TWI429440B - ４－胺基－嘧啶衍生物類 - Google Patents

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TWI429440B
TWI429440B TW097149462A TW97149462A TWI429440B TW I429440 B TWI429440 B TW I429440B TW 097149462 A TW097149462 A TW 097149462A TW 97149462 A TW97149462 A TW 97149462A TW I429440 B TWI429440 B TW I429440B
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Fuentes Eva Maria Medina
Soliva Robert Soliva
Bernado Marina Virgili
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Description

4-胺基-嘧啶衍生物類
本發明關於一系列新穎之4-胺基-嘧啶衍生物類、製備彼等之方法、包含該等化合物之醫藥組成物及該等化合物於治療上之用途。
組織胺係速發型過敏反應之最為有效的遞質之一。組織胺對平滑肌細胞收縮、血管通透性及胃酸分泌之功效雖為已知，但是組織胺對免疫系統之功效僅現今開始逐漸被揭露。
數年前，一種命名為H4 之新穎組織胺受體被數個各別獨立之研究團隊選殖(參閱文獻Oda T et al,J Biol Chem 2000,275:36781-6;Nguyen T et al,Mol Pharmacol 2001,59:427-33)。如同該H4 受體家族之其他成員，該H4 受體係一種含有7個跨膜節段的與G蛋白偶合之受體(GPCR)。然而，該H4 受體與其他3種組織胺受體具有低同質性(參閱文獻Oda T et al)；值得注意的是該H4 受體與H3 受體僅共有35%同質性。該H3 受體僅表現於中樞神經系統(CNS)之細胞，但是大抵已觀察到該H4 受體係表現於造血系統之細胞，特別是嗜伊紅白血球、肥大細胞、嗜鹼白血球、樹突狀細胞及T細胞(參閱文獻Oda T et al)。該H4 受體高度分布於免疫系統的細胞之事實建議該H4 受體涉及免疫發炎反應。再者，此假設被該H4 受體之基因表現可受發炎刺激(諸如干擾素、TNFα及IL-6)調控之事實所強化。雖然如此，該H4 受體亦表現於其他類型之細胞(諸如得自罹患類風濕性關節炎之病患的人滑膜細胞(參閱文獻Wojtecka-Lukasik E et al,Ann Rheum Dis 2006,65(Suppl II):129;Ikawa Y et al,Biol Pharm Bull 2005,28:2016-8)和得自罹患骨關節炎之病患的人滑膜細胞(參閱文獻Grzybowska-Kowalczyk A et al,European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting,Florence,Italy,2007,P-11)及人腸道(參閱文獻Sander LE et al,Gut 2006,55:498-504)。亦已報導該H4 受體於鼻息肉組織中之表現相較於健康人體之鼻黏膜中之表現有所增加(參閱文獻A et al,Cell Biol Int 2007,31:1367-70)。
近來利用該H4 受體之特定配體的研究已有助於界定該H4 受體之藥理性質。此等研究已證實數種由組織胺對嗜伊紅白血球所誘發之反應(諸如趨化性、構型改變及CD11b和CD54之向上調節作用)係特定地受該H4 受體所中介(參閱文獻Ling P et al,Br J Pharmacol 2004,142:161-71;Buckland KF et al,Br J Pharmacol 2003,140:1117-27)。該H4 受體己顯現能影響樹突狀細胞之成熟、細胞素製造及移動(參閱文獻Jelinek I et al,1st Joint Meeting of European National Societies of Immunology,Paris,France,2006,PA-1255)。再者,業已研究肥大細胞中之H4 受體扮演之角色。雖然該H4 受體之活化並未誘發肥大細胞之去顆粒化，但卻釋出組織胺和其他前發炎遞質；再者，該H4 受體業已顯示能中介肥大細胞之趨化性和鈣轉移(參閱文獻Hofstra CL et al,J Pharmacol Exp Ther 2003,305:1212-21)。對於T淋巴細胞，業已顯示該H4 受體之活化能誘發T細胞移動並能差別性地吸引具有抑制基因/調控表型和功能之T淋巴細胞族群(參閱文獻Morgan RK et al,American Thoracic Society Conference,San Diego,USA,2006,P-536)且能調節CD4+T細胞之活化(參閱文獻Dunford PJ et al,J Immunol 2006,176:7062-70)。對於腸，該H4 受體之分布建議該H4 受體可能於蠕動和胃酸分泌之控制上扮演某種角色(參閱文獻Morini G et al,European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting,Florence,Italy,2007,OR-10)。
於嗜伊紅白血球、肥大細胞及T細胞上所觀察到之H4 受體的各種不同之功能建議該H4 受體可能於免疫發炎反應上扮演一重要角色。事實上，H4 受體拮抗劑已於鼠腹膜炎(參閱文獻Thurmond RL et al,J Pharmacol Exp Ther 2004,309:404-13)、鼠胸膜炎(參閱文獻Takeshita K et al,J Pharmacol Exp Ther 2003,307:1072-8)及鼠搔破(參閱文獻Bell JK et al,Br J Pharmacol 2004,142:374-80)模式中顯現活體內活性。此外，藉由過敏性氣喘(參閱文獻Dunford PJ et al,2006)、腸發炎疾病(參閱文獻Varga C et al,Eur J Pharmacol 2005,522:130-8)、瘙養症(參閱文獻Dunford PJ et al,J Allergy Clin Immunol 2007,119:176-83)、異位性皮膚炎(參閱文獻Cowden JM et al,J Allergy Clin Immunol 2007;119(1):S239(Abs 935),American Academy of Allergy,Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting,San Diego,USA)、眼發炎(參閱文獻Zampeli E et al,European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting,Florence,Italy,2007,OR-36)、水腫和痛覺過敏(參閱文獻Coruzzi G et al,Eur J Pharmacol 2007,563:240-4)及神經病性疼痛(參閱文獻Cowart MD et al.,J Med Chem. 2008;51(20):6547-57)之實驗模式，業已證實H4 受體拮抗劑之活體內活性。
因此，預期H4 受體拮抗劑可用於治療或預防過敏、免疫和發炎疾病及疼痛。
於是，吾人所欲的是能提供具有H4 受體拮抗劑活性之新穎化合物類且該等化合物係良好之後選藥物。通常，較佳之化合物應能強有力地與該組織胺H4 受體結合並同時顯現與其他受體之低親和性。除了與H4 受體結合之外，化合物應進一步於活體疾病模式中顯現良好之藥理活性。再者，當藉由經選擇之投藥途徑被投服時，化合物應能到達標的組織或器官並具有有益之藥物動力學性質。此外，該化合物應不具有毒性並經證實僅具有少數之副作用。
本發明之一方面關於式I化合物
其中
R1 代表
(1)C1-8 烷基；
(2)C3-8 環烷基-C0-6 烷基；
(3)芳基-C1-6 烷基；
其中於該(1)至(3)中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基；
(4)式(i)之基
(5)式(ii)之基
R2 和R3 與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子，並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代；或R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，該等基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；Ra 代表H或C1-4 烷基；Rb 代表H或C1-4 烷基；或Ra 和Rb 與彼等鍵結之氮原子一起形成四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，該等基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；R4 和R5 係獨立選自H或C1-4 烷基，且另外R4 或R5 可代表芳基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，且另外在相同碳原子上之R4 和R5 基兩者可經鍵結與該碳原子一起形成C3-8 環烷基；R6 代表選自C1-8 烷基、C3-8 環烷基-C0-6 烷基或芳基-C0-4 烷基之基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之取代基取代；R7 代表含有一個氧原子且不含有任何其他另外雜原子之飽和單環4至7員雜環，其中該環可經由任何可用之碳原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中R7 可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或鹵素之基取代；n代表1、2或3；p代表0、1或2；且芳基代表可選擇地經一或多個基取代之苯基，該等基係獨立選自C1-4 烷基、鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、氰基或胺基。
本發明亦關於該式I化合物之鹽和溶劑化物。
某些式I化合物可含有手性(chiral)中心，其可致使產生各種不同之立體異構物。本發明關於每個該立體異構物及彼等之混合物。
該式I化合物對組織胺H4 受體顯現高親和性。因此，本發明之另一方面關於供治療用之式I化合物
其中
R1 代表
(1)C1-8 烷基；
(2)C3-8 環烷基-C0-6 烷基；
(3)芳基-C1-6 烷基；
其中於該(1)至(3)中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基；
(4)式(i)之基
(5)式(ii)之基
R2 和R3 與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子，並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代；或R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，該等基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；Ra 代表H或C1-4 烷基；Rb 代表H或C1-4 烷基；或Ra 和Rb 及與彼等鍵結之氮原子一起形成四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，該等基1可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；R4 和R5 係獨立選自H或C1-4 烷基，且另外R4 或R5 可代表芳基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，且另外在相同碳原子上之R4 和R5 基兩者可經鍵結與該碳原子一起形成C3-8 環烷基；R6 代表選自C1-8 烷基、C3-8 環烷基-C0-6 烷基或芳基-C0-4 烷基之基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之取代基取代；R7 代表含有一個氧原子且不含有任何其他另外雜原子之飽和單環4至7員雜環，其中該環可經由任何可用之碳原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中R7 可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或鹵素之基取代；n代表1、2或3；p代表0、1或2；且芳基代表可選擇地經一或多個基取代之苯基，該等基係獨立選自C1-4 烷基、鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、氰基或胺基。
本發明之另一方面關於一種醫藥組成物，其包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於製備供治療經組織胺H4 受體中介之疾病的藥物上之用途。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於製備供治療過敏、免疫或發炎疾病或疼痛的藥物上之用途。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於製備供治療過敏、免疫或發炎疾病的藥物上之用途。更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自呼吸疾病、眼疾、皮膚疾病、腸發炎疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。仍更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎(例如異位性皮膚炎)、銀屑病、蕁麻疹、瘙養症、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於製備供治療疼痛的藥物上之用途。更佳地，該疼痛係選自發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關結炎疼痛及神經病性疼痛。
