CN111566109A - 2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮衍生物和相关化合物作为C5a受体调节剂以用于治疗血管炎和炎性疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的衍生物，其中环A、X、Y、Z、RA、R1、R2、R3和R4为本发明公开了式(I)的衍生物，其中环A、X、Y、Z、RA、R1、R2、R3和R4如说明书中所描述，尤其是例如2,4,6,7‑四氢吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑5‑酮衍生物和相关化合物、其制备、其药学上可接受的盐、其作为药物的用途、包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，尤其是它们作为C5a受体调节剂以用于治疗例如血管炎和炎性疾病的用途。

Description

2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮衍生物和相关化合物 作为C5a受体调节剂以用于治疗血管炎和炎性疾病
技术领域
本发明涉及式(I)的新颖C5a受体调节剂及其作为药品的用途。本发明还涉及相关方面，包括制备化合物的工艺、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其用作C5a受体调节剂的用途，尤其治疗以下疾病或病症的用途：血管炎疾病或病症；涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症；免疫复合物(IC)疾病或病症；神经退化性疾病或病症；补体相关发炎性疾病或病症；水疱疾病或病症；与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症；发炎性肠疾病或病症；自体免疫疾病或病症；以及因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症，这些后遗症包括多重器官衰竭(multiple organ failure；MOF)、败血性休克、中毒所致的休克或急性肺发炎性损伤；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓；水肿或经升高的毛细管渗透性；减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍；或癌症。
背景技术
C5aR1(CD88)为属于视红紫质样家族的七跨膜结合G蛋白偶联受体(seventransmembrane bound G protein coupled receptor；GPCR)，其基因位于染色体19上。其偶联至百日咳毒素敏感Gialpha2、Gialpha3或百日咳毒素不敏感Galpha16且引发若干下游信号传导路径。C5aR1表现于包括单核球、嗜中性球、肥大细胞、嗜碱性球及嗜酸性球的数种免疫细胞类型上。另外，其表现于包括肝细胞、肺细胞及内皮细胞、微神经胶质细胞、神经元及肾脏肾小球细胞的许多其他细胞类型上。有多种配体经报导会结合至C5aR，这些包括C5a、C5adesArg及C5a+1kDa。C5a为补体系统的中心效应分子，该补体系统自身经进化以重要地补充抵抗入侵病原体的免疫系统的复杂酶级联，然而，大量证据显示，无意的补体活化会引起许多急性发炎性病症及自体免疫疾病(Ricklin,D.等人(2010)“Complement:a keysystem for immune surveillance and homeostasis.”Nat Immunol 11(9):785-797)，且尤其已在多种发炎性及自体免疫性病症中显示C5a提高。补体系统经由四个路径活化：经典路径，及除识别病原体或抗体复合物的初始识别及活化步骤以外类似于经典路径的甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin；MBL)路径。替代路径通过自发活化的补体C3蛋白(C3b片段)与病原体表面的结合来活化。该三个路径皆引起C3转化酶的最终形成，C3转化酶为该3个路径会合的点(Guo,R.F.及P.A.Ward(2005)Annu Rev Immunol 23:821-852)。随后，C3转化酶引起与产生攻膜复合物所需的其他补体蛋白质一起形成过敏毒素C3a及C5a。第四路径(外来路径)涉及血浆蛋白酶(例如弹性蛋白酶、凝血酶)，其直接对引起C3a及C5a的后续产生的C3或C5起作用。过敏毒素C5a部分地经由细胞黏附分子表现的增强、颗粒类酶(granule-based enzyme)的释放、延迟或增强的细胞凋亡、噬菌作用、氧化爆发、组胺分泌及释放以及趋化性引起内生及后天系统的发炎性细胞的募集及活化。另外，其引起其他促发炎介体，诸如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯的释放(N.S.Merle等人(2015)“Complement System Part II:Role in Immunity.”Front Immunol 6:257)、内皮细胞的活化及血管渗透性，其会引起最终可能发生血栓性微血管病变的事件。因此，C5a表示在免疫反应期间产生的最强发炎性分子中的一者，且由于其基础生物学，其潜在地与极广泛范围的病变有关(Janeway's Immunobiology,第8版(2012),Kenneth Murphy,GarlandScience,第48-72页)。
C5a为免疫系统的中心且因而在发炎及组织损伤的关键方面中十分重要。另外，文献中相当多实验证据暗示在多种疾病及病症、尤其自体免疫性及发炎性疾病及病症中，C5a的含量增加(Ricklin,D.等人(2010)Nat Immunol 11(9):785-797)。
大量关于C5a及其受体C5aR导致血管炎疾病的证据表明，C5a含量提高且引起白血球迁移及后续发炎，此情况随后引起血管壁的最终损坏(Charles J.等人(2013)SeminNephrol 33(6):557-564；Vasculitis,第2版(2008),Ball及Bridges编,OxfordUniversity Press,第47-53页；Huang,Y.M.等人(2015)Arthritis Rheumatol 67(10):2780-2790；Kallenberg,C.G.及P.Heeringa(2015)Mol Immunol 68(1):53-56)。C5aR拮抗剂对C5aR的抑制有效改善表现人类C5a受体的小鼠中的抗髓过氧化酶(MPO)诱导NCGN(Xiao,H.等人(2014)J Am Soc Nephrol 25(2):225-231)且在患有抗嗜中性球细胞质抗体(ANCA)相关脉管炎的患者的II期试验中经证实有效(ClinicalTrials.gov标识符NCT02222155)。因此，C5a拮抗剂可适用于治疗血管炎疾病，诸如ANCA相关血管炎、白血球破碎性血管炎(leukoclastic vasculitis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、显微多血管炎(microscopic polyangiitis)、查格-施特劳斯氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、亨偌-丝奇恩赖氏紫癜(Henoch-
Figure BDA0002573230620000041
purpura)、结节性多动脉炎、急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis；RPGN)、冷球蛋白血症(cryoglobulinaemia)、巨大细胞动脉炎(giant cell arteritis；GCA)、白塞氏病(Behcet's disease)及高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis；TAK)。
当人类血液诸如在心肺旁路及血液透析程序中接触人造表面(例如在与诸如冠状动脉旁路移植或心脏瓣膜置换的血管手术相关的心肺机的人造表面上，或在肾脏透析机的表面上(Howard,R.J.等人(1988)Arch Surg 123(12):1496-1501；Kirklin,J.K.等人(1983)J Thorac Cardiovasc Surg 86(6):845-857；Craddock,P.R.等人(1977)J ClinInvest 60(1):260-264；Craddock,P.R.等人(1977)N Engl J Med 296(14):769-774)或与接触其他人造血管或容器表面相关(例如，心室辅助装置、人造心脏机、输注管、血液储存袋、血浆清除术(plasmapheresis)、血小板清除术(plateletpheresis)及类似者))时产生C5a。因而可证明C5aR拮抗剂适用于防止因接触人造表面引起的接触性过敏及/或发炎的有害后果。另外，其可适用于治疗涉及血管内微泡释放的发炎性病症，诸如血栓性微血管病变及镰形血球贫血症(sickle cell disease)(Zecher,D.等人(2014)Arterioscler ThrombVasc Biol 34(2):313-320)。也可证明C5aR拮抗剂适用于与凝血及纤维蛋白溶解系统的活化相关的某些血液病、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation；DIC)、恶性贫血、温型及冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)(warm and cold autoimmunehemolytic anemia)、抗磷脂综合征及其相关并发症、动脉及静脉血栓、妊娠并发症(诸如复发性流产及胎儿死亡、子痫前症(preeclampsia)、胎盘功能不全、胎儿生长受限、宫颈重塑及早产)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura；ITP)、非典型溶血性尿毒综合征(atypical hemolytic uremic syndrome；aHUS)、阵发性夜间血红素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria；PNH)及过敏性输注反应。C5特异性人类化抗体依库珠单抗(eculizumab)经批准用于阵发性夜间血红素尿症及非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)(Wong EK,Kavanagh D,Transl Res.(2015)165(2):306-20)且经显示在诸如急性抗体介导肾脏同种异体移植排斥及冷凝集素病(cold agglutinin disease)的肾脏移植中对进一步支持C5aR拮抗剂在这些疾病中的潜在作用是有效的。
已描述C5a在心肌缺血-再灌注损伤中具有重要功能。补体缺失减小了小鼠的心肌梗塞面积(Weisman,H.F.,T.等人(1990)Science 249(4965):146-151；De Hoog,V.C.等人(2014)Cardiovasc Res 103(4):521-529)且用抗C5a抗体治疗减少了后肢缺血-再灌注的大鼠模型的损伤(Bless,N.M.等人(1999)Am J Physiol 276(1Pt 1):L57-63)。在用单株抗C5a IgG治疗的猪中也显著减少心肌梗塞期间的再灌注损伤(Amsterdam,E.A.等人(1995)Am J Physiol 268(1Pt 2):H448-457)。重组人类C5aR拮抗剂减小手术血管再形成的猪模型的梗塞面积(Riley,R.D.等人(2000)J Thorac Cardiovasc Surg 120(2):350-358)，从而提供关于C5aR拮抗剂在这些疾病中的效用的证据。另外，与缺血/再灌注损伤相关的疾病(诸如由包括实体器官移植的移植引起的那些疾病，已显示C5a在其中起到重要作用(Farrar,C.A.及S.H.Sacks(2014)Curr Opin Organ Transplant 19(1):8-13))可得益于C5aR拮抗剂，如同相关综合征(诸如缺血性再灌注损伤、缺血性结肠炎及心肌缺血(Mueller,M.等人(2013)Immunobiology 218(9):1131-1138))可得益于C5aR拮抗剂一般。
此外，补体在其中起作用的疾病(诸如冠状动脉血栓(Distelmaier,K.等人(2009)Thromb Haemost 102(3):564-572)、血管闭塞、手术后血管再闭塞、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤、心律失常性心肌病变(Mavroidis,M.等人(2015)Basic Res Cardiol110(3):27)及高雪氏病(Pandey等人(2017)Nature 543:108-112))也可得益于C5aR拮抗剂。因此，C5aR调节剂可预防地用于处于心肌梗塞或血栓风险下的患者(即，具有心肌梗塞或血栓的一或多个经识别风险因子的患者，这些风险因子诸如(但不限于)肥胖、抽烟、高血压、高胆固醇血症、心肌梗塞或血栓的先前史或遗传史)以便降低心肌梗塞或血栓的风险。
C5a引起提高的毛细管渗透性及水肿、白血球及血小板活化、及组织浸润以及支气管收缩(Sarma,J.V.及P.A.Ward(2012)Cell Health Cytoskelet 4:73-82；Czermak,B.J.等人(1998)J Leukoc Biol 64(1):40-48)。显示抗C5a单株抗体的施用减少心肺旁路及心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍(Tofukuji,M.等人(1998)J Thorac CardiovascSurg 116(6):1060-1068)。
C5a及其受体也参与急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome；ARDS)(Hammerschmidt,D.E.等人(1980)Lancet 1(8175):947-949)、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disorder；COPD)(Marc,M.M.等人(2004)Am JRespir Cell Mol Biol 31(2):216-219)及多重器官衰竭(MOF)(Huber-Lang,M.等人(2001)“Role of C5a in multiorgan failure during sepsis.”J Immunol 166(2):1193-1199；Heideman,M.及T.E.Hugli(1984)J Trauma 24(12):1038-1043)的发病机制。C5a增加促成这些疾病中的病理学的两种重要促炎性细胞介素TNF-α及IL-I的单核球产生。也显示C5a在败血性休克的动物模型中的组织损伤及尤其肺损伤的发展中起重要作用(Smedegard,G.,等人(1989)Am J Pathol 135(3):489-497；Unnewehr,H.,等人(2013)JImmunol 190(8):4215-4225)。在使用大鼠、猪及非人类灵长类动物的败血症模型中，在用内毒素或大肠杆菌处理之前施用至动物的抗C5a抗体减少组织损伤且降低IL-6的产生(Hopken,U.等人(1996)Eur J Immunol 26(5):1103-1109；Stevens,J.H.等人(1986)JClin Invest 77(6):1812-1816)。已显示用抗C5a多株抗体抑制C5a显著改良大鼠败血症的盲肠接合/穿刺模型中的存活率(Czermak,B.J.等人(1999)Nat Med 5(7):788-792)。在同一败血症模型中，显示抗C5a抗体抑制胸腺细胞的细胞凋亡(Guo,R.F.等人(2000)J ClinInvest 106(10):1271-1280)。抗C5a抗体亦在大鼠肺损伤眼镜蛇毒因子模型中且在免疫复合物诱发的肺损伤方面有保护作用(Mulligan,M.S.等人(1996)J Clin Invest 98(2):503-512)。亦在小鼠中显示C5a在免疫复合物介导的肺损伤方面的重要性(Bozic,C.R.等人(1996)Science 273(5282):1722-1725)。因此，C5aR拮抗剂可在许多发炎性病症及相关病况方面具有益处，这些相关病况包括嗜中性球减少症(neutropenia)、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎(Hoesel,L.M.等人(2007)J Immunol 178(12):7902-7910)、骨关节炎(Yuan,G.等人(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412)以及急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘(Pandey,M.K.(2013)CurrAllergy Asthma Rep 13(6):596-606)、全身性发炎反应综合征(systemic inflammatoryresponse syndrome；SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥(hyperacute rejectionof transplanted organ)及类似者以及多器官功能障碍综合征(MODS)。另外，C5aR拮抗剂可有益于治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症，诸如糖尿病性肾病(Li,L.等人(2015)Metabolism 64(5):597-610)、糖尿病性视网膜病变(Cheng,L.等人(2013).InvestOphthalmol Vis Sci 54(13):8191-8198)、狼疮性肾病(Bao,L.等人(2005)Eur J Immunol35(8):2496-2506)、海曼氏肾炎(Heyman nephritis)、膜性肾炎及诸如包括密度沉积病(dense deposit disease；DDD)的C3肾小球病变的其他形式的肾小球肾炎(Zhang等人,Clin J Am Soc Nephrol(2014)9:1876-1882)。此外，已显示化合物依库珠单抗具有治疗视神经脊髓炎的潜在效用。
C5aR拮抗剂实质上减少了灌洗流体取样中的卵白蛋白(OVA)诱发的总细胞入流量(60％)、嗜中性球入流量(66％)及嗜酸性球入流量(65％)，表明C5aR阻断可表示减少哮喘后果的新颖治疗剂(Staab,E.B.等人(2014)Int Immunopharmacol 21(2):293-300)。
补体系统及尤其C5a经由包括肥大细胞及嗜中性球的内生细胞的活化造成许多水疱疾病及其他疾病的发展(例如，水疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、后天性水疱(bullous acquisita)、落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus)及寻常型天疱疮(pemphigusvulgaris))。表皮基底角质细胞自下方基底膜的脱落被认为是由皮肤基底膜处导致水泡以及嗜中性球在上皮层及水泡腔体两者内的高入流量的针对角质细胞的自体抗体引起的。在实验模型中，嗜中性球的减少或补体(全部或C5选择性补体的缺失)可抑制表皮下水泡的形成(Heimbach,L.等人(2011)J Biol Chem 286(17):15003-15009；Gammon,W.R.(1989)Immunol Ser 46:509-525)。近期证据表明C5a的抑制可经证明有益于治疗皮肤病症化脓性汗腺炎，其中显示抗人类C5a抗体在开放标记II期临床试验中改良患者治疗结果。因此，C5a受体拮抗剂可适用于水疱疾病。
相信补体在发炎性肠病(IBD)病理学中十分重要，且发现C5aR表现于结肠的上皮细胞中(Cao,Q.等人(2012)Am J Physiol Cell Physiol 302(12):C1731-1740)。另外，一种肽类C5aR拮抗剂PMX205对于C5a活性的药理学抑制在预防DSS诱发的结肠炎方面有效，从而提供关于靶向患有IBD大肠急躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn's disease)、发炎性肠病(IBD)的患者的CD88(Johswich,K.等人(2009)Inflamm Bowel Dis 15(12):1812-1823)可具有治疗益处的其他证据(Woodruff,T.M.等人(2003)J Immunol 171(10):5514-5520；Jain,U.等人(2013)Br J Pharmacol 168(2):488-501)。
大量证据表明C5a及其受体在CNS病理学中的作用。C5aR表现在发炎的人类中枢神经系统中的反应性星形胶质细胞、微神经胶质细胞及内皮细胞上上调(O'Barr,S.A.等人(2001)J Immunol 166(6):4154-4162；Gasque,P.等人(1997)Am J Pathol 150(1):31-41)，且已报导C5a参与许多神经退化性疾病的发病机制，这些神经退化性疾病诸如肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)(Mantovani,S.等人(2014)J Neuroimmunol 276(1-2):213-218；Humayun,S.等人(2009)J Neuroimmunol 210(1-2):52-62；Woodruff,T.M.等人(2008)JImmunol 181(12):8727-8734)、阿兹海默症(Alzheimer disease)(Fonseca,M.I.等人(2013)J Neuroinflammation 10:25；Ager,R.R.等人(2010)J Neurochem 113(2):389-401)、帕金森氏症(Parkinson's disease)(Wang,X.J.等人(2007)Neurochem Int 50(1):39-50)及亨廷顿氏病(Huntington's disease)(Singhrao等人(1999)ExperimentalNeurology 159,362-376)。此外，发现格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)患者的CSF中的C5a升高(Hartung,H.P.等人(1987)Neurology 37(6):1006-1009；Wakerley,B.R.及N.Yuki(2015)Expert Rev Neurother 15(8):847-849)，且发现抗C5抗体在减少小鼠的神经病变方面有效(Halstead,S.K.等人(2008)Brain 131(Pt 5):1197-1208；Basta,M.及D.R.Branch(2014)Clin Exp Immunol 178增刊1:87-88)。此外，C5a受体的抑制缓解实验性CNS狼疮(Zwirner,J.等人(1999)Mol Immunol 36(13-14):877-884；Jacob,A.,B.Hack等人(2010)J Neuroimmunol 221(1-2):46-52)。因此，除诸如SLE、薛格连氏综合征(
Figure BDA0002573230620000101
syndrome)及相关免疫学特征的疾病中的中枢神经系统损害以外，本文所提供的C5aR拮抗剂可用以治疗ALS、阿兹海默症、多发性硬化症、格-巴二氏综合征、帕金森氏症、亨廷顿氏病以及与心肺旁路手术及有关程序相关的认知功能下降。
在许多自体免疫疾病中发现了含免疫球蛋白G的免疫复合物(IC)沉积。其造成时常显现于身体不同器官(包括肾脏、心脏、肺、肝脏血管、神经系统及皮肤)中的疾病的病理生理学。存在众多这种IC疾病，且实例为全身性红斑狼疮(SLE)、冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)、类风湿性关节炎、薛格连氏综合征(Lawley,T.J.等人(1979)JImmunol 123(3):1382-1387)、古巴斯德氏综合征(Goodpasture syndrome)(抗肾小球基底膜抗体病(antiglomerular basement antibody disease))及超敏反应。已知免疫复合物诱导C5转化酶引起C5a产生，C5a产生随后造成这些疾病(Karsten,C.M.及J.Kohl(2012)Immunobiology 217(11):1067-1079)。在再生补体的IC活化机制的动物模型中，已显示C5aR起到重要作用。研究显示C5aR缺乏的小鼠及肽类C5aR拮抗剂的使用形成保护以免受由IC诱发的组织损伤。(Strachan,A.J.等人(2000)J Immunol 164(12):6560-6565；Kohl,J.及J.E.Gessner(1999)Mol Immunol 36(13-14):893-903；Baumann,U.等人(2000)JImmunol 164(2):1065-1070)。因此，C5aR的抑制剂可适用于治疗IC疾病，包括自体免疫疾病类风湿性关节炎(Jose,P.J.等人(1990)Ann Rheum Dis 49(10):747-752；Grant,E.P.等人(2002)J Exp Med 196(11):1461-1471；Yuan,G.等人(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412))、骨关节炎、全身性红斑狼疮(Porcel,J.M.等人(1995)Clin ImmunolImmunopathol 74(3):283-288；Pawaria,S.等人(2014)J Immunol 193(7):3288-3295)、狼疮性肾炎(Bao,L.等人(2005)Eur J Immunol 35(8):2496-2506)、狼疮性肾小球肾炎及IgA肾病(Liu,L.等人(2014)J Clin Immunol 34(2):224-232)、海曼氏肾炎、膜性肾炎及其他形式的肾小球肾炎、血管炎、皮肌炎(Fiebiger,E.等人(1998)J Clin Invest 101(1):243-251)、天疱疮、全身性硬化症(硬皮病)(Sprott,H.等人(2000)J Rheumatol 27(2):402-404)、支气管哮喘、自体免疫溶血性及血小板减少性病状、古巴斯德氏综合征(及相关肾小球肾炎及肺出血)(Ma,R.等人(2013)J Clin Immunol 33(1):172-178)、免疫性血管炎及补体介导的血栓性微血管病变，包括非典型溶血性尿毒综合征(Song,D.等人(2015)Am JReprod Immunol 74(4):345-356；Davin,J.C.,N.C.van de Kar(2015)Ther Adv Hematol6(4):171-185)、混合型冷凝球蛋白血症、异位性皮肤炎(Neuber,K.,R.等人(1991)Immunology 73(1):83-87；Dang,L.等人(2015)Mol Med Rep 11(6):4183-4189)及慢性荨麻疹(Kaplan,A.P.(2004)J Allergy Clin Immunol 114(3):465-474；Yan,S.等人(2014)JDermatol Sci 76(3):240-245)。此外，已显示化合物依库珠单抗具有治疗重症肌无力及抗磷脂综合征的潜在效用。
C5a存在于牛皮癣斑块中，且也已报导牛皮癣中的C5aR表现，在牛皮癣中，T细胞、嗜中性球肥大细胞及树突状细胞参与疾病的发病机制且为C5a趋化性的(Diani,M.,G.Altomare及E.Reali(2015)Autoimmun Rev 14(4):286-292)。在牛皮癣斑块的重度发炎区域中观测到嗜中性球积聚于角质层下，且牛皮癣病灶(鳞)提取物含有极高含量的C5a且展现对于嗜中性球的强趋化性活性，亦即可藉由添加C5a抗体抑制的效应。此外，T细胞及嗜中性球在某些条件下被C5a化学吸引(Nataf,S.等人(1999)J Immunol 162(7):4018-4023；Tsuji,R.F.等人(2000)J Immunol 165(3):1588-1598；Werfel,T.等人(1997)ArchDermatol Res 289(2):83-86；Mrowietz,U.等人(2001)Exp Dermatol 10(4):238-245)，意谓C5aR拮抗剂在治疗牛皮癣方面可具有益处。此外，补体与青光眼的发病机制有关(Howell等人(2011),J.Clin.Invest.121(4):1429-1444)。另外，实验证据表明C5aR拮抗剂在藉助检查点阻断剂治疗癌症方面的有益作用。举例而言，已报导针对C5aR受体的抗体(IPH5401)在癌症的鼠类模型中有效(网页Innate Pharma-IPH5401,2018；https://www.innate-pharma.com/en/pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mab；Zah H.等人(2017)Oncoimmunology 6(10):e1349587；Wang Y.等人(2016)Cancer Discovery 6(9)1022-1035)。
因此，相信C5a及C5aR在临床上与以下有关：血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症、免疫复合物(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关发炎性疾病或病症、水疱疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症、发炎性肠疾病或病症及自体免疫疾病或病症；以及因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎；经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包含移植的手术相关的病理性后遗症，包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、因中毒所致的休克或急性肺发炎性损伤；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓；水肿或提高的毛细管渗透性；减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍；或癌症。
因此，需要可适用于抑制与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的C5a受体(C5aR)的新颖较小有机分子调节剂，尤其C5aR的拮抗剂。
发明内容
本发明提供式(I)的环状脲衍生物，其为C5a受体的调节剂且因此可适用于预防或治疗C5a受体引起的疾病。
1)本发明的第一方面涉及式(I)化合物
Figure BDA0002573230620000131
Figure BDA0002573230620000141
其中
●Y表示NR5；且X及Z独立地表示N或CH(特别地，Y表示NR5；X及Z中的一者表示N，且X及Z中的另一者表示N或CH)；
●Y表示CR6；X及Z中的一者表示NR7、O或S，且X及Z中的另一者表示N；或
●Y表示N；X及Z中的一者表示NR8，且X及Z中的另一者表示N或CH；
环A表示含有与R1连接的环氮原子的饱和4元至7元单环碳环，其中该环A任选地经RA单取代；其中RA表示(C1-4)烷基(尤其甲基)[较佳地，环A经R1取代且不携带其他取代基(亦即，RA不存在)]；
R1表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素、氰基或(C3-6)环烷基；
R2表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000142
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000143
(C1-4)烷氧基；
Figure BDA0002573230620000144
(C1-3)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000145
(C1-3)氟烷氧基；
Figure BDA0002573230620000146
卤素；
Figure BDA0002573230620000151
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；或
Figure BDA0002573230620000152
R21aR21bN-，其中R21a及R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；
R3表示氢或(C1-3)烷基(尤其氢)；
R4表示氢或(C1-4)烷基(尤其氢)；
R5表示：
Figure BDA0002573230620000153
氢；
Figure BDA0002573230620000154
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000155
经羟基、(C1-4)烷氧基、氰基或RN1RN2N-单取代的(C1-4)烷基，其中
■RN1及RN2与该氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
■RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
■RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
■RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000156
经二取代或三取代的(C2-4)烷基，其中这些取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN1RN2N-，其中
■RN1及RN2与该氮原子一起形成4元至6元饱和环；或
■RN1及RN2独立地选自氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000161
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000162
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000163
(C2-5)炔基；
Figure BDA0002573230620000164
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000165
RN3RN4N-C(O)-(C0-4)亚烷基-，其中RN3及RN4独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000166
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C0-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000167
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经RN5RN6N-单取代，其中RN5及RN6独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000168
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经一至三个卤素取代；
Figure BDA0002573230620000169
(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基-任选地经一至三个卤素取代；
Figure BDA00025732306200001610
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-4)烷基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-；或
Figure BDA00025732306200001611
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B为含有一或两个独立地选自O、S及NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB；
其中该环B任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、羟基、氟、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；且其中
RB独立地表示：
■氢；
■(C1-4)烷基；
■(C2-4)氟烷基；
■(C1-4)烷基-C(O)-；
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■(C1-4)烷基-SO2-；
■RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基；
■RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基；
■环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；或
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
R6表示：
Figure BDA0002573230620000171
氢；
Figure BDA0002573230620000172
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000173
(C1-4)氟烷基；或
Figure BDA0002573230620000174
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
R7表示：
Figure BDA0002573230620000175
氢；
Figure BDA0002573230620000176
(C1-4)烷基；或
Figure BDA0002573230620000177
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；及
R8表示：
Figure BDA0002573230620000181
氢；
Figure BDA0002573230620000182
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000183
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000184
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
Figure BDA0002573230620000185
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；或
Figure BDA0002573230620000186
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-。
式(I)化合物可含有一或多个其他立体对称或不对称中心，诸如一或多个另外不对称碳原子。因此式(I)化合物可以立体异构体混合物形式存在，或较佳以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员所已知的方式来分离。
如果特定化合物(或通用结构)经命名为(R)-或(S)-对映异构体/具有绝对(R)-或(S)-构型，则此类命名应被理解为指代呈富集、尤其基本上纯净的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，如果化合物中的特定不对称中心经命名为呈(R)-或(S)-构型或呈某一相对构型，则此类命名应理解为指代关于该不对称中心的相应构型呈富集、尤其基本上纯净形式的化合物。类似地，顺-或反-命名(或(R*,R*)命名)应被理解为指代呈富集形式、尤其呈基本上纯净形式的具有相应相对构型的相应立体异构体。
在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语“富集”意谓相对于相应其他立体异构体/全部相应的其他立体异构体，该相应立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10(亦即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。
在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语“基本上纯净”意谓相对于相应的其他立体异构体/全部相应的其他立体异构体，该相应立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。
在一些情况下，式(I)化合物可含有互变异构形式。此类互变异构形式涵盖于本发明的范畴中。举例而言，如果本发明化合物可含有含具有游离价数的未经取代环氮原子的杂环芳族环，诸如三唑基或吡唑基，此类环可以互变异构形式存在。举例而言，基团吡唑-3-基表示互变异构形式1H-吡唑-3-基及2H-吡唑-3-基。同样，如果R5、R7或R8中的任一者表示氢，则相应式(I)化合物可以互变异构体形式存在，例如与以下实例化合物的情况一样：6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮。因此，举例而言，化合物6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮为6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮的互变异构形式，两个名称皆表示同一化学实体。同样，化合物5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮为5-(1-(2-氟-6-甲基苯基)哌啶-4-基)-7-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮的互变异构形式，两个名称皆表示同一化学实体。
本发明还包括同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，除了一或多个原子各自已由具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子置换以外，这些化合物与式(I)化合物相同。同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可产生经修改的代谢路径，产生例如改良的安全形态。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。
氘化基团如下命名：例如基团(1,1,2,2,2-2H5-乙基)命名残基
Figure BDA0002573230620000211
在本专利申请中，描绘为点线的键展示所描绘的基团的连接点。举例而言，下文描绘的基团
Figure BDA0002573230620000212
为2-氟-6-甲基-苯基。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及类似者使用复数形式的情况下，此复数形式亦意指单一化合物、盐或类似者。
式I化合物的任何提及应理解为亦提及(适当及适宜地)这种化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。
术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸加成盐及/或无机碱或有机碱加成盐。参见例如“Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,CamilleG.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,JohanWouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012以供参考。
具体实施方式
本文所提供的定义意在统一应用于如实施例1)至44)中的任一者所定义的式(I)化合物，且细节上做必要修改后，在整个说明书及权利要求范围中除非另外明确地陈述，否则定义提供较宽或较窄定义。应充分理解，一术语的定义或较佳定义独立于如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义(及与其结合)而定义且可替换相应术语。若相应实施例或权利要求中未另外明确地定义，则本文所定义的基团未经取代。每当饱和非环状或环状基团含有杂原子及/或连接至为分子的其余部分的部分的杂原子及/或经通过杂原子连接的取代基取代时，此类杂原子较佳地彼此相距至少两个碳原子。
在本申请中，如果某一化学残基经定义为任选地经某一数目个取代基取代，则此意谓该残基未经取代或经如明确定义的该数目个取代基取代。
术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘，较佳为氟或氯。
单独或组合使用的术语“烷基”指含有一至四个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自为整数)指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-4)烷基含有一至四个碳原子。(C1-4)烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基及叔丁基。为避免任何疑义，如果基团被称为例如丙基或丁基，则其分别意谓正丙基、正丁基。此外，如果基团被称为(C0-y)烷基，则此类基团不存在且任何游离价数的连接点填充有氢，或其如之前陈述含有1至y个碳原子。用于R1的取代基的(C1-4)烷基的实例为甲基及异丙基，以及乙基。用于R2的取代基的(C1-4)烷基的实例为甲基及异丙基。用于R3的(C1-4)烷基的实例为甲基。用于R4的(C1-4)烷基的实例为甲基。用于R5及R6的(C1-4)烷基的实例独立地为甲基、乙基、异丙基、异丁基及叔丁基；尤其为甲基。用于R7及R8的(C1-4)烷基的实例为甲基。用于RB的(C1-4)烷基的实例为甲基、乙基、异丙基及异丁基。
单独或组合使用的术语“-(Cx-y)亚烷基-”指含有x至y个碳原子的如先前所定义的二价结合烷基。优选地，-(C1-y)亚烷基的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。优选地，-(C2-y)亚烷基的连接点呈1,2-二基或1,3-二基配置。-(C0)亚烷基-不存在且指直接键，因此，术语-(C0-4)亚烷基指直接键或-(C1-4)亚烷基。用于连接基团XB(分别用于连接基团XB1及XB2)的-(C1-4)亚烷基的实例为亚甲基。
用于取代基(C3-6)环烷基-X21-中的实例的亚烷基-氧基连接基团-(C1-3)亚烷基-O-应自左至右读出，亦即其指代相应(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基-O-基团。其中X21为-(C1-3)亚烷基-O-的(C3-6)环烷基-X21-的实例为环丙基-甲氧基。R21aR21bN-(C2-3)亚烷基-O-的实例为二甲氨基-乙氧基。
