 1,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená skupinu -OR⁵,

R² predstavuje nitroskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -N(R⁷)R⁹, skupinu -C(O)OR⁸ alebo piperidinylovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸),

R³ predstavuje metylovú skupinu alebo 1-izopropylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, arylovou skupinou (prípadne substituovanou skupinou -C(O)OR⁸) alebo piperidinylovú skupinu (prípadne substituovanú skupinou -R^l0-C(O)OR⁸ alebo 1-iminoetylovou skupinou),

R⁷ znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovanú skupinou -C(O)OR⁸ alebo fenylovou skupinou (prípadne substituovanú skupinou -C(O)OR^S) a každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom arylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu.

9. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 8, pričom táto zlúčenina je vybraná zo súboru zahrnujúceho:

1-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-5-hydroxy-6-(N-(1-iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(aminokarbonyl)metoxy-6-(N-(l-iminoetyl)piperidm-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(karboxy)metoxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(4-metoxykarbonyl)benzyloxy)-6-(N-( 1 -iminoety l)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(4-(karboxy)benzyloxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-karboxy-6-CN-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-((aminokarbonyl)metoxy-6-(N-( 1 -iminoetylpiperidín-4-yloxybenzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-l -yl)metyl-2-metyl-5-(3-(metoxykarbonyl)benzyloxy-6-(N-( 1 -iminoetyl)-piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-5-(3-(karboxy)benzyloxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-l -yl)metyl-2-metyl-5-(metoxykarbonyl)metoxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(1 -(aminokarbonyl)etoxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-metyl-5-(l-(metoxykarbonyl)etoxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-( 1 -(karboxy)etoxy)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-metoxy-(6-piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-metoxy-5-(piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-4-metoxy-6-(N-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-metoxy-5-(N-(1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5-(N-(4-karboxy)benzylamino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yIoxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-l -yl)metyl-2-izopropyl-4-(4-karboxypiperidín-1 -yl)-6-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-(karboxy)metoxy-6-(N-(l-iminoetyl)piperidin-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-7-nitro-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-7-nitro-6-(N-(l -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol, l-(4-amidinonaft-l-yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(2-karboxyprop-2-y l)amino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-y loxyjbenzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5-(N-(4-karboxy)benzylamino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol,

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-5 -(N-(2-karboxyetyl)amino)-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-yloxy)benzimidazol a

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-metyl-5 -(N-(karboxymetyl)piperidín-4-y loxy)-6-(N-( 1 -iminoety l)piperidín-4-yloxy)benzimidazol.

10. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 3, v ktorom:

n je 1,

A znamená metylénovú skupinu,

R¹ znamená skupinu -N(R⁵)R⁶,

R² predstavuje skupinu -C(O)OR⁸ alebo skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹,

R³ predstavuje 1-izopropylovú skupinu,

R⁴ znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R⁵ znamená piperidinylovú skupinu prípadne substituovanú 1-iminoetylovou skupinou,

R⁶ znamená atóm vodíka, a každý zo substituentov R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

11. Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 10, pričom touto zlúčeninou je zlúčenina vybraná zo súboru zahrnujúceho:

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-karboxy-6-(N-(1 -iminoetyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol a

1 -(4-amidinonaft-1 -yl)metyl-2-izopropyl-4-aminokarbonyl-6-(N-( 1 -iminoetyl)piperidín-4-ylamino)benzimidazol.

12. Farmaceutický prostriedok vhodný na liečenie ľudských jedincov trpiacich stavom choroby charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačujúci sa t ý m , že tento prostriedok obsahuje terapeuticky účinné množstvo naftyl-substituovaného benzimidazolového derivátu všeobecného vzorca (I):

n je 0 až 3,

A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, skupina -C(O) alebo S(O)₂,

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R⁶, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹,

-C(O)N(R⁸)R⁹ alebo heterocyklylovú skupinu pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R'°-C(O)OR⁸, -R^,0-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸⁾R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou

-N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až

6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až
7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupi- nu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH₂)_mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R*)C(O)R^S, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹,

-OPO₃H₂ a -SR⁸,

R⁴ znamená skupiny -C(NH>N(R⁸)R⁹,-C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸ alebo-C(NH)N(H)C(O)OR⁸, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C-(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R^S)R⁹, -C(O)(CH2)pOR⁸(v ktorej p je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPOjH2 a -SR⁸, alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho 1-iminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(R^S)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(0)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)R⁷ alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁷ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸), aryloxyskupinu, aralkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -N(R^S)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)„OR^s ( v ktorej q je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, každý substituent R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, a každý substituent R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, pričom arylovou skupinou v uvedených významoch je fenylová skupina alebo naftylová skupina, a heterocyklylovou skupinou je päťčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický zvyšok, ktorý je buď nasýtený, alebo nenasýtený a pozostáva z atómov uhlíka a jedného až troch heteroatómov vybraných zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín, a farmaceutický prijateľný excipient pre túto zlúčeninu.

