SK19199A3

SK19199A3 - Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants

Info

Publication number: SK19199A3
Application number: SK191-99A
Authority: SK
Inventors: Michael M Morrissey; Brad Buckman; Raju Mohan
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-14
Publication date: 1999-07-12
Also published as: IL128062A0; PT922045E; NO990708L; CN1227553A; UA59370C2; US5693641A; US5846970A; HK1020058A1; CA2261908A1; RU2198884C2; CZ297323B6; AU4015697A; DK0922045T3; NO990708D0; AU724413B2; ATE237617T1; CZ50199A3; ES2195163T3; CN1112363C; JP2000516241A

Description

BICYKLICKÉ PYRIMIDÍNOVÉ DERIVÁTY, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK OBSAHUJÚCI TIETO LÁTKY A ICH POUŽITIE AKO PROTIZRÁŽACÍCH ČINIDIEL

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka bicyklických pyrimidínových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú enzým, faktor Xa, a z.tohto dôvodu sú tieto látky vhodne použiteľné ako protizrážacie činidlá. Vynález sa rovnako týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli a ďalej použitie týchto derivátov.

Doterajší stav techniky

Faktor Xa je člen zo skupiny enzýmov serínových proteáz podobných trypsínu. Väzba faktorov Xa a Va systémom „jeden na jeden“ s vápnikovými iónmi a fosfolipidom tvoria protrombinázový komplex, ktorý premieňa protrombín na trombín. Tento trombín zase premieňa fibrinogén na fibrín, ktorý spolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrínu.

V tomto systéme koagulačnej kaskády je protrombinázový komplex konvergentným bodom vnútorného (povrchovo aktivovaného) a vonkajšieho (faktor tkanivového poškodenia cievy) systému, resp. cesty, viď. Biochemistry (1991), vol. 30, str. 10363; a Celí (1988), vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulačnej kaskády bol ďalej spresnený objavom spôsobu pôsobenia inhibítora cesty tkanivového faktora (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viď. Seminars in Hematology (1992), vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI predstavuje cirkulačný multi-doménový inhibitor serínovej proteázy s tromi doménami Kunitzového typu, ktorý konkuruje faktoru Va v pôsobení na voľný faktor Xa. Po svojom vzniku sa tento binárny faktor Xa a TFPI stáva potenciálnym inhibítorom faktora Vila a komplexu tkanivového faktora.

31172/H

Faktor Xa môže byť aktivovaný dvoma celkom odlišnými komplexmi, komplexom tkanivového faktora a faktora Vila na dráhe prasknutia („Xa bursť) a komplexom faktora IXa a faktora VIIIA (TENáza) na udržovacej dráhe („sustained Xa“) v uvedenej koagulačnej kaskáde. Po poškodení cievy sa dráha „Xa bursť aktivuje prostredníctvom tkanivového faktora (TF). Zintenzívňujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nastáva v dôsledku zvýšenej produkcie faktora Xa prostredníctvom udržovacej dráhy („sustained Xa“). Zoslabujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nastáva v dôsledku tvorby komplexu faktora Xa-TFPI, ktorý nielen odstraňuje faktor Xa ale rovnako inhibuje ďalej tvorbu faktora prostredníctvom dráhy prasknutia („Xa bursť). Z vyššie uvedeného vyplýva, že tu existuje prirodzená regulácia koagulačnej kaskády faktorom Xa.

Základnou výhodou inhibičného faktora Xa oproti trombínu pri zabraňovaní koagulácie je ohnisková (alebo centrálna) úloha tohto faktora Xa oproti trombínu, ktorý má viac funkcií. Trombín nielen katalyzuje konverziu fibrinogénu na fibrín, faktora VIII na faktor VIIIA, faktora V na faktor Va a faktora XI na faktor Xla, ale rovnako aktivuje doštičky, predstavuje monocytový chemotaktický faktor a mitogén pre lymfocyty a bunky hladkého svalstva. Trombín aktivuje proteín C, in vivo protizrážací inaktivátor faktorov Va a Vila, pri viazaní na trombomodulín. Pri cirkulovaní je trombín rýchle inaktivovaný antitrombínom III (ATIII) a heparínovým kofaktorom II (HCII) pri reakcii, ktorá je katalyzovaná heparínom alebo inými glykozaminoglykánmi odvodenými od proteoglykánu, pričom trombín je v tkanivách inaktivovaný proteázovým nexínom. Trombín prejavuje svoje viacnásobné celulárne aktivačné funkcie prostredníctvom celkom unikátneho trombínového receptora „obmedzovacieho ligandu“, viď. publikácia Celí (1991), vol. 64, str. 1057, ktorý vyžaduje rovnaké aniónové väzbové miesto a aktívne miesto používané pre fibrinogénovú väzbu a štiepenie a v dôsledku trombomodulínovej väzby a aktivácie proteínom C. Vzhľadom na vyššie uvedené je zrejmé, že nadviazaniu trombínu konkurujú rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cieľových miest, takže následné proteolytické následky majú veľmi rôzne fyziologické konzekvencie, čo závisí od

31172/H toho aký typ bunky a receptor, modulátor, substrát alebo inhibítor viaže trombín.

Publikované údaje týkajúce sa proteínov antistazínu a antikoagulačného peptidu kliešťa (TAP) ukazujú, že inhibítory faktora Xa sú účinnými antikoagulantami, viď. publikácia Thrombosis and Haemostasis (1992), vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), vol. 248, str. 593-596.

Aktívne miesto faktora Xa je možné blokovať buď inhibítorom pôsobiacim mechanizmovým spôsobom alebo inhibítorom s pevnou väzbou (inhibítor s pevnou väzbou sa odlišuje od inhibítora pôsobiaceho mechanizmovým spôsobom tým, že sa v ňom nevyskytuje kovalentná väzba medzi enzýmom a inhibítorom). Z doterajšieho stavu techniky sú známe dva typy inhibítorov pôsobiace mechanizmovým spôsobom, a síce reverzibilný a ireverzibilný, ktoré sa navzájom od seba odlišujú ľahkosťou hydrolýzy väzby enzým-inhibítor, viď. publikácia Thrombosis Res (1992), vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), vol. 8, str. 303-307. Ako príklady inhibítorov s pevnou väzbou je možné uviesť rad guanidínových zlúčenín, viď. publikácia Thrombosis Res. (1980), vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginínpiperidín-karboxylovej kyseliny sú rovnako známe ako inhibítory trombínu s pevnou väzbou, viď. publikácia Biochem. (1984), vol. 23, str. 85-1990, a rovnako tak i rad zlúčenín obsahujúcich arylamidínovú časť, vrátane 3amidinofenylarylových derivátov, viď. publikácia Thrombosis Res. (1983), vol. 29, str. 635-642, a bis-(amidino)benzylcykloketónov, viď. publikácia Thrombosis Res. (1980), vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využitie týchto zlúčenín je pravdaže obmedzené ich slabou selektivitou na faktor Xa.

Pokiaľ sa týka publikácií podľa doterajšieho stavu techniky zaoberajúcich sa touto tematikou, potom vo zverejnenej európskej patentovej prihláške 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) sa opisujú aromatické amidínové deriváty, o ktorých sa tu uvádza, že sú schopné vyvodzovať silný antikoagulačný účinok prostredníctvom reverzibilnej inhibície faktora Xa.

Syntéza a,oc'-bis(amidinobenzylidén)cykloalkanónov a α,α'bis(amidinobenzyl)cykloalkanónov je opisovaná v publikácii Pharmazie (1977),

31172/H vol. 32, No. 3, str. 141-145. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory serínovej proteázy.

Podstata vynálezu

Predmetný vynález sa týka bicyklických pyrimidínových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú ľudský faktor Xa, pričom z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny použiteľné ako farmakologické činidlá na liečenie stavov ochorení, ktoré sú charakterizované trombotickou aktivitou.

Podľa jedného z aspektov sa predmetný vynález týka zlúčenín vybraných zo súboru zahrňujúceho zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II):

(i)

v ktorých :

A znamená -O-, -N(R⁵)- alebo -S(O)_n- (kde n je 0, 1 alebo 2),

Z¹ a Z² navzájom na sebe nezávisle znamenajú -0-, -N(R⁵)- alebo

-OCHz-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)-OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R^a)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹ alebo skupinu -N(H)S(O)₂R¹¹,

31172/H

R² znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR¹¹, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)S(O)2R¹¹ alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³ znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, kyanoskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)(R⁹), -CH(OH)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2,)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), -C(R⁸)(OR⁸)C(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2, -C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)2R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹,

31172/H

-R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)R⁹,-r¹⁰or⁸, -R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OS(O)2OR⁸, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-P(0)(OR⁸)₂, -R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(0)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸,

-R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸) (N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-SC(S)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)2R¹¹, -R¹⁰-S(O)OR⁸, -R¹⁰-S(O)2OR⁸, -R¹⁰-S(O)₂N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O) (NR⁸)R⁹ alebo R⁶ znamená arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, φ skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(0)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, φ halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylakylovú skupinu (v ktorej heterocyklylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viac substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou,

31172/H halogénalkoxyskupinu, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹,

-C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená adamantylalkylovú skupinu (v ktorej adamantylová skupina je pripadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2),

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou,

31172/H dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka kompozície vhodnej na liečenie ľudí trpiacich stavom ochorenia charakterizovaným trombotickou aktivitou, pričom podstata tejto kompozície spočíva vtom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, definovanej vyššie alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia ľudí trpiacich stavom charakterizovaným trombotickou aktivitou, pričom podstata tohto postupu spočíva vtom, že sa ľudskému jedincovi, potrebujúcemu toto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, definované vyššie.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia ľudí trpiacich stavom ochorenia zmierniteľným inhibíciou faktora Xa, pričom podstata tohto postupu spočíva v tom, že sa ľudskému jedincovi, potrebujúcemu toto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, definované vyššie.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu inhibície ľudského faktora Xa in vitro alebo in vivo, spočívajúci vtom, že sa podáva zlúčenina podľa vynálezu.

V opise predmetného vynálezu a v nasledujúcich patentových nárokoch sú použité niektoré termíny, pričom pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom majú tieto termíny nasledujúci význam.

Termínom „alkylová skupina“ sa mieni jednoväzbový alebo dvojväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom pozostávajúci iba z atómov

31172/H uhlíka a vodíka neobsahujúci nenasýtenú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako ja napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, 1-metyletylová skupina (izopropylová skupina), n-butylová skupina, npentylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina (t-butylová skupina) a podobne.

Termínom „alkenylová skupina“ sa mieni jednoväzbový alebo dvojväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom pozostávajúci iba z atómov uhlíka a vodíka obsahujúci prinajmenšom jednu dvojitú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako je napríklad etenylová skupina, prop-1-enylová skupina, but-1-enylová skupina, pent-1-enylová skupina, penta1,4-dienylová skupina a podobne.

Termínom „alkinylová skupina“ sa mieni jednoväzbový alebo dvojväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom pozostávajúci iba z atómov uhlíka a vodíka obsahujúci prinajmenšom jednu trojitú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako je napríklad etinylová skupina, prop-1-inylová skupina, but-1-inylová skupina, pent-1-inylová skupina, pent-3inylová skupina a podobne.

Termínom „alkoxyskupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -OR_a, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu, rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, 1-metyletoxyskupina (izo-propoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, 1,1-dimetyletoxyskupina (t-butoxyskupina) a podobne.

Termínom „alkoxykarbonylová skupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -C(O)OR_a, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina a podobne.

Termínom „alkylénová skupina“ sa mieni dvojväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci iba atómy uhlíka a vodíka, neobsahujúci nenasýtenú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako

31172/H je napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina, n-butylénová skupina a podobne.

Termínom „amidinová skupina“ sa mieni zvyšok -C(NH)NH2.

Termín „aminokarbonylová skupina“ sa mieni zvyšok -C(O)NH2.

Termínom „arylová skupina sa mieni fenylová skupina alebo naftylová skupina.

Termínom „aralkylová skupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -R_aR_b, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu, rovnakého významu ako bolo definované vyššie, a Rb znamená arylovú skupinu, rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad benzylová skupina.

Termínom „aralkoxyskupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -OR_C, v ktorom R_c znamená aralkylovú skupinu, rovnakého významu ako je definované vyššie, ako je napríklad benzyloxyskupina a podobne.

Termínom „cykloalkylová skupina“ sa mieni trojčlenná až sedemčlenná monocyklická cyklická skupina, ktorá je nasýtená, a ktorá pozostáva iba z atómov uhlíka a vodíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobne.

Termínom „cykloalkylalkylová skupina“ sa mieni alkylová skupina, ktorá má rovnaký význam ako bolo definované vyššie, ktorá je substituovaná cykloalkylovou skupinou, ktorá má rovnaký význam ako bolo definované vyššie, ako je napríklad (cyklobutyl)metylová skupina, 2-(cyklopentyl)etylová skupina,

3-(cyklohexyl)propylová skupina a podobne.

Termínom „dialkylamínová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -NR_aR_a, v ktorej každý zo substituentov R_a navzájom na sebe nezávisle znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad dimetylamínová skupina, metyletylamínová skupina, dietylamínová skupina, dipropylamínová skupina, etylpropylamínová skupina a podobne.

31172/H

Termínom „dialkylaminokarbonylová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -C(O)NR_aR_a> v ktorej každý zo substituentov R_a navzájom na sebe nezávisle znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad dimetylaminokarbonylová skupina, metyletylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, etylpropylaminokarbonylová skupina a podobne.

Termínom „halogén“ sa mieni bróm, chlór alebo fluór.

Termínom „halogénalkylová skupina“ sa mieni alkylový zvyšok, ktorý má rovnaký význam ako bolo definované vyššie, substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov, ako je napríklad trifluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, trichlórmetylová skupina, 2-trifluóretylová skupina,

3-bróm-2-fluórpropylová skupina, 1-brómmetyl-2-brómetylová skupina a podobne.

Termínom „halogénalkenylová skupina“ sa mieni alkenylová skupina, rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými halogenovanými zvyškami, ktoré boli definované vyššie, ako je napríklad 2-difluóretenylová skupina, 3-bróm-2-fluórprop-1-enylová skupina a podobne.

Termínom „halogénalkoxyskupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -ORf, v ktorom Rf znamená halogénalkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad trifluórmetoxyskupina difluórmetoxyskupina, trichlórmetoxyskupina 2-trifluóretoxyskupina, 1-fluórmetyl-2-fluóretoxyskupina, 3-bróm-2-fluórpropoxyskupina, 1 -brómmetyl-2brómetoxyskupina a podobne.

