KR20000036017A - 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아 - Google Patents

시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아 Download PDF

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에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)로 대표되는 항응혈제로서 유용한, 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아미딘 유도체에 관한 것이다.
〈화학식 (I)〉
〈화학식 (II)〉
〈화학식 (III)〉
〈화학식 (IV)〉
〈화학식 (V)〉
〈화학식 (VI)〉
〈화학식 (VII)〉
상기 식 중에서,
A는 -C(R8)= 또는 -N=이고;
Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R9)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -OCH2-이고;
R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)C(O)R9, C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9이고;
R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), 또는 -O-C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), 또는 -N(R14)R15이고;
R1및 R3내지 R6은 상기 설명에서 정의한 바와 같다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제 조성물, 및 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태의 치료 방법에서 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아미딘 유도체 및 항응혈제로서 그의 용도{Benzamidine Derivatives Substituted by Cyclic Amino Acid and Cyclic Hydroxy Acid Derivatives and Their Use as Anti-Coagulants}
인자 Xa는 트립신계 세린 프로테아제 부류 효소의 일원이다. 인자 Xa 및 Va는 칼슘 이온 및 인지질과 1 대 1 결합하여 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 프로트롬비나제 복합체를 형성한다. 이어서, 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 이는 중합되어 불용성 피브린을 형성한다.
응혈 캐스캐이드에서, 프로트롬비나제 복합체는 고유(표면 활성화된) 및 외부(혈관 상해 조직 인자에 의한) 경로의 수렴점이다 (Biochemistry, (1991), Vol. 30, p.10363; and Cell, (1988), Vol. 53, pp 505-518). 응혈 캐스캐이드 모델은 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 작용 모델을 발견하면서 더욱 다듬어졌다 (Seminars in Hematology, 1992, Vol. 29, pp 159-161). TFPI는 유리 인자 Xa에 대해 인자 Va와 경쟁하는, 3개의 쿠니츠계(Kunitz-like) 도메인을 지닌 순환하는 다중 도메인 세린 프로테아제 억제제이다. 일단 형성되면, 인자 Xa와 TFPI의 2원 복합체는 인자 VIIa와 조직 인자 복합체에 대한 강력한 억제제가 된다.
인자 Xa는 2개의 상이한 복합체, 즉 응혈 캐스캐이드에서 "Xa 버스트(burst)" 경로 상에서의 조직 인자-VIIa 복합체 및 "지속적인 Xa" 경로의 인자 IXa-VIIIa 복합체(TENase)에 의해 활성화될 수 있다. 혈관 상해 후에, "Xa-버스트" 경로는 조직 인자(TF)를 통해 활성화된다. 응혈 캐스캐이드의 상승적 조절은 "지속적인 Xa" 경로를 통한 증가된 인자 Xa 생산에 의해 일어난다. 응혈 캐스캐이드의 감소적 조절은 인자 Xa-TFPI 복합체가 형성되어 인자 Xa가 제거될 뿐만 아니라, "Xa 버스트" 경로를 통한 인자 형성을 추가로 억제한다. 따라서, 응혈 캐스캐이드는 인자 Xa에 의해 자연적으로 조절된다.
응혈을 방지하기 위하여 트롬빈에 대한 인자 Xa의 억제가 갖는 1차적 잇점은 트롬빈의 다중 기능에 대한 인자 Xa의 병소적 기능이다. 트롬빈은 피브리노겐에서 피브린, 인자 VIII에서 VIIIA, 인자 V에서 Va, 및 인자 XI에서 XIa로의 전환을 촉매할뿐 아니라, 혈소판을 활성화시키고, 단구적 화학 주성 인자이고, 림프구 및 평활근 세포에 대한 미토겐이다. 트롬빈은 트롬보모듈린과 결합하여 인자 Va 및 VIIIa의 생체 내 항응혈 불활성자인, 단백질 C를 활성화시킨다. 순환 중인 트롬빈은, 헤파린 또는 다른 프로테오글리칸 관련 글리코사미노글리칸에 의해 촉매되는 반응에서 항트롬빈 III(ATIII) 및 헤파린 조촉매 II(HCII)에 의해 신속하게 불활성화되는 반면, 조직 중의 트롬빈은 프로테아제인 넥신에 의해 불활성화된다. 트롬빈은 피브리노겐 결합 및 절단에 사용되는 동일한 음이온 결합 부위 및 활성화 부위를 요구하는, 독특한 "속박된(tethered) 리간드" 트롬빈 수용체(Cell(1991), Vol. 64, p.1057)를 통해, 그리고 트롬보모듈린 결합 및 단백질 C 활성화에 의해 그의 다중 세포 활성화 기능을 수행한다. 따라서, 생체내 표적 분자의 다양한 군은 트롬빈과의 결합에 경쟁적이고, 이후의 단백질 분해 과정은 세포 유형 및, 수용체, 조절자, 기질 또는 억제제가 트롬빈에 결합하는 것에 따라 매우 다양한 생리학적 중요성을 가질 것이다.
항 혈액정지 단백질 및 진드기 항응혈제 펩티드(TAP)에 대한 공개된 자료는 인자 Xa 억제제가 항응혈제로 효과적임을 입증하고 있다 (Thrombosis and Haemostasis(1992), Vol. 67, pp371-376; and Science(1990), Vol. 248, pp. 593-596).
인자 Xa의 활성화 부위는 메카니즘계 또는 강력 결합 억제제에 의해 차단될 수 있다 (강력 결합 억제제는 효소와 억제제간의 공유 결합의 부재에 의해 메카니즘계 억제제와 상이하다). 2가지 유형의 메카니즘계 억제제는 효소-억제제 결합의 가수분해의 용이성에 의해 가역적 및 비가역적으로 구별되어 공지되어 있다 (Thrombosis Res(1992), Vol. 67, pp. 221-231; and Trends Pharmacol. Sci.(1987), Vol. 8, pp. 303-307). 일련의 구아니디노 화합물은 강력 결합 억제제의 일례이다(Thrombosis Res.(1980), Vol. 19, pp. 339-349). 또한, 3-아미디노페릴아릴 유도체(Thrombosis Res.(1983), Vol. 29, pp. 635-642) 및 비스(아미디노)벤질 시클로케톤(Thrombosis Res.(1980), Vol. 17, pp. 545-548)을 비롯한 일련의 아릴아미드 함유 화합물 외에, 아릴술포닐-아르기닌-피페리딘-카르복실산 유도체는 강력 결합 억제제로 보여진다(Biochem(1984), Vol. 23, pp. 85-90). 그러나, 이러한 화합물들은 인자 Xa에 대한 낮은 선별성을 나타낸다.
<관련 개시물>
유럽 특허 출원 제 0 540 051호(Nagahara 등)은 인자 Xa의 가역적 억제를 통해 강력한 항응혈제 효과를 나타낼 수 있는 방향족 아미딘 유도체를 기재하고 있다.
α,α'-비스(아미디노벤질리덴)시클로알카논 및 α,α'-비스(아미디노벤질)시클로알카논은 문헌 [Pharmazie(1977), Vol. 32, No. 3, pp. 141-145]에 기재되어 있다. 상기 화합물은 세린 프로테아제 억제제로 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 사람의 인자 Xa를 억제함에 따라, 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태를 치료하기 위한 약제로서 유용한, 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하나의 측면에서, 단독 입체 이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식 중에서,
A는 -C(R8)= 또는 -N=이고;
Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R9)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -OCH2-이고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR9-, -C(O)OR9,
-C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(O)R9, 또는 -N(H)S(O)2R12이고;
R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(0)OR12, -C(NH)N(H)C(O)R9,
-C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9이고;
R3은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR9-C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(O)N(R9)R10, -R11-C(O)N(R9)R10, -CH(OH)C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10,
-R11-N(R9)R10, -C(O)OR9, -R11-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R9)R10, -C(O)OR9,
-C(O)N(R9)R10, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)R10, 또는
-N(R9)S(O)2R12이고;
R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), 또는 -N(R14)R15이고;
R8은 수소, 알킬 또는 할로이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
R11은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는
-C(O)N(R9)R10으로 치환되거나, 또는
R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
R14및 R15는 질소 원자와 함께 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소, 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10이되;
단, R7이 -N(R9)-(C(R9)(R10)n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피페리디닐일 수 없고; R7이 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸, 피페리디닐 또는 피롤리디닐일 수 없고; R7이 -N(R14)R15인 경우에는 R14및 R15는 질소 원자와 함께
-C(O)OR9로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐일 수 없다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 및 제약학상 허용가능한 부형제를 포함하는, 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태를 지닌 사람을 치료하는데 유용한 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 본 발명의 화합물을 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태를 지닌 사람의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 본 발명의 화합물을 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 인자 Xa의 억제에 의해 완화되는 질병 상태를 지닌 사람의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여에 의한 생체 외 또는 생체 내에서 사람 인자 Xa의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 효소인 인자 Xa를 억제함으로써 항응혈제로서 유용한, 시클릭 아미노산 또는 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 모노시클릭 N-헤테로시클릭 및 제약학상 허용가능한 그의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 유도체 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 함유하는 약제 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
<정의>
본원의 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 하기 용어들은 다른 언급이 없는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소 및 수소로만 구성되고, 불포화되지 않고, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 또는 2가 기로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1,-디메틸에틸(t-부틸) 등이 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa(여기서, Ra는 상기 정의된 바의 알킬임)의 기로서, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, 1,1,-디메틸에톡시(t-부톡시) 등이 있다.
