KR20200106061A

KR20200106061A - 혈관염 및 염증성 질환을 치료하기 위한 c5a 수용체 조절제로서의 2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온 유도체 및 관련 화합물

Info

Publication number: KR20200106061A
Application number: KR1020207022343A
Authority: KR
Inventors: 실비 프루아드보; 프랑시스 위블레; 마크 머피; 도르테 렌네베르크; 지몬 슈탐
Original assignee: 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2018-01-10
Filing date: 2019-01-09
Publication date: 2020-09-10
Also published as: LT3737684T; DK3737684T3; AU2019207666B2; CN111566109B; AU2019207666A1; IL275868A; US11608341B2; HUE060515T2; CA3086310A1; PL3737684T3; EP3737684A1; MA51558B1; RS63806B1; CA3086310C; TWI839788B; EA202091641A1; PT3737684T; TW202244047A; TWI774905B; AR114564A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 유도체

(식 중, 고리 A, X, Y, Z, R^A, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 명세서에서 기술한 바와 같다), 이들의 제조, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 의약품으로서의 이들의 용도, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 C5a 수용체 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

혈관염 및 염증성 질환을 치료하기 위한 C5A 수용체 조절제로서의 2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-D]피리미딘-5-온 유도체 및 관련 화합물

본 발명은 신규의 화학식 (I) 의 C5a 수용체 조절제 및 의약품으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 혈관염성 질환 또는 장애, 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애, 면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애, 신경변성 질환 또는 장애, 보체 관련 염증성 질환 또는 장애, 수포성 질환 또는 장애, 허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애, 염증성 장 질환 또는 장애, 및 자가 면역 질환 또는 장애의 치료에서의; 뿐만 아니라, 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 또는 염증; 백혈구 및 혈소판 활성화 (및 이의 조직으로의 침윤) 의 증가; 복합 장기 부전 (MOF), 패혈성 쇼크, 중독으로 인한 쇼크, 또는 급성 폐 염증성 손상을 포함하는 후유증과 같은, 외상, 출혈, 쇼크, 또는 이식을 포함한 수술과 같은 손상 또는 중독과 관련된 병리학적 후유증; 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증; 심근 경색 또는 혈전증; 부종 또는 모세 혈관 투과성의 증가; 심폐 바이패스 및/또는 심정지에 의해 유발되는 관상 동맥 내피 기능부전의 감소; 또는 암에서의 C5a 수용체 조절제로서의 이들의 용도를 포함하는 관련된 양태에 관한 것이다.

C5aR1 (CD88) 은 로돕신-형 패밀리에 속하는 7 개의 막관통 결합 G 단백질 커플링 수용체 (GPCR) 이며, 이의 유전자는 염색체 19 에 위치한다. 이것은 백일해 독소 민감성 Gialpha2, Gialpha3 또는 백일해 독소 둔감성 Galpha16 에 커플링되며, 여러 다운스트림 신호전달 경로를 개시한다. C5aR1 은 단핵구, 호중구, 비만 세포, 호염기구 및 호산구를 포함하는 다수의 면역 세포 유형에서 발현된다. 또한, 이것은 간 세포, 폐 및 내피 세포, 미세 아교 세포, 뉴런 및 신장 사구체 세포를 포함하는 많은 다른 세포 유형에서 발현된다. C5aR 에 결합하는 다수의 리간드가 기재되어 있다. 이들은 C5a, C5adesArg 및 C5a +1kDa 를 포함한다. C5a 는 그 자체가 침입하는 병원체에 대해 면역 시스템을 결정적으로 보완하기 위해서 진화된 복잡한 효소 캐스케이드인 보체 시스템의 중심 이펙터 분자이지만, 상당량의 증거는 부주의한 보체 활성화가 많은 급성 염증성 장애 및 자가 면역 질환을 유도한다는 것을 보여주며 (Ricklin, D., et al. (2010) "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis." Nat Immunol 11(9): 785-797), 구체적으로 C5a 는 다수의 이들 염증성 및 자가 면역 장애에서 상승하는 것으로 나타났다. 보체 시스템은 4 가지 경로를 통해 활성화된다: 고전적인 경로, 및 병원체 또는 항체 복합체를 인식하는 초기 인식 및 활성화 단계를 제외하고는, 고전적인 경로와 유사한 만노오스 결합 렉틴 (MBL) 경로. 대안적인 경로는 병원체 표면에 대한 자발적으로 활성화된 보체 C3 단백질 (C3b 단편) 의 결합에 의해 활성화된다. 이들 3 가지 경로는 모두 C3 전환효소의 최종 형성을 유도하며, 이는 3 가지 경로가 만나는 지점이다 (Guo, R. F. and P. A. Ward (2005) Annu Rev Immunol 23: 821-852). 이어서, C3 전환효소는 막 공격 복합체를 생성하는데 필요한 다른 보체 단백질과 함께, 아나팔라톡신 C3a 및 C5a 의 형성을 유도한다. 제 4 경로, 외인성 경로는 C3a 및 C5a 의 후속 생성을 유도하는 C3 또는 C5 에 직접 작용하는 혈장 프로테아제 (예를 들어, 엘라스타제, 트롬빈) 를 포함한다. 아나필라톡신 C5a 는 부분적으로 세포 접착 분자 발현의 증강, 과립-기반 효소의 방출, 지연된 또는 증강된 세포사멸, 식세포 작용, 산화적 버스트, 히스타민 분비, 및 방출 및 주화성을 통해, 선천성 및 적응성 시스템의 염증성 세포의 동원 및 활성화를 유도한다. 또한, 이것은 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, 프로스타글란딘, 및 류코트리엔과 같은 다른 프로 염증성 매개체의 방출 (N.S. Merle et al. (2015) "Complement System Part II: Role in Immunity." Front Immunol 6: 257), 내피 세포의 활성화 및 혈관 투과성을 유발하며, 이는 결국에는 혈전성 미세혈관병증이 발생할 수 있는 이벤트를 유도할 수 있다. 그러므로, C5a 는 면역 응답 동안에 생성되는 가장 강력한 염증성 분자 중 하나를 나타내며, 이의 기본적인 생물학으로 인해, 매우 광범위한 병리에 잠재적으로 관여하고 있다 (Janeway's Immunobiology, 8^th edition (2012), Kenneth Murphy, Garland Science, p. 48-72).

C5a 는 면역 시스템의 중심이며, 따라서 염증 및 조직 손상의 주요 측면에서 중요하다. 또한, 특히 자가 면역 및 염증성 질환 및 장애에서, 많은 질환 및 장애와 C5a 의 수준의 증가가 관련이 있다는 상당한 실험적인 증거가 문헌에 존재한다 (Ricklin, D., et al. (2010) Nat Immunol 11(9): 785-797).

C5a 수준이 상승하고, 백혈구 이동 및 후속 염증을 일으켜, 이후에 혈관 벽의 최종적인 파괴를 유도하는 것을 입증하는, 혈관염성 질환에 기여하는 C5a 및 이의 수용체 C5aR 에 대한 많은 증거가 존재한다 (Charles J., et al (2013) Semin Nephrol 33(6): 557-564; Vasculitis, 2^nd Edition (2008), Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53; Huang, Y. M., et al. (2015) Arthritis Rheumatol 67(10): 2780-2790; Kallenberg, C. G. and P. Heeringa (2015) Mol Immunol 68(1): 53-56). C5aR 길항제에 의한 C5aR 의 저해는 인간 C5a 수용체를 발현하는 마우스에서의 개선된 항-미엘로퍼옥시다아제 (MPO)-유도 NCGN 에서 효과적이었으며 (Xiao, H. et al (2014) J Am Soc Nephrol 25(2): 225-231), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA) 관련 혈관염 환자의 II 상 시험에서 효과적인 것으로 확인되었다 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02222155). 그러므로, C5a 길항제는 ANCA 관련 혈관염, 백혈구성 혈관염, 베게너 육아종증, 현미경적 다발 혈관염, 척-스트라우스 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반병, 결절성 다발 동맥염, 급속 진행성 사구체 신염 (RPGN), 한랭 글로불린혈증, 거대 세포 동맥염 (GCA), 베체트 병 및 다카야스 동맥염 (TAK) 과 같은 혈관염성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

C5a 는 심폐 바이패스 및 혈액 투석 절차에서와 같이, 예를 들어 관상 동맥 바이패스 이식술 또는 심장 판막 치환술과 같은 혈관 수술과 관련된 심장- 폐 기계의 인공 표면 상에서 또는 신장 투석기의 표면 상에서, 인간 혈액이 인공 표면과 접촉할 때 발생하며 (Howard, R. J., et al. (1988) Arch Surg 123(12): 1496-1501; Kirklin, J. K., et al. (1983) J Thorac Cardiovasc Surg 86(6): 845-857; Craddock, P. R., et al. (1977) J Clin Invest 60(1): 260-264; Craddock, P. R., et al. (1977) N Engl J Med 296(14): 769-774), 또는 다른 인공 혈관 또는 용기 표면 (예를 들어, 심실 보조 장치, 인공 심장 기계, 수혈 튜브, 혈액 저장 백, 혈장 교환, 혈소판 교환 등) 과의 접촉과 관련하여 발생한다. 따라서, C5aR 길항제는 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 및/또는 염증의 유해한 결과를 예방하는데 유용한 것으로 입증될 수 있다. 또한, 이것은, 예를 들어 혈전성 미세혈관병증 및 겸상 적혈구 빈혈과 같은 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 장애를 치료하는데 유용할 수 있다 (Zecher, D., et al. (2014) Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(2): 313-320). C5aR 길항제는 또한 응고 및 섬유소 용해 시스템의 활성화와 관련된 특정한 혈액학적 질환, 파종성 혈관내 응고 (DIC), 악성 빈혈, 온냉성 자가 면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 항-인지질 및 이의 관련된 합병증, 동맥 및 정맥 혈전증, 임신 합병증, 예컨대 습관성 유산 및 태아 사망, 자간전증, 태반 기능부전, 태아 성장 제한, 자궁경 개조 및 조산, 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP), 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증 (PNH) 및 수혈 알레르기 반응에 유용한 것으로 입증될 수 있다. C5-특이적 인간화 항체, 에쿨리주맙은 발작성 야간 혈색소뇨증 및 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS) 에 대해 승인되었으며 (Wong EK, Kavanagh D, Transl Res. (2015) 165(2):306-20), 이들 질환에서 C5aR 길항제에 대한 잠재적인 역할을 추가로 지원하는 급성 항체-매개 신장 동종이식 거부 및 한랭 응집소 질환과 같은 신장 이식에서 효과적인 것으로 나타났다.

심근 허혈-재관류 손상에 있어서, C5a 는 중요한 기능을 갖는 것으로 기재되어 있다. 보체 고갈은 마우스에서 심근 경색 크기를 감소시켰으며 (Weisman, H. F., T. et al. (1990) Science 249(4965): 146-151; De Hoog, V. C., et al. (2014) Cardiovasc Res 103(4): 521-529), 항-C5a 항체에 의한 처리는 뒷다리 허혈-재관류의 래트 모델에서 손상을 감소시켰다 (Bless, N. M., et al. (1999) Am J Physiol 276(1 Pt 1): L57-63). 심근 경색 동안에 재관류 손상은 또한 단일 클론 항-C5a IgG 로 재처리한 피그에서 현저하게 감소하였다 (Amsterdam, E. A., et al. (1995) Am J Physiol 268(1 Pt 2): H448-457). 재조합 인간 C5aR 길항제는 외과적 혈관 재생의 돼지 모델에서 경색 크기를 감소시키며 (Riley, R. D., et al. (2000) J Thorac Cardiovasc Surg 120(2): 350-358), 이는 이들 질환에서 C5aR 길항제의 유용성에 대한 증거를 제공한다. 또한, C5a 가 중요한 역할을 하는 것으로 나타난 고형 장기 이식을 포함한 이식으로 인한 것과 같은, 허혈 / 재관류 손상과 관련된 질환 (Farrar, C. A. and S. H. Sacks (2014) Curr Opin Organ Transplant 19(1): 8-13) 은 허혈성 재관류 손상, 허혈성 대장염 및 심장 허혈과 같은 관련 증후군과 같이, C5aR 길항제로부터 이익을 얻을 수 있다 (Mueller, M., et al. (2013) Immunobiology 218(9): 1131-1138).

또한, 보체가 관상 동맥 혈전증 (Distelmaier, K., et al. (2009) Thromb Haemost 102(3): 564-572), 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, 죽상 동맥 경화증, 외상성 중추 신경계 손상, 부정맥 유발성 심근병증 (Mavroidis, M., et al. (2015) Basic Res Cardiol 110(3): 27) 및 고셔 병 (Pandey et al. (2017) Nature 543: 108-112) 과 같은 역할을 하는 질환은 또한 C5aR 길항제로부터 이익을 얻을 수 있다. 따라서, C5aR 조절제는 심근 경색 또는 혈전증의 위험을 감소시키기 위해서, 심근 경색 또는 혈전증의 위험이 있는 환자 (즉, 비제한적으로, 비만, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근 경색 또는 혈전증의 과거 또는 유전적 이력과 같은 심근 경색 또는 혈전증에 대한 하나 이상의 인식된 위험 인자를 갖는 환자) 에서 예방적으로 사용될 수 있다.

C5a 는 모세 혈관 투과성의 증가 및 부종, 백혈구 및 혈소판 활성화 및 조직으로의 침윤, 뿐만 아니라, 기관지 수축을 유발한다 (Sarma, J. V. and P. A. Ward (2012) Cell Health Cytoskelet 4: 73-82; Czermak, B. J., et al. (1998) J Leukoc Biol 64(1): 40-48). 항-C5a 단일 클론 항체의 투여는 심폐 바이패스 및 심정지-유도된 관상 동맥 내피 기능부전을 감소시키는 것으로 나타났다 (Tofukuji, M., et al. (1998) J Thorac Cardiovasc Surg 116(6): 1060-1068).

C5a 및 이의 수용체는 또한 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) (Hammerschmidt, D. E., et al. (1980) Lancet 1(8175): 947-949), 만성 폐색성 폐 장애 (COPD) (Marc, M. M., et al. (2004) Am J Respir Cell Mol Biol 31(2): 216-219), 및 복합 장기 부전 (MOF) (Huber-Lang, M., et al. (2001) "Role of C5a in multiorgan failure during sepsis." J Immunol 166(2): 1193-1199; Heideman, M. and T. E. Hugli (1984) J Trauma 24(12): 1038-1043) 의 병인에 관여한다. C5a 는 이들 질환에서의 병리에 기여하는 2 개의 중요한 전염증성 사이토카인 TNF-α 및 IL-I 의 단핵구 생성을 증가시킨다. C5a 는 또한 패혈성 쇼크의 동물 모델에서 조직 손상, 및 특히 폐 손상의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Smedegard, G., et al. (1989) Am J Pathol 135(3): 489-497; Unnewehr, H., et al. (2013) J Immunol 190(8): 4215-4225). 래트, 피그 및 비-인간 영장류를 이용한 패혈증 모델에서, 내독소 또는 대장균으로 치료하기 전에 동물에게 투여된 항-C5a 항체는 조직 손상을 감소시켰으며, 뿐만 아니라, IL-6 의 생성을 감소시켰다 (Hopken, U., et al. (1996) Eur J Immunol 26(5): 1103-1109; Stevens, J. H., et al. (1986) J Clin Invest 77(6): 1812-1816). 항-C5a 폴리 클론 항체에 의한 C5a 의 저해는 래트에서의 패혈증의 맹장 결찰/천자 모델에서 생존율을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다 (Czermak, B. J., et al. (1999) Nat Med 5(7): 788-792). 동일한 패혈증 모델에서, 항-C5a 항체는 흉선 세포의 세포사멸을 저해하는 것으로 나타났다 (Guo, R. F., et al. (2000) J Clin Invest 106(10): 1271-1280). 항-C5a 항체는 또한 래트에서의 폐 손상의 코브라 독 인자 모델에서, 및 면역 복합체-유도된 폐 손상에서 보호적이었다 (Mulligan, M. S., et al. (1996) J Clin Invest 98(2): 503-512). 면역 복합체-매개된 폐 손상에서의 C5a 의 중요성은 또한 마우스에서도 나타났다 (Bozic, C. R., et al. (1996) Science 273(5282): 1722-1725). 그러므로, C5aR 길항제는 많은 염증성 장애 및 호중구 감소증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌졸중, 심한 화상과 관련된 염증을 포함한 관련된 상태 (Hoesel, L. M., et al. (2007) J Immunol 178(12): 7902-7910), 골관절염 (Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412), 뿐만 아니라, 급성 (성인) 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 기관지 천식 (Pandey, M. K. (2013) Curr Allergy Asthma Rep 13(6): 596-606), 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS), 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성 거부 등, 및 다발성 장기 부전 증후군 (MODS) 에서 유리할 수 있다. 또한, C5aR 길항제는 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증, 예컨대 당뇨병성 신장 질환 (Li, L., et al. (2015) Metabolism 64(5): 597-610), 당뇨병성 망막증 (Cheng, L., et al. (2013). Invest Ophthalmol Vis Sci 54(13): 8191-8198), 루푸스 신장병증 (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496-2506), 헤이만 신염, 막성 신염, 및 다른 형태의 사구체 신염, 예컨대 C3 사구체 병증, 예를 들어 고밀도 침착병 (DDD) (Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrol (2014) 9: 1876-1882) 을 치료하는데 유리할 수 있다. 또한, 화합물 에쿨리주맙은 시신경 척수염의 치료에 대해 잠재적인 유용성을 갖는 것으로 나타났다.

C5aR 길항제는 세척액 샘플링에서 난백 알부민 (OVA)-유도된 총 세포 (60 %), 호중구 (66 %) 및 호산구 (65 %) 유입을 실질적으로 감소시켰으며, 이는 C5aR 폐색이 천식의 결과를 감소시키기 위한 새로운 치료제를 나타낼 수 있다는 것을 시사한다 (Staab, E. B., et al. (2014) Int Immunopharmacol 21(2): 293-300).

보체 시스템 및 특히 C5a 는, 특히 비만 세포 및 호중구를 포함하는 선천성 세포의 활성화를 통해 많은 수포성 질환 (예를 들어, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피 박리증, 낙엽상 천포창 및 심상성 천포창) 의 발병에 기여한다. 하부 기저막으로부터 표피 기저 각질 세포의 분리는 피부 기저막에서 각질 세포에 대한 자가 항체에 의해 유발되어, 상부 표피층에서 및 수포 공동 내에서 수포 및 호중구의 높은 유입을 유도하는 것으로 생각된다. 실험 모델에서, 호중구의 감소 또는 보체의 부재 (전체 또는 C5- 선택적) 는 표피하 수포의 형성을 저해할 수 있다 (Heimbach, L., et al. (2011) J Biol Chem 286(17): 15003-15009; Gammon, W. R. (1989) Immunol Ser 46: 509-525). 최근의 증거는 C5a 의 저해가, 인간 C5a 에 대한 항체가 공개 표지 II 상 임상 시험에서 환자 결과를 개선시키는 것으로 나타난 피부 장애 화농성 한선염의 치료에 유리한 것으로 입증될 수 있음을 시사하는 것으로 나타났다. 그러므로, C5a 수용체 길항제는 수포성 질환에 유용할 수 있다.

보체는 염증성 장 질환 (IBD) 병리에서 중요한 것으로 여겨지며, C5aR 은 결장의 상피 세포에서 발현되는 것으로 밝혀졌다 (Cao, Q., et al. (2012) Am J Physiol Cell Physiol 302(12): C1731-1740). 또한, PMX205 펩티드성 C5aR 길항제에 의한 C5a 활성의 약리학적 저해는 DSS-유도된 대장염을 예방하는데 효과적이며, 이는 IBD 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 크론 병, 염증성 장 질환 (IBD) 을 가진 환자에서 CD88 을 표적으로 한다는 추가의 증거를 제공하고 (Johswich, K., et al. (2009) Inflamm Bowel Dis 15(12): 1812-1823), 치료적 이점이 있을 수 있다 (Woodruff, T. M., et al. (2003) J Immunol 171(10): 5514-5520; Jain, U., et al. (2013) Br J Pharmacol 168(2): 488-501).

CNS 의 병리학에서 C5a 및 이의 수용체에 대한 역할을 제안하는 증거가 존재한다. C5aR 발현은 염증이 있는 인간 중추 신경계에서의 반응성 성상 세포, 미세 아교 세포, 및 내피 세포 상에서 상향 조절되며 (O'Barr, S. A., et al. (2001) J Immunol 166(6): 4154-4162; Gasque, P., et al. (1997) Am J Pathol 150(1): 31-41), C5a 는 근 위축성 측삭 경화증 (ALS) (Mantovani, S., et al. (2014) J Neuroimmunol 276(1-2): 213-218; Humayun, S., et al. (2009) J Neuroimmunol 210(1-2): 52-62; Woodruff, T. M., et al. (2008) J Immunol 181(12): 8727-8734), 알츠하이머 병 (Fonseca, M. I., et al. (2013) J Neuroinflammation 10: 25; Ager, R. R., et al. (2010) J Neurochem 113(2): 389-401), 파킨슨 병 (Wang, X. J., et al. (2007) Neurochem Int 50(1): 39-50) 및 헌팅턴 병 (Singhrao et al. (1999) Experimental Neurology 159, 362-376) 과 같은 많은 신경변성 질환의 병인에 관여하는 것으로 보고되었다. 또한, C5a 는 길랭-바레 증후군 환자의 CSF 에서 상승하는 것으로 밝혀졌으며 (Hartung, H. P., et al. (1987) Neurology 37(6): 1006-1009; Wakerley, B. R. and N. Yuki (2015) Expert Rev Neurother 15(8): 847-849), 항-C5 항체는 마우스에서의 신경 장애를 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Halstead, S. K., et al. (2008) Brain 131 (Pt 5): 1197-1208; Basta, M. and D. R. Branch (2014) Clin Exp Immunol 178 Suppl 1: 87-88). 또한, C5a 수용체의 저해는 실험적인 CNS 루푸스를 완화시킨다 (Zwirner, J., et al. (1999) Mol Immunol 36(13-14): 877-884; Jacob, A., B. Hack, et al. (2010) J Neuroimmunol 221(1-2): 46-52). 그러므로, 본원에서 제공된 C5aR 길항제는 SLE, 쇼그렌 증후군 및 관련된 면역학적 프로파일과 같은 질환에서의 중추 신경계 연관 외에도, ALS, 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 길랭-바레 증후군, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 또한 심폐 바이패스 수술 및 관련 절차와 관련된 인지 기능 저하를 치료하기 위한 것일 수 있다.

많은 자가 면역 질환에서는, 면역 글로불린 G-함유 면역 복합체 (IC) 침착이 발견된다. 이들은 신장, 심장, 폐, 간, 혈관, 신경계 및 피부를 포함하는 신체의 다른 기관에서 빈번하게 나타나는 질환의 병리 생리학에 기여한다. 이러한 IC 질환이 다수 있으며, 그 예는 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 한랭 글로불린혈증, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군 (Lawley, T. J., et al. (1979) J Immunol 123(3): 1382-1387), 굿파스쳐 증후군 (항사구체 기저 항체 질환), 및 과민증이다. 면역 복합체는 C5a 생성을 유발하는 C5 전환효소를 유도하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 이후에 이들 질환에 기여한다 (Karsten, C. M. and J. Kohl (2012) Immunobiology 217(11): 1067-1079). 보체의 IC 활성화의 메커니즘을 재현하는 동물 모델에서, C5aR 은 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 연구는, C5aR 결핍 마우스 및 펩티드성 C5aR 길항제의 사용이 IC 에 의해 유도된 조직 손상으로부터 보호를 초래한다는 것을 보여준다 (Strachan, A. J., et al. (2000) J Immunol 164(12): 6560-6565; Kohl, J. and J. E. Gessner (1999) Mol Immunol 36(13-14): 893-903; Baumann, U., et al. (2000) J Immunol 164(2): 1065-1070). 그러므로, C5aR 의 저해제는 IC 질환, 예를 들어 자가 면역 질환 류머티스성 관절염 (Jose, P. J., et al. (1990) Ann Rheum Dis 49(10): 747-752; Grant, E. P., et al. (2002) J Exp Med 196(11): 1461-1471; Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412), 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스 (Porcel, J. M., et al. (1995) Clin Immunol Immunopathol 74(3): 283-288; Pawaria, S., et al. (2014) J Immunol 193(7): 3288-3295), 루푸스 신염 (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496-2506), 루푸스 사구체 신염 및 IgA 신장병증 (Liu, L., et al. (2014) J Clin Immunol 34(2): 224-232), 헤이만 신염, 막성 신염 및 다른 형태의 사구체 신염, 혈관염, 피부근염 (Fiebiger, E., et al. (1998) J Clin Invest 101(1): 243-251), 천포창, 전신 경화증 (피부 경화증) (Sprott, H., et al. (2000) J Rheumatol 27(2): 402-404), 기관지 천식, 자가 면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿파스쳐 증후군 (및 연관된 사구체 신염 및 폐 출혈) (Ma, R., et al. (2013) J Clin Immunol 33(1): 172-178), 면역 혈관염, 및 보체 매개된 혈전성 미세혈관병증, 예를 들어 비정형 용혈성 요독 증후군 (Song, D., et al. (2015) Am J Reprod Immunol 74(4): 345-356; Davin, J. C., N. C. van de Kar (2015) Ther Adv Hematol 6(4): 171-185), 혼합 한랭 글로불린혈증, 아토피성 피부염 (Neuber, K., R. et al. (1991) Immunology 73(1): 83-87; Dang, L., et al. (2015) Mol Med Rep 11(6): 4183-4189), 및 만성 두드러기 (Kaplan, A. P. (2004) J Allergy Clin Immunol 114(3): 465-474; Yan, S., et al. (2014) J Dermatol Sci 76(3): 240-245) 를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 화합물 에쿨리주맙은 중증 근무력증, 및 항-인지질 증후군의 치료에 대해 잠재적인 유용성을 갖는 것으로 나타났다.

C5a 는 건선 플라크에 존재하며, C5aR 발현은 또한 T 세포, 호중구 비만 세포 및 수지상 세포가 질환의 병인에 관여하고, C5a 에 대해 주화성인 건선에서 보고되었다 (Diani, M., G. Altomare and E. Reali (2015) Autoimmun Rev 14(4): 286-292). 각질층 아래의 호중구 축적은 건선 플라크의 염증이 심한 부위에서 관찰되며, 건선 병변 (스케일) 추출물은 고도로 상승된 수준의 C5a 를 함유하고, 호중구에 대해 강력한 주화성 활성을 나타내며, 그 효과는 C5a 항체의 첨가에 의해 저해될 수 있다. 또한, T 세포 및 호중구는 특정한 조건하에서 C5a 에 의해 화학-유인되며 (Nataf, S., et al. (1999) J Immunol 162(7): 4018-4023; Tsuji, R. F., et al. (2000) J Immunol 165(3): 1588-1598; Werfel, T., et al. (1997) Arch Dermatol Res 289(2): 83-86; Mrowietz, U., et al. (2001) Exp Dermatol 10(4): 238-245), 이는 C5aR 길항제가 건선을 치료하는데 유리할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 보체는 녹내장의 병인에 관여하였다 (Howell et al. (2011), J. Clin. Invest. 121(4): 1429-1444). 또한, 체크포인트 차단제로 암을 치료하는데 있어서 C5aR 길항제의 유리한 역할을 제안하는 실험적인 증거가 존재한다. 예를 들어, C5aR 수용체 (IPH5401) 에 대한 항체는 암의 쥐 모델에서 효과적인 것으로 보고되었다 (웹 페이지 Innate Pharma - IPH5401, 2018; https://www.innate-pharma.com/en/pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mab; Zah H., et al. (2017) Oncoimmunology 6(10): e1349587; Wang Y., et al., (2016) Cancer Discovery 6(9) 1022-1035).

따라서, C5a 및 C5aR 은 혈관염성 질환 또는 장애, 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애, 면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애, 신경변성 질환 또는 장애, 보체 관련 염증성 질환 또는 장애, 수포성 질환 또는 장애, 허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애, 염증성 장 질환 또는 장애, 및 자가 면역 질환 또는 장애; 뿐만 아니라, 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 또는 염증; 백혈구 및 혈소판 활성화 (및 이의 조직으로의 침윤) 의 증가; 복합 장기 부전 (MOF), 패혈성 쇼크, 중독으로 인한 쇼크, 또는 급성 폐 염증성 손상을 포함하는, 외상, 출혈, 쇼크, 또는 이식을 포함한 수술과 같은 손상 또는 중독과 관련된 병리학적 후유증; 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증; 심근 경색 또는 혈전증; 부종 또는 모세 혈관 투과성의 증가; 심폐 바이패스 및/또는 심정지에 의해 유발되는 관상 동맥 내피 기능부전의 감소, 또는 암에 임상적으로 관여하고 있는 것으로 여겨진다.

그러므로, 상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 병원성 이벤트를 저해하는데 유용할 수 있는 C5a 수용체 (C5aR) 의 신규의 작은 유기 분자 조절제, 특히 C5Ar 의 길항제가 요구된다.

본 발명은 C5a 수용체의 조절제이며, 따라서 C5a 수용체에 응답하는 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 화학식 (I) 의 시클릭 우레아 유도체를 제공한다.