Termínom „heterocyklylová skupina“ sa mieni stabilný trojčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický kruhový zvyšok, ktorý je buď nasýtený alebo nenasýtený, a ktorý pozostáva z atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom tieto atómy dusíka, uhlíka alebo síry môžu byť prípadne oxidované a

31172/H

atóm dusíka môže byť prípadne kvarternizovaný. Tento heterocyklický kruhový zvyšok môže byť napojený na hlavnú štruktúru na ľubovoľný heteroatóm alebo na atóm uhlíka, pričom toto spojenie poskytne pri vzniku stabilnú štruktúru. Ako príklad týchto heterocyklických zvyškov je možné uviesť piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 2-oxopiperazinylovú skupinu, 2-oxopiperidinylovú skupinu, 2-oxopyrolidinylovú skupinu, 2-oxoazepinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, indanylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izoxazolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, oktahydroindolylovú skupinu, oktahydróizoindolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, dekahydroizochinolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tienylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, tiamorfolinylovú skupinu, tiamorfolinylsulfoxidovú skupinu, tiamorfolinylsulfónovú skupinu a oxadiazolylovú skupinu. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sú uvedenými heterocyklickými zvyškami, vhodnými pre účely predmetného vynálezu, indolylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridinylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, furylová skupina a 3,4-dihydro-2,3-dioxo-1(2H)pyrimidinylová skupina.

Termínom „heterocyklylalkylová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -R_aR_g, v ktorej R_a znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované hore a R_g znamená heterocyklylovú skupinu rovnakého

31172/H významu ako bolo definované hore, ako je napríklad indolinylmetylová skupina alebo imidazolylmetylová skupina a podobne.

Termínom „(1,2)-imidazolylová skupina sa mieni imidazolylový zvyšok , ktorý je pripojený buď na 1- alebo 2-polohu.

Termínom „(1,2)-imidazolinylová skupina“ sa mieni 4,5dihydroimidazolylový zvyšok, ktorý je pripojený buď na 1- alebo 2-polohu.

Termínom „monoalkylaminová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -NHR_a, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo uvedené hore, ako je napríklad metylamínová skupina, etylamínová skupina, propylamínová skupina a podobne.

Termínom „monoalkylaminokarbonylová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -C(O)NHR_a, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo uvedené hore, ako je napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobne.

Termín „(1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina“ sa mieni tetrahydropyrimidinylový zvyšok pripojený buď na 1- alebo 2-polohu.

Termín „adamantylalkylová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -R_aRh, v ktorom R_a znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo uvedené hore a Rh znamená adamantylovú skupinu, ako je napríklad adamantylmetylová skupina, 2-adamantyletylová skupina a podobne.

Termínom „prípadný“ alebo „prípadne“ sa mieni to, že v nasledujúcej fáze opisovaná udalosť alebo jav (alebo faktická skutočnosť) môže nastať alebo nemusí nastať, takže do rozsahu predmetného vynálezu spadá ako riešenie, keď daná udalosť alebo faktický jav skutočne nastane tak i riešenie, keď daná udalosť alebo faktický jav nenastane. Napríklad termín „prípadne substituovaná arylová skupina“ znamená, že táto arylová skupina môže byť alebo nemusí byť substituovaná, pričom týmto opisom sa mieni to, že do rozsahu predmetného vynálezu patria ako substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, ktoré nie sú substituované.

31172/H

Termínom „farmaceutický prijateľná soľ sa mieni ako adičná soľ s kyselinou tak adičná soľ s bázickou látkou.

Termínom „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou“ sa mienia soli, ktoré si zachovávajú svoju biologickú účinnosť a vlastnosti voľných báz, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak vhodné, pričom tieto látky sa pripravia postupom za použitia anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a iné podobné kyseliny alebo za použitia organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová,

kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobné ďalšie kyseliny.

Termínom „farmaceutický prijateľná adičná soľ s bázickou látkou“ sa mienia ako soli, ktoré si zachovávajú svoju biologickú účinnosť a vlastnosti voľných kyselín, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak vhodné. Tieto soli sa pripravia prídavkom anorganických bázických látok alebo organických bázických látok k týmto voľným kyselinám. Medzi soli odvodené od anorganických bázických látok je možné zahrnúť sodné soli, draselné soli, lítne soli, amónne soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, medi, horčíka, hliníka a podobné ďalšie soli, pričom pravdaže týmto výpočtom nie je rozsah predmetného vynálezu nijako obmedzený. Medzi výhodné anorganické soli patria amónne soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a horečnaté soli. Medzi soli odvodené od organických bázických látok je možné zahrnúť soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, substituované amíny, vrátane v prírode sa vyskytujúcich substituovaných amínov, soli s cyklickými amínmi a bázickými iónovýmennými živicami, ako je napríklad izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, tripropylamín, etanolamín,

2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trimetamín, dicyklohexylamín, lyzín, arginín, histidín, kofeín, prokaín, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín,

31172/H glukozamín, metylglukamín, teobromín, puríny, piperazín, piperidín, Netylpiperidín, polyamínové živice a podobné ďalšie látky. Najmä výhodnými organickými bázickými látkami sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetamín, dicyklohexylamín, cholín a kofeín.

Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ sa mieni množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré po podaní ľudskému jedincovi, potrebujúcemu liečenie, je dostatočné spôsobiť vyliečenie, pričom význam tohto termínu bude

diskutovaný ďalej, u určitých stavov ochorenia charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré predstavuje „terapeuticky účinné množstvo“ sa mení v závislosti od danej konkrétnej zlúčeniny, od stavu tohto ochorenia a od jej intenzity a ďalej od veku liečeného ľudského jedinca, pričom pravdaže toto terapeuticky účinné množstvo môže byť stanovené bežným rutinným spôsobom odborníkom pracujúcim v danom odbore na základe jeho vlastných skúsenosti a znalostí, ktorému sú známe všetky skutočnosti uvedené v tomto opise.

Do rozsahu termínu „liečiť“ alebo „liečenie“, ktorý je použitý v opise tohto vynálezu, patrí liečenie stavu ochorenia vyskytujúceho sa u ľudského jedinca, ktorý je charakterizovaný trombotickou aktivitou, pričom do rozsahu tohto termínu patria:

(i) prevencia stavu ochorenia tak, aby sa u tohto ľudského jedinca nevyskytol, najmä v prípadoch, keď je tento ľudský jedinec vopred disponovaný k výskytu tohto stavu ochorenia, pričom pravdaže zatiaľ u neho dosiaľ nebol tento stav ochorenia diagnostikovaný ani týmto stavom ochorenia netrpel;

(ii) inhibícia stavu ochorenia, to znamená zastavenie jeho vývoja; alebo (iii) zmiernenie tohto stavu ochorenia, to znamená dosiahnutie regresie tohto stavu ochorenia.

Výťažok každej z reakcií opisovanej v tomto opise je vyjadrený ako percentuálna hodnota teoretického výťažku.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu vo svojej štruktúre obsahovať asymetrické uhlíkové atómy.

31172/H

Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli môžu preto existovať ako jednotlivé stereoizoméry, racemáty a ako zmesi enantiomérov a diastereoizomérov. Všetky tieto jednotlivé stereoizoméry, racemáty a zmesi týchto látok patria do rozsahu predmetného vynálezu.

V prípade zlúčenín podľa predmetného vynálezu je potrebné poznamenať, že v prípade, že R¹ má rovnaký význam ako substituent R⁴, R²predstavuje rovnaký substituent ako R³ a Z¹ a Z² predstavujú rovnaké substituenty, potom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) predstavujú rovnaké zlúčeniny ako zlúčeniny všeobecného vzorca (II).

V prípade zlúčenín podľa predmetného vynálezu je výhodné, ak R¹ je substituent umiestnený v polohe 2 fenylového zvyšku, pričom je ďalej výhodné, ak substituent R² je umiestnený v polohe 3, 4 alebo 5 tohto fenylového zvyšku a ďalej je výhodné ak substituent R³ je umiestnený v polohe 3,4 alebo 5 fenylového zvyšku a rovnako je výhodné ak substituent R⁴ je umiestnený v 2. polohe tohto fenylového zvyšku.

Nomenklatúra použitá v opise predmetného vynálezu v súvislosti so zlúčeninami podľa vynálezu, je v zásade modifikovaná forma IUPAC systému, pričom podľa tejto nomenklatúry sú tieto zlúčeniny podľa vynálezu označované v závislosti od významu A ako 6(5H)-pteridinónové deriváty, 5H-pyrimido[4,5b][1,4]oxazín-6(7H)-ónové deriváty alebo 5H-pyrimido[4,5-b][1,4]tiazín-6(7H)ónové deriváty. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej A znamená skupinu 'N(H)-, Z¹ a Z² znamenajú obidva -O- , R¹ znamená atóm vodíka, R² znamená skupinu -C(NH)NH2, R³ znamená skupinu -C(O)N(CH3)₂, R⁴ znamená atóm vodíka, R⁵ znamená atóm vodíka, R⁶ znamená benzylovú skupinu a R⁷ znamená atóm vodíka, to znamená zlúčenina oh o

31172/H má názov 2-(2-hydroxy-5-aminofenoxy)-4-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-7benzyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

Použiteľnosť a podávanie (A) Použiteľnosť

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu predstavujú inhibítory faktora Xa a vzhľadom na vyššie uvedené sú vhodné na liečenie stavov charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na úlohe faktora Xa v koagulačnej kaskáde (viď. doterajší stav techniky uvádzaný vyššie). Primárnou indikáciou pre tieto zlúčeniny je profylaxia dlhodobého nebezpečia nasledujúcom po infarkte myokardu. Ďalšími indikáciami sú profylaxia hlbokej trombózy žíl (DVT) po ortopedickom chirurgickom zákroku alebo profylaxia vybraných pacientov po prechodnom ischemickom záchvate. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť rovnako vhodné na indikovanie takých stavov, pri ktorých sa v súčasnej dobe používa kumarín, ako je napríklad DVT alebo iné typy chirurgických zákrokov, ako je štep pri bypasse koronárnej artérie a perkutánna transluminálna koronárna angioplastika. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú rovnako vhodné na liečenie trombotických komplikácií spojených s akútnou promyelocytickou leukémiou, diabetes, mnohotvarový myelóm, diseminovaná intravaskulárna koagulácia spojená so septickým šokom, infekcia spojená s purpura fulminanas, respiračný syndróm u dospelých (ARDS), nestabilná angína a trombotické komplikácie spojené s aortálnymi chlopňami alebo vaskulárnou protézou. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú rovnako vhodné na profylaxiu trombotických ochorení, najmä u pacientov, u ktorých sa prejavuje vyššie riziko výskytu týchto ochorení.

Okrem toho sú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vhodné ako diagnostické reakčné činidlá používané in vitro a in vivo na selektívnu inhibíciu

31172/H faktora Xa bez toho aby došlo zároveň k inhibícii iných komponentov v koagulačnej kaskáde.

(B) Testovanie

Primárnymi biotestami, ktoré sa používajú na demonštrovanie inhibičného účinku zlúčenín podľa predmetného vynálezu na faktor Xa, sú jednoduché chromogénne testy zahrňujúce použitie iba serínovej proteázy, testované zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, substrát a pufor (viď napríklad publikácia Thrombosis Res. (1979), vol. 16, str. 245-254). Napríklad

je možné uviesť, že na uskutočnenie primárneho biotestu je možné použiť štyri tkanivové serínové proteázy ľudského jedinca, a síce voľný faktor Xa, protrombinázu, trombín (lla) a tkanivový plazminogénový aktivátor (TPA). Test na TPA bol s úspechom použitý pred demonštrovaním nežiaducich vedľajších účinkov inhibície fibrinolytického procesu (viď napríklad publikácia J. Med. Chem. (1993), vol. 36, str. 314-319). Podľa ďalšieho biotestu vhodného na demonštrovanie vhodnosti zlúčenín podľa predmetného vynálezu na inhibíciu faktora Xa sa testuje účinnosť týchto zlúčenín voči faktoru Xa v citrátovej plazme. Napríklad je možné uviesť, že antikoagulačnú účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možno testovať za použitia buď protrombinového časového intervalu (PT) alebo aktivovaného čiastočného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatiaľ čo selektivita týchto zlúčenín sa skúša testom

na trombínovú zrážanlivosť (TCT test). Korelácia hodnôt K,, získaných pri uskutočňovaní primárneho enzýmového testu s hodnotami K pre voľný faktor Xa v citrátovej plazme, sa vyhodnotí v porovnaní so zlúčeninami, ktoré vzájomne reagujú s inými zložkami plazmy alebo sú inaktivované inými zložkami plazmy. Korelácia hodnôt K, s predĺženými hodnotami PT predstavuje nevyhnutnú in vitro demonštráciu v tom zmysle, že účinnosť dosahovaná pri uskutočňovaní testu na inhibíciu voľného faktora Xa sa prevedie na účinnosť dosahovanú pri uskutočňovaní klinických testov na koaguláciu. Okrem toho je potrebné uviesť, že predĺženie PT v citrátovej plazme môže byť použité ako

31172/H miera trvania účinku v následne uskutočňovaných farmakodynamických štúdiách.

Ďalšie informácie týkajúce sa testov na demonštrovanie aktivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné nájsť v publikáciách R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), vol. 80, str. 341-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), vol. 19, str. 579-588.

C. Všeobecné metódy podávania

Podávanie zlúčenín podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí v čistej forme alebo v inej vhodnej forme zodpovedajúcej farmaceutickému prostriedku je možné uskutočniť akýmkoľvek ľubovoľným vhodným spôsobom, ktorý sa bežne používa podľa doterajšieho stavu techniky na podávanie látok alebo činidiel slúžiacich obdobnému účelu. Vzhľadom na vyššie uvedené je možné uviesť, že toto podávanie je možné napríklad previesť perorálnym spôsobom, nazálnym spôsobom, parenterálnym spôsobom, miestnou aplikáciou, transdermálne alebo rektálne, pričom tieto látky môžu byť vo forme pevnej, polo-pevnej, vo forme lyofilizovaného prášku alebo v kvapalnej dávkovej forme, ako sú napríklad tabletky, čapíky, pilulky, mäkké elastické alebo tvrdé želatínové kapsule, prášky, roztoky, suspenzie alebo aerosóly alebo podobné iné formy, vo výhodnom uskutočnení sa tieto látky podávajú v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na podávanie alebo presné dávkovanie. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú bežnú farmaceutický prijateľnú nosičovú látku alebo excipient a zlúčeninu podľa predmetného vynálezu ako účinnú zložku týchto prostriedkov, a okrem toho môžu tieto prostriedky obsahovať ďalšie iné medicínske prostriedky, farmaceutické činidlá, nosičove látky, adjuvans a podobné ďalšie látky.

