JP2011506566A - ヒスタミンｈ４受容体アンタゴニストとしての４−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：

（式中、各種置換基の意味は明細書中に指定する通りである）の４−アミノ−ピリミジン誘導体。これらの化合物はヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストとして有用である。

Description

本発明は新規系列の４−アミノピリミジン誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物及び治療におけるその使用に関する。

ヒスタミンは即時型過敏反応の最も強力なメディエーターである。平滑筋細胞収縮、血管透過性及び胃酸分泌に及ぼすヒスタミンの作用はよく知られているが、免疫系に及ぼすその作用は明らかになり始めたばかりである。

数年前に、独立して活動する数件の研究グループによりＨ_４と呼ばれる新規ヒスタミン受容体がクローニングされた（Ｏｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００，２７５：３６７８１−６；Ｎｇｕｙｅｎ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１，５９：４２７−３３）。そのファミリーの他のメンバーとしては、７個の膜貫通セグメントを含むＧ蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）が挙げられる。しかし、Ｈ_４受容体は３種類の他のヒスタミン受容体との相同度が低く（Ｏｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ）、Ｈ_３受容体との相同度は３５％に過ぎないという点に注目される。Ｈ_３受容体の発現は中枢神経系細胞に限られているが、Ｈ_４受容体の発現は主に造血系の細胞、特に好酸球、肥満細胞、好塩基球、樹状細胞、Ｔ細胞で認められている（Ｏｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ）。Ｈ_４受容体が免疫系の細胞に高度に分布されているという事実から、この受容体は免疫炎症応答に関与していると考えられる。更に、この仮定はインターフェロン、ＴＮＦα及びＩＬ−６等の免疫刺激によりその遺伝子発現を調節できるという事実により裏付けられる。しかし、Ｈ_４受容体は関節リウマチ（Ｗｏｊｔｅｃｋａ−Ｌｕｋａｓｉｋ Ｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００６，６５（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）：１２９；Ｉｋａｗａ Ｙ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ２００５，２８：２０１６−８）及び変形性関節症（Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋａ−Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ Ａ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＸＸＸＶＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，２００７，Ｐ−１１）の患者から得られたヒト滑膜細胞等の他の型の細胞や、ヒト腸管（Ｓａｎｄｅｒ ＬＥ ｅｔ ａｌ，Ｇｕｔ ２００６，５５：４９８−５０４）でも発現している。鼻ポリープ組織では健康なヒトの鼻粘膜に比較してＨ_４受容体の発現が増加することも報告されている（Ｊｏｋｕｔｉ Ａ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ ２００７，３１：１３６７−７０）。

Ｈ_４受容体の特定リガンドによる最近の研究の結果、この受容体の薬理学的性質が確定されつつある。これらの研究の結果、走化性、コンフォメーション変化及びＣＤ１１ｂとＣＤ５４のアップレギュレーション等の好酸球でヒスタミンにより誘導される数種類の応答はＨ_４受容体により特異的に介在されることが立証された（Ｌｉｎｇ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４，１４２：１６１−７１；Ｂｕｃｋｌａｎｄ ＫＦ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００３，１４０：１１１７−２７）。樹状細胞において、Ｈ_４受容体はこれらの細胞の成熟、サイトカイン産生及び移動に影響を与えることが示されている（Ｊｅｌｉｎｅｋ Ｉ ｅｔ ａｌ，１ｓｔ Ｊｏｉｎｔ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，２００６，ＰＡ−１２５５）。更に、肥満細胞におけるＨ_４受容体の役割も研究されている。Ｈ_４受容体活性化は肥満細胞脱顆粒を誘導しないが、ヒスタミンと他の増殖メディエーターが放出され、更に、Ｈ_４受容体は肥満細胞の走化性とカルシウム動員に介在することが示されている（Ｈｏｆｓｔｒａ ＣＬ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００３，３０５：１２１２−２１）。Ｔリンパ球については、Ｈ_４受容体活性化はＴ細胞移動を誘導し、サプレッサー／調節表現型及び機能をもつＴリンパ球集団を優先的に吸引し（Ｍｏｒｇａｎ ＲＫ ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ，２００６，Ｐ−５３６）、ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性を調節することが示されている（Ｄｕｎｆｏｒｄ ＰＪ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，１７６：７０６２−７０）。腸については、Ｈ_４受容体の分布から蠕動と胃酸分泌の調節に役割を果たすのではないかと予想される（Ｍｏｒｉｎｉ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＸＸＸＶＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，２００７，ＯＲ−１０）。

好酸球、肥満細胞及びＴ細胞で認められるＨ_４受容体の種々の機能から、この受容体は免疫炎症応答に重要な役割を果たすのではないかと考えられる。実際に、Ｈ_４受容体アンタゴニストは腹膜炎（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ ＲＬ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００４，３０９：４０４−１３）、胸膜炎（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００３，３０７：１０７２−８）及び掻痒（Ｂｅｌｌ ＪＫ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４，１４２：３７４−８０）のマウスモデルでインビボ活性を示している。更に、Ｈ_４受容体アンタゴニストはアレルギー性喘息（Ｄｕｎｆｏｒｄ ＰＪ ｅｔ ａｌ，２００６）、炎症性腸疾患（Ｖａｒｇａ Ｃ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，５２２：１３０−８）、掻痒症（Ｄｕｎｆｏｒｄ ＰＪ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，１１９：１７６−８３）、アトピー性皮膚炎（Ｃｏｗｄｅｎ ＪＭ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７；１１９（１）：Ｓ２３９（Ａｂｓ ９３５），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００７ ＡＡＡＡＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、眼球炎症（Ｚａｍｐｅｌｉ Ｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＸＸＸＶＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，２００７，ＯＲ−３６）、浮腫及び痛覚過敏（Ｃｏｒｕｚｚｉ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００７，５６３：２４０−４）、並びに神経因性疼痛（Ｃｏｗａｒｔ ＭＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００８；５１（２０）：６５４７−５７）の実験モデルでインビボ活性を示している。

