BR112020013788A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento. - Google Patents

composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento. Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de fórmula (I) em que o anel A, X, Y, Z, RA, R1, R2, R3 e R4 são A presente invenção descreve derivados de fórmula (I), em que o anel A, X, Y, Z, RA, R1, R2, R3 e R4 são como descritos na descrição, e em particular, por exemplo, derivados de 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona e compostos relacionados, à sua preparação, a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ao seu uso como produtos farmacêuticos, a composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (I), e especialmente ao seu uso como moduladores do receptor de C5a para tratar, por exemplo, vasculite e doenças inflamatórias.

Description

1 / 274 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO
[001] A presente invenção refere-se a novos moduladores do receptor de C5a de fórmula (I) e o seu uso como produtos farmacêuticos. A invenção também refere-se a aspectos relacionados, incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da fórmula (I) e seu uso como moduladores do receptor de C5a, especialmente no tratamento de doenças ou distúrbios vasculíticos, doenças ou distúrbios inflamatórios envolvendo liberação intravascular de microvesículas, doenças ou distúrbios do complexo imune (IC), doenças ou distúrbios neurodegenerativos, doenças ou distúrbios inflamatórios relacionados ao complemento, doenças ou distúrbios bolhosos, doenças ou distúrbios relacionados à isquemia e/ou lesão por reperfusão isquêmica, doenças ou distúrbios inflamatórios intestinais, doenças ou distúrbios autoimunes; bem como na sensibilidade por contato ou em uma inflamação causada pelo contato com superfícies artificiais; aumento da ativação de leucócitos e plaquetas (e infiltração nos tecidos dos mesmos); sequelas patológicas associadas a uma intoxicação ou lesão, como trauma, hemorragia, choque ou cirurgia incluindo transplante, sequelas incluindo falência múltipla dos órgãos (MOF), choque séptico, choque por intoxicação ou lesão inflamatória pulmonar aguda; sequelas patológicas associadas ao diabetes mellitus insulinodependente; infarto do miocárdio ou trombose; edema ou aumento da permeabilidade capilar; redução da disfunção endotelial coronariana induzida por circulação extracorpórea e/ou cardioplegia; ou câncer.
[002] C5aR1 (CD88) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) de sete transmembranas, pertencente à família do tipo rodopsina, cujo gene está localizado no cromossomo 19. Ele acopla-se à Gialpha2 sensível à toxina pertussis, Gialpha3 ou Galpha16 insensível à toxina pertussis e inicia várias
2 / 274 vias de sinalização a jusante.
O C5aR1 é expresso em vários tipos de células imunes, incluindo monócitos, neutrófilos, mastócitos, basófilos e eosinófilos.
Além disso, é expresso em muitos outros tipos de células, incluindo hepatócitos, células pulmonares e endoteliais, microglia, neurônios e células glomerulares renais.
Há vários ligandos descritos que se ligam ao C5aR.
Estes incluem C5a, C5adesArg e C5a +1kDa.
C5a é uma molécula efetora central do sistema complemento, que é uma cascata enzimática complexa desenvolvida para complementar crucialmente o sistema imunológico contra patógenos invasores; no entanto, um conjunto significativo de evidências mostra que a ativação inadvertida do complemento leva a muitos distúrbios inflamatórios agudos e doenças autoimunes (Ricklin, D. et al. (2010) “Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis.” Nat Immunol 11(9): 785-797) e especificamente C5a demonstrou estar elevado em vários desses distúrbios inflamatórios e autoimunes.
O sistema complemento é ativado por quatro vias: A via clássica e a via da lectina de ligação à manose (MBL), que é semelhante à via clássica, exceto pelas etapas iniciais de reconhecimento e ativação que reconhecem patógenos ou complexos de anticorpos.
A via alternativa é ativada pela ligação da proteína C3 do complemento ativada espontaneamente (fragmento C3b) à superfície do patógeno.
Todas essas três vias levam à formação final de C3 convertases, que é o ponto em que as 3 vias convergem (Guo, R.
F. E P. A.
Ward (2005) Annu Rev Immunol 23: 821-852). Subsequentemente, as C3 convertases levam à formação das anafalatoxinas C3a e C5a, juntamente com outras proteínas do complemento necessárias para produzir o complexo de ataque à membrana.
Uma quarta via, a via extrínseca envolve proteases plasmáticas (por exemplo, elastase, trombina) que atuam diretamente em C3 ou C5, levando à produção subsequente de C3a e C5a.
A anafilatoxina C5a leva ao recrutamento e ativação de células inflamatórias do sistema inato e adaptativo, em parte através do aprimoramento da expressão da molécula de
3 / 274 adesão celular, a liberação de enzimas baseadas em grânulos, apoptose tardia ou aumentada, fagocitose, explosão oxidativa, secreção e liberação de histamina e quimiotaxia. Além disso, provoca a liberação de outros mediadores pró-inflamatórios, como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, prostaglandinas e leucotrienos) (N.S. Merle et al. (2015) “Complement System Part II: Role in Immunity.” Front Immunol 6: 257), ativação de células endoteliais e permeabilidade vascular que podem levar a eventos nos quais no final pode ocorrer microangiopatia trombótica. Portanto, C5a representa uma das moléculas inflamatórias mais potentes produzidas durante as respostas imunes e, devido à sua biologia fundamental, está potencialmente implicada em uma ampla gama de patologias (Janeway’s Immunobiology, 8ª edição (2012), Kenneth Murphy, Garland Science, p. 48-72).
[003] C5a é central para o sistema imunológico e, como tal, é importante em aspectos-chave da inflamação e lesão tecidual. Além disso, há evidências experimentais consideráveis na literatura que implicam níveis aumentados de C5a com várias doenças e distúrbios, em particular em doenças e distúrbios autoimunes e inflamatórios (Ricklin, D., et al. (2010) Nat Immunol 11(9): 785-797).
[004] Há um grande número de evidências sobre C5a e seu receptor C5aR contribuírem para doenças vasculíticas, que demonstram que os níveis de C5a são elevados e dão origem a migração de leucócitos e inflamação subsequente, o que leva à eventual destruição das paredes dos vasos (Charles J., et al (2013) Semin Nephrol 33 (6): 557-564; Vasculitis, 2a Edição (2008), Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53; Huang, Y. M., et al. (2015) Arthritis Rheumatol 67(10): 2780-2790; Kallenberg, C. G. e P. Heeringa (2015) Mol Immunol 68(1): 53-56). A inibição do C5aR com um antagonista de C5aR foi eficaz no NCGN induzido por antimieloperoxidase (MPO) melhorada em camundongos que expressam o receptor de C5a humano (Xiao, H. et al (2014) J Am Soc Nephrol 25 (2): 225-231) e foi
4 / 274 confirmado como eficaz em um estudo de fase II de pacientes com vasculite associada ao anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA) (Identificador ClinicalTrials.gov NCT02222155). Portanto, um antagonista de C5a pode ser útil no tratamento de doenças vasculíticas, como vasculite associada ao ANCA, vasculite leucoclástica, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica, síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Henoch-Schönlein, poliaterite nodosa, glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN), crioglobulinemia, arterite de células gigantes (ACG), doença de Behcet e arterite de Takayasu (TAK).
[005] C5a é gerado quando o sangue humano entra em contato com superfícies artificiais, como procedimentos de circulação extracorpórea e hemodiálise, por exemplo, na superfície artificial da máquina coração-pulmão associada à cirurgia vascular, como revascularização do miocárdio ou substituição da válvula cardíaca ou em superfícies de uma máquina de diálise renal (Howard, RJ, et al. (1988) Arch Surg 123(12): 1496-1501; Kirklin, J. K., et al. (1983) J Thorac Cardiovasc Surg 86(6): 845-857; Craddock, P. R., et al. (1977) J Clin Invest 60(1): 260-264; Craddock, P. R., et al. (1977) N Engl J Med 296(14): 769-774) ou em associação com o contato com outros vasos artificiais ou superfícies de recipientes (por exemplo, dispositivos de assistência ventricular, máquinas cardíacas artificiais, tubos de transfusão, bolsas de armazenamento de sangue, plasmaférese, plaquetaférese e similares). Como tal, os antagonistas de C5aR podem ser úteis na prevenção de consequências deletérias da sensibilidade por contato e/ou inflamação causada pelo contato com superfícies artificiais. Além disso, pode ser útil no tratamento de distúrbios inflamatórios envolvendo liberação intravascular de microvesículas, como por exemplo microangiopatia trombótica e doença falciforme (Zecher, D., et al. (2014) Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(2): 313-320). Um antagonista de C5aR também pode ser útil em certas doenças hemotológicas associadas à ativação de sistemas de coagulação e
5 / 274 fibrinolíticos, coagulação intravascular disseminada (DIC), anemia perniciosa, anemia hemolítica autoimune tipo quente e fria (AIHA), síndrome antifosfolípide e suas complicações associadas, trombose arterial e venosa, complicações na gravidez, como aborto recorrente e morte fetal, pré- eclâmpsia, insuficiência placentária, restrição do crescimento fetal, remodelação cervical e parto prematuro, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), síndrome hemolítico-urêmica atípica (aHUS), hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e reações transfusionais alérgicas. O anticorpo humanizado específico para C5, eculizumabe, é aprovado para hemoglobinúria paroxística noturna e síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS) (Wong EK, Kavanagh D, Transl Res. (2015) 165(2):306-20) e demonstrou ser eficaz no transplante renal, como rejeição aguda de aloenxertos renais mediada por anticorpos e doença de aglutinina fria, apoiando adicionalmente um papel potencial dos antagonistas da C5aR nessas doenças.
[006] Na lesão de isquemia-reperfusão do miocárdio, C5a foi descrito como tendo uma função importante. A depleção do complemento reduziu o tamanho do infarto do miocárdio em camundongos (Weisman, H. F., T. et al. (1990) Science 249(4965): 146-151; De Hoog, V. C., et al. (2014) Cardiovasc Res 103(4): 521-529) e o tratamento com anticorpos anti-C5a reduziu a lesão em um modelo de rato de isquemia-reperfusão em membros posteriores (Bless, N. M., et al. (1999) Am J Physiol 276(1 Pt 1): L57-63). A lesão por reperfusão durante o infarto do miocárdio também foi acentuadamente reduzida em porcos que foram tratados novamente com um IgG anti-C5a monoclonal (Amsterdam, E. A., et al. (1995) Am J Physiol 268(1 Pt 2): H448-457). Um antagonista de C5aR humano recombinante reduz o tamanho do infarto em um modelo de revascularização cirúrgica porcina (Riley, R. D., et al. (2000) J Thorac Cardiovasc Surg 120(2): 350- 358) provendo evidências para a utilidade de um antagonista de C5aR nessas
6 / 274 doenças. Além disso, doenças relacionadas à lesão de isquemia / reperfusão, como as resultantes de transplantes, incluindo transplante de órgãos sólidos, onde C5a demonstrou desempenhar um papel importante (Farrar, C. A. and S. H. Sacks (2014) Curr Opin Organ Transplant 19(1): 8-13), poderiam se beneficiar de um antagonista de C5aR, assim como síndromes relacionadas, como lesão de reperfusão isquêmica, colite isquêmica e isquemia cardíaca (Mueller, M., et al. (2013) Immunobiology 218(9): 1131-1138).
[007] Além disso, doenças em que o complemento desempenha um papel como trombose coronariana (Distelmaier, K., et al. (2009) Thromb Haemost 102(3): 564-572), oclusão vascular, reoclusão vascular pós- cirúrgica, aterosclerose, lesão traumática do sistema nervoso central, cardiomiopatia arritmogênica (Mavroidis, M., et al. (2015) Basic Res Cardiol 110(3): 27) e doença de Gaucher (Pandey et al. (2017) Nature 543: 108-112) também poderiam se beneficiar de um antagonista de C5aR. Assim, os moduladores C5aR podem ser usados preventivamente em um paciente com risco de infarto do miocárdio ou trombose (isto é, um paciente que possui um ou mais fatores de risco reconhecidos para infarto ou trombose do miocárdio, como, mas não limitado a, obesidade, tabagismo, hipertensão, hipercolesterolemia, histórico prévia ou genético de infarto ou trombose do miocárdio) para reduzir o risco de infarto ou trombose do miocárdio.
[008] C5a causa aumento da permeabilidade capilar e edema, ativação e infiltração de leucócitos e plaquetas nos tecidos, bem como broncoconstrição (Sarma, J. V. and P. A. Ward (2012) Cell Health Cytoskelet 4: 73-82; Czermak, B. J., et al. (1998) J Leukoc Biol 64(1): 40-48). A administração de um anticorpo monoclonal anti-C5a demonstrou reduzir a disfunção endotelial coronária induzida por circulação extracorpórea e cardioplegia (Tofukuji, M., et al. (1998) J Thorac Cardiovasc Surg 116(6): 1060-1068).
[009] C5a e seu receptor também estão envolvidos na patogênese da
7 / 274 síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) (Hammerschmidt, D.
E., et al. (1980) Lancet 1(8175): 947-949), Distúrbio Pulmonar Obstrutivo Crônico (DPOC) (Marc, M.
M., et al. (2004) Am J Respir Cell Mol Biol 31(2): 216-219) e falência múltipla de órgãos (MOF) (Huber-Lang, M., et al. (2001) “Role of C5a in multiorgan failure during sepsis.” J Immunol 166(2): 1193-1199; Heideman, M. and T.
E.
Hugli (1984) J Trauma 24(12): 1038- 1043;). C5a aumenta a produção de monócitos de duas importantes citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-I, que contribuem para a patologia nessas doenças.
Também foi demonstrado que C5a desempenha um papel importante no desenvolvimento de lesão tecidual, e particularmente lesão pulmonar, em modelos animais de choque séptico (Smedegard, G., et al. (1989) Am J Pathol 135(3): 489-497; Unnewehr, H., et al. (2013) J Immunol 190(8): 4215- 4225). Em modelos de sepse usando ratos, porcos e primatas não humanos, os anticorpos anti-C5a administrados aos animais antes do tratamento com endotoxina ou E. coli resultaram em diminuição da lesão tecidual, bem como na produção de IL-6 (Hopken, U., et al. (1996) Eur J Immunol 26(5): 1103- 1109; Stevens, J.
H., et al. (1986) J Clin Invest 77(6): 1812-1816). Foi demonstrado que a inibição de C5a com anticorpos policlonais anti-C5a melhora significativamente as taxas de sobrevivência em um modelo de ligadura/punção cecal de sepse em ratos (Czermak, (1999) Nat Med 5(7): 788-792). No mesmo modelo de sepse, os anticorpos anti-C5a demonstraram inibir a apoptose de timócitos (Guo, R.
F., et al. (2000) J Clin Invest 106(10): 1271-1280). Os anticorpos anti-C5a também foram protetores em um modelo de fator de veneno de cobra de lesão pulmonar em ratos e em lesão pulmonar induzida por complexo imune (Mulligan, M.
S., et al. (1996) J Clin Invest 98(2): 503-512). A importância de C5a na lesão pulmonar mediada por complexo imune também foi demonstrada em camundongos (Bozic, C.
R., et al. (1996) Science 273(5282): 1722-1725). Portanto, um antagonista de C5aR pode ser benéfico em muitos distúrbios inflamatórios e condições
8 / 274 relacionadas, incluindo neutropenia, sepse, choque séptico, acidente vascular cerebral, inflamação associada a queimaduras graves (Hoesel, L.M., et al. (2007) J Immunol 178(12): 7902-7910), osteoartrite (Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412), bem como a síndrome do desconforto respiratório agudo (adulto) (SDRA), distúrbio obstrutivo pulmonar crônico (DPOC), asma brônquica (Pandey, M.K. (2013) Curr Allergy Asthma Rep 13 (6): 596-606), síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados e similares e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS). Além disso, os antagonistas de C5aR podem ser benéficos no tratamento de sequelas patológicas associadas ao diabetes mellitus insulinodependente, como doença renal diabética (Li, L., et al. (2015) Metabolism 64(5): 597-610), retinopatia diabética (Cheng, L., et al. (2013). Invest Ophthalmol Vis Sci 54(13): 8191- 8198), nefropatia lúpica (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496- 2506), nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, como a glomerulopatia C3, incluindo doença de depósito denso (DDD) (Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrol (2014) 9: 1876-1882). Além disso, demonstrou-se que o composto eculizumabe tem utilidade potencial para o tratamento da neuromielite óptica.
[0010] Os antagonistas de C5aR reduziram substancialmente o influxo células totais induzidas por ovalbumina (OVA) (60%), neutrófilos (66%) e eosinófilos (65%) na amostragem de fluido de lavagem, sugerindo que o bloqueio de C5aR pode representar um novo agente terapêutico para reduzir os desfechos asmáticos (Staab, EB et al. (2014) Int Immunopharmacol 21(2): 293-300).
[0011] O sistema complemento e, em particular, C5a contribuem para o desenvolvimento de muitas doenças bolhosas, entre outras coisas, através da ativação de células inatas, incluindo mastócitos e neutrófilos (por exemplo, penfigoide bolhoso, bolhosa adquirida, pênfigo foliáceo e pênfigo vulgar).
9 / 274 Pensa-se que o desprendimento de queratinócitos basais epidérmicos da membrana basal subjacente é causado por autoanticorpos a queratinócitos na membrana basal cutânea, levando a bolhas e um alto influxo de neutrófilos nas camadas dérmicas superiores e dentro das cavidades da bolha. Em modelos experimentais, a redução de neutrófilos ou a ausência de complemento (total ou seletivo de C5) pode inibir a formação de bolhas subepidérmicas (Heimbach, L., et al. (2011) J Biol Chem 286(17): 15003- 15009; Gammon, W. R. (1989) Immunol Ser 46: 509-525). Surgiram evidências recentes para sugerir que a inibição de C5a pode ser benéfica no tratamento do distúrbio cutâneo hidradenite supurativa, onde um anticorpo contra C5a humano demonstrou melhorar o desfecho do paciente em um ensaio clínico de fase II aberto. Um antagonista do receptor de C5a pode, portanto, ser útil em doenças bolhosas.
[0012] Acredita-se que o complemento seja importante na patologia da doença inflamatória intestinal (DII) e o C5aR é expresso nas células epiteliais do cólon. (Cao, Q., et al. (2012) Am J Physiol Cell Physiol 302(12): C1731-1740). Além disso, a inibição farmacológica da atividade da C5a pelo PMX205, um antagonista peptídico de C5aR, é eficaz na prevenção da colite induzida por DSS, provendo evidências adicionais que o direcionamento ao CD88 em pacientes com síndrome do intestino irritável por IBD, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal (IBD) ( Johswich, K. et ai. (2009) Inflamm Bowel Dis 15(12): 1812-1823) poderia ser de benefício terapêutico (Woodruff, T.M., et al. (2003) J Immunol 171(10): 5514-5520; Jain, U., et al. (2013) Br J Pharmacol 168(2): 488-501).
[0013] Existe um conjunto de evidências sugerindo um papel para o C5a e seu receptor nas patologias do SNC. A expressão de C5aR é aumentada em astrócitos reativos, microglia e células endoteliais em um sistema nervoso central humano inflamado (O’Barr, S. A., et al. (2001) J Immunol 166(6): 4154-4162; Gasque, P., et al. (1997) Am J Pathol 150(1): 31-41) e tem sido
10 / 274 reportado que C5a está envolvido na patogênese de muitas doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica (ELA) (Mantovani, S., et al. (2014) J Neuroimmunol 276(1-2): 213-218; Humayun, S., et al. (2009) J Neuroimmunol 210(1-2): 52-62; Woodruff, T. M., et al. (2008) J Immunol 181(12): 8727-8734), doença de Alzheimer (Fonseca, M. I., et al. (2013) J Neuroinflammation 10: 25; Ager, R. R., et al. (2010) J Neurochem 113(2): 389-401), doença de Parkinson (Wang, X. J., et al. (2007) Neurochem Int 50(1): 39-50) e doença de Huntington (Singhrao et al. (1999) Experimental Neurology 159, 362–376). Além disso, verificou-se que C5a está elevado no CSF de pacientes com síndrome de Guillain-Barre (Hartung, H. P., et al. (1987) Neurology 37(6): 1006-1009; Wakerley, B. R. and N. Yuki (2015) Expert Rev Neurother 15(8): 847-849) e um anticorpo anti-C5 mostrou ser eficaz na redução da neuropatia no camundongo (Halstead, S. K., et al. (2008) Brain 131 (Pt 5): 1197-1208; Basta, M. and D. R. Branch (2014) Clin Exp Immunol 178 Suppl 1: 87-88). Além disso, a inibição do receptor de C5a alivia o lúpus de SNC experimental (Zwirner, J., et al. (1999) Mol Immunol 36(13-14): 877-884; Jacob, A., B. Hack, et al. (2010) J Neuroimmunol 221(1- 2): 46-52). Portanto, os antagonistas de C5aR aqui providos podem ser para tratar ELA, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, síndrome de Guillain- Barre, doença de Parkinson, doença de Huntington e também declínio da função cognitiva associada à cirurgia de circulação extracorpórea e procedimentos relacionados, além do envolvimento do sistema nervoso central em doenças como LES, síndrome de Sjögren e perfis imunológicos associados.
[0014] Em muitas doenças autoimunes são encontrados depósitos de complexo imune (IC) contendo imunoglobulina G. Estes contribuem para a fisiopatologia das doenças que frequentemente se manifestam em diferentes órgãos do corpo, incluindo os rins, coração, pulmões, fígado, vasos sanguíneos, sistema nervoso e pele. Existem várias dessas doenças de IC e
11 / 274 exemplos são lúpus eritematoso sistêmico (LES), crioglobulinemia, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren (Lawley, T.
J., et al. (1979) J Immunol 123(3): 1382-1387), síndrome de Goodpasture (doença dos anticorpos anti- membrana basal glomerular) e hipersensibilidade.
Sabe-se que os complexos imunes induzem C5 convertases, levando à produção de C5a, que posteriormente contribui para essas doenças (Karsten, C.M. e J.
Kohl (2012) Immunobiology 217 (11): 1067-1079). Em modelos animais que reproduzem os mecanismos de ativação de IC do complemento, C5aR demonstrou desempenhar um papel importante.
Estudos mostram que camundongos deficientes em C5aR e o uso de um antagonista peptídico de C5aR resultam em proteção contra lesão tecidual induzida por CIs. (Strachan, A.
J., et al. (2000) J Immunol 164(12): 6560-6565; Kohl, J. and J.
E.
Gessner (1999) Mol Immunol 36(13-14): 893-903; Baumann, U., et al. (2000) J Immunol 164(2): 1065-1070). Portanto, os inibidores de C5aR podem ser úteis para tratar doenças de IC, incluindo as doenças autoimunes, artrite reumatoide (Jose, P.
J., et al. (1990) Ann Rheum Dis 49(10): 747-752; Grant, E.
P., et al. (2002) J Exp Med 196(11): 1461-1471; Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412)), osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico (Porcel, J.
M., et al. (1995) Clin Immunol Immunopathol 74(3): 283-288; Pawaria, S., et al. (2014) J Immunol 193(7): 3288-3295), nefrite lúpica (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496-2506), glomerulonefrite lúpica e nefropatia por IgA (Liu, L., et al. (2014) J Clin Immunol 34(2): 224-232), nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, vasculite, dermatomiosite (Fiebiger, E., et al. (1998) J Clin Invest 101(1): 243-251), pênfigo, esclerose sistêmica (esclerodermia) (Sprott, H., et al. (2000) J Rheumatol 27(2): 402-404), asma brônquica, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite associada e hemorragia pulmonar) (Ma, R., et al. (2013) J Clin Immunol 33(1): 172-178), imunovasculite e microangiopatias trombóticas mediadas por
12 / 274 complemento, incluindo a síndrome hemolítico-urêmica atípica (Song, D., et al. (2015) Am J Reprod Immunol 74(4): 345-356; Davin, J. C., N. C. van de Kar (2015) Ther Adv Hematol 6(4): 171-185), crioglobulinemia mista, dermatite atópica (Neuber, K., R. et al. (1991) Immunology 73(1): 83-87; Dang, L., et al. (2015) Mol Med Rep 11(6): 4183-4189) e urticária crônica (Kaplan, A.P. (2004) J Allergy Clin Immunol 114 (3): 465-474; Yan, S., et al. (2014) J Dermatol Sci 76(3): 240-245). Além disso, o composto eculizumab demonstrou ter utilidade potencial para o tratamento da miastenia gravis e da síndrome antifosfolípide.
[0015] C5a está presente nas placas psoriáticas e a expressão de C5aR também foi relatada na psoríase, onde células T, mastócitos, neutrófilos e células dendríticas estão envolvidas na patogênese da doença e são quimiotáticas ao C5a (Diani, M., G. Altomare e E. Reali (2015) Autoimmun Rev 14 (4): 286-292). O acúmulo de neutrófilos sob o estrato córneo é observado nas áreas altamente inflamadas das placas psoriáticas, e os extratos de lesões psoriáticas (escala) contêm níveis altamente elevados de C5a e exibem atividade quimiotática potente em relação aos neutrófilos, um efeito que pode ser inibido pela adição de um anticorpo de C5a . Além disso, células T e neutrófilos são quimioatraídos por C5a sob certas condições (Nataf, S., et al. (1999) J Immunol 162(7): 4018-4023; Tsuji, R. F., et al. (2000) J Immunol 165(3): 1588-1598; Werfel, T., et al. (1997) Arch Dermatol Res 289(2): 83- 86; Mrowietz, U., et al. (2001) Exp Dermatol 10(4): 238-245), o que significa que os antagonistas de C5aR podem ser benéficos no tratamento da psoríase. Além disso, o complemento tem sido implicado na patogênese do glaucoma (Howell et al. (2011), J. Clin. Invest. 121(4): 1429-1444). Além disso, existem evidências experimentais que sugerem um papel benéfico dos antagonistas de C5aR no tratamento do câncer com bloqueadores de checkpoints. Por exemplo, foi relatado que um anticorpo contra o receptor de C5aR (IPH5401) é eficaz em modelos murinos de câncer (página Innate
13 / 274 Pharma – IPH5401, 2018; https://www.innate- pharma.com/en/pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mab; Zah H., et al. (2017) Oncoimmunology 6(10): e1349587; Wang Y., et al., (2016) Cancer Discovery 6(9) 1022-1035).
[0016] Assim, acredita-se que C5a e C5aR estejam clinicamente envolvidos em doenças ou distúrbios vasculíticos, doenças ou distúrbios inflamatórios envolvendo liberação intravascular de microvesículas, doenças ou distúrbios do complexo imune (IC), doenças ou distúrbios neurodegenerativos, doenças ou distúrbios inflamatórios relacionados ao complemento, doenças ou distúrbios bolhosos, doenças ou distúrbios relacionados à isquemia e/ou lesão por reperfusão isquêmica, doenças ou distúrbios inflamatórios intestinais, doenças ou distúrbios autoimunes; bem como na sensibilidade por contato ou em uma inflamação causada pelo contato com superfícies artificiais; aumento da ativação de leucócitos e plaquetas (e infiltração nos tecidos dos mesmos); sequelas patológicas associadas a uma intoxicação ou lesão, como trauma, hemorragia, choque ou cirurgia incluindo transplante, incluindo falência múltipla dos órgãos (MOF), choque séptico, choque por intoxicação ou lesão inflamatória pulmonar aguda; sequelas patológicas associadas ao diabetes mellitus insulinodependente; infarto do miocárdio ou trombose; edema ou aumento da permeabilidade capilar; redução da disfunção endotelial coronariana induzida por circulação extracorpórea e/ou cardioplegia; ou câncer.
[0017] Existe, portanto, um requisito para novos moduladores de pequenas moléculas orgânicas do receptor de C5a (C5aR), especialmente antagonistas do C5aR, que possam ser úteis para inibir eventos patogênicos associados a níveis elevados de C5a e/ou com a ativação do C5aR.
[0018] A presente invenção provê derivados de ureia cíclica de fórmula (I) que são moduladores do receptor de C5a e, portanto, podem ser úteis para a prevenção ou tratamento de doenças que respondem ao receptor
14 / 274 de C5a. 1) Um primeiro aspecto da invenção refere-se a compostos da
Fórmula (I) em que Y representa NR5; e X e Z representam independentemente N ou CH (notavelmente Y representa NR5; um de X e Z representa N e o outro de X e Z representa N ou CH); Y representa CR6; um de X e Z representa NR7, O ou S e o outro de X e Z representa N; ou Y representa N; um de X e Z representa NR8 e o outro de X e Z representa N ou CH; o anel A representa um anel carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo o átomo de nitrogênio do anel ao qual R1 está anexado, em que o dito anel A é opcionalmente monossubstituído com RA; em que RA representa alquila(C1-4) (especialmente metila) [preferencialmente o anel A é substituído por R1 e não contém mais substituintes (isto é, RA está ausente)]; R1 representa fenila; heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ciano; ou cicloalquila(C3-6); R2 representa fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila
15 / 274 de 6 membros; em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; ou R21aR21bN-, em que R21a e R21b representam independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); R3 representa hidrogênio ou alquila(C1-3) (especialmente hidrogênio); R4 representa hidrogênio ou alquila (C1-4) (especialmente hidrogênio); R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com hidroxi, alcoxi(C1-4), ciano ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4);
16 / 274
• RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou • RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C2-4) que é di ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2 juntos com o átomo de nitrogênio formam um anel saturado de 4 a 6 membros; ou • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; alquinila(C2-5); alquenila(C2-5); RN3RN4N-C(O)-alquileno(C0-4)-, em que RN3 e RN4 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C0-4)-; alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é monossubstituído por RN5RN6N-, em que RN5 e RN6 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é substituído por um a três halogênio; alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2-4)- é substituído opcionalmente por um a três halogênio; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados
17 / 274 independentemente a partir de fluoro, alquila(C1-4), nitro ou alcoxi(C1-4)- C(O)-NH-; ou anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou alquileno(C1-4); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel selecionados independentemente de O, S e NRB, em que o dito anelB está anexado a XB em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); e em que RB representa independentemente hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); alquila(C1-4)-C(O)-; alcoxi(C1-4)-C(O)-; alquila(C1-4)-SO2-; RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); AnelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com um RC, em que RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4);
18 / 274 R6 representa hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C1-4); ou cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); R7 representa hidrogênio; alquila(C1-4); ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; e R8 representa hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-.
[0019] Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos adicionais, como um ou mais átomos de carbono assimétricos adicionais. Os compostos de fórmula (I) podem assim estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferencialmente como estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida por um especialista na técnica.
[0020] Caso um composto particular (ou estrutura genérica) seja designado como enantiômero (R) ou (S) / como tendo uma configuração absoluta (R) ou (S), essa designação deve ser entendida como referente às
19 / 274 respectivas composto (ou estrutura genérica) na forma enantiomérica enriquecida, especialmente essencialmente pura. Da mesma forma, no caso de um centro assimétrico específico em um composto ser designado como estando na configuração (R) ou (S) ou como estando em uma determinada configuração relativa, essa designação deve ser entendida como referindo-se ao composto na forma enriquecida, especialmente essencialmente pura, no que diz respeito à respectiva configuração do dito centro assimétrico. Por analogia, designações cis ou trans (ou (R*, R*)) devem ser entendidas como referindo-se ao respectivo estereoisômero da respectiva configuração relativa na forma enriquecida, especialmente na forma essencialmente pura.
[0021] O termo “enriquecido”, quando usado no contexto de estereoisômeros, deve ser entendido no contexto da presente invenção como significando que o respectivo estereoisômero está presente em uma razão de pelo menos 70:30, especialmente de pelo menos 90:10 (isto é, com uma pureza de pelo menos 70% em peso, especialmente de pelo menos 90% em peso), em relação ao outro estereoisômero respectivo / à totalidade dos outros estereoisômeros respectivos.
[0022] O termo “essencialmente puro”, quando usado no contexto de estereoisômeros, deve ser entendido no contexto da presente invenção como significando que o respectivo estereoisômero está presente em uma pureza de pelo menos 95% em peso, especialmente de pelo menos 99% em peso, em relação ao outro estereoisômero respectivo / à totalidade dos outros estereoisômeros respectivos.
[0023] Em alguns casos, os compostos de fórmula (I) podem conter formas tautoméricas. Tais formas tautoméricas estão incluídas no escopo da presente invenção. Por exemplo, caso os presentes compostos possam conter anéis aromáticos heterocíclicos contendo átomos de nitrogênio do anel não substituídos possuindo uma valência livre como triazolila ou pirazolila, esses anéis podem estar presentes em formas tautoméricas. Por exemplo, o grupo
20 / 274 pirazol-3-ila representa as formas tautoméricas 1H-pirazol-3-ila e 2H-pirazol- 3-ila.
Da mesma forma, no caso de qualquer um de R5, R7, ou R8 representar hidrogênio, os compostos correspondentes de fórmula (I) podem estar presentes na forma de tautômeros, por exemplo, como é o caso dos seguintes exemplos de compostos: 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil- benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6- (2’-Methoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-(2’- Methoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-(2’-methoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; 6-(2’-Methoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7- metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil- benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2- Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil- benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-
21 / 274 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-(4’-Difluorometil-2’-methoxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5- (4’-difluorometil-2’-methoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4- metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Chloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona. Assim, por exemplo, o composto 6-[1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona é uma forma tautomérica de 6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona, ambos os nomes representando a mesma entidade química. Da mesma forma, o composto 5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[ 3,4-d]pirimidin-6-ona é uma forma tautomérica de 5-(1-(2-fluoro-6- metilfenil)piperidin-4-il)-7-(2-(trifluorometil)benzil)-1,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona, ambos os nomes representando a mesma entidade química.
[0024] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, especialmente 2H (deutério) da fórmula (I), cujos compostos são idênticos aos compostos da fórmula (I), exceto que um ou mais átomos foram substituídos por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Os 2 compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente, especialmente H (deutério) e seus sais estão dentro do escopo da presente invenção. A substituição de hidrogênio pelo isótopo mais pesado 2H (deutério) pode levar a uma maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, na meia-vida in vivo aumentada e/ou requisitos de dosagem reduzidos e/ou podem levar a uma via de metabolismo modificada, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança aprimorado. Em uma modalidade da invenção, os compostos de
22 / 274 fórmula (I) não são marcados isotopicamente ou são marcados apenas com um ou mais átomos de deutério. Em uma submodalidade, os compostos de fórmula (I) não são isotopicamente marcados. Os compostos isotopicamente marcados de fórmula (I) podem ser preparados por analogia com os métodos descritos a seguir, mas utilizando a variação isotópica apropriada de reagentes ou materiais de partida adequados.
[0025] Grupos deuterados são denominados da seguinte forma: por exemplo, o grupo (1,1,2,2,2-2H5-etila) denomina o resíduo .
[0026] Neste pedido de patente, uma ligação desenhada como uma linha pontilhada mostra o ponto de anexação do radical desenhado. Por exemplo, o radical desenhado abaixo é um grupo 2-fluoro-6-metil-fenila.
[0027] Quando a forma plural é usada para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e afins, isso significa também um único composto, sal ou semelhante.
[0028] Qualquer referência a compostos de fórmula (I) deve ser entendida como se referindo também aos sais (e especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme apropriado e conveniente.
[0029] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem mínimos efeitos toxicológicos indesejados. Tais sais incluem sais de adição de base e/ou ácido inorgânico ou orgânico, dependendo da presença de grupos básicos e/ou ácidos no composto em questão. Para referência, consulte, por
23 / 274 exemplo, “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; e “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0030] As definições aqui providas destinam-se a aplicar-se uniformemente nos compostos de fórmula (I), como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 44) e, mutatis mutandis (com as mudanças necessárias sendo feitas), ao longo da descrição e das reivindicações, a menos que uma definição expressa de outra forma forneça uma definição mais ampla ou mais restrita. É bem entendido que uma definição ou definição preferida de um termo define e pode substituir o respectivo termo independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer ou de todos os outros termos, conforme aqui definidos. Se não explicitamente definido de outra forma na respectiva modalidade ou reivindicação, os grupos aqui definidos não são substituídos. Sempre que um grupo acíclico ou cíclico saturado contém um heteroátomo e/ou está anexado a um heteroátomo que faz parte do restante da molécula e/ou é substituído por um substituinte que está anexado através de um heteroátomo, esses heteroátomos estão preferencialmente distantes um do outro por pelo menos dois átomos de carbono.
[0031] Neste pedido, no caso de um determinado resíduo químico ser definido como opcionalmente substituído com um certo número de substituintes, isso significa que o dito resíduo não é substituído ou é substituído com o dito número de substituintes, conforme definido explicitamente.
[0032] O termo “halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor ou cloro.
[0033] O termo “alquila”, usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo
24 / 274 um a quatro átomos de carbono. O termo “alquila(Cx-y)” (x e y, sendo cada um número inteiro), refere-se a um grupo alquila como definido anteriormente, contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alquila(C1-4) contém um a quatro átomos de carbono. Exemplos de alquila(C1- 4) são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc- butila. Para evitar qualquer dúvida, no caso de um grupo ser referido como, por exemplo, propila ou butila, ele deve ser n-propila, respectivamente n- butila. Além disso, no caso de um grupo ser referido como grupo alquila(C0-y), esse grupo está ausente e qualquer valência livre do ponto de anexação é preenchida com hidrogênio, ou contém 1 até y átomos de carbono, conforme estabelecido anteriormente. Exemplos de alquila(C1-4) como usada para substituintes de R1 são metila e isopropila e, além disso, etila. Exemplos de alquila(C1-4) como usada para substituintes de R2 são metila e isopropila. Um exemplo de alquila(C1-4) como usada para R3 é metila. Um exemplo de alquila(C1-4) como usada para R4 é metila. Exemplos de alquila(C1-4), como usada para R5 e R6, independentemente são metila, etila, isopropila, isobutila e terc-butila; especialmente metila. Um exemplo de alquila(C1-4) como usada R7 e R8 é metila. Exemplos de alquila(C1-4) como usada para RB são metila, etila, isopropila e isobutila.
[0034] O termo “-alquileno(Cx-y)-”, usado sozinho ou em combinação, refere-se ao grupo alquila ligado bivalentemente, conforme definido antes de conter x a y átomos de carbono. Preferencialmente, os pontos de anexação de um grupo alquileno (C1-y) estão em arranjo 1,1-di-ila, 1,2-di-il ou 1,3-di-il. Preferencialmente, os pontos de anexação de um grupo alquileno (C2-y) estão em arranjo 1,2-di-il ou 1,3-di-il. Um grupo A -alquileno(C0)- está ausente e refere-se a uma ligação direta; assim, o termo alquileno(C0-4) refere-se a uma ligação direta ou -alquileno(C1-4). Um exemplo de -alquileno(C1-4) como usado para o ligante XB (respectivamente, para o ligante XB1 e XB2) é metileno.
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[0035] Os grupos ligantes de alquileno-oxi -alquileno(C1-3)-O-, como utilizados, por exemplo, nos substituintes cicloalquila(C3-6)-X21- devem ser lidos da esquerda para a direita, ou seja, referem-se aos respectivos grupos cicloalquila(C3-6)-alquileno(C1-3)-O-. Um exemplo para cicloalquila(C3-6)-X21- em que X21 é -alquileno(C1-3)-O- é ciclopropil-metoxi. Um exemplo para R21aR21bN-alquileno(C2-3)-O- é dimetilamino-etoxi.
[0036] O termo “alquinila”, usado sozinho ou em combinação, refere- se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo dois a cinco átomos de carbono e uma ligação tripla carbono-carbono. O termo “alquinila(Cx-y)” (x e y, sendo cada um número inteiro), refere-se a um grupo alquinila como definido anteriormente, contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alquinila(C2-5) contém dois a cinco átomos de carbono. Um exemplo de um grupo alquinila é o 1,1-dimetil-prop-2-inila.
[0037] O termo “alcoxi”, usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila-O- em que o grupo alquila é como definido anteriormente. O termo “alcoxi(Cx-y)” (x e y sendo cada um número inteiro) refere-se a um grupo alcoxi conforme definido antes contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alcoxi(C1-4) significa um grupo de fórmula alquila(C1-4)- O- no qual o termo “alquila(C1-4)” tem o significado anteriormente atribuído. Exemplos de grupos alcoxi são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi e terc-butoxi. São preferidos isopropoxi, etoxi e metoxi. Um exemplo de alcoxi(C1-4) como usado para substituintes de R1 é metoxi. Exemplos de alcoxi(C1-4) como usada para substituintes de R2 são metoxi, etoxi, isopropoxi. Exemplos de alcoxi(C1-4) como usado para R5 anexado à alquila(C1-4) são metoxi e etoxi.
[0038] O termo “fluoroalquila”, usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila como definido antes contendo um a quatro átomos de carbono no qual um ou mais (e possivelmente todos) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo “fluoroalquila(Cx-y)” (x e y
26 / 274 sendo cada um número inteiro) refere-se a um grupo alcoxi conforme definido antes contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo fluoroalquila(C1-3) contém de um a três átomos de carbono nos quais um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoropropila, 2,2-difluoro-1- metil-etila, 2-fluoropropila, 2- fluoro-2-metil-propila. São preferidos grupos fluoroalquila(C1) como trifluorometila. Exemplos de fluoroalquila (C1-4) como usados para substituintes de R1 são trifluorometila e, além disso, difluorometila. Um exemplo de fluoroalquila (C1-4) como usados para substituintes de R2 é trifluorometila. Exemplos de fluoroalquila (C2-4) usados para R5 são 2,2-difluoro-etila, 2,2-difluoro-propila, 2,2-difluoro-1-metil-etila, 2-fluoropropila e 2-fluoro-2-metil-propila. Exemplos de fluoroalquila(C2-4) como usados para R7 são 2-fluoro-2-metil-propila e 2,2-difluoro-propila. Exemplos de fluoroalquila(C2-4) como usados para RB são 2-fluoroetila e 2,2- difluoroetila.
[0039] O termo “fluoroalcoxi”, usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alcoxi como definido antes contendo um a três átomos de carbono no qual um ou mais (e possivelmente todos) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo “fluoroalcoxi(Cx-y)” (x e y sendo cada um número inteiro) refere-se a um grupo fluoroalcoxi conforme definido antes contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo fluoroalcoxi(C1-3) contém de um a três átomos de carbono nos quais um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluem trifluorometoxi, difluorometoxi, 2- fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi e 2,2,2-trifluoroetoxi. São preferidos grupos fluoroalcoxi(C1), tais como trifluorometoxi. Um exemplo de fluoroalcoxi(C1- 4) como usado para substituintes de R1 é trifluorometoxi. Um exemplo de fluoroalcoxi(C1-4) como usado para substituintes de R2 é trifluorometoxi.
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[0040] O termo “ciano” refere-se a um grupo -CN.
[0041] O termo “ciano-alcoxi(C1-2)” deve ser lido da esquerda para a direita, isto é, refere-se ao respectivo grupo ciano-alquileno(C1-2)-O-. Um exemplo de ciano-alcoxi(C1-2) é ciano-metoxi.
[0042] O termo “cicloalquila”, usado sozinho ou em combinação, refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado contendo três a seis átomos de carbono. O termo “cicloalquila(Cx-y)” (x e y sendo cada um número inteiro), refere-se a um grupo cicloalquila conforme definido antes contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo cicloalquila(C3-6) contém três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Os preferidos são ciclopropila e ciclobutila; especialmente ciclopropila. Um exemplo de cicloalquila(C3-6) como usado para substituintes de R1 é ciclopropila. Um exemplo de cicloalquila(C3-6) como usado para substituintes de R2 é ciclopropila. Exemplos de cicloalquila(C3-6) como usados para R5 que está ligado ao alquileno(C0-4)- são ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Um exemplo de cicloalquila(C3-6) como usado para R8 é ciclopropila.
[0043] O termo “cicloalquila(C3-6)-O-”, usado por exemplo nos substituintes cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 é –O- refere-se à cicloalquila(C3-6), conforme definido acima, anexado por meio de um ligante –O-. Exemplos de cicloalquila(C3-6)-O- como usados para substituintes de R2 são ciclopropil-oxi e ciclobutil-oxi.
[0044] O termo “cicloalquila opcionalmente contendo um átomo de oxigênio no anel”, usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo cicloalquila como definido anteriormente. Além disso, um átomo de carbono do anel da dita cicloalquila pode ser substituído por um átomo de oxigênio. Exemplos de tais grupos são especialmente grupos cicloalquila, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila; bem como grupos contendo oxigénio, tais como oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidro-2H-
28 / 274 piranila. Exemplos de grupos cicloalquila(C3-6)-X21- em que “a cicloalquila(C3-6) contém opcionalmente um átomo de oxigênio no anel” usado para substituintes de R2 são ciclopropila, ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclobutil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi, tetra-hidropiran-4-il-oxi, especialmente oxetan-3-il-oxi. Um exemplo de tal grupo como usado para o anelC é a oxetan-3-ila; em particular oxetan-3-ila, 3-metil-oxetan-3-ila, 3- trifluorometil-oxetan-3-ila.
[0045] O termo “heterociclila”, usado sozinho ou em combinação, e se não for definido explicitamente de uma maneira mais estreita, refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado contendo um a três (especialmente um) heteroátomo do anel selecionado independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. O termo “heterociclila(Cx-y)” refere- se a um grupo heterociclila contendo átomos de anel x a y. Grupos heterociclila são não substituídos ou substituídos conforme definido explicitamente; em que no caso de um átomo de nitrogênio do anel com uma valência livre, esse átomo de nitrogênio do anel pode ser substituído conforme definido explicitamente, além de outros substituintes (opcionais) desse heterociclo. Substituintes oxo, se presentes, são especialmente anexados a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um nitrogênio do anel (formando junto com o nitrogênio um grupo amida ou, caso um oxigênio do anel seja adicionalmente adjacente, um grupo carbamato ou caso o segundo nitrogênio do anel seja adicionalmente adjacente, um grupo ureia); ou dois substituintes oxo são substituintes de um átomo do anel de enxofre (formando assim um grupo -SO2-). Grupos heterociclila usados para o grupo anelB são anexados ao restante da molécula (isto é, a XB) em um átomo de carbono do anel, compreendem um átomo de nitrogênio do anel substituído NRB em que RB é definido explicitamente e, além de RB, é opcionalmente substituído conforme definido explicitamente. Exemplos de grupos heterociclila usados para o grupo anelB são oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-2H-piranila,
29 / 274 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e morfolinila; em particular oxetan-3-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila e piperidin-4-ila.
[0046] Exemplos de grupos RN1RN2N- em que RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado a partir de O e N são azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidina-1-ila, piperazin- 1-ila e morfolin-4-ila; em particular 3-metoxi-azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila e morfolin-4-ila.
[0047] Exemplos de anel A representando “um anel carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo o átomo de nitrogênio do anel ao qual R1 está anexado” são azetidin-1,3-di-ila, pirrolidin-1,3-di-ila, piperidin-1,4-di-ila, piperidin-1,3-ila e azepan-1,4-di-ila; bem como os grupos substituídos 3-metil-pirrolidin-1,3-di-ila e 4-metil-piperidin-1,4-di-ila.
[0048] O substituinte fenila, usado para R1, é independentemente mono-, di- ou trissubstituído, notavelmente mono- ou dissubstituído, especialmente mono- ou dissubstituído, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula. Exemplos são grupos fenila monossubstituídos, como 2-metoxi- fenila; e grupos fenila dissubstituídos, como 2-cloro-6-metil-fenila, 2-fluoro- 6-metil-fenila, 2,6-dimetil-fenila, 2-metoxi-6-metil-fenila, 2-fluoro- 6-ciano- fenila, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenila e, além disso, 2,6-difluorofenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila, 2-bromo -6-fluoro- fenila, 2-fluoro-6-etil-fenila, 2-fluoro-6-difluorometil-fenila e 2-fluoro-6- ciclopropil-fenila.
[0049] O substituinte fenila, usado para R2, é mono-, di- ou trissubstituído, notavelmente mono- ou dissubstituído, especialmente mono- ou dissubstituído, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula. Exemplos são grupo fenila monossubstituído, como 2-cloro-fenila, 2-ciclopropil-fenila, 2-
30 / 274 isopropil-fenila, 2-etoxi-fenila, 2-trifluorometil-fenila, 2-isopropoxi-fenila, 2- ciclopropoxi-fenila, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenila, 2-ciclopropilmetoxi-fenila, 2- trifluorometoxi-fenil; grupos fenila dissubstituídos, tais como 2-fluoro-6- trifluorometil-fenila e 2-bromo-6-trifluorometil-fenil; e grupos fenila trissubstituídos tais como 2,4-difluoro-6-isopropoxi-fenila.
[0050] O termo “heteroarila”, usado sozinho ou em combinação, significa um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo um a um máximo de três heteroátomos, cada um deles selecionado independentemente a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de tais grupos heteroarila são heteroarila de 5 membros, como furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila; e heteroarila de 6 membros, como piridinila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila. Os grupos heteroarila acima mencionados são não substituídos ou substituídos conforme definido explicitamente. No caso de um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros ser substituído na posição orto no que diz respeito ao ponto de anexação do resto da molécula, entende-se que esse substituinte está anexado na vizinhança direta em relação ao ponto de anexação do restante da molécula, isto é, em um arranjo 1,2 relativo. Exemplos de heteroarila como usado para o substituinte R1 são notavelmente heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, ou heteroarila de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel e, opcionalmente, um outro heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; em particular 4-cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ila, 2,5- dimetil-4-ciano-pirazol-3-ila, 3-fluoro-piridin-2-ila, 3-metoxi piridin-2-ila, 2- metoxi-4-metil-piridin-3-ila, 2-fluoro-4-metil-piridin-3-ila, 2-metil-4-fluoro- piridin-3-ila, 2-ciano-4-metil-piridin-3-ila, 2,4-dimetoxi-piridin-3-ila, 4- metoxi-6-metil-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-ila, e, além disso, 2- metoxi-4-cloro-piridin-3-ila, 2-metoxi-4- difluorometil-piridin-3-ila e 2- metoxi-4-trifluorometil-piridin-3-ila. Exemplos de heteroarila como usados
31 / 274 para o substituinte R2 são heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio; ou heteroarila de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel e um outro heteroátomo independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; em particular 4- isopropil-pirimidin-5-ila, 3-trifluorometil-pirazin-2-ila, 3-trifluorometil- piridin-2-ila, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-deutero-3-trifluorometil- piridin-2-ila, 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-fluoro-3-trifluorometil- piridin-2-ila, 6-metilamino-3-trifluorometil-piridin-2- il, 6-metoxi-3- trifluorometil-piridin-2-ila, 6-dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 4- trifluorometil-piridin-3-il e 4-trifluorometil-tiazol-5-il . Exemplos de heteroarila como usados para o substituinte anelD são notavelmente heteroarila de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio e, opcionalmente, um outro heteroátomo independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, como especialmente oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila; em particular 5-metil-[1,3,4]- oxadiazol-2-ila, 5-isopropil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila e 5-trifluorometil-[1,3,4]- oxadiazol-2-ila.
[0051] Modalidades adicionais da invenção são apresentadas a seguir: 2) Uma segunda modalidade refere-se a compostos de acordo com a modalidade 1), em que o anel A representa um fragmento em que o dito anel A é selecionado a partir de azetidin-1,3-di- ila, pirrolidin-1,3-diil, piperidin-1,4-diil, piperidin-1,3-il e azepan-1,4-di-ila (notavelmente o anel A é pirrolidin-1,3-diil, piperidin-1,4-di-ila ou azepan- 1,4-diil; especialmente piperidin-1,4-diil); e em que o dito anel A é substituído por R1 no átomo de nitrogênio do anel (ou seja, na respectiva posição 1) e opcionalmente substituído no átomo de carbono do anel anexado
32 / 274 ao restante da molécula (ou seja, na posição 3 de azetidin-1,3-di-ila , pirrolidin-1,3-di-ila e piperidin-1,3-ila, respectivamente, na posição 4 de piperidin-1,4-di-ila e azepan-1,4-diil) com RA, em que RA é alquila(C1-4) (especialmente metila).
[0052] Em uma submodalidade, o anel A (em que especialmente o anel A é piperidin-1,4-di-ila) é substituído por R1 e não contém mais substituintes (isto é, RA no fragmento acima está ausente e a valência livre do respectivo átomo de carbono do anel está saturado com hidrogênio)].
[0053] 3) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com as modalidades 1) ou 2), em que o anel A é substituído por R1 e não contém substituintes adicionais [isto é, o anel A representa um fragmento: ].
[0054] 4) Modalidade adicional refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 3), em que Y representa NR5; um de X e Z representa N e o outro de X e Z representa N ou CH.
[0055] Em particular, esta modalidade abrange grupos de anéis em que • Y representa NR5, X representa N e Z representa CH; • Y representa NR5, X representa CH e Z representa N; ou • Y representa NR5, X representa N e Z representa N.
[0056] 5) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 3), em que • Y representa NR5, X representa N e Z representa CH.
[0057] 6) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 3), em que • Y representa CR6; um de X e Z representa NR7, O ou S e o outro de X e Z representa N.
[0058] Em particular, esta modalidade abrange grupos de anéis em
33 / 274 que • Y representa CR6; X representa O e Z representa N; • Y representa CR6; X representa S e Z representa N; ou • Y representa CR6; X representa NR7 e Z representa N; ou • Y representa CR6; X representa N e Z representa NR7.
[0059] 7) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 3), em que • Y representa CH; X representa NR7 e Z representa N; • Y representa CH; X representa N e Z representa NR7; • Y representa N; X representa NR8 e Z representa CH; • Y representa N, X representa CH e Z representa NR8; • Y representa N; X representa NR8 e Z representa N; ou • Y representa N; X representa N e Z representa NR8; 8) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 3), em que • Y representa CH; X representa N e Z representa NR7; • Y representa N; X representa CH e Z representa NR8; ou • Y representa N; X representa N e Z representa NR8.
[0060] 9) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 8), em que R1 representa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída (notavelmente mono-, ou dissubstituída, especialmente mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do restante da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila ou difluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente fluoro ou cloro); ciano; e cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila);
34 / 274 heteroarila de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre (notavelmente pirazolila; especialmente 2H-pirazol-3-ila) que é mono-, ou di- ou trissubstituído (notavelmente di- ou trissubstituídos), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila); halogênio (especialmente cloro); ciano; e cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila); ou heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (principalmente piridinila, pirimidinila; especialmente piridina-2- ila, piridina-3-ila, pirimidin-5-ila) que é mono- ou dissubstituída (em que notavelmente pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula; especialmente essa heteroarila de 6 membros é dissubstituída em ambas as posições orto), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); halogênio (especialmente fluoro); ciano; cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila) e, além disso, fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila, difluorometila).
