KR20000068173A - 이환식 피리미딘 유도체 및 이들의 항응혈제로서의 용도 - Google Patents
이환식 피리미딘 유도체 및 이들의 항응혈제로서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항응혈제로서 유용한 하기 화학식 I 및 II의 이환식 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
〈화학식 II〉
상기 식에서, A는 -O-, -N(R5)- 또는 -S(O)n-(여기에서, n은 0, 1 또는 2임)이고; Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R5)- 또는 -OCH2-이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
인자 Xa는 효소의 트립신 유사 세린 프로테아제 종류의 일원이다. 칼슘 이온 및 인지질과의 인자 Xa 및 Va의 일대일 결합은 프로트롬비나제 착체를 형성시켜 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다. 트롬빈은 또한, 피브리노겐을 피브린으로 전환시켜 중합시켜 불용성 피브린을 형성시킨다.
응혈 캐스캐이드에서 프로트롬비나제 착체는 본질적인(표면 활성화된) 및 비본질적인(혈관 손상-조직 인자) 경로의 수렴점이다(참조: Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; 및 Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518). 응혈 캐스캐이드 모델은 조직 인자 경로 억제제(TFPI)의 작용 양태를 발견함으로써 추가로 개량되어 왔다(참조: Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161). TFPI는 유리 인자 Xa에 대해 인자 Va와 경쟁하는 3개의 쿠니츠(Kunitz) 유사 세르핀 도메인을 갖는 순환형 다수 도메인 세린 프로테아제 억제제이다. 일단 형성되며, 인자 Xa 및 TFPI의 2성분 착체는 인자 VIIa 및 조직 인자 착체의 잠재적 억제제가 된다.
인자 Xa는 응혈 캐스캐이드에서, 2개의 별개의 착체, "Xa 파열" 경로 상의 조직 인자-VIIa 착체 및 "지속된 Xa" 경로의 인자 IXa-VIIIA 착체(TEN아제)에 의해 활성화될 수 있다. 혈관 손상후, "Xa 파열" 경로는 조직 인자(TF)를 통해 활성화된다. 응혈 캐스캐이드는 "지속된 Xa" 경로를 통해 증대된 인자 Xa 생성을 통해 상향 조절된다. 응혈 캐스캐이드는 인자 Xa-TFPI 착체의 형성에 의해 하향 조절되어, 인자 Xa를 제거할 뿐만 아니라, "Xa 파열" 경로를 통해 인자 형성도 추가로 억제한다. 따라서, 응혈 캐스캐이드는 인자 Xa에 의해 자연적으로 조절된다.
응혈을 예방하기 위해, 트롬빈 상의 인자 Xa를 억제하는 방법의 제1잇점은 다수의 트롬빈 기능에 대한 인자 Xa의 병소 역할이다. 트롬빈은 피브리노겐의 피브린으로의 전환, 인자 VIII의 인자 VIIIA로의 전환, 인자 V의 인자 Va로의 전환 및 인자 XI의 인자 XIa로의 전환을 촉매할 뿐만 아니라, 혈소판도 활성화시키며, 단핵세포 화학주성 인자이며, 림프구 및 평활근 세포에 대한 미토겐이다. 트롬빈은 트롬보모듈린과 결합할 때, 단백질 C, 인자 Va 및 VIIIa의 생체내 항응혈 불활성화제를 활성화시킨다. 순환시, 트롬빈은 헤파린 또는 기타 프로테오글리칸 결합된 글리코스아미노글리칸에 의해 촉매된 반응에서 항트롬빈 III(ATIII) 및 헤파린 조인자 II(HCII)에 의해 신속하게 불할성화되는 반면, 조직 중의 트롬빈은 프로테아제 넥신에 의해 불활성화된다. 트롬빈은 다수의 세포 활성화 기능을 피브로노겐 결합 및 분할에서 이용한 동일한 음이온계 결합 부위 및 활성 부위를 필요로 하는 독특한 "구속 리간드" 트롬빈 수용체를 통해(Cell (1991), Vol. 64, p. 1057), 및 트롬보모듈린 결합 및 단백질 C 활성화에 의해 실행한다. 따라서, 생체내 분자 표적의 다양한 기는 트롬빈을 결합하기 위해 경쟁하며, 연속하는 단백질 가수분해 경우의 생리적 결과는 세포 유형 및 트롬빈을 결합시키는 수용체, 조절물, 기질 또는 억제제에 따라 상당이 상이할 것이다.
단백질 항스타신 및 진드기(tick) 항응혈제 펩티드(TAP)를 사용한 공개 자료는 인자 Xa 억제제가 효과적인 항응혈제인 것으로 나타낸다(Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; 및 Science (1990), Vol. 248, pp. 593-596).
인자 Xa의 활성 부위는 메카니즘 기재 억제제 및 조밀한 결합 억제제 중 하나에 의해 차단될 수 있다(조밀한 결합 억제제는 효소와 억제제 사이의 공유 결합이 없기 때문에 메카니즘 기재 억제제와 상이하다). 가역성 및 비가역성 등 2가지 유형의 메카니즘 기재 억제제가 공지되어 있으며, 이들은 효소-억제제 결합의 가수분해가 용이한 것을 특징으로 한다(Thrombosis Res (1992), Vol. 67, pp. 221-231; 및 Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp. 303-307). 일련의 구아니디노 화합물은 조밀 결합형 억제제의 예이다(Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, pp. 339-349). 아릴술포닐-아르기닌-피페리딘카르복실산 유도체는 또한, 트롬빈(Biochem. (1984), Vol. 23, pp. 85-90) 뿐만 아니라, 3-아미디노페닐아릴 유도체(Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, pp. 635-642) 및 비스(아미디노)벤질 시클로케톤(Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, pp. 545-548)을 포함하는 일련의 아릴아미딘 함유 화합물의 조밀 결합형 억제제인 것으로 나타났다. 그러나, 이들 화합물은 인자 Xa에 대한 선택성이 불량한 것으로 나타난다.
〈관련 문헌〉
유럽 공개 특허원 제0 540 051호(Nagahara 등)는 인자 Xa의 가역성 억제를 통한 강력한 항응혈 효과를 나타낼 수 있는 것으로 언급된 방향족 아미딘 유도체를 기술하고 있다.
α,α'-비스(아미디노벤질리덴)시클로알카논 및 α,α'-비스(아미디노벤질)시클로알카논의 합성은 문헌[참조: Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, pp. 141-145]에 기술되어 있다. 이들 화합물은 세린 프로테아제 억제제인 것으로 기재되어 있다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 인간 인자 Xa를 억제함으로써, 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병 상태의 치료용 약물 성분으로서 유용한 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
따라서, 한 국면에서는 본 발명이 하기 화학식 I 및 II로 이루어지는 군으로부터 선택된 단일 입체이성체 또는 이의 혼합물로서의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
A는 -O-, -N(R5)- 또는 -S(O)n-(여기에서, n은 0, 1 또는 2임)이고;
Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R5)- 또는 -OCH2-이고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9또는 -N(H)S(O)2R11이고;
R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR11, -C(NH)N(H)C(O)R8, -C(NH)N(H)S(O)2R11또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8이고;
R3은 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 우레이도, 구아니디노, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -R10-N(R8)R9, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 각각 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -C(O)-R10-N(R8)R9, -R10-C(O)R8, -R10-C(O)N(R8)N(R8)R9, -R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9), -C(R8)(OR8)C(O)OR9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -C(R8)(OR8)R9, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(O)OR11, -R10-N(R8)C(0)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)S(O)2R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9, -R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-N(R8)S(O)R9, -R10OR8, -R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-OS(O)2OR8, -R10-P(O)(OR8)R9, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-P(O)(OR8)2, -R10-SR8, -R10-S-R10-C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)R9, -R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)R8, -R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-SC(O)N(R8)R9, -R10-SC(S)N(R8)R9, -R10-S(O)R8, -R10-S(O)2R11, -R10-S(O)OR8, -R10-S(O)2OR8, -R10-S(O)2N(R8)R9또는 -R10-S(O)(NR8)R9이거나; 또는
R6은 아릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
R6은 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
R6은 헤테로시클릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
R6은 헤테로시클릴알킬(상기 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
R6은 아다만틸(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
R6은 아다만틸알킬(상기 아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이고;
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R10은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;
R11은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이다.
또다른 국면에서, 본 발명은 상기에 기술한 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 및 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병이 있는 인간의 치료에서 유용한 조성물을 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 상기에 기술한 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병이 있는 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 상기에 기술한 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인자 Xa의 억제에 의해 완화된 질병이 있는 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하여 시험관내 또는 생체내에서 인간 인자 Xa를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 효소 인자 Xa를 억제함으로써 항응혈제로서 유용한 이환식 피리미딘 유도체 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 유도체 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
〈정의〉
명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 하기 용어의 의미는 하기와 같다:
"알킬"이란 불포화기를 함유하지 않으며 탄소수가 1 내지 6인 탄소 및 수소로만 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄 1가 또는 2가 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(3급 부틸) 등을 의미한다.
"알케닐"이란 하나 이상의 이중 결합을 함유하며 탄소수가 1 내지 6인 탄소 및 수소로만 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄 1가 또는 2가 라디칼, 예를 들면 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 의미한다.
"알키닐"이란 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며 탄소수가 1 내지 6인 탄소 및 수소로만 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄 1가 또는 2가 라디칼, 예를 들면 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등을 의미한다.
"알콕시"란 화학식 -ORa(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같음)의 라디칼, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소-프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, 1,1-디메틸에톡시(3급 부톡시) 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐"이란 화학식 -C(O)ORa(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같음)의 라디칼, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 3급 부톡시카르보닐 등을 의미한다.
"알킬렌"이란 불포화기를 함유하지 않으며 탄소수가 1 내지 6인 탄소 및 수소로만 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄 2가 라디칼, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 의미한다.
"아미디노"란 라디칼 -C(NH)-NH2를 의미한다.
"아미노카르보닐"이란 라디칼 -C(O)NH2를 의미한다.
"아릴"이란 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
"아르알킬"이란 화학식 -RaRb(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같고, Rb는 상기에서 정의한 바와 같은 아릴임)의 라디칼, 예를 들면 벤질을 의미한다.
"아르알콕시"란 화학식 -ORc(여기에서, Rc는 상기에서 정의한 바와 같은 아르알킬임)의 라디칼, 예를 들면 벤질옥시 등을 의미한다.
"시클로알킬"이란 포화되며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지는 안정한 3원 내지 7원 일환식 시클릭 라디칼, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 의미한다.
"시클로알킬알킬"이란 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬 라디칼에 의해 치환된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면 (시클로부틸)메틸, 2-(시클로펜틸)에틸, 3-(시클로헥실)프로필 등을 의미한다.
"디알킬아미노"란 화학식 -NRaRa(여기에서, Ra는 각각 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼, 예를 들면 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸프로필아미노 등을 의미한다.
"디알킬아미노카르보닐"이란 화학식 -C(O)NRaRa(여기에서, Ra는 각각 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼, 예를 들면 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 에틸프로필아미노카르보닐 등을 의미한다.
"할로"란 브로모, 요오도, 클로로 또는 플루오로를 의미한다.
"할로알킬"이란 상기에서 정의한 바와 같은, 즉 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-트리플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 의미한다.
"할로알케닐"이란 상기에서 정의한 바와 같은, 즉 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 알케닐 라디칼, 예를 들면 2-디플루오로에테닐, 3-브로모-2-플루오로프로프-1-에닐 등을 의미한다.
"할로알콕시"란 화학식 -ORf(여기에서, Rf는 상기에서 정의한 바와 같은 할로알킬임)의 라디칼, 예를 들면 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시, 1-브로모메틸-2-브로모에톡시 등을 의미한다.
