ES2835717T3 - Formas sólidas de un modulador de receptor de tipo Toll - Google Patents

Formas sólidas de un modulador de receptor de tipo Toll Download PDF

Info

Publication number
ES2835717T3
ES2835717T3 ES15777760T ES15777760T ES2835717T3 ES 2835717 T3 ES2835717 T3 ES 2835717T3 ES 15777760 T ES15777760 T ES 15777760T ES 15777760 T ES15777760 T ES 15777760T ES 2835717 T3 ES2835717 T3 ES 2835717T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
inhibitors
degrees
xrpd
modulators
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15777760T
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia Andres
Brandon Brown
Krista Diaz
Yoo Kim
Paul Roethle
Fang Wang
Valeriya Smolenskaya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2835717T3 publication Critical patent/ES2835717T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Una forma cristalina del Compuesto I que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más picos en 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 2θ (± 0,2 grados 2θ), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKα1.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de un modulador de receptor de tipo Toll
ANTECEDENTES
[0001] La presente descripción se refiere en general a formas sólidas cristalinas del compuesto antiviral 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetilo)bencilo)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona, procesos de elaboración de las formas y sus métodos terapéuticos de uso.
[0002] El sistema inmune innato proporciona el cuerpo con una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. En una respuesta inmune innata, un patógeno invasor es reconocido por un receptor codificado en la línea germinal, cuya activación inicia una cascada de señalización que conduce a la inducción de la expresión de citocinas. Los receptores del sistema inmunológico innato tienen una amplia especificidad, reconociendo estructuras moleculares que están altamente conservadas entre diferentes patógenos. Una familia de estos receptores se conoce como receptores tipo Toll (TLR), debido a su homología con los receptores que se identificaron y nombraron por primera vez en Drosophila, y están presentes en células como macrófagos, células dendríticas y células epiteliales.
[0003] Hay por lo menos diez TLRs diferentes en mamíferos. Se han identificado ligandos y cascadas de señalización correspondientes para algunos de estos receptores. Por ejemplo, TLR2 es activado por la lipoproteína de bacterias (p. ej., E. coli), TLR3 es activado por ARN bicatenario, TLR4 es activado por lipopolisacárido (es decir, LPS o endotoxina) de bacterias Gram-negativas (p. ej., Salmonella y E. coli O157: H7), TLR5 es activado por flagelina de bacterias móviles (p. ej., Listeria), TLR 7 reconoce y responde a imiquimod y TLR9 es activado por secuencias CpG no metiladas de ADN patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores conduce a la activación del factor de transcripción NF-kB, y otras moléculas de señalización que están involucradas en la regulación de la expresión de genes de citocinas, incluidos los que codifican el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina-1 (IL-1) y ciertas quimiocinas. Los agonistas de t LR-7 son inmunoestimulantes e inducen la producción de interferón-a endógeno in vivo.
[0004] Hay una serie de enfermedades, trastornos, y condiciones relacionadas con TLRs tales que las terapias que utilizan un TLR agonista se cree prometedor, incluyendo pero no limitado a, melanoma, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, hepatocelular carcinoma, carcinoma de células basales, carcinoma celular renal, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática e infecciones virales tales como VHB, virus Flaviviridae, VHC, VPH, RSV, SARS, VIH o influenza.
[0005] El tratamiento de infecciones de virus Flaviviridae con agonistas de TLR está particularmente prometedor. Los virus de la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Si bien los pestivirus causan muchas enfermedades animales de importancia económica, como el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus de la peste porcina clásica (CSFV, cólera porcina) y la enfermedad fronteriza de las ovejas (BDV), su importancia en la enfermedad humana está menos caracterizada (Moennig, V., y col., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas como el dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en humanos. Otras infecciones virales importantes causadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus de la encefalitis japonesa (JEV) del virus del Nilo Occidental (WNV), el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Junjin, la encefalitis del valle de Murray, la encefalitis de St Louis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones de la familia de virus Flaviviridae causan una mortalidad, morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones por virus Flaviviridae.
[0006] El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática en todo el mundo crónica (Boyer, N. et al J Hepatol. 32: 98-112, 2000) por lo que un enfoque importante de la investigación actual antiviral se dirige hacia la desarrollo de métodos mejorados de tratamiento de infecciones crónicas por VHC en humanos (Di Besceglie, AM y Bacon, BR, Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, CP, et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro,2007, 5 (6), 453-463). Bymock et al. Revisaron varios tratamientos contra el VHC. en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 2; 79 - 95 (2000). Actualmente, existen varios compuestos antivirales, ribavirina, un análogo de nucleósido, interferón alfa (a) (IFN) y sofosbuvir, otro análogo de nucleósido, que se utilizan para el tratamiento de infecciones crónicas por VHC en humanos. La ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN viral, tiene una toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. Se ha informado que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) pero menos de la mitad de los pacientes que recibieron este tratamiento muestran un beneficio persistente.
[0007] El VHC es reconocido por mecanismos innatos de detección de virus que inducen una respuesta rápida de IFN (Dustin, et al., Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 71-99). Es probable que las fuentes del IFN sean, al menos, los hepatocitos infectados y particularmente las células dendríticas plasmocitoides (pDC) que expresan en gran medida los receptores TLR 7 y secretan grandes cantidades de IFN. Horsmans y col. (Hepatology, 2005, 42, 724-731), demostró que un tratamiento de 7 días una vez al día con el agonista de TLR 7 isatoribina reduce las concentraciones de virus en plasma en pacientes infectados por el VHC. Lee y otros (Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 2006, 103, 1828­ 1833), demostraron que la estimulación de TLR 7 puede inducir inmunidad al VHC mediante mecanismos tanto de IFN como independientes de IFN. Estos investigadores también revelaron que TLR 7 se expresa tanto en hepatocitos normales como en hepatocitos infectados por VHC. Estos resultados combinados apoyan la conclusión de que la estimulación de los receptores de TLR 7, por ejemplo mediante la administración de un agonista de TLR 7, es un mecanismo viable para tratar eficazmente las infecciones naturales por VHC. Dada la necesidad de tratamientos más eficaces para las infecciones por VHC, existe la necesidad de desarrollar agonistas de TLR 7 seguros y terapéuticamente eficaces.
[0008] Del mismo modo, a pesar de la existencia de vacunas eficaces, virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo un importante problema de salud público en todo el mundo con 400 millones de portadores crónicos. Estos pacientes infectados están expuestos a un riesgo de desarrollar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (Lee, WM 1997, N. Eng. J. Med., 337, 1733-1745). Actualmente, se cree que hay aproximadamente 1,25 millones de portadores de hepatitis B crónica solo en los Estados Unidos, con 200.000 personas infectadas cada año por contacto con sangre o fluidos corporales.
[0009] El virus de la hepatitis B es segundo al tabaco como causa de cáncer humano. Se desconoce el mecanismo por el cual el VHB induce cáncer, aunque se postula que puede desencadenar directamente el desarrollo del tumor o desencadenar indirectamente el desarrollo del tumor a través de la inflamación crónica, la cirrosis y la regeneración celular asociada con la infección.
[0010] El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo. Después de un período de incubación de dos a seis meses en donde el huésped no se da cuenta de la infección, la infección por el VHB puede provocar hepatitis aguda y daño hepático, que causa dolor abdominal, ictericia y niveles elevados de ciertas enzimas en la sangre. El VHB puede causar hepatitis fulminante, una forma de la enfermedad rápidamente progresiva, a menudo fatal, en donde se destruyen secciones masivas del hígado. Los pacientes suelen recuperarse de una hepatitis viral aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten niveles elevados de antígeno viral en la sangre durante un período prolongado o indefinido, lo que provoca una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden provocar hepatitis crónica persistente. Los pacientes infectados por el VHB crónico persistente son más comunes en los países en desarrollo. A mediados de 1991, había aproximadamente 225 millones de portadores crónicos del VHB solo en Asia, y en todo el mundo, casi 300 millones de portadores. La hepatitis crónica persistente puede causar fatiga, cirrosis del hígado y carcinoma hepatocelular, un cáncer primario de hígado.
[0011] En los países industrializados occidentales, los grupos de alto riesgo para la infección por VHB incluyen aquellos en contacto con portadores del VHB o sus muestras de sangre. La epidemiología del VHB es de hecho muy similar a la del VIH, lo que explica por qué la infección por VHB es común entre los pacientes con SIDA o infecciones asociadas al VIH. Sin embargo, el VHB es más contagioso que el VIH. Para aliviar el sufrimiento y prolongar la vida de los huéspedes infectados, se siguen buscando nuevos compuestos y métodos para tratar el SIDA y atacar el virus del VIH.
[0012] El compuesto 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetilo)bencilo)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona, designado aquí como Compuesto I, como se describió por ejemplo en WO 2010/077613, USPN 8,367,670, WO 2012/087596 y Roethle et al. (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 56, núm. 18, 2013, páginas 7324-7333), se ha informado que es un inhibidor del receptor 7 de tipo Toll. Además, el Compuesto I está siendo investigado para su uso en el tratamiento del VHB y el VIH. Sin embargo, el Compuesto I no se conocía previamente en forma cristalina.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0013] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina de Compuesto I que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0001
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se realiza utilizando radiación CuKa1 (Forma I).
[0014] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de preparación de una Forma I cristalina del Compuesto I, que comprende: formar una mezcla que comprende el compuesto I, y un disolvente que comprende un C1-C3 alcohol y diclorometano, y evaporar el disolvente, formando de este modo la Forma I cristalina del Compuesto I.
[0015] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina por encima de Compuesto I, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0016] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona la forma cristalina anteriormente, para el uso en el tratamiento de una infección de hepatitis B.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0017]
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo dla Forma I del Compuesto I.
La Figura 2 muestra una tabla de rayos X picos de difracción de polvo de la Forma I del Compuesto I.
La Figura 3 muestra un gráfico de calorimetría de barrido diferencial de la Forma I del Compuesto I que muestra endotermas a aproximadamente 133°C, aproximadamente 170°C y aproximadamente 273°C.
La Figura 4 muestra un gráfico XRPD de temperatura variable de la Forma I del Compuesto I que se convierte en la Forma III a aproximadamente 138°C.
La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma I del Compuesto II.
La Figura 6 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma I del Compuesto II.
La Figura 7 muestra un gráfico de calorimetría de barrido diferencial de la Forma I del Compuesto II que muestra endotermas a aproximadamente 98°C, aproximadamente 253°C y aproximadamente 274°C.
La Figura 8 muestra un gráfico XRPD de temperatura variable de la Forma II del Compuesto I que se convierte en la Forma IV a aproximadamente 110°C, y luego vuelve a la Forma II al enfriarse a aproximadamente 25°C.
La Figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma I del Compuesto III.
La Figura 10 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma I del Compuesto III.
La Figura 11 muestra un gráfico de calorimetría de barrido diferencial de la Forma I del Compuesto III que muestra endotermas a aproximadamente 181 y aproximadamente 271°C.
La Figura 12 muestra un gráfico XRPD de temperatura variable de la Forma I del Compuesto III desde aproximadamente 150°C hasta aproximadamente 25°C, y ese Compuesto I permanece como Forma III.
La Figura 13 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma I del Compuesto IV.
La Figura 14 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma I del Compuesto IV.
La Figura 15 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de las Formas I, II, III y IV del Compuesto I. La Figura 16 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma V del Compuesto I.
La Figura 17 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma VI del Compuesto I.
La Figura 18 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma VII del Compuesto I.
La Figura 19 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma VIII del Compuesto I.
La Figura 20 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma IX del Compuesto I.
La Figura 21 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma IX del Compuesto I.
La Figura 22 muestra un gráfico de calorimetría de barrido diferencial de la Forma IX del Compuesto I.
La Figura 23 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma X del Compuesto I.
La Figura 24 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma X del Compuesto I.
La Figura 25 muestra un gráfico de calorimetría de barrido diferencial de la Forma X del Compuesto I.
La Figura 26 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma XI del Compuesto I.
La Figura 27 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma XI del Compuesto I.
La Figura 28 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma XII del Compuesto I.
La Figura 29 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma XII del Compuesto I.
La Figura 30 muestra un gráfico de calorimetría de barrido diferencial de la Forma XII del Compuesto I.
La Figura 31 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma XIII del Compuesto I.
La Figura 32 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma XIII del Compuesto I.
La Figura 33 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma XIV del Compuesto I.
La Figura 34 muestra una tabla de picos de difracción de rayos X en polvo de la Forma XIV del Compuesto I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. GENERAL
[0018] El compuesto 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetilo)bencilo)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (Compuesto I) es un potente y selectivo inhibidor de receptor de tipo Toll 7 (TLR-7):
Figure imgf000005_0001
[0019] La presente invención resulta de los sorprendentes descubrimientos de las formas sólidas de Compuesto I, ventajas atribuidas a las formas como se describe en el presente documento, y procesos para hacer las formas sólidas. Los materiales cristalinos son generalmente más estables física y químicamente. La estabilidad superior del material cristalino puede hacerlos más adecuados para ser utilizados en la forma de dosificación final, ya que la vida útil del producto está directamente relacionada con la estabilidad. Un paso de cristalización en el procesamiento de API también significa una oportunidad para mejorar la pureza del fármaco rechazando las impurezas al solvente de procesamiento.
II. DEFINICIONES
[0020] Tal como se utiliza en la presente memoria, las siguientes palabras y frases están destinadas generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.
[0021] "Hidrato" se refiere a un complejo formado por la combinación de compuesto I y agua. El término incluye hidratos tanto estequiométricos como no estequiométricos.
[0022] "Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de compuesto I y un disolvente.
[0023] "Desolvatado" se refiere a una forma del Compuesto I que es un solvato como se describe aquí, y de la que las moléculas de disolvente se han eliminado parcial o completamente. Las técnicas de desolvatación para producir formas desolvatadas incluyen, sin limitación, la exposición de una Forma del Compuesto I (solvato) al vacío, someter el solvato a temperatura elevada, exponer el solvato a una corriente de gas, como aire o nitrógeno, o cualquier combinación de los mismos. Por tanto, una forma de Compuesto I desolvatada puede ser anhidra, es decir, completamente sin moléculas de disolvente, o parcialmente solvatada en donde las moléculas de disolvente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
[0024] "Alcohol" se refiere a un disolvente que tiene un grupo hidroxi. Los alcoholes representativos pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, tal como C1-C6 , y cualquier número adecuado de grupos hidroxi, tal como 1-3. Alcoholes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, n-propanol, /-propanol, etc.
[0025] "Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para el tratamiento efecto, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración y similares, lo que puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica.
[0026] "Sustancialmente libre de otras formas cristalinas de Compuesto I" se refiere a una forma cristalina de Compuesto I que contiene menos de 10% de otras formas cristalinas del Compuesto I. Por ejemplo, sustancialmente libre puede referirse a una forma cristalina del Compuesto I que contiene menos del 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 % de otras formas cristalinas del Compuesto I. Preferiblemente, sustancialmente libre se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que contiene menos del 5% de otras formas cristalinas del Compuesto I. Preferiblemente, sustancialmente libre se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que contiene menos del 1% de otras formas cristalinas del Compuesto I.
