JP2001500147A - 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗凝固薬としてのこれらの使用 - Google Patents
環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗凝固薬としてのこれらの使用Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.単一の立体異性体またはこれらの混合物としての、以下の式: [式中、 Aは、−C(R8)=または−N=であり、 Z1およびZ2は、無関係に−O−、−N(R9)−、−S−、−S(O)−、 −S(O)2−または−OCH2−であり、 R1およびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9 、−C(O)OR9、−C (O)N(R9)R10、−N(R9)R10、−N(R9)C(O)R9または−N( H)S((O)2R12であり、 R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(NH)N( H)C(O)OR12、−C(NH)N(H)C(O)R9、−C(NH)N(H )S(O)2R12または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R9であり、 R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ ノ、−OR9、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(O)N (R9)R10、−R11−C(O)N(R9)R10、−CH(OH)C(O)N(R9 )R10、−N(R9)R10、−R11−N(R9)R10、−C(O)OR9、−R11 −C(O)OR9、−N(R9)C(O)R9、(1,2)−テトラヒドロピリミ ジニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリ ル(場合によりアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリ ニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6は、無関係に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、− N(R9)R10、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−C(O)N( R9)CH2C(O)N(R9)R10、−N(R9)C(O)N(R9)R10、−N (R9)C(O)R10または −N(R9)S(O)2R12であり、 R7は、−N(R9)−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4で ある)、−O−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4である)ま たは−N(R14)R15であり、 R8は、水素、アルキルまたはハロであり、 それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R11は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、 R12は、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルに より置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール 、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアル キルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、 モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換さ れている)であり、 R13は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく 、3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系で あり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式 環系は、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により 置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ 、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒド ロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10に より置換されているか、あるいは R13は、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された ヘテロ原子1〜4個を有する3〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式また は三環式の複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場 合により酸化されていても よく、かつその際複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、また は芳香族であってもよく、かつ−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは 0〜4である)により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、ア ラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、 ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C( O)N(R9)R10により置換されており、 R14およびR15は、窒素原子と一緒に、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子 および硫黄原子から選択された付加的なヘテロ原子1〜3個を有する3〜15個 の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式の複素環式環系を形成し、その 際、炭素原子、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、か つその際、複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、芳香族であ ってもよく、かつ−(C(R9)(R10))m−R16(式中mは0〜4である)に より置換されでおり、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコ キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、 ヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R1 0 により置換されており、かつ R16は、−C(O)OR9または−C(O)N(R9 )R10であり、、 ただし、R7が、−N(R9)−(C(R9)(R10)n−R13(式中nは0であ る)である場合、R13は、−C(O)OR9により置換されたフェニル、ナフチ ルまたはピペリジニルであることはなく、R7が、−O−(C(R9)(R10))n −R13(式中nは0である)である場合、R13は、−C(O)OR9により置換 されたフェニル、ナフチル、ピペリジニルまたはピロリジニルであることはなく 、かつR7が、−N(R14)R15である場合、R14およびR15は、窒素原子と一 緒に、−C(O)OR9により置換されたピペラジニルまたはピペリジニルであ ることはない]からなる群から選択された化合物あるいは製薬的に認容性のこれ らの塩。 2.単一の立体異性体またはこれらの混合物としての、式(I): から選択された、請求項1に記載の化合物またはこれらの製薬的に認容性の塩。 3.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1および:Z2が、無関係に−O−、−S−または−OCH2−であり、 R1およびR4が、それぞれ無関係に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9であ り、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C (NH)N(H)C(O)R9であり、 R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR9、−C(NH)NH2、−C(O)N (R9)R10、−N(R9)R10、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合 によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によ りアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合に よりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり 、 R7が、−N(R9)−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4 である)であり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R12が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、 R13が、部分的に、または完全に飽和であるか、芳香族であってもよく、3〜 15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、 その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は 、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により置換さ れており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリ ールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキ シ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10により 置換されているか、または R13が、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された ヘテロ原子1〜4個を有する3〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式また は三環式の複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場 合により酸化されていてもよく、かつその際、複素環式環系は、部分的に、また は完全に飽和であるか、または芳香族であり、かつ−(C(R9)(R10))m− R16(その際、mは0〜4である)により置換され、かつ場合によりアルキル、 アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハ ロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9 または−C(O)N(R9)R10により置換されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項2に 記載の化合物。 4.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR9であり、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C (NH)N(H)C(O)R9であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより 置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換 されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置 換されている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−N(R9)−(C(R9)(R10))n−R13(その際nは、0〜4で ある)であり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R12が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、 R13が、部分的に、または完仝に飽和であるか、芳香族であってもよく、3〜 15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、 その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は 、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により置換さ れており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリ ールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ 、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10により置 換されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項3に 記載の化合物。 