1) 본 발명의 제 1 양태는 하기 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

Y 는 NR⁵ 를 나타내고; X 및 Z 는 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내며 (특히 Y 는 NR⁵ 를 나타내고; X 및 Z 중 하나는 N 을 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 또는 CH 를 나타낸다);

Y 는 CR⁶ 을 나타내고; X 및 Z 중 하나는 NR⁷, O 또는 S 를 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 을 나타내고; 또는

Y 는 N 을 나타내고; X 및 Z 중 하나는 NR⁸ 을 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 또는 CH 를 나타내고;

고리 A 는 R¹ 이 부착되는 고리 질소 원자를 함유하는 포화 4- 내지 7-원 모노-시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 상기 고리 A 는 임의로 R^A 로 일-치환되며; R^A 는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고 [바람직하게는 고리 A 는 R¹ 로 치환되며, 추가의 치환기를 갖지 않는다 (즉, R^A 는 존재하지 않는다)];

R¹ 은 페닐; 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; 또는 (C_3-6)시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;

R² 는 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)알콕시;

- (C_1-3)플루오로알킬;

- (C_1-3)플루오로알콕시;

- 할로겐;

- (C_3-6)시클로알킬-X²¹- (X²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유한다); 또는

- R^21aR^21bN- (R^21a및 R^21b 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다)

에서 독립적으로 선택되고;

R³ 은 수소 또는 (C_1-3)알킬 (특히 수소) 을 나타내고;

R⁴ 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬 (특히 수소) 을 나타내고;

R⁵ 는

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- 히드록시, (C_1-4)알콕시, 시아노, 또는 R^N1R^N2N- 으로 일-치환되는 (C_1-4)알킬, 여기에서

-- R^N1 및 R^N2 는 질소 원자와 함께, O 및 N 에서 선택되는 1 개의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고; 상기 고리는 임의로 (C_1-4)알킬, 또는 (C_1-4)알콕시로 일-치환되며;

-- R^N1 및 R^N2 는 수소, (C_1-4)알킬, (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌-, 또는 (C_1-4)알콕시-(C_2-4)알킬렌에서 독립적으로 선택되고;

-- R^N1 은 (C_1-4)알킬-C(O)- 를 나타내고; R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타내며; 또는

-- R^N1 은 페닐술포닐- (페닐은 임의로 (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 니트로에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다) 을 나타내고; R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다;

- 이- 또는 삼-치환되는 (C_2-4)알킬; 치환기는 히드록시, (C_1-4)알콕시, 또는 R^N1R^N2N- 에서 독립적으로 선택되고, 여기에서

-- R^N1 및 R^N2 는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고; 또는

-- R^N1 및 R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택된다;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_2-5)알키닐;

- (C_2-5)알케닐;

- R^N3R^N4N-C(O)-(C_0-4)알킬렌- (R^N3 및 R^N4 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_0-4)알킬렌-;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌은 R^N5R^N6N- (R^N5 및 R^N6 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다) 으로 일-치환된다);

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌은 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된다);

- (C_1-4)알콕시-C(O)-NH-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌- 은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된다);

- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, (C_1-4)알킬, 니트로, 또는 (C_1-4)알콕시-C(O)-NH- 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다); 또는

- 고리^B-X^B- (X^B 는 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- 이고; 고리^B 는 O, S, 및 NR^B 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B 는 고리 탄소 원자에서 X^B 에 부착되고;

상기 고리^B 는 임의로 옥소, 히드록시, 플루오로, (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되며; 여기에서

R^B 는 독립적으로

-- 수소;

-- (C_1-4)알킬;

-- (C_2-4)플루오로알킬;

-- (C_1-4)알킬-C(O)-;

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

-- (C_1-4)알킬-SO₂-;

-- R^N7R^N8N-SO₂- (R^N7 및 R^N8 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);

-- R^N9R^N10N-C(O)- (R^N9 및 R^N10 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);

-- 고리^C-O-C(O)- (고리^C 는 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하는 (C_3-6)시클로알킬이고, 고리^C 는 임의로 1 개의 R^C 로 치환되며, R^C 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다); 또는

-- 고리^D (고리^D 는 O, N 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 고리^D 는 비치환되거나 또는 R^D 로 일-치환되며, R^D 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다) 를 나타낸다)

를 나타내고;

R⁶ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)플루오로알킬; 또는

- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 할로겐 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다)

을 나타내고;

R⁷ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬; 또는

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-

을 나타내고;

R⁸ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 할로겐 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다);

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-; 또는

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-

을 나타낸다].

화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 추가의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 추가의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 (R)- 또는 (S)-거울상 이성질체로서 / 절대 (R)- 또는 (S)-배치를 갖는 것으로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, 거울상 이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) 을 지칭하는 것으로서 이해해야 한다. 마찬가지로, 화합물에서의 특정한 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배치 내에 있는 것으로서, 또는 특정한 상대적인 배치 내에 있는 것으로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, 상기 비대칭 중심의 각각의 배치와 관련한 형태인 화합물을 지칭하는 것으로서 이해해야 한다. 유사하게, 시스- 또는 트랜스-지정 (또는 (R^*,R^*) 지정) 은 풍부한 형태, 특히 본질적으로 순수한 형태의 각각의 상대적인 배치의 각각의 입체 이성질체를 지칭하는 것으로서 이해해야 한다.

용어 "풍부한" 은, 입체 이성질체와 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 각각의 입체 이성질체가 각각의 다른 입체 이성질체 / 각각의 다른 입체 이성질체의 전체에 대해서, 70:30 이상, 특히 90:10 이상의 비율로 (즉, 70 중량% 이상, 특히 90 중량% 이상의 순도로) 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "본질적으로 순수한" 은, 입체 이성질체와 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 각각의 입체 이성질체가 각각의 다른 입체 이성질체 / 각각의 다른 입체 이성질체의 전체에 대해서, 95 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상의 순도로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

일부 경우에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 호변 이성질체 형태를 함유할 수 있다. 이러한 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 트리아졸릴, 또는 피라졸릴과 같은 자유 원자가를 갖는 비치환된 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리를 함유할 수 있는 경우, 이러한 고리는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 기 피라졸-3-일은 호변 이성질체 형태 1H-피라졸-3-일 및 2H-피라졸-3-일을 나타낸다. 마찬가지로, R⁵, R⁷, 또는 R⁸ 중 임의의 것이 수소를 나타내는 경우, 상응하는 화학식 (I) 의 화합물은, 예를 들어 하기의 예시 화합물에 대한 경우와 같이, 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있다: 6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온; 6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온. 따라서, 예를 들어 화합물 6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온은 6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온의 호변 이성질체 형태이며, 두 명칭은 동일한 화학 물질을 나타낸다. 마찬가지로, 화합물 5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온은 5-(1-(2-플루오로-6-메틸페닐)피페리딘-4-일)-7-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온의 호변 이성질체 형태이며, 두 명칭은 동일한 화학 물질을 나타낸다.

본 발명은 또한 동위 원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하며, 이 화합물은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 통상적으로 자연에서 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 원자로 대체된 것 외에는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위 원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 보다 무거운 동위 원소 ²H (중수소) 로 치환하면, 보다 양호한 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 생체 내 반감기의 증가 및/또는 투여량 요건의 감소를 초래할 수 있으며, 및/또는 변형된 대사 경로를 유도하여, 예를 들어 안전성 프로파일의 향상을 초래할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위 원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위 원소 표지되지 않는다. 동위 원소 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 하기에서 기술하는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위 원소 변경을 이용하여 제조될 수 있다.

중수소화된 기는 다음과 같이 분류된다: 예를 들어, 기 (1,1,2,2,2-²H₅-에틸) 은 하기의 잔기를 나타낸다:

.

본 특허 출원에서, 점선으로 나타낸 결합은 나타낸 라디칼의 부착 지점을 보여준다. 예를 들어, 하기에 나타낸 라디칼

은 2-플루오로-6-메틸-페닐기이다.

화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.

화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 또한 적절히 및 편의상, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용 가능한 염) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 목적 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 원하지 않는 독성학적 효과를 최소로 발휘하는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 목적 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조한다.

본원에서 제공되는 정의는 구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 균일하게 적용되며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는, 본원에서 정의하는 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 조합하여) 각각의 용어를 정의하고, 대체할 수 있다는 것은 충분히 이해된다. 각각의 구현예 또는 청구항에서 달리 명시적으로 정의하지 않는 한, 본원에서 정의되는 기는 비치환된다. 포화 비-시클릭 또는 시클릭 기가 헤테로원자를 함유하고 및/또는 분자의 나머지 부분의 일부인 헤테로원자에 부착되며 및/또는 헤테로원자를 통해 부착되는 치환기로 치환될 때마다, 이러한 헤테로원자는 2 개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 떨어져 있는 것이 바람직하다.

본 출원에서, 특정한 화학적 잔기가 임의로 특정한 수의 치환기로 치환되는 것으로 정의되는 경우, 이것은 상기 잔기가 비치환되거나, 또는 명시적으로 정의한 바와 같은 상기 개수의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.

용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 용어 "(C_x-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C_1-4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C_1-4)알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로서 나타내어지는 경우, 이것은 각각 n-프로필, n-부틸인 것을 의미한다. 또한, 기가 (C_0-y)알킬기로서 나타내어지는 경우, 이러한 기는 존재하지 않으며, 부착 지점의 임의의 자유 원자가는 수소로 채워지거나, 또는 이것은 상기에서 기술한 바와 같이, 1 내지 y 개의 탄소 원자를 함유한다. R¹ 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알킬의 예는 메틸 및 이소프로필, 및 또한 에틸이다. R² 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알킬의 예는 메틸 및 이소프로필이다. R³ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알킬의 예는 메틸이다. R⁴ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알킬의 예는 메틸이다. R⁵ 및 R⁶ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알킬의 예는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 및 tert-부틸; 특히 메틸이다. R⁷ 및 R⁸ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알킬의 예는 메틸이다. R^B 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알킬의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 이소부틸이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "-(C_x-y)알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, -(C_1-y)알킬렌기의 부착 지점은 1,1-디일, 1,2-디일, 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. 바람직하게는, -(C_2-y)알킬렌기의 부착 지점은 1,2-디일 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. -(C₀)알킬렌- 기는 존재하지 않으며, 직접 결합을 지칭하고, 따라서 용어 -(C_0-4)알킬렌은 직접 결합, 또는 -(C_1-4)알킬렌을 지칭한다. 링커 X^B (각각, 링커 X^B1 및 X^B2) 에 대해 사용되는 바와 같은 -(C_1-4)알킬렌의 예는 메틸렌이다.

예를 들어 치환기 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 에서 사용되는 바와 같은, 알킬렌-옥시 링커 기 -(C_1-3)알킬렌-O- 는 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀져야 하며, 즉, 이들은 각각의 (C_3-6)시클로알킬-(C_1-3)알킬렌-O- 기를 지칭한다. X²¹ 이 -(C_1-3)알킬렌-O- 인 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 에 대한 예는 시클로프로필-메톡시이다. R^21aR^21bN-(C_2-3)알킬렌-O- 에 대한 예는 디메틸아미노-에톡시이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알키닐" 은 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "(C_x-y)알키닐" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알키닐기를 지칭한다. 예를 들어, (C_2-5)알키닐기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐기의 예는 1,1-디메틸-프로프-2-이닐이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기를 지칭하며, 상기 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 용어 "(C_x-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C_1-4)알콕시기는 화학식 (C_1-4)알킬-O- 의 기를 의미하며, 상기 용어 "(C_1-4)알킬" 은 상기에서 제시한 의미를 가진다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시가 바람직하다. R¹ 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알콕시의 예는 메톡시이다. R² 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시이다. (C_1-4)알킬에 부착되는 R⁵ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)알콕시의 예는 메톡시 및 에톡시이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "플루오로알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C_x-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C_1-3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된다. 플루오로알킬기의 대표적인 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로-1-메틸-에틸, 2-플루오로프로필, 2-플루오로-2-메틸-프로필을 포함한다. 트리플루오로메틸과 같은 (C₁)플루오로알킬기가 바람직하다. R¹ 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)플루오로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 및, 또한, 디플루오로메틸이다. R² 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)플루오로알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. R⁵ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_2-4)플루오로알킬의 예는 2,2-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로-프로필, 2,2-디플루오로-1-메틸-에틸, 2-플루오로프로필, 및 2-플루오로-2-메틸-프로필이다. R⁷에 대해 사용되는 바와 같은 (C_2-4)플루오로알킬의 예는 2-플루오로-2-메틸-프로필 및 2,2-디플루오로-프로필이다. R^B에 대해 사용되는 바와 같은 (C_2-4)플루오로알킬의 예는 2-플루오로에틸, 및 2,2-디플루오로에틸이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "플루오로알콕시" 는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(C_x-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C_1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자는 불소로 대체된다. 플루오로알콕시기의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 트리플루오로메톡시와 같은 (C₁)플루오로알콕시기가 바람직하다. R¹ 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4)플루오로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시이다. R² 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_1-4) 플루오로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시이다.

용어 "시아노" 는 기 -CN 을 지칭한다.

용어 "시아노-(C_1-2)알콕시" 는 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀져야 하며, 즉, 이것은 각각의 시아노-(C_1-2)알킬렌-O- 기를 지칭한다. 시아노-(C_1-2)알콕시에 대한 예는 시아노-메톡시이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C_x-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C_3-6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다. 시클로프로필 및 시클로부틸; 특히 시클로프로필이 바람직하다. R¹ 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_3-6)시클로알킬의 예는 시클로프로필이다. R² 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_3-6)시클로알킬의 예는 시클로프로필이다. (C_0-4)알킬렌- 에 부착되는 R⁵ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_3-6)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. R⁸ 에 대해 사용되는 바와 같은 (C_3-6)시클로알킬의 예는 시클로프로필이다.

예를 들어 치환기 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- (X²¹ 은 -O- 이다) 에서 사용되는 바와 같은, 용어 "(C_3-6)시클로알킬-O-" 는 -O- 링커를 통해 부착되는, 상기에서 정의한 바와 같은 (C_3-6)시클로알킬에 관한 것이다. R² 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은 (C_3-6)시클로알킬-O- 의 예는 시클로프로필-옥시 및 시클로부틸-옥시이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬" 은 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 또한, 상기 시클로알킬의 1 개의 고리 탄소 원자는 산소 원자로 대체될 수 있다. 이러한 기의 예는 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실과 같은 시클로알킬기; 뿐만 아니라, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로-2H-피라닐과 같은 산소 함유 기이다. R² 의 치환기에 대해 사용되는 바와 같은, "(C_3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유한다" 인 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 기의 예는 시클로프로필, 시클로프로필-옥시, 시클로부틸-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로프로필-메톡시, 테트라히드로피란-4-일-옥시, 특히 옥세탄-3-일-옥시이다. 고리^C 에 대해 사용되는 바와 같은 이러한 기의 예는 옥세탄-3-일; 특히 옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되며, 보다 좁은 방식에서는 명시적으로 정의되지 않는, 용어 "헤테로시클릴" 은 질소, 황, 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 (특히 1 개의) 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C_x-y)헤테로시클릴" 은 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 이러한 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환되며; 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자가 존재하는 경우, 이러한 고리 질소 원자는 이러한 헤테로사이클의 추가의 (임의적인) 치환기 외에도, 명시적으로 정의한 바와 같이 치환될 수 있다. 옥소 치환기는, 존재하는 경우, 특히 고리 질소에 대해 알파 위치에서 고리 탄소 원자에 부착되며 (따라서 질소와 함께 아미드기를 형성함, 또는, 고리 산소가 추가로 인접하는 경우, 카르바메이트기, 또는 제 2 고리 질소가 추가로 인접하는 경우, 우레아기); 또는 2 개의 옥소 치환기는 고리 황 고리 원자의 치환기이다 (따라서 -SO₂- 기를 형성함). 기 고리^B 에 대해 사용되는 바와 같은 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분 (즉, X^B) 에 부착되며, 1 개의 치환된 고리 질소 원자 NR^B (R^B 는 명시적으로 정의한 바와 같으며, R^B 외에도, 임의로 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다) 를 포함한다. 기 고리^B 에 대해 사용되는 바와 같은 헤테로시클릴 기의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐; 특히 옥세탄-3-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 및 피페리딘-4-일이다.

기 R^N1R^N2N- (R^N1 및 R^N2 는 질소 원자와 함께, O 및 N 에서 선택되는 1 개의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성한다) 의 예는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 및 모르폴린-4-일; 특히 3-메톡시-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 및 모르폴린-4-일이다.

"R¹ 이 부착되는 고리 질소 원자를 함유하는 포화 4- 내지 7-원 모노-시클릭 카르보시클릭 고리" 를 나타내는 고리 A 의 예는 아제티딘-1,3-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피페리딘-1,3-일, 및 아제판-1,4-디일; 뿐만 아니라, 치환된 기 3-메틸-피롤리딘-1,3-디일, 및 4-메틸-피페리딘-1,4-디일이다.

R¹ 에 대해 사용되는 바와 같은 치환기 페닐은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 특히 일- 또는 이-치환되며, 특히 일- 또는 이-치환되고 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다. 그 예는 2-메톡시-페닐과 같은 일-치환되는 페닐기; 및 2-클로로-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-시아노-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐, 및, 또한, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 2-브로모-6-플루오로-페닐, 2-플루오로-6-에틸-페닐, 2-플루오로-6-디플루오로메틸-페닐, 및 2-플루오로-6-시클로프로필-페닐과 같은 이-치환되는 페닐기이다.

R² 에 대해 사용되는 바와 같은 치환기 페닐은 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 특히 일- 또는 이-치환되며, 특히 일- 또는 이-치환되고 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다. 그 예는 2-클로로-페닐, 2-시클로프로필-페닐, 2-이소프로필-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 2-이소프로폭시-페닐, 2-시클로프로폭시-페닐, 2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐, 2-시클로프로필메톡시-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐과 같은 일-치환되는 페닐기; 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐 및 2-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐과 같은 이-치환되는 페닐기; 및 2,4-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐과 같은 삼-치환되는 페닐기이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 은, 각각 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴과 같은 5-원 헤테로아릴; 및 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐과 같은 6-원 헤테로아릴이다. 상기에서 언급한 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴기가 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토-위치에서 치환되는 경우, 이러한 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 직접 인접하여, 즉, 상대적인 1,2-배열로 부착되는 것으로 이해된다. 치환기 R¹ 에 대해 사용되는 바와 같은 헤테로아릴의 예는 특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴, 또는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 특히 4-클로로-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-4-시아노-피라졸-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일, 2-플루오로-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-4-플루오로-피리딘-3-일, 2-시아노-4-메틸-피리딘-3-일, 2,4-디메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-6-메틸-피리미딘-5-일, 4,6-디메톡시-피리미딘-5-일, 및, 또한, 2-메톡시-4-클로로-피리딘-3-일, 2-메톡시-4-디플루오로메틸-피리딘-3-일, 및 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일이다. 치환기 R² 에 대해 사용되는 바와 같은 헤테로아릴의 예는 특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴; 또는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 및 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 특히 4-이소프로필-피리미딘-5-일, 3-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-듀테로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 및 4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일이다. 치환기 고리^D 에 대해 사용되는 바와 같은 헤테로아릴의 예는 특히 1 또는 2 개의 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 특히 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴; 특히 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-이소프로필-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일 및 5-트리플루오로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일이다.

이하에서, 본 발명의 또다른 구현예를 제시한다:

2) 제 2 구현예는, 고리 A 가 하기의 단편을 나타내는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:

[식 중, 상기 고리 A 는 아제티딘-1,3-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피페리딘-1,3-일, 및 아제판-1,4-디일에서 선택되고 (특히 고리 A 는 피롤리딘-1,3-디일, 피페리딘-1,4-디일 또는 아제판-1,4-디일; 특히 피페리딘-1,4-디일이다); 상기 고리 A 는 고리 질소 원자 상에서 (즉, 각각의 위치 1 에서) R¹ 로 치환되며, 임의로 분자의 나머지 부분에 연결된 고리 탄소 원자 상에서 (즉, 각각 아제티딘-1,3-디일, 피롤리딘-1,3-디일 및 피페리딘-1,3-일의 위치 3 에서, 피페리딘-1,4-디일 및 아제판-1,4-디일의 위치 4 에서) R^A 로 치환되고, R^A 는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 이다].

하위-구현예에 있어서, 고리 A (특히 고리 A 는 피페리딘-1,4-디일이다) 는 R¹ 로 치환되며, 추가의 치환기를 갖지 않는다 (즉, 상기 단편에서의 R^A 는 존재하지 않으며, 각각의 고리 탄소 원자의 자유 원자가는 수소로 포화된다)].

3) 또다른 구현예는, 고리 A 가 R¹ 로 치환되고, 추가의 치환기를 갖지 않는

[즉, 고리 A 는 하기의 단편:

을 나타낸다],

구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

4) 또다른 구현예는, Y 가 NR⁵ 를 나타내고; X 및 Z 중 하나는 N 을 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 또는 CH 를 나타내는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

특히, 이 구현예는 다음과 같은 고리 기를 포함한다:

- Y 는 NR⁵ 를 나타내고, X 는 N 을 나타내며, Z 는 CH 를 나타내고;

- Y 는 NR⁵ 를 나타내고, X 는 CH 를 나타내며, Z 는 N 을 나타내고; 또는

- Y 는 NR⁵ 를 나타내고, X 는 N 을 나타내며, Z 는 N 을 나타낸다.

5) 또다른 구현예는 다음과 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:

- Y 는 NR⁵ 를 나타내고, X 는 N 을 나타내며, Z 는 CH 를 나타낸다.

6) 또다른 구현예는 다음과 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:

- Y 는 CR⁶ 을 나타내고; X 및 Z 중 하나는 NR⁷, O 또는 S 를 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 을 나타낸다.

특히, 이 구현예는 다음과 같은 고리 기를 포함한다:

- Y 는 CR⁶ 을 나타내고; X 는 O 를 나타내며, Z 는 N 을 나타내고;

- Y 는 CR⁶ 을 나타내고; X 는 S 를 나타내며, Z 는 N 을 나타내고; 또는

- Y 는 CR⁶ 을 나타내고; X 는 NR⁷ 을 나타내며, Z 는 N 을 나타내고; 또는

- Y 는 CR⁶ 을 나타내고; X 는 N 을 나타내며, Z 는 NR⁷ 을 나타낸다.

7) 또다른 구현예는 다음과 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:

- Y 는 CH 를 나타내고; X 는 NR⁷ 을 나타내며, Z 는 N 을 나타내고;

- Y 는 CH 를 나타내고; X 는 N 을 나타내며, Z 는 NR⁷ 을 나타내고;

- Y 는 N 을 나타내고; X 는 NR⁸ 을 나타내며, Z 는 CH 를 나타내고;

- Y 는 N 을 나타내고; X 는 CH 를 나타내며, Z 는 NR⁸ 을 나타내고;

- Y 는 N 을 나타내고; X 는 NR⁸ 을 나타내며, Z 는 N 을 나타내고; 또는

- Y 는 N 을 나타내고; X 는 N 을 나타내며, Z 는 NR⁸ 을 나타낸다.

8) 또다른 구현예는 다음과 같은, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:

- Y 는 N 을 나타내고; X 는 CH 를 나타내며, Z 는 NR⁸ 을 나타내고; 또는

9) 또다른 구현예는, R¹ 이

- 일-, 이- 또는 삼-치환되는 페닐 (특히 일- 또는 이-치환되고, 특히 일- 또는 이-치환되며 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메틸); (C_1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 시아노; 및 (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 에서 독립적으로 선택된다);

- 일-, 이- 또는 삼-치환되는 (특히 이- 또는 삼-치환되는), 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 (특히 피라졸릴; 특히 2H-피라졸-3-일) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); 할로겐 (특히 클로로); 시아노; 및 (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 에서 독립적으로 선택된다); 또는

- 일- 또는 이-치환되는, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피리미디닐; 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일) (특히 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되고; 특히 이러한 6-원 헤테로아릴은 둘 모두의 오르토 위치에서 이-치환된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), 및, 또한, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다)

을 나타내는, 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

10) 또다른 구현예는, R¹ 이

- 일-, 이- 또는 삼-치환되는 (특히 삼-치환되는) 피라졸릴 (특히 2H-피라졸-3-일) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); 할로겐 (특히 클로로); 시아노; 및 (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 에서 독립적으로 선택된다); 또는

- 일- 또는 이-치환되는 피리디닐, 특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일 (특히 피리딘-3-일) (특히 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되고; 특히 이러한 피리디닐은 둘 모두의 오르토 위치에서 이-치환된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); 및, 또한, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다);

- 일- 또는 이-치환되는 피리미디닐, 특히 피리미딘-5-일 (특히 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되고; 특히 이러한 피리미디닐은 둘 모두의 오르토 위치에서 이-치환된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); 및 (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시) 에서 독립적으로 선택된다)

11) 또다른 구현예는, R¹ 이

- 일-, 이- 또는 삼-치환되는 페닐 (특히 일- 또는 이-치환되고, 특히 일- 또는 이-치환되며 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메틸); (C_1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로 및 클로로); 및 시아노에서 독립적으로 선택된다);

- 일-, 이- 또는 삼-치환되는 (특히 삼-치환되는) 피라졸릴 (특히 2H-피라졸-3-일) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); 및 할로겐 (특히 클로로) 에서 독립적으로 선택된다);

- 일- 또는 이-치환되는 피리디닐, 특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일 (특히 피리딘-3-일) (특히 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되고; 특히 이러한 피리디닐은 둘 모두의 오르토 위치에서 이-치환된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 및, 또한, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다)

12) 또다른 구현예는, R¹ 이

- 일-, 이- 또는 삼-치환되는 페닐 (특히 일- 또는 이-치환되고, 특히 일- 또는 이-치환되며 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메틸); (C_1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로 및 클로로); 시아노; 및, 또한, 시클로프로필에서 독립적으로 선택된다);

- 일- 또는 이-치환되는 피리디닐 (특히 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일; 특히 피리딘-3-일) (특히 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되고; 특히 이러한 피리디닐은 둘 모두의 오르토 위치에서 이-치환된다) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 및, 또한, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸) 및 시클로프로필에서 독립적으로 선택된다)

13) 또다른 구현예는, R¹ 이

- 일- 또는 이-치환되는 페닐 (하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다 (특히 둘 모두의 오르토 위치에서 이-치환된다)) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 시아노; 및, 또한, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸) 및 시클로프로필에서 독립적으로 선택된다); 또는

- 이-치환되는 피리디닐 (하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다 (특히 둘 모두의 오르토 위치에서 이-치환된다)) (치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 및, 또한, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다)

14) 또다른 구현예는, R¹ 이 일- 또는 이-치환되는 페닐을 나타내고; 하나 이상의 치환기가 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되며;

- 상기 오르토-치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 (C_1-3)플루오로알킬 (특히 디플루오로메틸); [특히 이러한 치환기는 메틸, 메톡시, 플루오로, 또는 디플루오로메틸; 특히 메틸, 플루오로, 또는 디플루오로메틸이다] 이고;

- 및, 존재하는 경우, 나머지 치환기는 독립적으로 메틸; 메톡시; 할로겐; 또는 시아노; [특히 이러한 나머지 치환기는 메틸, 메톡시 또는 플루오로; 특히 메틸 또는 플루오로이다] 이며;

특히 이러한 나머지 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 다른 오르토 위치에서 부착되는,

구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

15) 또다른 구현예는, R¹ 이 2-클로로-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-시아노-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-4-시아노-피라졸-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일, 2-플루오로-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-4-플루오로-, 2-시아노-4-메틸-피리딘-3-일, 2,4-디메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-6-메틸-피리미딘-5-일, 또는 4,6-디메톡시-피리미딘-5-일, 및, 또한, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 2-브로모-6-플루오로-페닐, 2-플루오로-6-디플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-시클로프로필-페닐, 2-메톡시-4-클로로-피리딘-3-일, 2-메톡시-4-디플루오로메틸-피리딘-3-일, 또는 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일 [특히 R¹ 은 2-클로로-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-시아노-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐, 2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일, 또는 2-시아노-4-메틸-피리딘-3-일이고; 또는 R¹ 은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 2-브로모-6-플루오로-페닐, 2-플루오로-6-디플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-시클로프로필-페닐, 2-메톡시-4-클로로-피리딘-3-일, 2-메톡시-4-디플루오로메틸-피리딘-3-일, 또는 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일이다] 인, 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

16) 또다른 구현예는, R² 가 페닐, 5-원 헤테로아릴 (특히 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 및 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 특히 티아졸릴); 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴; 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐) (상기 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴은, 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고 (특히 일- 또는 이-치환되며, 특히 일- 또는 이-치환되고 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다), 여기에서 치환기는

-- (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필);

-- (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시);

-- (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);

-- (C_1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시);

-- 할로겐 (특히 브로모, 클로로, 플루오로);

-- (C_3-6)시클로알킬-X²¹- (X²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 1 개의 임의적인 고리 산소 원자를 함유한다); [특히 이러한 기 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 은 시클로프로필, 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로프로필-메톡시이다]; 및

-- R^21aR^21bN- (R^21a및 R^21b 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다); [특히 이러한 기 R^21aR^21bN- 은 디메틸아미노, 메틸아미노이다]

에서 독립적으로 선택되고;

바람직하게는 오르토 위치에서의 상기 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, (C_1-3)플루오로알킬, (C_1-3)플루오로알콕시, 또는 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 이고 (특히 이러한 오르토 치환기는 트리플루오로메틸이다); 다른 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 및 R^21aR^21bN- 에서 독립적으로 선택된다)

을 나타내는, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

17) 또다른 구현예는, R² 가

- 페닐 (상기 페닐은 일-, 이- 또는 삼-치환되고 (특히 일- 또는 이-치환되며, 특히 일- 또는 이-치환되고 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다), 여기에서 치환기는

-- (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필);

-- (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시);

-- (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);

-- (C_1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시);

-- 할로겐 (특히 브로모, 클로로, 플루오로); 및

-- (C_3-6)시클로알킬-X²¹- (X²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 1 개의 임의적인 고리 산소 원자를 함유한다); [특히 이러한 기 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 은 시클로프로필, 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로프로필-메톡시이다]