従って、Ｈ_４受容体アンタゴニストはアレルギー性、免疫性及び炎症性疾患と疼痛の治療に有用であると予想される。

Ｏｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００，２７５：３６７８１−６ Ｎｇｕｙｅｎ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１，５９：４２７−３３ Ｗｏｊｔｅｃｋａ−Ｌｕｋａｓｉｋ Ｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００６，６５（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）：１２９ Ｉｋａｗａ Ｙ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ２００５，２８：２０１６−８ Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋａ−Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ Ａ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＸＸＸＶＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，２００７，Ｐ−１１ Ｓａｎｄｅｒ ＬＥ ｅｔ ａｌ，Ｇｕｔ ２００６，５５：４９８−５０４ Ｊｏｋｕｔｉ Ａ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔ ２００７，３１：１３６７−７０ Ｌｉｎｇ Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４，１４２：１６１−７１ Ｂｕｃｋｌａｎｄ ＫＦ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００３，１４０：１１１７−２７ Ｊｅｌｉｎｅｋ Ｉ ｅｔ ａｌ，１ｓｔ Ｊｏｉｎｔ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，２００６，ＰＡ−１２５５ Ｈｏｆｓｔｒａ ＣＬ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００３，３０５：１２１２−２１ Ｍｏｒｇａｎ ＲＫ ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ，２００６，Ｐ−５３６ Ｄｕｎｆｏｒｄ ＰＪ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，１７６：７０６２−７０ Ｍｏｒｉｎｉ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＸＸＸＶＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，２００７，ＯＲ−１０ Ｔｈｕｒｍｏｎｄ ＲＬ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００４，３０９：４０４−１３ Ｔａｋｅｓｈｉｔａ Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００３，３０７：１０７２−８ Ｂｅｌｌ ＪＫ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４，１４２：３７４−８０ Ｖａｒｇａ Ｃ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，５２２：１３０−８ Ｄｕｎｆｏｒｄ ＰＪ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，１１９：１７６−８３ Ｃｏｗｄｅｎ ＪＭ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７；１１９（１）：Ｓ２３９（Ａｂｓ ９３５），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００７ ＡＡＡＡＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ Ｚａｍｐｅｌｉ Ｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＸＸＸＶＩ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｉｔａｌｙ，２００７，ＯＲ−３６ Ｃｏｒｕｚｚｉ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００７，５６３：２４０−４ Ｃｏｗａｒｔ ＭＤ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００８；５１（２０）：６５４７−５７

従って、Ｈ_４受容体アンタゴニスト活性をもち、良好な薬剤候補である新規化合物を提供することが望ましい。特に、好ましい化合物はヒスタミンＨ_４受容体と強力に結合しながら、他の受容体に対する親和性が低くなければならない。Ｈ_４受容体との結合に加え、化合物は更にインビボ疾患モデルで良好な薬理活性を示す必要がある。更に、化合物は選択された投与経路で投与した場合に標的組織又は臓器に到達する必要があり、好ましい薬物動態特性をもつ必要がある。更に、非毒性であり、副作用が少ないことも必要である。

本発明の１側面は式Ｉ：

［式中、
Ｒ_１は
（１）Ｃ_１−８アルキル；
（２）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル；
（３）アリール−Ｃ_１−６アルキル（なお、（１）〜（３）の基において任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
（４）式（ｉ）：

の基；又は
（５）（ｉｉ）：

の基を表し；
Ｒ_２とＲ_３はそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており；
あるいはＲ_２はＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３は場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し；
Ｒ_ａはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ_ｂはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し；
あるいはＲ_ａとＲ_ｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基を形成し；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ及びＣ_１−４アルキルから選択され、更にＲ_４又はＲ_５基の一方はアリール又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表してもよく、更に同一Ｃ原子上の２個のＲ_４及びＲ_５基は前記Ｃ原子と一緒になり、Ｃ_３−８シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ_６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル及びアリール−Ｃ_０−４アルキルから選択される基を表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_７は１個のＯ原子を含み、それ以外のヘテロ原子を含まない飽和単環式４〜７員複素環を表し、前記環は利用可能な任意Ｃ原子を介して分子の残余と結合することができ、Ｒ_７は場合により独立してＣ_１−４アルキル及びハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
ｎは１、２又は３を表し；
ｐは０、１又は２を表し；
アリールは場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノ及びアミノから選択される１個以上の基で置換されたフェニル基を表す］の化合物に関する。

本発明は式Ｉの化合物の塩及び溶媒和物にも関する。

式Ｉの化合物にはキラル中心をもつものもあり、各種立体異性体となる場合がある。本発明はこれらの立体異性体の各々とその混合物にも関する。

式Ｉの化合物はヒスタミンＨ_４受容体に対して高い親和性を示す。従って、本発明の別の側面は治療用としての式Ｉ：

［式中、
Ｒ_１は
（１）Ｃ_１−８アルキル；
（２）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル；
（３）アリール−Ｃ_１−６アルキル（なお、（１）〜（３）の基において任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
（４）式（ｉ）：

の基；又は
（５）（ｉｉ）：

の基を表し；
Ｒ_２とＲ_３はそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており；
あるいはＲ_２はＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３は場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し；
Ｒ_ａはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ_ｂはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し；
あるいはＲ_ａとＲ_ｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基を形成し；
Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ及びＣ_１−４アルキルから選択され、更にＲ_４又はＲ_５基の一方はアリール又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表してもよく、更に同一Ｃ原子上の２個のＲ_４及びＲ_５基は前記Ｃ原子と一緒になり、Ｃ_３−８シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ_６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル及びアリール−Ｃ_０−４アルキルから選択される基を表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_７は１個のＯ原子を含み、それ以外のヘテロ原子を含まない飽和単環式４〜７員複素環を表し、前記環は利用可能な任意Ｃ原子を介して分子の残余と結合することができ、Ｒ_７は場合により独立してＣ_１−４アルキル及びハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
ｎは１、２又は３を表し；
ｐは０、１又は２を表し；
アリールは場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノ及びアミノから選択される１個以上の基で置換されたフェニル基を表す］の化合物に関する。

本発明の別の側面は式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

本発明の別の側面はヒスタミンＨ_４受容体に介在される疾患の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性もしくは炎症性疾患又は疼痛の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性又は炎症性疾患の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。より好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。更に好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、ドライアイ、白内障、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、掻痒症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。

本発明の別の側面は疼痛の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。より好ましくは、疼痛は炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、内臓痛、変形性関節症性疼痛及び神経因性疼痛から選択される。

本発明の別の側面はヒスタミンＨ_４受容体に介在される疾患の治療用としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性もしくは炎症性疾患又は疼痛の治療用としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性又は炎症性疾患の治療用としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。より好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。更に好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、ドライアイ、白内障、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、掻痒症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。

本発明の別の側面は疼痛の治療用としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。より好ましくは、疼痛は炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、内臓痛、変形性関節症性疼痛及び神経因性疼痛から選択される。

本発明の別の側面はヒスタミンＨ_４受容体に介在される疾患の治療における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性もしくは炎症性疾患又は疼痛の治療における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性又は炎症性疾患の治療における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。より好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。更に好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、ドライアイ、白内障、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、掻痒症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。

本発明の別の側面は疼痛の治療における式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。より好ましくは、疼痛は炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、内臓痛、変形性関節症性疼痛及び神経因性疼痛から選択される。

本発明の別の側面はヒスタミンＨ_４受容体に介在される疾患の治療を必要とする対象、特にヒトにおける前記疾患の治療方法として、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む方法に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性もしくは炎症性疾患又は疼痛の治療を必要とする対象、特にヒトにおける前記疾患又は疼痛の治療方法として、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む方法に関する。