"알킬렌"은 카르보닐 및 수소로만 구성되고, 불포화되지 않고, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 2가 기로서, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸 기이다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb(여기서, Ra는 상기 정의된 바의 알킬이고, Rb는 상기 정의된 바의 아릴임)의 기로서, 예를 들어 벤질이다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb(여기서, Rb는 상기 정의된 바의 아릴임)의 기로서, 예를 들어 페녹시 및 나프톡시가 있다.
"아르알콕시"는 화학식 -ORc(여기서, Rc는 상기 정의된 바의 아르알킬임)의 기로서, 예를 들어 벤질옥시이다.
"아미디노"는 기 -C(NH)-NH2이다.
"카보시클릭 고리계"는 탄소 및 수소 원자로만 구성되는 안정한 3월 내지 15원 고리기이다. 본 발명에 있어서, 결합되거나 연결된 고리계를 포함할 수 있는 카보시클릭 고리계 기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있으며, 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, 고리계 중의 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있다. 이러한 카르복실계 고리계 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르난, 노르보르넨, 아다만틸, 비시클로[2.2.2]옥탄 등이 있다.
"디알킬아미노"는 화학식 -NRaRa(여기서, Ra는 독립적으로 상기 정의된 바의 알킬임)의 기로서, 예를 들어 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸프로필아미노 등이 있다.
"디알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NRaRa(여기서, Ra는 독립적으로 상기 정의된 바의 알킬기임)의 기로서, 예를 들어 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 에틸프로필아미노카르보닐 등이 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로이다.
"할로알킬"은 상기 정의된 1종 이상의 할로 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기로서, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등이 있다.
"할로알콕시"는 화학식 -ORf(여기서, Rf는 상기 정의된 바의 할로알킬임)의 기로서, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시, 1-브로모메틸-2-브로모에톡시 등이 있다.
"헤테로시클릭 고리계"는 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 안정한 3원 내지 13원 고리기이다. 본 발명에 있어서, 헤테로시클릭 고리계 기는 결합되거나 연결된 고리계를 함유할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있으며; 헤테로 고리계 기 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있다. 헤테로시클릭 고리계 기는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 주요 골격이 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌리닐, 옥타히드로이소인돌리닐, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 2-아자비시클로[2.2.2]헵틸 및 옥사디아졸릴이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"(1,2)-이미다졸릴"은 1- 또는 2-위치에 결합된 이미다졸릴기이다.
"(1,2)-이미다졸리닐"은 1- 또는 2-위치에 결합된 4,5-디히드로이미다졸릴기이다.
"모노알킬아미노"는 화학식 -NHRa(여기서, Ra는 상기 정의된 바의 알킬기임)의 기로서, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등이 있다.
"모노알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa(여기서, Ra는 상기 정의된 바의 알킬기임)의 기로서, 예를 들어 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐 등이 있다.
"(1,2)-테트라히드로피리미디닐"은 1- 또는 2-위치에 결합된 테트라히드로피리미디닐이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속 기재된 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 이는 상기 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"이란 아릴기가 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있고, 여기에는 치환된 아릴기 및 치환기가 없는 아릴기가 모두 포함된다.
"제약학상 허용가능한 염"에는 산 부가염 및 염기 부가염이 모두 포함된다.
"제약학상 허용가능한 산 부가염"은 생물학적으로 또는 그 외의 특성이 부적절하지 않으면서 유리 염기의 생물학적 효율성 및 특성을 보유하는 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, P-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 유기산을 사용하여 형성된다.
"제약학상 허용가능한 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 그 외의 특성이 부적절하지 않으면서, 유리 산의 생물학적 효율성 및 특성을 보유하는 염이다. 이 염들은 유리 산에 대해 무기 염기 또는 유기 염기를 가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 무기염에는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 있다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기에는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이 있다.
"치료적 유효량"이란 필요로하는 사람에게 투여되는 본 발명의 화합물의 양이, 하기 정의된 바와 같이, 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태를 치료하는데 충분히 효과적인 것을 의미한다. "치료적 유효량"으로 구성되는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 심각성, 및 치료될 사람의 연령에 따라 좌우되나, 통상의 지식을 갖춘 당업계의 숙련가에 의해 통상적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "처치" 또는 "치료"란
(i) 사람에서 일어나는 질병 상태, 특히 사람이 질병 상태에 대해 소인성이나, 아직 병을 지닌다고 진단되지 않는 상태를 예방하는 것,
(ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 억제하는 것, 또는
(iii) 질병 상태를 완화시키는 것, 즉 질병 상태를 퇴화시키는 것을 포함하는, 사람에서 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태를 치료하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 각 반응의 수율은 이론적 수율에 대한 백분율로 표시된다.
본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염은 그의 구조에 있어서 비대칭성 탄소 원자, 산화된 황 원자 또는 4급화된 질소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용가능한 그의 염은 단일 입체 이성질체, 라세미체, 및 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 영역 내에 속한다.
본원에서 이용한 명명법은 I.U.P.A.C. 시스템의 변형된 형태이고, 본 발명의 화합물은 벤즈아미딘의 유도체로 명명된다. 예를 들어, A가 -N=이고; Z1및 Z2가 모두 -O-이고; R1이 히드록시이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 1-메틸이미다졸린-2-일이고; R4가 수소이고; R5및 R6이 모두 플루오로이고; R7이 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)이고, R9가 수소이고; R13이 1-카르복시시클로헥스-4-일인 화학식 (I)의 화합물, 즉 하기 화학식
의 화합물은 본원에서 4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로 명명된다.
<유용성 및 투여>
A. 용도
본 발명의 화합물은 인자 Xa의 억제제이어서 응혈 캐스캐이드에서 인자 Xa의 기능을 바탕으로 하는 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태에 유용하다 (상기 배경 기술 참조). 화합물의 1차 적용 대상은 심근경색 이후의 장시간의 위험을 예방하는 것이다. 다른 적용 대상은 정형외과 수술 후에 심정맥 혈전증(DVT)의 예방 또는 일시적 국소빈혈이 일어나는 환자의 예방이다. 또한, 본 발명의 화합물은 쿠마린이 현재 사용되고 있는 DVT, 또는 관상 동맥 우회 이식 및 경피 경관 혈관 성형술과 같은 다른 유형의 수술에 적용할 수 있다. 또한, 본 화합물은 급성 전골수구성 백혈병, 당뇨병, 다발성 골수종, 패혈증에 따른 파종성 혈관내 응고, 감염에 따른 전격성 자반병, 성인성 호흡 곤란 증후군, 불안정한 앙기나, 및 인공 대동맥판 또는 대동맥관 관련 혈전성 합병증의 치료에 유용하다. 또한, 본 화합물은 혈전성 질병, 특히 이 질병이 발병할 위험성이 매우 높은 환자에서의 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 응혈 캐스캐이드의다른 성분을 억제시키지 않으면서, 인자 Xa를 선택적으로 억제시키기 위한 생체외 및 생체내 진단 시약으로 유용하다.
B. 시험
인자 Xa에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 입증하기 위하여 사용되는 1차 생물학적 검정은 세린 프로테아제, 시험될 본 발명의 화합물, 기질 및 완충액만이 사용되는 간단한 염색체 분석이었다(예를 들어, Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, pp. 245-254). 예를 들어, 4개 조직의 사람 세린 프로테아제를 유리 인자 Xa, 프로트롬비나제, 트롬빈(IIa) 및 조직 플라즈미노겐 활성자(tPA)가 1차 생물학적 검정에 사용할 수 있다. tPA에 대한 분석은 이전에 피브린 분해 과정 억제에 있어서 부적절한 부작용을 입증하는데 성공적으로 사용되어 왔다 (J. Med. Chem. (1963), Vol. 36, pp.314-319 참조).
인자 Xa를 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 유용성을 입증하기 위한 유용한 다른 생물학적 검증은 시트레이트화 플라즈마에서 유리 인자 Xa에 대한 화합물의 효능을 입증하고 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 항응혈제 효능은 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 중 하나를 사용하여 시험되는 반면에, 화합물의 선별성은 트롬빈 응고 시간(TCT) 분석에 의해 확인한다. 1차 효소 분석에서 Ki와 시트레이트화 플라즈마에서 유리 인자 Xa에 대한 Ki와의 관계는 다른 플라즈마 성분과 반응하거나 또는 그에 의해 불활성화되는 화합물을 선별할 것이다, Ki와 연장된 PT와의 관계는 유리 인자 Xa 억제 분석에서의 효능이 임상적 응고 분석에서의 효능으로 해석됨을 생체외에서 입증하는데 필요하다. 또한, 시트레이트화 플라즈마에서의 PT의 연장은 후속되는 약물동력학적 연구에서의 작용 지속 기간을 측정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 입증하기 위한 분석에 대한 추가의 정보는 문헌 [R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology(1981), Vol. 80, pp. 341-361, and H. Ohno et el., Thrombosis Research(1980), Vol. 19, pp. 579-588]을 참조한다.
C. 일반적인 투여
본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염은 순수한 형태로 또는 적절한 약제 조성물의 형태로, 허용가능한 투여 방식 또는 유사한 용도로 작용하는 작용제를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어 경구적, 비강내, 비경구적, 국부적, 경피적, 또는 직장으로, 고형제, 반고형제, 동결건조형 분말제, 또는 액상 제제, 예를 들어, 정제, 좌제, 알약제, 연질 탄성 캡슐제 및 경질 젤라틴 캡슐제, 분말제, 용액제, 현탁제, 또는 에어로졸 등으로, 바람직하게는 정확한 투여량을 간단히 투여할 수 있는 적절한 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물에는 통상의 제약학적 담체 또는 부형제, 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 이외에 다른 약제, 제약 제제, 담체, 보조제 등이 포함될 수 있다.