[0061] 10) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 8), em que R1 representa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída (notavelmente mono-, ou dissubstituída, especialmente mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do restante da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila ou difluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente fluoro ou cloro); ciano; e
35 / 274 cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila); pirazolila; especialmente 2H-pirazol-3-ila) que é mono-, ou di- ou trissubstituída (notavelmente di- ou trissubstituídas), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila); halogênio (especialmente cloro); ciano; e cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila); ou piridinila, em particular piridina-2-ila e piridina-3-ila (especialmente piridina-3-il) que é mono- ou dissubstituída (em que notavelmente pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula; especialmente essa piridinila é dissubstituída em ambas as posições orto), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); halogênio (especialmente fluoro); ciano; cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila) e, além disso, fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila, difluorometila); pirimidinila, em particular pirimidin-5-ila, em que é mono- ou dissubstituída (em que notavelmente pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do restante da molécula; especialmente tal pirimidinila é dissubstituída em ambas as posições orto), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); e alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi).
[0062] 11) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 8), em que R1 representa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída (notavelmente mono-, ou dissubstituída, especialmente mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do restante da molécula), em que os substituintes são selecionados
36 / 274 independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila ou difluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente fluoro e cloro); e ciano; pirazolila; especialmente 2H-pirazol-3-ila) que é mono-, ou di- ou trissubstituída (notavelmente di- ou trissubstituídas), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila); e halogênio (especialmente cloro); piridinila, em particular piridina-2-ila e piridina-3-ila (especialmente piridina-3-il) que é mono- ou dissubstituída (em que notavelmente pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula; especialmente essa piridinila é dissubstituída em ambas as posições orto), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); halogênio (especialmente fluoro); e, além disso, fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila, difluorometila).
[0063] 12) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 8), em que R1 representa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída (notavelmente mono-, ou dissubstituída, especialmente mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do restante da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila ou difluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente fluoro e cloro); e ciano; e, além disso, ciclopropila; piridinila, (principalmente piridina-2-ila ou piridina-3-ila;
37 / 274 especialmente piridina-3-ila) que é mono- ou dissubstituída (em que notavelmente pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula; especialmente essa piridinila é dissubstituída em ambas as posições orto), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); halogênio (especialmente fluoro); e, além disso, fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila, difluorometila) e ciclopropila.
[0064] 13) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 8), em que R1 representa fenila que é mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula (especialmente dissubstituída em ambas as posições orto), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); halogênio (especialmente fluoro ou cloro); ciano; e, além disso, fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila, difluorometila) e ciclopropila; ou piridinila que é mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula (especialmente issubstituída em ambas as posições orto), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); halogênio (especialmente fluoro); e, além disso, fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila, difluorometila).
[0065] 14) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 8), em que R1 representa fenila que é mono- ou dissubstituído; em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do restante da molécula;
38 / 274 em que o dito orto-substituinte é alquila(C1-4) (especialmente metila); alcoxi(C1-4)(especialmente metoxi); halogênio (especialmente fluoro); ou fluoroalquila(C1-3) (especialmente difluorometila); [especialmente esse substituinte é metila, metoxi, fluoro ou difluorometil; em particular metila, fluoro ou difluorometila]; e, se presente, o substituinte restante independentemente é metila; metoxi; halogênio; ou ciano; [especialmente esse substituinte restante é metila, metoxi ou flúor; em particular metila ou flúor]; em que especialmente esse substituinte remanescente está anexado na outra posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula.
[0066] 15) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 8), em que R1 é 2-cloro-6-metil-fenila, 2- fluoro-6-metil-fenila, 2,6-dimetil-fenila, 2-metoxi-6-metil-fenila, 2-fluoro-6- ciano-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometoxi- fenila, 4-cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ila, 2,5-dimetil-4-ciano-pirazol-3-ila, 3-fluoro-piridin-2-ila, 3-metoxi-piridin-2-ila, 2-metoxi-4-metil-piridin-3-ila, 2-fluoro-4-metil-piridin-3-ila, 2-metil-4-fluoro-, 2-ciano-4-metil-piridin-3-ila, 2,4-dimetoxi-piridin-3-ila, 4-metoxi-6-metil-pirimidin-5-ila, ou 4,6-dimetoxi- pirimidin-5-ila, e, além disso, 2,6-difluorofenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila, 2- bromo-6-fluoro-fenila, 2-fluoro-6-difluorometil-fenila, 2-fluoro-6-ciclopropil- fenila, 2-metoxi-4-cloro-piridin-3-ila, 2-metoxi-4-difluorometil-piridin-3-ila, ou 2-metoxi-4-trifluorometil-piridin-3-il [especialmente, R1 é 2-cloro-6-metil- fenila, 2-fluoro-6-metil-fenila, 2,6-dimetil-fenila, 2-metoxi-6-metil-fenila, 2- fluoro-6-ciano-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-6- trifluorometoxi-fenila, 2-metoxi-4-metil-piridin-3-ila, ou 2-ciano-4-metil- piridin-3-ila; ou R1 é 2,6-difluorofenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila, 2-bromo-6- fluoro-fenila, 2-fluoro-6-difluorometil-fenila, 2-fluoro-6-ciclopropil-fenila, 2- metoxi-4-cloro-piridin-3-ila, 2-metoxi-4-difluorometil-piridin-3-ila, ou 2-
39 / 274 metoxi-4-trifluorometil-piridin-3-ila].
[0067] 16) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 15), em que R2 representa fenila, heteroarila de 5 membros (notavelmente heteroarila de 5 membros, contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel e um outro heteroátomo independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; especialmente tiazolila); ou heteroarila de 6 membros (notavelmente heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio; especialmente piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila); em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída (especialmente mono- ou dissubstituída, especialmente mono- ou di-substituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente bromo, cloro, flúor); cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O- ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; [especialmente esse grupo cicloalquila(C3-6)-X21- é ciclopropila, ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi]; e R21aR21bN-, em que R21a e R21b representam independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); [especialmente esse grupo R21aR21bN- é dimetilamino, metilamino]; em que preferencialmente o dito substituinte na posição orto,
40 / 274 se presente, é alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), fluoroalquila(C1-3), -fluoroalcoxi(C1-3) ou cicloalquila(C3-6) -X21- (especialmente esse substituinte orto é trifluorometila); e os outros substituintes, se presentes, são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio e R21aR21bN-.
[0068] 17) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 15), em que R2 representa • fenila; em que a dita fenila é mono-, di- ou trissubstituída (notavelmente mono- ou dissubstituída, especialmente mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente bromo, cloro, flúor); e cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O- ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; [especialmente esse grupo cicloalquila(C3-6)-X21- é ciclopropila, ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi]; em que preferencialmente o dito substituinte na posição orto, se presente, é alquila(C1‑4), alcoxi(C1‑4), fluoroalquila(C1‑3), fluoroalcoxi(C1‑3) ou cicloalquila(C3‑6)-X21- (especialmente esse substituinte orto é trifluorometila); e os outros substituintes, se presentes, são selecionados independentemente de alquila(C1‑4), alcoxi(C1‑4) e halogênio; ou • Heteroarila de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel e um outro heteroátomo independentemente selecionado a
41 / 274 partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre (notavelmente tiazolila; especialmente tiazol-5-ila); em que a dita heteroarila de 5 membros é mono- ou dissubstituída (especialmente disubstituída), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila); e cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila); • heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (principalmente piridinila, pirimidinila ou pirazinila; especialmente piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirimid-5-ila ou pirazin-2-ila); em que a dita heteroarila de 6 membros é independentemente mono- ou dissubstituída (principalmente mono- ou dissubstituída, especialmente mono- ou dissubstituída), em que pelo menos um substituinte é anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila); halogênio (especialmente cloro, flúor); e cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O- ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; [especialmente esse grupo cicloalquila(C3-6)-X21- é ciclopropoxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi]; R21aR21bN-, em que R21a e R21b representam independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); [especialmente esse grupo R21aR21bN- é dimetilamino, metilamino]; em que preferencialmente o dito substituinte na posição orto, se presente, é fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila), e os outros substituintes, se presentes, são selecionados a partir de alquila(C1‑4),
42 / 274 alcoxi(C1‑4)), halogênio, e R21aR21bN-.
[0069] 18) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 15), em que R2 representa • fenila; em que a dita fenila é mono ou dissubstituída (notavelmente monossubstituída, especialmente monossubstituída na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente isopropila); alcoxi(C1-4) (especialmente etoxi, isopropoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi);; halogênio (especialmente cloro, flúor); e cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O- ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; [especialmente esse grupo cicloalquila(C3-6)-X21- é ciclopropoxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi]; em que preferencialmente o dito substituinte na posição orto, se presente, é alquila(C1‑4), alcoxi(C1‑4), fluoroalquila(C1‑3), fluoroalcoxi(C1‑3) ou cicloalquila(C3‑6)-X21- (especialmente esse substituinte orto é trifluorometila); ou • heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (principalmente piridinila; especialmente piridin-2-ila); em que a dita heteroarila de 6 membros é independentemente mono- ou dissubstituída (principalmente mono- ou dissubstituída, especialmente mono- ou dissubstituída), em que pelo menos um substituinte é anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula), em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila);
43 / 274 halogênio (especialmente cloro, flúor); e cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O- ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; [especialmente esse grupo cicloalquila(C3-6)-X21- é ciclopropoxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi]; em que preferencialmente o dito substituinte na posição orto, se presente, é fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila); e o outro substituinte, se presente, é selecionado a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4) e halogênio.
[0070] 19) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 15), em que R2 é 2-cloro-fenila, 2- ciclopropil-fenila, 2-isopropil-fenila, 2-etoxi-fenila, 2-trifluorometil-fenila, 2- isopropoxi-fenila, 2-ciclopropoxi-fenila, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenila, 2- ciclopropilmetoxi-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenila, 2-bromo-6- trifluorometil-fenila, 2-trifluorometoxi-fenila, 2,4-difluoro-6-isopropoxi- fenila, 4-isopropil-pirimid-5-ila, 3-trifluorometil-pirazin-2-ila, 3- trifluorometil-piridin-2-ila, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-cloro-3- trifluorometil-piridin-2-ila, 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6- metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2- ila, 6-dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 4-trifluorometil-piridin-3-il ou 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il [especialmente 2-cloro-fenila, 2- ciclopropil-fenila, 2-isopropil-fenila, 2-etoxi-fenila, 2-trifluorometil-fenila, 2- isopropoxi-fenila, 2-ciclopropoxi-fenila, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenila, 2- ciclopropilmetoxi-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenila, 2-trifluorometoxi- fenila, 3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6- fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ila, ou 6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2-il; in particular 2-trifluorometil-fenila, 3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-cloro-3- trifluorometil-piridin-2-ila, 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-il].
[0071] 20) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com
44 / 274 qualquer uma das modalidades 1) a 19), em que R3 representa hidrogênio ou metila (especialmente hidrogênio).
[0072] 21) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 20), em que R4 representa hidrogênio ou metila (especialmente hidrogênio).
[0073] 22) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4) (especialmente metila); alquila(C1-4) que é monossubstituída com alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi, etoxi) ou ciano; alquila(C2-4) que é monossubstituída com hidroxi ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4); • RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou • RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C3-4) que é dissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN11RN12N-, em que RN11 e RN12 são selecionados independentemente a partir
45 / 274 de hidrogênio, ou alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); alquinila(C2-5); alquenila(C2-5); RN3RN4N-C(O)-alquileno(C1-4)-, em que RN3 e RN4 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é monossubstituído por RN5RN6N-, em que RN5 e RN6 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é substituído por um a três halogênio; alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2-4)- é substituído opcionalmente por um a três halogênio; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, metila, nitro ou alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-; ou anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou alquileno(C1-4)- (especialmente metileno); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é O, ou NRB, em que o dito anelB está anexado ao XB em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) (especialmente metila) ou alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); e em que RB representa independentemente • hidrogênio;
46 / 274 • alquila(C1-4); • fluoroalquila(C2-4); • alquila(C1-4)-C(O)-; • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • alquila(C1-4)-SO2-; • RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com um RC, em que RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S (especialmente heteroarila de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio e, opcionalmente, um heteroátomo adicional independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre), em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4).
[0074] 23) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi, etoxi) ou ciano; alquila(C2-4) que é monossubstituída com hidroxi ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam
47 / 274 um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4); • RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou • RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C3-4) que é dissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN11RN12N-, em que RN11 e RN12 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, ou alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); alquenila(C2-5); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, metila, nitro ou alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-; anelB1-XB1-; em que XB1 é uma ligação direta ou alquileno(C1-4) (especialmente metileno); e em que o anelB1 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é O (especialmente oxetanila), em que o dito anelB1 está anexado ao XB1 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) (especialmente metila) ou alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); ou
48 / 274 anelB2-XB2-; em que XB2 é uma ligação direta ou alquileno(C1- 4) (especialmente metileno); e em que o anelB2 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é NRB (especialmente azetidinila, ou pirrolidinila), em que o dito anelB2 está anexado ao XB2 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB2 é opcionalmente substituído por um substituinte oxo ou por um ou dois substituintes fluoro; e em que RB representa independentemente hidrogênio; • alquila(C1-4); • fluoroalquila(C2-4); • alquila(C1-4)-C(O)-; • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • alquila(C1-4)-SO2-; • RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com um RC, em que RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S (especialmente heteroarila de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio e, opcionalmente, um heteroátomo adicional independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre), em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4).
[0075] 24) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa
49 / 274
hidrogênio; alquila(C1-4) (especialmente metila); alquila(C1-4) que é monossubstituída com alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi, etoxi) ou ciano; alquila(C2-4) que é monossubstituída com hidroxi; fluoroalquila(C2-4) (especialmente 2,2-difluoro-propila); alquenila(C2-5); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, e metila; [especialmente esse cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- é ciclopropila]; anelB1-XB1-; em que XB1 é uma ligação direta ou metileno; e em que o anelB1 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é O (especialmente oxetanila), em que o dito anelB1 está anexado ao XB1 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de hidroxi, fluoro, ou alquila(C1-4) (especialmente metila); anelB2-XB2-; em que XB2 é uma ligação direta ou metileno; e em que o anelB2 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é NRB (especialmente azetidinila, ou pirrolidinila), em que o dito anel B está anexado ao XB2 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB2 é opcionalmente substituído por um substituinte oxo ou por dois substituintes fluoro; e em que RB representa independentemente • hidrogênio; • fluoroalquila(C2-4); • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6)
50 / 274 opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com uma metila; ou • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S (especialmente oxadiazolila), em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4).
[0076] [R5 representa especialmente alquila(C1‑4) (especialmente metila); fluoroalquila(C2‑4) (especialmente 2,2-difluoro-propila); oucicloalquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor e metil; [especialmente ciclopropila]; Exemplos para tais substituintes R5 são especialmente metila, ciclopropila e 2,2-difluoro-propila].
[0077] 25) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa alquila(C1-4) (especialmente metila); alquila(C1-4) que é monossubstituída com alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi, etoxi) ou ciano; alquila(C2-4) que é monossubstituída com hidroxi ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4); • RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou • RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é
51 / 274 opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C3-4) que é dissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN11RN12N-, em que RN11 e RN12 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, ou alquila(C1-4); ou cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, e metila [especialmente esse cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- é ciclopropila].
[0078] [Exemplos de tais substituintes são metila, etila, isopropila, isobutila, tert-butila, cianometila, 1-cianoetila, 2-cianopropila, 1-ciano-1- metil-etila, metoximetila, etoximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3- hidroxi-2-metil-propila, 2-hidoxi-1,1-dimetil-etila, 2-hidroxi-2-metil-propila, 2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-etila, 2-pirrolidin-1-il-etil-, 2-piperidin-1-il-etil-, 2- (4-metil-piperazin-1-il)-etil-, 2-morpholin-4-il-etila, 2-aminoetila, 2-amino- propila, 2-amino-1-metil-etila, 2-metilamino-etila, 3-amino-2-metil-propila, 2-amino-1,1-dimetil-etila, 2-amino-2-metil-propila, 2-ciclopropilamino-etila, ciclopropilmetilamino-etila, 2-(isopropil-metil-amino)etila, 2-[(metoxi-etil)- metil-amino]-etila, CH3C(O)NH-CH2CH2-, 2-(4-cloro-fenil-sulfonilamino)-2- metil-prop-1-ila, 2-(2-nitro-fenil-sulfonilamino)-2-metil-prop-1-ila, 2,3-di- hidroxi-propila, 2-dimetilamino-3-hidroxi-propila, 2-hidroxi-3-metoxi- propila, 3-metoxi-2-hidroxi-propila, e, além disso, ciclopropila. São preferidos metila, etila, isopropila, isobutila, tert-butila, cianometila, 1- cianoetila, 2-cianopropila, metoximetila, etoximetila, 2-hidroxietila, 2- hidroxipropila, 3-hidroxi-2-metil-propila, 2-hidroxi-1,1-dimetil-etila, 2- hidroxi-2-metil-propila, 2,3-dihidroxi-propila, 3-metoxi-2-hidroxi-propila, 3- metoxi-2-hidroxi-propila, 2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-etila, 2-pirrolidin-1-il-
52 / 274 etil-, 2-piperidin-1-il-etil-, 2-morfolin-4-il-etila, 2-ciclopropilmetilamino-etila, 2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etila, 2-(4-chloro-fenil-sulfonilamino)-2- metil-prop-1-ila, e além disso, ciclopropila].
[0079] 26) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa fluoroalquila(C2-4) (especialmente 2,2-difluoro-etila, 2,2-difluoro-propila, 2,2- difluoro-1-metil-etila, 2-fluoropropila, 2-fluoro-2-metil-propil; em particular 2,2-difluoro-propila).
[0080] 27) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa alquinila(C2-5) (especialmente 1,1-dimetil-prop-2-inil).
[0081] 28) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa alquenila(C2-4) (especialmente isopropenila, 2-metil-propenila ou 2-metil-alila).
[0082] 29) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa RN3RN4N-C(O)- alquileno(C0-4)-, em que RN3 e RN4 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) (especialmente (CH3)2N-C(O)-, (isobutil)(metil)N-C(O)-, H2N- C(O)CH2-, H2N-C(O)-CH(CH3)-, (CH3)2N-C(O)-CH2- ou H2N-C(O)- C(CH3)2-).
[0083] 30) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa alcoxi(C1-4)- C(O)-alquileno(C0-4)-; alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2-4) é monossubstituído por RN5RN6N-, em que RN5 e RN6 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) (especialmente (CH3)2CH-O- C(O)-, (CH3)2CHCH2-O-C(O)-, CH3O-C(O)-CH2-, H3CO-C(O)-C(CH3)2-, H3CO-C(O)-CH(CH3)CH2- e CH3O-C(O)-CH[N(CH3)2]-CH2-).
[0084] 31) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa alcoxi(C1-4)-
53 / 274 C(O)-NH-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2-4)- é opcionalmente substituído por um a três halogênios (especialmente fluoro). [Exemplos para esse substituinte são 2-(terc-butoxicarbonilamino)-etila e 2,2,2-trifluoro-(1- (terc-butiloxicarbonil-amino)-1-(metil)-etan-1-ila).
[0085] 32) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de fluoro, alquila(C1-4), nitro ou alcoxi(C1-4)-C(O)-NH- (especialmente fluoro, metila) [exemplos de cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- são especialmente ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-fluoro-ciclopropil-metila, 1-metil- ciclopropil-metila, 2,2-difluoro-ciclopropilmetila; em particular ciclopropila].
[0086] 33) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou alquileno(C1-4)- (especialmente metileno); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel selecionados independentemente de O, S e NRB, em que o dito anelB está anexado a XB em um átomo de carbono do anel (especialmente oxetan-3-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila); em que o dito anelB é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados dentre oxo, hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) (especialmente metila, etila) ou alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); (de modo que o anelB seja especialmente oxetan-3-ila, 3-fluoro-oxetan-3-ila, 3-metil- oxetan-3-ila, 3-metoxi-oxetan-3-ila, 3-hidroxi-oxetan-3-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, 2-oxo-azetidin-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, 2-oxo- pirrolidin-3-ila, 4,4-difluoro-pirrolidin-2-ila, piperidin-4-ila); e em que RB representa independentemente hidrogênio;
54 / 274 alquila(C1-4) (especialmente metila, etila, isopropila, isobutila); fluoroalquila(C2-4) (especialmente 2-fluoroetila, 2,2- difluoroetila); alquila(C1-4)-C(O)- (especialmente metilcarbonila-, isopropilcarbonila-); alcoxi(C1-4)-C(O)- (especialmente metoxicarbonila-, etoxicarbonila-, isopropoxicarbonila-, isobutoxicarbonila, terc- butoxicarbonila); alquila(C1-4)-SO2- (especialmente metilsulfonil); RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) (especialmente metila); RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4)(especialmente metil); AnelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel (especialmente oxetan-3-ila), em que o anelC é opcionalmente substituído por um RC, em que o RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4) (especialmente metila ou trifluorometila); ou AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S (especialmente [1,3,4]oxadiazol-2-ila), em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4) (especialmente metila, isopropila ou trifluorometila).
[0087] [Exemplos para esses grupos ringB-XB- de acordo com a modalidade 33) são 3-hidroxi-oxetan-3-ila, 3-fluoro-oxetan-3-ila, 3-metil- oxetan-3-ila, 2-oxo-azetidin-3-ila, 1-etil-azetidin-3-ila, 1-(2-fluoro-etil)- azetidin-3-ila, 1-(2,2-difluoro-etil)azetidin-3-ila, 1-isopropil-azetidin-3-ila, 1- metilcarbonil-azetidin-3-ila, 1-metilaminocarbonil-azetidin-3-ila, 1-isobutil- azetidin-3-ila, 1-metilsulfonil-azetidin-3-ila, metoxicarbonil-azetidin-3-ila, 1-
55 / 274 dimetilaminocarbonil-azetidin-3-ila, 1-1-etoxiarbonil-azetidin-3-ila, 1- isopropoxicarbonil-azetidin-3-ila, 1-isobutoxicarbonil-azetidin-3-ila, 1- isopropilcarbonil-azetidin-3-ila, 1-tert-butoxicarbonil-azetidin-3-ila, 1- dimetilaminosulfonil-azetidin-3-ila, 1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin- 3-ila, 1-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ila, 1-(5-trifluorometil- [1,3,4]-oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ila, 1-(oxetan-3-il-oxicarbonil)-azetidin-3- ila, 1-(3-metil-oxetan-3-oxicarbonil)-azetidin-3-ila, 1-(3-trifluorometil- oxetan-3-il-oxicarbonil)-azetidin-3-ila, azetidin-2-il-metil-, 1-metilcarbonil- azetidin-2-ilmetila, 1-metoxicarbonil-azetidin-2-ilmetila, 1-etoxiarbonil- azetidin-3-ilmetila, 1-isopropoxicarbonil-azetidin-3-ilmetil-, 1-tert- butoxicarbonil-azetidin-2-ilmetila, 1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-ila, 1- metilcarbonil-pirrolidin-3-ila, 1-isopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ila, 1-tert- butoxicarbonil-pirrolidin3-ila, pirrolidin-2-il-metil-, 4,4-difluoro-pirrolidin- 2il-metil-, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-il-metil-, 1-tert-butoxicarbonil- pirrolidin-2-ilmetil-, e 1-tert-butoxicarbonil-4,4-di-fluoro-pirrolidin-2-il- metil-. São exemplos preferidos 1-(2,2-difluoro-etil)azetidin-3-ila, 4,4- difluoro-azetidin-2-il-metila, 1-metoxicarbonil-azetidin-2-ilmetila, 1- isobutoxicarbonil-azetidin-3-ila, 1-tert-butoxicarbonil-azetidin-3-ila, 1- isopropoxicarbonil-azetidin-2-il-metila, 1-tert-butoxicarbonil-azetidin-2- ilmetila, 1-tert-butoxicarbonil-4,4-difluoro-azetidin-2-ilmetila, 1- isopropoxicarbonil-azetidin-3-ila, 1-etoxicarbonil-azetidin-2-il-metila, 1- etoxicarbonil-azetidin-3-ila, 2-oxo-azetidin-3-ila, oxetan-3-ila, 3-metil- oxetan-3-il-metila, 3-hidroxi-oxetan-3-ilmetila, 3-fluoro-oxetan-3-il-metila, 3- trifluorometil-oxetan-3-il-metila, 1-tert-butoxicarbonil-pirrolidin-3-ila, 4,4- difluoro-pirrolidin-2-ilmetila, 1-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- azetidin-3-ila, 1-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ila, 1-(3- trifluorometil-oxetan-3-il-oxicarbonil)-azetidin-3-ila, 1-(3-metil-oxetan-3- oxicarbonil)-azetidin-3-ila, e 1-(oxetan-3-il-oxicarbonil)-azetidin-3-ila.]
[0088] 34) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com
56 / 274 qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa hidrogênio.
[0089] 35) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que R5 representa alquila(C1-4) (em particular metila).
[0090] 36) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 35), em que R6 representa hidrogênio; alquila(C1-4); ou fluoroalquila(C1-4) (especialmente R6 representa hidrogênio ou metila).
[0091] 37) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 36), em que R7 representa hidrogênio, alquila(C1-4) (especialmente metila) ou (CH3)3Si-CH2CH2OCH2-.
[0092] 38) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 37), em que R8 representa hidrogênio; alquila(C1-4) (especialmente metila); fluoroalquila(C2-4) (especialmente 2-fluoro-2-metil- propila, 2,2-difluoro-propila); cicloalquila(C3-6) ou cicloalquila(C3-6)-metil-, em que a cicloalquila é não substituída ou monossubstituída com metila (especialmente ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-metil-ciclopropil-metila); alcoxi(C1-4)-C(O)-metileno- (especialmente metoxicarbonilmetila-); ou CH3)3Si-CH2CH2OCH2-.
[0093] 39) A invenção, portanto, refere-se especialmente a compostos da fórmula (I), conforme definido na modalidade 1), e a esses compostos adicionalmente limitados pelas características de qualquer uma das modalidades 2) a 38), considerando suas respectivas dependências; aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e ao uso de tais compostos como medicamentos especialmente para uso na prevenção/profilaxia ou tratamento
57 / 274 de doenças e distúrbios relacionados a eventos patogênicos associados a níveis elevados de C5a e/ou à ativação de C5aR.
[0094] Para evitar qualquer dúvida, especialmente as seguintes modalidades relacionadas aos compostos de fórmula (I) são, portanto, possíveis e pretendidas, e aqui descritas especificamente na forma individualizada: 1, 2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5+1, 14+5+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+4+1, 16+9+4+2+1, 16+9+5+1, 16+9+5+2+1, 16+13+1, 16+13+2+1, 16+13+4+1, 16+13+4+2+1, 16+13+5+1, 16+13+5+2+1, 16+14+1, 16+14+2+1, 16+14+4+1, 16+14+4+2+1, 16+14+5+1, 16+14+5+2+1, 16+15+1, 16+15+2+1, 16+15+4+1, 16+15+4+2+1, 16+15+5+1, 16+15+5+2+1, 18+1, 18+2+1, 18+4+1, 18+4+2+1, 18+5+1, 18+5+2+1, 18+9+1, 18+9+2+1, 18+9+4+1, 18+9+4+2+1, 18+9+5+1, 18+9+5+2+1, 18+13+1, 18+13+2+1, 18+13+4+1, 18+13+4+2+1, 18+13+5+1, 18+13+5+2+1, 18+14+1, 18+14+2+1, 18+14+4+1, 18+14+4+2+1, 18+14+5+1, 18+14+5+2+1, 18+15+1, 18+15+2+1, 18+15+4+1, 18+15+4+2+1, 18+15+5+1, 18+15+5+2+1, 19+1, 19+2+1, 19+4+1, 19+4+2+1, 19+5+1, 19+5+2+1, 19+9+1, 19+9+2+1, 19+9+4+1, 19+9+4+2+1, 19+9+5+1, 19+9+5+2+1, 19+13+1, 19+13+2+1, 19+13+4+1, 19+13+4+2+1, 19+13+5+1, 19+13+5+2+1, 19+14+1, 19+14+2+1, 19+14+4+1, 19+14+4+2+1, 19+14+5+1, 19+14+5+2+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+15+4+1, 19+15+4+2+1, 19+15+5+1, 19+15+5+2+1, 23+1, 23+2+1, 23+4+1, 23+4+2+1, 23+5+1, 23+5+2+1, 23+9+1, 23+9+2+1, 23+9+4+1, 23+9+4+2+1, 23+9+5+1, 23+9+5+2+1, 23+13+1, 23+13+2+1, 23+13+4+1, 23+13+4+2+1, 23+13+5+1, 23+13+5+2+1, 23+14+1, 23+14+2+1,
58 / 274
23+14+4+1, 23+14+4+2+1, 23+14+5+1, 23+14+5+2+1, 23+15+1, 23+15+2+1, 23+15+4+1, 23+15+4+2+1, 23+15+5+1, 23+15+5+2+1, 23+16+1, 23+16+2+1, 23+16+4+1, 23+16+4+2+1, 23+16+5+1, 23+16+5+2+1, 23+16+9+1, 23+16+9+2+1, 23+16+9+4+1, 23+16+9+4+2+1, 23+16+9+5+1, 23+16+9+5+2+1, 23+16+13+1, 23+16+13+2+1, 23+16+13+4+1, 23+16+13+4+2+1, 23+16+13+5+1, 23+16+13+5+2+1, 23+16+14+1, 23+16+14+2+1, 23+16+14+4+1, 23+16+14+4+2+1, 23+16+14+5+1, 23+16+14+5+2+1, 23+16+15+1, 23+16+15+2+1, 23+16+15+4+1, 23+16+15+4+2+1, 23+16+15+5+1, 23+16+15+5+2+1, 23+18+1, 23+18+2+1, 23+18+4+1, 23+18+4+2+1, 23+18+5+1, 23+18+5+2+1, 23+18+9+1, 23+18+9+2+1, 23+18+9+4+1, 23+18+9+4+2+1, 23+18+9+5+1, 23+18+9+5+2+1, 23+18+13+1, 23+18+13+2+1, 23+18+13+4+1, 23+18+13+4+2+1, 23+18+13+5+1, 23+18+13+5+2+1, 23+18+14+1, 23+18+14+2+1, 23+18+14+4+1, 23+18+14+4+2+1, 23+18+14+5+1, 23+18+14+5+2+1, 23+18+15+1, 23+18+15+2+1, 23+18+15+4+1, 23+18+15+4+2+1, 23+18+15+5+1, 23+18+15+5+2+1, 23+19+1, 23+19+2+1, 23+19+4+1, 23+19+4+2+1, 23+19+5+1, 23+19+5+2+1, 23+19+9+1, 23+19+9+2+1, 23+19+9+4+1, 23+19+9+4+2+1, 23+19+9+5+1, 23+19+9+5+2+1, 23+19+13+1, 23+19+13+2+1, 23+19+13+4+1, 23+19+13+4+2+1, 23+19+13+5+1, 23+19+13+5+2+1, 23+19+14+1, 23+19+14+2+1, 23+19+14+4+1, 23+19+14+4+2+1, 23+19+14+5+1, 23+19+14+5+2+1, 23+19+15+1, 23+19+15+2+1, 23+19+15+4+1, 23+19+15+4+2+1, 23+19+15+5+1, 23+19+15+5+2+1, 24+1, 24+2+1, 24+4+1, 24+4+2+1, 24+5+1, 24+5+2+1, 24+9+1, 24+9+2+1, 24+9+4+1, 24+9+4+2+1, 24+9+5+1, 24+9+5+2+1, 24+13+1, 24+13+2+1, 24+13+4+1, 24+13+4+2+1, 24+13+5+1, 24+13+5+2+1, 24+14+1, 24+14+2+1, 24+14+4+1, 24+14+4+2+1, 24+14+5+1, 24+14+5+2+1, 24+15+1, 24+15+2+1, 24+15+4+1, 24+15+4+2+1, 24+15+5+1, 24+15+5+2+1, 24+16+1, 24+16+2+1, 24+16+4+1, 24+16+4+2+1,
59 / 274
24+16+5+1, 24+16+5+2+1, 24+16+9+1, 24+16+9+2+1, 24+16+9+4+1, 24+16+9+4+2+1, 24+16+9+5+1, 24+16+9+5+2+1, 24+16+13+1, 24+16+13+2+1, 24+16+13+4+1, 24+16+13+4+2+1, 24+16+13+5+1, 24+16+13+5+2+1, 24+16+14+1, 24+16+14+2+1, 24+16+14+4+1, 24+16+14+4+2+1, 24+16+14+5+1, 24+16+14+5+2+1, 24+16+15+1, 24+16+15+2+1, 24+16+15+4+1, 24+16+15+4+2+1, 24+16+15+5+1, 24+16+15+5+2+1, 24+18+1, 24+18+2+1, 24+18+4+1, 24+18+4+2+1, 24+18+5+1, 24+18+5+2+1, 24+18+9+1, 24+18+9+2+1, 24+18+9+4+1, 24+18+9+4+2+1, 24+18+9+5+1, 24+18+9+5+2+1, 24+18+13+1, 24+18+13+2+1, 24+18+13+4+1, 24+18+13+4+2+1, 24+18+13+5+1, 24+18+13+5+2+1, 24+18+14+1, 24+18+14+2+1, 24+18+14+4+1, 24+18+14+4+2+1, 24+18+14+5+1, 24+18+14+5+2+1, 24+18+15+1, 24+18+15+2+1, 24+18+15+4+1, 24+18+15+4+2+1, 24+18+15+5+1, 24+18+15+5+2+1, 24+19+1, 24+19+2+1, 24+19+4+1, 24+19+4+2+1, 24+19+5+1, 24+19+5+2+1, 24+19+9+1, 24+19+9+2+1, 24+19+9+4+1, 24+19+9+4+2+1, 24+19+9+5+1, 24+19+9+5+2+1, 24+19+13+1, 24+19+13+2+1, 24+19+13+4+1, 24+19+13+4+2+1, 24+19+13+5+1, 24+19+13+5+2+1, 24+19+14+1, 24+19+14+2+1, 24+19+14+4+1, 24+19+14+4+2+1, 24+19+14+5+1, 24+19+14+5+2+1, 24+19+15+1, 24+19+15+2+1, 24+19+15+4+1, 24+19+15+4+2+1, 24+19+15+5+1, 24+19+15+5+2+1, 26+1, 26+2+1, 26+4+1, 26+4+2+1, 26+5+1, 26+5+2+1, 26+9+1, 26+9+2+1, 26+9+4+1, 26+9+4+2+1, 26+9+5+1, 26+9+5+2+1, 26+13+1, 26+13+2+1, 26+13+4+1, 26+13+4+2+1, 26+13+5+1, 26+13+5+2+1, 26+14+1, 26+14+2+1, 26+14+4+1, 26+14+4+2+1, 26+14+5+1, 26+14+5+2+1, 26+15+1, 26+15+2+1, 26+15+4+1, 26+15+4+2+1, 26+15+5+1, 26+15+5+2+1, 26+16+1, 26+16+2+1, 26+16+4+1, 26+16+4+2+1, 26+16+5+1, 26+16+5+2+1, 26+16+9+1, 26+16+9+2+1, 26+16+9+4+1, 26+16+9+4+2+1, 26+16+9+5+1, 26+16+9+5+2+1, 26+16+13+1, 26+16+13+2+1, 26+16+13+4+1,
60 / 274 26+16+13+4+2+1, 26+16+13+5+1, 26+16+13+5+2+1, 26+16+14+1, 26+16+14+2+1, 26+16+14+4+1, 26+16+14+4+2+1, 26+16+14+5+1, 26+16+14+5+2+1, 26+16+15+1, 26+16+15+2+1, 26+16+15+4+1, 26+16+15+4+2+1, 26+16+15+5+1, 26+16+15+5+2+1, 26+18+1, 26+18+2+1, 26+18+4+1, 26+18+4+2+1, 26+18+5+1, 26+18+5+2+1, 26+18+9+1, 26+18+9+2+1, 26+18+9+4+1, 26+18+9+4+2+1, 26+18+9+5+1, 26+18+9+5+2+1, 26+18+13+1, 26+18+13+2+1, 26+18+13+4+1, 26+18+13+4+2+1, 26+18+13+5+1, 26+18+13+5+2+1, 26+18+14+1, 26+18+14+2+1, 26+18+14+4+1, 26+18+14+4+2+1, 26+18+14+5+1, 26+18+14+5+2+1, 26+18+15+1, 26+18+15+2+1, 26+18+15+4+1, 26+18+15+4+2+1, 26+18+15+5+1, 26+18+15+5+2+1, 26+19+1, 26+19+2+1, 26+19+4+1, 26+19+4+2+1, 26+19+5+1, 26+19+5+2+1, 26+19+9+1, 26+19+9+2+1, 26+19+9+4+1, 26+19+9+4+2+1, 26+19+9+5+1, 26+19+9+5+2+1, 26+19+13+1, 26+19+13+2+1, 26+19+13+4+1, 26+19+13+4+2+1, 26+19+13+5+1, 26+19+13+5+2+1, 26+19+14+1, 26+19+14+2+1, 26+19+14+4+1, 26+19+14+4+2+1, 26+19+14+5+1, 26+19+14+5+2+1, 26+19+15+1, 26+19+15+2+1, 26+19+15+4+1, 26+19+15+4+2+1, 26+19+15+5+1, 26+19+15+5+2+1.
[0095] Na lista acima, os números se referem às modalidades de acordo com sua numeração provida acima, enquanto “+” indica a dependência de outra modalidade. As diferentes modalidades individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “26+18+14+1”, por exemplo, refere-se à modalidade 26), dependendo da modalidade 18), dependendo da modalidade 14), dependendo da modalidade 1), isto é, a modalidade “26+18+14+1” corresponde aos compostos de fórmula (I) de acordo com a modalidade 1) adicionalmente limitados por todas as características das modalidades 14), 18) e 26).
[0096] 40) Um segundo aspecto da invenção refere-se a compostos da fórmula (I) de acordo com a modalidade 1), que também são compostos da
61 / 274 fórmula (II)
Fórmula (II) em que • Y representa NR5; e X e Z representam independentemente N ou CH (notavelmente Y representa NR5; um de X e Z representa N e o outro de X e Z representa N ou CH); • Y representa CR6; um de X e Z representa NR7, O ou S e o outro de X e Z representa N; ou • Y representa N; um de X e Z representa NR8 e o outro de X e Z representa N ou CH; o anel A representa um anel carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo o átomo de nitrogênio do anel ao qual R1 está anexado, em que o dito anel A é opcionalmente monossubstituído com RA; em que RA representa alquila(C1-4) (especialmente metila) [preferencialmente o anel A é substituído por R1 e não contém mais substituintes (isto é, RA está ausente)]; R1 representa fenila; heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ciano; ou cicloalquila(C3-6); R2 representa fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros; em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila
62 / 274 de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; ou R21aR21bN-, em que R21a e R21b representam independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); R3 representa hidrogênio ou alquila(C1-3) (especialmente hidrogênio); R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com hidroxi, alcoxi(C1-4), ciano ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4); • RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou • RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é
63 / 274 opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C2-4) que é di ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2 juntos com o átomo de nitrogênio formam um anel saturado de 4 a 6 membros; ou • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; alquinila(C2-5); alquenila(C2-5); RN3RN4N-C(O)-alquileno(C0-4)-, em que RN3 e RN4 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C0-4)-; alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é monossubstituído por RN5RN6N-, em que RN5 e RN6 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é substituído por um a três halogênio; alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2-4)- é substituído opcionalmente por um a três halogênio; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, alquila(C1-4), nitro ou alcoxi(C1-4)- C(O)-NH-; ou anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou
64 / 274 alquileno(C1-4); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel selecionados independentemente de O, S e NRB, em que o dito anelB está anexado a XB em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); e em que RB representa independentemente • hidrogênio; • alquila(C1-4); • fluoroalquila(C2-4); • alquila(C1-4)-C(O)-; • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • alquila(C1-4)-SO2-; • RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com um RC, em que RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); R6 representa hidrogênio; alquila(C1-4);
65 / 274 fluoroalquila(C1-4); ou cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); R7 representa hidrogênio; alquila(C1-4); ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; e R8 representa hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; em que as características descritas nas modalidades 2) a 38), especialmente como especificamente listadas na modalidade 39), se aplicam mutatis mutandis também aos compostos de fórmula (II) de acordo com a modalidade 40).
[0097] 41) Outra modalidade refere-se a compostos de fórmula (II) de acordo com a modalidade 40), em que Y representa NR5; e X e Z representam independentemente N ou CH (notavelmente Y representa NR5; um de X e Z representa N e o outro de X e Z representa N ou CH); o anel A representa um anel carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros, não substituído, contendo o átomo de nitrogênio do anel ao qual R1 está anexado [para evitar dúvidas, o dito anel A é substituído por R1 e
66 / 274 não possui substituintes adicionais (isto é, RA está ausente)] [notavelmente o anel A representa pirrolidin-1-3-di-ila ou piperidin-1,4-di-ila; especialmente piperidin-1,4-di-ila]; R1 representa fenila ou heteroarila de 6 membros em que a dita fenila ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ciano; ou cicloalquila(C3-6); [notavelmente R1 representa fenila ou piridinila, que fenila ou piridinila é independentemente mono- ou dissubstituída em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila ou difluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente fluoro ou cloro); ciano; ou cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila)]; R2 representa fenila ou piridinila; em que a dita fenila ou piridinila é independentemente mono-, ou di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ou cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; ou [notavelmente R2 representa fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é independentemente mono- ou dissubstituída em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila);
67 / 274 fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; cicloalquila(C3-6); cicloalquila(C3-6)-O-; e cicloalquila(C3-6)-CH2-O-; em particular R2 representa fenila, que é monossubstituída com trifluorometila]; R3 representa hidrogênio; R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com hidroxi, alcoxi(C1-4), ciano; fluoroalquila(C2-4); (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; alquenila(C2-5); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C0-4)-; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, alquila(C1-4), nitro ou alcoxi(C1-4)- C(O)-NH-.
[0098] anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou alquileno(C1-4); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 membros contendo um heteroátomo do anel selecionado a partir de O e NRB, em que o dito anelB está anexado ao XB em um átomo de carbono do anel; em que o dito anel B é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de fluoro, alquila(C1-4); e em que RB representa independentemente • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4);
68 / 274 [notavelmente R5 representa alquila(C1-4) (especialmente metila); fluoroalquila(C2-4) (especialmente 2,2-difluoro-propila) ou cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila)].
[0099] 42) Um terceiro aspecto da invenção refere-se a compostos da fórmula (I) de acordo com a modalidade 1), que também são compostos da fórmula (III) Fórmula (III) em que • Y representa NR5; e X e Z representam independentemente N ou CH (notavelmente Y representa NR5; um de X e Z representa N e o outro de X e Z representa N ou CH); • Y representa CR6; um de X e Z representa NR7, O ou S e o outro de X e Z representa N; ou • Y representa N; um de X e Z representa NR8 e o outro de X e Z representa N ou CH; o anel A representa um anel carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo o átomo de nitrogênio do anel ao qual R1 está anexado, em que o dito anel A é opcionalmente monossubstituído com RA; em que RA representa alquila(C1-4) (especialmente metila) [preferencialmente o anel A é substituído por R1 e não contém mais substituintes (isto é, RA está ausente)]; R1 representa fenila; heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os
69 / 274 substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ciano; ou cicloalquila(C3-6); R2 representa fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros; em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; ou R21aR21bN-, em que R21a e R21b representam independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); R3 representa hidrogênio ou alquila(C1-3) (especialmente hidrogênio); R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com hidroxi, alcoxi(C1-4), ciano ou RN1RN2N-, em que RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de
70 / 274 hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4); RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C2-4) que é di ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN1RN2N-, em que RN1 e RN2 juntos com o átomo de nitrogênio formam um anel saturado de 4 a 6 membros; ou RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; alquinila(C2-5); alquenila(C2-5); RN3RN4N-C(O)-alquileno(C0-4)-, em que RN3 e RN4 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C0-4)-; alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é monossubstituído por RN5RN6N-, em que RN5 e RN6 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é substituído por um a três halogênio; alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2-4)- é substituído opcionalmente por um a três halogênio;
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cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, alquila(C1-4), nitro ou alcoxi(C1-4)- C(O)-NH-; ou anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou alquileno(C1-4); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel selecionados independentemente de O, S e NRB, em que o dito anelB está anexado a XB em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); e em que RB representa independentemente • hidrogênio; • alquila(C1-4); • fluoroalquila(C2-4); • alquila(C1-4)-C(O)-; • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • alquila(C1-4)-SO2-; • RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com um RC, em que RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S,
72 / 274 em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); R6 representa hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C1-4); ou cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); R7 representa hidrogênio; alquila(C1-4); ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; e R8 representa hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; em que as características descritas nas modalidades 2) a 38) acima se destinam a aplicar mutatis mutandis também aos compostos de fórmula (III) de acordo com a modalidade 42); em que especialmente as seguintes modalidades são, portanto, possíveis e pretendidas e, deste modo, especialmente descritas na forma individualizada: 42+2, 42+4+2, 42+4, 42+5+2, 42+5, 42+9+2, 42+9+4+2, 42+9+4, 42+9+5+2, 42+9+5, 42+9, 42+12+2, 42+12+4+2, 42+12+4,
73 / 274 42+12+5+2, 42+12+5, 42+12, 42+13+2, 42+13+4+2, 42+13+4, 42+13+5+2, 42+13+5, 42+13, 42+15+2, 42+15+4+2, 42+15+4, 42+15+5+2, 42+15+5, 42+15, 42+16+2, 42+16+4+2, 42+16+4, 42+16+5+2, 42+16+5, 42+16, 42+19+2, 42+19+4+2, 42+19+4, 42+19+5+2, 42+19+5, 42+19, 42+24+2, 42+24+4+2, 42+24+4, 42+24+5+2, 42+24+5, 42+24+9+2, 42+24+9+4+2, 42+24+9+4, 42+24+9+5+2, 42+24+9+5, 42+24+9, 42+24+12+2, 42+24+12+4+2, 42+24+12+4, 42+24+12+5+2, 42+24+12+5, 42+24+12, 42+24+13+2, 42+24+13+4+2, 42+24+13+4, 42+24+13+5+2, 42+24+13+5, 42+24+13, 42+24+15+2, 42+24+15+4+2, 42+24+15+4, 42+24+15+5+2, 42+24+15+5, 42+24+15, 42+24+16+2, 42+24+16+4+2, 42+24+16+4, 42+24+16+5+2, 42+24+16+5, 42+24+16, 42+24+19+2, 42+24+19+4+2, 42+24+19+4, 42+24+19+5+2, 42+24+19+5, 42+24+19, 42+24; Na lista acima, os números se referem às modalidades de acordo com sua numeração provida acima, enquanto “+” indica a dependência de outra modalidade. As diferentes modalidades individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “42+24+5”, por exemplo, refere- se à modalidade 42), dependendo da modalidade 24), dependendo da modalidade 5), isto é, a modalidade “42+24+5” corresponde aos compostos da modalidade 42) adicionalmente limitados por todas as características das modalidades 5) e 24).
[00100] 43) Outra modalidade refere-se a compostos de fórmula (III) de acordo com a modalidade 42), em que Y representa NR5; e X e Z representam independentemente N ou CH (notavelmente Y representa NR5; um de X e Z representa N e o outro de X e Z representa N ou CH); o anel A representa um anel carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros, não substituído, contendo o átomo de nitrogênio do anel ao qual R1 está anexado [para evitar dúvidas, o dito anel A é substituído por R1 e não possui substituintes adicionais (isto é, RA está ausente)] [notavelmente o
74 / 274 anel A representa pirrolidin-1-3-di-ila ou piperidin-1,4-di-ila; especialmente piperidin-1,4-di-ila]; R1 representa fenila ou heteroarila de 6 membros em que a dita fenila ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ciano; ou cicloalquila(C3-6); [notavelmente R1 representa fenila ou piridinila, que fenila ou piridinila é independentemente mono- ou dissubstituída em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4) (especialmente metila); alcoxi(C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila ou difluorometila); fluoroalcoxi(C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halogênio (especialmente fluoro ou cloro); ciano; ou cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila)]; R2 representa fenila ou piridinila; em que a dita fenila ou piridinila é independentemente mono-, ou di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ou cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; ou [notavelmente R2 representa fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é independentemente mono- ou dissubstituída em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3) (especialmente trifluorometila); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; cicloalquila(C3-6); cicloalquila(C3-6)-O-; e
75 / 274 cicloalquila(C3-6)-CH2-O-; em particular R2 representa fenila, que é monossubstituída com trifluorometila]; R3 representa hidrogênio; R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com hidroxi, alcoxi(C1-4), ciano; fluoroalquila(C2-4); (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; alquenila(C2-5); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C0-4)-; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, alquila(C1-4), nitro ou alcoxi(C1-4)- C(O)-NH-.
[00101] anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou alquileno(C1-4); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 membros contendo um heteroátomo do anel selecionado a partir de O e NRB, em que o dito anelB está anexado ao XB em um átomo de carbono do anel; em que o dito anel B é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de fluoro, alquila(C1-4); e em que RB representa independentemente • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); [notavelmente R5 representa alquila(C1-4) (especialmente
76 / 274 metila); fluoroalquila(C2-4) (especialmente 2,2-difluoro-propila) ou cicloalquila(C3-6) (especialmente ciclopropila)].
[00102] 44) Um aspecto adicional da invenção refere-se a compostos da fórmula (III) de acordo com a modalidade 42) ou 43), que também são compostos da fórmula (IV); em que a configuração absoluta é como representada na fórmula (IV): . Fórmula (IV)
[00103] A modalidade 44) refere-se adicionalmente aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 39), em que, no caso R4 é diferente do hidrogênio, a configuração absoluta é, mutatis mutandis, como representado na fórmula (IV).
[00104] 45) Outra modalidade refere-se a compostos de acordo com a modalidade 1) que são selecionados a partir dos seguintes compostos: 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(4- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; éster metílico de ácido [6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-
77 / 274 piperidin-4-il]-5-oxo-4-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-2-il]-acético; 2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2- metil-propil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 2-Ciclopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil- ciclopropilmetil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 2-Etil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-terc-Butil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropenil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-
78 / 274 ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-Ciclopropil-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-
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4-il)-2-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-isopropil- benzil)-2-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-Etoximetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2H3]metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; éster metílico de ácido [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-acético; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-etil)- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropoxi-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-(1-(2-fluoro-6-metilfenil)piperidin-4-il)-2-metil-7-(3- trifluorometil-[6-2H]piridina-2-il-metil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-
80 / 274 d]pirimidin-6-ona; [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- acetonitrila; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-2- metil-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2-Amino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; éster metílico de ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiônico; 2-(2,2-Dietoxi-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- acetamida; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-N,N- dimetil-acetamida; éster metílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiônico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-1,1- dimetil-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi- propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-
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6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(3-metoxi- azetidin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 7-(6-Cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-fluoro-3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6- metil-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-metoxi-3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-2- metil-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2,3-Di-hidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-hidroxi- 3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; éster metílico de ácido 2-Cloro-3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiônico; 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-
82 / 274 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil- propionitrila; 2-(3-Amino-2-metil-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-hidroxi- 3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2,6-Dimetil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Metoxi-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 3-Fluoro-2-{4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-benzonitrila; 7-(6-Dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6- metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Fluoro-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; éster metílico de ácido 2-dimetilamino-3-[5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiônico; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona;
83 / 274
2-(2-Dimetilamino-3-hidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metilamino- etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(2-Dimetilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-pirrolidin-1- il-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-piperidin-1- il-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-morfolin-4- il-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(4-metil- piperazin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}- acetamida; éster terc-butílico de ácido {2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-
84 / 274 pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}-carbâmico; 2-Metil-5-(3’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4- il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(2-Ciclopropilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(isopropil- metil-amino)-etil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-[2-(Ciclopropil-metil-amino)-etil]-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-{2-[(2-metoxi- etil)-metil-amino]-etil}-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- propionamida; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-oxetan-3-il-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- propionitrila; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-nitro- ciclohexil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; éster terc-butílico de ácido {2,2,2-Trifluoro-1-[5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-
85 / 274 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-1-metil-etil}-carbâmico; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- isobutiramida; 4’-Metil-4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-2’-carbonitrila; 5-(4’-Fluoro-2’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil- propionitrila; 2-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; éster terc-butílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-pirrolidine-1-carboxílico; 5-(2’,4’-Dimetoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; éster terc-butílico de ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-pirrolidine-1-carboxílico; éster terc-butílico de ácido {2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-
86 / 274 piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-ciclopentil}-carbâmico; 4-Cloro-N-{2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6- oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2- il]-1,1-dimetil-etil}-benzenossulfonamida; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutil- azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-[1-(2,2-Difluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[1-(2-Fluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; éster terc-butílico de ácido (R)-4,4-difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-pirrolidine-1-carboxílico; éster terc-butílico de ácido (S)-4,4-difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-pirrolidine-1-carboxílico; N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-1,1- dimetil-etil}-2-nitro-benzenossulfonamida; 2-((R)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-((S)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
87 / 274
2-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Acetil-azetidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; éster metílico de ácido 3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; éster metílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; éster etílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico; éster isopropílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico; éster etílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; éster isopropílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-
88 / 274 pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; éster terc-butílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutiril- azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; éster isobutílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; éster metílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; éster etílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; éster isopropílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1- metanesulfonil-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; dimetilamida de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-sulfônico; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; éster oxetan-3-ílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-
89 / 274 piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; éster 3-trifluorometil-oxetan-3-ílico de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; éster 3-metil-oxetan-3-ílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2-[1-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3- il]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; éster isopropílico de ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidina-2-carboxílico; dimetilamida de ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidina-2-carboxílico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil- propenil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil-allil)- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isobutil-7-(2-
90 / 274 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2- ([2H3]metil)[1,1,2,3,3,3-2H6]propil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-oxo-azetidin- 3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil- ciclopropilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2,2-Difluoro-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(1,1-Dimetil-prop-2-inil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,2,3,3,3- 2H7]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,3,3,3- 2H6]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-fluoro- oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-Ciclopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-
91 / 274 ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-metil-oxetan- 3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2- metil-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-Etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[1,1,2,2,2-2H5]Etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona ; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi- oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-terc-Butil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-fluoro- propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-fluoro-
92 / 274 propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 2-((S)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-((R)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-((R)-2,2-Difluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-((S)-2,2-Difluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
93 / 274
2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Bromo-6-trifluorometil-benzil)-2-ciclopropil-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Bromo-6-trifluorometil-benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4-metil-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-Metoximetil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
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5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropil- benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometoxi-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Cloro-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(4-Cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piperidin-4-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(R)-1- (2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1- (2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropilmetoxi-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropil- pirimidin-5-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[2- (oxetan-3-iloxi)-benzil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropoxi- benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Etoxi-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
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5-[1-(2-Isopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Ciclopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropoxi- piridazin-3-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2,6-Dimetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(S)-1-(2,6-Dimetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azetidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(3-
96 / 274 trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5- d]pirimidin-5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5- d]pirimidin-5-ona; e 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona.