单独或组合使用的术语“炔基”指含有二至五个碳原子及一个碳-碳叁键的直链或分支链烃链。术语“(Cx-y)炔基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的炔基。举例而言，(C2-5)炔基含有二至五个碳原子。炔基的实例为1,1-二甲基-丙-2-炔基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-4)烷基”具有先前给出的意义。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及叔丁氧基。优选为异丙氧基、乙氧基及甲氧基。用于R1的取代基的(C1-4)烷氧基的实例为甲氧基。用于R2的取代基的(C1-4)烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基。用于R5的连接至(C1-4)烷基的(C1-4)烷氧基的实例为甲氧基及乙氧基。
单独或组合使用的术语“氟烷基”指如先前所定义的含有一至四个碳原子的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C1-3)氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟丙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、2-氟丙基、2-氟-2-甲基-丙基。优选为(C1)氟烷基，诸如三氟甲基。用于R1的取代基的(C1-4)氟烷基的实例为三氟甲基及另外的二氟甲基。用于R2的取代基的(C1-4)氟烷基的实例为三氟甲基。用于R5的(C2-4)氟烷基的实例为2,2-二氟-乙基、2,2-二氟-丙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、2-氟丙基及2-氟-2-甲基-丙基。用于R7的(C2-4)氟烷基的实例为2-氟-2-甲基-丙基及2,2-二氟-丙基。用于RB的(C2-4)氟烷基的实例为2-氟乙基及2,2-二氟乙基。
单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C1-3)氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选为(C1)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基。用于R1的取代基的(C1-4)氟烷氧基的实例为三氟甲氧基。用于R2的取代基的(C1-4)氟烷氧基的实例为三氟甲氧基。
术语“氰基”指基团-CN。
术语“氰基-(C1-2)烷氧基”应自左至右读出，亦即其是指相应氰基-(C1-2)亚烷基-O-基团。氰基-(C1-2)烷氧基的实例为氰基-甲氧基。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有三至六个碳原子的饱和单环烃环。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，(C3-6)环烷基含有三至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基及环丁基；尤其为环丙基。用于R1的取代基的(C3-6)环烷基的实例为环丙基。用于R2的取代基的(C3-6)环烷基的实例为环丙基。用于R5的连接至(C0-4)亚烷基-的(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环戊基及环己基。用于R8的(C3-6)环烷基的实例为环丙基。
用于取代基(C3-6)环烷基-X21-(其中X21为-O-)中的实例的术语“(C3-6)环烷基-O-”指如上文所定义经由-O-连接基团连接的(C3-6)环烷基。用于R2的取代基的(C3-6)环烷基-O-的实例为环丙基-氧基及环丁基-氧基。
单独或组合使用的术语“任选地含有一个环氧原子的环烷基”指如先前所定义的环烷基。另外，该环烷基的一个环碳原子可由一个氧原子置换。此类基团的实例尤其为环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基及环己基；以及含氧基团，诸如氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢-2H-吡喃基。用于R2的取代基的(C3-6)环烷基-X21-(其中“(C3-6)环烷基”任选地含有一个环氧原子)的实例为环丙基、环丙基-氧基、环丁基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丙基-甲氧基、四氢吡喃-4-基-氧基、尤其氧杂环丁-3-基-氧基。用于环C的此类基团的实例为氧杂环丁-3-基，尤其为氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3-三氟甲基-氧杂环丁-3-基。
单独或组合且若未明确定义则以一较窄方式使用的术语“杂环基”指含有一至三个(尤其一个)独立地选自氮、硫及氧的环杂原子的饱和单环烃环。术语“(Cx-y)杂环基”指含有x至y个环原子的此类杂环基。杂环基未经取代或如明确定义的经取代，其中如果存在具有游离价数的环氮原子，则除此类杂环的其他(可选)取代基以外，此类环氮原子可如明确定义的经取代。含氧取代基(若存在)尤其连接至环氮的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或如果环氧另外相邻，则形成氨基甲酸酯基，或如果第二环氮另外相邻，则形成脲基团)；或两个含氧取代基为环硫环原子的取代基(因此形成-SO2-基团)。用于基团环B的杂环基在环碳原子处连接至分子的其余部分(亦即，连接至XB)，包含一个经取代环氮原子NRB(其中RB如所明确定义)且除RB以外任选地如明确定义的经取代。用于基团环B的杂环基的实例为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环丁基、吡咯啶基、哌啶基及吗啉基；尤其为氧杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基及哌啶-4-基。
基团RN1RN2N-(其中RN1及RN2与氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环)的实例为氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基及吗啉-4-基；尤其为3-甲氧基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基及吗啉-4-基。
表示“含有与R1连接的环氮原子的饱和4元至7元单环碳环”的环A的实例为氮杂环丁-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌啶-1,3-基及氮杂环庚烷-1,4-二基；以及经取代的基团3-甲基-吡咯烷-1,3-二基及4-甲基-哌啶-1,4-二基。
用于R1的取代基苯基独立地经单取代、二取代或三取代，特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中。实例为经单取代的苯基，诸如2-甲氧基-苯基；及经二取代的苯基，诸如2-氯-6-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-氟-6-氰基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲氧基-苯基；以及另外的2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-溴-6-氟-苯基、2-氟-6-乙基-苯基、2-氟-6-二氟甲基-苯基及2-氟-6-环丙基-苯基。
用于R2的取代基苯基经单取代、二取代或三取代，特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中。实例为经单取代的苯基，诸如2-氯-苯基、2-环丙基-苯基、2-异丙基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-环丙氧基-苯基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基、2-环丙基甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基；经二经取代的苯基，诸如2-氟-6-三氟甲基-苯基及2-溴-6-三氟甲基-苯基；及经三取代的苯基，诸如2,4-二氟-6-异丙氧基-苯基。
单独或组合使用的术语“杂芳基”意谓含有一个至最多三个各独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至6元单环芳环。此类杂芳基的实例为5元杂芳基，诸如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基；以及6元杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。上文所提及的杂芳基未经取代或如明确定义般经取代。如果5元或6元杂芳基相对于分子的其余部分的连接点于邻位经取代，则应理解此类取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的直接邻域中，亦即呈相对1,2-配置。用于取代基R1的杂芳基的实例特别为含有一或两个氮原子的6元杂芳基或含有一或两个环氮原子及任选地存在的另一选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；尤其为4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2,5-二甲基-4-氰基-吡唑-3-基、3-氟-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基、2-氟-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-4-氟-吡啶-3-基、2-氰基-4-甲基-吡啶-3-基、2,4-二甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-基、4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基，以及另外的2-甲氧基-4-氯-吡啶-3-基、2-甲氧基-4-二氟甲基-吡啶-3-基及2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基。用于取代基R2的杂芳基的实例尤其为含有一或两个氮原子的6元杂芳基；或含有一或两个环氮原子及另一独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；尤其为4-异丙基-嘧啶-5-基、3-三氟甲基-吡嗪-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氘代-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基及4-三氟甲基-噻唑-5-基。用于取代基环D的杂芳基的实例特别为含有一或两个氮原子及任选地存在的另一独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，尤其诸如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基；尤其5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-基、5-异丙基-[1,3,4]-噁二唑-2-基及5-三氟甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-基。
本发明的其他实施例呈现于下文：
2)第二实施例涉及根据实施例1)的化合物，其中环A表示片段
Figure BDA0002573230620000291
其中该环A是选自氮杂环丁-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌啶-1,3-基及氮杂环庚烷-1,4-二基(特别地，环A为吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或氮杂环庚烷-1,4-二基；尤其为哌啶-1,4-二基)；且其中该环A于环氮原子上(亦即，在相应位置1)经R1取代及任选地于连接至分子的其余部分的环碳原子上(亦即，在氮杂环丁-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基及哌啶-1,3-基分别的位置3，在哌啶-1,4-二基及氮杂环庚烷-1,4-二基的位置4)经RA取代，其中RA为(C1-4)烷基(尤其为甲基)。
在一子实施例中，环A(其中尤其环A为哌啶-1,4-二基)经R1取代且不携带其他取代基(亦即，上文片段中的RA不存在且游离价数的相应环碳原子为氢饱和)。
3)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的化合物，其中环A经R1取代且不携带其他取代基
[亦即环A表示片段：
Figure BDA0002573230620000301
]。
4)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中Y表示NR5；X及Z中的一者表示N，且X及Z中的另一者表示N或CH。
详言之，此实施例涵盖环基团，其中
●Y表示NR5，X表示N且Z表示CH；
●Y表示NR5，X表示CH且Z表示N；或
●Y表示NR5，X表示N且Z表示N。
5)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中
●Y表示NR5，X表示N且Z表示CH。
6)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中
●Y表示CR6；X及Z中的一者表示NR7、O或S，且X及Z中的另一者表示N。
详言之，此实施例涵盖环基团，其中
●Y表示CR6；X表示O且Z表示N；
●Y表示CR6；X表示S且Z表示N；或
●Y表示CR6；X表示NR7且Z表示N；或
●Y表示CR6；X表示N且Z表示NR7。
7)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中
●Y表示CH；X表示NR7且Z表示N；
●Y表示CH；X表示N且Z表示NR7；
●Y表示N；X表示NR8且Z表示CH；
●Y表示N；X表示CH且Z表示NR8；
●Y表示N；X表示NR8且Z表示N；或
●Y表示N；X表示N且Z表示NR8。
8)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中
●Y表示CH；X表示N，且Z表示NR7；
●Y表示N；X表示CH，且Z表示NR8；或
●Y表示N；X表示N且Z表示NR8。
9)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R1表示：
Figure BDA0002573230620000311
苯基，其经单取代、二取代或三取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基或二氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；卤素(尤其氟或氯)；氰基；及(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
Figure BDA0002573230620000312
含有一或两个环氮原子且任选地存在的另一选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基(特别为吡唑基；尤其2H-吡唑-3-基)，其经单取代或二取代或三取代(特别经二取代或三取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；卤素(尤其氯)；氰基；及(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
Figure BDA0002573230620000321
含有一或两个氮原子的6元杂芳基(特别为吡啶基、嘧啶基；尤其吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基)，其经单取代或二取代(其中特别地，至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中；此类6元杂芳基尤其在两个邻位经二取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)及另外的(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基、二氟甲基)。
10)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R1表示：
Figure BDA0002573230620000322
苯基，其经单取代、二取代或三取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基或二氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；卤素(尤其氟或氯)；氰基；及(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
Figure BDA0002573230620000323
吡唑基(尤其2H-吡唑-3-基)，其经单取代或二取代或三取代(特别经三取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；卤素(尤其氯)；氰基；及(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
Figure BDA0002573230620000324
吡啶基，尤其吡啶-2-基及吡啶-3-基(尤其吡啶-3-基)，其经单取代或二取代(其中特别地，至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中；此类吡啶基尤其在两个邻位经二取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；氰基；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；及另外的(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基、二氟甲基)；
Figure BDA0002573230620000331
嘧啶基，尤其嘧啶-5-基，其中其经单取代或二取代(其中特别地，至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中；此类嘧啶基尤其在两个邻位经二取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；及(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)。
11)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R1表示：
Figure BDA0002573230620000332
苯基，其经单取代、二取代或三取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基或二氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；卤素(尤其氟或氯)；及氰基；
Figure BDA0002573230620000333
吡唑基(尤其2H-吡唑-3-基)，其经单取代或二取代或三取代(特别经三取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；及卤素(尤其氯)；
Figure BDA0002573230620000334
吡啶基，尤其吡啶-2-基及吡啶-3-基(尤其吡啶-3-基)，其经单取代或二取代(其中特别地，至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中；此类吡啶基尤其在两个邻位经二取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；及另外的(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基、二氟甲基)。
12)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R1表示：
Figure BDA0002573230620000341
苯基，其经单取代、二取代或三取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基或二氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；卤素(尤其氟或氯)；氰基；及另外的环丙基；
Figure BDA0002573230620000342
吡啶基(特别为吡啶-2-基或吡啶-3-基；尤其吡啶-3-基)，其经单取代或二取代(其中特别地，至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中；此类吡啶基尤其在两个邻位经二取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；及另外的(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基、二氟甲基)及环丙基。
13)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R1表示：
Figure BDA0002573230620000343
苯基，其经单取代或二取代，其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中(尤其在两个邻位经二取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟或氯)；氰基；及另外的(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基、二氟甲基)及环丙基；或
Figure BDA0002573230620000344
吡啶基，其经二取代，其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中(尤其在两个邻位经二取代)，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；及(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；及另外的(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基、二氟甲基)。
14)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R1表示苯基，其经单取代或二取代；其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中；
Figure BDA0002573230620000351
其中该邻位取代基为(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；卤素(尤其氟)；或(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基)；[此类取代基尤其为甲基、甲氧基、氟或二氟甲基；尤其为甲基、氟或二氟甲基]；
Figure BDA0002573230620000352
及若存在，其余取代基独立地为甲基；甲氧基；卤素；或氰基；[尤其，此其余取代基为甲基、甲氧基或氟；尤其为甲基或氟]；
其中此其余取代基尤其连接于相对于分子的其余部分的连接点的另一邻位中。
15)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项的化合物，其中R1为2-氯-6-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-氟-6-氰基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲氧基-苯基、4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2,5-二甲基-4-氰基-吡唑-3-基、3-氟-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基、2-氟-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-4-氟-、2-氰基-4-甲基-吡啶-3-基、2,4-二甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-基或4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基，以及另外的2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-溴-6-氟-苯基、2-氟-6-二氟甲基-苯基、2-氟-6-环丙基-苯基、2-甲氧基-4-氯-吡啶-3-基、2-甲氧基-4-二氟甲基-吡啶-3-基或2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基[尤其R1为2-氯-6-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-氟-6-氰基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基或2-氰基-4-甲基-吡啶-3-基；或R1为2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-溴-6-氟-苯基、2-氟-6-二氟甲基-苯基、2-氟-6-环丙基-苯基、2-甲氧基-4-氯-吡啶-3-基、2-甲氧基-4-二氟甲基-吡啶-3-基或2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基]。
16)另一实施例涉及如实施例1)至15)中任一项的化合物，其中
R2表示苯基、5元杂芳基(特别为含有一或两个环氮原子及另一独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；尤其噻唑基)或6元杂芳基(特别含有一或两个氮原子的6元杂芳基；尤其吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代或二取代或三取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000361
(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；
Figure BDA0002573230620000362
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；
Figure BDA0002573230620000363
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
Figure BDA0002573230620000364
(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；
Figure BDA0002573230620000365
卤素(尤其溴、氯、氟)；
Figure BDA0002573230620000366
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中(C3-6)环烷基含有一个任选地存在的环氧原子；[此基团(C3-6)环烷基-X21-尤其为环丙基、环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丙基-甲氧基]；及
Figure BDA0002573230620000371
R21aR21bN-，其中R21a及R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；[此基团R21aR21bN-尤其为二甲氨基、甲氨基]；
其中优选地，邻位中的该取代基若存在则为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C3-6)环烷基-X21-(此邻位取代基尤其为三氟甲基)；及其他取代基若存在则独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及R21aR21bN-。
17)另一实施例涉及根据实施例1)至15)中任一项的化合物，其中R2表示：
●苯基，其中该苯基经单取代或二取代或三取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000372
(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；
Figure BDA0002573230620000373
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；
Figure BDA0002573230620000374
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
Figure BDA0002573230620000375
(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；
Figure BDA0002573230620000376
卤素(尤其溴、氯、氟)；及
Figure BDA0002573230620000377
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中(C3-6)环烷基含有一个任选地存在的环氧原子；[此基团(C3-6)环烷基-X21-尤其为环丙基、环丙基-氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丙基-甲氧基]；
其中优选地，邻位中的该取代基若存在则为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C3-6)环烷基-X21-(此邻位取代基尤其为三氟甲基)；及其他取代基若存在则独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；或
●含有一或两个环氮原子及另一独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基(特别为噻唑基；尤其噻唑-5-基)；其中该5元杂芳基经单取代或二取代(尤其经二取代)，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000381
(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；
Figure BDA0002573230620000382
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及
Figure BDA0002573230620000383
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
●含有一或两个氮原子的6元杂芳基(特别为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；尤其吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基)；其中该6元杂芳基独立地经单取代或二取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000384
(C1-4)烷基(尤其甲基、异丙基)；
Figure BDA0002573230620000385
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；
Figure BDA0002573230620000386
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
Figure BDA0002573230620000387
卤素(尤其氯、氟)；及
Figure BDA0002573230620000388
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中(C3-6)环烷基含有一个任选地存在的环氧原子；[此基团(C3-6)环烷基-X21-尤其为环丙氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丙基-甲氧基]；
Figure BDA0002573230620000389
R21aR21bN-，其中R21a及R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；[此基团R21aR21bN-尤其为二甲氨基、甲氨基]；
其中优选地，邻位中的该取代基若存在则为(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)，且其他取代基若存在则是选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及R21aR21bN-。
18)另一实施例涉及根据实施例1)至15)中任一项的化合物，其中R2表示：
●苯基，其中该苯基经单取代或二取代(特别经单取代，尤其在相对于分子的其余部分的连接点的邻位经单取代)，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000391
(C1-4)烷基(尤其异丙基)；
Figure BDA0002573230620000392
(C1-4)烷氧基(尤其乙氧基、异丙氧基)；
Figure BDA0002573230620000393
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
Figure BDA0002573230620000394
(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；
Figure BDA0002573230620000395
卤素(尤其氯、氟)；及
Figure BDA0002573230620000396
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中(C3-6)环烷基含有一个任选地存在的环氧原子；[此基团(C3-6)环烷基-X21-尤其为环丙氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丙基-甲氧基]；
其中优选地，邻位中的该取代基若存在则为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C3-6)环烷基-X21-(此邻位取代基尤其为三氟甲基)；或
●含有一或两个氮原子的6元杂芳基(特别为吡啶基；尤其吡啶-2-基)；其中该6元杂芳基独立地经单取代或二取代(特别经单取代或二取代，尤其经单取代或二取代使得其中至少一个取代基连接于相对于分子的其余部分的连接点的邻位中)，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000397
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；
Figure BDA0002573230620000398
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
Figure BDA0002573230620000401
卤素(尤其氯、氟)；及
Figure BDA0002573230620000402
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中(C3-6)环烷基含有一个任选地存在的环氧原子；[此基团(C3-6)环烷基-X21-尤其为环丙氧基、氧杂环丁-3-基-氧基、环丙基-甲氧基]；
其中优选地，邻位中的该取代基若存在则为(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)，且另一取代基若存在则是选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。
19)另一实施例涉及根据实施例1)至15)中任一项的化合物，其中R2为2-氯-苯基、2-环丙基-苯基、2-异丙基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-环丙氧基-苯基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基、2-环丙基甲氧基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-溴-6-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-6-异丙氧基-苯基、4-异丙基-嘧啶-5-基、3-三氟甲基-吡嗪-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基或2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基[尤其2-氯-苯基、2-环丙基-苯基、2-异丙基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-环丙氧基-苯基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基、2-环丙基甲氧基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基或6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基；尤其为2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基]。
20)另一实施例涉及根据实施例1)至19)中任一项的化合物，其中R3表示氢或甲基(尤其氢)。
21)另一实施例涉及根据实施例1)至20)中任一项的化合物，其中R4表示氢或甲基(尤其氢)。
22)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示：
Figure BDA0002573230620000411
氢；
Figure BDA0002573230620000412
(C1-4)烷基(尤其甲基)；
Figure BDA0002573230620000413
经(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基)或氰基单取代的(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000414
经羟基或RN1RN2N-单取代的(C2-4)烷基，其中
■RN1及RN2与氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
■RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
■RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
■RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000415
经二取代的(C3-4)烷基，其中这些取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN11RN12N-，其中RN11及RN12独立地选自氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000416
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000417
(C2-5)炔基；
Figure BDA0002573230620000418
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000419
RN3RN4N-C(O)-(C1-4)亚烷基-，其中RN3及RN4独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000421
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000422
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经RN5RN6N-单取代，其中RN5及RN6独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000423
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经一至三个卤素取代；
Figure BDA0002573230620000424
(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基-任选地经一至三个卤素取代；
Figure BDA0002573230620000425
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、甲基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-；或
Figure BDA0002573230620000426
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-(尤其亚甲基)；且其中环B为含有一个为O或NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB；
其中该环B任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、羟基、氟、(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；且其中
RB独立地表示：
■氢；
■(C1-4)烷基；
■(C2-4)氟烷基；
■(C1-4)烷基-C(O)-；
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■(C1-4)烷基-SO2-；
■RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基；
■RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基；
■环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；或
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基(尤其含有一或两个氮原子及任选地存在的另一独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基)，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基。
23)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示：
Figure BDA0002573230620000431
氢；
Figure BDA0002573230620000432
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000433
经(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基)或氰基单取代的(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000434
经羟基或RN1RN2N-单取代的(C2-4)烷基，其中
■RN1及RN2与氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
■RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
■RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
■RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000441
经二取代的(C3-4)烷基，其中这些取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN11RN12N-，其中RN11及RN12独立地选自氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000442
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000443
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000444
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000445
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、甲基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-；
Figure BDA0002573230620000446
环B1-XB1-，其中XB1为直接键或(C1-4)亚烷基-(尤其亚甲基)；且其中环B1为含有一个O的环杂原子的4元至6元饱和杂环基(尤其氧杂环丁基)，其中该环B1在环碳原子处连接至XB1；其中该环B1任选地经一个选自以下的取代基取代：羟基、氟、(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；或
Figure BDA0002573230620000447
环B2-XB2-，其中XB2为直接键或(C1-4)亚烷基-(尤其亚甲基)；且其中环B2为含有一个为NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基(尤其氮杂环丁基或吡咯啶基)，其中该环B2在环碳原子处连接至XB2；其中该环B2任选地经一个氧代基取代基取代或经一或两个氟取代基取代；且其中
RB独立地表示：
■氢；
■(C1-4)烷基；
■(C2-4)氟烷基；
■(C1-4)烷基-C(O)-；