일반적으로, 목적하는 투여 방식에 따라, 제약학상 허용가능한 조성물은 약 1 내지 99 중량%의 본 발명의 화합물(들) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 및 1 내지 99 중량%의 적절한 제약학적 부형제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 75 중량%의 본 발명의 화합물(들) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 및 그외는 적절한 제약학적 부형제를 포함할 것이다.
바람직한 투여 경로는 치료하고자 하는 질병 상태의 심도에 따라 조절될 수 있는, 편리한 1일 투여 양생법을 사용하는 경구 투여이다. 이러한 경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물(들) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 포함하는 제약학상 허용가능한 조성물은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제, 예를 들어, 제약용 만니톨, 락토오스, 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로오스 에테르 유도체, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등을 혼입함으로써 제조된다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 알약제, 캡슐제, 분말제, 서방형 제제 등의 형태를 지닌다.
바람직하게는 이러한 조성물은 캡슐제, 캐플렛트(caplet) 또는 정제의 형태를 지닐 수 있고, 또한 락토오스, 수크로오스, 디칼슘포스페이트 등과 같은 희석제; 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 그의 유도체와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스 에테르 유도체 등과 같은 결합제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염은 생체 내에서 서서히 용해시키는, 담체, 예를 들어 폴리옥시에틸린 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 PEG 1000(96%) 및 PEG 4000(4%) 내에 약 0.5% 내지 약 50 %의 활성 성분을 함유하는 좌제로 제제화될 수 있다.
제약학상 투여 가능한 액상 조성물은, 예를 들어 담체 내에 (약 0.5% 내지 약 20%) 본 발명의 화합물(들) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 및 임의의 제약 보조제, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로오스 수용액, 글리세롤, 에탄올 등을 용해, 분산시킴으로써 제조되어 용액제 또는 현탁액제를 형성할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 약제 조성물은 또한 미량의 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 산화 방지제, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
상기 투여량 형태를 제조하는 실제적인 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania, 1990)]을 참조. 투여하고자 하는 조성물은 어떠한 경우에도 본 발명의 교시에 따라 인자 Xa의 억제에 의해 완화되는 질병 상태를 치료하기 위한, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염은 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사적 안정성 및 화합물의 작용 시간, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 방출 속도, 약제의 혼합 사용, 특정 질병 상태의 심도, 및 치료 중인 대상을 비롯한 다양한 인자에 따라 변화될 수 있는 치료적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 1일 치료적 유효량은 1일 당 체중 ㎏ 당 약 0.14 ㎎ 내지 약 14.3 ㎎의 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염이고, 바람직하게는 1일 당 체중 ㎏ 당 약 0.7 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 가장 바람직하게는 1일 당 체중 ㎏ 당 약 1.4 ㎎ 내지 약 7.2 ㎎이다. 예를 들어, 70 ㎏의 개인에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 1일 당 약 10 ㎎ 내지 약 1.0 g의 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 1일 당 약 50 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 가장 바람직하게는 1일 당 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다.
<바람직한 실시양태>
발명의 요약에서 상기 기재한 본 발명의 화합물 중 몇몇 화합물 군이 바람직하다.
바람직한 화합물 군은 단독 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염으로부터 선택된다.
〈화학식 (I)〉
상기 군의 바람직한 아군은 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -OCH2-이고; R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고; R3은 우레이도, 구아니디노, -OR9, -C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고; R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되거나; 또는 R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고,
-(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물의 아군이다.
상기 아군의 바람직한 종류는 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 각각 -O-이고; R1은 수소 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고; R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고; R4는 수소이고; R5및 R6은 각각 할로이고; R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 임의로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 임의로 치환됨)이고; R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물의 종류이다.
상기 화합물 종류의 바람직한 아종은 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 각각 -O-이고; R1은 수소 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2이고; R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 메틸로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 메틸로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 메틸로 치환됨)이고; R4는 수소이고; R5및 R6은 각각 할로이고; R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬이고; R13은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 노르보르넨, 노르보르난 및 아다만틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 카보시클릭 고리계인데, 이 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0임)으로 치환되고, 임의로 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16은 -C(O)OR9또는
-C(O)N(R9)R10인 화합물의 아종이다.
화합물의 상기 아종 중 바람직한 화합물은 R1이 수소, 벤질옥시 또는 히드록시이고; R3이 1-메틸이미다졸린-2-일이고; R5및 R6이 모두 플루오로인 화합물이다.
상기 아종의 특히 바람직한 화합물은
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,3-디카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,3-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,1-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(2-카르복시노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,1-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-카르복시노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘이 있다.
이들 화합물 중
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)-아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘이 가장 바람직하다.
화합물의 상기 종류의 또 다른 바람직한 아종은 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 각각 -O-이고; R1은 수소 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고; R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고; R4는 수소이고; R5및 R6은 각각 할로이고; R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16이 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물의 아종이다.
상기 화합물의 군 중 또 다른 바람직한 아군은 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -OCH2-이고; R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고; R3은 우레이도, 구아니디노, -OR9, -C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고; R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; R7은 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환된)이고, R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R16인 화합물의 아군이다.
상기 아군의 바람직한 종류는 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 각각 -O-이고; R1은 수소 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고; R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고; R4는 수소이고; R5및 R6은 각각 할로이고; R7은 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물의 종류이다.
상기 종류의 바람직한 아종은 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 각각 -O-이고; R1은 수소 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2이고; R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 메틸로 치환됨, (1,2)-이미다졸릴 (임의로 메틸로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 메틸로 치환됨)이고; R4는 수소이고; R5및 R6은 각각 할로이고; R7은 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고; R13은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 노르보르넨, 노르보르난 및 아다만틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 카보시클릭 고리계인데, 이 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0임)으로 치환되고, 임의로 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16은 -C(O)OR9또는
-C(O)N(R9)R10인 화합물의 아종이다.
상기 아종의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 벤질옥시 또는 히드록시이고; R3이 1-메틸이미다졸린-2-일이고; R5및 R6이 모두 플루오로인 화합물이다.
화합물의 상기 아종 중 특히 바람직한 화합물은
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로펜트-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-4-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시시클로펜트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-1-히드록시시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시노르보르난-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐-2-히드록시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-3,4,5-트리히드록시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로프로프-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-2-히드록시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐아다만트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-히드록시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-카르복시플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-카르복시-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-3,4,5-트리히드록시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로프로프-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-히드록시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시아다만트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로부터 선택된다.
화합물 군 중 또 다른 바람직한 아군은 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -OCH2-이고; R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고; R3은 우레이도, 구아니디노, -OR9, -C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고; R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고; R7은 -N(R14)R15이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 임의로 치환됨)이고; R14및 R15는 질소 원자와 함께 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성하는데, 이 헤테로 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고; R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물의 아군이다.
상기 아군의 바람직한 종류는 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 각각 -O-이고; R1은 수소 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고; R3이 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고; R4는 수소이고; R5및 R6은 각각 할로이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R14및 R15는 질소 원자와 함께 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티데닐, 티아졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 및 2-옥소피페라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물의 종류이다.
화합물의 상기 종류 중 바람한한 아종은 A는 -N=이고; Z1및 Z2는 각각 -O-이고; R1은 수소 또는 -OR9이고; R2는 -C(NH)NH2이고; R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 메틸로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 메틸로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 메틸로 치환됨)이고; R4는 수소이고; R5및 R6은 각각 할로이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬이고; R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물의 아종이다.
상기 아종의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 벤질옥시 또는 히드록시이고; R3이 1-메틸이미다졸린-2-일이고; R5및 R6이 모두 플루오로인 화합물이다.
상기 아종의 특히 바람직한 화합물은
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시디히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(7-카르복시-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시아제티딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-4-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시-5,5-디메틸티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로부터 선택되는 화합물이다.
상기 아종의 가장 바람직한 화합물은
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘로부터 선택된다.
〈본 발명의 화합물의 제법〉
편리하게, 하기 본 발명의 화합물의 제조 방법은 A가 -N=이고, Z1및 Z2가 모두 -O-이고, R2가 -C(NH)NH2이고, R7이 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, R9는 알킬 또는 아르알킬이고, n은 0이고, R13은 -C(O)OR9로 치환된 시클로펜틸임)인 화학식 (I)의 화합물의 제법에 관한 것이다. 그러나, 유사한 합성 방법으로 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 화합물의 제조에도 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 하기 기재에서 제시된 화합물 중 치환체 및(또는) 변형체(예: R3및 R4)의 조합은 상기 조합이 안정한 화합물을 생성한다는 가정하에만 허용될 수 있는 것으로 이해된다.
A. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 제법
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 본 발명의 요약에 상기 기재한 바와 같이 본 발명의 화합물로서, 하기 반응식 1에 설명한 바와 같이 제조할 수 있는데, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로이고; R9는 알킬 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고; R1, R3, R4, R5, 및 R6은 발명의 요약에서 상기 기재한 바와 같다.