本発明の別の側面はアレルギー性、免疫性又は炎症性疾患の治療を必要とする対象、特にヒトにおける前記疾患の治療方法として、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む方法に関する。より好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。更に好ましくは、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、ドライアイ、白内障、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、掻痒症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。

本発明の別の側面は疼痛の治療を必要とする対象、特にヒトにおける疼痛の治療方法として、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む方法に関する。より好ましくは、疼痛は炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、内臓痛、変形性関節症性疼痛及び神経因性疼痛から選択される。

本発明の別の側面は上記式Ｉの化合物の製造方法として、
（ａ）式ＩＩ：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記の意味である）の化合物をアンモニアもしくはアンモニア等価物と反応させる工程；又は
（ｂ）式ＶＩＩの化合物を式ＩＶの化合物（又はそのアミノ保護体）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記の意味である）と反応させた後、保護基が存在する場合には必要に応じて保護基を除去する工程；又は
（ｃ）式ＶＩＩＢの化合物を式ＩＶの化合物（又はそのアミノ保護体）：

（式中、Ｒ_８は脱離基を表し、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記の意味である）と反応させた後、保護基が存在する場合には必要に応じて保護基を除去する工程；又は
（ｄ）式Ｉの化合物においてＲ_１がＲ_１’−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す場合には、式ＩＸ：

［式中、Ｒ_１’はＣ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル又はアリール−Ｃ_０−４アルキルを表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ_１’はｎが２を表し、Ｒ_４及びＲ_５がＨを表す式（ｉ）の基、又はｐが２を表し、Ｒ_４及びＲ_５がＨを表す式（ｉｉ）の基を表し；Ｒ_２及びＲ_３は上記の意味である］の化合物を還元剤で処理する工程；又は
（ｅ）式Ｉの化合物を１段階もしくは数段階で式Ｉの別の化合物に変換する工程
を含む方法に関する。

上記定義において、Ｃ_ｘ−ｙアルキルなる用語は炭素原子数ｘ〜ｙの飽和直鎖又は分岐鎖アルキル鎖を意味する。従って、Ｃ_１−８アルキル基とは１〜８個のＣ原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル鎖を意味する。Ｃ_１−４アルキル基とは１〜４個のＣ原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ_０アルキルなる用語はアルキル基が存在しないことを意味する。

Ｃ_１−４ハロアルキル基とはＣ_１−４アルキル基の１個以上の水素原子を同一でも異なっていてもよい１個以上のハロゲン原子（即ちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）で置換することにより得られる基を意味する。例としては特に、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル及びノナフルオロブチルが挙げられる。

Ｃ_１−４アルコキシ基とは式Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−（式中、アルキル部分は上記と同義である）の基を意味する。従って、この用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピル、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。

Ｃ_１−４ハロアルコキシ基とはＣ_１−４アルコキシ基の１個以上の水素原子を同一でも異なっていてもよい１個以上のハロゲン原子（即ちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）で置換することにより得られる基を意味する。例としては特に、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ及びノナフルオロブトキシが挙げられる。

基として又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−ｙアルキル基の一部としてのＣ_３−８シクロアルキル基とは単環式基でも架橋二環式基でもよい炭素原子数３〜８の飽和炭素環を意味する。例としては特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルをが挙げられる。

Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルなる用語はＣ_３−８シクロアルキルとＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルを包含する。

Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基とはＣ_１−６アルキル基の１個以上の水素原子を同一でも異なっていてもよい１個以上のＣ_３−８シクロアルキル基で置換することにより得られる基を意味する。好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基は１又は２個のＣ_３−８シクロアルキル基で置換され、より好ましくは１個のＣ_３−８シクロアルキル基で置換されている。以下に例示する基：

のように、Ｃ_３−８シクロアルキル基はアルキル基のＣ原子上の１個のＨ原子に置換してもよいし、アルキル基の同一Ｃ原子上の２個のＨ原子に置換してもよい（その場合には、Ｃ_３−８シクロアルキル基は１個のＣ原子をアルキル基と共有する）。Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基の例としては、特にシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルメチル、ジシクロプロピルメチル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、（１−エチルシクロプロピル）メチル、（１−シクロペンチルメチルシクロプロピル）メチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２，２−ジシクロプロピルエチル、２−シクロヘキシル−２−シクロプロピルエチル、２−（１−メチルシクロプロピル）エチル、１−シクロプロピル−１−メチルエチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロブチルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、１−シクロプロピル−２−メチルプロピル、４−シクロプロピルブチル、３−シクロプロピルブチル、２−シクロプロピルブチル、１−シクロプロピルブチル、４−シクロブチルブチル、４−シクロペンチルブチル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロプロピルペンチル及び６−シクロプロピルヘキシル基が挙げられる。

式Ｉの化合物の定義において、Ｃ_３−８シクロアルキル基が場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の基で置換されていてもよいという場合には、前記置換基は同一でも異なっていてもよく、環を分子の残余と結合する炭素を含めてＣ_３−８シクロアルキル基の利用可能な任意炭素原子上に位置することができる。

アリール−Ｃ_０−４アルキルなる用語はアリールとアリール−Ｃ_１−４アルキルを包含する。

アリール−Ｃ_１−ｙアルキル基とはＣ_１−ｙアルキル基の水素原子をアリール基で置換することにより得られる基を意味する。ｙが４のとき、アリール−Ｃ_１−４アルキルの例としては特にベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニル−１−メチルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル及び２−フェニル−１−メチルプロピル基が挙げられ、ここでフェニル基は場合によりアリールなる用語の定義で上述したように置換されていてもよい。

（１）〜（３）の意味に関するＲ_１の定義及びＲ_６の定義で上述したように、任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよい。これはＲ_１とＲ_６の両方においてＣ_１−Ｓアルキル基とＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル基の一部を形成するＣ_０−６アルキル基、Ｒ_１においてアリール−Ｃ_１−６アルキル基の一部を形成するＣ−_１−６アルキル基、及びＲ_６においてアリール−Ｃ_０−４アルキル基の一部を形成するＣ_０−４アルキル基についての記載である。

上記のように、Ｒ_７は４〜７個の環原子をもち、１個のＯ原子を含み、他のヘテロ原子を含まない飽和単環式複素環を表す。前記複素環は利用可能な任意Ｃ原子を介して分子の残余と結合することができる。Ｒ_７環の例としては特に、

が挙げられる。上記のように、任意Ｒ_７環は場合により独立してＣ_１−４アルキル及びハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記置換基は環上の任意の利用可能な位置に位置することができる。

ハロゲン原子又はその略称であるハロとはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいハロゲン基はフッ素と塩素であり、フッ素がより好ましい。

