CZ297323B6

CZ297323B6 - Bicyklické pyrimidinové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu

Info

Publication number: CZ297323B6
Application number: CZ0050199A
Authority: CZ
Inventors: M. Morrissey@Michael; Buckman@Brad; Mohan@Raju
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-14
Publication date: 2006-11-15
Also published as: AU724413B2; RU2198884C2; NZ333774A; SK19199A3; NO990708D0; ATE237617T1; US5693641A; CN1227553A; EP0922045B1; HK1020058A1; CN1112363C; DK0922045T3; WO1998007723A1; DE69721008T2; PT922045E; US5846972A; PL331634A1; NO990708L; EP0922045A1; DE69721008D1

Abstract

Resení se týká bicyklických pyrimidinových derivátu obecného vzorce I a II, ve kterých A znamená -O- nebo skupinu -N(R.sup.5.n.)-, Z.sup.1.n. a Z.sup.2.n. oba znamenají -O-, R.sup.1.n. a R.sup.4.n. kazdý znamená atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu -OR.sup.8.n., ve forme jediného stereoizomeru nebo ve forme smesi techto stereoizomeru, nebo farmaceuticky prijatelné soli odvozené od techto sloucenin. Farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití terapeutického mnozství techto derivátu pro prípravu farmaceutického prostredku prolécení stavu nemoci charakterizovaného trombotickou aktivitou.

Description

Bicyklické pyrimidinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká bicyklických pyrimidinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují enzym, faktor Xa, a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodně použitelné jako protisrážecí činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, a dále použití těchto derivátů pro přípravu prostředku pro léčení stavu nemoci charakterizovanou trombotickou aktivitou.

Dosavadní stav techniky

Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem Jeden najeden“ svápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na trombin. Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fíbrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fíbrinu.

V tomto systému koagulační kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy) systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, sír. 10363; a Cell (1988), Vol. 53, sír. 505-518. Tento model koagulační kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viz. Seminaris in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serinové proteázy s třemi doménami Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Vila a komplexu tkáňového faktoru.

Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí („Xa burst“) a komplexem faktoru IXa a faktoru VIIIA (TENáza) na udržovací dráze („sustained Xa“) v uvedené koagulační kaskádě. Po poškození cévy se dráha „Xa burst“ aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF). Zintenzivňující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku zvýšení produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy („sustained Xa“). Zeslabující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI, který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí („Xa burst“). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulační kaskády faktorem Xa.

Základní výhodou inhibičního faktoru Xa oproti trombinu při zabraňování koagulaci je ohnisková (neboli centrální) role tohoto faktoru Xa oproti trombinu, který má více funkcí. Trombin nejenom katalyzuje konverzi fíbrinogenu na fíbrin, faktoru VIII na faktor VIIIA, faktoru V na faktor Va a faktoru XI na faktor Xla, ale rovněž aktivuje destičky, představuje monocytový chemotaktický faktor a mitogen pro lymfocyty a buňky hladkého svalstva. Trombin aktivuje protein C, in vivo protisrážecí inaktivátor faktorů Va a Vila, při vázání na trombomodulin. Při cirkulování je trombin rychle inaktivován antitrombinem III (ATIII) a heparinovým kofaktorem II (HCII) při reakci, která je katalyzována heparinem nebo jinými glykosaminoglykany odvozenými od proteoglykanu, přičemž trombin je v tkáních inaktivován proteázovým nexinem. Trombin projevuje svoje vícenásobné celulámí aktivační funkce prostřednictvím zcela unikátního trombinového receptoru „omezovacího ligandu“, viz publikace Cell (1991), Vol. 64, str. 1057, který vyžaduje stejné aniontové vazebné místo a aktivní místo používané pro fíbrinogenovou vazbu a štěpení, a v důsledku trombomodulinové vazby a aktivace proteinem C. Vzhledem kvýše uvedenému je zřejmé, že navázání trombinu konkurují rozmanité odlišné skupiny in vivo

- 1 CZ 297323 B6 molekulových cílových míst, takže následné proteolytické následky mají velice různé fyziologické konsekvence, což závisí na tom jaký typ buňky a receptor, modulátor, substrát nebo inhibitor váže trombin.

Publikované údaje týkající se proteinů antistasinu a anti-koagulačního peptidu klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanfy, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), Vol. 248, str. 593-596.

Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechanizmovým způsobem, nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se odlišuje od inhibitoru působícího mechanizmovým způsobem tím, že se u něj nevyskytuje kovalentní vazba mezi enzymem a inhibitorem). Z dosavadního stavu techniky jsou známy dva typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibilní, které se navzájem od sebe odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz. publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a TrendPharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu guanidinových sloučenin, viz publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginin-piperidin-karboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombinu s pevnou vazbou, viz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-1990, a rovněž tak i řada sloučenin obsahujících arylamidinovou část, včetně 3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzyl-cykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.

Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný antikoagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.

Syntéza oc,a'-bis(amidinobenzyliden)cykloalkanonů a a,a'-bis(amidinobenzyl)cykloalkanonů je popisována v publikaci Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, str. 141-145. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují inhibitory serinové proteázy.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká bicyklických pyrimidinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují lidský faktor Xa, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologická činidla pro léčení stavů nemocí, které jsou charakterizovány trombotickou aktivitou.

-2CZ 297323 B6

Podstatu předmětného vynálezu tvoří bicyklické pyrimidinové deriváty obecných vzorců I a II:

ve kterých:

A znamená -O- nebo skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² oba znamenají -0-,

R¹ a R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)S(O)₂R” nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³ znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (l,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinu, (l,2)-imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou,

R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aiylovou skupinu případně substituovanou halogenem, nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R^io-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R¹⁰-S(O)2R^H, nebo R⁶ znamená arylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená heterocyklylalkylovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou; nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,

R¹⁰ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹¹ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou; nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, ve kterých:

termínem „alkylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, termínem „alkenylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu a obsahující dva až šest atomů uhlíku, termínem „alkinylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu trojnou vazbu a obsahující dva až šest atomů uhlíku, termínem „alkoxyskupina“ se míní zbytek obecného vzorce -OR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „alkylenová skupina“ se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, termínem „arylová skupina“ se míní fenylová skupina nebo naftylová skupina, termínem „aralkylová skupina“ se míní zbytek obecného vzorce -R_aR_b, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a R_b znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „aralkoxyskupina“ se míní zbytek obecného vzorce -OR_C, ve kterém Rc znamená aralkylovou skupinu, stejného významu jako je definováno výše, termínem „cykloalkylová skupina“ se míní tříčlenná až sedmičlenná monocyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, termínem „cykloalkylalkylová skupina“ se míní alkylová skupina, která má stejný význam jako bylo definováno výše, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou, která má rovněž stejný význam jako bylo definováno výše, termínem „halogen“ se míní brom, chlor nebo fluor, termínem „halogenalkylová skupina“ se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více halogeny, které byly definovány výše, termínem „halogenalkenylová skupina“ se míní alkenylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována jedním nebo více halogeny, které byly definovány výše,

-4CZ 297323 B6 termínem „heterocyklylová skupina“ se míní stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický zbytek, který je buďto nasycený, nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto atomy dusíku, uhlíku nebo síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvartemizován, termínem „heterocyklylalkylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -R_aR_g, ve které R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora a R_g znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, termínem „monoalkylaminová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -NHR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, termínem „dialkylaminová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -NR_aR_a, ve které každý ze substituentů R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „alkoxykarbonylová skupina“ se míní zbytek obecného vzorce -C(O)OR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „dialkylaminokarbonylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -C(O)NR_aR_a, ve které každý ze substituentů R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „monoalkylaminokarbonylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, ve formě jediného stereoizomeru nebo ve formě směsi těchto stereoizomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

Výhodné jsou podle předmětného vynálezu bicyklické pyrimidinové deriváty obecných vzorců 1 a II, kde:

A znamená skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ a R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku nebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (l,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, (1,2)— imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou,

R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R'°-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R^h, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R'°OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R¹⁰-S(O)2Rⁿ, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

-5CZ 297323 B6

R⁸ a R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Z této skupiny jsou výhodné podle předmětného vynálezu bicyklické pyrimidinové deriváty obecných vzorců I a II, kde:

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2,

R³ znamená skupinu-C(O)N(R⁸)R⁹, (l,2)-imidazolylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, nebo (1,2)— imidazolinylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou,

R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R^l0-C(O)N(R⁸)R⁹, -R'°-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^,0-N(R⁸)C(NR⁸)R^h, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R¹⁰-S(O)2R, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu a hydroxyskupinu, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Z této skupiny jsou podle předmětného vynálezu výhodné bicyklické pyrimidinové deriváty obecných vzorců I a II, kde:

A znamená skupinu -N(H)-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu-C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(CH₃)₂, a R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenají atom vodíku.

Podle předmětného vynálezu je konkrétní výhodnou sloučeninou 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

-6CZ 297323 B6

Podle předmětného vynálezu je další konkrétní výhodnou sloučeninou 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-amidino-fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné bicyklické pyrimidinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I a II, kde:

A znamená skupinu -O-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ až R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, nebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, (1,2)— imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, nebo (l,2)-imidazolinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou,

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem,

-R^w-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R^-S^R¹¹, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu-C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1.2) -imidazolylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinu, nebo (1.2) -imidazolínylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou,

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

-7 CZ 297323 B6

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R’⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)Rⁿ, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R^io-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R'°OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R¹⁰-S(O)2Rⁿ, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu a hydroxylovou skupinu, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

A znamená skupinu -O-,

Z a Z oba znamenají -O-,

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

Podle předmětného vynálezu je další konkrétní výhodnou sloučeninou z této skupiny sloučenin 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin-6(7H)-on.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství bicyklického pyrimidinového derivátu podle některého z předcházejících nároků.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití terapeuticky účinného množství bicyklického pyrimidinového derivátu z výše specifikovaných skupin sloučenin pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení stavu nemoci charakterizovaného trombotickou aktivitou.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží bicyklický pyrimidinový derivát z výše specifikovaných skupin sloučenin pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení stavu nemoci charakterizovaného trombotickou aktivitou.

V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam.

Termínem „alkylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a

-8CZ 297323 B6 obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, 1-methylethylová skupina (izopropylová skupina), n-butylová skupina, npentylová skupina, 1,1-dimethylethylová skupina, (t-butylová skupina) a podobně.