에서 독립적으로 선택되고;

바람직하게는 오르토 위치에서의 상기 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, (C_1-3)플루오로알킬, (C_1-3)플루오로알콕시, 또는 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 이고 (특히 이러한 오르토 치환기는 트리플루오로메틸이다); 다른 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 및 할로겐에서 독립적으로 선택된다); 또는

- 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 및 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 (특히 티아졸릴; 특히 티아졸-5-일) (상기 5-원 헤테로아릴은 일- 또는 이-치환되고 (특히 이-치환되며), 여기에서 치환기는

-- (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필);

-- (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및

-- (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필)

에서 독립적으로 선택된다);

- 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐; 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미드-5-일 또는 피라진-2-일) (상기 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일- 또는 이-치환되고 (특히 일- 또는 이-치환되며, 특히 일- 또는 이-치환되고 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다), 여기에서 치환기는

-- (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 이소프로필);

-- (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시);

-- (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);

-- 할로겐 (특히 클로로, 플루오로); 및

-- (C_3-6)시클로알킬-X²¹- (X²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 1 개의 임의적인 고리 산소 원자를 함유한다); [특히 이러한 기 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 은 시클로프로폭시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로프로필-메톡시이다];

-- R^21aR^21bN- (R^21a 및 R^21b 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다); [특히 이러한 기 R^21aR^21bN- 은 디메틸아미노, 메틸아미노이다]

에서 독립적으로 선택되고;

바람직하게는 오르토 위치에서의 상기 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 이고, 다른 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 및 R^21aR^21bN- 에서 선택된다)

18) 또다른 구현예는, R² 가

- 페닐 (상기 페닐은 일- 또는 이-치환되고 (특히 일-치환되며, 특히 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 일-치환되고), 여기에서 치환기는

-- (C_1-4)알킬 (특히 이소프로필);

-- (C_1-4)알콕시 (특히, 에톡시, 이소프로폭시);

-- (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);

-- (C_1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시);

-- 할로겐 (특히 클로로, 플루오로); 및

-- (C_3-6)시클로알킬-X²¹- (X²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 1 개의 임의적인 고리 산소 원자를 함유한다); [특히 이러한 기 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 은 시클로프로폭시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로프로필-메톡시이다]

에서 독립적으로 선택되고;

바람직하게는 오르토 위치에서의 상기 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, (C_1-3)플루오로알킬, (C_1-3)플루오로알콕시, 또는 (C_3-6)시클로알킬-X²¹- 이다 (특히 이러한 오르토 치환기는 트리플루오로메틸이다)); 또는

- 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐; 특히 피리딘-2-일) (상기 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일- 또는 이-치환되고 (특히 일- 또는 이-치환되며, 특히 일- 또는 이-치환되고 여기에서 하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착된다), 여기에서 치환기는

-- (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시);

-- (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸);

-- 할로겐 (특히 클로로, 플루오로); 및

에서 독립적으로 선택되고;

바람직하게는 오르토 위치에서의 상기 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 이고; 다른 치환기는, 존재하는 경우, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 및 할로겐에서 선택된다)

19) 또다른 구현예는, R² 가 2-클로로-페닐, 2-시클로프로필-페닐, 2-이소프로필-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 2-이소프로폭시-페닐, 2-시클로프로폭시-페닐, 2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐, 2-시클로프로필메톡시-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐, 4-이소프로필-피리미드-5-일, 3-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일 또는 2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일 [특히 2-클로로-페닐, 2-시클로프로필-페닐, 2-이소프로필-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 2-이소프로폭시-페닐, 2-시클로프로폭시-페닐, 2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐, 2-시클로프로필메톡시-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 또는 6-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 특히 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일] 인, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

20) 또다른 구현예는, R³ 이 수소, 또는 메틸 (특히 수소) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

21) 또다른 구현예는, R⁴ 가 수소 또는 메틸 (특히 수소) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

22) 또다른 구현예는, R⁵ 가

- 수소;

- (C_1-4)알킬 (특히 메틸);

- (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), 또는 시아노로 일-치환되는 (C_1-4)알킬;

- 히드록시 또는 R^N1R^N2N- 으로 일-치환되는 (C_2-4)알킬, 여기에서

- 이-치환되는 (C_3-4)알킬 (치환기는 히드록시, (C_1-4)알콕시, 또는 R^N11R^N12N- (R^N11 및 R^N12 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택된다) 에서 독립적으로 선택된다);

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (C_2-5)알키닐;

- (C_2-5)알케닐;

- R^N3R^N4N-C(O)-(C_1-4)알킬렌- (R^N3 및 R^N4 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, 메틸, 니트로, 또는 (C_1-4)알콕시-C(O)-NH- 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다); 또는

- 고리^B-X^B- (X^B 는 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- (특히 메틸렌) 이고; 고리^B 는 O, 또는 NR^B 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B 는 고리 탄소 원자에서 X^B 에 부착되고;

상기 고리^B 는 임의로 옥소, 히드록시, 플루오로, (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시) 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되며; 여기에서

R^B 는 독립적으로

-- 수소;

-- (C_1-4)알킬;

-- (C_2-4)플루오로알킬;

-- (C_1-4)알킬-C(O)-;

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

-- (C_1-4)알킬-SO₂-;

-- 고리^D (고리^D 는 O, N 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (특히 1 또는 2 개의 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴) 이고, 고리^D 는 비치환되거나 또는 R^D 로 일-치환되며, R^D 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다) 를 나타낸다)

를 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

23) 또다른 구현예는, R⁵ 가

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (C_2-5)알케닐;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, 메틸, 니트로, 또는 (C_1-4)알콕시-C(O)-NH- 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다);

- 고리^B1-X^B1- (X^B1 은 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- (특히 메틸렌) 이고; 고리^B1 은 O (특히 옥세타닐) 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B1 은 고리 탄소 원자에서 X^B1 에 부착되고; 상기 고리^B1 은 임의로 히드록시, 플루오로, (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시) 에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된다); 또는

- 고리^B2-X^B2- (X^B2 는 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- (특히 메틸렌) 이고; 고리^B2 는 NR^B (특히 아제티디닐, 또는 피롤리디닐) 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B2 는 고리 탄소 원자에서 X^B2 에 부착되고; 상기 고리^B2 는 임의로 1 개의 옥소 치환기로, 또는 1 또는 2 개의 플루오로 치환기로 치환되며; 여기에서

R^B 는 독립적으로

-- 수소;

-- (C_1-4)알킬;

-- (C_2-4)플루오로알킬;

-- (C_1-4)알킬-C(O)-;

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

-- (C_1-4)알킬-SO₂-;

24) 또다른 구현예는, R⁵ 가

- 수소;

- (C_1-4)알킬 (특히 메틸);

- 히드록시로 일-치환되는 (C_2-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로-프로필);

- (C_2-5)알케닐;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, 및 메틸에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다); [특히 이러한 (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- 은 시클로프로필이다];

- 고리^B1-X^B1- (X^B1 은 직접 결합 또는 메틸렌이고; 고리^B1 은 O (특히 옥세타닐) 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B1 은 고리 탄소 원자에서 X^B1 에 부착되고; 상기 고리^B1 은 임의로 히드록시, 플루오로, 또는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된다);

- 고리^B2-X^B2- (X^B2 는 직접 결합, 또는 메틸렌이고; 고리^B2 는 NR^B(특히 아제티디닐, 또는 피롤리디닐) 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B2 는 고리 탄소 원자에서 X^B2 에 부착되고; 상기 고리^B2 는 임의로 1 개의 옥소 치환기로, 또는 2 개의 플루오로 치환기로 치환되며;

R^B 는 독립적으로

-- 수소;

-- (C_2-4)플루오로알킬;

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

-- 고리^C-O-C(O)- (고리^C 는 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하는 (C_3-6)시클로알킬이고, 고리^C 는 임의로 1 개의 메틸로 치환된다); 또는

-- 고리^D (고리^D 는 O, N 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (특히 옥사디아졸릴) 이고, 고리^D 는 비치환되거나 또는 R^D 로 일-치환되며, R^D 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다) 를 나타낸다)

[R⁵ 는 특히 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); (C_2-4)플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로-프로필); 또는 (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, 및 메틸에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다) 을 나타낸다; [특히 시클로프로필]; 이러한 치환기 R⁵ 에 대한 예는 특히 메틸, 시클로프로필 및 2,2-디플루오로-프로필이다].

25) 또다른 구현예는, R⁵ 가

- (C_1-4)알킬 (특히 메틸);

- 이-치환되는 (C_3-4)알킬 (치환기는 히드록시, (C_1-4)알콕시, 또는 R^N11R^N12N- (R^N11 및 R^N12 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택된다) 에서 독립적으로 선택된다); 또는

- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, 및 메틸에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다) [특히 이러한 (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- 은 시클로프로필이다]

을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

[이러한 치환기에 대한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노프로필, 1-시아노-1-메틸-에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에틸, 2-피롤리딘-1-일-에틸-, 2-피페리딘-1-일-에틸-, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸-, 2-모르폴린-4-일-에틸, 2-아미노에틸, 2-아미노-프로필, 2-아미노-1-메틸-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 3-아미노-2-메틸-프로필, 2-아미노-1,1-디메틸-에틸, 2-아미노-2-메틸-프로필, 2-시클로프로필아미노-에틸, 시클로프로필메틸아미노-에틸, 2-(이소프로필-메틸-아미노)에틸, 2-[(메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸, CH₃C(O)NH-CH₂CH₂-, 2-(4-클로로-페닐-술포닐아미노)-2-메틸-프로프-1-일, 2-(2-니트로-페닐-술포닐아미노)-2-메틸-프로프-1-일, 2,3-디히드록시-프로필, 2-디메틸아미노-3-히드록시-프로필, 2-히드록시-3-메톡시-프로필, 3-메톡시-2-히드록시-프로필, 및, 또한, 시클로프로필이다. 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 2,3-디히드록시-프로필, 3-메톡시-2-히드록시-프로필, 3-메톡시-2-히드록시-프로필, 2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에틸, 2-피롤리딘-1-일-에틸-, 2-피페리딘-1-일-에틸-, 2-모르폴린-4-일-에틸, 2-시클로프로필메틸아미노-에틸, 2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸, 2-(4-클로로-페닐-술포닐아미노)-2-메틸-프로프-1-일, 및, 또한, 시클로프로필이 바람직하다].

26) 또다른 구현예는, R⁵ 가 (C_2-4)플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로-프로필, 2,2-디플루오로-1-메틸-에틸, 2-플루오로프로필, 2-플루오로-2-메틸-프로필; 특히 2,2-디플루오로-프로필) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

27) 또다른 구현예는, R⁵ 가 (C_2-5)알키닐 (특히 1,1-디메틸-프로프-2-이닐) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

28) 또다른 구현예는, R⁵ 가 (C_2-4)알케닐 (특히 이소프로페닐, 2-메틸-프로페닐, 또는 2-메틸-알릴) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

29) 또다른 구현예는, R⁵ 가 R^N3R^N4N-C(O)-(C_0-4)알킬렌- (R^N3 및 R^N4 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다) (특히 (CH₃)₂N-C(O)-, (이소부틸)(메틸)N-C(O)-, H₂N-C(O)CH₂-, H₂N-C(O)-CH(CH₃)-, (CH₃)₂N-C(O)-CH₂- 또는 H₂N-C(O)-C(CH₃)₂-) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

30) 또다른 구현예는, R⁵ 가 (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_0-4)알킬렌-; (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌은 R^N5R^N6N- 으로 일-치환되고, R^N5 및 R^N6 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다) (특히 (CH₃)₂CH-O-C(O)-, (CH₃)₂CHCH₂-O-C(O)-, CH₃O-C(O)-CH₂-, H₃CO-C(O)-C(CH₃)₂-, H₃CO-C(O)-CH(CH₃)CH₂- 및 CH₃O-C(O)-CH[N(CH₃)₂]-CH₂-) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

31) 또다른 구현예는, R⁵ 가 (C_1-4)알콕시-C(O)-NH-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌- 은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 (특히 플루오로) 으로 치환된다) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

[이러한 치환기에 대한 예는 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸, 및 2,2,2-트리플루오로-(1-(tert-부틸옥시카르보닐-아미노)-1-(메틸)-에탄-1-일)이다].

32) 또다른 구현예는, R⁵ 가 (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, (C_1-4)알킬, 니트로, 또는 (C_1-4)알콕시-C(O)-NH- (특히 플루오로, 메틸) 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

[(C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- 에 대한 예는 특히 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-플루오로-시클로프로필-메틸, 1-메틸-시클로프로필-메틸, 2,2-디플루오로-시클로프로필메틸; 특히 시클로프로필이다].

33) 또다른 구현예는, R⁵ 가

고리^B-X^B- (X^B 는 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- (특히 메틸렌) 이고; 고리^B 는 O, S, 및 NR^B 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B 는 고리 탄소 원자에서 X^B 에 부착되고 (특히 옥세탄-3-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일);

상기 고리^B 는 임의로 옥소, 히드록시, 플루오로, (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸), 또는 (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시) 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되며 (이로써 고리^B 는 특히 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-히드록시-옥세탄-3-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 2-옥소-아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일, 피페리딘-4-일이다); 여기에서

R^B 는 독립적으로

-- 수소;

-- (C_1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸);

-- (C_2-4)플루오로알킬 (특히 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸);

-- (C_1-4)알킬-C(O)- (특히 메틸카르보닐-, 이소프로필카르보닐-);

-- (C_1-4)알콕시-C(O)- (특히 메톡시카르보닐-, 에톡시카르보닐-, 이소프로폭시카르보닐-, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐);

-- (C_1-4)알킬-SO₂- (특히 메틸술포닐);

-- R^N7R^N8N-SO₂- (R^N7 및 R^N8 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 이다);

-- R^N9R^N10N-C(O)- (R^N9 및 R^N10 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 이다);

-- 고리^C-O-C(O)- (고리^C 는 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하는 (C_3-6)시클로알킬 (특히 옥세탄-3-일) 이고, 고리^C 는 임의로 1 개의 R^C 로 치환되며, R^C 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬 (특히 메틸, 또는 트리플루오로메틸) 이다); 또는

-- 고리^D (고리^D 는 O, N 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (특히 [1,3,4]옥사디아졸-2-일) 이고, 고리^D 는 비치환되거나 또는 R^D 로 일-치환되며, R^D 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬 (특히 메틸, 이소프로필, 또는 트리플루오로메틸) 이다) 를 나타낸다)

[구현예 33) 에 따른 이러한 기 고리^B-X^B- 에 대한 예는 3-히드록시-옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 2-옥소-아제티딘-3-일, 1-에틸-아제티딘-3-일, 1-(2-플루오로-에틸)-아제티딘-3-일, 1-(2,2-디플루오로-에틸)아제티딘-3-일, 1-이소프로필-아제티딘-3-일, 1-메틸카르보닐-아제티딘-3-일, 1-메틸아미노카르보닐-아제티딘-3-일, 1-이소부틸-아제티딘-3-일, 1-메틸술포닐-아제티딘-3-일, 메톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-디메틸아미노카르보닐-아제티딘-3-일, 1- 1-에톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-이소프로폭시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-이소부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-이소프로필카르보닐-아제티딘-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-디메틸아미노술포닐-아제티딘-3-일, 1-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일, 1-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일, 1-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일, 1-(옥세탄-3-일-옥시카르보닐)-아제티딘-3-일, 1-(3-메틸-옥세탄-3-옥시카르보닐)-아제티딘-3-일, 1-(3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일-옥시카르보닐)-아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일-메틸-, 1-메틸카르보닐-아제티딘-2-일메틸, 1-메톡시카르보닐-아제티딘-2-일메틸, 1-에톡시카르보닐-아제티딘-3-일메틸, 1-이소프로폭시카르보닐-아제티딘-3-일메틸-, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-2-일메틸, 1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일, 1-메틸카르보닐-피롤리딘-3-일, 1-이소프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일-메틸-, 4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일-메틸-, 1-메틸카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸-, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일메틸-, 및 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일-메틸- 이다. 바람직한 예는 1-(2,2-디플루오로-에틸)아제티딘-3-일, 4,4-디플루오로-아제티딘-2-일-메틸, 1-메톡시카르보닐-아제티딘-2-일메틸, 1-이소부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-이소프로폭시카르보닐-아제티딘-2-일-메틸, 1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-2-일메틸, 1-tert-부톡시카르보닐-4,4-디플루오로-아제티딘-2-일메틸, 1-이소프로폭시카르보닐-아제티딘-3-일, 1-에톡시카르보닐-아제티딘-2-일-메틸, 1-에톡시카르보닐-아제티딘-3-일, 2-옥소-아제티딘-3-일, 옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일-메틸, 3-히드록시-옥세탄-3-일메틸, 3-플루오로-옥세탄-3-일-메틸, 3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일-메틸, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일, 4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸, 1-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일, 1-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일, 1-(3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일-옥시카르보닐)-아제티딘-3-일, 1-(3-메틸-옥세탄-3-옥시카르보닐)-아제티딘-3-일, 및 1-(옥세탄-3-일-옥시카르보닐)-아제티딘-3-일이다].

34) 또다른 구현예는, R⁵ 가 수소를 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

35) 또다른 구현예는, R⁵ 가 (C_1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

36) 또다른 구현예는, R⁶ 이 수소; (C_1-4)알킬; 또는 (C_1-4)플루오로알킬을 나타내는 (특히 R⁶ 은 수소 또는 메틸을 나타낸다), 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

37) 또다른 구현예는, R⁷ 이 수소, (C_1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (CH₃)₃Si-CH₂CH₂OCH₂- 를 나타내는, 구현예 1) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

38) 또다른 구현예는, R⁸ 이

- 수소;

- (C_1-4)알킬 (특히 메틸);

- (C_2-4)플루오로알킬 (특히 2-플루오로-2-메틸-프로필, 2,2-디플루오로-프로필);

- (C_3-6)시클로알킬 또는 (C_3-6)시클로알킬-메틸- (시클로알킬은 비치환되거나 또는 메틸로 일-치환된다) (특히 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-메틸-시클로프로필-메틸-);

- (C_1-4)알콕시-C(O)-메틸렌- (특히 메톡시카르보닐메틸-); 또는

- (CH₃)₃Si-CH₂CH₂OCH₂-

를 나타내는, 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

39) 따라서, 본 발명은 특히 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 및 구현예 2) 내지 38) 중 어느 하나의 특징에 의해, 이들의 각각의 의존성을 고려하여, 추가로 한정되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 특히 상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 병원성 이벤트에 관한 질환 및 장애의 예방/예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약으로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 의심의 여지를 피하기 위해, 특히 화학식 (I) 의 화합물에 관한 하기의 구현예가 가능하고, 의도되며, 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:

상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공된 이들의 번호 부여에 따른 구현예를 나타내며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 의존성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 구분된다. 다시 말해서, "26+18+14+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 을 인용하는 구현예 14) 를 인용하는 구현예 18) 을 인용하는 구현예 26) 을 나타내며, 즉, 구현예 "26+18+14+1" 은 구현예 14), 18) 및 26) 의 모든 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 상응한다.

40) 본 발명의 제 2 양태는, 또한 하기 화학식 (II) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)알콕시;

- (C_1-3)플루오로알킬;

- (C_1-3)플루오로알콕시;

- 할로겐;

- R^21aR^21bN- (R^21a 및 R^21b 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다)

에서 독립적으로 선택되고;

R³ 은 수소 또는 (C_1-3)알킬 (특히 수소) 을 나타내고;

R⁵ 는

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_2-5)알키닐;

- (C_2-5)알케닐;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_0-4)알킬렌-;

R^B 는 독립적으로

-- 수소;

-- (C_1-4)알킬;

-- (C_2-4)플루오로알킬;

-- (C_1-4)알킬-C(O)-;

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

-- (C_1-4)알킬-SO₂-;

를 나타내고;

R⁶ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)플루오로알킬; 또는

을 나타내고;

R⁷ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬; 또는

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-

을 나타내고;

R⁸ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-; 또는

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-

을 나타낸다].

여기에서, 구현예 2) 내지 38) 에 개시된, 특히 구현예 39) 에서 구체적으로 나열된 특징은 구현예 40) 에 따른 화학식 (II) 의 화합물에도 준용되는 것으로 의도된다.

41) 또다른 구현예는, 다음과 같은, 구현예 40) 에 따른 화학식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:

고리 A 는 R¹ 이 부착되는 고리 질소 원자를 함유하는 비치환된 포화 4- 내지 7-원 모노-시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고 [의심을 피하기 위해, 상기 고리 A 는 R¹ 로 치환되며, 추가의 치환기를 갖지 않는다 (즉, R^A 는 존재하지 않는다)] [특히 고리 A 는 피롤리딘-1-3-디일, 또는 피페리딘-1,4-디일; 특히 피페리딘-1,4-디일을 나타낸다];

R¹ 은 페닐, 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐, 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; 또는 (C_3-6)시클로알킬에서 독립적으로 선택되고; [특히 R¹ 은 페닐 또는 피리디닐을 나타내고, 상기 페닐 또는 피리디닐은 독립적으로 일- 또는 이-치환되며, 치환기는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); (C_1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메틸); (C_1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 시아노; 또는 (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 에서 독립적으로 선택된다];

R² 는 페닐, 또는 피리디닐을 나타내고; 상기 페닐 또는 피리디닐은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)알콕시;

- (C_1-3)플루오로알킬;

- (C_1-3)플루오로알콕시;

- 할로겐; 또는

- (C_3-6)시클로알킬-X²¹- (X²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유한다)

에서 독립적으로 선택되고;

[특히 R² 는 페닐 또는 피리디닐을 나타내고, 상기 페닐 또는 피리디닐은 독립적으로 일- 또는 이-치환되며, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; (C_3-6)시클로알킬; (C_3-6)시클로알킬-O-; 및 (C_3-6)시클로알킬-CH₂-O- 에서 독립적으로 선택되고; 특히 R² 는 트리플루오로메틸로 일-치환되는 페닐을 나타낸다];

R³ 은 수소를 나타내고;

R⁵ 는

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- 히드록시, (C_1-4)알콕시, 시아노로 일-치환되는 (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_2-5)알케닐;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_0-4)알킬렌-;

- 고리^B-X^B- (X^B 는 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- 이고; 고리^B 는 O 및 NR^B 에서 선택되는 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B 는 고리 탄소 원자에서 X^B 에 부착되고;

상기 고리^B 는 임의로 플루오로, (C_1-4)알킬에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 R^B 는 독립적으로

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

를 나타낸다;

[특히 R⁵ 는 (C_1-4)알킬 (특히 메틸); (C_2-4)플루오로알킬 (특히 2,2-디플루오로-프로필), 또는 (C_3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타낸다].

42) 본 발명의 제 3 양태는, 또한 하기 화학식 (III) 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)알콕시;

- (C_1-3)플루오로알킬;

- (C_1-3)플루오로알콕시;

- 할로겐;

에서 독립적으로 선택되고;

R³ 은 수소 또는 (C_1-3)알킬 (특히 수소) 을 나타내고;

R⁵ 는

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_2-5)알키닐;

- (C_2-5)알케닐;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_0-4)알킬렌-;

R^B 는 독립적으로

-- 수소;

-- (C_1-4)알킬;

-- (C_2-4)플루오로알킬;

-- (C_1-4)알킬-C(O)-;

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

-- (C_1-4)알킬-SO₂-;

를 나타내고;

R⁶ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)플루오로알킬; 또는

을 나타내고;

R⁷ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬; 또는

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-

을 나타내고;

R⁸ 은

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-; 또는

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-

을 나타낸다].

여기에서, 상기 구현예 2) 내지 38) 에 개시된 특징은 구현예 42) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물에도 준용되는 것으로 의도되며; 따라서 특히 하기의 구현예가 가능하고, 의도되며, 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:

상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공된 이들의 번호 부여에 따른 구현예를 나타내며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 의존성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 구분된다. 다시 말해서, "42+24+5" 는, 예를 들어 구현예 5) 를 인용하는 구현예 24) 를 인용하는 구현예 42) 를 나타내며, 즉, 구현예 "42+24+5" 는 구현예 5) 및 24) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 42) 의 화합물에 상응한다.

43) 또다른 구현예는, 다음과 같은, 구현예 42) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물에 관한 것이다:

- (C_1-4)알킬;

- (C_1-4)알콕시;

- (C_1-3)플루오로알킬;

- (C_1-3)플루오로알콕시;

- 할로겐; 또는

에서 독립적으로 선택되고;

R³ 은 수소를 나타내고;

R⁵ 는

- 수소;

- (C_1-4)알킬;

- 히드록시, (C_1-4)알콕시, 시아노로 일-치환되는 (C_1-4)알킬;

- (C_2-4)플루오로알킬;

- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-;

- (C_2-5)알케닐;

- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_0-4)알킬렌-;

-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;

를 나타낸다;

44) 본 발명의 추가의 양태는, 또한 하기 화학식 (IV) 의 화합물인, 구현예 42) 또는 43) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물에 관한 것이며; 여기에서 절대 배치는 화학식 (IV) 에 나타낸 바와 같다:

.

구현예 44) 는 또한 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기에서 R⁴ 가 수소와 상이한 경우, 절대 배치는 화학식 (IV) 에 나타낸 바와 같이 준용된다.

45) 또다른 구현예는 하기의 화합물에서 선택되는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다:

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

[6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;

2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-시클로프로필메틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-메틸-시클로프로필메틸)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-에틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-tert-부틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소프로필-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소프로페닐-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

2-시클로프로필-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-이소프로필-벤질)-2-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-에톡시메틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[²H₃]메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로폭시-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-(1-(2-플루오로-6-메틸페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-[6-²H]피리딘-2-일-메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세토니트릴;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2-아미노-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;

2-(2,2-디에톡시-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세트아미드;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에틸]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(6-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(6-플루오로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(6-메틸-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(6-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-히드록시-2-메틸-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2,3-디히드록시-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-클로로-3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피오니트릴;

2-(3-아미노-2-메틸-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2,6-디메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

3-플루오로-2-{4-[2-메틸-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-1-일}-벤조니트릴;

7-(6-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(6-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-(2'-플루오로-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-디메틸아미노-3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르;

5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2-디메틸아미노-3-히드록시-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-메틸아미노-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2-디메틸아미노-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

N-{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-에틸}-아세트아미드;

{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

2-메틸-5-(3'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[2-(시클로프로필-메틸-아미노)-에틸]-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피온아미드;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-옥세탄-3-일-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피오니트릴;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-니트로-시클로헥실)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

{2,2,2-트리플루오로-1-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-이소부티르아미드;

4'-메틸-4-[2-메틸-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-2'-카르보니트릴;

5-(4'-플루오로-2'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피오니트릴;

2-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

5-(2',4'-디메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-시클로펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

4-클로로-N-{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-벤젠술폰아미드;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-이소부틸-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-아제티딘-3-일]-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[1-(2-플루오로-에틸)-아제티딘-3-일]-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-4,4-디플루오로-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

(S)-4,4-디플루오로-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

N-{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-2-니트로-벤젠술폰아미드;

2-((R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-((S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(1-아세틸-아제티딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(1-아세틸-피롤리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;

(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;

(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;

(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-이소부티릴-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;

(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;

(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;

(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-메탄술포닐-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-술폰산 디메틸아미드;

5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 옥세탄-3-일 에스테르;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일 에스테르;

3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 3-메틸-옥세탄-3-일 에스테르;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[1-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 디메틸아미드;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-메틸-프로페닐)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-메틸-알릴)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소부틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-([²H₃]메틸)[1,1,2,3,3,3-²H₆]프로필]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-옥소-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-메틸-시클로프로필메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2,2-디플루오로-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소프로필-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-([1,1,1,2,3,3,3-²H₇]프로판-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-([1,1,1,3,3,3-²H₆]프로판-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-플루오로-옥세탄-3-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-시클로프로필메틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-에틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-[1,1,2,2,2-²H₅]에틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-히드록시-옥세탄-3-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-tert-부틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((S)-2-플루오로-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((R)-2-플루오로-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-((R)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-((R)-2,2-디플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-((S)-2,2-디플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-시클로프로필-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-브로모-6-트리플루오로메틸-벤질)-2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-브로모-6-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(S)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-아제판-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-아제판-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-메톡시메틸-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-이소프로필-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-클로로-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(4-클로로-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-클로로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로필메톡시-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(4-이소프로필-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[2-(옥세탄-3-일옥시)-벤질]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-이소프로폭시-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-에톡시-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-시클로프로필-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(4-이소프로폭시-피리다진-3-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(R)-1-(2,6-디메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(S)-1-(2,6-디메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(S)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-아제티딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;

6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온; 및

6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온.

46) 구현예 45) 에 나열한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:

(S)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온.

47) 구현예 45) 및 46) 에 나열한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:

1-시클로프로필메틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

1-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

1-시클로프로필메틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-(1-메틸-시클로프로필메틸)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

1-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-1-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온; 및

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온.

48) 구현예 45) 내지 47) 에 나열한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:

1-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-3-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,3,6,7-테트라히드로-푸린-2-온;

1-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-트리플루오로메틸-벤질)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3,6,7-테트라히드로-푸린-2-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-6,7-디히드로-4H-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-5-온; 및

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-6,7-디히드로-4H-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-온.

49) 구현예 45) 내지 48) 에 나열한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:

6-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

2-{4-[7-(2-시클로프로필-벤질)-2-메틸-6-옥소-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-1-일}-3-플루오로-벤조니트릴;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

3-플루오로-2-(4-{2-메틸-6-옥소-7-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일}-피페리딘-1-일)-벤조니트릴;

3-플루오로-2-(4-{2-메틸-6-옥소-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일}-피페리딘-1-일)-벤조니트릴;

5-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

6-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

6-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온.