"헤테로시클릴"이란 포화 또는 불포화되며, 탄소 원자로 이루어지며, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로원자 수가 1 내지 3이며, 여기에서 질소, 탄소 또는 황 원자가 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자가 임의로 4급화될 수 있는 안정한 3원 내지 10원 일환식 또는 이환식 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있어서 안정한 구조를 형성시키게 된다. 그러한 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드, 티아모르폴리닐 술폰 및 옥사디아졸릴이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다. 본 발명에서 바람직한 헤테로시클릴 라디칼은 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 및 3,4-디히드로-2,3-디옥소-1(2H)-피리미디닐이다.
"헤테로시클릴알킬"이란 화학식 -RaRg(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rg는 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)의 라디칼, 예를 들면 인돌리닐메틸 또는 이미다졸릴메틸 등을 의미한다.
"(1,2)-이미다졸릴"이란 1- 또는 2-위치에서 부착된 이미다졸릴 라디칼을 의미한다.
"(1,2)-이미다졸리닐"이란 1- 또는 2-위치에서 부착된 4,5-디히드로이미다졸릴 라디칼을 의미한다.
"모노알킬아미노"란 화학식 -NHRa(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등을 의미한다.
"모노알킬아미노카르보닐"이란 화학식 -C(O)NHRa(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼, 예를 들면 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐 등을 의미한다.
"(1,2)-테트라히드로피리미디닐"이란 1- 또는 2-위치에서 부착된 테트라히드로피리미디닐을 의미한다.
"아다만틸알킬"이란 화학식 -RaRh(여기에서, Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rh는 아다만틸 라디칼임)의 라디칼, 예를 들면 아다만틸메틸, 2-아다만틸에틸 등을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로는"이란 연속 기술한 환경의 경우가 발생할 수 있거나 없어서, 상기 설명이 상기 경우 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"이란 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환될 수 없으며, 상기 설명이 치환된 아릴 라디칼과 치환기를 갖지 않는 아릴 라디칼 둘다를 포함하는 것을 의미한다.
"제약적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 둘다를 포함한다.
"제약적으로 허용가능한 산 부가염"이란 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 다른 점으로 바람직하지 못하며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기 산과 함께 형성되는 염들을 의미한다.
"제약적으로 허용가능한 염기 부가염"이란 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 다른 점으로 바람직하지 못한 염을 의미한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 자연발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등과 같은 염기성 이온 교환 수지의 염이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"치료 유효량"이란 필요로 하는 인간에게 투여될 때, 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 하기에 정의한 바와 같이 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 그의 심각성, 및 치료할 인간의 연령에 따라 변화될 것이지만, 당업계의 통상적 기술자의 지식 및 본원의 기재에 관해 그가 일상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같은 "치료하기" 또는 "치료"는 인간의 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병 상태의 치료를 포함하며,
(i) 특히, 그러한 인간이 질병 상태에 걸리기 쉽지만 아직은 질병이 있는 것으로 진단되지 않을 때, 질병 상태가 인간에서 발생하지 않도록 예방하거나,
(ii) 질병 상태를 억제하거나, 즉 그의 발전을 정지시키거나, 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는, 즉 질병 상태의 퇴보를 유발시키는
것이 포함된다.
본원에 기술한 반응 각각의 수율을 이론적 수율(%)로서 표현한다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염은 그 구조의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염은 단일 입체이성체, 라세메이트, 및 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그러한 단일 입체이성체, 라세메이트 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
R1이 R4와 동일한 치환기이고, R2가 R3과 동일한 치환기이고, Z1및 Z2는 동일한 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 동일하다는 것을 주지한다.
본 발명의 화합물의 경우, R1이 페닐기의 2-위치에 존재하고; R2가 페닐기의 3-, 4- 또는 5-위치에 존재하고; R3이 페닐기의 3-, 4- 또는 5-위치에 존재하고; R4가 페닐기의 2-위치에 존재하는 것은 바람직하다.
본원에서 이용한 명명법은 본 발명의 화합물이 6(5H)-프테르디논, 5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온 또는 5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진-6(7H)-온의 유도체로서, "A"에 따라 명명되는 I.U.P.A.C. 시스템의 수정된 형태이다. 예를 들면, A가 -N(H)-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1이 수소이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(CH3)2이고; R4가 수소이고; R5가 수소이고; R6이 벤질이고; R7이 수소인 화학식 I의 화합물, 예를 들면
은 본원에서 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-7-벤질-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논으로서 명명된다.
〈유용성 및 투여〉
A. 유용성
본 발명의 화합물은 인자 Xa의 억제제이기 때문에, 인자 Xa의 응혈 캐스캐이드에서의 역할을 근거한 혈전증 활성을 특징으로 한 질병 상태에서 유용하다(상기 배경 기술을 참조함). 화합물에 대한 제1전조는 심근경색증을 수반하는 장기간 위험 동안의 예방이다. 추가의 전조는 정형외과술을 수반하는 심정맥 혈전증(DVT)의 예방 또는 일시적 허혈 발병을 수반하는 선택된 환자의 예방이다. 본 발명의 화합물은 또한, DVT를 위한 것과 같이 통상적으로 쿠마딘을 사용하는 전조, 또는 회로 조성술 및 경피 경관 관상 혈관성형술과 같은 기타 유형의 외과적 개입을 위해 유용할 수 있다. 화합물은 또한, 급성 전골수세포 백혈병과 관련된 혈전성 합병증, 당뇨병, 복합 골수종, 패혈성 쇼크와 관련된 이화된 혈관내 응혈, 감염과 관련된 전격성 자반병, 성인 호흡 장애 증후군, 불안정 협심증, 및 대동맥판 또는 혈관 보결과 관련된 혈전증 합병증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 혈전증 질병의 예방에, 특히 그러한 질병의 발전 위험이 높은 환자에서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 응혈 캐스캐이드의 기타 성분을 억제하지 않으면서 인자 Xa를 선택적으로 억제하기 위한 시험관내 진단용 시약으로서 유용하다.
B. 시험
본 발명의 화합물의 인자 Xa에 대한 억제 효과를 나타내기 위해 이용한 제1생체분석은 세린 프로테아제, 시험하려는 본 발명의 화합물, 기질 및 완충액 만을 포함하는 단순한 색소생산성 분석이다(예를 들면, 문헌[참조: Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, pp. 245-254]을 참조함). 예를 들면, 4개의 조직 인간 세린 프로테아제는 제1생체분석, 유리 인자 Xa, 프로트롬비나제, 트롬빈(IIa) 및 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)에서 사용할 수 있다. TPA를 위한 분석은 섬유소 용해 공정의 억제에서 바람직하지 못한 부작용을 나타내기 전에 성공적으로 사용되어 왔다(예를 들면, 문헌[참조: J. Med. Chem. (1993), Vol. 36, pp. 314-319]을 참조함). 인자 Xa의 억제에서의 본 발명의 화합물의 유용성을 나타냄에 있어서 유용한 또다른 생체분석은 시트레이트화 혈장 중의 유리 인자 Xa에 대한 화합물 잠재력을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 항응혈 효능은 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 중 하나를 이용하여 시험될 것인 반면, 화합물의 선택성은 트롬빈 혈병화 시간(TCT)을 분석하여 점검된다. 시트레이트화 혈장 중의 유리 인자 Xa에 대한 Ki와의, 제1효소 분석 중의 Ki의 상호 관계는 기타 혈장 성분과 상호 반응하거나 또는 기타 혈장 성분에 의해 불활성화되는 화합물에 대해 스크리닝할 것이다. PT 연장과의 Ki의 상호 관계는 유리 인자 Xa 억제 분석 중의 잠재력을 임상적 응혈 분석 중의 잠재력으로 변경시키는 필수적 시험관내 증명이다. 또한, 시트레이트화 혈장 중에서 PT를 연장시켜 연속 약동학적 연구에서 작용 시간을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 나타내기 위한 분석시의 추가 정보를 위해, 문헌[참조: R. Lottenberg 등, Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361 및 H. Ohno 등, Thrombosis Research (1980), Vol. 19, pp. 579-588]을 참조한다.
C. 일반적 투여
순수한 형태 또는 적절한 제약 조성물 형태의 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위해 허용된 임의의 투여 양태 또는 성분을 이용하여 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 경구, 비, 비경구, 국부, 경피 또는 직장으로, 및 예를 들면, 정제, 좌약제, 필제, 연질 탄성 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 액제, 현탁액제 또는 에어로졸제 등과 같은 고체 형태, 반고체 형태, 동결 건조된 산제 또는 액체 제형으로, 바람직하게는 정확한 복용량을 간단히 투여하기에 적합한 단위 제형으로 투여할 수 있다. 조성물은 종래의 제약학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 또한 기타 의약 성분, 제약 성분, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
통상적으로, 의도한 투여 양태에 따라, 제약적으로 허용가능한 조성물은 본 발명의 화합물(들) 또는 이(들)의 제약적으로 허용가능한 염을 약 1 내지 약 99 중량%로 함유할 것이고, 99 내지 1 중량%의 적합한 제약 부형제를 함유할 것이다. 바람직하게는, 조성물이 본 발명의 화합물(들) 또는 이(들)의 제약적으로 허용가능한 염을 약 5 내지 75 중량%로 함유할 것이고, 나머지는 적합한 제약 부형제일 것이다.
바람직한 투여 경로는 치료할 질병 상태의 심각도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 섭생법을 이용하는 경구이다. 그러한 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물(들) 또는 이(들)의 제약적으로 허용가능한 염을 함유하는 제약적으로 허용가능한 조성물은 예를 들면, 제약 등급의 만니톨, 유당, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스 에테르 유도체, 포도당, 젤라틴, 자당, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등과 같은 통상 사용된 임의의 부형제를 혼입시켜 형성시킨다.
바람직하게는, 그러한 조성물이 캡슐제, 캐플릿제 또는 정제 제형을 취할 것이기 때문에, 또한, 유당, 자당, 인산이칼슘 등과 같은 희석제; 크로스카르멜로스 나트륨 또는 이의 유도체와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제; 및 전분, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스 에테르 유도체 등과 같은 결합제를 함유할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염은 또한, 예를 들면 신체 내에서 서서히 용해되는 담체, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들면 PEG 1000(96%) 및 PEG 4000(4%) 중에 침착된 약 0.5 내지 약 50%의 활성 성분을 사용하여 좌약제로 제형할 수 있다.
제약적으로 투여가능한 액체 조성물은 예를 들면, 본 발명의 화합물(들)(약 0.5 내지 약 20%) 또는 이(들)의 제약적으로 허용가능한 염, 및 임의의 제약 보조제를 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로스 수용액, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해, 분산 등을 함으로써 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
경우에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 또한, 예를 들면, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등과 같은 습윤화제, 유화제, pH 완충제, 산화방지제 등과 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수 있다.
그러한 제형의 실제 제조 방법은 당업계의 기술자들에게 공지되어 있거나, 또는 명백할 것이며; 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우에서라도, 본 발명의 교시에 따라 인자 Xa를 억제시켜 완화된 질병 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염을 치료 유효량으로 함유할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염은 사용된 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식사, 투여 양태, 투여 시간, 배설률, 약물 배합, 특정 질병 상태의 심각성, 및 치료를 수행한 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 변화될 것이다. 통상, 치료적으로 유효한 1일 복용량은 1일당 약 0.14 내지 약 14.3 ㎎/체중 ㎏의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염; 바람직하게는, 1일당 약 0.7 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏; 가장 바람직하게는, 1일당 약 1.4 내지 약 7.2 ㎎/체중 ㎏이다. 예를 들면, 70 ㎏의 성인에게 투여하는 경우, 복용량은 약 10 ㎎ 내지 약 1.0 g/일의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 약 50 내지 약 700 ㎎/일, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 500 ㎎/일일 것이다.