Termínem „alkenylová skupina“ se míníjednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, prop-l-enylová skupina, but-l-enylová skupina, pent-l-enylová skupina, penta-l,4-dienylová skupina a podobně.

Termínem „alkinylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu trojnou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethinylová skupina, prop-l-inylová skupina, but-l-inylová skupina, pent-l-inylová skupina, pent-3-inylová skupina a podobně.

Termínem „alkoxyskupina“ se míní zbytek obecného vzorce -OR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina (izo-propoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, 1,1-dimethylethoxyskupina (t-butoxyskupina) a podobně.

Termínem „alkoxykarbonylová skupina“ se míní zbytek obecného vzorce -C(O)OR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina a podobně.

Termínem „alkylenová skupina“ se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.

Termínem „amidinová skupina“ se míní zbytek -C(NH)NH₂.

Termínem „aminokarbonylová skupina“ se míní zbytek -C(O)NH₂.

Termínem „arylová skupina“ se míní fenylová skupina nebo naftylová skupina.

Termínem „aralkylová skupina“ se míní zbytek obecného vzorce -R_aRb, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a R_b znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.

Termínem „aralkoxyskupina“ se míní zbytek obecného vzorce -ORc, ve kterém R_c znamená aralkylovou skupinu, stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.

Termínem „cykloalkylová skupina“ se míní tříčlenná až sedmičlenná monocyklická cyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina a podobně.

Termínem „cykloalkylalkylová skupina“ se míní alkylová skupina, která má stejný význam jako bylo definováno výše, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou, která má rovněž stejný význam jako bylo definováno výše, jako je například (cyklobutyl)methylová skupina, 2-(cyklopentyl)ethylová skupina, 3-(cyklohexyl)propylová skupina a podobně.

Termínem „dialkylaminová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -NR_aR_a, ve které každý ze substituentů R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminová skupina, methylethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, ethylpropylaminová skupina a podobně.

Termínem „dialkylaminokarbonylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -C(O)NR_aR_a, ve které každý ze substituentů R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina, methylethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, ethylpropylaminokarbonylová skupina a podobně.

Termínem „halogen“ se míní brom, chlor nebo fluor.

Termínem „halogenalkylová skupina“ se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2-trifluorethylová skupina, 3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2-bromethylová skupina a podobně.

Termínem „halogenalkenylová skupina“ se míní alkenylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována jedním nebo více halogenovými zbytky, které byly definovány výše, jako je například 2-difluorethenylová skupina, 3-brom-2-fluorprop-l-enylová skupina a podobně.

Termínem „halogenalkoxyskupina“ se míní zbytek obecného vzorce -ORf, ve kterém R_f znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trichlormethoxyskupina 2-trifluorethoxyskupina, 1 -fluormethyl-2-fluorethoxyskupina, 3-brom-2-fluorpropoxyskupina, 1 -brommethyl-2-bromethoxyskupina a podobně.

Termínem „heterocyklylová skupina“ se míní stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický kruhový zbytek, který je buďto nasycený, nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto atomy dusíku, uhlíku nebo síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvartemizován. Tento heterocyklický kruhový zbytek může být napojen na hlavní strukturu na libovolný heteroatom nebo na atom uhlíku, přičemž toto spojení poskytne při vzniku stabilní strukturu. Jako příklad těchto heterocyklických zbytků je možno uvést piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, indanylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, izoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, izothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, izoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, izoindolinylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroizoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, izochinolylovou skupinu, dekahydroizochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu a oxadiazolylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou uvedenými heterocyklickými zbytky, vhodnými pro účely předmětného vynálezu, indolylová skupina, imidazolylovou skupinu, thiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tri

-10CZ 297323 B6 azolylová skupina, pyridinylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, furylová skupina a 3,4-dihydro-2,3-dioxo-l(2H)-pyrimidinylová skupina.

Termínem „heterocyklylalkylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -R_aR_g, ve které R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora a R_g znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, jako je například indolinylmethylová skupina nebo imidazolylmethylová skupina, a podobně.

Termínem „( 1,2)-imidazolylová skupina“ se míní imidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1-, nebo 2-polohu.

Termínem „(l,2)-imidazolinylová skupina“ se míní 4,5-dihydroimidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1-, nebo 2-polohu.

Termínem „monoalkylaminová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -NHR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina a podobně.

Termínem „monoalkylaminokarbonylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobně.

Termín „( 1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina“ se míní tetrahydropyrimidinylový zbytek připojený buďto na 1-, nebo 2-polohu.

Termín „adamantylalkylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -R_aRh, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a R_h znamená adamantylovou skupinu, jako je například adamantylmethylová skupina, 2-adamantylethylová skupina a podobně.

Termínem „případný“ nebo „případně“ se míní to, že v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu předmětného vynálezu spadá jako řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane, tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín „případně substituovaná arylová skupina“ znamená, že tato arylová skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.

Termínem „farmaceuticky přijatelná sůl“ se míní jak adiční sůl s kyselinou, tak adiční sůl s bazickou látkou.

Termínem „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ se míní soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.

Termínem „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou“ se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, které nejsou biologicky

-11 CZ 297323 B6 nežádoucí nebo jinak vhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například izopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2—dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.

Termínem „terapeuticky účinné množství“ se míní množství sloučeniny obecného vzorce I, které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné způsobit vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje „terapeuticky účinné množství“ se mění v závislosti na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracujícím v daném oboru na základě jeho vlastních zkušeností a znalostí, kterému jsou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.

Do rozsahu termínu „léčit“ nebo „léčení“, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je charakterizován trombotickou aktivitou, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží:

(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;

(ii) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení jeho vývoje; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.

Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahovat asymetrické uhlíkové atomy. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoizomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoizomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoizomery, racemáty a směsi těchto látek náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

V případě sloučenin podle předmětného vynálezu je třeba poznamenat, že v případě, že R¹ má stejný význam jako substituent R⁴, R² představuje stejný substituent jako R³ a Z¹ a Z² představují stejné substituenty, potom sloučeniny obecného vzorce (I) představují stejné sloučeniny jako sloučeniny obecného vzorce (II).

V případě sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodné, jestliže R¹ je substituent umístěný v poloze 2 fenylového zbytku, přičemž je dále výhodné, jestliže substituent R² je umístěný v poloze 3, 4 nebo 5 tohoto fenylového zbytku, a dále je výhodné jestliže substituent R³ je umís

- 12CZ 297323 B6 těný v poloze 3, 4 nebo 5 fenylového zbytku a rovněž je výhodné jestliže substituent R⁴ je umístěný ve 2. poloze tohoto fenylového zbytku.

Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž podle této nomenklatury jsou tyto sloučeniny podle vynálezu označovány v závislosti na významu A jako 6(5H)-pteridinonové deriváty, 5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-onové deriváty nebo 5H-pyrimido[4,5-b][l,4]thiazin-6(7H)-onové deriváty. Například sloučenina obecného vzorce (1), ve kterém A znamená skupinu -N(H)_, Z¹ a Z² znamenají oba -0-, R¹ znamená atom vodíku, R² znamená skupinu -C(NH)NH2, R³ znamená skupinu -C(O)N(CH3)₂, R⁴ znamená atom vodíku, R⁵znamená atom vodíku, R⁶ znamená benzylovou skupinu a R⁷ znamená atom vodíku, to znamená sloučenina

má název 2-(2-hydroxy-5-aminofenoxy)-4-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-7-benzyl-l ,7dihydro-6(5 H)-pteridinon.

Použitelnost a podávání (A) Použitelnost

Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory faktoru Xa a vzhledem kvýše uvedenému jsou vhodné pro léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa v koagulační kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikování takových stavů, při kterých se v současné době používá kumarin, jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární arterie aperkutánní transluminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémií, diabetes, mnohotný myelom, diseminovaná intravaskulámí koagulace spojená se septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminanas, respirační syndrom u dospělých (ARDS), nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulámí protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro profylaxi trombotických onemocnění, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko výskytu těchto nemocí.

Kromě toho jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro a in vivo pro selektivní inhibování faktoru Xa aniž by došlo zároveň k inhibování jiných komponent v koagulační kaskádě.

- 13 CZ 297323 B6 (B) Testování

Primární biotesty, které se používají k demonstrování inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnující použití pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, str. 245-254). Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombinázu, trombin (Ila) a tkáňový plazminogenový aktivátor (TPA). Test na TPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlejších účinků inhibování fíbrinolytického procesu (viz například publikace J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319). Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátové plazmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombinového časového intervalu (PT), nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco selektivita těchto sloučenin se zkouší testem na trombinovou srážlivost (TCT test). Korelace hodnot K, získaných při provádění primárního enzymového testu s hodnotami K pro volný faktor Xa v citrátové plazmě, se vyhodnotí v porovnání se sloučeninami, které vzájemně reagují s jinými složkami plazmy nebojsou inaktivovány jinými složkami plazmy. Korelace hodnot K, s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou in vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná při provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho je třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plazmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.

Další informace týkající se testů na demonstrování aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R.. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341-361, &H Ohno a kol., Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.

C. Všeobecné metody podávání

Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídajících farmaceutickému prostředkuje možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálním způsobem, parenterálním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkování. Tyto farmaceutické prostředky obsahují běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.

Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipientu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.

- 14CZ 297323 B6

Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá perorálního způsobu podávání, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálního podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahující sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientu, jako je například manitol, laktóza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, ethercelulózové deriváty, glukóza, želatina, sacharóza, citronan, propylgalát a podobné jiné látky, které mají farmaceutickou kvalitu. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu mají tyto prostředky formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktóza, sacharóza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelózy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulózové deriváty a podobně.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).

Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd. sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu (v množství asi 0,5 % až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrózy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.

V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.

Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo jsou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^!h Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahují v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčení stavu nemoci, jehož zmírnění je dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisu předmětného vynálezu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném

-15CZ 297323 B6 provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nej výhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 1,4 do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 50 do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 do asi 500 miligramů za den.

V dalším jsou uvedeny postupy přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž je třeba poznamenat, že v tomto popisu jsou kombinace jednotlivých substituentů a/nebo proměnných (jako například R⁶ a R⁷) v ilustrovaných sloučeninách přípustné pouze v tom případě, kdy tyto kombinace znamenají stabilní sloučeniny.

A. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce Ia.

Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém: A znamená -N(H)-, Z¹ a Z² znamenají oba -O-, a R² představuje skupinu -C(NH)NH2. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 1, přičemž v tomto schématu R¹ a R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹, nebo skupinu -N(H)S(O)2Rⁿ, R³ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, kyanoskupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR⁸, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)(R⁹),

-CH(OH)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)— imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (l,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou); R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu —C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R’°-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)-R’⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), -C(R⁸)(OR⁸)C(O)OR⁹, -R^w-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂,

-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R'°-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹C(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)R⁹,

-R¹⁰-N(R⁸)C(O)ORⁿ, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R^u, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)₂R”, -R'°-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹,-R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹,

-R¹⁰-N(R⁸)-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R’°-OS(O)2OR⁸, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, -R'°-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)2, -r'°-sr⁸, -R¹⁰-S-R^,0-C(O)OR⁸R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, -R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)2OR⁸, -R¹⁰-S(O)2N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)(NR⁸)R⁹; nebo R⁶ znamená arylovou skupinu (případně substituovanou jednou nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)₂); nebo R⁶znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybraný

-R¹⁰-S-R^IO-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -r’°-s-R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸,-R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R^1o-SC(S)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)₂R^h, -R¹⁰-S(O)OR⁸,

- 16CZ 297323 B6 mi ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); nebo R⁶ znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); nebo R⁶ znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylový zbytek je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); nebo R⁶ znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); nebo R⁶ znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které adamantylová skupina je případně substituovaná alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, R⁸ a R⁹navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); R¹⁰ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem; R¹¹znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); R¹² znamená atom vodíku, alkylovou skupinou, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a X znamená atom halogenu.

- 17CZ 297323 B6

Reakční schéma 1

H j C 5
tT		X < Λ
1 .	' I	+ R
		\θ,	T
	I X		OH
	(^A }		(B)

í E)

J. (E) --------

(f )

- 18CZ 297323 B6 (H)

N C

Sloučeniny obecného vzorce A, B, D a G představují běžně známé a komerčně dostupné látky, například jsou tyto látky k dispozici od firmy Aldrich Chemical Co., nebo Sigma Chemical Co., nebo ICN Biomedicals, nebo je možno tyto sloučeniny připravit běžně známými a používanými metodami z dosavadního stavu techniky v tomto oboru.

Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny obecného vzorce la připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce A v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 0 °C, v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije uhličitan česný, s ekvimolámím množstvím sloučenina obecného vzorce B. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu pohybující se v rozmezí od asi 12 hodin do asi 16 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce C se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odstranění rozpouštědla ve vakuu a chromatografický postup.

Tato sloučenina obecného vzorce C v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v acetonitrilu, o teplotě v rozmezí od asi -10 do asi 10 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu o teplotě asi 0 °C, se potom zpracuje ekvimolámím množstvím sloučeniny obecného vzorce D v přítomnosti bazické sloučeniny, ve výhodném provedení uhličitanem česným. Výsledná reakční

-19CZ 297323 B6 směs se potom ponechá ohřát na teplotu okolí a potom se promíchává po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Sloučenina obecného vzorce E se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odpaření použitých rozpouštědel.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce E v protickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v nižším alkanolu, jako je například methanol, o teplotě v rozmezí od asi -10 do asi 10 °C, ve výhodném provedení o teplotě asi 0 °C, se potom zpracuje silným oxidačním činidlem, jako je například disiřičitan sodný KHSO₅ ve vodě. Tato výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu asi 12 hodin až asi 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin, při teplotě okolí. Tato reakční směs se potom zkoncentruje a extrahuje aprotickým organickým rozpouštědlem, jako je například methylenchlorid. Takto získaná sloučenina obecného vzorce F se potom oddělí z organické vrstvy standardními oddělovacími metodami, jako je například odpaření použitých rozpouštědel.

Sloučenina obecného vzorce F v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v acetonitrilu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 do asi 10 °C, výhodně o teplotě asi 0 °C, se potom zpracuje ekvimolámím množstvím sloučeniny obecného vzorce G v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije uhličitan česný. Takto získaná reakční směs se potom promíchává po dobu v rozmezí od asi 15 minut do asi 1 hodiny, ve výhodném provedení po dobu asi 15 minut. Takto získaná sloučenina obecného vzorce H se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odpaření použitých rozpouštědel a chromatografická metoda.

Tato sloučenina obecného vzorce H ve směsi etherického rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je například tetrahydrofuran, a vodného roztoku slabé minerální kyseliny, jako je například 10% roztok kyseliny chlorovodíkové, se potom zpracuje redukčním činidlem, jako je například granulovaný zinek nebo kombinace vodík/paládium na uhlíku. Tato reakční směs se zahřívá po dobu asi 10 minut až asi 1 hodiny, ve výhodném provedení po dobu asi 30 minut, při teplotě v rozmezí od asi 50 do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 70 °C. Těkavé podíly se odpaří a výsledný acidický roztok se potom neutralizuje slabou bazickou látkou, jako je například hydrogenuhličitan sodný. Takto získaná sloučenina obecného vzorce J se potom oddělí z této reakční směsi za použití standardních oddělovacích metod, jako je například extrakce organickým rozpouštědlem a odpaření použitého rozpouštědla.

Tato sloučenina obecného vzorce J se potom rozpustí v nižším alkanolu, ve výhodném provedení se použije ethanol, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 do asi 10°C, ve výhodném provedení při teplotě asi 0 °C, a takto získaný roztok se potom nasytí plynnou minerální kyselinou, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková. Tato reakční směs se potom utěsní a ponechá se ohřát na teplotu okolí, což se provede v časovém intervalu v rozmezí od asi 12 hodin do asi 16 hodin, ve výhodném provedení v intervalu asi 16 hodin. Získaná reakční směs se potom zkoncentruje a k takto zkoncentrované reakční směsi se přidá polární rozpouštědlo, jako je například ether. Tímto způsobem vznikne sraženina, která se potom rozpustí v nižším alkanolu, ve výhodném provedení v ethanolu, přičemž výsledný roztok se potom ochladí na teplotu asi -10 až asi 10 °C, ve výhodném provedení se ochladí na teplotu asi 0 °C, načež potom se zpracovává bezvodým plynným amoniakem po dobu v rozmezí od asi 5 minut do asi 20 minut, ve výhodném provedení po dobu asi 10 minut. Tato reakční směs se potom utěsní a zahřeje se na teplotu pohybující se v rozmezí od teploty okolí do asi 100 °C, ve výhodném provedení se použije teploty asi 60 °C, přičemž toto zahřívání se provádí po dobu asi 1 hodiny až asi 2 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Získaná reakční směs se potom ochladí a použitá rozpouštědla se odpaří. Výsledná sloučenina obecného vzorce la se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace, odpařování použitých rozpouštědel a čištění preparativní HPLC metodou.

-20CZ 297323 B6

Takto získanou sloučeninu obecného vzorce laje možno potom dále zpracovat metodou popsanou v publikaci: Marfat A. a kol., Synthesis (1987), Vol. 5, str. 515, za pomocí sloučeniny obecného vzorce XR⁵, ve které X znamená atom bromu nebo chloru a R⁵ je alkylová skupina nebo případně substituovaná aralkylová skupina, jako bylo definováno výše v části podstaty vynálezu, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce la, ve které je dusíkový atom v 5 poloze substituován alkylovou skupinou nebo případně substituovanou aralkylovou skupinou.

V alternativním provedení je možno rovněž sloučeninu obecného vzorce la dále zpracovat orto-nitro-halogenaromatickou sloučeninou, ve výhodném provedení ortho-nitro-fluoraromatickou sloučeninou, jako je například ortho-nitrofluorbenzen, v přítomnosti silné bazické látky, jako je například hydrid sodný, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce la, ve které atom dusíku v 5. poloze je substituován nitro-arylovou skupinou, jako je například 2-nitrofenylová skupina. Redukční de-aminaci této nitro-arylové skupiny je možno potom provést tak, že se provede nejdříve redukce nitroskupiny na odpovídající aminoskupinu zpracováním této sloučeniny chloridem cínatým SnCI₂, přičemž tento postup je popsán například v publikaci: Bellamy, F. D. a kol., Tetrahedron Letters (1984), Vol. 26, str. 839. Takto získanou výslednou aminosloučeninu je potom možno de-aminovat zpracováním této sloučeniny standardními de-aminačními činidly, jako je například t-butyldusitan, v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 35 do asi 90 °C, ve výhodném provedení se použije teploty asi 65 °C (viz. Doyle Μ. P. a kol., J. Org. Chem. (1974), Vol. 42, str. 3494.

V alternativním provedení je možno místo zpracovávání výsledného výše uvedeného roztoku bezvodým amoniakem provést zpracování se sloučeninou obecného vzorce NH₂OR⁸, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které R² znamená skupinu -C(NH)N(H)OR⁸.

Sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R³ znamená skupinu -C(NH)NH₂ nebo -C(NH)N(H)OR⁸, se vyrobí zodpovídající kyano sloučeniny podobným způsobem jako je uvedeno výše pro sloučeninu obecného vzorce J.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R¹, R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶ obsahuje skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹ nebo skupinu -C(O)OR⁸ (ve kterých R⁸ a R⁹ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu) mohou být hydrolyzovány za acidických podmínek, přičemž se připraví sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R¹, R³, R⁴, R⁵nebo R⁶ obsahuje karboxyskupinu.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R¹, R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶ obsahuje aminoskupinu, mohou být zpracovány vodným alkylačními činidly tak, že se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la, ve kterých R¹, R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶ obsahuje skupinu -N(R )R nebo skupinu —NR C(O)R (ve kterých R a R každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu).

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce la, ve kterých R¹, R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶ obsahuje skupinu -C(O)OR⁸, ve které R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu, mohou být amidovány za použití standardních amidačních podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la, ve kterých R¹, R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶ obsahuje skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, ve které R⁸ a R⁹ každý jednotlivě a navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce la mohou být dále zpracovány za pomoci vhodného halogenidu kyseliny, ve výhodném provedení za pomoci chloridu kyseliny, nebo za použití vhodného anhydridu kyseliny nebo ekvivalentní látky, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vyná

-21 CZ 297323 B6 lezu, ve kterých R² znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)R⁸, ve které R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu. V alternativním provedení je možno dále sloučeniny obecného vzorce la zpracovat karbamoylchloridy nebo jejich ekvivalenty, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R² znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)ORⁿ, ve které R¹¹ má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu.