本發明之另一方面關於用於治療經組織胺H4 受體中介之疾病之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面關於用於治療過敏、免疫或發炎疾病或疼痛之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面關於用於治療過敏、免疫或發炎疾病之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自呼吸疾病、眼疾、皮膚疾病、腸發炎疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。仍更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎(例如異位性皮膚炎)、銀屑病、蕁麻疹、瘙養症、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。
本發明之另一方面關於用於治療疼痛之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。更佳地，該疼痛係選自發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關結炎疼痛及神經病性疼痛。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於治療經組織胺H4 受體中介之疾病上之用途。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於治療過敏、免疫或發炎疾病或疼痛上之用途。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於治療過敏、免疫或發炎疾病上之用途。更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自呼吸疾病、眼疾、皮膚疾病、腸發炎疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。仍更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎(例如異位性皮膚炎)、銀屑病、蕁麻疹、瘙養症、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。
本發明之另一方面關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽於治療疼痛上之用途。更佳地，該疼痛係選自發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關結炎疼痛及神經病性疼痛。
本發明之另一方面關於一種供需要治療之個體(特別是人體)治療經組織胺H4 受體中介之疾病之方法、其包含給該個體投服式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面關於一種供需要治療之個體(特別是人體)治療過敏、免疫或發炎疾病或疼痛之方法，其包含給該個體投服式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面關於一種供需要治療之個體(特別是人體)治療過敏、免疫或發炎疾病之方法，其包含給該個體投服式I化合物或其藥學上可接受之鹽。更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自呼吸疾病、眼疾、皮膚疾病、腸發炎疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。仍更佳地，該過敏、免疫或發炎疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎(例如異位性皮膚炎)、銀屑病、蕁麻疹、瘙養症、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。
本發明之另一方面關於一種供需要治療之個體(特別是人體)治療疼痛之方法，其包含給該個體投服式I化合物或其藥學上可接受之鹽。更佳地，該疼痛係選自發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關結炎疼痛及神經病性疼痛。
本發明之另一方面關於一種製備上述式I化合物之方法，其包含：
(a)令式II化合物與氨或銨等同物反應
其中R1 、R2 及R3 係如上述所定義者；或
(b)令式VII化合物與式IV化合物(或其胺基受保護之型式)反應
其中R1 、R2 及R3 係如上述所定義者，隨後若有需要除去可能存在之任何保護基；或
(c)令式VIIB化合物與式IV化合物(或其胺基受保護之型式)反應
其中R8 代表離去基且R1 、R2 及R3 係如上述所定義者，隨後若有需要除去可能存在之任何保護基；或
(d)當於式I化合物中R1 代表R1 ’-CH2 -CH2 -時，令式IX化合物與還原劑反應
其中R1 ’代表C1-6 烷基或C3 -8 環烷基-C0-4 烷基或芳基-C0-4 烷基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之取代基取代，或R1 ’代表式(i)之基(其中n代表2且R4 和R5 代表H)或式(ii)之基(其中p代表2且R4 和R5 代表H)；且R2 和R3 係如上述所定義者；或
(e)經一或數個步驟將式I化合物轉換為另一式I化合物。
於前述之定義中，該Cx-y 烷基係指含有x至y個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基鏈。因此，C1-8 烷基係指含有1至8個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈。C1-4 烷基係指含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、另丁基及特丁基。C0 烷基表示該烷基係不存在。
C1-4 鹵烷基表示C1-4 烷基之一或多個氫原子經一或多個可為相同或不同之鹵原子(即氟、氯、溴或碘)取代所生成之基。實例包括尤其是三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基及九氟丁基。
C1-4 烷氧基表示式C1-4 烷基-O-之基，其中該烷基部分係如上述所定義者。因此，該C1-4 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、另丁氧基及特丁氧基。
C1-4 鹵烷氧基表示C1-4 烷氧基之一或多個氫原子經一或多個可為相同或不同之鹵原子(即氟、氯、溴或碘)取代所生成之基。實例包括尤其是三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基及九氟丁氧基。
作為一個基或作為C3-8 環烷基-C0-6 烷基的一部分之C3-8 環烷基係指可為單環或橋連雙環基之含有3至8個碳原子之飽和碳環。實例包括尤其是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。
C3-8 環烷基-C0-6 烷基包括C3-8 環烷基和C3-8 環烷基-C1-6 烷基。
C3-8 環烷基-C1-6 烷基表示C1-6 烷基之一或多個氫原子經一或多個可為相同或不同之C3-8 環烷基取代所生成之基。較佳地，該C1-6 烷基係經一或二個C3-8 環烷基取代且更佳地係經一個C3-8 環烷基取代。該C3-8 環烷基可取代該烷基之一個碳原子上的一個氫原子或該烷基之一個相同碳原子上的兩個氫原子(對此該C3-8 環烷基係與該烷基共同一個碳原子)，諸如下述作為實例之基：
C3-8 環烷基-C1-6 烷基包括尤其是環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、雙環[2.2.1]庚基甲基、二環丙基甲基、(1-甲基-環丙基)甲基、(1-乙基-環丙基)甲基、(1-環戊基甲基-環丙基)甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2,2-二環丙基-乙基、2-環己基-2-環丙基-乙基、2-(1-甲基-環丙基)乙基、1-環丙基-1-甲基乙基、1-環丙基乙基、1-環丁基乙基、1-環戊基乙基、1-環己基乙基、3-環丙基丙基、3-環丁基丙基、3-環戊基丙基、3-環己基丙基、1-環丙基-2-甲基丙基、4-環丙基丁基、3-環丙基丁基、2-環丙基丁基、1-環丙基丁基、4-環丁基丁基、4-環戊基丁基、4-環己基丁基、5-環丙基戊基及6-環丙基己基。
當於式I化合物之定義中，C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之基取代，該等基可為相同或不同且可位於該C3-8 環烷基之任何可用之碳原子(包括鍵結該環與該分子之其餘部分的碳原子)上。
芳基-C0-4 烷基包括芳基和芳基-C1-4 烷基。
芳基-C1-y 烷基表示C1-y 烷基之一個氫原子經芳基取代所生成之基。當y係4時，芳基-C1-4 烷基之實例包括尤其是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基-1-甲基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基及2-苯基-1-甲基丙基，其中該等苯基可選擇地如上述芳基之定義般經取代。
如上述R1 之定義中(1)至(3)的意義所示且如R6 之定義所示，任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代。該烷基係指C1-8 烷基、為R1 和R6 之定義中的C3-8 環烷基-C0-6 烷基之一部分之C0-6 烷基及為R1 中的芳基-C1-6 烷基之一部分之C1-6 烷基以及為R6 中的芳基-C0-4 烷基之一部分之C0-4 烷基。
如上所述，R7 代表具有4至7個環原子且含有1個氧原子且無其他雜原子之飽和單環雜環。該雜環可經由任何可用之碳原子與該分子之其餘部分鍵結。R7 環之實例包括尤其是：
任何R7 環可選擇地經一或多個基取代，該等基係獨立選自上述之C1-4 烷基或鹵素，且該等取代基可位於該環之任何可用之位置上。
鹵基(或簡稱鹵)表示氟、氯、溴或碘。較佳之鹵基係氟和氯且更佳地係氟。
“飽和”係指不含有任何雙鍵或三鍵之基。
“橋連雙環”基係指含有連接3個非環鏈(橋)的兩個共同原子(橋頭)之雙環系統，使得具有較多數的原子之兩個橋形成主環且具有較少數的原子之橋係“橋”。
於NR2 R3 之定義中，R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子可一起形成含有達至2個氮原子且無其他雜原子之飽和4至7員單環雜環。實例包括尤其是四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及升哌嗪基。
於NR2 R3 之定義中，R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子可一起形成具有7至8個原子之橋連雙環基。該橋連雙環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子。實例包括尤其是2,5-二氮雜一雙環[2.2.1]庚基和2,5-二氮雜一雙環[2.2.2]辛基。
於NR2 R3 之定義中，“稠合雙環”基係指由共有兩個共同原子之兩個鄰接環所構成之8至12員雙環系統。該稠合雙環基可含有於任何可用之位置上達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子。實例包括尤其是八氫吡咯並[3,4-b]吡啶基、八氫吡咯並[3,2-c]吡啶基、八氫吡咯並[1,2-a]吡嗪基及八氫吡咯並[3,4-c]吡咯啉基。
如上述式I化合物之定義中的NR2 R3 者，上述3種類型之飽和雜環(單環、橋連雙環及稠合雙環)可選擇地經一或多個基取代，該等基係獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb ，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。因此，若該雜環含有1個氮原子，則該環必須係經一個NRa Rb 基取代且可另外可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代。若該雜環含有2個氮原子，則該環可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代且該環不能經任何NRa Rb 基取代。該等取代基若存在可位於該環之任何可用之位置上，其包括該等取代基若為C1-4 烷基可位於氮原子上。
當式I化合物中n代表2或3或p代表2並因此於該式I化合物中存有超過一個R4 基及超過一個R5 基時，每個R4 和每個R5 係獨立選自上述式I化合物之定義中該等取代基的可能意義列示者並因此該等基可為相同或不同。
“可選擇地經一或多個取代”表示一個基可經一或多個(較佳地1、2、3或4個，更佳地1或2個)取代基取代，唯其該基含有足夠易於被取代之可用位置。此等取代基可為相同或不同且可位於任何可用之位置上。