13. Použitie naftyl-substituovaného benzimidazolového derivátu všeobecného vzorca (I):

v ktorom n je 0 až 3,

A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, skupina -C(O) alebo S(O)₂,

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R⁶, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R^S)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹,

-C(O)N(R⁸)R⁹ alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹ -K'-QOpR^s, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SOjH,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸⁾R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, (pripadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (pripadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸ (v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -NjR^OjNÍR’jR⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁴ znamená skupiny -C(NH)-N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸ alebo -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka , hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti (pripadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou -C(O)OR^S alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka , imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu C(O)OR⁸, -N(R^S)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)pOR⁸ (v ktorej p je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho 1-iminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)0R⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, -R^l0-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)R⁷ alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹,

R⁷ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súbo ru zahrnujúceho halogény, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -N(R^S)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)qOR⁸(v ktorej q je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R^S)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, každý substituent R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, a každý substituent R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, pričom arylovou skupinou v uvedených významoch je fenylová skupina alebo naftylová skupina, a heterocyklylovou skupinou je päťčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický zvyšok, ktorý je buď nasýtený, alebo nenasýtený a pozostáva z atómov uhlíka a jedného až troch heteroatómov vybraných zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od týchto zlúčenín na prípravu liečiva na liečenie stavov choroby charakterizovaných trombotickou aktivitou.

14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12 alebo použitie podľa nároku 13, kde uvedené liečenie zahrnuje inhibovanie faktora Xa.

15. Spôsob inhibovania ľudského faktora Xa in vitro, vyznačujúci sa tým, že sa podáva naftyl-substituovaný benzimidazolový derivát všeobecného vzorca (I):

v ktorom n je 0 až 3,

A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, skupina -C(O) alebo S(O)₂,

R¹ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁵ alebo skupinu -N(R⁵)R⁶, každý zo substituentov R² nezávisle predstavuje nitroskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka (prípadne substituovanú halogénom, arylovou skupinou, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo -N(R⁸)R⁹), ďalej skupinu -OR⁵, -N(R⁷)R⁷, -N(R⁷)R⁹, -N(R^S)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁷, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁷)R⁹,

-C(O)N(R⁸)R⁹ alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej -C(NH)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR^S, -C(NH)N(H)qO)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR^S, -C(O)OR⁸, -QO)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹ a -SO₃H,

R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR^S alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸, skupinou -C(O)N(R⁸⁾R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R^S)R⁹, skupinou C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), halogénalkcnylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R^S)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)mOR⁸(v ktorej m je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸,

R⁴ znamená skupiny -C(NH)-N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)R⁸ alebo -C(NH)N(H)C(O)OR⁸, každý substituent R⁵ nezávisle znamená atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aryloxyskupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka , hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxy časti, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka , imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C-(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR^S, -N(R^S)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH2)pOR⁸(v ktorej p je 1 až 4), -N(R^S)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R⁸)R⁹, -OPOjH2 a -SR⁸, alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹, alebo heterocyklylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho 1-iminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(NH)N(R^S)R⁹, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N-(H)C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹a -SO₃H,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)R⁷ alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -C(O)N(R⁸)R⁹,

R⁷ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho halogény, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom, skupinou -N(R⁸)R⁹, skupinou -C(O)OR⁸), aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OR⁸ alebo skupinou -N(R⁸)R⁹), skupinu -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)(CH:)„OR⁸ ( v ktorej q je 1 až 4), -N(R⁸)C(O)R⁸, -N(R⁸)C(O)N(R^?)R⁹, -N(R⁸)C(NH)N(R^s)R⁹, -OPO3H₂ a -SR⁸, každý substituent R⁸ a R⁹ navzájom od seba nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, a každý substituent R¹⁰ znamená nezávisle alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s rozvetveným alebo priamym reťazcom, pričom arylovou skupinou v uvedených významoch je fcnylová skupina alebo naftylová skupina, a heterocyklylovou skupinou je päťčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický zvyšok, ktorý je buď nasýtený, alebo nenasýtený a pozostáva z atómov uhlíka a jedného až troch heteroatómov vybraných zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny.

Koniec dokumentu