Všeobecne je možné uviesť, že v závislosti na uvažovanom spôsobe podávania môžu tieto farmaceutický prijateľné prostriedky obsahovať asi 1 % hmotnostné až 99 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto

31172/H zlúčeniny, a 99 % hmotnostných až 1 % hmotnostné vhodného farmaceutického excipienta. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu tento prostriedok obsahuje asi 5 % hmotnostných až 75 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny, pričom zvyšok tvoria vhodné farmaceutické excipienty.

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa používa perorálny spôsob podávania, pričom sa použije bežný denný dávkový režim, ktorý sa upraví podľa stupňa intenzity stavu ochorenia, ktorý má byť liečený. V prípade tohto perorálneho podávania sa farmaceutický prijateľné prostriedky, obsahujúce zlúčeninu (alebo zlúčeniny) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín, pripravia tak, že sa vpraví do ľubovoľného bežne používaného excipientu, ako je napríklad manitol, laktóza, škrob, vopred želatinovaný škrob, stearát horečnatý, sodná soľ sacharínu, mastenec, étercelulózové deriváty, glukóza, želatína, sacharóza, citronan, propylgalát a podobné iné látky, ktoré majú farmaceutickú kvalitu. Tieto prostriedky môžu mať formu roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, kapslí, práškov, formuláciu s oneskorovaným uvoľňovaním a podobne.

Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu majú tieto prostriedky formu kapslí, kapliet alebo tabliet a z tohto dôvodu rovnako obsahujú rozpúšťadlo, ako je napríklad laktóza, sacharóza, hydrogénfosforečnan vápenatý a podobné iné látky, ďalej dezintegračné činidlo, ako je napríklad sodná soľ croscarmelózy alebo jej deriváty, ďalej mazivo, ako je napríklad stearát sodný a podobné iné látky a spojivo, ako je napríklad škrob, akáciová živica, polyvinylpyrolidón, želatína, étercelulózové deriváty a podobne.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľné soli môžu byť rovnako formulované do formy čapíkov, pričom v týchto prípadoch sa používa asi 0,5 % hmotnostného až asi 50 % hmotnostných účinnej zložky vpravenej do nosičového materiálu, ktorý sa pomaly v tele

31172/H rozpustí, ako sú napríklad polyoxyetylénglykoly a polyetylénglykoly (PEG), ako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).

Kvapalné farmaceutický podávateľné prostriedky môžu byť napríklad pripravené rozpustením dispergovaním, atď. zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu (v množstve asi 0,5 % hmotnostného až asi 20 % hmotnostných) alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín alebo prípadných ďalších farmaceutických adjuvans v nosičovej látke, ako je napríklad voda, slaný roztok, vodný roztok dextrózy, glycerol, etanol a podobné ďalšie látky, čím sa získa roztok alebo suspenzia.

V prípade potreby môžu farmaceutické prostriedky podľa predmetného vynálezu rovnako obsahovať malé množstvá pomocných látok, ako sú napríklad zmáčacie alebo emulgačné prostriedky, činidlá na tlmenie pH, antioxidanty a podobné ďalšie látky, pričom týmito látkami môžu byť napríklad kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, trietanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluén a podobne.

Konkrétne metódy prípravy týchto dávkových foriem sú z doterajšieho stavu techniky bežne známe alebo sú tieto metódy pre odborníkov pracujúcich v danom odbore zjavné, pričom v tomto smere je možné uviesť publikáciu Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tieto prostriedky, určené na podávanie, obsahujú v každom prípade terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny na liečenie stavov ochorenia, ktorých zmiernenie je dosahované inhibiciou faktora Xa v zhode s poznatkami uvedenými v opise predmetného vynálezu.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve, ktoré závisia od radu faktorov, vrátane účinnosti použitých špecifických zlúčenín, metabolickej stability a dĺžky trvania účinku tejto zlúčeniny, od veku pacienta, od jeho telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, od jeho spôsobu stravovania, od spôsobu a časového intervalu podávania účinnej látky, od intervalov vylučovania, od kombinácii aplikovaných liečiv, od intenzity

31172/H

konkrétneho stavu ochorenia a od hostiteľa, ktorý podstupuje túto terapiu. Všeobecne je možné uviesť, že terapeuticky prijateľná denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od asi 0,14 miligramov do asi 14,3 miligramov zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti za deň, vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu je toto množstvo v rozmedzí od asi 0,7 miligramov do asi 10 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je toto množstvo v rozmedzí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Napríklad je možné uviesť, že v prípade podávania zlúčenín osobe s hmotnosťou 70 kilogramov sa dávkové rozmedzie pohybuje v rozmedzí od asi 10 miligramov do asi 1,0 gramu zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny za deň, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa toto aplikované dávkované množstvo pohybuje v rozmedzí od asi 50 miligramov do asi 700 miligramov za deň a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je toto množstvo v rozmedzí od asi 100 miligramov do asi 500 miligramov za deň.

Z rozsahu zlúčenín podľa predmetného vynálezu, ktoré sú definované v hore uvedenom texte, sú určité skupiny týchto zlúčenín výhodné, pričom týmito výhodnými zlúčeninami sú napríklad zlúčeniny, v ktorých :

A znamená -O- alebo skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -O-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)S(O)2R¹¹ alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)

31172/H imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (pripadne substituovanú halogénom) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2i -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, ' -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2i -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)₂R¹¹, alebo R⁶ znamená arylovú skupinu (pripadne substituovanú jednou alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená heterocyklylalkylovú skupinu (v ktorej heterocyklylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸),

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou) alebo aralkylovú

31172/H skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou),

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (pripadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou).

Z tejto skupiny zlúčenín je výhodná podskupina zlúčenín, pričom v tejto podskupine zlúčenín :

A znamená skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -0-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu

-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(0)OR⁹)₂,

-R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,

-R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -r¹⁰or⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)2R¹¹,

31172/H alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, j

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1.2) -imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú metylovou skupinou) alebo (1.2) -imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú metylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)₂R¹¹,

31172/H alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu a hydroxyskupinu), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.

A znamená skupinu -N(H)-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -0-,

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(CH3)₂, a

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú atóm vodíka.

Výhodnou zlúčeninou z tejto podskupiny zlúčenín podľa predmetného vynálezu je zlúčenina z rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorou je 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón.

Ďalšou výhodnou zlúčeninou z tejto podskupiny zlúčenín podľa predmetného vynálezu je zlúčenina z rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktorou je 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-kyanofenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

31172/H

Ďalšou výhodnou podskupinou zlúčenín z tejto podskupiny sú zlúčeniny, v ktorých :

A znamená skupinu -0-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -OR¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂, /

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu

-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂,

-R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,

-R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -r¹⁰or⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)2R¹¹, alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

31172/H

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.

Z tejto podskupiny zlúčenín je výhodná skupina zlúčenín, pričom v tejto skupine zlúčenín: ,

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(0)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,

-R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -r¹⁰or⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)₂R¹¹, alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu a hydroxyskupinu), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

31172/H

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.

A znamená skupinu -0-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -0-, /

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2,

R³ znamená skupinu -C(O)N(CH₃)₂, a R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú atóm vodíka.

Výhodnou zlúčeninou z tejto podskupiny zlúčenín podľa predmetného vynálezu je zlúčenina z rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorou je 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-(5H)pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón.

Ďalej sú uvedené postupy prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu, pričom je treba poznamenať, že v tomto opise sú kombinácie jednotlivých substituentov a/alebo premenných (ako napríklad R⁶ a R⁷) v ilustrovaných zlúčeninách prípustné iba vtom prípade, keď tieto kombinácie znamenajú stabilné zlúčeniny.

A. Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sú zlúčeninami všeobecného vzorca (I), v ktorom : A znamená -N(H)-, Z¹ a Z² znamenajú obidva -0-, a R²predstavuje skupinu -C(NH)NH₂. Tieto zlúčeniny je možné pripraviť postupom, ktorý je ilustrovaný v nasledujúcej reakčnej schéme 1, pričom v tejto schéme R¹a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹,

31172/H

-N(R⁸)C(O)R⁹ alebo skupinu -N(H)S(O)2R¹¹, R³ znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, kyanoskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR⁸ -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)(R⁹),

-CH(OH)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou); R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) ; R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), -C(R⁸)(OR⁸)C(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2, -C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, C(R⁸)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR¹¹,-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,-R¹⁰-N(R⁸)S(O)2R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)R⁹,

31172/H

-R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OS(O)2OR⁸, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-OP(0)(OR⁸)2, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)₂, -R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸,

-R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸, -R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-SC(S)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)₂R¹¹,

-R¹⁰-S(O)OR⁸, -R¹⁰-S(O)2OR⁸, -R¹⁰-S(O)2N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)(NR⁸)R⁹;

alebo R⁶ znamená arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸ -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(0)OR⁸)2); alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); alebo R⁶ znamená heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); alebo R⁶ znamená heterocyklylalkylovú skupinu (v ktorej heterocyklylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); alebo R⁶ znamená adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); alebo R⁶ znamená adamantylalkylovú skupinu (v ktorej adamantylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹,

31172/H

-C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2); R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou,

monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom; R¹¹ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou); R¹² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a X znamená atóm halogénu.

31172/H

Reakčná schéma 1

31172/H

31172/Η

Zlúčeniny všeobecného vzorca (A), (B), (D) a (G) predstavujú bežne známe a komerčne dostupné látky, napríklad sú tieto látky k dispozícii od firmy Aldrich Chemical Co. alebo Sigma Chemical Co. alebo ICN Biomedicals alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť bežne známymi a používanými metódami z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore.

Všeobecne je možné uviesť, že sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (la) pripravia tak, že sa najprv spracuje zlúčenina všeobecného vzorca (A) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -10 °C do asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 0 °C, v prítomnosti bázickej látky, vo výhodnom uskutočnení sa použije uhličitan cézny, s ekvimolárnym množstvom zlúčenina všeobecného vzorca (B). Takto získaná výsledná reakčná zmes sa potom premiešava pri teplote okolia v priebehu asi od 12 hodín do asi 16 hodín. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (C) sa potom oddelí z reakčnej zmesi štandardnými oddelovacími metódami, ako je napríklad odstránenie rozpúšťadla vo vákuu a chromatografický postup.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (C) v aprotickom' rozpúšťadle, vo výhodnom uskutočnení v acetonitrile, s teplotou v rozmedzí od asi -10 °C do asi 10°C, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu s teplotou asi 0 °C, sa potom spracuje ekvimolárnym množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (D) v prítomnosti bázickej zlúčeniny, vo výhodnom uskutočnení uhličitanom céznym. Výsledná reakčná zmes sa potom ponechá ohriať na teplotu okolia a potom sa premiešava počas asi 1 hodiny až asi 4 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 2 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca (E) sa potom oddelí z reakčnej zmesi štandardnými oddelovacími metódami, ako je napríklad odparenie použitých rozpúšťadiel.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (E) v protickom rozpúšťadle, vo výhodnom uskutočnení v nižšom alkanole, ako je napríklad metanol, s teplotou v rozmedzí od asi -10 °C do asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení s teplotou asi 0 °C, sa potom spracuje silným oxidačným činidlom, ako je napríklad disiričitan draselný vo vode. Táto výsledná reakčná zmes sa

31172/H potom premiešava počas asi 12 hodín až asi 16 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 15 hodín, pri teplote okolia. Táto reakčná zmes sa potom skoncentruje a extrahuje aprotickým organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad metylénchlorid. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (F) sa potom oddelí z organickej vrstvy štandardnými oddelovacími metódami, ako je napríklad odparenie použitých rozpúšťadiel.

Zlúčenina všeobecného vzorca (F) v aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom uskutočnení v acetonitrile, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -10 °C do asi 10 °C, výhodne s teplotou asi 0 °C, sa potom spracuje ekvimolárnym množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (G) v prítomnosti bázickej látky, vo výhodnom uskutočnení sa použije uhličitan cézny. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešava počas od asi 15 minút do asi 1 hodiny, vo výhodnom uskutočnení počas asi 15 minút. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (H) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi štandardnými oddelovacími metódami, ako je napríklad odparenie použitých rozpúšťadiel a chromatografická metóda.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (H) v zmesi éterického rozpúšťadla miesiteľného s vodou, ako je napríklad tetrahydrofurán, a vodného roztoku slabej minerálnej kyseliny, ako je napríklad 10 %-ný roztok kyseliny chlorovodíkovej, sa potom spracuje redukčným činidlom, ako je napríklad granulovaný zinok alebo kombinácia vodík/paládium na uhlíku. Táto reakčná zmes sa zahrieva asi 10 minút až asi 1 hodinu, vo výhodnom uskutočnení počas asi 30 minút, pri teplote v rozmedzí od asi 50 °C do asi 100 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 70 °C. Prchavé podiely sa odparia a výsledný acidický roztok sa potom neutralizuje slabou bázickou látkou, ako je napríklad hydrogénuhličitan sodný. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (J) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi za použitia štandardných oddelovacích metód, ako je napríklad extrakcia organickým rozpúšťadlom a odparenie použitého rozpúšťadla.

Táto zlúčenina všeobecného vzorca (J) sa potom rozpustí v nižšom alkanole, vo výhodnom uskutočnení sa použije etanol, pri teplote pohybujúcej

31172/H

sa v rozmedzí od asi -10 °C do asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 0 °C, a takto získaný roztok sa potom nasýti plynnou minerálnou kyselinou, vo výhodnom uskutočnení sa použije kyselina chlorovodíková. Táto reakčná zmes sa potom utesní a ponechá sa ohriať na teplotu okolia, čo sa uskutočni v časovom intervale v rozmedzí od asi 12 hodín do asi 16 hodín, vo výhodnom uskutočnení v intervale asi 16 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom skoncentruje a do takto skoncentrovanej reakčnej zmesi sa pridá polárne rozpúšťadlo, ako je napríklad éter. Týmto spôsobom vznikne zrazenina,₇ ktorá sa potom rozpustí v nižšom alkanole, vo výhodnom uskutočnení v etanole, pričom výsledný roztok sa potom ochladí na teplotu asi -10 °C až asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení sa ochladí na teplotu asi 0 °C, načo sa potom spracováva bezvodým plynným amoniakom počas od asi 5 minút do asi 20 minút. Táto reakčná zmes sa potom utesní a zahreje sa na teplotu pohybujúcu sa v rozmedzí od teploty okolia do asi 100 °C, vo výhodnom uskutočnení sa použije teplota asi 60 °C, pričom toto zahrievanie sa uskutočňuje počas asi 1 hodiny až asi 2 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 2 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom ochladí a použité rozpúšťadlá sa odparia. Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa potom oddelí z tejto reakčnej zmesi štandardnými oddelovacími metódami, ako je napríklad filtrácia, odparovanie použitých rozpúšťadiel a čistenie preparatívnou HPLC metódou.

Takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (la) je možné potom ďalej spracovať metódou opísanou v publikácii : Marfat A. a kol., Synthesis (1987), vol. 5, str. 515, pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca XR⁵, v ktorej X znamená atóm brómu alebo chlóru a R⁵ je alkylová skupina alebo prípadne substituovaná aralkylová skupina, ako bolo definované vyššie v časti podstaty vynálezu, pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorej je dusíkový atóm v 5. polohe substituovaný alkylovou skupinou alebo prípadne substituovanú aralkylovou skupinou.

V alternatívnom uskutočnení je možné rovnako zlúčeninu všeobecného vzorca (la) ďalej spracovať orto-nitrohalogénaromatickou zlúčeninou, vo výhodnom uskutočnení orto-nitrofluóraromatickou zlúčeninou, ako je napríklad

31172/H ortonitrofluórbenzén, v prítomnosti silnej bázickej látky, ako je napríklad hydrid sodný, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorej atóm dusíka v 5.polohe je substituovaný nitro-arylovou skupinou, ako je napríklad 2-nitrofenylová skupina. Redukčnú deamináciu tejto nitroarylovej skupiny je možné potom uskutočniť tak, že sa uskutoční najprv redukcia nitroskupiny na zodpovedajúcu aminoskupinu spracovaním tejto zlúčeniny chloridom cínatým SnCI₂, pričom tento postup je opísaný napríklad v publikácii: Bellamy, F.D. a kol. , Tetrahedron Letters (1984), vol. 26, str. 839. Takto získanú výslednú aminozlúčeninu je potom možné deaminovať spracovaním tejto zlúčeniny štandardnými deaminačnými činidlami, ako je napríklad t-butyldusitan, v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 35 °C do asi 90 °C, vo výhodnom uskutočnení sa použije φ teplota asi 65 °C (viď. Doyle M.P. a kol., J. Org. Chem. (1974), vol. 42, str.

3494).

V alternatívnom uskutočnení je možné miesto spracovávania výsledného vyššie uvedeného roztoku bezvodým amoniakom uskutočniť spracovanie so zlúčeninou všeobecného vzorca NH₂OR⁸, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R² znamená skupinu -C(NH)N(H)OR⁸.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R³ znamená skupinu -C(NH)NH₂ alebo -C(NH)N(H)OR⁸, sa vyrobí zo zodpovedajúcej kyano zlúčeniny podobným spôsobom ako je uvedené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca (J).

0^ Okrem toho je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R¹, R³, R⁴, R⁵ alebo R⁶ obsahuje skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹ alebo skupinu -C(O)OR⁸ (v ktorých R⁸ a R⁹ každý jednotlivo a na sebe nezávisle znamenajú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu) môžu byť hydrolyzované za acidických podmienok, pričom sa pripravia zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R¹, R³, R⁴, R⁵ alebo R⁶ obsahuje karboxyskupinu.

Okrem toho je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých R¹, R³, R⁴, R⁵ alebo R⁶ obsahuje aminoskupinu, môžu byť spracované

31172/H vodnými alkylačnými činidlami tak, že sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých R¹, R³, R⁴, R⁵ alebo R⁶ obsahuje skupinu -N(R⁸)R⁹ alebo skupinu -NR⁸C(O)R⁸ (v ktorých R⁸ a R⁹ každý jednotlivo a na sebe nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu).

Okrem toho je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých R¹, R³, R⁴, R⁵ alebo R⁶ obsahuje skupinu -C(O)OR⁸ v ktorej R⁸znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, pripadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, môžu byť amidované za použitia štandardných amidačných podmienok, pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých R¹, R³, R⁴, R⁵alebo R⁶ obsahuje skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, v ktorých R⁸ a R⁹ každý jednotlivo a navzájom na sebe nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) môžu byť ďalej spracované pomocou vhodného halogenidu kyseliny, vo výhodnom uskutočnení za pomoci chloridu kyseliny alebo za použitia vhodného anhydridu kyseliny alebo ekvivalentnej látky, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R²znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)R⁸, v ktorej R⁸ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu. V alternatívnom uskutočnení je možné ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) spracovať karbamoylchloridmi alebo ich ekvivalentami, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R² znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)OR¹¹, v ktorej R¹¹ má rovnaký význam ako bolo uvedené hore v časti podstata vynálezu.

V alternatívnom uskutočnení môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (la) ďalej spracované zlúčeninami všeobecného vzorca R¹¹-S(O)2-imidazol, v ktorom R¹¹ má rovnaký význam ako bolo uvedené hore v časti podstata vynálezu, v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, pri teplote

31172/H okolia, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R²predstavuje skupinu -C(NH)N(H)S(O)₂R¹¹.

V alternatívnom uskutočnení je možné ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) spracovať pomocou vhodného N-R⁸-substituovaného fenylkarbamátu v polárnom rozpúšťadle, vo výhodnom uskutočnení metylénchloridom, pri teplote okolia, pričom sa toto spracovávanie uskutočňuje počas 6 až 24 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 12 hodín, a získajú sa zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R² znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸.

fí. Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (lla).

Zlúčeninami všeobecného vzorca (lla) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých A znamená skupinu -N(H)-, Z¹ a Z² predstavujú obidva -0-, a R²znamená skupinu -C(NH)NH₂. Tieto zlúčeniny je možné pripraviť postupom znázorneným v ďalej uvedenej reakčnej schéme 2, v ktorej majú R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R¹² rovnaký význam ako bolo definované hore v súvislosti s reakčnou schémou 1, a ďalej X znamená halogén.

31172/H

Reakčná schéma 2

(A)

CH ( G )

31172/H

31172/Η

Všeobecne je možné uviesť, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (lla) pripravia tak, že sa najprv spracuje zlúčenina všeobecného vzorca (A) zlúčeninou všeobecného vzorca (G), čo sa uskutoční obdobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (H) pomocou zlúčenín všeobecného vzorca (F) a (G). Získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (K) sa potom oddelí z reakčnej zmesi a spracuje sa zlúčeninou všeobecného vzorca (D) podobným spôsobom ako to bolo uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (C). Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (L) sa potom oddelí z reakčnej zmesi, načo sa oxiduje podobným spôsobom ako to bolo uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (E). Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (M) sa potom oddelí z reakčnej zmesi, načo sa spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca (B), čo sa uskutoční obdobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (A). Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (N) sa potom oddelí z reakčnej zmesi, načo sa redukuje a cyklizuje podobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (H). Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (O) sa potom spracuje podobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (J). Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (lla) sa potom oddelí z reakčnej zmesi štandardnými oddelovacími metódami.

Okrem toho je možné na tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (lla) aplikovať všetky najrôznejšie premeny substituentov, ktoré boli uvedené vyššie v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (la), pričom sa získajú ďalšie zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré nie sú špecificky ilustrované na tejto predchádzajúcej reakčnej schéme.

31172/H

C. Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (Ib).

Zlúčeninami všeobecného vzorca (Ib) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých A znamená skupinu -0-, Z¹ a Z² predstavujú obidva -0-, a R²znamená skupinu -C(NH)NH₂. Tieto zlúčeniny je možné pripraviť postupom znázorneným v ďalej uvedenej reakčnej schéme 3, v ktorej majú R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R¹² rovnaký význam ako bolo definované hore v súvislosti s reakčnou schémou 1, a ďalej X znamená halogén.

31172/H

Reakčná schéma 3

(o)

31172/H

31172/Η

Zlúčenina všeobecného vzorca (C) sa pripraví postupom podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy 1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (P) a (G) predstavujú bežne známe a komerčne dostupné látky, napríklad sú tieto látky k dispozícii od firmy Aldrich Chemical Co. alebo od firmy Sigma Chemical Co. alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť bežne známymi a používanými metódami z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore.

Všeobecne je možné uviesť, že sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) pripravia tak, že sa najprv generuje alkoxidový ión zlúčeniny všeobecného vzorca (P) spracovaním tejto zlúčeniny so silnou bázickou zlúčeninou, vo výhodnom uskutočnení s hydridom sodným, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom uskutočnení v tetrahydrofuráne, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do približne teploty okolia, vo výhodnom uskutočnení sa použije teplota asi 0 °C. Tento výsledný roztok, obsahujúci alkoxid, sa pridá po kvapkách do zlúčeniny všeobecného vzorca (C) pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení sa použije teplota približne 0°C, a takto získaná reakčná zmes sa potom premiešava počas asi 30 minút až asi 2 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 1 hodiny, pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi 10 °C, vo výhodnom uskutočnení sa použije teplota približne 0 °C. Takto získaná reakčná zmes sa potom ponechá ohriať na teplotu okolia, pričom sa premiešava počas asi 1 hodiny až asi 3 hodín, vo výhodnom uskutočnení počas asi 2 hodín. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (Q) sa potom oddelí z reakčnej zmesi bežnými oddelovacími metódami, známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad odparenie prchavých látok.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (Q) sa potom oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (R) podobným spôsobom ako je opísané hore v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (E), ktorá bola použitá na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (F). Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (R) sa potom spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca (G), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (S), čo sa uskutoční podobným spôsobom ako bolo uvedené hore v prípade zlúčeniny všeobecného

31172/H vzorca (F), použitej pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (H). Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (S) sa potom cyklizuje, pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (T), a pri uskutočnení tohto postupu sa postupuje obdobným spôsobom ako je uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (H) v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (J). Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (T) sa potom spracuje podobným spôsobom ako bolo uvedené hore pre postup, pri ktorom bola použitá zlúčenina všeobecného vzorca (J) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (la) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib).

Okrem toho je možné na tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) aplikovať všetky najrôznejšie konverzie jednotlivých substituentov, ktoré boli uvedené vyššie v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (la), pričom sa získajú ďalšie zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré nie sú špecificky ilustrované na tejto predchádzajúcej reakčnej schéme.

D. Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (llb).

Zlúčeninami všeobecného vzorca (llb) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých A znamená skupinu -0-, Z¹ a Z² predstavujú obidva -0-, a R²znamená skupinu -C(NH)NH₂. Tieto zlúčeniny je možné pripraviť postupom znázorneným v ďalej uvedenej reakčnej schéme 4, v ktorej majú R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R¹² rovnaký význam ako bolo definované hore v súvislosti s reakčnou schémou 1, a ďalej X znamená halogén.

31172/H

Reakčná schéma 4

31172/H

( 3 ) (w)

31172/H

Zlúčenina všeobecného vzorca (K) sa pripraví postupom podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (P) a (B) predstavujú bežne známe a komerčne dostupné látky, napríklad sú tieto látky k dispozícii od firmy Aldrich Chemical Co. alebo Sigma Chemical Co. alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť bežne známymi a používanými metódami z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore.

Všeobecne je možné uviesť, že sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (llb) pripravia tak, že sa najprv generuje alkoxidový ión zlúčeniny všeobecného vzorca (P), čo sa uskutočni rovnakým spôsobom ako bolo uvedené vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (C) v predchádzajúcej reakčnej schéme, pričom potom sa spracuje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (K) takto získaným alkoxidom, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (U). Táto zlúčenina všeobecného vzorca (U) sa potom oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (V), čo sa uskutoční obdobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (L) v súvislosti s prípravou zlúčeniny všeobecného vzorca (M). Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa potom spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca (B), pričom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (W), čo sa uskutoční obdobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (M) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (N). Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (W) sa potom cyklizuje, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (X), čo sa uskutoční podobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (N) pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (O). Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (X) sa potom spracuje obdobným spôsobom ako bolo uvedené vyššie v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (O) v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca (lla) za účelom získania zlúčenín všeobecného vzorca (llb).

Okrem toho je možné na tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (llb) aplikovať všetky najrôznejšie premeny substituentov, ktoré boli uvedené vyššie v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (la), pričom sa získajú ďalšie

31172/H zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré nie sú špecificky ilustrované na tejto predchádzajúcej reakčnej schéme.

Ďalej je potrebné uviesť, že všetky zlúčeniny podľa predmetného vynálezu existujú vo forme voľných bázických zlúčenín alebo vo forme voľných kyselín, a je možné previesť ich na farmaceutický prijateľné soli spracovaním s vhodnou anorganickou alebo organickou kyselinou alebo s vhodnou anorganickou alebo organickou bázickou látkou. Soli týchto zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné rovnako previesť na voľnú bázickú -formu alebo na formu voľnej kyseliny alebo na inú soľ, pričom pri tomto postupe sa použijú všeobecne známe a používané metódy, ktoré sú pre odborníkov v tomto odbore známe z doterajšieho stavu techniky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Bicyklické pyrimidínové deriváty, postupy ich prípravy, farmaceutické prostriedky a použitie týchto látok ako protizrážacích činidiel, vrátane farmakologických testov a dosahovaných účinkov týchto zlúčenín, budú ďalej podrobnejšie opísané pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, ktoré sú pravdaže iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.

Príprava 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca (C), všeobecného vzorca (N) a všeobecného vzorca (W).

A.

Podľa tohto postupu bol použitý 2-metyltio-4,6-dichlór-5-nitropyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (A), (v množstve 5,0 gramov, čo predstavuje 20,8 mmolu) v 200 mililitroch acetonitrilu pri teplote 0 °C, pričom do tohto roztoku bol pridaný uhličitan cézny (v množstve 8,82 gramov, čo je 27,1 mmolu), načo nasledoval prídavok 3-(dimetylaminokarbonyl)fenolu (v množstve

31172/H

3,44 gramu, čo je 20,8 mmolu), čo je zlúčenina všeobecného vzorca (B), a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 16 hodín. Prchavé látky boli potom odparené a zvyšný podiel bol spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli (elučné činidlo CH₂Cl2/etylacetát v pomere 7 : 12), pričom bol týmto spôsobom získaný 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3- dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (C).

Výťažok : 6,3 gramu (83 %).

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (C):

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)- pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nÍtro-6-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)- , pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy)pyrimidín,

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín a

31172/H

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2yl)fenoxy)pyrimidín.

C.

Podobným spôsobom ako bolo uvedené hore, bol 2-metylsulfonyl-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (M), ktorá bola pripravená postupom j uvedeným v ďalej uvedenej Príprave 4, spracovávaná 3(dimetylaminokarbonyl)fenolom, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (B), pričom bol pripravený 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (N).