50) 구현예 45) 내지 49) 에 나열한 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다:

4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-4-(2-시클로프로필-벤질)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-4-(2-시클로프로필-벤질)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-2-시클로프로필-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-2-시클로프로필-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-시클로프로필-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-시클로프로필-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-6-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-6-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-2-시클로프로필-6-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(S)-2-시클로프로필-6-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;

(R)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-시클로프로필-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-시클로프로필-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-시클로프로필-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-시클로프로필-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(R)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;

(S)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온.

구현예 1) 내지 50) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장 투여용 (특히 경구) 또는 비경구 투여용 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.

약학 조성물의 제조는, 상기 기술한 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료적으로 호환 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 통상적인 약학적 보조제와 함께, 생약 투여 형태로 유도함으로써, 임의의 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).

본 발명은 또한 구현예 1) 내지 50) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 투여량은 1 일 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 특히 1 일 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 보다 특히 1 일 25 ㎎ 내지 400 ㎎, 특히 1 일 50 ㎎ 내지 200 ㎎ 에 포함된다.

단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 설명할 때마다, 이것은 표시된 범위의 경계점이 명백히 범위내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이것은 경계점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위내에 포함되는 것을 의미하며; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.

온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 명세서에서 수치 "X" 앞에 높인 용어 "약" 은, X - X 의 10 % 에서 X + X 의 10 % 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 X - X 의 5 % 에서 X + X 의 5 % 까지 연장되는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 본 명세서에서 온도 "Y" 앞에 높인 용어 "약" 은, 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다.

의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다고 기술되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용하는데 적합하다.

구현예 1) 내지 50) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 병원성 이벤트에 관한 질환 및 장애의 예방/예방 또는 치료에 유용하다.

상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 병원성 이벤트에 관한 이러한 질환 및 장애는 특히 다음과 같다:

- 혈관염성 질환 또는 장애,

- 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애,

- 면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애,

- 신경변성 질환 또는 장애,

- 보체 관련 염증성 질환 또는 장애,

- 수포성 질환 또는 장애,

- 허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애,

- 염증성 장 질환 또는 장애,

- 자가 면역 질환 또는 장애, 또는 상기에서 나열한 것 이외에,

- 암.

상기에서 나열한 질환 및 장애 이외에, 상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 병원성 이벤트에 관한 추가의 질환 및 장애는 다음과 같다:

- 상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 추가의 염증성 질환 또는 장애, 예컨대 특히 호중구 감소증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌졸중, 심한 화상과 관련된 염증, 골관절염, 급성 (성인) 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 (특히 기관지 천식), 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS), 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성 거부, 다발성 장기 부전 증후군 (MODS), 당뇨병성 망막증, 시신경 척수염, 및 사구체 신염, 예를 들어 헤이만 신염 / 막성 사구체 신염, 버거 병 (IgA 신장병증), 및 다른 형태의 사구체 신염, 예컨대 C3 사구체 병증, 예를 들어 고밀도 침착병;

뿐만 아니라

- 응고 및 섬유소 용해 시스템의 활성화와 관련된 혈액학적 질환, 파종성 혈관내 응고 (DIC), 악성 빈혈, 온냉성 자가 면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 항-인지질 증후군 및 이의 관련된 합병증, 동맥 또는 정맥 혈전증, 임신 합병증, 예컨대 습관성 유산 및 태아 사망, 자간전증, 태반 기능부전, 태아 성장 제한, 자궁경 개조 및 조산, 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP), 비정형 용혈성 요독 증후군 (aHUS), 발작성 야간 혈색소뇨증 (PNH), 수혈 알레르기 반응, 급성 항체-매개 신장 동종이식 거부, 한랭 응집소 질환 및 녹내장.

본 발명의 화합물은 또한 다음의 것에 유용할 수 있다:

- 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 및 염증의 유해한 결과의 예방 또는 치료;

- 백혈구 및 혈소판 활성화 (및 이의 조직으로의 침윤) 의 증가의 예방 또는 치료;

- 복합 장기 부전 (MOF), 패혈성 쇼크, 중독으로 인한 쇼크 (예컨대, 뱀 독으로 인한 쇼크), 또는 급성 폐 염증성 손상을 포함하는, 외상, 출혈, 쇼크, 또는 이식을 포함한 수술과 같은 손상 또는 중독과 관련된 병리학적 후유증의 예방 또는 치료 (예컨대, 특히 조직 손상, 특히 폐 조직 손상의 발생의 예방 또는 치료);

- 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증의 예방 또는 치료;

- 심근 경색 또는 혈전증의 위험의 예방/감소; 부종 또는 모세 혈관 투과성의 증가의 예방 또는 치료;

- 심폐 바이패스 및/또는 심정지에 의해 유발되는 관상 동맥 내피 기능부전의 예방/감소.

혈관염성 질환 또는 장애는 특히 혈관염, ANCA 관련 혈관염 및 ANCA 관련 혈관염과 관련된 사구체 신염 (GN, 특히 급속 진행성 GN), 백혈구성 혈관염, 다발 혈관염을 갖는 육아종증 (GPA, 베게너 육아종증 이라고도 함), 현미경적 다발 혈관염, 척-스트라우스 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반병, 결절성 다발 동맥염, 한랭 글로불린혈증, 거대 세포 동맥염 (GCA), 베체트 병, 및 다카야스 동맥염 (TAK) 을 포함한다.

혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애는 특히 혈전성 미세혈관병증, 및 겸상 적혈구 빈혈을 포함한다.

면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애는 특히 한랭 글로불린혈증, 쇼그렌 증후군 (및 관련된 면역학적 프로파일), 굿파스쳐 증후군 (항사구체 기저 항체 질환) 및 사구체 신염 (GN, 특히 급속 진행성 GN) 또는 굿파스쳐 증후군과 관련된 폐 출혈, 및 과민증을 포함한다.

신경변성 질환 및 장애는 특히 근 위축성 측삭 경화증 (ALS), 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 길랭-바레 증후군, 신경 장애, 및 심폐 바이패스 수술 및 관련 절차와 관련된 인지 기능 저하를 포함한다.

보체 관련 염증성 질환 또는 장애는 특히 관상 동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, 죽상 동맥 경화증, 외상성 중추 신경계 손상, 부정맥 유발성 심근병증, 기관지 수축, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐 장애 (COPD), 보체 매개 혈전성 미세혈관병증, 예를 들어 비정형 용혈성 요독 증후군, 및 고셔 병을 포함한다.

수포성 질환 또는 장애는 특히 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피 박리증, 낙엽상 천포창, 심상성 천포창, 표피하 수포, 및 화농성 한선염을 포함한다.

허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애는 특히 허혈성 재관류 손상 (예를 들어, 심근 허혈-재관류 손상, 및 고형 장기 이식을 포함한 이식으로 인한 허혈성 / 재관류 손상), 허혈성 대장염, 및 심장 허혈을 포함한다.

염증성 장 질환 또는 장애는 특히 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 크론 병, 및 염증성 장 질환 (IBD) 을 포함한다.

자가 면역 질환 또는 장애는 특히 류머티스성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE) 및 홍반성 루푸스 (루푸스 신염) 와 관련된 사구체 신염 (GN, 특히 급속 진행성 GN), 중추 신경계 (CNS) 루푸스, 피부근염, 천포창, 전신 경화증 (피부 경화증), 자가 면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 면역 혈관염, 혼합 한랭 글로불린혈증, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 건선, 중증 근무력증, 및 항-인지질 증후군을 포함한다.

상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 추가의 염증성 질환 또는 장애는 특히 호중구 감소증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌졸중, 심한 화상과 관련된 염증, 골관절염, 급성 (성인) 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식, 특히 기관지 천식, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS), 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성 거부, 다발성 장기 부전 증후군 (MODS), 당뇨병성 망막증, 시신경 척수염, 및 사구체 신염, 예컨대 헤이만 신염 / 막성 사구체 신염, 버거 병 (IgA 신장병증), 및 다른 형태의 사구체 신염, 예컨대 C3 사구체 병증, 예를 들어 고밀도 침착병을 포함한다.

용어 "암" 은 특히 피부 암, 예컨대 흑색종, 예컨대 전이성 흑색종; 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암; 방광암, 예컨대 요로 방광암, 구상피 세포 암종; 신장 암종, 예컨대 신장 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종; 위장암, 예컨대 대장암, 전이성 대장암, 가족성 선종성 용종증 (FAP), 식도암, 위암, 담낭암, 담관 암종, 간세포 암종, 및 췌장암, 예컨대 췌장 선암종 또는 췌관 암종; 자궁 내막암; 난소암; 자궁 경부암; 신경 모세포종; 전립선암, 예컨대 거세-내성 전립선암; 뇌종양, 예컨대 뇌 전이, 악성 신경 교종, 다형성 아교모세포종, 수모세포종, 수막종; 유방암, 예컨대 삼중 악성 유방 암종; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부암; 두경부암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병; 암종; 선암종; 갑상선 암종, 예컨대 유두 갑상선 암종; 융모막 암종; 유잉 (Ewing) 육종; 골육종; 횡문근 육종; 카포시 (Kaposi) 육종; 림프종, 예컨대 버킷 (Burkitt) 림프종, 호지킨 (Hodgkin) 림프종, 말트 (MALT) 림프종; 다발성 골수종; 또는 바이러스로 유발되는 종양을 지칭한다.

암의 예방/예방 또는 치료에 사용하는 경우, 이러한 사용은 본 발명의 화합물을 단일 치료제로서 사용하는 것, 및 이들을 하나 이상의 화학 요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 요법과 조합하여 사용 (특히 표적 요법과 조합하여 사용) 하는 것을 포함한다.

용어 "방사선요법" 또는 "방사선 요법" 또는 "방사선 종양학" 은, 외부 및 내부 방사선 요법을 포함하는, 암의 예방/예방 (보조 요법) 및/또는 치료에서 이온화 방사선의 의학적 사용을 의미한다.

용어 "표적 요법" 은, 특정한 유형의 암 세포 또는 간질 세포에 작용하는 소분자 또는 항체와 같은 하나 이상의 항-신생물제를 이용한 암의 예방/예방 (보조 요법) 및/또는 치료를 의미한다. 일부 표적 요법은 특정한 효소, 단백질, 또는 암 세포의 성장 및 전파에 관여하는 다른 분자의 작용을 차단한다. 다른 유형의 표적 요법은 면역 체계가 암 세포를 사멸시키는데 일조하고 (면역 요법); 또는 혈관 신생, 종양에서의 새로운 혈관의 성장 및 형성을 억제하며; 또는 독성 물질을 암 세포에 직접 전달하여 사멸시킨다. 본 발명의 화합물과 조합하는데 특히 적합한 표적 요법의 예는 면역 요법, 특히 프로그램된 세포 사멸 수용체 1 (PD-1 수용체) 또는 이의 리간드 PD-L1 을 표적으로 하는 면역 요법이다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 용어 "표적 요법" 은 특히 하기와 같은 제제를 의미한다:

a) 상피 세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제 또는 차단 항체 (예를 들어 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 이코티닙, 라파티닙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙 및 세툭시맙);

b) RAS/RAF/MEK 경로 저해제 (예를 들어 베무라페닙, 소라페닙, 다브라페닙, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, 트라메티닙 (GSK1120212), 코비메티닙 (GDC-0973/XL518), 비니메티닙 (MEK162, ARRY-162), 셀루메티닙 (AZD6244));

c) 아로마타아제 저해제 (예를 들어 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸);

d) 혈관 신생 저해제, 특히 VEGF 신호 전달 저해제, 예컨대 베바쿠지맙 (아바스틴), 라무시루맙, 소라페닙 또는 악시티닙;

e) 면역 체크포인트 저해제 (예를 들어: 항-PD1 항체, 예컨대 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475), 니볼루맙, 피딜리주맙 (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; PD-1 을 표적으로 하는 융합 단백질, 예컨대 AMP-224; 소분자 항-PD1 제, 예컨대 WO 2015/033299, WO 2015/044900 및 WO 2015/034820 에 개시된 화합물; 항-PD1L 항체, 예컨대 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, 아벨루맙 (MSB0010718C), 두르발루맙 (MEDI4736); 항-PDL2 항체, 예컨대 AMP224; 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙, 트레밀무맙; 항-림프구-활성화 유전자 3 (LAG-3) 항체, 예컨대 BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; 항 T 세포 면역글로불린 뮤신-3 (TIM-3) 항체, 예컨대 MBG453; 항-CD137/4-1BB 항체, 예컨대 BMS-663513 / 우렐루맙, PF-05082566; Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 항체를 갖는 항 T 세포 면역수용체, 예컨대 RG6058 (항-TIGIT, MTIG7192A));

f) 백신 접종 접근법 (예를 들어 수지상 세포 백신 접종, 펩티드 또는 단백질 백신 접종 (예를 들어 gp100 펩티드 또는 MAGE-A3 펩티드 이용));

g) 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자 (GMCSF) 유전자-형질 감염된 종양 세포 백신 (GVAX) 또는 Fms-관련된 티로신 키나아제 3 (Flt-3) 리간드 유전자-형질 감염된 종양 세포 백신 (FVAX), 또는 톨 유사 수용체 향상된 GM-CSF 종양 기반의 백신 (TEGVAX) 과 같은 면역 조절 인자를 분비하도록 유전자 변형된, 환자 유래된 또는 동종 (비-세포) 의 암 세포의 재-도입;

h) 키메라 항원 수용체 (CAR) 조작된 T-세포 (예를 들어 CTL019) 를 포함하는, T-세포 기반의 입양 면역 요법;

i) 사이토카인 또는 면역사이토카인 기반의 요법 (예를 들어 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨 2, 인터류킨 15);

j) 톨-유사 수용체 (TLR) 작용제 (예를 들어 레시퀴모드, 이미퀴모드, 글루코피라노실 지질 A, CpG 올리고데속시뉴클레오티드);

k) 탈리도미드 유사체 (예를 들어 레날리도미드, 포말리도미드);

l) 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 및/또는 트립토판-2,3-디옥시게나아제 (TDO) 저해제 (예를 들어 RG6078 / NLG919 / GDC-0919; 인독시모드 / 1MT (1-메틸트립토판), INCB024360 / 에파카도스타트, PF-06840003 (EOS200271), F001287);

m) T-세포 공동-자극 수용체의 활성화제 (예를 들어 항-OX40/CD134 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 4, 예컨대 RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), 항 OX40-리간드/CD252; 항-글루코코르티코이드-유도된 TNFR 패밀리 관련 유전자 (GITR) (예컨대 TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), 항-CD40 (TNF 수용체 슈퍼패밀리 멤버 5) 항체 (예컨대 다세투주맙 (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); 항-CD40-리간드 항체 (예컨대 BG9588); 항-CD27 항체, 예컨대 바르릴루맙);

n) 종양 특이적 항원, 뿐만 아니라, T-세포 표면 마커, 예컨대 이중특이적 항체 (예를 들어 CEA 및 CD3 을 표적으로 하는 RG7802) 또는 항체 단편, 항체 모방 단백질, 예컨대 디자인된 안키린 반복 단백질 (DARPINS), 이중특이적 T-세포 관여 항체 (BITE, 예를 들어 AMG103, AMG330) 를 결합시키는 분자;

o) 콜로니-자극 인자-1 수용체 (CSF-1R) (예를 들어 에막투주맙 (RG7155), 카비랄리주맙 (FPA-008), PLX3397) 를 표적으로 하는 항체 또는 소분자량 저해제;

p) 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 예를 들어 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015) 에 대한 항체와 같은 자연 킬러 세포 상의 면역 세포 체크 포인트를 표적으로 하는 제제;

q) MEDI9447 (항-CD73 항체), PBF-509; CPI-444 (아데노신 A2a 수용체 길항제) 와 같은, ATP 를 아데노신으로 전환시키는 아데노신 수용체 또는 엑토뉴클레아제 CD39 및 CD73 을 표적으로 하는 제제.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 면역 체크 포인트 저해제, 및 특히 PD-1 수용체 또는 이의 리간드 PD-L1 을 표적으로 하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 대상에게 구현예 1) 내지 50) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 [특히 상승된 수준의 C5a 및/또는 C5aR 활성화와 관련된 병원성 이벤트에 관한 질환 또는 장애를 갖는 대상에서; 특히 혈관염성 질환 또는 장애, 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애, 면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애, 신경변성 질환 또는 장애, 보체 관련 염증성 질환 또는 장애, 수포성 질환 또는 장애, 허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애, 염증성 장 질환 또는 장애, 또는 자가 면역 질환 또는 장애를 갖는 대상에서; 또는 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 또는 염증; 백혈구 및 혈소판 활성화 (및 이의 조직으로의 침윤) 의 증가; 복합 장기 부전 (MOF), 패혈성 쇼크, 중독으로 인한 쇼크 (예컨대, 뱀 독으로 인한 쇼크), 또는 급성 폐 염증성 손상을 포함하는, 외상, 출혈, 쇼크, 또는 이식을 포함한 수술과 같은 손상 또는 중독과 관련된 병리학적 후유증; 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증; 심근 경색 또는 혈전증; 부종 또는 모세 혈관 투과성의 증가; 또는 심폐 바이패스 및/또는 심정지에 의해 유발되는 관상 동맥 내피 기능부전의 감소를 갖는 대상에서] 보체 활성화의 결과 (특히 선천성 세포의 활성화에 의한) 를 조절 (특히 하향 조절) 하는 방법에 관한 것이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 용어 "보체 활성화를 조절하는" 은, 면역 응답의 증폭을 하향 조절 / 감소시키고, 특히 선천성 세포를 활성화시킴으로써 세포-살상 막 공격 복합체의 활성화를 하향 조절 / 감소시키는 것으로 이해해야 한다.

화학식 (I) 의 화합물의 제조

본 발명의 또다른 양태는 구현예 1) 내지 50) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 화학식 (I) 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 충분히 공지된 출발 물질로부터 실험 부분에 기재된 방법에 따라서, 유사한 방법에 의해; 또는 하기에서 기술한 반응의 일반적인 순서에 따라서 제조될 수 있으며, 여기에서 R¹, R^A, R², R³, R⁴, X, Y 및 Z 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명시적으로 정의되거나 또는 실험 부문에서 정의한 바와 같다. 일부 경우에 있어서, 일반적인 기 R¹, R^A, R², R³, R⁴, X, Y 및 Z 는 하기의 반응식에서 예시한 조합과 양립할 수 없으며, 따라서 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재하는 것으로 추정될 것이다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지의 방식으로 염, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물 (R⁴ 는 수소를 나타낸다) 인 구조 Ia 의 화합물은 하기 반응식 A1 에 제시된 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다 (고리 A 는 또한 명시적으로 정의한 바와 같이 R^A 로 임의로 치환될 수 있다).

구조 A-1 의 화합물은 AcOH 및 DCM, MeOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 임의적인 존재하에 약 RT 의 온도에서 NaBH(OAc)₃ 에 의한 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-7 의 적합한 아민에 의한 구조 BB-4 의 적합한 알데히드의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, NaBH₄ 는 문헌 [Synthesis, 2011, 3, 490-496] 에 따라서 용매로서 TFE 의 존재하에 환원제로서 사용될 수 있다. 임의로, (i) MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 60 ℃ 의 온도에서 구조 BB-7 의 아민에 의한 구조 BB-4 의 적합한 알데히드의 축합 및 (ii) 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 NaBH₄ 로의 처리에 의한 중간체 이민의 후속적인 환원의 2-단계 절차가 적용될 수 있다 (반응식 A1, 단계 a).

구조 A-2 의 디아미노 화합물은 EtOAc 또는 EtOH 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 Pd/C 와 같은 적합한 촉매에 의한 촉매적 수소화와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 A-1 의 화합물에서의 니트로기의 환원에 의해 제조될 수 있다 (반응식 A1, 단계 b).

대안적으로, 구조 A-2 의 디아미노 화합물은 AcOH 및 DCM, MeOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 임의적인 존재하에 약 RT 의 온도에서 NaBH(OAc)₃ 에 의한 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-8 의 케톤에 의한 구조 BB-5 의 적합한 아민의 환원적 알킬화에 의해 제조될 수 있다. MeCN 과 같은 적합한 용매의 존재하에서 마이크로파 조사하에 약 110 ℃ 의 온도에서 구조 BB-33 의 토실레이트에 의한 구조 BB-5 의 적합한 아민의 처리는 구조 A-2 의 디아미노 화합물을 제공하기 위한 대안적인 절차일 수 있다 (반응식 A1, 단계 c).

구조 A-2 의 화합물의 대안적인 제조는 AcOH 의 임의적인 존재하에 및 DCM, MeOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 (또는 TFE) 의 존재하에 약 RT (또는 약 35 ℃) 의 온도에서 NaBH(OAc)₃ (또는 NaBH₄) 에 의한 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-7 의 아민에 의한 구조 BB-6 (또는 BB-20) 의 적합한 알데히드의 환원적 아미노화일 수 있다 (반응식 A1, 단계 d (또는 단계 g)).

반응식 A1

구조 A-2 의 화합물은 대안적으로 디옥산, MeOH 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 HCl 또는 TFA 와 같은 적합한 산을 사용하는 구조 A-4 의 적합한 화합물 (예를 들어 R⁵ 는 (C_1-4)알킬, (C_2-3)플루오로알킬, 또는 (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌 등을 나타낸다) 에서의 Boc 보호기의 절단에 의해 제조될 수 있다 (반응식 A1, 단계 f).

AcOH 및 DCM, MeOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 임의적인 존재하에 약 RT 의 온도에서 NaBH(OAc)₃ 에 의한 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-8 의 케톤에 의한 구조 BB-24 의 아민의 환원적 알킬화는 구조 A-4 의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 A1, 단계 e).

구조 A-3 의 시클릭 우레아는 MeCN 또는 THF 와 같은 적합한 비양성자성 용매의 존재하에 RT 내지 80 ℃ 의 온도에서 CDI 와 같은 적합한 카르보닐 전이제로의 처리에 의한 구조 A-2 의 디아민의 고리화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 A1, 단계 h).

NaH 또는 K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에 및 THF, DMF 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 구조 BB-9 의 적합한 할라이드 (W 는 염소 또는 브롬을 나타낸다) 에 의한 구조 A-3 의 화합물에서의 자유 원자가를 갖는 질소 원자의 알킬화는 구조 Ia 의 화합물을 제공할 수 있다.

대안적으로, 구조 A-3 의 화합물에서의 자유 원자가를 갖는 질소 원자의 알킬화는 톨루엔과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 110 ℃ 의 온도에서 구조 BB-9 의 적합한 알코올 (W 는 히드록시를 나타낸다) 및 예를 들어 (시아노메틸렌)트리알킬포스포란 시약으로의 처리에 의한 미츠노부 (Mitsunobu) 조건을 사용하여 달성될 수 있다 (반응식 A1, 단계 i).

구조 Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig 의 화합물은 하기 반응식 A2 에 제시된 합성 경로에 따라서 구조 Ia 의 적합한 전구체로부터 제조될 수 있으며, 여기에서 상기 구조 Ia 의 화합물은 지시된 바와 같은 적합한 보호기 또는 관능기를 가질 수 있다.

구조 Ib 의 화합물 (X, Y 또는 Z 중 2 개 이상은 N 을 나타낸다) 은 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서, 예를 들어 TFA 와 같은 적합한 산을 사용하는 SEM 보호기의 절단에 의해 구조 Ia 의 화합물의 상응하는 N-SEM 유도체로부터 제조될 수 있다. 용매로서 THF 의 존재하에 약 60 ℃ 의 온도에서 에틸렌디아민에 의한 추가의 처리는 SEM 보호기의 완전한 절단을 위해서 필요할 수 있다 (반응식 A2, 단계 a). TFA 절차에 이어서, MeOH 또는 EtOH 와 같은 적합한 알코올의 존재하에 약 70 ℃ 의 온도에서 HCl 과 같은 산에 의한 추가의 처리는 구조 Ic 의 각각의 알콕시메틸 유도체를 제공할 수 있다 (반응식 A2, 단계 g).

대안적으로, 구조 Ib 의 화합물 (X, Y 또는 Z 중 2 개 이상은 N 을 나타낸다) 은 EtOH 또는 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 및 수소 분위기하에 약 RT 의 온도에서 Pd/C 와 같은 적합한 촉매를 사용하는 촉매적 수소화에 의한 구조 Ia 의 화합물에서의 Bn 보호기의 절단에 의해 상응하는 Bn-보호된 유도체로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 암모늄 포르메이트를 사용하는 촉매적 전이 수소화 조건은 대안적인 절차일 수 있다 (반응식 A2, 단계 a).

대안적으로, 구조 Ib 의 화합물 (X, Y 또는 Z 중 2 개 이상은 N 을 나타낸다) 은 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 TFA 와 같은 적합한 산으로의 처리에 의한 구조 Ia 의 화합물에서의 THP 보호기의 절단에 의해 상응하는 THP-보호된 유도체로부터 제조될 수 있다 (반응식 A2, 단계 a).

구조 Ic (또는 Id 또는 Ie) 의 화합물 (R⁵ (또는 R⁸) 는 메틸을 나타낸다) 은 DBU 와 같은 적합한 염기 및 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 MeI 와 같은 메틸화 시약으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 염기로서 Ag₂CO₃ 의 존재하에서 MeI 에 의한 처리 및 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 약 85 ℃ 의 온도에서의 가열은 대안적인 절차일 수 있다 (반응식 A2, 단계 b, c 또는 d).

반응식 A2

구조 Ib 의 화합물에 있어서, X, Y 또는 Z 에 상응하는 자유 NH 기는 NaH, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에 및 THF, DMF 또는 DMA 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 가능한 마이크로파 조사하에 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 구조 BB-10 의 적합한 할라이드, 아지리딘, 에폭시드 또는 토실레이트로의 처리에 의해 알킬화될 수 있으며, 이로써 구조 Ic 의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 A2, 단계 b, c 또는 d).

대안적으로, 미츠노부 조건은 톨루엔과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 110 ℃ 의 온도에서 구조 BB-10 의 적합한 알코올 및 예를 들어 (시아노메틸렌)트리알킬포스포란 시약으로의 처리에 의해 사용될 수 있다 (반응식 A2, 단계 b, c 또는 d).

1,4-친핵성 첨가를 위한 조건은 대안적으로 CsF, TEA 또는 K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기 및 THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 구조 BB-10 의 적합한 에틸 또는 메틸 2-알케노에이트 또는 2-니트로알켄으로의 처리에 의해 적용될 수 있다 (반응식 A2, 단계 b, c 또는 d).

대안적으로, 알콕시카르보닐화 (또는 알킬카르바밀화) 는 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기 및 DCM 또는 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 구조 BB-10 의 적합한 알킬클로로포르메이트 (또는 알킬이소시아네이트) 로의 처리에 의해 수행될 수 있다. 디-알킬카르바밀화는 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기 및 THF 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 CDI 와 같은 적합한 카르보닐 전이 시약 및 구조 BB-10 의 적합한 아민으로의 처리에 의해 달성될 수 있다 (반응식 A2, 단계 b,c 또는 d).

대안적으로, 챈-램 (Chan-Lam) 조건은 Cu(OAc)₂ 와 같은 적합한 구리 촉매 및 2,2'-비피리딜과 같은 적합한 리간드의 존재하에 Na₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 구조 BB-10 의 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르로의 처리, 및 70 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서 톨루엔 또는 트리플루오로메틸벤젠과 같은 적합한 용매 중에서의 가열에 의해 적용될 수 있다 (반응식 A2, 단계 b, c 또는 d).

분자에서의 나머지 치환기 또는 관능기에 대해 적합한 경우, 구조 If 의 화합물은 하기에서 기술한 바와 같이, 예를 들어 치환기 R⁵ 내에서의 통상적인 관능기 전환에 의해 구조 Ic 의 화합물로부터 제조될 수 있다 (및 이어서 구조 If 의 화합물로부터 구조 Ig 의 화합물) (반응식 A2, 단계 e; 이어서 단계 f):

- 카르복실산 에스테르 관능기는 EtOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 -10 ℃ 내지 RT 의 온도에서 CaBH₄ (NaBH₄ 및 CaCl₂ 로부터 원위치에서 형성됨) 와 같은 적합한 환원 시약으로의 처리에 의해 환원되어 상응하는 1 차 알코올을 제공할 수 있다.

- 니트릴 관능기는 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 CoBH₄ (NaBH₄ 및 CoCl₂ 로부터 원위치에서 형성됨) 와 같은 적합한 환원 시약으로의 처리에 의해; 또는 암모니와 같은 적합한 염기 및 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 라니 니켈과 같은 적합한 촉매의 사용에 의해 환원되어 상응하는 1 차 아민을 제공할 수 있다.

- 카르복실산 에스테르 관능기는 물 및 THF, MeOH 또는 EtOH 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 RT 내지 50 ℃ 의 온도에서 LiOH, NaOH 또는 KOH 와 같은 적합한 염기로의 처리에 의해 가수 분해될 수 있다. 이어서, 생성된 카르복실산은 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 EDC.HCl 과 HOBt 의 조합과 같은 적합한 활성화 시약으로의 처리, 및 DCM 또는 DMF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 약 RT 의 온도에서의 교반에 의해 적합한 아민과 커플링될 수 있다.

- 아세탈 보호된 알데히드는 THF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 RT 내지 70 ℃ 의 온도에서 aq. HCl 로의 산성 처리에 의해 탈보호될 수 있다. 이어서, 생성된 알데히드는 THF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 알킬 마그네슘 브로마이드와 같은 적합한 그리나드 (Grignard) 시약과 반응할 수 있다. 대안적으로, AcOH (또는 NaBH₄) 의 존재하에 및 DCM, MeOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 (또는 TFE) 의 존재하에 RT 내지 40 ℃ 의 온도에서 NaBH(OAc)₃ 로의 처리와 같은 조건을 사용하는 적합한 아민에 의한 환원적 아미노화는 상응하는 2 차 또는 3 차 아민을 생성할 수 있다.