V alternativním provedení mohou být dále sloučeniny obecného vzorce la dále zpracovány sloučeninami obecného vzorce la dále zpracovány sloučeninami obecného vzorce R¹ ’-S(O)2-imidazol, ve kterém R¹¹ má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu, v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě okolí, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R² představuje skupinu -C(NH)N(H)S(O)₂Rⁿ.

V alternativním provedením je možno dále sloučeniny obecného vzorce la zpracovat pomocí vhodného N-R⁸-substituovaného fenylkarbamátu v polárním rozpouštědle, ve výhodném provedení methylenchloridem, při teplotě okolí, přičemž se toto zpracovávání provádí po dobu 6 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 12 hodin, a získají se sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R² znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸.

B. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce Ila.

Sloučeninami obecného vzorce Ila jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých A znamená skupinu -N(H)-, Z¹ a Z² představují oba -0-, a R² znamená skupinu -C(NH)NH₂. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem znázorněným v dále uvedeném reakčním schématu 2, ve kterém mají R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R¹² stejný význam jako bylo definováno shora v souvislosti s reakčním schématem 1, a dále X znamená halogen.

-22CZ 297323 B6

Reakční schéma 2

(0}

(M)

-23 CZ 297323 B6

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce Ila připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce A sloučeninou obecného vzorce G, což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce H za pomoci sloučenin obecného vzorce F a G. Získaná výsledná sloučenina obecného vzorce K se potom oddělí z reakční směsi a zpracuje se sloučeninou obecného vzorce D podobným způsobem jako to bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce C. Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce L se potom oddělí z reakční směsi, načež se oxiduje podobným způsobem jako to bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce E. Takto získaná sloučenina obecného vzorce M se potom oddělí z reakční směsi, načež se zpracuje sloučeninou obecného vzorce B, což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce A. Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce N se potom oddělí z reakční směsi, načež se redukuje a cyklizuje podobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce H. Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce O se potom zpracuje podobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou

-24CZ 297323 B6 obecného vzorce J. Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce 11a se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami.

Kromě toho je možno na tyto sloučeniny obecného vzorce Ha aplikovat všechny nejrůznější přeměny substituentů, které byly uvedeny výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce la, přičemž se získají další sloučeniny podle předmětného vynálezu, které nejsou specificky ilustrovány na tomto předchozím reakčním schématu.

C. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce lb.

Sloučeninami obecného vzorce lb jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A znamená skupinu -0-, Z¹ a Z² představují oba -0-, a R² znamená skupinu -C(NH)NH₂. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem znázorněným v dále uvedeném reakčním schématu 3, ve kterém mají R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R¹² stejný význam jako bylo definováno shora v souvislosti s reakčním schématem 1, a dále X znamená halogen.

Reakční schéma 3

-25CZ 297323 B6

(¢)

Sloučenina obecného vzorce C se připraví postupem podle výše uvedeného reakčního schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce P a G představují běžně známé a komerčně dostupné látky, například jsou tyto látky k dispozici od firmy Aldrich Chemical Co., nebo od firmy Sigma Chemical Co., neboje možno tyto sloučeniny připravit běžně známými a používanými metodami z dosavadního stavu techniky v tomto oboru.

Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny obecného vzorce lb připraví tak, že se nejdříve generuje alkoxidový ion sloučeniny obecného vzorce P zpracováním této sloučeniny se silnou bazickou sloučeninou, ve výhodném provedení s hydridem sodným, v polárním aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do přibližně teploty okolí, ve výhodném provedení se použije teploty asi 0 °C. Tento výsledný roztok, obsahující alkoxid, se přidá po kapkách ke sloučenině obecného vzorce C při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teploty přibližně 0 °C, a takto získaná reakční směs se potom promíchává po dobu asi 30 minut až asi hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 1 hodiny, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teploty přibližně 0 °C. Takto získaná reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu okolí, přičemž se promíchává se po dobu asi 1 hodiny až asi hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce Q se potom oddělí z reakční směsi běžnými oddělovacími metodami, známými z dosavadního stavu techniky, jako je například odpaření těkavých látek.

-26CZ 297323 B6

Takto získaná sloučenina obecného vzorce Q se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce R podobným způsobem jako je popsáno shora v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce E, která byla použita pro přípravu sloučeniny obecného vzorce F. Takto získaná sloučenina obecného vzorce R se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce G, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce S, což se provede podobným způsobem jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce F, použité při přípravě sloučeniny obecného vzorce H. Takto připravená sloučenina obecného vzorce S se potom cyklizuje, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce T, a při provádění tohoto postupu se postupuje obdobným způsobem jako je uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce H v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce J. Takto získaná sloučenina obecného vzorce T se potom zpracuje podobným způsobem jako bylo uvedeno shora pro postup, při kterém bylo použito sloučeniny obecného vzorce J při přípravě sloučeniny obecného vzorce la k získání sloučeniny obecného vzorce Ib.

Kromě toho je možno na tyto sloučeniny obecného vzorce Ib aplikovat všechny nejrůznější konverze jednotlivých substituentů, které byly uvedeny výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce la, přičemž se získají další sloučeniny podle předmětného vynálezu, které nejsou specificky ilustrovány na tomto předchozím reakčním schématu.

D. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce lib.

Sloučeninami obecného vzorce lib jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých A znamená skupinu -0-, Z¹ a Z² představují oba -0-, a R² znamená skupinu -C(NH)NH2. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem znázorněným v dále uvedeném reakčním schématu 4, ve kterém mají R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R¹² stejný význam jako bylo definováno shora v souvislosti s reakčním schématem 1, a dále X znamená halogen.

Reakční schéma 4

-27CZ 297323 B6

(w) (W) .

Sloučenina obecného vzorce K se připraví postupem podle výše uvedeného reakčního schématu 2. Sloučeniny obecného vzorce P a B představují běžně známé a komerčně dostupné látky, například jsou tyto látky k dispozici od firmy Aldrich Chemical Co., nebo Sigma Chemical Co., neboje možno tyto sloučeniny připravit běžně známými a používanými metodami z dosavadního stavu techniky v tomto oboru.

Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny obecného vzorce lib připraví tak, že se nejdříve generuje alkoxidový ion sloučeniny obecného vzorce P, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce C v předchozím reakčním schématu, přičemž potom se zpracuje takto získané sloučenina obecného vzorce K. takto získaným alkoxidem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce U. Tato sloučenina obecného vzorce U se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce V, což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce L v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce M. Takto získaná sloučenina obecného vzorce V se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce B, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce W, což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce M při přípravě sloučeniny obecného vzorce N. Takto získaná sloučenina obecného vzorce W se potom cyklizuje, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce X, což se provede podobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce N při přípravě sloučeniny obecného vzorce O. Takto získaná sloučenina obecného vzorce X se potom zpracuje obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce O v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce Ila za účelem získání sloučenin obecného vzorce lib.

-28CZ 297323 B6

Kromě toho je možno na tyto sloučeniny obecného vzorce lib aplikovat všechny nejrůznější přeměny substituentů, které byly uvedeny výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce la, přičemž se získají další sloučeniny podle předmětného vynálezu, které nejsou specificky ilustrovány na tomto předchozím reakčním schématu.

Dále je třeba uvést, že všechny sloučeniny podle předmětného vynálezu existují ve formě volných bazických sloučenin nebo ve formě volných kyselin, je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli zpracováním se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo se vhodnou anorganickou nebo organickou bazickou látkou. Soli těchto sloučenin podle předmětného vynálezu je možno rovněž převést na volnou bazickou formu nebo na formu volné kyseliny nebo na jinou sůl, přičemž při tomto postupu se použije všeobecně známých a používaných metod, které jsou pro odborníky v tomto oboru známé z dosavadního stavu techniky.

Příklady provedení vynálezu

Bicyklické pyrimidinové deriváty, postupy jejich přípravy, farmaceutické prostředky a použití těchto látek jako protisrážených činidel, včetně farmakologických testů a dosahovaných účinků těchto sloučenin, budou v dalším podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příprava 1

Sloučeniny obecného vzorce C, obecného vzorce N a obecného vzorce W.

A.

Podle tohoto postupu bylo použito 2-methylthio-4,6-dichlor-5-nitropyrimidinu, což je sloučenina obecného vzorce A, (v množství 5,0 gramů, což představuje 2é,8 mmol) ve 200 mililitrech acetonitrilu při teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán uhličitan česný (v množství 8,82 gramu, což je 27,1 mmol), načež následoval přídavek 3-(dimethylaminokarbonyl)fenolu (v množství 3,44 gramu, což je 20,8 mmol), což je sloučenina obecného vzorce B, a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin. Těkavé látky byly potom odpařeny a zbývající podíl byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo CFLCb/ethylacetát v poměru 7 : 12), přičemž byl tímto způsobem získán 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce C.

Výtěžek: 6,3 gramu (83 %).