D.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (N):

- 2-(3-metylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-chlór-5-metoxyfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-etoxy-

5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(4-trifluórmetylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3,5-dinitrofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-etoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidino-5-metylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-ureidofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín,

31172/H

- 2-(3-(2-chlóretyl)-5-metylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2chlór-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(4-etoxykarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2- metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín, ⁷

- 2-(3-dimetylaminofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-

4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-( 1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6- (3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

31172/H

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxy-5-kyanofenoxyjpyrimidín,

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxy-5-kyano- fenoxy)pyrimidín, '

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-chlór-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-metyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

31172/H

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyano- fenoxy)pyrimidín, '

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxyetyl)amino-5-nitro-6-(3-bróm-

5- kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylpropyl)amino-5-nitro-

6- (2-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-3-metylbutyl)amino-5-nitro-6(2-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylbutyl)amino-5-nitro-6(3-metyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-fenyletyl)amino-5-nitro-6(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

31172/H

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)etyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-3-(metyltio)propyl)amino-5-nitro-6-(2karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etyl)amino-5-nitro-6-(3karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxyetyl)amino-5-nitro-6-(2-tbutoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-tbutoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etyl)amino-5-nitro-6(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1,2-dikarboxyetyl)amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-

5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(2dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín, a

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-4-quanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(3dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín.

E.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-metylsulfonyl-4(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (V), spracovaný 3-(dimetylaminokarbonyl)fenolom, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (B), pričom týmto spôsobom bol získaný 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (W).

31172/H

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (W):

- 2-(3-metylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-chlór-5-metoxyfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-etoxy-5- kyanofenoxy)pyrimidín, ^J

- 2-(4-trifluórmetylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3,5-dinitrofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-etoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-guanidino-5-metylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-fenoxy-

5-kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-ureidofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín,

- 2-(3-(2-chlóretyl)-5-metylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-chlór-

5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(4-etoxykarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1 -metylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-dimetylaminofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxyjpyrimidín;

31172/H

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín,;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-tbutoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-tbutoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nÍtro-6-(2aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxyetoxy)-5-nitro-6-(3-bróm-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylpropoxy)-5-nitro-6-(2metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-3-metylbutoxy)-5-nitro-6-(2metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylbutoxy)-5-nitro-6-(3metyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-fenyletoxy)-5-nitro-6-(2- n itro-5-kya n ofe noxy) py ri m id í n;

31172/H

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(1-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)etoxy)-5nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-3-(metyltio)propoxy)-5-nitro-6-(2karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etoxy)-5-nitro-6-(3karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxyetoxy)-5-nitro-6-(2-t- butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín; ⁷

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(3-tbutoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etoxy)-5-nitro-6-(2- φ aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(3aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1,2-dikarboxyetoxy)-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(2dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(1-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(3dímetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín.

e

Príprava 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca (E) a všeobecného vzorca (L).

A.

Podľa tohto postupu bol použitý 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca

31172/H (C), (v množstve 3,0 gramy, čo predstavuje 8,14 mmolu) v 80 mililitroch acetonitrilu pri teplote 0 °C, pričom do tohto roztoku bol pridaný hydrochlorid etylesteru glycinu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (D) (v množstve 1,14 gramu, čo je 8,14 mmolu), načo nasledoval prídavok uhličitanu cézneho (v množstve 6,1 gramu, čo je 18,7 mmolu). Táto reakčná zmes sa potom ponechala ohriať na teplotu okolia a potom bola premiešavaná počas 2 hodín. Prchavé látky boli potom odparené a týmto spôsobom bol získaný 2-metyltio-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxypyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (E).

Výťažok: 3,6 gramu.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (E):

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-(trifluórmetyl-3- (dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-metoxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxyetyl)-amino-5-nitro-6-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidin;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-metylpropyl)-amino-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-metoxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-fenyletyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)etyl)amino-5-nitro-6-(5etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(metyltio)propyl)amino-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1 -karboxy-2-merkaptoetyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(indolín-3-yl)etyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etyl)amino-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxyetyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)-etyl)amino-5-nitro-6-(5dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)-fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)-amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)-metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimiclín;

- 2-metyltio-4-(1,2-dikarboxyetyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahydropyrimidín-2-yl)-fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1 -karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)-fenoxy)pyrimidín; a

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(5- (dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)-fenoxy)pyrimidín.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-

6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (K), spracovaný hydrochloridom etylesteru glycínu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (D), pričom týmto spôsobom bol získaný 2-metyltio-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (L).

D.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (L):

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-chlór-5-kyanofenoxy)- pyrimidín; ^J

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-métyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2’karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-chlór-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-metyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-dímetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1 -karboxyetyl)amino-5-nitro-6-(3-bróm-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-metylpropyl)amino-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-fenyletyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)-etyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(metyltio)propylamino-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etyl)-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxyetyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-

4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etyl)amino-5-nitro-6-(2aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(3aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1,2-dikarboxyetyl)amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-(1,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín; a

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín.

Príprava 3

Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (Q) a (U).

A.

Podľa tohto postupu bol použitý hydrid sodný (v množstve 0,63 gramov, čo je 15,72 mmolu) v 30 mililitroch tetrahydrofuránu, pričom do tohto podielu bol pridaný pri teplote 0 °C etylglykolát (v množstve 1,15 mililitrov, čo je 12,09 mmolu) v intervale 10 minút. Tento výsledný alkoxid bolo potom pridaný do 2metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)pyrimidínu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (C), (v množstve 4,46 gramov, čo je 12,09 mmolu), pričom tento prídavok bol uskutočňovaný po kvapkách pri teplote 0 °C v priebehu 5 minút. Po 1 hodine bola táto reakčná zmes ohriata na teplotu okolia, načo bola premiešavaná počas ďalších 2 hodín. Prchavé podiely boli odparené, pričom týmto spôsobom bol získaný 2-metyltio-4(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (Q), vo forme žltého oleja.

Výťažok : 2,55 gramov (48 %).

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (Q):

31172/H

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-metoxy-3- (dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín; ⁷

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3-(imidazolín2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-3(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylíio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahyd ropyrimid í n-2-yl)fenoxy)pyrimid í n;

- 2-metyltio-4-(1-karboxyetoxy)-5-nitro-6-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-metylpropoxy)-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-metylbutoxy)-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-metylbutoxy)-5-nitro-6-(5-metoxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-fenyletoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)etoxy)-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-

3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(metyltio)propoxy)-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1 -karboxy-2-merkaptoetoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(indolín-3-yl)etoxy)-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etoxy)-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxyetoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etoxy)-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1,2-dikarboxyetoxy)-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1 -karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín; a

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-4-guanidinobutoxy)5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín.

C.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-

6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca

31172/H (K), spracovaný etylglykolátom, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (P), pričom bol pripravený 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (U).

D.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce

zlúčeniny všeobecného vzorca (U):

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-etoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-etoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-chlór-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-bróm-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl’4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxyetoxy)-5-nitro-6-(3-bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-metylpropoxy)-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-( 1 -karboxy-3-metylbutoxy)-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metyltio-4-( 1 -karboxy-2-metylbutoxy)-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1 -karboxy-2-fenyletoxy)-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)etoxy)-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(metyltio)propoxy)-5-nitro-6-(2-karboxy-5- kyanofenoxy)pyrimidín; >

~ 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etoxy)-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxyetoxy)-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etoxy)-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-

5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(3aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1,2-dikarboxyetoxy)-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín; a

- 2-metyltio-4-(1-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín.

31172/H

Príprava 4

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (F), zlúčeniny všeobecného vzorca (M), zlúčeniny všeobecného vzorca (R) a zlúčeniny všeobecného vzorca (V).

A.

Podľa tohto postupu bolo použitých 2-metyltio-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxypyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (E), (v množstve 3,54 gramu alebo 8,14 mmolu) v 40 mililitroch metanolu s teplotou 0 °C, pričom do tohto roztoku bol pridaný disiričitan draselný (v množstve 7,5 gramu alebo 24,4 mmolu) v 40 mililitroch vody. Takto získaná výsledná suspenzia bola potom ponechaná ohriať na teplotu okolia, načo bola premiešavaná počas 15 hodín. Táto reakčná zmes bola potom skoncentrovaná na asi 25 mililitrov, načo bola extrahovaná metylénchloridom (200 mililitrov). Organická vrstva bola potom usušená síranom sodným Na₂SO₄ a odparená, pričom týmto spôsobom bol pripravený 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3dimetylaminokarbonyl)fenoxypyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (F), vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 3,5 gramu.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (F):

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-metoxy-3- (dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3- metylfenoxy)pyrimidín; '

- 2-me'tylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-

3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-( 1 -karboxyetyl)amino-5-nitro-6-(3- (dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylpropyl)amino-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-( 1 -karboxy-3-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3- (dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(5-metoxy-3- (dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-fenyletyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3- (dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)etyl)amino-5-nitro-6-(5etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-( 1 -karboxy-3-(metylsulfonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(5dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-sulfonyletyl)amino-5-nitro-6-(5- (dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(indolín-3-yl)etyl)amino-5-nitiO-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etyl)amino-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxyetyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy-3- (dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín; ⁷

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(5etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etyl)amino-5-nitro-6-(5- _ dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,2-dikarboxyetyl)amino-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín; a

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín.

c.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-metyltio-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (L), oxidovaný, čím bol získaný 2metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (M).

31172/H

D.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (M):

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-etoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-etoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-chlór-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-bróm-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4- kyanofenoxy)pyrimidín; ⁷

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-dÍmetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-chlór-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-metyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4- ⁷ kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1 -karboxyetyl)amino-5-nitro-6-(3-bróm-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylpropyl)amino-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-fenyletyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)etyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-

4-kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-(metylsulfonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(2karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy-

4- kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxyetyl)amino-5-nitro-6-(2-tbutoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-t- butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín; '

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etyl)amino-5-nitro-6-(2aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5-nitro-6-(3aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,2-dikarboxyetyl)amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5ky a n ofe n oxy) py ri m id í n;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6-(2-dimetylamino-

5- kyanofenoxy)pyrimidín; a

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-6-(3dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín.

E.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore, bol 2-metyltio-4(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (Q), oxidovaný, pričom bol získaný požadovaný 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (R).

31172/H

F.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (R):

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-metoxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxyetoxy)-5-nitro-6-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylpropoxy)-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-metylbutoxy)-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylbutoxy)-5-nitro-6-(5-metoxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-fenyletoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)etoxy)-5-nitro-6-(5etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)py rim id í n;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-(metylsulfonyl)propoxy)-5-nitro-6-(5- dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín; ^}

- 2-metylsulfonyl-4-(1 -karboxy-2-sulfonyletoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(indolín-3-yl)etoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etoxy)-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxyetoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etoxy)-5-nitro-6-(5dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,2-dikarboxyetoxy)-5-nitro-6-(5-dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1 -karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín; a

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(5dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín.

31172/H

G.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-metylsulfonyl-4(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (U), oxidovaný, pričom bol získaný 2metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (V).

H.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (V):

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-etoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-metoxy-5kyanofenoxy)pyrimid í n;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-etoxy-5kyanofenoxyjpyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-chlór-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-bróm-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nítro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-nitro-4- kyanofenoxy)pyrimidín; ⁷

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxyetoxy)-5-nitro-6-(3-bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylpropoxy)-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-metylbutoxy)-5-nitro-6-(2-metyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-metylbutoxy)-5-nitro-6-(3-metyl-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-fenyletoxy)-5-nitro-6-(2-nitro-5- kyanofenoxy)pyrimidín; ²

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)-etoxy)-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-(metylsulfonyl)propoxy)’5-nitro-6-(2-karboxy-

5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etoxy)-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxyetoxy)-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5-nitro-6-(3-tbutoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etoxy)-5-nitro-6-(2aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-6-(3aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,2-dikarboxyetoxy)-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5kyanofenoxy)pyrimidín; a

- 2-metylsulfonyl-4-(1-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4kyanofenoxy)pyrimidí n.

31172/H

Príprava 5

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (H), zlúčeniny všeobecného vzorca (K) a zlúčeniny všeobecného vzorca (S).

A.

Podľa tohto postupu bol použitý roztok 2-metylsulfónyl-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxypyrimidínu (v množstve 3,5 gramu alebo 7,49 mmolu), čo je zlúčenina všeobecného vzorca (F), v 80 mililitroch acetonitrilu s teplotou 0 °C, pričom do tohto roztoku bol potom pridaný uhličitan cézny (v množstve 3,17 gramov alebo 9,73 mmolu), načo potom nasledoval prídavok 2-benzyloxy-5-kyanofenolu (v množstve 1,6 gramu, čo je 7,49 mmolu). Získaná výsledná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 15 minút. Prchavé podiely boli odparené, pričom vzniknutý zvyšok bol chromatograficky spracovaný na silikagéli (elučné činidlo zmes CH₂CI₂/etylacetát v pomere 10 : 1 a potom 5:1), pričom týmto hore uvedený postupom bol získaný požadovaný 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxypyrimidín, zlúčenina všeobecného vzorca (H).

Výťažok : 2,1 gramu (46 %).

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (H):

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-metyl3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5-karboxy3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5- etoxykarbonyl)-3-metylfenoxy)pyrimidín; '

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-

6-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxyetyl)amino-5-nitro-6(3-dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylpropyl)amino-5-nitro-6-(5metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-3-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(5trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylbutyl)amino-5-nitro-6-(5metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-fenyletyl)amino-5-nitro-6-(5karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)4-(1-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)etyl)amino-5-nitro-

6-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-3-()propyl)amino-5-nitro-6-(5dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-sulfonyletyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxypyrimidín;

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(indolín-3-yl)etyl)amino-5-nitro-6(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etyl)amino-5-nitro-6(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxyetyl)amino-5-nitro-6-(5- karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín; ⁷

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etyl)amino-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)amino-5nitro-6-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1,2-dikarboxyetyl)amino-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1,3-dikarboxypropyl)amino-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-5-aminopentyl)amino-5-nitro-6(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín; a

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-4-guanidinobutyl)amino-5-nitro-

6-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

c.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-metyltio-4,6-dichlór-5nitropyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (A), spracovaný 2benzyloxy-5-kyanofenolom, pričom bol pripravený 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín, zlúčenina všeobecného vzorca (K).

31172/H

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (K):

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-chlór-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-bróm-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-metyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-metyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-mety ltio-4-ch lór-5-η itro-6-(3-n itro-4-kyanofenoxy) pyrimid í n;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín;

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidín; a

- 2-metyltio-4-chlór-5-nitro-6-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidín.