於本說明書全文中，疾病之“治療”、“治療”疾病及類似者皆指對該疾病之治療處理及姑息治療或預防治療。對本發明之目的而言，有益或所欲之臨床結果包括但不限於緩和或改善一或多個徵狀、減少疾病程度、穩定疾病狀態(即不惡化)、防止疾病發生於易患該疾病或尚未顯現該疾病之徵狀的病患身上、遲延或減緩疾病之進展、改善或姑息疾病狀態及緩和病痛(無論是部分或全部)。需要治療者包括已罹患疾病或病症者及易患該疾病或病症者或欲預防該疾病或病症者。
因此，本發明關於上述定義之式I化合物。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表
(1)C1-8 烷基；
(2)C3-8 環烷基-C0-6 烷基；或
(3)芳基-C1-6 烷基；
其中該(1)至(3)中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表
(1)C4-6 烷基；
(2)C3-8 環烷基-C0-1 烷基；或
(3)芳基-C1-2 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基、2,2-二甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基或環丙基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C1 烷基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地C4-5 烷基且更佳地支鏈C4-5 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基或2,2-二甲基丙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C0-6 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C0-6 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C0-1 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C0-1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基或環丙基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1-6 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1-6 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表環丙基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表環己基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代的C3-8 環烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表環丁基、環戊基或環己基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-2 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且芳基代表可選擇地經一或多個基取代之苯基，該等基係獨立選自鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基或氰基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表(i)。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表(ii)。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R4 和R5 係獨立選自H或C1-4 烷基，且另外R4 或R5 基一者可代表芳基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R4 和R5 係獨立選自H或C1-4 烷基且另外R4 或R5 基一者可代表芳基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R4 和R5 係獨立選自H或C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R4 和R5 係獨立選自H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R4 和R5 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R4 或R5 基一者代表芳基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中n代表1或2。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中p代表0或1。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R6 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R6 代表C1-8 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R6 代表C3-8 環烷基-C0-6 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R6 代表C3-8 環烷基-C0-1 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R6 代表C3-8 環烷基-C0-1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R6 代表芳基-C0-4 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R6 代表芳基-C0-1 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環；或R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 和Rb 獨立代表H或C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 和Rb 獨立代表H、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 和Rb 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 代表H且Rb 代表H或C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 代表H且Rb 代表H、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 代表H且Rb 代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 代表H且Rb 代表C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 代表H且Rb 代表甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中Ra 代表H且Rb 代表甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表H或C1-4 烷基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表H或甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基
其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表H或C1-4 烷基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表H或甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基
其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表H或C1-4 烷基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表H或甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基-吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基-吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，較佳地C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基，且更佳地異丁基、2,2-二甲基丙基或環丙基甲基，其中該等烷基可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵(較佳地氟)或芳基之取代基取代；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)　含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)　含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基-吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或 C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個鹵基(較佳地氟)取代之C1-8 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基一吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C4-6 烷基，較佳地異丁基或2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基-吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表異丁基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基-吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，且Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基一吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基且更佳地環丙基甲基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基一吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1 -4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基，較佳地C4-6 環烷基且更佳地環丁基、環戊基或環己基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環之飽和雜環基，其中該雜環基可含有達至2個氮原子且不含有任何其他雜原子並可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代，唯該雜環基含有2個氮原子且未經NRa Rb 基取代，或含有1個氮原子且經1個NRa Rb 基取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基- C1 -6 烷基，較佳地芳基-C1 -2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自下述之飽和雜環基：
(i)含有2個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；及
(ii)含有1個氮原子且不含有任何其他雜原子之雜環基，其中該雜環基係經1個NRa Rb 基取代且可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；
其中該等雜環基(i)和(ii)可為4至7員單環、7至8員橋連雙環或8至12員稠合雙環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 代表H或C1-4 烷基，且R3 代表四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，其可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代，且較佳地R2 代表H且R3 代表1-甲基-吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)至(h)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，且較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成選自(a)或(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1 .4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1- 2烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 和Rb 係如上述式I化合物中所定義者且Rc 代表H或C1-4 烷基，且較佳地Rc 代表H。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基，較佳地芳基-C1-2 烷基；且R2 和R3 及與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)之飽和雜環基，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或C1-4 烷基，較佳地Ra 、Rb 及Rc 獨立代表H或甲基，且更佳地Ra 和Rb 獨立代表H或甲基且Rc 代表H，且仍更佳地Ra 代表H，Rb 代表甲基且Rc 代表H。