III. FORMAS SÓLIDAS DE COMPUESTO I
[0027] La presente invención proporciona formas sólidas de 4-amino-2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetilo)bencilo)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (Compuesto I; véanse las Patentes de Estados Unidos N° 8,367,670 y 8,809,527), que incluyen formas cristalinas y amorfas, así como formas de solvatos e hidratos. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0001
y solvatos o hidratos del mismo.
[0028] El compuesto I puede adoptar una variedad de formas sólidas, que incluyen, pero no se limitan a, la Forma I, la Forma II, la Forma III y la Forma IV. Otras formas incluyen la Forma V, la Forma VI, la Forma VII, la Forma VIII, la Forma IX, la Forma X, la Forma XI, la Forma XII, la Forma XIII y la Forma XIV. El compuesto I puede formar una mezcla de dos o más formas cristalinas, o formar una forma monocristalina sustancialmente libre de otras formas cristalinas.
Forma I
[0029] En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X patrón que tiene picos en 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 y 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación CuK a1, y un gráfico de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que tiene endotermas a aproximadamente 133°C, 170°C y 273°C.
[0030] La Forma I del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco o más picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene al menos cuatro picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón XRPD que tiene al menos cinco picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1.
[0031] La forma I del compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos en 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene al menos seis picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos siete picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón XRPD que tiene al menos ocho picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos nueve picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación CuKa1.
[0032] En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por una placa de rayos X de difracción de polvo (XRPD) que tiene tres o más picos en 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 22,3, 23,9 o 26,0 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD con picos a 5,8, 11,4, y 11,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se realiza utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende además uno o más picos a 17,7, 22,3, 23,9 o 26,0 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende además dos o más picos a 17,7, 22,3, 23,9 o 26,0 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que comprende además tres o más picos a 17,7, 22,3, 23,9 o 26,0 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se elabora usando radiación CuKa1.
[0033] En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,8, 11,6, 22,3, y 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,8, 11,6, 17,7, 22,3, 23,9, 26,0 y 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene picos a 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 y 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0034] En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 y 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón de XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 1. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma II, Forma III y Forma IV. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I también puede estar sustancialmente libre de Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
[0035] La Forma I del Compuesto I se puede caracterizar por un gráfico de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que tiene al menos una o más endotermas a aproximadamente 133°C, aproximadamente 170°C o aproximadamente 273°C. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por uno o más endotermos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 133, 170, o aproximadamente 273°C. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por uno o más endotermos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 133°C o aproximadamente 170°C. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por endotermos de DSC a aproximadamente 133°C y aproximadamente 170°C. En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por uno o más endotermos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 133, 170 y aproximadamente 273°C.
[0036] En algunas realizaciones, la Forma I cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 y 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1 y uno o más endotermos de DSC a aproximadamente 133°C y aproximadamente 170°C.
Forma II
[0037] La Forma II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene al menos tres, cuatro, cinco o más picos 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene al menos tres picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene al menos cuatro picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene al menos cinco picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1.
[0038] La forma II del compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de XRPD que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene al menos seis picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón XRPD que tiene al menos siete picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene al menos ocho picos de a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene al menos nueve picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1.
[0039] En algunas realizaciones, la forma cristalina II del compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que tiene tres o más picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene picos a 4,6, 18,3, 19,9, 22,4 y 25,5 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se prepara usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende además uno o más picos a 9,2, 15,8, 17,8, 19,2 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende además dos o más picos a 9,2, 15,8, 17,8, 19,2 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende además tres o más picos a 9,2, 15,8, 17,8, 19,2 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende además cuatro o más picos a 9,2, 15,8, 17,8, 19,2 o 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1.
[0040] En algunas realizaciones, la forma cristalina II del compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 y 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 5. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma III y Forma IV. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I también puede estar sustancialmente libre de Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
[0041] La Forma II del Compuesto I se puede caracterizar por un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene al menos una o más endotermas a aproximadamente 98, aproximadamente 253°C o aproximadamente 273°C. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por uno o más endotermos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 98, 253 o aproximadamente 273°C. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por uno o más endotermos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 98 o aproximadamente 253°C. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por endotermos de DSC a aproximadamente 98°C y aproximadamente 253°C. En algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto I puede caracterizarse por uno o más endotermos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 98, 253 y aproximadamente 273°C.
[0042] En algunas realizaciones, la forma cristalina II del compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 y 29,1 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1 y endotermos DSC a aproximadamente 98 y aproximadamente 253°C.
Forma III
[0043] La forma III del compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco o más picos a 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos en 5,0, 10.1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos en 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22.0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0044] La Forma III del compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos a 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción (XRPD) de polvo de rayos X que tiene al menos siete picos en 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 5,0, 10,1, 15.2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos en 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22.0, 23,9, 25,2 o 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0045] En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos a 5,0, 10,1, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9 o 25,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 5,0, 21,5 y 22,0 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a 10,1, 16,9, 20,3, 23,9 o 25,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además dos o más picos a 10,1, 16,9, 20,3, 23,9 o 25,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además tres o más picos a 10,1, 16,9, 20,3, 23,9 o 25,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además cuatro o más picos a 10,1, 16,9, 20,3, 23,9 o 25,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0046] En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 y 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 9. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II y Forma IV. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I también puede estar sustancialmente libre de Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
[0047] La Forma III del Compuesto I puede caracterizarse por un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene al menos una o más endotermos a aproximadamente 181 °C o aproximadamente 272°C. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 181 °C o aproximadamente 272°C. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 181 °C. En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endotérmica a aproximadamente 181 °C y aproximadamente 272°C.
[0048] En algunas realizaciones, la Forma III cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 y 29,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1 y un endotermo DSC a aproximadamente 181°C.
Forma IV
[0049] La forma IV del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco o más picos en 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8 o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 4,1,8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos en 4,1, 8.8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1,21,4, 23,8, o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos en 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21.1.21.4, 23,8, o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1.
[0050] La Forma IV del Compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos a 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8 o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 4,1,8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1,21,4, 23,8, o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos siete picos en 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8 o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 4,1, 8,8, 16.8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos en 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21.1.21.4, 23,8, o 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1.
[0051] En algunas realizaciones, la forma cristalina IV del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos a 4,1, 18,1, 18,7, 23,8, y 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a 8,8, 16,8, 19,7, 21,1 o 21,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD es fabricado con radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además dos o más picos a 8,8, 16,8, 19,7, 21,1 o 21,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD es fabricado con radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además tres o más picos a 8,8, 16,8, 19,7, 21,1 o 21,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD es fabricado con radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además cuatro o más picos a 8,8, 16,8, 19,7, 21,1 o 21,4 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD es fabricado con radiación de CuKa1.
[0052] En algunas realizaciones, la forma cristalina IV del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, y 26,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 13. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II y Forma III. En algunas realizaciones, la Forma IV cristalina del Compuesto I también puede estar sustancialmente libre de Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
Formas V a VIII
[0053] La Forma V del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 16. La Forma V puede ser cualquier forma de solvato o hidrato adecuado. En algunas realizaciones, la Forma V del Compuesto I puede ser un solvato con hexafluoroisopropanol.
[0054] La Forma VI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 17. La Forma VI puede ser cualquier forma de solvato o hidrato adecuado.
[0055] La Forma VII del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 18. La Forma VII puede ser cualquier forma de solvato o hidrato adecuado. En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I puede ser un solvato con trifluoroetanol.
[0056] La Forma VIII del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 19. La Forma VIII puede ser cualquier forma de solvato o hidrato adecuado, tal como un hemihidrato.
[0057] En algunas realizaciones, la forma cristalina V del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de la Forma I, la Forma II, la Forma III, la Forma IV, la Forma VI, la Forma VII, la Forma VIII, la Forma IX, la Forma X, la Forma XI, la Forma XII, la Forma XIII y la Forma XIV. En algunas realizaciones, la Forma VI cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV. En algunas realizaciones, la Forma VII cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV. En algunas realizaciones, la Forma VIII cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
Forma IX
[0058] La Forma IX del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco o más picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina IX del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20.0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1.
[0059] La Forma IX del Compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRp D) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24.9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos siete picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 5,3, 9,8, 13.1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos en 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20.0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0060] En algunas realizaciones, la forma cristalina IX del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos a 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 5,3, 9,8 y 15,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina IX del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina IX del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además dos o más picos a 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24.9 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además tres o más picos a 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina IX del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además cuatro o más picos a 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina IX del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además cinco o más picos a 13,1, 17.0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además seis o más picos a 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 o 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1.
[0061] En algunas realizaciones, la Forma cristalina IX del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 y 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 20. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma cristalina IX del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
[0062] La Forma IX del Compuesto I se puede caracterizar por un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene al menos una o más endotermas a aproximadamente 57, 101, 141, 173 o aproximadamente 266°C. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endotérmica a aproximadamente 57, 101, 141, 173 o aproximadamente 266°C. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endotérmica a aproximadamente 141 o aproximadamente 173°C. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endotérmica a aproximadamente 141 y aproximadamente 173°C. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 173 y aproximadamente 266°C. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endotérmica a aproximadamente 173°C. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 57, 101, 141, 173 y aproximadamente 266°C.
[0063] En algunas realizaciones, la forma cristalina IX del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 y 24,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1, y un endotermo DSC a aproximadamente 173°C.
[0064] La forma cristalina IX del compuesto I también puede tener un solvato o hidrato. En algunas realizaciones, la Forma IX cristalina del Compuesto I puede ser un hidrato.
Forma X
[0065] La Forma X del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco, o más, picos a 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos en 5,5, 9,4, 10.8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos en 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16.0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1.
[0066] La Forma X del Compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos a 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos siete picos en 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 5,5, 9,4, 10.8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos en 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16.0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1.
[0067] En algunas realizaciones, la forma cristalina X del compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos a 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 5,5, 10,8 y 16,0 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además dos o más picos a 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además tres o más picos a 9,4, 11,9, 12.9, 14,4, 19,0, 21,9 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina X del compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además cuatro o más picos a 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina X de Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además cinco o más picos a 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina X del compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además seis o más picos a 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20 ), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1.
[0068] En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 23. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma XI, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
[0069] La Forma X del Compuesto I se puede caracterizar por un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene al menos una endotermia a aproximadamente 142°C o aproximadamente 274°C. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endotérmica a aproximadamente 142 o aproximadamente 274°C. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 142°C. En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 142 y aproximadamente 274°C.
[0070] En algunas realizaciones, la Forma X cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, y 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se realiza utilizando CuKA1 de radiación, y una endoterma de DSC a aproximadamente 142°C.
Forma XI
[0071] La Forma XI del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco o más picos en 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos a 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos en 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19.5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0072] La Forma XI del Compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos en 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos siete picos a 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos en 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19.5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0073] En algunas realizaciones, la forma cristalina XI del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos a 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la forma cristalina XI del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que tiene picos en 7,7, 17,1 y 19,5 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón XRPD que comprende además dos o más picos a 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además tres o más picos a 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 2 1 ,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0 , 2 grados 2 0 ), donde el XRp D se hace usando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además cuatro o más picos a 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRp D se hace usando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además cinco o más picos a 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además seis o más picos a 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 2 1 ,4, 23,0 o 23,9 grados 20 (± 0 , 2 grados 2 0 ), donde el XRp D se hace usando radiación de CuKa 1.
[0074] En algunas realizaciones, la forma cristalina XI del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 y 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XI cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 26. En algunas realizaciones, la Forma XI cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XII, Forma XIII y Forma XIV.
[0075] La forma cristalina XI del compuesto I también puede tener un solvato o hidrato. En algunas realizaciones, la Forma cristalina XI del Compuesto I puede ser un solvato con hexafluoroisopropanol (HFIPA).
Forma XII
[0076] La Forma XII del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco, o más, picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9 o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1,21,9, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1,21,9 o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20.3, 2 1 ,1 , 21,9, o 25,8 grados 20 (± 0 , 2 grados 2 0 ), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1.
[0077] La Forma XII del Compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos a 6 ,0 , 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 2 1 ,1 , 21,9, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1,21,9, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos siete picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20.3, 21,1, 21,9, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1.
[0078] En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que tiene picos a 20,3, 21,1 y 21,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además al menos uno o más picos en 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además al menos dos o más picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón XRPD que comprende además al menos tres o más picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7 o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón XRPD que comprende además al menos cuatro o más picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7 o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa i. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón XRPD que comprende además al menos cinco o más picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7 o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que comprende además al menos seis o más picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, o 25,8 grados 20 (± 0 , 2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1.
[0079] En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, y 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 28. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XIII y Forma XIV.
[0080] La Forma XII del Compuesto I se puede caracterizar por un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene una endotermia a aproximadamente 94°C, 112°C, 140°C o aproximadamente 174°C. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 94°C, 112°C, 140°C o aproximadamente 174°C. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endoterma a aproximadamente 174°C. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) endotérmica a aproximadamente 94°C, 112°C, 140°C y aproximadamente 174°C.
[0081] En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9 o 25,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1 y un endotermo DSC a aproximadamente 174°C.
[0082] La Forma XII cristalina del Compuesto I también puede tener un solvato o hidrato. En algunas realizaciones, la Forma XII cristalina del Compuesto I puede ser un solvato con trifluoroetanol (TFE).
Forma XIII
[0083] La Forma XIII del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco o más picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 2 0 ,0 , 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 1 6 ,0 , 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 2 0 ,0 , 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0 , 2 grados 2 0 ), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1.
[0084] La Forma XIII del Compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos a 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 2 0 ,0 , 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se realiza utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos siete picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos en 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1.
[0085] En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos a 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 4,6, 9,2, 18,4 y 20,0 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD es fabricado con radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además dos o más picos a 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además tres o más picos a 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 o 26,9 grados 2 0 (± 0 , 2 grados 2 0 ), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además cuatro o más picos a 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además cinco o más picos a 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1.
[0086] En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 o 26,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 31. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma XIII cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII y Forma XIV.
Forma XIV
[0087] La Forma XIV del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres, cuatro, cinco, o más, picos a 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos tres picos en 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cuatro picos a 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos cinco picos a 7,1,9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24.6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0088] La Forma XIV del Compuesto I también se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis, siete, ocho, nueve o más picos en 7,1,9,5, 1 0 ,6 , 14,3, 16,8, 17,6, 2 2 ,0 , 24,6, 24,9 o 26.2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos seis picos en 7,1,9,5, 1 0 ,6 , 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0 , 2 grados 2 0 ), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos siete picos en 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos ocho picos en 7,1, 9,5, 10.6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene al menos nueve picos a 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
[0089] En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD que tiene tres o más picos en 7,1, 9,5, 1 0 ,6 , 14,3, 16,8, 17,6, 2 2 ,0 , 24,6, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0 , 2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 7,1,9,5, 14.3 y 24,6 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD es fabricado con radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el x Rp D se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además dos o más picos a 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además tres o más picos a 1 0 ,6 , 16,8, 17,6, 2 2 ,0 , 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0 , 2 grados 2 0 ), donde el XRp D se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además cuatro o más picos a 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de XRPD que comprende además cinco o más picos a 1 0 ,6 , 16,8, 17,6, 2 2 ,0 , 24,9 o 26,2 grados 2 0 (± 0 , 2 grados 2 0 ), en donde el X r Pd se fabrica utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende además seis o más picos a 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 o 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1.