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■(C1-4)烷基-SO2-；
■RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基；
■RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基；
■环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；或
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基(尤其含有一或两个氮原子及任选地存在的另一独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基)，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基。
24)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示：
Figure BDA0002573230620000451
氢；
Figure BDA0002573230620000452
(C1-4)烷基(尤其甲基)；
Figure BDA0002573230620000453
经(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基)或氰基单取代的(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000454
经羟基单取代的(C2-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000455
(C2-4)氟烷基(尤其2,2-二氟-丙基)；
Figure BDA0002573230620000456
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000457
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000458
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中环烷基任选地经一或两个独立地选自氟及甲基的取代基取代；[此(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-尤其为环丙基]；
Figure BDA0002573230620000459
环B1-XB1-，其中XB1为直接键或亚甲基；且其中环B1为含有一个为O的环杂原子的4元至6元饱和杂环基(尤其氧杂环丁基)，其中该环B1在环碳原子处连接至XB1；其中该环B1任选地经一个选自以下的取代基取代：羟基、氟或(C1-4)烷基(尤其甲基)；
Figure BDA0002573230620000461
环B2-XB2-，其中XB2为直接键或亚甲基；且其中环B2为含有一个为NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基(尤其氮杂环丁基或吡咯啶基)，其中该环B在环碳原子处连接至XB2；其中该环B2任选地经一个氧代基取代基取代或经两个氟取代基取代；且其中
RB独立地表示：
■氢；
■(C2-4)氟烷基；
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个甲基取代；或
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基(尤其噁二唑基)，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基。
[R5尤其表示：(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C2-4)氟烷基(尤其2,2-二氟-丙基)；或(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自氟及甲基的取代基取代；[尤其环丙基]；此类取代基R5的实例尤其为甲基、环丙基及2,2-二氟-丙基]。
25)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示：
Figure BDA0002573230620000462
(C1-4)烷基(尤其甲基)；
Figure BDA0002573230620000471
经(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基)或氰基单取代的(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000472
经羟基或RN1RN2N-单取代的(C2-4)烷基，其中
■RN1及RN2与氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
■RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
■RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
■RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000473
经二取代的(C3-4)烷基，其中这些取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN11RN12N-，其中RN11及RN12独立地选自氢或(C1-4)烷基；或
Figure BDA0002573230620000474
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自氟及甲基的取代基取代[此(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-尤其为环丙基]。
[此类取代基的实例为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基丙基、1-氰基-1-甲基-乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-乙基、2-吡咯烷-1-基-乙基-、2-哌啶-1-基-乙基-、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基-、2-吗啉-4-基-乙基、2-氨乙基、2-氨基-丙基、2-氨基-1-甲基-乙基、2-甲基氨基-乙基、3-氨基-2-甲基-丙基、2-氨基-1,1-二甲基-乙基、2-氨基-2-甲基-丙基、2-环丙基氨基-乙基、环丙基甲基氨基-乙基、2-(异丙基-甲基-氨基)乙基、2-[(甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基、CH3C(O)NH-CH2CH2-、2-(4-氯-苯基-磺酰基氨基)-2-甲基-丙-1-基、2-(2-硝基-苯基-磺酰基氨基)-2-甲基-丙-1-基、2,3-二羟基-丙基、2-二甲基氨基-3-羟基-丙基、2-羟基-3-甲氧基-丙基、3-甲氧基-2-羟基-丙基及另外的环丙基。优选为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2,3-二羟基-丙基、3-甲氧基-2-羟基-丙基、3-甲氧基-2-羟基-丙基、2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-乙基、2-吡咯烷-1-基-乙基-、2-哌啶-1-基-乙基-、2-吗啉-4-基-乙基、2-环丙基甲基氨基-乙基、2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基、2-(4-氯-苯基-磺酰基氨基)-2-甲基-丙-1-基及另外的环丙基]。
26)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示(C2-4)氟烷基(尤其2,2-二氟-乙基、2,2-二氟-丙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、2-氟丙基、2-氟-2-甲基-丙基；尤其2,2-二氟-丙基)。
27)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示(C2-5)炔基(尤其1,1-二甲基-丙-2-炔基)。
28)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示(C2-4)烯基(尤其异丙烯基、2-甲基-丙烯基或2-甲基-烯丙基)。
29)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示RN3RN4N-C(O)-(C0-4)亚烷基-，其中RN3及RN4独立地为氢或(C1-4)烷基(尤其(CH3)2N-C(O)-、(异丁基)(甲基)N-C(O)-、H2N-C(O)CH2-、H2N-C(O)-CH(CH3)-、(CH3)2N-C(O)-CH2-或H2N-C(O)-C(CH3)2-)。
30)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示(C1-4)烷氧基-C(O)-(C0-4)亚烷基-；(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中(C2-4)亚烷基经RN5RN6N-单取代，其中RN5及RN6独立地为氢或(C1-4)烷基(尤其(CH3)2CH-O-C(O)-、(CH3)2CHCH2-O-C(O)-、CH3O-C(O)-CH2-、H3CO-C(O)-C(CH3)2-、H3CO-C(O)-CH(CH3)CH2-及CH3O-C(O)-CH[N(CH3)2]-CH2-)。
31)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-(C2-4)亚烷基-，其中(C2-4)亚烷基-任选地经一至三个卤素(尤其氟)取代。[此取代基的实例为2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基及2,2,2-三氟-(1-(叔丁氧基羰基-氨基)-1-(甲基)-乙-1-基)。
32)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-4)烷基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-(尤其氟、甲基)[(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-的实例尤其为环丙基、环丙基甲基、1-氟-环丙基-甲基、1-甲基-环丙基-甲基、2,2-二氟-环丙基甲基；尤其为环丙基]。
33)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示：
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-(尤其亚甲基)；且其中环B为含有一或两个独立地选自O、S及NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB(尤其氧杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基)；
其中该环B任选地经一或两个选自以下的取代基取代：氧代基、羟基、氟、(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)或(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(使得环B尤其为氧杂环丁-3-基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、3-甲氧基-氧杂环丁-3-基、3-羟基-氧杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、氮杂环丁-3-基、2-氧代基-氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-氧代基-吡咯烷-3-基、4,4-二氟-吡咯烷-2-基、哌啶-4-基)；且其中
RB独立地表示：
■氢；
■(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、异丙基、异丁基)；
■(C2-4)氟烷基(尤其2-氟乙基、2,2-二氟乙基)；
■(C1-4)烷基-C(O)-(尤其甲基羰基-、异丙基羰基-)；
■(C1-4)烷氧基-C(O)-(尤其甲氧基羰基-、乙氧基羰基-、异丙氧基羰基-、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基)；
■(C1-4)烷基-SO2-(尤其甲磺酰基)；
■RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基(尤其甲基)；
■RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基(尤其甲基)；
■环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其氧杂环丁-3-基)，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基(尤其甲基或三氟甲基)；或
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基(尤其[1,3,4]噁二唑-2-基)，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基(尤其甲基、异丙基或三氟甲基)。
[根据实施例33)的此类基团环B-XB-的实例为3-羟基-氧杂环丁-3-基、3-氟-氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基、2-氧代基-氮杂环丁-3-基、1-乙基-氮杂环丁-3-基、1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁-3-基、1-(2,2-二氟-乙基)氮杂环丁-3-基、1-异丙基-氮杂环丁-3-基、1-甲基羰基-氮杂环丁-3-基、1-甲氨基羰基-氮杂环丁-3-基、1-异丁基-氮杂环丁-3-基、1-甲磺酰基-氮杂环丁-3-基、甲氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-二甲氨基羰基-氮杂环丁-3-基、1-1-乙氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-异丙氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-异丁氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-异丙基羰基-氮杂环丁-3-基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-氮杂环丁-3-基、1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基、1-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基、1-(5-三氟甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基、1-(氧杂环丁-3-基-氧基羰基)-氮杂环丁-3-基、1-(3-甲基-氧杂环丁-3-氧基羰基)-氮杂环丁-3-基、1-(3-三氟甲基-氧杂环丁-3-基-氧基羰基)-氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基-甲基-、1-甲基羰基-氮杂环丁-2-基甲基、1-甲氧基羰基-氮杂环丁-2-基甲基、1-乙氧基羰基-氮杂环丁-3-基甲基、1-异丙氧基羰基-氮杂环丁-3-基甲基-、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁-2-基甲基、1-甲基-2-氧代基-吡咯烷-3-基、1-甲基羰基-吡咯烷-3-基、1-异丙基-2-氧代基-吡咯烷-3-基、1-叔丁氧基羰基-吡咯啶3-基、吡咯烷-2-基-甲基-、4,4-二氟-吡咯烷-2基-甲基-、1-甲基羰基-吡咯烷-2-基-甲基-、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基-及1-叔丁氧基羰基-4,4-二-氟-吡咯烷-2-基-甲基-。优选实例为1-(2,2-二氟-乙基)氮杂环丁-3-基、4,4-二氟-氮杂环丁-2-基-甲基、1-甲氧基羰基-氮杂环丁-2-基甲基、1-异丁氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-异丙氧基羰基-氮杂环丁-2-基-甲基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁-2-基甲基、1-叔丁氧基羰基-4,4-二氟-氮杂环丁-2-基甲基、1-异丙氧基羰基-氮杂环丁-3-基、1-乙氧基羰基-氮杂环丁-2-基-甲基、1-乙氧基羰基-氮杂环丁-3-基、2-氧代基-氮杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基、3-甲基-氧杂环丁-3-基-甲基、3-羟基-氧杂环丁-3-基甲基、3-氟-氧杂环丁-3-基-甲基、3-三氟甲基-氧杂环丁-3-基-甲基、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基、4,4-二氟-吡咯烷-2-基甲基、1-(5-三氟甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基、1-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基、1-(3-三氟甲基-氧杂环丁-3-基-氧基羰基)-氮杂环丁-3-基、1-(3-甲基-氧杂环丁-3-氧基羰基)-氮杂环丁-3-基及1-(氧杂环丁-3-基-氧基羰基)-氮杂环丁-3-基。]
34)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示氢。
35)另一实施例涉及根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中R5表示(C1-4)烷基(尤其甲基)。
36)另一实施例涉及根据实施例1)至35)中任一项的化合物，其中R6表示氢、(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基(尤其R6表示氢或甲基)。
37)另一实施例涉及根据实施例1)至36)中任一项的化合物，其中R7表示氢、(C1-4)烷基(尤其甲基)或(CH3)3Si-CH2CH2OCH2-。
38)另一实施例涉及根据实施例1)至37)中任一项的化合物，其中R8表示：
Figure BDA0002573230620000521
氢；
Figure BDA0002573230620000522
(C1-4)烷基(尤其甲基)；
Figure BDA0002573230620000531
(C2-4)氟烷基(尤其2-氟-2-甲基-丙基、2,2-二氟-丙基)；
Figure BDA0002573230620000532
(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-甲基-，其中该环烷基未经取代或经甲基单取代(尤其环丙基、环丙基甲基、1-甲基-环丙基-甲基-)；
Figure BDA0002573230620000533
(C1-4)烷氧基-C(O)-亚甲基-(尤其甲氧基羰基甲基-)；或
Figure BDA0002573230620000534
CH3)3Si-CH2CH2OCH2-。
39)因此，本发明尤其涉及如实施例1)中所定义的式(I)化合物，且涉及由如实施例2)至38)中任一项(考虑其相应依赖关系)的特性进一步限制的此类化合物；涉及其医药学上可接受的盐；且涉及这种化合物作为药物尤其用于预防/防治或治疗涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症中的用途。
为避免任何疑义，尤其，与式(I)化合物相关的以下实施例因此为可能的，并且意在且因此特别以个别化形式公开：
1、2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、9+1、9+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+5+1、9+5+2+1、13+1、13+2+1、13+4+1、13+4+2+1、13+5+1、13+5+2+1、14+1、14+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+1、14+5+2+1、15+1、15+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+1、15+5+2+1、16+1、16+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+4+1、16+9+4+2+1、16+9+5+1、16+9+5+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+4+1、16+13+4+2+1、16+13+5+1、16+13+5+2+1、16+14+1、16+14+2+1、16+14+4+1、16+14+4+2+1、16+14+5+1、16+14+5+2+1、16+15+1、16+15+2+1、16+15+4+1、16+15+4+2+1、16+15+5+1、16+15+5+2+1、18+1、18+2+1、18+4+1、18+4+2+1、18+5+1、18+5+2+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+4+1、18+9+4+2+1、18+9+5+1、18+9+5+2+1、18+13+1、18+13+2+1、18+13+4+1、18+13+4+2+1、18+13+5+1、18+13+5+2+1、18+14+1、18+14+2+1、18+14+4+1、18+14+4+2+1、18+14+5+1、18+14+5+2+1、18+15+1、18+15+2+1、18+15+4+1、18+15+4+2+1、18+15+5+1、18+15+5+2+1、19+1、19+2+1、19+4+1、19+4+2+1、19+5+1、19+5+2+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+4+1、19+9+4+2+1、19+9+5+1、19+9+5+2+1、19+13+1、19+13+2+1、19+13+4+1、19+13+4+2+1、19+13+5+1、19+13+5+2+1、19+14+1、19+14+2+1、19+14+4+1、19+14+4+2+1、19+14+5+1、19+14+5+2+1、19+15+1、19+15+2+1、19+15+4+1、19+15+4+2+1、19+15+5+1、19+15+5+2+1、23+1、23+2+1、23+4+1、23+4+2+1、23+5+1、23+5+2+1、23+9+1、23+9+2+1、23+9+4+1、23+9+4+2+1、23+9+5+1、23+9+5+2+1、23+13+1、23+13+2+1、23+13+4+1、23+13+4+2+1、23+13+5+1、23+13+5+2+1、23+14+1、23+14+2+1、23+14+4+1、23+14+4+2+1、23+14+5+1、23+14+5+2+1、23+15+1、23+15+2+1、23+15+4+1、23+15+4+2+1、23+15+5+1、23+15+5+2+1、23+16+1、23+16+2+1、23+16+4+1、23+16+4+2+1、23+16+5+1、23+16+5+2+1、23+16+9+1、23+16+9+2+1、23+16+9+4+1、23+16+9+4+2+1、23+16+9+5+1、23+16+9+5+2+1、23+16+13+1、23+16+13+2+1、23+16+13+4+1、23+16+13+4+2+1、23+16+13+5+1、23+16+13+5+2+1、23+16+14+1、23+16+14+2+1、23+16+14+4+1、23+16+14+4+2+1、23+16+14+5+1、23+16+14+5+2+1、23+16+15+1、23+16+15+2+1、23+16+15+4+1、23+16+15+4+2+1、23+16+15+5+1、23+16+15+5+2+1、23+18+1、23+18+2+1、23+18+4+1、23+18+4+2+1、23+18+5+1、23+18+5+2+1、23+18+9+1、23+18+9+2+1、23+18+9+4+1、23+18+9+4+2+1、23+18+9+5+1、23+18+9+5+2+1、23+18+13+1、23+18+13+2+1、23+18+13+4+1、23+18+13+4+2+1、23+18+13+5+1、23+18+13+5+2+1、23+18+14+1、23+18+14+2+1、23+18+14+4+1、23+18+14+4+2+1、23+18+14+5+1、23+18+14+5+2+1、23+18+15+1、23+18+15+2+1、23+18+15+4+1、23+18+15+4+2+1、23+18+15+5+1、23+18+15+5+2+1、23+19+1、23+19+2+1、23+19+4+1、23+19+4+2+1、23+19+5+1、23+19+5+2+1、23+19+9+1、23+19+9+2+1、23+19+9+4+1、23+19+9+4+2+1、23+19+9+5+1、23+19+9+5+2+1、23+19+13+1、23+19+13+2+1、23+19+13+4+1、23+19+13+4+2+1、23+19+13+5+1、23+19+13+5+2+1、23+19+14+1、23+19+14+2+1、23+19+14+4+1、23+19+14+4+2+1、23+19+14+5+1、23+19+14+5+2+1、23+19+15+1、23+19+15+2+1、23+19+15+4+1、23+19+15+4+2+1、23+19+15+5+1、23+19+15+5+2+1、24+1、24+2+1、24+4+1、24+4+2+1、24+5+1、24+5+2+1、24+9+1、24+9+2+1、24+9+4+1、24+9+4+2+1、24+9+5+1、24+9+5+2+1、24+13+1、24+13+2+1、24+13+4+1、24+13+4+2+1、24+13+5+1、24+13+5+2+1、24+14+1、24+14+2+1、24+14+4+1、24+14+4+2+1、24+14+5+1、24+14+5+2+1、24+15+1、24+15+2+1、24+15+4+1、24+15+4+2+1、24+15+5+1、24+15+5+2+1、24+16+1、24+16+2+1、24+16+4+1、24+16+4+2+1、24+16+5+1、24+16+5+2+1、24+16+9+1、24+16+9+2+1、24+16+9+4+1、24+16+9+4+2+1、24+16+9+5+1、24+16+9+5+2+1、24+16+13+1、24+16+13+2+1、24+16+13+4+1、24+16+13+4+2+1、24+16+13+5+1、24+16+13+5+2+1、24+16+14+1、24+16+14+2+1、24+16+14+4+1、24+16+14+4+2+1、24+16+14+5+1、24+16+14+5+2+1、24+16+15+1、24+16+15+2+1、24+16+15+4+1、24+16+15+4+2+1、24+16+15+5+1、24+16+15+5+2+1、24+18+1、24+18+2+1、24+18+4+1、24+18+4+2+1、24+18+5+1、24+18+5+2+1、24+18+9+1、24+18+9+2+1、24+18+9+4+1、24+18+9+4+2+1、24+18+9+5+1、24+18+9+5+2+1、24+18+13+1、24+18+13+2+1、24+18+13+4+1、24+18+13+4+2+1、24+18+13+5+1、24+18+13+5+2+1、24+18+14+1、24+18+14+2+1、24+18+14+4+1、24+18+14+4+2+1、24+18+14+5+1、24+18+14+5+2+1、24+18+15+1、24+18+15+2+1、24+18+15+4+1、24+18+15+4+2+1、24+18+15+5+1、24+18+15+5+2+1、24+19+1、24+19+2+1、24+19+4+1、24+19+4+2+1、24+19+5+1、24+19+5+2+1、24+19+9+1、24+19+9+2+1、24+19+9+4+1、24+19+9+4+2+1、24+19+9+5+1、24+19+9+5+2+1、24+19+13+1、24+19+13+2+1、24+19+13+4+1、24+19+13+4+2+1、24+19+13+5+1、24+19+13+5+2+1、24+19+14+1、24+19+14+2+1、24+19+14+4+1、24+19+14+4+2+1、24+19+14+5+1、24+19+14+5+2+1、24+19+15+1、24+19+15+2+1、24+19+15+4+1、24+19+15+4+2+1、24+19+15+5+1、24+19+15+5+2+1、26+1、26+2+1、26+4+1、26+4+2+1、26+5+1、26+5+2+1、26+9+1、26+9+2+1、26+9+4+1、26+9+4+2+1、26+9+5+1、26+9+5+2+1、26+13+1、26+13+2+1、26+13+4+1、26+13+4+2+1、26+13+5+1、26+13+5+2+1、26+14+1、26+14+2+1、26+14+4+1、26+14+4+2+1、26+14+5+1、26+14+5+2+1、26+15+1、26+15+2+1、26+15+4+1、26+15+4+2+1、26+15+5+1、26+15+5+2+1、26+16+1、26+16+2+1、26+16+4+1、26+16+4+2+1、26+16+5+1、26+16+5+2+1、26+16+9+1、26+16+9+2+1、26+16+9+4+1、26+16+9+4+2+1、26+16+9+5+1、26+16+9+5+2+1、26+16+13+1、26+16+13+2+1、26+16+13+4+1、26+16+13+4+2+1、26+16+13+5+1、26+16+13+5+2+1、26+16+14+1、26+16+14+2+1、26+16+14+4+1、26+16+14+4+2+1、26+16+14+5+1、26+16+14+5+2+1、26+16+15+1、26+16+15+2+1、26+16+15+4+1、26+16+15+4+2+1、26+16+15+5+1、26+16+15+5+2+1、26+18+1、26+18+2+1、26+18+4+1、26+18+4+2+1、26+18+5+1、26+18+5+2+1、26+18+9+1、26+18+9+2+1、26+18+9+4+1、26+18+9+4+2+1、26+18+9+5+1、26+18+9+5+2+1、26+18+13+1、26+18+13+2+1、26+18+13+4+1、26+18+13+4+2+1、26+18+13+5+1、26+18+13+5+2+1、26+18+14+1、26+18+14+2+1、26+18+14+4+1、26+18+14+4+2+1、26+18+14+5+1、26+18+14+5+2+1、26+18+15+1、26+18+15+2+1、26+18+15+4+1、26+18+15+4+2+1、26+18+15+5+1、26+18+15+5+2+1、26+19+1、26+19+2+1、26+19+4+1、26+19+4+2+1、26+19+5+1、26+19+5+2+1、26+19+9+1、26+19+9+2+1、26+19+9+4+1、26+19+9+4+2+1、26+19+9+5+1、26+19+9+5+2+1、26+19+13+1、26+19+13+2+1、26+19+13+4+1、26+19+13+4+2+1、26+19+13+5+1、26+19+13+5+2+1、26+19+14+1、26+19+14+2+1、26+19+14+4+1、26+19+14+4+2+1、26+19+14+5+1、26+19+14+5+2+1、26+19+15+1、26+19+15+2+1、26+19+15+4+1、26+19+15+4+2+1、26+19+15+5+1、26+19+15+5+2+1。
在以上列表中，数字是指根据上文所提供的编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖关系。不同个别化实施例通过逗号隔开。换言之，例如“26+18+14+1”是指实施例26)依据实施例18)，实施例18)依据实施例14)，实施例14)依据实施例1)，，亦即实施例“26+18+14+1”对应于由实施例14)、18)及26)的所有特征进一步限制的根据实施例1)的式(I)化合物。
40)本发明的第二方面涉及根据实施例1)的式(I)化合物，其亦为式(II)化合物
Figure BDA0002573230620000581
其中
●Y表示NR5；且X及Z独立地表示N或CH(特别地，，Y表示NR5；X及Z中的一者表示N，且X及Z中的另一者表示N或CH)；
●Y表示CR6；X及Z中的一者表示NR7、O或S，且X及Z中的另一者表示N；或
●Y表示N；X及Z中的一者表示NR8，且X及Z中的另一者表示N或CH；
环A表示含有与R1连接的环氮原子的饱和4元至7元单环碳环，其中该环A任选地经RA单取代；其中RA表示(C1-4)烷基(尤其甲基)[优选地环A经R1取代且不携带其他取代基(亦即，RA不存在)]；
R1表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素、氰基或(C3-6)环烷基；
R2表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000591
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000592
(C1-4)烷氧基；
Figure BDA0002573230620000593
(C1-3)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000594
(C1-3)氟烷氧基；
Figure BDA0002573230620000595
卤素；
Figure BDA0002573230620000596
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；或
Figure BDA0002573230620000597
R21aR21bN-，其中R21a及R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；
R3表示氢或(C1-3)烷基(尤其氢)；
R5表示：
Figure BDA0002573230620000598
氢；
Figure BDA0002573230620000599
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000601
经羟基、(C1-4)烷氧基、氰基或RN1RN2N-单取代的(C1-4)烷基，其中
■RN1及RN2与氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
■RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
■RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
■RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000602
经二取代或三取代的(C2-4)烷基，其中这些取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN1RN2N-，其中
■RN1及RN2与该氮原子一起形成4元至6元饱和环；或
■RN1及RN2独立地选自氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000603
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000604
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000605
(C2-5)炔基；
Figure BDA0002573230620000606
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000607
RN3RN4N-C(O)-(C0-4)亚烷基-，其中RN3及RN4独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000608
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C0-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000609
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经RN5RN6N-单取代，其中RN5及RN6独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000611
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经一至三个卤素取代；
Figure BDA0002573230620000612
(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基-任选地经一至三个卤素取代；
Figure BDA0002573230620000613
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-4)烷基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-；或
Figure BDA0002573230620000614
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B为含有一或两个独立地选自O、S及NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB；
其中该环B任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、羟基、氟、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；且其中
RB独立地表示：
■氢；
■(C1-4)烷基；
■(C2-4)氟烷基；
■(C1-4)烷基-C(O)-；
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■(C1-4)烷基-SO2-；
■RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基；
■RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基；
■环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；或
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
R6表示：
Figure BDA0002573230620000621
氢；
Figure BDA0002573230620000622
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000623
(C1-4)氟烷基；或
Figure BDA0002573230620000624
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
R7表示
Figure BDA0002573230620000625
氢；
Figure BDA0002573230620000626
(C1-4)烷基；或
Figure BDA0002573230620000627
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；且
R8表示
Figure BDA0002573230620000628
氢；
Figure BDA0002573230620000629
(C1-4)烷基；
Figure BDA00025732306200006210
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA00025732306200006211
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
Figure BDA00025732306200006212
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；或
Figure BDA00025732306200006213
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
其中揭示于实施例2)至38)中，尤其如实施例39)中特别列举的这些特性意图在细节上作必要修改后亦应用于根据实施例40)的式(II)化合物。
41)另一实施例涉及根据实施例40)的式(II)化合物，其中
Y表示NR5；且X及Z独立地表示N或CH(特别地，Y表示NR5；X及Z中的一者表示N，且X及Z中的另一者表示N或CH)；
环A表示含有与R1连接的环氮原子的未经取代的饱和4元至7元单环碳环[为避免疑义，该环A经R1取代且不携带其他取代基(亦即，RA不存在)][特别地，环A表示吡咯烷-1-3-二基或哌啶-1,4-二基；尤其哌啶-1,4-二基]；
R1表示苯基或6元杂芳基，其中该苯基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素、氰基或(C3-6)环烷基；[特别地，R1表示苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基独立地经单取代或二取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基或二氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟或氯)、氰基或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
R2表示苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000631
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000632
(C1-4)烷氧基；
Figure BDA0002573230620000633
(C1-3)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000634
(C1-3)氟烷氧基；
Figure BDA0002573230620000635
卤素；或
Figure BDA0002573230620000636
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；
[特别地，R2表示苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基独立地经单取代或二取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基、卤素、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-O-及(C3-6)环烷基-CH2-O-；详言之，R2表示苯基，其经三氟甲基单取代]；
R3表示氢；
R5表示：
Figure BDA0002573230620000641
氢；
Figure BDA0002573230620000642
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000643
经羟基、(C1-4)烷氧基、氰基单取代的(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000644
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000645
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000646
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000647
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C0-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000648
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-4)烷基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-。
Figure BDA0002573230620000649
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B为含有一个选自O及NRB的环杂原子的4元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB；
其中该环B任选地经一个选自氟、(C1-4)烷基的取代基取代；且其中RB独立地表示：
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
[特别地，R5表示(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C2-4)氟烷基(尤其2,2-二氟-丙基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]。
42)本发明的第三方面涉及根据实施例1)的式(I)化合物，其亦为式(III)化合物
Figure BDA0002573230620000651
其中
●Y表示NR5；且X及Z独立地表示N或CH(特别地，，Y表示NR5；X及Z中的一者表示N，且X及Z中的另一者表示N或CH)；
●Y表示CR6；X及Z中的一者表示NR7、O或S，且X及Z中的另一者表示N；或
●Y表示N；X及Z中的一者表示NR8，且X及Z中的另一者表示N或CH；