〈바람직한 양태〉
본 발명의 개요에서 상기 설명한 바와 같은 본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 기는 A가 -O- 또는 -N(R5)-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 -OR8이고; R2가 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R11또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8이고; R3가 우레이도, 구아니디노, -OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고; R5가 각각 수소, 알킬, 아릴(할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(임의로 할로 치환됨)이고; R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는 R6이 아릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6이 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6이 헤테로시클릴(여기에서, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6이 헤테로시클릴알킬(여기에서, 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고; R7이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고; R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨)이고; R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고; R11이 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨)인 화합물이다.
화합물의 상기 군 중에서, 화합물의 바람직한 아군(subgroup)은 A가 -N(R5)-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 -OR8이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고; R5는 각각 수소, 알킬, 아릴(할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로에 의해 임의로 치환됨)이고; R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는 R6이 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고; R7이 수소 또는 알킬이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고; R11이 알킬 또는 아릴인 아군이다.
화합물의 상기 아군 중에서, 화합물의 바람직한 종류는 R1이 -OR8이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-이미다졸릴(메틸에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(메틸에 의해 임의로 치환됨)이고; R5가 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는 R6이 아르알킬(메틸 및 히드록시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고; R7이 수소 또는 알킬이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고; R11이 알킬 또는 아릴인 종류이다.
화합물의 상기 종류 중에서, 화합물의 바람직한 아류는 A가 -N(H)-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1이 히드록시이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(CH3)2이고; R4, R5, R6및 R7은 수소인 아류이다.
화합물의 상기 아류의 바람직한 화합물은 화학식 I로부터 선택된 화합물, 즉 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논이다.
화합물의 상기 아류의 또다른 바람직한 화합물은 화학식 II로부터 선택된 화합물, 즉 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-히드록시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논이다.
화합물의 또다른 바람직한 아군은 A가 -O-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 -OR8이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고; R5가 수소, 알킬, 아릴(할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로에 의해 임의로 치환됨)이고; R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O2)R11이거나; 또는 R6이 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고; R7이 수소 또는 알킬이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고; R11이 알킬 또는 아릴인 아군이다.
화합물의 상기 아군 중에서, 화합물의 바람직한 종류는 R1이 -OR8이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-이미다졸릴(메틸에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(메틸에 의해 임의로 치환됨)이고; R5가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8-C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는 R6이 아르알킬(메틸 및 히드록시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고; R7이 수소 또는 알킬이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고; R11이 알킬 또는 아릴인 종류이다.
화합물의 상기 종류 중에서, 화합물의 바람직한 아류는 A가 -O-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1이 히드록시이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(CH3)2이고; R4, R5, R6및 R7이 수소인 아류이다.
화합물의 상기 아류의 바람직한 화합물은 화학식 I로부터 선택된 화합물, 즉 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온이다.
〈본 발명의 화합물의 제조〉
하기 기재에서 설명한 화합물의 치환기 및(또는) 변수의 조합(예를 들면, R6및 R7)이 그러한 조합이 안정한 화합물을 결과하는 경우에만 허용될 수 있다는 것이 이해된다.
A. 화학식 Ia의 화합물의 제조
화학식 Ia의 화합물은 A가 -N(H)-이고, Z1및 Z2가 둘다 -O-이고, R2가 -C(NH)NH2인 화학식 I의 화합물이다. 이들 화합물은 하기 반응식 1에서 설명한 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기에서 R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9또는 -N(H)S(O)2R11이고; R3은 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 우레이도, 구아니디노, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -R10-N(R8)R9, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고; R5는 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고; R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -C(O)-R10-N(R8)R9, -R10-C(O)R8, -R10-C(O)N(R8)N(R8)R9, -R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9), -C(R8)(OR8)C(O)OR9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-C(R8)(N(R8)R9C(O)OR8, -C(R8)(OR8)R9, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(O)OR11, -R10-N(R8)C(O)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)S(O)2R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9, R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-N(R8)S(O)R9, -R10OR8, -R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-OS(O)2OR8, -R10-P(O)(OR8)R9, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-P(O)(OR8)2, -R10-SR8, -R10-S-R10-C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)R9, -R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)R8, -R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-SC(O)N(R8)R9, -R10-SC(S)N(R8)R9, -R10-S(O)R8, -R10-S(O)2R11, -R10-S(O)OR8, -R10-S(O)2OR8, -R10-S(O)2N(R8)R9, -R10-S(O)(NR8)R9이거나; 또는 R6은 아릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6은 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6은 헤테로시클릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6은 헤테로시클릴알킬(여기에서, 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6은 아다만틸(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R6은 아다만틸알킬(여기에서, 아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이고; R7은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고; R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고; R10은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고; R11은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고; R12는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; X는 할로이다.
화학식 A, B, D 및 G의 화합물은 예를 들면, Aldrich Chemical Co. 또는 Sigma Chemical Co. 또는 ICN Biomedicals로부터 시판되거나, 또는 당업계의 기술자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
통상, 화학식 Ia의 화합물은 우선 화학식 A의 화합물을 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서 약 -10 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 염기, 바람직하게는 탄산세슘의 존재 하에 등량의 화학식 B의 화합물로 처리함으로써 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 12 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 화학식 C의 화합물을 진공 중의 용매 제거 및 크로마토그래피와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중의 화학식 C의 화합물을 약 -10 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 염기, 바람직하게는 탄산세슘의 존재 하에 등량의 화학식 D의 화합물로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 약 1 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 화학식 E의 화합물을 용매의 증발과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
이어서, 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올과 같은 저급 알칸올 중의 화학식 E의 화합물을 약 -10 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 수중 칼륨 메타비술파이트(KHSO5)와 같은 강력한 산화제로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 12 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰고, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 유기 용매로 추출시켰다. 화학식 F의 화합물을 용매의 증발과 같은 표준 단리 기술로 유기층으로부터 단리시켰다.
비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중의 화학식 F의 화합물을 약 -10 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 염기, 바람직하게는 탄산세슘의 존재 하에 등량의 화학식 G의 화합물로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 내지 약 1 시간, 바람직하게는 약 15분 동안 교반하였다. 화학식 H의 화합물을 용매의 증발 및 크로마토그래피와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
테트라히드로푸란과 같은 수 혼화성 에테르성 용매, 및 10% 염산과 같은 수성 약 무기산의 혼합물 중의 화학식 H의 화합물을 입상 아연 또는 수소/탄소상 팔라듐과 같은 환원제로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 10분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분 동안 약 50 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 70 ℃에서 가열하였다. 휘발물을 증발시켰고, 생성된 산성 용액을 중탄산나트륨과 같은 약 염기로 중화시켰다. 이어서, 화학식 J의 화합물을 유기 용매에 의한 추출 및 용매의 증발과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
이어서, 화학식 J의 화합물을 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올 중에서 약 -10 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 용해시킨 다음, 생성된 용액을 무기 산 가스, 바람직하게는 염산으로 포화시켰다. 반응 혼합물을 밀봉시켰고 약 12 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 16시간에 걸쳐 주위 온도까지 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 에테르와 같은 극성 용매를 농축된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 침전물을 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올 중에 용해시켰고, 생성된 용액을 약 -10 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃까지 냉각시킨 다음, 약 5 내지 약 20분, 바람직하게는 약 10분 동안 무수 암모니아(가스)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉시켰고 약 1 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 거의 주위 온도 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 용매를 증발시켰다. 화학식 (Ia)의 화합물을 여과법, 용매의 증발법 및 예비 HPLC에 의한 정제법과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
이렇게 형성된 화학식 Ia의 화합물을 문헌[참조: Marfat, A. 등, Synthesis (1987), Vol. 5, p. 515]에 기술된 방법으로 화학식 XR5(여기에서, X는 브로모 또는 클로로이고, R5는 알킬 또는 발명의 개요에서 상기에 기술한 바와 같은 임의로 치환된 아르알킬임)의 화합물로 추가로 처리하여, 5-위치의 질소 원자가 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬에 의해 치환된 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다.
또는, 화학식 Ia의 화합물은 수소화나트륨과 같은 강 염기의 존재 하에 오르토-니트로-할로 방향족, 바람직하게는 오르토-니트로플루오로벤젠과 같은 오르토-니트로-플루오로 방향족으로 추가로 처리하여, 5-위치의 질소가 2-니트로페닐과 같은 니트로-아릴기에 의해 치환된 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 이어서, 니트로-아릴기의 환원성 탈아민화는 우선, 화합물을 문헌[참조: Bellamy, F.D. 등, Tetrahedron Letters (1984), Vol. 26, p.839]에 기술한 바와 같은 SnCl2로 처리함으로써 니트로기를 상응하는 아미노기로 환원시켜 수행할 수 있다. 이어서, 생성된 아미노 화합물을 약 35 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 65 ℃에서 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 3급 부틸니트라이트와 같은 표준 탈아민화제로 처리함으로써 탈아민화시킬 수 있다(참조: Doyle, M.P. 등, J. Org. Chem. (1974), Vol. 42, p. 3494).
또는, 상기의 생성된 용액을 무수 암모니아로 처리하는 대신, 생성된 용액을 화학식 NH2OR8의 화합물로 처리하여, R2가 -C(NH)N(H)OR8인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
R3이 -C(NH)NH2또는 -C(NH)N(H)OR8인 화학식 Ia의 화합물은 화학식 J의 화합물에 대해 상기 기술한 방식과 유사한 방식으로 상응하는 시아노 화합물로부터 제조된다.
또한, R1, R3, R4, R5또는 R6이 -C(O)N(R8)R9기 또는 -C(O)OR8기(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)를 함유하는 화학식 Ia의 화합물은 산성 조건 하에 가수분해되어, R1, R3, R4, R5또는 R6이 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, R1, R3, R4, R5또는 R6이 아미노기를 함유하는 화학식 Ia의 화합물을 적절한 알킬화제로 처리하여, R1, R3, R4, R5또는 R6이 -N(R8)R9또는 -N(R8)C(O)R9(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)를 함유하는 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, R1, R3, R4, R5또는 R6이 -C(O)OR8기(여기에서, R8은 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)를 함유하는 화학식 Ia의 화합물을 표준 아미드화 조건 하에 아미드화시켜, R1, R3, R4, R5또는 R6이 -C(O)N(R8)R9기(여기에서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)를 함유하는 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물을 적절한 산 할로겐화물, 바람직하게는 산 염화물, 또는 적절한 산 무수물 또는 등가물로 추가로 처리하여, R2가 -C(NH)N(H)C(O)R8(여기에서, R8은 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 Ia의 화합물은 염화카르바모일 또는 이들의 등가물로 추가로 처리하여, R2가 -C(NH)N(H)C(O)OR11(여기에서, R11은 발명의 개요에서 상기 기술한 바와 같음)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
또는, 화학식 Ia의 화합물을 주위 온도에서 염화메틸렌과 같은 극성 용매 중에서 화학식 R11-S(O)2-이미다졸(여기에서, R11은 발명의 개요에서 기술한 바와 같음)의 화합물로 추가로 처리하여, R2가 -C(NH)N(H)S(O)2R11인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
또는, 화학식 Ia의 화합물은 주위 온도에서 극성 용매, 바람직하게는 염화메틸렌 중에서 약 6 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 적절하게 N-R8-치환된 페닐카르바메이트로 추가로 처리하여, R2가 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
B. 화학식 IIa의 화합물의 제조
화학식 IIa의 화합물은 A가 -N(H)-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R2가 -C(NH)NH2인 화학식 II의 화합물이다. 이들 화합물은 R1, R3, R4, R5, R6, R7또는 R12가 반응식 1에 대해 상기 정의한 바와 같고 X가 할로인 하기 반응식 2에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다:
화학식 A, B, D 및 G의 화합물은, 예를 들면 Aldrich Chemical Co. 또는 Sigma Chemical Co. 또는 ICN Biomedicals로부터 시판되고 있거나, 또는 당업계의 기술자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
통상, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 A의 화합물을 우선, 화학식 H의 화합물의 제조에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로, 화학식 G의 화합물로 처리하여 화학식 F 및 G의 화합물로부터 제조하였다. 생성된 화학식 K의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시켰고, 화학식 C의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 화학식 D의 화합물로 처리하였다. 생성된 화학식 L의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시킨 다음, 화학식 E의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 산화시켰다. 생성된 화학식 M의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시킨 다음, 화학식 A의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 화학식 B의 화합물로 처리하였다. 생성된 화학식 N의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시킨 다음, 화학식 H의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 폐환시켰다. 이어서, 생성된 화학식 O의 화합물을 화학식 J의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하였다. 생성된 화학식 IIa의 화합물을 표준 기술로 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
또한, 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 기술한 다양한 치환기 전환법을 모두 화학식 IIa의 화합물에 적용하여, 상기 반응식에 구체적으로 설명하지 않은 본 발명의 추가 화합물을 수득한다.