E.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-metylsulfonyl-4(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)pyrimidín, zlúčenina všeobecného vzorca (R), spracovávaná 2-benzyloxy-5

31172/H kyanofenolom, pričom bol pripravený 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)pyrimidín, zlúčenina všeobecného vzorca (S).

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (S):

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-metyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-trifluórmetyl3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-metoxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxyetoxy)-5-nitro-6-(3(dietylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylpropoxy)-5-nitro-6-(5-metyl3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-3-metylbutoxy)-5-nitro-6-(5trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-metylbutoxy)-5-nitro-6-(5metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-fenyletoxy)-5-nitro-6-(5-karboxy-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(4-sulfonylfenyl)etoxy)-5-nitro-6(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-3-(metylsulfonyl)propoxy)-5-nitro-6(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-sulfonyletoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(indolin-3-yl)etoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(imidazol-4-yl)etoxy)-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxyetoxy)-5-nitro-6-(5karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-hydroxypropoxy)-5nitro-6-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-2-(aminokarbonyl)etoxy)-5-nitro-6-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-3-(aminokarbonyl)propoxy)-5-nitro-

6-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrímidín;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1,2-dikarboxyetoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1,3-dikarboxypropoxy)-5-nitro-6-(5-(2etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)pyrimidín;

31172/H

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-5-aminopentoxy)-5-nitro-6-(5dimetylaminokarbonyl)metyl-(3-(imidazol-2-yl)fenoxy)pyrimidín; a

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(1-karboxy-4-guanidinobutoxy)-5-nitro-6-(5(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín.

Príprava 6

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (J), všeobecného vzorca ./ (O), všeobecného vzorca (T) a všeobecného vzorca (X).

A.

Podľa tohto postupu bol použitý 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)pyrimidín (v množstve 1,1 gramu, čo je 1,80 mmolu) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (H), a granulovaný zinok (0,5 gramu), ktoré boli zmiešané s tetrahydrofuránom (50 mililitrov) a 10 %-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná počas 30 minút pri teplote 70 °C. Prchavé látky boli potom odparené. Do tohto podielu bol potom pridaný nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃ a takto získaný roztok bol extrahovaný etylacetátom (300 mililitrov). Organická vrstva bola potom usušená (síranom sodným Na₂SO4) a odparená a týmto spôsobom bol získaný požadovaný 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(3- dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (J).

Výťažok : 1,35 gramu.

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (J):

31172/H

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7dihydro-6-(5H)-pteridinón;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

1.7- dihydro-6(5H)-pteridinón; ^J

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

1.7- d ihydro-6(5 H)-pterid inón;

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy)-1,7-dihydro-6-(5H)-pteridínón;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)-

7-metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(1metyletyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(2-metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7(1-metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7benzyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

31172/H

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-7-(4sulfonylfenyl)metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)-7-(2metylsulfonyl)etyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy)-7-(sulfonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(indolín-3-yl)metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón; '

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-7-(imidazol-4-yl)metyl-1_l7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy-

7-(hydroxymetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-5-amino-4-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)-7-(1 -hydroxyetyl)-1,7-d ihyd ro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-5-amino-4-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)-7-(aminokarbonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)etyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)-metyl-(3(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(4-aminobutyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón; a

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

31172/H

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-(3dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonylmetyl)amino-5-nitro-6-(2benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidín alebo zlúčenina všeobecného vzorca (N), redukovaný a cyklizovaný, pričom bol pripravený 2-(3dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón, zlúčenina všeobecného vzorca (O).

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (O):

- 2-(3-metylfenoxy)-4-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-chlór-5-metoxyfenoxy)-4-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(4-trifluórmetylfenoxy)-4-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-guanidino-5-metylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(2-chlóretyl)-5-metylfenoxy)-4-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(4-etoxykarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminofenoxy)-4-(3-metyl-4-kyanofenoxy-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

31172/H

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy-4-(2-amino-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimídazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-1,7- dihydro-6(5H)-pteridinón; /

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-

1.7- d ihydro-6(5 H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)-

1.7- dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

31172/H

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-metyl-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

31172/H

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-7-metyl-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-7-(1-metyletyl)-1,7- dÍhydro-6(5H)-pteridinón; ^y

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-kyanofenoxy)-7-(2metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-7-(1metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-7-benzyl-1,7dihydro-6(5H)-pterídinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-metyl-4-kyanofenoxy)-7-(4sulfonylfenyl)metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-kyanofenoxy)-7-(2metylsulfonyl)etyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-7(sulfonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-7-(indolín-3-yl)metyl-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-7-(imidazol-4-yl)metyl-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-7(hydroxymetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)-7-(1hydroxyetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-7(aminokarbonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

31172/H

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-7-(2- (aminokarbonyl)etyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-7-(karboxymetyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylaminO'4-kyanofenoxy)-7-(2-karboxyetyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-7-(4-aminobutyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón; ^y

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-7-(3guanidinopropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

• ^E·

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-(2-benzyloxy-5kyanofenoxy)-4-(etoxykarbonyl)metoxy-5-nitro-6-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (S), redukovaný a cyklizovaný, pričom bol získaný požadovaný 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (T).

F.

Podobným spôsobom ako je uvedený hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (T):

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1_l4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

100

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)-5H- pyrimido[4_l5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón; ⁷

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)3(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxyJ-ľ-íl-metyletyO-SH-pyrimido^.S-bjfl^oxazín-Oíľl-O-ón;

- 2-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7(2-metylpropyl)-5H-pyrimÍdo[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7(1-metylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-7-benzyl-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)-7-(4sulfonylfenyl)metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy)-7-(sulfonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

101

- 2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(indolín-3-yl)-metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy-7-(imidazol-4-yl)metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)ón;

- 2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy-

7-(hydroxymetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-7(1-hydroxyetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2yl)fenoxy)-7-(aminokarbonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)-metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)etyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)ón;

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-(3(imidazol-2-yl)fenoxy)-7-(4-aminobutyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)ón; a

- 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)ón.

G.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol 2-(3dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(etoxykarbonyl)-metoxy-5-nitro-6-(2-benzyloxy-

5-kyanofenoxy)pyrimidín, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (W), redukovaný a cyklizovaný, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný 2-(3

31172/H

102 dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido(4,5b][1,4]oxazín-6(7H)-ón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (X).

H.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (X):

- 2-(3-metylfenoxy)-4-(2-metoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5- y

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-chlór-5-metoxyfenoxy)-4-(2-etoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(4-trifluórmetylfenoxy)-4-(3-metoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-etoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b][1,4]oxazin-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidino-5-metylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][ 1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(2-chlóretyl)-5-metylfenoxy)-4-(2-chlór-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(4-etoxykarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-( 1 -metylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminofenoxy-4-(3-metyl-4-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-( 1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy-4-(2-amino-5-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

103

- 2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-7metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-7-(1metyletyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-kyanofenoxy)-7-(2metylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-7-(1metylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1_I4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-kyanofenoxy)-7-benzyl-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-metyl-4-kyanofenoxy)-7-(4sulfonylfenyl)metyl-5H-pyrimido[4₎5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

104

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-kyanofenoxy)-7-(2metylsulfonyl)etyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-kyanofenoxy)-7(sulfonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-7-(indolín-3-yl)metyl-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-7-(imidazol-4-yl)metyl-

5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón; '

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-7(hydroxymetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)-7-(1hydroxyetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-7(aminokarbonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-7-(2(aminokarbonyl)etyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-7-(karboxymetyl)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-7-(2-karboxyetyl)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-kyanofenoxy)-7-(4-aminobutyl)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón; a

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-kyanofenoxy)-7-(3guanidinopropyl)-5H-pyrimido[4_l5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón.

Príklad 1

Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (la), všeobecného vzorca (Iba) a všeobecného vzorca (llb).

31172/H

105

A.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón (v množstve 1,35 gramu, čo je 2,52 mmolu), zlúčenina všeobecného vzorca (J), pričom táto zlúčenina bola rozpustená v etanole (60 mililitrov) v tlakovej nádobe pri teplote 0 °C a pod atmosférou nasýtenou plynným chlorovodíkom. Reakčná nádoba bola utesnená a ponechaná ohriať na teplotu okolia v intervale 16 hodín. Táto reakčná zmes bola potom skoncentrovaná na objem asi 20 mililitrov, načo bol pridaný éter na vyzrážanie etylimidátu. Tento imidát bol rozpustený v etanole (30 mililitrov), načo bol ochladený na teplotu 0 °C a týmto roztokom bol potom prebublávaný plynný amoniak počas 10 minút. Potom bol reakčný priestor utesnený a zahrievaný pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Táto reakčná zmes sa potom ponechala ochladiť, reakčná trubica bola opatrne otvorená, prchavé podiely boli ponechané odpariť a týmto spôsobom bol získaný 1,0 gram zvyšku hnedého sfarbenia. Tento zvyšok (v množstve 300 miligramov) bol potom hydrogenovaný v etanole za použitia 10 % Pd/C, načo nasledoval prídavok 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (8,0 mililitrov) a zahrievaný na teplotu 100 °C. Táto reakčná zmes bola potom prefiltrovaná a filtrát bol odparený, čím bolo vyrobených 120 miligramov surového produktu. Prečistením tohto produktu metódou HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia) bola získaná požadovaná zlúčenina, 2-(2-hydroxy-5-aminodinofenoxy)-4-(3(dÍmetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (la).

Výťažok: 60 miligramov.

NMR (DMSO-de) :

10,30 (brs, 1),	9,00 (brs, 2),	8,80 (brs, 2)
8,00 (br, 1),	7,60 (m, 2),	760 (dd, 1),
7,20 - 7,30 (m, 4),	7,00 (d, 1),	4,00 (s, 2),
2,90 (s, 3),	3,00 (s, 3).

31172/H

106

B.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la):

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-etoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6H)-pteridinón;

- 2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-chlór-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol2-yl)fenoxy-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(3(dietylaminokarbonyl)fenoxy)-7-metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7(1-metyletyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(2-metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

31172/H

107

- 2-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(1-metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-etoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

7-benzyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-7-(4sulfonylfenyl)metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-chlór-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)-7(2-metylsulfonyl)etyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol-2yl)fenoxy-7-(sulfonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(indolín-3-yl)-metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-7-(imidazol-4-yl)metyl-1_>7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(hydroxymetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-5-amino-4-(5-etoxykarbonyl-3metylfenoxy)-7-(1 -hydroxyetyl)-1,7-d ihyd ro-6(5H)-pterid inón;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-5-amino-4-(5-dimetylamino-3(imidazolín-2-yl)fenoxy)-7-(aminokarbonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol2-yl)fenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)etyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl)-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(2-hydroxy-5-aminofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-(3-(imidazol-

2-yl)fenoxy)-7-(4-aminobutyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón; a

31172/H

108

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl)-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy-7-(3-guanidinopropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

C.

Podobným spôsobom bol spracovaný 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-

4-(2-benzyloxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (O), pričom pri tomto postupe bol vyrobený 2-(3dimetylaminokarbonylfenoxy)-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (Ha).

Výťažok: 0,10 gramov,

NMR (DMSO-ds):

9,10 (brs, 2),

7,50 (dd, 1),

4,90 (s, 2),

2,70 (s, 3).

8,80 (brs, 2), 7,70 (m, 2),

7,20-7,40 (m, 4), 7,10 (d, 1),

3,00 (s, 3), 2,90 (s, 3),

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) :

- 2-(3-metylfenoxy)-4-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6-(5H)pteridinón;

- 2-(3-chlór-5-metoxyfenoxy)-4-(2-etoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(4-trifluórmetylfenoxy)-4-(3-metoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-etoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

31172/H

109

- 2-(3-guanidino-5-metylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-(2-chlóretyl)-5-metylfenoxy)-4-(2-chlór-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-

6(5H)-pteridinón; '

- 2-(4-etoxykarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-amidÍnofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoxy)4-(2-metyl-5-amidinofenoxy) 1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminofenoxy)-4-(3-metyl-4-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

31172/H

110

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-1,7- dihydro-6(5H)-pteridinón; ⁷

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-etoxy-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-metoxy-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-etoxy-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-chlór-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-metyl-4-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

31172/H

111

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)- pteridinón; ⁷

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-1,7-dihydro6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-7-metyl-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-7-(1-metyletyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-7-(2metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-7-(1metylpropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-7-benzyl-1,7dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-metyl-4-amidinofenoxy)-7-(4sulfonylfenyl)metyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

31172/H

112

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-7-(2metylsulfonyl)etyl-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-7(sulfonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-7-(indolín-3-yl)metyl-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-7-(imidazol-4-yl)metyl-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón; '

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-7(hydroxymetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofenoxy)-7-(1hydroxyetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-7(aminokarbonylmetyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-7-(2(aminokarbonyl)etyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-7-(karboxymetyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-7-(2-karboxyetyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-7-(4-aminobutyl)-

1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón; a

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-7-(3guanidinopropyl)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón;

E.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol spracovaný 2-(2benzyloxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón (použitých 0,11 gramov, čo je 0,18 mmolu), zlúčenina všeobecného vzorca (T), pričom týmto postupom bol získaný

31172/H

113 požadovaný 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6-(7H)-ón, zlúčenina všeobecného vzorca (Ib).

Výťažok : 0,10 gramu,

NMR (DMSO-de)

9,10 (brs, 2),	8,80 (brs, 2),	7,70 (m, 2),
7,50 (dd, 1),	7,20 -7,40 (m, 4),	7,10 (d, 12),	7
4,90 (s, 2),	3,00 (s, 3),	2,90 (s, 3).

F.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib):

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-etoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-chlór-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-amino-5-amidÍnofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

114

- 2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dietylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2’amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-metyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón; ⁷

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-trifluórmetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(1-metyletyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-metoxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(2-metylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-etoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-

7-(1-metylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-7-benzyl5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-chlór-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín-2-yl)fenoxy)-7(4-sulfonylfenyl)metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-(dimetylaminokarbonyl)-metyl-3-(imidazol2-yl)fenoxy)-7-(sulfonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(indolín-3-yl)metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-7-(imidazol-4-yl)metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1_l4]oxazín6(7H)-ón;

- 2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-karboxy-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(hydroxymetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-etoxykarbonyl-3-metylfenoxy)-

7-(1-hydroxyetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

115

- 2-(2-dietylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylamino-3-(imidazolín2-yl)-fenoxy)-7-(aminokarbonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)ón;

- 2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazolín2-yl)fenoxy)-7-(2-(aminokarbonyl)etyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin-6(7H)ón;

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(karboxymetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)fenoxy)-7-(2-karboxyetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)ón;

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylaminokarbonyl)metyl-3-(imidazol2-yl)fenoxy)-7-(4-aminobutyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(5-dimetylaminoetyl-3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-7-(3-guanidinopropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)ón;

G.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore bol podrobený spracovaniu 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-benzyloxy-5-amidinofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (X), a týmto spôsobom bol pripravený 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2hydroxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]-oxazín-6(7H)-ón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (llb).