5.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR9であり、 R2が、−C(NH)NH2であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりメチルにより置 換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりメチルにより置換され ている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりメチルにより置換され ている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−N(R9)−(C(R9)(R10))n−R13(その際nは、0である )であり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであ り、 R13が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルネン、ノ ルボルナンおよびアダマンチルからなる群から選択された炭素環式環系であり、 かつその際、該環系は、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0であ る)により置換され、かつ場合によりヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O )OR9または−C(O)N(R9)R10により置換されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項4に 記載の化合物。 6.式中で、 R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシで あり、 R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり、かつ R5およびR6が、どちらもフッ素である、請求項5に記載の化合物。 7.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1−カルボキシシクロペンチ−2−イ ル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1,3−ジカルボキシシクロペンチ− 1−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1−カルボキシシクロプロピル−1− イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1−カルボキシシクロペンチ−1−イ ル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ] ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1−カルボキシシクロヘキシ−2−イ ル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)[イミダゾリン−2−イル)フェノキ シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1−カルボキシシクロヘキシ−3−イ ル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)[イミダゾリン−2−イル)フェノキ シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1−カルボキシシクロヘキシ−4−イ ル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1,3−ジカルボキシシクロヘキシ− 4−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1,1−ジカルボキシシクロヘキシ− 4−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オ キシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(2−カルボキシノルボルナン−3−イ ル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−(1−カルボキシビシクロ[2.2.2 ]オクチ−2−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2− イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア ミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシシクロペ ンチ−2−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−エトキシカルボキシ シクロペンチ−2−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン− 2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン ズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1,3−ジカルボキシシ クロペンチ−1−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2 −イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン− 2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシシクロプ ロピ−1−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシシクロペ ンチ−1−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−エトキシカルボキシ シクロペンチ−1−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン− 2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン ズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシシクロヘ キシ−2−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシシクロヘ キシ−3−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イ ル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシシクロヘ キシ−4−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1,3−ジカルボキシシ クロヘキシ−4−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2 −イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズ アミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1,1−ジカルボキシシ クロヘキシ−4−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2 −イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズ アミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(2−カルボキシノルボル ナン−3−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン、および 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシビシクロ [2.2.2]オクチ−2−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダ ゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロ ピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン から選択された、請求項6に記載の化合物。 8.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−カルボキシシクロペ ンチ−1−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン、および 4−ヒドロキシ−3−[(4−(N−メチル−N−(1−エトキシカルボニル シクロペンチ−1−イル)アミノ)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン− 2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン ズアミジン から選択された、請求項7に記載の化合物。 9.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR9であり、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C (NH)N(H)C(O)R9であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより 置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換 されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場 合によりアルキルにより置換されている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−N(R9)−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4で ある)であり、 それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R12が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、 ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モ ノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換され ている)であり、 R13が、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された ヘテロ原子1〜4個を有する3〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式また は三環式の複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場 合により酸化されていてもよく、かつその際複素環式環系は、部分的に、または 完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−(C(R9)(R10 ))m−R16(その際、mは0〜4である)により置換されており、かつ場合に よりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ キシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R9)R10、 −C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10により置換されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項3に 記載の化合物。 10.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、無関係に−O−、−S−または−OCH2−であり、 R1およびR4が、それぞれ無関係に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9であ り、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C (NH)N(H)C(O)R9であり、 R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR9、−C(NH)NH2、−C(O)N (R9)R10、−N(R9)R10、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合 によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によ りアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合に よりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり 、 R7が、−O−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4である) であり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R12が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、 R13が、部分的に、または完全に飽和であるか、芳香族であってもよく、3〜 15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、 その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式環系は 、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により置換さ れており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリ ールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキ シ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10により 置換されているか、または R13が、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子から選択されたヘテロ原子1〜4個を有する3〜15個の環構成要素 を含む単環式、二環式または三環式の複素環式環系であり、その際炭素原子、窒 素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、複素環 式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく 、かつ−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により置 換され、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリー ルオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、 −N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10により置換 されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項2に 記載の化合物。 