〈반응식 1〉
화학식 (B)의 화합물은, 예를 들어 알드리치 케미칼사 (Aldrich Chemica Co.), 시그마 케미칼사 (Sigma Chemical Co.) 또는 ICN 바이오메디칼스 (ICI Biomedicas, Inc.)로부터 구입가능하거나, 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화학식 N(H)(R9)-(C(R9)(R10))n-R13, HO-(C(R9)(R10))n-R13및 HN(R14)R15(여기서, R9, R10, R13, R14및 R15는 발명의 요약에 상기 정의한 바와 같음)의 다른 아미노산 및 히드록시산은, 예를 들어 알드리치 케미칼사 (Aldrich Chemica Co.), 시그마 케미칼사 (Sigma Chemical Co.), 메이브릿지사 (Maybridge Co.) 및 쟌센사 (Jannsen Co.)로부터 구입가능하나, 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 반응식에서 화학식 (B)의 화합물 대신에 유사하게 사용되어 R7이 -N(R9)-(C(R9)(R10)n-R13, -O-(C(R9)(R10))n-R13및 -N(R14)R15인 본 발명의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (A), (D), (F) 및 (H)의 화합물은, 예를 들어 알드리치 케미칼사 (Aldrich Chemica Co.), 시그마 케미칼사 (Sigma Chemical Co.)로부터 구입가능하나, 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 먼저 화학식 (A)의 화합물을, 비양성자성 용매, 예를 들어 DMSO 중에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 존재하에, -20 ℃ 내지 50 , 바람직하게는 주변 온도에서 20 내지 40시간 동안 화학식 (B)의 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 (C)의 화합물을 반응 혼합물로부터 표준 기술, 예를 들어 추출, 여과 및 진공하에 용매의 제거를 통해 단리할 수 있다.
이어서, 생성된 화학식 (C)의 화합물은 표준 알킬화 조건, 예를 들어 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서, 염기, 예를 들어 수소화 나트륨 존재하에, 주변 온도에서 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 화학식 (D)의 화합물로 처리한다. 이어서, 화학식 (E)의 화합물을 표준 기술, 예를 들어 추출, 진공하에 용매의 제거 및 플래쉬 크래마토그래피로 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의 생성된 화학식 (E)의 화합물을 염기, 예를 들어 탄산세슘 존재하에, 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서, 박막 크로마토그래피 (TLC)로 모니터할 정도로 목적하는 반응이 완료되기에 충분한 시간 동안 동몰량의 화학식 (F)의 화합물로 처리하였다. 이어서, 화학식 (G)의 화합물을 표준 단리 기술, 예를 들어 추출, 진공하에 용매의 제거 및 플래쉬 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리하였다.
비양성자성 용매, 예를 들어 DMSO 중의 화학식 (G)의 화합물을 염기, 예를 들어 탄산세슘 존재하에 약 20 ℃ 내지 129 ℃, 바람직하게는 약 35 ℃에서, 목적하는 반응이 완료되기에 충분한 시간, 예를 들어 약 13시간 동안 화학식 (H)의 화합물로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각한 뒤, 화학식 (J)의 화합물을 표준 단리 기술, 예를 들어 추출, 진공하에 용매의 추출, 및 플래쉬 크로마토그래피로 반응 혼합물로부터 단리하였다.
화학식 (J)의 화합물을 무수 알칸올, 바람직하게는 에탄올에 용해시키고, 무수 무기산, 바람직하게는 HCl을 반응 온도를 -78 ℃로 유지하면서 산이 용액에 첨가되기에 충분한 시간 동안 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 주변 온도에서 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 새로운 무수 알칸올, 바람직하게는 에탄올에 용해시키고, 주변 온도 내지 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 무수 암모니아 (가스)로 처리하였다. 이어서, 화학식 (Ia)의 화합물을 반응 혼합물로부터 표준 단리 기술, 예를 들어 진공하에 용매의 제거 및 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 단리하였다.
별법으로는, 상기 생성된 잔류물을 무수 암모니아 (가스)로 처리하는 대신에, 생성된 잔류물을 화학식 NH2OR9로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)OR9인 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물을 산성 조건, 예를 들어 강 무기산, 예를 들어 HCl로 처리하여 가수분해시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하였다. 또한, 이 단계 동안, 그렇게 생성된 R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12, R13또는 R14및 R15(질소 원자와 함께) 치환체로서 에스테르를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물은 상응하는 산 치환체를 함유하는 화합물로 가수분해된다.
또한, 화학식 (Ia)의 화합물을 트랜스에스테르화 조건 하에 화학식 R9OH (여기서, R9는 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 아릴임)의 알콜로 처리하여 R9가 임의로 치환된 아릴인 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다.
R3이 -C(NH)N(H)OR9인 화학식 (Ia)의 화합물은 상응하는 시아노 화합물로부터 화학식 (J)의 화합물에 대해 상기 기재한 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 잇다.
또한, R1, R3, R4, R5, R6, R13또는 R14및 R15(질소 원자와 함께)이
-C(O)N(R9)R10기 또는 -C(O)OR9기 (여기서, 각각의 R9및 R10은 독립적으로 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물을 산성 조건하에 가수분해시켜 R1, R3, R4, R5, R6, R13또는 R14및 R15(질소 원자와 함께)이 -C(O)OH기를 함유하는 본 발명의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, R1, R3, R4, R5, R6, R13또는 R14및 R15가 -C(O)OR9기 (여기서, R9는 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)을 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물을 표준 아미드화 조건하에서 아미드화시켜 R1, R3, R4, R5, R6, R13또는 R14및 R15(질소 원자와 함께)이 -C(O)N(R9)R10기 (여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)를 함유하는 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 형성할 수 있다.
또한, R1, R3, R4, R5또는 R6이 니트로기를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물을 표준 조건하에 환원시켜 R1, R3, R4, R5또는 R6이 아미노기를 함유하는 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 적당한 알킬화제 또는 아크릴화제로 처리하여 R1, R3, R4, R5또는 R6이 -N(R9)R10또는 -N(R9)C(O)R10(여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)을 함유하는 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물을 적당한 산 할로겐화물, 바람직하게는 산 염화물, 또는 적당한 산 무수물 또는 등가물로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)C(O)R9(여기서, R9는 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로는, 화학식 (Ia)의 화합물을 염화 카르바모일 또는 그의 등가물로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)C(O)R12(여기서, R12는 발명의 요약에서 상기 기재한 바와 같음)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로는, 화학식 (Ia)의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 중에서 주변 온도에서 R12-S(O)2-이미다졸 (여기서, R12는 발명의 요약에 기재한 바와 같음)로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)S(O)2R12인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로는, 화학식 (Ia)의 화합물을 극성 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌 중에서 주변 온도에서 약 6 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 적당하게 N-R9-치환된 페닐카르바메이트로 처리하여 R2가 -C(NH)N(H)S(O)2R9인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 (B)의 화합물이 아미노기 상에서 발명의 요약에서 상기 기재한 바와 같은 R9치환체로 이미 치환되어 있는 경우, 이러한 화합물은 상기 반응식 1에 기재한 바와 같은 단계 2의 알킬화 과정이 필요없다.
또한, 추가의 반응성 히드록시 또는 아미노기를 함유하는 화학식 (B)의 화합물을 단계 1 전에 적당한 산소- 또는 질소-보호기로 처리한 뒤, 필요에 따라 탈보호시켜 유리 히드록시 또는 아미노기를 얻을 수 있다.
하기 구체적인 제조예 및 실시예는 본 발명을 수행하기 위한 지침으로 제공되며, 본 발명의 영역을 제한하려는 것은 아니다.
〈제법예 1〉
화학식 (B)의 화합물
A. 무수 에탄올 (30 ㎖) 중의 1-아미노-1-시클로펜탄카르복실산 (2.0 g, 16 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, HCl (가스)를 10분 동안 버블링시켰다. 플라스크를 셉텀으로 밀봉하고 주변 온도에서 교반하였다. 22시간 후에, 반응물을 진공하에 농축하여 백색 고체로서 1-에톡시카르보닐-1-아미노시클로펜탄, 염산염 3.0 g (100 % 수율)을 수득하였다. NMR (CDCl3) 9.0 (brs, 3), 2.4-1.8 (m, 8), 1.4 (t, 3) ppm.
B. 유사한 방법으로 하기의 에스테르를 제조하였다.
1-에톡시카르보닐-2-아미노시클로펜탄;
1-에톡시카르보닐-2-아미노시클로헥산;
1-에톡시카르보닐-3-아미노시클로헥산;
1-에톡시카르보닐-4-아미노시클로헥산;
3-에톡시카르보닐메틸-2-옥소피페라진;
1,1-디에톡시카르보닐-4-아미노시클로헥산;
1,3-디에톡시카르보닐-4-아미노시클로헥산;
1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시시클로부탄;
1-에톡시카르보닐-3-히드록시시클로부탄;
1-에톡시카르보닐-2-히드록시시클로펜탄;
1,2-디에톡시카르보닐-4-히드록시시클로펜탄;
1-에톡시카르보닐-2-히드록시시클로헥산;
1-에톡시카르보닐-4-히드록시시클로헥산;
3-에톡시카르보닐디히드로이소퀴놀린;
3-에톡시카르보닐테트라히드로이소퀴놀린;
6-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄;
7-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄;
2-에톡시카르보닐-3-아미노노르보르난;
3-에톡시카르보닐아제티딘;
4-에톡시카르보닐티아졸리딘;
2-에톡시카르보닐피롤린;
2-에톡시카르보닐피롤리딘;
2-에톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘;
4-에톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸리딘;
1-에톡시카르보닐-1-아미노시클로프로판;
2-에톡시카르보닐-2-아미노노르보르난;
1,3-디에톡시카르보닐-1-아미노시클로부탄;
4-에톡시카르보닐-4-아미노퀴누클리딘;
1-벤질옥시카르보닐-1,2-디히드록시시클로헥사-3,5-디엔;
1-벤질옥시카르보닐-1-히드록시시클로헥산;
9-메톡시카르보닐-9-히드록시플루오렌;
9-메톡시카르보닐-2-클로로플루오렌;
1-메톡시카르보닐-1,3,4,5-테트라히드록시시클로헥산;
1-메톡시카르보닐-1-히드록시시클로프로판;
1-메톡시카르보닐-1-히드록시시클로헵탄;
1-메톡시카르보닐-1-히드록시시클로펜탄;
1-메톡시카르보닐-1-히드록시시클로부탄;
1-메톡시카르보닐-3-히드록시비시클로[3.2.1]옥탄;
1-메톡시카르보닐-3-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄;
1-메톡시카르보닐-4-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄;
1-메톡시카르보닐-3-히드록시아다만탄;
1,3-디메톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-히드록시-6-옥소시클로헥스-5-엔;
1-메톡시카르보닐-3-히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥탄;
1-메톡시카르보닐-4-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄; 및
1-메톡시카르보닐-1-메틸-2-히드록시-2-에테닐시클로헥실.