再者，本發明包括上述式I化合物之特定和較佳體系的所有可能組合。
於另一較佳體系中，本發明關於選自下述之式I化合物：2-異丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基甲基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-(4-氟苄基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環丙基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-特丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丙基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-(環丙基甲基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)-2-(苯氧基甲基)嘧啶-4-胺；2-環丙基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-特丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丙基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-(苯氧基甲基)嘧啶-4-胺；6-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-2-異丁基嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；6-((3R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-2-異丁基嘧啶-4-胺；2-環丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環戊基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環戊基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-(2,2-二甲基丙基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-(2,2-二甲基丙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-(2-環戊基乙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基甲基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環丙基甲基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；及2-(4-氟苄基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺，或彼等之鹽。
於另一較佳體系中，本發明關於選自下述之式I化合物：2-異丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-特丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丙基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-特丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丙基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；6-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-2-異丁基嘧啶-4-胺；6-((3R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-2-異丁基嘧啶-4-胺；2-(2,2-二甲基丙基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；及2-(2,2-二甲基丙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺，或彼等之鹽。
於另一較佳體系中，本發明關於選自下述之式I化合物：2-異丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；6-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-2-異丁基嘧啶-4-胺；6-((3R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-2-異丁基嘧啶-4-胺；2-(2,2-二甲基丙基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；及2-(2,2-二甲基丙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺，或彼等之鹽。
於另一較佳體系中，本發明關於選自下述之式I化合物：2-異丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-(2,2-二甲基丙基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；及2-(2,2-二甲基丙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺，或彼等之鹽。
於另一較佳體系中，本發明關於選自下述之式I化合物：2-環己基甲基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基甲基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-(環丙基甲基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環丙基甲基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；及2-(2-環戊基乙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺，或彼等之鹽。
於另一較佳體系中，本發明關於選自下述之式I化合物：2-環丙基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環丙基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環戊基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-環戊基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；及2-環己基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺，或彼等之鹽。
於另一較佳體系中，本發明關於選自下述之式I化合物：2-(4-氟苄基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；及2-(4-氟苄基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺，或彼等之鹽。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其能以10μM(更佳地1μM且特佳地0.1μM)於H4 受體測定(諸如實施例29或30所描述者)中提供對組織胺H4 受體活性超過50%之抑制作用。
本發明之化合物含有一或多個鹼性氮並因此可與有機酸或無機酸形成鹽。該等鹽之實例包括尤其是與無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、過氯酸、硫酸或磷酸)和有機酸(諸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、反式丁烯二酸、草酸、乙酸、順式丁烯二酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸及丙酸)之鹽類。
對可使用之鹽的型式並無限制，唯其該鹽於供治療目的時係為藥學上可接受者。藥學上可接受之鹽係指依據醫藥判斷適用於與人體和其他哺乳動物之組織接觸而未引發過度之毒性、刺激、過敏反應及類似者之鹽類。藥學上可接受之鹽係為此技藝所習知。
於本發明之化合物的最終分離和純化期間可得到式I化合物之鹽或以慣用之方式令式I化合物與足量之所欲酸反應可製備式I化合物之鹽。藉由使用離子交換樹脂進行離子交換可將式I化合物之鹽轉化為式I化合物之其他鹽。
該式I化合物及其鹽類於某些物理性質上可能有所不同，但是對本發明之目的而言皆屬等同。本發明之範圍含括該式I化合物之所有鹽類。
本發明之化合物可與能與其反應之溶劑或可與於其中能使其沉澱或結晶析出之溶劑形成複合物。該等複合物稱為溶劑化物。本文所使用之溶劑化物係指由溶質(式I化合物或其鹽)和溶劑以可變之化學計量所形成之複合物。溶劑之實例包括藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇及類似者。與水所形成之複合物稱為水合物。本發明之範圍含括本發明之化合物(或其鹽)的溶劑化物，其包括水合物。
該式I化合物可以不同之物理型式(即無定形或結晶型式)存在。再者，本發明之化合物能以超過一種型式結晶(即多晶型特性)。多晶型物可以此技藝習知之不同物理性質(諸如X射線繞射圖案、熔點或溶解度)加以區別。本發明之範圍含括該式I化合物之所有物理型式，其包括彼之所有多晶型式(“多晶型物”)。
本發明之某些化合物可以數種旋光異構物及/或數種非鏡像異構物之型式存在。藉由慣用之技術(諸如層析或分級結晶)可分離非鏡像異構物。藉由慣用之旋光解析技術可解析旋光異構物以生成旋光純異構物。藉由使用任何手性(chiral)合成中間產物或式I之產物可進行該解析。利用鏡像專一合成法亦可各別得到旋光純異構物。本發明含括所有個別之異構物及無論是藉由合成或藉由物理混合該等異構物所得之彼等的混合物(例如消旋混合物或非鏡像異構物之混合物)。
藉由依循下述之方法可得到該式I化合物。對熟習此技藝之人士為顯而易知的是用於製備一給定化合物之精確方法可依該給定化合物之化學結構而加以改變。再者，於下述之某些方法中，利用慣用之保護基保護反應基或不安定基可能是必須或是建議使用的。此等保護基之本性及導入或移除該等保護基之方法皆為此技藝所習知(參閱例如文獻Greene T.W. and Wuts P.G.M,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons，第3版，1999)。除非另有說明，於下述之方法中，有關式I化合物之不同取代基的意義係如上述者。
一般而言，如示於下述之反應圖，藉由令式II化合物與氨或銨等同物(諸如二苯甲酮亞胺、苄胺及二苯甲基胺，較佳地二苯甲酮亞胺)反應可得到式I化合物：
其中R1 、R2 及R3 係如上述式I化合物所定義者。
該式II化合物與二苯甲酮亞胺之反應可於鈀觸媒(諸如例如二乙酸鈀及較佳地三(二亞苄丙酮)二鈀(0))、膦型配體(較佳地2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘)及鹼(較佳地特丁醇鈉)之存在下進行。該反應可於溶劑(諸如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲醯胺及較佳地甲苯)中且於介於室溫至回流溫度之溫度(較佳地85℃)下進行。隨後該反應混合物於適當之溶劑(較佳地四氫呋喃)中與強酸(較佳地氫氯酸水溶液)反應以使該亞胺基水解為存在於該式I化合物中之胺基。
當使用氨或為氨之前驅物的其他胺(諸如苄胺或二苯甲基胺)時，該反應可於適當之溶劑(諸如尤其是乙醇、丁醇、乙腈或二甲亞碸)中且於加熱下溫熱地進行；或可替代地，可使用觸媒(諸如硫酸銅(當使用氨時)或鈀觸媒(當使用苄胺或二苯甲基胺時)。對於後者，為暴露胺基功能，去保護反應步驟(諸如催化氫化反應)將是必要的。
如示於下述之反應圖，藉由令式III化合物與式IV化合物反應可得到式II化合物：
其中R1 、R2 及R3 係如上述式I化合物所定義者。
該式III化合物與式IV化合物之反應可於適當之溶劑(諸如乙醇、甲醇、丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃或甲苯，較佳地乙醇)中，於鹼(包括有機胺，諸如尤其是三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺及二乙基苯胺，較佳地N，N-二異丙基乙胺)之存在下且於加熱下(較佳地介於50至100。C之溫度下)進行。該加熱可為溫熱或可藉由於能達到上述溫度之瓦特數下的微波照射。