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce C:

2-methylthio—4-chlor-5-nítro-6-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin, 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin, 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-trifluoromethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin,

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin, 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin, 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin, 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin,

-29CZ 297323 B6

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin,

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin, a

2- methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako bylo uvedeno shora, byl 2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (M), která byla připravena postupem uvedeným v dále uvedené Přípravě 4, zpracovávána

3- (dimethylaminokarbonyl)fenolem, což je sloučenina obecného vzorce B, přičemž byl připraven 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce N.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce N:

2-(3-methylfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxyjpyrimidin,

2-(3,5-dinitrofenoxyý4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-ureidofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-brom-5kyanoenoxy)pyrimidin,

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(ethoxy-karbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-( l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminofenoxy)-4-(ethoxykarbonyImethyl)amino-5-nitro-6-(3-methyM-kyanofenoxyjpyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxyjpyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin,

-30CZ 297323 B6

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-tbutoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-tbutoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl^l-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-( l-methylimidazolin-2--yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-arnino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2—(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5—nitro—6—(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl^4-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin, 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin,

-31 CZ 297323 B6

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxyethyl)amino-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy )pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-2-methylpropyl)amino-5-nitro-6-(2methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-3-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(2methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-2-methyIbutyl)amino-5-nitro-6-(3methyMl-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy )-4-( l-karboxy-2-fenylethyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethyl)amino-5-nitro6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-3-(methylthio)propyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-

4- kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy )-4-( l-karboxy-2-hydroxyethyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-

5- kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy )-4-( l-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrímidin,

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy )-4-( l,2-dikarboxyethyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxyj-pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy )-4-(1,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-pyrimidin,

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)-pyrimidin, a

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-

4- kyanofenoxy)pyrimidin.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-

5- nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce V, zpracován 3-(dimethylaminokarbonyl)fenolem, což je sloučenina obecného vzorce B, přičemž tímto způsobem byl získán 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce W.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce W:

2-(3-methylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

-32CZ 297323 B6

2-(3,5-dinitrofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin,

2-(3-ureidofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-chloro-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)niethoxy-5-nitro-6-(3-brom-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(1 -methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dmethylaminofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)niethoxy-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyI)methoxy-5-nitro-6-(2-karboxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)-methoxy-5-nitro-6-(3-karboxy-

4- kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxyethoxy)-5-nitro-6-(3-bromo-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-2-methyl-propoxy)-5-nitro-6-(2-methyl-

5- kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-3-methyl-butoxy)-5-nitro-6-(2-methyl5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-2-methylbutoxy)-5-nitro-6-(3-methyMkyanofenoxy)pyrimidin;

-33CZ 297323 B6

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-2-fenylethoxy)-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(l-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethoxy)-5-nitro-6(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-3-(methylthio)propoxy)-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy )-4-( l-karboxy-2-(imidazo M-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-2-hydroxyethoxy)-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyMkyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-( l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethoxy)-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy )-4-(1 -karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin:

2-(3-guanidinofenoxy )-4-(1,2-dikarboxyethoxy)-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy )-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(l-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin.

Příprava 2

Sloučeniny obecného vzorce (E) a obecného vzorce (L).

A.

Podle tohoto postupu bylo použito 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidinu, což je sloučenina obecného vzorce (C), (v množství 3,0 gramy, což představuje 8,14 mmol) ve 80 mililitrech acetonitrilu při teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán hydrochlorid ethylesteru glycinu, což je sloučenina obecného vzorce D (v množství 1,14 gramu, což je 8,14 mmol), načež následoval přídavek uhličitanu česného (v množství 6,1 gramu, což je 18,7 mmol). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí a potom byla promíchávána po dobu 2 hodin. Těkavé látky byly potom odpařeny a tímto způsobem byl získán 2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce E.

Výtěžek: 3,6 gramu.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora, byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce E:

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methyIthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyi)fenoxy)pyrimidin;

-34CZ 297323 B6

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(trifluorrnethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2yl)fenoxy)pyrimidin;

2- methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-

3- (imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxyethyl)amino-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-methylpropyl)amino-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbony l)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluoromethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-fenylethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2- methylthio-4-(l-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-

3- methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-(methylthio)propyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-merkaptoethyl)amino-5-nitro-6-(5-(diniethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2- methylthio-4-(l-karboxy-2-(indolin-3-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-

3- (dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)—3—(tetrahydropyrimidin—2—yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxyethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)-methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,2-dikarboxyethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

-35CZ 297323 B6

2-methylthio-4-(l-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio—4—(l-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitr(>—6—(5-(dimethylaminoethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce K, zpracován hydrochloridem ethylesteru glycinu, což je sloučenina obecného vzorce D, přičemž tímto způsobem byl získán 2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce L.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce L:

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-methyl^l-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methyIthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)ammo-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio—4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxyjpyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

-36CZ 297323 B6

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-metlioxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-chloro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6~(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxyethyl)amino-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-methylpropyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-fenylethyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-(methylthio)propylamino-5-nitro-6-(2~karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

-37CZ 297323 B6

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy )pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxyethyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyMkyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,2-dikarboxyethyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5~kyanofěnoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio-4-(l-karboxy-2l-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy )pyrimidin.

Příprava 3

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce Q a U.

A.

Podle tohoto postupu bylo použito hydridu sodného (v množství 0,63 gramu, což je 15,72 mmol) ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž k tomuto podílu byl přidán při teplotě 0 °C ethylglykolát (v množství 1,15 mililitru, což je 12,09 mmol) v intervalu 10 minut. Tento výsledný alkoxid byl potom přidán do 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidinu, což je sloučenina obecného vzorce C, (v množství 4,46 gramu, což je 12,09 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě 0 °C během intervalu 5 minut. Po 1 hodině byla tato reakční směs ohřátá na teplotu okolí, načež byla promíchávána po dobu dalších 2 hodin. Těkavé podíly byly odpařeny, přičemž tímto způsobem byl získán 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce Q, ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 2,55 gramu (48 %).

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce Q:

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )pyrimidin;

-38CZ 297323 B6

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methyIthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)rnethoxy-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxyethoxy)-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-methylpropoxy)-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-methylbutoxy)-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-methylbutoxy)-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-fenylethoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-k^arboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-(niethylthio)propoxy)-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(iiT>idazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-merkaptoethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(indolin-3-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2- methylthio-4-(l-karboxy-2-(imidazoM-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-

3- (tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxyethoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-( 1-karboxy-2-(aiTi inokarbonyl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,2-dikarboxyethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2- methylthio-4-(l-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-

3- (imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio-4-(l-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin.

-39CZ 297323 B6

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce K, zpracován ethylglykolátem, což je sloučenina obecného vzorce P, přičemž byl připraven 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce U.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce U:

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio—4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimÍdin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-chloro-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-bromo-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-methyM—kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio—4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxyethoxy)-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-methylpropoxy)-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-3-methylbutoxy)-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

-40CZ 297323 B6

2-methylthio-4-( 1 -karboxy-2-methy lbutoxy)-5-n itro-6-(3-methy l-4-kyanofenoxy)py ri m id in; 2-methylthio-4-(l-karboxy-2-fenylethoxy)-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethoxy)-5-nitro-6-(3-nitro—4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-( l-karboxy-3-(methylthio)propoxy)-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(3-karboxy-A-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxyethoxy)-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethoxy)-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2~methylthio-4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,2-dikarboxyethoxy)-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(l,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio-4-(l-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin.

Příprava 4

Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce F, sloučeniny obecného vzorce M, sloučeniny obecného vzorce R a sloučeniny obecného vzorce V.

A.

Podle tohoto postupu bylo použito 2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce E, (v množství 3,54 gramu, neboli 8,14 mmol) ve 40 mililitrech methanolu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán disiřičitan draselný (v množství 7,5 gramu, neboli 24,4 mmol) ve 40 mililitrech vody. Takto získaná výsledná suspenze byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí, načež byla promíchávána po dobu 15 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována na asi 25 mililitrů, načež byla extrahována methylenchloridem (200 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným Na₂SO₄ a odpařena, přičemž tomto způsobem byl připraven 2-methylsulfonyl^l—(^ethoxykarbonylmethyl)amino-5—nitro—6—(3—dimethylaminokarbonyljfenoxypyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce F, ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 3,5 gramu.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce F:

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

-41 CZ 297323 B6

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidm;

2-methylsulfonyl-^l-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM~(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dÍmethylaminoethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyK4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-eťhoxykarbonylethyl)-3(tetrahydropyrimidin-2-yl)-fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxyethyl)amino-5-nitro-6-(3-~(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-methylpropyl)amino-5-nitro-6-(5-tnethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-3-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(l-karboxy-2-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-fenylethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-3-(methylsulfonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-sulfonylethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l~karboxy“2-(indolin-3-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)—3—(tetrahydropyrimidin—2—yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(l-karboxy-2-hydroxyethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-inethylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3methylfenoxy)pyrimidin;

2- methylsulfonyl^l-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-

3- (imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methyIsiilfbnyl^-(l-karboxy-3~(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimetliylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l,2-dikarboxyethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2“mcthylsulfonyl-4-(l,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

-42CZ 297323 B6

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin; a

2- methylsulfonyl-4-(l-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-

3- (dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylthio-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce L, oxidován, čímž byl získán 2-methylsulfonyM-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce M.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce M:

2-methylsulfonyl^4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-chloro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino- 5-nitro-6-(3-methyl^l-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methyIsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l—(ethoxykarbonylmethyl)amino—5-nitro—6—(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro- 6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxyjpyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyM-kyanofenoxyjpy r im id i n;

-43 CZ 297323 B6

2-methylsulfonylA-(ethoxykarbonylmethyl)aiT)ino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l—(ethoxykarbonylmethyl)amino—5-nitro-6—(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonylA-(^ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmcthyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl—4-(^eth°xykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-~fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-amino-5-nitro-6-(2-chloro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-amino-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfbnyl-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4“amino—5-nitro-6-(3“t-butoxykarbonyl-4-~kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-rnethylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^4-(l^_karboxyethyl)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l^_karboxy-2-methylpropyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrim idin;

2-methylsulfonyl^l-(l^_karboxy-3-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(3-inethyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(l^_karboxy-2-fenylethyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

-44CZ 297323 B6

2-methylsulfonyl^l-(l-k^arboxy-3-(methylsLilfbnyl)propyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-(imidazol^4-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-hydroxyethyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxyk^arbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyMkyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsuIfonyl-4-(l-karboxy-2-(arninokarbonyl)ethyl)amino-5-nitro~6-(2-aminokarbonyl-

5- kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(l-karboxy-3-(aniinokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyM-kyanofenoxyjpyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l,2-dikarboxyethyl)^amino-5-nitro-6-(2-dÍmethylamino-5-ky^anofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl—4-(l,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methyIsulfonyl-4-(l-k^arboxy-5-aminopentyl)^amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylsulfbnyM-(l~karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora, byl 2-methylthio-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidm, což je sloučenina obecného vzorce Q, oxidován, přičemž byl získán požadovaný 2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-

6- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce R.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce R:

2-methylsulfonyM-(^ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxyk^arbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminok^arbony l)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-rnethoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2yl)fenoxy)pyrimidin;

2- methylsulfonyM-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(diinethylaminokarbonyl)methyl-

3- (imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

-45CZ 297323 B6

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^4-(1-karboxyethoxy)- 5-nitro-6-(3—(di—ethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-methylpropoxy)-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(l-karboxy-3-methylbutoxy)-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-methylbutoxy)-5-nitro-6-(5“methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-fenylethoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfony 1^4-( l-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-3-(methylsulfonyl)propoxy)-5-nitro-6-(5-dimetliylamitio-3“ imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-sulfonylethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2- methylsulfonvl-4-(l-karboxy-2-(indolin-3-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-

3- (dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-(2~ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-hydroxyethoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(l-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2~methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsiilfonyl-4-(l-ka^rboxy~3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)-fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(l,2-dikarboxyethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6“(5-(2—ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethy]aminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin; a

2-methyIsulfonyL4-(l-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin.