环A表示含有与R1连接的环氮原子的饱和4元至7元单环碳环，其中该环A任选地经RA单取代；其中RA表示(C1-4)烷基(尤其甲基)[优选地，环A经R1取代且不携带其他取代基(亦即，RA不存在)]；
R1表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素、氰基或(C3-6)环烷基；
R2表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000661
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000662
(C1-4)烷氧基；
Figure BDA0002573230620000663
(C1-3)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000664
(C1-3)氟烷氧基；
Figure BDA0002573230620000665
卤素；
Figure BDA0002573230620000666
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；或
Figure BDA0002573230620000667
R21aR21bN-，其中R21a及R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；
R3表示氢或(C1-3)烷基(尤其氢)；
R5表示：
Figure BDA0002573230620000668
氢；
Figure BDA0002573230620000669
(C1-4)烷基；
Figure BDA00025732306200006610
经羟基、(C1-4)烷氧基、氰基或RN1RN2N-单取代的(C1-4)烷基，其中
■RN1及RN2与氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
■RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
■RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
■RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000671
经二取代或三取代的(C2-4)烷基，其中这些取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN1RN2N-，其中
■RN1及RN2与该氮原子一起形成4元至6元饱和环；或
■RN1及RN2独立地选自氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000672
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000673
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000674
(C2-5)炔基；
Figure BDA0002573230620000675
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000676
RN3RN4N-C(O)-(C0-4)亚烷基-，其中RN3及RN4独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000677
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C0-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000678
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经RN5RN6N-单取代，其中RN5及RN6独立地为氢或(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000679
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经一至三个卤素取代；
Figure BDA00025732306200006710
(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基-任选地经一至三个卤素取代；
Figure BDA00025732306200006711
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-4)烷基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-；或
Figure BDA0002573230620000681
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B为含有一或两个独立地选自O、S及NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB；
其中该环B任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、羟基、氟、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；且其中
RB独立地表示：
■氢；
■(C1-4)烷基；
■(C2-4)氟烷基；
■(C1-4)烷基-C(O)-；
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■(C1-4)烷基-SO2-；
■RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基；
■RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基；
■环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；或
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
R6表示：
Figure BDA0002573230620000691
氢；
Figure BDA0002573230620000692
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000693
(C1-4)氟烷基；或
Figure BDA0002573230620000694
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
R7表示：
Figure BDA0002573230620000695
氢；
Figure BDA0002573230620000696
(C1-4)烷基；或
Figure BDA0002573230620000697
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；且
R8表示：
Figure BDA0002573230620000698
氢；
Figure BDA0002573230620000699
(C1-4)烷基；
Figure BDA00025732306200006910
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA00025732306200006911
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
Figure BDA00025732306200006912
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；或
Figure BDA00025732306200006913
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
其中上文公开于实施例2)至38)中的这些特性意图在细节上作必要修改后亦应用于根据实施例42)的式(III)化合物；其中尤其，以下实施例因此为可能的，并且意在且因此特别以个别化形式公开：
42+2、42+4+2、42+4、42+5+2、42+5、42+9+2、42+9+4+2、42+9+4、42+9+5+2、42+9+5、42+9、42+12+2、42+12+4+2、42+12+4、42+12+5+2、42+12+5、42+12、42+13+2、42+13+4+2、42+13+4、42+13+5+2、42+13+5、42+13、42+15+2、42+15+4+2、42+15+4、42+15+5+2、42+15+5、42+15、42+16+2、42+16+4+2、42+16+4、42+16+5+2、42+16+5、42+16、42+19+2、42+19+4+2、42+19+4、42+19+5+2、42+19+5、42+19、42+24+2、42+24+4+2、42+24+4、42+24+5+2、42+24+5、42+24+9+2、42+24+9+4+2、42+24+9+4、42+24+9+5+2、42+24+9+5、42+24+9、42+24+12+2、42+24+12+4+2、42+24+12+4、42+24+12+5+2、42+24+12+5、42+24+12、42+24+13+2、42+24+13+4+2、42+24+13+4、42+24+13+5+2、42+24+13+5、42+24+13、42+24+15+2、42+24+15+4+2、42+24+15+4、42+24+15+5+2、42+24+15+5、42+24+15、42+24+16+2、42+24+16+4+2、42+24+16+4、42+24+16+5+2、42+24+16+5、42+24+16、42+24+19+2、42+24+19+4+2、42+24+19+4、42+24+19+5+2、42+24+19+5、42+24+19、42+24。
在以上列表中，数字是指根据上文所提供的编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖关系。不同个别化实施例通过逗号隔开。换言之，例如“42+24+5”是指实施例42)依据实施例24)，实施例24)依据实施例5)，亦即实施例“42+24+5”对应于由实施例5)及24)的特征进一步限制的如实施例42)的化合物。
43)另一实施例涉及根据实施例42)的式(III)化合物，其中
Y表示NR5；且X及Z独立地表示N或CH(特别地，Y表示NR5；X及Z中的一者表示N，且X及Z中的另一者表示N或CH)；
环A表示含有与R1连接的环氮原子的未经取代的饱和4元至7元单环碳环[为避免疑义，该环A经R1取代且不携带其他取代基(亦即，RA不存在)][特别地，环A表示吡咯烷-1-3-二基或哌啶-1,4-二基；尤其，哌啶-1,4-二基]；
R1表示苯基或6元杂芳基，其中该苯基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素、氰基或(C3-6)环烷基；[特别地，R1表示苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基独立地经单取代或二取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基或二氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、卤素(尤其氟或氯)、氰基或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
R2表示苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基独立地经单取代、二取代或三取代，其中这些取代基独立地选自：
Figure BDA0002573230620000711
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000712
(C1-4)烷氧基；
Figure BDA0002573230620000713
(C1-3)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000714
(C1-3)氟烷氧基；
Figure BDA0002573230620000715
卤素；或
Figure BDA0002573230620000716
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；
[特别地，R2表示苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基独立地经单取代或二取代，其中这些取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基、卤素、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-O-及(C3-6)环烷基-CH2-O-；详言之，R2表示苯基，其经三氟甲基单取代]；
R3表示氢；
R5表示：
Figure BDA0002573230620000721
氢；
Figure BDA0002573230620000722
(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000723
经羟基、(C1-4)烷氧基、氰基单取代的(C1-4)烷基；
Figure BDA0002573230620000724
(C2-4)氟烷基；
Figure BDA0002573230620000725
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000726
(C2-5)烯基；
Figure BDA0002573230620000727
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C0-4)亚烷基-；
Figure BDA0002573230620000728
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-4)烷基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-。
Figure BDA0002573230620000729
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B为含有一个选自O及NRB的环杂原子的4元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB；
其中该环B任选地经一个选自氟、(C1-4)烷基的取代基取代；且其中RB独立地表示：
■(C1-4)烷氧基-C(O)-；
■环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
[特别地，R5表示(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C2-4)氟烷基(尤其2,2-二氟-丙基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]。
44)本发明的另一方面涉及根据实施例42)或43)的式(III)化合物，其亦为式(IV)化合物；其中绝对构形如式(IV)中所描绘：
Figure BDA0002573230620000731
实施例44)进一步涉及根据实施例1)至39)中任一项的式(I)化合物，其中如果R4与氢不同，则绝对构形在细节上作必要修改后如式(IV)中所描绘。
45)另一实施例涉及根据实施例1)的化合物，其选自以下化合物：
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
[6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-5-氧代基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基]-乙酸甲酯；
2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-环丙基甲基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-甲基-环丙基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-乙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-叔丁基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丙基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丙烯基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-环丙基-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-异丙基-苯甲基)-2-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-乙氧基甲基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2H3]甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙酸甲酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙氧基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(1-(2-氟-6-甲基苯基)哌啶-4-基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基-[6-2H]吡啶-2-基-甲基)-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙腈；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-氨基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酸甲酯；
2-(2,2-二乙氧基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙腈；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙腈；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酸甲酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-乙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(6-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-羟基-2-甲基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,3-二羟基-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-氯-3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙酸甲酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙腈；
2-(3-氨基-2-甲基-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-氟-2-{4-[2-甲基-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-1-基}-苯甲腈；
7-(6-二甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(6-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-氟-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-二甲基氨基-3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙酸甲酯；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-二甲基氨基-3-羟基-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-甲基氨基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
N-{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙基}-乙腈；
{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-甲基-5-(3'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-环丙基氨基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[2-(环丙基-甲基-氨基)-乙基]-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙腈；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氧杂环丁-3-基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙腈；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-硝基-环己基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
{2,2,2-三氟-1-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-异丁酰胺；
4'-甲基-4-[2-甲基-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-2'-甲腈；
5-(4'-氟-2'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙腈；
2-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-(2',4'-二甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯；
4-氯-N-{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-苯磺酰胺；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-异丁基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[1-(2,2-二氟-乙基)-氮杂环丁-3-基]-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁-3-基]-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-4,4-二氟-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-4,4-二氟-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-2-硝基-苯磺酰胺；
2-((R)-4,4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-乙酰基-氮杂环丁-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-异丁酰基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丁酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-甲磺酰基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-磺酸二甲酰胺；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸氧杂环丁-3-基酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸3-三氟甲基-氧杂环丁-3-基酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸3-甲基-氧杂环丁-3-基酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[1-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-[1-(5-三氟甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸异丙酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸二甲酰胺；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-甲基-丙烯基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-甲基-烯丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丁基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-([2H3]甲基)[1,1,2,3,3,3-2H6]丙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-氧代基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-甲基-环丙基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丙基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-([1,1,1,2,3,3,3-2H7]丙-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-([1,1,1,3,3,3-2H6]丙-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-氟-氧杂环丁-3-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基甲基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-甲基-氧杂环丁-3-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-乙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[1,1,2,2,2-2H5]乙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-羟基-氧杂环丁-3-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-叔丁基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((S)-2-氟-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((R)-2-氟-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((S)-2,2-二氟-1-甲基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((R)-2,2-二氟-1-甲基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((R)-2,2-二氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((S)-2,2-二氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-溴-6-三氟甲基-苯甲基)-2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-溴-6-三氟甲基-苯甲基)-2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(S)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环庚烷-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环庚烷-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-甲氧基甲基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-异丙基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-氯-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基甲氧基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(4-异丙基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯甲基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-异丙氧基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-乙氧基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-异丙基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-环丙基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(4-异丙氧基-哒嗪-3-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(S)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(S)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环丁-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；及
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮。
46)除实施例45)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自以下化合物：
(S)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,7-二甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮。
47)除实施例45)及46)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自以下化合物：
1-环丙基甲基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
1-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
1-环丙基甲基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(1-甲基-环丙基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
1-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-1-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；及
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮。
48)除实施例45)至47)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自以下化合物：
1-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-3-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,3,6,7-四氢-嘌呤-2-酮；
1-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(2-三氟甲基-苯甲基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,3,6,7-四氢-嘌呤-2-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-6,7-二氢-4H-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5-酮；及
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-酮。
49)除实施例45)至48)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自以下化合物：
6-[1-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-{4-[7-(2-环丙基-苯甲基)-2-甲基-6-氧代基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-1-基}-3-氟-苯甲腈；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-氟-2-(4-{2-甲基-6-氧代基-7-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}-哌啶-1-基)-苯甲腈；
3-氟-2-(4-{2-甲基-6-氧代基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}-哌啶-1-基)-苯甲腈；
5-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
6-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
6-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮。
50)除实施例45)至49)中列举的化合物以外，根据实施例1)的其他化合物选自以下化合物：
4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-4-(2-环丙基-苯甲基)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-4-(2-环丙基-苯甲基)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,7-二甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-6-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-6-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-6-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-6-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮。
根据实施例1)至50)的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作例如呈用于肠内施用(尤其经口施用)或非经肠施用(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式的药物。
通过使所描述的式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐(任选地与其他治疗学上有价值的物质组合)与适合的无毒性、惰性、治疗学上相容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药学佐剂共同形成盖伦施用剂型(galenical administration form)，可以任何本领域技术人员将熟悉的方式实现医药组合物的制备(参见例如Remington,TheScience and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])。
本发明还涉及一种预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的如实施例1)至50)中任一项所定义的式(I)化合物。
在本发明的一优选实施例中，施用量包含于每天1mg与1000mg之间，具体而言，每天5mg与500mg之间，更具体而言，每天25mg与400mg之间，尤其为每天50mg与200mg之间。
当使用词语“在…之间”描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在范围内，或若一变量定义为1与4之间的整数，则此意指该变量为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间且优选指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”是指在本申请案中自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
为避免任何疑义，若化合物经描述为适用于预防或治疗某些疾病，则这种化合物同样适用于制备用于预防或治疗这些疾病的药物。
如实施例1)至50)中的任一者中所定义的式(I)化合物适用于预防/防治或治疗涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症。
涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的此类疾病及病症尤其为：
●血管炎疾病或病症，
●涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症，
●免疫复合物(IC)疾病或病症，
●神经退化性疾病或病症，
●补体相关发炎性疾病或病症，
●水疱疾病或病症，
●与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症，
●发炎性肠疾病或病症，
●自体免疫疾病或病症，或除以上所列以外，
●癌症。
除以上所列疾病及病症以外，涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的其他疾病及病症为：
●与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的其他发炎性疾病或病症，尤其诸如嗜中性球减少症、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎、骨关节炎、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(尤其支气管哮喘)、全身性发炎反应综合征(SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥、多器官功能障碍综合征(MODS)、糖尿病性视网膜病变、视神经脊髓炎以及肾小球肾炎，肾小球肾炎包括海曼氏肾炎/膜性肾小球肾炎、博格氏病(Berger's disease)(IgA肾病)及诸如C3肾小球病变(包括密度沉积病)的其他形式的肾小球肾炎；
以及
●与凝血及纤维蛋白溶解系统的活化相关的血液病、弥散性血管内凝血(DIC)、恶性贫血、温型及冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)、抗磷脂综合征及其相关并发症、动脉及静脉血栓、妊娠并发症(诸如复发性流产及胎儿死亡、子痫前症、胎盘功能不全、胎儿生长受限、宫颈重塑及早产)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、过敏性输注反应、急性抗体介导肾脏同种异体移植排斥、冷凝集素病及青光眼。
本发明化合物可另外适用于：
●预防或治疗因接触人造表面所引起的接触性过敏及发炎的有害后果；
●预防或治疗经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；
●预防或治疗与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症(尤其诸如预防或治疗组织损伤、尤其肺组织损伤的发展)，包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、中毒所致的休克(诸如因蛇毒所致的休克)或急性肺发炎性损伤；
●预防或治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；
●预防/降低心肌梗塞或血栓的风险；预防或治疗水肿或提高的毛细管渗透性；
●预防/降低因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍。
血管炎疾病或病症尤其包括血管炎、ANCA相关血管炎及与ANCA相关血管炎相关的肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)、白血球破碎性血管炎、肉芽肿并多发性血管炎(granulomatosis with polyangiitis；GPA，亦称作韦格纳氏肉芽肿病)、显微多血管炎、查格-施特劳斯氏综合征、亨偌-丝奇恩赖氏紫癜、结节性多动脉炎、冷球蛋白血症、巨大细胞动脉炎(GCA)、白塞氏病及高安氏动脉炎(TAK)。
涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症尤其包括血栓性微血管病变及镰形血球贫血症。
免疫复合物(IC)疾病或病症尤其包括冷凝球蛋白血症、薛格连氏综合征(及相关免疫学特征)、古巴斯德氏综合征(抗肾小球基底膜抗体病)及肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)或与古巴斯德氏综合征相关的肺出血及超敏反应。
神经退化性疾病及病症尤其包括肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、阿兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿氏病、格林-巴利综合征、神经病变及与心肺旁路手术及有关程序相关的认知功能下降。
补体相关发炎性疾病或病症尤其包括冠状血管闭塞、手术后血管再闭塞、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤、心律失常性心肌病变、支气管收缩、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括非典型溶血性尿毒综合征的补体介导的血栓性微血管病变及高雪氏病。
水疱疾病或病症尤其包括水疱性类天疱疮、后天性水疱、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、表皮下水疱及化脓性汗腺炎。
与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症尤其包括缺血性再灌注损伤(包括心肌缺血-再灌注损伤及由包括实体器官移植的移植引起的缺血性/再灌注损伤)、缺血性结肠炎及心肌缺血。
发炎性肠疾病或病症尤其包括大肠急躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏病及发炎性肠病(IBD)。
自体免疫疾病或病症尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)及与红斑狼疮相关的肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)(狼疮性肾炎)、中枢神经系统(CNS)狼疮、皮肌炎、天疱疮、全身性硬化症(硬皮病)、自体免疫溶血性及血小板减少性病状、免疫性血管炎、混合型冷凝球蛋白血症、异位性皮肤炎、慢性荨麻疹、牛皮癣、重症肌无力及抗磷脂综合征。
与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的其他发炎性疾病或病症尤其包括嗜中性球减少症、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎、骨关节炎、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(尤其支气管哮喘)、全身性发炎反应综合征(SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥、多器官功能障碍综合征(MODS)、糖尿病性视网膜病变、视神经脊髓炎以及肾小球肾炎，肾小球肾炎包括海曼氏肾炎/膜性肾小球肾炎、博格氏病(IgA肾病)及诸如C3肾小球病变(包括密度沉积病)的其他形式的肾小球肾炎。