アリールの定義におけるアミノ基とはＮＨ_２を意味する。

「飽和」なる用語は二重又は三重結合を含まない基を意味する。

「架橋二環式」基とは、原子数の多い２個の橋が主環を形成し、原子数の少ない橋が「橋」となるように３個の非環状鎖（橋）を結合する２個の共通原子（橋頭）をもつ二環系を意味する。

ＮＲ_２Ｒ_３の定義において、Ｒ_２とＲ_３はそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、２個までのＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まない飽和４〜７員単環式複素環を形成することができる。例としては特に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルが挙げられる。

ＮＲ_２Ｒ_３の定義において、Ｒ_２とＲ_３はそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、７〜８員架橋二環式基を形成することができる。前記架橋二環式基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まない。例としては特に、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。

ＮＲ_２Ｒ_３の定義において、「縮合二環式」基なる用語は２個の原子を共有する２個の隣接環から構成される８〜１２員二環系を意味する。前記縮合二環式基は任意の利用可能な位置に２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まない。例としては特に、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリジニルが挙げられる。

式Ｉの化合物の定義においてＮＲ_２Ｒ_３なる用語について上述したように、上記３種類の飽和複素環（単環式、架橋二環式及び縮合二環式）は場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている。従って、複素環が１個のＮ原子を含む場合には、環は１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていなければならず、更に場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい。環が２個のＮ原子を含む場合には、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいが、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されることはない。置換基が存在する場合には、環の任意の利用可能な位置に位置することができ、Ｃ_１−４アルキル基の場合にはＮ原子上が挙げられる。

式Ｉの化合物においてｎが２又は３を示すか又はｐが２を示し、従って、前記化合物に２個以上のＲ_４基と２個以上のＲ_５が存在する場合には、各Ｒ_４及び各Ｒ_５は独立して式Ｉの化合物の定義で上述した前記置換基の可能な意味のリストから選択され、従って、これらの基は同一でも異なっていてもよい。

「場合により１個以上の〜で置換」なる表現は基が１個以上、好ましくは１、２、３又は４個の置換基、より好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、但し、前記基は置換できるように十分に利用可能な位置をもつ。これらの置換基は同一でも異なっていてもよく、任意の利用可能な位置に位置することができる。

本明細書全体を通して、疾患の「治療」、疾患を「治療する」等の表現は前記疾患の治癒治療と緩和治療又は予防治療の両方を意味する。本発明の目的では、有益又は望ましい臨床結果としては限定されないが、１種以上の症状の緩和又は改善、疾患の程度の軽減、疾患の安定化状態（即ち非悪化）、疾患の素因のある患者又は疾患の症状をまだ示していない患者における疾患発生の予防、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び（部分的又は完全な）寛解が挙げられる。治療を必要とする対象としては、疾患又は障害を既にもつ対象と、疾患又は障害になり易い対象あるいは疾患又は障害を予防すべき対象が挙げられる。

本発明は上記式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１が
（１）Ｃ_１−８アルキル；
（２）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル；又は
（３）アリール−Ｃ_１−６アルキルを表し；
（１）〜（３）の基において任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１が
（１）Ｃ_４−６アルキル；
（２）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル；又は
（３）アリール−Ｃ_１−２アルキル
を表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がイソブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はシクロプロピルメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_１−８アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはＣ_４−５アルキル、より好ましくは分岐鎖Ｃ_４−５アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がイソブチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１が２，２−ジメチルプロピルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキルＣ_０−１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はシクロプロピルメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がシクロプロピルメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がシクロヘキシルメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１が場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキルを表し、前記アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し、前記アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキルを表し、前記アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、アリールが場合により独立してハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ及びシアノから選択れさる１個以上の基で置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１が（ｉ）を表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_１が（ｉｉ）を表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_４及びＲ_５が独立してＨ及びＣ_１−４アルキルから選択され、更にＲ_４又はＲ_５基の一方がアリール又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表してもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_４及びＲ_５が独立してＨ及びＣ_１−４アルキルから選択され、更にＲ_４又はＲ_５基の一方がアリールを表してもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_４及びＲ_５が独立してＨ及びＣ_１−４アルキルから選択される式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_４及びＲ_５が独立してＨ及びメチルから選択される式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_４及びＲ_５がＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_４又はＲ_５基の一方がアリールを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はｎが１又は２を表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はｐが１又は２を表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_６が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_６がＣ_１−８アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_６がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_６がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_６がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_６がアリール−Ｃ_０−４アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_６がアリール−Ｃ_０−１アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができ；
あるいはＲ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａ及びＲ_ｂが独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａ及びＲ_ｂが独立してＨ、メチル又はエチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａ及びＲ_ｂが独立してＨ又はメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがＨ又はＣ_１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがＨ、メチル又はエチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがＨ又はメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがＣ_１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがメチル又はエチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、

（式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す）から選択される飽和複素環基を形成する式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）：

（式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す）の飽和複素環基を形成する式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）：

（式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す）の飽和複素環基を形成する式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明はＲ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル、より好ましくはイソブチル、２，２−ジメチルプロピル又はシクロプロピルメチルを表し；ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン（好ましくはフッ素）及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されたＣ_１−８アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_４−６アルキル、好ましくはイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がイソブチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキル、より好ましくはシクロプロピルメチルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル、好ましくはＣ_４−６シクロアルキル、より好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基；及び
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他のヘテロ原子を含まず、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選択される飽和複素環基を形成し；
前記複素環基（ｉ）及び（ｉｉ）は４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式とすることができる式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３が場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し、好ましくはＲ_２がＨを表し、Ｒ_３が１−メチルピロリジン−３−イルを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは式Ｉの化合物について上述した意味であり、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキル、好ましくはアリール−Ｃ_１−２アルキルを表し；
Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成し、ここでＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは独立してＨ又はメチルを表し、より好ましくはＲ_ａ及びＲ_ｂは独立してＨ又はメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表し、更に好ましくはＲ_ａはＨを表し、Ｒ_ｂはメチルを表し、Ｒ_ｃはＨを表す式Ｉの化合物に関する。

更に、本発明は式Ｉの化合物について上述した特定の好ましい態様の可能な全組合せを包含する。

別の態様において、本発明は、
２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロヘキシルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；
２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；
２−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロペンチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロヘキシルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロヘキシル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
２−（４−フルオロベンジル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される式Ｉの化合物又はその塩に関する。

別の態様において、本発明は、
２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；
６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される式Ｉの化合物又はその塩に関する。

別の態様において、本発明は、
２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；
６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される式Ｉの化合物又はその塩に関する。

別の態様において、本発明は、
２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される式Ｉの化合物又はその塩に関する。

別の態様において、本発明は、
２−シクロヘキシルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロヘキシルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
２−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される式Ｉの化合物又はその塩に関する。