11.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR9であり、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C (NH)N(H)C(O)R9であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより 置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換 されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置 換されている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−O−(C(R9)(R10))n−R13(その際nは、0〜4である) であり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R12が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、 R13が、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく 、3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系で あり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式 環系は、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により 置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ 、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒド ロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10に より置換されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10でる、請求項10に 記載の化合物。 12.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR9であり、 R2が、−C(NH)NH2であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりメチルにより置 換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりメチルにより置換され ている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりメチルにより置換され ている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−O−(C(R9)(R10))n、−R13(その際、nは0である)で あり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであ り、 R13が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルネン、ノ ルボルナンおよびアダマンチルからなる群から選択された炭素環式環系であり、 その際該環系は、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0である)に より置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O )OR9または−C(O)N(R9)R10により置換されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項11 に記載の化合物。 13.式中で、 R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、 R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり、かつ R5およびR6が、どちらもフッ素である、請求項12に記載の化合物。 14.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロペンチ−2−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロヘキシ−2−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロヘキシ−4−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシシクロペンチ−3−イ ル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ− 3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロブチ−3−イル)オキ シ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5− ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−1−ヒドロキシシクロブチ −3−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシノルボルナン−3−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニル−2−ヒドロキシシ クロヘキサ−3,5−ジエン−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イ ミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル) オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メトキシカルボニルシクロヘキシ−1− イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−2− エテニルシクロヘキシ−2−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾ リン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルシクロヘキシ−1− イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(9−メトキシカルボニルフルオレン−9−イ ル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ− 3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(9−メトキシカルボニル−2−クロロフルオ レン−9−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル) フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン 、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メトキシカルボニル−3,4,5−トリ ヒドロキシシクロヘキシ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダ ゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキ シ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メトキシカルボニルシクロプロピ−1− イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メトキシカルボニルシクロヘプチ−1− イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メトキシカルボニルシクロペンチ−1− イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルビシクロ[3.2. 1]オクチ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2− イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア ミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−メトキシカルボニルビシクロ[2.2. 2]オクチ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2− イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア ミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルビシクロ[2.2. 2]オクチ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2− イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア ミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メトキシカルボニル−2−ヒドロキシシ クロブチ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イ ル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミ ジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルビシクロ[2.2. 1]ヘプチ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2− イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア ミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−メトキシカルボニルビシクロ[2.2. 