[0090] En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede ser caracterizada por un patrón de XRPD con picos a 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 y 26,2 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa 1. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede caracterizarse por el patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 28. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede estar sustancialmente libre de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII y Forma XIII.
[0091] La Forma XIV cristalina del Compuesto I también puede tener un solvato o hidrato. En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede ser un solvato con trifluoroetanol (TFE). En algunas realizaciones, la Forma XIV cristalina del Compuesto I puede ser un hidrato.
[0092] Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, incluyendo el compuesto I, también se destina a representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitado a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Varios compuestos isotópicos marcados de la presente divulgación, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0093] La divulgación también incluye el Compuesto I en donde de 1 a "n" hidrógenos unidos a un átomo de carbono es/son sustituidos por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier Compuesto I cuando se administra a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[0094] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades de DMPK mejoradas (metabolismo farmacológico y farmacocinética), relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosis reducidos. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en el Compuesto I.
[0095] La concentración de un isótopo más pesado tal, específicamente deuterio, puede estar definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente deuterio.
IV. MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE FORMAS SÓLIDAS DE COMPUESTO I
[0096] Las formas sólidas de Compuesto I se pueden preparar por una variedad de métodos. Por ejemplo, el Compuesto I puede disolverse en un único sistema de disolvente y dejarse cristalizar. Alternativamente, el Compuesto I puede cristalizarse a partir de un sistema de dos disolventes disolviendo el Compuesto I en un disolvente y luego añadiendo un antidisolvente a la mezcla que hace que cristalice el Compuesto I.
[0097] El disolvente puede ser cualquier disolvente adecuado para formar una solución. Normalmente, el disolvente puede ser un disolvente polar, que en algunas realizaciones es un disolvente prótico. Otros disolventes adecuados incluyen disolventes no polares. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, alcanos tales como heptanos, hexanos, y ciclohexano, éter de petróleo, alcoholes C1-C3 (metanol, etanol, propanol, isopropanol), etilenglicol y polietilenglicol tales como PEG400, alcanoatos tales como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo, acetonitrilo, alcanonas tales como acetona, butanona, metiletilcetona (MEK), metilpropilcetona (MPK) y metilisobutilcetona (MIBK), éteres tales como éter dietílico, metilo-t-butilo éter, tetrahidrofurano, metilo-tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano, aromáticos como benceno y tolueno, disolventes halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilformamida (DMF). Los disolventes adecuados también incluyen, pero no se limitan a, alcoholes C1-C3 halogenados (trifluorometanol, trifluoroetanol (TFE), hexafluoroisopropanol (HFIPA)).
[0098] Los métodos de preparación de formas cristalinas de Compuesto I se pueden realizar bajo cualesquiera condiciones de reacción adecuadas. Por ejemplo, los métodos para preparar las formas cristalinas del Compuesto I pueden realizarse a cualquier temperatura adecuada, tal como, pero sin limitarse a, por debajo de la temperatura ambiente, a temperatura ambiente o por encima de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura puede ser de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, o de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, o de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. En algunas realizaciones, la temperatura puede ser la temperatura de reflujo del disolvente particular utilizado en el método. En otras realizaciones, las formas cristalinas de Compuesto I pueden ser calentadas por encima de aproximadamente 100°C de tal manera que una forma cristalina de Compuesto I forma una segunda forma cristalina de Compuesto I.
[0099] Los métodos de preparación de formas cristalinas de Compuesto I pueden realizarse en cualquier momento adecuado. Por ejemplo, el tiempo puede ser de minutos, horas o días. En algunas realizaciones, el tiempo puede ser de varias horas, como durante la noche. Los métodos para preparar formas cristalinas del Compuesto I también pueden realizarse a cualquier presión adecuada. Por ejemplo, la presión puede estar por debajo de la presión atmosférica, aproximadamente a la presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica.
Forma I
[0100] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar una Forma I cristalina del Compuesto I de la presente invención, incluida la formación de una mezcla del Compuesto I de la presente invención, y un disolvente, en condiciones adecuadas para preparar la Forma I. Se puede utilizar cualquier disolvente adecuado en el método de preparación de la Forma I del Compuesto I. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser al menos uno de entre agua, metanol, etanol, isopropanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, 1,4-dioxano o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser al menos uno de entre metanol, etanol, isopropanol o diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente puede incluir uno de entre metanol, etanol o isopropanol. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser al menos uno de entre metanol, etanol o isopropanol, en combinación con diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser metanol y diclorometano.
[0101] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de preparación de una Forma I cristalina del Compuesto I mediante la formación de una mezcla de Compuesto I, y un disolvente que incluye un alcohol C1-C3 y diclorometano, en condiciones adecuadas para preparar la Forma I. El alcohol C1-C3 puede ser metanol, etanol, propanol o isopropanol. En algunas realizaciones, el disolvente incluye uno de entre metanol, etanol o isopropanol. En algunas realizaciones, el disolvente incluye metanol y diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente incluye etanol y diclorometano. En algunas realizaciones, el disolvente incluye isopropanol y diclorometano.
[0102] Cualquier relación adecuada del metanol y diclorometano se puede utilizar. Por ejemplo, la proporción de metanol y diclorometano puede ser de 10: 1 a aproximadamente 1:10 (volumen/volumen), incluyendo aproximadamente 10:1,9:1,8:1,7:1,6:1,5:1,4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 o aproximadamente 1:10 (volumen/volumen). En algunas realizaciones, la relación de metanol a diclorometano puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5 (volumen/volumen). En algunas realizaciones, la relación de metanol a diclorometano puede ser de aproximadamente 1:2 (volumen/volumen).
[0103] El método de preparación de la Forma I del Compuesto I puede incluir una variedad de otros pasos. Por ejemplo, el solvente se puede evaporar, se puede agregar un cristal de semilla a la mezcla, la mezcla se puede calentar y enfriar una sola vez o repetidamente, etc. En algunas realizaciones, el método para preparar la Forma I del Compuesto I también incluye evaporar el disolvente, formando así la Forma I. En algunas realizaciones, el método de preparación de la Forma I del Compuesto I incluye formar una mezcla de reacción del Compuesto I, metanol y diclorometano, en donde la relación de metanol a diclorometano es 1:2 (volumen/volumen) y eliminando el diclorometano, formando de este modo la Forma I cristalina del Compuesto I.
Forma II
[0104] También se describen métodos para preparar la Forma II del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma II cristalina del Compuesto I formando una mezcla de Compuesto I y cloroformo, en condiciones adecuadas para preparar la Forma II. Las condiciones para preparar la Forma II cristalina del Compuesto I pueden incluir temperatura y presión ambientales durante un período de tiempo de al menos 1 día. El período de tiempo para preparar la Forma II cristalina del Compuesto I también puede ser de al menos 2, 3, 4, 5 o más días. En algunas realizaciones, el método para preparar la Forma II cristalina del Compuesto I puede durar aproximadamente 5 días.
Forma III
[0105] También se describen métodos para preparar la Forma I del Compuesto III. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma III cristalina del Compuesto I calentando una Forma I del Compuesto I a una temperatura de aproximadamente 130°C a aproximadamente 190°C, formando así la Forma III. En algunas realizaciones, el método también incluye enfriar la Forma III a temperatura ambiente.
Forma IV
[0106] También se describen métodos para preparar la Forma IV del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma IV cristalina del Compuesto I calentando una Forma II del Compuesto I a una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 250°C, formando así la Forma IV.
Forma V
[0107] También se describen métodos para preparar la Forma V del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para preparar una Forma cristalina V de Compuesto I mediante la formación de una mezcla de compuesto I y hexafluoroisopropanol, y retirar el hexafluoroisopropanol, en condiciones adecuadas para preparar la Forma V. El hexafluoroisopropanol se puede eliminar en cualquier condición adecuada, como mediante vacío, calentamiento o una combinación de los dos. Alternativamente, la Forma V se puede formar combinando una solución caliente del Compuesto I con agua fría y aislando el sólido posterior.
Forma VI
[0108] También se describen métodos para preparar la Forma VI del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma VI cristalina del Compuesto I formando una mezcla de Compuesto I y trifluoroetanol, y eliminando el trifluoroetanol, en condiciones adecuadas para preparar la Forma VI. El trifluoroetanol se puede eliminar en cualquier condición adecuada, como mediante vacío, calentamiento o una combinación de los dos.
Forma VII
[0109] También se describen métodos para preparar la Forma VII del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma VII cristalina del Compuesto I formando una mezcla de Compuesto I y trifluoroetanol, y eliminando el trifluoroetanol, en condiciones adecuadas para preparar la Forma VII. El trifluoroetanol se puede eliminar en cualquier condición adecuada, como mediante vacío, calentamiento o una combinación de los dos.
Forma VIII
[0110] También se describen métodos para preparar la Forma VIII del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma VIII cristalina del Compuesto I exponiendo la Forma V o la Forma VII del Compuesto I a una atmósfera con una humedad relativa mayor de aproximadamente el 90%, en condiciones adecuadas para preparar la Forma VIII. La humedad relativa puede ser cualquier humedad adecuada, tal como mayor de aproximadamente 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 o mayor que aproximadamente el 99%. En algunas realizaciones, la humedad relativa puede ser superior a aproximadamente el 95%. En algunas realizaciones, la humedad relativa puede ser aproximadamente del 97%.
Forma IX
[0111] También se describen métodos para preparar la Forma IX del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma IX cristalina del Compuesto I formando una mezcla de una Forma I del Compuesto I, agua y trifluoroetanol, en condiciones adecuadas para preparar la Forma IX. Puede usarse cualquier proporción adecuada de trifluoroetanol y agua. Por ejemplo, la relación de trifluoroetanol a agua puede ser de 10:1 a aproximadamente 1:1 (volumen/volumen), incluyendo aproximadamente 10:1,9:1, 8:1,7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 o aproximadamente 1:1 (volumen/volumen). En algunas realizaciones, la relación de trifluoroetanol a agua puede ser de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1 (volumen/volumen). En algunas realizaciones, la relación de trifluoroetanol a agua puede ser de aproximadamente 5:1 (volumen/volumen). Las condiciones para preparar la Forma IX cristalina del Compuesto I pueden incluir temperatura y presión ambientales durante un período de tiempo de al menos 1 día. El período de tiempo para preparar la Forma IX cristalina del Compuesto I también puede ser de al menos 2, 3, 4, 5 o más días. En algunas realizaciones, el método para preparar la Forma IX cristalina del Compuesto I puede durar aproximadamente 5 días.
Forma X
[0112] También se describen métodos para preparar el Compuesto I Forma X. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un método de preparación de una forma cristalina X de Compuesto I mediante la formación de una mezcla de una Forma I del Compuesto I y cloroformo, bajo condiciones adecuadas para preparar la Forma X. Las condiciones adecuadas para preparar la Forma X cristalina del Compuesto I pueden incluir temperatura y presión ambientales.
Forma XI
[0113] También se describen métodos para preparar la Forma XI del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma XI cristalina del Compuesto I formando una mezcla de una Forma I del Compuesto I y hexafluoroisopropanol, en condiciones adecuadas para preparar la Forma XI.
Forma XII
[0114] También se describen métodos para preparar la Forma XII del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma XII cristalina del Compuesto I formando una mezcla de una Forma I del Compuesto I, agua y trifluoroetanol, en condiciones adecuadas para preparar la Forma XII. Puede usarse cualquier proporción adecuada de trifluoroetanol y agua. Por ejemplo, la relación de trifluoroetanol a agua puede ser de 20:1 a aproximadamente 1:1 (volumen/volumen), incluyendo aproximadamente 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 10:1,9:1,8:1,7:1,6:1,5:1,4:1,3:1,2:1 o aproximadamente 1:1 (volumen/volumen). En algunas realizaciones, la relación de trifluoroetanol a agua puede ser de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:1 (volumen/volumen). En algunas realizaciones, la relación de trifluoroetanol a agua puede ser de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 5:1 (volumen/volumen). En algunas realizaciones, la relación de trifluoroetanol a agua puede ser de aproximadamente 10:1 (volumen/volumen).
Forma XIII
[0115] También se describen métodos para preparar la Forma XIII del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma XIII cristalina del Compuesto I enfriando la Forma II del Compuesto I a menos de 0°C, en condiciones adecuadas para preparar la Forma XIII. La Forma II del Compuesto I se puede enfriar a cualquier temperatura adecuada inferior a 0°C, incluidos, entre otros, -5°C, -10, -15,­ 20,-25, -30, -40, - 50, -60 y -70°C. En algunas realizaciones, la Forma II del Compuesto I se puede enfriar a aproximadamente -10°C para preparar la Forma XIII.
Forma XIV
[0116] También se describen métodos para preparar la Forma XIV del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para preparar una Forma XIV cristalina del Compuesto I secando la Forma XII en condiciones adecuadas para preparar la Forma XIV. El secado puede incluir calentar la Forma XII a una temperatura adecuada durante un período de tiempo adecuado, colocar la Forma XII en un entorno de atmósfera reducida, o ambos. Por ejemplo, la Forma XII se puede calentar a una temperatura superior a la temperatura ambiente, como 30°C, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90 o 100°C. Cuando la Forma XII se seca en un ambiente de atmósfera reducida, la atmósfera reducida puede tener cualquier presión adecuada menor que 1 atmósfera, como 0,9 atm, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 atm o menos. En algunas realizaciones, preparar la Forma XIV incluye secar la Forma XII a una presión inferior a 1 atmósfera. En algunas realizaciones, preparar la Forma XIV incluye calentar la Forma XII. En algunas realizaciones, preparar la Forma XIV incluye secar la Forma XII a una presión inferior a 1 atmósfera y calentar la Forma XII a una temperatura de aproximadamente 40°C.
[0117] El método de preparación del Compuesto cristalino I se puede llevar a cabo a temperaturas generalmente de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente. En algunas realizaciones, la temperatura puede ser la temperatura ambiente. Alternativamente, el Compuesto I, o una de las formas cristalinas del Compuesto I, se puede calentar en forma de estado sólido. Por ejemplo, la Forma I del Compuesto I se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 130°C a aproximadamente 200°C, o de aproximadamente 130°C a aproximadamente 150°C. La Forma II del Compuesto I se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 200°C.
[0118] Cuando varios disolventes se utilizan en los métodos de la presente invención, la proporción de disolventes en los anteriores métodos pueden ser cualquier proporción adecuada de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:9, incluyendo aproximadamente 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 y aproximadamente 1:8 por volumen. El intervalo de relaciones de disolvente es preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:9, más preferiblemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:7, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5 en volumen.