C. 화학식 Ib의 화합물의 제조
화학식 Ib의 화합물은 A가 -O-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R2가 -C(NH)NH2인 화학식 II의 화합물이다. 이들 화합물은 R1, R3, R4, R5, R6, R7및 R12가 반응식 1에 대해 상기 기술한 바와 같고; X가 할로인 하기 반응식 3에 설명한 바와 같이 제조할 수 있다:
화학식 C의 화합물은 반응식 1에서 상기 기술한 바와 같이 제조한다. 화학식 P 및 화학식 G의 화합물은 예를 들면, Aldrich Chemical Co. 또는 Sigma Chemical Co.로부터 시판되거나, 또는 당업계의 기술자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
통상, 화학식 Ib의 화합물은 우선, 화합물을 약 0 ℃ 내지 거의 주위 온도, 바람직하게는 약 0 ℃에서 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 강 염기, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리함으로써 화학식 P의 화합물의 알콕사이드 이온을 형성시켜 제조하였다. 알콕사이드를 함유하는 생성된 용액을 0 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 화학식 C의 화합물에 적가하였고, 반응 혼합물을 약 0 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 약 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고, 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 화학식 Q의 화합물을 휘발물의 증발법과 같은 종래의 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
이어서, 화학식 Q의 화합물을 화학식 F의 화합물의 제조에서 화학식 E의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 화학식 R의 화합물로 산화시켰다. 이어서, 이렇게 형성된 화학식 R의 화합물을 화학식 G의 화합물로 처리하여, 화학식 H의 화합물의 제조에서 화학식 F의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 화학식 S의 화합물을 제조하였다. 이어서, 이렇게 형성된 화학식 S의 화합물을 폐환시켜, 화학식 J의 화합물의 제조에서 화학식 H의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 화학식 T의 화합물을 제조하였다. 이어서, 이렇게 형성된 화학식 T의 화합물을 화학식 Ia의 화합물의 제조에서 화학식 J의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하여 화학식 Ib의 화합물을 제조하였다.
또한, 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 기술한 다양한 치환기 전환법을 모두, 이렇게 형성된 화학식 Ib의 화합물에 적용하여, 상기 반응식에서 구체적으로 설명되지 않은 본 발명의 추가의 화합물을 수득한다.
D. 화학식 IIb의 화합물의 제조
화학식 IIb의 화합물은 A가 -O-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R2가 -C(NH)NH2인 화학식 II의 화합물이다. 이들 화합물은 R1, R3, R4, R5, R6, R7및 R12가 반응식 1에 대해 상기 기술한 바와 같고; X가 할로인 하기 반응식 3에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다:
화학식 K의 화합물은 반응식 2에서 상기 기술한 바와 같이 제조한다. 화학식 P 및 화학식 B의 화합물은 예를 들면, Aldrich Chemical Co. 또는 Sigma Chemical Co.로부터 시판되고 있거나, 또는 당업계의 기술자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
통상, 화학식 IIb의 화합물은 우선, 반응식에서 화학식 C의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 같은 화학식 P의 화합물의 알콕사이드 이온을 형성시킨 다음, 화학식 K의 화합물을 이렇게 형성된 알콕사이드로 처리하여 화학식 U의 화합물을 제조함으로써 제조한다. 이어서, 화학식 U의 화합물은 화학식 M의 화합물의 제조에서 화학식 L의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 화학식 V의 화합물로 산화시킨다. 이어서, 이렇게 형성된 화학식 V의 화합물을 화학식 N의 화합물의 제조에서 화학식 M의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 화학식 B의 화합물로 처리하여 화학식 W의 화합물을 제조하였다. 이어서, 이렇게 형성된 화학식 W의 화합물을 화학식 O의 화합물의 제조에서 화학식 N의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 폐환시켜 화학식 X의 화합물을 제조하였다. 이어서, 이렇게 형성된 화학식 X의 화합물을 화학식 IIa의 화합물의 제조에서 화학식 O의 화합물에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하여 화학식 IIb의 화합물을 제조하였다.
또한, 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 기술한 다양한 치환기 전환법을 모두, 이렇게 형성된 화학식 IIb의 화합물에 적용하여, 상기 반응식에서 구체적으로 설명하지 않은 본 발명의 추가의 화합물을 수득한다.
또한, 유리 염기 형태 또는 유리 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은 적절한 무기 산 또는 유기 산으로 처리하거나, 또는 적절한 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 이들 화합물의 제약적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 또한, 화학 분야의 통상적 기술자들에게 공지된 방법으로 유리 염기 형태 또는 유리 산 형태 또는 또다른 염으로 전환될 수 있다.
하기 구체적 제법 및 실시예는 본 발명의 실시를 돕기 위한 길잡이로서 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.
〈제법 1〉
〈화학식 C, 화학식 N 및 화학식 W의 화합물〉
A. 200 ㎖의 아세토니트릴 중의 2-메틸티오-4,6-디클로로-5-니트로피리미딘, 즉 화학식 A의 화합물(5.0 g, 20.8 밀리몰)에 0 ℃에서 탄산세슘(8.82 g, 27.1 밀리몰)을 첨가한 후, 3-(디메틸아미노카르보닐)페놀(3.44 g, 20.8 밀리몰), 즉 화학식 B의 화합물을 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켰고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/에틸 아세테이트, 7:12)하여 6.3 g(83% 수율)의 2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘, 즉 화학식 C의 화합물을 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 C의 하기 화합물을 제조한다:
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘; 및
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘.
C. 유사한 방식으로, 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 제법 4에서 하기 기술한 바와 같이 제조한 화학식 M의 화합물을 3-(디메틸아미노카르보닐)페놀, 즉 화학식 B의 화합물로 처리하여 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 N의 화합물을 수득한다.
D. 유사한 방식으로 화학식 N의 하기 화합물을 제조한다:
2-(3-메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-클로로-5-메톡시페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3,5-디니트로페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노-5-메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-우레이도페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(2-클로로에틸)-5-메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(4-에톡시카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-3급 부톡시카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸프로필)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-3-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-페닐에틸)아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-(4-메르캅토페닐)아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-3-(메틸티오)프로필)아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시에틸)아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시프로필)아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1,2-디카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1,3-디카르복시프로필)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-5-아미노펜틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘; 및
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-40구아니디노부틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘.
E. 유사한 방식으로, 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 V의 화합물을 3-(디메틸아미노카르보닐)페놀, 즉 화학식 B의 화합물로 처리하여 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 W의 화합물을 수득한다.
F. 유사한 방식으로, 하기 화학식 W의 화합물을 제조한다:
2-(3-메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-클로로-5-메톡시페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(4-트리플루오로메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3,5-디니트로페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노-5-메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-우레이도페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(2-클로로에틸)-5-메틸페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-클로로페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(4-에톡시카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-3급 부톡시카르보닐페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸프로폭시)-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-3-메틸부톡시)-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸부톡시)-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-페닐에톡시)-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(1-카르복시-2-(4-메르캅토페닐)에톡시)-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-3-(메틸티오)프로폭시)-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에톡시)-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시에톡시)-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시에톡시)-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1,2-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1,3-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-5-아미노페녹시)-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘; 및
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(1-카르복시-4-구아니디노부톡시)-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘.
〈제법 2〉
〈화학식 E 및 화학식 L의 화합물〉
A. 80 ㎖의 아세토니트릴 중의 2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘, 즉 화학식 C의 화합물(3.0 g, 8.14 밀리몰)에 0 ℃에서 글리신 에틸 에스테르 염산염, 즉 화학식 D의 화합물(1.14 g, 8.14 밀리몰)을 첨가한 후, 탄산세슘(6.1 g, 18.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온한 다음 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켜 3.6 g의 2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시피리미딘, 즉 화학식 E의 화합물을 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 하기 화학식 E의 화합물을 제조한다:
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸프로필)아미노-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-페닐에틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(4-메르캅토페닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(메틸티오)프로필)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메르캅토에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(인돌린-3-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시에틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시에틸)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로필)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)-메틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,2-디카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,3-디카르복시프로필)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-5-아미노펜틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘; 및
2-메틸티오-4-(1-카르복시-4-구아니디노부틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘.
C. 유사한 방식으로, 2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 K의 화합물을 글리신 에틸 에스테르 염산염, 즉 화학식 D의 화합물로 처리하여 2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 L의 화합물을 수득한다.
D. 유사한 방식으로, 하기 화학식 L의 화합물을 제조한다:
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸프로필)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-페닐에틸)아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(4-메르캅토페닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(메틸티오)프로필)아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시에틸)아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시프로필)아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로필)아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,2-디카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,3-디카르복시프로필)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-5-아미노펜틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘; 및
2-메틸티오-4-(1-카르복시-4-구아니디노부틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘.
〈제법 3〉
〈화학식 Q 및 화학식 U의 화합물〉
A. 30 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨(0.63 g, 15.72 밀리몰)에 0 ℃에서 에틸 글리콜레이트(1.15 ㎖, 12.09 밀리몰)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 생성된 알콕사이드를 0 ℃에서 2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)피리미딘, 즉 화학식 C의 화합물(4.46 g, 12.09 밀리몰)에 5분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 2시간 동안 더 교반하였다. 휘발물을 증발시켜 2.55 g(48% 수율)의 2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)피리미딘, 즉 화학식 Q의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
B. 유사한 방식으로 하기 화학식 Q의 화합물을 제조한다:
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸프로폭시)-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-메틸프로폭시)-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸부톡시)-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-페닐에톡시)-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(4-메르캅토페닐)에톡시)-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(메틸티오)프로폭시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메르캅토에톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(인돌린-3-일)에톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에톡시)-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시에톡시)-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시프로폭시)-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로폭시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,2-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸)-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,3-디카르복시프로폭시)-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-5-아미노펜톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘; 및
2-메틸티오-4-(1-카르복시-4-구아니디노부톡시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘.
C. 유사한 방식으로, 2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 K의 화합물을 에틸 글리콜레이트, 즉 화학식 P의 화합물로 처리하여 2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 U의 화합물을 수득한다.