H.

Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (llb):

- 2-(3-metylfenoxy)-4-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

116

- 2-(3-chlór-5-metoxyfenoxy)-4-(2-etoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(4-trifluórmetylfenoxy)-4-(2-metoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][ 1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(3-etoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidino-5-metylfenoxy)-4-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-5H- pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón; y

- 2-(3-ureidofenoxy)-4-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4₎5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(2-chlóretyl)-5-metylfenoxy)-4-(2-chlór-5-amidinofenoxy)-5H- pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-amidinofenoxy)-5H- pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(4-etoxykarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoxy-4-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminofenoxy)-4-(3-metyl-4-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5-

b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-5H-pyrimido[4,5b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-5H- pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-

5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

117

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-5Hpyrimido[4₍5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-7metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-(1 -metylimidazolín-2-yl)fenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-7(1 -metyletyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-bróm-5-amidinofenoxy)-7-(2metylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-7-(1metylpropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-metyl-5-amidinofenoxy)-7-benzyl-5Hpyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)’ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-metyl-4-amidinofenoxy)-7-(4sulfonylfenyl)metyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-amino-5-amidinofenoxy)-7-(2metylsulfonyl)etyl-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(3-amino-4-amidinofenoxy)-7(sulfonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-7-(indolín-3-yl)metyl5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-7-(imidazol-4-yl)metyl5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

31172/H

118

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-t-butoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-7(hydroxymetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-t-butoxykarbonyl-4-amidinofenoxy)-7-(1hydroxyetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-7(aminokarbonylmetyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-7-(2- (aminokarbonyl)etyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón; ⁷

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-7-(karboxymetyl)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-4-amidinofenoxy)-7-(2-karboxyetyl)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(2-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-7-(4-aminobutyl)5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón; a

- 2-(3-guanidinofenoxy)-4-(3-dimetylamino-5-amidinofenoxy)-7-(3guanidinopropyl)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón;

Príklad 2

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívnych farmaceutických prostriedkov na perorálne podávanie, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

(A)

Zložky	% hmot/hmot
zlúčenina podľa vynálezu	20,0 %
laktóza	79,5 %
stearát horečnatý	0,5 %

31172/H

119

Vyššie uvedené zložky boli zmiešané a vložené do želatínových kapslí spevným obalom, pričom každá táto kapsula obsahovala 100 miligramov uvedenej zmesi.

(B)

Zložky	% hmot/hmot
zlúčenina podľa vynálezu	20,0 %
stearát horečnatý	0,9 %
škrob	8,6 %
laktóza	79,6 %
PVP (polyvinylpyrolidín)	0,9 %

• -------------------Vyššie uvedené zložky boli s výnimkou stearátu horečnatého spojené a granulované za použitia vody ako granulačnej kvapaliny. Takto získaný prípravok bol potom usušený, zmiešaný so stearátom horečnatým a sformovaný do formy tabliet vo vhodnom tabletovacom zariadení.

(C)

Zložky
zlúčenina podľa vynálezu	0,1 gramu
propylénglykol	20,0 gramov
polyetylénglykol 400	20,0 gramov
polysorbát 80	1,0 gram
voda	doplnok do 100 mililitrov

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom bolo pridané dostatočné množstvo vody za súčasného miešania, čím bolo získaných 100 mililitrov roztoku, ktorý bol prefiltrovaný a dávkovaný do fľaštičiek.

31172/H

120 (D)

Zložky	% hmot/hmot
zlúčenina podľa vynálezu	20,0 %
podzemnicový olej	78,0 %
Span 60	2,0 %

Tieto vyššie uvedené zložky boli roztavené, zmiešané a plnené do mäkkých elastických kapslí.

Zložky	% hmot/hmot
zlúčenia podľa vynálezu	1,0%
metyl alebo karboxymetylcelulóza	2,0 %
0,9 %-ný slaný roztok	doplnok do 100 mililitrov

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok bol prefiltrovaný a plnený do fľaštičiek na použitie.

φ Príklad 3

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku na parenterálne podávanie, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

31172/H

121

Zložky
zlúčenina podľa vynálezu	0,02 gramu
propylénglykol	20,0 gramov
polyetylénglykol 400	20,0 gramov
polysorbát 80	1,0 gram
0,9 %-ný slaný roztok	doplnok do 100 mililitrov

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom bolo za miešania pridané dostatočné množstvo 0,9 %-ného slaného roztoku, tak aby bolo získaných 100 mililitrov I.V. roztoku, ktorý bol prefiltrovaný za použitia 0,2 μ membránového filtra a potom bol tento roztok plnený za sterilných podmienok.

Príklad 4

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vo forme čapíka, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

Zložky	% hmot/hmot
zlúčenina podľa vynálezu	1,0%
polyetylénglykol 1000	74,5 %
polyetylénglykol 4000	24,5 %

31172/H

122

Jednotlivé zložky boli spoločne roztavené a zmiešané na parnom kúpeli, načo boli naliate do foriem, pričom v každej forme bolo obsiahnuté celkovo 2,5 gramu tohto prostriedku.

Príklad 5

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vhodného na insufláciu, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

Zložky	% hmot/hmot
mikronizovaná zlúčenina podľa vynálezu	1,0%
mikronizovaná laktóza	99,0 %

Uvedené zložky boli rozomleté, zmiešané a naplnené do insuflátora, ktorý bol vybavený dávkovacou pumpičkou.

Príklad 6

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vo forme pre rozprašovač, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-

4-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

Zložky	% hmot/hmot
zlúčenina podľa vynálezu	0,005 %
voda	89,995 %
etanol	10,000%

31172/H

123

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v etanole a zmiešaná s vodou. Táto formulácia bola potom naplnená do nebulizéru vybaveného dávkovacou pumpičkou.

Príklad 7

V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku v aerosólovej forme, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5amidinofenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.

Zložky	% hmot/hmot
zlúčenina podľa vynálezu	0,10%
Propelant 11/12	98,90 %
kyselina olejová	1,00%

Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola dispergovaná v kyseline olejovej a propelantoch. Takto získaná výsledná zmes bola potom naliata do zásobníka pre aerosól, ktorý bol vybavený odmeriavacím ventilom.

Príklad 8

Test in vitro na faktor Xa, trombín a aktivátor tkanivového plazminogénu.

V tomto teste bude demonštrovaná účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu voči faktoru Xa, trombínu a aktivátoru tkanivového plazminogénu. Tieto aktivity je možné stanoviť ako počiatočný rozsah rozštiepenia peptidu p-nitroanilidu týmto enzýmom. Produkt tohto štiepenia, pnitroanilín, absorbuje pri 405 nm a molárnom extinkčnom koeficiente 9920 M'¹cm'¹.

31172/H

124

Reakčné látky a roztoky:

Dimetylsulfoxid (DMSO) (o kvalite analyzovanej metódou podľa Bakera). Testovací pufor:

mM TrisHCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI₂ , a 0,1 % polyetylénglykol 6000, pH 7,5.

Enzýmy (Enzýme Research Lab.):

1. Zásobný roztok ľudského faktora Xa : 0,281 mg/ml v testovacom pufri, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X) : 106 ng/ml alebo 2 nM v testovacom pufri, pripravený pred použitím).

2. Zásobný roztok ľudského trombínu : skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X) : 1200 ng/ml alebo 40 nM v testovacom pufri, pripravený pred použitím).

3. Ľudský tkanivový plazminogénový aktivátor (tPA) (dva reťazce, Sigma) zásobný roztok : 1 mg/ml, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X) : 1361 ng/ml v testovacom pufri, pripravený pred použitím).

Chromogénne substráty (Pharmacia Hepar Inc.):

1. S2222 (FXa test) zásobný roztok ; 6 mM vdH₂O, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X): 656 μΜ v testovacom pufri).

2. S2302 (trombínový test) zásobný roztok : 10 nM v dH₂O, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X) : 1200 μΜ v testovacom pufri).

3. S2288 (tPA test) zásobný roztok : 10 mM vdH₂O, skladované pri teplote 4 °C (pracovný roztok (4X): 1484 μΜ v testovacom pufri).

(Všetky substrátové pracovné roztoky boli pripravené v testovacom dni 5)

Štandardný zásobný roztok inhibičnej zlúčeniny :

31172/H

125 mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.

Zásobné roztoky testovaných zlúčenín (zlúčeniny podľa predmetného vynálezu) mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.

Testovací postup:

Testy boli uskutočnené za použitia 96-tich zachytávacích mikrotitračných platničiek pri celkovom objeme 200 μΙ. Test bol uskutočnený pri finálnej koncentrácii 50 mM TrisHCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCk, 0,1 % polyetylénglykol 6000, pH 7,5, v neprítomnosti alebo v prítomnosti štandardného inhibítora alebo testovanej zlúčeniny a enzýmu a substrátu pri nasledujúcich koncentráciách:

(1) 1 nM faktora Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombínu a 300 μΜ S2302 a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.

Koncentrácie štandardných inhibičných zlúčenín pri tomto teste boli v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zriedeniach. Koncentrácia testovaných zlúčenín sa pri uskutočnení týchto testov obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zriedeniach. V prípade účinných testovaných zlúčenín boli koncentrácie, použité v prípade testu na faktor Xa, ďalej zriedené 100násobne (100 nM až 0,41 nM) alebo 1000-násobne (10 nM až 0,041 nM). Všetky použité koncentrácie substrátu zodpovedali ich hodnote K_m za podmienok uskutočneného testu. Tieto testy boli uskutočnené pri teplote okolia.

V prvom stupni tohto testu boli pripravené zásobné roztoky testovanej zlúčeniny s koncentráciou 10 mM v DMSO (v prípade účinných testovaných zlúčenín, 10 nM zásobné roztoky boli ďalej riedené na 0,1 alebo 0,01 mM roztoky v prípade testu na faktor Xa), pričom potom nasledovala príprava

31172/H

126 pracovných roztokov testovaných zlúčenín (4X) postupným zriedením 10 mM zásobných roztokov za použitia prístroja Biomek 1000 (alebo Multiprobe 204) v hlbokých 96-tich zachytávacích platničkách nasledujúcim spôsobom :

(a) pripravil sa 40 μΜ pracovný roztok zriedením 10 mM zásobným roztokom 1 až 250 v testovacom pufri v dvoch stupňoch : 1 až 100 a 1 až 2,5 ;

(b) pripravilo sa postupne päť ďalších zriedení (1 : 3) tohto 40 μΜ roztoku (600 μΙ pre každú koncentráciu). V tomto teste teda bolo použité celkom šesť zriedených roztokov testovanej zlúčeniny. So štandardnou inhibičnou zlúčeninou (5 mM zásobný roztok) alebo DMSO (kontrolný) boli uskutočnené rovnaké stupne zriedenia ako je uvedené vyššie pre testované zlúčeniny.

V nasledujúcom stupni tohto testu sa preniesli 50 μΙ pracovné roztoky φ testovanej zlúčeniny (4X) (s koncentráciou v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), v dvojitom uskutočnení, na mikrotitračné platničky za použitia Biomek alebo MP204). Do týchto roztokov bolo potom pridaných 100 μΙ enzýmového pracovného roztoku (2X) pomocou Biomek alebo MP204). Výsledné roztoky boli inkubované pri teplote okolia počas 10 minút.

Do týchto roztokov bolo potom pridaných 50 μΙ substrátového pracovného roztoku (4X) za použitia Biomek alebo MP204.

Kinetické charakteristiky enzýmu boli merané pri 405 nm v 10 sekundových intervaloch počas piatich minút za použitia prístroja Thermomax plate reader pri teplote okolia.

Vyhodnotenie K, testovaných zlúčenín:

Enzýmová rýchlosť bola vyhodnotená ako hodnota mOD/minútu, ktorá bola stanovená pri prvých dvoch minútach merania. Hodnoty IC50 boli stanovené aplikáciou týchto hodnôt na log-logitovú rovnicu (lineárna) alebo na Morrisonovú rovnicu (nelineárna) pomocou Excel spread-sheet. Hodnoty Kj boli potom získané delením hodnoty IC₅₀ dvoma. Potom boli bežným rutinným

31172/H

127 spôsobom vypočítané hodnoty K, (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovej rovnice.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vykazovali pri uskutočňovaní týchto testov schopnosť inhibovať ľudský faktor Xa a ľudský trombín.

Príklad 9

In vivo test na ľudskú protrombinázu /

Pomocou tohto testu bola demonštrovaná schopnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu inhibovať protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktiváciu protrombínu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombínu a meizotrombínu ako medziproduktov tohto procesu. Tento test predstavuje test na konečné štádium. Aktivita protrombinázy sa meria ako aktivita trombínu (jeden z reakčných produktov) alebo pomocou množstva vytvoreného trombínu za čas pomocou štandardnej krivky trombínu (nM verzus mOD/minútu). Pre vyhodnotenie IC50 (PTáza) zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa aktivita PTázy vyjadrí trombínovou aktivitou (mOD/minútu).

Použité látky:

Enzýmy:

(1) Ľudský faktor Va (Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA0110), pracovný roztok : 1,0 mg/mililiter v 50 % glycerole, 2 mM CaCI₂, skladovaný pri teplote -20 °C.

(2) Ľudský faktor Xa (Enzýme Res. Lab., Cat# HFXa1011), pracovný roztok : 0,281 mg/ml v testovacom pufri (bez BSA), skladovaný pri teplote - 80 °C.

(3) Ľudský protrombín (Fll) (Enzýme Res. Lab., Cat# HP1002), pracovný roztok : zriedený Fll na 4,85 mg/mililiter v testovacom pufri (bez BSA), skladovaný pri teplote - 80 °C.

31172/H

128

Fosfolipidové vačky (PCPS):

- PCPS vačky (80 % PC, 20 % PS) boli pripravené pomocou modifikácie metódy uvedenej v publikácii : Barenholz a kol., Biochemistry (1977), vol. 16, str. 2806-2810.

- Fosfatidylserín (Avanti Polar Lipids, Inc. Cat# 840032) : 10 mg/mililiter v chloroforme, čistený z mozgu, skladovaný pri teplote -20 °C pod atmosférou dusíka alebo argónu.