可替代地，藉由改變合成順序中之步驟次序可自該式III化合物得到該式I化合物，即如示於下述之反應圖，首先令式III化合物與二苯甲酮亞胺或氨(或彼之任何其他習知之等同物)反應以生成式IIB化合物並隨後令該式IIB化合物與式IV之胺反應：
其中R1 、R2 及R3 係如上述式I化合物所定義者。
對於使用二苯甲酮亞胺之情況，於鈀觸媒催化反應(例如使用上述之條件使式II化合物與二苯甲酮亞胺反應)下可將式III化合物轉換為式IIB化合物。若使用氨，則所使用之反應條件係上述式III化合物與式IV化合物反應之反應條件。
該式IIB化合物與該式IV化合物之反應可於上述式III化合物與式IV化合物反應之反應條件下進行，其中較佳之溶劑係甲醇或乙醇且加熱較佳地係於回流下。該加熱可為溫熱或可藉由於能達到上述溫度之瓦特數下的微波照射。
一般而言，在進行式III化合物與式IV化合物或式IIB化合物與式IV化合物反應之前，該式IV化合物之胺基取代基係被保護以預防生成副產物。同樣地，若有需要，亦可保護該式IIB化合物之胺基。可使用任何適當之保護基，諸如例如特丁氧羰基(Boc)。當式IV化合物及/或式IIB化合物之胺基取代基係被保護時，隨後之去保護反應步驟可能係必要的，該去保護反應步驟係於標準條件下進行。當保護基係Boc時，藉由添加於適當溶劑(諸如1,4-二噁烷、二乙醚或甲醇)中之強酸(諸如HCl)溶液或三氟乙酸之二氯甲烷溶液可直接對所得到之粗產物進行去保護反應。
如示於下述之反應圖，自式V化合物可得到該式III化合物：
其中R1 係如上述式I化合物所定義者。
藉由與鹵化劑(諸如POCl3 (可選擇地於適當溶劑之存在下)或POCl3 /PCl5 或N,N-二甲基甲醯胺/草醯氯混合物(於適當溶劑(諸如1,4-二嘧烷或1,2-二氯乙烷)之存在下)，且較佳地POCl3 )反應，可將式V化合物之-OH基轉化為離去基(諸如鹵，較佳地氯)。該反應係於加熱下(較佳地於回流下)進行。
如示於下述之反應圖，藉由令式VI之脒與丙二酸二乙酯反應可得到式V化合物：
其中R1 係如上述式I化合物所定義者。
該反應係於適當之溶劑(較佳地乙醇)中且於鹼(諸如特丁醇鈉或甲醇鈉及較佳地乙醇鈉)之存在下進行。該反應可藉由加熱於適當之溫度下(通常介於室溫至回流溫度之溫度下，較佳地於回流下)進行。
該式IV化合物係可購得者或可藉由利用文獻所描述之方法加以製備。
該式VI化合物係可購得者或可藉由習知之方法(參閱文獻Tetrahedron Letters 1995,36,48,8761)自可購得之腈輕易地加以製備。
可替代地，如示於下述之反應圖，藉由令式VII之羥基衍生物與式IV之胺反應可得到該式I化合物：
其中R1 、R2 及R3 係如上述式I化合物所定義者，且R8 代表離去基(諸如鹵、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。當R8 代表氯原子時，式VIIB化合物對應式IIB化合物。
於介於室溫至回流溫度之溫度下，於適當之溶劑(較佳地乙腈或乙腈與1,4-二噁烷之混合物)中且於鹼(較佳地三乙胺)之存在下，可利用偶合劑(諸如例如PyBOP(苯並三唑-1-基-氧三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽))以進行該式VII化合物與式IV化合物之反應。
可替代地，藉由令式IV化合物與式VII化合物之反應性衍生物(即式VIIB化合物，其製備係藉由將式VII化合物上之羥基轉化為離去基(諸如鹵、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，較佳地氯))反應可得到該式I化合物。
因此，可選擇地於適當之溶劑的存在下藉由與鹵化劑(諸如POCl3 (參閱文獻Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,3793))反應或於適當之溶劑(諸如1,4-二噁烷或1,2-二氯乙烷)的存在下藉由與鹵化劑POCl3 /PCl5 或N,N-二甲基甲醯胺/草醯氯混合物反應，可將式VII化合物之羥基轉化為離去基(諸如鹵，較佳地氯)。藉由加熱(較佳地係介於100℃至140℃之溫度下)進行該反應。同樣地，於吡啶之存在下藉由與三氟甲烷磺酸酐反應可將式VII化合物之羥基轉化為三氟甲磺酸酯基。
隨後令所得到之式VII化合物之反應性衍生物(即式VIIB化合物)與式IV化合物反應以生成式I化合物。該反應係於適當之溶劑(諸如乙醇、甲醇、丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃或甲苯，較佳地甲醇或乙醇)中、於鹼(其包括有機胺，諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺及尤其是二乙基苯胺)之存在下且於加熱下(較佳地係於100℃或回流溫度下)進行。該加熱可為溫熱或藉由於能達到上述溫度之瓦特數下的微波照射。
如示於下述之反應圖，藉由令式VI之脒與氰基乙酸乙酯反應(參閱文獻Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,3793)或與3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯反應(參閱文獻European Journal of Medicinal Chemistry 1996,31,4,273)，可得到式VII化合物：
其中R1 係如上述式I化合物所定義者。
可替代地，如示於下述之反應圖，藉由令式VIII之鋅衍生物與4-胺基-2,6-二氯嘧啶(其為可購得者)反應，可得到式IIB化合物：
其中R1 係如上述式I化合物所定義者且X代表鹵。
該式VIII化合物與4-胺基-2,6-二氯嘧啶之反應可於鈀觸媒(較佳地二乙酸鈀)和膦型配體(較佳地三特丁基膦)之存在下進行。該反應可於適當之溶劑(諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或1-甲基-2-吡咯啶酮，較佳地四氫呋喃與1-甲基-2-吡咯啶酮之混合物)中且於介於室溫至回流溫度之溫度(較佳地100℃)下進行。
該式VIII化合物係可購得者或可藉由利用標準方法自可購得之化合物輕易地加以製備。
可替代地，如示於下述之反應圖，藉由還原式IX化合物，可得到式I化合物(其中R1 代表R1 ’-CH2 -CH2 -)，即式I’化合物：
其中R1 ’代表C1-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-4 烷基或芳基-C0-4 烷基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之取代基取代，或R1 ’代表式(i)之基(其中n代表2且R4 和R5 代表H)或式(ii)之基(其中p代表2且R4 和R5 代表H)；且R2 和R3 係如上述式I化合物所定義者。
該反應係於還原性媒質中進行，該還原性媒質較佳地係於適當之溶劑(諸如例如甲醇或乙醇)中由氫源(較佳地呈氣體型式(H2 ))和金屬觸媒(較佳地呈均質或異質型式之鈀，且更佳地Pd/C)所組成。該反應可藉由加熱於適當之溫度(通常介於室溫至回流溫度之溫度，較佳地室溫)下進行。
如示於下述之反應圖，藉由令式X化合物與式IV化合物反應，可得到式IX化合物：
其中R1 ’係如上述所定義者且R2 和R3 係如上述式I化合物所定義者。
該反應可於上述式IIB或VIIB化合物與式IV化合物反應之相同條件下進行以生成式I化合物。
類似於上述自式IIB或III化合物和式IV化合物製備式I化合物，在進行式X化合物與式IV化合物反應之前，應保護該式IV化合物之胺基取代基以預防生成副產物。同樣地，若有需要，亦可保護式X化合物之胺基。當式IV及/或X化合物之胺基取代基係被保護時，隨後之去保護反應步驟可能係必要的，該去保護反應步驟係於標準條件下進行。
如示於下述之反應圖，藉由式XI之炔與可購得之4-胺基-2,6-二氯嘧啶的偶合反應，可依次得到式X化合物：
其中R1 ’係如上述所定義者。
於三苯膦之存在下，利用鈀觸媒(諸如例如四(三苯基膦基)鈀(0)(Pd(PPh3 )4 或雙(三苯基膦基)二氯鈀(II)(Pd(Ph3 P)2 Cl2 )、作為共觸媒之Cu(I)觸媒(諸如CuI)及鹼(諸如二乙胺、N,N-二異丙基乙胺及較佳地三乙胺)，可於Sonogashira條件下進行該反應。該反應通常係於無水和厭氧條件下進行。該反應可於溶劑(諸如二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯及較佳地四氫呋喃)中且於通常介於60至100℃之溫度下加熱進行。
該式XI化合物係可購得者或可藉由利用標準方法自可購得之化合物輕易地加以製備。
再者，利用有機化學所習知之反應並於標準實驗條件下，經一或多個步驟，藉由適當之官能基轉化反應，自其他之式I化合物，可得到某些式I化合物。
如前所述，本發明之化合物顯現有效之組織胺H4 受體拮抗劑活性。因此，本發明之化合物被預期能用於治療哺乳動物(其包括人)經H4 受體中介之疾病。
可經本發明之化合物加以治療之疾病包括尤其是過敏、免疫或發炎疾病或疼痛。
可經本發明之化合物加以治療之過敏、免疫或發炎疾病的實例包括且不限於呼吸疾病，諸如氣喘、過敏性鼻炎及慢性阻塞性肺疾(COPD)；眼疾，諸如過敏性鼻結膜炎、乾眼症及白內障；皮膚疾病，諸如皮膚炎(例如異位性皮膚炎)、銀屑病、蕁麻疹及瘙養症；腸發炎疾病，諸如潰瘍性結腸炎和Crohn氏疾病；類風濕性關節炎；多發性硬化症；皮膚狼瘡；全身性紅斑狼瘡；及移植排斥。
可經本發明之化合物加以治療之疼痛症狀的實例包括尤其是發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關結炎疼痛及神經病性疼痛。
於一較佳體系中，本發明之化合物係用於治療過敏、免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，本發明之化合物係用於治療選自呼吸疾病、眼疾、皮膚疾病、腸發炎疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥之過敏、免疫或發炎疾病。再於另一更佳體系中，該過敏、免疫或發炎疾病係選自氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎(例如異位性皮膚炎)、銀屑病、蕁麻疹、瘙養症、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑狼瘡及移植排斥。
於另一更佳體系中，本發明之化合物係用於治療疼痛，較佳地發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、手術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟疼痛、骨關結炎疼痛或神經病性疼痛。
測定化合物與組織胺H4 受體交互作用之能力的分析係為此技藝所習知。例如，可使用H4 受體結合分析，諸如實施例29所詳述者。另一有用之分析係與表現該H4 受體之細胞膜結合之GTP[γ-35 S]結合分析。亦可使用藉由表現該H4 受體之細胞的功能性分析測定，例如於系統中測定由與該H4 受體有關之第二信使所中介的任何種類之細胞活性，諸如細胞內cAMP量或Ca2+ 轉移。對此，一種可用於測定抗H4 受體活性的極有用之功能性分析測定係如實施例30所詳述之嗜伊紅白血球(例如人嗜伊紅白血球)的閘控型自體螢光前進散射分析(Gated Autofluorescence Forward Scatter assay(GAFS))；此分析係為此技藝所習知(參閱例如文獻Buckland KF et al,2003(上述先前技術部分所引述，該文獻係併入本文作為參考)所揭示之方法)。可用於測試本發明之化合物的活性之活體內分析亦為此技藝所習知(參閱例如上述先前技術部分有關活體內動物模式所列示的各別不同之參考文獻，特別是與腹膜炎、胸膜炎、過敏性氣喘、腸發炎疾病、異位性皮膚炎、瘙養症及疼痛之活體內模式有關者，該等文獻係全部併入本文作為參考)。
利用類似於實施例29所描述之使用各種不同之組織胺受體的標準組織胺受體結合分析，可測試本發明之化合物的選擇性輪廓。此外，為測試其他受體或離子通道之選擇性，依循文獻(參閱例如Cerep-Le Bois2008目錄及其中引述之參考文獻)所報告之標準方法，可使用對應之放射性配體的置換分析。為測試酶之選擇性，可自其受質所生成之產物測定酶催化活性。
為選擇活性化合物，於實施例29所提供之測試中，於10μM下所進行之測試必須產生對H4 受體超過50%抑制作用之活性。於此分析中，化合物更佳地應於1μM(仍更佳地於0.1μM)下具有超過50%抑制作用之活性。較佳之化合物亦應於實施例30之GAFS分析中具有有效之活性；於此分析中，化合物較佳地應於10μM(更佳地1μM且仍更佳地0.1μM)下具有超過50%抑制作用之活性。
較佳之化合物對該H4 受體應比對其他受體(特別是H3 受體、毒蕈鹼受體、腎上腺素能受體、多巴胺受體及5-羥色胺受體)更具有選擇性親和性。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含式I化合物(或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物)及一或多種藥學上可接受之賦形劑。該等賦形劑於可與該組成物之其他成分互溶上必須是“可接受的”且係無害於接受者。
本發明之化合物可以任何藥學調製劑之型式加以投服，該藥學調製劑之本性如習知者將取決於該活性化合物之本性及其投藥途徑。可使用任何投藥途徑，例如經口、非經腸、經鼻、經眼、局部及經直腸投藥。
供口服投藥之固體組成物包括藥片、顆粒及膠囊。在任何情況下，製造方法係基於該活性化合物與賦形劑之簡單混合、乾式粒化或濕式粒化。該賦形劑可為例如稀釋劑(諸如乳糖、微結晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣)、結合劑(諸如例如澱粉、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、崩解劑(諸如羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)及潤滑劑(諸如例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。藉由使用習知技術可使藥片額外地經適當之賦形劑加以塗覆以達該藥片於胃腸道之崩解及吸收遲延的目的，因而提供較長時間之持續作用，或係簡單地改善該藥片之特殊感覺性或安定性。藉由使用天然或合成之膜塗覆劑，該活性化合物亦可經塗覆併至惰性小片上。軟明膠膠囊亦為可能，其中該活性化合物係與水或油性媒質(例如椰子油、礦物油或橄欖油)混合。