別の態様において、本発明は、
２−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロペンチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−シクロヘキシル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
２−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される式Ｉの化合物又はその塩に関する。

別の態様において、本発明は、
２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
２−（４−フルオロベンジル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される式Ｉの化合物又はその塩に関する。

別の態様において、本発明は実施例２９又は３０に記載するアッセイ等のＨ_４受容体アッセイで、１０μＭ、より好ましくは１μＭ、更に好ましくは０．１μＭでヒスタミンＨ_４受容体活性の５０％を上回る阻害を生じる式Ｉの化合物に関する。

本発明の化合物は１個以上の塩基性窒素を含み、従って、有機酸又は無機酸と塩を形成することができる。これらの塩の例としては、特に塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又はリン酸等の無機酸との塩と；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、蓚酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、琥珀酸及びプロピオン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

治療目的に使用する場合に医薬的に許容可能である限り、使用可能な塩の種類は制限されない。医薬的に許容可能な塩なる用語は医学的判断に従い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触使用するのに適した塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。

式Ｉの化合物の塩は本発明の化合物の最終単離精製中に得ることもできるし、従来通りに塩を得るために十分な量の適切な酸で式Ｉの化合物を処理することにより製造することもできる。イオン交換樹脂を使用するイオン交換により式Ｉの化合物を式Ｉの化合物の他の塩に変換することができる。

式Ｉの化合物とその塩は所定の物性が異なる場合があるが、本発明の目的では等価である。式Ｉの化合物の全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は溶媒中で反応するか又は溶媒から沈殿もしくは結晶化して溶媒と共に複合体を形成することができる。これらの複合体を溶媒和物と言う。本明細書で使用する溶媒和物なる用語は溶質（式Ｉの化合物又はその塩）と溶媒により形成される化学量論比の変動する複合体を意味する。溶媒の例としては、水、エタノール等の医薬的に許容可能な溶媒が挙げられる。水との複合体を水和物と言う。水和物を含めた本発明の化合物（又はその塩）の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。

式Ｉの化合物は異なる物理的形態、即ち非晶質形態と結晶質形態で存在する場合がある。更に、本発明の化合物は多形と呼ばれる特性である２形態以上で結晶化する能力をもつ場合がある。多形体はＸ線回折パターン、融点又は溶解度等の当分野で周知の各種物性により識別することができる。その全多形形態（「多形体」）を含めた式Ｉの化合物の全物理的形態が本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物のうちには数種類の光学異性体及び／又は数種類のジアステレオ異性体として存在するものがある。ジアステレオ異性体はクロマトグラフィーや分別結晶法等の従来の技術により分離することができる。光学異性体は従来の光学分割技術により分割して光学的に純粋な異性体にすることができる。この分割は任意キラル合成中間体又は式Ｉの生成物で実施することができる。エナンチオ特異的合成を使用して光学的に純粋な異性体を個々に得ることもできる。本発明は合成により得られるか、物理的に混合することにより得られるかに関係なく、個々の全異性体とその混合物（例えばラセミ混合物又はジアステレオマー混合物）を包含する。

式Ｉの化合物は下記方法に従うことにより得ることができる。当業者に自明の通り、所定の化合物を製造するために使用される厳密な方法は化学構造により異なる場合がある。更に、下記方法のうちには、反応性又は変化し易い基を従来の保護基で保護することが必要又は妥当な場合がある。これらの保護基の種類とその導入又は除去方法は当分野で周知である（例えばＧｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９参照）。特に指定しない限り、下記方法において、各種置換基の意味は式Ｉの化合物について上述した意味である。

一般に、式Ｉの化合物は下記スキーム：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は式Ｉの化合物について上述した通りの意味である）に示すように、式ＩＩの化合物をアンモニア又はアンモニア等価物と反応させることにより得ることができる。アンモニア等価物とはアンモニアの保護体を意味する。ベンゾフェノンイミン、ベンジルアミン又はベンズヒドリルアミン等の任意の公知アンモニア等価物を使用することができ、ベンゾフェノンイミンが好ましい。

式ＩＩの化合物とベンゾフェノンイミンの反応は例えば二酢酸パラジウム、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム触媒と、ホスフィン型リガンド、好ましくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルと、塩基、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で実施することができる。反応は１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくはトルエン中で室温から還流温度までの温度、好ましくは８５℃にて実施することができる。その後、イミノ基を式Ｉの化合物中に存在するアミノ基に加水分解するために、反応混合物を適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で強酸、好ましくは塩酸水溶液により処理する。

アンモニア又はアンモニアの前駆体である他のアミン（例えばベンジルアミン又はベンズヒドリルアミン）を使用する場合には、特にエタノール、ブタノール、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド等の適切な溶媒中で加熱下に熱作用により反応を実施してもよいし、あるいは触媒を使用してもよく、例えばアンモニアを使用する場合には硫酸銅を使用し、ベンジルアミン又はベンズヒドリルアミンを使用する場合にはパラジウム触媒を使用する。後者の場合には、アミノ官能基を除去するために、接触水素化等の脱保護工程が必要になる。

式ＩＩの化合物は下記スキーム：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は式Ｉの化合物について上述した通りの意味である）に示すように、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることにより得ることができる。

式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の反応はエタノール、メタノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はトルエン等の適切な溶媒、好ましくはエタノール中で、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン及びジエチルアニリン等の有機アミンを含む塩基、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好ましくは５０〜１００℃の温度に加熱下に実施することができる。加熱は熱作用でもよいし、上記温度に到達可能な消費電力でマイクロ波を照射してもよい。

あるいは、下記スキーム：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は式Ｉの化合物について上述した通りの意味である）に示すように、合成シーケンスの工程の順序を変更することにより、即ち先ずＩＩＩをベンゾフェノンイミン又はアンモニア（又は任意の他の公知のその等価物）と反応させて式ＩＩＢの化合物を得た後に式ＩＩＢの化合物を式ＩＶのアミンと反応させることにより、式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物を得ることもできる。

ベンゾフェノンイミンを使用する場合には、ＩＩＩからＩＩＢへの変換は例えば式ＩＩの化合物とベンゾフェノンイミンの反応について上述した条件を使用してパラジウム触媒下に実施することができる。アンモニア又は等価アミンを使用する場合には、使用する反応条件は式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の反応について上述した条件とする。

式ＩＩＢの化合物と式ＩＶの化合物の反応は式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の反応について上述した条件下で実施することができ、好ましい溶媒はメタノール又はエタノールであり、好ましくは還流温度に加熱下に実施する。加熱は熱作用でもよいし、上記温度に到達可能な消費電力でマイクロ波を照射してもよい。