D. 유사한 방식으로, 하기 화학식 U의 화합물을 제조한다:
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸프로폭시)-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-메틸부톡시)-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-메틸부톡시)-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-페닐에톡시)-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(4-메르캅토페닐)에톡시)-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(메틸티오)프로폭시)-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에톡시)-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시에톡시)-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-히드록시프로폭시)-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로폭시)-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,2-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1,3-디카르복시프로폭시)-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-(1-카르복시-5-아미노펜톡시)-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘; 및
2-메틸티오-4-(1-카르복시-4-구아니디노부톡시)-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘.
〈제법 4〉
〈화학식 F, 화학식 M, 화학식 R 및 화학식 V의 화합물〉
A. 40 ㎖의 메탄올 중의 2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시피리미딘, 즉 화학식 E의 화합물(3.54 g, 8.14 밀리몰)에 0 ℃에서 40 ㎖의 수중의 칼륨 메타비술파이트(7.5 g, 24.4 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도까지 가온하였고 15시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 약 25 ㎖까지 농축시켰고 염화메틸렌(200 ㎖)으로 추출시켰다. 유기 층을 건조시켰고(Na2SO4) 증발시켜 3.5 g의 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐)페녹시피리미딘, 즉 화학식 F의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 하기 화학식 F의 화합물을 제조한다:
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸프로필)아미노-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-페닐에틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(4- 술포닐페닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-(메틸술포닐)프로필)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-술포닐에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(인돌린-3-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시에틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시프로필)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로필)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,2-디카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,3-디카르복시프로필)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-5-아미노펜틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘; 및
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-4-구아니디노부틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘.
C. 유사한 방식으로, 2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 L의 화합물을 산화시켜 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 M의 화합물을 수득한다.
D. 유사한 방식으로, 하기 화학식 M의 화합물을 제조한다:
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸프로필)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-메틸프로필)아미노-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-페닐에틸)아미노-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(4-술포닐페닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-(메틸술포닐)프로필)아미노-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시에틸)아미노-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시프로필)아미노-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)프로필)아미노-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,2-디카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,3-디카르복시프로필)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-5-아미노펜틸)아미노-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘; 및
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-4-구아니디노부틸)아미노-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘.
E. 유사한 방식으로, 2-메틸티오-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)피리미딘, 즉 화학식 Q의 화합물을 산화시켜 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)피리미딘, 즉 화학식 R의 화합물을 제조한다.
F. 유사한 방식으로, 하기 화학식 R의 화합물을 제조한다:
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸)-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸프로폭시)-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-메틸부톡시)-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸부톡시)-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-페닐에톡시)-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(4-술포닐페닐)에톡시)-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-(메틸술포닐)프로폭시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-술포닐에톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(인돌린-3-일)에톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에톡시)-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시에톡시)-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시프로폭시)-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로폭시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,2-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,3-디카르복시프로폭시)-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-5-아미노펜톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘; 및
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-4-구아니디노부톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘.
G. 유사한 방식으로, 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 U의 화합물을 산화시켜 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 V의 화합물을 수득한다.
H. 유사한 방식으로, 하기 화학식 V의 화합물을 제조한다:
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸프로폭시)-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-메틸부톡시)-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-메틸부톡시)-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-페닐에톡시)-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(4-술포닐페닐)에톡시)-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-3-(메틸술포닐)프로폭시)-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에톡시)-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시에톡시)-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-히드록시프로폭시)-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,2-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1,3-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-5-아미노펜톡시)-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘; 및
2-메틸술포닐-4-(1-카르복시-4-구아니디노부톡시)-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘.
〈제법 5〉
〈화학식 H, 화학식 K 및 화학식 S의 화합물〉
A. 80 ㎖의 아세토니트릴 중의 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시피리미딘(3.5 g, 7.49 밀리몰), 즉 화학식 F의 화합물에 0 ℃에서 탄산세슘(3.17 g, 9.73 밀리몰)을 첨가한 후, 2-벤질옥시-5-시아노페놀(1.6 g, 7.49 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켰고 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2/에틸 아세테이트, 10:1, 이어서 5:1) 2.1 g(46% 수율)의 2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시피리미딘, 즉 화학식 H의 화합물을 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 하기 화학식 H의 화합물을 제조한다:
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-(2-3급 부틸-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-니트로-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드록피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸프로필)아미노-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-3-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸부틸)아미노-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-페닐에틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(4-술포닐페닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-3-프로필)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-술포닐에틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-3급 부틸-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(인돌린-3-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-니트로-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시에틸)아미노-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시프로필)아미노-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에틸)아미노-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로필)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1,2-디카르복시에틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1,3-디카르복시프로필)아미노-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-5-아미노펜틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-(3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘; 및
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-4-구아니디노부틸)아미노-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘.
C. 유사한 방식으로, 2-메틸티오-4,6-디클로로-5-니트로피리미딘, 즉 화학식 A의 화합물을 2-벤질옥시-5-시아노페놀로 처리하여, 2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 K의 화합물을 제조하였다.
D. 유사한 방식으로, 하기 화학식 K의 화합물을 제조한다:
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-메톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-에톡시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-페녹시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-클로로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-브로모-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-메틸-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-메틸-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-니트로-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-니트로-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-카르복시-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-카르복시-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘;
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)피리미딘; 및
2-메틸티오-4-클로로-5-니트로-6-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)피리미딘.
E. 유사한 방식으로, 2-메틸술포닐-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)피리미딘, 즉 화학식 R의 화합물을 2-벤질옥시-5-시아노페놀로 처리하여, 2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)피리미딘, 즉 화학식 S의 화합물을 제조하였다.
F. 유사한 방식으로, 하기 화학식 S의 화합물을 제조한다:
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-(2-3급 부틸-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-니트로-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시에톡시)-5-니트로-6-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸프로폭시)-5-니트로-6-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-3-메틸부톡시)-5-니트로-6-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-메틸부톡시)-5-니트로-6-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-페닐에톡시)-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(4-술포닐페닐)에톡시)-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-3-(메틸술포닐)프로폭시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-술포닐에톡시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-3급 부틸-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(인돌린-3-일)에톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-니트로-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(이미다졸-4-일)에톡시)-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시에톡시)-5-니트로-6-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-히드록시프로폭시)-5-니트로-6-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)피리미딘;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-2-(아미노카르보닐)에톡시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-3-(아미노카르보닐)프로폭시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1,2-디카르복시에톡시)-5-니트로-6-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1,3-디카르복시프로폭시)-5-니트로-6-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)피리미딘;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-5-아미노펜톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-(3-(이미다졸-2-일)페녹시)피리미딘; 및
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(1-카르복시-4-구아니디노부톡시)-5-니트로-6-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘.
〈제법 6〉
〈화학식 J, 화학식 O, 화학식 T 및 화학식 X의 화합물〉
A. 2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)피리미딘(1.1 g, 1.80 밀리몰), 즉 화학식 H의 화합물 및 입상 아연(0.5 g)을 테트라히드로푸란(50 ㎖) 및 10% HCl 수용액(10 ㎖)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발물을 증발시켰다. NaHCO3포화 수용액을 첨가하였고 용액을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출시켰다. 유기층을 건조시켰고(Na2SO4) 증발시켜 1.35 g의 2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논, 즉 화학식 J의 화합물을 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 하기 화학식 J의 화합물을 제조한다:
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-3급 부톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(5-디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-7-메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(2-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-벤질-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(2-메틸술포닐)에틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(술포닐메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-3급 부틸-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(5-(카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(히드록시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-5-아미노-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-5-아미노-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(카르복시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-(3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(4-아미노부틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논; 및
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논.
C. 유사한 방식으로, 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐메틸)아미노-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 N의 화합물을 환원 및 폐환시켜 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논, 즉 화학식 O의 화합물을 제조하였다.
D. 유사한 방식으로, 하기 화학식 O의 화합물을 제조한다:
2-(3-디메틸페녹시)-4-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-클로로-5-메톡시페녹시)-4-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(4-트리플루오로메틸페녹시)-4-(3-메톡시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3,5-디아미노페녹시)-4-(3-에톡시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노-5-메틸페녹시)-4-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-우레이도페녹시)-4-(3-페녹시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(2-클로로에틸)-5-메틸페녹시)-4-(2-클로로-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(4-에톡시카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노페녹시)-4-(3-메틸-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-3급 부톡시카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-카르복시-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-에톡시-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-메톡시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-에톡시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-페녹시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-클로로-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-브로모-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-메틸-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-아미노-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-카르복시-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-7-메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-7-(1-메틸에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-시아노페녹시)-7-(2-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-7-(1-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-7-벤질-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-메틸-4-시아노페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-아미노-5-시아노페녹시)-7-(2-메틸술포닐)에틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-시아노페녹시)-7-(술포닐메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-카르복시-4-시아노페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)-7-(히드록시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-7-(카르복시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-7-(4-아미노부틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논; 및
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논.
E. 유사한 방식으로, 2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)피리미딘, 즉 화학식 S의 화합물을 환원 및 폐환시켜 2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온, 즉 화학식 T의 화합물을 제조하였다.
F. 유사한 방식으로, 하기 화학식 T의 화합물을 제조한다:
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-3급 부틸-5-시아노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(2-메틸프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-벤질-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-클로로-5-시아노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메틸-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(술포닐메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-3급 부틸-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-4-(5-(카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(히드록시메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(카르복시메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(4-아미노부틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온; 및
2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온.
G. 유사한 방식으로, 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로-6-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)피리미딘, 즉 화학식 W의 화합물을 환원 및 폐환시켜 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온, 즉 화학식 X의 화합물을 제조하였다.
H. 유사한 방식으로, 하기 화학식 X의 화합물을 제조한다:
2-(3-메틸페녹시)-4-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-클로로-5-메톡시페녹시)-4-(2-에톡시-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(4-트리플루오로메틸페녹시)-4-(3-메톡시-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3,5-디아미노페녹시)-4-(3-에톡시-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노-5-메틸페녹시)-4-(2-페녹시-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-우레이도페녹시)-4-(3-페녹시-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(2-클로로에틸)-5-메틸페녹시)-4-(2-클로로-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(4-에톡시카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노페녹시)-4-(3-메틸-4-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-3급 부톡시카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-카르복시-4-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-7-메틸-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-7-(1-메틸에틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-시아노페녹시)-7-(2-메틸프로필)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-7-(1-메틸프로필)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-시아노페녹시)-7-벤질-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-메틸-4-시아노페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-아미노-5-시아노페녹시)-7-(2-메틸술포닐)에틸-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-시아노페녹시)-7-(술포닐메틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-카르복시-5-시아노페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-카르복시-4-시아노페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-시아노페녹시)-7-(히드록시메틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-시아노페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-시아노페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-시아노페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-7-(카르복시메틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-시아노페녹시)-7-(4-아미노부틸)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온; 및
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-시아노페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-5H-피리미디도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온.
〈실시예 1〉
〈화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib 및 화학식 IIb의 화합물〉
A. 2-(2-벤질옥시-5-시아노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논(1.35 g, 2.52 밀리몰), 즉 화학식 J의 화합물을 0 ℃에서 압력 용기에서 에탄올(60 ㎖) 중에 용해시켰고 HCl 가스로 포화시켰다. 반응물을 밀봉시켰고 16시간에 걸쳐 주위 온도가지 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 20 ㎖까지 농축시켰고 에테르를 첨가하여 에틸 이미데이트를 침전시켰다. 이미데이트를 에탄올(30 ㎖) 중에 용해시켰고 0 ℃까지 냉각시켰고, 암모니아 가스가 용액을 통해 10분 동안 기포화되었다. 반응물을 밀봉시켰고 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고 튜브를 조심스럽게 개방하였고 휘발물을 증발시켜 1.0 g의 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물(300 ㎎)을 에탄올 중에서 10% Pd/C 상에서 수소첨가시킨 후 6N HCl(8.0 ㎖)을 첨가하였고 100 ℃까지 가열하였다. 반응물을 여과하였고 여액을 증발시켜 120 ㎎의 조 생성물을 수득하였다. 예비 HPLC로 정제시켜 60 ㎎의 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논, 즉 화학식 Ia의 화합물을 수득하였다. NMR(DMSO-d6) 10.30(brs, 1), 9.00(brs, 2), 8.80(brs, 2), 8.00(br, 1), 7.60(m, 2), 7.60(dd, 1), 7.20-7.30(m, 4), 7.00(d, 1), 4.00(s, 2), 2.90(s, 3), 3.00(s, 3).