藉由令該活性化合物與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及防腐劑混合，可得到藉由添加水以製備口服懸浮液之粉末和顆粒。亦可加入其他賦形劑(例如甜味劑、芳香劑及著色劑)。
供口服投藥之液體型式包括含有慣用之惰性稀釋劑(諸如純化水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及丙二醇)之乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等組成物亦可含有共佐劑(諸如潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑及緩衝劑)。
依據本發明，供非經腸投藥之可注射製劑包含於水溶性或非水溶性溶劑(諸如丙二醇、聚乙二醇或植物油)中之無菌溶液、懸浮液或乳化液。此等組成物亦可含有共佐劑(諸如潤濕劑、乳化劑、分散劑及防腐劑)。該等組成物可藉由任何習知之方法加以滅菌或經製備成無菌之固體組成物，該無菌之固體組成物將於使用前立即溶解於水或任何其他無菌可經注射之媒質中。亦可起始自無菌材料並於整個製造過程中保持該材料於無菌狀態下。
本發明之化合物亦可經調製以供局部施用以治療經由此途徑可接近之區域或器官(諸如眼、皮膚及腸道)內所發生的病症。調製劑包括乳液、洗劑、凝膠、粉末、溶液及貼藥，其中該化合物係分散或溶解於適當之賦形劑中。
為經鼻投藥或吸入投藥，該化合物可經調製成氣溶膠並利用適當之推進劑可方便地自該氣溶膠釋出該化合物。
劑型和劑量頻率將取決於尤其是欲被治療之疾病的本性和嚴重性、病患之年齡、一般狀態及體重以及被投服之特定化合物和投藥途徑。作為一個實例，適當之劑量範圍係每天約0.01mg/Kg至約100mg/Kg，該等劑量可以單一劑量或分成數個劑量加以投服。
本發明將藉由下述之實施例加以說明。
下列之簡稱係用於實施例中：
AcN：乙腈
BINAP：2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘
n-BuOH：1-丁醇
Conc：濃(縮)
DIEA：N,N-二異丙基乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
Min：分鐘
MS：質譜
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮
Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄丙酮)二鈀(0)
PyBOP：(苯並三唑-1-基氧)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
TEA：三乙胺
THF：四氫呋喃
tR ：滯留時間
LC-MS：液相層析一質譜
使用下述方法之一者以測定LC-MS光譜：
方法1：X-Terra MS C18管柱5μm(100mm×2.1mm)，溫度30℃，速率0.35ml/分鐘，溶析液為A=AcN,B=NH4 HCO3 10mM,梯度為0分鐘A 10%、10分鐘A 90%及15分鐘A 90%。
方法2：Acquity UPLC BEH C18管柱1.7μm(2.1×50mm)，溫度40℃，速率0.50ml/分鐘，溶析液為A=AcN,B=NH4 HCO3 10mM,梯度為0分鐘A 10%、0.25分鐘A 10%、3.00分鐘A 90%及3.75分鐘A 90%。
參考實施例1 甲基[(3R)-吡咯啶-3-基]胺甲酸特丁酯
(a)[(3R)-1-苄基吡咯啶-3-基]甲基胺甲酸特丁酯
將二碳酸二特丁酯(11.6g,53.07毫莫耳)之CH2 Cl2 (15ml)溶液加入至已冷卻至0℃下的(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯啶-3-胺(10g,52.55毫莫耳)之CH2 Cl2 (115ml)溶液中。室溫下攪拌所生成之溶液達18小時。蒸發溶劑並令粗產物經矽膠層析(利用極性增加之己烷/EtOAc混合液作為溶析液)以生成所欲之化合物(14.5g,產率95%)。
LC-MS(方法1)：tR =9.55分鐘；m/z=291(MH+ )。
(b)標的化合物
於回流下加熱上述化合物(14.5g,50.14毫莫耳)、Pd/C(10%,50%於水中)(3g)及甲酸銨(12.7g,200.5毫莫耳)於MeOH(390ml)和水(45ml)的混合液中之溶液達5小時。令反應物經通過寅氏鹽過濾並令助濾劑經EtOAc和MeOH沖洗。蒸發溶劑至乾燥狀態以生成油狀之標的化合物(10.6g,產率100%)。
1 H RMN(300MHz,CDCl3 )δ：1.38(s,9H),1.72(m,1H),1.96(m,1H),2.53(s,NH),2.80(s,3H),2.87(m,1H),2.93(m,1H),3.11(m,2H),4.58(m,1H)。
參考實施例2 四氫吖唉-3-基(甲基)胺甲酸特丁酯
(a)[1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基]甲基胺甲酸特丁酯
依循類似於參考實施例1之部分(a)所描述之方法，但使用1-(二苯基甲基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺以替代(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯啶-3-胺，得到所欲之化合物(73%產率)。
LC-MS(方法1)：tR =10.14分鐘；m/z=353(MH+ )。
(b)標的化合物
令上述所得之化合物(6.18g,17.53毫莫耳)於MeOH(60ml)和EtOAc(15ml)中的溶液經氬氣清洗。加入Pd/C(10%,50%水中)(929mg)並隨後令該溶液再次經氬氣清洗且於氫氣下經攪拌達18小時。令反應物經通過寅氏鹽過濾並令助濾劑經EtOAc和MeOH沖洗。蒸發溶劑至乾燥狀態以生成標的化合物與1當量二苯基甲烷之混合物(5.66g)，其係直接用於下述之步驟中。
1 H RMN(300MHz,CD3 OD)δ：1.44(s,9H),2.88(s,3H),3.56(m,2H),3.71(m,2H),4.75(m,1H)。
參考實施例3 6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺
方法A
將2,6-二氯嘧啶-4-胺(0.75g,4.56毫莫耳)、乙酸鈀(51mg,0.23毫莫耳)及三特丁基膦(0.45ml,1M甲苯溶液，0.45毫莫耳)置入燒瓶中並令該系統經真空/氬氣循環清洗3次。加入THF-NMP(2:1)混合液(24ml)並再次經真空/氬氣清洗3次。於室溫下經攪拌10分鐘並加入異丁基溴化鋅(13.7m1,0.5MTHF溶液,6.84毫莫耳)。該反應混合物再次經真空/氬氣循環惰性化並令該反應混合物於100℃下經隔夜加熱。令反應粗產物冷卻至室溫並經通過寅式鹽過濾且令濾器經乙酸乙酯沖洗。蒸發濾液至乾燥狀態，令殘餘物經乙酸乙酯稀釋並分離相層。令有機相經水沖洗3次，置於硫酸鈉上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令殘餘物經矽膠層析(利用極性增加之己烷/EtOAc混合液作為溶析液)純化，生成呈兩種區域選擇性異構物(regioisomer)之1:1混合物的標的化合物(0.69g,產率81%呈異構混合物，所欲之異構物占約40%)。
LC-MS(方法2)：tR =1.64分鐘；m/z 186/188(MH+ )。
方法B
令參考實施例31之化合物(2g,12毫莫耳)懸浮於磷醯氯(11.1ml,120毫莫耳)中並加熱該混合物至回流狀態達10小時，該混合物轉變呈溶液。真空下蒸餾除去溶劑和磷醯氯。對殘餘物加入THF(36ml)和0.5N HCl(36ml)並加熱該混合物至回流狀態達2小時。令該混合物冷卻至室溫並經乙酸乙酯稀釋。分離相層並丟棄有機相。令酸性相再次經乙酸乙酯沖洗並隨後丟棄該乙酸乙酯，且令該水相之pH經濃氨水調整至鹼性(接近10)。令該混合物於冰箱中經隔夜冷卻以沉澱出固體。藉由過濾收集產物，經水沖洗並於真空烘箱中乾燥，生成所欲之化合物(1.36g,產率62%)。
參考實施例4至5
依循類似於參考實施例3之方法A所描述之方法，但使用適當之起始物以替代異丁基溴化鋅，得到下述之化合物：
參考實施例6
2-異丁基嘧啶-4,6-二醇
將鈉(0.75g,32.94毫莫耳)和乙醇(20ml)置入燒瓶中。一旦所有鈉皆已溶解，加入3-甲基丁醯亞胺醯胺氫氯化物(1.5g,10.98毫莫耳)和丙二酸二乙酯(1.67ml,10.98毫莫耳)。室溫下經攪拌1小時並於回流下經攪拌5小時。令反應粗產物經室溫下冷卻並經濃縮至乾燥狀態。令所得之固體溶解於水中並利用乙酸調整pH至5。過濾所生成之沉澱物，生成標的化合物(1.5g,產率81%)。
LC-MS(方法2)：tR =0.32分鐘；m/z 169(MH+ )。
參考實施例7至11
依循類似於參考實施例6所描述之方法，但使用適當之起始物以替代3-甲基丁醯亞胺醯胺氫氯化物，得到下述之化合物：
參考實施例12
4,6-二氯-2-異丁基嘧啶
將磷醯氯(12.5ml,134.28毫莫耳)加入至參考實施例6所得之化合物(1.5g,8.95毫莫耳)中並於回流下經攪拌6小時。隨後蒸餾除去過量之磷醯氯。令所生成之殘餘物經乙酸乙酯和飽和NaHCO3 水溶液稀釋。分離相層並令水層經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機相置於Na2 SO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態，生成定量產率之標的化合物(2g)。
LC-MS(方法2)：tR =2.70分鐘；m/z。
參考實施例13至17
依循類似於參考實施例12所描述之方法，但使用適當之起始物，得到下述之化合物：
*)1 H RMN(300MHz,CDCl3 )δ(TMS)：1.16(m,2H),1.26(m,2H),2.24(m,1H),6.84(s,1H)。
(**)1 H RMN(300MHz,CDCl3 )δ(TMS)：1.44(s,9H)6.40(s,1H)。
(***)1 H RMN(300MHz,CDCl3 )δ(TMS)：1.35(d,J=4.8Hz,6H),3.2(m,1H),7.28(s,1H)。
參考實施例18
4-[3-(特丁氧羰基(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基]-6-氯-2-異丁基嘧啶
將參考實施例2所得之化合物(3.23g,與二苯基甲烷之1:1混合物,9.13毫莫耳)加入至參考實施例12(2g,8.95毫莫耳)和DIEA(2.33ml,13.43毫莫耳)之EtOH(20ml)溶液中並於回流下加熱所生成之混合物達6小時。經冷卻並蒸發溶劑至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(利用極性增加之己烷/EtOAc混合液作為溶析液)純化，生成標的化合物(2g,產率65%)。
LC-MS(方法2)：tR =2.84分鐘；m/z 355/357(MH+ )。
參考實施例19至27
依循類似於參考實施例18所描述之方法，但使用適當之起始物，得到下述之化合物：
參考實施例28
2-(2-環戊基乙炔基)-6-氯嘧啶-4-胺
將2,6-二氯嘧啶-4-胺(0.2g,1.22毫莫耳)、四(三苯膦)鈀(0)(42mg,0.043毫莫耳)及碘化銅(14mg,0.07毫莫耳)置入燒瓶中。加入THF-三乙胺2:3之混合物(5ml)並令該系統經真空/氬氣循環惰性化3次。最後，加入環戊基乙炔(0.16ml,1.34毫莫耳)並令所生成之混合物於100℃下經隔夜加熱。令反應粗產物經室溫下冷卻並經通過寅氏鹽過濾。蒸發溶劑至乾燥狀態並令殘餘物經矽膠層析(利用極性增加之己烷/EtOAc混合液作為溶析液)純化，生成標的化合物(0.15g,摻雜其區域選擇性異構物)。
LC-MS(方法2)：tR =1.98分鐘；m/z=222/224(MH+ )。
參考實施例29
2-(2-環戊基乙炔基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺
(a)(R)-1-(4-胺基-2-(2-環戊基乙炔基)嘧啶-6-基)吡咯啶-3-基(甲基)胺甲酸特丁酯
將參考實施例1所得之化合物(0.16g,0.8毫莫耳)加入至參考實施例28所得之化合物(0.15g,區域選擇性異構物之混合物,0.67毫莫耳)和DIEA(0.13g,1.0毫莫耳)之混合物的n-BuOH(2ml)溶液中並於密封管中且於100℃下隔夜加熱所生成之混合物。隨後經冷卻並蒸發溶劑至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(利用極性增加之己烷/EtOAc混合液作為溶析液)純化，生成標的化合物(85.5mg,自2,6-二氯嘧啶-4-胺之產率18%)。
LC-MS(方法2)：tR =2.65分鐘；m/z=386(MH+ )。
(b)標的化合物
將三氟乙酸(0.5ml)加入至該部分(a)所得之化合物(85.5mg,0.22毫莫耳)的冷卻至0℃之無水二氯甲烷(9.5ml)溶液中並於室溫下攪拌所生成之混合物3小時。蒸發溶劑至乾燥狀態並令粗產物溶解於EtOAc和水中。分離相層並丟棄有機相。利用1N NaOH調整水相之pH至9並經氯仿萃取3次。令結合之有機相置於Na2 SO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態，生成所欲之化合物(47.3mg,產率75%)。