- Fosfatidylcholin (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat # 850457) : 50 mg/mililiter v chloroforme, syntetický 16 : 0- 8:1 palmitoyl-oleoyl, skladované pri teplote -20 °C pod atmosférou dusíka alebo argónu.

A

Spectrozyme-TH (Američan Diagnostica Inc., Cat# 238L, 50 μηιοίον, skladované pri teplote miestnosti), pracovný roztok : rozpustené 50 pmoloch v 10 mililitroch dH₂O.

BSA (Sigma Chem Col. Cat # A-7888, Fraction V, RIA akosť).

Testovací pufor: 50 mM TrisHCI, pH 7,5, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCI₂, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA akosť).

Pre jednu platničku boli pripravené nasledujúce pracovné roztoky:

_Ä 1)Protrombinázový komplex :

(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΙ PCPS zásobného roztoku (4,36 mM) zriedené na konečnú koncentráciu 1200 μΙ testovacím pufrom.

(b) 25 nM ľudský faktor Va : 5,08 μΙ Va zásobného roztoku (1 mg/mililiter) bol zriedený na konečnú koncentráciu 1200 μΙ testovacím pufrom.

(c) 5 pM ľudský faktor Xa : bol zriedený Xa zásobný roztok (0,281 mg/mililiter) v pomere 1:1 220 000 testovacím pufrom. Pripravené prinajmenšom 1200 μΙ.

31172/H

129

Jednotlivé ekvivalentné objemy (1100 μΙ) každého komponentu boli spojené v poradí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podiel sa ponechal stáť pri teplote okolia počas 5 až 10 minút a potom bol okamžite použitý alebo bol tento podiel uchovávaný na ľade (pred použitím bola teplota upravená na teplotu okolia).

2) 6 μΜ ľudský protrombín (Fll) : zriedené 124 μΙ Fll zásobného roztoku (4,85 mg/mililiter) na konečnú koncentráciu 1400 μΙ testovacím pufrom.

3) 20 mM EDTA (testovací pufor: 0,8 mililitrov 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitrov testovacieho pufru.

4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufor : 0,44 mililitrov SPTH zásobného roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitrov 20 mM EDTA/zásobný pufor.

5) Testované zlúčeniny (zlúčeniny podľa predmetného vynálezu):

Pripravené boli zásobné roztoky (5X) z 10 mM zásobného roztoku (DMSO) a rad zriedených roztokov 1:3. Zlúčeniny boli testované pri 6 koncentráciách dvakrát.

Podmienky testu a postup :

Protrombinázová reakcia bola uskutočnená vo finálnej 50 μΙ zmesi obsahujúcej PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ ľudského

faktora II a premenlivou koncentráciou testovaných zlúčenín (5 μΜ až 0,021 μΜ alebo nižší koncentračný rozsah). Táto reakcia bola naštartovaná prídavkom PTázy a reakčná zmes bola inkubovaná počas 6 minút pri teplote okolia. Reakcia bola potom zastavená prídavkom EDTA/pufru na konečnú koncentráciu 10 mM. Aktivita trombínu (produkt) bola meraná v prítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH ako substrátu pri 405 nm počas 5 minút (10-sekundové intervaly) pri teplote okolia pomocou THEROmax microplate reader. Reakcie boli uskutočnené na 96-zachytávacích mikrotitračných platničkách.

V prvom stupni tohto tetu bolo 10 μΙ zriedenej testovanej zlúčeniny (5X) alebo pufru pridané na platničky, čo bolo uskutočnené dvojmo. Potom bolo 10

31172/H

130 μΙ protrombínu (hFII) (5X) pridané do každej záchytky. Ďalších 30 μΙ PTázy bolo pridané do každej záchytky, načo bolo uskutočnené miešanie počas asi 30 sekúnd. Tieto platničky boli potom inkubované pri teplote okolia počas 6 minút.

V nasledujúcom stupni bolo 50 μΙ 20 mM EDTA (v testovacom pufri) pridané do každej záchytky na zastavenie reakcie. Výsledné roztoky boli potom miešané počas asi 10 sekúnd. Potom bolo 100 μΙ 0,2 mM spectrozyme pridané do každej záchytky. Rýchlosť trombínovej reakcie bola potom meraná pri 405 nm počas 5 minút (v 10 sekundových intervaloch) pomocou Molecular Devices microplate reader.

Vyhodnotenie:

Rýchlosť trombínovej reakcie bola vyjadrená ako mOD/minútu, pričom bolo použité OD odpočtov behom päťminútovej reakcie. Hodnoty IC₅₀ boli vypočítané pomocou vhodného programu z log-logitovej krivky.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu prejavovali schopnosť inhibovať trombinázu pri testovaní týmto hore opísaným testom.

Príklad 10

In vivo test

V nasledujúcom teste bola demonštrovaná schopnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu pôsobiť ako antikoagulačné látky.

Podľa tohto testu sa použili samčekovia krýs (s hmotnosťou 250 až 330 gramov), ktorí boli anestetizovaní pentobarbitálom sodným (90 miligramov/kilogram i.p.) a pripravené na uskutočnenie chirurgického zákroku. Ľavá krčná tepna bola kanylovaná na meranie krvného tlaku a rovnako na odoberanie krvných vzoriek na monitorovanie meniacej sa zrážanlivosti (protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastinový interval (aPTT)). Chvostová žila bola kanylovaná na účely aplikovania testovaných zlúčenín (to znamená zlúčenín podľa predmetného vynálezu a štandardných

31172/H

131

zlúčenín) a tromboplastinové infúzie. Potom bolo otvorené brucho strednou incíziou, načo bola oddelená abdominálna vena cava vo vzdialenosti 2 až 3 centimetre od renálnej žily. Všetky žilné rozvetvenia v tomto 2 až 3 centimetrovom segmente abdominálnej veny cava boli podviazané. Po uskutočnení všetkých týchto chirurgických zákrokov boli zvieratá stabilizované pred uskutočnením experimentov. Testované zlúčeniny boli podávané vo forme intravenózneho bolusu (t=0). Po troch minútach (t=3) sa začala päťminútová infúzia tromboplastínu. Po dvoch minútach infúzie (t=5) bola abdominálna vena cava podviazaná na obidvoch koncoch, proximálnom a distálnom. Cieva bola ponechaná počas 60 minút, načo boli odrezaná, ďalej v nej bola vyrezaná štrbina a zrazenina (ak sa tu vyskytovala) bola opatrne odstránená a odvážená. Štatistická analýza výsledkov bola uskutočnená za použitia testu „Wilcoxinmatched-pairs signed rank test“ (Wilcoxinového sériového testu so značnými vzájomne zodpovedajúcimi pármi).

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu na uskutočnenie tohto testu demonštrovali schopnosť zrážať krv.

Predmetný vynález bol opísaný v hore uvedenom texte za použitia špecifických uskutočnení, pravdaže je treba zdôrazniť, že pre odborníkov pracujúcich v danom odbore nebude problémom uskutočniť v rámci tohto vynálezu ďalšie zmeny a ekvivalentné riešenia bez toho, aby sa išlo za rámec chápania tohto vynálezu. Okrem toho je potrebné uviesť, že ďalšie mnohé modifikácie a ekvivalentné riešenia, ktorými je možné nahradiť uvedené špecifické uskutočnenia, je možné uskutočniť v rámci rozsahu predmetného vynálezu bez toho, aby tým bol pozmenený rozsah vynálezu a jeho chápanie. Ďalej je potrebné uviesť, že je možné v rámci vynálezu uskutočniť mnohé modifikácie tak, aby sa dané riešenie prispôsobilo danej konkrétnej situácii, použitým materiálom, zloženiu jednotlivých materiálov, postupu, jednotlivým stupňom alebo stupňu postupu, aspektom a rozsahu a chápaniu daného vynálezu. Všetky tieto modifikácie spadajú do rámca a rozsahu predmetného vynálezu a nasledujúcich patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II):

v ktorých :

A znamená -O-, -N(R⁵)- alebo -S(O)_n- (kde n je 0, 1 alebo 2),

Z a Z navzájom na sebe nezávisle znamenajú -0-, -N(R )- alebo -OCH₂-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)-OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁹ alebo skupinu -N(H)S(O)₂R¹¹,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR¹¹, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)S(O)2R¹¹ alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³ znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, kyanoskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)(R⁹), -CH(OH)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸,

-N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú

31172/H

133 alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2,)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonýlovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonýlovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), -C(R⁸)(OR⁸)C(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2, -C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)2R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OS(O)2OR⁸, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)_2i-R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹,

31172/H

134

-R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸' -R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-SC(S)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(0)2R¹¹, -R¹⁰-S(O)OR⁸, -R¹⁰-S(O)2OR⁸, -R¹⁰-S(O)₂N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O) (NR⁸)R⁹;

alebo R⁶ znamená arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylakylovú skupinu (v ktorej heterocyklylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinu, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2),

31172/H

135 alebo R⁶ znamená adamantylalkylovú skupinu (v ktorej adamantylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR , -SR , -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2),

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou,

31172/H

136 monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:

A znamená -O- alebo skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -0-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)S(O)₂R¹¹ alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³ znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1.2) -imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1.2) -imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,

-R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -r¹⁰or⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)2R¹¹, alebo R⁶ znamená arylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸),

31172/H

137 alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), ⁷ alebo R⁶ znamená heterocyklylalkylovú skupinu (v ktorej heterocyklylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸),

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou),

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou).
3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:

A znamená skupinu -N(R⁵)-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -031172/H

138

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), /

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,

-R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -r¹⁰or⁸, -R¹⁰-OP(0)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)2R¹¹, alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.

31172/H

139
4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej:

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-imidazolylovú skupinu (pripadne substituovanú metylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú metylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R^{1 1}, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -r¹⁰or⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)2R¹¹, alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu a hydroxyskupinu), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a ₍ i

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej:

A znamená skupinu -N(H)-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -0-,

31172/H

140

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2,

R³ znamená skupinu -C(O)N(CHs)2, a R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú atóm vodíka.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) , konkrétne 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimetylaminokarbonyl)- fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.
7. Zlúčenina podľa nároku 5, vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (II) , konkrétne 2-(3-dimetylaminokarbonylfenoxy)-4-(2-hydroxy-5-amidino- fenoxy)-1,7-dihydro-6(5H)-pteridinón.
8. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:

A znamená skupinu -0-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -0-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu

31172/H

141

-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(0)OR⁹)2,

-R^1o-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)₂R¹¹, alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu a skupinu -OR⁸), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej:

R¹ znamená skupinu -OR⁸,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú metylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú metylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu

-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(0)OR⁹)₂,

-R^1o-N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R^{1 1},

31172/H

142

-R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-OP(0)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸ alebo -R¹⁰-S(O)2R¹¹, alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu a hydroxyskupinu), alebo R⁶ znamená imidazolylalkylovú skupinu alebo indolylalkylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej:

A znamená skupinu -0-,

Z¹ a Z² obidva znamenajú -0-,

R¹ znamená hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu -C(NH)NH₂,

R³ znamená skupinu -C(O)N(CH₃)₂, a R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú atóm vodíka.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), konkrétne 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-4-(3-(dimetylaminokarbonyl)fenoxy)-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazín-6(7H)-ón.

31172/H

143
12. Farmaceutický prostriedok vhodný na liečenie ľudí trpiacich stavom ochorenia charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačujúci sa tým, že tento prostriedok obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vybranej zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II):

v ktorých :

A znamená -O-, -N(R⁵)- alebo -S(O)_n- (kde n je 0, 1 alebo 2),

Z¹ a Z² navzájom na sebe nezávisle znamenajú -0-, -N(R⁵)- alebo -OCH₂-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, N(R⁸)C(O)R⁹ alebo skupinu -N(H)S(O)₂R¹¹,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR⁸, .C(NH)N(H)C(O)OR¹¹, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, - C(NH)N(H)S(O)2R¹¹ alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³ znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, kyanoskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)(R⁹), -CH(OH)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú

31172/H

144 alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2,)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), -C(R⁸)(OR⁸)C(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2i -C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)2R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(0)OR⁸, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OS(O)2OR⁸, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)₂, -R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹,

31172/H

145

-R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸· -R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸) (N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-SC(S)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)2R¹¹, -R¹⁰-S(O)OR⁸, -R¹⁰-S(O)2OR⁸, -R¹⁰-S(O)₂N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O) (NR⁸)R⁹;

alebo R⁶ znamená arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylakylovú skupinu (v ktorej heterocyklylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹,

-C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2),

31172/H

146 alebo R⁶ znamená adamantylalkylovú skupinu (v ktorej adamantylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, ô 8 halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR , -SR , -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2),

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou,

31172/H

147 monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
13. Spôsob liečenia ľudí, ktorí trpia stavom ochorenia charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačujúci sa tým, že tento postup zahrňuje podanie ľudskému organizmu, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vybranej zo skupiny zahrňujúcej nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II):

(H)

31172/H

148 v ktorých :

A znamená -O-, -N(R⁵)- alebo -S(O)_n- (kde n je 0, 1 alebo 2),

Z¹ a Z² navzájom na sebe nezávisle znamenajú -0-, -N(R⁵)- alebo -OCH2-,

R¹ a R⁴ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, N(R⁸)C(O)R⁹ alebo skupinu -N(H)S(O)₂R¹¹,

R² znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(NH)N(H)C(O)OR¹¹, -C(NH)N(H)C(O)R⁸, -C(NH)N(H)S(O)2R¹¹ alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸,

R³ znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, kyanoskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)(R⁹), -CH(OH)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2,)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),

31172/H

149

R⁵ každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -C(O)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), -C(R⁸)(OR⁸)C(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)2, -C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸. -R¹⁰-C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)2R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R^1o-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-N(R⁸)S(O)R⁹, -R¹⁰OR⁸, -R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OS(O)2OR⁸, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-P(O)(OR⁸)2, -R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸, -R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, -R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹, -R^1o-SC(S)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)2R¹¹,

31172/H

150

-R¹⁰-S(O)OR⁸, -R¹⁰-S(O)2OR⁸, -R¹⁰-S(O)2N(R⁸)R⁹,

-R¹⁰-S(O) (NR⁸)R⁹ _; alebo R⁶ znamená arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená heterocyklylakylovú skupinu (v ktorej heterocyklylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R^s)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinu, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2), alebo R⁶ znamená adamantylalkylovú skupinu (v ktorej adamantylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR⁸, -SR⁸, -C(O)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)2OR⁸ a -OP(O)OR⁸)2),

31172/H

151

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R¹⁰ znamená alkylénovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.