G.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylsulfonyM—(ethoxykarbonyl)methoxy5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce U, oxidován, přičemž byl získán 2-methylsulfonyl^4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce V.

H.

Podobným způsobem jako je uvedené shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce V:

-46CZ 297323 B6

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonyl)met:hoxy-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitiO-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxycarbonyl)methoxy-5-nitiO-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfbnyl^l-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonylN-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfbnyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofcnoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-karboxy^-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methy!suIfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl—4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonylN-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfbnyl-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro—6—(3—dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxyethoxy)-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-methylpropoxy)-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-3-methylbutoxy)-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(l-karboxy-2-methylbutoxy)-5-nitro-6—(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

-47CZ 297323 B6

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-fenylethoxy)-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylsulfonyM-(l-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)ethoxy)-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyM-(l-karboxy-3-(methylsulfonyl)propoxy)-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2~methylsulfonyl^l-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-hydroxyethoxy)-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethoxy)-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl—4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl^4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l,2-dikarboxyethoxy)-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(l,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl^l-(l-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(2-dimethylamino~5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylsulfonyl-4-(l-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin.

Příprava 5

Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce H, sloučeniny obecného vzorce K a sloučeniny obecného vzorce S.

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku 2-methylsulfonyl-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino5-nitro-6-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidinu (v množství 3,5 gramu, neboli 7,49 mmol), což je sloučenina obecného vzorce F, v 80 mililitrech acetonitrilu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán uhličitan česný (v množství 3,17 gramu, neboli 9,73 mmol), načež potom následoval přídavek 2-benzyloxy-5-kyanofenolu (v množství 1,6 gramu, což je 7,49 mmol). Získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. Těkavé podíly byly odpařeny, přičemž vzniklý zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu (eluční činidla směs CH₂Cl₂/ethylacetát v poměru 10 : 1 a potom 5:1), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin, sloučenina obecného vzorce H.

Výtěžek: 2,1 gramu (46 %).

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce H:

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

-48CZ 297323 B6

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)ammo-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylammokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluonnethyl-3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2- (2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-

3- methylfenoxy)pyrimidin;

2- (2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-

3- (imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl-methyl)amino-5-nitro-6-(5-(2ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-dimethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxyethyl)amino-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-methylpropyl)amino-5-nitro-6-(5-methyl-3(dimethyl-aminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-3-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2- (2-methoxy-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-2-methylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-methoxy-

3- (dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-fenylethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-3-()propyl)amino-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-2-sulfonylethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-2-(indolin-3-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethyl)amino-5-nitro-6-(5-(2ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2- (2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-hydroxyethyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-

3- (dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino-5nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(5(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(l,2-dikarboxyethyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

-49CZ 297323 B6

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy )-4-( l,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin; a

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-A-guanidinobutyl)-amino-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylthio-4,6-dichlor-5-nitropyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce A, zpracován 2-benzyloxy-5-kyanofenolem, přičemž byl připraven 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, sloučenina obecného vzorce K.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce K:

2-methylthio-4-chloro-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chloro-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chloro-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chloro-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chloro-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-chloro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-bromo-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chloro-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin; 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylsulfonyl-4~(ethoxykarbonyl)methoxy5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, sloučenina obecného vzorce R, zpracováván 2-benzyloxy-5-kyanofenolem, přičemž byl připraven 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-

4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, sloučenina obecného vzorce S.

-50CZ 297323 B6

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce S:

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3methylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(5-(2ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxyethoxy)-5-nitro-6-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-2-methylpropoxy)-5-nitro-6-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-3-methylbutoxy)-5-nitro-6-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidm;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-methylbutoxy)-5-nitro-6-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-fenylethoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)ethoxy )-5-nitro-6-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy )-4-( l-karboxy-3-(methylsulfonyl)propoxy )-5-nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-sulfonylethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(indolin-3-yl)-ethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(imidazol-4-yl)ethoxy)-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-hydroxyethoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(5ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)pyrimidin;

-51 CZ 297323 B6

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-2-(aminokarbonyl)ethoxy)-5nitro-6-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazo]-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy )-4-( l,2-dikarboxyethoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy )-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidin; a

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(l-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dÍmethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin.

Příprava 6

Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce J, obecného vzorce o, obecného vzorce T a obecného vzorce X.

A.

Podle tohoto postupu byl použit 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin (v množství 1,1 gramu, což je 1,80 mmol), neboli sloučenina obecného vzorce H, a granulovaný zinek (0,5 gramu), které byly smíchány s tetrahydrofuranem (50 mililitrů) a 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána po dobu 30 minut při teplotě 70 °C. Těkavé látky byly potom odpařeny. K tomuto podílu byl potom přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCOj a takto získaný roztok byl extrahován ethylacetátem (300 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síranem sodným Na₂SO₄) a odpařena a tímto způsobem byl získán požadovaný 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon, což je sloučenina obecného vzorce J.

Výtěžek: 1,35 gramu.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce J:

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluoromethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-1,7dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

-52CZ 297323 B6

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-methyl-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy )-4-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-7-( 1-methylethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7(2-methylpropyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy )-4-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-7-(1methylpropyl)-l ,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-benzyl-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-7-(4-sulfonylfenyl)methyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-7-(2-methylsulfonyl)ethyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaininokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(sulfonylmethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)7-(indolin-3-yl)methyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-7-(imidazol^l-yl)methyl-l,7-dihydro-6(5II)-pteridinon;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(hydroxymethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-5-amino-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-7(l-hydroxyethyl)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-5-amino-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2yl)fenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(2-(amÍnokarbonyl)ethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)-methyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(4-aminobutyl)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; a

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4(ethoxykarbonylmethyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, neboli sloučenina obecného vzorce N, redukován a cyklizován, přičemž byl připraven 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon, sloučenina obecného vzorce O.

-53CZ 297323 B6

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce O:

2-(3-methylfenoxy)-4-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridmon; 2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)—4-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; 2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy}-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(1 -methy limidazol-2-yl)fenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminofenoxy)-4-(3-methylxl-kyanofenoxy-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( 1 -methyl imidazolin-2-yI)fenoxy-4-(2-amino-5-kyanofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-(1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-karboxy^l-kyanofenoxy)—1,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy )-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy )—1,7—dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy )-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy )-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( 1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)f'enoxy)-4-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-I,7-dihydro-6(5II)pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

-54CZ 297323 B6

2-(3-( 1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-methyl-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; 2-(3-guan idinofenoxy)-4-(3-am inokarbony l-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-7-methyl-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-7-(l-methylethyl)-l,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-kyanofenoxy)-7-(2-methylpropyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-7-(l-methylpropyl)-l,7dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-7-benzyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-methyM-kyanofenoxy)-7-(4-sulfonylfenyl)methy 1-1,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)N-(2-amino-5-kyanofenoxy)-7-(2-methylsulfonyl)ethyl-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-7-(sulfonylmethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-7-(indolin-3-yl)methyI-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-7-(imidazol-4-yl)methyl-l,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

-55CZ 297323 B6

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-7-(hydroxymethyl)-l,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl^l-kyanofenoxy )-7-( 1 -hydroxyethyl)-l ,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)-l,7dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)ethyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-7-(karboxymethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-7-(4-aminobutyl)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon; a

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce S, redukován a cyklizován, přičemž byl získán požadovaný 2-(2-benzyloxy-5kyanofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)on, což je sloučenina obecného vzorce T.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce T:

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b]- [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido [4,5—b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimethylaminO“3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-5 H-pyrimido [4,5-b] [1,4] oxazin-6( 7 H)-on;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

-56CZ 297323 B6

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-methyl-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluoromethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7(1 -methylethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-methoxy-3-(dimethylammokarbonyl)fenoxy )-7-(2methylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(l-methylpropy l)-5 H-pyrimido [4,5—b] [ 1,4] oxazin-6(7H)-on;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-7-benzyl-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-7-(4-sulfonylfenyl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(sulfonylmethyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylammokarbonyl)fenoxy)7-(indolin-3-yl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-7-(imidazoM-yl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(hydroxymethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-7-(lhydroxyethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)-5H-pyriinido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)ethyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymethyl)-5 H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-5H-pyriinido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7--(4-aininobutyl)-5H-pyrimido[4,5“b][l,4]oxazin-6(7H)-on; a

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on.

G.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4(ethoxykarbonyl)methoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce W, redukován a cyklizován, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on, což je sloučenina obecného vzorce X.

H.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce X:

2-(3-methylfenoxy)-4-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)on;

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin6(7H)-on;

-57CZ 297323 B6

2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)on;

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b]- [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminofenoxy)-4-(3-methyl-4-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(2-ammo-5-kyanofěnoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b]- [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-5H-pyriinido[4,5-b]- [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fěnoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyM-kyanofcnoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)~4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H>-on·,

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-aniinokarbonyl-4-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5—b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-7-methyl-5Hpyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( 1-methy 1 imidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy )-7-( 1-methylethyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-kyanofenoxy)-7-(2-methylpropyl)-5Hpyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-kyano-fenoxy)-7-(l-methylpropyl)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonyIfenoxy)-4-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-7-benzyl-5H-pyrimido[4,5-b] [1,4] oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-methyM-kyanofenoxy)-7-(4-sulfonylfenyl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

-58CZ 297323 B6

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy )--4-(2-amino- 5-kyanofenoxy)- 7-(2-methylsulfonyl)ethyl5 H-pyrimido [4,5—b] [1,4] oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-7-(sulfonylmethyl)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-7-(indolin-3-yl)methyl-5H-pyrimido[4,5—b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidmofenoxy)-4-(3-karboxjM-kyanofenoxy)-7-(imidazol-4-yl)methyl-5H-pyrimido [4,5—b] [1,4] oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-7-(hydroxymethyl)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyM-kyanofenoxy)-7-(l-hydroxyethyl)-5Hpyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)-5Hpyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aiTiinokarbonyl-4-kyanofenoxy)-7-(2-(aininokarbonyl)ethyl)5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanídinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-7-(karboxymethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-5H-pyrimido [4,5-b] [ 1,4] oxazin-6(7 H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-7-(4-aminobutyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on; a

2-(3-guanidinofenoxv)-4-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on.