术语“癌症”特别地指代皮肤癌，包括黑素瘤(melanoma)，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)；膀胱癌(bladder cancer)，包括泌尿性膀胱癌(urinary bladder cancer)、泌尿上皮细胞癌(urothelial cell carcinoma)；肾癌，包括肾细胞癌(renal cell carcinoma)、转移性肾细胞癌、转移性肾脏透明细胞癌(metastatic renal clear cell carcinoma)；胃肠癌，包括结肠直肠癌(colorectalcancer)、转移性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis；FAP)、食道癌(oesophageal cancer)、胃癌(gastric cancer)、胆囊癌(gallbladdercancer)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)及胰脏癌(pancreatic cancer)，诸如胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)或胰脏管腺癌(pancreatic ductal carcinoma)；子宫内膜癌(endometrial cancer)；卵巢癌(ovariancancer)；宫颈癌(cervical cancer)；神经母细胞瘤(neuroblastoma)；前列腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer)；脑瘤，包括转移性脑瘤(brainmetastasis)、恶性胶质瘤(malignant gliomas)、多形性神经胶母细胞瘤(glioblastomamultiforme)、神经管胚细胞瘤(medulloblastoma)、脑膜瘤(meningiomas)；乳癌，包括三阴性乳癌(triple negative breast carcinoma)；口腔瘤；鼻咽瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)、成人T细胞白血病(adult T-cellleukemia)；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma)；绒毛膜癌(choriocarcinoma)；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨肉瘤(osteosarcoma)；横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；或病毒诱发的肿瘤。
当用于预防/防治或治疗癌症时，此使用包括本发明化合物作为单独治疗剂的使用及其与一或多种化学治疗剂及/或放射线疗法及/或靶向疗法组合(尤其与靶向疗法组合)的使用。
术语“放射线疗法(radiotherapy)”或“放射疗法(radiation therapy)”或“放射肿瘤学(radiation oncology)”指电离放射线预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症的医疗用途；包括外部及内部放射线疗法。
术语“靶向疗法”指用一或多种抗肿瘤剂，诸如对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的小分子或抗体，预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些酶、蛋白质或与癌细胞的生长及扩散有关的其他分子的活动。其他类型的靶向疗法帮助免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或抑制肿瘤中新血管的血管生成、生长及形成；或将有毒物质直接传递至癌细胞且将其杀死。尤其适合与本发明化合物组合的靶向疗法的一实例为免疫疗法，尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配体PD-L1的免疫疗法。
当与本发明化合物组合使用时，术语“靶向疗法”尤其是指诸如以下的药剂：
a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎鲁姆单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))；
b)RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如维罗非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、毕尼替尼(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；
c)芳香酶抑制剂(例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏罗唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；
d)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制剂，诸如贝伐单抗(Bevacuzimab)(阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；
e)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，诸如派立珠单抗(Pembrolizumab)(拉立珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475)、纳武单抗(Nivolumab)、皮立珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317；靶向PD-1的融合蛋白，诸如AMP-224；小分子抗PD1剂，诸如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中揭示的化合物；抗PD1L抗体，诸如BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)；抗PDL2抗体，诸如AMP224；抗CTLA-4抗体，诸如伊派利单抗(ipilimumab)、曲米木单抗(tremilmumab)；抗淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抗体，诸如BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体，诸如MBG453；抗CD137/4-1BB抗体，诸如BMS-663513/乌瑞鲁单抗(urelumab)、PF-05082566；抗具有Ig及ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体，诸如RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)；
f)疫苗接种方法(例如树突状细胞疫苗接种、肽或蛋白质疫苗接种(例如用gp100肽或MAGE-A3肽)；
g)再次引入经遗传修饰以分泌免疫调节因子，诸如颗粒球单核细胞群落刺激因子(GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms相关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)或基于Toll样受体增强的GM-CSF肿瘤的疫苗(TEGVAX)的患者来源或同种异体(非自身)癌细胞；
h)基于T细胞的过继性免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)工程改造的T细胞(例如CTL019)；
i)基于细胞介素或免疫细胞介素的疗法(例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素15)；
j)Toll样受体(TLR)促效剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、葡萄吡喃糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；
k)沙力度胺(Thalidomide)类似物(例如来那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；
l)吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)及/或色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂(例如RG6078/NLG919/GDC-0919；因多莫得(Indoximod)/1MT(1-甲基色氨酸)、INCB024360/艾帕斯塔(Epacadostat)、PF-06840003(EOS200271)、F001287)；
m)T细胞共刺激受体的活化剂(例如抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族成员4，诸如RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562)、抗OX40-配体/CD252；抗糖皮质激素诱发的TNFR家族相关基因(GITR)(诸如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156)、抗-CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(诸如达西珠单抗(Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870、CP-893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD40-配体抗体(诸如BG9588)；抗CD27抗体，诸如瓦里木单抗(Varlilumab))；
n)结合肿瘤特异性抗原以及T细胞表面标记物的分子，诸如双特异性抗体(例如靶向CEA及CD3的RG7802)或抗体片段、抗体模拟蛋白(诸如经设计的锚蛋白重复蛋白(DARPINS))、双特异性T细胞接合分子(BITE，例如AMG103、AMG330)；
o)靶向群落刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如埃玛图单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡比拉单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、PLX3397)；
p)靶向自然杀手细胞上免疫细胞检查点的药剂，诸如针对杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如利瑞路单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)；
q)靶向腺苷受体或将ATP转变成腺苷的核酸外切酶CD39及CD73的药剂，诸如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)。
当与本发明化合物组合使用时，免疫检查点抑制剂及尤其靶向PD-1受体或其配体PD-L1的彼等免疫检查点抑制剂系优选的。
本发明进一步涉及一种调节(尤其下调)有需要的个体[尤其患有涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病或病症的个体；详言之患有血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症、免疫复合物(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关发炎性疾病或病症、水疱疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症、发炎性肠疾病或病症或自体免疫疾病或病症的个体；或患有因接触人造表面引起的接触性过敏或发炎、经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)、与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症(包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、因中毒所致的休克(诸如因蛇毒所致的休克)或急性肺发炎性损伤)、与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症、心肌梗塞或血栓、水肿或提高的毛细管渗透性或者减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍的个体]的补体活化(尤其通过活化内生细胞)的后果的方法，包含向该个体施用医药活性量的如实施例1)至50)中的任一者中所定义的式(I)化合物。为避免疑义，术语“调节补体活化”应理解为尤其通过活化内生细胞来下调/减少免疫反应的扩大以及下调/减少杀死细胞攻膜复合物的活化。
式(I)化合物的制备
本发明的另一方面为一种制备如实施例1)至50)中的任一者中所定义的式(I)化合物的工艺。式(I)化合物可根据实验部分中所描述的方法通过类似方法或根据下文概述的一般反应顺序而由市售或熟知的起始物质制备，其中R1、RA、R2、R3、R4、X、Y及Z如对于式(I)所定义。本文所用的其他缩写经明确定义，或如实验部分中所定义。在一些情况下，通用基团R1、RA、R2、R3、R4、X、Y及Z可能不与以下流程中所说明的组合体兼容且因此将需要使用保护基(PG)。保护基的使用为所属领域中熟知(参见例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”,T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。所得化合物亦可以本身已知的方式转化成盐、尤其是其医药学上可接受的盐。
结构Ia的化合物(其为其中R4表示氢的式(I)化合物)可根据以下流程A1中所给定的合成途径制备(其中环A可另外任选地经明确定义的RA取代)。
结构A-1的化合物可通过以下来制备：使用标准条件，诸如于大约RT的温度在任选地存在AcOH及诸如DCM、MeOH、THF或其混合物的适合溶剂的情况下用NaBH(OAc)3处理来用结构BB-7的适合胺使结构BB-4的适合醛还原胺化。或者，NaBH4可根据Synthesis,2011,3,490-496在存在TFE作为溶剂的情况下用作还原剂。任选地，可应用二步骤程序：(i)在约60℃的温度在适合溶剂(诸如MeOH)存在下使结构BB-4的适合醛与结构BB-7的胺缩合，及(ii)接着在0℃与RT之间的温度通过用NaBH4处理来还原中间物亚胺(流程A1，步骤a)。
结构A-2的二氨基化合物可通过以下来制备：使用标准条件，诸如用适合催化剂(诸如Pd/C)于适合溶剂(诸如EtOAc或EtOH或其混合物)中催化氢化来还原结构A-1的化合物中的硝基(流程A1，步骤b)。
或者，结构A-2的二氨基化合物可通过以下制备：使用标准条件，诸如于大约RT的温度在任选地存在AcOH及诸如DCM、MeOH、THF或其混合物的适合溶剂的情况下用NaBH(OAc)3处理来用结构BB-8的酮使结构BB-5的适合胺还原烷基化。在大约110℃的温度在微波照射下、在诸如MeCN的适合溶剂存在下用结构BB-33的甲苯磺酸酯处理结构BB-5的适合胺可为提供结构A-2的二氨基化合物的替代程序(流程A1，步骤c)。
结构A-2的化合物的替代制备可为使用标准条件，诸如于大约RT(或相应地，大约35℃)的温度在任选地存在AcOH的情况下及在存在诸如DCM、MeOH、THF或其混合物的适合溶剂(或相应地，TFE)的情况下用NaBH(OAc)3(或相应地，用NaBH4)处理来用结构BB-7的胺来使结构BB-6(或相应地，BB-20)的适合醛还原胺化(流程A1，步骤d(或相应地，步骤g))。
流程A1
Figure BDA0002573230620001191
结构A-2的化合物可替代地通过以下来制备：在大约RT的温度使用适合酸(诸如HCl或TFA)在存在适合溶剂(诸如二噁烷、MeOH或DCM)的情况下于结构A-4(例如，其中R5表示(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基或(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基或类似者)的适合化合物中裂解Boc保护基(流程A1，步骤f)。
使用标准条件用结构BB-8的酮来还原烷基化结构BB-24的胺，诸如于大约RT的温度在任选地存在AcOH及适合溶剂(诸如DCM、MeOH、THF或其混合物)的情况下用NaBH(OAc)3处理可提供结构A-4的化合物(流程A1，步骤e)。
结构A-3的环状脲可通过以下来制备：通过于RT与80℃之间的温度在存在适合非质子性溶剂(诸如MeCN或THF)的情况下用适合羰基转移剂(诸如CDI)处理来使结构A-2的二胺环化(流程A1，步骤h)。
于0℃与50℃之间的温度在存在适合碱(诸如NaH或K2CO3)的情况下且在诸如THF、DMF或两者的混合物的溶剂中用结构BB-9(其中W表示氯或溴)的适合卤化物使结构A-3的化合物中具有游离价数的氮原子烷基化可得到结构Ia的化合物。
或者，可使用光延条件通过于大约110℃的温度在存在适合溶剂(诸如甲苯)的情况下用结构BB-9(其中W表示羟基)的适合醇及例如(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理来达成结构A-3的化合物中具有游离价数的氮原子的烷基化(流程A1，步骤i)。
结构Ib、Ic、Id、Ie、If及Ig的化合物可根据以下流程A2中给定的合成途径由结构Ia的适合前驱体来制备，其中结构Ia的这些化合物可携带如所指示的适合保护基或官能基。
结构Ib(其中X、Y或Z中的至少两者表示N)的化合物可通过以下方式而由结构Ia的化合物的对应N-SEM衍生物制备：于大约RT的温度使用例如适合酸(诸如TFA)在存在适合溶剂(诸如DCM)的情况下使SEM保护基裂解。于大约60℃的温度在存在THF作为溶剂的情况下用乙二胺另外处理可为达成SEM保护基的完整裂解所必需(流程A2，步骤a)。在TFA程序之后，于大约70℃的温度在存在适合醇(诸如MeOH或EtOH)的情况下用酸(诸如HCl)另外处理可得到结构Ic的相应烷氧基甲基衍生物(流程A2，步骤g)。
或者，结构Ib(其中X、Y或Z中的至少两者表示N)的化合物可通过以下方式而由对应经Bn保护的衍生物制备：通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如EtOH或MeOH)的情况下及在氢气氛围下使用适合催化剂(诸如Pd/C)催化氢化来裂解结构Ia的化合物中的Bn保护基。使用例如甲酸铵的催化转移氢化条件可为一替代程序(流程A2，步骤a)。
或者，结构Ib(其中X、Y或Z中的至少两者表示N)的化合物可通过以下而由对应经THP保护衍生物制备：通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如DCM)的情况下用适合酸(诸如TFA)处理来裂解结构Ia的化合物中的THP保护基(流程A2，步骤a)。
结构Ic(或相应地，Id或Ie)(其中R5(或相应地，R8)表示甲基)的化合物可通过以下来来制备：于大约RT的温度在存在适合碱(诸如DBU)及适合溶剂(诸如DMF)的情况下用甲基化试剂(诸如MeI)处理。在存在Ag2CO3作为碱的情况下用MeI处理及于大约85℃的温度在适合溶剂(诸如甲苯)中加热可为一替代程序(流程A2，步骤b、c或d)。
流程A2
Figure BDA0002573230620001221
在结构Ib的化合物中，对应于X、Y或Z的游离NH基团可通过在可能的微波辐射下于0℃与150℃之间的温度在存在适合碱(诸如NaH、K2CO3或Cs2CO3)的情况下及于溶剂(诸如THF、DMF或DMA或其混合物)中用结构BB-10的适合卤化物、氮丙啶、环氧化物或甲苯磺酸酯处理来烷基化，从而可得到结构Ic的对应化合物(流程A2，步骤b、c或d)。
或者，于大约110℃的温度在存在适合溶剂(诸如甲苯)的情况下用结构BB-10的适合醇及例如用(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理可使用光延条件(流程A2，步骤b、c或d)。
于0℃与60℃之间的温度在存在适合碱(诸如CsF、TEA或K2CO3)及适合溶剂(诸如THF或DMF)的情况下用结构BB-10的适合2-烯酸乙酯或2-烯酸甲酯或2-硝基烯处理可替代地应用用于1,4-亲核加成的条件(流程A2，步骤b、c或d)。
或者，可通过于0℃与RT之间的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)及适合溶剂(诸如DCM或DMF)的情况下用结构BB-10的适合氯甲酸烷基酯(或相应地，烷基异氰酸酯)处理来进行烷氧羰基化(alkoxycarbonylation)(或相应地，烷基氨甲酰化(alkylcarbamylation))。可通过于大约RT的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)及适合溶剂(诸如THF或DCM)的情况下用适合羰基转移试剂(诸如CDI)及结构BB-10的适合胺处理来达成二烷基氨甲酰化(流程A2，步骤b、c或d)。
或者，于存在适合铜催化剂(诸如Cu(OAc)2及适合配位基(诸如2,2'-二吡啶基)的情况下且在存在适合碱(诸如Na2CO3)的情况下用结构BB-10的适合硼酸或硼酸酯处理及于70℃与90℃之间的温度在适合溶剂(诸如甲苯或三氟甲基苯)中加热可应用Chan-Lam条件(流程A2，步骤b、c或d)。
在适用于分子中其余取代基或官能基的情况下，结构If的化合物可通过如下文所描述的例如于取代基R5内的已知官能基转化而由结构Ic的化合物(及随后源自结构If的化合物的结构Ig的化合物)(流程A2，步骤e；随后的步骤f)来制备：
Figure BDA0002573230620001231
羧酸酯官能基可通过于-10℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如EtOH)的情况下用适合还原剂(诸如CaBH4)(自NaBH4及CaCl2原位形成)处理来还原，得到对应一级醇。
Figure BDA0002573230620001232
腈官能基可通过于0℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如MeOH)的情况下用适合还原剂(诸如CoBH4)(自NaBH4及CoCl2原位形成)处理或通过于0℃与RT之间的温度在存在适合碱(诸如氨)及适合溶剂(诸如MeOH)的情况下使用适合催化剂(诸如雷氏镍)来还原，得到对应一级胺。
Figure BDA0002573230620001241
羧酸酯官能基可通过于RT与50℃之间的温度在存在水及适合溶剂(诸如THF、MeOH或EtOH，或其混合物)的情况下用适合碱(诸如LiOH、NaOH或KOH)处理来水解。所得甲酸随后可通过在存在适合碱(诸如DIPEA)的情况下用适合活化试剂(诸如EDC·HCl及HOBt的组合)处理及于大约RT的温度在适合溶剂(诸如DCM或DMF，或其混合物)中搅拌而与适合胺偶合。
Figure BDA0002573230620001242
经缩醛保护的醛可通过于RT与70℃之间的温度在存在适合溶剂(诸如THF)的情况下用HCl水溶液进行酸性处理来去保护。所得醛随后可于0℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如THF)的情况下与适合格林纳试剂(Grignard reagent)(诸如溴化烷基镁)反应。或者，使用诸如于RT与40℃之间的温度在存在AcOH(或相应地，NaBH4)的情况下及在存在适合溶剂(诸如DCM、MeOH、THF或其混合物)(或相应地，TFE)的情况下用NaBH(OAc)3处理的条件来用适合胺进行还原胺化可得到对应二级胺或三级胺。
Figure BDA0002573230620001243
氯取代基可于大约70℃的温度在存在适合溶剂(诸如DMF)的情况下经适合胺取代。
Figure BDA0002573230620001244
一级酰胺可通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如DCM)的情况下用适合脱水剂(诸如伯吉斯试剂(Burgess reagent))处理来脱水，得到对应腈。
Figure BDA0002573230620001245
三级醇可通过在存在适合溶剂(诸如吡啶)的情况下用适合脱水剂(诸如POCl3)处理及于大约50℃的温度加热来脱水，得到对应烯烃。
Figure BDA0002573230620001251
经Boc保护的胺可通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如二噁烷、MeOH或DCM)的情况下用适合酸诸如HCl或TFA)处理来去保护以释放对应游离胺。
Figure BDA0002573230620001252
经三苯甲基保护的内酰胺可通过于大约0℃的温度在存在适合溶剂(诸如H2O)的情况下用适合酸(诸如TFA)处理来去保护以释放对应游离内酰胺。
Figure BDA0002573230620001253
经2-硝基苯磺酰基保护的胺可通过在存在适合碱(诸如Cs2CO3)的情况下用适合固载硫醇(诸如
Figure BDA0002573230620001254
MPA)处理及于大约130℃的温度在微波辐射下于适合溶剂(诸如THF)中加热来去保护，得到对应游离胺。
Figure BDA0002573230620001255
碳碳双键可通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如EtOAc、MeOH或其混合物)的情况下使用适合催化剂(诸如Pd/C)催化氢化来还原，得到对应饱和键。
Figure BDA0002573230620001256
一级胺或二级胺可通过于0℃与RT之间的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)及适合溶剂(诸如DCM或DMF)的情况下用适合酰基氯化物(或相应地，烷基磺酰氯或二烷基胺磺酰氯)处理来酰基化(或相应地，烷基磺酰化(alkylsulfonylate)或二烷基胺磺酰化(dialkylsulfamylate))。或者，其可通过于0℃与RT之间(或相应地，RT与110℃之间)的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)及适合溶剂(诸如DCM)(或相应地，DMF)的情况下用适合氯甲酸酯或二烷基二碳酸酯试剂(或相应地，五氟苯基碳酸酯试剂)处理来烷氧基羰基化。或者，其可通过于大约RT的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)及适合溶剂(诸如THF或DCM)的情况下用适合羰基转移试剂(诸如CDI)及适合胺处理来二烷基氨甲酰基化(dialkylcarbamylate)。或者，其可使用标准条件用醛还原烷基化，诸如通过于RT与40℃之间的温度在存在AcOH的情况下及在存在适合溶剂(诸如DCM、MeOH、THF或其混合物)的情况下用NaBH(OAc)3处理来烷基化。或者，烷基化可通过在存在适合碱(诸如DIPEA)、催化量的KI的情况下用适合卤化物处理及于110℃与150℃之间的温度在可能的微波辐射下于适合溶剂(诸如DMF)中加热来达成。或者，一级胺或二级胺可在存在适合碱(诸如DIPEA或K2CO3)的情况下及于RT与110℃之间的温度于适合溶剂(诸如DMSO)中搅拌时参与使用适合(杂)芳族卤化物的芳族亲核取代。或者，芳族亲核取代可通过于大约RT的温度在存在适合碱(诸如DIPEA)的情况下于溶剂(诸如DMF)中用PyBOP活化某一结构的适合(杂)芳族醇来达成。
Figure BDA0002573230620001261
醇可依循二步骤程序转化成一级胺：(i)通过用邻苯二甲酰亚胺及例如(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理及于大约110℃的温度于适合溶剂(诸如甲苯)中加热来处于光延条件下，以形成邻苯二甲酰亚胺中间物；及(ii)通过于大约80℃的温度在存在适合溶剂(诸如EtOH)的情况下用水合肼处理来裂解邻苯二甲酰亚胺，以释放对应一级胺。
结构Ia及Ih的化合物可进一步根据以下流程B中给定的合成途径来制备。
流程B
Figure BDA0002573230620001271
结构B-1(其中X、Y及Z均不表示NH且R1表示Boc)的化合物可通过以下来制备：于0℃与RT之间的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)的情况下于适合溶剂(诸如DCM或THF)中用Boc-酸酐处理结构A-2(其中X、Y及Z均不表示NH且R1不表示Boc)的胺(流程B，步骤a)。
使用标准条件，诸如于RT与40℃之间的温度在存在AcOH(或相应地，NaBH4)的情况下及在存在适合溶剂(诸如DCM、MeOH、THF或其混合物)(或相应地，TFE)的情况下用NaBH(OAc)3处理来用结构BB-12的醛或酮使结构B-1的胺还原烷基化可得到结构B-2的化合物(流程B，步骤b)。
结构B-2(其中R1不表示Boc)的化合物中的Boc保护基的裂解可通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如二噁烷、MeOH或DCM)的情况下用适合酸(诸如HCl或TFA)处理来进行，得到结构B-3的二胺(流程B，步骤c)。
结构Ia的环状脲可通过以下来制备：通过于大约80℃的温度在存在适合非质子性溶剂(诸如MeCN)的情况下用适合羰基转移剂(诸如CDI、DSC或光气)处理来使结构B-3的化合物环化(流程B，步骤d)。
于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如EtOAc、CD3OD或其混合物)的情况下于氘氛围下用适合催化剂(诸如Pd/C)催化氘化经一个溴或氯原子取代的(杂)芳基可得到对应经单氘化(杂)芳基(流程B，步骤e)。
在环氮原子的邻位经一个氟原子取代的杂芳基可通过以下来制备：于大约100℃的温度在存在适合溶剂(诸如DMSO)的情况下于可能的微波辐射下于对应氯杂芳基上进行CsF的芳族亲核取代(流程B，步骤e)。
烷基化(杂)芳基通过以下方式来制备：在存在适合钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2或PEPPSI-IPr)的情况下、在存在适合碱(诸如K2CO3)的情况下用(C1-C4)烷基硼酸或硼氧杂环己烷使适合芳族氯化物铃木交叉偶合(Suzuki cross coupling)，及于大约100℃的温度于适合溶剂(诸如二噁烷)中加热(流程B，步骤e)。
于大约80℃的温度(或相应的，于80℃与150℃之间的温度在微波辐射下)在存在对应醇作为溶剂的情况下(或相应地，在存在诸如MeOH的适合溶剂的情况下)于适合(杂)芳基(例如在氮的邻位经一个氯原子取代的杂芳基)上进行醇钠(或适合胺)的芳族亲核取代可得到例如结构Ih(其中R2表示经一个(C1-4)烷氧基取代基(或R21aR21bN-)取代的经单取代、二取代或三取代5元或6元杂芳基)的化合物(流程B，步骤e)。
于0℃与150℃之间的温度且在可能的微波辐射下、在存在适合碱(诸如NaH或K2CO3)的情况下且于诸如THF、DMF或其混合物的溶剂中用适合烷基卤化物、环烷基卤化物、(C3-6)环烷基-(C0-3)烷基卤化物(其中(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧)使例如结构Ia(其中R2表示经一个羟基取代的苯基或5元或6元杂芳基)的化合物中的游离芳族羟基烷基化可替代地得到结构Ih的对应化合物。或者，于大约110℃的温度在存在适合溶剂(诸如甲苯)的情况下例如用(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理可使用光延条件(流程B，步骤e)。
结构Ia及Ii以及Ij的化合物可根据以下流程C中给定的合成途径制备。
结构C-1的化合物可通过使用如前所述的标准条件用结构BB-15的适合胺(或相应地，结构BB-5的二胺)使结构BB-14的适合醛(或相应地，结构BB-13的酮)还原胺化来制备。或者，NaBH4可根据Synthesis,2011,3,490-496于大约40℃的温度在存在TFE作为溶剂的情况下用作还原剂(流程C，步骤b(或相应地，步骤a))。
或者，结构C-1的化合物可通过二步骤程序来制备：(i)使用如前所述的标准条件用结构BB-15的适合胺使结构BB-4的适合醛还原胺化，及(ii)随后使用标准条件还原结构C-4的中间物中的硝基，诸如于适合溶剂(诸如EtOAc或EtOH，或其混合物)中用适合催化剂(诸如Pd/C)催化氢化(流程C，步骤g及h)。
结构C-2的环状脲可通过以下来制备：通过于大约RT的温度在存在适合非质子性溶剂(诸如MeCN)的情况下用适合羰基转移剂(诸如CDI)处理来使结构C-1的化合物环化(流程C，步骤c)。
用结构BB-9(其中W表示氯或溴)的适合卤化物使结构C-2的化合物中具有游离价数的氮原子烷基化；或使用如前所述的光延条件(流程C，步骤d)。
使结构Ii的化合物中的Boc保护基裂解可如前所述，得到结构C-3的胺(流程C，步骤e)。
流程C
Figure BDA0002573230620001301
结构Ij的化合物可通过以下来制备：在存在适合钯催化剂(诸如Pd2(dba)3)及适合配体(诸如BINAP)的情况下、在存在适合碱(诸如叔丁醇钠)的情况下用结构C-3的胺使结构BB-16(其中W表示碘、溴或氯化物)的卤化物布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶合(Buchwald-Hartwig cross coupling)，及于100℃与110℃之间的温度于适合溶剂(诸如甲苯)中加热(流程C，步骤f)。
在存在适合碱(诸如K2CO3或CsF)的情况下于结构BB-16(其中W表示氯或氟)的适合活化卤化物上进行结构C-3的胺的芳族亲核取代及于100℃与130℃之间的温度在可能的微波辐射下于适合溶剂(诸如DMSO)中加热可替代地得到结构Ij的化合物(流程C，步骤f)。
结构Ij的化合物可替代地依循三步骤程序制备：(i)在存在适合碱(诸如CsF或K2CO3)的情况下于结构BB-16(其中W表示氟或氯)的在卤素原子W的邻位经例如一个甲酰基取代的活化卤化物上进行结构C-3的胺的芳族亲核取代及于60℃与150℃之间的温度在微波辐射下于适合溶剂(诸如DMSO)中加热；及(ii)随后通过于大约120℃的温度在可能的微波辐射下用适合酸(诸如甲苯-4-磺酸)且在存在适合溶剂(诸如MeOH)的情况下进行处理来脱羰基；以及(iii)随后通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如THF)的情况下用氯化试剂(诸如NCS)处理来氯化(流程C，步骤f)。
或者，结构Ia的化合物可根据以下流程D制备。
流程D
Figure BDA0002573230620001311
D-1结构的化合物可通过使用如前所述的标准条件用结构BB-7的适合胺使结构BB-19的适合醛还原胺化(流程D，步骤a)来制备。
于大约120℃的温度在微波辐射下于适合溶剂(诸如DMF)中加热结构D-1的化合物可替代地得到结构A-3的化合物(流程D，步骤b)。
结构A-3的化合物中具有游离价数的氮原子的烷基化(流程D，步骤c)描述于流程A1(步骤i)中。
或者，结构Ia的化合物(其为其中R4表示C1-4烷基的式(I)化合物)可根据以下流程E制备。
结构E-1(或相应地，E-2)的化合物可通过使用如前所述的标准条件用结构BB-7的适合胺使结构BB-26(或相应地，BB-27)的适合酮进行还原胺化来制备。或者，二步骤程序可适用：(i)于大约RT的温度在存在异丙醇钛(IV)的情况下使结构BB-26(其中R4表示((C1-4)烷基)的适合酮与结构BB-7的胺缩合；及(ii)随后通过于-15℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如EtOH、THF或其混合物)的情况下用NaBH4处理来还原中间物(流程E，步骤a(或相应地，步骤e))。
用以提供结构Ia化合物的以下反应顺序(流程E，步骤b、c及d)类似于流程A1(步骤b、h及i)中已描述的顺序。
结构E-4(或相应地，E-7)的化合物可依循二步骤程序制备：(i)于RT与60℃之间的温度在存在AcOH及适合溶剂(诸如THF或MeOH)的情况下使结构BB-12的适合醛或酮与结构BB-28(或相应地，BB-34)的胺缩合；及(ii)随后通过于0℃与RT之间的温度用NaBH4处理来还原中间物亚胺(流程E，步骤f(或相应地，步骤j))。
流程E
Figure BDA0002573230620001331
于0℃与RT之间的温度在存在适合非质子性溶剂(诸如THF)的情况下于结构E-4的腈上加成结构R4-MgBr(例如其中R4表示(C1-4)烷基)的适合格林纳试剂(Grignardreagent)，之后酸性水解可得到结构E-5的对应酮(流程E，步骤g)。
或者，结构E-5的化合物可通过以下制备：在存在适合钯催化剂(诸如Pd(OAc)2与1,3-双(二苯基膦基)丙烷或作为配位基的2-(二-叔丁基膦基)联苯基的组合的情况下、在存在适合碱(诸如K2CO3)的情况下使结构E-7(或相应地，E-8)的卤化物与丁基乙烯醚或乙基1-丙烯醚赫克交叉偶合(Heck cross coupling)，及于大约100℃的温度于适合溶剂(诸如DMF及H2O的混合物或MeCN)中加热。连续用诸如HCl的酸处理可释放酮(流程E，步骤m(或相应地，步骤n))。
结构E-6的化合物可依循二步骤程序制备：(i)于大约RT的温度在存在异丙醇钛(IV)的情况下使结构E-5(或相应地，E-10)(例如其中R4表示(C1-4)烷基)的适合酮与结构BB-7的胺缩合；及(ii)随后通过用如前所述的NaBH4处理来还原中间物(流程E，步骤h(或相应地，步骤q))。
通过于RT与80℃之间的温度在可能存在适合碱(诸如TEA)的情况下且于适合非质子性溶剂(诸如DCM或MeCN)中用适合羰基转移剂(诸如DSC或CDT)处理来使结构E-6的化合物环化可替代地得到结构Ia的化合物(流程E，步骤i)。
结构E-8(其中Y表示N-THP)的化合物可通过于大约40℃的温度在存在催化量的TsOH及适合溶剂(诸如DCM)的情况下用3,4-二氢-2H-吡喃处理结构E-7(其中Y表示NH)的化合物(流程E，步骤k)来制备。
结构E-5(其中Y表示N-THP)的化合物中的THP保护基可通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如DCM)的情况下用适合酸(诸如TFA)处理来裂解，以释放结构E-9(其中Y表示NH)的化合物(流程E，步骤o)。
Chan-Lam条件可通过在存在适合铜催化剂(诸如Cu(OAc)2)及适合配位基(诸如2,2'-二吡啶基)的情况下、在存在适合碱(诸如Na2CO3)的情况下用结构BB-10的适合硼酸或硼酸酯处理且于70℃与90℃之间的温度于适合溶剂(诸如甲苯)中加热而适用于结构E-9(其中Y表示NH)的化合物(流程E，步骤p)。
若结构BB-4的醛并非市售，则可根据以下流程F制备。
结构BB-1(其中Re表示甲基(或相应地，乙基))的酯可通过以下来制备：通过用强酸(诸如H2SO4或HCl)(其可自AcCl及MeOH(或相应地，EtOH)原位形成)处理及于大约80℃的温度在适合醇(诸如MeOH(或对应地，EtOH)中加热来使结构A的羧酸酯化(流程F，步骤a)。
例如通过于0℃与室温之间的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)的情况下及在存在适合溶剂(诸如DCM)的情况下用SEM-Cl处理来保护结构BB-1的构筑嵌段可得到结构BB-2(其中X、Y或Z中的一者表示N-SEM)的对应化合物(流程F，步骤b)。
流程F
Figure BDA0002573230620001351
使结构BB-1或BB-2的甲酸酯还原可例如通过以下达成以得到结构BB-3的醇：于0℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如MeOH、EtOH或THF，或其混合物)的情况下用适合还原剂(诸如NaBH4或CaBH4)(自NaBH4及CaCl2原位形成)处理(流程F，步骤c及d)。
通过于RT与45℃之间的温度在存在适合溶剂(诸如DCM)的情况下用适合氧化试剂(诸如MnO2)处理使结构BB-3的一级醇氧化可得到结构BB-4的醛(流程F，步骤e)。
或者，结构BB-4的醛可通过用适合保护基保护结构BB-11(其中X、Y或Z中的一者表示NH)的构筑嵌段来制备。在标准条件下例如用SEM-Cl处理提供结构BB-4(其中X、Y或Z中的一者表示N-SEM)的构筑嵌段(流程F，步骤f)。
若结构BB-19的醛并非市售，则可根据以下流程G制备。
流程G
Figure BDA0002573230620001361
结构BB-17的氨基甲酸酯可通过以下来制备：于0℃与RT之间的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)、催化量的DMAP的情况下且在适合溶剂(诸如MeCN、DCM或DMF)中用氯甲酸甲酯处理结构B(在X、Y及Z均不表示NH的情况下)的适合胺(流程G，步骤a)。
使结构BB-17的构筑嵌段中的酯官能基还原可例如通过用如前所述的适合还原剂处理来达成，得到结构BB-18的醇(流程G，步骤b)。
通过用如前所述的适合氧化试剂(诸如MnO2)处理使结构BB-18的一级醇氧化可得到结构BB-19的醛(流程G，步骤c)。
若结构BB-20的醛并非市售，则可根据以下流程H制备。
流程H
Figure BDA0002573230620001362
于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如DMSO)的情况下于结构C的适合活化溴化物上进行迭氮化钠的芳族亲核取代可提供结构BB-20的醛(流程H，步骤a)。
若结构BB-24的胺并非市售，则可根据以下流程I制备。
结构BB-21的构筑嵌段可通过以下来制备：于0℃与RT之间的温度在存在适合碱(诸如TEA或DIPEA)的情况下于适合溶剂(诸如THF或DCM)中用Boc2O处理结构D(其中X、Y或Z中的一者表示NH且另两者表示N)的胺(流程I，步骤a)。使用如前所述的条件用结构R5-W(其中W表示氯、溴或碘)的适合卤化物使结构BB-21(其中X、Y或Z中的一者表示NH且另两者表示N)的构筑嵌段烷基化可得到结构BB-22的构筑嵌段(流程I，步骤b)。通过于大约RT的温度于适合溶剂(诸如DCM)中例如用伯吉斯试剂处理来使结构BB-22的一级酰胺脱水可提供结构BB-23的腈(流程I，步骤c)。使用标准雷氏镍条件使结构BB-23的腈还原可得到结构BB-24的胺(流程I，步骤d)。
流程I
Figure BDA0002573230620001371
若结构BB-7的胺及结构BB-8的酮并非市售，则可根据以下流程J中给定的合成途径制备。
流程J
Figure BDA0002573230620001381
结构BB-29的构筑嵌段可通过结构R1-W(其中W表示碘、溴或氯化物)的卤化物与结构E的胺的标准布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶合来制备(流程J，步骤a)。或者，结构BB-29(其中)的构筑嵌段可通过于结构R1-W(其中W表示氟或氯)的活化卤化物上进行结构E的胺的标准芳族亲核取代来制备(流程J，步骤a)。通过在存在适合酸(诸如HCl水溶液)的情况下酸性水解及于大约70℃的温度于适合溶剂诸如THF中加热来使结构BB-29的构筑嵌段中的缩酮保护基裂解可得到结构BB-8的酮(流程J，步骤b)。结构BB-30的构筑嵌段可通过于结构R1-W(其中W表示氟或氯)的活化卤化物上进行结构F的胺的标准芳族亲核取代来制备(流程J，步骤c)。
或者，结构BB-30(其中R1表示在连接氮的邻位经一个甲基取代的经单取代、二取代或三取代苯基)的构筑嵌段可依循四步骤程序制备：(i)在存在适合碱(诸如K2CO3)的情况下于结构R1-W(其中W表示氟或氯，且R1表示在卤素原子W的邻位经一个甲酰基取代的适合经单取代或二取代苯基)的卤化物上进行结构F的胺的芳族亲核取代，及于100℃与120℃之间的温度于适合溶剂(诸如DMSO)中加热；及(ii)随后通过于0℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如MeOH)的情况下用适合还原剂(诸如NaBH4)处理来使苯甲醛衍生物还原；及(iii)随后通过于0℃与RT之间的温度在存在适合碱(诸如TEA)的情况下且于适合溶剂(诸如DCM)中用乙酰氯处理来使所得苯甲醇乙酰化；以及(iv)最后于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如EtOAc、MeOH或其混合物)的情况下用适合催化剂(诸如Pd/C)使所得苯甲酯催化氢化(流程J，步骤c)。
或者，结构BB-30(其中R1表示在连接氮的邻位经一个二氟甲基取代的经单取代或二取代苯基或吡啶)的构筑嵌段可依循二步骤程序制备：(i)如前所述于结构R1-W(其中W表示氟或氯，且R1表示在卤素原子W的邻位经一个甲酰基取代的适合经单取代或二取代苯基或吡啶)的卤化物上进行结构F的胺的芳族亲核取代；及(ii)随后通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如DCM)的情况下用适合氟化试剂(诸如三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫)处理来使苯甲醛衍生物二氟化(流程J，步骤c)。反应的替代顺序可提供结构BB-30(其中R1表示在连接氮的邻位经一个卤素原子取代的经单取代或二取代苯基)的化合物。遵循三步骤程序：(i)如前所述于结构R1-W(其中W表示氟或氯，且R1表示在卤素原子W的邻位经一个硝基取代的适合经单取代或二取代苯基)的卤化物上进行结构F的胺的芳族亲核取代；及(ii)随后如前所述使硝基还原成氨基；以及(iii)随后使用标准条件进行山德迈耳反应(Sandmeyer rxn)以引入卤素原子。另外的铃木或熊田(Kumada)交叉偶合反应可用于在卤素原子的位置引入(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基(流程J，步骤c)。
可进行结构BB-30的构筑嵌段中的Boc保护基的裂解，得到结构BB-7的胺(流程J，步骤d)。
结构BB-8的酮至结构BB-7的胺的转化可通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如二噁烷)的情况下使用适合催化剂(诸如Pd/C)在催化氢化条件下用例如氨水溶液还原胺化来达成(流程J，步骤e)。
每当以对映异构体的混合物形式获得式I化合物时，可使用本领域技术人员已知的方法分离对映异构体：例如通过非对映异构盐的形成及分离或通过在对掌性固定相(诸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或DaicelChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)管柱)上进行HPLC。对掌性HPLC的典型条件如以下实验部分所揭示。
提供以下实例以说明本发明。这种实例仅为说明性的且不应视为以任何方式限制本发明。
实验部分
I、化学性质
所有温度是以℃进行陈述。市售起始物质未经进一步纯化即按原样使用。
化合物的表征
本发明中所描述的化合物是使用下文描述的条件通过LC-MS数据(滞留时间tR以min给定)及/或NMR表征。
分析性LC-MS：
LC-MS(方法I)：Waters Acquity UPLC I类系统，具有Waters I类BSM二元泵、热MSQ加MS检测器(Thermo MSQ Plus MS detector)及Waters Acquity PDA检测器。
洗脱剂(酸性条件)：A：H2O+0.04％TFA；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.2min；流量：0.8mL/min；检测：UV/Vis+MS
管柱：Agilent Zorbax RRHD SB-aq，2.1×50mm，1.8μm
LC-MS(方法II)：Dionex Ultimate 3000系统，具有Dionex HPG-3200RS二元泵、Thermo MSQ Plus MS检测器及Dionex DAD-3000RS PDA检测器。