B. 유사한 방식으로, 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조한다:
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-에톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-페녹시-5-아미디노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-클로로-5-아미디노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-3급 부틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-아미디노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-7-메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(2-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-에톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-벤질-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-페녹시-5-아미디노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-클로로-5-아미디노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(2-메틸술포닐)에틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(술포닐메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-3급 부틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(히드록시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-아미디노페녹시)-5-아미노-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-5-아미노-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(카르복시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸)-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(4-아미노부틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논; 및
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논.
C. 유사한 방식으로, 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-벤질옥시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논, 즉 화학식 O의 화합물을 처리하여 0.10 g의 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논, 즉 화학식 IIa의 화합물을 수득하였다. NMR(DMSO-d6) 9.10(brs, 2), 8.80(brs, 2), 7.70(m, 2), 7.50(dd, 1), 7.20-7.40(m, 4), 7.10(d, 1), 4.90(s, 2), 3.00(s, 3), 2.90(s, 3), 2.70(s, 3).
D. 유사한 방식으로, 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조한다:
2-(3-메틸페녹시)-4-(2-메톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-클로로-5-메톡시페녹시)-4-(2-에톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(4-트리플루오로메틸페녹시)-4-(3-메톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3,5-디아미노페녹시)-4-(3-에톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노-5-메틸페녹시)-4-(2-페녹시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-우레이도페녹시)-4-(3-페녹시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(2-클로로에틸)-5-메틸페녹시)-4-(2-클로로-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(4-에톡시카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노페녹시)-4-(3-메틸-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-3급 부톡시카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-카르복시-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-메톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-에톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-메톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-에톡시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-페녹시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-페녹시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-클로로-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-메틸-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-카르복시-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-7-메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-7-(1-메틸에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-아미디노페녹시)-7-(2-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-7-(1-메틸프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-7-벤질-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-메틸-4-아미디노페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-7-(2-메틸술포닐)에틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-아미디노페녹시)-7-(술포닐메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-카르복시-4-아미디노페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-아미디노페녹시)-7-(히드록시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-아미디노페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-아미디노페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-7-(카르복시메틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-7-(4-아미노부틸)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논; 및
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논.
E. 유사한 방식으로, 2-(2-벤질옥시-5-아미노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온(0.11 g, 0.18 밀리몰), 즉 화학식 T의 화합물을 처리하여 0.10 g의 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온, 즉 화학식 Ib의 화합물을 수득하였다. NMR(DMSO-d6) 9.10(brs, 2), 8.80(brs, 2), 7.70(m, 2), 7.50(dd, 1), 7.20-7.40(m, 4), 7.10(d, 12), 4.90(s, 2), 3.00(s, 3), 2.90(s, 3).
F. 유사한 방식으로, 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조한다:
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-에톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-페녹시-5-아미디노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-클로로-5-아미디노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-3급 부틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디??리아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-아미디노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디에틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-트리플루오로메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-메톡시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(2-메톡시프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-에톡시-5-아미디노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(1-메틸프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-페녹시-5-아미디노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-벤질-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-클로로-5-아미디노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(술포닐메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-3급 부틸-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-4-(5-카르복시-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(히드록시메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-벤질옥시카르보닐-5-아미디노페녹시)-4-(5-에톡시카르보닐-3-메틸페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-디에틸아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-4-(5-디메틸아미노-3-(이미다졸린-2-일)페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(카르복시메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-(테트라히드로피리미딘-2-일)페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노카르보닐)메틸-(3-(이미다졸-2-일)페녹시)-7-(4-아미노부틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온; 및
2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(5-(디메틸아미노에틸-3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온.
G. 유사한 방식으로, 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-벤질옥시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온, 즉 화학식 X의 화합물을 처리하여 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온, 즉 화학식 IIb의 화합물을 수득하였다.
H. 유사한 방식으로, 하기 화학식 IIb의 화합물을 제조한다:
2-(3-메틸페녹시)-4-(2-메톡시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-클로로-5-메톡시페녹시)-4-(2-에톡시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-트리플루오로메틸페녹시)-4-(3-메톡시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3,5-디아미노페녹시)-4-(3-에톡시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노-5-메틸페녹시)-4-(2-페녹시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-우레이도페녹시)-4-(3-페녹시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(2-클로로에틸)-5-메틸페녹시)-4-(2-클로로-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(4-에톡시카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸-2-일)페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노페녹시)-4-(3-메틸-4-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-3급 부톡시카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-카르복시-4-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-7-메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-(1-메틸이미다졸린-2-일)페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-7-(1-메틸에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-브로모-5-아미디노페녹시)-7-(2-메틸프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-7-(1-메틸프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-메틸-5-아미디노페녹시)-7-벤질-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-메틸-4-아미디노페녹시)-7-(4-술포닐페닐)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-아미노-5-아미디노페녹시)-7-(2-메틸술포닐)에틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(3-아미노-4-아미디노페녹시)-7-(술포닐메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-카르복시-5-아미디노페녹시)-7-(인돌린-3-일)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-카르복시-4-아미디노페녹시)-7-(이미다졸-4-일)메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-3급 부톡시카르보닐-5-아미디노페녹시)-7-(히드록시메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-3급 부톡시카르보닐-4-아미디노페녹시)-7-(1-히드록시에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-아미노카르보닐-5-아미디노페녹시)-7-(아미노카르보닐메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-아미노카르보닐-4-아미디노페녹시)-7-(2-(아미노카르보닐)에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-7-(카르복시메틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-7-(2-카르복시에틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온;
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(2-디메틸아미노-5-아미디노페녹시)-7-(4-아미노부틸)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온; 및
2-(3-구아니디노페녹시)-4-(3-디메틸아미노-4-아미디노페녹시)-7-(3-구아니디노프로필)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온.
〈실시예 2〉
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들면 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논을 함유하는 경구 투여 용으로 전형적인 제약 조성물의 제법을 설명한다:
A.
| 성분 | 중량％／중량 |
| 본 발명의 화합물 | ２０．０％ |
| 유당 | ７９．５％ |
| 마그네슘 스테아레이트 | ０．５％ |
상기 성분들을 혼합하고 각각 １００ ㎎을 함유하는 경질－쉘 젤라틴 캡슐로 분산시킨다．
B.
| 성분 | 중량%/중량 |
| 본 발명의 화합물 | 20.0% |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.9% |
| 전분 | 8.6% |
| 유당 | 79.6% |
| PVP(폴리비닐피롤리딘) | 0.9% |
마그네슘 스테아레이트를 제외한 상기 성분들을 혼합하고 물을 입화액으로서 사용하여 입화시킨다. 이어서, 제형을 건조시키고 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고 적절한 타정기로 정제로 성형시킨다.
C.
| 성분 | |
| 본 발명의 화합물 | 0.1 g |
| 프로필렌 글리콜 | 20.0 g |
| 폴리에틸렌 글리콜 400 | 20.0 g |
| 폴리소르베이트 80 | 1.0 g |
| 물 | 100 ㎖까지의 적당량 |
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80 중에 용해시킨다. 이어서, 충분량의 물을 교반하에 첨가하여 100 ㎖의 용액을 수득하여 여과시켜 병에 넣는다.
D.
| 성분 | 중량%/중량 |
| 본 발명의 화합물 | 20.0% |
| 땅콩유 | 78.0% |
| 스팬(Span) 60 | 2.0% |
상기 성분들을 용융시키고 혼합하여 연질 탄성 캡슐로 충전시킨다.
E.
| 성분 | 중량%/중량 |
| 본 발명의 화합물 | 1.0% |
| 메틸 또는 카르복시메틸 셀룰로스 | 2.0% |
| 0.9% 염수 | 100 ㎖까지의 적당량 |
본 발명의 화합물을 셀룰로스/염수 용액 중에 용해시키고 여과시켜 병에 넣어 사용한다.
〈실시예 3〉
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들면 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논을 함유하는 비경구 투여 용으로 전형적인 제약 조성물의 제법을 설명한다.
| 성분 | |
| 본 발명의 화합물 | 0.02 g |
| 프로필렌 글리콜 | 20.0 g |
| 폴리에틸렌 글리콜 400 | 20.0 g |
| 폴리소르베이트 80 | 1.0 g |
| 0.9% 염수 용액 | 100 ㎖까지의 적당량 |
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80 중에 용해시킨다. 이어서, 충분량의 0.9% 염수 용액을 교반 하에 첨가하여 100 ㎖의 정맥내 용액을 수득하여 0.2 μ 막 필터를 통해 여과하고 무균 상태하에 포장한다.
〈실시예 4〉
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들면 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논을 함유하는 좌약 제형의 전형적인 제약 조성물의 제법을 설명한다:
| 성분 | 중량%/중량 |
| 본 발명의 화합물 | 1.0% |
| 폴리에틸렌 글리콜 1000 | 74.5% |
| 폴리에틸렌 글리콜 4000 | 24.5% |
성분들을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합하여，총 중량이 ２．５ g인 몰드로 부어넣는다．
＜실시예 ５＞
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들면 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논을 함유하는 흡입 용으로 전형적인 제약 조성물의 제법을 설명한다：
| 성분 | 중량%/중량 |
| 본 발명의 미분된 화합물 | 1.0% |
| 미분된 유당 | 99.0% |
성분들을 분쇄시키고 혼합하여 투여용 펌프가 구비된 흡입기로 포장한다.
〈실시예 6〉
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들면 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논을 함유하는 분무 제형의 전형적인 제약 조성물의 제법을 설명한다:
| 성분 | 중량%/중량 |
| 본 발명의 화합물 | 0.005% |
| 물 | 89.995% |
| 에탄올 | 10.000% |
본 발명의 화합물을 에탄올 중에 용해시키고 물과 블렌딩시킨다. 이어서, 조성물을 투여용 펌프가 구비된 분무기로 포장한다.
〈실시예 7〉
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들면 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논을 함유하는 에어로졸 제형의 전형적인 제약 조성물의 제법을 설명한다:
| 성분 | 중량%/중량 |
| 본 발명의 화합물 | 0.10% |
| 추진제 11/12 | 98.90% |
| 올레산 | 1.00% |
본 발명의 화합물을 올레산 및 추진제 중에 분산시킨다. 이어서, 생성된 혼합물을 계량용 밸브가 장착된 에어로졸 용기로 부어 넣는다.
〈실시예 8〉
(인자 Xa, 트롬빈 및 조직 플라스미노겐 활성화제에 대한 시험관내 분석)
본 분석은 본 발명의 화합물의 인자 Xa, 트롬빈 및 조직 플라스미노겐 활성화제에 대한 활성을 나타낸다. 활성은 효소에 의한 펩티드 p-니트로아닐라이드의 초기 분할 속도로서 결정되었다. 분할 생성물 p-니트로아닐린은 몰 흡광도 계수가 9,920 M-1㎝-1인 405 ㎚에서 흡수한다.