[00105] 46) Além dos compostos listados na modalidade 45), os compostos adicionais de acordo com a modalidade 1) são selecionados a partir dos seguintes compostos: (S)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,7-dimetil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
97 / 274 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona.
[00106] 47) Além dos compostos listados nas modalidades 45) e 46), os compostos adicionais de acordo com a modalidade 1) são selecionados a partir dos seguintes compostos: 1-Ciclopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 1-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; 1-Ciclopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-(1-metil- ciclopropilmetil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-(2-fluoro-2- metil-propil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 1-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (S)-1-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona;
98 / 274 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; e 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona.
[00107] 48) Além dos compostos listados nas modalidades 45) a 47), os compostos adicionais de acordo com a modalidade 1) são selecionados a partir dos seguintes compostos: 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-3-(2- trifluorometil-benzil)-1,3,6,7-tetra-hidro-purin-2-ona; 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-3-(2- trifluorometil-benzil)-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3,6,7-tetra-hidro-purin- 2-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-6,7-di-hidro-4H-oxazol[5,4-d]pirimidin-5-ona; e 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-6,7-di-hidro-4H-tiazol[5,4-d]pirimidin-5-ona.
[00108] 49) Além dos compostos listados nas modalidades 45) a 48), outros compostos de acordo com a modalidade 1) são selecionados a partir dos seguintes compostos: 6-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- 4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-
99 / 274 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometoxi- fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-{4-[7-(2-Ciclopropil-benzil)-2-metil-6-oxo-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-3-fluoro-benzonitrila; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil- benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2,6-difluoro-fenil)-piperidin-4- il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)- etil]-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)- benzonitrila; 3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)- etil]-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)- benzonitrila;
100 / 274 5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1-(2- trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona.
[00109] 50) Além dos compostos listados nas modalidades 45) a 49), outros compostos de acordo com a modalidade 1) são selecionados dos seguintes compostos: 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (S)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-
101 / 274 piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (S)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetra- hidro-piran-2-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (R)-6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-2-Ciclopropil-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-
102 / 274
2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,7-dimetil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetra- hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona;
103 / 274
(S)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6-fluoro-
104 / 274 fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (R)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona;
105 / 274
(S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-(2-ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-(2-ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2- (tetra-hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetra- hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil- benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-
106 / 274 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona;
107 / 274
(R)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(2’-Metoxi-4’-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(2’-Metoxi-4’-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil- benzil)-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-
108 / 274 d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-trifluorometil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-trifluorometil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
109 / 274
(R)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil- 2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil- 2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-
110 / 274 ona.
[00110] Os compostos de fórmula (I) de acordo com as modalidades 1) a 50) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de composições farmacêuticas para administração entérica (especialmente oral) ou parentérica (incluindo aplicação tópica ou inalação).
[00111] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que seja familiar a qualquer pessoa versada na técnica (ver, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), trazendo os compostos de fórmula (I) ou (II) descritos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica, juntamente com materiais de veículos sólidos ou líquidos inertes, terapeuticamente compatíveis, não tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[00112] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio aqui mencionado, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das modalidades 1) a 50).
[00113] Em uma modalidade preferida da invenção, a quantidade administrada é compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, particularmente entre 5 mg e 500 mg por dia, mais particularmente entre 25 mg e 400 mg por dia, especialmente entre 50 mg e 200 mg por dia.
[00114] Sempre que a palavra “entre” for usada para descrever uma faixa numérica, deve ser entendido que os pontos finais da faixa indicada são explicitamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de temperatura é descrita como estando entre 40ºC e 80ºC, isso significa que os pontos finais
111 / 274 40ºC e 80ºC estão incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isso significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3 ou 4.
[00115] A menos que seja usado em relação a temperaturas, o termo “cerca” colocado antes de um valor numérico “X” refere-se no pedido atual a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X e preferencialmente a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo “cerca” colocado antes de uma temperatura “Y” refere-se no pedido atual a um intervalo que se estende da temperatura Y menos 10ºC a Y mais 10ºC, e preferencialmente a um intervalo que se estende de Y menos 5ºC a Y mais 5ºC.
[00116] Para evitar qualquer dúvida, se os compostos são descritos como úteis para a prevenção ou tratamento de certas doenças, tais compostos são igualmente adequados para uso na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento das ditas doenças.
[00117] Os compostos de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das modalidades 1) a 50), são úteis para a prevenção / profilaxia ou tratamento de doenças e distúrbios relacionados a eventos patogênicos associados a níveis elevados de C5a e/ou à ativação de C5aR.
[00118] Tais doenças e distúrbios relacionados a eventos patogênicos associados a níveis elevados de C5a e/ou à ativação de C5aR são especialmente: • doenças ou distúrbios vasculíticos, • doenças ou distúrbios inflamatórios que envolvem liberação intravascular de microvesículas, • doenças ou distúrbios do complexo imune (IC), • doenças ou distúrbios neurodegenerativos, • doenças ou distúrbios inflamatórios relacionados ao complemento,
112 / 274 • doenças ou distúrbios bolhosos, • doenças ou distúrbios relacionados à isquemia e/ou lesão de reperfusão isquêmica, • doenças ou distúrbios inflamatórios intestinais, • doenças ou distúrbios autoimunes ou, além do listado acima, • câncer.
[00119] Além das doenças e distúrbios listados acima, doenças e distúrbios adicionais relacionados a eventos patogênicos associados a níveis elevados de C5a e/ou à ativação de C5aR são: • doenças ou distúrbios inflamatórios adicionais associados a níveis elevados de C5a e/ou à ativação de C5aR, como especialmente neutropenia, sepse, choque séptico, acidente vascular cerebral, inflamação associada a queimaduras graves, osteoartrite, síndrome do desconforto respiratório agudo (adulto) (SDRA), distúrbio obstrutivo pulmonar crônico (DPOC), asma (especialmente asma brônquica), síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), retinopatia diabética, neuromielite óptica e glomerulonefrite, incluindo nefrite de Heyman / glomerulonefrite membranosa, doença de Berger (nefropatia por IgA) e outras formas de glomerulonefrite, como glomerulopatia C3, incluindo doença de depósito denso; bem como • doenças hematológicas associadas à ativação de sistemas de coagulação e fibrinolíticos, coagulação intravascular disseminada (DIC), anemia perniciosa, anemia hemolítica autoimune tipo quente e fria (AIHA), síndrome antifosfolípide e suas complicações associadas, trombose arterial ou venosa, complicações na gravidez, como aborto recorrente e morte fetal, pré- eclâmpsia, insuficiência placentária, restrição do crescimento fetal, remodelação cervical e parto prematuro, púrpura trombocitopênica idiopática
113 / 274 (ITP), síndrome hemolítico-urêmica atípica (aHUS), hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e reações transfusionais alérgicas.
[00120] Os presentes compostos também podem ser úteis para • a prevenção ou tratamento de consequências deletérias da sensibilidade por contato e inflamação causada pelo contato com superfícies artificiais; • a prevenção ou tratamento do aumento da ativação de leucócitos e plaquetas (e infiltração nos tecidos dos mesmos); • a prevenção ou tratamento de sequelas patológicas (como especialmente prevenção ou tratamento do desenvolvimento de lesão tecidual, especialmente lesão pulmonar) associada a uma intoxicação ou lesão como trauma, hemorragia, choque ou cirurgia incluindo transplante, incluindo falência múltipla dos órgãos (MOF), choque séptico, choque devido a intoxicação (como choque devido ao veneno de cobra) ou lesão inflamatória pulmonar aguda; • a prevenção ou tratamento de sequelas patológicas associadas ao diabetes mellitus insulinodependente; • a prevenção / redução do risco de infarto do miocárdio ou trombose; prevenção ou tratamento de edema ou aumento da permeabilidade capilar; • a prevenção / redução da disfunção endotelial coronariana induzida por circulação extracorpórea e/ou cardioplegia.
[00121] As doenças ou distúrbios vasculíticos incluem especialmente vasculite, vasculite associada a ANCA e glomerulonefrite (GN, especialmente GN rapidamente progressiva) associada à vasculite associada a ANCA, vasculite leucoclástica, granulomatose com poliangiite (GPA, também referida como granulomatose de Wegener), polangiite microscópica, síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Henoch-Schönlein, poliaterite nodosa, crioglobulinemia, arterite de células gigantes (ACG), doença de Behcet e
114 / 274 arterite de Takayasu (TAK).
[00122] As doenças ou distúrbios inflamatórios que envolvem liberação intravascular de microvesículas incluem especialmente microangiopatia trombótica e doença falciforme.
[00123] As doenças ou distúrbios do complexo imune (IC) incluem especialmente crioglobulinemia, síndrome de Sjögren (e perfis imunológicos associados), síndrome de Goodpasture (doença dos anticorpos anti-membrana basal glomerular) e glomerulonefrite (GN, especialmente GN rapidamente progressivo) ou hemorragia pulmonar associada à síndrome de Goodpasture e hipersensibilidade; As doenças e distúrbios neurodegenerativos incluem esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Guillain-Barre, neuropatia e declínio da função cognitiva associados à cirurgia de circulação extracorpórea e procedimentos relacionados.
[00124] As doenças ou distúrbios inflamatórios relacionados ao complemento incluem trombose coronariana, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, aterosclerose, lesão traumática do sistema nervoso central, cardiomiopatia arritmogênica, broncoconstrição, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), transtorno pulmonar obstrutivo crônico (DPOC), microangiopatias trombóticas mediadas por complemento, incluindo síndrome hemolítico-urêmica atípica e doença de Gaucher.
[00125] As doenças ou distúrbios bolhosos incluem penfigoide bolhoso, bolhosa adquirida, pênfigo foliáceo, pênfigo vulgar, bolhas subepidérmicas e hidradenite supurativa.
[00126] As doenças ou distúrbios relacionados à isquemia e/ou lesão de reperfusão isquêmica incluem especialmente lesão de reperfusão isquêmica (incluindo lesão de isquemia-reperfusão do miocárdio e lesão isquêmica/ reperfusão resultante de transplante, incluindo transplante de órgão sólido),
115 / 274 colite isquêmica e isquemia cardíaca.
[00127] As doenças ou distúrbios inflamatórios intestinais incluem síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Crohn e doença inflamatória intestinal (DII).
[00128] As doenças ou distúrbios autoimunes incluem especialmente artrite reumatoide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e glomerulonefrite (GN, especialmente GN rapidamente progressiva) associada ao lúpus eritematoso (nefrite lúpica), lúpus do sistema nervoso central (SNC), dermatomiosite, pênfigo, esclerose sistêmica (esclerodermia), estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, imunovasculite, crioglobulinemia mista, dermatite atópica, urticária crônica, psoríase, miastenia grave e síndrome antifosfolípide.
[00129] Doenças ou distúrbios inflamatórios adicionais associados a níveis elevados de C5a e/ou à ativação de C5aR incluem especialmente neutropenia, sepse, choque séptico, acidente vascular cerebral, inflamação associada a queimaduras graves, osteoartrite, síndrome do desconforto respiratório agudo (adulto) (SDRA), distúrbio obstrutivo pulmonar crônico (DPOC), asma, especialmente asma brônquica, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), retinopatia diabética, neuromielite óptica e glomerulonefrite, incluindo nefrite de Heyman / glomerulonefrite membranosa, doença de Berger (nefropatia por IgA) e outras formas de glomerulonefrite, como glomerulopatia C3, incluindo doença de depósito denso.
[00130] O termo “câncer” refere-se principalmente ao câncer de pele, incluindo melanoma, incluindo melanoma metastático; câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas; câncer da bexiga incluindo câncer da bexiga urinária, carcinoma de células uroteliais; carcinomas renais incluindo carcinoma de células renais, carcinoma de células
116 / 274 renais metastático, carcinoma de células claras renais metastático; cânceres gastrointestinais, incluindo câncer colorretal, câncer colorretal metastático, polipose adenomatosa familiar (PAF), câncer esofágico, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular e câncer pancreático como adenocarcinoma pancreático ou carcinoma ductal pancreático; câncer do endométrio; câncer de ovário; câncer cervical; neuroblastoma; câncer da próstata incluindo câncer da próstata resistente ao castrato; tumores cerebrais incluindo metástases cerebrais, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; câncer de mama incluindo carcinoma de mama triplo negativo; tumores orais; tumores nasofaríngeos; câncer torácico; câncer de cabeça e pescoço; leucemias incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T de adulto; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma da tireoide incluindo carcinoma papilífero da tireoide; coriocarcinoma; Sarcoma de Ewing; osteossarcoma; rabdomiossarcoma; Sarcoma de Kaposi; linfoma incluindo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiplos; ou tumores induzidos por vírus.
[00131] Quando usado para a prevenção / profilaxia ou tratamento de um câncer, esse uso inclui o uso dos presentes compostos como agentes terapêuticos únicos e seu uso em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos e / ou radioterapia e / ou terapia direcionada (especialmente em combinação com terapia direcionada).
[00132] Os termos “radioterapia” ou “radioterapia” ou “radiação oncologia”, referem-se ao uso médico da radiação ionizante na prevenção / profilaxia (terapia adjuvante) e / ou tratamento de câncer; incluindo radioterapia externa e interna.
[00133] O termo “terapia direcionada” refere-se à prevenção / profilaxia (terapia adjuvante) e / ou tratamento de câncer com um ou mais agentes antineoplásicos, como pequenas moléculas ou anticorpos que atuam
117 / 274 em tipos específicos de células cancerígenas ou células estromais. Algumas terapias direcionadas bloqueiam a ação de certas enzimas, proteínas ou outras moléculas envolvidas no crescimento e na propagação de células cancerígenas. Outros tipos de terapias direcionadas ajudam o sistema imunológico a matar células cancerígenas (imunoterapias); ou inibir a angiogênese, o crescimento e a formação de novos vasos sanguíneos no tumor; ou entregar substâncias tóxicas diretamente às células cancerígenas e matá-las. Um exemplo de uma terapia direcionada que é particularmente adequada para ser combinada com os compostos da presente invenção é a imunoterapia, especialmente a imunoterapia direcionada ao receptor de morte celular programada 1 (receptor PD-1) ou seu ligando PD-L1.
[00134] Quando usado em combinação com os presentes compostos, o termo “terapia direcionada” refere-se especialmente a agentes como: a) Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou anticorpos bloqueadores (por exemplo, Gefitinibe, Erlotinibe, Afatinibe, Icotinibe, Lapatinibe, Panitumumabe, Zalutumumabe, Nimotuzumabe, Matuzumabe e Cetuximabe); b) Inibidores da via RAS/RAF/MEK (por exemplo, Vemurafenibe, Sorafenibe, Dabrafenibe, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinibe (GSK1120212), Cobimetinibe (GDC-0973/XL518), Binimetinibe (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244)); c) Inibidores de aromatase (por exemplo Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); d) Inibidores de angiogênese, especialmente inibidores de sinalização de VEGF, como bevacuzimabe (Avastin), ramucirumabe, sorafenibe ou axitinibe; e) Inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo: anticorpos anti-PD1, como Pembrolizumabe (Lambrolizumabe, MK-3475), Nivolumabe, Pidilizumabe (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-
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1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusão direcionadas ao PD-1 como AMP-224; agentes anti-PD1 de moléculas pequenas, como por exemplo compostos descritos em WO2015/033299, WO2015/044900 e WO2015/034820;; anticorpos anti-PD1L, como BMS-936559, atezolizumabe (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumabe (MSB0010718C), durvalumabe (MEDI4736); anticorpos anti-PDL2, como AMP224; anticorpos anti-CTLA-4, como ipilimumabe, tremilmumabe; anticorpos do gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3), como BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anticorpos anti-mucina e imunoglobulina de célula T 3 (TIM-3), como MBG453; anticorpos anti-CD137/4-1BB, como BMS-663513 / urelumabe, PF-05082566; imunorreceptor anti-célula T com anticorpos de domínios Ig e ITIM (TIGIT), como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A); f) Abordagens de vacinação (por exemplo, vacinação com células dendríticas, vacinação com peptídeos ou proteínas (por exemplo, com peptídeo gp100 ou peptídeo MAGE-A3); g) Reintrodução de células cancerígenas derivadas de pacientes ou alogênicas (não próprias) geneticamente modificadas para secretar fatores imunomoduladores, como a vacina de células tumorais transfectadas com gene do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GMCSF) (GVAX) ou vacina de células tumorais transfectadas com o gene do ligando com tirosina quinase 3 relacionadas à Fms (Flt- 3) (FVAX), ou vacina à base de tumor GM-CSF melhorada por receptor tipo Toll (TEGVAX); h) imunoterapias adotivas à base de células T, incluindo células T manipuladas pelo receptor de antígeno quimérico (CAR) (por exemplo CTL019); i) terapia à base de citocina ou imunocitocina (por exemplo, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleucina 2, interleucina 15);
119 / 274 j) Agonistas de receptores do tipo Toll (TLR) (por exemplo, resiquimode, imiquimode, glicopiranosil lipídio A, oligodesoxinucleotídeos CpG); k) Análogos da talidomida (por exemplo Lenalidomida, Pomalidomida); l) Inibidores da indolamina-2,3-dioxigenase (IDO) e/ou triptofano-2,3-dioxigenase (TDO) (por exemplo, RG6078 / NLG919 / GDC- 0919; Indoximod / 1MT (1-metiltriptofano), INCB024360 / Epacadostat, PF- 06840003 (EOS200271), F001287); m) Ativadores de receptores coestimuladores de células T (por exemplo, anti-OX40 / CD134 (superfamília de receptores de fator de necrose tumoral, membro 4, como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti-OX40-Ligando/CD252; anticorpos anti=gene relacionado à família TNFR induzido por glicocorticoide (GITR) (como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anti-CD40 (membro da superfamília do receptor TNF 5) (como Dacetuzumabe (SGN-40), HCD122 , CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anticorpos anti-CD40-ligando (como BG9588); anticorpos anti-CD27, como Varlilumabe); n) Moléculas que se ligam a um antígeno específico de um tumor, bem como a um marcador de superfície de células T, como anticorpos biespecíficos (por exemplo, RG7802 direcionados a CEA e CD3) ou fragmentos de anticorpos, proteínas miméticas de anticorpos, como proteínas projetadas de repetição de anquirina (DARPINS), engajador biespecífico de células T (BITE, por exemplo, AMG103, AMG330); o) Anticorpos ou inibidores de peso molecular pequeno direcionados ao receptor de fator 1 de estimulação de colônias (CSF-1R) (por exemplo Emactuzumabe (RG7155), Cabiralizumabe (FPA-008), PLX3397); p) Agentes direcionados a checkpoints de células imunológicas
120 / 274 em células exterminadoras naturais, como anticorpos contra receptores do tipo imunoglobulina (KIR) de células exterminadoras, por exemplo, Lirilumabe (IPH2102/BMS-986015); q) Agentes direcionados aos receptores de adenosina ou as ectonucleases CD39 e CD73 que convertem ATP em adenosina, como MEDI9447 (anticorpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista do receptor da adenosina A2a).
[00135] Quando utilizados em combinação com os presentes compostos, são preferidos os inibidores de checkpoint imunológico, e especialmente aqueles direcionados ao receptor PD-1 ou seu ligando PD-L1.
[00136] A invenção refere-se adicionalmente a um método de modular (especialmente infrarregular) as consequências da ativação do complemento (especialmente pela ativação de células inatas) em um indivíduo em necessidade do mesmo [especialmente em um indivíduo com uma doença ou distúrbio relacionado a eventos patogênicos associados a níveis elevados de C5a e/ou à ativação de C5aR; em particular em um indivíduo com uma doença ou distúrbio vasculítico, uma doença ou distúrbio inflamatório envolvendo liberação intravascular de microvesículas, uma doença ou distúrbio do complexo imune (IC), uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, uma doença ou distúrbio inflamatório relacionado ao complemento, uma doença ou distúrbio bolhoso, uma doença ou distúrbio relacionado à isquemia e/ou lesão de reperfusão isquêmica, uma doença ou distúrbio inflamatório intestinal ou uma doença ou distúrbio autoimune; ou em um indivíduo com sensibilidade por contato ou inflamação causada por contato com superfícies artificiais; um aumento da ativação de leucócitos e plaquetas (e infiltração nos tecidos dos mesmos); sequelas patológicas associadas a uma intoxicação ou lesão, como trauma, hemorragia, choque ou cirurgia incluindo transplante, incluindo falência múltipla dos órgãos (MOF), choque séptico, choque por intoxicação (como choque por veneno de cobra),
121 / 274 ou lesão inflamatória pulmonar aguda; sequelas patológicas associadas a diabetes mellitus insulinodependente; infarto do miocárdio ou trombose; um edema ou uma permeabilidade capilar aumentada; ou uma redução da disfunção endotelial coronariana induzida por circulação extracorpórea e/ou cardioplegia], compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das modalidades 1) a 50). Para evitar dúvidas, o termo “modulação da ativação do complemento” deve ser entendido como infrarregulação/ redução da amplificação da resposta imune e regulação infrarregulação / redução da ativação do complexo de ataque da membrana de morte celular, especialmente pela ativação de células inatas. Preparação de compostos de fórmula (I)
[00137] Um aspecto adicional da invenção é um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 50). Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou bem conhecidos, de acordo com os métodos descritos na parte experimental, por métodos análogos; ou de acordo com a sequência geral de reações descritas abaixo, em que R1, RA, R2, R3, R4, X, Y e Z são como definidos para a Fórmula (I). Outras abreviações usadas neste documento são definidas explicitamente ou são as definidas na seção experimental. Em alguns casos, os grupos genéricos R1, RA, R2, R3, R4, X, Y e Z podem ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas abaixo e, portanto, exigirão o uso de grupos protetores (PG). A utilização de grupos protectores é bem conhecida na técnica (ver, por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para os fins desta discussão, será assumido que esses grupos protetores necessários estão no lugar. Os compostos obtidos também podem ser convertidos em sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de uma maneira conhecida per se.
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[00138] Os compostos de estrutura Ia que são compostos de Fórmula (I) em que R4 representa hidrogênio, podem ser preparados de acordo com as rotas sintéticas fornecidas no esquema A1 abaixo (em que o anel A pode, além disso, ser opcionalmente substituído com RA conforme definido explicitamente).
[00139] Os compostos da estrutura A-1 podem ser preparados por aminação redutiva de aldeídos adequados da estrutura BB-4 com aminas adequadas da estrutura BB-7, usando condições padrão como tratamento com NaBH(OAc)3 na presença opcional de AcOH e um solvente adequado como DCM, MeOH, THF ou uma mistura dos mesmos a temperaturas próximas à TA. Alternativamente, o NaBH4 pode ser utilizado como agente redutor na presença de TFE como solvente, de acordo com Synthesis, 2011, 3, 490-496. Opcionalmente, um procedimento em duas etapas pode ser aplicado (i) condensação de um aldeído adequado da estrutura BB-4 com aminas da estrutura BB-7 na presença de um solvente adequado, como MeOH, a temperaturas em torno de 60°C e (ii) redução subsequente da imina intermediária por tratamento com NaBH4 a temperaturas entre 0°C e TA (Esquema A1, etapa a).
[00140] Os compostos diamino da estrutura A-2 podem ser preparados por redução do grupo nitro nos compostos da estrutura A-1 usando condições padrão como hidrogenação catalítica com um catalisador adequado como Pd/C em um solvente adequado como EtOAc ou EtOH ou uma mistura dos mesmos (Esquema A1, etapa b).
[00141] Alternativamente, os compostos diamino da estrutura A-2 podem ser preparados por alquilação redutiva de uma amina adequada da estrutura BB-5 com cetonas da estrutura BB-8, usando condições padrão como tratamento com NaBH(OAc)3 na presença opcional de AcOH e um solvente adequado como DCM, MeOH, THF ou uma mistura dos mesmos a temperaturas próximas à TA. O tratamento de uma amina adequada da
123 / 274 estrutura BB-5 com tosilato da estrutura BB-33 na presença de um solvente adequado como MeCN a temperaturas em torno de 110°C sob irradiação por micro-ondas pode ser um procedimento alternativo para prover compostos diamino da estrutura A-2 (Esquema A1, etapa c).
[00142] Uma preparação alternativa de compostos da estrutura A-2 pode ser uma aminação redutiva de um aldeído adequado da estrutura BB-6 (ou BB-20, respectivamente) com aminas da estrutura BB-7 usando condições padrão, como tratamento com NaBH(OAc)3 na presença opcional de AcOH (ou com NaBH4, respectivamente) e na presença de um solvente adequado, como DCM, MeOH, THF ou uma mistura dos mesmos (ou TFE, respectivamente) a temperaturas em torno da temperatura ambiente (ou em torno de 35°C, respectivamente) (Esquema A1, etapa d (ou etapa g, respectivamente)). Esquema A1
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[00143] Os compostos da estrutura A-2 podem, alternativamente, ser preparados por clivagem do grupo protetor Boc em compostos adequados da estrutura A-4 (por exemplo, em que R5 representa alquila(C1-4), fluoroalquila(C2-3) ou cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4) ou semelhantes) utilizando um ácido adequado, tal como HCl ou TFA, na presença de um solvente adequado, como dioxano, MeOH ou DCM, a temperaturas próximas da TA (Esquema A1, etapa f).
[00144] A alquilação redutiva da amina da estrutura BB-24 com cetonas da estrutura BB-8, usando condições padrão como tratamento com NaBH(OAc)3 na presença opcional de AcOH e um solvente adequado como DCM, MeOH, THF ou uma mistura dos mesmos a temperaturas próximas à TA pode prover compostos da estrutura A-4 (Esquema A1, etapa e).
[00145] As ureias cíclicas da estrutura A-3 podem ser preparadas por ciclização de diaminas da estrutura A-2 por tratamento com um agente de transferência de carbonila adequado, como CDI, na presença de um solvente aprótico adequado, como MeCN ou THF, a temperaturas entre TA e 80°C (Esquema A1, etapa h).
[00146] Alquilação do átomo de nitrogênio com uma valência livre em compostos da estrutura A-3 com um haleto adequado da estrutura BB-9, em que W representa cloro ou bromo, na presença de uma base adequada como NaH ou K2CO3 e em solventes como THF, DMF ou uma mistura de ambos a temperaturas entre 0°C e 50°C pode prover compostos da estrutura Ia.
[00147] Alternativamente, a alquilação do átomo de nitrogênio com uma valência livre nos compostos da estrutura A-3 pode ser alcançada usando condições de Mitsunobu por tratamento com um álcool adequado da estrutura BB-9, em que W representa hidroxi e, por exemplo, um reagente de (cianometileno)trialquilfosforano na presença de um solvente adequado como tolueno a temperaturas em torno de 110°C (Esquema A1, etapa i).
[00148] Os compostos da estrutura Ib, Ic, Id, Ie, If e Ig podem ser
125 / 274 preparados a partir de precursores adequados da estrutura Ia, de acordo com as rotas sintéticas fornecidas no esquema A2 abaixo, em que os ditos compostos da estrutura Ia podem conter grupos protetores ou grupos funcionais adequados, como indicado.
[00149] Os compostos de estrutura Ib em que pelo menos dois de X, Y ou Z representam N podem ser preparados a partir dos derivados N-SEM correspondentes dos compostos de estrutura Ia por clivagem do grupo protetor SEM usando, por exemplo, um ácido adequado como TFA na presença de um solvente adequado, como DCM, a temperaturas próximas da TA. Um tratamento adicional com etilenodiamina na presença de THF como solvente a temperaturas em torno de 60°C pode ser necessário para alcançar a clivagem completa do grupo protetor SEM (Esquema A2, etapa a). Subsequentemente ao procedimento de TFA, um tratamento adicional com um ácido como HCl na presença de um álcool adequado como MeOH ou EtOH a temperaturas em torno de 70°C pode proporcionar os respectivos derivados alcoximetila da estrutura Ic (Esquema A2, etapa g).
[00150] Alternativamente, compostos da estrutura Ib em que pelo menos dois de X, Y ou Z representam N podem ser preparados a partir dos derivados protegidos por Bn correspondentes por clivagem do grupo protetor Bn em compostos da estrutura Ia por hidrogenação catalítica usando um catalisador adequado, como Pd/C na presença de um solvente adequado como EtOH ou MeOH e sob uma atmosfera de hidrogênio a temperaturas próximas da TA. As condições de hidrogenação por transferência catalítica usando, por exemplo, formato de amônio podem ser um procedimento alternativo (Esquema A2, etapa a).
[00151] Alternativamente, compostos da estrutura Ib em que pelo menos dois de X, Y ou Z representam N podem ser preparados a partir dos correspondentes derivados protegidos por THP por clivagem do grupo protetor de THP em compostos de estrutura Ia por tratamento com um ácido
126 / 274 adequado como TFA na presença de um solvente adequado, tal como DCM, a temperaturas próximas da TA (Esquema A2, etapa a).
[00152] Os compostos de estrutura Ic (ou Id ou Ie, respectivamente) em que R5 (ou R8, respectivamente) representam metila podem ser preparados por tratamento com um reagente de metilação como MeI na presença de uma base adequada como DBU e um solvente adequado como DMF a temperaturas próximas da TA. O tratamento com MeI na presença de Ag2CO3 como base e o aquecimento em um solvente adequado como tolueno a temperaturas em torno de 85°C podem ser um procedimento alternativo (Esquema A2, etapa b, c ou d). Esquema A2 R1 R1
N N
A A Z N a Z
Y N Y
X N O X N O Ia R2 R3 Ib R2 R3 b g c BB-10 d 1 BB-10 R BB-10
N A R1 R1
Z N N
N A R5 N R8 A
X N Z N N O N Y
Y Ic R2 R3 X N N O
N O 8
R Id R2 R3 R2 R3 Ie e R1 R1
N N
A A Z N f Z N R5 N R5 N
X N O X N O If R2 R3 Ig R2 R3
[00153] Em compostos da estrutura Ib, um grupo NH livre correspondente a X, Y ou Z pode ser alquilado por tratamento com um haleto,
127 / 274 aziridina, epóxido ou tosilato adequado da estrutura BB-10 na presença de uma base adequada como NaH, K2CO3 ou Cs2CO3 e em solventes como THF, DMF ou DMA ou uma mistura dos mesmos a temperaturas entre 0°C e 150°C sob possível irradiação por micro-ondas pode fornecer os compostos correspondentes da estrutura Ic (Esquema A2, etapa b, c ou d).
[00154] Alternativamente, as condições de Mitsunobu podem ser usadas por tratamento com um álcool adequado da estrutura BB-10 e, por exemplo, com um reagente (cianometileno)trialquilfosforano na presença de um solvente adequado, como o tolueno, a temperaturas em torno de 110°C (Esquema A2, etapa b, c ou d).
[00155] As condições para uma adição 1,4-nucleofílica podem, alternativamente, ser aplicadas por tratamento com um 2-alquenoato de etila ou metila ou 2-nitroalqueno adequado de estrutura BB-10 na presença de uma base adequada como CsF, TEA ou K2CO3 e um solvente adequado como THF ou DMF a temperaturas entre 0°C e 60°C (Esquema A2, etapa b, c ou d).
[00156] Alternativamente, a alcoxicarbonilação (ou alquilcarbamilação, respectivamente) pode ser realizada por tratamento com um cloroformato de alquila adequado (ou alquilisocianato, respectivamente) da estrutura BB-10 na presença de uma base adequada como TEA ou DIPEA e um solvente adequado como DCM ou DMF a temperaturas entre 0°C e TA. A di-alquilcarbamilação pode ser alcançada por tratamento com um reagente de transferência de carbonila adequado, como CDI, e uma amina adequada da estrutura BB-10, na presença de uma base adequada como TEA ou DIPEA e um solvente adequado, como THF ou DCM, a temperaturas próximas da TA (Esquema A2, etapa b, c ou d).
[00157] Alternativamente, as condições de Chan-Lam podem ser aplicadas por tratamento com um ácido borônico ou éster borônico adequado da estrutura BB-10 na presença de um catalisador de cobre adequado como Cu(OAc)2 e um ligando adequado como 2,2’-bipiridila, na presença de uma
128 / 274 base adequada como Na2CO3 e aquecimento em um solvente adequado como tolueno ou trifluorometilbenzeno a temperaturas entre 70°C e 90°C (Esquema A2, etapa b, c ou d).
[00158] Quando adequado para os substituintes remanescentes ou grupos funcionais na molécula, os compostos de estrutura If podem ser preparados a partir de compostos de estrutura Ic (e subsequentemente compostos de estrutura Ig a partir de compostos de estrutura If) por transformação convencional de grupo funcional, por exemplo, dentro do substituinte R5, como descrito abaixo (Esquema A2, etapa e; subsequentemente etapa f): As funções do éster carboxílico podem ser reduzidas por tratamento com um reagente redutor adequado como CaBH4 (formado in situ a partir de NaBH4 e CaCl2) na presença de um solvente adequado como EtOH a temperaturas entre -10°C e TA para dar o álcool primário correspondente.
[00159] As funções de nitrila podem ser reduzidas por tratamento com um reagente redutor adequado como CoBH4 (formado in situ a partir de NaBH4 e CoCl2) na presença de um solvente adequado como MeOH a temperaturas entre 0°C e TA; ou utilizando um catalisador adequado, como níquel de Raney, na presença de uma base adequada, como amônia e um solvente adequado, como MeOH, a temperaturas entre 0°C e TA, para obter a amina primária correspondente.
[00160] As funções do éster carboxílico podem ser hidrolisadas por tratamento com uma base adequada como LiOH, NaOH ou KOH na presença de água e um solvente adequado como THF, MeOH ou EtOH ou uma mistura dos mesmos a temperaturas entre TA e 50°C. O ácido carboxílico resultante pode ser subsequentemente acoplado a uma amina adequada por tratamento com reagentes de ativação adequados, como a combinação EDC.HCl e HOBt, na presença de uma base adequada como DIPEA e agitação em um solvente adequado, como DCM ou DMF ou uma mistura a temperaturas próximas da
129 / 274 TA.
[00161] Aldeídos protegidos com acetal podem ser desprotegidos por tratamento ácido com HCl aq. na presença de um solvente adequado, como THF, a temperaturas entre a TA e 70°C. Os aldeídos resultantes podem reagir subsequentemente com um reagente de Grignard adequado, como brometos de alquil magnésio, na presença de um solvente adequado, como THF, a temperaturas entre 0°C e TA. Alternativamente, aminação redutiva com aminas adequadas usando condições como tratamento com NaBH(OAc)3 na presença de AcOH (ou NaBH4, respectivamente) e na presença de um solvente adequado, como DCM, MeOH, THF ou uma mistura dos mesmos (ou TFE respectivamente) a temperaturas entre a TA e 40°C podem fornecer as aminas secundárias ou terciárias correspondentes.
[00162] Um substituinte de cloro pode ser substituído por aminas adequadas na presença de um solvente adequado como DMF a temperaturas em torno de 70°C.
[00163] Uma amida primária pode ser desidratada por tratamento com um reagente de desidratação adequado, como o reagente de Burgess, na presença de um solvente adequado, como o DCM, a temperaturas próximas da TA para dar a nitrila correspondente.
[00164] Um álcool terciário pode ser desidratado por tratamento com um reagente desidratante adequado tal como POCl3 na presença de um solvente adequado tal como piridina e aquecimento a temperaturas em torno de 50°C para dar o alqueno correspondente.
[00165] Uma amina protegida por Boc pode ser desprotegida por tratamento com um ácido adequado, como HCl ou TFA, na presença de um solvente adequado, como dioxano, MeOH ou DCM, a temperaturas próximas da TA para liberar a amina livre correspondente.
[00166] Uma lactama protegida por tritil pode ser desprotegida por tratamento com um ácido adequado como TFA na presença de um solvente
130 / 274 adequado como H2O a temperaturas em torno de 0°C para liberar a lactama livre correspondente.
[00167] Uma amina protegida com 2-nitrobenzensulfonil pode ser desprotegida por tratamento com um tiol com suporte sólido adequado, como MPA QuadraPure®, na presença de uma base adequada como Cs2CO3 e aquecimento em um solvente adequado, como THF, sob irradiação por micro- ondas a temperaturas em torno de 130°C para dar a amina livre correspondente.
[00168] Uma ligação dupla carbono-carbono pode ser reduzida por hidrogenação catalítica usando um catalisador adequado, como Pd/C, na presença de um solvente adequado, como EtOAc, MeOH ou uma mistura dos mesmos, a temperaturas próximas da TA para dar a ligação saturada correspondente.
[00169] Uma amina primária ou secundária pode ser acilada (ou alquilsulfonilada ou dialquilsulfamilada, respectivamente) por tratamento com um cloreto de acila adequado (ou cloreto de alquilsulfonila ou cloretos de di- alquilsulfamila, respectivamente) na presença de uma base adequada como TEA ou DIPEA e uma adequada solvente como DCM ou DMF a temperaturas entre 0°C e TA. Alternativamente, pode ser alcoxicarbonilado por tratamento com um reagente adequado de cloroformato ou dialquildicarbonato (ou reagente de pentafluorofenilcarbonato, respectivamente) na presença de uma base adequada como TEA ou DIPEA e um solvente adequado como DCM (ou DMF, respectivamente) a temperaturas entre 0°C e TA (ou entre a temperatura ambiente e 110°C, respectivamente). Alternativamente, ele pode ser dialquilcarbamilado por tratamento com um reagente de transferência de carbonila adequado, como CDI e uma amina adequada, na presença de uma base adequada, como TEA ou DIPEA, e um solvente adequado, como THF ou DCM, a temperaturas próximas da TA. Alternativamente, ele pode ser alquilado por alquilação redutiva com aldeídos
131 / 274 usando condições padrão, como tratamento com NaBH(OAc)3 na presença de AcOH e na presença de um solvente adequado, como DCM, MeOH, THF ou uma mistura dos mesmos a temperaturas entre TA e 40°C. Alternativamente, a alquilação pode ser alcançada por tratamento com um haleto adequado na presença de uma base adequada, como DIPEA, uma quantidade catalítica de KI e aquecimento em um solvente adequado, como DMF, sob possível irradiação por micro-ondas a uma temperatura entre 110°C e 150°C. Alternativamente, uma amina primária ou secundária pode ser acoplada a uma substituição nucleofílica aromática por um haleto (hetero)aromático adequado na presença de uma base adequada como DIPEA ou K2CO3 e agitação em um solvente adequado como DMSO a temperaturas entre TA e 110°C. Alternativamente, a substituição nucleofílica aromática pode ser alcançada pela ativação de um álcool (hetero)aromático de estrutura adequado com PyBOP na presença de uma base adequada como DIPEA em solventes como DMF a temperaturas próximas da TA.
[00170] Um álcool pode ser transformado em uma amina primária, seguindo o procedimento de duas etapas: (i) condições de Mitsunobu para formar um intermediário de ftalimida por tratamento com ftalimida e, por exemplo, um reagente de (cianometileno)trialquilfosforano e aquecimento em um solvente adequado como tolueno a temperaturas em torno de 110°C e (ii) clivagem da ftalimida por tratamento com hidrato de hidrazina na presença de um solvente adequado como EtOH a uma temperatura em torno de 80°C para liberar a amina primária correspondente.
[00171] Os compostos da estrutura Ia e Ih podem adicionalmente ser preparados de acordo com as rotas sintéticas fornecidas no esquema B abaixo. Esquema B
132 / 274
[00172] Os compostos da estrutura B-1 em que nenhum de X, Y e Z representa NH e R1 não representa Boc podem ser preparados por tratamento de aminas da estrutura A-2 em que nenhum de X, Y e Z representa NH e R1 não representa Boc com Boc-anidrido na presença de uma base adequada como TEA ou DIPEA em um solvente adequado como DCM ou THF a temperaturas entre 0°C e TA (Esquema B, etapa a).
[00173] Alquilação redutora de aminas da estrutura B-1 com aldeídos ou cetonas da estrutura BB-12 usando condições padrão, como tratamento com NaBH(OAc)3 na presença de AcOH (ou NaBH4, respectivamente) e na presença de um solvente adequado, como DCM, MeOH, THF ou uma mistura dos mesmos (ou TFE, respectivamente) a temperaturas entre TA e 40°C pode fornecer compostos de estrutura B-2 (Esquema B, etapa b).
[00174] A clivagem do grupo protetor Boc nos compostos da estrutura B-2 em que R1 não representa Boc pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, como HCl ou TFA, na presença de um solvente adequado, como dioxano, MeOH ou DCM, a temperaturas próximas de TA para fornecer diaminas da estrutura B-3 (Esquema B, etapa c).
[00175] As ureias cíclicas da estrutura Ia podem ser preparadas por ciclização do composto da estrutura B-3 por tratamento com um agente de
133 / 274 transferência de carbonila adequado, como CDI, DSC ou fosgênio, na presença de um solvente aprótico adequado, como MeCN, a temperaturas em torno de 80°C ( Esquema B, etapa d).
[00176] Deuteração catalítica de grupos (hetero)arila que são substituídos por um átomo de bromo ou cloro por um catalisador adequado, como Pd/C, na presença de um solvente adequado, como EtOAc, CD3OD ou uma mistura destes em atmosfera de deutério, a temperaturas próximas da TA pode fornecer os grupos (hetero)arila monodeuterados correspondentes (Esquema B, etapa e).
[00177] Os grupos heteroarila que são substituídos por um átomo de flúor na posição orto a um átomo de nitrogênio no anel podem ser preparados por substituição nucleofílica aromática de CsF no grupo cloro heteroarila correspondente na presença de um solvente adequado, como DMSO, sob possível irradiação por micro-ondas a temperaturas próximas a 100°C (Esquema B, etapa e).
[00178] Os grupos (hetero)arila alquilados devem ser preparados por acoplamento cruzado Suzuki de um cloreto aromático adequado com um ácido alquila(C1-C4) borônico ou boroxina na presença de um catalisador de paládio adequado, como Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 ou PEPPSI-IPr, na presença de uma base adequada como K2CO3 e aquecimento em um solvente adequado como dioxano a temperaturas em torno de 100°C (Esquema B, etapa e).
[00179] A substituição nucleofílica aromática de alcóxidos de sódio (ou aminas adequadas) em grupos (hetero)arila adequados, por exemplo, grupos heteroarila que são substituídos por um átomo de cloro na posição orto de um nitrogênio, na presença do álcool correspondente como solvente (ou na presença de um solvente adequado, como MeOH, respectivamente) a temperaturas em torno de 80°C (ou a temperaturas entre 80°C e 150°C sob irradiação por micro-ondas, respectivamente) pode fornecer os compostos da estrutura Ih em que R2 representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros mono-,
134 / 274 di- ou trissubstituída que é substituída por um substituinte alcoxi(C1-4) (ou R21aR21bN-) (Esquema B, etapa e).
[00180] A aquilação de um grupo hidroxi aromático livre, por exemplo em compostos de estrutura Ia em que R2 representa uma fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é substituída por um grupo hidroxi, com um haleto de alquila adequado, haleto de cicloalquila haleto de cicloalquila(C3-6)- alquila(C0-3) em que a cicloalquila(C3-6) opcionalmente contém um anel de oxigênio, na presença de uma base adequada como NaH ou K2CO3 e em solventes como THF, DMF ou uma mistura dos mesmos a temperaturas entre 0°C e 150°C e sob possível irradiação por micro-ondas pode, alternativamente, fornecer os compostos correspondentes da estrutura Ih. Alternativamente, as condições de Mitsunobu podem ser usadas por tratamento, por exemplo, com um reagente (cianometileno)trialquilfosforano na presença de um solvente adequado, como o tolueno, a temperaturas em torno de 110°C (Esquema B, etapa e).
[00181] Os compostos da estrutura Ia e Ii e Ij podem ser preparados de acordo com a rota sintética fornecida no esquema C abaixo.
[00182] Os compostos da estrutura C-1 podem ser preparados por aminação redutiva de aldeídos adequados da estrutura BB-14 (ou cetonas da estrutura BB-13, respectivamente) com aminas adequadas da estrutura BB-15 (ou diaminas da estrutura BB-5, respectivamente) usando condições padrão, conforme estabelecido anteriormente. Alternativamente, o NaBH4 pode ser usado como agente redutor na presença de TFE como solvente a temperaturas em torno de 40 C de acordo com Synthesis, 2011, 3, 490-496 (Esquema C, etapa b (ou etapa a, respectivamente).
[00183] Alternativamente, os compostos da estrutura C-1 podem ser preparados por um procedimento em duas etapas (i) aminação redutiva de aldeídos adequados da estrutura BB-4 com aminas adequadas da estrutura BB-15 usando condições padrão como estabelecido antes e (ii) redução
135 / 274 subsequente do grupo nitro em intermediários da estrutura C-4 usando condições padrão como hidrogenação catalítica com um catalisador adequado como Pd/C em um solvente adequado como EtOAc ou EtOH ou uma mistura dos mesmos (Esquema C, etapas g e h).
[00184] As ureias cíclicas da estrutura C-2 podem ser preparadas por ciclização do composto da estrutura C-1 por tratamento com um agente de transferência de carbonila adequado, como CDI, na presença de um solvente aprótico adequado, como MeCN, a temperaturas em torno da TA (Esquema C, etapa c).
[00185] A alquilação do átomo de nitrogênio com uma valência livre em compostos da estrutura C-2 com um haleto adequado da estrutura BB-9 em que W representa cloro ou bromo; ou usando as condições Mitsunobu, conforme estabelecido anteriormente (Esquema C, etapa d).
[00186] A clivagem do grupo protetor Boc nos compostos da estrutura Ii pode ser como estabelecido anteriormente para fornecer aminas da estrutura C-3 (Esquema C, etapa e). Esquema C
136 / 274
[00187] Os compostos da estrutura Ij podem ser preparados por acoplamento cruzado Buchwald-Hartwig de haletos da estrutura BB-16, em que W representa iodo, bromo ou cloreto com aminas da estrutura C-3 na presença de um catalisador de paládio adequado, como Pd2(dba)3 e um ligando adequado tal como BINAP, na presença de uma base adequada como terc-butóxido de sódio e aquecimento em um solvente adequado tal como tolueno a temperaturas entre 100°C e 110°C (Esquema C, etapa f).
[00188] A substituição nucleofílica aromática de aminas da estrutura C-3 em haletos ativados adequados da estrutura BB-16, em que W representa cloro ou flúor na presença de uma base adequada como K2CO3 ou CsF e aquecimento em um solvente adequado como DMSO sob possível irradiação por micro-ondas a temperaturas entre 100°C e 130°C pode, alternativamente, fornecer compostos da estrutura Ij (Esquema C, etapa f).
[00189] Alternativamente, os compostos da estrutura Ij podem ser preparados seguindo um procedimento de três etapas: (i) substituição nucleofílica aromática de aminas da estrutura C-3 em haletos ativados da estrutura BB-16, em que W representa flúor ou cloro que é substituído, por exemplo, por um grupo formila na posição orto do átomo de halogênio W na presença de uma base adequada como CsF ou K2CO3 e aquecimento em um solvente adequado, como DMSO, sob irradiação por micro-ondas a temperaturas entre 60°C e 150°C e (ii) subsequente descarbonilação por tratamento com um ácido adequado, como ácido tolueno-4-sulfônico e na presença de um solvente adequado, como o MeOH, sob possível irradiação por micro-ondas a temperaturas em torno de 120°C e (iii) subsequente cloração por tratamento com um reagente de cloração, como o NCS, na presença de um solvente adequado, como o THF, a temperaturas próximas à TA (Esquema C, etapa f).
[00190] Alternativamente, os compostos da estrutura Ia podem ser preparados de acordo com o esquema D abaixo.
137 / 274 Esquema D
[00191] Os compostos da estrutura D-1 podem ser preparados por aminação redutiva de aldeídos adequados da estrutura BB-19 com aminas adequadas da estrutura BB-7, utilizando condições padrão como estabelecido anteriormente (Esquema D, etapa a).
[00192] O aquecimento de compostos da estrutura D-1 em um solvente adequado, como DMF, sob irradiação por micro-ondas a temperaturas em torno de 120°C, pode, alternativamente, fornecer compostos da estrutura A-3 (Esquema D, etapa b).
[00193] A alquilação do átomo de nitrogênio com uma valência livre nos compostos da estrutura A-3 (Esquema D, etapa c) é descrita no Esquema A1 (etapa i).
[00194] Alternativamente, os compostos de estrutura Ia que são compostos de Fórmula (I) em que R4 representa alquila C1-4 podem ser preparados de acordo com o esquema E abaixo.
[00195] Os compostos da estrutura E-1 (ou E-2, respectivamente) podem ser preparados por aminação redutiva de cetonas adequadas da estrutura BB-26 (ou BB-27, respectivamente) com aminas adequadas da estrutura BB-7, utilizando condições padrão, conforme estabelecido anteriormente. Alternativamente, um procedimento em duas etapas pode ser aplicado (i) condensação de cetonas adequadas da estrutura BB-26, em que R4
138 / 274 representa alquila(C1-4) com aminas da estrutura BB-7 na presença de isopropóxido de titânio (IV) a temperaturas próximas da TA e (ii) redução subsequente do intermediário por tratamento com NaBH4 na presença de um solvente adequado como EtOH, THF ou uma mistura dos mesmos a temperaturas entre -15°C e TA (Esquema E, etapa a (ou etapa e, respectivamente)).
[00196] A sequência de reações a seguir para prover compostos da estrutura Ia (Esquema E, etapas b, c e d) é semelhante à já descrita no Esquema A1 (etapas b, h e i).
[00197] Os compostos da estrutura E-4 (ou E-7, respectivamente) podem ser preparados seguindo um procedimento em duas etapas (i) condensação de aldeídos ou cetonas adequados da estrutura BB-12 com aminas da estrutura BB-28 (ou BB-34, respectivamente) na presença de AcOH e um solvente adequado, como THF ou MeOH, a temperaturas entre a TA e 60°C e (ii) redução subsequente da imina intermediária por tratamento com NaBH4 a temperaturas entre 0°C e TA (Esquema E, etapa f (ou etapa j, respectivamente)). Esquema E
139 / 274
[00198] A adição de um reagente de Grignard adequado da estrutura R4-MgBr, por exemplo, em que R4 representa alquila(C1‑4), em nitrilas da estrutura E-4, na presença de um solvente aprótico adequado, como THF, a temperaturas entre 0°C e TA, seguido de hidrólise ácida, pode fornecer as cetonas correspondentes da estrutura E-5 (Esquema E, etapa g).
[00199] Alternativamente, os compostos da estrutura E-5 podem ser preparados por acoplamento cruzado de Heck de haletos da estrutura E-7 (ou E-8, respectivamente) com éter butilvinílico ou éter etila 1-propenílico na presença de um catalisador de paládio adequado, como Pd(OAc)2 em combinação com 1,3-bis(difenilfosfino)propano ou 2-(di-terc- butilfosfino)bifenila como ligando, na presença de uma base adequada como K2CO3 e aquecimento em um solvente adequado, como um mistura de DMF e H2O ou MeCN a temperaturas em torno de 100°C. O tratamento consecutivo com um ácido como o HCl pode liberar a cetona (Esquema E, etapa m (ou etapa n, respectivamente).
[00200] Os compostos da estrutura E-6 podem ser preparados seguindo um procedimento em duas etapas (i) condensação de cetonas adequadas da estrutura E-5 (ou E-10, respectivamente), por exemplo, em que R4 representa alquila(C1-4), com aminas de estrutura BB-7 na presença de isopropóxido de titânio (IV) a temperaturas próximas à TA e (ii) redução subsequente do intermediário por tratamento com NaBH4, conforme estabelecido anteriormente (Esquema E, etapa h (ou etapa q, respectivamente)).
[00201] Ciclização de compostos da estrutura E-6 por tratamento com um agente de transferência de carbonila adequado, como DSC ou CDT, na presença possível de uma base adequada como TEA e em um solvente aprótico adequado, como DCM ou MeCN, a temperaturas entre TA e 80°C pode, alternativamente, fornecer compostos da estrutura Ia (Esquema E, etapa i).
[00202] Os compostos da estrutura E-8 em que Y representa N-THP
140 / 274 podem ser preparados por tratamento de compostos da estrutura E-7 em que Y representa NH com 3,4-di-hidro-2H-pirano na presença de uma quantidade catalítica de TsOH e um solvente adequado como DCM a temperaturas em torno de 40°C (Esquema E, etapa k).
[00203] O grupo protetor THP nos compostos da estrutura E-5, em que Y representa N-THP, pode ser clivado por tratamento com um ácido adequado, como TFA, na presença de um solvente adequado, como DCM, a temperaturas próximas à TA para liberar compostos da estrutura E-9 em que Y representa NH (Esquema E, etapa o).
[00204] As condições de Chan-Lam podem ser aplicadas a compostos da estrutura E-9 em que Y representa NH por tratamento com um ácido borônico ou éster borônico adequado da estrutura BB-10 na presença de um catalisador de cobre adequado como Cu(OAc)2 e um ligando adequado como 2,2’-bipiridila presença de uma base adequada como Na2CO3 e aquecimento em um solvente adequado como tolueno a temperaturas entre 70°C e 90°C (Esquema E, etapa p).
[00205] Se não estiver comercialmente disponível, os aldeídos da estrutura BB-4 podem ser preparados de acordo com o esquema F abaixo.
[00206] Ésteres da estrutura BB-1, em que Re representa metila (ou etila, respectivamente) podem ser preparados por esterificação de ácidos carboxílicos da estrutura A por tratamento com um ácido forte como H2SO4 ou HCl (que pode ser formado in situ a partir de AcCl e MeOH (ou EtOH, respectivamente)) e aquecimento em álcool adequado como MeOH (ou EtOH, respectivamente) a temperaturas em torno de 80°C (Esquema F, etapa a).
[00207] Proteção de componentes básicos da estrutura BB-1, por exemplo, por tratamento com SEM-Cl na presença de uma base adequada como TEA ou DIPEA e na presença de um solvente adequado como DCM a temperaturas entre 0°C e TA pode fornecer os compostos correspondentes da estrutura BB-2, em que um de X , Y ou Z representa N-SEM (Esquema F,
141 / 274 etapa b). Esquema F
O
O Z H Z e
Y
OR X Y NO2 X NO2 BB-11 b BB-2 d f
O O O Z OH Z c Z e Z
Y a ORe OH H
Y Y Y X NO2 X NO2 X X NO2 NO2 A BB-1 BB-4 BB-3
[00208] A redução de ésteres carboxílicos da estrutura BB-1 ou BB-2 pode ser alcançada, por exemplo, por tratamento com um reagente redutor adequado, como NaBH4 ou CaBH4 (formado in situ a partir de NaBH4 e CaCl2) na presença de um solvente adequado, como MeOH, EtOH ou THF ou uma mistura dos mesmos a temperaturas entre 0°C e TA para dar álcoois da estrutura BB-3 (Esquema F, etapa c e d).