洗脱剂(酸性条件)：A：H2O+0.04％TFA；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.5min；流量：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS
管柱：Agilent Zorbax SB-aq，4.6×50mm，3.5μm
LC-MS(方法III)：Dionex Ultimate 3000系统，具有Dionex HPG-3200SD二元泵、Thermo MSQ Plus MS检测器及Dionex DAD-3000RS PDA检测器。
洗脱剂(碱性条件)：A：H2O+13mmol/L NH4OH；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.9min；流量：1.6mL/min；检测：UV/Vis+MS
管柱：Waters BEH C18，3.0×50mm，2.5μm
LC-MS(方法IV)：Waters Acquity UPLC I类系统，具有Waters I类BSM二元泵、Thermo MSQ Plus MS检测器及Waters Acquity PDA检测器。
洗脱剂(碱性条件)：A：H2O+13mmol/L NH4OH；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.9min；流量：0.8mL/min；检测：UV/Vis+MS
管柱：Waters BEH C18，2.1×50mm，2.5μm
NMR光谱分析：
装备有500MHz UltrashieldTM磁体及5mm DCH低温探针的Bruker Avance HD光谱仪或装备有400MHz UltrashieldTM磁体及BBO 5mm探头的Bruker Avance II光谱仪。由NMR溶剂的不完全氘化引起的相对于质子共振的化学位移(δ)以百万分率(ppm)报导，例如对于二甲基甲酰胺，δ(H)为2.49ppm，对于氯仿，δ(H)为7.24ppm。缩写s、d、t、q及m分别指代单重峰、双重峰、三重峰、四重峰、多重峰，且br指代宽峰。偶合常数J是以Hz报导。
化合物的纯化
化合物是通过硅胶管柱层析及/或制备型管柱层析纯化。LC-MS使用下文描述的条件。
管柱层析
使用来自Biotage的预填充滤筒(SNAP UltraTM、SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM Silica II或IsoluteTM NH2)执行管柱层析(CC)。
制备型LC-MS：
Gilson 333/334制备级HPLC泵(Gilson 333/334Prep-Scale HPLC pump)装备有Gilson LH215自动取样器、Dionex SRD-3200脱气器、Dionex ISO-3100A补充泵、DionexDAD-3000DAD检测器及热MSQ加单个四级杆MS检测器(Thermo MSQ Plus SingleQuadrupole MS detector)。流量：75mL/min。检测：UV/Vis及/或MS。
关于纯化的额外信息通过以下定义汇总于下表中：
XBridge：管柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm
Zorbax：管柱Agilent Zorbax SB-aq，5μm，30×75mm
Atlantis：管柱Waters Atlantis T3，10μm，30×75mm
酸性：洗脱剂：A＝含0.5％HCOOH的H2O，B＝MeCN
碱性：洗脱剂：A＝含0.125％NH4OH的H2O，B＝MeCN
极亲脂性梯度：50％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min
亲脂性梯度：30％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min
普通梯度：20％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min
极性梯度：10％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min
极具极性的梯度：5％B→50％B，历时3min；随后50％B→95％B，历时1min；及最后95％B，历时2min
Figure BDA0002573230620001431
缩写(如上文或下文中所使用)：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AIBN 偶氮双异丁腈
aq. 水溶液
BINAP 外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Bn 苯甲基
Boc 叔丁氧基羰基
Cbz 苯甲氧基羰基
CC 管柱层析
CDI 羰基二咪唑
CDT 1,1'-羰基-二-(1,2,4-三唑)
CPhos 2-二环己基膦基-2',6'-双(N,N-二甲氨基)联苯
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
dioxane 1,4-二噁烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
DSC 碳酸N,N'-二丁二酰亚胺酯
EDC.HCl N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
eq 当量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 二乙醚
g 克
h 小时
Hept 庚烷
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
io 电离
LC-MS 液相层析-质谱分析
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MS 质谱分析
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NBS N-溴丁二酰亚胺
NCS N-氯丁二酰亚胺
NMR 核磁共振光谱分析
OAc 乙酸酯
org. 有机
ON 隔夜
PEPPSI-IPr 二氯化[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
prep. 制备型
Figure BDA0002573230620001461
MPA 巯苯基氨基官能化聚苯乙烯珠粒
rac 外消旋
RT 室温
rxn 反应
sat. 饱和
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
soln. 溶液
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFE 三氟乙醇
THF 四氢呋喃
THP 四氢-2H-吡喃基
Ts 对甲苯磺酰基
tR 滞留时间
当构筑嵌段并非市售时，根据下文描述的程序进行制备。
构筑嵌段BB-1的合成
向甲酸A(1当量)于无水MeOH(4mL/mmol)中的溶液中添加AcCl(3当量)，且将反应混合物在80℃搅拌2.5h(参见表1)。蒸发掉MeOH，且将残余物分配于NaHCO3饱和水溶液与EtOAc之间。将有机相用10％Na2CO3水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
表1
Figure BDA0002573230620001471
构筑嵌段BB-2的合成
在0℃向BB-1(1当量)及SEM-Cl(1.3当量)于DCM(3.5mL/mmol)中的悬浮液中逐滴添加DIPEA(1.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌给定时间(参见表2)且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取，将有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表2
Figure BDA0002573230620001481
构筑嵌段BB-3的合成
在0℃向甲酯BB-1或BB-2(1当量)于THF(6.3mL/mmol)及MeOH(0.8mL/mmol)的混合物中的溶液中逐份添加NaBH4(4至8当量)。将反应混合物在0℃搅拌给定时间(参见表3)，倒入NH4Cl饱和水溶液中且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表3
Figure BDA0002573230620001491
构筑嵌段BB-4的合成
方法A(氧化)
在RT向醇BB-3(1当量)于无水DCM(10mL/mmol)中的溶液中逐份添加MnO2(9至10当量)，且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表4)。经硅藻土垫过滤混合物且真空浓缩滤液。
方法B(SEM保护)
在0℃向BB-11(1当量)于无水DMF(9mL/mmol)中的溶液中组份添加NaH(1.1当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)。将反应混合物在0℃搅拌10min，且逐滴添加SEM-Cl(1.4当量)。使混合物达到RT，在RT搅拌给定时间(参见表4)且分配于EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表4
Figure BDA0002573230620001501
构筑嵌段BB-5的合成
5-氨甲基-3-苯甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基胺(BB-5-2)的合成
步骤A：环化缩合(参见表5)
在室温搅拌迭氮甲苯(1当量)、丙二腈(1.4当量)及K2CO3(4当量)于DMSO(1.4mL/mmol)中的悬浮液18h。将反应混合物分配于EtOAc与H2O之间。将有机相用H2O及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表5
Figure BDA0002573230620001511
步骤B：腈还原(参见表6)
将腈BB-5A(1当量)溶解于7M NH3于MeOH中的溶液(7mL/mmol)中。抽真空烧瓶三次且用氮气再填充。在0℃添加雷氏镍(0.1当量)且使温度达到RT。抽真空烧瓶且用氢气再填充三次。在氢气氛围下搅拌悬浮液11h且经硅藻土垫过滤。用EtOAc及MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。
表6
Figure BDA0002573230620001512
构筑嵌段BB-6
表7
BB-6 名称
BB-6-1 3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 市售
构筑嵌段BB-7的合成
方法A：自BB-30的Boc裂解
向中间物BB-30(1当量)于DCM(4mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TFA(1mL/mmol)，且将反应混合物在RT搅拌1h至18h(参见表8)。用1M NaOH水溶液碱化混合物直至pH为12至13且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。
方法B：自BB-8还原胺化
向酮中间物BB-8(1当量)于二噁烷(9.1mL/mmol)中的溶液中添加25％NH4OH水溶液(36至38当量)及H2O(0.35mL/mmol)。抽真空烧瓶三次且用氮气再填充。添加湿Pd/C(0.03至0.06当量)，且将烧瓶抽真空并用氢气再填充三次。将悬浮液在氢气氛围下搅拌24至48h(参见表8)且经硅藻土垫过滤。用二噁烷及MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。使用DCM/MeOH或Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B2：自BB-8还原胺化
向酮中间物BB-8(1当量)及乙酸铵(10当量)于MeOH(5mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(2当量)。将反应混合物在RT搅拌2h，添加NaBH(OAc)3(2当量)且将混合物在RT搅拌2h。蒸发MeOH，且将残余物分配于1M NaOH水溶液与DCM之间。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
表8
Figure BDA0002573230620001521
Figure BDA0002573230620001531
构筑嵌段BB-8的合成
在RT向缩酮中间物BB-29(1当量)于无水THF(3mL/mmol)中的溶液中添加1M HCl水溶液(2至2.5mL/mmol)(参见表9)。将反应混合物加热至70℃且搅拌3至24h。将混合物用NaHCO3饱和水溶液或1M NaOH水溶液淬灭且用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表9
Figure BDA0002573230620001532
Figure BDA0002573230620001541
构筑嵌段BB-9的合成
方法A：苯甲基溴化
将甲基-杂芳烃(1当量)于氯苯(4mL/mmol)中的悬浮液加热至50℃，且在50℃逐份添加NBS(1.3当量)(参见表13)。用氩气吹扫烧瓶且一次性添加AIBN(0.1当量)。将反应混合物加热至80℃且搅拌6h。冷却至RT后，将混合物用Et2O稀释且用1M HCl水溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B：多步骤
步骤B1：经由光延进行O-烷基化(参见表10)
在氩气下向甲酯(1当量)及2-丙醇(1.5当量)于甲苯(1.5mL/mmol)中的溶液中添加1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(2当量)。将反应混合物加热至110℃且搅拌2h。将混合物用水淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表10
Figure BDA0002573230620001542
步骤B2：使用CaCl2/NaBH4进行甲酯/乙酯还原(参见表13)
向甲酯或乙酯(1当量)于无水EtOH(15mL/mmol)中的溶液中添加CaCl2(0.3当量)且将反应混合物冷却至-10℃。逐份添加NaBH4(2.5当量)且将混合物在-10℃搅拌30min且在70℃搅拌1.5h。在0℃用水淬灭混合物，且蒸发掉EtOH。将残余物分配于EtOAc与水之间且用EtOAc进一步萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
步骤B3：使用LiAlH4进行甲酯/乙酯还原(参见表13)
在0℃向甲酯或乙酯(1当量)于无水THF(4.5至7mL/mmol)中的溶液中逐滴添加2.4MLiAlH4于THF(1当量)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法C：多步骤
步骤C1：亲核芳族取代(参见表11)
在0℃向卤基-杂芳烃(1当量)于无水THF(5mL/mmol)中的溶液中逐滴添加2M异丙醇锂于THF中的溶液(1.05当量)。将反应混合物在0℃搅拌1h且倒入1M HCl水溶液中。将该水溶液用NaHCO3饱和水溶液中和且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表11
Figure BDA0002573230620001551
步骤C2：氢化(参见表12)
向中间物BB-9A(1当量)于EtOH(4mL/mmol)中的溶液中添加甲酸铵(2当量)且将反应混合物用氮气冲洗。添加湿Pd/C(0.05当量)，且在用氮气惰性化后，将反应混合物加热至60℃且搅拌1h。使混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表12
Figure BDA0002573230620001561
最终步骤C3：酯还原(参见表13)
向酯中间物BB-9B(1当量)于无水EtOH(15.8mL/mmol)中的溶液中添加CaCl2(0.3当量)，且将反应混合物冷却至-10℃。逐份添加NaBH4(2.5当量)且将混合物在-10℃搅拌30min且在RT搅拌3.5h。在0℃用水淬灭混合物，且蒸发掉EtOH。将残余物分配于EtOAc与水之间且用EtOAc进一步萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
表13
Figure BDA0002573230620001571
构筑嵌段BB-10的合成
方法A
步骤A：甲酸还原(参见表14)
在-10℃向甲酸(1当量)于无水THF(10mL/mmol)中的溶液添加4-甲基吗啉(2当量)及氯甲酸乙酯(2当量)。将混合物在-10℃搅拌1h且一次性添加NaBH4(3当量)。使混合物经1h升温至0℃，用水淬灭且用DCM萃取。将有机相用H2O及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
步骤B：Appel反应(参见表15)
在0℃向中间物BB-10A(1当量)于DCM(5.2mL/mmol)中的溶液中添加CBr4(1.5当量)及二苯基-2-吡啶基膦(1.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌10min且在RT搅拌1h。将混合物分配于DCM与5％柠檬酸水溶液之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B
步骤A：磺酰化(参见表14)
将氨基醇(1当量)及TEA(3当量)于DCM(5mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，且在0℃逐滴添加2-硝基苯磺酰氯(1.2当量)。使反应混合物缓慢达到RT且搅拌1h。将混合物用DCM稀释且用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
步骤B：氮丙啶形成(参见表15)
在0℃向氨基醇衍生物(1当量)及TEA(2当量)于DCM(3mL/mmol)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(1.05当量)。使反应混合物升温至RT且搅拌45min。将混合物分配于DCM与H2O之间，且使有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。使粗产物溶解于THF(4.2mL/mmol)中且添加TEA(2当量)。将反应混合物在RT搅拌18h且在50℃搅拌30min，且分配于DCM与H2O之间。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表14
Figure BDA0002573230620001591
表15
Figure BDA0002573230620001601
构筑嵌段BB-11、BB-12、BB-13、BB-14、BB-15及BB-16
表16
Figure BDA0002573230620001602
Figure BDA0002573230620001611
构筑嵌段BB-17的合成
在0℃向胺B(1当量，参见表17)及DIPEA(2.5当量)于MeCN(5mL/mmol)中的溶液中添加DMAP(0.2当量)及氯甲酸甲酯(2.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌5min且在RT搅拌3h。添加MeOH(3mL/mmol)，之后添加1M NaOH水溶液(1.7当量)。将反应混合物在RT搅拌1.5h且蒸发挥发物。将残余物用EtOAc稀释且顺次地用10％柠檬酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表17
Figure BDA0002573230620001621
构筑嵌段BB-20的合成
在RT向溴化物C(1当量)于DMSO(2.5mL/mmol)中的溶液添加NaN3(1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌5h(参见表18)且用H2O淬灭。用EtOAc萃取混合物，且使合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。
表18
Figure BDA0002573230620001622
构筑嵌段BB-18的合成
将2.4M LiAlH4于THF(1当量)中的溶液用无水THF(2mL/mmol)稀释且冷却至-10℃。在-10℃逐滴添加乙酯BB-17(1当量，参见表格)于无水THF(2mL/mmol)中的溶液。使反应混合物经1h自-10℃升温至5℃，且在0℃顺次地用冰水、2M NaOH水溶液及冰水淬灭。将悬浮液用THF稀释，在RT搅拌30min，经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
表19
Figure BDA0002573230620001631
构筑嵌段BB-19的合成
在RT向醇BB-18(1当量，参见表格)于无水DCM(10mL/mmol)中的溶液中逐份添加MnO2(9当量)，且将反应混合物在45℃搅拌4h。使混合物经硅藻土垫过滤，且将滤液用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。
表20
Figure BDA0002573230620001632
构筑嵌段BB-21的合成
在0℃向胺D(1当量，参见表20)及TEA(3当量)于THF(10mL/mmol)中的溶液中添加Boc2O(1.1当量)。将反应混合物在0℃搅拌10min且在RT搅拌18h。使混合物分配于DCM与H2O之间，且用DCM萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
表20
Figure BDA0002573230620001641
构筑嵌段BB-22的合成
在0℃将NaH(3当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)逐份添加至中间物BB-21(1当量)于THF(10mL/mmol)中的溶液或悬浮液中。将悬浮液在RT搅拌20min且在0℃添加MeI(1.1当量)。将反应混合物在0℃搅拌10min且在RT搅拌48h(参见表21)。在需要达到完全反应时，需要额外量的NaH(1当量)及/或(0.3当量)。在0℃将反应混合物用NaHCO3半饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过使杂质自粗产物于DCM/MeOH中的溶液沉淀及添加Et2O来纯化粗产物。
表21
Figure BDA0002573230620001642
构筑嵌段BB-23的合成
在氩气下向酰胺中间物BB-22(1当量)于DCM(10mL/mmol)中的经搅拌溶液逐份添加伯吉斯试剂(3当量)。将反应混合物在RT搅拌18h(参见表22)且分配于DCM与H2O之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表22
Figure BDA0002573230620001651
构筑嵌段BB-24的合成
将腈BB-23(1当量)溶解于7M NH3于MeOH中的溶液(7mL/mmol)中。抽真空烧瓶且用氮气再填充。在0℃添加雷氏镍(0.1当量)且使温度达到RT。抽真空烧瓶且用氢气再填充。在氢气氛围下将悬浮液在RT搅拌4h(参见表23)且经硅藻土垫过滤。用MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。
表23
Figure BDA0002573230620001652
构筑嵌段BB-25的合成
方法A(五氟苯基酯)
将适当醇(1当量)及双(五氟苯基)碳酸酯(1.2当量)于MeCN(0.55mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，且逐滴添加Et3N(3.2当量)。使反应混合物达到RT且搅拌18h(参见表24)。真空浓缩混合物，且使用DCM/MeOH通过CC纯化及/或使用方法3通过制备型LC-MS纯化残余物。
方法B(环化)
将适当酰肼(1当量)及CDI(1.5当量)于无水二噁烷(4.2mL/mmol)中的溶液加热至85℃且搅拌18h。减压蒸发溶剂，且将残余物分配于EtOAc与H2O之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表24
Figure BDA0002573230620001661
构筑嵌段BB-26的合成
方法A(SEM保护)
在0℃向适当酮(1当量)及SEM-Cl(1.3当量)于DCM(3.5mL/mmol)中的悬浮液中逐滴添加DIPEA(1.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取，将有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B(THP保护)
向适当酮(1当量)于DCM(1.6mL/mmol)中的悬浮液中添加TsOH(0.1当量)及3,4-二氢-2H-吡喃(1.3当量)。将反应混合物在RT搅拌1.5h且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取，将有机相用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表25
Figure BDA0002573230620001671
构筑嵌段BB-28
表26
BB-28 名称
BB-28-1 3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈 市售
构筑嵌段BB-29的合成
于N2下向适当胺E(1当量)、适当卤化物(1.05至1.2当量)及叔丁醇钠(2当量)于甲苯(3mL/mmol)中的混合物中添加BINAP(0.2当量)及Pd2(dba)3(0.1当量)。将反应混合物用N2冲洗，在密封小瓶中加热至给定温度且搅拌给定时间(参见表27)。将混合物分配于水与EtOAc之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表27
Figure BDA0002573230620001681
构筑嵌段BB-30的合成
步骤A：芳族亲核取代
向适当胺F(1当量)及适当卤化物(1.1当量)于给定溶剂(0.9至1.5mL/mmol)中的溶液中添加K2CO3(2当量)，且将混合物加热至给定温度且搅拌18h(参见表28)。将混合物用水淬灭且用DCM或EtOAc萃取。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
表28
Figure BDA0002573230620001691
步骤B：
方法A：还原
将中间物BB-30A(1当量)于无水MeOH(2mL/mmol)中的悬浮液冷却至0℃，且在0℃逐份添加NaBH4(1.2至1.3当量)(参见表29)。将反应混合物在0℃搅拌1h以达到反应完全。通过在0℃逐滴添加水小心淬灭混合物且用EtOAc萃取。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
方法B：氢化
将中间物BB-30A(1当量)溶解于EtOH(5mL/mmol)中。抽真空烧瓶三次且用氮气再填充。添加湿Pd/C(0.05当量)，且将烧瓶抽真空三次并用氢气再填充。将悬浮液在一个大气压的氢气下搅拌3h且经硅藻土垫过滤。用EtOAc及MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。
表29
Figure BDA0002573230620001701
步骤C：
方法A：乙酰化
将中间物BB-30B(1当量)及TEA(1.5当量)于DCM(0.5至5mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，且在0℃逐滴添加AcCl(1.5当量)(参见表30)。将反应混合物在0℃搅拌1h以达到反应完全。将混合物用DCM稀释且用10％柠檬酸水溶液、用NaHCO3饱和水溶液及用盐水洗涤。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B：山德迈耳反应(溴化)
在0℃向中间物BB-30B(1当量)于MeCN(5mL/mmol)中的溶液中逐滴添加呈二乙醚复合物形式的四氟硼酸(1.2当量)。将溶液在0℃搅拌5min且逐滴添加亚硝酸叔丁酯(1.2当量)。在0℃将反应混合物逐滴添加至溴化铜(I)(1.5当量)及溴化铜(II)(3当量)于H2O(3.1mL/mmol)中的悬浮液中。将所得溶液搅拌18h，使温度达到RT。将溶液分配于EtOAc与NH4Cl饱和溶液之间。将有机相用NH4Cl饱和溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表30
Figure BDA0002573230620001711
最终步骤：
方法A：氢化(使用BB-30C)将中间物BB-30C(1当量)溶解于MeOH(6mL/mmol)及EtOAc(2mL/mmol)的混合物中，且抽真空烧瓶三次并用氮气再填充(参见表31)。添加湿Pd/C(0.08当量)，且将烧瓶抽真空三次并用氢气再填充。将悬浮液在大气压下氢化3h且经硅藻土垫过滤。用EtOAc及MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B：氟化(使用BB-30A)
向中间物BB-30A(1当量)于DCM(6至58mL/mmol)中的溶液中逐滴添加50％三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫溶液(2至2.75当量)。将溶液在RT搅拌4至18h(参见表31)，在0℃用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法C：山德迈耳反应(使用BB-30B氯化)
在0℃向中间物BB-30B(1当量)于MeCN(5mL/mmol)中的溶液中逐滴添加呈二乙醚复合物形式的四氟硼酸(1.2当量)。将溶液在0℃搅拌5min且逐滴添加亚硝酸叔丁酯(1.2当量)。在0℃将反应混合物逐滴添加至氯化铜(I)(1.5当量)及氯化铜(II)(3当量)于H2O(3.1mL/mmol)中的悬浮液中。将所得溶液搅拌18h，使温度达到RT。将溶液分配于EtOAc与NH4Cl饱和溶液之间。将有机相用NH4Cl饱和溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法D：熊田反应(使用BB-30C)
在氩气下向中间物BB-30C(1当量)及二μ-碘双(三叔丁基膦)二钯(I)于甲苯(3.8mL/mmol)中的混合物中逐滴添加1M溴化环丙基镁于2-甲基四氢呋喃中的溶液(4当量)。将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表31)。需要时，添加额外量的1M溴化环丙基镁于2-甲基四氢呋喃中的溶液(2当量)。将反应混合物用H2O淬灭且用EtOAc萃取。将有机相用H2O及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物，且需要时，使用方法1通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
表31
Figure BDA0002573230620001731
构筑嵌段BB-31的合成
于N2下向适当胺G(1当量)、适当卤化物(1.5当量)及叔丁醇钠(2当量)于甲苯(3.5mL/mmol)中的混合物中添加BINAP(0.2当量)及Pd2(dba)3(0.1当量)(参见表32)。将反应混合物用N2冲洗，在密封小瓶中加热至110℃且搅拌1h。将混合物分配于水与DCM之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表32
Figure BDA0002573230620001741
构筑嵌段BB-32的合成
在0℃向中间物BB-31(1当量)于THF(3mL/mmol)中的溶液中逐滴添加1M TBAF(2当量)于THF中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min(参见表33)且分配于DCM与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
表33
Figure BDA0002573230620001742
构筑嵌段BB-33的合成
在0℃向中间物BB-32(1当量)、TEA(2当量)及催化量的DMAP(0.25当量)于DCM(5mL/mmol)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(1.3当量)。使反应混合物升温至RT且搅拌2h(参见表34)。在需要达到完全反应时，添加额外量的对甲苯磺酰氯(0.3当量)。将混合物分配于水与DCM之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM通过CC纯化粗产物。
表34
Figure BDA0002573230620001751
构筑嵌段BB-34
Figure BDA0002573230620001752
式A-1的中间物的合成
方法A(NaBH(OAc)3/THF)
向醛BB-4(1当量)及胺BB-7(1至1.15当量)于THF(4至8mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌20min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表35)。在需要达到完全反应时，在RT添加额外份的NaBH(OAc)3(1当量)。将混合物分配于EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法B(NaBH4/TFE)
将醛BB-4(1当量)及胺BB-7(1至1.1当量)于TFE(2mL/mmol)中的溶液在40℃搅拌10min且冷却至0℃。逐份添加NaBH4(1.2当量)且将反应混合物在40℃搅拌给定时间(参见表35)。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表35
Figure BDA0002573230620001761
Figure BDA0002573230620001771
式A-2的中间物的合成
方法A(自A-1硝基还原)
向中间物A-1(1当量)于EtOH(3.5至7.4mL/mmol)中的溶液中添加用约50％水湿润的10％Pd/C(0.02当量)，且在大气压下将反应混合物氢化给定时间(参见表36)。经硅藻土垫过滤混合物且真空浓缩滤液。需要时，使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法B1(使用NaBH(OAc)3自BB-5及BB-8还原胺化)
向胺BB-5(1当量)及酮BB-8(1.05至1.2当量)于THF(4mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌5min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表36)。将混合物用1M HCl水溶液酸化直至pH为约3至4且用DCM萃取。将水相用NaHCO3饱和水溶液碱化且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法B2(使用NaBH4自BB-5及BB-8还原胺化)
将胺BB-5(1当量)及酮BB-8(1.05当量)于MeOH(4mL/mmol)中的溶液在RT搅拌18h。在0℃逐份添加NaBH4(1.6当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表36)。将混合物在0℃用H2O淬灭，用1M NaOH水溶液碱化且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法C(自BB-6及BB-7还原胺化)
向醛BB-6(1当量)及胺BB-7(1.1当量)于THF(4mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌5min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表36)。将混合物用10％柠檬酸水溶液酸化且用DCM萃取。将水相用1MNaOH水溶液碱化且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用方法7通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法D(自BB-7及BB-20还原胺化)
将醛BB-20(1当量)于TFE(2mL/mmol)中的溶液在35℃搅拌5min。添加胺BB-7(1当量)且将反应混合物在35℃搅拌5min。逐份添加NaBH4(1.2当量)且将反应混合物在35℃搅拌给定时间(参见表36)。将混合物用H2O淬灭，用1M NaOH水溶液碱化且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。
方法E(自A-4Boc裂解)
在0℃向中间物A-4(1当量)于DCM(5mL/mmol)中的溶液中添加TFA(1.5至2mL/mmol)，且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表36)。将混合物冷却至0℃，用1M NaOH水溶液淬灭直至pH达到12至13且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
方法F(于BB-33上进行BB-5的亲核取代)
在微波辐射下将中间物BB-33(1当量)及胺BB-5(3当量)于MeCN(5.7mL/mmol)中的溶液在110℃加热给定时间(参见表36)且过滤。使用方法12通过制备型LC-MS纯化滤液。
表36
Figure BDA0002573230620001791
Figure BDA0002573230620001801
式A-3的中间物的合成
方法A1(或相应地，A2)(自A-2环化)
向中间物A-2(1当量)于MeCN(或相应地，DCM)(3.7至10mL/mmol)中的溶液中添加CDI(或相应地，DSC)(1.2至2当量)，且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表37)。在需要达到完全反应时，添加额外量的CDI(0.5至1当量)。蒸发掉溶剂，且将残余物分配于EtOAc或DCM与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC、通过自DCM/MeOH/Et2O或MeCN沉淀或使用方法12通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法B(自D-1环化)
在微波辐射下将中间物D-1(1当量)于DMF(8mL/mmol)中的溶液在120℃加热给定时间(参见表37)且分配于EtOAc与H2O之间。将有机相用H2O及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表37
Figure BDA0002573230620001811
Figure BDA0002573230620001821
Figure BDA0002573230620001831
式A-4的中间物的合成
向胺BB-24(1当量)及酮BB-8(1.1至1.2当量)于THF(10mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌5min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表38)。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
表38
Figure BDA0002573230620001832
式B-1的中间物的合成
向中间物A-2(1当量)于无水THF(3mL/mmol)中的悬浮液中添加TEA(3当量)。将反应混合物冷却至0℃且添加Boc2O(1.1当量)。将混合物在0℃搅拌10min且在RT搅拌给定时间(参见表39)并分配于EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用DCM/MeOH或Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表39
Figure BDA0002573230620001841
式B-2的中间物的合成
方法A(NaBH(OAc)4/AcOH/THF)
向胺B-1(1当量)及醛BB-12(1.2当量)于THF(4至5mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌5min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5至2当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表40)。在需要达到完全反应时，添加额外量的NaBH(OAc)3(0.2至1当量)。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法B(NaBH4/TFE)
将胺B-1(1当量)及醛BB-12(1当量)于TFE(2mL/mmol)中的溶液在35℃搅拌10min且冷却至0℃。逐份添加NaBH4(1.2当量)且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表40)。在需要达到完全反应时，添加额外量的醛BB-12(1当量)。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表40
Figure BDA0002573230620001851
式B-3的中间物的合成
向中间物B-2(1当量)于DCM(4至16.5mL/mmol)中的溶液中添加TFA(1至3.2mL/mmol)，且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表41)。将混合物用2M NaOH水溶液淬灭直至pH为12至13且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
表41
Figure BDA0002573230620001852
Figure BDA0002573230620001861
式C-1的中间物的合成
方法A(NaBH(OAc)4/AcOH/THF)
向胺BB-5(1当量)及酮BB-13(1.1至1.2当量)于THF(4mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌5min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表42)。将混合物用1M NaOH水溶液淬灭直至pH为10且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法B(NaBH4/TFE)
将醛BB-14(1当量)及胺BB-15(1.1当量)于TFE(2mL/mmol)中的溶液在40℃搅拌5min且冷却至0℃。逐份添加NaBH4(1.2当量)且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表42)。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法C(自C-4硝基还原)
向中间物C-4(1当量)于EtOH(4.5mL/mmol)中的溶液中添加用约50％水湿润的10％Pd/C(0.02当量)，且在大气压下将反应混合物氢化给定时间(参见表42)。经硅藻土垫过滤混合物且真空浓缩滤液。
表42
Figure BDA0002573230620001871
式C-2的中间物的合成
向中间物C-1(1当量)于MeCN(3.7mL/mmol)中的溶液中添加CDI(1.2至2当量)，且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表43)。蒸发掉溶剂，且将残余物分配于DCM与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物或于MeCN中湿磨粗产物，且过滤固体。
表43
Figure BDA0002573230620001872
Figure BDA0002573230620001881
式C-3的中间物的合成
在0℃向中间物Ii(1当量)于DCM(4至10mL/mmol)中的溶液中添加TFA(1至1.6mL/mmol)，且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表44)。将混合物冷却至0℃，用32％NaOH水溶液淬灭直至pH达到12至13且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
表44
Figure BDA0002573230620001882
式C-4的中间物的合成
将醛BB-4(1当量)及胺BB-15(1.1当量)于MeOH(4mL/mmol)中的溶液在RT搅拌1.5h且冷却至0℃。逐份添加NaBH4(1.6当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表45)。将混合物用1M NaOH水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表45
Figure BDA0002573230620001891
式D-1的中间物的合成
向醛BB-19(1当量)及胺BB-7(1.4当量)于THF(10mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，之后添加NaBH(OAc)3(1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
表46
Figure BDA0002573230620001892
式E-1的中间物的合成
方法A(NaBH(OAc)3/THF)
向酮BB-26(1当量)及胺BB-7(1当量)于THF(8mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌20min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，在RT添加额外量的NaBH(OAc)3(1当量)。将混合物分配于EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B(Ti(OiPr)4/NaBH4)
将酮BB-26(1当量)及胺BB-7(1.05当量)于异丙醇钛(IV)(3当量)中的悬浮液在RT搅拌18h。将反应混合物冷却至-10℃，且依序添加EtOH(1mL/mmol)、THF(1mL/mmol)及NaBH4(3当量)。使混合物达到RT，维持1h，且进一步在RT搅拌给定时间(参见表格)。将混合物在0℃用水淬灭且过滤。将滤液用EtOAc萃取，且将合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。