[0119] La proporción de Compuesto I a disolvente, puede ser cualquier proporción adecuada para promover la cristalización. Por ejemplo, la relación de Compuesto I a disolvente puede ser de aproximadamente 1:5 (peso/volumen, o p/v) a aproximadamente 1:50 (p/v), incluyendo aproximadamente 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40 y aproximadamente 1:45 (p/v). La relación de Compuesto I a disolvente es preferiblemente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:25 (p/v), más preferiblemente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:15 (p/v).
[0120] La cristalización puede inducirse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante medios mecánicos tales como raspando o frotando la superficie de contacto del recipiente de reacción con, por ejemplo, una varilla de vidrio. Opcionalmente, la solución saturada o sobresaturada puede inocularse con cristales semilla. La mezcla para cristalizar el Compuesto I también puede contener un cristal semilla del Compuesto cristalino I.
[0121] El aislamiento de la forma cristalina deseada se puede lograr eliminando el disolvente y precipitando el disolvente de los cristales. Generalmente esto se lleva a cabo por métodos conocidos, tales como filtración, filtración por succión, decantación o centrifugación. Puede conseguirse un aislamiento adicional al eliminar cualquier exceso de disolvente(s) de la forma cristalina mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica como, por ejemplo, la aplicación de vacío y/o mediante calentamiento.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
[0122] Las formas sólidas del Compuesto I proporcionadas en este documento se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Esta divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, una o más de las formas sólidas del Compuesto I descritas o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo diluyentes y cargas, diluyentes sólidos inertes, incluyendo solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeabilidad, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otros agentes terapéuticos (como se indica en la sección Terapia de Combinación a continuación). Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS Banker & CT Rhodes, Eds).
[0123] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, como se describe en las patentes y solicitudes de patente mencionadas en este documento, incluidas las rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como un inhalante o a través de un impregnados o dispositivo recubierto tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria.
[0124] Un modo de administración es parenteral, particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente divulgación pueden incorporarse para administración por inyección incluyen suspensiones o emulsiones acuosas o oleosas, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente descripción. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
[0125] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto de acuerdo con la presente descripción en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes como se especifica anteriormente, como se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos generales de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo.
[0126] La administración oral es otra vía de administración de los compuestos de acuerdo con la divulgación. La administración puede ser a través de cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico o similares. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento, el ingrediente activo normalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye en un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido (como antes), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0127] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0128] Las composiciones de la descripción se pueden formular de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de Estados Unidos N° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente divulgación en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0129] En algunas realizaciones, las composiciones se formulan en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g de un compuesto descrito en este documento y para la administración parenteral, en algunas realizaciones, de 0,1 a 700 mg de un compuesto descrito aquí. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, edad, peso y respuesta del paciente individual, gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0130] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un producto farmacéutico excipiente para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en igualmente eficaces formas de dosificación unitaria tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
[0131] Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0132] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, en algunas realizaciones por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
[0133] En una realización, esta descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Compuesto I como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, estereoisómero o hidrato del mismo.
VI. MÉTODOS DE USO
[0134] Las formas sólidas del Compuesto I descrito en el presente documento se pueden administrar a un sujeto que padece una infección viral tal como, pero no limitados a, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados conocidos por los expertos en la técnica y como se detalla anteriormente.
[0135] Como se usa en este documento, un "agonista" es una sustancia que estimula su pareja de unión, normalmente un receptor. La estimulación se define en el contexto del ensayo en particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión en este documento que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" de la pareja de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares a las apreciadas por los expertos en la técnica. La estimulación puede definirse con respecto a un aumento en un efecto o función particular que es inducido por la interacción del agonista o agonista parcial con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.
[0136] Como se usa en este documento, un "antagonista" es una sustancia que inhibe su socio, típicamente un receptor de unión. La inhibición se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión en este documento que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" de la pareja de unión particular en circunstancias sustancialmente similares a las apreciadas por los expertos en la técnica. La inhibición se puede definir con respecto a una disminución en un efecto o función particular que es inducida por la interacción del antagonista con un compañero de unión, y puede incluir efectos alostéricos.
[0137] Como se usa en este documento, un "agonista parcial" o un "antagonista parcial" es una sustancia que proporciona un nivel de estimulación o inhibición, respectivamente, a su pareja de unión que no es totalmente o completamente agonista o antagonista, respectivamente. Se reconocerá que la estimulación y, por tanto, la inhibición se define intrínsecamente para cualquier sustancia o categoría de sustancias que se definan como agonistas, antagonistas o agonistas parciales.
[0138] Como se usa en este documento, "actividad intrínseca" o "eficacia" se refiere a alguna medida de efectividad biológica del complejo de pareja de unión. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en donde debe definirse la actividad o eficacia intrínseca dependerá del contexto del complejo asociado de unión (p. ej., receptor/ligando) y de la consideración de una actividad relevante para un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar según el sistema de segundo mensajero particular involucrado. Cuando tales evaluaciones contextualmente específicas sean relevantes, y cómo podrían ser relevantes en el contexto de la presente invención, resultará evidente para un experto en la técnica.
[0139] En la presente memoria, la modulación de un receptor incluye agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial, o agonismo inverso de un receptor.
[0140] Como se apreciará por los expertos en la técnica, cuando el tratamiento de una infección viral tal como VHC, VHB, o el VIH, tal tratamiento puede ser caracterizada en una variedad de maneras y se mide mediante una variedad de puntos finales. Se pretende que el alcance de la presente invención abarque todas estas caracterizaciones.
[0141] En una realización, la forma cristalina reivindicada es para uso en un método para inducir una respuesta inmune frente a múltiples epítopos de una infección viral en un ser humano. La inducción de una respuesta inmune contra la infección viral puede ser evaluada utilizando cualquier técnica que sea conocida por los expertos en la técnica para determinar si se ha producido una respuesta inmune. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente invención incluyen, entre otros, la detección de una disminución en la carga viral o antígeno en el suero de un sujeto, la detección de células T específicas del péptido secretor de IFN-gamma y la detección de niveles elevados de una o más enzimas hepáticas, como alanina transferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST). En una realización, la detección de células T específicas del péptido secretor de IFN-gamma se logra usando un ensayo ELISPOT. Otra realización incluye la reducción de la carga viral asociada con la infección por VHB, incluida una reducción medida por la prueba de PCR.
[0142] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para uso en el tratamiento de una infección viral, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de Compuesto I o una composición farmacéutica de la presente invención.
[0143] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para uso en el tratamiento de una infección viral de la hepatitis B o una infección viral de la hepatitis C. Típicamente, el sujeto humano padece una infección crónica por hepatitis B o una infección crónica por hepatitis C, aunque está dentro del alcance de la presente invención tratar a personas que están infectadas agudamente con VHB o VHC.
[0144] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina de Compuesto I para uso en el tratamiento de una infección viral de la hepatitis B.
[0145] El tratamiento de acuerdo con la presente invención típicamente da como resultado la estimulación de una respuesta inmune contra el VHB o el VHC en un ser humano infectado con el VHB o el VHC, respectivamente, y una reducción consecuente de la carga viral del VHB o el VHC en las personas infectadas. Los ejemplos de respuestas inmunes incluyen la producción de anticuerpos (p. ej., anticuerpos IgG) y/o la producción de citocinas, como los interferones, que modulan la actividad del sistema inmunológico. La respuesta del sistema inmunológico puede ser una respuesta recién inducida o puede reforzar una respuesta inmunitaria existente. En particular, la respuesta del sistema inmunológico puede ser una seroconversión contra uno o más antígenos del VHB o del VHC.
[0146] La carga viral se puede determinar midiendo la cantidad de ADN del VHB o ADN del VHC presente en la sangre. Por ejemplo, el ADN del VHB en suero sanguíneo se puede cuantificar utilizando el ensayo de PCR Roche COBAS Amplicor Monitor (versión 2.0; límite inferior de cuantificación, 300 copias/mL [57 UI/mL]) y el ensayo Quantiplex bDNA (límite inferior de cuantificación, 0,7 MEq/mL; Bayer Diagnostics, anteriormente Chiron Diagnostics, Emeryville, CA). La cantidad de anticuerpos contra antígenos específicos de VHB o VHC (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG)) puede medirse usando técnicas reconocidas en la técnica como inmunoensayos ligados a enzimas y ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas. Por ejemplo, la cantidad de anticuerpos contra antígenos específicos de VHB o VHC se puede medir usando el sistema de inmunoensayo enzimático de micropartículas Abbott AxSYM (Abbott Laboratories, North Chicago, IL).
[0147] El compuesto I puede administrarse por cualquier vía y medio útiles, como por administración oral o parenteral (p. ej., intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto I son de aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, tal como de aproximadamente 0. 0001 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o tales como desde aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, o tal como desde aproximadamente 0,3 pg hasta aproximadamente 30 mg por día, o tal como desde aproximadamente 30 pg hasta aproximadamente 300 pg por día.
[0148] Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto I también son de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis, tal como de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 0,1 mg por dosis a alrededor de 100 mg por dosis, o desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 10 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto I son aproximadamente 1 mg por dosis, o aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto I son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 o aproximadamente 500 mg por dosis. Se puede administrar una dosis única cada hora, diaria o semanalmente. Por ejemplo, se puede administrar una dosis única una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. También se puede administrar una dosis única una vez al mes.
[0149] La frecuencia de dosificación del Compuesto I estará determinada por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos, o más veces, al día. La administración del compuesto I continúa durante el tiempo que sea necesario para tratar la infección por VHB o VHC. Por ejemplo, el Compuesto I se puede administrar a un ser humano infectado con VHB o VHC durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, durante un período de 30 días a 60 días.
[0150] La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante el cual un paciente recibe una dosis diaria de Compuesto I, seguido de un período de varios o más días durante el cual un paciente no recibe una dosis diaria de Compuesto I. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de Compuesto I cada dos días o tres veces por semana. Nuevamente, a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de Compuesto I cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis de Compuesto I, seguido de por un período posterior (p. ej., de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe nuevamente una dosis diaria del Compuesto I. Pueden repetirse períodos alternos de administración del Compuesto 1, seguidos de la no administración del Compuesto I, como clínicamente necesarios para tratar al paciente.
[0151] Como se describe más completamente en el presente documento, las formas cristalinas de Compuesto I pueden administrarse con uno o más agente terapéutico a un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C. El agente o agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar al ser humano infectado al mismo tiempo que la forma cristalina del Compuesto I, o antes o después de la administración de la forma cristalina del Compuesto I. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección viral de hepatitis B, en donde la forma cristalina del Compuesto I se administra de forma simultánea, separada o secuencial con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar una infección viral de hepatitis B.
[0152] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en mejorar un síntoma asociado con una infección por VHB o VHC, en donde el método comprende administrar a un sujeto humano infectado con el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del Compuesto I, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para mejorar un síntoma asociado con la infección por VHB o infección por VHC. Dichos síntomas incluyen la presencia de partículas del virus del VHB (o partículas del virus del VHC) en la sangre, inflamación del hígado, ictericia, dolores musculares, debilidad y cansancio.
[0153] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en un método para reducir la tasa de progresión de una infección viral de la hepatitis B, o una infección por el virus de la hepatitis C, en un ser humano. La tasa de progresión de la infección se puede seguir midiendo la cantidad de partículas del virus del VHB o partículas del virus del VHC en la sangre.
[0154] En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en un método para reducir la carga viral asociada con la infección VHB o VHC.
[0155] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en un método de inducir o potenciar una respuesta inmune contra el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C en un ser humano, en donde una nueva respuesta inmune contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C se induce en el ser humano, o se potencia una respuesta inmune preexistente contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C en el ser humano. La seroconversión con respecto al VHB o al VHC puede inducirse en el ser humano. Los ejemplos de respuestas inmunes incluyen la producción de anticuerpos, tales como moléculas de anticuerpos IgG y/o la producción de moléculas de citoquinas que modulan la actividad de uno o más componentes del sistema inmunológico humano.
[0156] La inducción de la seroconversión contra el VHC o el VHB en pacientes infectados crónicamente con cualquiera de estos virus es una propiedad inesperada del Compuesto I. En la práctica clínica, un paciente con VHB, o un paciente con VHC, se trata con el Compuesto I, solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, hasta que se induzca o mejore una respuesta inmune contra el VHB o el VHC y se reduzca la carga viral del VHB o el VHC. Posteriormente, aunque el virus VHB o VHC puede persistir en forma latente en el cuerpo del paciente, el tratamiento con el Compuesto I puede interrumpirse y el propio sistema inmunológico del paciente es capaz de suprimir la replicación viral adicional. En pacientes tratados de acuerdo con la presente invención y que ya están recibiendo tratamiento con un agente antiviral que suprime la replicación del virus VHB o del virus VHC, puede haber pocas o ninguna partícula viral detectable en el cuerpo del paciente durante el tratamiento con el agente antiviral. En estos pacientes, la seroconversión será evidente cuando el agente o agentes antivirales ya no se administren al paciente y no haya un aumento en la carga viral de VHB o VHC.
[0157] En la práctica de la presente invención, se induce una respuesta inmune contra uno o más antígenos de VHB o VHC. Por ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg), o contra la forma pequeña del antígeno de superficie del VHB (antígeno S pequeño), o contra la forma media del antígeno de superficie del VHB (antígeno S medio), o contra una combinación de los mismos. De nuevo, a modo de ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y también contra otros antígenos derivados del VHB, tales como la polimerasa central o la proteína x.
[0158] La inducción de una respuesta inmunitaria contra el VHC o el VHB se puede evaluar usando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica para determinar si se ha producido una respuesta inmunitaria. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente invención incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral en el suero de un sujeto, como midiendo la cantidad de ADN del VHB o ADN del VHC en la sangre de un sujeto usando un ensayo de PCR, y/o midiendo la cantidad de anticuerpos anti-VHB, o anticuerpos anti-VHC, en la sangre del sujeto usando un método tal como ELISA.
[0159] Además, los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer o tumores (incluyendo displasias, tales como displasia uterina). Estos incluyen neoplasias hematológicas, carcinomas orales (p. ej., de labio, lengua o faringe), órganos digestivos (p. ej., esófago, estómago, intestino delgado, colon, intestino grueso o recto), hígado y vías biliares, páncreas, sistema respiratorio como como laringe o pulmón (de células pequeñas y no pequeñas), hueso, tejido conectivo, piel (p. ej., melanoma), mama, órganos reproductores (útero, cuello uterino, testículos, ovario o próstata), tracto urinario (p. ej., vejiga o riñón), cerebro y glándulas endocrinas como la tiroides. En resumen, los compuestos de esta invención se emplean para tratar cualquier neoplasma, incluyendo no solo neoplasias malignas hematológicas sino también tumores sólidos de todo tipo.