1]ヘプチ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2− イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア ミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルアダマンチ−1−イ ル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ− 3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−ヒドロキシシクロヘキ サ−3,5−ジエン−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリ ン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ] ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロヘキシ−1−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−1−メチル−2−エテニル シクロヘキシ−2−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2 −イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズ アミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシシクロヘキシ−1−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(9−カルボキシフルオレン−9−イル)オキ シ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5− ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(9−カルボキシ−2−クロロフルオレン−9 −イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキ シシクロヘキシ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン− 2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン ズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロプロピ−1−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロヘプチ−1−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシシクロペンチ−1−イル)オ キシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシビシクロ[3.2.1]オク チ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オク チ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシビシクロ[2.2.2]オク チ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−2−ヒドロキシシクロブチ −1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシビシクロ[2.2.1]ヘプ チ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシビシクロ[2.2.1]ヘプ チ−1−イル)オキシ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 および 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシアダマンチ−1−イル)オキ シ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5− ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン から選択された、請求項13に記載の化合物。 15.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、無関係に−O−、−S−または−OCH2−であり、 R1およびR4が、それぞれ無関係に水素、ハロ、アルキルまたは−OR9であ り、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C (NH)N(H)C(O)R9であり、 R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR9、−C(NH)NH2、−C(O)N (R9)R10、−N(R9)R10、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合 によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によ りアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合に よりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり 、 R7が、−N(R14)R15であり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R12が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアル キルアミノカルボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハ ロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニ ル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノ カルボニルにより置換されている)であり、 R14およびR15が、窒素原子と一緒に、炭素原子ならびに窒素原子、酸素およ び硫黄原子から選択された付加的なヘテロ原子1〜3個を有する3〜15個の環 構成要素を含む単環式、二環式または三環式の複素環式環系であり、その際炭素 原子、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際 複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であって もよく、かつ−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)に より置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコ キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ 、ヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9) R10により置換されており、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項2に 記載の化合物。 16.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR9であり、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C (NH)N(H)C(O)R9であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより 置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換 されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置 換されている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R12が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、 R14およびR15が、窒素原子と一緒に、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒド ロイソキノリニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アゼチデニル、 トリアゾリジニル、ピロリル、ピロリジニルおよび2−オキソピペラジニルから なる群から選択された複素環式環系を形成し、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項15 に記載の化合物。 17.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR9であり、 R2が、−C(NH)NH2であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりメチルにより置 換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりメチルにより置換され ている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりメチルにより置換され ている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 それぞれのR9およびR10が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであ り、かつ R16が、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10である、請求項16 に記載の化合物。 18.式中で、 R1が、水素、ベンジルオキシまたはヒドロキシであり、 R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり、かつ R5およびR6が、どちらもフッ素である、請求項17に記載の化合物。 19.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3-[(4−(2−カルボキシメチル−3−オキソピペラジ ン−1−イル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシジヒドロイソキノリン−2− イル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3, 5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(6−カルボキシ−2−アザビシクロ[2.2 .1]ヘプチ−イル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシテトラヒドロイソキノリン− 2−イル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ− 3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシアゼチジン−1−イル)−6 −(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシチアゾリジン−3−イル)− 6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシピ ロリジン−1−イル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルピロリジン−1−イ ル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イ ル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−4−ヒドロキシピロリジン −1−イル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、および 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシ−5,5−ジメチルチアゾリ ジン−3−イル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン から選択された、請求項18に記載の化合物。 20.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシピロリジン−1−イル)−6 −(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルピロリジン−1−イ ル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、および 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イ ル)−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン から選択された、請求項19に記載の化合物。 21.トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療に おいて有用な製薬的組成物において、該組成物が、単一の立体異性体または異性 体混合物として、以下の式: [式中、 Aは、−C(R8)=または−N=であり、 Z1およびZ2は、無関係に−O−、−N(R9)−、−S−、−S(O)−、 −S(O)2−または−OCH2−であり、 R1およびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9 、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−N(R9)R10、−N(R9 )C(O)R9または−N(H)S(O)2R12であり、 R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H) OR9、−C(NH)N(H)C(O)OR12、−C(NH)N(H)C(O) R9、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C(NH)N(H)C(O) N(H)R9であり、 R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ ノ、−OR9、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(O)N (R9)R10、−R11−C(O)N(R9)R10、−CH(OH)C(O)N(R9 )R10、−N(R9)R10、−R11−N(R9)R10、−C(O)OR9、−R11 −C(O)OR9、N(R9)C(O)R9、(1,2)−テトラヒドロピリミジ ニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル (場合によりアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニ ル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6は、無関係に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、− N(R9)R10、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−C(O)N( R9)CH2C(O)N(R9)R10、−N(R9)C(O)N(R9)R10、−N (R9)C(O)R10または−N(R9)S(O)2R12であり、 R7は、−N(R9)−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4で