Příklad 1

Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia), obecného vzorce (Ila) a obecného vzorce (lib).

A.

Podle tohoto provedení byl použit 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon (v množství 1,35 gramu, což je 2,52 mmol), sloučenina obecného vzorce J, přičemž tato sloučenina byla rozpuštěna v ethanolu (60 mililitrů) v tlakové nádobě při teplotě 0 °C a pod atmosférou nasycenou plynným chlorovodíkem. Reakční nádoba byla utěsněna a ponechána ohřát na okolní teplotu v intervalu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována na objem asi 20 mililitrů, načež byl přidán ether k vysrážení ethylimidátu. Tento imidát byl rozpuštěn v ethanolu (30 mililitrů), načež byl ochlazen na teplotu 0 °C a tímto roztokem byl potom probubláván plynný amoniak po dobu 10 minut. Potom byl reakční prostor utěsněn a zahříván při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit, reakční trubice byla opatrně otevřena, těkavé podíly byly ponechány odpařit a tímto způsobem byl získán 1,0 gram zbytku hnědého zabarvení. Tento zbytek (v množství 300 miligramů) byl potom hydrogenován v ethanolu za použití 10 % Pd/C, načež následoval přídavek 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové (8,0 mililitrů) a zahřívání na teplotu 100 °C. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát byl odpařen, čímž bylo vyrobeno 120 miligramů surového produktu. Přečištěním tohoto produktu metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) byla získána požadovaná sloučenina, 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon, což je sloučenina obecného vzorce Ia.

Výtěžek: 60 miligramů.

-59CZ 297323 B6

NMR (DMSO-dé):

10,30 (brs, 1), 9,00 (brs, 2), 8,80 (brs, 2), 8,00 (br, 1), 7,60 (m, 2), 7,60 (dd, 1), 7,20-7,30 (m, 4), 7,00 (d, 1), 4,00 (s, 2H), 2,90 (s, 3), 3,00 (s, 3).

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce Ia:

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluoromethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-1,7dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-7methyl-1,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy )-4-( 5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-7-(1-methylethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7(2-methylpropyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-7-(1methylpropyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-benzyl-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-7-(4-sulfonylfenyl)methyl-1,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-7-(2-methylsu!fonyl)ethyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(sulfonylmethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-7-( indolin-3-yl)methyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy )-7-(imidazol-4-yl)methyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

-60CZ 297323 B6

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(hydroxymethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-5-amino-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)7-( 1 -hydroxyethyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-5-amino-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin2-yl)fenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)ethyl)-l ,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy )-4-( 5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(4-aminobutyl)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; a

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

C.

Podobným způsobem byl zpracován 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-benzyloxy-5amidinofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon, což je sloučenina obecného vzorce O, přičemž při tomto postupu byl vyroben 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon, což je sloučenina obecného vzorce 11a.

Výtěžek: 0,10 gramu,

NMR (DMSO-d₆):

9,10 (brs, 2), 8,80 (brs, 2), 7,70 (m, 2), 7,50 (dd, 1), 7,20 - 7,40 (m, 4), 7,10 (d, 1), 4,90 (s, 2), 3,00 (s, 3), 2,90 (s, 3), 2,70 (s, 3).

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce Ha:

2-(3-methylfenoxy)-4-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; 2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(3-methoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-ethoxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; 2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; 2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(2-chlor-5-amidino-fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; 2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(2-methyl-5-amidino-fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethyIaminofenoxy)-4-(3-methyl-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(2-amino-5-amidino-fenoxy )-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

-61 CZ 297323 B6

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( 1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( 1 -methylimidazolin-2-y l)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methyliinidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-( 1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-l ,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-( 1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-( 1-methylimidazol in-2-yl)fenoxy)-4-(3-methoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-ethoxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-methyl-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-gLianidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

-62CZ 297323 B6

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofenoxy)-l ,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl^4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-amidinofenoxy)-7-(2-methylpropyl)-l,7dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy )-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy )-7-( 1-methylpropyl)-

1.7- -dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-7-benzyl-l,7-dihydro6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-methyl^4-amidinofenoxy)-7-(4-sulfonylfenyl)methyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-7-(2-methylsulfonyl)ethyl-1,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-dimethylaminokarbonylfěnoxy)—4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-7-(sulfonylmethyl)-l ,7dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-7-(indolin-3-yl)methyl-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-7-(imidazol-4-yl)methyl-l,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-7-(hydroxymethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofěnoxy )-7-( l-hydroxyethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)-

1.7- dihydro—6(5H)—pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)ethyl)-

1.7- dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-7-(karboxymethyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylatnino-4-amidinofenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-l,7-dihydro-6(5 H)-pteridinon;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-7-(4-aminobutyl)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon; a

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-l,7dihydro-6(5H)-pteridinon.

-63CZ 297323 B6

Ε.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl zpracován 2-(2-benzyloxy-5-amidinofenoxy)4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on (použito

0,11 gramu, což je 0,18 mmol), sloučenina obecného vzorce T, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on, sloučenina obecného vzorce lb.

Výtěžek: 0,10 gramu,

NMR (DMSO—d₆)

9,10 (brs, 2), 8,80 (brs, 2), 7,70 (m, 2), 7,50 (dd, 1), 7,20 - 7,40 (m, 4), 7,10 (d, 12), 4,90 (s, 2), 3,00 (s, 3), 2,90 (s, 3).

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce lb:

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l ,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l ,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5 H-pyrimido [4,5-b] [1,4] oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(3-(diethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-methyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-methyl5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluormethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7(l-methylethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-methoxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-7-(2methylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy )-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy )-7-(1methylpropyl)-5 H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

-64CZ 297323 B6

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-methylfenoxy)-7-benzyl-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy )-7-(4sulfony lfeny l)methy 1-5 H-pyrimido [4,5-b] [ 1,4] oxazin-6(7H)-on;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)-methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(sulfonylmethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(indolin-3-yl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-7-(imidazolX-yl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b][l ,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(hydroxymethyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]-oxazin-6(7H)-on;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-ethoxykarbonyl-3-niethylfenoxy )-7-(1hydroxyethyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimethylamino-3-(imidazolin-2-yl)fenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)ethyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on·,

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-5 H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminokarbonyl)methyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(4-aminobutyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on; a

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimethylaminoethyl-3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on.

G.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl podroben zpracování 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-benzyloxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)on, což je sloučenina obecného vzorce X, a tímto způsobem byl připraven 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on, což je sloučenina obecného vzorce lib.

H.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce lib:

2-(3-methylfenoxy)-4-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin6(7H)-on;

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(3-methoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin6(7H)-on;

2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-ethoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin6(7H)-on;

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)on;

-65CZ 297323 B6

2-(3-(2-chlorethyI)-5-methylfenoxy)-4-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b]- [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(4-ethoxykarbonyIfenoxy)-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b]- [1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminof'enoxy)-4-(3-rnethyl-4-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-5H-pyriinido[4,5-b]- [1.4] oxazin-6(7H)-on;

2-(3-t-butoxykarbonyIfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b]- [1.4] oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b][l ,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( 1 -methyl im idazol in-2-y I)fenoxy-4-(3-t-butoxykarbony M-am idinofenoxy)-5 H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-aminokarbonylN-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l ,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-( 1 -methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-5 H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-7-methyl5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-7-(l-methylethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-brom-5-amidinofenoxy)-7-(2-methylpropyl)-5Hpyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-7-(l-methylpropyl)5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-7-benzyl-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-methyl-4-amidinofenoxy)-7-(4-sulfonylfenyl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-7-(2-methylsulfbnyl)ethyl-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy )-7-( sulfonylmethyl)-5Hpyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-7-(indolin-3-yl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

-66CZ 297323 B6

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-7-(imidazol^l-yl)methyl-5H-pyrimido[4,5-b][l ,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-7-(hydroxymethyl)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbony l-4-am id inofenoxy )-7-( 1 -hydroxyethyl)-5 Hpyrimido [4,5-b] [ 1,4] oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-7-(aminokarbonylmethyl)5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl—4-amidinofenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)ethyl)5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-7-(karboxymethyl)-5H-pyrimido[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-7-(2-karboxyethyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-7-(4-aminobutyl)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on; a

2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimethylamino-5-amidinofenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-5Hpyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on.

Příklad 2

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)4-(3-(dimethylaminokarbony l)fenoxy)-1,7-dihydro-6( 5 H)-pteridinon.

(A)

Sl ožky % hmotn./hmotn.

sloučenina podle vynálezu 20,0 % laktóza 79,5 % stearát horečnatý 0,5 %

Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi.

(B) _____________________________________________________________________

Složky % hmotn./hmotn.

sloučenina podle vynálezu	20,0	%
stearát horečnatý	0,9	%
škrob	8,6	%
laktóza	79,6	%
PVP (polyvinylpyrrolidin)	0,9	%

-67CZ 297323 B6

Výše uvedené složky byly s výjimkou stearátu hořečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacím zařízení.

(C)

Složky sloučenina podle vynálezu propylenglykol polyethylenglykol 400 polysorbát 80 voda

0,1 gramu

20,0 gramů

1,0 gram doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.

(D)

Složky % hmotn./hmotn.

sloučenina podle vynálezu

20,0 % podzemnicový olej

78,0 %

Spán 60

2,0 %

Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny do měkkých elastických kapslí.

(E)

Složky % hmotn./hmotn.

sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylceluloza 2,0 %

0,9% slaný roztok doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.

-68CZ 297323 B6

Příklad 3

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

Složky sloučenina podle vynálezu 0,02 gramu propylenglykol 20,0 gramů polyethylenglykol 400 20,0 gramů polysorbát 80 1,0 gram

0,9% slaný roztok doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství 0,9% slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.

Příklad 4

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

Složky % hmotn./hmotn.

sloučenina podle vynálezu

1,0 % polyethylenglykol 1000

74,5 % polyerhylenglykol 4000

24,5 %

Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.

Příklad 5

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insuflaci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

-69CZ 297323 B6

Složky		% hmotn./hmotn.
mikronizovaná mikronizovaná	sloučenina podle vynálezu laktóza	1,0 % 99,0 %

Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpiěkou.

Příklad 6

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

Složky % hmotn./hmotn.

sloučenina podle vynálezu

0,005 % voda ethanol

89,995 %

10,000 %

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpiěkou.

Příklad 7

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.