[0160] Las neoplasias hematológicas se definen ampliamente como trastornos proliferativos de las células sanguíneas y/o sus progenitores, en los que estas células proliferan de manera incontrolada. Anatómicamente, las neoplasias hematológicas se dividen en dos grupos principales: linfomas: masas malignas de células linfoides, principalmente, pero no exclusivamente en los ganglios linfáticos, y leucemias: derivadas de neoplasias, típicamente de células linfoides o mieloides y afecta principalmente a la médula ósea y la sangre periférica. Los linfomas se pueden subdividir en enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (LNH). El último grupo comprende varias entidades distintas, que se pueden distinguir clínicamente (p. ej., linfoma agresivo, linfoma indolente), histológicamente (p. ej., linfoma folicular, linfoma de células del manto) o según el origen de la célula maligna (p. ej., linfocito B, linfocito T). Las leucemias y las neoplasias malignas relacionadas incluyen leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia linfocítica crónica (LLC). Otras neoplasias malignas hematológicas incluyen las discrasias de células plasmáticas, incluido el mieloma múltiple, y los síndromes mielodisplásicos.
VII. TERAPIA COMBINADA
[0161] Los sujetos tratados por la administración de las formas sólidas de compuesto I descrito en este documento se pueden beneficiar de un tratamiento con agentes terapéuticos adicionales que son eficaces en el tratamiento de VHC, o mejoran el efecto terapéutico anti-VHC de las formas de Compuesto I, de acuerdo con algunas realizaciones. Los agentes terapéuticos adicionales que pueden ser útiles para este propósito incluyen, pero no se limitan a, ribavirina
Figure imgf000026_0001
[0162] Otros agentes antivirales que pueden ser útiles en combinación con las formas cristalinas del Compuesto I de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a: Inhibidores de proteasa VHC NS3 (ver EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925 WO 2007015824, WO 2008010921 y WO 2008010921); Inhibidores de VHC NS5B (ver US 2004229840, US 2005154056, US 2005-98125, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US Pat. No. 6,784,166, US 20072207593287, WO 2002002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO 2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO 200602002087, WO 200602002087 WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000 y WO2007095269); Inhibidores de VHC NS4 (ver WO 2005067900 y WO 2007070556); Inhibidores de VHC NS5a (véanse los documentos US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 2006120251 y WO 2006120252); Agonistas de receptores de tipo Toll (véase el documento WO 2007093901); otros inhibidores (ver WO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852 y WO 2004035571); Patente de EE.UU. N2 7,429,572; US 2007/0197463; US 2010/0081628; US 2010/0016251; US Ser. N212/783,680; telaprevir (también conocido como VX-950, que se describe en el documento US 2010/0015090); boceprevir (descrito en el documento US 2006/0276405); Bm S-790052 (descrito en WO 2008/021927); ITMN-191 (descrito en el documento US 2009/0269305 en el Ejemplo 62-1); ANA-598 (identificado como compuesto 31 en F. Ruebasam et al. Biorg. Med. Chem. Lett. (2008) 18: 3616­ 3621; y TMC435 (anteriormente conocido como TMC435350); así como interferón-a, interferón-p, interferón pegilado a, ribavirina, levovirina, viramidina, otro inhibidor nucleósido de la polimerasa del VHC, un VHC inhibidor de la polimerasa no nucleósido, un inhibidor de la proteasa del VHC, un inhibidor de VHC helicasa o un inhibidor de la fusión de VHC.
[0163] La presente descripción se no debe estar limitado en alcance por las realizaciones específicas descritas en los ejemplos, que pretenden ser ilustraciones de algunas realizaciones de la divulgación, ni debe la divulgación estar limitada por cualquier realización que sea funcionalmente equivalente dentro del alcance de esta divulgación. De hecho, varias modificaciones de la divulgación además de las mostradas y descritas en este documento resultarán evidentes para los expertos en la técnica y se pretende que estén dentro del alcance de las reclamaciones adjuntas. Por último, cabe señalar que se pueden omitir uno o más átomos de hidrógeno o grupos metilo de las estructuras dibujadas de acuerdo con la notación abreviada aceptada de tales compuestos orgánicos, y que un experto en la técnica de la química orgánica apreciaría fácilmente su presencia.
[0164] En ciertas realizaciones, se proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina reivindicada del Compuesto I, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona una forma cristalina reivindicada del Compuesto I para su uso en un método para tratar una infección por VHB en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina reivindicada de Compuesto I, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0165] En ciertas realizaciones, se proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina reivindicada de Compuesto I, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHB.
[0166] En ciertas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I) se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación de la forma cristalina de Compuesto I (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto).
[0167] En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o se proporcionan de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0168] En una realización, los kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o se proporcionan de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0169] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos de combinación del VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores del receptor tipo toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR 7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos dirigidos de antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP (polipéptido cotransportador de taurocolato de Na+), oligonucleótidos antisentido dirigidos a ARNm viral, ARN de interferencia cortos (ARNip), terapia génica con agentes de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la reductasa de ribonucleótido, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas del receptor A recombinante depurador (SRA), inhibidores de quinasa de SRC, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, ARN en horquilla sintéticos cortos (sshARN), anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) Inhibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccADN, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, atenuador de linfocitos B y T en inhibidores, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, compuestos inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B como los descritos en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen6221)/128189 (J anssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110X118235 (Ventir2012 Pharma), US20110X118235 (Ventir2012 Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics), Gileira therapeutics Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176, WO2014033167 (Janssen), US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical), US20130217880 (Ono Pharmaceutical), US20100015178 (Incyte) y otros medicamentos para tratar el VHB, y combinaciones de los mismos.
[0170] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de la combinación de fármacos de VHB, ADN polimerasa del VHB inhibidores, receptor de tipo Toll 7 moduladores, receptor de tipo Toll 8 moduladores, moduladores 7 y 8 de receptor de tipo Toll, moduladores del receptor 3 de tipo Toll, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos dirigidos al HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, antisentido oligonucleótido dirigido al ARNm viral, ARN de interferencia corto (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (núcleo del VHB o moduladores de proteína de la cápside), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, inhibidores de IDO, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B y combinaciones de los mismos.
[0171] En ciertas realizaciones, una forma cristalina de Compuesto I se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más otros compuestos útiles para el tratamiento de VHB. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para el tratamiento del VHB, como los inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores de receptores tipo toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR 7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, moduladores de TLR7 y TLR8, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) inhibidores, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP (polipéptido cotransportador de taurocolato de Na+), moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la cinasa Src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores de los ácidos retinoicos d-inducible gen 1, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, inhibidores del gen de activación de linfocitos 3, inhibidores de CD160, T citotóxico inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos (CTLA4), inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, PD-L1 inhibidores, inhibidores BTK, moduladores de TIGIT, modificadores epigenéticos de cccADN, moduladores de CD47, moduladores de SIRP alfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40 , moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, y combinaciones de los mismos.
[0172] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.
[0173] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) Combinación de fármacos seleccionados del grupo que consiste de tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina (Truvada®), ABX-203 lamivudina PEG-IFNalfa, y ABX-203 adefovir PEG-IFNalfa, INO-9112 RG7944 (INO- 1800);
(2) Inhibidores de la ADN polimerasa del VHB seleccionados del grupo que consiste en besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir tenofovir hemifumarato de hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietilo éster, telbivudina (Tyzeka®), pradefovir, Clevudina, emtricitabina (Emtriva®), ribavirina, lamivudina (Epivir-VHB®), fosfazida, FM-Ciclovir, fusilina19754, AGX-1009, AR-II-04-26, HS-10234 y metacavir;
(3) Inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetilo (MMF), ribavirina-10 -12, INO-9112, polímero polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103;
(4) Moduladores del receptor tipo Toll 7 seleccionados del grupo que consiste en GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, Ds R-6434, DSP-3025, IMO-4200, m Ct -465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 y RG-7795;
(5) Moduladores del receptor de tipo Toll 8 seleccionados del grupo que consiste en motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463;
(6) Moduladores del receptor tipo Toll 3 seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT 475, Riboxxon, Riboxxim y ND-1,1;
(7) Ligandos del receptor de interferón alfa seleccionados del grupo que consta de interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®), interferón alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEGIntron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferón alfa-n1 (Humoferon®), interferón beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferonalfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUf Er ON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa- 2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa);
(8) Inhibidores de la hialuronidasa seleccionados del grupo que consiste en astodrímero;
(9 ) Moduladores de IL-10;
(10) Inhibidores de HBsAg seleccionados del grupo formado por HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139 -Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006 y REP-9AC';
(11) Moduladores del receptor 9 de tipo Toll seleccionados entre CYT003 y CYT-003-QbG10;
(12) Inhibidores de ciclofilina seleccionados del grupo que consiste en OCB-030, SCY-635 y NVP-018; (13) Vacunas profilácticas contra el VHB seleccionadas del grupo que consta de Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-VHB, Bio-Hep-B, D/T/P/VHB/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP- Vacuna Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwPHepB-Hib, V-419, CVI-VHB-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK- 223192A, Engerix B®, hepatitis recombinante Vacuna B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B- Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-VHB, vacuna DTP-VHB, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, Vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERv Ax , Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B , Fendrix, DTwP-HepB-Hib, ADN-001, Shan6, rhHBsAG vacuna y vacuna DTaP-rHB-Hib;
(14) Vacunas terapéuticas contra el VHB seleccionadas del grupo que consiste en el complejo HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NAs Te RAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B , m Gn -1333, KW-2, CVI-VHB-002, AltraHepB, VGX- 6200, FP-02, FP-02,2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antígeno, vacuna con adyuvante Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG- 17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B y Lm VHB;
(15) Inhibidor de la entrada del virus del VHB seleccionado del grupo que consiste en Myrcludex B;
(16) Oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral seleccionado del grupo que consiste en ISIS-HBVRx; (17) ARN de interferencia cortos (ARNip) seleccionados del grupo que consiste en TKM-VHB (TKM-HepB), ALN-VHB, SR-008, ddARNi y ARC-520;
(18) Moduladores de endonucleasas seleccionados del grupo que consiste en PGN-514;
(19) Inhibidores de la ribonucleótido reductasa seleccionados del grupo que consiste en Trimidox;
(20) Inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en wogonina; (21) Anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo formado por GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003, IV Hepabulina SN y terapia con anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed); (22) Anticuerpos contra el VHB, incluidos anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales seleccionados del grupo formado por Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina de hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, productos sanguíneos Shanghai RAAS) y Fovepta (BT-088);
(23) Antagonistas de quimiocinas CCR2 seleccionados del grupo que consiste en propagermanio;
(24) Agonistas de timosina seleccionados del grupo que consiste en timalfasina;
(25) Citocinas seleccionadas del grupo que consiste en IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina; (26) Moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteína de cápside o núcleo de VHB) seleccionados del grupo que consiste en NVR-1221, NVR-3778, BAY 41 -4109, mesilato de morfotiadina y DVR-23;
(27) Estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico seleccionados del grupo que consta de SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170;
(28) Estimuladores de NOD2 seleccionados del grupo que consiste en SB-9200;
(29) Timosina alfa-1 recombinante seleccionada del grupo que consiste en NL-004 y timosina alfa 1 PEGilada; (30) Inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en isotiafludina, IQP-VHB, r M-5038 y Xingantie;
(31) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, u CB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y CLR- 1401;
(32) Inhibidores de cccADN seleccionados del grupo que consiste en BSBI-25;
(33) Inhibidores de PD-L1 seleccionados del grupo que consta de MEDI-0680, RG-7446, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 y BMS-936559;
(34) inhibidores de PD-1 seleccionados del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108 y mDX-400;
(35) Inhibidores de BTK seleccionados del grupo que consiste en ACP-196, dasatinib, ibrutinib, PRN-1008, SNS-062, ONO- 4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, spebrutinib, TP-4207, HM -71224, KBP-7536 y AC-0025;
(36) Inhibidores de IDO seleccionados del grupo que consiste en epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC- 201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919 e indoximod;
(37) Otros medicamentos para tratar el VHB seleccionados del grupo que consiste en gentiopicrina (gentiopicrosida), nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), oligotida, mivotilato, feron, levamisol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS- 007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, Kw -3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nARN, cTP-5 (rTP-5), HSKII-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, HepbaARN, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picroside, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018 y ZH-2N; y
(37) Los compuestos descritos en los documentos US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/056953/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US2011 irX92485 (Ventirx Pharma), US2011irX92485 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novileira therapeutics22)), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2014033167 (Janssen) 40330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y US20130217880 (Ono Pharmaceutical) y US20100015178 (Incyte).
[0174] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
[0175] En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con un inhibidor de la polimerasa del ADN del VHB. En otra realización específica, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo peaje (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, Tl R4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) inhibidores de la secreción o ensamblaje, compuestos dirigidos al HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia corta (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas del receptor A recombinante depurador (SRA), inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, ADNccc inhibidores, ARN de horquilla corto sintéticos (sshARNs), anticuerpos del VHB que incluyen anticuerpos del VHB de segmentación la superficie antígenos del virus de la hepatitis B y los anticuerpos biespecíficos y "anticuerpo-como" proteínas terapéuticas (tales como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4), inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-interferón lambda, timosina recombinante alfa-1, inhibidores de BTK, los moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40 , modificadores epigenéticos de cccADN, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0176] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), está combinado con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo Toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores de ácido retinoico inducible gen 1, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa-1, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0177] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), está combinado con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del VHB, Inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN de interferencia cortos (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN de horquilla sintéticos cortos (ARNsh) y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de núcleo del VHB o proteína de la cápside).
[0178] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), está combinado con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inmunomoduladores, receptor de tipo Toll moduladores (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4 , Tl R5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, t Lr 12 y TLR13), inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa-1, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo formado por: inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN de interferencia cortos (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN de horquilla sintéticos cortos (ARNssh) y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0179] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina (TRUVADA®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudina (Epivir-VHB®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida, tenofovirina® alafenamida, tenofovirina® alafenamida®, emtricitabina (Emtriva®), peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferón alfa 1b (Hapgen®), interferón alfa-2b (Intron A®), interferón pegilado alfa-2a (Pegasys®), interferón alfa-n1 (Humoferon®), ribavirina, interferón beta-la (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), ferón, interferón alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIP EG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus -Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTe Fe N, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.
[0180] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-VHB®).
[0181] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-VHB®). En una realización particular, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con un inhibidor de PD-1. En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con un inhibidor de PD-L1. En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con un inhibidor de IDO. En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-1. En una realización particular, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-L1.
[0182] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir fumarato de disoproxilo (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-VHB®) y al menos un segundo agente terapéutico seleccionado de inmunomoduladores, moduladores de receptor tipo toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, Inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos dirigidos a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, NTCP inhibidores, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia cortos (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas del receptor A recombinante eliminador A (SRA), inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, ARN en horquilla sintéticos cortos (sshARN), anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, Inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4), inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor de células asesinas similar a la lectina, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos T, modificadores epigenéticos de cccADN, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambd, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC e inhibidores de replicación del virus de la hepatitis B.