方法C(NaBH4/TFE)
将酮BB-26(1当量)及胺BB-7(1.1当量)于TFE(2mL/mmol)中的溶液在RT搅拌1至2.5h且冷却至0℃。逐份添加NaBH4(1.5至2当量)且将反应混合物在0℃搅拌20min并在RT搅拌给定时间(参见表格)。将混合物用NaHCO3饱和水溶液在0℃淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表47
Figure BDA0002573230620001901
Figure BDA0002573230620001911
式E-2的中间物的合成
方法A：氢化
向中间物E-1(1当量)于EtOH(7至7.5mL/mmol)中的溶液中添加用约50％水湿润的10％Pd/C(0.02当量)，且在大气压下将反应混合物氢化给定时间(参见表格)。经硅藻土垫过滤混合物且真空浓缩滤液。需要时，使用方法5通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法B：还原
向中间物E-1(1当量)于MeOH(9mL/mmol)中的溶液中添加CoCl2(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌5min并冷却至0℃。逐份添加NaBH4(5当量)且将混合物在0℃搅拌15min(参见表格)。在0℃用水淬灭混合物，且蒸发掉MeOH。将残余物分配于EtOAc与水之间且用EtOAc进一步萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
表48
Figure BDA0002573230620001921
式E-3的中间物的合成
向中间物E-2(1当量)于MeCN(8.5至14.3mL/mmol)中的溶液中添加CDI(1.2至1.5当量)，且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表50)。蒸发掉溶剂，且将残余物分配于DCM与水或NaHCO3饱和水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表50
Figure BDA0002573230620001922
Figure BDA0002573230620001931
式E-4的中间物的合成
向胺BB-28(1当量)及醛或酮BB-12(2当量)于THF(2.6mL/mmol)中的溶液中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌18h。逐份添加NaBH4(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)。将混合物分配于EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表49
Figure BDA0002573230620001932
式E-5的中间物的合成
方法A(使用腈E-4进行格林纳加成)
在0℃向腈E-4(1当量)于无水THF(6mL/mmol)中的经搅拌溶液中逐滴添加3M R4MgBr于Et2O中的溶液(6当量)。使反应混合物达到RT且在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的3M R4MgBr于Et2O中的溶液(2当量)。将混合物冷却至0℃，用NH4Cl饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B(使用溴化物E-7或E-8进行赫克反应)
用Ar冲洗溴化物E-7或E-8(1当量)、K2CO3(1.2当量)、Pd(OAc)2(0.03当量)及1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.06当量)于DMF(2.5mL/mmol)及H2O(0.6mL/mmol)的混合物中的混合物，且在RT逐滴添加丁基乙烯醚(5当量)。将反应混合物在给定温度加热给定时间(参见表格)。冷却至RT后，添加1M HCl水溶液(2mL/mmol)且将混合物在RT搅拌1h。将混合物用NaHCO3饱和水溶液中和且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表50
Figure BDA0002573230620001941
式E-6的中间物的合成
方法A
将酮E-5或E-10(1当量)及胺BB-7(1.1至1.2当量)于异丙醇钛(IV)(3至5当量)中的悬浮液在RT搅拌18h。将反应混合物冷却至0℃，且依序添加EtOH(1至2.5mL/mmol)、THF(1mL/mmol)及NaBH4(3当量)。将混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)，用水在0℃淬灭且需要时经硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc萃取，且将合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B
向酮E-5或E-10(1当量)及胺BB-7(1.1至1.2当量)于THF(3mL/mmol)中的混合物中添加异丙醇钛(IV)(3至4.4当量)，且将溶液在RT搅拌18h。将溶液冷却至0℃且依序添加MeOH(6mL/mmol)及NaBH4(1.3至2当量)。在RT搅拌给定时间(参见表格)后，将溶液用水及1MNaOH溶液淬灭且用EtOAc萃取。需要时，经硅藻土垫进行过滤。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC或使用方法5或8通过制备型LC-MS纯化粗产物。
表51
Figure BDA0002573230620001951
Figure BDA0002573230620001961
Figure BDA0002573230620001971
Figure BDA0002573230620001981
Figure BDA0002573230620001991
式E-7的中间物的合成
方法A
将胺BB-34(1当量)及醛或酮BB-12(1.05至1.1当量)于MeOH(2至4mL/mmol)中的溶液在RT搅拌1h。在0℃逐份添加NaBH4(1.6至2当量)且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表52)。将混合物在0℃用H2O淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法B
在Ar下将胺BB-34(1当量)、醛或酮BB-12(1.1当量)及AcOH(1.1当量)于MeOH(1.5mL/mmol)中的溶液在RT搅拌1h。在RT添加二氯二氧化钼(VI)(0.05当量)于MeOH(1.5mL/mmol)中，之后添加苯基硅烷(1.5当量)。将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表52)且用NaHCO3饱和溶液淬灭。用DCM萃取混合物，且使合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。使用EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
表52
Figure BDA0002573230620002001
式E-8的中间物的合成
向中间物E-7(1当量)于DCM(2至4mL/mmol)中的悬浮液或溶液中添加TsOH(0.1当量)及3,4-二氢-2H-吡喃(1.3当量)。将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表53)且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取，将有机相用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表53
Figure BDA0002573230620002002
式E-9的中间物的合成
向经THP保护的中间物E-5(1当量)于DCM(2mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TFA(1.5mL/mmol)。将溶液在RT搅拌给定时间(参见表54)，用1M NaOH水溶液在0℃淬灭直至pH为10至11且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表54
Figure BDA0002573230620002011
式E-10的中间物的合成
将中间物E-9(1当量)、硼物质BB-10(2当量)、Na2CO3(2当量)、2,2'-二吡啶基(1当量)及Cu(OAc)2(1当量)于甲苯(10至12mL/mmol)中的混合物用N2冲洗且在给定温度加热给定时间(参见表55)。将混合物分配于EtOAc或DCM与NaHCO3饱和水溶液之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表55
Figure BDA0002573230620002012
式IA化合物的合成
方法A1(A-3或E-3的烷基化：NaH/THF)
在0℃向中间物A-3或E-3(1当量)于无水THF(3至7.3mL/mmol)及无水DMF(0至0.7mL/mmol)的混合物中的溶液中添加NaH(1.5至10当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)。将悬浮液搅拌10min且在0℃添加卤化物BB-9(1.1至1.5当量)。在可能的微波辐射下将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的NaH(0.5当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)及/或卤化物BB-9(0.5当量)。将混合物用水或NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC或使用方法1、2或5通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法A2(使用NaH/THF进行A-3或E-3的烷基化，之后皂化)
除将反应混合物用2M NaOH水溶液淬灭且在RT搅拌隔夜、之后用EtOAc萃取以外，类似于方法A1。
方法B(用A-3或E-3进行光延)
在氩气下向中间物A-3或E-3(1当量)及醇BB-9(1.1至6当量)于甲苯(3.4至24mL/mmol)中的溶液或悬浮液中添加1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(1.1至2当量)。将反应混合物加热至给定温度且搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，在氩气下依序添加额外量的1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(0.2当量)。将混合物用水或NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。需要时，使用方法2、3、4或5通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
方法C(自B-3环化)
向中间物B-3(1当量)于MeCN(5.1至11.2mL/mmol)中的悬浮液中添加CDI(5至7当量)，且将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。蒸发掉溶剂，且将残余物分配于EtOAc与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法D(A-3的烷基化：K2CO3/DMF)
向中间物A-3(1当量)于DMF(3.9至4.7mL/mmol)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(1.5至3当量)，之后添加适当卤化物BB-9(1.3至1.5当量)。将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，在RT添加额外量的卤化物BB-9(1当量)。将混合物分配于EtOAc与H2O之间。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc及/或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法E(自E-6环化)
在RT向二胺E-6(1当量)于MeCN(或相应地，DCM)(8至12.7mL/mmol)中的悬浮液中添加DSC(或相应地，CDT)(1.2至1.3当量)及任选地存在的Et3N(3当量)。将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)且分配于EtOAc或DCM与1M NaOH溶液或NaHCO3饱和溶液之间。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC或使用方法4、5、8或10通过制备型LC-MS纯化粗产物。
表56
Figure BDA0002573230620002041
Figure BDA0002573230620002051
Figure BDA0002573230620002061
Figure BDA0002573230620002071
Figure BDA0002573230620002081
Figure BDA0002573230620002091
Figure BDA0002573230620002101
Figure BDA0002573230620002111
Figure BDA0002573230620002121
Figure BDA0002573230620002131
Figure BDA0002573230620002141
式Ib及Ic的化合物的合成
方法A(完全SEM裂解)
步骤A(TFA处理)：
向经SEM保护的中间物Ia(1当量)于DCM(2至4mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TFA(4至6mL/mmol)。将溶液在RT搅拌给定时间(参见表格)，用32％或1M NaOH水溶液在0℃淬灭直至pH为7至8且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。
步骤B(另外的处理)：
将粗产物溶解于THF(5至10mL/mmol)中且用乙二胺(3当量)在60℃处理30min至1h。将反应混合物分配于DCM与水之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B(通过O-烷基化进行部分SEM裂解)
步骤A(TFA处理)：
向经SEM保护的中间物Ia(1当量)于DCM(2mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TFA(4mL/mmol)。将溶液在RT搅拌给定时间(参见表格)，用32％NaOH水溶液在0℃淬灭直至pH为7至8且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。
步骤B(用醇处理)：
将粗产物溶解于EtOH或MeOH(5mL/mmol)中且用4M HCl于二噁烷中的溶液(5mL/mmol)在70℃处理30min。将反应混合物用1M NaOH水溶液碱化直至pH为8至9且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法C(Bn裂解)
向经Bn保护的中间物Ia(1当量)于EtOH(9.8mL/mmol)中的溶液中添加甲酸铵(4当量)。抽真空烧瓶三次且用氮气再填充。10％添加用约50％水湿润的Pd/C(0.1当量)，且将烧瓶抽真空并用氢气再填充。将反应混合物在大气压下在给定温度氢化给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的甲酸铵(4当量)及/或用约50％水湿润的10％Pd/C(0.1当量)。使反应混合物经硅藻土垫过滤且真空浓缩滤液。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法D(THP裂解)
向经THP保护的中间物Ia(1当量)于DCM(4至5mL/mmol)中的溶液中逐滴添加TFA(2至4mL/mmol)。将溶液在RT搅拌给定时间(参见表格)，用1M NaOH水溶液在0℃淬灭直至pH为10至11且用DCM萃取。使合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC或使用方法2、5或11通过制备型LC-MS纯化粗产物。
表57
Figure BDA0002573230620002161
Figure BDA0002573230620002171
Figure BDA0002573230620002181
式Ic、Id及Ie的化合物的合成
方法A(使用碳酸银甲基化)
向中间物Ib(1当量)及碳酸银(1.2当量)于甲苯(6mL/mmol)中的悬浮液中添加MeI(5当量)，且将反应混合物在85℃搅拌给定时间(参见表格)。过滤混合物且真空浓缩滤液。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。需要时，使用方法1、3或4通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
方法B(使用NaH及卤化物或氮丙啶烷基化)
方法B1：在0℃将中间物Ib(1当量)于无水THF(6至10mL/mmol)中的溶液或悬浮液逐滴添加至NaH(2.2至4当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)于无水THF(4至6mL/mmol)中的悬浮液中。
方法B2：在0℃将NaH(4当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)逐份添加至中间物Ib(1当量)于THF(10至13mL/mmol)中的溶液或悬浮液中。
共同的后续程序：将悬浮液在RT搅拌10至30min，冷却至0℃且添加卤化物或氮丙啶BB-10(1.2至3当量)将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的NaH(1至2当量)及/或卤化物或氮丙啶BB-10(1当量)。将反应混合物用H2O在0℃淬灭且用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc及/或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法C(使用光延条件烷基化)
在氩气下向中间物Ib(1当量)及醇BB-10(1.5至2当量)于甲苯(6至12mL/mmol)中的溶液或悬浮液中添加1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(2当量)。将反应混合物加热至给定温度且搅拌给定时间(参见表格)。将混合物用水淬灭且用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。需要时，使用方法2、4、5、8或10通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
方法D(使用DBU甲基化)
向中间物Ib(1当量)及DBU(1.2当量)于无水DMF(4mL/mmol)中的溶液中添加MeI(1.3当量)。将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)且减压蒸发。使用方法2、4及/或5通过制备型LC-MS纯化残余物。
方法E(使用K2CO3及卤化物或环氧化物烷基化)
将化合物Ib(1当量)、K2CO3(1.5至5当量)及环氧化物或卤化物BB-10(2至5当量)于DMF(5至8.5mL/mmol)中的混合物加热至给定温度且搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的环氧化物或卤化物BB-10(1当量)且将反应混合物进一步在120℃搅拌2h。将混合物分配于EtOAc与H2O之间，且将有机相用H2O及盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法F(使用K2CO3进行1,4-亲核加成)
将化合物Ib(1当量)、α,β-不饱和羰基试剂BB-10(2当量)、K2CO3(1.5当量)及TEA(3当量)于THF(10mL/mmol)中的混合物加热至60℃且搅拌给定时间(参见表格)。将混合物分配于DCM与H2O之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法G(使用CsF进行1,4-亲核加成)
在0℃向化合物Ib(1当量)于DMF(10mL/mmol)中的溶液中添加硝基烯BB-10(1当量)及CsF(1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌30min且在RT搅拌给定时间(参见表格)。在0℃连续添加BB-10(1当量)及CsF(1当量)为使反应继续所必需。将混合物分配于EtOAc与H2O之间，且将有机相用H2O及盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用方法4通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法H(烷氧羰基化/烷基氨甲酰化)
将化合物Ib(1当量)及TEA(3当量)于DCM(8.1mL/mmol)中的溶液冷却至0℃且在0℃逐滴添加氯甲酸酯或异氰酸酯BB-10(2当量)。使反应混合物缓慢达到RT且搅拌给定时间(参见表格)。将混合物用DCM稀释且用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法I(脲形成)
将化合物Ib(1当量)及TEA(3当量)于THF(10mL/mmol)中的溶液用CDI(1.2当量)处理，且将反应混合物在RT搅拌15min。在RT添加胺BB-10(3至5当量)，且将混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。将反应混合物分配于DCM与NaHCO3半饱和水溶液之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法J1(Chan-Lam反应1)
将化合物Ib(1当量)、硼物质BB-10(2当量)、Na2CO3(2当量)、2,2'-二吡啶基(1当量)及Cu(OAc)2(1当量)于甲苯(10至12mL/mmol)中的混合物用N2冲洗且在给定温度加热给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的硼物质BB-10(2当量)。将混合物分配于EtOAc或DCM与NaHCO3饱和水溶液之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并真空浓缩。使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC或使用方法3或5通过制备型HPLC纯化粗产物。
方法J2(Chan-Lam反应2)
将2,2'-二吡啶基(1当量)及Cu(OAc)2(1当量)于三氟苯(3mL/mmol)中的悬浮液加热至70℃且搅拌30min。在RT将悬浮液添加至化合物Ib(1当量)、硼物质BB-10(2当量)及Na2CO3(2当量)于三氟甲基苯(1.5mL/mmol)中的混合物中。将反应混合物加热至110℃且搅拌给定时间(参见表格)。用EtOAc稀释混合物且用10％柠檬酸溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用方法4通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法K(使用Cs2CO3及甲苯磺酸酯烷基化)
将化合物Ib(1当量)、甲苯磺酸酯BB-10(1.05至1.5当量)及Cs2CO3(2至2.3当量)于DMA(5至7mL/mmol)中的混合物在给定温度加热给定时间(参见表格)。将混合物分配于EtOAc与水之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC或/及使用方法4或5通过制备型LC-MS纯化粗产物。
表60
Figure BDA0002573230620002221
Figure BDA0002573230620002231
Figure BDA0002573230620002241
Figure BDA0002573230620002251
Figure BDA0002573230620002261
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式If化合物的合成
方法A(羧酸酯还原)
向甲酯Ic(1当量)于无水EtOH(12至22mL/mmol)中的溶液中添加CaCl2(0.3当量)且将反应混合物冷却至-10℃。逐份添加NaBH4(2.5当量)且将混合物在-10℃搅拌30min并在给定温度搅拌给定时间(参见表61)。在0℃用水淬灭混合物，且蒸发掉EtOH。将残余物分配于EtOAc(或相应地，DCM)与水之间，且将水相用EtOAc(或相应地，DCM)进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B(腈还原)
向腈Ic(1当量)于无水MeOH(28mL/mmol)中的悬浮液中添加CoCl2(1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌5min，冷却至0℃，且逐份添加NaBH4(5当量)。将反应混合物在0℃搅拌5min且在RT搅拌给定时间(参见表61)。将混合物用10％柠檬酸水溶液淬灭，在RT搅拌30min且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH或EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法C(皂化/酰胺偶合)
步骤A：皂化
向羧酸酯Ic(1当量)于THF(8mL/mmol)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(7当量)，且将反应混合物在RT搅拌1h。将混合物用1M HCl水溶液酸化直至pH为约3至4且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
步骤B：酰胺偶合
向粗产物羧酸(1当量)于DCM(10至23mL/mmol)中的溶液中依序添加DIPEA(3当量)、HOBt(1.5当量)及EDC·HCl(1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌5min且添加纯净或溶液形式的适当胺(1.2至1.5当量)。将反应混合物在给定温度进一步搅拌给定时间且分配于DCM与NaHCO3饱和水溶液之间。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法D(格林纳加成)
步骤A：缩醛裂解
向缩醛Ic(1当量)于THF(7.2mL/mmol)中的溶液中添加1M HCl水溶液(2当量)，且将反应混合物在70℃搅拌3h。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
步骤B：格林纳加成
在0℃向粗产物醛(1当量)于无水THF(10.6mL/mmol)中的溶液中逐滴添加3M甲基溴化镁于Et2O(2当量)中的溶液。将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表61)，用NH4Cl饱和水溶液在0℃淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法E(还原胺化)
步骤A：缩醛裂解
向缩醛Ic(1当量)于THF(7.2mL/mmol)中的溶液中添加1M HCl水溶液(2当量)，且将反应混合物在70℃搅拌3h。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。
步骤B：还原胺化
向醛Ic(1当量)及适当胺(1.2至2当量)(当胺用作HCl盐时，另外添加TEA(1.2当量))于THF(12至16mL/mmol)中的混合物中添加AcOH(1.5当量)，且将反应混合物在RT搅拌5min。逐份添加NaBH(OAc)3(1.5当量)且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表61)。将混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH或Hept/EtOAc通过CC及/或使用方法3通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法F(亲核取代)
向Ic(1当量)于DMF(10mL/mmol)中的溶液中添加适当胺(10当量，纯净或溶液形式)。将反应混合物加热至给定温度且搅拌给定时间(参见表61)。将混合物分配于DCM与H2O之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法G(一级酰胺的脱水)
在氩气下向酰胺中间物Ic(1当量)于DCM(11mL/mmol)中的经搅拌溶液逐份添加伯吉斯试剂(3当量)。将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表61)且分配于DCM与H2O之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法H(Boc裂解)
在0℃向中间物Ic(1当量)于DCM(10mL/mmol)中的溶液中添加TFA(2mL/mmol)，且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表61)。将混合物冷却至0℃，用32％或1M NaOH水溶液淬灭直至pH达到12至13且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法I(磺酰胺裂解)
将中间物Ic(1当量)于THF(37mL/mmol)中的溶液用Cs2CO3(3.25当量)及
Figure BDA0002573230620002391
MPA(3当量)处理。在微波辐射下将反应混合物在130℃加热给定时间(参见表61)。将混合物用EtOAc稀释且过滤。将滤液用0.5M NaOH水溶液及盐水洗涤，且使有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC及/或使用方法5通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法J(三级醇的脱水)
在0℃将POCl3(2当量)逐滴添加至化合物Ic(1当量)于吡啶(8mL/mmol)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃且搅拌给定时间(参见表61)。将反应混合物用N用EtOAc稀释且用1MHCl水溶液及盐水洗涤。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法K(三苯甲基裂解)
将化合物Ic(1当量)在0℃用TFA(9mL/mmol)及H2O(1mL/mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌给定时间(参见表61)，倒入1M NaOH水溶液中且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用方法9通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法L(氢化)
将式Ic化合物(1当量)溶解于EtOAc(27mL/mmol)中。抽真空烧瓶三次且用氮气再填充。添加湿Pd/C(0.05当量)，且将烧瓶抽真空三次并用氢气再填充。将悬浮液在一个大气压的氢气下搅拌给定时间(参见表61)且经硅藻土垫过滤。用MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表61
Figure BDA0002573230620002411
Figure BDA0002573230620002421
Figure BDA0002573230620002431
Figure BDA0002573230620002441
式Ig化合物的合成
方法A(羧酸酯还原)
向甲酯If(1当量)于无水EtOH(23mL/mmol)中的溶液中添加CaCl2(0.3当量)，且将反应混合物冷却至-10℃。逐份添加NaBH4(4当量)且将混合物在-10℃搅拌15min并在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加另一量的NaBH4(4当量)。在0℃用水淬灭混合物，且蒸发掉EtOH。将残余物分配于DCM与水之间且用DCM进一步萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B(酰化/烷氧羰基化/二烷基氨甲酰化/烷基磺酰化/二烷基胺磺酰化)
将胺If(1当量)及TEA(1.5至6当量)于DCM(0.5至36mL/mmol)(或相应地，DMF)中的溶液冷却至0℃，且在0℃(或相应地，在RT)逐滴添加卤化物BB-25(1.1至2当量)(或相应地，五氟苯基碳酸酯BB-25)。使反应混合物缓慢达到RT且搅拌给定时间(或相应地，在给定温度搅拌给定时间)(参见表格)。将混合物用DCM稀释且在适合时用10％柠檬酸水溶液、用NaHCO3饱和水溶液及用盐水洗涤。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC或使用方法3或8通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法C(Boc保护)
向胺If(1当量)于无水THF(2mL/mmol)中的溶液中添加TEA(3当量)。将反应混合物冷却至0℃且添加Boc2O(1.5当量)。将混合物在0℃搅拌5min且在RT搅拌给定时间(参见表格)并分配于DCM与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。需要时，使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法D(腈还原)
将腈If(1当量)悬浮于7M NH3于MeOH中的溶液(40mL/mmol)中。抽真空烧瓶且用氮气再填充。在0℃添加雷氏镍(0.1当量)且使温度达到RT。抽真空烧瓶且用氢气再填充。在氢气氛围下将悬浮液在RT搅拌给定时间(参见表格)且经硅藻土垫过滤。用MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。
方法E
步骤A：光延
在氩气下向醇If(1当量)及邻苯二甲酰亚胺(1.5当量)于甲苯(16mL/mmol)中的悬浮液中添加1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(2当量)。将反应混合物加热至110℃且搅拌18h。将混合物用水淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc及/或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
步骤B：邻苯二甲酰亚胺裂解
将来自前一步骤的粗产物的溶液(1当量)溶解于EtOH(35mL/mmol)中且用水合肼(20当量)处理。将反应混合物加热至80℃且搅拌给定时间(参见表格)。用1M NaOH水溶液碱化混合物且分配于DCM与H2O之间。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法F(还原胺化)
向胺If(1当量)于DCM(10mL/mmol)及MeOH(15mL/mmol)的混合物或于THF(7至8.5mL/mmol)中的经搅拌溶液中顺次地添加AcOH(1.2至1.5当量)、适当醛BB-25(1.3至2当量)及NaBH(OAc)3(1.5至2当量)。将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)且真空蒸发挥发物。将残余物分配于DCM与NaHCO3饱和水溶液之间。使有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法G(烷基化)
向胺If(1当量)于DMF(10mL/mmol)中的溶液中添加适当卤化物BB-25(3当量)、DIPEA(2当量)及KI(0.05当量)。在微波辐射下将反应混合物在150℃加热给定时间(参见表格)且分配于EtOAc与H2O之间。将有机相用H2O及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法H(脲形成)
将胺If(1当量)及TEA(4当量)于THF(12mL/mmol)中的溶液用CDI(1.5当量)处理，且将反应混合物在RT搅拌15min。在RT添加胺BB-25(1.5当量)，且将混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的胺(1至10当量)。将反应混合物分配于DCM与H2O之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH通过CC及/或使用方法4通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法I(经PyBOP活化的SNAr)
将化合物If(1当量)、杂芳烃BB-25(1.5当量)及DIPEA(2当量)溶解于无水DMF(5mL/mmol)中且将混合物在RT搅拌5min。逐份添加PyBOP(1.6当量)且将反应混合物在RT进一步搅拌给定时间(参见表格)。将混合物分配于EtOAc与5％KHSO4水溶液之间，且将有机相用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤、经MgSO4干燥并真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法J(SNAr)
向化合物If(1当量)于DMSO(5mL/mmol)中的溶液中添加DIPEA(3当量)及卤基-杂芳烃BB-25(1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)且分配于EtOAc与5％KHSO4水溶液之间。将有机相用5％KHSO4水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法K(氢化)
将式If化合物(1当量)溶解于EtOH(10mL/mmol)中。抽真空烧瓶三次且用氮气再填充。添加湿Pd/C(0.02当量)，且将烧瓶抽真空三次并用氢气再填充。将悬浮液在一个大气压的氢气下搅拌给定时间(参见表格)且经硅藻土垫过滤。用MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。
表62
Figure BDA0002573230620002481
Figure BDA0002573230620002491
Figure BDA0002573230620002501
Figure BDA0002573230620002511
Figure BDA0002573230620002521
Figure BDA0002573230620002531
式Ih化合物的合成
方法A(氘化)
将式Ia化合物(1当量)溶解于CD3OD(12mL/mmol)及EtOAc(4mL/mmol)的混合物中。抽真空烧瓶三次且用氮气再填充。添加湿Pd/C(0.1当量)，且将烧瓶抽真空三次并用氘再填充。将悬浮液在一个大气压的氘下搅拌给定时间(参见表格)且经硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤滤饼且真空浓缩滤液。使用方法4通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法B(经F取代)
在氩气下将化合物Ia(1当量)及干燥CsF(6当量)于无水DMSO(5.4mL/mmol)中的悬浮液加热至给定温度且搅拌给定时间(参见表格)。将反应混合物分配于EtOAc与H2O之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法C(铃木偶合)
将化合物Ia(1当量)、硼物质(1.1当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.03当量)及K2CO3(2当量)于二噁烷(13.6mL/mmol)中的混合物用N2冲洗且在给定温度加热给定时间(参见表格)。将混合物分配于EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
方法D(经OMe取代)
将化合物Ia(1当量)于MeOH(6mL)中的悬浮液用25％NaOMe于MeOH中的溶液(6当量)处理。将反应混合物加热至给定温度，持续给定时间(参见表格)且分配于DCM与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法E(经胺取代)
将化合物Ia(1当量)于MeOH(9mL/mmol)中的溶液用适当胺(21当量，纯净或溶液形式)处理。在微波辐射下将反应混合物在150℃加热给定时间(参见表格)且分配于DCM与H2O之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法F(使用NaH作为碱进行酚烷基化)
在0℃向化合物Ia(1当量)于无水THF(9.7mL/mmol)中的溶液中添加NaH(5当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)。将悬浮液搅拌10min且在0℃添加适当卤化物(1.1至1.5当量)。将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，添加额外量的NaH(5当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)及/或卤化物BB-9(3当量)。将混合物用水在0℃淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC或使用方法11通过制备型LC-MS纯化粗产物。
方法G(使用K2CO3作为碱进行酚烷基化)
向化合物Ia(1当量)于DMF(8.5mL/mmol)中的经搅拌悬浮液中添加K2CO3(3当量)，之后添加适当卤化物(5当量)。在微波辐射下将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)。将混合物分配于EtOAc与H2O之间，且将有机相用水及盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法H(使用光延条件进行酚烷基化)
在氩气下向化合物Ia(1当量)及醇(3当量)于甲苯(8mL/mmol)中的溶液中添加1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(1.5当量)。将反应混合物加热至110℃且搅拌给定时间(参见表格)。将混合物用水淬灭且用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC及/或使用方法11通过制备型LC-MS纯化粗产物。
表63
Figure BDA0002573230620002551
Figure BDA0002573230620002561
式Ii化合物的合成
方法A(使用NaH烷基化)
在0℃向中间物C-2(1当量)于无水THF(3至3.6mL/mmol)及无水DMF(0.1至0.25mL/mmol)的混合物中的悬浮液或溶液中添加NaH(2当量，以60％于矿物油中的分散液的形式)。将悬浮液在0℃搅拌10min且在0℃添加BB-9(1.2至1.5当量)。将反应混合物在给定温度搅拌给定时间(参见表格)，用NaHCO3饱和水溶液在0℃淬灭且用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
方法B(光延)
在氩气下向中间物C-2(1当量)及醇BB-9(1.1至1.3当量)于甲苯(7mL/mmol)中的溶液或悬浮液中添加1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(2当量)。将反应混合物加热至给定温度且搅拌给定时间(参见表格)。在需要达到完全反应时，在氩气下依序添加额外量的1M(三丁基亚磷烷基)乙腈于甲苯中的溶液(0.2当量)。将混合物用水或NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。需要时，使用方法2、3、4或5通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
表64
Figure BDA0002573230620002571
Figure BDA0002573230620002581
式Ij化合物的合成
方法A(布赫瓦尔德偶合)
于N2下向中间物C-3(1当量)、卤基-(杂)芳烃BB-16(1.1至2当量)及叔丁醇钠(2至2.3当量)于甲苯(3至7.8mL/mmol)中的混合物中添加BINAP(0.2至0.3当量)及Pd2(dba)3(0.1至0.15当量)。将反应混合物用N2冲洗，在于给定温度搅拌下加热给定时间(参见表格)。将混合物分配于水与EtOAc或DCM之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。需要时，使用方法1、3、4、5、6或10通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
方法B(芳族亲核取代)
向中间物C-3(1当量)及卤基-(杂)芳烃BB-16(1.2至2当量)于DMSO(1.5至4.5mL/mmol)中的溶液中添加K2CO3或CsF(2当量)，且在可能的微波辐射下将混合物加热至给定温度并搅拌给定时间(参见表格)。将混合物分配于EtOAc与H2O之间。将有机相用H2O及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。需要时，使用方法1通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
表58
Figure BDA0002573230620002591
Figure BDA0002573230620002601
Figure BDA0002573230620002611
Figure BDA0002573230620002621
Figure BDA0002573230620002631
方法D(多步骤)
步骤A：芳族亲核取代
向胺C-3(1当量)及卤化物BB-16(2当量)于DMSO(3.4mL/mmol)中的溶液中添加CsF(2当量)。在可能的微波辐射下将反应混合物在给定温度加热给定时间(参见表格)且分配于EtOAc与水之间。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。
表59