- 염소 치환기는 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 70 ℃ 의 온도에서 적합한 아민으로 치환될 수 있다.

- 1 차 아미드는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 버제스 (Burgess) 시약과 같은 적합한 탈수 시약으로의 처리에 의해 탈수되어 상응하는 니트릴을 제공할 수 있다.

- 3 차 알코올은 피리딘과 같은 적합한 용매의 존재하에서 POCl₃ 와 같은 적합한 탈수 시약으로의 처리, 및 약 50 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 탈수되어 상응하는 알켄을 제공할 수 있다.

- Boc 보호된 아민은 디옥산, MeOH 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 HCl 또는 TFA 와 같은 적합한 산으로의 처리에 의해 탈보호되어 상응하는 자유 아민을 방출할 수 있다.

- 트리틸 보호된 락탐은 H₂O 와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 0 ℃ 의 온도에서 TFA 와 같은 적합한 산으로의 처리에 의해 탈보호되어 상응하는 자유 락탐을 방출할 수 있다.

- 2-니트로벤젠술포닐 보호된 아민은 Cs₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 QuadraPure^® MPA 와 같은 적합한 고체-지지된 티올로의 처리, 및 THF 와 같은 적합한 용매 중에서 마이크로파 조사하에 약 130 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 탈보호되어 상응하는 자유 아민을 제공할 수 있다.

- 탄소-탄소 이중 결합은 EtOAc, MeOH 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 Pd/C 와 같은 적합한 촉매를 사용하는 촉매적 수소화에 의해 환원되어 상응하는 포화 결합을 제공할 수 있다.

- 1 차 또는 2 차 아민은 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기 및 DCM 또는 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 적합한 아실 클로라이드 (또는 알킬술포닐 클로라이드 또는 디-알킬술파밀 클로라이드) 로의 처리에 의해 아실화 (또는 알킬술포닐화 또는 디알킬술파밀화) 될 수 있다. 대안적으로, 이것은 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기 및 DCM (또는 DMF) 과 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT (또는 RT 내지 110 ℃) 의 온도에서 적합한 클로로포르메이트 또는 디알킬디카보네이트 시약 (또는 펜타플루오로페닐카보네이트 시약) 으로의 처리에 의해 알콕시카르보닐화될 수 있다. 대안적으로, 이것은 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기 및 THF 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 CDI 와 같은 적합한 카르보닐 전이 시약 및 적합한 아민으로의 처리에 의해 디알킬카르바밀화될 수 있다. 대안적으로, 이것은 AcOH 의 존재하에 및 DCM, MeOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 RT 내지 40 ℃ 의 온도에서 NaBH(OAc)₃ 로의 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 알데히드로의 환원적 알킬화에 의해 알킬화될 수 있다. 대안적으로, 알킬화는 DIPEA 와 같은 적합한 염기, 촉매량의 KI 의 존재하에서 적합한 할라이드로의 처리, 및 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 가능한 마이크로파 조사하에 110 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 1 차 또는 2 차 아민은 DIPEA 또는 K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 적합한 (헤테로)방향족 할라이드에 의한 방향족 친핵성 치환, 및 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에 RT 내지 110 ℃ 의 온도에서의 교환에 관여할 수 있다. 대안적으로, 방향족 친핵성 치환은 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 DMF 와 같은 용매 중에 약 RT 의 온도에서 PyBOP 에 의한 구조의 적합한 (헤테로)방향족 알코올의 활성화에 의해 달성될 수 있다.

- 알코올은 2-단계 절차에 따라 1 차 아민으로 전환될 수 있다: (i) 프탈이미드 및 예를 들어 (시아노메틸렌)트리알킬포스포란 시약으로의 처리, 및 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 약 110 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 프탈이미드 중간체를 형성하기 위한 미츠노부 조건 및 (ii) EtOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 80 ℃ 의 온도에서 상응하는 1 차 아민을 방출하기 위한 히드라진 수화물로의 처리에 의한 프탈이미드의 절단.

구조 Ia 및 Ih 의 화합물은 또한 하기 반응식 B 에 제시된 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다.

반응식 B

구조 B-1 의 화합물 (X, Y 및 Z 중 어느 것도 NH 를 나타내지 않으며, R¹ 은 Boc 를 나타내지 않는다) 은 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 DCM 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 Boc-무수물로의 구조 A-2 의 아민 (X, Y 및 Z 중 어느 것도 NH 를 나타내지 않으며, R¹ 은 Boc 를 나타내지 않는다) 의 처리에 의해 제조될 수 있다 (반응식 B, 단계 a).

AcOH (또는 NaBH₄) 의 존재하에 및 DCM, MeOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 (또는 TFE) 의 존재하에 RT 내지 40 ℃ 의 온도에서 NaBH(OAc)₃ 로의 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-12 의 알데히드 또는 케톤에 의한 구조 B-1 의 아민의 환원적 알킬화는 구조 B-2 의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 B, 단계 b).

구조 B-2 의 화합물 (R¹ 은 Boc 를 나타내지 않는다) 에서의 Boc 보호기의 절단은 구조 B-3 의 디아민을 제공하기 위해서 디옥산, MeOH 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 HCl 또는 TFA 와 같은 적합한 산으로의 처리에 의해 수행될 수 있다 (반응식 B, 단계 c).

구조 Ia 의 시클릭 우레아는 MeCN 과 같은 적합한 비양성자성 용매의 존재하에 약 80 ℃ 의 온도에서 CDI, DSC 또는 포스겐과 같은 적합한 카르보닐 전이제로의 처리에 의한 구조 B-3 의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 B, 단계 d).

EtOAc, CD₃OD 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서 중수소 분위기하에 약 RT 의 온도에서 Pd/C 와 같은 적합한 촉매에 의한 1 개의 브롬 또는 염소 원자로 치환되는 (헤테로)아릴기의 촉매적 중수소화는 상응하는 모노-중수소화된 (헤테로)아릴기를 제공할 수 있다 (반응식 B, 단계 e).

고리 질소 원자에 대해 오르토 위치에서 1 개의 불소 원자로 치환되는 헤테로아릴기는 DMSO 와 같은 적합한 용매의 존재하에서 가능한 마이크로파 조사하에 약 100 ℃ 의 온도에서 상응하는 클로로 헤테로아릴기 상에서 CsF 의 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (반응식 B, 단계 e).

알킬화된 (헤테로)아릴기는 Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ 와 같은 적합한 팔라듐 촉매 또는 PEPPSI-IPr 의 존재하에 K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서의 (C₁-C₄)-알킬 보론산 또는 보록신에 의한 적합한 방향족 클로라이드의 스즈키 (Suzuki) 크로스 커플링, 및 디옥산과 같은 적합한 용매 중에 약 100 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 제조될 수 있다 (반응식 B, 단계 e).

용매로서 상응하는 알코올의 존재하에 (또는 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에) 약 80 ℃ 의 온도에서 (또는 80 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 마이크로파 조사하에) 적합한 (헤테로)아릴기, 예를 들어 질소의 오르토 위치에서 1 개의 염소 원자로 치환되는 헤테로아릴기 상에서 나트륨 알콕시드 (또는 적합한 아민) 의 방향족 친핵성 치환은 예를 들어 구조 Ih 의 화합물 (R² 는 1 개의 (C_1-4)알콕시 치환기 (또는 R^21aR^21bN-) 로 치환되는 일-, 이- 또는 삼-치환되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타낸다) 을 제공할 수 있다 (반응식 B, 단계 e).

NaH 또는 K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에 및 THF, DMF 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서 및 가능한 마이크로파 조사하에서 적합한 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, (C_3-6)시클로알킬-(C_0-3)알킬 할라이드 ((C_3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소를 함유한다) 에 의한, 예를 들어 구조 Ia 의 화합물 (R² 는 1 개의 히드록시기로 치환되는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타낸다) 에서의 자유 방향족 히드록시기의 알킬화는 대안적으로 구조 Ih 의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 미츠노부 조건은 톨루엔과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 110 ℃ 의 온도에서, 예를 들어 (시아노메틸렌)트리알킬포스포란 시약으로의 처리에 의해 사용될 수 있다 (반응식 B, 단계 e).

구조 Ia 및 Ii 및 Ij 의 화합물은 하기 반응식 C 에 제시된 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다.

구조 C-1 의 화합물은 상기에서 기술한 바와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-15 의 적합한 아민 (또는 구조 BB-5 의 디아민) 에 의한 구조 BB-14 의 적합한 알데히드 (또는 구조 BB-13 의 케톤) 의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, NaBH₄ 는 문헌 [Synthesis, 2011, 3, 490-496] 에 따라서 용매로서 TFE 의 존재하에 약 40 ℃ 의 온도에서 환원제로서 사용될 수 있다 (반응식 C, 단계 b (또는 단계 a)).

대안적으로, 구조 C-1 의 화합물은 2 단계 절차에 의해 제조될 수 있다: (i) 상기에서 기술한 바와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-15 의 적합한 아민에 의한 구조 BB-4 의 적합한 알데히드의 환원적 아미노화 및 (ii) EtOAc 또는 EtOH 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 Pd/C 와 같은 적합한 촉매에 의한 촉매적 수소화와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 C-4 의 중간체에서의 니트로기의 후속적인 환원 (반응식 C, 단계 g 및 h).

구조 C-2 의 시클릭 우레아는 MeCN 과 같은 적합한 비양성자성 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 CDI 와 같은 적합한 카르보닐 전이제로의 처리에 의한 구조 C-1 의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 C, 단계 c).

구조 BB-9 의 적합한 할라이드 (W 는 염소 또는 브롬을 나타낸다) 에 의한; 또는 상기에서 기술한 바와 같은 미츠노부 조건을 사용하는 구조 C-2 의 화합물에서의 자유 원자가를 갖는 질소 원자의 알킬화 (반응식 C, 단계 d).

구조 Ii 의 화합물에서의 Boc 보호기의 절단은 구조 C-3 의 아민을 제공하기 위해서 상기에서 기술한 바와 같을 수 있다 (반응식 C, 단계 e).

반응식 C

구조 Ij 의 화합물은 Pd₂(dba)₃ 와 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 BINAP 와 같은 적합한 리간드의 존재하에, 나트륨 tert-부톡시드와 같은 적합한 염기의 존재하에서 구조 C-3 의 아민에 의한 구조 BB-16 의 할라이드 (W 는 요오드, 브롬 또는 염소를 나타낸다) 의 부흐발트-하트윅 (Buchwald-Hartwig) 크로스 커플링, 및 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 100 ℃ 내지 110 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 제조될 수 있다 (반응식 C, 단계 f).

K₂CO₃ 또는 CsF 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 구조 BB-16 의 적합한 활성화된 할로겐화물 (W 는 염소 또는 불소를 나타낸다) 상에서 구조 C-3 의 아민의 방향족 친핵성 치환, 및 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에서 가능한 마이크로파 조사하에 100 ℃ 내지 130 ℃ 의 온도에서의 가열은 대안적으로 구조 Ij 의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 C, 단계 f).

구조 Ij 의 화합물은 대안적으로 3-단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) CsF 또는 K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 할로겐 원자 W 의 오르토 위치에서 1 개의 포르밀기로 치환되는 구조 BB-16 의 활성화된 할라이드 (W 는 불소 또는 염소를 나타낸다) 상에서 구조 C-3 의 아민의 방향족 친핵성 치환, 및 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에서 마이크로파 조사하에 60 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도에서의 가열, (ii) MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에서 가능한 마이크로파 조사하에 약 120 ℃ 의 온도에서 톨루엔-4-술폰산과 같은 적합한 산으로의 처리에 의한 후속적인 탈카르보닐화, 및 (iii) THF 와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 NCS 와 같은 염소화 시약으로의 처리에 의한 후속적인 염소화 (반응식 C, 단계 f).

대안적으로, 구조 Ia 의 화합물은 하기 반응식 D 에 따라서 제조될 수 있다.

반응식 D

구조 D-1 의 화합물은 상기에서 기술한 바와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-7 의 적합한 아민에 의한 구조 BB-19 의 적합한 알데히드의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 D, 단계 a).

DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 마이크로파 조사하에 약 120 ℃ 의 온도에서의 구조 D-1 의 화합물의 가열은 대안적으로 구조 A-3 의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 D, 단계 b).

구조 A-3 의 화합물에서의 자유 원자가를 갖는 질소 원자의 알킬화 (반응식 D, 단계 c) 는 반응식 A1 에 기재되어 있다 (단계 i).

대안적으로, 화학식 (I) 의 화합물 (R⁴ 는 C_1-4-알킬을 나타낸다) 인 구조 Ia 의 화합물은 하기 반응식 E 에 따라서 제조될 수 있다.

구조 E-1 (또는 E-2) 의 화합물은 상기에서 기술한 바와 같은 표준 조건을 사용하는 구조 BB-7 의 적합한 아민에 의한 구조 BB-26 (또는 BB-27) 의 적합한 케톤의 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, (i) 티타늄 (IV) 이소프로폭시드의 존재하에 약 RT 의 온도에서 구조 BB-7 의 아민에 의한 구조 BB-26 의 적합한 케톤 (R⁴ 는 (C_1-4)알킬을 나타낸다) 의 축합, 및 (ii) EtOH, THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 -15 ℃ 내지 RT 의 온도에서 NaBH₄ 로의 처리에 의한 중간체의 후속적인 환원의 2-단계 절차가 적용될 수 있다 (반응식 E, 단계 a (또는 단계 e)).

구조 Ia 의 화합물을 제공하기 위한 하기의 반응 순서 (반응식 E, 단계 b, c 및 d) 는 반응식 A1 (단계 b, h 및 i) 에서 이미 기술한 것과 유사하다.

구조 E-4 (또는 E-7) 의 화합물은 2-단계 절차에 따라 수행될 수 있다: (i) AcOH 및 THF 또는 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 RT 내지 60 ℃ 의 온도에서 구조 BB-28 (또는 BB-34) 의 아민에 의한 구조 BB-12 의 적합한 알데히드 또는 케톤의 축합, 및 (ii) 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 NaBH₄ 로의 처리에 의한 중간체 이민의 후속적인 환원 (반응식 E, 단계 f (또는 단계 j)).

반응식 E

THF 와 같은 적합한 비양성자성 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 구조 E-4 의 니트릴 상에서 구조 R⁴-MgBr 의 적합한 그리나드 시약 (R⁴ 는 (C_1-4)알킬을 나타낸다) 의 첨가, 이어서 산성 가수분해는 구조 E-5 의 상응하는 케톤을 제공할 수 있다 (반응식 E, 단계 g).

대안적으로, 구조 E-5 의 화합물은 Pd(OAc)₂ 와 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 리간드로서 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐의 존재하에 K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 부틸 비닐 에테르 또는 에틸 1-프로페닐 에테르에 의한 구조 E-7 (또는 E-8) 의 할라이드의 헤크 (Heck) 크로스 커플링, 및 DMF 와 H₂O 또는 MeCN 의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 약 100 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 제조될 수 있다. HCl 과 같은 산에 의한 연속적인 처리는 케톤을 방출할 수 있다 (반응식 E, 단계 m (또는 단계 n).

구조 E-6 의 화합물은 2-단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) 티타늄 (IV) 이소프로폭시드의 존재하에 약 RT 의 온도에서 구조 BB-7 의 아민에 의한 구조 E-5 (또는 E-10) 의 적합한 케톤 (R⁴ 는 (C_1-4)알킬을 나타낸다) 의 축합, 및 (ii) 상기에서 기술한 바와 같이 NaBH₄ 로의 처리에 의한 중간체의 후속적인 환원 (반응식 E, 단계 h (또는 단계 q)).

TEA 와 같은 적합한 염기의 가능한 존재하에 및 DCM 또는 MeCN 과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에 RT 내지 80 ℃ 의 온도에서 DSC 또는 CDT 와 같은 적합한 카르보닐 전이제로의 처리에 의한 구조 E-6 의 화합물의 고리화는 대안적으로 구조 Ia 의 화합물을 제공할 수 있다 (반응식 E, 단계 i).

구조 E-8 의 화합물 (Y 는 N-THP 를 나타낸다) 은 촉매량의 TsOH 및 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 40 ℃ 의 온도에서 3,4-디히드로-2H-피란에 의한 구조 E-7 의 화합물 (Y 는 NH 를 나타낸다) 의 처리에 의해 제조될 수 있다 (반응식 E, 단계 k).

구조 E-5 의 화합물 (Y 는 N-THP 를 나타낸다) 에서의 THP 보호기는 구조 E-9 의 화합물 (Y 는 NH 를 나타낸다) 을 방출하기 위해서 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 TFA 와 같은 적합한 산으로의 처리에 의해 절단될 수 있다 (반응식 E, 단계 o).

챈-램 조건은 Cu(OAc)₂ 와 같은 적합한 구리 촉매 및 2,2'-비피리딜과 같은 적합한 리간드의 존재하에 Na₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 구조 BB-10 의 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르로의 처리, 및 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 70 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 구조 E-9 의 화합물 (Y 는 NH 를 나타낸다) 에 적용될 수 있다 (반응식 E, 단계 p).

상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 구조 BB-4 의 알데히드는 하기 반응식 F 에 따라서 제조될 수 있다.

구조 BB-1 의 에스테르 (R^e 는 메틸 (또는 에틸) 을 나타낸다) 는 H₂SO₄ 또는 HCl (AcCl 및 MeOH (또는 EtOH) 로부터 원위치에서 형성될 수 있음) 과 같은 강산으로의 처리에 의한 구조 A 의 카르복실산의 에스테르화, 및 MeOH (또는 EtOH) 와 같은 적합한 알코올 중에 약 80 ℃ 의 온도에서의 가열에 의해 제조될 수 있다 (반응식 F, 단계 a).

TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재하에 및 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 예를 들어 SEM-Cl 로의 처리에 의한 구조 BB-1 의 빌딩 블록의 보호는 구조 BB-2 의 상응하는 화합물 (X, Y 또는 Z 중 하나는 N-SEM 을 나타낸다) 을 제공할 수 있다 (반응식 F, 단계 b).

반응식 F

구조 BB-1 또는 BB-2 의 카르복실산 에스테르의 환원은 구조 BB-3 의 알코올을 제공하기 위해서 MeOH, EtOH 또는 THF 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서, 예를 들어 NaBH₄ 또는 CaBH₄ (NaBH₄ 및 CaCl₂ 로부터 원위치에서 형성됨) 와 같은 적합한 환원 시약으로의 처리에 의해 달성될 수 있다 (반응식 F, 단계 c 및 d).

DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 RT 내지 45 ℃ 의 온도에서 MnO₂ 와 같은 적합한 산화 시약으로의 처리에 의한 구조 BB-3 의 1 차 알코올의 산화는 구조 BB-4 의 알데히드를 제공할 수 있다 (반응식 F, 단계 e).

대안적으로, 구조 BB-4 의 알데히드는 적합한 보호기에 의한 구조 BB-11 의 빌딩 블록 (X, Y 또는 Z 중 하나는 NH 를 나타낸다) 의 보호에 의해 제조될 수 있다. 표준 조건하에서 예를 들어 SEM-Cl 로의 처리는 구조 BB-4 의 빌딩 블록 (X, Y 또는 Z 중 하나는 N-SEM 을 나타낸다) 을 제공한다 (반응식 F, 단계 f).

상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 구조 BB-19 의 알데히드는 하기 반응식 G 에 따라서 제조될 수 있다.

반응식 G

구조 BB-17 의 카르바메이트는 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기, 촉매량의 DMAP 의 존재하에 및 MeCN, DCM 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 메틸클로로포르메이트에 의한 구조 B 의 적합한 아민 (X, Y 및 Z 중 어느 것도 NH 를 나타내지 않는 경우) 의 처리에 의해 제조될 수 있다 (반응식 G, 단계 a).

구조 BB-17 의 빌딩 블록에서의 에스테르 관능기의 환원은 구조 BB-18 의 알코올을 제공하기 위해서, 예를 들어 상기에서 정의한 바와 같은 적합한 환원 시약으로의 처리에 의해 달성될 수 있다 (반응식 G, 단계 b).

상기에서 정의한 바와 같이 MnO₂ 와 같은 적합한 산화 시약으로의 처리에 의한 구조 BB-18 의 1 차 알코올의 산화는 구조 BB-19 의 알데히드를 제공할 수 있다 (반응식 G, 단계 c).

상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 구조 BB-20 의 알데히드는 하기 반응식 H 에 따라서 제조될 수 있다.

반응식 H

DMSO 와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 구조 C 의 적합한 활성화된 브로마이드 상에서 나트륨 아지드의 방향족 친핵성 치환은 구조 BB-20 의 알데히드를 제공할 수 있다 (반응식 H, 단계 a).

상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 구조 BB-24 의 아민은 하기 반응식 I 에 따라서 제조될 수 있다.

구조 BB-21 의 빌딩 블록은 TEA 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 THF 또는 DCM 과 같은 적합한 용매 중에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 Boc₂O 로의 구조 D 의 아민 (X, Y 또는 Z 중 하나는 NH 를 나타내고, 다른 2 개는 N 을 나타낸다) 의 처리에 의해 제조될 수 있다 (반응식 I, 단계 a). 상기에서 기술한 바와 같은 조건을 사용하는 구조 R⁵-W 의 적합한 할라이드 (W 는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다) 에 의한 구조 BB-21 의 빌딩 블록 (X, Y 또는 Z 중 하나는 NH 를 나타내고, 다른 2 개는 N 을 나타낸다) 의 알킬화는 구조 BB-22 의 빌딩 블록을 제공할 수 있다 (반응식 I, 단계 b). DCM 과 같은 적합한 용매 중에 약 RT 의 온도에서, 예를 들어 버제스 시약으로의 처리에 의한 구조 BB-22 의 1 차 아미드의 탈수는 구조 BB-23 의 니트릴을 제공할 수 있다 (반응식 I, 단계 c). 표준 라니 니켈 조건을 사용하는 구조 BB-23 의 니트릴의 환원은 구조 BB-24 의 아민을 제공할 수 있다 (반응식 I, 단계 d).

반응식 I

상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 구조 BB-7 의 아민 및 구조 BB-8 의 케톤은 하기 반응식 J 에 제시된 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다.

반응식 J

구조 BB-29 의 빌딩 블록은 구조 E 의 아민에 의한 구조 R¹-W 의 할라이드 (W 는 요오드, 브롬 또는 염소를 나타낸다) 의 표준 부흐발트-하트윅 크로스 커플링에 의해 제조될 수 있다 (반응식 J, 단계 a). 대안적으로, 구조 BB-29 의 빌딩 블록은 구조 R¹-W 의 활성화된 할라이드 (W 는 불소 또는 염소를 나타낸다) 상에서 구조 E 의 아민의 표준 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (반응식 J, 단계 a). aq. HCl 과 같은 적합한 산의 존재하에서 산성 가수분해에 의한 구조 BB-29 의 빌딩 블록에서의 케탈 보호기의 절단, 및 THF 와 같은 적합한 용매 중에 약 70 ℃ 의 온도에서의 가열은 구조 BB-8 의 케톤을 제공할 수 있다 (반응식 J, 단계 b). 구조 BB-30 의 빌딩 블록은 구조 R¹-W 의 활성화된 할라이드 (W 는 불소 또는 염소를 나타낸다) 상에서 구조 F 의 아민의 표준 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (반응식 J, 단계 c).

대안적으로, 구조 BB-30 의 빌딩 블록 (R¹ 은 연결 질소에 대해 오르토 위치에서 1 개의 메틸기로 치환되는 일-, 이- 또는 삼-치환되는 페닐을 나타낸다) 은 4-단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) K₂CO₃ 와 같은 적합한 염기의 존재하에서 구조 R¹-W 의 할라이드 (W 는 불소 또는 염소를 나타내고, R¹ 은 할로겐 원자 W 의 오르토 위치에서 1 개의 포르밀기로 치환되는 적합한 일- 또는 이-치환되는 페닐을 나타낸다) 상에서 구조 F 의 아민의 방향족 친핵성 치환, 및 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에 100 ℃ 내지 120 ℃ 의 온도에서의 가열 및 (ii) MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 NaBH₄ 와 같은 적합한 환원 시약으로의 처리에 의한 벤즈알데히드 유도체의 후속적인 환원 및 (iii) TEA 와 같은 적합한 염기의 존재하에 및 DCM 과 같은 적합한 용매 중에 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 아세틸 클로라이드로의 처리에 의한 생성된 벤질 알코올의 후속적인 아세틸화 및 (iv) EtOAc, MeOH 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 Pd/C 와 같은 적합한 촉매에 의한 생성된 벤질 에스테르의 최종적인 촉매적 수소화 (반응식 J, 단계 c).

대안적으로, 구조 BB-30 의 빌딩 블록 (R¹ 은 연결 질소에 대해 오르토 위치에서 1 개의 디플루오로메틸기로 치환되는 일- 또는 이-치환되는 페닐 또는 피리딘을 나타낸다) 은 2-단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) 상기에서 정의한 바와 같이 구조 R¹-W 의 할라이드 (W 는 불소 또는 염소를 나타내고, R¹ 은 할로겐 원자 W 의 오르토 위치에서 1 개의 포르밀기로 치환되는 적합한 일- 또는 이-치환되는 페닐 또는 피리딘을 나타낸다) 상에서 구조 F 의 아민의 방향족 친핵성 치환 및 (ii) DCM 과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드와 같은 적합한 불소화 시약으로의 처리에 의한 벤즈알데히드 유도체의 후속적인 디플루오르화 (반응식 J, 단계 c). 대안적인 반응 순서는 구조 BB-30 의 화합물 (R¹ 은 연결 질소에 대해 오르토 위치에서 1 개의 할로겐 원자로 치환되는 일- 또는 이-치환되는 페닐을 나타낸다) 을 제공할 수 있다. 3-단계 절차가 수행된다: (i) 상기에서 정의한 바와 같이 구조 R¹-W 의 할라이드 (W 는 불소 또는 염소를 나타내고, R¹ 은 할로겐 원자 W 의 오르토 위치에서 1 개의 니트로기로 치환되는 적합한 일- 또는 이-치환되는 페닐을 나타낸다) 상에서 구조 F 의 아민의 방향족 친핵성 치환 및 (ii) 상기에서 정의한 바와 같이 니트로기에서 아미노기로의 후속적인 환원 및 (iii) 표준 조건을 사용하는 할로겐 원자를 도입하기 위한 후속적인 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응. 추가의 스즈키 (Suzuki) 또는 쿠마다 (Kumada) 크로스 커플링 반응은 할로겐 원자 대신에 (C_1-4)알킬 또는 (C_3-6)시클로알킬기를 도입하기 위해서 사용될 수 있다 (반응식 J, 단계 c).

구조 BB-30 의 빌딩 블록에서의 Boc 보호기의 절단은 구조 BB-7 의 아민을 제공하기 위해서 수행될 수 있다 (반응식 J, 단계 d).

구조 BB-8 의 케톤에서 구조 BB-7 의 아민으로의 전환은 디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 RT 의 온도에서 Pd/C 와 같은 적합한 촉매를 사용하는 촉매적 수소화 조건하에서, 예를 들어 수성 암모니아에 의한 환원적 아미노화에 의해 달성될 수 있다 (반응식 J, 단계 e).

화학식 (I) 의 화합물이 거울상 이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여: 예를 들어 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛), IC (5 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상 상에서의 HPLC 에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 하기의 실험 부분에서 개시한 바와 같다.

하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해서 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실험 부분

I. 화학

모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 상업적으로 입수 가능한 출발 물질은 추가의 정제없이, 수령한 그대로 사용하였다.

화합물의 특성화

본 발명에 기재된 화합물은 하기에서 기술한 조건을 사용하여 LC-MS 데이터 (체류 시간 t_R 은 min 로 주어진다) 및/또는 NMR 에 의해 특성화한다.

분석용 LC-MS:

LC-MS (방법 I): Waters i-Class BSM 바이너리 펌프, Thermo MSQ Plus MS 검출기 및 Waters Acquity PDA 검출기를 구비한 Waters Acquity UPLC i-Class 시스템.

용리액 (산성 조건): A: H₂O + 0.04 % TFA; B: MeCN; 구배: 5 % B → 95 % B; 실행 시간: 1.2 min; 유속: 0.8 mL/min; 검출: UV/Vis + MS

컬럼 Agilent Zorbax RRHD SB-aq, 2.1 × 50 mm, 1.8 ㎛

LC-MS (방법 II): Dionex HPG-3200RS 바이너리 펌프, Thermo MSQ Plus MS 검출기 및 Dionex DAD-3000RS PDA 검출기를 구비한 Dionex Ultimate 3000 시스템.

용리액 (산성 조건): A: H₂O + 0.04 % TFA; B: MeCN; 구배: 5 % B → 95 % B; 실행 시간: 1.5 min; 유속: 4.5 mL/min; 검출: UV/Vis + MS

컬럼 Agilent Zorbax SB-aq, 4.6 × 50 mm, 3.5 ㎛

LC-MS (방법 III): Dionex HPG-3200SD 바이너리 펌프, Thermo MSQ Plus MS 검출기 및 Dionex DAD-3000RS PDA 검출기를 구비한 Dionex Ultimate 3000 시스템.