〈제법예 2〉
화학식 (C)의 화합물
A. 아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 상기 제조한 1-아미노-1-시클로펜탄카르복실레이트, 염산염 (1.0 g, 5.2 mmol) 용액을 -15 ℃로 냉각하고, 펜타플루오로피리딘 (0.57 ㎖, 0.87 g, 5.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.6 ㎖, 2.6 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 교반하였다. 3일 후에, 혼합물을 물 중의 50 % 염수 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖에 부었다. 수성층을 분리하고, 새로운 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 결정질 고체로서 4-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-2,3,4,5-테트라플루오로피리딘, 화학식 (C)의 화합물 1.3 g (82 % 수율)을 수득하였다. NMR (CDCl3) 4.8 (brs, 1), 4.2 (q, 2), 2.5-1.7 (m, 8), 1.3 (t, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기 화학식 (C)의 화합물을 제조하였다.
4-N-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘.
C. 유사한 방식으로 하기 화학식 (C)의 화합물을 제조하였다.
4-N-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(3-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(4,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(2,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(1-에톡시카르보닐시클로프로프-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(3-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로부트-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-에톡시카르보닐-2-벤질옥시시클로부트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(3-에톡시카르보닐시클로부트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(3,4-디에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-에톡시카르보닐테트라히드로이소퀴놀린-3-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(6-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(7-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(3-에톡시카르보닐아제티딘-1-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(4-에톡시카르보닐티아졸리딘-3-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-에톡시카르보닐피롤린-1-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-에톡시카르보닐-4-벤질옥시피롤리딘-1-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(4-에톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸리딘-3-일)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-메톡시카르보닐-2-벤질옥시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(2-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(9-메톡시카르보닐플루오렌-9-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(9-메톡시카르보닐-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(1-메톡시카르보닐-3,4,5-벤질옥시시클로헥스-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(1-메톡시카르보닐시클로프로프-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(1-메톡시카르보닐시클로헵트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(3-메톡시카르보닐비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(1-메톡시카르보닐-2-벤질옥시시클로부트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘; 및
4-(3-메톡시카르보닐아다만트-1-일)옥시-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘.
〈제법예 3〉
화학식 (E)의 화합물
A. 아세토니트릴 (40 ㎖) 중의 4-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 (1.3 g, 4.2 mmol) 용액에 수소화 나트륨 (0,8 g, 20 mmol, 광유 중의 60 % 분산액)을 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후에, 요오도메탄 (0.32 ㎖, 0.72 g, 5.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50 % 염수/물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖에 부었다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 밝은 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 액체로서 화학식 (E)의 화합물은 4-(N-메틸-N-(에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 0.89 g (65 %)를 수득하였다. NMR (CDCl3) 4.2 (q, 2), 3.2 (s, 3), 2.3-1.7 (m, 8), 1.3 (t, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기 화학식 (E)의 화합물을 제조하였다.
4-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-메틸-N-(3-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-메틸-N-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-메틸-N-(4,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-에틸-N-(2,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-에틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로프로프-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-에틸-N-(3-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘;
4-(N-에틸-N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘; 및
4-(N-에틸-N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로부트-1-일)아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘.
〈제법예 4〉
화학식 (G)의 화합물
A. 아세토니트릴 (30 ㎖) 중의 4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 (0.89 g, 2.8 mmol) 용액에 2-벤질옥시-5-시아노페놀 (0.63 g, 2.8 mmol) 및 탄산세슘 (1.2 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖에 부었다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 1M KOH 용액 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 오일로서 화학식 (G)의 화합물인 4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴 0.87 g (60 % 수율)을 수득하였다. NMR (CDCl3) 7.6-7.1 (m, 8), 5.2 (s, 3), 4.2 (q, 2), 3.1 (s, 3), 2.3-1.6 (m, 8), 1.3 (t, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기 화학식 (G)의 화합물을 제조하였다.
4-벤질옥시-3-[(4-N-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴.
C. 유사한 방식으로 하기 화학식 (G)의 화합물을 제조하였다.
4-벤질옥시-3-[(4-N-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(3-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(4,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(2,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(1-에톡시카르보닐시클로프로프-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(3-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로부트-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-2-벤질옥시시클로부트-1-일)옥시-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐시클로부트-1-일)옥시-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3,4-디에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐테트라히드로이소퀴놀린-3-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(6-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(7-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐아제티딘-1-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐티아졸리딘-3-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤린-1-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-4-벤질옥시피롤리딘-1-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸리딘-3-일)-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(3-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(4,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(2,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로프로프-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(3-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로부트-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐-2-벤질옥시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐플루오렌-9-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-3,4,5-트리벤질옥시시클로헥스-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로프로프-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헵트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-2-벤질옥시시클로부트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴; 및
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐아다만트-1-일)옥시-6,3,5-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴.
〈제법예 5〉
화학식 (J)의 화합물
A. DMSO (17 ㎖) 중의 4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴 (0.87 g, 1.7 mmol) 용액에 3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페놀 (0.32 g, 1.8 mmol) 및 탄산세슘 (0.7 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35 ℃에서 교반하였다. 4일 후에, 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖에 부었다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 0.5M KOH 수용액 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 고체 거품으로서 4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴을 수득하였다. NMR (CDCl3) 7.4-6.8 (m, 12), 5.0 (s, 3), 4.2 (q, 2), 3.9 (t, 2), 3.5 (t, 2), 3.2 (s, 3), 2.8 (s, 3), 2.4-1.7 (m. 8), 1.3 (t, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기 화학식 (J)의 화합물을 제조하였다.
4-벤질옥시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴
C. 유사한 방식으로 하기 화학식 (G)의 화합물을 제조하였다.
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(4,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(2,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(1-에톡시카르보닐시클로프로프-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(3-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로부트-1-일)아미노-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(2-에톡시카르보닐2-벤질옥시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-(3-에톡시카르보닐시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3,4-디에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐테트라히드로이소퀴놀린-3-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(6-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(7-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐아제티딘-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤린-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-4-벤질옥시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(3-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(4-에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(4,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(2,4-디에톡시카르보닐시클로헥스-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로프로프-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(3-에톡시카르보닐노르보르난-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(N-에틸-N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로부트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐-2-벤즈옥시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-3,4,5-트리벤질옥시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로프로프-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-2-벤질옥시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴;
4-벤질옥시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니릴; 및
4-벤질옥시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐아다만트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴.
〈실시예 1〉
화학식 (Ia)의 화합물
A. 무수 에탄올 (30 ㎖) 중의 4-벤질옥시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴 (1.1 g, 1.6 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각하고, HCl (가스)를 혼합물에 15분 동안 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 밀봉 용기에서, 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 뒤, 모든 휘발성분을 가열하지 않고 진공하에 농축하여 고체상 백색 거품을 얻었다. 이 거품을 무수 에탄올 (40 ㎖)에 용해시키고, NH3(가스)를 혼합물에 서서히 버블링시키면서 환류하에 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 0.1 % 트리플루오로아세트산이 첨가된 물 중의 20 내지 80 % 아세토니트릴 구배로, C18 다이나맥스 (Dynamax) 상에서 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 트리플루오로아세트산염을 수득하였다. NMR (DMSO-d6/TFA) 10.2 (brs, 1), 9.0 (brs, 2), 8.8 (brs, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 3.9-4.2 (m, 6), 3.2 (s, 3), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.1 (m, 4), 1.6-1.8 (m, 4), 1.2 (t, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 트리플루오로아세트산염. NMR (DMSO-d6) 10.2 (brs, 1), 9.0 (brs, 2), 8.8 (brs, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.8 (m, 1), 3.8-4.2 (m, 8), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.1 (m, 1), 1.9 (m, 3), 1.2 (t, 3) ppm.
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 트리플루오로아세트산염. NMR (DMSO-d6) 10.2 (brs, 1), 9.0 (brs, 2), 8.8 (brs, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.8 (m, 1), 3.8-4.2 (m, 6), 3.6 (s, 3), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.3 (m, 1), 1.9 (m, 3) ppm.
C. 유사한 방식으로 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-메톡시카르보닐시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,3-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,1-디에톡시카르보닐시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디에톡시카르보닐시클로헥스-4-일)아미노-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,1-디에톡시카르보닐시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-에톡시카르보닐노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-4-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1,2-디메톡시카르보닐시클로펜트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-1-히드록시시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐노르보르난-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐메틸-3-옥소피레라진-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐디히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(7-에톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-에톡시카르보닐아제티딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-에톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐-2-히드록시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-3,4,5-트리히드록시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐프로프-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-4-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-2-히드록시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐아다만트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘.
〈실시예 2〉
화학식 (Ib)의 화합물
A. 6N HCl 수용액 25 ㎖ 중의 4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 트리플루오로아세트산염 (0.80 g, 1.2 mmol) 용액을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 주변 온도로 냉각하고, 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산으로 세척하고, 0.1 % 트리플루오로아세트산이 첨가된 물 중의 20 내지 80 % 구배로 C18 다이나맥스 칼럼 상에서 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 트리플루오로아세트산염을 수득하였다. NMR (DMSO-d6/TFA) 10.2 (brs, 1), 9.0 (brs, 2), 8.8 (brs, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.1 (m, 2), 3.9 (m,2), 3.2 (s, 3), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.1 (m, 4), 1.6-1.8 (m, 4) ppm.