一般に、式ＩＩＩとＩＶ、又はＩＩＢとＩＶの化合物の反応を実施する前に、副生物の形成を防ぐために式ＩＶの化合物のアミノ置換基を保護する。同様に、必要に応じて式ＩＩＢの化合物のアミノ基も保護することができる。例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等の適切な任意保護基を使用することができる。式ＩＶ及び／又はＩＩＢの化合物のアミノ置換基を保護する場合には、後続脱保護工程が必要な場合があり、標準条件下で実施する。保護基がＢｏｃである場合には、ＨＣｌ等の強酸を１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル又はメタノール等の適切な溶媒に溶解した溶液、あるいはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を加えることにより、得られた粗生成物に直接脱保護を実施することができる。

式ＩＩＩの化合物は下記スキーム：

（式中、Ｒ_１は式Ｉの化合物について上述した通りの意味である）に示すように、式Ｖの化合物から得ることができる。

場合により適切な溶媒の存在下のＰＯＣｌ_３、又は１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジクロロエタン等の適切な溶媒の存在下のＰＯＣｌ_３／ＰＣｌ_５もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化オキサリル混合物、好ましくはＰＯＣｌ_３等のハロゲン化剤との反応により式Ｖの化合物からの−ＯＨ基をハロゲン等の脱離基、好ましくは塩素に変換することができる。反応は加熱下、好ましくは還流下に実施することができる。

式Ｖの化合物は、下記スキーム：

（式中、Ｒ_１は式Ｉの化合物について上述した通りの意味である）に示すように、式ＶＩのアミジンをマロン酸ジエチルと反応させることにより得ることができる。

反応は適切な溶媒中、好ましくはエタノール中でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシド等の塩基、好ましくはナトリウムエトキシドの存在下に実施される。反応は通常では室温から還流温度までの適切な温度に加熱下、好ましくは還流下に実施することができる。

式ＩＶの化合物は市販品でもよいし、文献に記載の手順を使用して得ることもできる。

式ＶＩの化合物は市販品でもよいし、公知方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，３６，４８，８７６１参照）により市販のニトリルから容易に得ることもできる。

あるいは、下記スキーム：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は式Ｉの化合物について上述した通りの意味であり、Ｒ_８はハロゲン、トリフラート又はトシラート等の脱離基を表す）に示すように、式ＶＩＩのヒドロキシ誘導体を式ＩＶのアミンと反応させることにより式Ｉの化合物を得ることもできる。Ｒ_８が塩素原子を表すとき、式ＶＩＩＢの化合物は式ＩＩＢの化合物に対応する。

式ＶＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の反応は例えば適切な溶媒中、好ましくはアセトニトリル又はアセトニトリルと１，４−ジオキサンの混液中で、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に室温から還流温度までの温度にて例えばＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等のカップリング剤を使用して実施することができる。

あるいは、化合物ＶＩＩ中に存在するヒドロキシ基をハロゲン、トリフラート又はトシラート等の脱離基、好ましくは塩素に変換することにより得られる式ＶＩＩの化合物の反応性誘導体（ＶＩＩＢ）と式ＩＶの化合物を反応させることにより式Ｉの化合物を得ることもできる。

即ち、場合により適切な溶媒の存在下のＰＯＣｌ_３（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，４１，３７９３参照）、又は１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジクロロエタン等の適切な溶媒の存在下のＰＯＣｌ_３／ＰＣｌ_５もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化オキサリル混合物等のハロゲン化剤との反応により、式ＶＩＩの化合物からの−ＯＨ基をハロゲン等の脱離基、好ましくは塩素に変換することができる。反応は好ましくは１００℃〜１４０℃の温度に加熱下に実施される。同様に、ピリジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより式ＶＩＩの化合物のヒドロキシ基をトリフラート基に変換することができ、ジクロロメタン等の溶媒とトリエチルアミン等の塩基の存在下で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させることによりトシラート基に変換することができる。

式Ｉの化合物を得るために、こうして得られた式ＶＩＩの化合物の反応性誘導体（ＶＩＩＢ）を式ＩＶの化合物と反応させる。反応はエタノール、メタノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエン等の適切な溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン及びジエチルアニリン等の有機アミンを含む塩基の存在下で、好ましくは１００℃又は還流温度に加熱下に実施される。加熱は熱作用でもよいし、上記温度に到達可能な消費電力でマイクロ波を照射してもよい。

式ＶＩＩの化合物は下記スキーム：

（式中、Ｒ_１は式Ｉの化合物について上述した通りの意味である）に示すように、 式ＶＩのアミジンをシアノ酢酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，４１，３７９３参照）又は３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６，３１，４，２７３参照）と反応させることにより得ることができる。

あるいは、下記スキーム：

（式中、Ｒ_１は式Ｉの化合物について上述した通りの意味であり、Ｘはハロゲンを表す）に示すように、式ＶＩＩＩの亜鉛誘導体を４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（市販品）と反応させることにより、式ＩＩＢの化合物を得ることもできる。

式ＶＩＩＩの化合物と４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンの反応はパラジウム触媒、好ましくは二酢酸パラジウムと、ホスフィン型リガンド、好ましくはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの存在下で実施することができる。反応はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又は１−メチル２−ピロリジノン等の適切な溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランと１−メチル２−ピロリジノンの混液中で室温から還流温度までの温度、好ましくは１００℃にて実施することができる。

式ＶＩＩＩの化合物は市販品でもよいし、標準手順を使用して市販化合物から容易に得ることもできる。

あるいは、下記スキーム：

［式中、Ｒ_１’はＣ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル又はアリール−Ｃ_０−４アルキルを表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ_１’はｎが２を表し、Ｒ_４及びＲ_５がＨを表す式（ｉ）の基、又はｐが２を表し、Ｒ_４及びＲ_５がＨを表す式（ｉｉ）の基を表し；Ｒ_２及びＲ_３は式Ｉの化合物について上述した意味である］に示すように、式ＩＸの化合物の還元によりＲ_１がＲ_１’−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す式Ｉの化合物（即ち式Ｉ’の化合物）を得ることもできる。

反応は例えばメタノール又はエタノール等の適切な溶媒中で、好ましくは気体形態（Ｈ_２）の水素源と金属触媒、好ましくは均一又は不均一形態のパラジウム、より好ましくはＰｄ／Ｃから構成することが好ましい還元雰囲気下に実施される。反応は通常では室温から還流温度までの適切な温度に加熱下、好ましくは室温で実施することができる。

式ＩＸの化合物は下記スキーム：

（式中、Ｒ_１’は上記の意味であり、Ｒ_２及びＲ_３は式Ｉの化合物について記載した意味である）に示すように、式Ｘの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることにより得ることができる。

反応は式Ｉの化合物を得るために化合物ＩＩＢ又はＶＩＩＢとＩＶの反応について上述したと同一条件下で実施することができる。

上述した式ＩＩＢ又はＩＩＩとＩＶの化合物からの式Ｉの化合物の製造と同様に、式Ｘ及びＩＶの化合物の反応を実施する前に、副生物の形成を防ぐために式ＩＶの化合物のアミノ置換基を保護すべきである。同様に、必要に応じて式Ｘの化合物のアミノ基も保護することができる。式ＩＶ及び／又はＸの化合物のアミノ置換基を保護する場合には、後続脱保護工程が必要な場合があり、標準条件下で実施する。