[0183] En una realización particular, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir fumarato de disoproxilo (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-VHB®) y al menos un segundo agente terapéutico seleccionado peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferón alfa 1b (Hapgen®), interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®), interferón alfa-n1 (Humoferon®), ribavirina, interferón beta-la (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Ferón, interferón alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BlAu FERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa- 2b (Changchun Instituto de Productos Biológicos), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTe Fe N, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina;
[0184] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir fumarato de disoproxilo (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-VHB®) y al menos un segundo agente terapéutico seleccionado de inmunomoduladores, moduladores de receptores tipo toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), inhibidores de HBsAg, secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) inhibidores, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de arginasa-1, inhibidores de PI3K, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0185] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir fumarato de disoproxilo (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-VHB®) y al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN de interferencia cortos (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN en horquilla sintéticos cortos (ARNsh) y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0186] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir fumarato de disoproxilo (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-VHB®), uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo: inmunomoduladores, moduladores de receptores tipo toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), inhibidores de HBsAg, secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) inhibidores, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa-1, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNcc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN de interferencia corta (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN en horquilla sintéticos cortos (ARNsh) y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0187] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con 5-30 mg tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., una forma cristalina del Compuesto I) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosis fueron enumeradas específica e individualmente.
[0188] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., una forma cristalina del Compuesto I) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosis fueron enumeradas específica e individualmente.
[0189] En ciertas realizaciones, una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en un método para tratar o prevenir se proporciona una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina reivindicada del Compuesto I, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona una forma cristalina reivindicada del Compuesto I para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina reivindicada de Compuesto I, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[0190] En ciertas realizaciones, se proporciona una forma cristalina reivindicada de Compuesto I para su uso en un método para tratar un paciente con infección de VIH, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina reivindicada del Compuesto I, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH.
[0191] Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I) se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula I (p. ej., de 1 mg a 1000 mg de compuesto).
[0192] En una realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales se proporcionan y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0193] En una realización, se proporcionan los kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[0194] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores no catalíticos del VIH de la integrasa de sitio (o alostéricos), inhibidores de entrada del VIH (p. ej., inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de fusión) e inhibidores de unión de CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, vacunas contra el VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia (p. ej., inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteasoma, activadores de proteína quinasa C (PKC) e inhibidores de BRD4), compuestos que se dirigen a la cápside del VIH ("inhibidores de la cápside"; por ejemplo, inhibidores de polimerización de la cápside o compuestos que alteran la cápside, VIH inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7), inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH), potenciadores farmacocinéticos, terapias de base inmunitaria (p. ej., moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores de tipo peaje, agonistas de IL-15,), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (p. ej., derivados de DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab), incluidos los que se dirigen a la gp120 o gp41 del VIH, medicamentos combinados para el VIH, inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la isomerasa disulfuro de proteína, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del empalme del VIH-1, Inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteína, moduladores del factor de empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de no integrina 1 de ICAM-3 de agarre dendrítico, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa DDX3X ARN dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, terapia génica de VIH, inhibidores de PI3K, compuestos tales como los descritos en WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pennsylvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Tabaco de Japón), US20M0221378 (tabaco de Japón), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences) y Wo 2013/006792 (Pharma Resources), y otros medicamentos para el tratamiento del VIH y combinaciones del mismo.
[0195] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de inhibidores proteasa deVIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de VIH de la transcriptasa inversa, nucleósido de VIH o inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) de VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
[0196] En ciertas realizaciones, una forma cristalina de Compuesto I se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más otros compuestos útiles para el tratamiento de VIH. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
[0197] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) Fármacos combinados seleccionados del grupo que consiste en ATRIPLA® (efavirenz tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir cobicistat tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir abacavir lamivudina), lamivudina divirpidogravira, rivirpolupina, rivirpolupina, rivirpolupina, sulfato de atazanavir cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina cobicistat elvite alagravir, tenofoviritafenamida hemifumarato de tenofoviritabina tenofovir, tenofovir alafenamida emtricitabina rilpivirina, Vacc-4x romidepsina, darunavir tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina cobicistat, APH-0812, raltegravir lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir ritonavir), sulfato de atazanavir ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina lamivudina, AZT 3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC 3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir zidovudina lamivudina , ABC AZT 3TC), TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF FTC), doravirina lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, doravirina lamivudina tenofovir disoproxilo, tenofovir lamivudina y lamivirudina; tenproxilovirudina (2) Inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) y TMC-310911;
(3) Inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consta de delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM- 1500, lentinan y AIC- 292;
(4) Inhibidores de nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consta de VIDEX® y VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacacitavir, el sulfato de abacavir, alovudina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitabina, KP-1461, fosalvudina tidoxil, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida, jemifumarato de alafenamida de tenofovir, fumarato de alafenamida de tenovofir, adefovir, adefovir dipivoxil y festinavir;
(5) Inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consta de curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y cabotegravir;
(6) inhibidores de la integrasa de sitio no catalítico o alostérico del VIH (NCINI) seleccionados del grupo que consiste en CX-05168, CX-05045 y CX-14442;
(7) inhibidores de gp41 de VIH seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida y albuvirtida; (8) inhibidores de la entrada del VIH seleccionados del grupo que consiste en cenicriviroc;
(9) inhibidores de gp120 de VIH seleccionados del grupo que consiste en Radha-108 (Receptol) y BMS-663068;
(10) inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680 y vMIP (Haimipu);
(11) inhibidores de la unión de CD4 seleccionados del grupo que consiste en ibalizumab;
(12) inhibidores de CXCR4 seleccionados del grupo que consiste en plerixafor, ALT-1188, vMIP y Haimipu; (13) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat y ritonavir; (14) Terapias inmunitarias seleccionadas del grupo que consiste en dermaVir, interleucina-7, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferón alfa, interferón alfa-2b, interferón alfa-n3, interferón alfa pegilado, interferón gamma, hidroxiurea, micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato de mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polímero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores de receptores tipo toll (TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), rintatolimod e IR-103;
(15) Vacunas contra el VIH seleccionadas del grupo que consta de vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de partículas similares a virus (vacuna de pseudovirión), vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 HIV-1 subtipo C (Novartis), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX- 2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN multiclade (rAd5), Pennvax-G, VRCHIV MAB060-00-AB, AVX-101, vacuna VIH-TriMix-ARNm, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140\delta V2.TV1 MF-59, vacuna rVSVIN VIH-1 gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC- VIH-PT4, ADN-VIH-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-VIH-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), EN41 -UG R7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAd26. MOS1.HIV-Env y ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505); (16) Anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), incluidos BMS-936559, TMB-360 y los que se dirigen a la gp120 del VIH o gp41 seleccionado del grupo que consiste en bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2RC, 10E8, VRC01, A32, 7B2RC, 10E8, -07-523 y VRC07;
(17) agentes de inversión de latencia seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa tales como romidepsina, vorinostat, panobinostat; inhibidores del proteasoma como Velcade; activadores de la proteína quinasa C (PKC) como Indolactam, Prostratin, Ingenol B y DAG-lactonas, Ionomicina, inhibidores de GSK-343, Pm A, SAHA, BRD4, IL-15, JQ1, disulfram y anfotericina B;
(18) inhibidores de la nucleocápsida p7 (NCp7) del VIH seleccionados del grupo que consiste en azodicarbonamida;
(19) inhibidores de la maduración del VIH seleccionados del grupo que consiste en BMS-955176 y GSK-2838232;
(20) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, u CB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y CLR- 1401;
(21) los compuestos descritos en WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pennsylvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences); y
(22) otros medicamentos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste en BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK- 8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, ácido 1,5-dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK- 1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexona, terapia génica AAV-eCD4-Ig, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, deferiprona, HS-10234 y PA-1050040 (PA-040).
[0198] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una realización específica, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), se combina con un nucleósido o inhibidor de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), se combina con un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), se combina con un nucleósido o inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), se combina con un nucleósido o inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa y un potenciador farmacocinético. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I), se combina con al menos un nucleósido inhibidor de transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con dos inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa.
[0199] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Triumeq® (dolutegravir abacavir lamivudina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, raltegravir, raltegravir lamivudina, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, TDF FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC 3TC (abacavir), abacavir® Trizivir® sulfato zidovudina lamivudina, ABC AZT 3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild® (elvitegravir cobicistat tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), rilpivirina, rilpivirina hidrocloruro, Complera® (Eviplerao emtrilofbina)), Cobicistat, atazanavir sulfato cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, Atripla® (efavirenz tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina), atazanavir, atazanavir_sulfato, dolutegravir, elvitegravir, Aluv ia® (Kaletra®, lopinavir ritonavir), ritonavir, emtricitabina, atazanavir_sulfato ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina lamivudina, AZT 3TC), efavirenz, interferón, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, radhalavir 108 (reviralceptina) fumarato de disoproxilo, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, fosfazida, lamivudina nevirapina zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxil fumarato, cobirzanavir tenofovir disoproxil cobirotuna, tenoficovir disoproxil cobirotuna, cobirzanavir sulfato de tenoficovir, hemifumarato de cobirzanavir alafenamida.
[0200] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir o tenofovir alafenamida alafenamida hemifumarato.
[0201] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, o tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0202] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
[0203] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con un primer agente adicional terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, y hemifumarato de tenofovir alafenamida y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
[0204] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con 5-30 mg tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosis del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosis fueron enumerados específica e individualmente.
[0205] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina de Compuesto I), se combina con 200-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil y 200 mg emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350­ 400; 300-400; o 250-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en este documento (p. ej., cualquier forma cristalina del Compuesto I) puede combinarse con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 1 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosis fuera enumerada de forma específica e individual.
[0206] En determinadas realizaciones, cuando un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0207] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes adicionales terapéuticos en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para la administración oral.
[0208] En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto descrito en este documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos están presentes en el cuerpo del paciente.
[0209] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en este documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en este documento dentro de los segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento en segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1 -12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento.
VIII. EJEMPLOS
[0210] Las abreviaciones como se usan en el presente documento tienen significados respectivos como sigue:
Figure imgf000038_0001
(Continuación)
Figure imgf000039_0001
[0211] Las formas sólidas (polimorfos, solvatos e hidratos) de Compuesto I se caracterizaron por una gran variedad de los métodos siguientes.
[0212] Difracción de polvo de rayos X (XRPD). El sistema de difracción de rayos X Rigaku Smart-Lab® se configuró para la geometría de reflexión BraggBrentano utilizando un haz de rayos X de fuente lineal. La fuente de rayos X es un tubo de Cu Long Fine Focus que se hizo funcionar a 40 kV y 44 mA. Esa fuente proporciona un perfil de haz incidente en la muestra que cambia de una línea estrecha en ángulos altos a un rectángulo amplio en ángulos bajos. Se utilizaron rendijas de acondicionamiento del haz en la fuente de rayos X de la línea para garantizar que el tamaño máximo del haz sea inferior a 10 mm tanto a lo largo de la línea como normal a la línea. La geometría de Bragg­ Brentano es una geometría de paraenfoque controlada por divergencia pasiva y rendijas receptoras con la muestra en sí actuando como el componente de enfoque para la óptica. La resolución inherente de la geometría de Bragg Brentano se rige en parte por el radio del difractómetro y la anchura de la ranura receptora utilizada. Por lo general, el Rigaku Smart-Lab se opera para dar anchos de pico de 0,1 °20 o menos. La divergencia axial del haz de rayos X se controla mediante rendijas de Soller de 5,0 grados en las trayectorias del haz incidente y difractado.
[0213] Las muestras de polvo se prepararon en un bajo fondo titular de Si mediante ligera presión manual para mantener la muestra de superficies planas y a nivel con la superficie de referencia del soporte de la muestra. El soporte de fondo bajo, monocristalino, de Si tiene un pequeño hueco circular (7 mm de diámetro y aproximadamente 1 mm de profundidad) que contiene entre 5 y 10 mg de material en polvo. Cada muestra se analizó de 2 a 40 °20 utilizando un barrido continuo de 3 °20 por minuto con un tamaño de paso efectivo de 0,02 °20 .
[0214] Estimaciones de solubilidad. Las solubilidades se estimaron tratando una muestra pesada del Compuesto I con alícuotas medidas del disolvente de prueba a temperatura ambiente, con agitación y/o sonicación entre alícuotas. La disolución se determinó mediante inspección visual. Los números de solubilidad se calcularon dividiendo la cantidad total de disolvente utilizado para disolver la muestra por el peso de la muestra. Las solubilidades reales pueden ser mayores que los números calculados debido al uso de alícuotas de solvente que eran demasiado grandes o debido a velocidades de disolución lentas. El índice de solubilidad se expresa como "menor que" si la disolución no se produjo durante el experimento. El índice de solubilidad se expresa como "mayor que" si la disolución se produjo al agregar la primera alícuota de disolvente.
[0215] Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). Los análisis de DSC se llevaron a cabo utilizando un instrumento TA Instruments Q2000. La calibración de la temperatura del instrumento se realizó con indio. La célula DSC se mantuvo bajo una purga de nitrógeno de -50 ml por minuto durante cada análisis. La muestra se colocó en una bandeja de aluminio rizada estándar y se calentó de 20°C a 350°C a una velocidad de 10°C por minuto.
[0216] Análisis termogravimétrico (TGA). El análisis de TGA se llevó a cabo utilizando un instrumento TA Instruments Q50. La balanza del instrumento se calibró con pesas de clase M y la calibración de temperatura se realizó con alumel. La purga de nitrógeno fue de -40 ml por minuto en el resto y de -60 ml por minuto en el horno. Cada muestra se colocó en una bandeja de platino pretarada y se calentó de 20°C a 350°C a una velocidad de 10°C por minuto.
[0217] Análisis de Karl Fischer (KF). Los análisis de Karl Fischer se llevaron a cabo utilizando un valorador coulométrico KF C20 de Mettler-Toledo. El instrumento se calibró con un estándar de concentración de agua conocida.
[0218] Absorción dinámica de vapor (DVS). Los análisis de DVS se llevaron a cabo en un analizador TA Instruments 05000 Dynamic Vapor Sorption. El instrumento se calibró con pesos estándar y un estándar de bromuro de sodio para la humedad. Las muestras se analizaron a 25°C con un tiempo máximo de equilibrio de 60 minutos en pasos de 10% de humedad relativa (HR) de 5 a 95% de HR (ciclo de adsorción) y de 95 a 5% de HR (ciclo de desorción).
Ejemplo 1. Barrido de forma estable de Compuesto I
[0219]
Método I. 50 mg del Compuesto I se disolvió en 1 mL de metanol/diclorometano, se agita, y después se evaporó.
Método II. Una solución del Compuesto I, metanol y diclorometano, se concentró al vacío a 40°C hasta aproximadamente 10 volúmenes. Se cargó metanol y la mezcla de reacción se concentró al vacío a 40°C hasta aproximadamente 10 volúmenes (y se repitió una vez). La suspensión se agitó a 20°C durante al menos 2 horas. Se filtró la suspensión y se lavó la torta del filtro con metanol y acetato de etilo. El producto húmedo se secó al vacío a una temperatura máxima de 40°C.
[0220] La Forma I se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo en la Figura 1, y el gráfico de calorimetría de barrido diferencial en la Figura 3 que muestra endotermas a aproximadamente 133 (conversión a Forma III), 170 y 273°C (descomposición).
[0221] La Forma II se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo en la Figura 5, y el gráfico de calorimetría de barrido diferencial en la Figura 7 que muestra endotermas a aproximadamente 98°C (conversión a Forma IV), 253°C y 274°C (descomposición).