B. 유사한 방식으로 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
4-히드록시-3-[(4-(N-(2-카르복시피롤리딘-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘, 트리플루오로아세트산염. NMR (DMSO-d6) 10.2 (brs, 1), 9.0 (brs, 2), 8.8 (brs, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.7 (m, 1), 3.8-4.1 (m, 8), 3.0 (s, 3), 2.3 (m, 1), 1.9 (m, 3) ppm.
C. 유사한 방식으로 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,3-디카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,3-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1,1-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(2-카르복시노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,1-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-카르복시노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로펜트-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-4-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시시클로펜트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-1-히드록시시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시노르보르난-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시디히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(6-카르복시-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시아제티딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-4-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시-5,5-디메틸티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-히드록시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-카르복시플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(9-카르복시-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-3,4,5-트리히드록시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로프로프-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-히드록시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시아다만트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘.
〈실시예 3〉
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘을 포함하는, 경구 투여를 위한 대표적인 약제 조성물의 제조 방법을 설명한다.
A. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
락토오스 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
상기 성분들을 혼합하고, 각각 100 ㎎씩 경질 젤라틴 캡슐에 분배하고, 캡슐 1개가 대략 1일 총 투요량이 될 것이다.
B. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.9%
전분 8.6%
락토오스 69.6%
PVP(폴리비닐피롤리돈) 0.9%
마그네슘 스테아레이트를 제외한 상기 성분들을 혼합하고, 과립화제로서 물을 사용하여 과립화한다. 이어서, 제제를 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 적절한 타정기로 정제를 형성한다.
C. 성분
본 발명의 화합물 0.1 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
물 충분량 100 ㎖
본 발명을 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시킨다. 교반하면서 충분한 양의 물을 가하여, 여과되고 병에 담은 용액이 100 ㎖이 되게 한다.
D. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 20.0%
땅콩 오일 78.0%
스팬 60 2.0%
본 발명을 화합물을 용융시키고, 혼합하여, 연질 탄성 캡슐에 충전한다.
E. 성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 1.0%
메틸 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 2.0%
0.9% 염수 충분량 100 ㎖
본 발명의 화합물을 셀룰로오스/염수 용액에 용해시키고, 사용을 위해 여과하여 병에 담았다.
<실시예 4>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(N-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘을 포함하는, 비경구적 투여를 위한 대표적인 약제 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분
본 발명의 화합물 0.02 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
0.9% 염수 충분량 100 ㎖
본 발명을 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시킨다. 교반하면서 충분한 양의 0.9% 염수를 가하여, 멸균 조건 하에 0.2 μ 막 필터를 통해 여과하고 충전된 용액이 100 ㎖이 되게 한다.
<실시예 5>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(N-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘을 포함하는, 좌약 형태의 대표적인 약제 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 400 24.5%
성분들을 용융시키고, 증기조에서 혼합하여, 총 중량이 2.5 g인 주형에 넣었다.
<실시예 6>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(N-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘을 포함하는, 흡입을 위한 대표적인 약제 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
미세화된 본 발명의 화합물 1.0%
미세화된 락토오스 99.0%
성분들을 용융시키고, 혼합하여, 투여 펌프가 구비된 흡입기에 충전한다.
<실시예 7>
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(N-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘을 포함하는, 네불라이징된 형태의 대표적인 약제 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 0.005%
물 89.995%
에탄올 10.000%
본 발명의 화합물을 에탄올에 용해시키고, 물과 혼합한다. 이어서, 제제를 투여 펌프가 구비된 네불라이저에 충전한다.
<실시예 8>
본 실시예는 본발명의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 즉 4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘을 포함하는, 에어로졸 형태의 대표적인 약제 조성물의 제조 방법을 설명한다.
성분 중량/중량%
본 발명의 화합물 0.10%
추진제 11/12 98.90%
올레산 1.00%
본 발명의 화합물을 올레산 및 추진제에 분산시킨다. 이어서, 생성된 혼합물을 측량계가 구비된 에어로졸 용기에 넣는다.
<실시예 9>
(인자 Xa 및 트롬빈에 대한 생체외 분석)
본 분석은 인자 Xa, 트롬빈 및 조직 플라즈미노겐 활성자에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 입증한다. 상기 활성은 효소에 의한 펩티드 p-니트로아닐리드 절단의 초기 속도로 측정하였다. 절단 생성물인 p-니트로아닐린은 405 nm에서 몰흡광 계수가 9920 M-1㎝-1였다.
시약 및 용액
디메틸 술폭시드(DMSO)(분석용)
분석 완충액: 50 mM 트리스HCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2및 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 6000, pH 7.5
효소(엔자임 리써치 랩):
1. 사람 인자 Xa 원액: 분석 완충액 중 0.281 ㎎/㎖, -80℃에서 보관.
(워킹 용액(2배 희석액): 분석 완충액 중 106 ng/㎖ 또는 2nM, 사용전에 제조)
2. 사람 트롬빈 원액: -80℃에서 보관(워킹 용액(2배 희석액): 분석 완충액 중 1200 ng/㎖ 또는 40nM, 사용전에 제조)
3. 사람 조직 플라즈미노겐 활성자(tPA)(2개의 사슬, 시그마사) 원액: 1 ㎎/㎖, -80℃에서 보관(워킹 용액(2배 희석액): 분석 완충액 중 1361 ng/㎖, 사용전에 제조)
염색체 유전자 기질(파르마시아 헤퍼사):
1.S222(FXa 분석) 원액: dH2O 중 6 mM, 4℃에서 보관(워킹 용액 (4배 희석액): 분석 완충액 중 656 μM)
2. S2302(트롬빈 분석) 원액: dH2O 중 10 mM, 4℃에서 보관(워킹 용액 (4배 희석액): 분석 완충액 중 1200 μM)
3. S2288(tPA 분석) 원액: dH2O 중 10 mM, 4℃에서 보관(워킹 용액 (4배 희석액): 분석 완충액 중 1484 μM)
표준 억제제 화합물 원액: DMSO 중 5 mM, -20℃에서 보관.
시험 화합물(본 발명의 화합물) 원액: DMSO 중 10 mM, -20℃에서 보관.
분석 방법
분석을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 총 부피 200 ㎕로 수행하였다. 분석 성분들은 최종 농도에서 50 mM 트리스HCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 6000, pH 7.5였고, 표준 억제제 또는 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 효소 및 기질의 농도는 다음과 같다.
(1) 1 nM 인자 Xa 및 164 μM S2222; (2) 20 nM 트롬빈 및 300 μM S2302; 및 (3) 10 nM tPA 및 371 μM S2288.
분석에서 표준 억제제 화합물의 농도는 1 내지 3배 희석액 중에서 5 μM 내지 0.021 μM였다. 분석 중에서 시험 화합물의 농도는 통상적으로 1배 내지 3배 희석액 중에서 10 μM 내지 0.041 μM였다. 효능성 시험 화합물에 있어서, 인자 Xa 분석에 사용된 농도는 추가로 100배(100 nM 내지 0.41 nM) 또는 1000배(10 nM 내지 0.041 nM)로 희석하였다. 사용된 모든 기질 농도는 현 분석 조건 하에서 그들의 Km값과 동일하였다. 분석을 실온에서 수행하였다.
분석에서 제1 단계는 DMSO 중 10 mM 시험 화합물 원액(효능성 시험 화합물에 있어서, 10 mM 원액을 인자 Xa 분석에 대해 추가로 0.1 또는 0.01로 희석함)을 제조한 후, 96 웰 플레이트에서 바이오멕 1000(또는 멀티프로브 204)로 10 mM 원액을 순차적으로 희석한 워킹 용액은 다음과 같다:
(a) 분석 완충액 중에서 10 mM 원액을 1 내지 250배 희석하여 40 μM 워킹 용액을 제조함: 1 대 100 및 1 대 2.5.
(b) 40 μM 용액을 추가로 5개 순차적 희석(1:3)함(각 농도는 600 ㎕임). 총 6개의 희석된 시험 화합물 용액을 분석에서 사용하였다.
표준 억제제 화합물(5 mM 원액) 또는 DMSO(대조구)는 상기 시험 화합물에 대해 기재된 바와 동일한 희석 단계를 사용하였다.
분석에서 다음 단계는 바이오멕 또는 MP204를 사용하여 마이크로타이터 플래이트에 2회에 걸쳐 시험 화합물 워킹 용액(4배 희석액)(40 μM 내지 0.164 μM) 50 ㎕를 분배하였다. 여기에, 바이오멕 또는 MP204를 사용하여 효소 워킹 용액(2배 희석액) 100 ㎕를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
바이오멕 또는 MP204를 사용하여 용액에 기질 워킹 용액(4배 희석액) 50 ㎕을 가하였다.
효소 키네틱스는 실온에서 써모맥스(THERMOmax) 플레이트 판독기에서 405 nm에서 10초 간격으로 5분 동안 측정하였다.
시험 물질의 Ki의 계산
효소 속도를 처음 2분 판독을 기재로 mOD/분으로 계산하였다. 엑셀 스프레드 시트에서 로그-로짓 식(선형) 또는 모리슨 식(비선형)에 대해 데이타를 계산하여 IC50값을 결정하였다. 이어서, IC50값을 2로 나누어 Ki값을 얻었다. 통상적으로, 3 nM 미만의 Ki(인자 Xa)값을 모리슨식으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물을, 이 분석에서 시험하여, 사람 인자 Xa 및 사람 트롬빈을 선별적으로 억제하는 능력을 입증하였다.