LC-MS(方法2)：tR =1.64分鐘；m/z=286(MH+ )。
參考實施例30
3-甲基四氫吖唉-3-基(甲基)胺甲酸特丁酯
(a)[1-(二苯基甲基)-3-甲基四氫吖唉-3-基]甲基胺甲酸特丁酯
依循類似於參考實施例1之部分(a)所描述之方法，但使用1-(二苯基甲基)-N,3-二甲基四氫吖唉-3-胺以替代(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯啶-3-胺，得到啶量產率之所欲化合物。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.53(s,12H),2.59(s,3H),2.89(m,2H),3.16(m,2H),4.30(s,1H),7.17(m,1H),7.26(m,2H),7.42(m,1H)。
(b)標的化合物
令部分(a)所得之化合物(6.06g,16.5毫莫耳)之MeOH(60ml)和EtOAc(15ml)溶液經氬氣清洗。加入Pd/C(10%,814mg)並令該混合物再次經氬氣清洗且於氫氣下經隔夜攪拌。令反應物經通過寅氏鹽過濾並令濾餅經EtOAc和MeOH沖洗。蒸發溶劑至乾燥狀態，生成標的化合物與1當量之二苯基甲烷的混合物(4.55g)，其係直接用於下述之步驟中。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.45(s,12H),2.67(s,3H),3.28(m,1H),3.61(m,1H),3.87(m,1H),4.00(m,1H)。
參考實施例31
6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-醇
令乙醇鈉(210ml,21%乙醇溶液,563毫莫耳)經無水乙醇(290ml)稀釋。隨後對該乙醇鈉溶液，先後加入3-甲基丁醯亞胺醯胺乙酸酯(45g,281毫莫耳)和3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯氫氯化物(59g,85%純度,256毫莫耳)並隔夜加熱該混合物至回流狀態。令該混合物經冷卻，除去溶劑並令殘餘物經水(100ml)稀釋。利用2N HCl調整pH至6至7並加熱該漿泥至回流狀態。加入水(350ml)但未達成固體之全部溶解。藉由過濾收集固體並令該固體經真空下乾燥以生成標的化合物(18.6g)。冷卻下沉澱出額外之產物，其係藉由過濾分離並於真空下經乾燥以生成額外之產物(8.18g)。結合之固體總量為26.8g(產率62%)。
LC-MS(方法2)：tR =0.84分鐘；m/z 168(MH+ )。
參考實施例32至34
依循類似於參考實施例31所描述之方法，但使用適當之起始物以替代3-甲基丁醯亞胺醯胺，得到下述之化合物：
實施例1
2-異丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺
將參考實施例1所得之化合物(144mg,0.72毫莫耳)加入至參考實施例3之化合物(89mg,兩種區域選擇性異構物之約50%混合物,0.48毫莫耳當量至0.24毫莫耳之所欲區域選擇性異構物)和DIEA(0.25ml,1.44毫莫耳)之n-BuOH(6ml)溶液中並於密封管中且於100℃下隔夜加熱所生成之混合物。加入額外之參考實施例1之化合物(96mg,0.48毫莫耳)和DIEA(0.25ml)並於100℃下再經加熱1天。該反應物經冷卻並蒸發溶劑至乾燥狀態。藉由製備性HPLC-MS(管柱X-Terra PREP MS C18 5μm(100mm×19mm),速率20ml/分鐘，溶析液：A=AcN,B=NH4 HCO3 75mM,梯度：0分鐘A 25%；1分鐘A 25%；11分鐘A 90%；12分鐘A 90%)純化所得之粗產物並令含有產物之分級液蒸發至乾燥狀態，生成經Boc保護之中間產物(26.9mg,產率32%)。對該中間產物加入HCl(4M 1,4-二噁烷溶液,1.5ml)和MeOH(1ml)並於室溫下攪拌該混合物2小時。蒸發溶劑至乾燥狀態。令殘餘物溶解於水中，加入1N NaOH溶液直至達到鹼性pH並經氯仿萃取3次。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。藉由製備性HPLC-MS(管柱X-Terra PREP MS C18 5μm(100mm×19mm),速率20ml/分鐘，溶析液：A=AcN,B=NH4 HCO3 75mM,梯度：0分鐘A 10%；1分鐘A 10%；8分鐘A 90%)純化所得之粗產物並令含有產物之分級液蒸發至乾燥狀態，生成標的化合物(5.2mg,產率27%)。
LC-MS(方法2)：tR =1.20分鐘；m/z 250(MH+ )。
實施例2至3
依循類似於實施例1所描述之方法，但使用適當之起始物，得到下述之化合物：
實施例4
2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺
方法A
將參考實施例18之化合物(2g,6.0毫莫耳)、二苯甲酮亞胺(1.1m1,6.60毫莫耳)、特丁醇鈉(0.86g,9.0毫莫耳)、消旋BINAP(0.22g,0.36毫莫耳)及甲苯(60ml)置入反應茄瓶(schlenk tube)中。令該系統經真空/氬氣循環清洗3次。隨後加入Pd2 (dba)3 (0.11g,0.12毫莫耳)並再次經真空/氬氣清洗3次。令該反應混合物於85℃下經隔夜加熱。室溫下冷卻反應粗產物並經通過寅氏鹽過濾且令濾餅經乙酸乙酯沖洗。蒸發濾液至乾燥狀態。令殘餘物溶解於THF(127ml)中，隨後加入3N HCl(127ml)並於室溫下經攪拌3小時。蒸發至乾燥狀態。令粗產物溶解於水和乙酸乙酯中，分離相層並丟棄有機層。加入0.5N NaOH至該酸性水相直至呈鹼性pH。令該水相經EtOAc萃取3次。令結合之有機相置於Na2 SO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令殘餘物經矽膠層析(利用極性增加之己烷/EtOAc混合液作為溶析液)純化，生成標的化合物(0.67g,產率23%)。
LC-MS(方法2)：tR =1.15分鐘；m/z 236(MH+ )。
方法B
將參考實施例3之化合物(163mg,0.88毫莫耳)、參考實施例2之化合物(500mg,與二苯基甲烷之1:1混合物,1.4毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(245μl,1.4毫莫耳)加入至乙醇(2ml)中並令該混合物於回流(油浴溫度設定為100℃)下經隔夜攪拌。蒸餾除去溶劑並令殘餘物經0.2N NaHCO3 和乙酸乙酯稀釋。分離相層並令水相經乙酸乙酯萃取超過2次。令結合之有機相置於Na2 SO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態，生成經Boc保護之前驅物。令此粗產物溶解於甲醇(6ml)中並加入4M HCl之1,4-二噁烷溶液(6ml)。室溫下攪拌該混合物2小時並隨後蒸發至乾燥狀態。令殘餘物溶解於水中並令該酸性相經乙酸乙酯沖洗2次，隨後丟棄該乙酸乙酯。調整水相之pH呈鹼性(>9)且令此產物經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機相置於Na2 SO4 上乾燥並蒸發溶劑至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(利用極性增加之EtOAc/MeOH/濃NH3 水的混合液作為溶析液)純化，生成標的化合物(136mg,產率36%)。
實施例5至13
依循類似於實施例4之方法A所描述之方法，但使用適當之起始物，得到下述之化合物：
實施例14
6-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-2-異丁基嘧啶-4-胺依循類似於實施例4之方法B所描述之方法，但使用四氫吖唉-3-基胺甲酸特丁酯以替代參考實施例2之起始物，得到所欲之化合物。
LC-MS(方法2)：tR =0.97分鐘；m/z 222(MH+ )。
實施例15
2-異丁基-6-(3-甲基-3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺
a)1-(6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基(甲基)胺甲酸特丁酯
於90℃下加熱參考實施例31所得之化合物(0.15g,0.90毫莫耳)、參考實施例30所得之胺(0.57g,與二苯基甲烷之1:1混合物，等同於0.29g100%,1.4毫莫耳)及PyBOP(0.52g,0.99毫莫耳)之TEA(6ml)、乙腈(6ml)及1,4-二噁烷(6ml)的混合溶液達2天。濃縮該反應混合物至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(利用極性增加之己烷/EtOAc混合液作為溶析液)純化，生成所欲之化合物(229mg,產率73%)。
LC-MS(方法2)：tR =2.15分鐘；m/z 350(MH+ )。
b)標的化合物
室溫下令於1,4-二噁烷(5ml)和HCl(4M 1,4-二噁烷溶液,5ml)之混合液中的該部分a)所得之化合物經攪拌2小時。蒸發溶劑至乾燥狀態。令殘餘物溶解於水中並經EtOAc沖洗2次，隨後丟棄該EtOAc。對該酸性水相加入1N NaOH溶液直至呈鹼性pH並經EtOAc萃取2次。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(利用極性增加之EtOAc/MeOH/濃NH3 水的混合液作為溶析液)純化，生成標的化合物(49mg,產率30%)。
LC-MS(方法2)：tR =1.22分鐘；m/z 250(MH+ )。
實施例16至22
依循類似於實施例15所描述之方法，但使用適當之起始物，得到下述之化合物：
實施例23
2-(2-環戊基乙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺
令參考實施例29之化合物(44mg,0.15毫莫耳)之MeOH(1.8ml)溶液經氬氣清洗。加入Pd/C(5%,50%於水中,14mg)並令該混合物再次經氬氣清洗且於氫氣下經隔夜攪拌。令反應物經通過寅氏鹽過濾並令濾餅經MeOH沖洗。蒸發溶劑至乾燥狀態並令所得之粗產物經製備性HPLC-MS(C18 X-Bridge PREP管柱OBD 5μm(50mm×19mm)，速率19ml/分鐘藉由AcN於1ml/分鐘之ACD(於管柱稀釋下)，溶析液：A=AcN,B=NH4 HCO3 75mM,梯度：0分鐘A 5%；3分鐘A 5%；10分鐘A 85%)純化。令含有產物之分級液蒸發至乾燥狀態，生成所欲之化合物(17.4mg,產率39%)。
LC-MS(方法2)：tR =1.86分鐘；m/z 290(MH+ )。
實施例24至28
依循類似於上述之方法，但起始自適當之起始物，可製備下述額外之化合物：
實施例29
[3 H]-組織胺對人組織胺H4 受體之競爭性結合分析測定
為進行結合分析測定，利用製備自表現人組織胺H4 受體之安定CHO重組細胞株(Euroscreen/Perkin-Elmer)之細胞膜萃取物。
於25℃測化合物於所欲濃度下且於總體積為250μl之50mM Tris-HCl,pH 7.4,1.25mM EDTA中與10nM[3 H]-組織胺和細胞膜萃取物(15μg)以雙重複之方式培育60分鐘。於未經標記之組織胺(100μM)之存在下界定非特異性結合。於先前於0℃下浸入0.5%聚伸乙亞胺中達2小時之96孔槽盤(MultiScreen HTS Millipore)中，藉由使用真空收集器(Multiscreen Millipore)進行過濾以中止該反應。隨後令該盤於0℃下經50mM Tris(pH 7.4),1.25mM EDTA沖洗，並令濾器於50至60℃下經乾燥1小時，隨後加入閃爍液且利用β盤閃爍計數器以測定結合之放射活性。
此分析測定實施例1至7及9至23之化合物且該等化合物於10μM之濃度下顯現對組織胺與人組織胺H4 受體結合超過50%之抑制作用。再者，實施例1至7、10、11、12及14至22之化合物於1μM之濃度下顯現超過50%之抑制作用。
實施例30
人嗜伊紅白血球經組織胺誘發之形狀改變分析(閘控型自體螢光前進散射分析(Gated autofluorescence forward scatter assay(GAFS))
於此分析中，藉由流式細胞光度計測定人嗜伊紅白血球經組織胺誘發之形狀改變，該形狀改變係藉由偵測細胞大小之增加(前進散射,FSC)。
自健康人體志願者之全血製備多形核白細胞(PMNL,含有嗜中性白血球和嗜伊紅白血球之級分)。簡言之，於1.2%葡聚糖(SIGMA)中藉由沉降以分離紅血球，並於Ficoll-(Biochrom)之存在下藉由於450g下離心20分鐘自頂層分離富含白血球之級分(PMNL)。令PMNL於1.1×106 細胞/ml/管之濃度下再懸浮於PBS緩衝液中且於37℃下經溶解於PBS中的不同濃度之測試化合物預處理30分鐘，隨後經300nM組織胺(Fluka)刺激5分鐘。最後，加入聚甲醛(最終濃度1%之PBS溶液)以中止該反應並維持細胞形狀。藉由流式細胞光度計(FACS Calibur,BD Biosystems)分析細胞形狀之變化。基於PMNL中之嗜伊紅白血球比嗜中性白血球顯現較高之自體螢光，閘控該PMNL中之嗜伊紅白血球(螢光通道FL2)。藉由前進散射訊號(FSC)監控細胞形狀之變化。結果係以對測試化合物之每個濃度藉由組織胺所誘發之形狀改變之抑制%表示。
此分析測定實施例1至4、11、12、15及17至22之化合物且該等化合物於1μM之濃度下顯現對人嗜伊紅白血球藉由組織胺所誘發之形狀改變的超過50%之抑制作用。

Claims (38)