式Ｘの化合物は下記スキーム：

（式中、Ｒ_１’は上記の意味である）に示すように、式ＸＩのアルキンを市販の４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンとカップリング反応させることにより得ることができる。

反応は例えばテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）又はビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２）等のトリフェニルホスフィンの存在下のパラジウム触媒と、補助触媒としてＣｕＩ等のＣｕ（Ｉ）触媒と、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはトリエチルアミンを使用して薗頭条件下で実施することができる。反応は通常では無水嫌気性条件下で実施される。反応はジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で、通常では６０℃〜１００℃の温度に加熱下に実施することができる。

式ＸＩの化合物は市販品でもよいし、標準手順を使用して市販化合物から容易に得ることもできる。

更に、式Ｉの所定の化合物は標準実験条件下に有機化学で周知の反応を使用して１段階以上の官能基の適切な変換反応により式Ｉの他の化合物から得ることができる。

上記のように、本発明の化合物は強力なヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニスト活性を示す。従って、本発明の化合物はヒトを含めた哺乳動物においてＨ_４受容体に介在される疾患を治療するために有用であると予想される。

本発明の化合物で治療することができる疾患としては、特にアレルギー性、免疫性もしくは炎症性又は疼痛が挙げられる。

本発明の化合物で治療することができるアレルギー性、免疫性又は炎症性疾患の例としては限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の呼吸器疾患；アレルギー性鼻結膜炎、ドライアイ及び白内障等の眼疾患；皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹及び掻痒症等の皮膚疾患；潰瘍性大腸炎及びクローン病等の炎症性腸疾患；関節リウマチ；多発性硬化症；皮膚エリテマトーデス；全身性エリテマトーデス；並びに移植片拒絶反応が挙げられる。

本発明の化合物で治療することができる疼痛病態としては、特に炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、内臓痛、変形性関節症性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。

好ましい１態様において、本発明の化合物はアレルギー性、免疫性又は炎症性疾患の治療に使用される。より好ましい１態様において、本発明の化合物は呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択されるアレルギー性、免疫性又は炎症性疾患の治療に使用される。更に好ましい１態様において、アレルギー性、免疫性又は炎症性疾患は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻結膜炎、ドライアイ、白内障、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、掻痒症、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び移植片拒絶反応から選択される。

別の好ましい態様において、本発明の化合物は疼痛、好ましくは炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後疼痛、片頭痛、癌性疼痛、内臓痛、変形性関節症性疼痛又は神経因性疼痛の治療に使用される。

化合物がヒスタミンＨ_４受容体と相互作用する能力を測定するためのアッセイは当分野で周知である。例えば、実施例２９に詳細に説明するアッセイ等のＨ_４受容体結合アッセイを使用することができる。別の有用なアッセイはＨ_４受容体を発現する膜とのＧＴＰ［γ− ^３５Ｓ］結合アッセイである。例えば細胞内ｃＡＭＰレベルやＣａ^２＋移動等のＨ_４受容体に関連するセカンドメッセンジャーにより介在される任意種の細胞活性を測定するシステムでＨ_４受容体発現細胞による機能アッセイを使用することもできる。この点で、抗Ｈ_４受容体活性を測定するために使用することができる非常に有用な機能アッセイは実施例３０に詳細に開示するような好酸球、例えばヒト好酸球におけるゲート自家蛍光前方散乱（Ｇａｔｅｄ Ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｆｏｒｗａｒｄ Ｓｃａｔｔｅｒ）アッセイ（ＧＡＦＳ）であり、このアッセイは当分野で周知である（例えば、上記背景技術の欄に引用し、本明細書に援用するＢｕｃｋｌａｎｄ ＫＦ ｅｔ ａｌ，２００３に開示されている方法参照）。本発明の化合物の活性を試験するために使用することができるインビボアッセイも当分野で周知である（例えば背景技術の欄にインビボ動物モデルについて列挙し、いずれも本明細書に援用する各種文献、特に腹膜炎、胸膜炎、アレルギー性喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、掻痒症及び疼痛のインビボモデルに関する文献参照）。

本発明の化合物の選択性プロファイルは、実施例２９に開示するアッセイと同様に各種ヒスタミン受容体を使用する標準ヒスタミン受容体結合アッセイを使用して試験することができる。更に、他の受容体又はイオンチャネルに対する選択性を試験するために、文献に報告されている標準手順に従って、対応する放射性リガンドの置換アッセイを使用することができる（例えばＣｅｒｅｐ−Ｌｅ Ｂｏｉｓ ｌ’Ｅｖｅｑｕｅ ２００８カタログとその引用文献参照）。酵素選択性を試験するためには、その基質からの生成物形成による酵素活性の測定を使用することができる。

活性化合物を選択するためには、実施例２９に記載する試験において１０μＭで試験した結果、Ｈ_４受容体活性の５０％を上回る阻害が得られなければならない。より好ましくは、化合物はこのアッセイにおいて１μＭ、更に好ましくは０．１μＭで５０％を上回る阻害を示すべきである。好ましい化合物は更に実施例３０のＧＡＦＳアッセイにおいて強力な活性を示すべきであり、好ましくは、化合物はこのアッセイにおいて１０μＭ、より好ましくは１μＭ、更に好ましくは０．１μＭで５０％を上回る阻害を示すべきである。

好ましい化合物は他の受容体、特にＨ_３、ムスカリン、アドレナリン、ドーパミン及びセロトニン受容体よりもＨ_４受容体に対して選択的親和性を示すべきである。

本発明は更に式Ｉの化合物（又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物）と１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。賦形剤は組成物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容可能」でなければならない。

本発明の化合物は任意製剤として投与することができ、その種類は周知の通り、活性化合物の種類とその投与経路による異なる。例えば経口、非経口、鼻孔内、眼球内、局所及び直腸投与等の任意投与経路を使用することができる。

経口投与用固体組成物としては、錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が挙げられる。いずれの場合も、製造方法は活性化合物と賦形剤の単純な混合、乾式顆粒化又は湿式顆粒化に基づく。これらの賦形剤としては、例えばラクトース、微結晶セルロース、マンニトール又はリン酸水素カルシウム等の希釈剤；例えば澱粉、ゼラチン又はポビドン等の結合剤；カルボキシメチル澱粉ナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤が挙げられる。更に、長時間持続作用を提供するため、又は単にその官能性もしくはその安定性を改善するために胃腸管におけるその崩壊と吸収を遅らせる目的で公知技術を使用することにより適切な賦形剤を錠剤にコーティングしてもよい。天然又は合成フィルムコーティング剤を使用して不活性ペレットにコーティングすることにより、活性化合物を配合することもできる。活性化合物を水又は油性溶媒（例えばココナツ油、鉱油又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルも可能である。