[00209] A oxidação de álcoois primários da estrutura BB-3 por tratamento com um reagente oxidante adequado, como o MnO2, na presença de um solvente adequado, como o DCM, a temperaturas entre TA e 45°C pode fornecer aldeídos da estrutura BB-4 (Esquema F, etapa e).
[00210] Alternativamente, os aldeídos da estrutura BB-4 podem ser preparados por proteção dos componentes básicos da estrutura BB-11, em que um de X, Y ou Z representa NH com um grupo protetor adequado. O tratamento, por exemplo, com SEM-Cl em condições padrão fornece componentes básicos da estrutura BB-4, em que um de X, Y ou Z representa N-SEM (Esquema F, etapa f).
[00211] Se não estiver comercialmente disponível, os aldeídos da estrutura BB-19 podem ser preparados de acordo com o esquema G abaixo. Esquema G
142 / 274
[00212] Os carbamatos da estrutura BB-17 podem ser preparados por tratamento de aminas adequadas da estrutura B (no caso de nenhum de X, Y e Z representar NH) com cloroformato de metila na presença de uma base adequada como TEA ou DIPEA, quantidades catalíticas de DMAP e em um solvente adequado como MeCN, DCM ou DMF a temperaturas entre 0°C e TA (Esquema G, passo a).
[00213] A redução da função éster nos componentes básicos da estrutura BB-17 pode ser alcançada, por exemplo, por tratamento com um reagente redutor adequado, como estabelecido anteriormente, para dar álcoois da estrutura BB-18 (Esquema G, etapa b).
[00214] A oxidação de álcoois primários da estrutura BB-18 por tratamento com um reagente oxidante adequado, como o MnO2, como estabelecido anteriormente, pode fornecer aldeídos da estrutura BB-19 (Esquema G, etapa c).
[00215] Se não estiver comercialmente disponível, os aldeídos da estrutura BB-20 podem ser preparados de acordo com o esquema H abaixo. Esquema H
[00216] A substituição nucleofílica aromática da azida de sódio em brometos ativados adequados da estrutura C na presença de um solvente adequado como DMSO a temperaturas próximas à TA pode fornecer aldeídos da estrutura BB-20 (Esquema H, etapa a).
[00217] Se não estiver comercialmente disponível, as aminas da
143 / 274 estrutura BB-24 podem ser preparadas de acordo com o esquema I abaixo.
[00218] Os componentes básicos da estrutura BB-21 podem ser preparados por tratamento de aminas da estrutura D, em que um de X, Y ou Z representa NH e os outros dois representam N com Boc2O na presença de uma base adequada, como TEA ou DIPEA, em um solvente adequado como THF ou DCM a temperaturas entre 0°C e TA (Esquema I, etapa a). A alquilação de componentes básicos da estrutura BB-21, em que um de X, Y ou Z representa NH e os outros dois representam N com haletos adequados da estrutura R5-W, em que W representa cloro, bromo ou iodo usando condições estabelecidas anteriormente, podem fornecer componentes básicos da estrutura BB-22 (Esquema I, etapa b). A desidratação de amidas primárias da estrutura BB-22 por tratamento, por exemplo, com reagente de Burgess em um solvente adequado, como DCM a temperaturas próximas à TA, pode fornecer nitrilas da estrutura BB-23 (Esquema I, etapa c). A redução de nitrilas da estrutura BB-23 usando condições padrão de níquel de Raney pode fornecer aminas da estrutura BB-24 (Esquema I, etapa d). Esquema I
[00219] Se não estiver comercialmente disponível, as aminas da estrutura BB-7 e as cetonas da estrutura BB-8 podem ser preparadas de acordo com as rotas sintéticas fornecidas no esquema J abaixo. Esquema J
144 / 274
[00220] Os componentes básicos da estrutura BB-29 podem ser preparados pelo acoplamento cruzado padrão de Buchwald-Hartwig de haletos da estrutura R1-W, em que W representa iodo, bromo ou cloreto com aminas da estrutura E (Esquema J, etapa a). Alternativamente, os componentes básicos da estrutura BB-29 em que podem ser preparados por substituição nucleofílica aromática padrão de aminas da estrutura E em haletos ativados da estrutura R1-W em que W representa flúor ou cloro (Esquema J, etapa a). A clivagem do grupo protetor de cetal em componentes básicos da estrutura BB-29 por hidrólise ácida na presença de um ácido adequado como HCl aq. e aquecimento em um solvente adequado como THF a temperaturas em torno de 70°C podem fornecer cetonas da estrutura BB-8 (Esquema J, etapa b). Os componentes básicos da estrutura BB-30 podem ser preparados por substituição nucleofílica aromática padrão de aminas da estrutura F em haletos ativados da estrutura R1-W, em que W representa flúor ou cloro (Esquema J, etapa c).
[00221] Alternativamente, os componentes básicos da estrutura BB-30 em que R1 representa uma fenila mono-, di ou trissubstituída que é substituída por um grupo metila na posição orto no nitrogênio de conexão podem ser preparados seguindo um procedimento de quatro etapas: (i) substituição nucleofílica aromática de aminas da estrutura F nos haletos da estrutura R1-W, em que W representa flúor ou cloro e R1 representa uma fenila mono- ou
145 / 274 dissubstituída adequada que é substituída por um grupo formila na posição orto do átomo de halogênio W na presença de uma base adequada como K2CO3 e aquecimento em um solvente adequado como DMSO a temperaturas entre 100°C e 120°C e (ii) redução subsequente do derivado de benzaldeído por tratamento com um reagente redutor adequado, como NaBH4 na presença de um solvente adequado, como MeOH, a temperaturas entre 0°C e TA e (iii) subsequente acetilação do álcool benzílico resultante por tratamento com cloreto de acetila na presença de uma base adequada como TEA e em uma solução adequada solvente como DCM a temperaturas entre 0°C e TA e (iv) hidrogenação catalítica final do éster benzílico resultante com um catalisador adequado como Pd/C na presença de um solvente adequado como EtOAc, MeOH ou uma mistura dos mesmos a temperaturas próximas da TA (Esquema J, etapa c).
[00222] Alternativamente, os componentes básicos da estrutura BB-30 em que R1 representa uma fenila ou piridina mono ou dissubstituída que é substituída por um grupo difluorometila na posição orto no nitrogênio de conexão podem ser preparados seguindo um procedimento de duas etapas: (i) substituição nucleofílica aromática de aminas da estrutura F nos haletos da estrutura R1-W, em que W representa flúor ou cloro e R1 representa uma fenila ou piridina mono- ou dissubstituída adequada que é substituída por um grupo formila na posição orto do átomo de halogênio W, conforme estabelecido anteriormente e (ii) subsequente difluoração do derivado de benzaldeído por tratamento com um reagente de fluoração adequado, como o trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre na presença de um solvente adequado, como DCM, a temperaturas próximas da TA (Esquema J, etapa c). Uma sequência alternativa de reações pode fornecer compostos da estrutura BB-30 em que R1 representa uma fenila mono- ou dissubstituída que é substituída por um átomo de halogênio na posição orto ao nitrogênio de conexão. Um procedimento de três etapas está descrito a seguir (i)
146 / 274 substituição nucleofílica aromática de aminas da estrutura F nos haletos da estrutura R1-W, em que W representa flúor ou cloro e R1 representa uma fenila mono- ou dissubstituída adequada que é substituída por um grupo nitro na posição orto do átomo de halogênio W, como estabelecido anteriormente e (ii) redução subsequente do grupo nitro a um grupo amino, como estabelecido anteriormente e (iii) reação de Sandmeyer subsequente, para introduzir um átomo de halogênio usando condições padrão. Uma reação de acoplamento cruzado Suzuki ou Kumada adicional pode ser usada para introduzir um grupo alquila(C1-4) ou cicloalquila(C3-6) no local do átomo de halogênio (Esquema J, etapa c).
[00223] A clivagem do grupo de proteção Boc nos componentes básicos da estrutura BB-30 pode ser realizada para fornecer aminas da estrutura BB-7 (Esquema J, etapa d).
[00224] A transformação de cetonas da estrutura BB-8 em aminas da estrutura BB-7 pode ser alcançada por aminação redutiva com, por exemplo, amônia aq. sob condições de hidrogenação catalítica utilizando um catalisador adequado tal como Pd/C na presença de um solvente adequado tal como dioxano a temperaturas próximas da TA (Esquema J, etapa e).
[00225] Sempre que os compostos de fórmula (I) são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando métodos conhecidos por um especialista na técnica: por exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC em uma fase estacionária quiral, como uma coluna Regis Whelk-O1(R,R) (10 m), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 m), ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 m), coluna IC (5 m) ou AD-H (5m). As condições típicas da HPLC quiral são as descritas na parte experimental abaixo.
[00226] Os exemplos a seguir são providos para ilustrar a invenção. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos da invenção.
147 / 274 Parte Experimental I. Química
[00227] Todas as temperaturas são indicadas em °C. Os materiais de partida disponíveis comercialmente foram utilizados como recebidos sem purificação adicional. Caracterização de compostos
[00228] Os compostos descritos na invenção são distinguidos por dados de LC-MS (tempo de retenção tR é dado em minutos) e/ou RMN usando as condições descritas abaixo. LC-MS analítico:
[00229] LC-MS (método I): Sistema Waters Acquity UPLC i-Class com bomba binária Waters i-Class BSM, detector Thermo MSQ Plus MS e detector PDA Waters Acquity.
[00230] Eluentes (condições ácidas): A: H2O + TFA 0,04%; B: MeCN; gradiente: 5% B → 95% B; tempo de corrida: 1,2 min; fluxo: 0,8 mL/min; detecção: UV/Vis + MS Coluna Agilent Zorbax RRHD SB-aq, 2,1 x 50 mm, 1,8 µm
[00231] LC-MS (Método II): Sistema Dionex Ultimate 3000 com bomba binária Dionex HPG-3200RS, detector Thermo MSQ Plus MS e detector Dionex DAD-3000RS PDA.
[00232] Eluentes (condições ácidas): A: H2O + TFA 0,04%; B: MeCN; gradiente: 5% B → 95% B; tempo de corrida: 1,5 min; fluxo: 4,5 mL/min; detecção: UV/Vis + MS Coluna Agilent Zorbax SB-aq, 4,6 x 50 mm, 3,5 µm
[00233] LC-MS (Método III): Sistema Dionex Ultimate 3000 com bomba binária Dionex HPG-3200SD, detector Thermo MSQ Plus MS e detector Dionex DAD-3000RS PDA.
[00234] Eluentes (condições básicas): A: H2O + NH4OH 13 mmol/L; B: MeCN; gradiente: 5% B → 95% B; tempo de corrida: 1,9 min; fluxo: 1,6
148 / 274 mL/min; detecção: UV/Vis + MS Coluna Waters BEH C18, 3,0 x 50 mm, 2,5 µm
[00235] LC-MS (Método IV): Sistema Waters Acquity UPLC i-Class com bomba binária Waters i-Class BSM, detector Thermo MSQ Plus MS e detector PDA Waters Acquity.
[00236] Eluentes (condições básicas): A: H2O + NH4OH 13 mmol/L; B: MeCN; gradiente: 5% B → 95% B; tempo de corrida: 1,9 min; fluxo: 0,8 mL/min; detecção: UV/Vis + MS Coluna Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, 2,5 µm Espectroscopia de RMN:
[00237] Espectrômetro Bruker Avance HD equipado com um ímã Ultrashield ™ de 500 MHz e uma criossonda DCH de 5 mm ou espectrômetro Bruker Avance II equipado com um ímã Ultrashield™ 400 MHz e uma cabeça de sonda BBO de 5 mm. Os desvios químicos () são relatados em partes por milhão (ppm) em relação às ressonâncias de prótons resultantes da deuteração incompleta do solvente de RMN, por exemplo, para dimetilsulfóxido (H) 2,49 ppm, para clorofórmio (H) 7,24 ppm. As abreviações s, d, t, q e m se referem a singleto, dupleto, tripleto, quarteto, multipleto, respectivamente, e br a largo. As constantes de acoplamento J são relatadas em Hz. Purificação de compostos
[00238] Os compostos foram purificados por cromatografia em coluna sobre gel de sílica e/ou LC-MS prep. usando as condições descritas abaixo. Cromatografia em coluna
[00239] A cromatografia em coluna (CC) foi realizada usando cartuchos pré-empacotados (SNAP UltraTM, SNAP KP-SILTM, SNAP KP- NHTM, IsoluteTM Silica II ou IsoluteTM NH2) da Biotage. LC-MS preparativo:
[00240] Bomba de HPLC Prep-Scale Gilson 333/334 equipada com
149 / 274 amostrador automático Gilson LH215, desgaseificador Dionex SRD-3200, bomba de reposição Dionex ISO-3100A, detector Dionex DAD-3000 DAD e detector Thermo MSQ Plus MS Single Quadrupole. Fluxo: 75 mL/min. Detecção: UV/Vis e/ou MS.
[00241] Informações adicionais para a purificação estão resumidas na tabela abaixo com as seguintes definições: XBridge: coluna Waters XBridge C18, 10 µm, 30 x 75 mm Zorbax: coluna Agilent Zorbax SB-aq, 5 µm, 30 x 75 mm Atlantis: coluna Waters Atlantis T3, 10 µm, 30 x 75 mm Ácido: eluente: A = H2O com HCOOH 0,5%, B = MeCN Básico: eluente: A = H2O com NH4OH 0,125%, B = MeCN Gradiente muito lipofílico: 50% B → 95% B por 4 minutos e 95% B por 2 minutos Gradiente lipofílico: 30% B → 95% B por 4 minutos e 95% B por 2 minutos Gradiente normal: 20% B → 95% B por 4 minutos e 95% B por 2 minutos Gradiente polar: 10% B → 95% B por 4 minutos e 95% B por 2 minutos Gradiente muito polar: 5% B → 50% B por 3 minutos, depois 50% B → 95% B por 1 minuto e finalmente 95% B por 2 minutos XBridge Zorbax Atlantis Ácido Básico Ácido Básico Gradiente muito lipofílico Método 10 Método 8 Método 9 Método 6 Gradiente lipofílico Método 4 Método 5 Método 2 Gradiente normal Método 3 Método 1 Método 11 Gradiente polar Método 7 Gradiente muito polar Método 12 Abreviações (como usadas aqui anteriormente ou a seguir):
[00242] Ac Acetila AcOH ácido acético AIBN azobisisobutironitrila aq. aquoso
150 / 274
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila racêmica Bn benzila Boc terc.-butiloxicarbonila Cbz benziloxicarbonila CC cromatografia em coluna CDI carbonil di-imidazol CDT 1,1′-carbonil-di-(1,2,4-triazol) CPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N- dimetilamino)bifenila DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM diclorometano dioxano 1,4-dioxano DIPEA di-isopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido Dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno DSC carbonato de N,N′-dissuccinimidil EDC.HCl Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′- etilcarbodi-imida eq equivalente(s) Et etil EtOAc acetato de etil EtOH etanol Et2O éter dietílico g grama(s) h hora(s) Hept heptano HOBt 1-hidroxibenzotriazol
151 / 274
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência Io ionização LC- MS cromatografia líquida – espectrometria de massa MeCN Acetonitrila MeOH metanol mg miligrama(s) min minuto(s) mL millilitro(s) mmol milimol(s) MS espectroscopia de massa NaBH(OAc)3 Triacetoxiboro-hidreto de sódio NBS N-Bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida NMR Espectroscopia por ressonância magnética nuclear OAc acetato org. orgânico ON durante a noite PEPPSI-IPr dicloreto de [1,3-bis(2,6-di- isopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio (II) Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) prep. preparativa MPA QuadraPure® esferas de poliestireno funcionalizadas com mercaptofenilamino rac racêmico RT temperatura ambiente rxn reação sat saturatado SEM 2-(trimetilsilil)etoximetila soln. solução
152 / 274 TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TFE trifluoroetanol THF tetra-hidrofurano THP tetra-hidro-2H-piranil Ts p-toluenossulfonil tR tempo de retenção
[00243] Quando não estão disponíveis comercialmente, os componentes básicos são preparados de acordo com os procedimentos descritos abaixo. Síntese de componentes básicos BB-1
[00244] A uma soln. de ácido carboxílico A (1 eq) em MeOH anh. (4 mL/mmol) foi adicionado AcCl (3 eq) e a mistura reacional foi agitada durante 2,5 h a 80°C (ver Tabela 1). O MeOH foi removido por evaporação e o resíduo foi dividido entre uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e EtOAc. A fase org. foi lavada com uma soln. aquosa a 10%. de Na2CO3 e com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrados a vácuo. Tabela 1 1 tR [min] dados de H NMR (500 BB-1 Nome Reagente ácido A (método MS m/z MHz, LC/MS) [M+H]+ DMSO-d6) δ: Éster metílico do ácido BB-1-1 4-nitro-2H-pirazol-3- comercialmente disponível carboxílico Éster metílico do ácido 5-nitro-1H-pirazol-4- carboxílico 14,34 (s, 1 H), 8,60 Ácido 3-nitro-1H- BB-1-2 ou 0,55 (I) no io (s, 1 H), 3,79 (s, 3 pirazol-4-carboxílico Éster metílico do ácido H) 3-nitro-1H-pirazol-4- carboxílico Éster metílico do ácido BB-1-3 1-metil-4-nitro-1H- comercialmente disponível pirazol-3-carboxílico Síntese de componentes básicos BB-2
[00245] A uma suspensão de BB-1 (1 eq) e SEM-Cl (1,3 eq) em DCM (3,5 mL/mmol) foi adicionado gota a gota DIPEA (1,5 eq) a 0°C. A mistura
153 / 274 reacional foi agitada a 0°C durante um determinado tempo (ver Tabela 2) e resfriada bruscamente com uma solução sat. aq. de NaHCO3. Foi extraído com o DCM, a fase org. foi lavada com uma solução sat. aq. de NaHCO3, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 2 tR [min] dados de 1 Reagente tempo H NMR (500 MHz, BB-2 Nome (método MS m/z BB-1 [h] DMSO-d6) δ: LC/MS) [M+H]+ Éster metílico do ácido 8,48 (s, 1 H), 5,61 (s, 2 4-nitro-2-(2- H), 3,98 (s, 3 H), 3,56 BB-2-1A trimetilsilanil- 1,06 (I) no io (m, 2 H), 0,84 (m, 2 H), etoximetil)-2H-pirazol- -0,04 (m, 9 H) 3-carboxílico BB-1-1 0,25 Éster metílico do ácido 9,19 (s, 1 H), 5,52 (s, 2 4-nitro-1-(2- H), 3,91 (s, 3 H), 3,61 BB-2-1B trimetilsilanil- 1,02 (I) 302,27 (m, 2 H), 0,87 (m, 2 H), etoximetil)-1H-pirazol- -0,03 (s, 9 H) 3-carboxílico Éster metílico do ácido 8,19 (s, 1 H), 5,69 (s, 2 5-nitro-1-(2- H), 3,82 (s, 3 H), 3,57 BB-2-2A trimetilsilanil- 1,03 (I) no io (m, 2 H), 0,82 (m, 2 H), etoximetil)-1H-pirazol- -0,06 (m, 9 H) 4-carboxílico BB-1-2 0,5 Éster metílico do ácido 8,80 (s, 1 H), 5,54 (s, 2 3-nitro-1-(2- H), 3,81 (s, 3 H), 3,61 BB-2-2B trimetilsilanil- 1,00 (I) 302,15 (m, 2 H), 0,87 (m, 2 H), etoximetil)-1H-pirazol- -0,03 (s, 9 H) 4-carboxílico Síntese de componentes básicos BB-3
[00246] A uma soln. do éster metílico BB-1 ou BB-2 (1 eq) em uma mistura de THF (6,3 mL/mmol) e MeOH (0,8 mL/mmol) foi adicionado em porções de NaBH4 (4 a 8 eq) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante um determinado tempo (ver Tabela 3), vertida em uma solução sat. aq. de NH4Cl e extraída com EtOAc. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 3 Reagente tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-3 Nome BB-1 ou tempo [h] (método MS m/z DMSO-d6) δ: BB-2 LC/MS) [M+H]+ [4-nitro-2-(2- trimetilsilanil- BB-3-1A BB-2-1A 2,5 0,92 (I) 273,91 etoximetil)-2H-pirazol- 3-il]-metanol
154 / 274 [4-nitro-1-(2- trimetilsilanil- BB-3-1B BB-2-1B 2,5 0,87 (I) 273,97 etoximetil)-1H-pirazol- 3-il]-metanol 8,06 (s, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 5,39 (t, J = 5,4 [3-nitro-1-(2- Hz, 1 H), 4,66 (dd, J trimetilsilanil- BB-3-2 BB-2-2B 3,5 0,89 (I) no io = 5,4 Hz, 2 H), 3,59 etoximetil)-1H-pirazol- (m, 2 H), 0,87 (m, 2 4-il]-metanol H), -0,03-0,01 (m, 9 H) 8,80 (s, 1 H), 5,22 (t, (1-Metil-4-nitro-1H- J = 5,9 Hz, 1 H), 4,66 BB-3-3 BB-1-3 0,5 0,37 (II) no io pirazol-3-il)-metanol (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H) Síntese de componentes básicos BB-4 Método A (oxidação)
[00247] A uma soln. de álcool BB-3 (1 eq) em DCM anh. (10 mL/mmol) foi adicionado MnO2 em porções (9 a 10 eq) à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada a uma determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela 4). Foi filtrado sobre uma membrana de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. Método B (proteção SEM)
[00248] A uma soln. de BB-11 (1 eq) em DCM anh. (9 mL/mmol) foi adicionado NaH em porções (1,1 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 min a 0°C e SEM- Cl (1,4 eq) foi adicionado gota a gota. Foi deixada até atingir a TA, agitada por um determinado tempo (ver Tabela 4) à TA e particionada entre EtOAc e água. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 4 Reagente Método tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-4 Nome BB-3 ou T[°C] (método MS m/z + DMSO-d6) δ: BB-11 tempo [h] LC/MS) [M+H] 10,28 (s, 1 H), 8,52 4-nitro-2-(2- A (s, 1 H), 5,74 (s, 2 trimetilsilanil- BB-4-1A BB-3-1A 45 1,04 (I) no io H), 3,60 (m, 2 H), etoximetil)-2H-pirazol- 18 0,85 (m, 2 H), -0,05 3-carbaldeído (s, 9 H) 10,25 (s, 1 H), 9,20 4-nitro-1-(2- A (s, 1 H), 5,57 (s, 2 trimetilsilanil- 0,79/0,99 BB-4-1B BB-3-1B TA no io H), 3,62 (m, 2 H), etoximetil)-1H-pirazol- (I) 24 0,88 (m, 2 H), -0,02 3-carbaldeído (m, 9 H)
155 / 274 10,14 (s, 1 H), 8,82 3-nitro-1-(2- A (s, 1 H), 5,58 (s, 2 trimetilsilanil- BB-4-2 BB-3-2 TA 1,00 (I) no io H), 3,62 (m, 2 H), etoximetil)-1H-pirazol- 18 0,88 (m, 2 H), -0,02 4-carbaldeído (m, 9 H)
A 1-Metil-4-nitro-1H- 10,23 (s, 1 H), 8,98 BB-4-3 BB-3-3 45 0,35 (III) no io pirazol-3-carbaldeído (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H) 3,5 10,28 (s, 1 H), 8,39 5-nitro-3-(2- B (s, 1 H), 5,70 (s, 2 trimetilsilanil- 289,99 BB-4-4 BB-11-1 TA 0,89 H), 3,58 (m, 2 H), etoximetil)-3H- (hidrato) 0,5 0,88 (m, 2 H), -0,03- imidazol-4-carbaldeído 0,02 (m, 9 H) 1-Metil-3-nitro-1H- BB-4-5 comercialmente disponível pirazol-4-carbaldeído Síntese de componentes básicos BB-5 Síntese de 5-aminometil-3-benzil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilamina (BB-5-2) Etapa A: Ciclocondensação (ver Tabela 5)
[00249] Uma suspensão de azida de benzila (1 eq), malononitrila (1,4 eq) e K2CO3 (4 eq) em DMSO (1,4 mL/mmol) foi agitada à TA por 18 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e H2O. A fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 5 tR [min] dados de MS m/z BB-5A Nome (método LC/MS) [M+H]+ BB-5-2A 5-Amino-1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonitrila 0,67 (II) 200,19 Etapa B: Redução de nitrila (ver Tabela 6)
[00250] A nitrila BB-5A (1 eq) foi dissolvida em uma soln 7M de NH3 em MeOH (7 mL/mmol). O balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio. Níquel de Raney (0,1 eq) foi adicionado a 0°C e a temperatura foi deixada atingir a TA. O balão foi esvaziado e reabastecido três vezes com hidrogênio. A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 11 h e filtrada sobre uma membrana de Celite. A torta foi lavada com EtOAc e MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. Tabela 6 dados de MS Reagente tR [min] BB-5 Nome m/z BB-5A (método LC/MS) [M+H]+ BB-5-1 4-Aminometil-1-metil-1H-pirazol-3-amina comercialmente disponível 5-Aminometil-3-benzil-3H-[1,2,3]triazol-4- BB-5-2 BB-5-2A 0,41 (II) 204,20 ilamina
156 / 274 Componentes básicos BB-6 Tabela 7 BB-6 Nome BB-6-1 3-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído comercialmente disponível Síntese de componentes básicos BB-7 Método A: Clivagem Boc de BB-30
[00251] A uma soln. do intermediário BB-30 (1 eq) em DCM (4 mL/mmol) foi adicionado TFA gota a gota (1 mL/mmol) e a mistura reacional foi agitada por 1 hora a 18 h em TA (ver Tabela 8). Foi basificada com soln. aq. de NaOH 1M até pH 12-13 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Método B: Aminação redutiva de BB-8
[00252] A uma soln. do cetona intermediária BB-8 (1 eq) em dioxano (9,1 mL/mmol) foi adicionada soln. aq. de NH4OH 25% (36 a 38 eq) e H2O (0,35 mL/mmol). O balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio. Adicionou-se Pd/C úmido (0,03 a 0,06 eq) e o balão foi esvaziado e reabastecido três vezes com hidrogênio. A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 24 a 48 h (ver) e filtrada sobre uma membrana de Celite. A torta foi lavada com dioxano e MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH ou Hept/EtOAc. Método B2: Aminação redutiva de BB-8
[00253] A uma soln. de cetona intermediária BB-8 (1 eq) e acetato de amônio (10 eq) em MeOH (5 mL/mmol) foi adicionado AcOH (2 eq). A mistura reacional foi agitada durante 2 h à TA, foi adicionado NaBH(OAc)3 (2 eq) e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. O MeOH foi removido por evaporação e o resíduo foi dividido entre uma soln. aq. 1M de NaOH e DCM. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Tabela 8
157 / 274 dados de MS Reagente tR [min] BB-7 Nome Método m/z BB-30 ou BB-8 (método LC/MS) [M+H]+ 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- BB-7-1 BB-30-1 A 0,62 (I) 209,21 piperidin-4-ilamina 2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- BB-7-2 tetra-hidro-2H- BB-8-2 B 0,51 (I) 222,27 [1,3’]bipiridinil-4-ilamina 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4- BB-7-3 BB-30-2 A 0,65 (I) 223,19 metil-piperidin-4-ilamina 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3- BB-7-4 BB-30-3 A 0,65 (I) 209,28 metil-pirrolidin-3-ilamina (R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- BB-7-5 BB-30-4 A 0,60 (I) 195,22 pirrolidin-3-ilamina 1-(2-Difluorometil-6-fluoro- BB-7-7 BB-30-6 A 0,65 (I) 245,39 fenil)-piperidin-4-ilamina 1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)- BB-7-8 BB-30-7 A 0,61 (I) 229,11 piperidin-4-ilamina 1-(2-Ciclopropil-6-fluoro- BB-7-9 BB-30-8 A 0,70 (I) 235,18 fenil)-piperidin-4-ilamina 4’-Difluorometil-2’-metoxi- BB-7-10 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- BB-30-9 A 0,61 (I) 258,01 [1,3’]bipiridinil-4-ilamina 1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)- BB-7-11 BB-30-6C A 0,65 (I) 273,20 piperidin-4-ilamina 2’-Metoxi-4’-trifluorometil- BB-7-12 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- BB-8-6 B1 0,65 (I) 276,21 [1,3’]bipiridinil-4-ilamina 4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6- BB-7-13 tetra-hidro-2H- BB-8-7 B2 0,58 (I) 241,92 [1,3’]bipiridinil-4-ilamina Síntese de componentes básicos BB-8
[00254] A uma soln. do intermediário cetal BB-29 (1 eq) em THF anh. (3 mL/mmol) foi adicionada uma soln.aq. 1M de HCl (2 a 2,5 mL/mmol) à TA (ver Tabela 9). A mistura reacional foi aquecida até 70°C e agitada durante 3 a 24 horas. Ela foi resfriada bruscamente com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 ou soln. aq. 1M de NaOH e extraída com EtOAc ou DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 9 tR [min] dados de MS Reagente BB-8 Nome (método m/z BB-29 LC/MS) [M+H]+ BB-8-1 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-ona BB-29-1 0,94 (I) 208,19 2’-Metoxi-4’-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,3’]bipiridinil- BB-8-2 BB-29-2 0,78 (I) 221,24 4-ona BB-8-3 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-ona BB-29-3 0,96 (I) 222,25 BB-8-4 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-3-ona BB-29-4 0,95 (I) 208,26
158 / 274 2’-Metoxi-4’-trifluorometil-2,3,5,6-tetra-hidro- BB-8-6 BB-29-5 0,96 (I) 275,15 [1,3’]bipiridinil-4-ona 4’-Cloro-2’-metoxi-2,3,5,6-tetra-hidro-[1,3’]bipiridinil- BB-8-7 BB-29-6 0,87 (I) 241,11 4-ona Síntese de componentes básicos BB-9 Método A: bromação benzílica
[00255] Uma suspensão de metil-heteroareno (1 eq) em clorobenzeno (4 mL/mmol) foi aquecida a 50°C e NBS (1,3 eq) foi adicionado em porções a 50°C (ver Tabela 13). O balão foi purgado com argônio e AIBN (0,1 eq) foi adicionado em uma porção. A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 6 h. Após resfriamento até a TA, a mistura foi diluída com Et2O e lavada com uma soln. aq. 1M. de HCl. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B: várias etapas Etapa B1: O-Alquilação via Mitsunobu (ver Tabela 10)
[00256] A uma soln. de éster metílico (1 eq) e 2-propanol (1,5 eq) em tolueno (1,5 mL/mmol) foi adicionado uma soln. 1M. de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em tolueno (2 eq) sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 2 h. Foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 10 Reagente tR [min] dados de Método/Et BB-9A Nome Ácido carboxílico (método MS m/z apa LC/MS) [M+H]+ Éster metílico do ácido 2,4- Éster metílico do ácido 2,4- BB-9-13A difluoro-6-isopropoxi- B1 0,89 (II) 231,10 difluoro-6-hidroxibenzoico benzoico Etapa B2: Redução de éster metílico/etílico usando CaCl2/NaBH4 (ver Tabela 13)
[00257] A uma soln. de éster metílico ou etílico (1 eq) em EtOH anh. (15 mL/mmol) foi adicionado CaCl2 (0,3 eq) e a mistura reacional foi
159 / 274 resfriada a -10°C. Foi adicionado NaBH4 (2,5 eq) em porções e a mistura foi agitada durante 30 min a -10°C e durante 1,5 h a 70°C. Foi resfriada bruscamente a 0°C com água e o EtOH foi removido por evaporação. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água e a fase aq. foi extraída adicionalmente com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH. Etapa B3: Redução de éster metílico/etílico usando LiAlH4 (ver Tabela 13)
[00258] A uma soln. de éster metílico ou etílico (1 eq) em THF anh. (4,5 a 7 mL/mmol) foi adicionada a 0°C um soln 2,4 M de LiAlH4 gota a gota em THF (1 eq). A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h a 0°C, resfriada bruscamente com uma solução soln. sat. aq. de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário o produto bruto foi purificado por CC usando EtOAc. Método C: várias etapas Etapa C1: substituição aromática nucleofílica (ver Tabela 11)
[00259] A uma soln. de halo-heteroareno (1 eq) em THF anh. (5 mL/mmol) foi adicionada uma soln. 2M. de isopropóxido de lítio gota a gota a 0°C em THF (1,05 eq). A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 0°C e vertida em uma solução aquosa a soln. 1M de HCl. A soln. aq. foi neutralizada com uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 11 reagente tR [min] dados de Método/E BB-9A Nome halo-heteroareno (método MS m/z tapa LC/MS) [M+H]+ Éster isopropílico do Éster metílico do ácido 4,6- ácido 6-cloro-4- BB-9-19A dicloropiridazina-3- C1 0,88 (I) 259,17 isopropoxi-piridazina-3- carboxílico carboxílico Etapa C2: hidrogenação (ver Tabela 12)
160 / 274
[00260] A uma soln. do intermediário BB-9A (1 eq) em EtOH (4 mL/mmol) foi adicionado formato de amônio (2 eq) e a mistura reacional foi lavada com nitrogênio. Pd/C úmido (0,05 eq) foi adicionado e após inertização com nitrogênio a mistura reacional foi aquecida a 60°C e agitada por 1 h. Foi filtrado sobre uma membrana de Celite, a torta foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 12 reagente tR [min] dados de Método/E BB-9B Nome halo-heteroareno (método MS m/z tapa LC/MS) [M+H]+ Éster isopropílico do ácido BB-9-19B 4-isopropoxi-piridazina-3- BB-9-19A C2 0,74 (I) 225,05 carboxílico Etapa final C3: redução de éster (ver Tabela 13)
[00261] A uma soln. do intermediário éster BB-9B (1 eq) em EtOH anh. (15,8 mL/mmol) foi adicionado CaCl2 (0,3 eq) e a mistura reacional foi resfriada a -10°C. Foi adicionado NaBH4 (2,5 eq) em porções e a mistura foi agitada durante 30 min a -10°C e durante 3,5 h à TA. Foi resfriada bruscamente a 0°C com água e o EtOH foi evaporado. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água e a fase aq. foi extraída adicionalmente com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Tabela 13 1 tR [min] dados de H NMR (500 Método/ BB-9 Nome Reagente (método MS m/z MHz, Etapa LC/MS) [M+H]+ DMSO-d6) δ: Brometo de 2- BB-9-1 comercialmente disponível (trifluorometil)benzila 9,03 (d, J = 2,2 2-Metil-3- Hz, 1 H), 8,84 2-Bromometil-3- BB-9-2 trifluorometilpi A 0,76 (II) no io (d, J = 2,3 Hz, 1 trifluorometil-pirazina razina H), 4,84 (d, J = 0,9 Hz, 2 H) (4-Trifluorometil- BB-9-3 piridin-3-il)-metanol [3- BB-9-4 (Trifluorometil)piridin comercialmente disponível -2-il]metanol 1-(Bromometil)-2- BB-9-5 ciclopropiloxibenzeno
161 / 274 Álcool 2- BB-9-6 (trifluorometil)benzílic o 2-(Clorometil)-3- BB-9-7 (trifluorometil)piridina 2-Bromo-6- BB-9-8 (trifluorometil)benzilb rometo (2- BB-9-9 Ciclopropilfenil)metan ol 1-(Bromometil)-2- BB-9-10 isopropilbenzeno Brometo de 2- BB-9-11 (trifluorometoxi)benzil a Brometo de 2- BB-9-12 clorobenzila 6,41-6,47 (m, 2 H), 4,70 (d, J = (2,4-Difluoro-6- 1,5 Hz, 2 H), BB-9-13 isopropoxi-fenil)- BB-9-13A B3 0,78 (II) no io 4,58 (m, 1 H), metanol 1,40-1,45 (m, 6 H) Cloridrato de [2-metil- BB-9-14 4-(trifluorometil)-1,3- tiazol-5-il]metanol 1-(2-Trifluorometil- comercialmente disponível BB-9-15 fenil)-etanol Acetato de 2- BB-9-16 (bromometil)fenila Éster etílico do ácido 4- (4-Isopropil-pirimidin- BB-9-17 isopropilpirimi B2 0,47 (II) 153,46 5-il)-metanol dina-5- carboxílico BB-9-18 (2-etoxi fenil)metanol comercialmente disponível (4-Isopropoxi- BB-9-19 BB-9-19B C3 0,34 (I) 169,08 piridazin-3-il)-metanol Síntese de componentes básicos BB-10 Método A Etapa A: Redução de ácido carboxílico (ver Tabela 14)
[00262] A uma soln. de ácido carboxílico (1 eq) em THF anh. (10 mL/mmol) foram adicionados 4-metilmorfolina (2 eq) e cloroformato de etila (2 eq) a -10°C. A mistura foi agitada por 1 h a -10°C e NaBH4 (3 eq) foi adicionado em uma porção. Deixou-se aquecer a 0°C ao longo de 1 hora, resfriado bruscamente com água e extraído com DCM. A fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH.
162 / 274 Etapa B: Reação de Appel (ver Tabela 15)
[00263] A uma soln. do intermediário BB-10A (1 eq) em DCM (5,2 mL/mmol) foi adicionado CBr4 (1,5 eq) e difenil-2-piridilfosfina (1,5 eq) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 10 min e à TA por 1 h. Foi particionada entre o DCM e uma soln. aq. 5% de ácido cítrico e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B: Etapa A: sulfonilação (ver Tabela 14)
[00264] Uma soln. de aminoálcool (1 eq) e TEA (3 eq) em DCM (5 mL/mmol) foi resfriada a 0°C e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (1,2 eq) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi deixada atingir lentamente a TA e agitada durante 1 h. Foi diluída com DCM e lavada com uma solução sat. aq. de NaHCO3 e com salmoura. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Etapa B: formação de aziridina (ver Tabela 15)
[00265] A uma soln. agitada do derivado de aminoálcool (1 eq) e TEA (2 eq) em DCM (3 mL/mmol) foi adicionado cloreto de metanossulfonil (1,05 eq) gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer até a TA e agitada durante 45 min. Foi particionada entre DCM e H2O e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em THF (4,2 mL/mmol) e TEA (2 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à TA por 18 h e a 50°C por 30 min e particionada entre DCM e H2O. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 14
163 / 274 Método tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-10A Nome Reagente (método MS m/z DMSO-d6) δ: LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do A (etapa A) 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), ácido (2,2,2- ácido 2-{[(terc- 5,07 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), BB-10-1A trifluoro-1- Butoxi)carbonil]amino 4,11-4,19 (m, 1 H), 3,64 hidroximetil-etil)- }-3,3,3- (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), carbâmico trifluoropropanoico 1,41 (s, 9 H) 4-Cloro-N-(2- hidroxi-1,1- BB-10-2A comercialmente disponível dimetiletil)benzenos sulfonamida 8,11-8,13 (m, 1 H), 7,92- N-(2-hidroxi-1,1- 7,95 (m, 1 H), 7,81-7,87 B (etapa A) dimetiletil)-2-nitro- (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), BB-10-3A 2-Amino-2-metil-1- 0,68 (II) 275,04 benzenossulfonamid 4,94 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), propanol a 3,24 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 1,06 (s, 6 H) Tabela 15 Método tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-10 Nome Reagente (método MS m/z DMSO-d6) δ: BB-10A LC/MS) [M+H]+ 7,79 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,41- Éster terc-butílico do 4,48 (m, 1 H), 3,78 (dd, J1 = ácido (3-bromo-1,1,1- A (Etapa B) BB-10-1 10,6 Hz, J2 = 3,5 Hz, 1 H), trifluoropropan-2-il)- BB-10-1A 3,46 (dd, J1 = J2 = 10,6 Hz, 1 carbâmico H), 1,42 (s, 9 H) 1-(4-Cloro-benzeno 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,71 B (Etapa B) BB-10-2 sulfonil)-2,2-dimetil- 0,84 (II) 246,11 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 2,53 (s, 2 BB-10-2A aziridina H), 1,47 (s, 6 H) 2,2-Dimetil-1-(2-nitro- B (Etapa B) BB-10-3 benzenossulfonil)- 0,87 (I) 257,07 BB-10-3A aziridina Preparado de 7,12-7,40 (m, 15 H), 5,13 (dd, acordo com (R)-3-Cloro-1-tritil- J1 = 5,1 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), BB-10-4 J. Heterocyclic 1,09 (I) 348,06 azetidin-2-ona 3,78 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 5,1 Chem., 2006, Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H) 43, 11-19.
Componentes básicos BB-11, BB-12, BB-13, BB-14, BB-15 e BB-16 Tabela 16 Nome BB-11 BB-11-1 5-nitro-1H-imidazol-4-carbaldeído BB-12-1 3-Trifluorometil-2-formilpiridina BB-12-2 6-Cloro-3-(trifluorometil)picolinaldeído BB-12 BB-12-3 2-Fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído BB-12-4 2-(Trifluorometil)benzaldeído BB-12-5 2-ciclopropilbenzaldeído BB-13-1 N-Boc-3-pirrolidinona BB-13 BB-13-2 N-Boc-4-piperidona comercialmente disponível BB-14 BB-14-1 3-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído BB-15-1 terc-butil-4-aminoazepano-1-carboxilato BB-15 BB-15-2 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila BB-16-1 2-Bromo-3-fluorotolueno BB-16-2 2-Bromo-1,3-dimetilbenzeno BB-16 BB-16-3 2-Bromo-1-metoxi-3-metilbenzeno BB-16-4 Cloroformato de isopropila BB-16-5 2,3-Difluorobenzonitrila
164 / 274 BB-16-6 3-Bromo-2-fluoro-4-metilpiridina BB-16-7 3-Bromo-2-metoxi-4-metilpiridina BB-16-8 2-Bromo-3-fluoropiridina BB-16-9 2-Bromo-3-metilpiridina BB-16-10 2-Bromo-3-metoxipiridina BB-16-11 3-Bromo-4-metilpicolinonitrila BB-16-12 3-Bromo-4-fluoro-2-metilpiridina BB-16-13 3-Bromo-2,4-dimetoxipiridina BB-16-14 5-Bromo-4-metoxi-6-metilpirimidina BB-16-15 5-Bromo-4,6-dimetoxipirimidina BB-16-16 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonitrila BB-16-17 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído BB-16-18 Cloroformato de ciclopropila BB-16-19 2-Bromo-3-fluorobenzotrifluoreto BB-16-20 2-Bromo-1-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzeno BB-16-21 2-Bromo-3-clorotolueno BB-16-22 1-Bromo-2-isopropilbenzeno BB-16-23 1-Bromo-2-ciclopropilbenzeno BB-16-24 2-Bromo-1-cloro-3-fluorobenzeno BB-16-25 1-Bromo-2,6-difluorobenzeno BB-16-26 2-Bromo-1-etil-3-fluorobenzeno BB-16-27 2-Bromo-1-(difluorometil)-3-fluorobenzeno BB-16-28 2-Bromo-1-ciclopropil-3-fluorobenzeno Síntese de componentes básicos BB-17
[00266] A uma soln. de aminas B (1 eq, ver) e DIPEA (2,5 eq) em MeCN (5 mL/mmol) foram adicionados DMAP (0,2 eq) e metilcloroformato (2,5 eq) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 5 min a 0°C e durante 3 h à TA. Foi adicionado MeOH (3 mL/mmol) seguido de uma soln. aq. 1M de NaOH (1,7 eq). A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h à TA e os voláteis foram evaporados. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado sucessivamente com uma solução aquosa a 10%. soln. de ácido cítrico, uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e salmoura. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 17 1 tR [min] dados de H NMR (500 reagente de Amino- BB-17 Nome (método MS m/z MHz, (hetero)areno B LC/MS) [M+H]+ DMSO-d6) δ: 10,12 (s, 1 H), 4,20 Éster etílico do ácido 5- Éster etílico do ácido 5- (q, J = 7,1 Hz, 2 H), BB-17-1 metoxicarbonilamino-2- amino-2-metil-1,3- 0,56 (II) 229,13 3,67 (s, 3 H), 2,39 metil-oxazol-4-carboxílico oxazol-4-carboxílico (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) Síntese de componentes básicos BB-20
[00267] A uma soln. de brometos C (1 eq) em DMSO (2,5 mL/mmol)
165 / 274 foi adicionado NaN3 (1,5 eq) à TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 5 h (ver Tabela 18) e resfriada bruscamente com H2O. Foi extraída com EtOAc e as fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Tabela 18 dados de MS reagente de Bromo- tR [min] BB-20 Nome m/z (hetero)areno C (método LC/MS) [M+H]+ 5-Azido-2-metil-tiazol-4- 5-Bromo-2-metiltiazol-4- BB-20-1 0,56 (II) 169,04 carbaldeído carbaldeído Síntese de componentes básicos BB-18
[00268] Uma soln 2,4 M de LiAlH4 em THF (1 eq) foi diluída com THF anh. (2 mL/mmol) e resfriada a -10°C. Uma soln. do éster etílico BB-17 (1 eq, ver Tabela 19) em THF anh. (2 mL/mmol) foi adicionada gota a gota a -10°C. A mistura reacional foi deixada aquecendo de -10°C a 5°C ao longo de 1 h e resfriada bruscamente sucessivamente a 0°C com água gelada, com soln. aq. 2 M de NaOH e com água gelada. A suspensão foi diluída com THF, agitada durante 30 min à TA, filtrada sobre uma membrana de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH. Tabela 19 tR [min] dados de 1 Reagente H NMR (500 MHz, BB-18 Nome (método MS m/z BB-17 DMSO-d6) δ: LC/MS) [M+H]+ 9,47 (s, 1 H), 4,92 (t, J = 5,6 Éster metílico do ácido (4- Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, BB-18-1 hidroximetil-2-metil- BB-17-1 0,37 (II) 187,14 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 oxazol-5-il)-carbâmico H) Síntese de componentes básicos BB-19
[00269] A uma soln. de álcool BB-18 (1 eq, ver Tabela 20) em DCM anh. (10 mL/mmol) foi adicionado MnO2 em porções (9 eq) à TA e a mistura reacional foi agitada a 45°C por 4 h. Foi filtrado sobre uma membrana de celite e o filtrado foi lavado com uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados a vácuo. Tabela 20
166 / 274 1 tR [min] dados de H NMR (500 BB-19 Nome Reagente BB-18 (método MS m/z MHz, LC/MS) [M+H]+ DMSO-d6) δ: Éster metílico do ácido (4- 11,10 (s, 1 H), 9,81 BB-19-1 formil-2-metil-oxazol-5- BB-18-1 0,44 (II) 185,17 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 il)-carbâmico H), 2,39 (s, 3 H) Síntese de componentes básicos BB-21
[00270] A uma soln. de aminas D (1 eq, ver Tabela 20) e TEA (3 eq) em THF (10 mL/mmol) foi adicionado Boc2O (1,1 eq) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 10 min e à TA por 18 h. Foi particionado entre DCM e H2O e a fase aq. foi extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Tabela 20 reagente de dados tR [min] 1 amino- de MS H NMR (500 MHz, BB-21 Nome (método (hetero)areno m/z DMSO-d6) δ: LC/MS) D [M+H]+ Éster terc-butílico do 14,70 (s br, 1 H), 9,03 4-Amino-1H- ácido (5-carbamoil-1H- (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), BB-21-1 1,2,3-triazol-5- 0,59 (II) no [1,2,3]triazol-4-il)- 7,56 (s, 1 H), 1,48 (s, 9 carboxamida carbâmico H) Síntese de componentes básicos BB-22
[00271] Adicionou-se NaH (3 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) em porções a 0°C a uma soln. ou suspensão do intermediário BB-21 (1 eq) em THF (10 mL/mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 20 min e MeI (1,1 eq) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 10 min e à TA por 48 h (ver Tabela 21). Quando necessário para alcançar a conclusão da reação, eram necessárias quantidades extras de NaH (1 eq) e/ou MeI (0,3 eq). A mistura reacional foi resfriada bruscamente com meia soln. sat. aq. de NaHCO3 a 0°C e resfriada bruscamente com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por precipitação das impurezas de uma soln. do produto bruto em DCM/MeOH e adição de Et2O. Tabela 21
167 / 274 tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-22 Nome Reagente BB-21 (método MS m/z DMSO-d6) δ: LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido 8,89 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 (5-carbamoil-2-metil-2H- BB-22-1 BB-21-1 0,61 (II) 242,19 H), 7,60 (s, 1 H), 4,10 [1,2,3]triazol-4-il)- (s, 3 H), 1,44 (s, 9 H) carbâmico Síntese de componentes básicos BB-23
[00272] A uma soln. agitada do intermediário amida BB-22 (1 eq) em DCM (10 mL/mmol) foi adicionado reagente de Burgess (3 eq) em porções sob argônio. A mistura reacional foi agitada à TA por 18 h (ver Tabela 22) e particionada entre DCM e H2O. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 22 tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-23 Nome Reagente BB-22 (método MS m/z + DMSO-d6) δ: LC/MS) [M+H] Éster terc-butílico do ácido (5-ciano-2-metil- 10,38 (s, 1 H), 4,16 BB-23-1 BB-22-1 0,74 (II) 224,12 2H-[1,2,3]triazol-4-il)- (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H) carbâmico Síntese de componentes básicos BB-24
[00273] A nitrila BB-23 (1 eq) foi dissolvida em uma soln 7M de NH3 em MeOH (7 mL/mmol). O balão foi esvaziado e reabastecido com nitrogênio. Níquel de Raney (0,1 eq) foi adicionado a 0°C e a temperatura foi deixada atingir a TA. O balão foi esvaziado e reabastecido com hidrogênio. A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à TA por 4 h (ver Tabela 23) e filtrada sobre uma membrana de Celite. A torta foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. Tabela 23 tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-24 Nome Reagente BB-23 (método MS m/z DMSO-d6) δ: LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido 9,07 (s br, 1 H), 3,99 BB-24-1 (5-aminometil-2-metil-2H BB-23-1 0,45 (II) 228,17 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), [1,2,3]triazol-4-il)-carbâmico 1,43 (s, 9 H) Síntese de componentes básicos BB-25 Método A (éster pentafluorofenílico)
168 / 274
[00274] Uma soln. do álcool apropriado (1 eq) e bis(pentafluorofenil)carbonato (1,2 eq) em MeCN (0,55 mL/mmol) foi resfriada a 0°C e Et3N (3,2 eq) foi adicionado gota a gota. Deixou-se a mistura reacional atingir a TA e agitou-se por 18h (ver Tabela 24). A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por CC usando DCM/MeOH e/ou por LC-MS prep. usando o método 3. Método B (ciclização)
[00275] Uma soln. da hidrazida apropriada (1 eq) e CDI (1,5 eq) em dioxano anh. (4,2 mL/mmol) foi aquecida a 85°C e agitada por 18 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc e H2O. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 24 Método tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-25 Nome Reagente (método MS m/z DMSO-d6) δ: álcool/hidrazida LC/MS) [M+H]+ 5,65 (m, 1 H), 4,87 Éster pentafluorofenílico A (m, 2 H), 4,65 (ddd, BB-25-1 do éster oxetan-3-il do 0,86 (II) no io 3-hidroxi-oxetano J1 = 0,9 Hz, J2 = 4,7 ácido carbônico Hz, J3 = 8,1 Hz, 2 H) Éster 3-trifluorometil- Preparado de acordo 5,18 (d, J = 8,7 Hz, 2 oxetan-3-ílico de éster com BB-25-2 0,95 (II) no io H), 4,87 (d, J = 9,6 pentafluorofenílico do Med. Chem. Commun., Hz, 2 H) ácido carbônico 2013, 4, 95-100 Éster pentafluorofenílico 4,77 (d, J = 7,7 Hz, 2 do éster 3-metil-oxetan- A H), 4,54 (d, J = 8,2 BB-25-3 0,90 (II) no io 3-ílico de ácido 3-metiloxetano-3-ol Hz, 2 H), 1,76 (s, 3 carbônico H) 12,05 (s br, 1 H),
B 5-Isopropil-3H- 2,81-2,91 (m, 1 H), BB-25-4 Hidrazida do ácido 0,49 (II) 130,49 [1,3,4]oxadiazol-2-ona 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6 isobutírico H) Síntese de componentes básicos BB-26 Método A (proteção SEM)
[00276] A uma suspensão de cetona apropriada (1 eq) e SEM-Cl (1,3 eq) em DCM (3,5 mL/mmol) foi adicionado gota a gota DIPEA (1,5 eq) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1,5 h e resfriada bruscamente com uma solução sat. aq. de NaHCO3. Foi extraído com o DCM,
169 / 274 a fase org. foi lavada com uma solução sat. aq. de NaHCO3, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B (proteção THP)
[00277] A uma suspensão da cetona apropriada (1 eq) em DCM (1,6 mL/mmol) foram adicionados TsOH (0,1 eq) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,3 eq). A mistura reacional foi agitada à TA durante 1,5 h e resfriada bruscamente com uma soln. sat. aq. de NaHCO3. Foi extraída com o DCM, a fase org. foi lavada com uma solução sat. aq. de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 25 Método tR [min] dados de 1 H NMR (500 MHz, BB-26 Nome Reagente (método MS m/z DMSO-d6) δ: cetona LC/MS) [M+H]+ 1-(1-Metil-4-nitro-1H- BB-26-1 comercialmente disponível pirazol-3-il)-etanona 1-[4-nitro-2-(2- 8,41 (s, 1 H), 5,48 (s, 2 H), trimetilsilanil- 3,55 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 BB-26-2 1,05 (I) no io etoximetil)-2H-pirazol- A H), 0,85 (m, 2 H), -0,03 3-il]-etanona 1-(4-nitro-1H- (m, 9 H) 1-[4-nitro-1-(2- pirazol-5- trimetilsilanil- il)etanona BB-26-3 1,01 (I) 286,25 etoximetil)-1H-pirazol- 3-il]-etanona
B 1- [4-Nitro-1-(tetra- 1-(4-nitro-1H- BB-26-4 hidro-piran-2-il)-1H- 0,80 (I) 240,22 pirazol-5- pirazol-3-il]-etanona il)etanona Componentes básicos BB-28 Tabela 26 BB-28 Nome BB-28-1 3-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrila comercialmente disponível Síntese de componentes básicos BB-29
[00278] A uma mistura da amina E apropriada (1 eq), o haleto apropriado (1,05 a 1,2 eq) e o terc-butóxido de sódio (2 eq) em tolueno (3 mL/mmol) sob N2 foram adicionados BINAP (0,2 eq) e Pd2(dba)3 (0,1 eq). A mistura reacional foi lavada com N2, aquecida a uma determinada temperatura em um frasco selado e agitada por um determinado tempo (ver Tabela 27).