[0222] La Forma III se generó a 138°C a partir de la Forma I en un experimento XRD de temperatura variable (VT XRD). La Forma III es estable cuando se enfría a 25°C y no se convierte de nuevo a la Forma I. La Forma III se volvió a convertir a la Forma I en un experimento de suspensión de competición con la Forma I en metanol en aproximadamente 2 semanas (10 mg de cada Forma I y Forma III en metanol). La Forma III se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo en la Figura 9, y el gráfico de calorimetría de barrido diferencial en la Figura 11 que muestra endotermos a aproximadamente 181 y 271°C (descomposición).
[0223] La Forma IV se generó entre 95 y 110°C a partir de la Forma II en un experimento XRD de temperatura variable.
La Forma IV se convierte de nuevo a la Forma II cuando se enfría a 25°C en el experimento VT XRD. La Forma III se caracteriza por los rayos X de difracción en polvo en la Figura 13.
Ejemplo 2. Preparación de la Forma I
[0224] La Forma I del Compuesto I se preparó disolviendo el compuesto I en una mezcla de metanol/diclorometano (33% MeOH/DCM) seguido reduciendo el volumen y el contenido de diclorometano por destilación. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío, dando como resultado la Forma I del Compuesto I, identificada por XRPD. Ejemplo 3. Preparación de la Forma II
[0225] La Forma I del Compuesto II se hizo suspendiendo la Forma I del Compuesto I en cloroformo a temperatura ambiente y presión durante 5 días. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío, dando como resultado la Forma I del Compuesto II, identificada por XRPD. La Forma II del Compuesto I también se preparó enfriando la Forma IV del Compuesto I a aproximadamente 25°C durante el análisis VT-XRPD. La Forma II del Compuesto I también se preparó calentando la Forma XIII del Compuesto I a aproximadamente 11°C.
Ejemplo 4. Preparación de la Forma III
[0226] La Forma I del Compuesto III fue hecha calentando la Forma I del Compuesto I de aproximadamente 150°C durante el análisis de VT-XRPD. La Forma I del Compuesto III también se preparó a una temperatura más baja durante el análisis de VT-XRPD cuando la Forma I del Compuesto I se calentó y se mantuvo a 100°C.
Ejemplo 5. Preparación de la Forma IV
[0227] La Forma I del Compuesto IV fue hecha calentando la Forma II del Compuesto I a aproximadamente 95°C a 110°C durante el análisis VTXRPD. La Forma IV del Compuesto I también se preparó durante el análisis de VT-XRPD cuando la Forma III del Compuesto I se calentó a aproximadamente 180°C.
Ejemplo 6. Preparación de la Forma V
[0228] El compuesto I de la Forma V se hizo mediante la formación de una solución de compuesto I en HFIPA (hexafluoroisopropanol), y evaporando a sequedad. Una forma alternativa de preparar la Forma V es verter la solución del Compuesto I en HFIPA a 100°C en agua fría y aislar el sólido.
Ejemplo 7. Preparación de la Forma VI
[0229] El compuesto I de la Forma V se hizo mediante la formación de una solución de compuesto I en TFE (2.2.2-trifluoroetanol), y evaporando a sequedad.
Ejemplo 8. Preparación de la Forma VII
[0230] Se preparó la Forma V del Compuesto I formando una solución del Compuesto I en TFE (2.2.2-trifluoroetanol) y evaporando hasta sequedad.
Ejemplo 9. Preparación de la Forma VIII
[0231] Se preparó la Forma V del Compuesto I exponiendo la Forma V o la Forma VII a una HR del 97% a temperatura ambiente durante 1 semana.
Ejemplo 10. Preparación de la Forma IX
[0232] La Forma IX se preparó suspendiendo aproximadamente la Forma I del Compuesto I en TFE/agua 5:1 a temperatura ambiente durante 5 días. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío y se secaron a presión reducida durante un par de minutos, dando como resultado la Forma IX, identificada por XRPD.
Ejemplo 11. Preparación de la Forma X
[0233] La Forma X se preparó disolviendo aproximadamente la Forma I del Compuesto I en cloroformo. La solución resultante se filtró a través de un filtro de nailon de 0,2 pm se colocó en el CentriVap. La muestra se centrifugó al vacío durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se identificaron como Forma X por XRPD.
Ejemplo 12. Preparación de la Forma XI
[0234] La Forma XI se preparó disolviendo la Forma I del Compuesto I en HFIPA. Luego se añadió metanol a la solución, lo que dio como resultado una suspensión blanca turbia. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío y se secaron a presión reducida, y se identificaron como Forma XI por XRPD.
Ejemplo 13. Preparación de la Forma XII
[0235] La Forma XII se preparó formando una suspensión de la forma I del compuesto I en 10:1 de TFE/agua a temperatura ambiente durante 3 días. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío y se secaron a presión reducida, y se identificaron como Forma XII por XRPD.
Ejemplo 14. Preparación de la Forma XIII
[0236] La Forma XIII se preparó enfriando la Forma II a -102C.
Ejemplo 15. Preparación de la Forma XIV
[0237] La Forma XIV se preparó exponiendo la Forma XII del Compuesto I a vacío en condiciones ambientales durante tres días, luego exponiendo la muestra a 40°C durante aproximadamente dos horas. Los sólidos resultantes se identificaron como Forma XIV por XRPD.
[0238] Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de comprensión, un experto en la técnica apreciará que ciertos cambios y modificaciones pueden ser practicados dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina del Compuesto I que tiene la estructura:
Figure imgf000043_0001
caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más picos en 5,8, 11,4, 11.6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
2. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRPD que comprende cuatro o más picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1.
3. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRPD que comprende cinco o más picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1.
4. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRPD que comprende seis o más picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1,20,9, 22,3, 23,9, 26,0 o 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora usando radiación de CuKa1.
5. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a 5,8, 11,6, 22,3 y 23,9 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se elabora utilizando radiación de CuKa1.
6. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a 5,8, 11,6, 17.7, 22,3, 23,9, 26,0 y 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), en donde el XRPD se hace usando radiación de CuKa1.
7. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 y 26,8 grados 20 (± 0,2 grados 20), donde el XRPD se fabrica utilizando radiación de CuKa1.
8. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por uno o más endotermos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a aproximadamente 133°C o aproximadamente 170°C.
9. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por endotermos DSC a aproximadamente 133°C y aproximadamente 170°C.
10. Un método para preparar una Forma I cristalina del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende: formar una mezcla que comprende el Compuesto I y un disolvente que comprende un alcohol C1-C3 y diclorometano, y evaporar el disolvente, formando así la forma cristalina del Compuesto I de cualquier reivindicación anterior.
11. El método de la reivindicación 10, en donde el disolvente comprende metanol, etanol o isopropanol.
12. El método de la reivindicación 10, en donde el disolvente comprende metanol y diclorometano.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del Compuesto I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Una forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B.
15. La forma cristalina para su uso de la reivindicación 14, en donde el uso comprende además administrar al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en medicamentos de combinación del VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores del receptor tipo toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje de antígeno de la superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP (polipéptido cotransportador de taurocolato de Na+), oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia cortos (siARN), agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, antígeno E del virus de la hepatitis B inh inhibidores, proteínas del receptor A recombinante eliminador A (SRA), inhibidores de la cinasa Src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshARN), anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y "anticuerpos- como "proteínas terapéuticas, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa-1, agonistas de STING, Inhibidores de PI3K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4), inhibidores de IDO, modificadores epigenéticos de ADNccc, inhibidores de CD137, células asesinas Inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a lectina, inhibidores TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC y compuestos inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
16. La forma cristalina para uso de la reivindicación 14, en donde el uso comprende además administrar al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en
(1) Fármacos combinados seleccionados del grupo que consiste en tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina ABX- 203 lamivudina. PEG-IFNalfa y ABX-203 adefovir PEG-IFNalfa, INO-9112 RG7944 (INO-1800);
(2) Los inhibidores de ADN del VHB seleccionados del grupo que consta de besifovir polimerasa, entecavir adefovir tenofovir disoproxil fumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir adefovir, tenofovir fumarato adefovir, tenofovir octadeciloxietilo éster, telbivudina, pradefovir, clevudina, emtricitabina, ribavirina, lamivudina, fosfazida, famciclovir, SNC- 019754, FMCA, fusolina, Ag X-1009, AR-II-04-26, HS-10234 y metacavir; (3) inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetilo (MMF), ribavirina-10-12, INO-9112, polímero polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103;
(4) Moduladores del receptor tipo Toll 7 seleccionados del grupo que consiste en GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, Ds R-6434, DSP- 3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX- 202 RG-7863 y RG-7795;
(5) Moduladores del receptor de tipo Toll 8 seleccionados del grupo que consiste en motolimod, resiquimod, 3M-051,3M- 052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763 y VTX-1463;
(6) Moduladores del receptor de tipo Toll 3 seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim y ND-1,1;
(7) Ligandos del receptor de interferón alfa seleccionados del grupo que consta de interferón alfa-2b, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa 1b, Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), Mo R-22, peginterferón alfa-2b, Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferon alfa-, interferon beta-la, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), alfaferona, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUf Er ON- B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus- Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaf eron-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, In Te FEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa);
(8) Inhibidores de la hialuronidasa seleccionados del grupo que consiste en astodrímero;
(9 ) Moduladores de IL-10;
(10) Inhibidores de HBsAg seleccionados del grupo que consiste en HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139 -Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031, REP-006 y REP-9AC';
(11) Moduladores del receptor 9 de tipo Toll seleccionados entre CYT003 y CYT-003-QbG10;
(12) Inhibidores de ciclofilina seleccionados del grupo que consiste en OCB-030, SCY-635 y NVP-018; (13) Vacunas profilácticas contra el VHB seleccionadas del grupo que consta de Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwPHBV, Bio-Hep-B, D/T/P/VHB/M (LBVP-0101; LbVW-0101), DTwP-Hepb- Vacuna Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-VHB-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, hepatitis recombinante Vacuna B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B- Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-VHB, vacuna DTP-VHB, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, Vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERv Ax , Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B , Fendrix, DTwP-HepB-Hib, Ad N-001, Shan6, rhHBsAG vacuna y vacuna DTaP-rHB-Hib;
(14) Vacunas terapéuticas contra el VHB seleccionadas del grupo que consiste en el complejo HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NAs Te RAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B , m Gn -1333, KW-2, CVI-VHB-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02,2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antígeno, vacuna Mega-CD40L adyuvante, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B y Lm VHB;
(15) Inhibidor de la entrada del virus del VHB seleccionado del grupo que consiste en Myrcludex B;
(16) Oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral seleccionado del grupo que consiste en ISIS-HBVRx;
(17) ARN de interferencia cortos (siARN) seleccionados del grupo que consiste en TKM-VHB (TKM-HepB), ALN-VHB, SR-008, ddARNi y ARC-520;
(18) Moduladores de endonucleasas seleccionados del grupo que consiste en PGN-514;
(19) Inhibidores de ribonucleótido reductasa seleccionados del grupo que consiste en Trimidox;
(20) Inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en wogonina;
(21) Anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo formado por GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003, IV Hepabulina SN y terapia con anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed);
(22) Anticuerpos contra el VHB, incluidos anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales seleccionados del grupo formado por Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina de hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, productos sanguíneos Shanghai RAAS) y Fovepta (BT-088);
(23) antagonistas de quimiocinas CCR2 seleccionados del grupo que consiste en propagermanio;
(24) Agonistas de timosina seleccionados del grupo que consiste en timalfasina;
(25) Citocinas seleccionadas del grupo que consiste en IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina;
(26) Moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de cápside o núcleo de VHB) seleccionados del grupo que consiste en NVR-1221, NVR-3778, BAY 41 -4109, mesilato de morfotiadina y DVR-23;
(27) Estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico seleccionados del grupo que consta de SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI -7170;
(28) Estimuladores de NOD2 seleccionados del grupo que consiste en SB-9200;
(29) Timosina alfa-1 recombinante seleccionada del grupo que consiste en NL-004 y timosina alfa 1 PEGilada;
(30) Inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en isotiafludina, IQP-VHB, r M- 5038 y Xingantie;
(31) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotate, perifosine, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR- 260301 y CLR- 1401;
(32) inhibidores de cccADN seleccionados del grupo que consiste en BSBI-25;
(33) Inhibidores de PD-L1 seleccionados del grupo compuesto por MEDI-0680, RG-7446, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 y BMS-936559;
(34) Inhibidores de PD-1 seleccionados del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108 y mDX-400;
(35) Inhibidores de BTK seleccionados del grupo que consiste en ACP-196, dasatinib, ibrutinib, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, spebrutinib, TP-4207, HM -71224, KBP-7536 y AC-0025;
(36) Inhibidores de IDO seleccionados del grupo que consiste en epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919 e indoximod; y
(37) Otros medicamentos para tratar el VHB seleccionados del grupo que consiste en gentiopicrina (gentiopicrosida), nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotide, Mivotilate, Feron, levamisol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS -007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nARN, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEiSc O-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrosida, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO -6864018 y ZH-2N.