<실시예 10>
(사람 프로트롬비나제에 대한 생체외 분석)
본 분석은 본 발명의 화합물이 프로트롬비나제를 억제할 수 있음을 입증한다. 프로트롬비나제(PTase)는 프로트롬빈 활성화를 촉매하여 단편 1.2 및 트롬빈을 중간체로서 메조트롬빈과 함께 형성한다. 본 분석은 종말점 분석이다. 프로트롬비나제의 활성은 트롬빈의 활성(반응 생성물 중 하나) 또는 트롬빈 표준 곡선을 기초로 시간에 대한 형성된 트롬빈의 양에 의해 측정된다. 본 발명의 화합물의 IC50(PTase)를 측정하기 위하여, PTase 활성을 트롬빈 활성(mOD/분)으로 나타내었다.
재료
효소:
1. 사람 인자 Va(헤마톨로직 테크놀로지사, Cat# HCVA-0110) 워킹 용액: 50% 글리세롤 중 1.0 ㎎/㎖, 2 mM CaCl2, -20℃에서 보관.
2. 사람 인자 Xa(엔자임 리써치 랩 Cat# HFXa 1011) 워킹 용액: 분석 완충액 중 0.281 ㎎/㎖(BSA 없음), -80℃에서 보관.
3. 사람 프로트롬빈(FII)(엔자임 리써치 랩 Cat# HFXa 1002) 워킹 용액: 분석 완충액 중 FII를 4.85 ㎎/㎖로 희석함(BSA 없음), -80℃에서 보관.
인지질(PCPS) 소포:
PCPS 소포 (80% CP, 20% PS)를 바렌놀쯔 등의 문헌[Biochemistry(1977), Vol. 16, pp 2806-2810]에 보고된 방법에 의해 변형하여 제조하였다.
포스파티딜 세린(아반티 폴라 리피즈사 Cat # 840032): 클로로포름 중 10 ㎎/㎖, 뇌에서 정제, 질소 또는 아르곤 하에 -20℃에서 보관.
포스파타딜콜린(아반티 폴라 리피즈사 Cat # 850457): 클로로포름 중 50 ㎎/㎖, 16:0-18:1의 팔미토일-올레일로 합성됨, 질소 또는 아르곤 하에 -20℃에서 보관.
스펙트로자임-TH(아메리칸 다이아그노스티카사 Cat # 238L): 50 마이크로몰, 실온에서 보관) 워킹 용액: 증류수 10 ㎖ 중 50 마이크로몰 용해시킴.
BSA(시그마 케미칼사 Cat # A-7888, Fraction V, RIA grade)
분석 완충액: 50 mM 트리스 HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 0.1% PEG 6000(BDH), 0.05% BSA(시그마, Fraction V, RIA grade)
단일 플레이트 분석을 위해, 하기 워킹 용액을 제조하였다.
1. 프로트롬비나제 복합체:
(a) 100 μM PCPS (PCPS 원액(4.36 mM) 27.5 ㎕를 분석 완충액으로 최종 1200 ㎕로 희석함.
(b) 25 nM 사람 인자 Va: Va 원액(1 ㎎/㎖) 5.08 ㎕를 분석 완충액으로 최종 1200 ㎕로 희석함.
(c) 5 pM 사람 인자 Xa: Xa 원액 (0.281 ㎎/㎖)을 분석 완충액으로 1:1,220,000 희석함. 1200 ㎕ 이상을 제조함.
PCPS, Va 및 Xa의 순서로 각 성분을 동일하게 각 1100 ㎕로 혼합한다. 실온에서 5 내지 10분 동안 방치시키고, 즉시 사용하거나 또는 얼음에 보관함다 (사용하기 전에는 실온에 둔다).
2. 6 μM 사람 프로트롬빈(FII): FII 원액(4.85 ㎎/㎖) 124 ㎕를 분석 완충액으로 최종 1400 ㎕로 희석하였다.
3. 20 mM EDTA/분석 완충액: 0.5 M EDTA(pH 8.5) 0.8 ㎖에 분석 완충액 19.2 ㎖을 더한다.
4. 0.2 mM 스펙트로자임-TH/EDTA 완충액: SPTH 원액 (5 mM) 0.44 ㎖에 20 mM EDTA/분석 완충액 10.56 ㎖을 더한다.
5. 시험 화합물(본 발명의 화합물): 10 mM 원액(DMSO)로부터 워킹 용액(5배 희석액)을 제조하고, 1:3 순차적 희석하였다. 화합물을 6개의 농도에서 2개씩 분석하였다.
분석 조건 및 방법:
프로트롬비나제 반응을 PTase (20 μM PCPS, 5nM hFVa, 및 1 pM hFXa), 1.2 μM 사람 인자 II 및 다양한 농도의 시험 화합물 (5 μM 내지 0.021 μM 또는 낮은 농도 범위)를 포함하는 혼합물의 최종 50 ㎕에서 수행하였다. PTase를 가하여 반응을 시작하고, 실온에서 6분 동안 인큐베이션하엿다. EDTA/완충액을 최종 10 mM로 가하여 반응을 중단시켰다. 트롬빈(생성물)의 활성을, 기질로서 0.1 mM 스펙트로자임-TH의 존재 하에 405 nm에서 5분 동안(10초 간격으로) 실온에서 써모맥스 마이크로타이터 판독기로 측정하였다. 반응을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다.
분석 제1 단계에서, 희석된 시험 화합물(5배) 또는 완충액 10 ㎖를 플레이트에 2회 가하였다. 프로트롬빈(hFII)(5배) 10 ㎕를 각 웰에 가하였다. PTase 30 ㎕를 각 웰에 가하고, 약 30초 동안 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 6분 동안 인큐베이션하였다.
다음 단계에서, 20 mM EDTA (분석 완충액 중에서) 50 ㎕를 각 웰에 가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 생성된 용액을 약 10초간 혼합하였다. 0.2 mM 스펙트로자임 100 ㎕를 각 웰에 가하였다. 이어서, 트롬빈 반응 속도를 405 nm에서 5분 동안 10초 간격으로 분자 장치 마이크로플레이트 판독기에서 측정하였다.
계산
트롬빈 반응 속도를 5분 반응으로부터 OD 판독하여 mOD/분으로 나타내었다. IC50값을 로그-로짓 곡선을 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물이, 이 분석에 시험되어 프로트롬비나제를 억제할 수 있음을 입증하였다.
<실시예 11>
(생체 내 분석)
하기 분석은 본 화합물이 항응혈제로서 작용할 수 있음을 입증하고 있다.
숫컷 랫트 250 내지 330 g을 소듐 펜토바르비탈 (90 ㎎/㎏, 정맥내 투여)로 마취시키고, 외과 수술을 위해 준비했다. 좌측 경동맥을 혈압 측정 및 응혈 변수(프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)를 모니터하기 위해 혈액 시료를 채취하기 위해 캐뉼러를 삽입했다. 꼬리 정맥에 시험 화합물(즉, 본 발명의 화합물 및 표준물) 투여 및 트롬보플라스틴 주입을 위해 캐뉼러를 삽입했다. 중앙선 절개로 복부를 개방하고, 복부 정맥을 신장 정맥으로부터 2 내지 3 ㎝ 조각으로 결찰시켰다. 수술 후, 동물을 실험하기 전에 안정시켰다. 시험 화합물을 정맥 환약으로 투여하였다(t=0). 3분 후(t=3), 트롬보플라스틴 주입을 시작했다. 2분간 주입한 후(t=5), 복부 정맥을 말단과 반대편 말단을 결찰시켰다. 혈관을 60분간 방치한 후, 동물에서 잘라내고, 절개하여, 혈전(존재한다면)을 조심스럽게 제거하고, 칭량하였다. 결과에 대한 통계적 분석은 윌콕신-매치드-패어즈 사인드 랭크 테스트(Wilcoxin-matched-pairs signed rank test)를 사용하여 수행하였다.
본 발명의 화합물은, 이 분석에서 시험되어 응혈을 억제할 수 있음을 입증하였다.
본 발명이 특정 실시 태양에 의해 설명되었지만, 당업자에게는 다양한 변형이 가능하고, 동등물은 본 발명의 진정한 취지 및 영역에서 벗어나지 않고 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 많은 변형이 본 발명의 목적, 정신 및 영역 내에서 특정 상황, 재료, 조성물, 방법, 단계(들)에 적용될 수 있다. 모든 상기 변형은 첨부된 청구의 범위 내에서 가능하다.