  1. 一種式I化合物 其中R1 代表(1)C1-8 烷基；(2)C3-8 環烷基-C0-6 烷基；(3)芳基-C1-6 烷基；其中於該(1)至(3)中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基；(4)式(i)之基；或 (5)式(ii)之基 R2 和R3 與彼等鍵結之氮原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基，該四氫吖唉基和吡咯啶基可選擇地經一或多個 獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代；Ra 代表H或C1-4 烷基；Rb 代表H或C1-4 烷基；或Ra 和Rb 與彼等鍵結之氮原子一起形成四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基或氮基，該等基可選擇地經一或多個C1-4 烷基取代；R4 和R5 係獨立選自H或C1-4 烷基，且另外R4 或R5 可代表芳基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，且另外在相同碳原子上之R4 和R5 基兩者可經鍵結與該碳原子一起形成C3-8 環烷基；R6 代表選自C1-8 烷基、C3-8 環烷基-C0-6 烷基或芳基-C0-4 烷基之基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之取代基取代；R7 代表含有一個氧原子且不含有任何其他另外雜原子之飽和單環4至7員雜環，其中該環可經由任何可用之碳原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中R7 可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基或鹵素之基取代；n代表1、2或3；p代表0、1或2；且芳基代表可選擇地經一或多個基取代之苯基，該等基係獨立選自C1-4 烷基、鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、氰基或胺基；或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表(1)C1-8 烷基；(2)C3-8 環烷基-C0-6 烷基；或(3)芳基-C1-6 烷基；其中於該(1)至(3)中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1 代表(1)C4-6 烷基；(2)C3-8 環烷基-C0-1 烷基；或(3)芳基-C1-2 烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表C1-8 烷基或C3-8 環烷基-C0-6 烷基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1 代表C1-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-4 烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1 代表C4-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-1 烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1 代表異丁基、2,2-二甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基或環丙基甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表可 選擇地經一或多個鹵基取代之C1-8 烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R1 代表C4-6 烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1 代表異丁基或2,2-二甲基丙基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1 代表異丁基。
  12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1 代表2,2-二甲基丙基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C0-6 烷基，其中該烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表C3-8 環烷基-C1 烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R1 代表環丙基甲基。
  16. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R1 代表環己基甲基。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表可選擇地經一或多個取代基取代之C3-8 環烷基，該等取代基獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R1 代表環丁基、環戊基或環己基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表芳基-C1-6 烷基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R1 代表芳基-C1-2 烷基。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表式(i)之基。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 代表式(ii)之基。
  23. 如申請專利範圍第21或22項之化合物，其中R4 和R5 代表H。
  24. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中R2 和R3 與彼等鍵結之氮原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基，該四氫吖唉基和吡咯啶基係經一或多個獨立選自C1-4 烷基或NRa Rb 之取代基取代。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R2 和R3 與彼等鍵結之氮原子一起形成式 其中Rc 代表H或C1-4 烷基。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中Rc 代表H。
  27. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R2 和R3 與彼等鍵結之氮原子一起形成式(a)。
  28. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R2 和R3 與彼等鍵結之氮原子一起形成式(b)。
  29. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中Ra 和Rb 獨立代表H或C1-4 烷基。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中Ra 和Rb 獨立代表H或甲基。
  31. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中Ra 代表H，且Rb 代表H或甲基。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中Ra 代表H，且Rb 代表甲基。
  33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：2-異丁基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-(2,2-二甲基丙基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；2-(2,2-二甲基丙基)-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基甲基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺；2-環己基甲基-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶- 4-胺；2-(環丙基甲基)-6-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)嘧啶-4-胺；及2-環丙基甲基-6-((3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺。
  34. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療。
  35. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療過敏、免疫或發炎疾病或疼痛。
  36. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
  37. 一種如申請專利範圍第1至33項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係用於治療過敏、免疫或發炎疾病或疼痛。
  38. 一種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物之方法，其包含：(a)令式II化合物與氨或銨等同物反應 其中R1 、R2 及R3 係如申請專利範圍第1項所定義 者；或(b)令式VII化合物與式IV化合物(或其胺基受保護之型式)反應 其中R1 、R2 及R3 係如申請專利範圍第1項所定義者，隨後除去可能存在之任何保護基；或(c)令式VIIB化合物與式IV化合物(或其胺基受保護之型式)反應 其中R8 代表離去基且R1 、R2 及R3 係如申請專利範圍第1項所定義者，隨後除去可能存在之任何保護基；或(d)當於式I化合物中R1 代表R1 ’-CH2 -CH2 -時，令式IX化合物與還原劑反應 其中R1 ’代表C1-6 烷基或C3-8 環烷基-C0-4 烷基或芳基-C0-4 烷基，其中任一烷基可選擇地經一或多個鹵基取代，且該C3-8 環烷基可選擇地經一或多個獨立選自C1-4 烷基、鹵素或芳基之取代基取代，或R1 ’代表式(i)之基(其中n代表2且R4 和R5 代表H)或式(ii)之基(其中p代表2且R4 和R5 代表H)；且R2 和R3 係如申請專利範圍第1項所定義者。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
US8586599B2 (en) 2008-12-22 2013-11-19 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-one dihydrogenphosphate and processes of manufacturing thereof
EP2201982A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
BR112012010186B8 (pt) 2009-10-29 2021-05-25 Palau Pharma Sa derivados de heteroarila contendo n como inibidores de quinase jak3 e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
JP5781537B2 (ja) * 2009-12-23 2015-09-24 メディシス ファーマシューティカル コーポレイション ヒスタミンｈ４受容体アンタゴニストとしてのアミノアルキルピリミジン誘導体
SI2858647T1 (sl) 2012-06-08 2018-11-30 Sensorion Inhibitorji receptorja H4 za zdravljenje tinitusa
US11180480B2 (en) 2017-10-17 2021-11-23 Sensorion Synthesis of 4-aminopyrimidine compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2361869C2 (ru) * 2002-02-05 2009-07-20 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Новые арил- и гетероарилпиперазины
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
CA2551944A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
EP1888565B1 (en) * 2005-04-11 2011-03-23 Almirall, S.A. 2, 6-di (hetero) aryl -4-amido-pyrimidines as adenosine receptor antagonists
JP2009507896A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 パラウ・フアルマ・ソシエダツド・アノニマ ヒスタミンｈ４受容体活性の調節剤としての２−アミノピリミジン誘導体
EP1976851A2 (en) * 2006-01-17 2008-10-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists

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