170 / 274 Foi particionada entre água e EtOAc e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 27 Reagente tR [min] dados de Reagente T[°C] BB-29 Nome amina (método MS m/z haleto tempo [h] E LC/MS) [M+H]+ 8-(2-Fluoro-6-metil-fe- 1,4-dioxa-8- 2-Bromo-3- 100 BB-29-1 nil)-1,4-dioxa-8-aza-es- aza-espi- 1,01 (I) 252,19 fluorotolueno 18 piro[4,5]decano ro[4,5]decano 8- (2-metoxi-4-metil- 1,4-dioxa-8- 3-Bromo-2- piridin-3-il)-1,4-dioxa- 100 BB-29-2 aza-espi- metoxi-4- 0,81 (I) 265,19 8-aza- 20 ro[4,5]decano metilpiridina espiro[4,5]decano 1,4-dioxa-8- 8-(2-Fluoro-6-metil- aza-espi- 2-Bromo-3- 100 BB-29-3 fenil)-1,4-dioxa-8-aza- 1,03 (I) 266,30 ro[4,6]undecan fluorotolueno 2,5 espiro[4,6]undecano o 7- (2-Fluoro-6-metil- 1,4-dioxa-7- 2-Bromo-3- 100 BB-29-4 fenil)-1,4-dioxa-7-aza- aza-espi- 1,00 (I) 252,29 fluorotolueno 6 espiro[4,5]decano ro[4,5]decano 8- (2-metoxi-4- 3-Bromo-2- 1,4-dioxa-8- trifluorometil-piridin-3- metoxi-4- 100 BB-29-5 aza-espi- 1,03 (I) 319,16 il)-1,4-dioxa-8-aza- trifluorometil- 18 ro[4,5]decano espiro[4,5]decano piridina 8-(4-Cloro-2-metoxi- 1,4-dioxa-8- 3-Bromo-4- piridin-3-il)-1,4-dioxa- 80 BB-29-6 aza-espi- cloro-2- 0,96 (I) 285,12 8-aza- 6 ro[4,5]decano metoxipiridina espiro[4,5]decano Síntese de componentes básicos BB-30 Etapa A: Substituição nucleofílica aromática
[00279] A uma soln. da amina F apropriada (1 eq) e do haleto apropriado (1,1 eq) em um determinado solvente (0,9 a 1,5 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 (2 eq) e a mistura foi aquecida a uma determinada temperatura e agitada por 18 h (ver Tabela 28). Foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM ou EtOAc. A fase org. foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH. Tabela 28 tR [min] dados de Reagente Reagente Solvente BB-30A Nome (método MS m/z amina F haleto T [°C] LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido 4-(Boc- 2,3-Difluo-
DMSO BB-30-1A [1-(2-fluoro-6-formil-fenil)- amino)piperi- robenzalde- 0,93 (II) 323,20 100 piperidin-4-il]-carbâmico dina ído
171 / 274 éster terc-butílico de ácido 4-(Boc-amino)- 2,3-Difluo- [1-(2-fluoro-6-formil-fenil)- DMA BB-30-2A 4-metilpiperi- robenzalde- 1,05 (I) 337,15 4-metil-piperidin-4-il]- 120 dina ído carbâmico Éster terc-butílico de ácido 3-(Boc-amino)- 2,3-Difluo- [1-(2-fluoro-6-formil-fenil)- DMA BB-30-3A 3-metilpirroli- robenzalde- 1,03 (I) 323,17 3-metil-pirrolidin-3-il]- 120 dina ído carbâmico Éster terc-butílico do ácido (R)-3-(Boc- 2,3-Difluo- [(R)-1-(2-fluoro-6-formil- DMSO BB-30-4A amino)pirroli- robenzalde- 0,98 (I) 309,19 fenil)-pirrolidin-3-il]- 100 dina ído carbâmico Éster terc-butílico do ácido 4-(Boc- 2,3-Difluo-
DMA BB-30-6A [1-(2-fluoro-6-nitro-fenil)- amino)piperi- ronitroben- 1,05 (I) 340,22 80 piperidin-4-il]-carbâmico dina zeno Éster terc-butílico do ácido 3-fluoro-2- (4’-formil-2’-metoxi-3,4,5,6- 4-(Boc- metoxipiri- DMA BB-30-7A tetra-hidro-2H- amino)piperi- 0,95 (I) 336,21 dina-4-car- 120 [1,3’]bipiridinil-4-il)- dina baldeído carbâmico Etapa B: Método A: Redução
[00280] Uma suspensão do intermediário BB-30A (1 eq) em MeOH anh. (2 mL/mmol) foi resfriada a 0°C e NaBH4 (1,2 a 1,3 eq) foi adicionado em porções a 0°C (ver Tabela ). A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 0°C para atingir o término. Foi cuidadosamente resfriada bruscamente por adição gota a gota de água a 0°C e extraída com EtOAc. A fase org. foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Método B: Hidrogenação
[00281] O intermediário BB-30A (1 eq) foi dissolvido em EtOH (5 mL/mmol). O balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio. Adicionou-se Pd/C úmido (0,05 eq) e o balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com hidrogênio. A suspensão foi agitada sob uma pressão atmosférica de hidrogênio por 3 h e filtrada sobre uma membrana de Celite. A torta foi lavada com EtOAc e MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. Tabela 29 Método tR [min] dados de MS BB-30B Nome Reagente (método m/z BB-32A LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido [1-(2-fluoro-
A BB-30-1B 6-hidroximetil-fenil)-piperidin-4-il]- 0,82 (II) 325,24 BB-30-1A carbâmico
172 / 274 Éster terc-butílico do ácido [1-(2-fluoro-
A BB-30-2B 6-hidroximetil-fenil)-4-metil-piperidin- 0,86 (I) 339,23 BB-30-2A 4-il]-carbâmico Éster terc-butílico do ácido [1-(2-fluoro-
A BB-30-3B 6-hidroximetil-fenil)-3-metil-pirrolidin- 0,82 (I) 325,22 BB-30-3A 3-il]-carbâmico Éster terc-butílico do ácido [(R)-1-(2-
A BB-30-4B fluoro-6-hidroximetil-fenil)-pirrolidin-3- 0,82 (I) 311,23 BB-30-4A il]-carbâmico Éster terc-butílico do ácido [1-(2-amino- B BB-30-6B 0,88 (I) 310,28 6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-carbâmico BB-30-6A Etapa C: Método A: Acetilação
[00282] Uma soln. do intermediário BB-30B (1 eq) e TEA (1,5 eq) em DCM (0,5 a 5 mL/mmol) foi resfriada a 0°C e AcCl (1,5 eq) foi adicionado gota a gota a 0°C (ver Tabela 29). A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 0°C para atingir o término. Foi diluída com DCM e lavada com uma soln. aq. 10% de ácido cítrico, com uma soln. aq. de NaHCO3 e com salmoura. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B: Reação de Sandmeyer (bromação)
[00283] A uma soln. do intermediário BB-30B (1 eq) em MeCN (5 mL/mmol) foi adicionado ácido tetrafluorobórico como complexo de éter dietílico (1,2 eq) gota a gota a 0°C. A soln. foi agitada por 5 min a 0°C e nitrito de terc-butila (1,2 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi adicionada gota a gota a 0°C em uma suspensão de brometo de cobre(I) (1,5 eq) e brometo de cobre(II) (3 eq) em H2O (3,1 mL/mmol). A soln resultante foi agitada por 18 h, permitindo que a temperatura atingisse a TA. Foi particionada entre EtOAc e uma soln. sat. de NH4Cl. A fase org. foi lavada com uma soln. sat. de NH4Cl e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 29
173 / 274 Método tR [min] dados de MS m/z BB-30C Nome Reagente (método [M+H]+ BB-30B LC/MS) Éster 2-(4-terc-butoxicarbonilamino-
A BB-30-1C piperidin-1-il)-3-fluoro-benzílico do 0,97 (II) 367,25 BB-30-1B ácido acético Éster 2-(4-terc-butoxicarbonilamino-4-
A BB-30-2C metil-piperidin-1-il)-3-fluoro-benzílico 1,09 (I) 381,22 BB-30-2B do ácido acético Éster 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-3-
A BB-30-3C metil-pirrolidin-1-il)-3-fluoro-benzílico 1,06 (I) 367,22 BB-30-3B de ácido acético Éster 2-((R)-3-terc-
A BB-30-4C butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-3- 1,02 (I) 353,14 BB-30-4B fluoro-benzílico de ácido acético Éster terc-butílico de ácido [1-(2-bromo- B BB-30-6C 1,13 (I) 373,15 6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-carbâmico BB-30-6B Etapa final:
[00284] Método A: hidrogenação (usando BB-30C) O intermediário BB-30C (1 eq) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (6 mL/mmol) e EtOAc (2 mL/mmol) e o balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio (ver Tabela 30). Adicionou-se Pd/C úmido (0,08 eq) e o balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com hidrogênio. A suspensão foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 3 h e filtrada sobre uma almofada de Celite. A torta foi lavada com EtOAc e MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B: fluoração (usando BB-30A)
[00285] A uma soln. do intermediário BB-30A (1 eq) em DCM (6 a 58 mL/mmol) foi adicionada gota a gota uma soln 50%. de trifluoreto de bis(2- metoxietil)amino-enxofre (2 a 2,75 eq). A soln. foi agitada durante 4 a 18 h à TA (ver Tabela 30), resfriada bruscamente a 0°C com uma soln. sat. aq. NaHCO3 e extraída com DCM. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método C: Reação de Sandmeyer (cloração usando BB-30B)
[00286] A uma soln. do intermediário BB-30B (1 eq) em MeCN (5 mL/mmol) foi adicionado ácido tetrafluorobórico como complexo de éter
174 / 274 dietílico (1,2 eq) gota a gota a 0°C. A soln. foi agitada por 5 min a 0°C e nitrito de terc-butila (1,2 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi adicionada gota a gota a 0°C a uma suspensão de cloreto de cobre(I) (1,5 eq) e cloreto de cobre(II) (3 eq) em H2O (3,1 mL/mmol). A soln. resultante foi agitada por 18 h, permitindo que a temperatura atingisse a TA. Foi particionada entre EtOAc e uma soln. sat. de NH4Cl. A fase org. foi lavada com uma soln. sat. de NH4Cl e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método D: Reação Kumada (usando BB-30C)
[00287] A uma mistura do intermediário BB-30C (1 eq) e di-μ- iodobis(tri-t-butilfosfino)dipaládio (I) em tolueno (3,8 mL/mmol) foi adicionada gota a gota sob argônio soln. 1M de brometo de ciclopropilmagnésio em 2-metiltetra-hidrofurano (4 eq). A mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 30). Quando necessário, foi adicionada uma quantidade extra de uma soln.1M de brometo de ciclopropilmagnésio em 2-metiltetra-hidrofurano (2 eq). A mistura reacional foi resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc. A fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc e, quando necessário, uma purificação adicional por LC-MS prep. usando o método 1 foi realizada. Tabela 30 Método tR [min] Reagente dados de MS m/z BB-30 Nome (método BB-30C, BB-30- [M+H]+ LC/MS) B ou BB-30A Éster terc-butílico do ácido[1-(2-
A BB-30-1 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 1,00 (II) 309,16 BB-30-1C carbâmico Éster terc-butílico do ácido [1-(2-
A BB-30-2 fluoro-6-hidroximetil-fenil)-4-metil- 1,12 (I) 323,24 BB-30-2C piperidin-4-il]-carbâmico Éster terc-butílico do ácido [1-(2-
A BB-30-3 fluoro-6-metil-fenil)-3-metil- 1,02 (I) 309,24 BB-30-3C pirrolidin-3-il]-carbâmico
175 / 274 Éster terc-butílico do ácido [(R)-1-(2-
A BB-30-4 fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]- 0,99 (I) 295,29 BB-30-4C carbâmico Éster terc-butílico do ácido[1-(2-
B BB-30-6 difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin- 1,09 (I) 345,43 BB-30-1A 4-il]-carbâmico Éster terc-butílico de ácido [1-(2-
C BB-30-7 cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]- 1,10 (I) 329,16 BB-30-6B carbâmico Éster terc-butílico do ácido [1-(2-
D BB-30-8 ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4- 1,14 (I) 335,26 BB-30-6C il]-carbâmico Éster terc-butílico do ácido (4’- difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- B BB-30-9 1,09 (I) 358,21 hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)- BB-30-7A carbâmico Síntese de componentes básicos BB-31
[00288] A uma mistura da amina G (1 eq), o haleto apropriado (1,5 eq) e o terc-butóxido de sódio (2 eq) em tolueno (3,5 mL/mmol) sob N2 foram adicionados BINAP (0,2 eq) e Pd2(dba)3 (0,1 eq) (ver Tabela 31). A mistura reacional foi lavada com N2, aquecida a 110°C em um frasco selado e agitada por 1h. Foi particionada entre água e DCM e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 31 tR [min] dados de Reagente Reagente BB-31 Nome (método MS m/z amina G haleto LC/MS) [M+H]+ 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)- 3-[(terc-Butila 2-Bromo-3- BB-31-1 1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- dimetilsilanil)oxi]az 1,21 (I) 296,28 fluorotolueno azetidina etidina Síntese de componentes básicos BB-32
[00289] A uma soln. do intermediário BB-31 (1 eq) em THF (3 mL/mmol) foi adicionada uma soln. 1M de TBAF (2 eq) gota a gota a 0°C em THF. A mistura reacional foi agitada durante 30 min a 0°C (ver Tabela 32) e particionada entre DCM e água. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH. Tabela 32
176 / 274 tR [min] dados de BB-32 Nome Reagente BB-31 (método MS m/z LC/MS) [M+H]+ 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azetidin- BB-32-1 BB-31-1 0,60 (I) 182,35 3-ol Síntese de componentes básicos BB-33
[00290] A uma soln. do intermediário BB-32 (1 eq), TEA (2 eq) e quantidade catalítica de DMAP (0,25 eq) em DCM (5 mL/mmol) foi adicionado a 0°C cloreto de p-toluenossulfonil (1,3 eq). A mistura reacional foi deixada aquecendo até a TA e agitada durante 2 h (ver). Quando necessário para atingir o término da reação, foi adicionada uma quantidade extra de cloreto de p-toluenossulfonila (0,3 eq). Foi particionada entre água e DCM e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM. Tabela 33 dados de MS Reagente tR [min] BB-33 Nome m/z BB-32 (método LC/MS) [M+H]+ Éster 1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-azetidin-3- BB-33-1 BB-32-2 1,08 (I) 336,15 ílico de ácido tolueno-4-sulfônico Componentes básicos BB-34 BB-34 Nome BB-34-1 3-amino-4-bromopirazol comercialmente disponível BB-34-2 4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-ilamina Síntese de intermediários da fórmula A-1 Método A (NaBH(OAc)3 / THF)
[00291] A uma soln. de aldeído BB-4 (1 eq) e amina BB-7 (1 a 1,15 eq) em THF (4 a 8 mL/mmol) foram adicionados AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 20 min à TA. NaBH(OAc)3 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 34). Quando necessário para atingir o término da reação, uma porção extra de NaBH(OAc)3 (1 eq) foi adicionada à TA. Foi particionada entre EtOAc e uma soln. aq. sat. de NaHCO3. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Metódo B (NaBH4 / TFE)
177 / 274
[00292] Uma soln. de aldeído BB-4 (1 eq) e amina BB-7 (1 a 1,1 eq) em TFE (2 mL/mmol) foi agitada por 10 minutos a 40°C e resfriada a 0°C. NaBH4 (1,2 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada a 40°C durante um determinado tempo (ver Tabela 34). Foi resfriada bruscamente com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 34 tR [min] dados de Reagente Reagente Método A-1 Nome (método MS m/z BB-4 BB-7 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ [1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-[4-nitro-2-(2- A A-1-1A BB-4-1A BB-7-1 0,95 (I) 464,26 trimetilsilanil-etoximetil)-2H- 18 pirazol-3-ilmetil]-amina [1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-[4-nitro-1-(2- A A-1-1B BB-4-1B BB-7-1 0,93 (I) 464,29 trimetilsilanil-etoximetil)-1H- 18 pirazol-3-ilmetil]-amina [1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-[3-nitro-1-(2- A A-1-2 BB-4-2 BB-7-1 0,94 (I) 464,25 trimetilsilanil-etoximetil)-1H- 2 pirazol-4-ilmetil]-amina [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-
A A-1-3 piperidin-4-il]-(1-metil-4-nitro- BB-4-3 BB-7-1 0,69 (II) 348,21 1 1H-pirazol-3-ilmetil)-amina [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-[5-nitro-3-(2- B A-1-4 BB-4-4 BB-7-1 0,85 (II) 464,22 trimetilsilanil-etoximetil)-3H- 1 imidazol-4-ilmetil]-amina (2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-
A A-1-5 [1,3’]bipiridinil-4-il)-[3-nitro- BB-4-2 BB-7-2 0,93 (I) 477,23 24 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-pirazol-4-ilmetil]-amina (2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-
A A-1-6 [1,3’]bipiridinil-4-il)-[4-nitro- BB-4-1A BB-7-2 0,93 (I) 477,25 24 2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 2H-pirazol-3-ilmetil]-amina [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4- metil-piperidin-4-il]-(1-metil- A A-1-7 BB-4-5 BB-7-3 0,76 (I) 362,21 3-nitro-1H-pirazol-4-ilmetil)- 18 amina [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3- metil-pirrolidin-3-il]-(1-metil- A A-1-8 BB-4-5 BB-7-4 0,77 (I) 348,21 3-nitro-1H-pirazol-4-ilmetil)- 18 amina Síntese de intermediários da fórmula A-2
178 / 274 Método A (redução nitro de A-1)
[00293] A uma soln. do intermediário A-1 (1 eq) em EtOH (3,5 a 7,4 mL/mmol) foi adicionado Pd/C umedecido 10% com ~50% de água (0,02 eq) e a mistura reacional foi hidrogenada sob pressão atmosférica por um determinado tempo (ver Tabela 35). Foi filtrado sobre uma membrana de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH. Método B1 (aminação redutiva de BB-5 e BB-8 usando NaBH(OAc)3)
[00294] A uma soln. de amina BB-5 (1 eq) e cetona BB-8 (1,05 a 1,2 eq) em THF (4 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 5 min à TA. NaBH(OAc)3 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 35). Foi acidificada com soln. aq. 1M de HCl até pH ~ 3-4 e extraída com DCM. A fase aq. foi basificada com uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Método B2 (aminação redutiva de BB-5 e BB-8 usando NaBH4)
[00295] Uma soln. da amina BB-5 (1 eq) e cetona BB-8 (1,05 eq) em MeOH (4 mL/mmol) foi agitada durante 18 h à TA. NaBH4 (1,6 eq) foi adicionado em porções a 0°C e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 35). Ela foi resfriada bruscamente com H2O a 0°C, basificada com uma soln. aq. 1M de NaOH e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando EtOAc/MeOH. Método C (aminação redutiva de BB-6 e BB-7)
[00296] A uma soln. de aldeído BB-6 (1 eq) e amina BB-7 (1,1 eq) em THF (4 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi
179 / 274 agitada por 5 min à TA. NaBH(OAc)3 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 35). Foi acidificada com soln. aq. 10% de ácido cítrico e extraída com DCM. A fase aq. foi basificada com uma soln. aq. 1M de NaOH e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário o produto bruto foi purificado por LC-MS prep. usando o método 7. Método D (aminação redutiva de BB-7 e BB-20)
[00297] Uma soln. de aldeído BB-20 (1 eq) em TFE (2 mL/mmol) foi agitada a 35°C por 5 min. Adicionou-se amina BB-7 (1 eq) e a mistura reacional foi agitada a 35°C por 5 min. Foi adicionado NaBH4 (1,2 eq) em porções e a mistura reacional foi agitada a 35°C durante um determinado tempo (ver Tabela 35). Ela foi resfriada bruscamente com H2O, basificada com uma soln. aq. 1M de NaOH e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Método E (Clivagem Boc de A-4)
[00298] A uma soln. do intermediário A-4 (1 eq) em DCM (5 mL/mmol) foi adicionado TFA (1,5 a 2 mL/mmol) a 0°C e a mistura reacional foi agitada à TA por um determinado tempo (ver Tabela 35). Foi resfriada a 0°C, resfriada bruscamente com soln. aq. 1M de NaOH até o pH atingir 12 a 13 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Método F (Substituição nucleofílica de BB-5 em BB-33)
[00299] Uma soln. do intermediário BB-33 (1 eq) e amina BB-5 (3 eq) em MeCN (5,7 mL/mmol) foi aquecida a 110°C sob irradiação por micro- ondas por um determinado tempo (ver Tabela 35) e filtrado. O filtrado foi purificado por LC-MS prep. usando o método 12. Tabela 35
180 / 274 Reagente Reagente A-1, BB-5, Método tR [min] dados de BB-8, BB- A-2 Nome BB-6, T [°C] (método MS m/z 7 ou BB- BB-20 ou tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 33 A-4 [4-Amino-2-(2-trimetilsilanil-
A etoximetil)-2H-pirazol-3- A-2-1A A-1-1A - TA 0,85 (I) 433,86 ilmetil]-[1-(2-fluoro-6-metil- 3 fenil)-piperidin-4-il]-amina [4-Amino-1-(2-trimetilsilanil-
A etoximetil)-1H-pirazol-3- A-2-1B A-1-1B - TA 0,81 (I) 433,80 ilmetil]-[1-(2-fluoro-6-metil- 2 fenil)-piperidin-4-il]-amina [3-Amino-1-(2-trimetilsilanil-
A etoximetil)-1H-pirazol-4- A-2-2 A-1-2 - TA 0,85 (I) 434,10 ilmetil]-[1-(2-fluoro-6-metil- 18 fenil)-piperidin-4-il]-amina (4-Amino-1-metil-1H-
A pirazol-3-ilmetil)-[1-(2- A-2-3 A-1-3 - TA 0,56 (II) 318,13 fluoro-6-metil-fenil)- 2 piperidin-4-il]-amina
A [5-Amino-3-(2-trimetilsilanil- (EtOAc etoximetil)-3H-imidazol-4- A-2-4 A-1-4 - substituind 0,72 (II) 434,23 ilmetil]-[1-(2-fluoro-6-metil- o EtOH) fenil)-piperidin-4-il]-amina
TA 1,5 (3-Amino-1-metil-1H-
B pirazol-4-ilmetil)-[1-(2- A-2-5 BB-5-1 BB-8-1 TA 0,61 (II) 318,13 fluoro-6-metil-fenil)- 0,5 piperidin-4-il]-amina 4-{[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-
C fenil)-pirrolidin-3-ilamino]- A-2-6 BB-6-1 BB-7-5 TA 0,60 (II) 304,12 metil}-1-metil-1H-pirazol-3- 2,5 ilamina (5-Amino-1-benzil-1H-
B [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-[1-(2- A-2-7 BB-5-2 BB-8-1 TA 0,71 (II) 395,21 fluoro-6-metil-fenil)- 18 piperidin-4-il]-amina (5-Amino-2-metil-tiazol-4- D A-2-8 ilmetil)-[1(2-fluoro-6-metil- BB-20-1 BB-7-1 35 0,67 (II) 335,11 fenil)-piperidin-4-il]-amina 18 (5-Amino-2-metil-2H-
E [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-[1-(2- A-2-9 A-4-1 - TA 0,65 (II) 319,17 fluoro-6-metil-fenil)- 3 piperidin-4-il]-amina (3-Amino-1-metil-1H- pirazol-4-ilmetil)-(2’-metoxi- B A-2-10 4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- BB-5-1 BB-8-2 TA 0,53 (I) 331,24 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)- 1 amina (5-Amino-2-metil-2H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-(2’- E A-2-11 metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- A-4-2 - TA 0,57 (I) 332,17 hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- 4 il)amina
181 / 274 [3-Amino-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-pirazol-4- A A-2-12 ilmetil]-(2’-metoxi-4’-metil- A-1-5 - TA 0,79 (I) 447,31 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 5 [1,3’]bipiridinil-4-il)amina [4-Amino-2-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-2H-pirazol-3- A A-2-13 ilmetil]-(2’-metoxi-4’-metil- A-1-6 - TA 0,80 (I) 447,30 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 2,5 [1,3’]bipiridinil-4-il)amina (3-Amino-1-metil-1H-
A pirazol-4-ilmetil)-[1-(2- A-2-14 A-1-7 - TA 0,67 (I) 332,27 fluoro-6-metil-fenil)-4-metil- 4 piperidin-4-il]-amina (3-Amino-1-metil-1H-
B pirazol-4-ilmetil)-[1-(2- A-2-15 BB-5-1 BB-8-3 TA 0,69 (I) 332,25 fluoro-6-metil-fenil)-azepan- 18 4-il]-amina 4-{[1-(2-Fluoro-6-metil-
A fenil)-3-metil-pirrolidin-3- A-2-16 A-1-8 - TA 0,66 (I) 318,22 ilamino]-metil}-1-metil-1H- 2 pirazol-3-ilamina (3-Amino-1-metil-1H-
B pirazol-4-ilmetil)-[1-(2- A-2-17 BB-5-1 BB-8-4 TA 0,64 (I) 318,22 fluoro-6-metil-fenil)- 20 piperidin-3-il]-amina 4-{[1-(2-Fluoro-6-metil-
F fenil)-azetidin-3-ilamino]- A-2-18 BB-5- BB-33-1 110 0,57 (I) 290,04 metil}-1-metil-1H-pirazol-3- 1 ilamina Síntese de intermediários da fórmula A-3 Método A1 (ou A2, respectivamente) (Ciclização de A-2)
[00300] A uma soln. do intermediário A-2 (1 eq) em MeCN (ou DCM, respectivamente) (3,7 a 10 mL/mmol) foi adicionado CDI (ou DSC, respectivamente) (1,2 a 2 eq) e a mistura reacional foi agitada a uma determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela 36). Quando necessário para atingir o término da reação, foi adicionada uma quantidade extra de CDI (0,5 a 1 eq). O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc ou DCM e água. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH, por precipitação de DCM/MeOH/Et2O ou MeCN ou por LC-MS prep. usando o método 12. Método B (Ciclização de D-1)
[00301] Uma soln. do intermediário D-1 (1 eq) em DMF (8 mL/mmol)
182 / 274 foi aquecida a 120°C sob irradiação por micro-ondas por um determinado tempo (ver Tabela 36) e particionada entre EtOAc e H2O.
A fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo.
O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc.
Tabela 36 Reagente Método tR [min] dados de A-3 Nome A-2 ou D- T [°C] (método MS m/z 1 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-1A il]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7- A-2-1A TA 1,15 (I) 460,16 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 0,5 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-1B il]-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7- A-2-1B TA 1,13 (I) 460,28 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 0,8 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-2 il]-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7- A-2-2 TA 1,16 (I) 460,26 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona 1,5 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-3 il]-2-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- A-2-3 TA 0,85 (II) 344,10 d]pirimidin-5-ona 18 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-4 il]-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3,6,7- A-2-4 TA 1,07 (II) 460,24 tetra-hidro-purin-2-ona 18 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-5 il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- A-2-5 TA 0,93 (II) 344,18 d]pirimidin-6-ona 1,5 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- A1 A-3-6 pirrolidin-3-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra- A-2-6 TA 0,70 (II) 330,09 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2 A1 (THF 3-Benzil-6-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)- substituindo A-3-7 piperidin-4-il]-3,4,6,7-tetra-hidro- A-2-7 MeCN) 0,93 (II) 421,13 [1,2,3]triazol[4,5 -d]pirimidin-5-ona 80 24 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- B A-3-8 il]-2-metil-6,7-di-hidro-4H-oxazol[5,4- D-1-1 120 0,89 (II) 345,19 d]pirimidin-5-ona 0,13 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-9 il]-2-metil-6,7-di-hidro-4H-tiazol[5,4- A-2-8 TA 0,90 (II) 361,07 d]pirimidin-5-ona 24 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 A-3-10 il]-2-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- A-2-9 TA 0,89 (II) 345,20 [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona 3,5 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- A1 A-3-11 2H-[1,3’] bipiridinil-4-il)-2-metil-2,4,5,7- A-2-10 TA 0,83 (I) 357,21 tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 0,25 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- A1 2H-[1,3’] bipiridinil-4-il)-2-metil-2,4,6,7- A-3-12 A-2-11 TA 0,81 (I) 358,21 tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin- 18 5-ona 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- A1 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2-(2- A-3-13 A-2-12 TA 1,06 (I) 473,29 trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetra- 2 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona
183 / 274 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- A1 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-1-(2- A-3-14 A-2-13 TA 1,06 (I) 473,27 trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra- 1 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4-metil- A1 A-3-15 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra- A-2-14 TA 1,02 (I) 358,22 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4- A1 A-3-16 il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- A-2-15 TA 1,03 (I) 358,21 d]pirimidin-6-ona 2 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil- A1 A-3-17 pirrolidin-3-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra- A-2-16 TA 0,94 (I) 344,18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 0,5 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-3- A1 A-3-18 il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- A-2-17 TA 0,99 (I) 344,16 d]pirimidin-6-ona 1 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azetidin-3- A2 A-3-19 il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- A-2-18 45 0,61 (I) 316,17 d]pirimidin-6-ona 18 Síntese de intermediários da fórmula A-4
[00302] A uma soln. de amina BB-24 (1 eq) e cetona BB-8 (1,1 a 1,2 eq) em THF (10 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 5 min à TA. NaBH(OAc)3 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 37). Foi resfriada bruscamente com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Tabela 37 tR [min] dados de Reagente Reagente tempo A-4 Nome (método MS m/z BB-24 BB-8 [h] LC/MS) [M+H]+ éster terc-butílico de ácido (5-{[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A-4-1 BB-24-1 BB-8-1 2 0,80 (II) 419,19 ilamino]-metil}-2-metil-2H- [1,2,3]triazol-4-il)-carbâmico éster terc-butílico de ácido {5-[(2’- metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- A-4-2 BB-24-1 BB-8-2 1,5 0,78 (I) 432,29 [1,3’]bipiridinil-4-ilamino)-metil]-2- metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il}-carbâmico Síntese de intermediários da fórmula B-1
[00303] A uma suspensão do intermediário A-2 (1 eq) em THF anh. (3 mL/mmol) foi adicionado TEA (3 eq). A mistura reacional foi resfriada a 0°C e foi adicionado Boc2O (1,1 eq). Foi agitada por 10 min a 0°C e à TA por um determinado tempo (ver Tabela ) e foi particionada entre EtOAc e água. A
184 / 274 fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH ou Hept/EtOAc. Tabela 39 tR [min] dados de MS Reagente T [°C] B-1 Nome (método m/z A-2 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido (3- amino-1-metil-1H-pirazol-4- TA B-1-1 A-2-5 0,91 (II) 418,08 ilmetil)-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- 18 piperidin-4-il]-carbâmico Síntese de intermediários da fórmula B-2 Método A (NaBH(OAc)4 / AcOH / THF)
[00304] A uma soln. de amina B-1 (1 eq) e aldeído BB-12 (1,2 eq) em THF (4 a 5 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 5 min à TA. NaBH(OAc)3 (1,5 a 2 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 38). Quando necessário para atingir o término da reação, foi adicionada uma quantidade extra de NaBH(OAc)3 (0,2 a 1 eq) A mistura reacional foi resfriada bruscamente com uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Metódo B (NaBH4 / TFE)
[00305] Uma soln. da amina B-1 (1 eq) e aldeído BB-12 (1 eq) em TFE (2 mL/mmol) foi agitada por 10 minutos a 35°C e resfriada a 0°C. Foi adicionado NaBH4 (1,2 eq) em porções e a mistura reacional foi agitada durante um determinado tempo a uma dada temperatura (ver Tabela 38). Quando necessário para atingir o término da reação foi adicionada uma quantidade extra de aldeído BB-12 (1 eq). Foi resfriada bruscamente com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc.
185 / 274 Tabela 38 Método tR [min] dados de Reagente Reagente B-2 Nome T[°C] (método MS m/z B-1 BB-12 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido [1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)-
A piperidin-4-il]-{1-metil-3-[(3- B-2-1 B-1-1 BB-12-1 TA 1,03 (II) 577,03 trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- 48 amino]-1H-pirazol-4 -ilmetil}- carbâmico Éster terc-butílico do ácido {3- [(6-Cloro-3-trifluorometil-
A piridin-2-ilmetil)-amino]-1- B-2-2 B-1-1 BB-12-2 TA 1,08 (II) 611,06 metil-1H-pirazol-4-ilmetil}-[1- 48 (2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-carbâmico Éster terc-butílico do ácido [1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)-
B piperidin-4-il]-[3-(2-fluoro-6- B-2-3 B-1-1 BB-12-3 35 1,09 (II) 594,02 trifluorometil-benzilamino)-1- 4 metil-1H-pirazol-4-ilmetil]- carbâmico Síntese de intermediários da fórmula B-3
[00306] A uma soln. do intermediário B-2 (1 eq) em DCM (4 a 16,5 mL/mmol) foi adicionado TFA (1 a 3,2 mL/mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA por um determinado tempo (ver Tabela 39). Foi resfriada bruscamente com soln. aq. de NaOH 2M até pH 12-13 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH. Tabela 39 tR [min] dados de MS Reagente T [°C] B-3 Nome (método m/z B-2 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido [1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-{1-metil-3-[(3- TA B-3-1 B-2-1 0,77 (II) 477,10 trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1H- 4 pirazol-4 -ilmetil}-amina Éster terc-butílico do ácido {3-[(6-Cloro-3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1- TA B-3-2 B-2-2 0,82 (II) 511,08 metil-1H-pirazol-4-ilmetil}-[1-(2-fluoro-6- 3,5 metil-fenil)-piperidin-4-il]-amina Éster terc-butílico do ácido [1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-[3-(2-fluoro-6- TA B-3-3 B-2-3 0,82 (II) 494,10 trifluorometil-benzilamino)-1-metil-1H- 1 pirazol-4-ilmetil]-amina Síntese de intermediários da fórmula C-1 Método A (NaBH(OAc)4 / AcOH / THF)
186 / 274
[00307] A uma soln. de amina BB-5 (1 eq) e cetona BB-13 (1,1 a 1,2 eq) em THF (4 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 5 min à TA. NaBH(OAc)3 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 40). Foi resfriada bruscamente com soln. aq. de NaOH 1M até pH 10 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando EtOAc/MeOH. Metódo B (NaBH4 / TFE)
[00308] Uma soln. de aldeído BB-14 (1 eq) e amina BB-15 (1,1 eq) em TFE (2 mL/mmol) foi agitada por 5 minutos a 40°C e resfriada a 0°C. Foi adicionado NaBH4 (1,2 eq) em porções e a mistura reacional foi agitada durante um determinado tempo a uma dada temperatura (ver Tabela 40). Foi resfriada bruscamente com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método C (redução nitro de C-4)
[00309] A uma soln. do intermediário C-4 (1 eq) em EtOH (4,5 mL/mmol) foi adicionado Pd/C umedecido 10% com ~50% de água (0,02 eq) e a mistura reacional foi hidrogenada sob pressão atmosférica por um determinado tempo (ver Tabela 40). Foi filtrado sobre uma membrana de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. Tabela 40 Reagente Reagente Método tR [min] dados de C-1 Nome BB-5 ou BB-13 ou T [°C] (método MS m/z BB-14 BB-15 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido 3-
A [(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4- C-1-1 BB-5-1 BB-13-1 TA 0,49 (II) 296,16 ilmetil)-amino]-pirrolidina-1- 18 carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-
A [(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4- C-1-2 BB-5-1 BB-13-2 TA 0,51 (II) 310,13 ilmetil)-amino]-piperidina-1- 1 carboxílico
187 / 274 Éster terc-butílico do ácido 4-
B [(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4- C-1-3 BB-14-1 BB-15-1 40 0,53 (II) 324,19 ilmetil)-amino]-azepano-1- 1 carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-
C [(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3- C-1-4 C-4-1 TA 0,48 (I) 310,28 ilmetil)-amino]-piperidina-1- 4,5 carboxílico Síntese de intermediários da fórmula C-2
[00310] A uma soln. do intermediário C-1 (1 eq) em MeCN (3,7 mL/mmol) foi adicionado DSC (1,2 a 2 eq) e a mistura reacional foi agitada a uma determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela 41). O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre DCM e água. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou triturado em MeCN e o sólido foi filtrado. Tabela 41 tR [min] dados de Reagente T [°C] C-2 Nome (método MS m/z C-1 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido 3-(2-metil-6-oxo-
TA C-2-1 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- C-1-1 0,73 (II) 321,98 0,5 il)-pirrolidina-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-(2-metil-6-oxo-
TA C-2-2 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- C-1-2 0,75 (II) 336,14 0,7 il)-piperidina-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-(2-metil-6-oxo-
TA C-2-3 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- C-1-3 0,77 (II) 350,24 18 il)-azepano-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-(2-metil-5-oxo-
TA C-2-4 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-6- C-1-4 0,75 (I) 336,38 0,5 il)-piperidina-1-carboxílico Síntese de intermediários da fórmula C-3
[00311] A uma soln. do intermediário Ii (1 eq) em DCM (4 a 10 mL/mmol) foi adicionado TFA (1 a 1,6 mL/mmol) a 0°C e a mistura reacional foi agitada à TA por um determinado tempo (ver Tabela 42). Foi resfriada a 0°C, resfriada bruscamente com soln. aq. 32% de NaOH até o pH atingir 12 a 13 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Tabela 42
188 / 274 tR [min] dados de Reagente T [°C] C-3 Nome (método MS m/z Ii tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 2-Metil-5-pirrolidin-3-il-7-(2-trifluorometil-
TA C-3-1 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- Ii-1 0,64 (II) 380,17 18 d]pirimidin-6-ona 2-Metil-5-piperidin-4-il-7-(2-trifluorometil-
TA C-3-2 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- Ii-2 0,62 (II) 394,08 0,75 d]pirimidin-6-ona 5-Azepan-4-il-2-7-(2-trifluorometil-benzil)- TA C-3-3 Ii-3 0,64 (II) 408,22 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 0,5 2-Metil-6-piperidin-4-il-4-(2-trifluorometil-
TA C-3-4 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- Ii-4 0,67 (I) 394,22 1,5 d]pirimidin-5-ona 2-Metil-5-piperidin-4-il-7-[1-(2-trifluorometil-
TA C-3-5 fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- Ii-5 0,69 (I) 408,29 1 d]pirimidin-6-one 7-(2-Ciclopropil-benzil)-2-metil-5-piperidin-4-
TA C-3-6 il-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- Ii-6 0,67 (I) 366,28 1 ona Síntese de intermediários da fórmula C-4
[00312] Uma soln. de aldeído BB-4 (1 eq) e amina BB-15 (1,1 eq) em MeOH (4 mL/mmol) foi agitada por 1,5 h a TA e resfriada a 0°C. NaBH4 (1,6 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 43). Foi resfriada bruscamente com soln. aq. 1M de NaOH e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 43 tR [min] dados de Reagente Reagente C-4 Nome tempo [h] (método MS m/z BB-4 BB-15 LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido 4- [(1-Metil-4-nitro-1H-pirazol-3- C-4-1 BB-4-3 BB-15-2 0,5 0,61 (I) 340,39 ilmetil)-amino]-piperidina-1- carboxílico Síntese de intermediários da fórmula D-1
[00313] A uma soln. de aldeído BB-19 (1 eq) e amina BB-7 (1,4 eq) em THF (10 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) seguido de NaBH(OAc)3 (1,5 eq). A mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 46). Foi resfriada bruscamente com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado
189 / 274 por CC usando DCM/MeOH. Tabela 44 tR [min] dados de Aldeído Amina D-1 Nome tempo [h] (método MS m/z BB-19 BB-7 LC/MS) [M+H]+ Éster metílico de ácido (4-{[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)- D-1-1 BB-19-1 BB-7-1 18 0,70 (II) 377,27 piperidin-4-ilamino]-metil}-2- metil-oxazol-5-il)-carbâmico Síntese de intermediários da fórmula E-1 Método A (NaBH(OAc)3 / THF)
[00314] A uma soln. de cetona BB-26 (1 eq) e amina BB-7 (1 eq) em THF (8 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 20 min à TA. NaBH(OAc)3 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 47). Quando necessário para atingir o término da reação, uma quantidade extra de NaBH(OAc)3 (1 eq) foi adicionada à TA. Foi particionada entre EtOAc e uma soln. aq. sat. de NaHCO3. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B (Ti(OiPr)4 / NaBH4)
[00315] Uma suspensão de cetona BB-26 (1 eq) e amina BB-7 (1,05 eq) em isopropóxido de titânio (IV) (3 eq) foi agitada à TA por 18 h. A mistura reacional foi resfriada a -10°C e EtOH (1 mL/mmol), THF (1 mL/mmol) e NaBH4 (3 eq) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi deixada atingir a TA por 1 h e mais agitada à TA por um determinado tempo (ver Tabela 47). Foi resfriada bruscamente com água a 0°C e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc e as fases org. combinadas lavadas com salmoura, foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Metódo C (NaBH4 / TFE)
[00316] Uma soln. de cetona BB-26 (1 eq) e amina BB-7 (1,1 eq) em TFE (2 mL/mmol) foi agitada por 1 a 2,5 h a TA e resfriada a 0°C. NaBH4 (1,5 a 2 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada por 20
190 / 274 min a 0°C e durante um determinado tempo à TA (ver Tabela 47). Foi resfriada bruscamente a 0°C com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 45 tR [min] dados de Reagente Reagente Método E-1 Nome (método MS m/z BB-26 BB-7 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-[1-(1-metil-4- A E-1-1 BB-26-1 BB-7-1 0,77 (I) 362,23 nitro-1H-pirazol-3-il)-etil]- 144 amina [1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[4-nitro-2-(2- B E-1-2 BB-26-2 BB-7-1 1,01 (I) 478,18 trimetilsilanil-etoximetil)-2H- 2 pirazol-3-il)-etil]-amina [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[4-nitro-1- C E-1-3 BB-26-4 BB-7-1 0,87 (I) 432,24 (tetra-hidro-piran-2-il)-1H- 0,5 pirazol-3-il]-etil}-amina (2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-
C E-1-4 4-il)-{1-[4-nitro-1-(tetra-hidro- BB-26-4 BB-7-2 0,80 (I) 445,23 2,5 pirano)-2-il)-1H-pirazol-3-il]- etil}-amina [1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[4-nitro-1- C E-1-5 BB-26-4 BB-7-8 0,85 (I) 452,22 (tetra-hidro-piran-2-il)-1H- 0 pirazol-3-il]-etil}-amina [1-(2-Difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-{1-[4- C E-1-6 BB-26-4 BB-7-7 0,86 (I) 468,25 nitro-1-(tetra-hidro-piran-2-il)- 0 1H-pirazol-3-il]-etil}-amina Síntese de intermediários da fórmula E-2 Método A: hidrogenação
[00317] A uma soln. do intermediário E-1 (1 eq) em EtOH (7 a 7,5 mL/mmol) foi adicionado Pd/C umedecido 10% com ~50% de água (0,02 eq) e a mistura reacional foi hidrogenada sob pressão atmosférica por um determinado tempo (ver Tabela 48). Foi filtrado sobre uma membrana de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. Quando necessário o produto bruto foi purificado por LC-MS prep. usando o método 5. Método B: redução
[00318] A uma soln. do intermediário E-1 (1 eq) em MeOH (9
191 / 274 mL/mmol) foi adicionado CoCl2 (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 5 min à temperatura ambiente e resfriada a 0°C. Foi adicionado NaBH4 (5 eq) em porções e a mistura foi agitada durante 15 min a 0°C (ver Tabela 48). Foi resfriada bruscamente a 0°C com água e o MeOH foi evaporado. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água e a fase aq. foi extraída adicionalmente com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Tabela 46 tR [min] dados de Reagente tempo E-2 Nome (método MS m/z E-1 [h] LC/MS) [M+H]+ [1-(4-Amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-etil]-[1-(2- E-2-1 E-1-1 4 0,59 (I) 332,28 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-amina {1-[4-Amino-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H- E-2-2 pirazol-3-il)-etil]-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- E-1-2 24 0,92 (I) 448,25 piperidin-4-il]-amina {1-[4-Amino-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H-
A E-2-3 pirazol-3-il]-etil}-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- E-1-3 0,71 (I) 402,09 2 piperidin-4-il] -amina {1-[4-Amino-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H-
A E-2-4 pirazol-3-il]-etil}-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- E-1-4 0,62 (I) 415,32 2 tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)amina {1-[4-Amino-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H-
B E-2-5 pirazol-3-il]-etil}-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)- E-1-5 0,68 (I) 422,24 0,25 piperidin-4-il] -amina {1-[4-Amino-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H-
A E-2-6 pirazol-3-il]-etil}-[1-(2-difluorometil-6-fluoro- E-1-6 0,70 (I) 438,30 2 fenil)-piperidin-4-il]-amina Síntese de intermediários da fórmula E-3
[00319] A uma soln. do intermediário E-2 (1 eq) em MeCN (8,5 a 14,3 mL/mmol) foi adicionado DSC (1,2 a 1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada a uma determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela ). O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi dividido entre DCM e água e uma soln. sat. aq. de NaHCO3. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 50 tR [min] dados de Reagente T [°C] E-3 Nome (método MS m/z E-2 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
TA E-3-1 2,7-dimetil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- E-2-1 0,94 (I) 358,44 18 d]pirimidin-5-ona
192 / 274 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 7-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- TA E-3-2 E-2-2 1,17 (I) 474,19 1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5- 1,5 ona 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
TA E-3-3 7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra- E-2-3 1,00 (I) 428,25 0,5 hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’] bipiridinil-4-il)-7-metil-2-(tetra-hidro- TA E-3-4 E-2-4 0,84 (I) 441,23 piran-2-il)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 0,5 d]pirimidin-5-ona 6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-
TA E-3-5 7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra- E-2-5 1,02 (I) 448,22 1,5 hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 6-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2- TA E-3-6 E-2-6 1,02 (I) 464,27 il)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 1,5 d]pirimidin-5-ona Síntese de intermediários da fórmula E-4
[00320] A uma soln. De amina BB-28 (1 eq) e aldeído e cetona BB-12 (2 eq) em THF (2,6 amL/mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 18h à TA. NaBH4 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela ). Foi particionada entre EtOAc e uma soln. aq. sat. de NaHCO3. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 49 tR [min] dados de Reagente Reagente E-4 Nome tempo [h] (método MS m/z BB-28 BB-12 LC/MS) [M+H]+ 1-Metil-3-(2-trifluorometil- E-4-1 benzilamino)-1H-pirazol-4- BB-28-1 BB-12-4 2 0,90 (I) 281,20 carbonitrila Síntese de intermediários da fórmula E-5 Método A (adição de Grignard usando nitrilas E-4)
[00321] A uma soln. agitada de nitrila E-4 (1 eq) em THF (6 mL/mmol) sob argônio foi adicionada soln. 3M de R4MgBr gota a gota a 0°C um em Et2O (6 eq). A mistura reacional foi deixada atingir a TA e agitada a uma dada temperatura durante um determinado período de tempo (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, quantidades extras de uma soln. 3M de R4MgBr em Et2O (2 eq) foram adicionadas. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, resfriada bruscamente com uma solução soln.