ES15777760T 2014-09-16 2015-09-14 Formas sólidas de un modulador de receptor de tipo Toll Active ES2835717T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462051063P 2014-09-16 2014-09-16
PCT/US2015/050037 WO2016044182A1 (en) 2014-09-16 2015-09-14 Solid forms of a toll-like receptor modulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2835717T3 true ES2835717T3 (es) 2021-06-23

Family

ID=54266614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15777760T Active ES2835717T3 (es) 2014-09-16 2015-09-14 Formas sólidas de un modulador de receptor de tipo Toll

Country Status (19)

Country Link
US (5) US9738646B2 (es)
EP (1) EP3194401B1 (es)
JP (3) JP2017526730A (es)
KR (2) KR20190125537A (es)
CN (2) CN106715431A (es)
AR (1) AR101883A1 (es)
AU (2) AU2015318061B2 (es)
BR (1) BR102015023450A2 (es)
CA (1) CA2960436C (es)
EA (1) EA201790369A1 (es)
ES (1) ES2835717T3 (es)
IL (1) IL250754B (es)
MX (1) MX2017003284A (es)
PT (1) PT3194401T (es)
SG (1) SG11201701520TA (es)
SI (1) SI3194401T1 (es)
TW (1) TWI728954B (es)
UY (1) UY36298A (es)
WO (1) WO2016044182A1 (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG172060A1 (en) 2008-12-09 2011-07-28 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
NZ717373A (en) 2010-06-03 2017-11-24 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EP2734621B1 (en) 2011-07-22 2019-09-04 President and Fellows of Harvard College Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
BR112015001690A2 (pt) 2012-07-24 2017-11-07 Pharmacyclics Inc mutações associadas com a resistência a inibidores da tirosina quinase de bruton (btk)
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
US9163284B2 (en) 2013-08-09 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease
US9359599B2 (en) 2013-08-22 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof
US9737604B2 (en) 2013-09-06 2017-08-22 President And Fellows Of Harvard College Use of cationic lipids to deliver CAS9
US9322037B2 (en) 2013-09-06 2016-04-26 President And Fellows Of Harvard College Cas9-FokI fusion proteins and uses thereof
US9340800B2 (en) 2013-09-06 2016-05-17 President And Fellows Of Harvard College Extended DNA-sensing GRNAS
US20150165054A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 President And Fellows Of Harvard College Methods for correcting caspase-9 point mutations
SG11201700070QA (en) 2014-07-11 2017-02-27 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US10077453B2 (en) 2014-07-30 2018-09-18 President And Fellows Of Harvard College CAS9 proteins including ligand-dependent inteins
SI3194401T1 (sl) 2014-09-16 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Trdne oblike modulatorja toličnega receptorja
WO2017035230A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
JP7067793B2 (ja) 2015-10-23 2022-05-16 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 核酸塩基編集因子およびその使用
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
JP7231935B2 (ja) 2016-08-03 2023-03-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ アデノシン核酸塩基編集因子およびそれらの使用
AU2017308889B2 (en) 2016-08-09 2023-11-09 President And Fellows Of Harvard College Programmable Cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
US11542509B2 (en) 2016-08-24 2023-01-03 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
KR20240007715A (ko) 2016-10-14 2024-01-16 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 핵염기 에디터의 aav 전달
JP7265989B2 (ja) 2016-10-25 2023-04-27 ウロゲン ファーマ リミテッド 体腔の免疫調節治療
WO2018119359A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 President And Fellows Of Harvard College Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection
CN106755097A (zh) * 2016-12-27 2017-05-31 安徽省农业科学院畜牧兽医研究所 一种山羊tlr4基因敲除载体及其构建方法
CN106619662B (zh) * 2016-12-31 2020-06-16 江苏科本药业有限公司 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法
KR101899773B1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-18 일동제약(주) 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
US11898179B2 (en) 2017-03-09 2024-02-13 President And Fellows Of Harvard College Suppression of pain by gene editing
EP3592777A1 (en) 2017-03-10 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Cytosine to guanine base editor
KR20190130613A (ko) 2017-03-23 2019-11-22 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 핵산 프로그램가능한 dna 결합 단백질을 포함하는 핵염기 편집제
CN107417727B (zh) * 2017-04-25 2020-11-17 成都倍特药业股份有限公司 一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法
WO2018209320A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation
JP2020534795A (ja) 2017-07-28 2020-12-03 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ファージによって支援される連続的進化（ｐａｃｅ）を用いて塩基編集因子を進化させるための方法および組成物
MX2020001226A (es) * 2017-08-10 2020-07-20 Yisheng Biopharma Singapore Pte Ltd Una composicion para tratar y/o prevenir la infeccion por el virus de la hepatitis b y su metodo.
WO2019139645A2 (en) 2017-08-30 2019-07-18 President And Fellows Of Harvard College High efficiency base editors comprising gam
WO2019079347A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 The Broad Institute, Inc. USES OF BASIC EDITORS ADENOSINE
CN108285907A (zh) * 2018-01-04 2018-07-17 山东大学 一种双功能载体在抑制hbv感染中的应用
BR112020013788A2 (pt) * 2018-01-10 2020-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento.
CN108715832B (zh) * 2018-06-01 2020-11-10 段海峰 一种抑制肿瘤生长的间充质干细胞及制备方法和应用
BR112021004590A2 (pt) 2018-09-12 2021-05-25 Silverback Therapeutics, Inc. composições para o tratamento de doença com conjugados imunoestimuladores
BR112021015577A2 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Research & Business Foundation Sungkyunkwan University Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7 ou 8 e uso do mesmo
EP3942040A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing nucleotide sequences
TW202210480A (zh) * 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI810456B (zh) 2019-05-22 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 Tlr7調節化合物及hiv疫苗之組合
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
WO2021226558A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for simultaneous editing of both strands of a target double-stranded nucleotide sequence
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途
CN116322751A (zh) 2020-08-04 2023-06-23 蛋白科技先锋 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗
EP4194008A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
WO2023107371A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 SURGE Therapeutics, Inc. Solid forms of resiquimod and formulations thereof

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS5246234B2 (es) 1972-05-02 1977-11-22
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS55111420A (en) 1979-02-20 1980-08-28 Ono Pharmaceut Co Ltd Antitumorigenic agent
US4643992A (en) 1982-11-09 1987-02-17 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4539205A (en) 1982-11-09 1985-09-03 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US5011828A (en) 1985-11-15 1991-04-30 Michael Goodman Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
HU212924B (en) 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
JP2886570B2 (ja) 1989-09-29 1999-04-26 エーザイ株式会社 縮合ヘテロ環を有する化合物
JPH05320143A (ja) 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
CZ239694A3 (en) 1992-04-01 1995-07-12 Merck & Co Inc Recombinant human antibody against hiv, cassette for expression, host cell and a pharmaceutical preparation against hiv
TW274550B (es) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
EP0743855A1 (en) 1994-01-03 1996-11-27 Acea Pharmaceuticals, Inc. 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
JPH07330770A (ja) 1994-06-03 1995-12-19 Japan Energy Corp プリン誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
JPH09169555A (ja) 1995-12-19 1997-06-30 Ebata Kk 成形用複合材料、成形物及びその製造方法
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
ES2232871T3 (es) 1996-07-03 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevos derivados de purina.
EA003188B1 (ru) 1996-08-06 2003-02-27 Пфайзер Инк Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
ES2205573T3 (es) 1997-11-28 2004-05-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevo compuestos heterociclicos.
WO1999032477A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4160645B2 (ja) 1997-12-24 2008-10-01 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体及びその医薬用途
CA2334332A1 (en) 1998-06-26 2000-01-06 Robert Joseph Mchugh Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6629831B2 (en) 1999-04-16 2003-10-07 Coach Wei Apparatus for altering the physical properties of fluids
JP2001012367A (ja) 1999-06-28 2001-01-16 Sanden Corp スクロール型圧縮機
WO2001019825A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
US6452325B1 (en) 2000-07-24 2002-09-17 Thermoplastic Processes, Inc. Shatterproofing of fluorescent lamps
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US20030044428A1 (en) 2001-01-26 2003-03-06 Moss Ronald B. Method for treating an HIV-infected individual by combining immunization with structured interruption of anti-retroviral treatment
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
ES2314042T3 (es) 2001-04-17 2009-03-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Derivados nuevos de adenina.
KR100955589B1 (ko) 2001-09-04 2010-04-30 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
NZ539064A (en) 2002-09-27 2007-09-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound and use thereof
US6960568B2 (en) 2002-12-17 2005-11-01 Yale University Nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods
NZ542498A (en) 2003-02-26 2009-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
US20050239809A1 (en) 2004-01-08 2005-10-27 Watts Stephanie W Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US7592326B2 (en) 2004-03-15 2009-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
ES2563952T3 (es) 2004-03-26 2016-03-16 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
JP2008500338A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
US20090263470A1 (en) 2004-05-28 2009-10-22 Beth-Ann Coller Vaccine Compositions Comprising Virosomes and a Saponin Adjuvant
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060058286A1 (en) 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
MX2007011850A (es) 2005-03-25 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores heterobiciclicos de virus de hepatitis c.
AU2006242920A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as Toll-Like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis C
SE531106C2 (sv) 2005-05-26 2008-12-16 Pemtec Ab Tätningsorgan
WO2007014838A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
WO2007024707A2 (en) 2005-08-22 2007-03-01 The Regents Of The University Of California Tlr agonists
EA200800396A1 (ru) 2005-09-02 2008-08-29 Пфайзер Инк. Гидроксизамещенные 1н-имидазопиридины и способы
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
PT1942108E (pt) 2005-10-28 2013-10-24 Ono Pharmaceutical Co Composto com um grupo básico e a sua utilização
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
JP2009519040A (ja) 2005-12-12 2009-05-14 エラン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド パーキンソン病治療のためのアッセイおよびそこにおいて有用な酵素的に活性のあるＰａｒｋｉｎ調製物
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TW200804389A (en) 2006-02-14 2008-01-16 Vertex Pharma Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
AU2007223801A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP2004193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP2700638A1 (en) 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
JP2009541284A (ja) 2006-06-23 2009-11-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ プテリジン誘導体およびカテプシン阻害剤としてのそれらの使用
EP2041135A4 (en) 2006-07-05 2010-12-01 Astrazeneca Ab As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK
TWI399377B (zh) 2006-07-07 2013-06-21 Gilead Sciences Inc 類鐸受體７之調節劑
US7866135B2 (en) 2006-08-28 2011-01-11 Exmark Manufacturing Company, Inc. Flow control baffle for turf mower
ES2631003T3 (es) 2006-10-19 2017-08-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos heteroarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento con ellos
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008101867A1 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
PT2487166T (pt) 2007-02-23 2016-10-17 Gilead Sciences Inc Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos
JP5480637B2 (ja) 2007-03-19 2014-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
JP5329444B2 (ja) 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
MX2009010034A (es) 2007-03-22 2009-10-12 Hoffmann La Roche Pirimidodiazepinas sustituidas utiles inhibidores de la plk1.
WO2008124575A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
KR20090127433A (ko) 2007-04-05 2009-12-11 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. 클릭 화학을 이용한 탄산탈수효소―ⅰⅹ에 대한 분자 영상화 프로브의 제조
WO2008129994A1 (ja) 2007-04-18 2008-10-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
US8436178B2 (en) 2007-05-08 2013-05-07 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
EP2144624A1 (en) 2007-05-15 2010-01-20 Stryker Corporation Concentrated protein preparations of bone morphogenetic proteins and methods of use thereof
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
AU2008271127C1 (en) 2007-06-29 2014-04-17 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of Toll-like receptor 7
WO2009019553A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Pfizer Limited Imidazopyridinones
NZ583061A (en) 2007-08-15 2012-06-29 Vertex Pharma 4-(9-(3,3-difluorocyclopentyl)-5,7,7-trimethyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-b[1,4]diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
WO2009022185A2 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
EP2757096A1 (en) 2007-11-16 2014-07-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2009067547A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
EA020659B1 (ru) 2008-04-23 2014-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
CN101284810A (zh) 2008-06-02 2008-10-15 秦引林 氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物
US8728465B2 (en) 2008-06-17 2014-05-20 Cedars-Sinai Medical Center Use of toll-like receptor ligands as adjuvants to vaccination therapy for brain tumors
DK2313111T3 (da) 2008-08-01 2013-12-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-lignende receptoragonistformuleringer og anvendelse deraf
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
JP2011530562A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
HUE033645T2 (en) 2008-08-11 2017-12-28 Glaxosmithkline Llc New adenine derivatives
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
AU2009308278B2 (en) 2008-10-24 2014-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Lipidated imidazoquinoline derivatives
SG172060A1 (en) 2008-12-09 2011-07-28 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
US8202974B2 (en) 2009-02-10 2012-06-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RNA-based agonists of TLR7
EA019768B1 (ru) 2009-02-11 2014-06-30 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ Toll-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
BR112012003703A2 (pt) 2009-08-18 2020-12-08 Ventrix Phramaceuticals, INC. Benzoazepinas substituídas como moduladores do receptor tipo toll
JO3257B1 (ar) 2009-09-02 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr
EP2477987B1 (en) 2009-09-14 2018-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
EP2480572B1 (en) 2009-09-25 2019-01-30 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use
KR101793300B1 (ko) 2009-10-22 2017-11-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체
CN103209963A (zh) 2010-07-02 2013-07-17 吉里德科学公司 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物
KR20130135826A (ko) 2010-07-02 2013-12-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ａｉｄｓ를 치료하기 위한 나프트-2-일아세트산 유도체
EP3556396B1 (en) 2010-08-31 2022-04-20 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
WO2012087596A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
WO2012145728A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
CA2834288A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Advanced Bioscience Laboratories, Inc. Truncated hiv envelope proteins (env), methods and compositions related thereto
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
TW201310216A (zh) 2011-08-17 2013-03-01 Hon Hai Prec Ind Co Ltd 電源系統
KR101991298B1 (ko) 2011-09-16 2019-06-21 길리애드 파마셋 엘엘씨 Hcv 치료 방법
US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2013-05-02 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA036645B1 (ru) 2011-11-09 2020-12-03 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пурина для лечения вирусных инфекций
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2620446A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Immunogens for HIV vaccination
EA026138B1 (ru) 2012-02-03 2017-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций
AU2013229432A1 (en) 2012-03-08 2014-10-16 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
CN104603146B (zh) 2012-09-29 2018-01-02 诺华股份有限公司 环肽类化合物及其作为药物的用途
SI2908912T1 (sl) 2012-10-18 2021-03-31 The Rockefeller University Široko nevtralizirajoča protitelesa proti HIV
WO2014074952A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for localized delivery of agents to hiv-infected cells and tissues
WO2015048770A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv)
SG11201700070QA (en) 2014-07-11 2017-02-27 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
KR102306860B1 (ko) 2014-09-16 2021-09-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체 조정제를 제조하는 방법
SI3194401T1 (sl) 2014-09-16 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Trdne oblike modulatorja toličnega receptorja
TWI810456B (zh) 2019-05-22 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 Tlr7調節化合物及hiv疫苗之組合

Also Published As

Publication number Publication date
US10202384B2 (en) 2019-02-12
TW201625623A (zh) 2016-07-16
BR102015023450A2 (pt) 2016-04-12
US11773098B2 (en) 2023-10-03
JP2019056017A (ja) 2019-04-11
MX2017003284A (es) 2017-06-28
KR20190125537A (ko) 2019-11-06
AU2018204107A1 (en) 2018-06-28
CN106715431A (zh) 2017-05-24
JP2020176156A (ja) 2020-10-29
CA2960436A1 (en) 2016-03-24
EA201790369A1 (ru) 2017-10-31
US20190315750A1 (en) 2019-10-17
IL250754B (en) 2018-08-30
US20220009928A1 (en) 2022-01-13
KR20170054481A (ko) 2017-05-17
PT3194401T (pt) 2020-12-23
US10508117B2 (en) 2019-12-17
SG11201701520TA (en) 2017-04-27
CN110305133A (zh) 2019-10-08
US11072615B2 (en) 2021-07-27
US20160108045A1 (en) 2016-04-21
IL250754A0 (en) 2017-04-30
CA2960436C (en) 2021-01-05
EP3194401B1 (en) 2020-10-21
SI3194401T1 (sl) 2020-12-31
EP3194401A1 (en) 2017-07-26
AU2015318061A1 (en) 2017-03-23
US9738646B2 (en) 2017-08-22
US20170313707A1 (en) 2017-11-02
US20200207771A1 (en) 2020-07-02
AR101883A1 (es) 2017-01-18
WO2016044182A1 (en) 2016-03-24
JP2017526730A (ja) 2017-09-14
TWI728954B (zh) 2021-06-01
UY36298A (es) 2016-04-29
AU2015318061B2 (en) 2018-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2835717T3 (es) Formas sólidas de un modulador de receptor de tipo Toll
JP2021517132A (ja) ４’−ハロゲン含有ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにそれらに関連する使用
ES2547002T3 (es) Beta-L-2' desoxinucleósidos para el tratamiento de cepas de VHB resistentes
AU2021200857B2 (en) Crystalline forms of tenofovir alafenamide
WO2017035230A1 (en) Deuterated toll-like receptor modulators
JP2018529714A (ja) Ｈｉｖの処置のための化合物および組合せ物
ES2881949T3 (es) Forma cristalina de base libre de darunavir