용리액 (염기성 조건): A: H₂O + 13 mmol/L NH₄OH; B: MeCN; 구배: 5 % B → 95 % B; 실행 시간: 1.9 min; 유속: 1.6 mL/min; 검출: UV/Vis + MS

컬럼 Waters BEH C₁₈, 3.0 × 50 mm, 2.5 ㎛

LC-MS (방법 IV): Waters i-Class BSM 바이너리 펌프, Thermo MSQ Plus MS 검출기 및 Waters Acquity PDA 검출기를 구비한 Waters Acquity UPLC i-Class 시스템.

용리액 (염기성 조건): A: H₂O + 13 mmol/L NH₄OH; B: MeCN; 구배: 5 % B → 95 % B; 실행 시간: 1.9 min; 유속: 0.8 mL/min; 검출: UV/Vis + MS

컬럼 Waters BEH C₁₈, 2.1 × 50 mm, 2.5 ㎛

NMR 분광학:

500 MHz Ultrashield™ Magnet 및 5 mm DCH 저온 프로브가 장착된 Bruker Avance HD 분광계, 또는 400 MHz Ultrashield™ Magnet 및 BBO 5 mm 프로브헤드가 장착된 Bruker Avance II 분광계. 화학적 이동 (δ) 은 NMR 용매의 불완전한 중수소화로 인한 프로톤 공명에 대해 백만분의 1 부 (ppm) 로 보고되며, 예를 들어 디메틸술폭시드의 경우 δ(H) 2.49 ppm, 클로로포름의 경우 δ(H) 7.24 ppm 이다. 약어 s, d, t, q 및 m 은 각각 일중항, 이중항, 삼중항, 사중항, 다중항을 지칭하고, br 은 넓음을 지칭한다. 커플링 상수 J 는 Hz 로 보고된다.

화합물의 정제

화합물은 하기에서 기술한 조건을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 및/또는 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

컬럼 크로마토그래피

컬럼 크로마토그래피 (CC) 는 Biotage 사의 사전 패킹된 카트리지 (SNAP Ultra^TM, SNAP KP-SIL^TM, SNAP KP-NH^TM, Isolute^TM Silica II 또는 Isolute^TM NH₂) 를 사용하여 수행하였다.

분취용 LC-MS:

Gilson LH215 오토샘플러, Dionex SRD-3200 탈기 장치, Dionex ISO-3100A 메이크-업 펌프, Dionex DAD-3000 DAD 검출기 및 Thermo MSQ Plus Single Quadrupole MS 검출기가 장착된 Gilson 333/334 Prep-Scale HPLC 펌프. 유속: 75 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 MS.

정제에 대한 추가의 정보는 하기의 정의와 함께 하기 표에 요약한다:

XBridge: 컬럼 Waters XBridge C₁₈, 10 ㎛, 30 × 75 mm

Zorbax: 컬럼 Agilent Zorbax SB-aq, 5 ㎛, 30 × 75 mm

Atlantis: 컬럼 Waters Atlantis T3, 10 ㎛, 30 × 75 mm

산성: 용리액: A = H₂O + 0.5 % HCOOH, B = MeCN

염기성: 용리액: A = H₂O + 0.125 % NH₄OH, B = MeCN

고친유성 구배: 4 min 에 걸쳐 50 % B → 95 % B, 이어서 2 min 에 걸쳐 95 % B

친유성 구배: 4 min 에 걸쳐 30 % B → 95 % B, 이어서 2 min 에 걸쳐 95 % B

정상 구배: 4 min 에 걸쳐 20 % B → 95 % B, 이어서 2 min 에 걸쳐 95 % B

극성 구배: 4 min 에 걸쳐 10 % B → 95 % B, 이어서 2 min 에 걸쳐 95 % B

고극성 구배: 3 min 에 걸쳐 5 % B → 50 % B, 이어서 1 min 에 걸쳐 50 % B → 95 % B, 및 마지막으로 2 min 에 걸쳐 95 % B

약어 (상기 또는 하기에서 사용됨):

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

AIBN 아조비스이소부티로니트릴

aq. 수성

BINAP 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

Bn 벤질

Boc tert.-부틸옥시카르보닐

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 컬럼 크로마토그래피

CDI 카르보닐 디이미다졸

CDT 1,1'-카르보닐-디-(1,2,4-트리아졸)

CPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)비페닐

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM 디클로로메탄

디옥산 1,4-디옥산

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMA 디메틸아세트아미드

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

DSC N,N'-디숙신이미딜 카보네이트

EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

eq 당량

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

Et₂O 디에틸에테르

g 그램

h 시간

Hept 헵탄

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC 고속 액체 크로마토그래피

io 이온화

LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

mg 밀리그램

min 분

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

MS 질량 분광학

NaBH(OAc)₃ 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드

NBS N-브로모숙신이미드

NCS N-클로로숙신이미드

NMR 핵 자기 공명 분광학

OAc 아세테이트

org. 유기

ON 밤새

PEPPSI-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)

prep. 분취용

QuadraPure^® MPA 메르캅토페닐 아미노 관능화된 폴리스티렌 비이드

rac 라세미

RT 실온

rxn 반응

sat. 포화

SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸

soln. 용액

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

TFE 트리플루오로에탄올

THF 테트라히드로푸란

THP 테트라히드로-2H-피라닐

Ts p-톨루엔술포닐

t _R 체류 시간

상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 빌딩 블록은 하기에서 기술하는 절차에 따라서 제조한다.

빌딩 블록 BB-1 의 합성

무수 MeOH (4 mL/mmol) 중의 카르복실산 A (1 eq) 의 용액에 AcCl (3 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2.5 h 시간 동안 교반하였다 (표 1 참조). MeOH 를 증발 제거하고, 잔류물을 NaHCO₃ 의 포화 수용액과 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 상을 Na₂CO₃ 의 10 % 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

표 1

빌딩 블록 BB-2 의 합성

DCM (3.5 mL/mmol) 중의 BB-1 (1 eq) 및 SEM-Cl (1.3 eq) 의 현탁액에 DIPEA (1.5 eq) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 2 참조), NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시켰다. 이것을 DCM 으로 추출하고, 유기 상을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 2

빌딩 블록 BB-3 의 합성

THF (6.3 mL/mmol) 와 MeOH (0.8 mL/mmol) 의 혼합물 중의 메틸 에스테르 BB-1 또는 BB-2 (1 eq) 의 용액에 NaBH₄ (4 내지 8 eq) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 3 참조), NH₄Cl 의 포화 수용액에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 3

빌딩 블록 BB-4 의 합성

방법 A (산화)

무수 DCM (10 mL/mmol) 중의 알코올 BB-3 (1 eq) 의 용액에 MnO₂ (9 내지 10 eq) 를 RT 에서 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 4 참조). 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다.

방법 B (SEM 보호)

무수 DMF (9 mL/mmol) 중의 BB-11 (1 eq) 의 용액에 NaH (1.1 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 동안 교반하고, SEM-Cl (1.4 eq) 을 적하하였다. 이것을 RT 에 도달시키고, RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 4 참조), EtOAc 와 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 4

빌딩 블록 BB-5 의 합성

5-아미노메틸-3-벤질-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민 (BB-5-2) 의 합성

단계 A: 시클로축합 (표 5 참조)

DMSO (1.4 mL/mmol) 중의 벤질 아지드 (1 eq), 말로노니트릴 (1.4 eq) 및 K₂CO₃ (4 eq) 의 현탁액을 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 5

단계 B: 니트릴 환원 (표 6 참조)

니트릴 BB-5A (1 eq) 를 MeOH (7 mL/mmol) 중의 NH₃ 의 7 M 용액에 용해시키고, 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 라니 니켈 (0.1 eq) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 온도를 RT 에 도달시켰다. 플라스크를 배기시키고, 수소로 3 회 재충전시켰다. 현탁액을 수소 분위기하에서 11 h 동안 교반하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다.

표 6

빌딩 블록 BB-6

표 7

빌딩 블록 BB-7 의 합성

방법 A: BB-30 으로부터의 Boc 절단

DCM (4 mL/mmol) 중의 중간체 BB-30 (1 eq) 의 용액에 TFA (1 mL/mmol) 를 적하하고, 반응 혼합물을 RT 에서 1 h 내지 18 h 동안 교반하였다 (표 8 참조). 이것을 pH 12-13 까지 NaOH 의 1 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

방법 B: BB-8 로부터의 환원적 아미노화

디옥산 (9.1 mL/mmol) 중의 케톤 중간체 BB-8 (1 eq) 의 용액에 NH₄OH (36 내지 38 eq) 의 25 % 수용액 및 H₂O (0.35 mL/mmol) 를 첨가하였다. 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 습윤 Pd/C (0.03 내지 0.06 eq) 를 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 수소로 3 회 재충전시켰다. 현탁액을 수소 분위기하에서 24 h 내지 48 h 동안 교반하고 (표 8 참조), 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 디옥산 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 또는 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B2: BB-8 로부터의 환원적 아미노화

MeOH (5 mL/mmol) 중의 케톤 중간체 BB-8 (1 eq) 및 암모늄 아세테이트 (10 eq) 용액에 AcOH (2 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하고, NaBH(OAc)₃ (2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. MeOH 를 증발시키고, 잔류물을 NaOH 의 1 M 수용액과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 8

빌딩 블록 BB-8 의 합성

무수 THF (3 mL/mmol) 중의 케탈 중간체 BB-29 (1 eq) 의 용액에 HCl (2 내지 2.5 mL/mmol) 의 1 M 수용액을 RT 에서 첨가하였다 (표 9 참조). 반응 혼합물을 70 ℃ 로 가열하고, 3 h 내지 24 h 동안 교반하였다. 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액 또는 NaOH 의 1 M 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 9

빌딩 블록 BB-9 의 합성

방법 A: 벤질성 브롬화

클로로벤젠 (4 mL/mmol) 중의 메틸-헤테로아렌 (1 eq) 의 현탁액을 50 ℃ 로 가열하고, NBS (1.3 eq) 를 50 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다 (표 13 참조). 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, AIBN (0.1 eq) 을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 6 h 동안 교반하였다. RT 로 냉각시킨 후, 혼합물을 Et₂O 로 희석시키고, HCl 의 1 M 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B: 다단계

단계 B1: 미츠노부를 통한 O-알킬화 (표 10 참조)

톨루엔 (1.5 mL/mmol) 중의 메틸 에스테르 (1 eq) 및 2-프로판올 (1.5 eq) 의 용액에, 톨루엔 (2 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 로 가열하고, 2 h 동안 교반하였다. 이것을 물로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 10

단계 B2: CaCl₂/NaBH₄ 를 사용하는 메틸/에틸 에스테르 환원 (표 13 참조)

무수 EtOH (15 mL/mmol) 중의 메틸 또는 에틸 에스테르 (1 eq) 의 용액에 CaCl₂ (0.3 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (2.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 에서 30 min 동안 및 70 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이것을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, EtOH 를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하고, 수성 상을 EtOAc 로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

단계 B3: LiAlH ₄ 를 사용하는 메틸/에틸 에스테르 환원 (표 13 참조)

무수 THF (4.5 내지 7 mL/mmol) 중의 메틸 또는 에틸 에스테르 (1 eq) 의 용액에, 0 ℃ 에서 THF (1 eq) 중의 LiAlH₄ 의 2.4 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하고, NH₄Cl 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C: 다단계

단계 C1: 친핵성 방향족 치환 (표 11 참조)

무수 THF (5 mL/mmol) 중의 할로-헤테로아렌 (1 eq) 의 용액에, 0 ℃ 에서 THF (1.05 eq) 중의 리튬 이소프로폭시드의 2 M 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, HCl 의 1 M 수용액에 부었다. 수용액을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 11

단계 C2: 수소화 (표 12 참조)

EtOH (4 mL/mmol) 중의 중간체 BB-9A (1 eq) 의 용액에 암모늄 포르메이트 (2 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러시하였다. 습윤 Pd/C (0.05 eq) 를 첨가하고, 질소로 불활성화시킨 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고, 1 h 동안 교반하였다. 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 12

최종 단계 C3: 에스테르 환원 (표 13 참조)

무수 EtOH (15.8 mL/mmol) 중의 에스테르 중간체 BB-9B (1 eq) 의 용액에 CaCl₂ (0.3 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (2.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 에서 30 min 동안 및 RT 에서 3.5 h 동안 교반하였다. 이것을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, EtOH 를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하고, 수성 상을 EtOAc 로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

표 13

빌딩 블록 BB-10 의 합성

방법 A

단계 A: 카르복실산 환원 (표 14 참조)

무수 THF (10 mL/mmol) 중의 카르복실산 (1 eq) 의 용액에 4-메틸모르폴린 (2 eq) 및 에틸 클로로포르메이트 (2 eq) 를 -10 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, NaBH₄ (3 eq) 를 한번에 첨가하였다. 이것을 1 h 에 걸쳐 0 ℃ 로 가온시키고, 물로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

단계 B: 아펠 (Appel) 반응 (표 15 참조)

DCM (5.2 mL/mmol) 중의 중간체 BB-10A (1 eq) 의 용액에 CBr₄ (1.5 eq) 및 디페닐-2-피리딜포스핀 (1.5 eq) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 동안 및 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 이것을 DCM 과 시트르산의 5 % 수용액 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B

단계 A: 술포닐화 (표 14 참조)

DCM (5 mL/mmol) 중의 아미노 알코올 (1 eq) 및 TEA (3 eq) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2-니트로 벤젠술포닐 클로라이드 (1.2 eq) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT 에 도달시키고, 1 h 동안 교반하였다. 이것을 DCM 으로 희석시키고, NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

단계 B: 아지리딘 형성 (표 15 참조)

DCM (3 mL/mmol) 중의 아미노 알코올 유도체 (1 eq) 및 TEA (2 eq) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (1.05 eq) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키고, 45 min 동안 교반하였다. 이것을 DCM 과 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 THF (4.2 mL/mmol) 에 용해시키고, TEA (2 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 18 h 동안 및 50 ℃ 에서 30 min 동안 교반하고, DCM 과 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 14

표 15

빌딩 블록 BB-11, BB-12, BB-13, BB-14, BB-15 및 BB-16

표 16

빌딩 블록 BB-17 의 합성

MeCN (5 mL/mmol) 중의 아민 B (1 eq, 표 17 참조) 및 DIPEA (2.5 eq) 의 용액에 DMAP (0.2 eq) 및 메틸클로로포르메이트 (2.5 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 동안 및 RT 에서 3 h 동안 교반하였다. MeOH (3 mL/mmol), 이어서 NaOH (1.7 eq) 의 1 M 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 1.5 h 동안 교반하고, 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 희석시키고, 시트르산의 10 % 수용액, NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 17

빌딩 블록 BB-20 의 합성

DMSO (2.5 mL/mmol) 중의 브로마이드 C (1 eq) 의 용액에 NaN₃ (1.5 eq) 를 RT 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 5 h 동안 교반하고 (표 18 참조 에러! 레퍼런스 소스 확인되지 않음), H₂O 로 급냉시켰다. 이것을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

표 18

빌딩 블록 BB-18 의 합성

THF (1 eq) 중의 LiAlH₄ 의 2.4 M 용액을 무수 THF (2 mL/mmol) 로 희석시키고, -10 ℃ 로 냉각시켰다. 무수 THF (2 mL/mmol) 중의 에틸 에스테르 BB-17 (1 eq, 표 19 참조) 의 용액을 -10 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 1 h 에 걸쳐 -10 ℃ 내지 5 ℃ 로 가온시키고, 0 ℃ 에서 얼음물, NaOH 의 2 M 수용액 및 얼음물로 연속적으로 급냉시켰다. 현탁액을 THF 로 희석시키고, RT 에서 30 min 동안 교반하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 19

빌딩 블록 BB-19 의 합성

무수 DCM (10 mL/mmol) 중의 알코올 BB-18 (1 eq, 표 20 참조) 의 용액에 MnO₂ (9 eq) 를 RT 에서 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 45 ℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

표 20

빌딩 블록 BB-21 의 합성

THF (10 mL/mmol) 중의 아민 D (1 eq, 표 20 참조) 및 TEA (3 eq) 의 용액에 Boc₂O (1.1 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 동안 및 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 이것을 DCM 과 H₂O 사이에서 분할하고, 수성 상을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

표 20

빌딩 블록 BB-22 의 합성

NaH (3 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 를 0 ℃ 에서 THF (10 mL/mmol) 중의 중간체 BB-21 (1 eq) 의 용액 또는 현탁액에 부분적으로 첨가하였다. 현탁액을 RT 에서 20 min 동안 교반하고, MeI (1.1 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 동안 및 RT 에서 48 h 동안 교반하였다 (표 21 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaH (1 eq) 및/또는 MeI (0.3 eq) 가 필요하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 의 1/2 포화 수용액으로 0 ℃ 에서 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 중의 미정제물의 용액으로부터 불순물의 침전 및 Et₂O 의 첨가에 의해 정제하였다.

표 21

빌딩 블록 BB-23 의 합성

DCM (10 mL/mmol) 중의 아미드 중간체 BB-22 (1 eq) 의 교반 용액에 버제스 시약 (3 eq) 을 아르곤하에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 18 h 동안 교반하고 (표 22 참조), DCM 과 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 22

빌딩 블록 BB-24 의 합성

니트릴 BB-23 (1 eq) 을 MeOH (7 mL/mmol) 중의 NH₃ 의 7 M 용액에 용해시켰다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 라니 니켈 (0.1 eq) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 온도를 RT 에 도달시켰다. 플라스크를 배기시키고, 수소로 재충전시켰다. 현탁액을 수소 분위기하에서 RT 에서 4 h 동안 교반하고 (표 23 참조), 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다.

표 23

빌딩 블록 BB-25 의 합성

방법 A (펜타플루오로페닐 에스테르)

MeCN (0.55 mL/mmol) 중의 적절한 알코올 (1 eq) 및 비스(펜타플루오로페닐)카보네이트 (1.2 eq) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, Et₃N (3.2 eq) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 RT 에 도달시키고, 18 h 동안 교반하였다 (표 24 참조). 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해, 및/또는 방법 3 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 B (고리화)

무수 디옥산 (4.2 mL/mmol) 중의 적절한 히드라지드 (1 eq) 및 CDI (1.5 eq) 의 용액을 85 ℃ 로 가열하고, 18 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 24

빌딩 블록 BB-26 의 합성

방법 A (SEM 보호)

DCM (3.5 mL/mmol) 중의 적절한 케톤 (1 eq) 및 SEM-Cl (1.3 eq) 의 현탁액에 DIPEA (1.5 eq) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하고, NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시켰다. 이것을 DCM 으로 추출하고, 유기 상을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (THP 보호)

DCM (1.6 mL/mmol) 중의 적절한 케톤 (1 eq) 의 현탁액에 TsOH (0.1 eq) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (1.3 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 1.5 h 동안 교반하고, NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시켰다. 이것을 DCM 으로 추출하고, 유기 상을 NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 25

빌딩 블록 BB-28

표 26

빌딩 블록 BB-29 의 합성

톨루엔 (3 mL/mmol) 중의 적절한 아민 E (1 eq), 적절한 할라이드 (1.05 내지 1.2 eq) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2 eq) 의 혼합물에 N₂ 하에서 BINAP (0.2 eq) 및 Pd₂(dba)₃ (0.1 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 로 플러시하고, 밀봉된 바이알 내에서 소정의 온도로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 27 참조). 이것을 물과 EtOAc 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 27

빌딩 블록 BB-30 의 합성

단계 A: 방향족 친핵성 치환

소정의 용매 (0.9 내지 1.5 mL/mmol) 중의 적절한 아민 F (1 eq) 및 적절한 할라이드 (1.1 eq) 의 용액에 K₂CO₃ (2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 소정의 온도로 가열하고, 18 h 동안 교반하였다 (표 28 참조). 이것을 물로 급냉시키고, DCM 또는 EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 28

단계 B:

방법 A: 환원

무수 MeOH (2 mL/mmol) 중의 중간체 BB-30A (1 eq) 의 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, NaBH₄ (1.2 내지 1.3 eq) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하였다 (표 29 참조). 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하여 완료에 도달시켰다. 이것을 물을 적하하여 0 ℃ 에서 신중하게 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

방법 B: 수소화

중간체 BB-30A (1 eq) 를 EtOH (5 mL/mmol) 에 용해시켰다. 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 습윤 Pd/C (0.05 eq) 를 첨가하고, 플라스크를 3 회 배기시키고, 수소로 재충전시켰다. 현탁액을 수소의 대기압하에서 3 h 동안 교반하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다.

표 29

단계 C:

방법 A: 아세틸화

DCM (0.5 내지 5 mL/mmol) 중의 중간체 BB-30B (1 eq) 및 TEA (1.5 eq) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, AcCl (1.5 eq) 을 0 ℃ 에서 적하하였다 (표 30 참조). 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하여 완료에 도달시켰다. 이것을 DCM 으로 희석시키고, 시트르산의 10 % 수용액, NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B: 샌드마이어 반응 (브롬화)

MeCN (5 mL/mmol) 중의 중간체 BB-30B (1 eq) 의 용액에 0 ℃ 에서 테트라플루오로붕산을 디에틸 에테르 복합체 (1.2 eq) 로서 적하하였다. 용액을 0 ℃ 에서 5 min 동안 교반하고, tert-부틸 니트라이트 (1.2 eq) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 H₂O (3.1 mL/mmol) 중의 브롬화 구리 (I) (1.5 eq) 및 브롬화 구리 (II) (3 eq) 의 현탁액에 적하하였다. 생성된 용액을 18 h 동안 교반하여, 온도를 RT 에 도달시켰다. 이것을 EtOAc 와 NH₄Cl 의 포화 용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 NH₄Cl 의 포화 용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 30

최종 단계:

방법 A: 수소화 (BB-30C 를 사용)

중간체 BB-30C (1 eq) 를 MeOH (6 mL/mmol) 와 EtOAc (2 mL/mmol) 의 혼합물에 용해시키고, 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다 (표 31 참조). 습윤 Pd/C (0.08 eq) 를 첨가하고, 플라스크를 3 회 배기시키고, 수소로 재충전시켰다. 현탁액을 대기압하에서 3 h 동안 수소화시키고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc 및 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B: 불소화 (BB-30A 를 사용)

DCM (6 내지 58 mL/mmol) 중의 중간체 BB-30A (1 eq) 의 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (2 내지 2.75 eq) 의 50 % 용액을 적하하였다. 용액을 RT 에서 4 h 내지 18 h 동안 교반하고 (표 31 참조), 0 ℃ 에서 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C: 샌드마이어 반응 (BB-30B 를 사용하는 염소화)

MeCN (5 mL/mmol) 중의 중간체 BB-30B (1 eq) 의 용액에, 0 ℃ 에서 테트라플루오로붕산을 디에틸 에테르 복합체 (1.2 eq) 로서 적하하였다. 용액을 0 ℃ 에서 5 min 동안 교반하고, tert-부틸 니트라이트 (1.2 eq) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 H₂O (3.1 mL/mmol) 중의 염화 구리 (I) (1.5 eq) 및 염화 구리 (II) (3 eq) 의 현탁액에 적하하였다. 생성된 용액을 18 h 동안 교반하여, 온도를 RT 에 도달시켰다. 이것을 EtOAc 와 NH₄Cl 의 포화 용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 NH₄Cl 의 포화 용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 D: 쿠마다 반응 (BB-30C 를 사용)

톨루엔 (3.8 mL/mmol) 중의 중간체 BB-30C (1 eq) 와 디-μ-요오도비스(트리-t-부틸포스피노)디팔라듐 (I) 의 혼합물에, 아르곤하에서 2-메틸테트라히드로푸란 (4 eq) 중의 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 1 M 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 31 참조). 필요한 경우, 2-메틸테트라히드로푸란 (2 eq) 중의 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 1 M 용액의 추가의 양을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂O 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하고, 필요한 경우, 방법 1 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 추가의 정제를 수행하였다.

표 31

빌딩 블록 BB-31 의 합성

톨루엔 (3.5 mL/mmol) 중의 적절한 아민 G (1 eq), 적절한 할라이드 (1.5 eq) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2 eq) 의 혼합물에, N₂ 하에서 BINAP (0.2 eq) 및 Pd₂(dba)₃ (0.1 eq) 를 첨가하였다 (표 32 참조). 반응 혼합물을 N₂ 로 플러시하고, 밀봉된 바이알 내에서 110 ℃ 로 가열하고, 1 h 동안 교반하였다. 이것을 물과 DCM 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 32

빌딩 블록 BB-32 의 합성

THF (3 mL/mmol) 중의 중간체 BB-31 (1 eq) 의 용액에, 0 ℃ 에서 THF 중의 TBAF (2 eq) 의 1 M 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하고 (표 33 참조), DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 33

빌딩 블록 BB-33 의 합성

DCM (5 mL/mmol) 중의 중간체 BB-32 (1 eq), TEA (2 eq) 및 촉매량의 DMAP (0.25 eq) 의 용액에, 0 ℃ 에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.3 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다 (표 34 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.3 eq) 를 첨가하였다. 이것을 물과 DCM 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM 을 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 34

화학식 A-1 의 중간체의 합성

방법 A (NaBH(OAc) ₃ / THF)

THF (4 내지 8 mL/mmol) 중의 알데히드 BB-4 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1 내지 1.15 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 20 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 35 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaBH(OAc)₃ (1 eq) 를 RT 에서 첨가하였다. 이것을 EtOAc 와 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (NaBH ₄ / TFE)

TFE (2 mL/mmol) 중의 알데히드 BB-4 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1 내지 1.1 eq) 의 용액을 40 ℃ 에서 10 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (1.2 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 35). 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 35

화학식 A-2 의 중간체의 합성

방법 A (A-1 로부터의 니트로 환원)

EtOH (3.5 내지 7.4 mL/mmol) 중의 중간체 A-1 (1 eq) 의 용액에, ~50 % 물 (0.02 eq) 로 적신 10 % Pd/C 를 첨가하고, 반응 혼합물을 대기압하에서 소정의 시간 동안 수소화시켰다 (표 36 참조). 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B1 (NaBH(OAc) ₃ 를 사용하는 BB-5 및 BB-8 로부터의 환원적 아미노화)

THF (4 mL/mmol) 중의 아민 BB-5 (1 eq) 및 케톤 BB-8 (1.05 내지 1.2 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 36 참조). 이것을 pH ~3-4 까지 HCl 의 1 M 수용액으로 산성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 수성 상을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B2 (NaBH ₄ 를 사용하는 BB-5 및 BB-8 로부터의 환원적 아미노화)

MeOH (4 mL/mmol) 중의 아민 BB-5 (1 eq) 및 케톤 BB-8 (1.05 eq) 의 용액을 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. NaBH₄ (1.6 eq) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 36 참조). 이것을 0 ℃ 에서 H₂O 로 급냉시키고, NaOH 의 1 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C (BB-6 및 BB-7 로부터의 환원적 아미노화)

THF (4 mL/mmol) 중의 알데히드 BB-6 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1.1 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 36 참조). 이것을 시트르산의 10 % 수용액으로 산성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 수성 상을 NaOH 의 1 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 방법 7 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 D (BB-7 및 BB-20 으로부터의 환원적 아미노화)

TFE (2 mL/mmol) 중의 알데히드 BB-20 (1 eq) 의 용액을 35 ℃ 에서 5 min 동안 교반하였다. 아민 BB-7 (1 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 35 ℃ 에서 5 min 동안 교반하였다. NaBH₄ (1.2 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 35 ℃ 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 36 참조). 이것을 H₂O 로 급냉시키고, NaOH 의 1 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

방법 E (A-4 로부터의 Boc 절단)

DCM (5 mL/mmol) 중의 중간체 A-4 (1 eq) 의 용액에 TFA (1.5 내지 2 mL/mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 36 참조). 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, pH 가 12 내지 13 에 도달할 때까지 NaOH 의 1 M 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

방법 F (BB-33 에 대한 BB-5 의 친핵성 치환)

MeCN (5.7 mL/mmol) 중의 중간체 BB-33 (1 eq) 및 아민 BB-5 (3 eq) 의 용액을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 소정의 시간 동안 가열하고 (표 36 참조), 여과하였다. 여과액을 방법 12 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

표 36

화학식 A-3 의 중간체의 합성

방법 A1 (또는 A2) (A-2 로부터의 고리화)

MeCN (또는 DCM) (3.7 내지 10 mL/mmol) 중의 중간체 A-2 (1 eq) 의 용액에 CDI (또는 DSC) (1.2 내지 2 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 37 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 CDI (0.5 내지 1 eq) 를 첨가하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 EtOAc 또는 DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해, DCM/MeOH/Et₂O 또는 MeCN 으로부터 침전에 의해, 또는 방법 12 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 B (D-1 로부터의 고리화)

DMF (8 mL/mmol) 중의 중간체 D-1 (1 eq) 의 용액을 마이크로파 조사하에 120 ℃ 에서 소정의 시간 동안 가열하고 (표 37 참조), EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 37

화학식 A-4 의 중간체의 합성

THF (10 mL/mmol) 중의 아민 BB-24 (1 eq) 및 케톤 BB-8 (1.1 내지 1.2 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 38 참조). 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 38

화학식 B-1 의 중간체의 합성

무수 THF (3 mL/mmol) 중의 중간체 A-2 (1 eq) 의 현탁액에 TEA (3 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, Boc₂O (1.1 eq) 를 첨가하였다. 이것을 0 ℃ 에서 10 min 동안 및 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 39 참조), EtOAc 와 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 DCM/MeOH 또는 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 39

화학식 B-2 의 중간체의 합성

방법 A (NaBH(OAc) ₄ / AcOH / THF)

THF (4 내지 5 mL/mmol) 중의 아민 B-1 (1 eq) 및 알데히드 BB-12 (1.2 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 내지 2 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 40 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaBH(OAc)₃ (0.2 내지 1 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (NaBH ₄ / TFE)

TFE (2 mL/mmol) 중의 아민 B-1 (1 eq) 및 알데히드 BB-12 (1 eq) 의 용액을 35 ℃ 에서 10 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (1.2 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 40 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 알데히드 BB-12 (1 eq) 를 첨가하였다. 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 40

화학식 B-3 의 중간체의 합성

DCM (4 내지 16.5 mL/mmol) 중의 중간체 B-2 (1 eq) 의 용액에 TFA (1 내지 3.2 mL/mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 41 참조). 이것을 pH 12-13 까지 NaOH 의 2 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 41

화학식 C-1 의 중간체의 합성

방법 A (NaBH(OAc) ₄ / AcOH / THF)

THF (4 mL/mmol) 중의 아민 BB-5 (1 eq) 및 케톤 BB-13 (1.1 내지 1.2 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 42 참조). 이것을 pH 10 까지 NaOH 의 1 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (NaBH ₄ / TFE)

TFE (2 mL/mmol) 중의 알데히드 BB-14 (1 eq) 및 아민 BB-15 (1.1 eq) 의 용액을 40 ℃ 에서 5 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (1.2 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 42 참조). 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C (C-4 로부터의 니트로 환원)

EtOH (4.5 mL/mmol) 중의 중간체 C-4 (1 eq) 의 용액에, ~50 % 물 (0.02 eq) 로 적신 10 % Pd/C 를 첨가하고, 반응 혼합물을 대기압하에서 소정의 시간 동안 수소화시켰다 (표 42 참조). 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다.