193 / 274 sat. aq. de NH4Cl e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B (reação Heck usando brometos E-7 ou E-8)
[00322] Uma mistura de brometo E-7 ou E-8 (1 eq), K2CO3 (1,2 eq), Pd(OAc)2 (0,03 eq) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,06 eq) em uma mistura de DMF (2,5 mL/mmol) e H2O (0,6 mL/mmol) foram lavados com Ar e éter butilvinílico (5 eq) foi adicionado gota a gota à TA. A mistura reacional foi aquecida a uma dada temperatura durante um certo tempo (ver Tabela ). Após o resfriamento até a TA, a solução aq. 1M de HCl (2 mL/mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 h à TA. Foi neutralizada com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 47 Reagente Reagente 4 Método T tR [min] dados de MS R MgBr ou E-5 Nome E-4, E-7 [°C] (método m/z éter de ou E-8 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ vinila 1-[1-Metil-3-(2- MeMgBr,
A trifluorometil- como uma E-5-1 E-4-1 80 0,91 (I) 298,22 benzilamino)-1H- soln. 3M em 3 pirazol-4-il]-etanona Et2O 1-[1-(Tetra-hidro- piran-2-il)-3-(2- B Éter E-5-2 trifluorometil- E-8-1 105 1,01 (I) 368,24 butilvinílico benzilamino)-1H- 18 pirazol-4-il]-etanona 1-[3-(2-Ciclopropil-
B benzilamino)-1-metil- Éter E-5-3 E-7-2 100 0,89 (I) 270,35 1H-pirazol-4-il]- butilvinílico 3 etanona 1-[3-(2-Ciclopropil-
B benzilamino)-1-(tetra- Éter E-5-4 E-8-2 100 1,00 (I) 340,24 hidro-piran-2-il)-1H- butilvinílico 2 pirazol-4-il]-etanona 1-{1-Metil-3-[(3-
B trifluorometil-piridin- Éter E-5-5 E-7-4 100 0,76 (I) 299,22 2-ilmetil)-amino]-1H- butilvinílico 18 pirazol-4-il}-etanona Síntese de intermediários da fórmula E-6 Método A
194 / 274
[00323] Uma suspensão de cetona E-5 ou E-10 (1 eq) e amina BB-7 (1,1 a 1,2 eq) em isopropóxido de titânio (IV) (3 a 5 eq) foi agitada à TA por 18 h. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e EtOH (1 a 2,5 mL/mmol), THF (1 mL/mmol) e NaBH4 (3 eq) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela ), resfriada bruscamente com água a 0°C e, quando necessário, filtrada sobre uma membrana de celite. Foi extraída com EtOAc e as fases org. combinadas lavadas com salmoura, foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B:
[00324] A uma mistura de cetona E-5 ou E-10 (1 eq) e amina BB-7 (1,1 a 1,2 eq) em THF (3 mL/mmol) foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (3 a 4,4 eq) e a soln. foi agitada à TA por 18 h. Foi resfriada a 0°C e MeOH (6 mL/mmol) e NaBH4 (1,3 a 2 eq) foram adicionados sequencialmente. Após agitação durante um determinado tempo à TA (ver Tabela ), foi resfriada bruscamente com água e uma soln. 1M de NaOH e extraída com EtOAc. Quando necessário, foi realizada uma filtração sobre uma membrana de celite. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou por LC-MS prep. usando o método 5 ou 8. Tabela 48 tR [min] dados de Reagente Reagente Método E-6 Nome (método MS m/z E-5 ou E-10 BB-7 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[1-metil-3- E-6-1 (2-trifluorometil- E-5-1 BB-7-1 1 0,89 (I) 490,28 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[1-(tetra-
A E-6-2 hidro-piran-2-il)-3-(2- E-5-2 BB-7-1 0,96 (I) 560,38 18 trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-amina
195 / 274 {1-[1-Ciclopropil-3-(2- trifluorometil-benzilamino)-
A E-6-3 1H-pirazol-4-il]-etil}-[1-(2- E-10-1 BB-7-1 0,98 (I) 516,39 1 fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il ]-amina {1-[1-Ciclopropil-3-(2- trifluorometil-benzilamino)-
A E-6-4 1H-pirazol-4-il]-etil}-[1-(2- E-10-1 BB-7-7 0,93 (I) 552,33 0,5 difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il ]-amina [1-(2-Difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-{1-[1-
A E-6-5 metil-3-(2-trifluorometil- E-5-1 BB-7-7 0,92 (I) 526,38 0,5 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina {1-[3-(2-Ciclopropil- benzilamino)-1-metil-1H-
B E-6-6 pirazol-4-il]-etil}-[1-(2- E-5-3 BB-7-1 0,91 (I) 462,36 1 fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-amina [1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[1-metil-3-
A E-6-7 (2-trifluorometil- E-5-1 BB-7-8 0,89 (I) 510,26 0,5 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina [1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[3-(2-
B E-6-8 ciclopropil-benzilamino)-1- E-5-3 BB-7-8 0,91 (I) 482,08 18 metil-1H-pirazol-4-il]-etil}- amina {1-[3-(2-Ciclopropil- benzilamino)-1-metil-1H-
B E-6-9 pirazol-4-il]-etil}-[1-(2- E-5-3 BB-7-7 0,92 (I) 498,15 0,5 difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-amina {1-[3-(2-Ciclopropil- benzilamino)-1-metil-1H-
B E-6-10 pirazol-4-il]-etil}-[1-(2- E-5-3 BB-7-9 0,92 (I) 488,37 0,5 ciclopropil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-amina (2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-{1-[1- B E-6-11 E-5-1 BB-7-2 0,86 (I) 503,33 metil-3-(2-trifluorometil- 2 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina [1-(2-Ciclopropil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-{1-[1-
B E-6-12 metil-3-(2-trifluorometil- E-5-1 BB-7-9 0,93 (I) 516,24 0,5 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina [1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[1-
A E-6-13 ciclopropil-3-(2- E-10-1 BB-7-8 0,93 (I) 536,22 0,5 trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-amina {1-[1-Ciclopropil-3-(2- ciclopropil-benzilamino)-1H-
B E-6-14 pirazol-4-il]-etil}-[1-(2- E-10-2 BB-7-1 0,95 (I) 488,34 3 fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il ]-amina
196 / 274 [1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[1-
B E-6-15 ciclopropil-3-(2-ciclopropil- E-10-2 BB-7-8 0,94 (I) 508,32 3 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina {1-[1-Ciclopropil-3-(2- trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-(2’- A E-6-16 E-10-1 BB-7-2 0,91 (I) 529,18 metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- 0,5 hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- il)amina (4’-Difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-{1-[1- A E-6-17 E-5-1 BB-7-10 0,88 (I) 539,26 metil-3-(2-trifluorometil- 1 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina [1-(2-Difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-{1-[1-
A E-6-18 (tetra-hidro-piran-2-il)-3-(2- E-5-2 BB-7-7 0,97 (I) 596,33 0,5 trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-amina [1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[1-(tetra-
A E-6-19 hidro-piran-2-il)-3-(2- E-5-2 BB-7-8 0,98 (I) 580,31 1 trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-amina (4’-Difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-{1-[1- A E-6-20 E-5-2 BB-7-10 0,98 (I) 609,09 (tetra-hidro-piran-2-il)-3-(2- 0,5 trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-amina Éster terc-butílico do ácido [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-(1-{1-metil-3- B E-6-21 E-5-5 BB-7-1 0,83 (I) 491,26 [(3-trifluorometil-piridin-2- 0,5 ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4- il}-etil)-amina (2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-(1-{1- B E-6-22 E-5-5 BB-7-2 0,77 (I) 504,26 metil-3-[(3-trifluorometil- 0,5 piridin-2-ilmetil)-amino]-1H- pirazol-4-il}-etil)-amina {1-[1-Ciclopropil-3-(2- trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-(4’- B E-6-23 E-10-1 BB-7-10 0,92 (I) 565,27 difluorometil-2’-metoxi- 1 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il) amina [1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[1-
B E-6-24 ciclopropil-3-(2- E-10-1 BB-7-11 0,93 (I) 580,20 1,5 trifluorometil-benzilamino)- 1H-pirazol-4-il]-etil}-amina
197 / 274 (2’-Metoxi-4’-trifluorometil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-{1-[1- A E-6-25 E-5-1 BB-7-12 0,93 (I) 557,32 metil-3-(2-trifluorometil- 1,5 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina {1-[3-(2-Ciclopropil- benzilamino)-1-metil-1H- pirazol-4-il]-etil}-(2’-metoxi- B E-6-26 E-5-3 BB-7-2 0,86 (I) 475,31 4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 1,5 2H-[1,3’]bipiridinil-4- il)amina {1-[3-(2-Ciclopropil- benzilamino)-1-metil-1H- pirazol-4-il]-etil}-(4’- B E-6-27 E-5-3 BB-7-10 0,91 (I) 511,31 difluorometil-2’-metoxi- 1,5 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)amina {1-[3-(2-Ciclopropil- benzilamino)-1-(tetra-hidro- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-
B E-6-28 etil}-(4’-difluorometil-2’- E-5-4 BB-7-10 0,98 (I) 581,38 1 metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4- il)amina [1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[3-(2-
B E-6-29 ciclopropil-benzilamino)-1- E-5-4 BB-7-8 0,98 (I) 552,36 1 (tetra-hidro-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il]-etil}-amina {1-[3-(2-Ciclopropil- benzilamino)-1-metil-1H- pirazol-4-il]-etil}-(2’-metoxi- A E-6-30 E-5-3 BB-7-12 0,91 (I) 529,14 4’-trifluorometil-3,4,5,6- 1 tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)amina (4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-{1-[1- A E-6-31 E-5-1 BB-7-13 0,87 (I) 523,21 metil-3-(2-trifluorometil- 0,5 benzilamino)-1H-pirazol-4- il]-etil}-amina (4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-{1-[3- A E-6-32 E-5-3 BB-7-13 0,87 (I) 495,26 (2-ciclopropil-benzilamino)- 0,5 1-metil-1H-pirazol-4-il]- etil}-amina {1-[1-Ciclopropil-3-(2- ciclopropil-benzilamino)-1H- pirazol-4-il]-etil}-(2’-metoxi- B E-6-33 E-10-2 BB-7-2 0,90 (I) 501,37 4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 0,5 2H-[1,3’]bipiridinil-4- il)amina {1-[1-Ciclopropil-3-(2- ciclopropil-benzilamino)-1H- pirazol-4-il]-etil}-(4’- B E-6-34 E-10-2 BB-7-10 0,95 (I) 537,38 difluorometil-2’-metoxi- 0,5 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il) amina
198 / 274 [1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-{1-[3-(2-
B E-6-35 ciclopropil-benzilamino)-1- E-5-3 BB-7-11 0,93 (I) 526,28 1 metil-1H-pirazol-4-il]-etil}- amina Síntese de intermediários da fórmula E-7 Método A
[00325] Uma soln. da amina BB-34 (1 eq) e aldeído ou cetona BB-12 (1,05 a 1,1 eq) em MeOH (2 a 4 mL/mmol) foi agitada durante 1 h à TA. NaBH4 (1,6 a 2 eq) foi adicionado em porções a 0°C e a mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um determinado tempo (ver Tabela 49). Foi resfriada bruscamente com H2O a 0°C e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando EtOAc/MeOH. Método B:
[00326] Uma soln. da amina BB-34 (1 eq), aldeído ou cetona BB-12 (1,1 eq) e AcOH (1,1 eq) em MeOH (1,5 mL/mmol) foi agitada durante 1 h à TA. Adicionou-se dióxido de dicloreto de molibdênio (VI) (0,05 eq) em MeOH (1,5 mL/mmol) à TA, seguido de fenilsilano (1,5 eq). A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um certo tempo (ver Tabela 49) e resfriada bruscamente com uma soln. sat. de NaHCO3. Foi extraída com DCM e as fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando EtOAc/MeOH. Tabela 49 Método tR [min] dados de Reagente Reagente E-7 Nome T [°C] (método MS m/z BB-34 BB-12 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ (4-Bromo-1H-pirazol-3-il)- A E-7-1 (2-trifluorometil-benzil)- BB-34-1 BB-12-4 0 0,91 (I) 320,02 amina 1,5 (4-Bromo-1-metil-1H- A E-7-2 pirazol-3-il)-(2-ciclopropil- BB-34-2 BB-12-5 TA 0,97 (I) 305,85 benzil)-amina 2,5 (4-Bromo-1H-pirazol-3-il)- A E-7-3 (2-ciclopropil-benzil)- BB-34-1 BB-12-5 TA 0,89 (I) 292,18 amina 1
199 / 274 (4-Bromo-1-metil-1H-
B pirazol-3-il)-(3- E-7-4 BB-34-2 BB-12-1 TA 0,87 (I) 335,08 trifluorometil-piridin-2- 18 ilmetil)-amina Síntese de intermediários da fórmula E-8
[00327] A uma suspensão ou solução do intermediário E-7 (1 eq) em DCM (2 a 4 mL/mmol) foram adicionados TsOH (0,1 eq) e 3,4-di-hidro-2H- pirano (1,3 eq). A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um certo tempo (ver Tabela 50) e resfriada bruscamente com uma soln. sat. aq. de NaHCO3. Foi extraída com o DCM, a fase org. foi lavada com uma solução sat. aq. de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 50 tR [min] dados de Reagente T [°C] E-8 Nome (método MS m/z E-7 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ [4-Bromo-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H-pirazol- 50 E-8-1 E-7-1 1,08 (I) 404,09 3-il]-(2-trifluorometil-benzil)-amina 20 [4-Bromo-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1H-pirazol- 45 E-8-2 E-7-3 1,06 (I) 376,17 3-il]-(2-ciclopropil-benzil)-amina 18 Síntese de intermediários da fórmula E-9
[00328] A uma soln. do intermediário protegido com THP E-5 (1 eq) em DCM (2 mL/mmol) foi adicionada gota a gota TFA (1,5 mL/mmol). A soln. foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 51), resfriada bruscamente a 0°C com soln. aq. 1 M de NaOH até pH 10-11 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 51 tR [min] dados de Reagente T [°C] E-9 Nome (método MS m/z E-5 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 1-[3-(2-Trifluorometil-
TA E-9-1 benzilamino)-1H-pirazol-4-il]- E-5-2 0,82 (I) 284,16 1 etanona 1-[3-(2-Ciclopropil-benzilamino)- TA E-9-2 E-5-4 0,82 (I) 256,33 1H-pirazol-4-il]-etanona 72 Síntese de intermediários da fórmula E-10
200 / 274
[00329] Uma mistura de intermediários E-9 (1 eq), espécies de boro BB-10 (2 eq), Na2CO3 (2 eq), 2,2’-bipiridil (1 eq) e Cu(OAc)2 (1 eq) em tolueno (10 a 12 mL/ mmol) foi lavado com N2 e aquecida a uma determinada temperatura durante um determinado tempo (ver Tabela 52). Foi particionada entre EtOAc ou DCM e uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 52 tR [min] dados de Reagente Reagente T [°C] E-10 Nome (método MS m/z E-9 BB-10 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 1-[1-Ciclopropil-3-(2- Ácido 70 E-10-1 trifluorometil-benzilamino)-1H- E-9-1 ciclopropilborô 0,97 (I) 324,22 2,5 pirazol-4-il]-etanona nico 1-[1-Ciclopropil-3-(2-ciclopropil- Ácido 80 E-10-2 benzilamino)-1H-pirazol-4-il]- E-9-2 ciclopropilborô 0,95 (I) 296,33 2 etanona nico Síntese de compostos de fórmula Ia Método A1 (alquilação de A-3 ou E-3: NaH/THF)
[00330] A uma soln. do intermediário A-3 ou E-3 (1 eq) em uma mistura de THF anh. THF (3 a 7,3 mL/mmol) e DMF anh. DMF (0 a 0,7 mL / mmol) foi adicionado NaH (1,5 a 10 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) a 0°C. A suspensão foi agitada por 10 min e o haleto BB-9 (1,1 a 1,5 eq) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um certo tempo, sob possível irradiação por micro-ondas (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, foi adicionada uma quantidade extra de NaH (0,5 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) e/ou haleto BB-9 (0,5 eq). A mistura foi resfriada bruscamente com água ou uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou por LC-MS prep. usando o método 1, 2 ou 5. Método A2 (alquilação de A-3 ou E-3 usando NaH/ HF seguido de saponificação)
201 / 274
[00331] Semelhante ao método A1, exceto que a mistura reacional foi resfriada bruscamente com soln. aq. 2M de NaOH e agitada à TA antes da extração com EtOAc. Método B (Mitsunobu com A-3 ou E-3)
[00332] A uma ou suspensão do intermediário A-3 ou E-3 (1 eq) e álcool BB-9 (1,1 a 6 eq) em tolueno (3,4 a 24 mL/mmol) foi adicionada uma soln 1M. de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em tolueno (1,1 a 2 eq) sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a uma dada temperatura e agitada durante um certo tempo (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, quantidades extras de uma soln. 1M de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em tolueno (0,2 eq) foram adicionadas sequencialmente sob argônio. Foi resfriada bruscamente com água ou uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc ou DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH. Quando necessária, uma purificação adicional por LC-MS prep. usando métodos 2, 3, 4 ou 5 foi realizada. Método C (Ciclização de B-3)
[00333] A uma suspensão do intermediário B-3 (1 eq) em MeCN (5,1 a 11,2 mL/mmol) foi adicionado DSC (5 a 7 eq) e a mistura reacional foi agitada a uma determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela ). O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Método D (Alquilação de A-3: K2CO3/DMF)
[00334] A uma soln. agitada do intermediário A-3 (1 eq) em DMF (3,9 a 4,7 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 (1,5 a 3 eq) seguido pelo haleto apropriado BB-9 (1,3 a 1,5 eq). A mistura reacional foi agitada a uma dada
202 / 274 temperatura durante um certo tempo (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, quantidades extras de haleto BB-9 (1 eq) foram adicionadas à TA. Foi particionada entre EtOAc e H2O. A fase org. foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc e/ou DCM/MeOH. Método E (Ciclização de E-6)
[00335] A uma suspensão de diamina E-6 (1 eq) em MeCN (ou DCM, respectivamente) (8 a 12,7 mL/mmol) foi adicionado DSC (ou CDT, respectivamente) (1,2 a 1,3 eq) e opcionalmente Et3N (3 eq) à TA. A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um certo tempo (ver Tabela ) e particionada entre EtOAc ou DCM e uma soln. 1M de NaOH ou uma soln. sat. de NaHCO3. A fase org. foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou por LC-MS prep. usando o método 4, 5, 8 ou 10. Tabela 53 Reagente Método tR [min] dados de A-3, B-3, Reagente Ia Nome T [°C] (método MS m/z E-3 ou E- BB-9 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 6 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-1-(2- A1 Ia- trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra- A-3-1A BB-9-1 TA 1,30 (I) 618,26 1A hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 66 (Exemplo 1) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2-(2- A1 Ia- trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetra- A-3-1B BB-9-1 TA 1,29 (I) 618,28 1B hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 2 (Exemplo 195) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2-(2- A1 Ia-2 trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetra- A-3-2 BB-9-1 TA 1,31 (I) 618,38 hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona 24 (Exemplo 5) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-metil-4-(3-trifluorometil- A1 Ia-3 pirazin-2-ilmethil)2,4,6,7-tetra-hidro- A-3-3 BB-9-2 TA 1,00 (II) 504,17 pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 18 (Exemplo 11) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-metil-4-(4-trifluorometil-piridin- B Ia-4 3-ilmethil)2,4,6,7-tetra-hidro- A-3-3 BB-9-3 110 1,04 (II) 503,19 pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 3 (Exemplo 12)
203 / 274 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-3-(2-trifluorometil-benzil)-7-(2- A1 Ia-5 trimetilsilanil-etoximetil)-1,3,6,7-tetra- A-3-4 BB-9-1 TA 1,12 (II) 618,17 hidro-purin-2-ona 18 (Exemplo 13) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin- B Ia-6 2-ilmethil)2,4,6,7-tetra-hidro- A-3-3 BB-9-4 110 1,01 (II) 503,16 pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona 18 (Exemplo 15) 7-(2-Ciclopropoxi-benzil)-5-[1-(2- A1 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2- Ia-7 A-3-5 BB-9-5 TA 1,06 (II) 490,15 metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 21) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin- C Ia-8 2-ilmethil)2,4,5,7-tetra-hidro- B-3-1 - 80 1,00 (II) 503,09 pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona 2 (Exemplo 22) 7-(6-Cloro-3-trifluorometil-piridin-2- ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- C Ia-9 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra- B-3-2 - 80 1,05 (II) 537,07 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2 (Exemplo 35) 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- A1 Ia-10 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- A-3-6 BB-9-1 TA 0,91 (II) 488,09 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (Exemplo 55) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(2-fluoro-6-trifluorometil- C Ia-11 benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- B-3-3 - 80 1,06 (II) 520,07 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 72 (Exemplo 61) 3-Benzil-6-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)-
D piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil- Ia-12 A-3-7 BB-9-1 45 e 80 1,10 (II) 579,16 benzil)-3,4,6,7-tetra-hidro- 18 e 5 [1,2,3]triazol[4,5 -d]pirimidin-5-ona 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
B 4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil- Ia-13 A-3-8 BB-9-6 110 1,12 (II) 503,15 benzil)-6,7-di-hidro-4H-oxazol[5,4- 0,25 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 89) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
B 4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil- Ia-14 A-3-9 BB-9-6 110 1,12 (II) 519,04 benzil)-6,7-di-hidro-4H-tiazol[5,4- 0,5 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 90) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin- B Ia-15 2-ilmethil)2,4,6,7-tetra-hidro- A-3-10 BB-9-4 110 1,17 (I) 504,17 [1,2,3]triazol[4,5- d]pirimidin-5-ona 2 (Exemplo 128) 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- A1 hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2-metil- micro- Ia-16 7-(3-trifluorometil-piridina-2-ilmetil)- A-3-11 BB-9-7 ondas 1,01 (I) 516,14 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 100 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 138) 0,75 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2-metil- B Ia-17 4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- A-3-12 BB-9-6 110 1,17 (I) 516,02 hidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5- 1 ona(Exemplo 145)
204 / 274 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2-metil- B Ia-18 4-(3-trifluorometil-piridina-2-ilmetil)- A-3-12 BB-9-4 110 1,07 (I) 517,11 2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 146) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- D 4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2- 140 Ia-19 ilmetil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- A-3-2 BB-9-7 4 1,26 (I) 619,39 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- micro- d]pirimidin-6-ona ondas 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2- A1 trifluorometil-benzil)-2-(2- Ia-20 A-3-13 BB-9-1 TA 1,27 (I) 631,22 trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetra- 18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 196) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2- A1 Ia-21 ilmetil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- A-3-1B BB-9-7 TA 1,24 (I) 619,25 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 199) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- A1 4-il]-2,7-dimetil-4-(2-trifluorometil- Ia-22 E-3-1 BB-9-1 TA 1,22 (I) 516,07 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 3 d]pirimidin-5-ona 7-(2-Bromo-6-trifluorometil-benzil)-5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A1 Ia-23 il]-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- A-3-2 BB-9-8 TA 1,35 (I) 696,27 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2- A1 trifluorometil-benzil)-1-(2- Ia-24 A-3-14 BB-9-1 TA 1,25 (I) 631,40 trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra- 18 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Exemplo 216) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4-metil- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- A1 Ia-25 trifluorometil-benzil)2,4,5,7-tetra- A-3-15 BB-9-1 TA 1,20 (I) 516,26 hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona 24 (Exemplo 217) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
E 4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil- Ia-26 E-6-1 - 40 1,21 (I) 516,22 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 3,5 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4- A1 il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ia-27 A-3-16 BB-9-1 TA 1,22 (I) 516,17 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 5 d]pirimidin-6-ona 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- B Ia-28 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- A-3-5 BB-9-9 110 1,19 (I) 474,23 d]pirimidin-6-ona 1 (Exemplo 228) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2- A1 ilmetil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- Ia-29 A-3-1A BB-9-7 TA 1,24 (I) 619,22 1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 48 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 230)
205 / 274 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- A1 4-il]-7-(2-isopropil-benzil)-2-metil- Ia-30 A-3-5 BB-9-10 TA 1,22 (I) 476,21 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 231) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- A1 4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometoxi- Ia-31 A-3-5 BB-9-11 TA 1,20 (I) 518,19 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 232) 7-(2-Cloro-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- A1 Ia-32 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- A-3-5 BB-9-12 TA 1,17 (I) 468,13 d]pirimidin-6-ona 18 (Exemplo 233) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil- A1 pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- Ia-33 A-3-17 BB-9-1 TA 1,15 (I) 502,16 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 7-(2,4-Difluoro-6-isopropoxi-benzil)-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- B Ia-34 il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- A-3-5 BB-9-13 110 1,18 (I) 528,23 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2 (Exemplo 236) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil- A1 benzil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- Ia-35 E-3-2 BB-9-1 TA 1,31 (I) 632,19 1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 237) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-metil-7-(2-metil-4- B Ia-36 trifluorometil-tiazol-5-ilmetil)-2,4,5,7- A-3-5 BB-9-14 110 1,16 (I) 523,16 tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- 18 ona (Exemplo 240) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- A1 3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil- Ia-37 A-3-18 BB-9-1 TA 1,17 (I) 502,18 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
B 4-il]-2-metil-7-[1-(2-trifluorometil- Ia-38 A-3-5 BB-9-15 110 1,21 (I) 516,21 fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- 1 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- A2 4-il]-7-(2-hidroxi-benzil)-2-metil- Ia-39 A-3-5 BB-9-16 TA 1,15 (I) 449,95 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 5 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(4-isopropil-pirimidin-5- B Ia-40 ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- A-3-5 BB-9-17 110 1,19 (I) 478,22 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5,5 (Exemplo 249) 7-(2-Etoxi-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- B Ia-41 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- A-3-5 BB-9-18 110 1,16 (I) 478,19 d]pirimidin-6-ona 1 (Exemplo 252) 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- B Ia-42 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- A-3-3 BB-9-9 110 1,20 (I) 474,20 d]pirimidin-5-ona 1 (Exemplo 259)
206 / 274 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- A1 4-il]-4-(2-isopropil-benzil)-2-metil- Ia-43 A-3-3 BB-9-10 TA 1,22 (I) 476,20 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 260) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
B 4-il]-2-metil-4-[1-(2-trifluorometil- Ia-44 A-3-3 BB-9-15 110 1,18 (I) 516,21 fenil)-etil]-2,4,6,7-tetra-hidro- 2 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azetidin-
B 3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil- Ia-45 A-3-19 BB-9-6 100 474,01 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 264) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(4-isopropoxi-piridazin-3- B Ia-46 ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- A-3-5 BB-9-19 100 0,89 (I) 494,21 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (Exemplo 267) 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2-
B (tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra- Ia-47 E-3-3 BB-9-9 110 1,22 (I) 558,34 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 3,5 (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 268) 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi- 4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-
B [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2-(tetra- Ia-48 E-3-4 BB-9-9 110 1,14 (I) 571,34 hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra-hidro- 18 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 269) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
E 4-il]-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-
TA 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ia-51 E-6-2 - 1,5 1,25 (I) 586,40 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (mistura de diastereoisômeros) 0,25 (Exemplo 313) 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-
B 2-(tetra-hidro-piran-2-il)-4-(2- Ia-53 E-3-4 BB-9-6 110 1,14 (I) 599,35 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- 18 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (mistura de diastereoisômeros) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)- A1 4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- Ia-54 E-3-3 BB-9-1 TA 1,21 (I) 586,35 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 18 (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 294) 2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-
E fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- Ia-55 E-6-3 - TA 1,24 (I) 542,28 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 72 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2-Ciclopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-
E fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7- Ia-56 E-6-4 - TA 1,24 (I) 578,15 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 5 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-
E piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2- Ia-57 E-6-5 - TA 1,22 (I) 552,30 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona
207 / 274 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-
E 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- Ia-58 E-6-6 - TA 1,22 (I) 488,34 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 20 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-
E 4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil- Ia-59 E-6-7 - TA 1,23 (I) 536,23 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 20 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-
E 4-il]-7-(2-ciclopropil-benzil)-2,4- Ia-60 E-6-8 - TA 1,20 (I) 508,32 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 5 d]pirimidin-6-ona 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-
E difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin- Ia-61 E-6-9 - TA 1,18 (I) 524,31 4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 4 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-
E ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4- Ia-62 E-6-10 - TA 1,22 (I) 514,05 il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 3 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin- 4-il]-7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)- A1 Ia-63 4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- E-3-5 BB-9-1 TA 1,25 (I) 606,32 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 18 (mistura de diastereoisômeros) 6-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetra-hidro- A1 piran-2-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)- Ia-64 E-3-6 BB-9-1 TA 1,24 (I) 622,34 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (mistura de diastereoisômeros) 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- E Ia-65 dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)- E-6-11 - TA 1,13 (I) 529,13 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-
E piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2- Ia-66 E-6-12 - TA 1,22 (I) 542,33 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 2 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-
E 4-il]-2-ciclopropil-4-metil-7-(2- Ia-67 E-6-13 - TA 1,26 (I) 562,05 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-
E 5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- Ia-68 E-6-14 - TA 1,23 (I) 514,16 4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- 18 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-
E 4-il]-2-ciclopropil-7-(2-ciclopropil- Ia-69 E-6-15 - TA 1,24 (I) 534,32 benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- 18 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’-metil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- E Ia-70 4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil- E-6-16 - TA 1,16 (I) 555,35 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona
208 / 274 5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)- E Ia-71 2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)- E-6-17 - TA 1,21 (I) 565,26 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 16 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetra-hidro-
E piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ia-72 E-6-18 - TA 1,25 (I) 622,35 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 341) 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin- 4-il]-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-
E 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ia-73 E-6-19 - TA 1,27 (I) 606,26 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 72 (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 342) 5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4- metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-7-(2- E Ia-74 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- E-6-20 - TA 1,26 (I) 635,34 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 72 (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 343) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
E 4-il]-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil- Ia-75 E-6-21 - TA 1,12 (I) 517,27 piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 18 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- E Ia-76 dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2- E-6-22 - TA 1,01 (I) 530,12 ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 2-Ciclopropil-5-(4’-difluorometil-2’- metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- E Ia-77 [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2- E-6-23 - TA 1,23 (I) 591,28 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-
E piperidin-4-il]-2-ciclopropil-4-metil-7- Ia-78 E-6-24 - TA 1,26 (I) 606,19 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-(2’-Metoxi-4’-trifluorometil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)- E Ia-79 2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)- E-6-25 - TA 1,24 (I) 583,25 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi- 4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- E Ia-80 [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil- E-6-26 - TA 1,11 (I) 501,29 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’- difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- E Ia-81 hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- E-6-27 - TA 1,19 (I) 537,25 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 72 d]pirimidin-6-ona
209 / 274 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’- difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- E Ia-82 2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,5,7-tetra- E-6-28 - TA 1,24 (I) 607,35 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 364) 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(2-ciclopropil-benzil)-4-metil-2-
E (tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,5,7-tetra- Ia-83 E-6-29 - TA 1,25 (I) 578,16 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (mistura de diastereoisômeros) (Exemplo 365) 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi- 4’-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro- E Ia-84 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil- E-6-30 - TA 1,23 (I) 555,33 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- E Ia-85 dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)- E-6-31 - TA 1,19 (I) 549,26 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2- E Ia-86 ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7- E-6-32 - TA 1,19 (I) 521,29 tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- 18 ona 2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)- 5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- E Ia-87 hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- E-6-33 - TA 1,15 (I) 527,37 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)- 5-(4’-difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6- E Ia-88 tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4- E-6-34 - TA 1,22 (I) 563,37 metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-
E piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil-benzil)- Ia-89 E-6-35 - TA 1,22 (I) 552,28 2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,5 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Síntese de compostos de fórmula Ib e Ic Método A (clivagem SEM completa) Etapa A (tratamento com TFA):
[00336] A uma soln. do intermediário protegido com SEM Ia (1 eq) em DCM (2 a 4 mL/mmol) foi adicionada gota a gota TFA (4 a 6 mL/mmol). A soln. foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 59), resfriada bruscamente a 0°C com soln. aq. 1 M ou 32% de NaOH até pH 7-8 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo.
210 / 274 Etapa B (tratamento adicional):
[00337] O produto bruto foi dissolvido em THF (5 a 10 mL/mmol) e tratado com etilenodiamina (3 eq) durante 30 minutos a 1 h a 60°C. A mistura reacional foi particionada entre DCM e água e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B (clivagem SEM parcial com O-alquilação) Etapa A (tratamento com TFA):
[00338] A uma soln. do intermediário protegido com SEM Ia (1 eq) em DCM (2 mL/mmol) foi adicionada gota a gota TFA (4 mL/mmol). A soln. foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 59), resfriada bruscamente a 0°C com soln. aq. 32% de NaOH até pH 7-8 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Etapa B (tratamento com álcool):
[00339] O produto bruto foi dissolvido em EtOH ou MeOH (5 mL/mmol) e tratado com uma soln. 4M de HCl em dioxano (5 mL/mmol) durante 30 min a 70°C. A mistura reacional foi basificada com aq. soln. 1M de NaOH até pH 8-9 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método C (clivagem de Bn)
[00340] A uma soln. do intermediário protegido com Bn Ia (1 eq) em EtOH (9,8 mL/mmol) foi adicionada formato de amônio (4 eq). O balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio. Foi adicionado 10% de Pd/C umedecido com ~ 50% de água (0,1 eq) e o balão foi esvaziado e reabastecido com hidrogênio. A mistura reacional foi hidrogenada sob pressão atmosférica a uma dada temperatura durante um determinado tempo (ver Tabela 59). Quando necessário para atingir o término da reação, foram
211 / 274 adicionadas quantidades extras de formato de amônio (4 eq) e/ou 10% de Pd/C umedecido com ~ 50% de água (0,1 eq). A mistura reacional foi filtrada sobre uma membrana de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método D (clivagem THP)
[00341] A uma soln. do intermediário protegido com THP Ia (1 eq) em DCM (4 a 5 mL/mmol) foi adicionada gota a gota TFA (2 a 4 mL/mmol). A soln. foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 59), resfriada bruscamente a 0°C com soln. aq. 1 M de NaOH até pH 10-11 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou por LC-MS prep. usando o método 2, 5 ou 11. Tabela 54 Método tR [min] dados de Reagente T [°C] Ib ou Ic Nome (método MS m/z Ia tempo LC/MS) [M+H]+ [h] 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona Ia-1A A ou Ib-1 ou TA 1,15 (I) 488,22 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Ia-1B 2 il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- tetrahidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Exemplo 2) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
A il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ib-2 Ia-2 TA 1,14 (I) 488,24 tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2,5 (Exemplo 6) 2-Etoximetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- B (EtOH) piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ic-1 Ia-2 TA 1,08 (II) 546,02 2,4,5,7-tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 1 6-ona (Exemplo 7) 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- A (apenas il]-3-(2-trifluorometil-benzil)-1,3,6,9- etapa A) Ib-3 Ia-5 0,91 (II) 488,11 tetrahidro-purin-2-ona RT (Exemplo 14) 4,5 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-3,4,6,7- tetrahidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5- ona
C ou Ib-4 Ia-12 60 1,02 (II) 489,10 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- 48 il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- tetrahidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5- ona (Exemplo 76)
212 / 274 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
A il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- Ib-5 Ia-19 TA 1,04 (I) 489,22 2,4,5,7-tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 0,7 6-ona (Exemplo 193) 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2- A Ib-6 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro- Ia-20 TA 1,03 (I) 501,24 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 1 197) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
A il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- Ib-7 Ia-21 TA 1,04 (I) 489,22 2,4,6,7-tetrahidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 2 5-ona (Exemplo 204) 7-(2-Bromo-6-trifluorometil-benzil)-5-[1-
A (2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- Ib-8 Ia-23 TA 1,16 (I) 566,11 2,4,5,7-tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 0,5 6-ona (Exemplo 211) 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2- A Ib-9 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetrahidro- Ia-24 TA 1,03 (I) 501,22 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Exemplo 2 218) 2-Metoximetil-5-(2’-metoxi-4’-metil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- Ic-92 il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ia-20 TA 544,80 tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 1 (Exemplo 227) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
A il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-10 Ia-35 TA 1,16 (I) 502,18 2,4,6,7-tetrahidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 1 5-ona 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’-
D metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- Ib-11 Ia-48 TA 1,02 (I) 487,25 [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7- 20 tetrahidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6- D Ib-12 metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7- Ia-47 TA 1,13 (I) 474,29 tetrahidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 20 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
D il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-13 Ia-51 TA 1,14 (I) 502,33 2,4,5,7-tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 20 6-ona 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetrahidro-
D 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2- Ib-14 Ia-53 TA 1,03 (I) 515,31 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetrahidro- 2 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 6-[1-(2-Chloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-
D il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-15 Ia-63 TA 1,17 (I) 522,19 2,4,6,7-tetrahidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 1,5 5-ona 6-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-
D piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil- Ib-16 Ia-64 TA 1,16 (I) 538,21 benzil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazol[4,3- 1,5 d]pirimidin-5-ona 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-
D piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil- Ib-17 Ia-72 TA 1,15 (I) 538,19 benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona
213 / 274 5-[1-(2-Chloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-
D il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-18 Ia-73 TA 1,16 (I) 522,17 2,4,5,7-tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 18 6-ona 5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-
D tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4- Ib-19 Ia-74 TA 1,14 (I) 551,23 metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- 18 tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-
D difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro- Ib-20 Ia-82 TA 1,12 (I) 523,30 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7- 3 tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Chloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-
D il]-7-(2-ciclopropil-benzil)-4-metil- Ib-21 Ia-83 TA 1,15 (I) 494,22 2,4,5,7-tetrahidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6 6-ona Síntese de compostos de fórmula Ic, Id e Ie Método A (metilação usando carbonato de prata)
[00342] A uma suspensão do intermediário Ib (1 eq) e carbonato de prata (1,2 eq) em tolueno (6 mL/mmol) foi adicionado MeI (5 eq) e a mistura reacional foi agitada a 85°C por um determinado tempo (ver Tabela ). Foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH. Quando necessária, uma purificação adicional por LC-MS prep. usando métodos 1, 3 ou 4 foi realizada. Método B (alquilação usando NaH e haleto ou aziridina)
[00343] Método B1: Uma soln. ou suspensão do intermediário Ib (1 eq) em THF anh. THF (6 a 10 mL/mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma suspensão de NaH (2,2 a 4 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) em THF anh. THF (4 a 6 mL/mmol).
[00344] Método B2: Adicionou-se NaH (4 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) em porções a 0°C a uma soln. ou suspensão do intermediário Ib (1 eq) em THF (10 a 13 mL/mmol).
[00345] Procedimento comum a seguir: A suspensão foi agitada durante 10 a 30 min à TA, resfriada a 0°C e foi adicionado haleto ou aziridina BB-10 (1,2 a 3 eq). A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um certo tempo (ver Tabela ). Quando necessário para alcançar a conclusão da reação, quantidades extras de NaH (1 a 2 eq) e/ou haleto ou
214 / 274 aziridina BB-10 (1 eq) foram adicionadas. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com H2O a 0°C e extraída com EtOAc ou DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc e/ou DCM/MeOH. Método C (alquilação usando condições de Mitsunobu)
[00346] A uma ou suspensão do intermediário Ib (1 eq) e álcool BB-10 (1,5 a 2 eq) em tolueno (6 a 12 mL/mmol) foi adicionada uma soln 1M. de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em tolueno (2 eq) sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a uma dada temperatura e agitada durante um certo tempo (ver Tabela ). Foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc ou DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH. Quando necessária, uma purificação adicional por LC-MS prep. usando métodos 2, 4, 5, 8 ou 10 foi realizada. Método D (metilação usando DBU)
[00347] A uma soln. do intermediário Ib (1 eq) e DBU (1,2 eq) em DMF anh. (4 mL/mmol) foi adicionado MeI (1,3 eq). A mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela ) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC-MS prep. usando métodos 2, 4 e/ou 5. Método E (alquilação usando K2CO3 e haleto ou epóxido)
[00348] Uma mistura do composto Ib (1 eq), K2CO3 (1,5 a 5 eq) e epóxido ou haleto BB-10 (2 a 5 eq) em DMF (5 a 8,5 mL/mmol) foi aquecida a uma determinada temperatura e agitada por um período tempo determinado (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, foi adicionada uma quantidade extra de epóxido ou haleto BB-10 (1 eq) e a mistura reacional foi adicionalmente agitada por 2 h a 120°C. Foi
215 / 274 particionada entre EtOAc e H2O e a fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método F (adição 1,4-nucleofílica usando K2CO3)
[00349] Uma mistura do composto Ib (1 eq), reagente carbonila não -saturado BB-10 (2 eq), K2CO3 (1,5 eq) e TEA (3 eq) em THF (10 mL/mmol) foi aquecida a 60°C e agitada por um determinado tempo (ver Tabela ).Foi particionada entre DCM e H2O e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método G (adição 1,4-nucleofílica usando CsF)
[00350] A uma soln. do composto Ib (1 eq) em DMF (10 mL/mmol) foram adicionados nitroalqueno BB-10 (1 eq) e CsF (1,2 eq) a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 30 min a 0°C e à TA por um determinado tempo (ver Tabela ). Adições consecutivas de BB-10 (1 eq) e CsF (1 eq) a 0°C foram necessárias para permitir que a reação prosseguisse. Foi particionada entre EtOAc e H2O e a fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O bruto foi purificado por LC-MS prep. usando o método 4. Método H (alcoxicarbonilação/alquilcarbamilação)
[00351] Uma soln. do composto Ib (1 eq) e TEA (3 eq) em DCM (8,1 mL/mmol) foi resfriada a 0°C e cloroformato ou isocianato BB-10 (2 eq) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi deixada atingir lentamente a TA e agitada por um determinado tempo (ver Tabela ). Foi diluída com DCM e lavada com uma solução sat. aq. de NaHCO3 e com salmoura. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método I (formação de ureia)
[00352] Uma soln. do composto Ib (1 eq) e TEA (3 eq) em THF (10
216 / 274 mL/mmol) foi tratada com CDI (1,2 eq) e a mistura reacional foi agitada à TA por 15 min. Adicionou-se amina BB-10 (3 a 5 eq) à TA e a mistura foi agitada a uma determinada temperatura durante um determinado tempo (ver Tabela ). A mistura reacional foi particionada entre DCM e meio soln. sat. aq. de NaHCO3 e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método J1 (reação Chan-Lam 1)
[00353] Uma mistura de composto Ib (1 eq), espécies de boro BB-10 (2 eq), Na2CO3 (2 eq), 2,2’-bipiridil (1 eq) e Cu(OAc)2 (1 eq) em tolueno (10 a 12 mL/ mmol) foi lavado com N2 e aquecida a uma determinada temperatura durante um determinado tempo (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação foi adicionada uma quantidade extra de espécies de boro BB-10 (2 eq). Foi particionada entre EtOAc ou DCM e uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH e/ou por HPLC prep. usando o método 3 ou 5. Método J2 (reação Chan-Lam 2)
[00354] Uma suspensão de 2,2’-bipiridil (1 eq) e Cu(OAc)2 (1 eq) em trifluorobenzeno (3 mL/mmol) foi aquecida a 70°C e agitada por 30 min. Foi adicionada à TA a uma mistura do composto Ib (1 eq), espécies de boro BB- 10 (2 eq) e Na2CO3 (2 eq) em trifluorometilbenzeno (1,5 mL/mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante um certo tempo (ver Tabela ). Foi diluída com EtOAc e lavada com um soln a 10%. de ácido cítrico. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por LC-MS prep. usando o método 4. Método K (alquilação usando Cs2CO3 e tosilato)
[00355] Uma mistura do composto Ib (1 eq), tosilato BB-10 (1,05 a 1,5 eq) e Cs2CO3 (2 a 2,3 eq) em DMA (5 a 7 mL/mmol) foi aquecida a uma
217 / 274 determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela ). Foi particionada entre EtOAc e água e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc e/ou por LC-MS prep. usando o método 4 ou 5. Tabela 60 Método tR [min] dados de Ic/Id/I Reagente Reagente Nome T [°C] (método MS m/z e Ib BB-10 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- Ic-2 trifluorometil-benzil)2,4,6,7- 1,08 (II) 502,27 tetra-hidro-pirazol[4,3-
A d]pirimidin-5-ona (Exemplo 3) Ib-1 MeI 85 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- 0,25 piperidin-4-il]-1-metil-4-(2- Id-1 trifluorometil-benzil)-1,4,6,7- 1,07 (II) 502,70 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 4) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- B1 Ic-3 trifluorometil-benzil)2,4,5,7- Ib-2 MeI TA 1,22 (I) 502,16 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 8) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-[2H3]metil-7-(2- C Ic-4 trifluorometil-benzil)2,4,5,7- Ib-2 CD3OD 110 1,20 (I) 505,27 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 9) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-1-metil-7-(2- A Ie-1 trifluorometil-benzil)-1,4,5,7- Ib-2 MeI 85 1,11 (II) 502,10 tetra-hidro-pirazol[3,4- 3 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 10) 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-3-(2- D Id-2 trifluorometil-benzil)-1,3,6,7- Ib-3 MeI TA 0,99 (II) 502,11 tetra-hidro-purin-6-ona (Exemplo 18 16) Éster metílico do ácido 5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- B1 il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Éster metílico do Ic-5 Ib-2 TA 1,05 (II) 560,09 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- ácido bromoacético 1,5 pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- acético (Exemplo 17) Éster metílico do ácido 6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-5-oxo-4-(2-trifluorometil- Ic-6 1,04 (II) 560,19 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-2-il]- B1 acético (Exemplo 18) Éster metílico do Ib-1 TA Éster metílico do ácido 6-[1-(2- ácido bromoacético 4 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-5-oxo-4-(2-trifluorometil- Id-3 1,04 (II) 560,19 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-1-il]- acético (Exemplo 19)
218 / 274 [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- B1 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Bromo Ic-8 Ib-2 TA 1,04 (II) 527,12 tetra-hidro-pirazol[3,4- acetonitrila 0,25 d]pirimidin-2-il]-acetonitrila (Exemplo 24) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-2-
E metil-propil)-7-(2-trifluorometil- Ic-9 Ib-2 2,2-Dimetiloxirano 100 1,18 (I) 560,16 benzil)2,4,5,7-tetra-hidro- 18 pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 25) 2- Éster metílico do ácido 5-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Ic-10 1,10 (II) 588,08 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2- Éster metílico do B1 metil-propiônico (Exemplo 27) Ib-2 ácido 2-bromo-2- 60 Éster metílico do ácido 3-5-[1-(2- metilpropanoico 18 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Ic-11 1,09 (II) 588,12 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2- metil-propiônico (Exemplo 31) 2-(2,2-dietoxi-etil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- B1 Dietilacetal de Ic-12 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 70 1,11 (II) 604,06 bromo acetaldeído 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 192 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 28) 2-(2,3-Di-hidroxi-propil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- E Ic-13 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 Oxiran-2-ilmetanol 100 0,95 (II) 561,98 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 40) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-((R)-2-hidroxi-
E 3-metoxi-propil)-7-(2- Ic-14 Ib-2 100 1,02 (II) 576,10 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- 5 tetrahidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 41) Éster metílico do ácido 2-Cloro- 3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- Éster metílico do F Ic-15 trifluorometil-benzil)-4,5,6 7- Ib-2 ácido 2-cloro 60 1,09 (II) 608,01 tetra-hidro-pirazol[3,4- acrílico 24 d]pirimidin-2-il]-propiônico (Exemplo 42) 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-
E trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ic-16 Ib-2 100 1,07 (II) 555,12 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-2-il]-2-metil- propionitrila (Exemplo 43) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-((S)-2-hidroxi-3- (R)-2- E metoxi-propil)-7-(2- Ic-17 Ib-2 (metoximetil)oxira 100 1,02 (II) 576,11 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- no 4 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 46)
219 / 274 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- 2- B1 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ic-18 Ib-2 Bromopropionamid TA 1,01 (II) 559,19 tetra-hidro-pirazol[3,4- a 2 d]pirimidin-2-il]-propionamida (Exemplo 75) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-oxetan-3-il-7-(2- C Ic-19 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ib-2 Oxetan-3-ol 110 1,08 (II) 544,18 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 77) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- B2 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ic-20 Ib-4 MeI TA 1,10 (II) 503,15 tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5- 2 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 81) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(2-nitro-
G ciclohexil)-7-(2-trifluorometil- 1-Nitro-1-ciclo- Ic-21 Ib-2 TA 1,12 (II) 615,13 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- hexeno 72 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 82) Éster terc-butílico do ácido {2,2,2-Trifluoro-1-[5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
E il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Ic-22 Ib-2 BB-10-1 80 1,14 (II) 699,20 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- 24 pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-1- metil-etil}-carbâmico (Exemplo 83) 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- B2 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- 2-Bromo-2- Ic-23 Ib-2 TA 1,04 (II) 573,09 tetra-hidro-pirazol[3,4- metilpropionamida 168 d]pirimidin-2-il]-isobutiramida (Exemplo 84) Éster terc-butílico do ácido 3-[5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- Éster terc-butílico piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- C do ácido 3- Ic-24 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 110 1,12 (II) 643,17 hidroxiazetidina-1- tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 carboxílico d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 91) Éster terc-butílico do ácido 3-[5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- Éster terc-butílico piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- C do ácido 3-hidroxi- Ic-25 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 110 1,13 (II) 657,20 pirrolidina-1- tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 carboxílico d]pirimidin-2-il]-pirrolidina-1- carboxílico (Exemplo 93) Éster terc-butílico do ácido 2-[5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- Éster terc-butílico piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- do ácido 2- C Ic-26 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 hidroximetil- 110 1,13 (II) 657,18 tetra-hidro-pirazol[3,4- azetidina-1- 0,5 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina- carboxílico 1-carboxílico
220 / 274 Éster terc-butílico do ácido 2-[5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- Éster terc-butílico piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- do ácido 2- C Ic-27 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 hidroximetil- 110 1,14 (II) 671,17 tetra-hidro-pirazol[3,4- pirrolidina-1- 1 d]pirimidin-2-ilmeril]-pirrolidina- carboxílico 1-carboxílico (Exemplo 97) {Éster terc-butílico do ácido 2-[5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- Éster terc-butílico piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- C do ácido 2-hidroxi- Ic-28 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 110 1,14 (II) 671,21 ciclopentil)- tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 carbâmico d]pirimidin-2-il]-ciclopentil}- carbâmico (Exemplo 98) 4-Chloro-N-{2-[5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo- 7-(2-trifluorometil-benzil)- B2 Ic-29 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- Ib-2 BB-10-2 70 1,13 (II) 733,18 d]pirimidin-2-il]-1,1-dimetil- 3,5 etil}-benzenesulfonamida (Exemplo 101) Éster terc-butílico do ácido (R)- Éster terc-butílico 4,4-Difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro-6- do ácido (R)-4,4- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo- C difluoro-2- Ic-30 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 110 1,30 (I) 707,14 hidroximetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 pirrolidina-1- d]pirimidin-2-ilmeril]-pirrolidina- carboxílico 1-carboxílico (Exemplo 108) Éster terc-butílico do ácido (S)- Éster terc-butílico 4,4-difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro-6- do ácido (S)-4,4- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo- C difluoro-2- Ic-31 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 110 1,30 (I) 707,16 hidroximetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 pirrolidina-1- d]pirimidin-2-ilmeril]-pirrolidina- carboxílico 1-carboxílico (Exemplo 109) N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- B2 Ic-32 tetra-hidro-pirazol[3,4- Ib-2 BB-10-3 TA 1,26 (I) 744,23 d]pirimidin-2-il]-1,1-dimetil- 24 etil}-2-nitro-benzenesulfonamida (Exemplo 110) Éster terc-butílico do ácido (S)-2- [5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- Éster terc-butílico piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- do ácido (S)-2- C Ic-33 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 hidroximetil- 110 1,28 (I) 657,21 tetra-hidro-pirazol[3,4- azetidina-1- 1,25 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina- carboxílico 1-carboxílico (Exemplo 121) Éster terc-butílico do ácido (R)-2- [5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- Éster terc-butílico piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- do ácido (R)-2- C Ic-34 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 hidroximetil- 110 1,30 (I) 657,22 tetra-hidro-pirazol[3,4- azetidina-1- 1,5 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina- carboxílico 1-carboxílico (Exemplo 129)
221 / 274 Éster isopropílico do ácido 5-[1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- Cloroformato de H Ic-35 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 isopropilo (soln. TA 1,27 (I) 574,10 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1M em tolueno) 1 d]pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 147) Éster isobutílico do ácido 5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
H il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Cloroformato de Ic-36 Ib-2 TA 1,30 (I) 588,12 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- isobutila 1,5 pirazol[3,4-d]pirimidina-2- carboxílico (Exemplo 148) Dimetilamida de ácido 5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
I il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Dimetilamina Ic-37 Ib-2 TA 1,25 (I) 559,11 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- (soln. 2M em THF) 18 pirazol[3,4-d]pirimidina-2- carboxílico (Exemplo 149) Isobutil-metil-amida do ácido 5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- I Isobutil-metil- Ic-38 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- Ib-2 TA 1,32 (I) 601,11 amina tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidina-2-carboxílico (Exemplo 150) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-metil-2-oxo- 3-Bromo-1- B2 pirrolidin-3-il)-7-(2- Ic-39 Ib-2 metilpirrolidin-2- TA 1,17 (I) 585,20 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- ona 0,5 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 151) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-isopropil-2- 3-Bromo-1- B2 oxo-pirrolidin-3-il)-7-(2- Ic-40 Ib-2 (propan-2- TA 1,22 (I) 613,24 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- il)pirrolidin-2-ona 0,5 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 152) 2-([2H3]metil) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- [1,1,2,3,3,3- piperidin-4-il]-2-[2- 2 H6]propan-1-ol ([2H3]metil)[1,1,2,3,3,3- C Ic-41 2H6]propil]-7-(2-trifluorometil- Ib-2 110 1,27 (I) 553,24 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,5 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 156) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- E piperidin-4-il]-2-(2-oxo-1-tritil- 150 Ic-42 azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil- Ib-2 BB-10-4 1,5 1,35 (I) 799,16 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- (micro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona ondas) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-metil- (1-Metil- C ciclopropilmetil)-7-(2- Ic-43 Ib-2 ciclopropil)- 110 1,28 (I) 556,14 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- metanol 1 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 158)
222 / 274 2-(2,2-Difluoro-etil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- C Ic-44 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 2,2-Difluoroetanol 110 1,21 (I) 552,07 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 159) 2-(1,1-Dimetil-prop-2-inil)-5-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- C 2-Metil-3-butin-2- Ic-45 4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 110 1,28 (I) 554,13 ol 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 160) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-isopropil-7-(2- C Ic-46 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ib-2 2-Propanol 110 1,26 (I) 530,12 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 161) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-([1,1,1,2,3,3,3- 2 C H7]propan-2-il)-7-(2- 2-[1,1,1,2,3,3,3- Ic-47 Ib-2 2 110 1,26 (I) 537,31 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- H7]Propan[2H]ol 1,5 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 162) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-([1,1,1,3,3,3- 2 C H6]propan-2-il)-7-(2- 2-[1,1,1,3,3,3- Ic-48 Ib-2 2 110 1,26 (I) 536,30 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- H6]Propanol 1,5 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 163) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(3-fluoro-
C oxetan-3-ilmetil)-7-(2- (3-Fluoro-oxetan- Ic-49 Ib-2 110 1,20 (I) 576,12 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- 3-il)-metanol 1,5 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 164) 2-Ciclopropilmetil-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Ic-50 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- 1,26 (I) 542,09 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-
C d]pirimidin-6-ona (Exemplo 165) Ciclopropil- Ib-2 110 1-Ciclopropilmetil-5-[1-(2- metanol 1 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Ie-2 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- 1,24 (I) 542,30 1,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 210) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(3-metil-oxetan-
C 3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil- (3-Metil-oxetan-3- Ic-52 Ib-2 110 1,23 (I) 572,12 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- il)-metanol 1 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 166) 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- (1-Fluoro- C piperidin-4-il]-7-(2- Ic-53 Ib-2 ciclopropil)- 110 1,25 (I) 560,22 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- metanol 2 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 167) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2-
C metil-propil)-7-(2-trifluorometil- 2-Fluoro-2- Ic-54 Ib-2 110 1,27 (I) 562,23 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- metilpropan-1-ol 2 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 168)
223 / 274 2-Etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- C Ic-55 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ib-2 Etanol 110 1,23 (I) 516,03 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 169) [1,1,2,2,2- 2 2-[1,1,2,2,2-2H5]Etil-5-[1-(2- H5]Etan-[2H]ol fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- C Ic-56 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 110 1,24 (I) 521,27 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 2 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 170) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-
C oxetan-3-ilmetil)-7-(2- 3-Hidroximetil- Ic-57 Ib-2 110 1,12 (I) 574,22 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- oxetan-3-ol 1 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 171) 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- C 2,2- Ic-58 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-2 110 1,24 (I) 566,14 Difluoropropanol 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 172) 2-tert-Butil-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- C Ic-59 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ib-2 terc-Butanol 110 1,30 (I) 544,29 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 173) 2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- J Ácido Ic-60 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ib-2 70 1,22 (I) 528,26 ciclopropilborônico tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 174) 2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- J Ácido Ic-61 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ib-1 90 1,22 (I) 528,17 ciclopropilborônico tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 175) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2- metil-propil)-4-(2-trifluorometil- Ic-62 1,22 (I) 562,14 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona
C (Exemplo 176) 2-Fluoro-2- Ib-1 100 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- metilpropan-1-ol 2 piperidin-4-il]-1-(2-fluoro-2- metil-propil)-4-(2-trifluorometil- Id-4 1,22 (I) 562,13 benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Exemplo 177) 2-Ciclopropilmetil-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Ic-64 il]-4-(2-trifluorometil-benzil)- 1,24 (I) 542,28 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-
C d]pirimidin-5-ona (Exemplo 178) Ib-1 100 1-Ciclopropilmetil-6-[1-(2- 1 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Id-5 il]-4-(2-trifluorometil-benzil)- 1,23 (I) 542,27 1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 179)
224 / 274 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-metil- ciclopropilmetil)-4-(2- Ic-66 1,25 (I) 556,20 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- tetra-hidro-pirazol[4,3- (1-Metil- C d]pirimidin-5-ona (Exemplo 180) Ib-1 ciclopropil)- 100 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- metanol 1 piperidin-4-il]-1-(1-metil- ciclopropilmetil)-4-(2- Id-6 1,24 (I) 556,20 trifluorometil-benzil)-1,4,6,7- tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 181) 2-Etil-6-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- C Ic-68 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ib-1 Etanol 100 1,22 (I) 516,26 tetra-hidro-pirazol[4,3- 1 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 182) 2-tert-Butil-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- C Ic-69 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ib-1 terc-Butanol 100 1,26 (I) 544,30 tetra-hidro-pirazol[4,3- 48 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 183) 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- (1-Fluoro- C piperidin-4-il]-4-(2- Ic-70 Ib-1 ciclopropil)- 100 1,21 (I) 560,26 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- metanol 1 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 184) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(2-fluoro- C 2-Fluoro Ic-71 propil)-7-(2-trifluorometil- Ib-2 100 1,22 (I) 548,15 propan-1-ol benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,5 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2-(2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- 1,1- C piperidin-4-il]-7-(2- Ic-72 Ib-2 Difluoropropan-2- 100 1,23 (I) 566,13 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- ol 18 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona 2-(2,2-Difluoro-ciclopropilmetil)- 5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- (2,2-Difluoro- C piperidin-4-il]-7-(2- Ic-73 Ib-2 ciclopropil)- 100 1,24 (I) 578,23 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- metanol 2,5 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- 2-Isopropenil- piperidin-4-il]-2-isopropenil-4- J 4,4,5,5-tetrametil- Ic-74 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ib-1 70 1,26 (I) 528,23 [1,3,2]dioxaborola tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 no d]pirimidin-5-ona (Exemplo 192) 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
C il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2- 2,2- Ic-75 Ib-5 110 1,17 (I) 567,25 ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- Difluoropropanol 4 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 194) 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- C 2,2- Ic-76 il]-4-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-1 110 1,20 (I) 566,02 Difluoropropanol 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 20 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 198)
225 / 274 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- (1-Fluoro- C piperidin-4-il]-7-(3- Ic-77 Ib-5 ciclopropil)- 110 1,16 (I) 561,12 trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- metanol 2 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 200) 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5- (2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- (1-Fluoro- C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7- Ic-78 Ib-6 ciclopropil)- 110 1,16 (I) 573,27 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- metanol 2,5 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 201) 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-(2’- metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-
C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7- 2,2- Ic-79 Ib-6 110 1,17 (I) 579,29 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Difluoropropanol 18 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 205) 2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-
J trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- Ácido Ic-80 Ib-5 70 1,17 (I) 529,17 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- ciclopropilborônico 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 206) 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
C il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2- 2,2- Ic-81 Ib-7 100 1,13 (I) 567,23 ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- Difluoropropanol 18 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Exemplo 207) 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- (1-Fluoro- C piperidin-4-il]-4-(3- Ic-82 Ib-7 ciclopropil)- 100 1,14 (I) 561,21 trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- metanol 1 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 208) 2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-
J [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2- Ácido Ic-83 Ib-6 70 1,17 (I) 541,22 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- ciclopropilborônico 18 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 209) 2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- Ic-84 1,13 (I) 529,13 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona
J (Exemplo 212) Ácido Ib-7 70 1-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6- ciclopropilborônico 3,5 metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- Id-7 1,13 (I) 529,08 1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 215) 7-(2-Bromo-6-trifluorometil- benzil)-2-ciclopropil-5-[1-(2-
J fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Ácido Ic-86 Ib-8 70 1,24 (I) 606,10 il]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- ciclopropilborônico 2 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 213)
226 / 274 7-(2-Bromo-6-trifluorometil- benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)-5-
C [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- 2,2- Ic-87 Ib-8 100 1,23 (I) 643,87 piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetra-hidro- Difluoropropanol 3 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 214) 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-(2’- metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-
C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4- 2,2- Ic-88 Ib-9 100 1,13 (I) 579,24 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Difluoropropanol 48 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 219) 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6- (2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- (1-Fluoro- C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4- Ic-89 Ib-9 ciclopropil)- 110 1,13 (I) 573,27 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- metanol 2,5 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 222) 2-Ciclopropil-6-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-
J [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2- Ácido Ic-90 Ib-9 70 1,14 (I) 541,28 trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- ciclopropilborônico 4 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Exemplo 223) 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- il)-2-metil-4-(2-trifluorometil- Ic-91 Ib-9 100 1,11 (I) 515,26 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- 3 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Exemplo 224) 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- 4-
K il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2- metilbenzenossulfo Id-8 Ib-7 60 1,14 (I) 567,20 ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- nato de 2,2- 18 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona difluoropropila (Exemplo 239) 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Ic-93 il]-7-metil-4-(2-trifluorometil- 1,21 (I) 580,23 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- 4-
K pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona metilbenzenossulfo Ib-10 100 1-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2- nato de 2,2- 2 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- difluoropropila Id-9 il]-7-metil-4-(2-trifluorometil- 1,20 (I) 580,22 benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- J Ácido Ic-94 metil-4-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-10 70 1,22 (I) 542,26 ciclopropilborônico 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 72 d]pirimidin-5-ona 4-(2-Ciclopropil-benzil)-2-(2,2- 4- difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6- K metilbenzenossulfo Ic-95 metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- Ib-12 100 1,20 (I) 552,31 nato de 2,2- metil-2,4,6,7-tetra-hidro- 72 difluoropropila pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 4-(2-Ciclopropil-benzil)-1-(2,2- difluoro-propil)-6- (2-fluoro-6- Id-10 metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- 1,19 (I) 552,34 metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-6-ona
227 / 274 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-metil-2-oxo- J1 pirrolidin-3-il)-7-(2- Ácido Ic-96 Ib-12 70 1,21 (I) 514,09 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- ciclopropilborônico 48 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 151) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-isopropil-2- oxo-pirrolidin-3-il)-7-(2- Id-11 1,21 (I) 514,12 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 152) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-[2- ([2H3]metil)[1,1,2,3,3,3- J1 Ácido Ic-97 2H6]propil]-7-(2-trifluorometil- Ib-11 100 1,11 (I) 527,40 ciclopropilborônico benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 5 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 156) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(2-oxo-1-tritil- Id-12 azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil- 1,13 (I) 527,40 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-metil- J1 ciclopropilmetil)-7-(2- Ácido Ic-98 Ib-14 100 1,15 (I) 555,37 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- ciclopropilborônico 18 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 158) 2-(2,2-Difluoro-etil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- Id-13 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- 1,16 (I) 555,36 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 159) 2-(1,1-Dimetil-prop-2-inil)-5-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4- K Ic-99 4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-14 metilbenzenossulfo 100 1,13 (I) 529,22 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- nato de metila 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 160) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-isopropil-7-(2- Id-14 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- 1,14 (I) 529,19 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 161) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-([1,1,1,2,3,3,3- 4- 2 K H7]propan-2-il)-7-(2- metilbenzenossulfo Ic-100 Ib-13 80 1,24 (I) 580,34 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- nato de 2,2- 18 tetra-hidro-pirazol[3,4- difluoropropila d]pirimidin-6-ona (Exemplo 162) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-([1,1,1,3,3,3- 2 J2 H6]propan-2-il)-7-(2- Ciclopropiltrifluoro Ic-101 Ib-15 110 1,36 (I) 562,06 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- borato de potássio 18 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 163)
228 / 274 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(3-fluoro- J2 oxetan-3-ilmetil)-7-(2- Ciclopropiltrifluoro Ic-102 Ib-16 110 1,23 (I) 578,15 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- borato de potássio 18 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 164) Síntese de compostos de fórmula If Método A (redução de éster carboxílico)
[00356] A uma soln. de éster metílico Ic (1 eq) em EtOH anh. (12 a 22 mL/mmol) foi adicionado CaCl2 (0,3 eq) e a mistura rxn foi arrefecida a - 10ºC. Adicionou-se NaBH4 (2,5 eq) em porções e a mistura foi agitada por 30 min a -10ºC e a uma determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela 61). Foi resfriada bruscamente a 0°C com água e o EtOH foi evaporado. O resíduo foi particionado entre EtOAc (ou DCM respectivamente) e água e a fase aq. foi extraída adicionalmente com EtOAc (ou DCM respectivamente). As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B (redução de nitrila)
[00357] A uma suspensão de nitrila Ic (1 eq) em THF anh. (28 mL/mmol) foi adicionado CoCl2 (1,5 eq). A mistura reacional foi agitada durante 5 min à TA, resfriada a 0°C e NaBH4 (5 eq) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada por 5 min a 0°C e à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 61). Foi resfriada bruscamente com soln. aq. 10% de ácido cítrico, agitada por 30 min à TA e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH ou EtOAc/ MeOH. Método C (saponificação / acoplamento de amida) Etapa A: Saponificação
[00358] A uma soln. de éster carboxílico Ic (1 eq) em THF (8 mL/mmol) foi adicionado aq. soln. 2M de NaOH (7 eq) e a mistura reacional
229 / 274 foi agitada durante 1 h à TA. Foi acidificada com soln. aq. 1M de HCl até pH ~ 3-4 e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. Etapa B: Acoplamento de amida
[00359] A uma soln. do ácido carboxílico bruto (1 eq) em DCM (10 a 23 mL/mmol) foram adicionados sequencialmente DIPEA (3 eq), HOBt (1,5 eq) e EDC.HCl (1,5 eq). A mistura reacional foi agitada durante 5 min à TA e a amina apropriada (1,2 a 1,5 eq) pura ou como soln. foi adicionada. A mistura reacional foi agitada adicionalmente a uma dada temperatura durante um certo tempo e particionada entre DCM e uma soln. sat. aq. de NaHCO3. A fase org. foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Método D (adição de Grignard) Etapa A: Clivagem de acetal
[00360] A uma soln. de acetal Ic (1 eq) em THF (7,2 mL/mmol) foi adicionado soln. aq. 1M de HCl (2 eq) e a mistura reacional foi agitada durante 3h30 a 70°C. Foi resfriada bruscamente com uma soln. Aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Etapa B: Adição de Grignard
[00361] A uma soln. do aldeído bruto (1 eq) em THF anh. (10,6 mL/mmol) foi adicionada uma soln. 3M. de brometo de metilmagnésio gota a gota a 0°C em Et2O (2 eq). A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um certo tempo (ver Tabela 61), resfriada bruscamente a 0°C com uma soln. sat. aq. de NH4Cl e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Método E (aminação redutora) Etapa A: Clivagem de acetal
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[00362] A uma soln. de acetal Ic (1 eq) em THF (7,2 mL/mmol) foi adicionado soln. aq. 1M de HCl (2 eq) e a mistura reacional foi agitada durante 3h30 a 70°C. Foi resfriada bruscamente com uma soln. Aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Etapa B: Aminação redutora
[00363] A uma mistura de aldeído Ic (1 eq) e a amina apropriada (1,2 a 2 eq) (quando a amina foi usada como sal de HCl, foi adicionado adicionalmente) TEA (1,2 eq)) em THF (12 a 16 mL / mmol) foi adicionado AcOH (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada por 5 min em temperatura ambiente. NaBH(OAc)3 (1,5 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela 61). Foi resfriada bruscamente com uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH ou Hept/EtOAc/MeOH e/ou por LC-MS prep. usando o método 3. Método F (substituição nucleofílica)
[00364] A uma soln. de Ic (1 eq) em DMF (10 mL/mmol) foi adicionada a amina apropriada (10 eq pura ou como soln.). A mistura reacional foi aquecida a uma dada temperatura e agitada durante um certo tempo (ver Tabela 61). Foi particionada entre DCM e H2O e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método G (desidratação da amida primária)
[00365] A uma soln. agitada do intermediário amida Ic (1 eq) em DCM (11 mL/mmol) foi adicionado reagente de Burgess (3 eq) em porções sob argônio. A mistura reacional foi agitada à TA por um tempo determinado (ver Tabela 61) e particionada entre DCM e H2O. A fase org. foi lavada com
231 / 274 salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método H (clivagem de Boc)
[00366] A uma soln. do intermediário Ic (1 eq) em DCM (10 mL/mmol) foi adicionado TFA (2 mL/mmol) a 0°C e a mistura reacional foi agitada à TA por um determinado tempo (ver Tabela 61). Foi resfriada a 0°C, resfriada bruscamente com soln. aq. 32% ou 1M de NaOH até o pH atingir 12 a 13 e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH ou DCM/MeOH. Método I (clivagem de sulfonamida)
[00367] Uma soln. do intermediário Ic (1 eq) em THF (37 mL/mmol) foi tratada com Cs2CO3 (3,25 eq) e QuadraPure® MPA (3 eq). A mistura reacional foi aquecida a 130°C sob irradiação por micro-ondas por um determinado tempo (ver Tabela 61). Foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa de soln. aq. 0,5 M de NaOH e com salmoura e a fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc e/ou por LC-MS prep. usando o método 5. Método J (desidratação do álcool terciário)
[00368] POCl3 (2 eq) foi adicionado gota a gota a 0°C a uma soln. do composto Ic (1 eq) em piridina (8 mL/mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante um certo tempo (ver Tabela 61). A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa a 1M de HCl e salmoura. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH. Método K (clivagem de tritila)
[00369] O composto Ic (1 eq) foi tratado com TFA (9 mL/mmol) e H2O (1 mL/mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante um
232 / 274 determinado tempo (ver Tabela 61), vertida em uma solução aquosa a 1M de NaOH e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por LC-MS prep. usando o método 9. Método L (hidrogenação)
[00370] O composto de fórmula Ic (1 eq) foi dissolvido em EtOAc (27 mL/mmol). O balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio. Adicionou-se Pd/C úmido (0,05 eq) e o balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com hidrogênio. A suspensão foi agitada sob uma pressão atmosférica de hidrogênio por um determinado tempo (ver Tabela 61) e filtrada sobre uma camada de Celite. A torta foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 61 Reagent Método tR [min] dados de If Nome e Amina T [°C] (método MS m/z Ic tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-hidroxi-etil)-7-(2- A If-1 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-5 - 0 1,01 (II) 532,26 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 1 (Exemplo 20) 2-(2-Amino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- B If-2 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-8 - TA 0,83 (II) 531,12 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2 (Exemplo 26) 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- aq. soln. C If-3 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- Ic-5 25% 40 0,97 (II) 545,15 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- deNH4OH 24 acetamida (Exemplo 29) 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- 2M soln. de C If-4 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- Ic-5 dimetilamin 40 1,02 (II) 573,24 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- a em THF 5 N,N-dimetil-acetamida (Exemplo 30) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7-(2- A If-5 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-10 - TA 1,07 (II) 560,05 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 3 (Exemplo 32)
233 / 274 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-hidroxi-propil)-7-(2- D If-6 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 - TA 1,02 (II) 546,18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 3 (Exemplo 33) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- Cloridrato 4-il]-2-[2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-etil]- E de 3- If-7 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 TA 0,85 (II) 601,11 metoxiazeti hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 4,5 dina (Exemplo 34) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(3-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2- A If-8 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-11 - TA 1,04 (II) 560,13 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 1,5 (Exemplo 39) 2-(3-Amino-2-metil-propil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- B If-9 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-16 - TA 0,84 (II) 559,15 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 0,25 (Exemplo 45) 2-Dimetilamino-3-[5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- soln. 2M de F trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- If-10 Ic-15 dimetilamin 70 0,88 (II) 617,09 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- a em THF 3 propionic acid metila ester (Exemplo 53) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-metilamino-etil)-7-(2- soln. 2M de E If-11 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 metilamina TA 0,85 (II) 545,08 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona em THF 18 (Exemplo 59) 2-(2-Dimetilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- soln. 2M de E If-12 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 dimetilamin TA 0,86 (II) 559,17 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona a em THF 18 (Exemplo 60) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-7-(2- E If-13 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 Pirrolidina TA 0,88 (II) 585,14 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (Exemplo 62) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-piperidin-1-il-etil)-7-(2- E If-14 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 Piperidina TA 0,90 (II) 599,14 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (Exemplo 63) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-morfolin-4-il-etil)-7-(2- E If-15 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 Morfolina TA 0,86 (II) 601,14 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (Exemplo 64) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]- 1- E If-16 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 Metilpipera TA 0,84 (II) 614,15 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona zina 18 (Exemplo 65) 2-(2-Ciclopropilamino-etil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- E Ciclopropil If-17 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 TA 0,86 (II) 571,20 amina hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 18 (Exemplo 71)
234 / 274 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]- N- E If-18 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-12 Isopropilme TA 0,88 (II) 587,21 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona tilamina 18 (Exemplo 72) 2-[2-(Ciclopropil-metil-amino)-etil]-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- N- E If-19 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ic-12 metilciclopr TA 0,87 (II) 585,20 tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- opanamina 18 ona (Exemplo 73) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-{2-[(2-metoxi-etil)-metil- N-(2- E If-20 amino]-etil}-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ic-12 Metoxietil) TA 0,87 (II) 603,19 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- metilamina 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 74) 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- G If-21 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- Ic-18 - TA 1,07 (II) 541,10 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- 18 propionitrila (Exemplo 78) 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- G If-22 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- Ic-23 - TA 1,09 (II) 555,07 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2- 18 metil-propionitrila (Exemplo 87) 2-Azetidin-3-il-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- H If-23 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-24 - TA 0,89 (I) 543,16 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 0,4 (Exemplo 92) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-pirrolidin-3-il-7-(2- H If-24 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-25 - TA 0,86 (II) 557,20 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 1 (Exemplo 94) 2-Azetidin-2-ilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-
H metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- If-25 Ic-26 - TA 0,86 (II) 557,21 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-pirrolidin-2-ilmetil-7-(2- H If-26 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-27 - TA 0,87 (II) 571,21 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 1,5 (Exemplo 89) 2-((R)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2- ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- H If-27 piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil- Ic-30 - TA 0,94 (I) 607,19 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 111) 2-((S)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2- ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- H If-28 piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil- Ic-31 - TA 0,94 (I) 607,16 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 112) 2-(2-Amino-2-metil-propil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- I If-29 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-32 - 130 0,93 (I) 559,29 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 0,5 (Exemplo 118)
235 / 274 (S)-2-(Azetidin-2-ilmetil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- H If-30 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-33 - TA 0,91 (I) 557,19 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5 (Exemplo 122) (R)-2-(Azetidin-2-ilmetil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- H If-31 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-34 - TA 0,91 (I) 557,14 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 4 (Exemplo 130) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-metil-propenil)-7-(2- If-32 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 1,32 (I) 542,18 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona
J (Exemplo 153) Ic-9 - 50 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 0,5 4-il]-2-(2-metil-allil)-7-(2- If-33 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 1,28 (I) 542,17 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 154) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-2-(2-oxo-azetidin-3-il)-7-(2- K If-34 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- Ic-42 - 0 1,11 (I) 557,13 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 72 (Exemplo 157) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
L 4-il]-2-isopropil-4-(2-trifluorometil- If-35 Ic-74 - TA 1,22 (I) 530,05 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 191) Síntese de compostos de fórmula Ig Método A (redução de éster carboxílico)
[00371] A uma soln. de éster metílico If (1 eq) em EtOH anh. (23 mL/mmol) foi adicionado CaCl2 (0,3 eq) e a mistura rxn foi arrefecida a - 10ºC. Adicionou-se NaBH4 (4 eq) em porções e a mistura foi agitada por 15 min a -10ºC e a uma determinada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela 62). Quando necessário para atingir o término da reação, uma quantidade adicional de NaBH4 (4 eq) foi adicionada. Foi resfriada bruscamente a 0°C com água e o EtOH foi evaporado. O resíduo foi particionado entre DCM e água e a fase aq. foi extraída adicionalmente com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B (acilação/alcoxicarbonilação/dialquilcarbamilação/alquilsulfonil ação/dialquilsulfamilação)
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[00372] Uma soln. de amina If (1 eq) e TEA (1,5 a 6 eq) no DCM (0,5 a 36 mL/mmol) (ou DMF, respectivamente) foram resfriados a 0°C e o haleto BB-25 (1,1 a 2 eq) (ou pentafluorofenilcarbonato BB-25, respectivamente) foi adicionado gota a gota a 0°C (ou à TA, respectivamente). A mistura reacional foi deixada atingir lentamente a YA e agitada por um determinado tempo (ou agitada a uma determinada temperatura por um determinado tempo, respectivamente) (ver Tabela ). Foi diluída com DCM e lavada com uma soln. aq. 10% de ácido cítrico, quando adequado, com uma soln. aq. de NaHCO3 e com salmoura. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH e/ou por LC-MS prep. usando os métodos 3 ou 8. Método C (proteção Boc)
[00373] A uma soln. de amina If (1 eq) em THF anh. (2 mL/mmol) foi adicionado TEA (3 eq). A mistura reacional foi resfriada a 0°C e foi adicionado Boc2O (1,5 eq). Foi agitada por 5 min a 0°C e à TA por um determinado tempo (ver Tabela ) e foi particionada entre DCM e água. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método D (redução de nitrila)
[00374] A nitrila If (1 eq) foi suspensa em uma soln. 7M de NH3 em MeOH (40 mL/mmol). O balão foi esvaziado e reabastecido com nitrogênio. Níquel de Raney (0,1 eq) foi adicionado a 0°C e a temperatura foi deixada atingir a TA. O balão foi esvaziado e reabastecido com hidrogênio. A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à TA por um tempo determinado (ver Tabela ) e filtrada sobre uma membrana de Celite. A torta foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. Método E Etapa A: Mitsunobu
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[00375] A uma suspensão de álcool If (1 eq) e ftalimida (1,5 eq) em tolueno (16 mL/mmol) foi adicionada uma soln. 1M. de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em tolueno (2 eq) sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 18 h. Foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc e/ou DCM/MeOH. Etapa B: clivagem da ftalimida
[00376] Uma soln. do produto bruto da etapa anterior (1 eq) foi dissolvida em EtOH (35 mL/mmol) e tratada com hidrato de hidrazina (20 eq). A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante um certo tempo (ver Tabela ). Foi basificada com soln. 1M aq. de NaOH e particionada entre DCM e H2O. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH. Método F (aminação redutora)
[00377] A uma soln. agitada de amina If (1 eq) em uma mistura de DCM (10 mL/mmol) e MeOH (15 mL/mmol) ou em THF (7 a 8,5 mL/mmol) foram adicionados sucessivamente AcOH (1,2 a 1,5 eq), o aldeído BB-25 apropriado (1,3 a 2 eq) e NaBH(OAc)3 (1,5 a 2 eq). A mistura reacional foi agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela ) e os voláteis foram evaporados a vácuo. O resíduo foi particionado entre DCM e uma soln. aq. sat. de NaHCO3. A fase org. foi seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método G (alquilação)
[00378] A uma soln. de amina If (1 eq) em DMF (10 mL/mmol) foi adicionado o haleto apropriado BB-25 (3 eq), DIPEA (2 eq) e KI (0,05 eq). A mistura reacional foi aquecida a 150°C sob irradiação por micro-ondas por um determinado tempo (ver Tabela ) e particionada entre EtOAc e H2O. A fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a
238 / 274 vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método H (formação de ureia)
[00379] Uma soln. de amina If (1 eq) e TEA (4 eq) em THF (12 mL/mmol) foi tratada com CDI (1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada à TA por 15 min. Adicionou-se amina BB-25 (1,5 eq) à TA e a mistura foi agitada a uma determinada temperatura durante um determinado tempo (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, foram adicionadas quantidades extras de amina (1 a 10 eq). A mistura reacional foi particionada entre DCM e H2O e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando DCM/MeOH e/ou por LC-MS prep. usando o método 4. Método I (SNAr ativado por PyBOP)
[00380] Composto If (1 eq), heteroareno BB-25 (1,5 eq) e DIPEA (2 eq) foram dissolvidos em DMF anh. (5 mL/mmol) e a mistura foi agitada durante 5 min à TA. PyBOP (1,6 eq) foi adicionado em porções e a mistura reacional foi adicionalmente agitada à TA durante um determinado tempo (ver Tabela ). Foi particionada entre EtOAc e soln. 5% aq. de KHSO4 e a fase org. foi lavada com uma solução soln. sat. aq. de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método J (SNAr)
[00381] A uma soln. do composto If (1 eq) em DMSO (5 mL/mmol) foram adicionados DIPEA (3 eq) e halo-heteroareno BB-25 (1,2 eq). A mistura reacional foi agitada à TA por um tempo determinado (ver Tabela ) e particionada entre EtOAc e uma soln. aq. 5% de KHSO4. A fase org. foi lavada com uma soln. aq. 5%. de KHSO4 e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método K (hidrogenação)
239 / 274
[00382] O composto de fórmula If (1 eq) foi dissolvido em EtOH (10 mL/mmol). O balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio. Adicionou-se Pd/C úmido (0,02 eq) e o balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com hidrogênio. A suspensão foi agitada sob uma pressão atmosférica de hidrogênio por um determinado tempo (ver Tabela ) e filtrada sobre uma camada de Celite. A torta foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado a vácuo. Tabela 62 Método tR [min] dados de Reagente Reagente Ig Nome T [°C] (método MS m/z If BB-25 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 2-(2-Dimetilamino-3-hidroxi-propil)- 5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- A Ig-1 piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil- If-10 - TA 0,85 (II) 589,12 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 56) N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- B Cloreto de Ig-2 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- If-2 TA 1,02 (II) 573,15 acetila hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- 2 etil}-acetamida (Exemplo 66) {Éster terc-butílico do ácido 2-[5-[1- (2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
C il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ig-3 If-2 - TA 1,09 (II) 631,15 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-2-il]-etil}-carbâmico (Exemplo 67) 2-(2-Amino-1-metil-etil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- D Ig-4 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- If-21 - TA 0,86 (II) 545,23 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2 (Exemplo 79) 2-(2-Amino-propil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- E Ig-5 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- If-6 - 80 0,81 (II) 545,13 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 2 (Exemplo 80) 2-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- D Ig-6 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- If-22 - TA 0,88 (II) 559,25 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 3,5 (Exemplo 88) Formaldeíd 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- o (como piperidin-4-il]-2-(1-metil-azetidin-3- F uma Ig-7 il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- If-23 TA 0,91 (I) 557,16 solução a tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- 1,5 37% em ona (Exemplo 102) H2O)
240 / 274 2-(1-Etil-azetidin-3-il)-5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- F Ig-8 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- If-23 Acetaldeído TA 0,93 (I) 571,19 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 1,5 (Exemplo 103) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-isobutil-azetidin- F Isobutiralde Ig-9 3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)- If-23 TA 0,98 (I) 599,23 ído 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 104) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-isopropil-azetidin- F Ig-10 3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)- If-23 Acetona TA 0,95 (I) 585,18 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 0,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 105) 2-[1-(2,2-Difluoro-etil)-azetidin-3-il]- 2-Bromo- 5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- G 1,1- Ig-11 piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil- If-23 150 0,95 (I) 607,18 difluoroetan benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 0,25 o d]pirimidin-6-ona (Exemplo 106) 2-[1-(2-Fluoro-etil)-azetidin-3-il]-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- G 1-Cloro-2- Ig-12 4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)- If-23 150 0,93 (I) 589,20 fluoroetano 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 0,25 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 107) 2-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- B Cloreto de Ig-13 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- If-24 TA 1,24 (I) 599,21 acetila hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 0,5 (Exemplo 113) 2-(1-Acetil-azetidin-2-ilmetil)-5-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- B Cloreto de Ig-14 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- If-25 TA 1,20 (I) 599,26 acetila tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- 0,5 ona (Exemplo 114) 2-(1-Acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- B Cloreto de Ig-15 il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- If-26 TA 1,21 (I) 613,25 acetila tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- 0,5 ona (Exemplo 115) 2-(1-Acetil-azetidin-3-il)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- B Cloreto de Ig-16 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- If-23 TA 1,22 (I) 585,21 acetila hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 1 (Exemplo 116) Éster metílico de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Clorformat Ig-17 If-23 TA 1,21 (I) 601,18 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- o de metila 1 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 117) Dimetilamida de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- Dimetilami
H 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- na (como Ig-18 If-23 45 1,24 (I) 614,25 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- soln. 2M 18 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- em THF) carboxílico (Exemplo 119)
241 / 274 Metilamida do ácido 3-[5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6- Metilamina
H oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- (como soln. Ig-19 If-23 45 1,17 (I) 600,19 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 2M em 18 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- THF) carboxílico (Exemplo 120) Éster metílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Clorformat Ig-20 If-30 TA 1,21 (I) 615,16 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- o de metila 0,25 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 123) Éster etílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Clorformat Ig-21 If-30 TA 1,23 (I) 629,18 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- o de etila 0,25 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 124) Éster isopropílico de ácido (S)-2-[5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- Cloroforma B 4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Ig-22 If-30 to de TA 1,26 (I) 643,11 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- isopropila 0,25 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 125) Éster etílico de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Clorformat Ig-23 If-23 TA 1,25 (I) 615,21 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- o de etila 2 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 126) Éster isopropílico de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- Cloroforma B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ig-24 If-23 to de TA 1,27 (I) 629,21 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- isopropila 2 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 127) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-isobutiril-azetidin- B Cloreto de Ig-25 3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)- If-23 TA 1,24 (I) 613,29 isobutirila 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 131) Éster isopbutílico de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- Cloroforma B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ig-26 If-23 to de TA 1,29 (I) 643,23 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- isobutila 1,5 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 132) Éster metílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Clorformat Ig-27 If-31 TA 1,22 (I) 615,15 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- o de metila 0,5 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 133) Éster etílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-
B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Clorformat Ig-28 If-31 TA 1,24 (I) 629,16 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- o de etila 0,5 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 134)
242 / 274 Éster isopropílico de ácido (R)-2-[5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- Cloroforma B 4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil- Ig-29 If-31 to de TA 1,26 (I) 643,11 benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- isopropila 0,5 d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 135) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-(1-metanesulfonil- Cloreto de B Ig-30 azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil- If-23 metanossulf TA 1,20 (I) 621,21 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- onila 3 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 136) Dimetilamida de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- Cloreto de
B 6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- N, N- Ig-31 If-23 TA 1,23 (I) 650,14 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- dimetilsulfa 3 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-sulfônico moila (Exemplo 137) Éster oxetan-3-ílico do ácido 3-[5-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-
B il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ig-32 If-23 BB-25-1 110 1,19 (I) 643,12 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-2-il]-azetidina-1- carboxílico (Exemplo 139) Éster 3-trifluorometil-oxetan-3-ílico do ácido 3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- B Ig-33 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- If-23 BB-25-2 110 1,27 (I) 711,15 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- 1 azetidina-1-carboxílico (Exemplo 140) Éster 3-metil-oxetan-3-ílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- B Ig-34 trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- If-23 BB-25-3 110 1,24 (I) 657,11 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- 1 azetidina-1-carboxílico (Exemplo 141) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-[1-(5-metil- 5-Metil-3H- I [1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7- Ig-35 If-23 [1,3,4]oxadi TA 1,24 (I) 625,04 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- azol-2-ona 1,5 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 142) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-[1-(5-isopropil-
I [1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7- Ig-36 If-23 BB-25-4 TA 1,28 (I) 653,15 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- 1,5 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 143) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil- 2-Iodo-5-
J benzil)-2-[1-(5-trifluorometil- (trifluorome Ig-37 If-23 TA 1,26 (I) 679,11 [1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]- til)-1,3,4- 1 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- oxadiazol d]pirimidin-6-ona (Exemplo 144) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-isobutil-7-(2- K Ig-38 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- If-33 - TA 1,28 (I) 544,11 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5 (Exemplo 155)
243 / 274 Síntese de compostos de fórmula Ih Método A (deuteração)
[00383] O composto de fórmula Ia (1 eq) foi dissolvido em uma mistura de CD3OD (12 mL/mmol) e EtOAc (4 mL/mmol). O balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com nitrogênio. Adicionou-se Pd/C úmido (0,1 eq) e o balão foi esvaziado três vezes e reabastecido com deutério. A suspensão foi agitada sob uma pressão atmosférica de deutério por um determinado tempo (ver Tabela ) e filtrada sobre uma camada de Celite. A torta foi lavada com EtOAc e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por LC-MS prep. usando o método 4. Método B (substituição com F)
[00384] Uma suspensão do composto Ia (1 eq) e CsF seco (6 eq) em DMSO anh. (5,4 mL/mmol) foi aquecida a uma dada temperatura sob argônio e agitada durante um determinado tempo (ver Tabela ). A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e H2O e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método C (acoplamento de Suzuki)
[00385] Uma mistura do composto Ia (1 eq), espécies de boro (1,1 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,03 eq) e K2CO3 (2 eq) em dioxano (13,6 mL/mmol) foi lavada com N2 e aquecida a uma determinada temperatura por um tempo determinado (ver Tabela ). Foi particionada entre EtOAc e uma soln. sat. aq. de NaHCO3 e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Método D (substituição com OMe)
[00386] Uma suspensão do composto Ia (1 eq) em MeOH (6 mL) foi tratada com um soln a 25% de NaOMe em MeOH (6 eq). A mistura reacional foi aquecida a uma dada temperatura por um determinado tempo (ver Tabela
244 / 274 63) e particionada entre DCM e água. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método E (substituição com amina)
[00387] Uma soln. do composto Ia (1 eq) em MeOH (9 mL/mmol) foi tratada com a amina apropriada (21 eq, pura ou em solução). A mistura reacional foi aquecida a 150°C sob irradiação por micro-ondas por um determinado tempo (ver Tabela ) e particionada entre DCM e H2O. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método F (alquilação com fenol usando NaH como base)
[00388] A uma soln. de composto Ia (1 eq) em THF anh. (9,7 mL/mmol) foi adicionado NaH (5 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) a 0°C. A suspensão foi agitada durante 10 min e o haleto apropriado (1,1 a 1,5 eq) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um dado tempo (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, foram adicionadas quantidades extras de NaH (5 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) e/ou haleto BB-9 (3 eq). A mistura foi resfriada bruscamente com água a 0°C e extraída com EtOAc. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou por LC-MS prep. usando o método 11. Método G (alquilação com fenol usando K2CO3 como base)
[00389] A uma suspensão agitada do composto Ia (1 eq) em DMF (8,5 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 (3 eq) seguido pelo haleto apropriado (5 eq). A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura sob irradiação por micro-ondas durante um certo tempo (ver Tabela ). Foi particionada entre EtOAc e H2O e a fase org. foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando
245 / 274 Hept/EtOAc. Método H (alquilação de fenol usando condições de Mitsunobu)
[00390] A uma soln. de composto Ia (1 eq) e álcool (3 eq) em tolueno (8 mL/mmol) foi adicionada uma soln. 1M. de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em tolueno (1,5 eq) sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante um certo tempo (ver Tabela ). Foi resfriada bruscamente com água e extraída com DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc e/ou por LC-MS prep. usando o método 11. Tabela 63 Reagente Método de tR [min] dados de Reagente Ih Nome amina/hal (método MS m/z Ia T [°C] eto/álcool LC/MS) [M+H]+ tempo [h] /boro 5-(1-(2-fluoro-6- metilfenil)piperidin-4-il)-2-metil-
A 7-(3-trifluorometil-[6- Ih-1 2 Ia-9 - TA 1,00 (II) 504,12 H]piridina-2-il-metil)-2,4,5,7- 48 tetra-hidro-6H-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Exemplo 23) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(6-fluoro-3-
B trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2- Ih-2 Ia-9 - 100 1,03 521,11 metil-2,4,5,7-tetra-hidro- 3 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 36) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(6-metil- C Trimetilbo Ih-3 3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)- Ia-9 100 1,03 (II) 517,13 roxina 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 2 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 37) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(6-metoxi-3- 25% soln.
D trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2- de Ih-4 Ia-9 70 1,05 (II) 533,13 metil-2,4,5,7-tetra-hidro- NaOMe 2 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona em MeOH (Exemplo 38) 7-(6-Dimetilamino-3- soln. 2M trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5- de E [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- Ih-5 Ia-9 dimetilam 150 1,05 (II) 546,06 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7- ina em 1 tetra-hidro-pirazol[3,4-
THF d]pirimidin-6-ona (Exemplo 50)
246 / 274 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(6- soln. 2M
E metilamino-3-trifluorometil- de Ih-6 Ia-9 150 0,99 (II) 532,13 piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra- metilamin 4 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- a em THF ona (Exemplo 51) 7-(2-Ciclopropilmetoxi-benzil)-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- (Bromom F Ih-7 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7- Ia-39 etil)ciclop TA a 70 1,20 (I) 504,25 tetra-hidro-pirazol[3,4- ropano 120 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 248) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-[2- G 3-Bromo- Ih-8 (oxetan-3-iloxi)-benzil]-2,4,5,7- Ia-39 150 1,10 (I) 506,20 oxetano tetra-hidro-pirazol[3,4- 7 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 250) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-isopropoxi- H 2- Ih-9 benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra- Ia-39 110 1,19 (I) 492,20 Propanol hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- 18 ona (Exemplo 251) Síntese de compostos de fórmula Ii Método A (Alquilação usando NaH)
[00391] A uma suspensão ou soln. do intermediário C-2 (1 eq) em uma mistura de THF anh. THF (3 a 3,6 mL/mmol) e DMF anh. (0,1 a 0,25 mL/mmol) foi adicionado NaH (2 eq, como uma dispersão de 60% em óleo mineral) a 0°C. A suspensão foi agitada por 10 min a 0°C e BB-9 (1,2 a 1,5 eq) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada a uma dada temperatura durante um certo tempo (ver Tabela ), resfriada bruscamente a 0°C com uma solução sat. aq. soln. de NaHCO3 e extraída com EtOAc ou DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Método B (Mitsunobu)
[00392] A uma ou suspensão do C-2 (1 eq) e álcool BB-9 (1,1 a 1,3 eq) em tolueno (7 mL/mmol) foi adicionada uma soln 1M. de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em tolueno (2 eq) sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a uma dada temperatura e agitada durante um certo tempo (ver Tabela ). Quando necessário para atingir o término da reação, quantidades extras de uma soln. 1M de (tributilfosforanilideno)acetonitrila em
247 / 274 tolueno (0,2 eq) foram adicionadas sequencialmente sob argônio. Foi resfriada bruscamente com água ou uma soln. aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EtOAc ou DCM. As fases org. combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH. Quando necessária, uma purificação adicional por LC-MS prep. usando métodos 2, 3, 4 ou 5 foi realizada. Tabela 64 Método T tR [min] dados de Reagente Reagente Ii Nome [°C] (método MS m/z C-2 BB-9 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ Éster terc-butílico do ácido 3-[2- metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil- A Ii-1 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- C-2-1 BB-9-1 TA 0,94 (II) 480,08 pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]- 18 pirrolidina-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-[2- metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil- A Ii-2 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- C-2-2 BB-9-1 TA 0,97 (II) 494,09 pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]- 18 piperidina-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-[2- metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil- A Ii-3 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- C-2-3 BB-9-1 TA 0,98 (II) 508,19 pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]- 18 azepano-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-[2- metil-5-oxo-4-(2-trifluorometil- A Ii-4 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- C-2-4 BB-9-1 TA 1,07 (I) 494,21 pirazol[4,3-d]pirimidin-6-il]- 2 piperidina-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-{2- metil-6-oxo-7-[1-(2-trifluorometil- B Ii-5 fenil)-etil]-2,4,6,7-tetra-hidro- C-2-2 BB-9-15 110 1,07 (I) 508,26 pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}- 24 piperidina-1-carboxílico Éster terc-butílico do ácido 4-[7-(2- ciclopropil-benzil)-2-metil-6-oxo- B Ii-6 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- C-2-2 BB-9-9 110 1,05 (I) 466,03 d]pirimidin-5-il]-piperidina-1- 1,5 carboxílico Síntese de compostos de fórmula Ij Método A (acoplamento Buchwald)
[00393] A uma mistura do intermediário C-3 (1 eq), halo(hetero)areno BB-16 (1,1 a 2 eq) e terc-butóxido de sódio (2 a 2,3 eq) em tolueno (3 a 7,8 mL/mmol) sob N2, foram adicionados BINAP (0,2 a 0,3 eq) e Pd2(dba)3 (0,1 a
248 / 274 0,15 eq). A mistura reacional foi lavada com N2, aquecida sob agitação a uma dada temperatura durante um determinado tempo (ver Tabela ). Foi particionada entre água e EtOAc ou DCM e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc ou DCM/MeOH. Quando necessária, uma purificação adicional por LC-MS prep. usando métodos 1, 3, 4, 5, 6 ou 10 foi realizada. Método B (substituição nucleofílica aromática)
[00394] A uma soln. do intermediário C-3 (1 eq) e halo(hetero)areno BB-16 (1,2 a 2 eq) em DMSO (1,5 a 4,5 mL/mmol) foi adicionado K2CO3 ou CsF (2 eq) e a mistura foi aquecida a uma determinada temperatura e agitada por um determinado período de tempo sob possível irradiação por micro- ondas (ver Tabela ). Foi particionada entre EtOAc e H2O. A fase org. foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Quando necessária, uma purificação adicional por LC-MS prep. usando o método 1 foi realizada. Tabela 58 Método tR [min] dados de Reagente Reagente Ij Nome T [°C] (método MS m/z C-3 BB-16 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- Pirrolidina-3-il]-2-metil-7-(2- A Ij-1 trifluorometil-benzil)2,4,5,7-tetra- C-3-1 BB-16-1 110 0,92 (II) 488,06 hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6- 2,5 ona (Exemplo 44) 5-[1-(2,6-Dimetil-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- A Ij-2 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-2 110 1,08 (II) 498,01 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 47) 5-[1-(2-Metoxi-6-metil-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- A Ij-3 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-3 110 0,91 (II) 514,01 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 48) 3-Fluoro-2-{4-[2-metil-6-oxo-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- B Ij-4 tetra-hidro-pirazol[3,4- C-3-2 BB-16-5 100 1,02 (II) 513,00 d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}- 3,5 benzonitrila (Exemplo 49)
249 / 274 5-[1-(2,6-Dimetil-phenil)- pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- A Ij-5 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-1 BB-16-2 110 0,95 (II) 484,10 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona 5-(2’-Fluoro-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-
A il)-2-metil-7-(2-trifluorometil- Ij-6 C-3-2 BB-16-6 110 1,01 (II) 503,10 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 18 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 52) 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-
A il)-2-metil-7-(2-trifluorometil- Ij-7 C-3-2 BB-16-7 110 1,01 (II) 515,11 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 18 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 54) 5-(3’-Fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2’]bipiridinil-4-il)-2-metil- A Ij-8 7-(2-trifluorometil-benzil)- C-3-2 BB-16-8 110 0,90 (II) 489,12 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 68) 2-Metil-5-(3’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-il)-7- A Ij-9 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-9 110 0,73 (II) 485,12 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 69) 5-(3’-Metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,2’]bipiridinil-4-il)-2-metil- A Ij-10 7-(2-trifluorometil-benzil)- C-3-2 BB-16-10 110 0,74 (II) 501,11 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 70) 4’-Metil-4-[2-metil-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-
A tetra-hidro-pirazol[3,4- Ij-11 C-3-2 BB-16-11 110 0,98 (II) 510,11 d]pirimidin-5-il]-3,4,5,6-tetra- 18 hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-2’- carbonitrila (Exemplo 85) 5-(4’-Fluoro-2’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-
A il)-2-metil-7-(2-trifluorometil- Ij-12 C-3-2 BB-16-12 110 0,74 (II) 503,10 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 18 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 86) 5-(2’,4’-Dimetoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2-
A metil-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ij-13 C-3-2 BB-16-13 110 0,76 (II) 531,09 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 95) 5-[1-(4-Metoxi-6-metil-pirimidin- 5-il)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- A Ij-14 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-14 110 0,84 (II) 516,11 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 96) 5-[1-(4,6-Dimetoxi-pirimidin-5- il)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- A Ij-15 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-15 110 0,93 (II) 532,09 tetra-hidro-pirazol[3,4- 18 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 100)
250 / 274 1,3-Dimetil-5-{4-[2-metil-6-oxo-
B 7-(2-trifluorometil-benzil)- 130 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- Ij-16 C-3-2 BB-16-16 2,5 1,04 (I) 513,01 d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}- micro- 1H-pirazole-4-carbonitrila ondas (Exemplo 229) 5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- A Ij-18 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-19 110 1,22 (I) 556,19 tetra-hidro-pirazol[3,4- 2,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 243) 5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-
A (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ij-19 C-3-2 BB-16-20 110 1,22 (I) 572,17 tetra-hidro-pirazol[3,4- 2,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 244) 5-[1-(2-Chloro-6-metil-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- A Ij-20 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-21 110 1,22 (I) 518,17 tetra-hidro-pirazol[3,4- 2,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 245) 5-[1-(2-Isopropil-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-
A trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ij-21 C-3-2 BB-16-22 110 1,06 (I) 512,24 tetra-hidro-pirazol[3,4- 2 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 257) 5-[1-(2-Ciclopropil-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-
A trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ij-22 C-3-2 BB-16-23 110 1,02 (I) 510,24 tetra-hidro-pirazol[3,4- 2 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 258) 6-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-
A (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ij-23 C-3-4 BB-16-20 110 1,25 (I) 572,23 tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 270) 6-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- A Ij-24 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- C-3-4 BB-16-19 100 1,24 (I) 556,23 tetra-hidro-pirazol[4,3- 18 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 271) 5-[1-(2-Chloro-6-fluoro-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-
A trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ij-25 C-3-2 BB-16-24 100 1,19 (I) 522,18 tetra-hidro-pirazol[3,4- 2,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 272) 5-[1-(2,6-Difluoro-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-
A trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ij-26 C-3-2 BB-16-25 100 1,15 (I) 506,18 tetra-hidro-pirazol[3,4- 2,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 273)
251 / 274 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- A Ij-27 il)-2-metil-7-[1-(2-trifluorometil- C-3-5 BB-16-7 100 1,11 (I) 529,16 phenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- 2 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7- [1-(2-trifluorometil-phenil)-etil]- B Ij-28 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- C-3-5 BB-16-5 100 1,13 (I) 527,27 d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)- 5 benzonitrila 5-[1-(2,6-Difluoro-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-[1-(2- A Ij-29 trifluorometil-phenil)-etil]- C-3-5 BB-16-25 100 1,16 (I) 520,27 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 2 d]pirimidin-6-ona 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2- fluoro-6-trifluorometil-phenil)- A Ij-30 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7- C-3-6 BB-16-19 100 1,22 (I) 528,31 tetra-hidro-pirazol[3,4- 4 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 280) 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2- fluoro-6-trifluorometoxi-phenil)- A Ij-31 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7- C-3-6 BB-16-20 100 1,22 (I) 544,31 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,5 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 281) 2-{4-[7-(2-Ciclopropil-benzil)-2- metil-6-oxo-2,4,6,7-tetra-hidro-
B pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]- Ij-32 C-3-6 BB-16-5 100 1,13 (I) 485,25 piperidin-1-il}-3-fluoro- 4 benzonitrila (Exemplo 282) 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’- metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-
A hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2- Ij-33 C-3-6 BB-16-7 100 1,10 (I) 487,28 metil-2,4,5,7-tetra-hidro- 2 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 283) 5-[1-(2-Chloro-6-fluoro-phenil)- piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil-
A benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra- Ij-34 C-3-6 BB-16-24 100 1,19 (I) 494,27 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- 2 ona (Exemplo 284) 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1- (2,6-difluoro-phenil)-piperidin-4- A Ij-35 il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- C-3-6 BB-16-25 100 1,14 (I) 478,31 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 5 (Exemplo 285) 5-[1-(2-Etil-6-fluoro-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-
A trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ij-36 C-3-2 BB-16-26 100 1,12 (I) 516,35 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 299) 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- A Ij-37 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-27 100 1,18 (I) 538,35 tetra-hidro-pirazol[3,4- 1 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 300)
252 / 274 6-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- A Ij-38 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- C-3-4 BB-16-27 100 1,18 (I) 538,29 tetra-hidro-pirazol[4,3- 4 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 301) 6-[1-(2-Chloro-6-fluoro-phenil)- piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-
A trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ij-40 C-3-4 BB-16-24 100 1,21 (I) 522,27 tetra-hidro-pirazol[4,3- 4 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 302) 5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- A Ij-41 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- C-3-2 BB-16-28 100 1,21 (I) 528,35 tetra-hidro-pirazol[3,4- 4 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 303) 6-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro- phenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- A Ij-42 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- C-3-4 BB-16-28 100 1,22 (I) 528,32 tetra-hidro-pirazol[4,3- 2,5 d]pirimidin-5-ona (Exemplo 304) 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2- ciclopropil-6-fluoro-phenil)-
A piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7- Ij-43 C-3-6 BB-16-28 100 1,21 (I) 500,36 tetra-hidro-pirazol[3,4- 3 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 307) 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2- difluorometil-6-fluoro-phenil)- A Ij-44 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7- C-3-6 BB-16-27 100 1,17 (I) 510,36 tetra-hidro-pirazol[3,4- 3 d]pirimidin-6-ona (Exemplo 308) Método D (multietapas) Etapa A: Substituição nucleofílica aromática
[00395] A uma soln. de amina C-3 (1 eq) e haleto BB-16 (2 eq) em DMSO (3,4 mL/mmol) foi adicionado CsF (2 eq). A mistura reacional foi aquecida a uma dada temperatura por um determinado tempo sob possível irradiação por micro-ondas (ver Tabela ) e foi particionada entre EtOAc e água. A fase org. foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Tabela 59 tR [min] dados de Reagente Reagente T [°C] Ij-A Nome (método MS m/z C-3 BB-16 tempo [h] LC/MS) [M+H]+ 1,3-Dimetil-5-{4-[2-metil-6-oxo-7- 150 (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- 3 Ij-17A hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]- C-3-2 BB-16-17 1,01 (I) 516,21 micro- piperidin-1-il}-1H-pirazol-4- ondas carbaldeído
253 / 274 Etapa B: Descarbonilação
[00396] A uma soln. de Ij-A (1 eq) em MeOH (8 mL/mmol) foi adicionado mono-hidrato de ácido tolueno-4-sulfônico (0,25 eq) e a mistura reacional foi aquecida a 120°C em condições de micro-ondas por um determinado tempo (ver Tabela ). Foi concentrada a vácuo e particionada entre EtOAc e uma soln. sat. aq. de NaHCO3. A fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc/MeOH. Tabela 55 tR [min] dados de Reagente tempo Ij-B Nome (método MS m/z Ij-A [h] LC/MS) [M+H]+ 5-[1-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-piperidin-4- Ij-17B il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ij-17A 9 0,86 (I) 488,21 tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Etapa C: Cloração
[00397] A uma soln. de Ij-B (1 eq) em THF (5 mL/mmol) foi adicionado NCS (1,4 eq) e a mistura reacional foi agitada à TA por um determinado tempo (ver Tabela ). Foi particionada entre EtOAc e água e a fase org. foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando Hept/EtOAc. Quando necessária uma purificação adicional por LC-MS prep. usando o método 5 foi realizada. Tabela 56 tR [min] dados de Reagente tempo Ij Nome (método MS m/z Ij- B [h] LC/MS) [M+H]+ 5-[1-(4-Cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)- piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)- Ij-17 Ij-17B 0,5 1,11 (I) 522,17 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Exemplo 238) Separação quiral de compostos de fórmula Ia, Ic ou Ij
[00398] Os racematos de fórmula Ia, Ic ou Ij foram separados nos respectivos enantiômeros utilizando HPLC quiral preparativa ou SFC (equipada com uma determinada coluna e eluindo com determinados parâmetros (ver Tabela )), detecção: UV 210 nm).
254 / 274
[00399] Ambos os enantiômeros foram distinguidos por HPLC quiral analítico ou SFC (equipada com uma determinada coluna Daicel e eluindo com determinados parâmetros (ver Tabela )), detecção: UV 210 a 280 nm).