Složky % hmotn./hmotn.

sloučenina podle vynálezu

Propelant 11/12 kyselina olejová

0,10 %

98,90 %

1,00 %

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, který byl vybaven odměřovacím ventilem.

-70CZ 297323 B6

Příklad 8

Test in vitro na faktor Xa, trombin a aktivátor tkáňového plazminogenu.

V tomto testu bude demonstrována účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plazminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidu p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroanilin, absorbuje při 405 nm a molámím extinkčním koeficientu 9920 M^Tm¹.

Reakční látky a roztoky:

Dimethylsulfoxid (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).

Testovací pufr:

mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, a 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5.

Enzymy (Enzyme Research Lab.):

1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa: 0,281 mg/ml v testovacím pufru, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X): 106ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).

2. Zásobní roztok lidského trombinu: skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X): 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).

3. Lidský tkáňový plazminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok: 1 mg/ml, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X): 1361 ng/ml v testovacím pufru, připraven před použitím).

Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar lne.):

1. S2222 (FXa test) zásobní roztok: 6 mM v dH₂O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X): 656 μΜ v testovacím pufru).

2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok: lOmM v dH₂O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X): 1200 μ v testovacím pufru).

3. S2288 (tPA test) zásobní roztok: 10 mM v dH₂O, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X): 1484 μΜ v testovacím pufru).

(Všechny substrátové pracovní roztoky byly připraveny v testovacím dni 5).

Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny:

mM d DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.

Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu):

mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.

-71 CZ 297323 B6

Testovací postup:

Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrotitračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následujících koncentracích:

(1) 1 nM faktoru Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombinu a 300 μΜ S2302, a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.

Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobně (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM). Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě K_m za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.

V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na 0,1 nebo 0,01 mM roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem:

(a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních: 1 až 100 a 1 až 2,5;

(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1:3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředění jako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.

V následujícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μΐ pracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Biomek nebo MP204). K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Biomek nebo MP204). Výsledné roztoky byly inkubovány při teplotě okolí po dobu 10 minut.

K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Biomek nebo MP204.

Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při 405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě.

Vyhodnocení Ki testovaných sloučenin:

Enzymový rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC₅o byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrisonovu rovnici (ne-lineámí) za pomoci Excel

-72CZ 297323 B6 spread-sheet. Hodnoty K; byly potom získány dělením hodnoty IC₅₀ dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty K; (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský trombin.

Příklad 9

In vivo test na lidskou protrombinázu

Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se měří jako aktivita trombinu (jeden z reakčních produktů) nebo pomocí množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (nM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení IC₅o (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří trombinovou aktivitou (mOD/minutu).

Použité látky:

Enzymy:

(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies lne., Cat# HCVA-0110), pracovní roztok: 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaCl₂, skladováno při teplotě -20 °C.

(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.

(3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab. Cat# HP1002), pracovní roztok: zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.

Fosfolipidové váčky (PCPS):

PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvedené v publikaci: Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.

Fosfatidylserin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 840032): 10 mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.

Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 850457): 50 mg/mililitr v chloroformu, syntetický 16:0 až 18:1 palmitoyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.

Spectrozyme-TH (Američan Diagnostica lne., Cat.# 23 8L, 50 μιηοΐ, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok: Rozpuštěno 50 pmol v 10 mililitrech dH₂O.

BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA jakost).

Testovací pufr: 50 mM Tris HCI, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA jakost).

Pro jedno plato byly připraveny následující pracovní roztoky:

-73 CZ 297323 B6 (1) Protrombinázový komplex:

(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.

(b) 25 nM lidský faktor Va: 5,08 μΐ Va zásobního roztoku (1 mg/mililitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.

(c) 5 pM lidský faktor Xa: byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μΐ.

Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μΐ) každé komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).

(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII): zředěno 124 μΐ FI1 zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μΐ testovacím pufrem.

(3) 20 mM EDTA (testovací pufr: 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.

(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr: 0,44 mililitru SPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobní pufr.

(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu):

Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1:3. Sloučeniny byly testovány při 6 koncentracích dvakrát.

Podmínky testu a postup:

Protrombinázová reakce byla provedena ve finální 50 μΐ směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru II a proměnlivou koncentraci testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6 minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombinu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomoci THEROmax microplate reader. Reakce byly provedeny na 96-jímkových mikrotitračních platech.

V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μΐ zředěné testované sloučeniny (5X) nebo pufru přidáno na plata, což bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímky. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, načež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.

V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastavení reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomoci Molecular Devices microplate reader.

-74CZ 297323 B6

Vyhodnocení:

Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtů během pětiminutové reakce. Hodnoty IC₅₀ byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu při testování tímto shora popsaným testem.

Příklad 10

In vivo test

V následujícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako anti-koagulační látky.

Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů), kteří byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (90 miligramů/kilogram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanylována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se sráží ivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanylována pro účely aplikování testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilní rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedení všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájena pětiminutová infuze tromboplastinu. Po dvou minutách infuze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálním a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byla odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně odstraněna a zvážena. Statistická analýza výsledků byla provedena za použití testu „Wilcoxin-matched-pairs signed rank test“ (Wilcoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).

Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.

Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následujících patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY kde:

A znamená -O- nebo skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ a R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)S(O)₂R” nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³ znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (l,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, (1,2)-imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, nebo (l,2)-imidazolinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou,

R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem, nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R^h, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R¹⁰-S(O)2R^H, nebo R⁶ znamená arylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸,

-76CZ 297323 B6 nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená heterocyklylalkylovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou; nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,

R¹⁰ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹¹ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou; nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, ve kterých:

termínem „alkylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, termínem „alkenylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu a obsahující dva až šest atomů uhlíku, termínem „alkinylová skupina“ se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu trojnou vazbu a obsahující dva až šest atomů uhlíku, termínem „alkoxyskupina“ se míní zbytek obecného vzorce -OR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „alkylenová skupina“ se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, termínem „arylová skupina“ se míní fenylová skupina nebo naftylová skupina, termínem „aralkylová skupina“ se míní zbytek obecného vzorce -R_aRb, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a Rb znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „aralkoxyskupina“ se míní zbytek obecného vzorce -ORc, ve kterém Rc znamená aralkylovou skupinu, stejného významu jako je definováno výše, termínem „cykloalkylová skupina“ se míní tříčlenná až sedmičlenná monocyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, termínem „cykloalkylalkylová skupina“ se míní alkylová skupina, která má stejný význam jako bylo definováno výše, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou, která má rovněž stejný význam jako bylo definováno výše, termínem „halogen“ se míní brom, chlor nebo fluor,

-77CZ 297323 B6 termínem „halogenalkylová skupina“ se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více halogeny, které byly definovány výše, termínem „halogenalkenylová skupina“ se míní alkenylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována jedním nebo více halogeny, které byly definovány výše, termínem „heterocyklylová skupina“ se míní stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický zbytek, který je buďto nasycený, nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto atomy dusíku, uhlíku nebo síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvartemizován, termínem „heterocyklylalkylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -R_aR_g, ve které R_aznamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora a R_g znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, termínem „monoalkylaminová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -NHR_a, ve kterém R_aznamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, termínem „dialkylaminová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -NR_aR_a, ve které každý ze substituentů R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „alkoxykarbonylová skupina“ se míní zbytek obecného vzorce -C(O)OR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „dialkylaminokarbonylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -C(O)NR_aR_a, ve které každý ze substituentů R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, termínem „monoalkylaminokarbonylová skupina“ se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, ve formě jediného stereoizomeru nebo ve formě směsi těchto stereoizomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. Bicyklické pyrimidinové deriváty podle nároku 1 obecných vzorců I a II, kde:

A znamená skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ a R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku nebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu —C(O)N(R⁸)R⁹, (l,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, (1,2)— imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, nebo (l,2)-imidazolinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou,

R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu

-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R'°-N(R⁸)C(NR⁸)R'’, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R'°OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R^-SÍO^R¹¹,

-78CZ 297323 B6 nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R¹⁰ znamená alky lenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
3. Bicyklické pyrimidinové deriváty podle nároku 2 obecných vzorců I a II, kde:

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (l,2)-imidazolylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou, nebo (l,2)-imidazolinylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou,

R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R^l0-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)Rⁿ, -R^l0-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R’°-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R¹⁰-S(O)2Rⁿ, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu a hydroxyskupinu, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R¹⁰ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
4. Bicyklické pyrimidinové deriváty podle nároku 3 obecných vzorců I a II, kde:

A znamená skupinu -N(H)-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(CH₃)₂,

-79CZ 297323 B6 a R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenají atom vodíku.
5. Bicyklický pyrimidinový derivát podle nároku 4, konkrétně 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.
6. Bicyklický pyrimidinový derivát podle nároku 4, konkrétně 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-amidino-fenoxy)-l,7-dihydro-6(5H)-pteridinon.
7. Bicyklické pyrimidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I a II, kde:

A znamená skupinu -O-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ až R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, nebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, (1,2)— imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, nebo (l,2)-imidazolinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou,

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo aralkylovou skupinu případně substituovanou halogenem,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)Rⁿ, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R^io-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R’°OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R¹⁰-S(O)2R, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R¹⁰ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
8. Bicyklické pyrimidinové deriváty podle nároku 7 obecných vzorců I a II, kde:

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1.2) -imidazolylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinu, nebo (1,2)— imidazolinylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou,

-80CZ 297323 B6

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

-R^io-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂, -R¹⁰-SR⁸ nebo -R^-SCO^R'¹, nebo R⁶ znamená aralkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu a hydroxylovou skupinu, nebo R⁶ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R¹⁰ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹¹ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
9. Bicyklické pyrimidinové deriváty podle nároku 8 obecných vzorců I a II, kde:

A znamená skupinu -O-,

Z¹ a Z² oba znamenají -O-,

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(CH₃)₂, a R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenají atom vodíku.
10. Bicyklický pyrimidinový derivát podle nároku 9, konkrétně 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin-6(7H)-on.
11. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství bicyklického pyrimidinového derivátu podle některého z předcházejících nároků.
12. Použití terapeuticky účinného množství bicyklického pyrimidinového derivátu podle některého z nároků 1 až 10 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení stavu nemoci charakterizovaného trombotickou aktivitou.
13. Bicyklický pyrimidinový derivát podle některého z nároků 1 až 10 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení stavu nemoci charakterizovaného trombotickou aktivitou.