Figure BDA0002573230620002632
步骤B：去羟基化
向Ij-A(1当量)于MeOH(8mL/mmol)中的溶液中添加甲苯-4-磺酸单水合物(0.25当量)，且将反应混合物在微波条件下在120℃加热给定时间(参见表格)。将混合物真空浓缩且分配于EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。
表60
Figure BDA0002573230620002641
步骤C：氯化
向Ij-B(1当量)于THF(5mL/mmol)中的溶液中添加NCS(1.4当量)，且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表格)。将混合物分配于EtOAc与水之间，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。需要时，使用方法5通过制备型LC-MS进行另外的纯化。
表61
Figure BDA0002573230620002642
式Ia、Ic或Ij化合物的对掌性分离
式Ia、Ic或Ij的外消旋体是使用制备型对掌性HPLC或SFC(装备有给定管柱且用给定参数洗脱(参见表格)，检测：UV 210nm)经分离为相应对映异构体。
两种对映异构体是通过分析型对掌性HPLC或SFC(装备有给定Daicel管柱且用给定参数洗脱(参见表格)，检测：UV 210至280nm)表征。
分子Ik-70(实例324，对映异构体B)的绝对构形通过单晶X射线绕射(获自iPrOH的适合晶体)评定且经证明呈绝对(R)-构形。因此，分子Ik-69(实例323，对映异构体A)的绝对构形经指定(S)。类似地，对于以下表69中列举的其中R4表示甲基的所有实例化合物，可假定在以下揭示的活体外生物分析中显示较高活性的对映异构体具有绝对(S)-构形。
表62
Figure BDA0002573230620002651
Figure BDA0002573230620002661
Figure BDA0002573230620002671
Figure BDA0002573230620002681
Figure BDA0002573230620002691
Figure BDA0002573230620002701
Figure BDA0002573230620002711
Figure BDA0002573230620002721
Figure BDA0002573230620002731
Figure BDA0002573230620002741
Figure BDA0002573230620002751
Figure BDA0002573230620002761
Figure BDA0002573230620002771
Figure BDA0002573230620002781
Figure BDA0002573230620002791
Figure BDA0002573230620002801
Figure BDA0002573230620002811
Figure BDA0002573230620002821
Figure BDA0002573230620002831
II.生物分析
活体外分析
将黏附细胞(CHO-K1 C5AR1β-抑制蛋白细胞株，DiscoverX，CA USA)用PBS洗涤，通过与解离缓冲剂(Gibco目录号13151-014，2mL/165cm2培养皿)一起培育3分钟来进行剥离，随后用10mL PBS(无Mg++及Ca++)洗涤且计数。7'500细胞/384孔经接种在384孔盘(细胞培养盘MTP384白色聚苯乙烯，Corning，目录号3570)中于20微升/孔的细胞平板培养基(F12 HAMs/10％FCS/1％P/S)中并在37℃培育/在5％CO2下培育/培育24h。
将5μl 6倍最终浓度的拮抗剂或DMSO对照物添加至分析培养基，且随后添加5μl 1至10nM 6倍最终浓度的C5a促效剂。将细胞在1000rpm下离心1min并在37℃培育1.5小时。在室温使盘平衡若干分钟，之后添加12微升/孔检测试剂(PathHunter检测试剂盒，DiscoverX，目录号93-0001)。将盘在1000rpm下离心1min并在RT培育45分钟，之后于Fluostar Optima,BMG Labtech上量测。使用内部软件自某一连续稀释范围的拮抗剂计算IC50值且以nmol/l给出。
所计算的IC50值可视日常细胞分析效能而波动。此类波动为本领域技术人员已知。来自若干量测的平均IC50值给定为几何平均值。
例示化合物的拮抗活性显示于表70中。
表70：实例及其拮抗活性的清单
Figure BDA0002573230620002841
Figure BDA0002573230620002851
Figure BDA0002573230620002861
Figure BDA0002573230620002871

Claims (20)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0002573230610000011
其中
Y表示NR5；且X及Z独立地表示N或CH；
Y表示CR6；X及Z中的一者表示NR7、O或S，且X及Z中的另一者表示N；或
Y表示N；X及Z中的一者表示NR8，且X及Z中的另一者表示N或CH；
环A表示含有与R1连接的环氮原子的饱和4元至7元单环碳环，其中该环A任选地经RA单取代；其中RA表示(C1-4)烷基；
R1表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、卤素、氰基或(C3-6)环烷基；
R2表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；或
R21aR21bN-，其中R21a及R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；
R3表示氢或(C1-3)烷基；
R4表示氢或(C1-4)烷基；
R5表示
氢；
(C1-4)烷基；
经羟基、(C1-4)烷氧基、氰基或RN1RN2N-单取代的(C1-4)烷基，其中
RN1及RN2与该氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
经二取代或三取代的(C2-4)烷基，其中取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN1RN2N-，其中
RN1及RN2与该氮原子一起形成4元至6元饱和环；或
RN1及RN2独立地选自氢或(C1-4)烷基；
(C2-4)氟烷基；
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
(C2-5)炔基；
(C2-5)烯基；
RN3RN4N-C(O)-(C0-4)亚烷基-，其中RN3及RN4独立地为氢或(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C0-4)亚烷基-；
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经RN5RN6N-单取代，其中RN5及RN6独立地为氢或(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基经一至三个卤素取代；
(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-(C2-4)亚烷基-，其中该(C2-4)亚烷基-任选地经一至三个卤素取代；
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、(C1-4)烷基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-；或
环B-XB-，其中XB为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B为含有一或两个独立地选自O、S及NRB的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B在环碳原子处连接至XB；
其中该环B任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、羟基、氟、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；且其中
RB独立地表示：
氢；
(C1-4)烷基；
(C2-4)氟烷基；
(C1-4)烷基-C(O)-；
(C1-4)烷氧基-C(O)-；
(C1-4)烷基-SO2-；
RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基；
RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基；
环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；或
环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
R6表示：
氢；
(C1-4)烷基；
(C1-4)氟烷基；或
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
R7表示
氢；
(C1-4)烷基；或
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；且
R8表示
氢；
(C1-4)烷基；
(C2-4)氟烷基；
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一至三个独立地选自卤素或(C1-4)烷基的取代基取代；
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；或
(CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)亚烷基-；
或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A表示片段
Figure FDA0002573230610000051
其中该环A选自氮杂环丁-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌啶-1,3-基及氮杂环庚-1,4-二基；且其中该环A在该环氮原子上经R1取代及任选地在与该分子的其余部分连接的该环碳原子上经RA取代，其中RA为(C1-4)烷基；
或其医药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
Y表示NR5；X及Z中的一者表示N且X及Z中的另一者表示N或CH；
或其医药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1表示：
经单取代或经二取代的苯基，其中至少一个取代基连接于相对于该分子其余部分的连接点的邻位，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基及(C1-3)氟烷基；或
经二取代的吡啶基，其中至少一个取代基连接于相对于该分子其余部分的该连接点的邻位，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及(C1-3)氟烷基；
或其医药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1表示经单取代或经二取代的苯基；其中至少一个取代基连接于相对于该分子其余部分的该连接点的邻位；
其中该邻位取代基为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素或(C1-3)氟烷基；
且，若存在，该其余取代基独立地为甲基、甲氧基、卤素或氰基；
或其医药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为2-氯-6-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-氟-6-氰基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲氧基-苯基、4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2,5-二甲基-4-氰基-吡唑-3-基、3-氟-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基、2-氟-4-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-4-氟-、2-氰基-4-甲基-吡啶-3-基、2,4-二甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-基、4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-溴-6-氟-苯基、2-氟-6-二氟甲基-苯基、2-氟-6-环丙基-苯基、2-甲氧基-4-氯-吡啶-3-基、2-甲氧基-4-二氟甲基-吡啶-3-基或2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基；
或其医药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2表示苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地经单取代或二取代或三取代，其中所述取代基独立地选自：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基含有一个任选的环氧原子；以及R21aR21bN-，其中R21a及R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；
或其医药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2表示：
苯基，其中该苯基经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；以及(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基含有一个任选的环氧原子；或
含有一或两个氮原子的6元杂芳基，其中该6元杂芳基独立地经单取代或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；卤素；以及(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，且其中该(C3-6)环烷基含有一个任选的环氧原子；
或其医药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2表示2-氯-苯基、2-环丙基-苯基、2-异丙基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-三氟甲基苯基、2-异丙氧基-苯基、2-环丙氧基-苯基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基、2-环丙基甲氧基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、2-溴-6-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氟-6-异丙氧基-苯基、4-异丙基-嘧啶-5-基、3-三氟甲基-吡嗪-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、6-二甲氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基或2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基；
或其医药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5表示
氢；
(C1-4)烷基；
经(C1-4)烷氧基或氰基单取代的(C1-4)烷基；
经羟基或RN1RN2N-单取代的(C2-4)烷基，其中
RN1及RN2与该氮原子一起形成任选地含有另一选自O及N的环杂原子的4元至6元饱和环；其中该环任选地经(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基单取代；
RN1及RN2独立地选自氢、(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-或(C1-4)烷氧基-(C2-4)亚烷基；
RN1表示(C1-4)烷基-C(O)-；且RN2表示氢或(C1-4)烷基；或
RN1表示苯磺酰基-，其中该苯基任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基或硝基；
且RN2表示氢或(C1-4)烷基；
经二取代的(C3-4)烷基，其中取代基独立地选自羟基、(C1-4)烷氧基或RN11RN12N-，其中RN11及RN12独立地选自氢或(C1-4)烷基；
(C2-4)氟烷基；
(C2-5)烯基；
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、甲基、硝基或(C1-4)烷氧基-C(O)-NH-；
环B1-XB1-，其中XB1为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B1为含有一个为O的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B1在环碳原子处连接至XB1；其中该环B1任选地经一个选自以下的取代基取代：羟基、氟、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；或
环B2-XB2-，其中XB2为直接键或(C1-4)亚烷基-；且其中环B2为含有为NRB的一个环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B2在环碳原子处连接至XB2；其中该环B2任选地经一个氧代基取代基或经一或两个氟取代基取代；且其中
RB独立地表示：
氢；
(C1-4)烷基；
(C2-4)氟烷基；
(C1-4)烷基-C(O)-；
(C1-4)烷氧基-C(O)-；
(C1-4)烷基-SO2-；
RN7RN8N-SO2-，其中RN7及RN8独立地为氢或(C1-4)烷基；
RN9RN10N-C(O)-，其中RN9及RN10独立地为氢或(C1-4)烷基；
环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个RC取代，其中RC为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；或
环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
或其医药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5表示氢；
(C1-4)烷基；
经(C1-4)烷氧基或氰基单取代的(C1-4)烷基；
经羟基单取代的(C2-4)烷基；
(C2-4)氟烷基；
(C2-5)烯基；
(C1-4)烷氧基-C(O)-(C1-4)亚烷基-；
(C3-6)环烷基-(C0-4)亚烷基-，其中该环烷基任选地经一或两个独立地选自氟及甲基的取代基取代；
环B1-XB1-，其中XB1为直接键或亚甲基；且其中环B1为含有一个为O的环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B1在环碳原子处连接至XB1；其中该环B1任选地经一个选自以下的取代基取代：羟基、氟或(C1-4)烷基；
环B2-XB2-，其中XB2为直接键或亚甲基；且其中环B2为含有为NRB的一个环杂原子的4元至6元饱和杂环基，其中该环B2在环碳原子处连接至XB2；其中该环B2任选地经一个氧代基取代基或经两个氟取代基取代；且
其中
RB独立地表示：
氢；
(C2-4)氟烷基；
(C1-4)烷氧基-C(O)-；
环C-O-C(O)-，且其中环C为任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中环C任选地经一个甲基取代；或
环D，其中环D为含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中环D未经取代或经RD单取代，其中RD为(C1-4)烷基或(C1-4)氟烷基；
或其医药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R4表示氢或甲基；
或其医药学上可接受的盐。
13.如权利要求1的化合物，其中该化合物为：
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
[6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-5-氧代基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基]-乙酸甲酯；
2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-环丙基甲基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-甲基-环丙基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-乙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-叔丁基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丙基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丙烯基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,7-二甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
2-环丙基-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-异丙基-苯甲基)-2-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-乙氧基甲基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2H3]甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙酸甲酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙氧基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(1-(2-氟-6-甲基苯基)哌啶-4-基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基-[6-2H]吡啶-2-基-甲基)-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙腈；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-氨基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酸甲酯；
2-(2,2-二乙氧基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酸甲酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-羟基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-乙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(6-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(6-甲基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-羟基-2-甲基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,3-二羟基-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-氯-3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙酸甲酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙腈；
2-(3-氨基-2-甲基-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-氟-2-{4-[2-甲基-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-1-基}-苯甲腈；
7-(6-二甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(6-甲基氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-氟-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-二甲基氨基-3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙酸甲酯；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-二甲基氨基-3-羟基-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-甲基氨基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
N-{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙基}-乙酰胺；
{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-甲基-5-(3'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2-环丙基氨基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[2-(环丙基-甲基-氨基)-乙基]-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙酰胺；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氧杂环丁-3-基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-丙腈；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-硝基-环己基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
{2,2,2-三氟-1-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-异丁酰胺；
4'-甲基-4-[2-甲基-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-2'-甲腈；
5-(4'-氟-2'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙腈；
2-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
5-(2',4'-二甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯；
4-氯-N-{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-苯磺酰胺；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-异丁基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[1-(2,2-二氟-乙基)-氮杂环丁-3-基]-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁-3-基]-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-4,4-二氟-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-4,4-二氟-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-{2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-2-硝基-苯磺酰胺；
2-((R)-4,4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-乙酰基-氮杂环丁-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
(S)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-异丁酰基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丁酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯；
(R)-2-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-甲磺酰基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-磺酸二甲酰胺；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸氧杂环丁-3-基酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸3-三氟甲基-氧杂环丁-3-基酯；
3-[5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸3-甲基-氧杂环丁-3-基酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[1-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-[1-(5-三氟甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-氮杂环丁-3-基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸异丙酯；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-6-氧代基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸二甲酰胺；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-甲基-丙烯基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-甲基-烯丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丁基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-[2-([2H3]甲基)[1,1,2,3,3,3-2H6]丙基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-氧代基-氮杂环丁-3-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(1-甲基-环丙基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-异丙基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-([1,1,1,2,3,3,3-2H7]丙-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-([1,1,1,3,3,3-2H6]丙-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-氟-氧杂环丁-3-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基甲基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-甲基-氧杂环丁-3-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-乙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-[1,1,2,2,2-2H5]乙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-(3-羟基-氧杂环丁-3-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-叔丁基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((S)-2-氟-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-((R)-2-氟-丙基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((S)-2,2-二氟-1-甲基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((R)-2,2-二氟-1-甲基-乙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((R)-2,2-二氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-((S)-2,2-二氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(1-氟-环丙基甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-(2,2-二氟-丙基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-环丙基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-溴-6-三氟甲基-苯甲基)-2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-溴-6-三氟甲基-苯甲基)-2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(S)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环庚烷-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环庚烷-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-甲氧基甲基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-异丙基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-氯-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基甲氧基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(4-异丙基-嘧啶-5-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯甲基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-异丙氧基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-乙氧基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-异丙基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-环丙基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(4-异丙氧基-哒嗪-3-基甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(S)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(S)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环丁-3-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-酮；
1-环丙基甲基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
1-环丙基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
1-环丙基甲基-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(1-甲基-环丙基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
1-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-1-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
1-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-3-(2-三氟甲基-苯甲基)-1,3,6,7-四氢-嘌呤-2-酮；
1-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(2-三氟甲基-苯甲基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,3,6,7-四氢-嘌呤-2-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-6,7-二氢-4H-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5-酮；或
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-酮；
或其医药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为：
6-[1-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
2-{4-[7-(2-环丙基-苯甲基)-2-甲基-6-氧代基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-1-基}-3-氟-苯甲腈；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2-甲基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
3-氟-2-(4-{2-甲基-6-氧代基-7-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}-哌啶-1-基)-苯甲腈；
3-氟-2-(4-{2-甲基-6-氧代基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,6,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-5-基}-哌啶-1-基)-苯甲腈；
5-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-[(S)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
6-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
6-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-4-(2-环丙基-苯甲基)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-4-(2-环丙基-苯甲基)-2-(2,2-二氟-丙基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-4-(2-环丙基-苯甲基)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,7-二甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-(2,2-二氟-丙基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-6-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-6-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-环丙基-6-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-环丙基-6-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-环丙基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-二氟甲基-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-2-环丙基-4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-2,4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯甲基)-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-5-(4'-氯-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(S)-2-环丙基-7-(2-环丙基-苯甲基)-5-(4'-二氟甲基-2'-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-4-甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
(R)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；或
(S)-5-[1-(2-溴-6-氟-苯基)-哌啶-4-基]-7-(2-环丙基-苯甲基)-2,4-二甲基-2,4,5,7-四氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；
或其医药学上可接受的盐。
15.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，以及至少一种治疗惰性赋形剂。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药物。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症、免疫复合物(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关发炎性疾病或病症、水疱疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症、发炎性肠疾病或病症、自体免疫疾病或病症或癌症。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；预防或治疗经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；预防或治疗与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症；预防或治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；预防/降低心肌梗塞或血栓的风险；预防或治疗水肿或经升高的毛细管渗透性；或预防/减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗血管炎疾病或病症；涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症；免疫复合物(IC)疾病或病症；神经退化性疾病或病症；补体相关发炎性疾病或病症；水疱疾病或病症；与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症；发炎性肠疾病或病症；自体免疫疾病或病症；癌症；因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓的风险；水肿或经升高的毛细管渗透性；或因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍。
20.一种治疗以下疾病或病症的方法：血管炎疾病或病症；涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症；免疫复合物(IC)疾病或病症；神经退化性疾病或病症；补体相关发炎性疾病或病症；水疱疾病或病症；与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症；发炎性肠疾病或病症；自体免疫疾病或病症；癌症；因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓的风险；水肿或经升高的毛细管渗透性；或因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍；该方法包含向患者施用有效量的如权利要求1至14中任一项中所定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
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