표 42

화학식 C-2 의 중간체의 합성

MeCN (3.7 mL/mmol) 중의 중간체 C-1 (1 eq) 의 용액에 CDI (1.2 내지 2 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 43 참조). 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하거나, 또는 MeCN 에서 분쇄하고, 고체를 여과하였다.

표 43

화학식 C-3 의 중간체의 합성

DCM (4 내지 10 mL/mmol) 중의 중간체 Ii (1 eq) 의 용액에 TFA (1 내지 1.6 mL/mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 44 참조). 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, pH 가 12 내지 13 에 도달할 때까지 NaOH 의 32 % 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

표 44

화학식 C-4 의 중간체의 합성

MeOH (4 mL/mmol) 중의 알데히드 BB-4 (1 eq) 및 아민 BB-15 (1.1 eq) 의 용액을 RT 에서 1.5 h 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (1.6 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 45 참조). 이것을 NaOH 의 1 M 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 45

화학식 D-1 의 중간체의 합성

THF (10 mL/mmol) 중의 알데히드 BB-19 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1.4 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq), 이어서 NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 46 참조). 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 46

화학식 E-1 의 중간체의 합성

방법 A (NaBH(OAc) ₃ / THF)

THF (8 mL/mmol) 중의 케톤 BB-26 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 20 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 47 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaBH(OAc)₃ (1 eq) 를 RT 에서 첨가하였다. 이것을 EtOAc 와 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (Ti(OiPr) ₄ / NaBH ₄ )

티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (3 eq) 중의 케톤 BB-26 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1.05 eq) 의 현탁액을 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시키고, EtOH (1 mL/mmol), THF (1 mL/mmol) 및 NaBH₄ (3 eq) 를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 RT 에 도달시키고, RT 에서 소정의 시간 동안 추가로 교반하였다 (표 47 참조). 이것을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, 여과하였다. 여과액을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

방법 C (NaBH ₄ / TFE)

TFE (2 mL/mmol) 중의 케톤 BB-26 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1.1 eq) 의 용액을 RT 에서 1 내지 2.5 h 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (1.5 to 2 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 min 동안 및 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 47 참조). 이것을 0 ℃ 에서 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 47

화학식 E-2 의 중간체의 합성

방법 A: 수소화

EtOH (7 내지 7.5 mL/mmol) 중의 중간체 E-1 (1 eq) 의 용액에, ~50 % 물 (0.02 eq) 로 적신 10 % Pd/C 를 첨가하고, 반응 혼합물을 대기압하에서 소정의 시간 동안 수소화시켰다 (표 48 참조). 이것을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 방법 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 B: 환원

MeOH (9 mL/mmol) 중의 중간체 E-1 (1 eq) 의 용액에 CoCl₂ (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 동안 교반하였다 (표 48 참조). 이것을 물로 0 ℃ 에서 급냉시키고, MeOH 를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하고, 수성 상을 EtOAc 로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

표 48

화학식 E-3 의 중간체의 합성

MeCN (8.5 내지 14.3 mL/mmol) 중의 중간체 E-2 (1 eq) 의 용액에 CDI (1.2 내지 1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 50 참조). 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 DCM 과 물 또는 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 50

화학식 E-4 의 중간체의 합성

THF (2.6 mL/mmol) 중의 아민 BB-28 (1 eq) 및 알데히드 또는 케톤 BB-12 (2 eq) 의 용액에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. NaBH₄ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 49 참조). 이것을 EtOAc 와 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 49

화학식 E-5 의 중간체의 합성

방법 A (니트릴 E-4 를 사용하는 그리나드 첨가)

THF (6 mL/mmol) 중의 니트릴 E-4 (1 eq) 의 교반 용액에, 아르곤 하에서 Et₂O (6 eq) 중의 R⁴MgBr 의 3 M 용액을 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 RT 에 도달시키고, 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 50 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, Et₂O (2 eq) 중의 R⁴MgBr 의 3 M 용액의 추가의 양을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, NH₄Cl 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (브로마이드 E-7 또는 E-8 을 사용하는 헤크 반응)

DMF (2.5 mL/mmol) 와 H₂O (0.6 mL/mmol) 의 혼합물 중의 브로마이드 E-7 또는 E-8 (1 eq), K₂CO₃ (1.2 eq), Pd(OAc)₂ (0.03 eq) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.06 eq) 의 혼합물을 Ar 으로 플러시하고, 부틸 비닐 에테르 (5 eq) 를 RT 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 가열하였다 (표 50 참조). RT 로 냉각시킨 후, HCl (2 mL/mmol) 의 1 M 수용액을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 50

화학식 E-6 의 중간체의 합성

방법 A

티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (3 내지 5 eq) 중의 케톤 E-5 또는 E-10 (1 eq) 및 아민 BB-7 (1.1 내지 1.2 eq) 의 현탁액을 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, EtOH (1 내지 2.5 mL/mmol), THF (1 mL/mmol) 및 NaBH₄ (3 eq) 를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 51 참조), 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, 필요한 경우, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 이것을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B

THF (3 mL/mmol) 중의 케톤 E-5 또는 E-10 (1 eq) 과 아민 BB-7 (1.1 내지 1.2 eq) 의 혼합물에 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (3 내지 4.4 eq) 를 첨가하고, 용액을 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, MeOH (6 mL/mmol) 및 NaBH₄ (1.3 내지 2 eq) 를 순차적으로 첨가하였다. RT 에서 소정의 시간 동안 교반한 후 (표 51 참조), 이것을 물 및 NaOH 의 1 M 용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 필요한 경우, 셀라이트의 패드 상에서 여과를 수행하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 또는 방법 5 또는 8 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

표 51

화학식 E-7 의 중간체의 합성

방법 A

MeOH (2 내지 4 mL/mmol) 중의 아민 BB-34 (1 eq) 및 알데히드 또는 케톤 BB-12 (1.05 내지 1.1 eq) 의 용액을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. NaBH₄ (1.6 내지 2 eq) 를 0 ℃ 에서 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 52 참조). 이것을 0 ℃ 에서 H₂O 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B

MeOH (1.5 mL/mmol) 중의 아민 BB-34 (1 eq), 알데히드 또는 케톤 BB-12 (1.1 eq) 및 AcOH (1.1 eq) 의 용액을 Ar 하에 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. MeOH (1.5 mL/mmol) 중의 몰리브데늄 (VI) 디클로라이드 디옥사이드 (0.05 eq), 이어서 페닐실란 (1.5 eq) 을 RT 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 52 참조), NaHCO₃ 의 포화 용액으로 급냉시켰다. 이것을 DCM 으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 52

화학식 E-8 의 중간체의 합성

DCM (2 내지 4 mL/mmol) 중의 중간체 E-7 (1 eq) 의 현탁액 또는 용액에 TsOH (0.1 eq) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (1.3 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 53 참조), NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시켰다. 이것을 DCM 으로 추출하고, 유기 상을 NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 53

화학식 E-9 의 중간체의 합성

DCM (2 mL/mmol) 중의 THP-보호된 중간체 E-5 (1 eq) 의 용액에 TFA (1.5 mL/mmol) 를 적하하였다. 용액을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 54 참조), pH 10-11 까지 NaOH 의 1 M 수용액으로 0 ℃ 에서 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 54

화학식 E-10 의 중간체의 합성

톨루엔 (10 내지 12 mL/mmol) 중의 중간체 E-9 (1 eq), 붕소 종 BB-10 (2 eq), Na₂CO₃ (2 eq), 2,2'-비피리딜 (1 eq) 및 Cu(OAc)₂ (1 eq) 의 혼합물을 N₂ 로 플러시하고, 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 가열하였다 (표 55 참조). 이것을 EtOAc 또는 DCM 과 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 55

화학식 Ia 의 화합물의 합성

방법 A1 (A-3 또는 E-3 의 알킬화: NaH/THF)

무수 THF (3 내지 7.3 mL/mmol) 와 무수 DMF (0 내지 0.7 mL/mmol) 의 혼합물 중의 중간체 A-3 또는 E-3 (1 eq) 의 용액에 NaH (1.5 내지 10 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액을 10 min 동안 교반하고, 할라이드 BB-9 (1.1 내지 1.5 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가능한 마이크로파 조사하에 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 56 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaH (0.5 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 및/또는 할라이드 BB-9 (0.5 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 물 또는 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 또는 방법 1, 2 또는 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 A2 (NaH/THF 를 사용하는 A-3 또는 E-3 의 알킬화, 이어서 비누화)

반응 혼합물을 NaOH 의 2 M 수용액으로 급냉시키고, RT 에서 교반한 후, EtOAc 로 추출하는 것 이외에는, 방법 A1 과 유사하다.

방법 B (A-3 또는 E-3 를 사용하는 미츠노부)

톨루엔 (3.4 내지 24 mL/mmol) 중의 중간체 A-3 또는 E-3 (1 eq) 및 알코올 BB-9 (1.1 내지 6 eq) 의 용액 또는 현탁액에, 톨루엔 (1.1 내지 2 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 56 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 톨루엔 (0.2 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액의 추가의 양을 아르곤하에서 순차적으로 첨가하였다. 이것을 물 또는 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다. 필요한 경우, 방법 2, 3, 4 또는 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 추가의 정제를 수행하였다.

방법 C (B-3 으로부터의 고리화)

MeCN (5.1 내지 11.2 mL/mmol) 중의 중간체 B-3 (1 eq) 의 현탁액에 CDI (5 내지 7 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 56 참조). 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 D (A-3 의 알킬화: K ₂ CO ₃ /DMF)

DMF (3.9 내지 4.7 mL/mmol) 중의 중간체 A-3 (1 eq) 의 교반 용액에 K₂CO₃ (1.5 내지 3 eq), 이어서 적절한 할라이드 BB-9 (1.3 내지 1.5 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 56 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 할라이드 BB-9 (1 eq) 를 RT 에서 첨가하였다. 이것을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 및/또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 E (E-6 으로부터의 고리화)

MeCN (또는 DCM) (8 내지 12.7 mL/mmol) 중의 디아민 E-6 (1 eq) 의 현탁액에 DSC (또는 CDT) (1.2 내지 1.3 eq) 및 임의로 Et₃N (3 eq) 을 RT 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 56 참조), EtOAc 또는 DCM 과 NaOH 의 1 M 용액 또는 NaHCO₃ 의 포화 용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 또는 방법 4, 5, 8 또는 10 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

표 56

화학식 Ib 및 Ic 의 화합물의 합성

방법 A (완전한 SEM 절단)

단계 A (TFA 처리):

DCM (2 내지 4 mL/mmol) 중의 SEM-보호된 중간체 Ia (1 eq) 의 용액에 TFA (4 내지 6 mL/mmol) 를 적하하였다. 용액을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 57 참조), pH 7-8 까지 NaOH 의 32 % 또는 1 M 수용액으로 0 ℃ 에서 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

단계 B (추가의 처리):

미정제물을 THF (5 내지 10 mL/mmol) 에 용해시키고, 에틸렌디아민 (3 eq) 으로 60 ℃ 에서 30 min 내지 1 h 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM 과 물 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (O-알킬화에 의한 부분적인 SEM 절단)

단계 A (TFA 처리):

DCM (2 mL/mmol) 중의 SEM-보호된 중간체 Ia (1 eq) 의 용액에 TFA (4 mL/mmol) 를 적하하였다. 용액을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 57 참조), pH 7-8 까지 NaOH 의 32 % 수용액으로 0 ℃ 에서 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

단계 B (알코올에 의한 처리):

미정제물을 EtOH 또는 MeOH (5 mL/mmol) 에 용해시키고, 디옥산 (5 mL/mmol) 중의 HCl 의 4 M 용액으로 70 ℃ 에서 30 min 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 pH 8-9 까지 NaOH 의 1 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C (Bn 절단)

EtOH (9.8 mL/mmol) 중의 Bn-보호된 중간체 Ia (1 eq) 의 용액에 암모늄 포르메이트 (4 eq) 를 첨가하였다. 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. ~50 % 물 (0.1 eq) 로 적신 10 % Pd/C 를 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 수소로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 대기압하에서 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 수소화시켰다 (표 57 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 암모늄 포르메이트 (4 eq) 및/또는 ~50 % 물 (0.1 eq) 로 적신 10 % Pd/C 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 D (THP 절단)

DCM (4 내지 5 mL/mmol) 중의 THP-보호된 중간체 Ia (1 eq) 의 용액에 TFA (2 내지 4 mL/mmol) 를 적하하였다. 용액을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 57 참조), pH 10-11 까지 NaOH 의 1 M 수용액으로 0 ℃ 에서 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 또는 방법 2, 5 또는 11 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

표 57

화학식 Ic, Id 및 Ie 의 화합물의 합성

방법 A (탄산 은을 사용하는 메틸화)

톨루엔 (6 mL/mmol) 중의 중간체 Ib (1 eq) 및 탄산 은 (1.2 eq) 의 현탁액에 MeI (5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 이것을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다. 필요한 경우, 방법 1, 3 또는 4 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 추가의 정제를 수행하였다.

방법 B (NaH 및 할라이드 또는 아지리딘을 사용하는 알킬화)

방법 B1: 무수 THF (6 내지 10 mL/mmol) 중의 중간체 Ib (1 eq) 의 용액 또는 현탁액을 무수 THF (4 내지 6 mL/mmol) 중의 NaH (2.2 내지 4 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 적하하였다.

방법 B2: NaH (4 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 를 0 ℃ 에서 THF (10 내지 13 mL/mmol) 중의 중간체 Ib (1 eq) 의 용액 또는 현탁액에 부분적으로 첨가하였다.

통상적인 후속 절차: 현탁액을 RT 에서 10 내지 30 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 할라이드 또는 아지리딘 BB-10 (1.2 내지 3 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaH (1 내지 2 eq) 및/또는 할라이드 또는 아지리딘 BB-10 (1 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 H₂O 로 급냉시키고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 및/또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C (미츠노부 조건을 사용하는 알킬화)

톨루엔 (6 내지 12 mL/mmol) 중의 중간체 Ib (1 eq) 및 알코올 BB-10 (1.5 내지 2 eq) 의 용액 또는 현탁액에, 톨루엔 (2 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 이것을 물로 급냉시키고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다. 필요한 경우, 방법 2, 4, 5, 8 또는 10 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의한 추가의 정제를 수행하였다.

방법 D (DBU 를 사용하는 메틸화)

무수 DMF (4 mL/mmol) 중의 중간체 Ib (1 eq) 및 DBU (1.2 eq) 의 용액에 MeI (1.3 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 60 참조), 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 방법 2, 4 및/또는 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 E (K ₂ CO ₃ 및 할라이드 또는 에폭시드를 사용하는 알킬화)

DMF (5 내지 8.5 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq), K₂CO₃ (1.5 내지 5 eq) 및 에폭시드 또는 할라이드 BB-10 (2 내지 5 eq) 의 혼합물을 소정의 온도로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 에폭시드 또는 할라이드 BB-10 (1 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 2 h 동안 추가로 교반하였다. 이것을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 F (K ₂ CO ₃ 를 사용하는 1,4-친핵성 첨가)

THF (10 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq), α,β-불포화 카르보닐 시약 BB-10 (2 eq), K₂CO₃ (1.5 eq) 및 TEA (3 eq) 의 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 이것을 DCM 과 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 G (CsF 를 사용하는 1,4-친핵성 첨가)

DMF (10 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq) 의 용액에 니트로알켄 BB-10 (1 eq) 및 CsF (1.2 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 및 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 0 ℃ 에서 BB-10 (1 eq) 및 CsF (1 eq) 의 연속적인 첨가가 반응을 진행시키기 위해서 필요하였다. 이것을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 방법 4 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 H (알콕시카르보닐화/알킬카르바밀화)

DCM (8.1 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq) 및 TEA (3 eq) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트 BB-10 (2 eq) 을 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT 에 도달시키고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 이것을 DCM 으로 희석시키고, NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 I (우레아 형성)

THF (10 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq) 및 TEA (3 eq) 의 용액을 CDI (1.2 eq) 로 처리하고, 반응 혼합물을 RT 에서 15 min 동안 교반하였다. 아민 BB-10 (3 내지 5 eq) 을 RT 에서 첨가하고, 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 반응 혼합물을 DCM 과 NaHCO₃ 의 1/2 포화 수용액 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 J1 (챈-램 반응 1)

톨루엔 (10 내지 12 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq), 붕소 종 BB-10 (2 eq), Na₂CO₃ (2 eq), 2,2'-비피리딜 (1 eq) 및 Cu(OAc)₂ (1 eq) 의 혼합물을 N₂ 로 플러시하고, 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 가열하였다 (표 60 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 붕소 종 BB-10 (2 eq) 을 첨가하였다. 이것을 EtOAc 또는 DCM 과 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해, 및/또는 방법 3 또는 5 를 사용하여 prep. HPLC 에 의해 정제하였다.

방법 J2 (챈-램 반응 2)

트리플루오로벤젠 (3 mL/mmol) 중의 2,2'-비피리딜 (1 eq) 및 Cu(OAc)₂ (1 eq) 의 현탁액을 70 ℃ 로 가열하고, 30 min 동안 교반하였다. 이것을 RT 에서 트리플루오로메틸벤젠 (1.5 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq), 붕소 종 BB-10 (2 eq) 및 Na₂CO₃ (2 eq) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 60 참조). 이것을 EtOAc 로 희석시키고, 시트르산의 10 % 용액으로 세정하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 방법 4 를 사용하여 prep. HPLC 에 의해 정제하였다.

방법 K (Cs ₂ CO ₃ 및 토실레이트를 사용하는 알킬화)

DMA (5 내지 7 mL/mmol) 중의 화합물 Ib (1 eq), 토실레이트 BB-10 (1.05 내지 1.5 eq) 및 Cs₂CO₃ (2 내지 2.3 eq) 의 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 가열하였다 (표 60 참조). 이것을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 또는/및 방법 4 또는 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

표 60

화학식 If 의 화합물의 합성

방법 A (카르복실산 에스테르 환원)

무수 EtOH (12 내지 22 mL/mmol) 중의 메틸 에스테르 Ic (1 eq) 의 용액에 CaCl₂ (0.3 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (2.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 에서 30 min 동안 및 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 61 참조). 이것을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, EtOH 를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (또는 DCM 각각) 와 물 사이에서 분할하고, 수성 상을 EtOAc (또는 DCM 각각) 로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (니트릴 환원)

무수 MeOH (28 mL/mmol) 중의 니트릴 Ic (1 eq) 의 현탁액에 CoCl₂ (1.5 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, NaBH₄ (5 eq) 를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 동안 및 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 61 참조). 이것을 시트르산의 10 % 수용액으로 급냉시키고, RT 에서 30 min 동안 교반하고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 또는 EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C (비누화/아미드 커플링)

단계 A: 비누화

THF (8 mL/mmol) 중의 카르복실산 에스테르 Ic (1 eq) 의 용액에 NaOH (7 eq) 의 2 M 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 이것을 pH ~3-4 까지 HCl 의 1 M 수용액으로 산성화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

단계 B: 아미드 커플링

DCM (10 내지 23 mL/mmol) 중의 미정제 카르복실산 (1 eq) 의 용액에 DIPEA (3 eq), HOBt (1.5 eq) 및 EDC.HCl (1.5 eq) 을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하고, 적절한 아민 (1.2 내지 1.5 eq) 을 순수하게 또는 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 추가로 교반하고, DCM 과 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 D (그리나드 첨가)

단계 A: 아세탈 절단

THF (7.2 mL/mmol) 중의 아세탈 Ic (1 eq) 의 용액에 HCl (2 eq) 의 1 M 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 3 h 30 min 동안 교반하였다. 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다.

단계 B: 그리나드 첨가

무수 THF (10.6 mL/mmol) 중의 미정제 알데히드 (1 eq) 의 용액에, 0 ℃ 에서 Et₂O (2 eq) 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 61 참조), 0 ℃ 에서 NH₄Cl 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 E (환원적 아미노화)

단계 A: 아세탈 절단

단계 B: 환원적 아미노화

THF (12 내지 16 mL/mmol) 중의 알데히드 Ic (1 eq) 와 적절한 아민 (1.2 내지 2 eq) 의 혼합물 (HCl 염으로서 아민을 첨가하고, TEA (1.2 eq) 를 추가로 첨가한 경우) 에 AcOH (1.5 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (1.5 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 61 참조). 이것을 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 또는 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해, 및/또는 방법 3 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 F (친핵성 치환)

DMF (10 mL/mmol) 중의 Ic (1 eq) 의 용액에 적절한 아민 (10 eq, 순수한 또는 용액으로서) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 61 참조). 이것을 DCM 과 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 G (1 차 아미드의 탈수)

DCM (11 mL/mmol) 중의 아미드 중간체 Ic (1 eq) 의 교반 용액에 버제스 시약 (3 eq) 을 아르곤하에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 61 참조), DCM 과 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 H (Boc 절단)

DCM (10 mL/mmol) 중의 중간체 Ic (1 eq) 의 용액에 TFA (2 mL/mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 61 참조). 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, pH 가 12 내지 13 에 도달할 때까지 NaOH 의 32 % 또는 1 M 수용액으로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 I (술폰아미드 절단)

THF (37 mL/mmol) 중의 중간체 Ic (1 eq) 의 용액을 Cs₂CO₃ (3.25 eq) 및 QuadraPure^® MPA (3 eq) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 130 ℃ 에서 소정의 시간 동안 가열하였다 (표 61 참조). 이것을 EtOAc 로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 NaOH 의 0.5 M 수용액 및 염수로 세정하고, 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 및/또는 방법 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 J (3 차 알코올의 탈수)

POCl₃ (2 eq) 를 0 ℃ 에서 피리딘 (8 mL/mmol) 중의 화합물 Ic (1 eq) 의 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 61 참조). 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, HCl 의 1 M 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 K (트리틸 절단)

화합물 Ic (1 eq) 를 0 ℃ 에서 TFA (9 mL/mmol) 및 H₂O (1 mL/mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 61 참조), NaOH 의 1 M 수용액에 붓고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 방법 9 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 L (수소화)

화학식 Ic 의 화합물 (1 eq) 을 EtOAc (27 mL/mmol) 에 용해시켰다. 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 습윤 Pd/C (0.05 eq) 를 첨가하고, 플라스크를 3 회 배기시키고, 수소로 재충전시켰다. 현탁액을 수소의 대기압하에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 61 참조), 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 61

화학식 Ig 의 화합물의 합성

방법 A (카르복실산 에스테르 환원)

무수 EtOH (23 mL/mmol) 중의 메틸 에스테르 If (1 eq) 의 용액에 CaCl₂ (0.3 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다. NaBH₄ (4 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 에서 15 min 동안 및 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 62 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaBH₄ (4 eq) 를 첨가하였다. 이것을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, EtOH 를 증발 제거하였다. 잔류물을 DCM 과 물 사이에서 분할하고, 수성 상을 DCM 으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (아실화/알콕시카르보닐화/디알킬카르바밀화/알킬술포닐화/디알킬술파밀화)

DCM (0.5 내지 36 mL/mmol) (또는 DMF) 중의 아민 If (1 eq) 및 TEA (1.5 내지 6 eq) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 할라이드 BB-25 (1.1 내지 2 eq) (또는 펜타플루오로페닐카보네이트 BB-25) 를 0 ℃ 에서 (또는 RT 에서) 적하하였다. 반응 혼합물을 서서히 RT 에 도달시키고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (또는 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다) (표 62 참조). 이것을 DCM 으로 희석시키고, 시트르산의 10 % 수용액, 적합한 경우, NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해, 및/또는 방법 3 또는 8 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 C (Boc 보호)

무수 THF (2 mL/mmol) 중의 아민 If (1 eq) 의 용액에 TEA (3 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, Boc₂O (1.5 eq) 를 첨가하였다. 이것을 0 ℃ 에서 5 min 동안 및 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 62 참조), DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 필요한 경우, 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 D (니트릴 환원)

니트릴 If (1 eq) 를 MeOH (40 mL/mmol) 중의 NH₃ 의 7 M 용액에 현탁시켰다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 라니 니켈 (0.1 eq) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 온도를 RT 에 도달시켰다. 플라스크를 배기시키고, 수소로 재충전시켰다. 현탁액을 수소 분위기하에서 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 62 참조), 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다.

방법 E

단계 A: 미츠노부

톨루엔 (16 mL/mmol) 중의 알코올 If (1 eq) 및 프탈이미드 (1.5 eq) 의 현탁액에, 톨루엔 (2 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 로 가열하고, 18 h 동안 교반하였다. 이것을 물로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 및/또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

단계 B: 프탈이미드 절단

상기 단계로부터의 미정제물 (1 eq) 의 용액을 EtOH (35 mL/mmol) 에 용해시키고, 히드라진 수화물 (20 eq) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 62 참조). 이것을 NaOH 의 1 M 수용액으로 염기성화시키고, DCM 과 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 F (환원적 아미노화)

DCM (10 mL/mmol) 과 MeOH (15 mL/mmol) 의 혼합물 중의, 또는 THF (7 내지 8.5 mL/mmol) 중의 아민 If (1 eq) 의 교반 용액에, AcOH (1.2 내지 1.5 eq), 적절한 알데히드 BB-25 (1.3 내지 2 eq) 및 NaBH(OAc)₃ (1.5 내지 2 eq) 를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 62 참조), 휘발물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 과 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 G (알킬화)

DMF (10 mL/mmol) 중의 아민 If (1 eq) 의 용액에, 적절한 할라이드 BB-25 (3 eq), DIPEA (2 eq) 및 KI (0.05 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 소정의 시간 동안 가열하고 (표 62 참조), EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 H (우레아 형성)

THF (12 mL/mmol) 중의 아민 If (1 eq) 및 TEA (4 eq) 의 용액을 CDI (1.5 eq) 로 처리하고, 반응 혼합물을 RT 에서 15 min 동안 교반하였다. 아민 BB-25 (1.5 eq) 를 RT 에서 첨가하고, 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 62 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 아민 (1 내지 10 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM 과 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해, 및/또는 방법 4 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 I (PyBOP 활성화된 SNAr)

화합물 If (1 eq), 헤테로아렌 BB-25 (1.5 eq) 및 DIPEA (2 eq) 를 무수 DMF (5 mL/mmol) 에 용해시키고, 혼합물을 RT 에서 5 min 동안 교반하였다. PyBOP (1.6 eq) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 추가로 교반하였다 (표 62 참조). 이것을 EtOAc 와 KHSO₄ 의 5 % 수용액 사이에서 분할하고, 유기 상을 NaHCO₃ 의 포화 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 J (SNAr)

DMSO (5 mL/mmol) 중의 화합물 If (1 eq) 의 용액에 DIPEA (3 eq) 및 할로-헤테로아렌 BB-25 (1.2 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 62 참조), EtOAc 와 KHSO₄ 의 5 % 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 KHSO₄ 의 5 % 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 K (수소화)

화학식 If 의 화합물 (1 eq) 을 EtOH (10 mL/mmol) 에 용해시켰다. 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 습윤 Pd/C (0.02 eq) 를 첨가하고, 플라스크를 3 회 배기시키고, 수소로 재충전시켰다. 현탁액을 수소의 대기압하에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 62 참조), 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 MeOH 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다.