〈시약 및 용액〉
디메틸 술폭사이드(DMSO)(Baker가 분석한 등급).
분석 완충액:
50 mM 트리스HCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2및 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 6000(pH 7.5).
효소(Enzyme Research Lab.):
1. 인간 인자 Xa 원액: -80 ℃에서 저장된, 분석 완충액 중의 0.281 ㎎/㎖(작업 용액(2X): 사용 전에 제조된, 분석 완충액 중의 106 ng/㎖ 또는 2 nM).
2. 인간 트롬빈 원액: -80 ℃에서 저장됨(작업 용액(2X): 사용 전에 제조된 분석 완충액 중의 1,200 ng/㎖ 또는 40 nM).
3. 인간 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)(Two Chains, Sigma) 원액: -80 ℃에서 저장된 1 ㎎/㎖(작업 용액(2X): 사용 전에 제조된, 분석 완충액 중의 1,361 ng/㎖).
색소생산성 기질(Pharmacia Hepar Inc.):
1. S2222(FXa 분석) 원액: 4 ℃에서 저장된, dH2O 중의 6 mM(작업 용액(4X): 분석 완충액 중의 656 μM).
2. S2302(트롬빈 분석) 원액: 4 ℃에서 저장된, dH2O 중의 10 mM(작업 용액(4X): 분석 완충액 중의 1,200 μM).
3. S2288(tPA 분석) 원액: 4 ℃에서 저장된, dH2O 중의 10 mM(작업 용액(4X): 분석 완충액 중의 1,484 μM).
(모든 기질 작용 용액은 분석일 5일 째에 제조하였음).
표준 억제제 화합물 원액:
-20 ℃에서 저장된, DMSO 중의 5 mM.
시험 화합물(본 발명의 화합물) 원액:
-20 ℃에서 저장된, DMSO 중의 10 mM.
〈분석 절차〉
총 용적 200 ㎕ 중의 96개 웰 미량역가 판에서 분석하였다. 분석 성분들의 최종 농도는 하기 농도의 표준 억제제 또는 시험 화합물 및 효소 및 기질의 존재 또는 부재하에, 50 mM 트리스HCl, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 6000(pH 7.5)이었다: (1) 1 nM 인자 Xa 및 164 μM S2222; (2) 20 nM 트롬빈 및 300 μM S2302; 및 (3) 10 nM tPA 및 371 μM S2288. 분석시 표준 억제제 화합물의 농도는 1 내지 3회 희석시 5 내지 0.021 μM이었다. 분석시 시험 화합물의 농도는 전형적으로 1 내지 3회 희석시 10 내지 0.041 μM이었다. 잠재적 시험 화합물의 경우, 인자 Xa 분석에서 사용된 농도를 추가로 100배(100 내지 0.41 nM) 또는 1,000배(10 내지 0.041 nM) 희석시켰다. 사용된 모든 기질 농도는 본 분석 조건 하의 이들의 Km값과 동일하다. 주위 온도에서 분석하였다.
분석의 제1단계는 DMSO 중의 10 mM 시험 화합물 원액의 제법(잠재적 시험 화합물의 경우, 10 mM 원액을 인자 Xa 분석에 대해 0.1 mM 또는 0.01 mM까지 추가로 희석시켰음)에 이은, 하기와 같은 96개의 깊은 웰 판 내의 Biomek 1000(또는 Multiprobe 204)에 의한 일련의 10 mM 원액 희석에 의해 시험 화합물 작동 용액(4X)의 제법이었다:
(a) 10 mM 원액을 분석 완충액 중에서 1 내지 250으로 희석시켜 40 μM 작동 용액을 2 단계로 제조한다: 1 내지 100 및 1 내지 2.5.
(b) 40 μM 용액의 또다른 일련의 5가지 희석액(1:3)을 제조한다(각 농도의 경우 600 ㎕). 총 6가지의 희석된 시험 화합물 용액을 분석에서 사용하였다. 표준 억제제 화합물(5 mM 원액) 또는 DMSO(대조군)는 시험 화합물에 대해 상기 기술한 바와 동일한 희석 단계를 통해 수행하였다.
분석에서 후속 단계는 시험 화합물 작동 용액(4X)(40 내지 0.164 μM) 50 ㎕를 2회 분산시켜 Biomek 또는 MP204를 갖는 판을 미량역가하는 것이었다. 여기에 Biomek 또는 MP204를 갖는 100 ㎕의 효소 작동 용액(2X)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이팅시켰다.
용액에 Biomek 또는 MP204를 갖는 50 ㎕의 기질 작동 용액(4X)을 첨가하였다.
효소 동력은 주위 온도에서 THERMO최대 판 판독기에서 5분 동안 10초 간격으로 405 nm에서 측정하였다.
〈시험 화합물의 Ki계산〉
효소 속도는 처음 2분 판독을 기준한 mOD/분으로서 계산하였다. IC50값은 자료를 EXCEL 스프레드-시트를 갖는 로그-로짓(log-logit) 등식(선형) 또는 모리슨(Morrison) 등식(비 선형)에 맞춰 측정하였다. 이어서, Ki값은 IC50을 2로 나눔으로써 수득하였다. 임의로는, 3 nM 미만의 Ki(인자 Xa) 값을 모리슨 등식으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석에서 시험할 때, 인간 인자 Xa 및 인간 트롬빈을 억제할 수 있는 선택적 능력을 나타내었다.
〈실시예 9〉
(인간 프로트롬비나제에 대한 시험관내 분석)
본 분석은 프로트롬비나제를 억제할 수 있는 본 발명의 화합물의 능력을 나타낸다. 프로트롬비나제(PT아제)는 프로트롬빈의 활성화를 촉매하여, 프래그먼트 1.2 + 중간체로서의 메이조트롬빈을 갖는 트롬빈을 생성시킨다. 본 분석은 최종점 분석이다. 프로트롬비나제의 활성은 트롬빈(하나의 반응 생성물)의 활성 또는 형성된 트롬빈 양/트롬빈 표준 곡선을 기준한 시간(nM 대 mOD/분)에 의해 측정된다. 본 발명의 화합물의 IC50(PT아제)의 측정을 위해, PT아제 활성을 트롬빈 활성(mOD/분)으로 나타내었다.
〈재료〉
효소:
1. 인간 인자 Va(Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110) 작동 용액: -20 ℃에서 저장된, 50% 글리세롤 중의 1.0 ㎎/㎖(2 mM CaCl2).
2. 인간 인자 Xa(Enzyme Res. Lab. Cat# HFXa 1011) 작동 용액: -80 ℃에서 저장된, (BSA가 없는) 분석 완충액 중의 0.281 ㎎/㎖.
3. 인간 프로트롬빈(FII)(Enzyme Res. Lab., Cat# HP1002) 작동 용액: -80 ℃에서 저장된, (BSA가 없는) 분석 완충액 중의 4.85 ㎎/㎖까지 희석된 FII.
인지질(PCPS) 소포:
PCPS 소포(80%의 PC, 20%의 PS)는 문헌[참조: Barenholz 등, Biochemistry (1977), Vol. 16, pp. 2806-2810]에 보고된 방법으로 개질하여 제조하였다.
포스파티딜 세린(Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 840032): 염수로부터 정제되고, 질소 또는 아르곤 하의 -20 ℃에서 저장된, 클로로포름 중의 10 ㎎/㎖.
포스파티딜 콜린(Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 850457): 질소 또는 아르곤 하의 -20 ℃에서 저장된, 클로로포름 중의 50 ㎎/㎖(합성 16:0 내지 18:1 팔미토일-올레오일).
스펙트로자임-TH(American Diagnostica Inc., 실온에서 저장된 Cat# 238L, 50 μ몰) 작동 용액: 10 ㎖의 dH2O 중에 용해된 50 μ몰.
BSA(Sigma Chem Co., Cat# A-7888, FractionV, RIA 등급).
분석 완충액: 50 mM 트리스HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 0.1% PEG 6000(BDH), 0.05% BSA(Sigma, Fr.V, RIA 등급).
〈하나의 판 분석〉
하나의 판 분석의 경우, 하기 작동 용액을 준비한다:
1. 프로트롬비나제 착체:
(a) 100 μM PCPS(분석 완충액으로 최종 1,200 ㎕까지 희석된 27.5 ㎕의 PCPS 원액(4.36 mM)).
(b) 25 nM 인간 인자 Va: 5.08 ㎕의 Va 원액(1 ㎎/㎖)을 분석 완충액으로 최종 1,200 ㎕까지 희석시켰다.
(c) 5 pM 인간 인자 Xa: Xa 원액(0.281 ㎎/㎖)을 분석 완충액으로 1:1,220,000까지 희석시킨다. 1,200 ㎕ 이상을 준비한다.
각 성분의 동용적(1,100 ㎕)을 PCPS, Va 및 Xa의 순서로 혼합한다. 주위 온도에서 5 내지 10분 동안 정치시키고 즉시 사용하거나 또는 빙 중에 저장한다(사용 전에 주위 온도가 되도록 함).
2. 6 μM 인간 프로트롬빈(FII): 124 ㎕의 FII 원액(4.85 ㎎/㎖)을 분석 완충액으로 최종 1,400 ㎕까지 희석시킨다.
3. 20 mM EDTA/분석 완충액: 0.8 ㎖의 0.5M EDTA(pH 8.5) + 19.2 ㎖의 분석 완충액.
4. 0.2 mM 스펙트로자임-TH/EDTA 완충액: 0.44 ㎖의 SPTH 원액(5 mM) + 10.56 ㎖의 20 mM EDTA/분석 완충액.
5. 시험 화합물(본 발명의 화합물): 10 mM 원액(DMSO)으로부터 작동 용액(5X)을 제조하여 일련의 1:3 희석물을 제조한다. 화합물을 6가지 농축물에서 2회 분석하였다.
〈분석 조건 및 절차〉
프로트롬비나제 반응은 PT아제를 함유하는 최종 50 ㎕의 혼합물(20 μM PCPS, 5 nM hFVa 및 1 pM hFXa), 1.2 μM 인간 인자 II 및 변화된 농도의 시험 화합물(5 내지 0.021 μM 또는 보다 낮은 농도 범위)에서 수행하였다. 반응은 PT아제를 첨가하여 개시하였고 실온에서 6분 동안 인큐베이팅하였다. 반응은 EDTA/완충액을 최종 10 mM까지 첨가하여 중단시켰다. 이어서, 트롬빈(생성물)의 활성은 기질로서 0.1 mM의 스펙트로자임-TH의 존재 하에 405 nm에서 THERO최대 마이크로판 판독기에서 주위 온도에서 5분 동안(10초 간격) 측정하였다. 반응은 96개 웰 미량역가 판에서 수행하였다.
분석의 제1단계에서, 10 ㎕의 희석된 시험 화합물(5X) 또는 완충액을 판에 2회 첨가하였다. 이어서, 10 ㎕의 프로트롬빈(hFII)(5X)을 각 웰에 첨가하였다. 이후, 30 ㎕의 PT아제를 각 웰에 첨가하였고 약 30초 동안 혼합하였다. 이어서, 판을 주위 온도에서 6분 동안 인큐베이팅시켰다.
후속 단계에서, (분석 완충액 중의) 50 ㎕의 20 mM EDTA를 각 웰에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 생성된 용액을 약 10초 동안 혼합하였다. 이어서, 100 ㎕의 0.2 mM 스펙트로자임을 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 트롬빈 반응 속도를 분자 장치 마이크로판 판독기에서 10초 간격으로 5분 동안 405 nm에서 측정하였다.