Claims (22)

  1. 단독 입체 이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식 (I) 내지 화학식 (VII)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
    〈화학식 (I)〉
    〈화학식 (II)〉
    〈화학식 (III)〉
    〈화학식 (IV)〉
    〈화학식 (V)〉
    〈화학식 (VI)〉
    〈화학식 (VII)〉
    상기 식 중에서,
    A는 -C(R8)= 또는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R9)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -OCH2-이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR9-, -C(O)OR9,
    -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(O)R9, 또는 -N(H)S(O)2R12이고;
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(0)OR12, -C(NH)N(H)C(O)R9,
    -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9이고;
    R3은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR9-C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(O)N(R9)R10, -R11-C(O)N(R9)R10, -CH(OH)C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10,
    -R11-N(R9)R10, -C(O)OR9, -R11-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R9)R10, -C(O)OR9,
    -C(O)N(R9)R10, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)R10, 또는
    -N(R9)S(O)2R12이고;
    R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), 또는 -N(R14)R15이고;
    R8은 수소, 알킬 또는 할로이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R11은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는
    -C(O)N(R9)R10으로 치환되거나, 또는
    R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R14및 R15는 질소 원자와 함께 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소, 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10이되;
    단, R7이 -N(R9)-(C(R9)(R10)n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피페리디닐일 수 없고; R7이 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸, 피페리디닐 또는 피롤리디닐일 수 없고; R7이 -N(R14)R15인 경우에는 R14및 R15는 질소 원자와 함께
    -C(O)OR9로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 단독 입체 이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식 (I)로부터 선택된 화합물, 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
    〈화학식 (I)〉
  3. 제2항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -OCH2-이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 -OR9이고;
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고;
    R3은 우레이도, 구아니디노, -OR9, -C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는
    -C(O)N(R9)R10으로 치환되거나, 또는
    R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고;
    R1은 수소 또는 -OR9이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고;
    R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 각각 할로이고;
    R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는
    -C(O)N(R9)R10으로 임의로 치환되고,
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고;
    R1은 수소 또는 -OR9이고,
    R2는 -C(NH)NH2이고;
    R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 메틸로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 메틸로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 메틸로 치환됨)이고;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 각각 할로이고;
    R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬이고;
    R13은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 노르보르넨, 노르보르난, 및 아다만틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 카보시클릭 고리계인데, 이 고리계는
    -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0임)으로 치환되고, 임의로 히드록시, -N(R9)R10,
    -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고,
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 수소, 벤질옥시 또는 히드록시이고;
    R3이 1-메틸이미다졸린-2-일이고;
    R5및 R6이 모두 플루오로인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로펜트-2-일)아미노-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1,3-디카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1,3-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1,1-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(2-카르복시노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-(1-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로프로필-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,3-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1,1-디카르복시시클로헥스-4-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(2-카르복시노르보르난-3-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-2-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-카르복시시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
    4-히드록시-3-[(4-(N-메틸-N-(1-에톡시카르보닐시클로펜트-1-일)아미노)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제3항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고;
    R1은 수소 또는 -OR9이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고;
    R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 각각 할로이고;
    R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고,
    -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시,
    -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  10. 제2항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -OCH2-이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 -OR9이고;
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고;
    R3은 우레이도, 구아니디노, -OR9, -C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R7은 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 부분적으로나 전체가 포화될 수 있거나 또는 방향족 고리일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -C(R9)(R10))m-16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 임의로 치환되거나, 또는
    R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고;
    R1은 수소 또는 -OR9이고;
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고;
    R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R4는 수소이고,
    R5및 R6은 각각 할로이고;
    R7은 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는
    -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고;
    R1은 수소 또는 -OR9이고,
    R2는 -C(NH)NH2이고;
    R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 메틸로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 메틸로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 메틸로 치환됨)이고;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 각각 할로이고;
    R7은 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬이고;
    R13은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 노르보르넨, 노르보르난, 및 아다만틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 카보시클릭 고리계인데, 이 고리계는
    -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0임)으로 치환되고, 임의로 히드록시, -N(R9)R10,
    -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고,
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R1이 수소, 벤질옥시 또는 히드록시이고;
    R3이 1-메틸이미다졸린-2-일이고;
    R5및 R6이 모두 플루오로인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로펜트-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-4-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1,2-디카르복시시클로펜트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-1-히드록시시클로부트-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시노르보르난-3-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐-2-히드록시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(9-메톡시카르보닐-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-3,4,5-트리히드록시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로프로프-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-메톡시카르보닐-2-히드록시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(4-메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-메톡시카르보닐아다만트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-2-히드록시시클로헥사-3,5-디엔-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-1-메틸-2-에테닐시클로헥스-2-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(9-카르복시플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(9-카르복시-2-클로로플루오렌-9-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-3,4,5-트리히드록시시클로헥스-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로프로프-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시시클로펜트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[3.2.1]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[2.2.2]옥트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(1-카르복시-2-히드록시시클로부트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시비시클로[2.2.1]헵트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시아다만트-1-일)옥시-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제2항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -OCH2-이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, -OR9이고;
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고;
    R3은 우레이도, 구아니디노, -OR9, -C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R7은 -N(R14)R15이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시,알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R14및 R15는 질소 원자와 함께 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소, 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고;
    R1은 수소 또는 -OR9이고,
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)R9이고;
    R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 각각 할로이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R14및 R15는 질소 원자와 함께 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아제티데닐, 티아졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 및 2-옥소피페라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리계를 형성하고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    A는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 각각 -O-이고;
    R1은 수소 또는 -OR9이고,
    R2는 -C(NH)NH2이고;
    R3은 (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 메틸로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 메틸로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 메틸로 치환됨)이고;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 각각 할로이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬이고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R1이 수소, 벤질옥시 또는 히드록시이고;
    R3이 1-메틸이미다졸린-2-일이고;
    R5및 R6이 모두 플루오로인 화합물.
  19. 4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시디히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(6-카르복시-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(3-카르복시아제티딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시-4-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
    4-히드록시-3-[(4-(4-카르복시-5,5-디메틸티아졸리딘-3-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    4-히드록시-3-[(4-(2-카르복시피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘;
    4-히드록시-3-[(4-(2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-2-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘; 및
    4-히드록시-3-[(4-(2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-6-(3-(1-메틸)이미다졸린-일)페녹시-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미딘으로부터 선택되는 화합
  21. 단독 입체 이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식 (I) 내지 화학식 (VII)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 치료적 유효량, 및 제약학상 허용가능한 부형제를 포함하는, 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태를 지닌 사람을 치료하는데 유용한 약제 조성물.
    〈화학식 (I)〉
    〈화학식 (II)〉
    〈화학식 (III)〉
    〈화학식 (IV)〉
    〈화학식 (V)〉
    〈화학식 (VI)〉
    〈화학식 (VII)〉
    상기 식 중에서,
    A는 -C(R8)= 또는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R9)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -OCH2-이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR9-, -C(O)OR9,
    -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(O)R9, 또는 -N(H)S(O)2R12이고;
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(0)OR12, -C(NH)N(H)C(O)R9,
    -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9이고;
    R3은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR9-C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(O)N(R9)R10, -R11-C(O)N(R9)R10, -CH(OH)C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10,
    -R11-N(R9)R10, -C(O)OR9, -R11-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R9)R10, -C(O)OR9,
    -C(O)N(R9)R10, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)R10, 또는
    -N(R9)S(O)2R12이고;
    R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), 또는 -N(R14)R15이고;
    R8은 수소, 알킬 또는 할로이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R11은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는
    -C(O)N(R9)R10으로 치환되거나, 또는
    R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R14및 R15는 질소 원자와 함께 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소, 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10이되;
    단, R7이 -N(R9)-(C(R9)(R10)n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피페리디닐일 수 없고; R7이 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸, 피페리디닐 또는 피롤리디닐일 수 없고; R7이 -N(R14)R15인 경우에는 R14및 R15는 질소 원자와 함께
    -C(O)OR9로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐일 수 없다.
  22. 단독 입체 이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식 (I) 내지 화학식 (VII)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 치료적 유효량을 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전 활성의 특징을 갖는 질병 상태를 지닌 사람의 치료 방법.
    〈화학식 (I)〉
    〈화학식 (II)〉
    〈화학식 (III)〉
    〈화학식 (IV)〉
    〈화학식 (V)〉
    〈화학식 (VI)〉
    〈화학식 (VII)〉
    상기 식 중에서,
    A는 -C(R8)= 또는 -N=이고;
    Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R9)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -OCH2-이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR9-, -C(O)OR9,
    -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(O)R9, 또는 -N(H)S(O)2R12이고;
    R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(0)OR12, -C(NH)N(H)C(O)R9,
    -C(NH)N(H)S(O)2R12, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9이고;
    R3은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR9-C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, -C(O)N(R9)R10, -R11-C(O)N(R9)R10, -CH(OH)C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10,
    -R11-N(R9)R10, -C(O)OR9, -R11-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐 (임의로 알킬로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴 (임의로 알킬로 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐 (임의로 알킬로 치환됨)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, -N(R9)R10, -C(O)OR9,
    -C(O)N(R9)R10, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)R10, 또는
    -N(R9)S(O)2R12이고;
    R7은 -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0 내지 4임), 또는 -N(R14)R15이고;
    R8은 수소, 알킬 또는 할로이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R11은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R12는 알킬, 아릴 (임의로 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨), 또는 아르알킬 (임의로 할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐로 치환됨)이고;
    R13은 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있는 탄소 원자 3 내지 15개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭의 카보시클릭 고리계인데, 여기서 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 카보시클릭 고리계는 -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는
    -C(O)N(R9)R10으로 치환되거나, 또는
    R13은 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4개를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소 및 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R14및 R15는 질소 원자와 함께 탄소를 비롯한 고리원 3 내지 15개 및 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 헤테로시클릭 고리계인데, 여기서 탄소, 질소, 또는 황원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리계는 부분적으로나 전체가 포화되거나 방향족일 수 있고, -(C(R9)(R10))m-R16(여기서, m은 0 내지 4임)으로 치환되고, 임의로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, -N(R9)R10, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R9)R10으로 치환되고;
    R16은 -C(O)OR9또는 -C(O)N(R9)R10이되;
    단, R7이 -N(R9)-(C(R9)(R10)n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피페리디닐일 수 없고; R7이 -O-(C(R9)(R10))n-R13(여기서, n은 0임)인 경우에는 R13은 -C(O)OR9로 치환된 페닐, 나프틸, 피페리디닐 또는 피롤리디닐일 수 없고; R7이 -N(R14)R15인 경우에는 R14및 R15는 질소 원자와 함께
    -C(O)OR9로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐일 수 없다.
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