표 62

화학식 Ih 의 화합물의 합성

방법 A (중수소화)

화학식 Ia 의 화합물 (1 eq) 을 CD₃OD (12 mL/mmol) 와 EtOAc (4 mL/mmol) 의 혼합물에 용해시켰다. 플라스크를 3 회 배기시키고, 질소로 재충전시켰다. 습윤 Pd/C (0.1 eq) 를 첨가하고, 플라스크를 3 회 배기시키고, 중수소로 재충전시켰다. 현탁액을 중수소의 대기압하에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 63 참조), 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc 로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 방법 4 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 B (F 에 의한 치환)

무수 DMSO (5.4 mL/mmol) 중의 화합물 Ia (1 eq) 및 건조 CsF (6 eq) 의 현탁액을 아르곤하에서 소정의 온도로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 63 참조). 반응 혼합물을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 C (스즈키 커플링)

디옥산 (13.6 mL/mmol) 중의 화합물 Ia (1 eq), 붕소 종 (1.1 eq), Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (0.03 eq) 및 K₂CO₃ (2 eq) 의 혼합물을 N₂ 로 플러시하고, 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 가열하였다 (표 63 참조). 이것을 EtOAc 와 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 D (OMe 에 의한 치환)

MeOH (6 mL) 중의 화합물 Ia (1 eq) 의 현탁액을 MeOH (6 eq) 중의 NaOMe 의 25 % 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도로 소정의 시간 동안 가열하고 (표 63 참조), DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 E (아민에 의한 치환)

MeOH (9 mL/mmol) 중의 화합물 Ia (1 eq) 의 용액을 적절한 아민 (21 eq, 순수한 또는 용액으로서) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 소정의 시간 동안 가열하고 (표 63 참조), DCM 과 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 F (염기로서 NaH 를 사용하는 페놀 알킬화)

무수 THF (9.7 mL/mmol) 중의 화합물 Ia (1 eq) 의 용액에 NaH (5 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액을 10 min 동안 교반하고, 적절한 할라이드 (1.1 내지 1.5 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 63 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 추가의 양의 NaH (5 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 및/또는 할라이드 BB-9 (3 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 또는 방법 11 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

방법 G (염기로서 K ₂ CO ₃ 를 사용하는 페놀 알킬화)

DMF (8.5 mL/mmol) 중의 화합물 Ia (1 eq) 의 교반 현탁액에 K₂CO₃ (3 eq), 이어서 적절한 할라이드 (5 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 63 참조). 이것을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 H (미츠노부 조건을 사용하는 페놀 알킬화)

톨루엔 (8 mL/mmol) 중의 화합물 Ia (1 eq) 및 알코올 (3 eq) 의 용액에, 톨루엔 (1.5 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 63 참조). 이것을 물로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해, 및/또는 방법 11 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제하였다.

표 63

화학식 Ii 의 화합물의 합성

방법 A (NaH 를 사용하는 알킬화)

무수 THF (3 내지 3.6 mL/mmol) 와 무수 DMF (0.1 내지 0.25 mL/mmol) 의 혼합물 중의 중간체 C-2 (1 eq) 의 현탁액 또는 용액에 NaH (2 eq, 광유 중 60 % 분산액으로서) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃ 에서 10 min 동안 교반하고, BB-9 (1.2 내지 1.5 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하고 (표 64 참조), 0 ℃ 에서 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

방법 B (미츠노부)

톨루엔 (7 mL/mmol) 중의 중간체 C-2 (1 eq) 및 알코올 BB-9 (1.1 내지 1.3 eq) 의 용액 또는 현탁액에, 톨루엔 (2 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 소정의 온도로 가열하고, 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 64 참조). 반응의 완료에 도달하기 위해서 필요한 경우, 톨루엔 (0.2 eq) 중의 (트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴의 1 M 용액의 추가의 양을 아르곤하에서 순차적으로 첨가하였다. 이것을 물 또는 NaHCO₃ 의 포화 수용액으로 급냉시키고, EtOAc 또는 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다. 필요한 경우, 방법 2, 3, 4 또는 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의한 추가의 정제를 수행하였다.

표 64

화학식 Ij 의 화합물의 합성

방법 A (부흐발트 커플링)

톨루엔 (3 내지 7.8 mL/mmol) 중의 중간체 C-3 (1 eq), 할로-(헤테로)아렌 BB-16 (1.1 내지 2 eq) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2 내지 2.3 eq) 의 혼합물에, N₂ 하에서 BINAP (0.2 내지 0.3 eq) 및 Pd₂(dba)₃ (0.1 내지 0.15 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 로 플러시하고, 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 교반하에서 가열하였다 (표 58 참조). 이것을 물과 EtOAc 또는 DCM 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 또는 DCM/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다. 필요한 경우, 방법 1, 3, 4, 5, 6 또는 10 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의한 추가의 정제를 수행하였다.

방법 B (방향족 친핵성 치환)

DMSO (1.5 내지 4.5 mL/mmol) 중의 중간체 C-3 (1 eq) 및 할로-(헤테로)아렌 BB-16 (1.2 내지 2 eq) 의 용액에 K₂CO₃ 또는 CsF (2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 소정의 온도로 가열하고, 가능한 마이크로파 조사하에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 58 참조). 이것을 EtOAc 와 H₂O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 H₂O 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다. 필요한 경우, 방법 1 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 추가의 정제를 수행하였다.

표 58

방법 D (다단계)

단계 A: 방향족 친핵성 치환

DMSO (3.4 mL/mmol) 중의 아민 C-3 (1 eq) 및 할라이드 BB-16 (2 eq) 의 용액에 CsF (2 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가능한 마이크로파 조사하에 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 가열하고 (표 59 참조), EtOAc 와 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 59

단계 B: 탈카르보닐화

MeOH (8 mL/mmol) 중의 Ij-A (1 eq) 의 용액에 톨루엔-4-술폰산 1수화물 (0.25 eq) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조건하에 120 ℃ 에서 소정의 시간 동안 가열하였다 (표 60 참조). 이것을 진공하에서 농축시키고, EtOAc 와 NaHCO₃ 의 포화 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc/MeOH 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다.

표 60

단계 C: 염소화

THF (5 mL/mmol) 중의 Ij-B (1 eq) 의 용액에 NCS (1.4 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 소정의 시간 동안 교반하였다 (표 61 참조). 이것을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 Hept/EtOAc 를 사용하여 CC 에 의해 정제하였다. 필요한 경우, 방법 5 를 사용하여 prep. LC-MS 에 의한 추가의 정제를 수행하였다.

표 61

화학식 Ia, Ic 또는 Ij 의 화합물의 키랄 분리

화학식 Ia, Ic 또는 Ij 의 라세미체를 분취용 키랄 HPLC 또는 SFC (소정의 컬럼이 장착되고, 소정의 파라미터로 용리함 (표 62 참조), 검출: UV 210 nm) 를 사용하여 각각의 거울상 이성질체로 분리하였다.

두 거울상 이성질체는 분석용 키랄 HPLC 또는 SFC (소정의 Daicel 컬럼이 장착되고, 소정의 파라미터로 용리함 (표 62 참조), 검출: UV 210 내지 280 nm) 에 의해 특성화하였다.

분자 Ik-70 (실시예 324, 거울상 이성질체 B) 에 대한 절대 배치는 단일 결정 X-선 회절 (iPrOH 로부터 수득된 적합한 결정) 에 의해 평가하였으며, 절대 (R)-배치인 것으로 입증되었다. 결과적으로, 분자 Ik-69 (실시예 323, 거울상 이성질체 A) 에 대한 절대 배치는 (S) 로 할당되었다. 유사하게, R⁴ 가 하기 표 69 에 나열한 메틸을 나타내는 모든 실시예 화합물의 경우, 하기에 개시된 생체외 생물학적 분석에서 더 높은 활성을 보여주는 거울상 이성질체는 절대 (S)-배치를 갖는 것으로 추정할 수 있다.

표 62

II. 생물학적 분석

생체외 분석

부착 세포 (CHO-K1 C5AR1 베타-아레스틴 세포주, DiscoverX, CA USA) 를 PBS 로 세정하고, 해리 완충액 (Gibco Cat# 13151-014, 2 ml/165 ㎠ 접시) 으로 3 분 동안 인큐베이션함으로써 분리한 후, 10 ml PBS (Mg++ 및 Ca++ 가 없음) 로 세정하고, 카운트한다. 7'500 세포/384-웰을 384-웰 플레이트 (세포 배양 플레이트 MTP384 백색 폴리스티렌, Corning, Cat# 3570) 에, 20 ㎕/웰 세포 플레이팅 배지 (F12 HAM/10 % FCS/1 % P/S) 로 시딩하고, 37 ℃ / 5 % CO₂ / 24 h 에서 인큐베이션한다.

6-배 최종 농도의 5 ㎕ 길항제 또는 DMSO 대조군을 분석 배지에 첨가하고, 이어서 6-배 최종 농도의 5 ㎕ 1 - 10 nM C5a 작용제를 첨가한다. 세포를 1000 rpm 으로 1 min 동안 원심 분리하고, 37 ℃ 에서 1.5 시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 실온에서 몇 분 동안 평형화시킨 후, 12 ㎕/웰 검출 시약 (PathHunter Detection Kit, DiscoverX, Cat# 93-0001) 을 첨가한다. 플레이트를 1000 rpm 으로 1 min 동안 원심 분리하고, RT 에서 45 분 동안 인큐베이션한 후, Fluostar Optima, BMG Labtech 상에서 측정한다. IC₅₀ 값은 사내 소프트웨어를 사용하여 길항제의 연속 희석 범위로부터 계산되며, nmol/l 로 제공된다.

계산된 IC₅₀ 값은 일일 세포 분석 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. 여러 측정으로부터의 평균 IC₅₀ 값이 기하 평균 값으로서 제공된다.

예시된 화합물의 길항 활성을 표 70 에 나타낸다.

표 70: 실시예 및 이들의 길항 활성의 목록

Claims

하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

[식 중,
· Y 는 NR ⁵ 를 나타내고; X 및 Z 는 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내며;
· Y 는 CR ⁶ 을 나타내고; X 및 Z 중 하나는 NR ⁷ , O 또는 S 를 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 을 나타내거나;
· Y 는 N 을 나타내고; X 및 Z 중 하나는 NR ⁸ 을 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 또는 CH 를 나타내고;
고리 A 는 R ¹ 이 부착되는 고리 질소 원자를 함유하는 포화 4- 내지 7-원 모노-시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 상기 고리 A 는 임의로 R ^A 로 일-치환되며; R ^A 는 (C_1-4)알킬을 나타내고;
R ¹ 은 페닐; 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; 또는 (C_3-6)시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
R ² 는 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는
- (C_1-4)알킬;
- (C_1-4)알콕시;
- (C_1-3)플루오로알킬;
- (C_1-3)플루오로알콕시;
- 할로겐;
- (C_3-6)시클로알킬-X ²¹ - (X ²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유한다); 또는
- R ^21a R ^21b N- (R ^21a 및 R ^21b 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다)
에서 독립적으로 선택되고;
R ³ 은 수소 또는 (C_1-3)알킬을 나타내고;
R ⁴ 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타내고;
R ⁵ 는
- 수소;
- (C_1-4)알킬;
- 히드록시, (C_1-4)알콕시, 시아노, 또는 R^N1R^N2N- 으로 일-치환되는 (C_1-4)알킬, 여기에서
-- R^N1 및 R^N2 는 질소 원자와 함께, O 및 N 에서 선택되는 1 개의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고; 상기 고리는 임의로 (C_1-4)알킬, 또는 (C_1-4)알콕시로 일-치환되며;
-- R^N1 및 R^N2 는 수소, (C_1-4)알킬, (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌-, 또는 (C_1-4)알콕시-(C_2-4)알킬렌에서 독립적으로 선택되고;
-- R^N1 은 (C_1-4)알킬-C(O)- 를 나타내고; R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타내거나;
-- R^N1 은 페닐술포닐- (페닐은 임의로 (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 니트로에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다) 을 나타내고; R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다;
- 이- 또는 삼-치환되는 (C_2-4)알킬; 치환기는 히드록시, (C_1-4)알콕시, 또는 R^N1R^N2N- 에서 독립적으로 선택되고, 여기에서
-- R^N1 및 R^N2 는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하거나;
-- R^N1 및 R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택된다;
- (C_2-4)플루오로알킬;
- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-;
- (C_2-5)알키닐;
- (C_2-5)알케닐;
- R^N3R^N4N-C(O)-(C_0-4)알킬렌- (R^N3 및 R^N4 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);
- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_0-4)알킬렌-;
- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌은 R^N5R^N6N- (R^N5 및 R^N6 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다) 으로 일-치환된다);
- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌은 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된다);
- (C_1-4)알콕시-C(O)-NH-(C_2-4)알킬렌- ((C_2-4)알킬렌- 은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된다);
- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, (C_1-4)알킬, 니트로, 또는 (C_1-4)알콕시-C(O)-NH- 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다); 또는
- 고리^B-X ^B - (X ^B 는 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- 이고; 고리^B 는 O, S, 및 NR ^B 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B 는 고리 탄소 원자에서 X ^B 에 부착되고;
상기 고리^B 는 임의로 옥소, 히드록시, 플루오로, (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되며; 여기에서
R ^B 는 독립적으로
-- 수소;
-- (C_1-4)알킬;
-- (C_2-4)플루오로알킬;
-- (C_1-4)알킬-C(O)-;
-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;
-- (C_1-4)알킬-SO₂-;
-- R^N7R^N8N-SO₂- (R^N7 및 R^N8 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);
-- R^N9R^N10N-C(O)- (R^N9 및 R^N10 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);
-- 고리^C-O-C(O)- (고리^C 는 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하는 (C_3-6)시클로알킬이고, 고리^C 는 임의로 1 개의 R^C 로 치환되며, R^C 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다); 또는
-- 고리^D (고리^D 는 O, N 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 고리^D 는 비치환되거나 또는 R^D 로 일-치환되며, R^D 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다) 를 나타낸다)
를 나타내고;
R ⁶ 은
- 수소;
- (C_1-4)알킬;
- (C_1-4)플루오로알킬; 또는
- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 할로겐 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다)
을 나타내고;
R ⁷ 은
- 수소;
- (C_1-4)알킬; 또는
- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-
을 나타내고;
R ⁸ 은
- 수소;
- (C_1-4)알킬;
- (C_2-4)플루오로알킬;
- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 할로겐 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다);
- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-; 또는
- (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-O-(C_1-4)알킬렌-
을 나타낸다].
제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기의 단편을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

[식 중, 상기 고리 A 는 아제티딘-1,3-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피페리딘-1,3-일, 및 아제판-1,4-디일에서 선택되고; 상기 고리 A 는 고리 질소 원자 상에서 R ¹ 로 치환되며, 임의로 분자의 나머지 부분에 연결된 고리 탄소 원자 상에서 R ^A (R ^A 는 (C_1-4)알킬이다) 로 치환된다].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 는 NR ⁵ 를 나타내고; X 및 Z 중 하나는 N 을 나타내며, X 및 Z 중 다른 하나는 N 또는 CH 를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R ¹ 이
- 일- 또는 이-치환되는 페닐 (하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되고, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; 및 (C_1-3)플루오로알킬에서 독립적으로 선택된다); 또는
- 이-치환되는 피리디닐 (하나 이상의 치환기는 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되고, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; 할로겐; 및 (C_1-3)플루오로알킬에서 독립적으로 선택된다)
을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R ¹ 이 일- 또는 이-치환되는 페닐을 나타내고; 하나 이상의 치환기가 분자의 나머지 부분의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 부착되며;
- 상기 오르토-치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; 할로겐; 또는 (C_1-3)플루오로알킬이고;
- 및, 존재하는 경우, 나머지 치환기는 독립적으로 메틸; 메톡시; 할로겐; 또는 시아노인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R ¹ 이 2-클로로-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 2-플루오로-6-시아노-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-디메틸-4-시아노-피라졸-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일, 2-플루오로-4-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-4-플루오로-, 2-시아노-4-메틸-피리딘-3-일, 2,4-디메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-6-메틸-피리미딘-5-일, 4,6-디메톡시-피리미딘-5-일, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 2-브로모-6-플루오로-페닐, 2-플루오로-6-디플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-6-시클로프로필-페닐, 2-메톡시-4-클로로-피리딘-3-일, 2-메톡시-4-디플루오로메틸-피리딘-3-일, 또는 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R ² 가 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되며, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; (C_3-6)시클로알킬-X ²¹ - (X ²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내고, (C_3-6)시클로알킬은 1 개의 임의적인 고리 산소 원자를 함유한다); 및 R ^21a R ^21b N- (R ^21a 및 R ^21b 는 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다) 에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R ² 가
- 페닐 (상기 페닐은 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 (C_1-4)알킬; (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; (C_1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 및 (C_3-6)시클로알킬-X ²¹ - (X ²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내며, (C_3-6)시클로알킬은 1 개의 임의적인 고리 산소 원자를 함유한다) 에서 독립적으로 선택된다); 또는
- 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 (상기 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 일- 또는 이-치환되고, 치환기는 (C_1-4)알콕시; (C_1-3)플루오로알킬; 할로겐; 및 (C_3-6)시클로알킬-X ²¹ - (X ²¹ 은 직접 결합, -O-, 또는 -(C_1-3)알킬렌-O- 를 나타내며, (C_3-6)시클로알킬은 1 개의 임의적인 고리 산소 원자를 함유한다) 에서 독립적으로 선택된다)
을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R ² 가 2-클로로-페닐, 2-시클로프로필-페닐, 2-이소프로필-페닐, 2-에톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 2-이소프로폭시-페닐, 2-시클로프로폭시-페닐, 2-(옥세탄-3-일옥시)-페닐, 2-시클로프로필메톡시-페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-브로모-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐, 4-이소프로필-피리미드-5-일, 3-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-플루오로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일 또는 2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R ⁵ 가
- 수소;
- (C_1-4)알킬;
- (C_1-4)알콕시, 또는 시아노로 일-치환되는 (C_1-4)알킬;
- 히드록시 또는 R^N1R^N2N- 으로 일-치환되는 (C_2-4)알킬, 여기에서
-- R^N1 및 R^N2 는 질소 원자와 함께, O 및 N 에서 선택되는 1 개의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하고; 상기 고리는 임의로 (C_1-4)알킬, 또는 (C_1-4)알콕시로 일-치환되며;
-- R^N1 및 R^N2 는 수소, (C_1-4)알킬, (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌-, 또는 (C_1-4)알콕시-(C_2-4)알킬렌에서 독립적으로 선택되고;
-- R^N1 은 (C_1-4)알킬-C(O)- 를 나타내고; R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타내거나;
-- R^N1 은 페닐술포닐- (페닐은 임의로 (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 니트로에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다) 을 나타내고; R^N2 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬을 나타낸다;
- 이-치환되는 (C_3-4)알킬 (치환기는 히드록시, (C_1-4)알콕시, 또는 R^N11R^N12N- (R^N11 및 R^N12 는 수소, 또는 (C_1-4)알킬에서 독립적으로 선택된다) 에서 독립적으로 선택된다);
- (C_2-4)플루오로알킬;
- (C_2-5)알케닐;
- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-;
- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, 메틸, 니트로, 또는 (C_1-4)알콕시-C(O)-NH- 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다);
- 고리^B1-X ^B1 - (X ^B1 은 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- 이고; 고리^B1 은 O 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B1 은 고리 탄소 원자에서 X ^B1 에 부착되고; 상기 고리^B1 은 임의로 히드록시, 플루오로, (C_1-4)알킬, 또는 (C_1-4)알콕시에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된다); 또는
- 고리^B2-X ^B2 - (X ^B2 는 직접 결합, 또는 (C_1-4)알킬렌- 이고; 고리^B2 는 NR ^B 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B2 는 고리 탄소 원자에서 X ^B2 에 부착되고; 상기 고리^B2 는 임의로 1 개의 옥소 치환기로, 또는 1 또는 2 개의 플루오로 치환기로 치환되며; 여기에서
R ^B 는 독립적으로
-- 수소;
-- (C_1-4)알킬;
-- (C_2-4)플루오로알킬;
-- (C_1-4)알킬-C(O)-;
-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;
-- (C_1-4)알킬-SO₂-;
-- R^N7R^N8N-SO₂- (R^N7 및 R^N8 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);
-- R^N9R^N10N-C(O)- (R^N9 및 R^N10 은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이다);
-- 고리^C-O-C(O)- (고리^C 는 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하는 (C_3-6)시클로알킬이고, 고리^C 는 임의로 1 개의 R^C 로 치환되며, R^C 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다); 또는
-- 고리^D (고리^D 는 O, N 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 고리^D 는 비치환되거나 또는 R^D 로 일-치환되며, R^D 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다) 를 나타낸다)
를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R ⁵ 가
- 수소;
- (C_1-4)알킬;
- (C_1-4)알콕시, 또는 시아노로 일-치환되는 (C_1-4)알킬;
- 히드록시로 일-치환되는 (C_2-4)알킬;
- (C_2-4)플루오로알킬;
- (C_2-5)알케닐;
- (C_1-4)알콕시-C(O)-(C_1-4)알킬렌-;
- (C_3-6)시클로알킬-(C_0-4)알킬렌- (시클로알킬은 임의로 플루오로, 및 메틸에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다);
- 고리^B1-X ^B1 - (X ^B1 은 직접 결합 또는 메틸렌이고; 고리^B1 은 O 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B1 은 고리 탄소 원자에서 X ^B1 에 부착되고; 상기 고리^B1 은 임의로 히드록시, 플루오로, 또는 (C_1-4)알킬에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된다); 또는
- 고리^B2-X ^B2 - (X ^B2 는 직접 결합, 또는 메틸렌이고; 고리^B2 는 NR ^B 인 1 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴이며, 상기 고리^B2 는 고리 탄소 원자에서 X ^B2 에 부착되고; 상기 고리^B2 는 임의로 1 개의 옥소 치환기로, 또는 2 개의 플루오로 치환기로 치환되며; 여기에서
R ^B 는 독립적으로
-- 수소;
-- (C_2-4)플루오로알킬;
-- (C_1-4)알콕시-C(O)-;
-- 고리^C-O-C(O)- (고리^C 는 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하는 (C_3-6)시클로알킬이고, 고리^C 는 임의로 1 개의 메틸로 치환된다); 또는
-- 고리^D (고리^D 는 O, N 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 고리^D 는 비치환되거나 또는 R^D 로 일-치환되며, R^D 는 (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)플루오로알킬이다) 를 나타낸다)
를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R ⁴ 가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서, 화합물이
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
[6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;
2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-시클로프로필메틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-메틸-시클로프로필메틸)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-에틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-tert-부틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소프로필-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소프로페닐-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
2-시클로프로필-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-이소프로필-벤질)-2-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-에톡시메틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[²H₃]메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로폭시-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-(1-(2-플루오로-6-메틸페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-[6-²H]피리딘-2-일-메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세토니트릴;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2-아미노-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
2-(2,2-디에톡시-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아세트아미드;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-히드록시-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에틸]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(6-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(6-플루오로-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(6-메틸-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(6-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-히드록시-2-메틸-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2,3-디히드록시-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-클로로-3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피오니트릴;
2-(3-아미노-2-메틸-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2,6-디메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
3-플루오로-2-{4-[2-메틸-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-1-일}-벤조니트릴;
7-(6-디메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(6-메틸아미노-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-(2'-플루오로-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-디메틸아미노-3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르;
5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2-디메틸아미노-3-히드록시-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-메틸아미노-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2-디메틸아미노-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
N-{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-에틸}-아세트아미드;
{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
2-메틸-5-(3'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[2-(시클로프로필-메틸-아미노)-에틸]-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피온아미드;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-옥세탄-3-일-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-프로피오니트릴;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-니트로-시클로헥실)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
{2,2,2-트리플루오로-1-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-이소부티르아미드;
4'-메틸-4-[2-메틸-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-2'-카르보니트릴;
5-(4'-플루오로-2'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피오니트릴;
2-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
5-(2',4'-디메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-시클로펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
4-클로로-N-{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-벤젠술폰아미드;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-이소부틸-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-아제티딘-3-일]-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[1-(2-플루오로-에틸)-아제티딘-3-일]-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-4,4-디플루오로-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(S)-4,4-디플루오로-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
N-{2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-2-니트로-벤젠술폰아미드;
2-((R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-((S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(1-아세틸-아제티딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(1-아세틸-피롤리딘-2-일메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(S)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-이소부티릴-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
(R)-2-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일메틸]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-메탄술포닐-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-술폰산 디메틸아미드;
5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 옥세탄-3-일 에스테르;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-옥세탄-3-일 에스테르;
3-[5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]-아제티딘-1-카르복실산 3-메틸-옥세탄-3-일 에스테르;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[1-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아제티딘-3-일]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-6-옥소-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-카르복실산 디메틸아미드;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-메틸-프로페닐)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-메틸-알릴)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소부틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-[2-([²H₃]메틸)[1,1,2,3,3,3-²H₆]프로필]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-옥소-아제티딘-3-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(1-메틸-시클로프로필메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2,2-디플루오로-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-이소프로필-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-([1,1,1,2,3,3,3-²H₇]프로판-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-([1,1,1,3,3,3-²H₆]프로판-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-플루오로-옥세탄-3-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-시클로프로필메틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-에틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-[1,1,2,2,2-²H₅]에틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-(3-히드록시-옥세탄-3-일메틸)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-tert-부틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((S)-2-플루오로-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-((R)-2-플루오로-프로필)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-((R)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-((R)-2,2-디플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-((S)-2,2-디플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(1-플루오로-시클로프로필메틸)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-시클로프로필-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-브로모-6-트리플루오로메틸-벤질)-2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-브로모-6-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(S)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-아제판-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-아제판-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-메톡시메틸-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-이소프로필-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-클로로-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(4-클로로-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-클로로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로필메톡시-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(4-이소프로필-피리미딘-5-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[2-(옥세탄-3-일옥시)-벤질]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-이소프로폭시-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-에톡시-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-시클로프로필-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(4-이소프로폭시-피리다진-3-일메틸)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(R)-1-(2,6-디메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(S)-1-(2,6-디메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(S)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-메틸-피롤리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[(R)-1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-아제티딘-3-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;
6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;
6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-온;
1-시클로프로필메틸-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
1-시클로프로필-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
1-시클로프로필메틸-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-(1-메틸-시클로프로필메틸)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
1-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-1-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
1-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-3-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1,3,6,7-테트라히드로-푸린-2-온;
1-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-트리플루오로메틸-벤질)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3,6,7-테트라히드로-푸린-2-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-6,7-디히드로-4H-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-5-온; 또는
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-6,7-디히드로-4H-티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-온
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서, 화합물이
6-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
2-{4-[7-(2-시클로프로필-벤질)-2-메틸-6-옥소-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-1-일}-3-플루오로-벤조니트릴;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2-메틸-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
3-플루오로-2-(4-{2-메틸-6-옥소-7-[(R)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일}-피페리딘-1-일)-벤조니트릴;
3-플루오로-2-(4-{2-메틸-6-옥소-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일}-피페리딘-1-일)-벤조니트릴;
5-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-[(S)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
6-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
6-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-4-(2-시클로프로필-벤질)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-4-(2-시클로프로필-벤질)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필-벤질)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
6-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-시클로프로필-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-시클로프로필-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-6-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,7-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-(2,2-디플루오로-프로필)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-시클로프로필-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-2-시클로프로필-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-시클로프로필-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-6-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-6-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-2-시클로프로필-6-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(S)-2-시클로프로필-6-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-온;
(R)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-시클로프로필-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-2-시클로프로필-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-시클로프로필-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-2-시클로프로필-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-시클로프로필-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-2-시클로프로필-4-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-2,4-디메틸-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-5-(4'-클로로-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(2'-메톡시-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(S)-2-시클로프로필-7-(2-시클로프로필-벤질)-5-(4'-디플루오로메틸-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-일)-4-메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온;
(R)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온; 또는
(S)-5-[1-(2-브로모-6-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-7-(2-시클로프로필-벤질)-2,4-디메틸-2,4,5,7-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-온
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관염성 질환 또는 장애, 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애, 면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애, 신경변성 질환 또는 장애, 보체 관련 염증성 질환 또는 장애, 수포성 질환 또는 장애, 허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애, 염증성 장 질환 또는 장애, 자가 면역 질환 또는 장애, 또는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 및 염증의 유해한 결과의 예방 또는 치료; 백혈구 및 혈소판 활성화 (및 이의 조직으로의 침윤) 의 증가의 예방 또는 치료; 외상, 출혈, 쇼크, 또는 이식을 포함한 수술과 같은 손상 또는 중독과 관련된 병리학적 후유증의 예방 또는 치료; 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증의 예방 또는 치료; 심근 경색 또는 혈전증의 위험의 예방/감소; 부종 또는 모세 혈관 투과성의 증가의 예방 또는 치료; 또는 심폐 바이패스 및/또는 심정지에 의해 유발되는 관상 동맥 내피 기능부전의 예방/감소를 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
혈관염성 질환 또는 장애; 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애, 면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애; 신경변성 질환 또는 장애; 보체 관련 염증성 질환 또는 장애; 수포성 질환 또는 장애; 허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애; 염증성 장 질환 또는 장애; 자가 면역 질환 또는 장애; 암; 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 및 염증의 유해한 결과; 백혈구 및 혈소판 활성화 (및 이의 조직으로의 침윤) 의 증가; 외상, 출혈, 쇼크, 또는 이식을 포함한 수술과 같은 손상 또는 중독과 관련된 병리학적 후유증; 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증; 심근 경색 또는 혈전증의 위험; 부종 또는 모세 혈관 투과성의 증가; 또는 심폐 바이패스 및/또는 심정지에 의해 유발되는 관상 동맥 내피 기능부전의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관염성 질환 또는 장애; 혈관내 미세소포 방출을 수반하는 염증성 질환 또는 장애, 면역 복합체 (IC) 질환 또는 장애; 신경변성 질환 또는 장애; 보체 관련 염증성 질환 또는 장애; 수포성 질환 또는 장애; 허혈 및/또는 허혈성 재관류 손상과 관련된 질환 또는 장애; 염증성 장 질환 또는 장애; 자가 면역 질환 또는 장애; 암; 인공 표면과의 접촉으로 인한 접촉 감도 및 염증의 유해한 결과; 백혈구 및 혈소판 활성화 (및 이의 조직으로의 침윤) 의 증가; 외상, 출혈, 쇼크, 또는 이식을 포함한 수술과 같은 손상 또는 중독과 관련된 병리학적 후유증; 인슐린-의존성 진성 당뇨병과 관련된 병리학적 후유증; 심근 경색 또는 혈전증의 위험; 부종 또는 모세 혈관 투과성의 증가; 또는 심폐 바이패스 및/또는 심정지에 의해 유발되는 관상 동맥 내피 기능부전의 치료 방법.