ある)、−O−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4である) または−N(R14)R15であり、 R8は、水素、アルキルまたはハロであり、 それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカ ルボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル 、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ 、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ ルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル により置換されている)であり、 R11は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、 R12は、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)また はアラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ 、アラルキル、アミノ、ジ アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルア ミノカルボニルにより置換されている)であり、 R13は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく 、3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系で あり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式 環系は、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により 置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ 、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒド ロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10に より置換されているか、あるいは R13は、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された ヘテロ原子1〜4個を有する3〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式また は三環式の複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場 合により酸化されていてもよく、かつその際複素環式環系は、部分的に、または 完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−(C(R9)(R10 ))m−R16(その際、mは0〜4である)により置換されており、かつ場合に よ りアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキ シ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R9)R10、− C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10により置換されており、 R14およびR15は、窒素原子と一緒に、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子 および硫黄原子から選択された付加的なヘテロ原子1〜3個を有する3〜15個 の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式の複素環式環系を形成し、その 際、炭素原子、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、か つその際、複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、芳香族であ ってもよく、かつ−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である )により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、ア ルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキ シ、ヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9 )R10により置換されており、かつ R16は、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10であり、 ただし、R7が、−N(R9)−(C(R9)(R10)n−R13(式中、nは0で ある)である場合、R13は、−C(O)OR9により置換されたフェニル、ナ フチルまたはピペリジニルであることはなく、R7が、−O−(C(R9)(R10 ))n−R13(式中、nは0である)である場合、R13は、−C(O)OR9によ り置換されたフェニル、ナフチル、ピペリジニルまたはピロリジニルであること はなく、かつR7が、N(R14)R15である場合、R14およびR15は、窒素原子 と一緒に、−C(O)OR9により置換されたピペラジニルまたはピペリジニル であることはない]からなる群から選択された化合物またはこれらの製薬的に認 容性の塩の治療的に有効な量を含有することを特徴とする、製薬的組成物。 22.トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療方 法において、該方法は、これを必要としているヒトに、単一の立体異性体または 異性体混合物として、以下の式:[式中、 Aは、−C(R8)=または−N=であり、 Z1およびZ2は、無関係に−O−、−N(R9)−、−S−、−S(O)−、 −S(O)2−または−OCH2−であり、 R1およびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR9 、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−N(R9)R10、−N(R9 )C(O)R9または−N(H)S(O)2R12であり、 R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H) OR9、−C(NH)N(H)C(O)OR12、−C(NH)N(H)C(O) R9、−C(NH)N(H)S(O)2R12または−C(NH)N(H)C(O) N(H)R9であり、 R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、トロ、ウレイド、グアニジノ 、−OR9、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR9、−C(O)N( R9)R10、−R11−C(O)N(R9)R10、−CH(OH)C(O)N(R9 )R10、−N(R9)R10、−R11−N(R9)R10、−C(O)OR9、−R11 −C(O)OR9、N(R9)C(O)R9、(1,2)−テトラヒドロピリミジ ニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル (場合によりアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニ ル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6は、無関係に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、− N(R9)R10、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)R10、−C(O)N( R9)CH2C(O)N(R9)R10、−N(R9)C(O)N(R9)R10、−N (R9)C(O)R10または−N(R9)S(O)2R12であり、 R7は、−N(R9)−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4で ある)、−O−(C(R9)(R10))n−R13(その際、nは0〜4である) または−N(R14)R15であり、 R8は、水素、アルキルまたはハロであり、 それぞれのR9およびR10は、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカ ルボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル 、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ 、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに より置換されでいる)であり、 R11は、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖であり、 R12は、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)また はアラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ 、アラルキル、アミノ、ジ アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミ ノカルボニルにより置換されている)であり、 R13は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく 、3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系で あり、その際炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際炭素環式 環系は、−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である)により 置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ 、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒド ロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10に より置換されているか、あるいは R13は、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された ヘテロ原子1〜4個を有する3〜15個の環構成要素を含む単環式、二環式また は三環式の複素環式環系であり、その際炭素原子、窒素原子および硫黄原子は場 合により酸化されていてもよく、かつその際複素環式環系は、部分的に、または 完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−(C(R9)(R10 ))m−R16(その際、mは0〜4である)により置換されており、かつ場合に よ りアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキ シ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R9)R10、− C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10により置換されており、 R14およびR15は、窒素原子と一緒に、炭素原子ならびに窒素原子、酸素原子 および硫黄原子から選択された付加的なヘテロ原子1〜3個を有する3〜15個 の環構成要素を含む単環式、二環式または三環式の複素環式環系を形成し、その 際、炭素原子、窒素原子または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、か つその際、複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、芳香族であ ってもよく、かつ−(C(R9)(R10))m−R16(その際、mは0〜4である )により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、ア ルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキ シ、ヒドロキシ、−N(R9)R10、−C(O)OR9または−C(O)N(R9 )R10により置換されており、かつ R16は、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)R10であり、 ただし、R7が、−N(R9)−(C(R9)(R10)n−R13(その際、nは0 である)である場合、R13は、−C(O)OR9により置換されたフェニル、ナ フチルまたはピペリジニルであることはなく、R7が、−O−(C(R9)(R10 ))n−R13(その際、nは0である)である場合、R13は、−C(O)OR9に より置換されたフェニル、ナフチル、ピペリジニルまたはピロリジニルであるこ とはなく、かつR7が、−N(R14)R15である場合、R14およびR15は、窒素 原子と一緒に、−C(O)OR9により置換されたピペラジニルまたはピペリジ ニルであることはない]からなる群から選択された化合物またはこれらの製薬的 に認容性の塩の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、トロンビンの活 性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療方法。
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