〈계산〉
트롬빈 반응 속도는 5분 반응으로부터 OD 판독을 이용하여 mOD/분으로 나타내었다. IC50값은 로그-로짓 곡선 핏 프로그램으로 계산하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석에서 시험하였을 때 프로트롬비나제를 억제할 수 있는 능력을 나타내었다.
〈실시예 10〉
(생체내 분석)
하기 분석은 항응혈제로서 작용할 수 있는 화합물의 능력을 나타낸다.
수컷 래트(250 내지 330 g)를 나트륨 펜토바르비탈(90 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시켰고 수술 준비하였다. 좌측 경동맥을 혈압 측정 및 혈액 시료의 채혈을 위해 삽관시켜 혈병화 변수(프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT))를 모니터링하였다. 꼬리 정맥은 시험 화합물(즉, 본 발명의 화합물 및 표준물)의 투여 및 트롬보플라스틴 주사를 위해 삽관시켰다. 복부는 중간 선 절개를 통해 열었고 복부 대정맥을 신정맥까지 2 내지 3 ㎝ 원위 동안 분리시켰다. 복부 대정맥의 이러한 2 내지 3 ㎝의 세그먼트에서 모든 정맥 분지를 결찰시켰다. 모든 수술 후, 래트를 안정화시킨 후 실험을 개시하였다. 시험 화합물은 정맥내 거환제(t=0)로서 투여하였다. 3분 후(t=3), 5분의 트롬보플라스틴 주사를 개시하였다. 주사하는 2분(t=5)에 복부 대정맥을 근위 말단 및 원위 말단 둘다에서 결찰시켰다. 혈관을 60분 동안 그 자리의 좌측에 둔 후 래트로부터 절제하였고 열리도록 길게 째었고, 혈병(존재하는 경우)을 조심스럽게 제거하여 측량하였다. 결과에 대한 통계적 분석은 Wilcoxin 매칭된 쌍이 표시된 랭크 시험을 이용하여 수행하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석에서 시험하였을 때, 혈액의 혈병화를 억제할 수 있는 능력을 나타내었다.
본 발명이 이의 구체적 양태를 참고하여 기술되었지만, 당업계의 기술자들은 본 발명의 진정한 정신 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 본 발명이 다양하게 변화될 수 있으며 등가물이 대체될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 진정한 정신 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 다양하게 개질될 수 있으며 등가물이 대체될 수 있다. 또한, 다양하게 개질되어 물질, 방법, 공정 단계(들)의 특별한 상황, 물질, 조성물을 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 적용할 수 있다. 그러한 모든 개질은 본 발명에 첨부된 청구의 범위 내에 존재하는 것으로 의도된다.
Claims (13)
- 하기 화학식 I 및 II로 이루어지는 군으로부터 선택된 단일 입체이성체 또는 이의 혼합물로서의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염.〈화학식 I〉〈화학식 II〉상기 식에서,A는 -O-, -N(R5)- 또는 -S(O)n-(여기에서, n은 0, 1 또는 2임)이고;Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R5)- 또는 -OCH2-이고;R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9또는 -N(H)S(O)2R11이고;R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR11, -C(NH)N(H)C(O)R8, -C(NH)N(H)S(O)2R11또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8이고;R3은 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 우레이도, 구아니디노, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -R10-N(R8)R9, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;R5는 각각 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -C(O)-R10-N(R8)R9, -R10-C(O)R8, -R10-C(O)N(R8)N(R8)R9, -R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9), -C(R8)(OR8)C(O)OR9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -C(R8)(OR8)R9, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(O)OR11, -R10-N(R8)C(0)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)S(O)2R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9, -R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-N(R8)S(O)R9, -R10OR8, -R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-OS(O)2OR8, -R10-P(O)(OR8)R9, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-P(O)(OR8)2, -R10-SR8, -R10-S-R10-C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)R9, -R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)R8, -R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-SC(O)N(R8)R9, -R10-SC(S)N(R8)R9, -R10-S(O)R8, -R10-S(O)2R11, -R10-S(O)OR8, -R10-S(O)2OR8, -R10-S(O)2N(R8)R9또는 -R10-S(O)(NR8)R9이거나; 또는R6은 아릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 헤테로시클릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 헤테로시클릴알킬(상기 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아다만틸(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아다만틸알킬(상기 아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이고;R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;R10은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이다.
- 제1항에 있어서,A가 -O-, -N(R5)-이고;Z1및 Z2가 둘다 -O-이고;R1및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 -OR8이고;R2가 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R11또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8이고;R3이 우레이도, 구아니디노, -OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R8, -C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;R5가 각각 수소, 알킬, 아릴(할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로에 의해 임의로 치환됨)이고;R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는R6이 아릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6이 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6이 헤테로시클릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6이 헤테로시클릴알킬(상기 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;R7이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨)이고;R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11이 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환됨)인화합물.
- 제2항에 있어서,A가 -N(R5)-이고;Z1및 Z2가 둘다 -O-이고;R1및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 -OR8이고;R2가 -C(NH)NH2이고;R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;R5가 각각 수소, 알킬, 아릴(할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로에 의해 임의로 치환됨)이고;R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는R6이 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고;R7이 수소 또는 알킬이고;R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11이 알킬 또는 아릴인화합물.
- 제3항에 있어서,R1이 -OR8이고;R2가 -C(NH)NH2이고;R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-이미다졸릴(메틸에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(메틸에 의해 임의로 치환됨)이고;R5가 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는R6이 아르알킬(메틸 및 히드록시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고;R7이 수소 또는 알킬이고;R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11이 알킬 또는 아릴인화합물.
- 제4항에 있어서, A가 -N(H)-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1이 히드록시이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(CH3)2이고; R4, R5, R6및 R7이 수소인 화합물.
- 제5항에 있어서, 화학식 I로부터 선택된 화합물 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논.
- 제5항에 있어서, 화학식 II로부터 선택된 화합물 2-(3-디메틸아미노카르보닐페녹시)-4-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-1,7-디히드로-6(5H)-프테리디논.
- 제2항에 있어서,A가 -O-이고;Z1및 Z2가 둘다 -O-이고;R1및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 -OR8이고;R2가 -C(NH)NH2이고;R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;R5가 수소, 알킬, 아릴(할로에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로에 의해 임의로 치환됨)이고;R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는R6이 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 -OR8로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고;R7이 수소 또는 알킬이고;R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11이 알킬 또는 아릴인화합물.
- 제8항에 있어서,R1이 -OR8이고;R2가 -C(NH)NH2이고;R3이 -C(O)N(R8)R9, (1,2)-이미다졸릴(메틸에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(메틸에 의해 임의로 치환됨)이고;R5가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;R6이 수소, 알킬, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10OR8, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-SR8또는 -R10-S(O)2R11이거나; 또는R6이 아르알킬(메틸 및 히드록시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6이 이미다졸릴알킬 또는 인돌릴알킬이고;R7이 수소 또는 알킬이고;R8및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;R10이 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11이 알킬 또는 아릴인화합물.
- 제9항에 있어서, A가 -O-이고; Z1및 Z2가 둘다 -O-이고; R1이 히드록시이고; R2가 -C(NH)NH2이고; R3이 -C(O)N(CH3)2이고; R4, R5, R6및 R7이 수소인 화합물.
- 제10항에 있어서, 화학식 I로부터 선택된 화합물 2-(2-히드록시-5-아미디노페녹시)-4-(3-(디메틸아미노카르보닐)페녹시)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6(7H)-온.
- 치료 유효량의 하기 화학식 I 및 II로 이루어지는 군으로부터 선택된 단일 입체이성체 또는 이의 혼합물로서의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 및 이의 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병이 있는 인간의 치료에서 유용한 제약 조성물.〈화학식 I〉〈화학식 II〉상기 식에서,A는 -O-, -N(R5)- 또는 -S(O)n-(여기에서, n은 0, 1 또는 2임)이고;Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R5)- 또는 -OCH2-이고;R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9또는 -N(H)S(O)2R11이고;R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR11, -C(NH)N(H)C(O)R8, -C(NH)N(H)S(O)2R11또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8이고;R3은 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 우레이도, 구아니디노, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -R10-N(R8)R9, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;R5는 각각 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -C(O)-R10-N(R8)R9, -R10-C(O)R8, -R10-C(O)N(R8)N(R8)R9, -R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9), -C(R8)(OR8)C(O)OR9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -C(R8)(OR8)R9, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(O)OR11, -R10-N(R8)C(0)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)S(O)2R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9, -R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-N(R8)S(O)R9, -R10OR8, -R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-OS(O)2OR8, -R10-P(O)(OR8)R9, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-P(O)(OR8)2, -R10-SR8, -R10-S-R10-C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)R9, -R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)R8, -R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-SC(O)N(R8)R9, -R10-SC(S)N(R8)R9, -R10-S(O)R8, -R10-S(O)2R11, -R10-S(O)OR8, -R10-S(O)2OR8, -R10-S(O)2N(R8)R9또는 -R10-S(O)(NR8)R9이거나; 또는R6은 아릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 헤테로시클릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 헤테로시클릴알킬(상기 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아다만틸(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아다만틸알킬(상기 아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이고;R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;R10은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이다.
- 치료 유효량의 하기 화학식 I 및 II로 이루어지는 군으로부터 선택된 단일 입체이성체 또는 이의 혼합물로서의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전증 활성을 특징으로 하는 질병이 있는 인간의 치료 방법.〈화학식 I〉〈화학식 II〉상기 식에서,A는 -O-, -N(R5)- 또는 -S(O)n-(여기에서, n은 0, 1 또는 2임)이고;Z1및 Z2는 독립적으로 -O-, -N(R5)- 또는 -OCH2-이고;R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9또는 -N(H)S(O)2R11이고;R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR11, -C(NH)N(H)C(O)R8, -C(NH)N(H)S(O)2R11또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R8이고;R3은 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 우레이도, 구아니디노, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(O)N(R8)R9, -R10-C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -R10-N(R8)R9, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -N(R8)C(O)R8, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의로 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;R5는 각각 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -C(O)OR8, -R10-C(O)OR8, -R10-C(O)N(R8)R9, -C(O)-R10-N(R8)R9, -R10-C(O)R8, -R10-C(O)N(R8)N(R8)R9, -R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9), -C(R8)(OR8)C(O)OR9, -R10-C(R8)(C(O)OR9)2, -C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -C(R8)(OR8)R9, -R10-N(R8)R9, -R10-N(R8)C(O)OR11, -R10-N(R8)C(0)R9, -R10-N(R8)C(NR8)R11, -R10-N(R8)S(O)2R11, -R10-N(R8)C(O)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9, -R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-N(R8)S(O)R9, -R10OR8, -R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9, -R10-OS(O)2OR8, -R10-P(O)(OR8)R9, -R10-OP(O)(OR8)2, -R10-P(O)(OR8)2, -R10-SR8, -R10-S-R10-C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)R9, -R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8, -R10-S-R10-N(R8)C(O)R8, -R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8, -R10-SC(O)N(R8)R9, -R10-SC(S)N(R8)R9, -R10-S(O)R8, -R10-S(O)2R11, -R10-S(O)OR8, -R10-S(O)2OR8, -R10-S(O)2N(R8)R9또는 -R10-S(O)(NR8)R9이거나; 또는R6은 아릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아르알킬(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 헤테로시클릴(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 헤테로시클릴알킬(상기 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아르알킬, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아다만틸(알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는R6은 아다만틸알킬(상기 아다만틸 라디칼은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -OR8, -SR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)R9, -S(O)2OR8및 -OP(O)(OR8)2에 의해 임의로 치환됨)이고;R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이고;R10은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고;R11은 알킬, 아릴(할로, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨) 또는 아르알킬(할로, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아르알킬, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)이다.
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