[00400] A configuração absoluta para a molécula Ik-70 (Exemplo 324, enantiômero B) foi avaliada por difração de raios X de cristal único (cristal adequado obtido de iPrOH) e provou estar em configuração absoluta (R). Consequentemente, a configuração absoluta para a molécula Ik-69 (Exemplo 323, enantiômero A) foi atribuída (S). Por analogia, para todos os exemplos de compostos em que R4 representa metila listado na Tabela 69 abaixo, pode- se presumir que o enantiômero que mostra uma atividade superior no ensaio biológico in vitro descrito abaixo tenha a configuração absoluta (S). Tabela 57 Coluna Coluna tR [min] Racemato Eluente Eluente Ik Nome HPLC Ia, Ic ou Ij Vazão Vazão quiral (preparativa) (analítica) 5-[(R)- ou (S)-1-(2,6-Dimetil- fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil- 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-1 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 5,97 d]pirimidin-6-ona ChiralCel OD-H ChiralCel OD-H (Enantiômero A) (Exemplo 20x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 57) µm (Hept+DEA Ij-5 5-[(S)- ou (R)-1-(2,6-Dimetil- Hept/(EtOH+DE 0,05%)/(EtOH+DE fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil- A 0,1%) 70/30 A 0,05%) 70/30 7-(2-trifluorometil-benzil)- 16 mL/min 0,8 mL/min Ik-2 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 8,36 d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 58) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-((S)- ou (R)- 2-fluoro-propil)-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-3 12,8 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona ChiralPak ID ChiralPak ID (Enantiômero B) (Exemplo 20x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 185) µm (Hept+DEA Ic-71 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- Hept/(EtOH+DE +0,02%)/(EtOH+D piperidin-4-il]-2-((R)- ou (S)- A 0,1%) 90/10 EA +0,02%) 90/10 2-fluoro-propil)-7-(2- 16 mL/min 0,8 mL/min trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-4 10,0 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero A) (Exemplo 186)
255 / 274 2-((S)- ou (R)-2,2-Difluoro-1- metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- (2-trifluorometil-benzil)- Ik-5 10,29 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona ChiralPak IC ChiralPak IC (Enantiômero B) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 187) µm (Hept+DEA Ic-72 2-((R)- ou (S)-2,2-Difluoro-1- Hept/(EtOH+DE 0,02%)/(EtOH+DE metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6- A 0,1%) 90/10 A 0,02%) 90/10 metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- 34 mL/min 0,8 mL/min (2-trifluorometil-benzil)- Ik-6 8,49 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero A) (Exemplo 188) 2-((R)- ou (S)-2,2-Difluoro- ciclopropilmetil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(2-trifluorometil- Ik-7 8,12 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona ChiralPak IG ChiralPak IG (Enantiômero A) (Exemplo 20x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 189) µm (Hept+DEA Ic-73 2-((S)- ou (R)-2,2-Difluoro- Hept/(EtOH+DE +0,02%)/(EtOH+D ciclopropilmetil)-5-[1-(2- A 0,1%) 70/30 EA +0,02%) 70/30 fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 16 mL/min 0,8 mL/min 4-il]-7-(2-trifluorometil- Ik-8 9,87 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 190) (R)- ou (S)-6-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,7- dimetil-4-(2-trifluorometil- Ik-9 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- Chiralpak IA 1,73 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 30x250 mm, 5 Chiralpak IA (Enantiômero A) (Exemplo µm 4,6x250 mm, 5 µm 202) CO2/(2-propanol Ia-22 CO2/EtOH 85/15 (S)- ou (R)-6-[1-(2-Fluoro-6- +DEA 0,1%) 4 mL/min metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,7- 90/10 150 bars, 40°C dimetil-4-(2-trifluorometil- 160 mL/min Ik-10 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- 100 bars, 40°C 2,02 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 203) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil- Ik-11 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,81 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 220) µm Ia-26 CO2/EtOH 80/20 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Fluoro-6- CO2/EtOH 80/20 4 mL/min metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- 160 mL/min 150 bars, 40°C dimetil-7-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-12 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,82 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 221)
256 / 274 5-[(S)- ou (R)-1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-azepan-4-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil- Ik-13 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 3,69 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 225) µm Ia-27 CO2/EtOH 85/15 5-[(R)- ou (S)-1-(2-Fluoro-6- CO2/EtOH 85/15 4 mL/min metil-fenil)-azepan-4-il]-2- 160 mL/min 150 bars, 40°C metil-7-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-14 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,77 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 226) 5-[(R)- ou (S)-1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-3-metil-pirrolidin- 3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-15 1,40 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 234) µm CO2/(EtOH+ DEA Ia-33 5-[(S)- ou (R)-1-(2-Fluoro-6- CO2/EtOH 80/20 1%) 85/15 metil-fenil)-3-metil-pirrolidin- 160 mL/min 4 mL/min 3-il]-2-metil-7-(2- 100 bars, 40°C 150 bars, 40°C trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-16 1,82 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 235) 5-[(R)- ou (S)-1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-3-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil- Ik-17 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,07 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IF Chiralpak IF (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 241) µm Ia-37 CO2/EtOH 75/25 5-[(S)- ou (R)-1-(2-Fluoro-6- CO2/EtOH 75/25 4 mL/min metil-fenil)-piperidin-3-il]-2- 160 mL/min 150 bars, 40°C metil-7-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-18 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,70 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 242) 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-[(R)- ou (S)-1-(2-trifluorometil- Ik-19 fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,88 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AZ-H Chiralpak AZ-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 246) µm Ia-38 CO2/EtOH 75/25 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- CO2/EtOH 75/25 4 mL/min piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)- 160 mL/min 150 bars, 40°C ou (R)-1-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-20 fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,63 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 247)
257 / 274 (R)- ou (S)-2-(2,2-Difluoro- propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- 4-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-21 1,57 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- Regis (R,R) Regis (R,R) d]pirimidin-5-ona Whelk-O1 Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 253) µm Ic-93 CO2/(MeCN/EtOH (S)- ou (R)-2-(2,2-Difluoro- CO2/(MeCN/EtO 1/1) 70/30 propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil- H 1/1) 70/30 4 mL/min fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- 160 mL/min 150 bars, 40°C 4-(2-trifluorometil-benzil)- 100 bars, 40°C Ik-22 2,09 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 254) (R)- ou (S)-1-(2,2-Difluoro- propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- 4-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-23 1,69 1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- Regis (R,R) Regis (R,R) d]pirimidin-5-ona Whelk-O1 Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 255) µm Id-9 CO2/(MeCN/EtOH (S)- ou (R)-1-(2,2-Difluoro- CO2/(MeCN/EtO 1/1) 70/30 propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil- H 1/1) 70/30 4 mL/min fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- 160 mL/min 150 bars, 40°C 4-(2-trifluorometil-benzil)- 100 bars, 40°C Ik-24 2,21 1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 256) 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-4-[(R)- ou (S)-1-(2-trifluorometil- Ik-25 fenil)-etil]-2,4,6,7-tetra-hidro- 1,88 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona Chiralpak IG Chiralpak IG (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 261) µm Ia-44 CO2/EtOH 70/30 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min piperidin-4-il]-2-metil-4-[(S)- 160 mL/min 150 bars, 40°C ou (R)-1-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-26 fenil)-etil]-2,4,6,7-tetra-hidro- 2,42 pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 262) (R)- ou (S)-6-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- metil-4-(2-trifluorometil- Ik-27 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- Regis (R,R) 1,74 Regis (R,R) pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona Whelk-O1 Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 263) Ib-10 µm CO2/EtOH 60/40 (S)- ou (R)-6-[1-(2-Fluoro-6- CO2/EtOH 60/40 4 mL/min metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- 160 mL/min 150 bars, 40°C metil-4-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-28 2,30 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B)
258 / 274 (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-6-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ik-29 1,90 tetra-hidro-pirazol[4,3- Regis (R,R) Regis (R,R) d]pirimidin-5-ona Whelk-O1 Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 265) µm Ic-94 CO2/(MeCN/EtOH (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-6-[1- CO2/(MeCN/EtO 1/1) 70/30 (2-fluoro-6-metil-fenil)- H 1/1) 70/30 4 mL/min piperidin-4-il]-7-metil-4-(2- 160 mL/min 150 bars, 40°C trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- 100 bars, 40°C Ik-30 2,48 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 266) (R)- ou (S)-4-(2-Ciclopropil- benzil)-6-(2’-metoxi-4’-metil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- Ik-31 [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil- 2,16 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona Chiralpak IB 30x250 mm, 5 (Enantiômero A) 4,6x250 mm, 5 µm µm (S)- ou (R)-4-(2-Ciclopropil- Ib-11 CO2/EtOH 75/25 CO2/EtOH 75/25 benzil)-6-(2’-metoxi-4’-metil- 4 mL/min 160 mL/min 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil- Ik-32 2,80 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 274) (R)- ou (S)-4-(2-Ciclopropil- benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- Ik-33 2,16 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- Chiralpak IB d]pirimidin-5-ona Chiralpak IB 30x250 mm, 5 (Enantiômero A) 4,6x250 mm, 5 µm µm (S)- ou (R)-4-(2-Ciclopropil- Ib-12 CO2/EtOH 75/25 CO2/EtOH 70/30 benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil- 4 mL/min 160 mL/min fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C Ik-34 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- 3,06 d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 275) (R)- ou (S)-4-(2-Ciclopropil- benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)- 6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7- Ik-35 1,56 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona Chiralpak IB Chiralpak IB (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 276) µm Ic-95 CO2/EtOH 80/20 (S)- ou (R)-4-(2-Ciclopropil- CO2/EtOH 80/20 4 mL/min benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)- 160 mL/min 150 bars, 40°C 6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- 100 bars, 40°C piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7- Ik-36 2,32 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 277)
259 / 274 (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-4-(2- ciclopropil-benzil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- Ik-37 4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra- 1,74 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- Chiralpak IB Chiralpak IB 5-ona (Enantiômero A) 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm (Exemplo 278) µm Ic-96 CO2/EtOH 75/25 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-4-(2- CO2/EtOH 75/25 4 mL/min ciclopropil-benzil)-6-[1-(2- 160 mL/min 150 bars, 40°C fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 100 bars, 40°C Ik-38 4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra- 2,42 hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 279) 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2-metil- 7-[(R)- ou (S)-1-(2- Ik-39 trifluorometil-fenil)-etil]- 2,12 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- Regis (R,R) d]pirimidin-6-ona Regis (R,R) Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo Whelk-O1 30x250 mm, 5 286) 4,6x250 mm, 5 µm Ij-27 µm 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6- CO2/EtOH 70/30 CO2/EtOH 70/30 tetra-hidro-2H- 4 mL/min 160 mL/min [1,3’]bipiridinil-4-il)-2-metil- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C 7-[(S)- ou (R)-1-(2- Ik-40 trifluorometil-fenil)-etil]- 2,66 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 287) 3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo- 7-[(R)- ou (S)-1-(2- trifluorometil-fenil)-etil]- Ik-41 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 2,81 Regis (R,R) d]pirimidin-5-il}-piperidin-1- Regis (R,R) Whelk-O1 il)-benzonitrila (Enantiômero Whelk-O1 30x250 mm, 5 A) (Exemplo 288) 4,6x250 mm, 5 µm Ij-28 µm 3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo- CO2/EtOH 75/25 CO2/EtOH 75/25 7-[(S)- ou (R)-1-(2- 4 mL/min 160 mL/min trifluorometil-fenil)-etil]- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C Ik-42 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 3,32 d]pirimidin-5-il}-piperidin-1- il)-benzonitrila (Enantiômero B) (Exemplo 289) 5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-7-[(R)- ou (S)-1-(2-trifluorometil- Ik-43 fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,61 Regis (R,R) pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Regis (R,R) Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo Whelk-O1 30x250 mm, 5 290) 4,6x250 mm, 5 µm Ij-29 µm 5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)- CO2/EtOH 80/20 CO2/EtOH 80/20 piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)- 4 mL/min 160 mL/min ou (R)-1-(2-trifluorometil- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C Ik-44 fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- 3,11 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 291)
260 / 274 (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-4-(2- ciclopropil-benzil)-6-(2’- metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- Ik-45 1,42 il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 293) µm Ic-97 CO2/EtOH 70/30 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-4-(2- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min ciclopropil-benzil)-6-(2’- 160 mL/min 150 bars, 40°C metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- 100 bars, 40°C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- Ik-46 1,97 il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 292) (R)- ou (S)-6-(2’-Metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil- 4-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-47 Regis (R,R) 1,80 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- Regis (R,R) Whelk-O1 d]pirimidin-5-ona Whelk-O1 30x250 mm, 5 (Enantiômero A) (Exemplo 4,6x250 mm, 5 µm µm 295) Ib-14 CO2/(MeCN/EtOH CO2/(MeCN/EtO (S)- ou (R)-6-(2’-Metoxi-4’- 1/1) 65/35 H 1/1) 65/35 metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 4 mL/min 160 mL/min [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C Ik-48 4-(2-trifluorometil-benzil)- 2,50 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-6- (2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil- Ik-49 4-(2-trifluorometil-benzil)- 1,89 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona Chiralpak IE Chiralpak IE (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 296) µm Ic-98 CO2/EtOH 65/35 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-6- CO2/EtOH 65/35 4 mL/min (2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- 160 mL/min 150 bars, 40°C tetra-hidro-2H- 100 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil- Ik-50 4-(2-trifluorometil-benzil)- 2,39 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 297) (R)- ou (S)-6-(2’-Metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- Chiralpak IE Chiralpak IE [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,7- 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm dimetil-4-(2-trifluorometil- µm Ik-51 Ic-99 CO2/EtOH 75/25 2,56 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- CO2/EtOH 75/25 4 mL/min pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona 160 mL/min 150 bars, 40°C (Enantiômero A) (Exemplo 100 bars, 40°C 298)
261 / 274 (S)- ou (R)-6-(2’-Metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,7- Ik-52 dimetil-4-(2-trifluorometil- 3,19 benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (R)- ou (S)-2-(2,2-Difluoro- propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-4-metil- 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-53 2,24 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- Regis (R,R) d]pirimidin-6-ona Regis (R,R) Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo Whelk-O1 30x250 mm, 5 305) 4,6x250 mm, 5 µm Ic-100 µm (S)- ou (R)-2-(2,2-Difluoro- CO2/EtOH 70/30 CO2/EtOH 70/30 propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- 4 mL/min 160 mL/min fenil)-piperidin-4-il]-4-metil- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-54 2,76 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 306) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-5-[1- (2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-55 1,19 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 309) µm Ia-55 CO2/EtOH 65/35 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-5-[1- CO2/EtOH 65/35 4 mL/min (2-fluoro-6-metil-fenil)- 160 mL/min 150 bars, 40°C piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- 100 bars, 40°C trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-56 1,59 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 310) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-5-[1- (2-difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-4-metil- 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-57 1,22 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 311) µm Ia-56 CO2/EtOH 75/25 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-5-[1- CO2/EtOH 75/25 4 mL/min (2-difluorometil-6-fluoro- 160 mL/min 150 bars, 40°C fenil)-piperidin-4-il]-4-metil- 100 bars, 40°C 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-58 1,62 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 312)
262 / 274 (R)- ou (S)-5-[1-(2- Difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)- Ik-59 1,33 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 314) µm Ia-57 CO2/EtOH 80/20 (S)- ou (R)-5-[1-(2- CO2/EtOH 80/20 4 mL/min Difluorometil-6-fluoro-fenil)- 160 mL/min 150 bars, 40°C piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- 100 bars, 40°C (2-trifluorometil-benzil)- Ik-60 1,80 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 315) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- metil-7-(2-trifluorometil- Ik-61 0,86 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- Chiralpak AD-H pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H 30x250 mm, 5 (Enantiômero A) 4,6x250 mm, 5 µm µm (S)- ou (R)-5-[1-(2-Fluoro-6- Ib-13 CO2/EtOH 55/45 CO2/EtOH 55/45 metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- 4 mL/min 160 mL/min metil-7-(2-trifluorometil- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C Ik-62 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,20 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 316) (R)- ou (S)-7-(2-Ciclopropil- benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-2,4- Ik-63 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,75 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 317) µm Ia-58 CO2/EtOH 70/30 (S)- ou (R)-7-(2-Ciclopropil- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- 160 mL/min 150 bars, 40°C fenil)-piperidin-4-il]-2,4- 100 bars, 40°C Ik-64 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,32 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 318) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]- 2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil- Ik-65 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,32 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 319) µm Ia-59 CO2/EtOH 70/30 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Cloro-6- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]- 160 mL/min 150 bars, 40°C 2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-66 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,78 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 320)
263 / 274 (R)- ou (S)-5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7- (2-ciclopropil-benzil)-2,4- Ik-67 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,97 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IB Chiralpak IB (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 321) µm Ia-60 CO2/EtOH 70/30 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Cloro-6- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7- 160 mL/min 150 bars, 40°C (2-ciclopropil-benzil)-2,4- 100 bars, 40°C Ik-68 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,46 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 322) (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5- [1-(2-difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4- Ik-69 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,34 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 323) µm Ia-61 CO2/EtOH 70/30 (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)- CO2/EtOH 75/25 4 mL/min 5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro- 160 mL/min 150 bars, 40°C fenil)-piperidin-4-il]-2,4- 100 bars, 40°C Ik-70 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,70 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 324) (R)- ou (S)-7-(2-Ciclopropil- benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]- Ik-71 2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,59 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 325) µm Ia-62 CO2/EtOH 70/30 (S)- ou (R)-7-(2-Ciclopropil- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6- 160 mL/min 150 bars, 40°C fluoro-fenil)-piperidin-4-il]- 100 bars, 40°C Ik-72 2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,16 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 326) (R)- ou (S)-6-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-7-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ik-73 1,93 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 327) µm Ic-101 CO2/EtOH 85/15 (S)- ou (R)-6-[1-(2-Cloro-6- CO2/EtOH 85/15 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- 160 mL/min 150 bars, 40°C ciclopropil-7-metil-4-(2- 100 bars, 40°C trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- Ik-74 2,51 tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 328)
264 / 274 (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-6-[1- (2-difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- 4-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-75 1,82 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- Regis (R,R) d]pirimidin-5-ona Regis (R,R) Whelk-O1 (Enantiômero A) (Exemplo Whelk-O1 30x250 mm, 5 329) 4,6x250 mm, 5 µm Ic-102 µm (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-6-[1- CO2/EtOH 65/35 CO2/EtOH 65/35 (2-difluorometil-6-fluoro- 4 mL/min 160 mL/min fenil)-piperidin-4-il]-7-metil- 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C 4-(2-trifluorometil-benzil)- Ik-76 2,47 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona (Enantiômero B) (Exemplo 330) (R)- ou (S)-5-(2’-Metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil- Ik-77 1,22 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 331) µm Ia-65 CO2/EtOH 60/40 (S)- ou (R)-5-(2’-Metoxi-4’- CO2/EtOH 60/40 4 mL/min metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 160 mL/min 150 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- 100 bars, 40°C dimetil-7-(2-trifluorometil- Ik-78 1,78 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 332) (R)- ou (S)-5-[1-(2- Ciclopropil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)- Ik-79 1,55 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 333) µm Ia-66 CO2/EtOH 75/25 (S)- ou (R)-5-[1-(2- CO2/EtOH 75/25 4 mL/min Ciclopropil-6-fluoro-fenil)- 160 mL/min 150 bars, 40°C piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- 100 bars, 40°C (2-trifluorometil-benzil)- Ik-80 2,18 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 334) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- Chiralpak IC Chiralpak IC ciclopropil-4-metil-7-(2- 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- µm Ik-81 Ia-67 CO2/EtOH 70/30 1,41 tetra-hidro-pirazol[3,4- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min d]pirimidin-6-ona 160 mL/min 150 bars, 40°C (Enantiômero A) (Exemplo 100 bars, 40°C 335)
265 / 274 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-82 2,01 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 336) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-7-(2-ciclopropil- Ik-83 benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra- 1,24 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H 6-ona (Enantiômero A) 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm (Exemplo 337) µm Ia-69 CO2/EtOH 50/50 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Cloro-6- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- 160 mL/min 150 bars, 40°C ciclopropil-7-(2-ciclopropil- 100 bars, 40°C Ik-84 benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra- 1,81 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 338) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-7-(2- ciclopropil-benzil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- Ik-85 4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetra- 1,07 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H 6-ona (Enantiômero A) 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm (Exemplo 339) µm Ia-68 CO2/EtOH 50/50 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-7-(2- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min ciclopropil-benzil)-5-[1-(2- 160 mL/min 150 bars, 40°C fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 100 bars, 40°C Ik-86 4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetra- 1,55 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 340) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-5- (2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ik-87 7-(2-trifluorometil-benzil)- 1,47 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 344) µm Ia-70 CO2/EtOH 65/35 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-5- CO2/EtOH 65/35 4 mL/min (2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- 160 mL/min 150 bars, 40°C tetra-hidro-2H- 100 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ik-88 7-(2-trifluorometil-benzil)- 2,42 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 345)
266 / 274 (R)- ou (S)-5-(4’- Difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- Ik-89 dimetil-7-(2-trifluorometil- 1,45 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 346) µm Ia-71 CO2/EtOH 80/20 (S)- ou (R)-5-(4’- CO2/EtOH 80/20 4 mL/min Difluorometil-2’-metoxi- 160 mL/min 150 bars, 40°C 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 100 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- Ik-90 dimetil-7-(2-trifluorometil- 2,28 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 347) (R)- ou (S)-5-[1-(2- Difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-91 0,91 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona ChiralCel OZ-H ChiralCel OZ-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 348) µm Ib-17 CO2/EtOH 60/40 (S)- ou (R)-5-[1-(2- CO2/EtOH 60/40 4 mL/min Difluorometil-6-fluoro-fenil)- 160 mL/min 150 bars, 40°C piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- 100 bars, 40°C trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-92 1,37 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 349) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4- metil-7-(2-trifluorometil- Ik-93 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 0,93 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona ChiralCel OZ-H ChiralCel OZ-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 350) µm Ib-18 CO2/EtOH 50/50 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Cloro-6- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4- 160 mL/min 150 bars, 40°C metil-7-(2-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-94 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,53 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 351) (R)- ou (S)-5-(4’- Difluorometil-2’-metoxi- ChiralCel OZ-H 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- ChiralCel OZ-H 30x250 mm, 5 [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- 4,6x250 mm, 5 µm µm Ik-95 7-(2-trifluorometil-benzil)- Ib-19 CO2/EtOH 60/40 0,93 CO2/EtOH 60/40 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 4 mL/min 160 mL/min d]pirimidin-6-ona 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C (Enantiômero A) (Exemplo 352)
267 / 274 (S)- ou (R)-5-(4’- Difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ik-96 7-(2-trifluorometil-benzil)- 1,42 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 353) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(3-trifluorometil- Ik-97 piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra- 0,98 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- Chiralpak IC Chiralpak IC 6-ona (Enantiômero A) 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm (Exemplo 354) µm Ia-75 CO2/EtOH 50/50 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Fluoro-6- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- 160 mL/min 150 bars, 40°C dimetil-7-(3-trifluorometil- 100 bars, 40°C Ik-98 piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra- 1,37 hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 355) (R)- ou (S)-5-(2’-Metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- dimetil-7-(3-trifluorometil- Ik-99 1,11 piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- Chiralpak IC Chiralpak IC 6-ona (Enantiômero A) 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm (Exemplo 356) µm Ia-76 CO2/EtOH 50/50 (S)- ou (R)-5-(2’-Metoxi-4’- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 160 mL/min 150 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- 100 bars, 40°C dimetil-7-(3-trifluorometil- Ik-100 2,02 piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 357) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-5- (4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ik-101 7-(2-trifluorometil-benzil)- 1,19 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 358) µm Ia-77 CO2/EtOH 70/30 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-5- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min (4’-difluorometil-2’-metoxi- 160 mL/min 150 bars, 40°C 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 100 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ik-102 7-(2-trifluorometil-benzil)- 1,66 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 359)
268 / 274 (R)- ou (S)-5-[1-(2-Bromo-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-103 1,34 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 360) µm Ia-78 CO2/EtOH 65/35 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Bromo-6- CO2/EtOH 65/35 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- 160 mL/min 150 bars, 40°C ciclopropil-4-metil-7-(2- 100 bars, 40°C trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- Ik-104 1,86 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 361) (R)- ou (S)-5-(2’-Metoxi-4’- trifluorometil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- il)-2,4-dimetil-7-(2- Ik-105 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- 1,03 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 362) µm Ia-79 CO2/EtOH 70/30 (S)- ou (R)-5-(2’-Metoxi-4’- CO2/EtOH 70/30 4 mL/min trifluorometil-3,4,5,6-tetra- 160 mL/min 150 bars, 40°C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- 100 bars, 40°C il)-2,4-dimetil-7-(2- Ik-106 trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- 1,37 tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 363) (R)- ou (S)-7-(2-Ciclopropil- benzil)-5-(4’-difluorometil-2’- metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- Ik-107 0,99 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 366) µm Ia-81 CO2/EtOH 60/40 (S)- ou (R)-7-(2-Ciclopropil- CO2/EtOH 60/40 4 mL/min benzil)-5-(4’-difluorometil-2’- 160 mL/min 150 bars, 40°C metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 100 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- Ik-108 1,33 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 367) (R)- ou (S)-7-(2-Ciclopropil- benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil- Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- µm Ik-109 Ia-80 CO2/EtOH 50/50 0,99 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona 160 mL/min 150 bars, 40°C (Enantiômero A) (Exemplo 100 bars, 40°C 368)
269 / 274 (S)- ou (R)-7-(2-Ciclopropil- benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- Ik-110 1,39 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 369) (R)- ou (S)-7-(2-Ciclopropil- benzil)-5-(4’-difluorometil-2’- metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ik-111 1,52 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona Chiralpak IF Chiralpak IF (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 370) µm Ib-20 CO2/EtOH 65/35 (S)- ou (R)-7-(2-Ciclopropil- CO2/EtOH 65/35 4 mL/min benzil)-5-(4’-difluorometil-2’- 160 mL/min 150 bars, 40°C metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 100 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ik-112 1,94 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 371) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Cloro-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7- (2-ciclopropil-benzil)-4-metil- Ik-113 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 1,54 d]pirimidin-6-ona Chiralpak IF Chiralpak IF (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 372) µm Ib-21 CO2/EtOH 55/45 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Cloro-6- CO2/EtOH 55/45 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7- 160 mL/min 150 bars, 40°C (2-ciclopropil-benzil)-4-metil- 100 bars, 40°C Ik-114 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 2,05 d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 373) (R)- ou (S)-7-(2-Ciclopropil- benzil)-5-(2’-metoxi-4’- trifluorometil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- Ik-115 0,90 il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H 6-ona (Enantiômero A) 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm (Exemplo 374) µm Ia-84 CO2/EtOH 60/40 (S)- ou (R)-7-(2-Ciclopropil- CO2/EtOH 60/40 4 mL/min benzil)-5-(2’-metoxi-4’- 160 mL/min 150 bars, 40°C trifluorometil-3,4,5,6-tetra- 100 bars, 40°C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- Ik-116 1,26 il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 375)
270 / 274 (R)- ou (S)-5-(4’-Cloro-2’- metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil- Ik-117 1,10 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IC Chiralpak IC (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 376) µm Ia-85 CO2/EtOH 55/45 (S)- ou (R)-5-(4’-Cloro-2’- CO2/EtOH 55/45 4 mL/min metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 160 mL/min 150 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4- 100 bars, 40°C dimetil-7-(2-trifluorometil- Ik-118 1,48 benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 377) (R)- ou (S)-5-(4’-Cloro-2’- metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4- Ik-119 1,23 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 378) µm Ia-86 CO2/EtOH 55/45 (S)- ou (R)-5-(4’-Cloro-2’- CO2/EtOH 55/45 4 mL/min metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 150 mL/min 150 bars, 40°C [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2- 100 bars, 40°C ciclopropil-benzil)-2,4- Ik-120 1,71 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 379) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-7-(2- ciclopropil-benzil)-5-(2’- metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- Ik-121 1,00 il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak AD-H Chiralpak AD-H (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 380) µm Ia-87 CO2/EtOH 50/50 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-7-(2- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min ciclopropil-benzil)-5-(2’- 160 mL/min 150 bars, 40°C metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- 100 bars, 40°C hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4- Ik-122 1,57 il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 381) (R)- ou (S)-2-Ciclopropil-7-(2- ciclopropil-benzil)-5-(4’- Chiralpak AD-H difluorometil-2’-metoxi- Chiralpak AD-H 30x250 mm, 5 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 4,6x250 mm, 5 µm µm Ik-123 [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- Ia-88 CO2/EtOH 55/45 0,94 CO2/EtOH 55/45 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- 4 mL/min 160 mL/min d]pirimidin-6-ona 150 bars, 40°C 100 bars, 40°C (Enantiômero A) (Exemplo 382)
271 / 274 (S)- ou (R)-2-Ciclopropil-7-(2- ciclopropil-benzil)-5-(4’- difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H- Ik-124 [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil- 1,33 2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 383) (R)- ou (S)-5-[1-(2-Bromo-6- fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7- (2-ciclopropil-benzil)-2,4- Ik-125 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1,96 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona Chiralpak IF Chiralpak IF (Enantiômero A) (Exemplo 30x250 mm, 5 4,6x250 mm, 5 µm 384) µm Ia-89 CO2/EtOH 55/45 (S)- ou (R)-5-[1-(2-Bromo-6- CO2/EtOH 50/50 4 mL/min fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7- 160 mL/min 150 bars, 40°C (2-ciclopropil-benzil)-2,4- 100 bars, 40°C Ik-126 dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 2,77 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona (Enantiômero B) (Exemplo 385) II. Ensaios Biológicos Ensaio in vitro
[00401] As células aderentes (linha celular CHO-K1 C5AR1 beta- arrestina, DiscoverX, CA EUA) são lavadas com PBS, desaderidas por incubação com Tampão de Dissociação (Gibco no de Cat 13151-014, 2 ml por placa de 165 cm2) por 3 minutos e depois lavadas com 10 ml de PBS (sem Mg++ e Ca++) e contadas. 7’500 células/384 poços são semeados em placas de 384 poços (placa de cultura de células MTP384 branca de Poliestireno, Corning, no de Cat 3570) em 20 l/poço de meio de plaqueamento celular (F12 HAMs/10% FCS/1% P/S) e incubados a 37°C / 5% CO2 / 24h.
[00402] Adiciona-se 5 l de antagonista na concentração final de 6 vezes ou controle de DMSO ao meio de ensaio e subsequentemente 5 l de agonista C5a 1 - 10 nM na concentração final de 6 vezes. As células são centrifugadas por 1 min a 1000 rpm e incubadas por 1,5 hora a 37°C. As placas são equilibradas à temperatura ambiente por vários minutos antes da adição de 12 l/poço de reagente de detecção (PathHunter Detection Kit, DiscoverX, no de Cat 93-0001). As placas são centrifugadas por 1 min a 1000 rpm e incubadas por 45 minutos em temperatura ambiente antes de serem
272 / 274 medidas em um Fluostar Optima, BMG Labtech. Os valores de IC50 são calculados a partir de uma faixa de diluição serial de antagonista usando software interno e dados em nmol/l.
[00403] Os valores de IC50 podem variar dependendo do desempenho diário do ensaio celular. Flutuações desse tipo são conhecidas dos especialistas na técnica. Os valores médios de IC50 de várias medições são dados como valores de média geométrica.
[00404] As atividades antagonísticas de compostos exemplificados são exibidas em Tabela . Tabela 70: lista de exemplos e suas atividades antagonísticas Número Número Número N° do C5aR N° do C5aR N° do C5aR do do do composto IC50 (nM) composto IC50 (nM) composto IC50 (nM) Exemplo Exemplo Exemplo 1 Ia-1A 85 130 If-31 390 259 Ia-42 49 2 Ib-1 10 131 Ig-25 100 260 Ia-43 40 3 Ic-2 36 132 Ig-26 8 261 Ik-25 580 4 Id-1 293 133 Ig-27 22 262 Ik-26 472 5 Ia-2 16 134 Ig-28 13 263 Ik-27 21 6 Ib-2 9 135 Ig-29 17 264 Ia-45 216 7 Ic-1 16 136 Ig-30 163 265 Ik-29 12 8 Ic-3 14 137 Ig-31 81 266 Ik-30 356 9 Ic-4 8 138 Ia-16 11 267 Ia-46 201 10 Ie-1 341 139 Ig-32 18 268 Ia-47 72 11 Ia-3 603 140 Ig-33 18 269 Ia-48 193 12 Ia-4 226 141 Ig-34 21 270 Ij-23 54 13 Ia-5 28 142 Ig-35 32 271 Ij-24 51 14 Ib-3 466 143 Ig-36 17 272 Ij-25 18 15 Ia-6 45 144 Ig-37 14 273 Ij-26 13 16 Id-2 74 145 Ia-17 13 274 Ik-32 37 17 Ic-5 13 146 Ia-18 32 275 Ik-34 20 18 Ic-6 132 147 Ic-35 152 276 Ik-35 491 19 Ic-7 637 148 Ic-36 341 277 Ik-36 56 20 If-1 12 149 Ic-37 70 278 Ik-37 492 21 Ia-7 13 150 Ic-38 767 279 Ik-38 28 22 Ia-8 10 151 Ic-39 517 280 Ij-30 12 23 Ih-1 16 152 Ic-40 322 281 Ij-31 17 24 Ic-8 15 153 If-32 40 282 Ij-32 18 25 Ic-9 18 154 If-33 26 283 Ij-33 8 26 If-2 173 155 Ig-38 25 284 Ij-34 9 27 Ic-10 17 156 Ic-41 10 285 Ij-35 9 28 Ic-12 83 157 If-34 17 286 Ik-39 33 29 If-3 103 158 Ic-43 11 287 Ik-40 37 30 If-4 95 159 Ic-44 8 288 Ik-41 75 31 Ic-11 13 160 Ic-45 147 289 Ik-42 55 32 If-5 14 161 Ic-46 7 290 Ik-43 351 33 If-6 12 162 Ic-47 9 291 Ik-44 116 34 If-7 22 163 Ic-48 10 292 Ik-46 515 35 Ia-9 9 164 Ic-49 13 293 Ik-45 20 36 Ih-2 7 165 Ic-50 8 294 Ia-54 56
273 / 274 37 Ih-3 53 166 Ic-52 12 295 Ik-47 25 38 Ih-4 12 167 Ic-53 10 296 Ik-49 15 39 If-8 16 168 Ic-54 6 297 Ik-50 326 40 Ic-13 27 169 Ic-55 8 298 Ik-51 29 41 Ic-14 17 170 Ic-56 6 299 Ij-36 402 42 Ic-15 24 171 Ic-57 17 300 Ij-37 29 43 Ic-16 18 172 Ic-58 11 301 Ij-38 69 44 Ij-1 35 173 Ic-59 15 302 Ij-40 48 45 If-9 203 174 Ic-60 7 303 Ij-41 10 46 Ic-17 21 175 Ic-61 14 304 Ij-42 35 47 Ij-2 19 176 Ic-62 16 305 Ik-53 16 48 Ij-3 18 177 Id-4 48 306 Ik-54 285 49 Ij-4 12 178 Ic-64 16 307 Ij-43 30 50 Ih-5 85 179 Id-5 152 308 Ij-44 22 51 Ih-6 46 180 Ic-66 11 309 Ik-55 11 52 Ij-6 72 181 Id-6 50 310 Ik-56 30 53 If-10 46 182 Ic-68 30 311 Ik-57 13 54 Ij-7 14 183 Ic-69 22 312 Ik-58 72 55 Ia-10 11 184 Ic-70 9 313 Ia-51 13 56 Ig-1 91 185 Ik-3 10 314 Ik-59 8 57 Ik-1 19 186 Ik-4 8 315 Ik-60 362 58 Ik-2 238 187 Ik-5 13 316 Ik-62 9 59 If-11 196 188 Ik-6 10 317 Ik-63 11 60 If-12 56 189 Ik-7 10 318 Ik-64 131 61 Ia-11 16 190 Ik-8 11 319 Ik-65 2 62 If-13 105 191 If-35 4 320 Ik-66 325 63 If-14 91 192 Ic-74 4 321 Ik-67 196 64 If-15 21 193 Ib-5 14 322 Ik-68 3 65 If-16 120 194 Ic-75 5 323 Ik-69 9 66 Ig-2 152 195 Ia-1B 45 324 Ik-70 182 67 Ig-3 15 196 Ia-20 11 325 Ik-71 14 68 Ij-8 318 197 Ib-6 17 326 Ik-72 355 69 Ij-9 38 198 Ic-76 13 327 Ik-73 520 70 Ij-10 512 199 Ia-21 32 328 Ik-74 10 71 If-17 24 200 Ic-77 4 329 Ik-75 18 72 If-18 43 201 Ic-78 6 330 Ik-76 1424 73 If-19 17 202 Ik-9 919 331 Ik-77 6 74 If-20 26 203 Ik-10 74 332 Ik-78 184 75 Ic-18 171 204 Ib-7 23 333 Ik-79 14 76 Ib-4 20 205 Ic-79 8 334 Ik-80 210 77 Ic-19 10 206 Ic-80 3 335 Ik-81 12 78 If-21 14 207 Ic-81 15 336 Ik-82 89 79 Ig-4 676 208 Ic-82 3 337 Ik-83 15 80 Ig-5 350 209 Ic-83 5 338 Ik-84 110 81 Ic-20 21 210 Ie-2 46 339 Ik-85 12 82 Ic-21 119 211 Ib-8 275 340 Ik-86 67 83 Ic-22 75 212 Ic-84 10 341 Ia-72 31 84 Ic-23 74 213 Ic-86 53 342 Ia-73 24 85 Ij-11 34 214 Ic-87 87 343 Ia-74 57 86 Ij-12 230 215 Id-7 146 344 Ik-87 8 87 If-22 12 216 Ia-24 41 345 Ik-88 35 88 Ig-6 156 217 Ia-25 11 346 Ik-89 7 89 Ia-13 54 218 Ib-9 12 347 Ik-90 201 90 Ia-14 153 219 Ic-88 38 348 Ik-91 11 91 Ic-24 26 220 Ik-11 8 349 Ik-92 918 92 If-23 428 221 Ik-12 77 350 Ik-93 4 93 Ic-25 17 222 Ic-89 19 351 Ik-94 784 94 If-24 727 223 Ic-90 32 352 Ik-95 11 95 Ij-13 125 224 Ic-91 76 353 Ik-96 997
274 / 274 96 Ij-14 492 225 Ik-13 34 354 Ik-97 5 97 Ic-27 30 226 Ik-14 24 355 Ik-98 298 98 Ic-28 24 227 Ic-92 10 356 Ik-99 5 99 If-26 354 228 Ia-28 10 357 Ik-100 572 100 Ij-15 339 229 Ij-16 550 358 Ik-101 12 101 Ic-29 22 230 Ia-29 37 359 Ik-102 185 102 Ig-7 278 231 Ia-30 17 360 Ik-103 3 103 Ig-8 351 232 Ia-31 16 361 Ik-104 13 104 Ig-9 146 233 Ia-32 10 362 Ik-105 9 105 Ig-10 330 234 Ik-15 109 363 Ik-106 97 106 Ig-11 24 235 Ik-16 169 364 Ia-82 84 107 Ig-12 52 236 Ia-34 312 365 Ia-83 45 108 Ic-30 21 237 Ia-35 80 366 Ik-107 10 109 Ic-31 27 238 Ij-17 166 367 Ik-108 286 110 Ic-32 28 239 Id-8 59 368 Ik-109 8 111 If-27 29 240 Ia-36 630 369 Ik-110 256 112 If-28 18 241 Ik-17 112 370 Ik-111 19 113 Ig-13 110 242 Ik-18 628 371 Ik-112 1332 114 Ig-14 107 243 Ij-18 28 372 Ik-113 11 115 Ig-15 137 244 Ij-19 16 373 Ik-114 1006 116 Ig-16 844 245 Ij-20 16 374 Ik-115 8 117 Ig-17 33 246 Ik-19 21 375 Ik-116 146 118 If-29 578 247 Ik-20 21 376 Ik-117 5 119 Ig-18 296 248 Ih-7 16 377 Ik-118 552 120 Ig-19 1354 249 Ia-40 69 378 Ik-119 6 121 Ic-33 17 250 Ih-8 10 379 Ik-120 412 122 If-30 342 251 Ih-9 9 380 Ik-121 21 123 Ig-20 19 252 Ia-41 9 381 Ik-122 190 124 Ig-21 13 253 Ik-21 16 382 Ik-123 21 125 Ig-22 14 254 Ik-22 192 383 Ik-124 204 126 Ig-23 15 255 Ik-23 87 384 Ik-125 12 127 Ig-24 14 256 Ik-24 570 385 Ik-126 491 128 Ia-15 15 257 Ij-21 9 129 Ic-34 20 258 Ij-22 14

Claims (20)

1 / 47 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (I) Fórmula (I) em que • Y representa NR5; e X e Z representam independentemente N ou CH; ou • Y representa CR6; um de X e Z representa NR7, O ou S e o outro de X e Z representa N; ou • Y representa N; um de X e Z representa NR8 e o outro de X e Z representa N ou CH; o anel A representa um anel carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo o átomo de nitrogênio do anel ao qual R1 está anexado, em que o dito anel A é opcionalmente monossubstituído com RA; em que RA representa alquila(C1-4); R1 representa fenila; heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; ciano; ou cicloalquila(C3-6); R2 representa fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros; em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de
2 / 47
alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) opcionalmente contém um átomo de oxigênio no anel; ou R21aR21bN-, em que R21a e R21b representam independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); R3 representa hidrogênio ou alquila (C1-3); R4 representa hidrogênio ou alquila (C1-4); R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com hidroxi, alcoxi(C1-4), ciano ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4); • RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou • RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou
3 / 47 nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C2-4) que é di ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2 juntos com o átomo de nitrogênio formam um anel saturado de 4 a 6 membros; ou • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; alquinila(C2-5); alquenila(C2-5); RN3RN4N-C(O)-alquileno(C0-4)-, em que RN3 e RN4 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C0-4)-; alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é monossubstituído por RN5RN6N-, em que RN5 e RN6 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4) alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2- 4) é substituído por um a três halogênio; alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-alquileno(C2-4)-, em que o alquileno(C2-4)- é substituído opcionalmente por um a três halogênio; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, alquila(C1-4), nitro ou alcoxi(C1-4)- C(O)-NH-; ou anelB-XB-; em que XB é uma ligação direta ou alquileno(C1-4); e em que o anelB é uma heterociclila saturada de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel selecionados
4 / 47 independentemente de O, S e NRB, em que o dito anelB está anexado a XB em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); e em que RB representa independentemente • hidrogênio; • alquila(C1-4); • fluoroalquila(C2-4); • alquila(C1-4)-C(O)-; • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • alquila(C1-4)-SO2-; • RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com um RC, em que RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); R6 representa hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C1-4); ou cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é
5 / 47 opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); R7 representa hidrogênio; alquila(C1-4); ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; e R8 representa hidrogênio; alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio ou alquila(C1-4); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; ou (CH3)3Si-(CH2)2-O-alquileno(C1-4)-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A representa um fragmento em que o dito anel A é selecionado a partir de azetidin-1,3-di- ila, pirrolidin-1,3-di-ila, piperidin-1,4-di-ila, piperidin-1,3-ila e azepan-1,4-di- ila; e em que o dito anel A é substituído com R1 no átomo de nitrogênio do anel e opcionalmente substituído no átomo de carbono do anel ligado ao restante da molécula, com RA, em que RA é alquila(C1-4); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
6 / 47 Y representa NR5; um de X e Z representa N e o outro de X e Z representa N ou CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila que é mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); halogênio; ciano; e, além disso, fluoroalquila(C1-3); ou piridinila que é mono- ou dissubstituída, em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do resto da molécula, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); halogênio; e fluoroalquila(C1-3); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila que é mono- ou dissubstituída; em que pelo menos um substituinte está anexado na posição orto em relação ao ponto de anexação do restante da molécula; em que o dito orto-substituinte é alquila(C1-4); alcoxi(C1- 4); halogênio; ou fluoroalquila(C1-3); e, se presente, o substituinte restante independentemente é metila; metoxi; halogênio; ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é 2-cloro-6-metil-fenila, 2-fluoro-6-metil- fenila, 2,6-dimetil-fenila, 2-metoxi-6-metil-fenila, 2-fluoro-6-ciano-fenila, 2- fluoro-6-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenila, 4-cloro-2,5-
7 / 47 dimetil-2H-pirazol-3-ila, 2,5-dimetil-4-ciano-pirazol-3-ila, 3-fluoro-piridin-2- ila, 3-metoxi-piridin-2-ila, 2-metoxi-4-metil-piridin-3-ila, 2-fluoro-4-metil- piridin-3-ila, 2-metil-4-fluoro-, 2-ciano-4-metil-piridin-3-ila, 2,4-dimetoxi- piridin-3-ila, 4-metoxi-6-metil-pirimidin-5-ila, 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-ila, 2,6-difluorofenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila, 2-bromo-6-fluoro-fenila, 2-fluoro- 6-difluorometil-fenila, 2-fluoro-6-ciclopropil-fenila, 2-metoxi-4-cloro-piridin- 3-ila, 2-metoxi-4-difluorometil-piridin-3-ila ou 2-metoxi-4-trifluorometil- piridin-3-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila, heteroarila de 5 membros; ou heteroarila de 6 membros; em que a dita fenila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros é independentemente mono-, di- ou trissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, - O-, ou -alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; e R21aR21bN-, em que R21a e R21b representam independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa • fenila; em que a dita fenila é mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halogênio; e cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou - alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; ou • heteroarila de 6 membros contendo um ou dois átomos de
8 / 47 nitrogênio; em que a dita heteroarila de 6 membros independentemente é mono- ou dissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de alcoxi(C1-4); fluoroalquila(C1-3); halogênio; e cicloalquila(C3-6)-X21-, em que X21 representa uma ligação direta, -O-, ou - alquileno(C1-3)-O-, e em que a cicloalquila(C3-6) contém um átomo de oxigênio no anel opcional; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa 2-cloro-fenila, 2- ciclopropil-fenila, 2-isopropil-fenila, 2-etoxi-fenila, 2-trifluorometil-fenila, 2- isopropoxi-fenila, 2-ciclopropoxi-fenila, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenila, 2- ciclopropilmetoxi-fenila, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenila, 2-bromo-6- trifluorometil-fenila, 2-trifluorometoxi-fenila, 2,4-difluoro-6-isopropoxi- fenila, 4-isopropil-pirimid-5-ila, 3-trifluorometil-pirazin-2-ila, 3- trifluorometil-piridin-2-ila, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-cloro-3- trifluorometil-piridin-2-ila, 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6- metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2- ila, 6-dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ila, 4-trifluorometil-piridin-3-il ou 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4); alquila(C1-4) que é monossubstituída com alcoxi(C1-4) ou ciano; alquila(C2-4) que é monossubstituída com hidroxi ou RN1RN2N-, em que • RN1 e RN2, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam
9 / 47 um anel saturado de 4 a 6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo do anel adicional selecionado entre O e N; em que o dito anel é opcionalmente monossubstituído com alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); • RN1 e RN2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila(C1-4), cicloalquila(C3-6)-alquileno(C0-4)- ou alcoxi(C1-4)- alquileno(C2-4); • RN1 representa alquila(C1-4)-C(O)-; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); ou • RN1 representa fenilsulfonila-, em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila(C1-4), alcoxi(C1-4), halogênio, ciano ou nitro; e RN2 representa hidrogênio ou alquila(C1-4); alquila(C3-4) que é dissubstituída, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de hidroxi, alcoxi(C1-4) ou RN11RN12N-, em que RN11 e RN12 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, ou alquila(C1-4); fluoroalquila(C2-4); alquenila(C2-5); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro, metila, nitro ou alcoxi(C1-4)-C(O)-NH-; anelB1-XB1-; em que XB1 é uma ligação direta ou alquileno(C1-4); e em que o anelB1 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é O, em que o dito anelB1 está anexado ao XB1 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de hidroxi, fluoro, alquila(C1-4) ou alcoxi(C1-4); ou anelB2-XB2-; em que XB2 é uma ligação direta ou
10 / 47 alquileno(C1-4); e em que o anelB2 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é NRB, em que o dito anelB2 está anexado ao XB2 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB2 é opcionalmente substituído por um substituinte oxo ou por um ou dois substituintes fluoro; e em que RB representa independentemente • hidrogênio; • alquila(C1-4); • fluoroalquila(C2-4); • alquila(C1-4)-C(O)-; • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • alquila(C1-4)-SO2-; • RN7RN8N-SO2- em que RN7 e RN8 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • RN9RN10N-C(O)- em que RN9 e RN10 são independentemente hidrogênio ou alquila(C1-4); • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com um RC, em que RC é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou • anelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 representa hidrogênio; alquila(C1-4);
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alquila(C1-4) que é monossubstituída com alcoxi(C1-4) ou ciano; alquila(C2-4) que é monossubstituída com hidroxi; fluoroalquila(C2-4); alquenila(C2-5); alcoxi(C1-4)-C(O)-alquileno(C1-4)-; cicloquila(C3‑6)-alquileno(C0-4)-, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro e metila; anelB1-XB1-; em que XB1 é uma ligação direta ou metileno; e em que o anelB1 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é O, em que o dito anelB1 está anexado ao XB1 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de hidroxi, fluoro, ou alquila(C1-4); anelB2-XB2-; em que XB2 é uma ligação direta ou metileno; e em que o anelB2 é um heterociclil saturado de 4 a 6 membros contendo um heteroátomo do anel que é NRB, em que o dito anel B está anexado ao XB2 em um átomo de carbono do anel; em que o dito anelB2 é opcionalmente substituído por um substituinte oxo ou por dois substituintes fluoro; e em que RB representa independentemente • hidrogênio; • fluoroalquila(C2-4); • alcoxi(C1-4)-C(O)-; • anelC-O-C(O)-, e em que o anelC é cicloalquila(C3-6) opcionalmente contendo um átomo de oxigênio do anel, em que o anelC é opcionalmente substituído com uma metila; ou • AnelD, em que anelD é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S,
12 / 47 em que anelD é não substituído ou monossubstituído com RD, em que RD é alquila(C1-4) ou fluoroalquila(C1-4); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(4- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; Éster metílico de ácido [6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-5-oxo-4-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-2-il]-acético; 2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2- metil-propil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 2-Ciclopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona;
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6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil- ciclopropilmetil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 2-Etil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-tert-Butil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropenil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,7-dimetil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-
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4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 2-Ciclopropil-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (R)-2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona;
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4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-isopropil- benzil)-2-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-Etoximetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2H3]metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; Éster metílico de ácido [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-acético; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-etil)- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropoxi-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-
16 / 47 piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-(1-(2-fluoro-6-metilfenil)piperidin-4-il)-2-metil-7-(3- trifluorometil-[6-2H]piridina-2-il-metil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- acetonitria; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-2- metil-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2-Amino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; Éster metílico de ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiônico; 2-(2,2-Dietoxi-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- acetamida; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-N,N- dimetil-acetamida; Éster metílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-
17 / 47 pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiônico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-1,1- dimetil-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi- propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(3-metoxi- azetidin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 7-(6-Cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-fluoro-3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6- metil-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-metoxi-3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-2- metil-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2,3-Dihidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-hidroxi-
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3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; Éster metílico de ácido 2-Cloro-3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiônico; 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil- propionitrila; 2-(3-Amino-2-metil-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-hidroxi- 3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2,6-Dimetil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Metoxi-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 3-Fluoro-2-{4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)- 2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-benzonitrila; 7-(6-Dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6- metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Fluoro-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona;
19 / 47
Éster metílico de ácido 2-Dimetilamino-3-[5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiônico; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2-Dimetilamino-3-hidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metilamino- etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(2-Dimetilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-pirrolidin-1- il-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-piperidin-1- il-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-morfolin-4- il-etil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(4-metil- piperazin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-
20 / 47 d]pirimidin-6-ona; N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}- acetamida; Éster terc-butílico de ácido {2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}-carbâmico; 2-Metil-5-(3’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4- il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(2-Ciclopropilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(isopropil- metil-amino)-etil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-[2-(Ciclopropil-metil-amino)-etil]-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-{2-[(2-metoxi- etil)-metil-amino]-etil}-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- propionamida; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-oxetan-3-il-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-
21 / 47 propionitrila; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-nitro- ciclohexil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; Éster terc-butílico de ácido {2,2,2-Trifluoro-1-[5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-1-metil-etil}-carbâmico; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- isobutiramida; 4’-Metil-4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-2’-carbonitrila; 5-(4’-Fluoro-2’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil- propionitrila; 2-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; Éster terc-butílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-pirrolidine-1-carboxílico; 5-(2’,4’-Dimetoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-
22 / 47 il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; Éster terc-butílico de ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-pirrolidine-1-carboxílico; {2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]- ciclopentil}-carbamic acid tert-butila ester; 4-Cloro-N-{2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6- oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2- il]-1,1-dimetil-etil}-benzenesulfonamida; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutil- azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-[1-(2,2-Difluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[1-(2-Fluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; Éster terc-butílico de ácido (R)-4,4-Difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-pirrolidine-1-carboxílico; Éster terc-butílico de ácido (S)-4,4-Difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro- 6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-pirrolidine-1-carboxílico N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2- trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-1,1- dimetil-etil}-2-nitro-benzenesulfonamida;
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2-((R)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-((S)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Acetil-azetidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; Éster metílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; Éster metílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; Éster isopropílico de ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-
24 / 47 pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; Éster etílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; Éster isopropílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; Éster terc-butílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutiril- azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; Éster isobutílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; Éster metílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; Éster etílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; Éster isopropílico de ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1- metanesulfonil-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; dimetilamida de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-
25 / 47 piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-sulfônico; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; Éster oxetan-3-ílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; Éster 3-trifluorometil-oxetan-3-ílico de ácido 3-[5-[1-(2- Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; Éster 3-metil-oxetan-3-ílico de ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-isopropil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2-[1-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3- il]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; Éster isopropílico de ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidina-2-carboxílico; Dimetilamida de ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidina-2-carboxílico;
26 / 47
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil- propenil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil-allil)- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isobutil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2- ([2H3]metil)[1,1,2,3,3,3-2H6]propil]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-oxo-azetidin- 3-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil- ciclopropilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2,2-Difluoro-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(1,1-Dimetil-prop-2-inil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,2,3,3,3- 2 H7]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,3,3,3- 2 H6]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-
27 / 47 d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-fluoro- oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-Ciclopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-metil-oxetan- 3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2- metil-propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-Etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-[1,1,2,2,2-2H5]Etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona ; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi- oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-tert-Butil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
28 / 47
2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-fluoro- propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-fluoro- propil)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 2-((S)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-((R)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 2-((R)-2,2-Difluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-((S)-2,2-Difluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
29 / 47
5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Bromo-6-trifluorometil-benzil)-2-ciclopropil-5-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Bromo-6-trifluorometil-benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)-5- [1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4-metil-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-
30 / 47
(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 2-Metoximetil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropil- benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometoxi-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Cloro-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(4-Cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piperidin-4-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- 7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(R)-1- (2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1- (2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona;
31 / 47
7-(2-Ciclopropilmetoxi-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropil- pirimidin-5-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[2- (oxetan-3-iloxi)-benzil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropoxi- benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Etoxi-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Isopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Ciclopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropoxi- piridazin-3-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2,6-Dimetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(S)-1-(2,6-Dimetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-
32 / 47 ona; 5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azetidin-3-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5- d]pirimidin-5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-[1,2,3]triazol[4,5- d]pirimidin-5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetra-hidro- [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidin-5-ona; 1-Ciclopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 1-Ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; 1-Ciclopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4- il]-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5- ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-(1-metil- ciclopropilmetil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-
33 / 47 d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-(2-fluoro-2- metil-propil)-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; 1-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin- 4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (R)-1-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2- trifluorometil-benzil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3- trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-3-(2- trifluorometil-benzil)-1,3,6,7-tetra-hidro-purin-2-ona; 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-3-(2- trifluorometil-benzil)-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3,6,7-tetra-hidro-purin- 2-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-6,7-dihidro-4H-oxazol[5,4-d]pirimidin-5-ona; ou
34 / 47 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-6,7-dihidro-4H-tiazol[5,4-d]pirimidin-5-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 6-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil- 4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometoxi- fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; 2-{4-[7-(2-Ciclopropil-benzil)-2-metil-6-oxo-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-3-fluoro-benzonitrila; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil- benzil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2,6-difluoro-fenil)-piperidin-4- il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-
35 / 47 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil- 4-il)-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)- etil]-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)- benzonitrila; 3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)- etil]-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)- benzonitrila; 5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1-(2- trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona;
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4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (S)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (S)-4-(2-Ciclopropil-benzil)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2- fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-4-(2-ciclopropil-benzil)-6-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetra- hidro-piran-2-il)-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3- d]pirimidin-5-ona;
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(R)-6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-Ciclopropil-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-2-Ciclopropil-6-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-6-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,7-dimetil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra- hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-
38 / 47 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetra- hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona;
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(R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-ciclopropil-6-fluoro- fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (S)-6-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro-pirazol[4,3-d]pirimidin- 5-ona; (R)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (S)-2-Ciclopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)- piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,6,7-tetra-hidro- pirazol[4,3-d]pirimidin-5-ona; (R)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-
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6-ona; (S)-5-[1-(2-Ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4- dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-(2-ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-ciclopropil- 7-(2-ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-[1-(2-fluoro-6- metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2- (tetra-hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetra- hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; 5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-
41 / 47
[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil- benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (S)-5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4- metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2- trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-
42 / 47 pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin- 6-ona; (R)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(2’-Metoxi-4’-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2- ciclopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(2’-Metoxi-4’-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(2’-Metoxi-4’-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-
43 / 47
[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,5,7- tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil- benzil)-4-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4- d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-metil-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-2’-metoxi- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-[1-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-
44 / 47 ciclopropil-benzil)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-trifluorometil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-7-(2-Ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’-trifluorometil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-5-(4’-Cloro-2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,3’]bipiridinil-4-il)-7-(2-ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(2’-metoxi-4’- metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil- 2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (S)-2-Ciclopropil-7-(2-ciclopropil-benzil)-5-(4’-difluorometil-
45 / 47 2’-metoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetra- hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-ona; (R)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; ou (S)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2- ciclopropil-benzil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-6- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios vasculíticos, doenças ou distúrbios inflamatórios envolvendo liberação intravascular de microvesículas, doenças ou distúrbios do complexo imune (IC), doenças ou distúrbios neurodegenerativos, doenças ou distúrbios inflamatórios relacionados ao complemento, doenças ou distúrbios bolhosos, doenças ou distúrbios relacionados à isquemia e/ou lesão por reperfusão isquêmica, doenças ou distúrbios inflamatórios intestinais, doenças ou distúrbios autoimunes ou câncer.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a prevenção ou tratamento de consequências deletérias da
46 / 47 sensibilidade por contato e inflamação causada pelo contato com superfícies artificiais; a prevenção ou tratamento do aumento da ativação de leucócitos e plaquetas (e infiltração nos tecidos dos mesmos); a prevenção ou tratamento de sequelas patológicas associadas a uma intoxicação ou lesão, como trauma, hemorragia, choque ou cirurgia, incluindo transplante; a prevenção ou tratamento de sequelas patológicas associadas ao diabetes mellitus insulinodependente; a prevenção/redução do risco de infarto do miocárdio ou trombose; prevenção ou tratamento de edema ou aumento da permeabilidade capilar; ou a prevenção/redução da disfunção endotelial coronária induzida por circulação extracorpórea e/ou cardioplegia.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios vasculíticos; doenças ou distúrbios inflamatórios envolvendo liberação intravascular de microvesículas; doenças ou distúrbios do complexo imune (IC); doenças ou distúrbios neurodegenerativos; distúrbios inflamatórios relacionados ao complemento; doenças ou distúrbios bolhosos; doenças ou distúrbios relacionados à isquemia e/ou lesão por reperfusão isquêmica; doenças ou distúrbios inflamatórios intestinais; doenças ou distúrbios autoimunes; câncer; consequências deletérias da sensibilidade por contato ou inflamação causada pelo contato com superfícies artificiais; aumento da ativação de leucócitos e plaquetas (e infiltração nos tecidos dos mesmos); sequelas patológicas associadas a uma intoxicação ou lesão, como trauma, hemorragia, choque ou cirurgia incluindo transplante, sequelas patológicas associadas ao diabetes mellitus insulinodependente; o risco de infarto do miocárdio ou trombose; edema ou aumento da permeabilidade capilar; ou disfunção endotelial coronariana induzida por circulação extracorpórea e/ou cardioplegia.
20. Método de tratamento de doenças ou distúrbios
47 / 47 vasculíticos; doenças ou distúrbios inflamatórios envolvendo liberação intravascular de microvesículas; doenças ou distúrbios do complexo imune (IC); doenças ou distúrbios neurodegenerativos; distúrbios inflamatórios relacionados ao complemento; doenças ou distúrbios bolhosos; doenças ou distúrbios relacionados à isquemia e/ou lesão por reperfusão isquêmica; doenças ou distúrbios inflamatórios intestinais; doenças ou distúrbios autoimunes; câncer; consequências deletérias da sensibilidade por contato e inflamação causada pelo contato com superfícies artificiais; aumento da ativação de leucócitos e plaquetas (e infiltração nos tecidos dos mesmos); sequelas patológicas associadas a uma intoxicação ou lesão, como trauma, hemorragia, choque ou cirurgia incluindo transplante, sequelas patológicas associadas ao diabetes mellitus insulinodependente; o risco de infarto do miocárdio ou trombose; edema ou aumento da permeabilidade capilar; ou disfunção endotelial coronariana induzida por circulação extracorpórea e/ou cardioplegia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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