水の添加により経口懸濁液を調製するための散剤及び顆粒剤は活性化合物を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び防腐剤と混合することにより得ることができる。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加できる。

経口投与用液体剤形としては、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）及びプロピレングリコール等の一般に使用されている不活性希釈剤を含有するエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。前記組成物に更に湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、防腐剤及び緩衝剤等の補助添加剤を添加できる。

本発明の非経口投与用注射用製剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又は植物油等の水性又は非水性溶媒の滅菌溶液、懸濁液又はエマルションが挙げられる。これらの組成物に更に湿潤剤、乳化剤、分散剤及び防腐剤等の補助添加剤を添加できる。これらの組成物は任意の公知方法により滅菌することができ、使用直前に水又は他の任意無菌注射用溶媒に溶解する無菌固体組成物として製造することもできる。無菌材料から出発し、全製造工程を通してこれらの条件下に維持することも可能である。

この経路で接近可能な領域又は臓器（例えば眼球、皮膚及び腸管）で発生する病変の治療に局所施用するように本発明の化合物を製剤化することもできる。製剤としては、化合物を適切な賦形剤に分散又は溶解したクリーム、ローション、ジェル、散剤、溶液剤及びパッチが挙げられる。

鼻孔内投与用又は吸入用では、適切な噴射剤を使用して簡便に放出することができるエアゾールとして化合物を製剤化することができる。

用量と投与頻度は特に治療する疾患の種類と重篤度、患者の年齢、一般健康状態及び体重、並びに投与する特定化合物と投与経路により異なる。１例として、適切な用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇを１回又は複数回に分けて投与することができる。

以下、実施例により本発明を例証する。

（実施例）
実施例では以下の略語を使用する：
ＡｃＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｎ−ＢｕＯＨ：１−ブタノール
Ｃｏｎｅ：濃縮
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析法
ＮＭＰ：１−メチル２−ピロリジノン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔ_Ｒ：保持時間
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析法。

以下の方法の一方を使用し、ＬＣ−ＭＳスペクトルを測定した。
方法１：Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ），温度：３０℃，流速：０．３５ｍＬ／分，溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３ １０ｍＭ，勾配：０分１０％Ａ；１０分９０％Ａ；１５分９０％Ａ。
方法２：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム，温度：４０℃，流速：０．５０ｍＬ／分，溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３ １０ｍＭ，勾配：０分１０％Ａ；０．２５分１０％Ａ；３．００分９０％Ａ；３．７５分９０％Ａ。

（参考例１）
メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃に冷却した（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１０ｇ，５２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．６ｇ，５３．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離液として極性を増加しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、目的化合物１４．５ｇを得た（収率：９５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝９．５５分；ｍ／ｚ＝２９１（ＭＨ^＋）。

（ｂ）標記化合物
上記のように得られた化合物（１４．５ｇ，５０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（１０％，５０％水湿潤品）（３ｇ）と、ギ酸アンモニウム（１２．７ｇ，２００．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３９０ｍＬ）と水（４５ｍＬ）の混液に溶解した溶液を５時間加熱還流した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過助剤をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾涸し、標記化合物１０．６ｇを油状物として得た（収率：１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，ＮＨ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ）。

（参考例２）
アゼチジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの代わりに１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンを使用した以外は、参考例１のセクションａ）に記載した手順と同様の手順に従い、目的化合物を得た（収率：７３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝１０．１４分；ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ^＋）。

（ｂ）標記化合物
上記のように得られた化合物（６．１８ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ６０ｍＬとＥｔＯＡｃ １５ｍＬに溶解した溶液をアルゴンパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％，５０％水湿潤品）（９２９ｍｇ）を加えた後、溶液を再びアルゴンパージし、Ｈ_２雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過助剤をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾涸し、標記化合物とジフェニルメタン１当量の混合物５．６６ｇを得、後続段階でそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ）。

（参考例３）
６−クロロ−２−イソブチルピリミジン−４−アミン
方法Ａ
２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（０．７５ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（５１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１Ｍトルエン溶液０．４５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、系を真空／アルゴンサイクルで３回パージした。次に２：１ＴＨＦ−ＮＭＰ混液（２４ｍＬ）を加え、再び真空／アルゴンで３回パージした。１０分間室温で撹拌し、臭化イソブチル亜鉛（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液１３．７ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。再び真空／アルゴンサイクルで不活性ガス置換し、反応混合物を１００℃に一晩加熱した。粗反応生成物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾涸し、残渣を酢酸エチルで希釈し、相分離した。有機相を３回水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾涸した。溶離液として極性を増加しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２種類の位置異性体の１：１混合物として標記化合物０．６９ｇを得た（収率：異性体混合物として８１％，目的異性体約４０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．６４分；ｍ／ｚ１８６／１８８（ＭＨ^＋）。

方法Ｂ
参考例３１（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１１．１ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を１０時間加熱還流すると、混合物は溶液になった。溶媒とオキシ塩化リンを減圧留去した。ＴＨＦ（３６ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（３６ｍＬ）を残渣に加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。相分離し、有機相を捨てた。酸性相を再び酢酸エチルで洗浄し、再び捨て、水相のｐＨを濃アンモニアで塩基性（約１０）に調整した。混合物を冷蔵庫で一晩冷却すると、固形分が沈殿した。生成物を濾取し、水洗し、真空オーブンで乾燥し、目的化合物１．３６ｇを得た（収率６２％）。

（参考例４〜５）
臭化イソブチル亜鉛の代わりに適切な出発材料を使用した以外は参考例３の方法Ａに記載した手順と同様の手順に従うことにより以下の化合物を得た。

（参考例６）
２−イソブチルピリミジン−４，６−ジオール
ナトリウム（０．７５ｇ，３２．９４ｍｍｏｌ）とエタノール（２０ｍＬ）をフラスコに仕込んだ。ナトリウムが完全に溶解したら、３−メチルブタンイミドアミド塩酸塩（１．５ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（１．６７ｍＬ，１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、還流下に５時間撹拌した。粗反応生成物を室温に冷却し、濃縮乾涸した。得られた固形分を水に溶解し、ｐＨを酢酸で５に調整した。形成された沈殿を濾過し、標記化合物１．５ｇを得た（収率：８１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝０．３２分；ｍ／ｚ１６９（ＭＨ^＋）。

（参考例７〜１１）
３−メチルブタンイミドアミド塩酸塩の代わりに適切な出発材料を使用した以外は参考例６に記載した手順と同様の手順に従い、以下の化合物を得た。

（参考例１２）
４，６−ジクロロ−２−イソブチルピリミジン
参考例６で得られた化合物（１．５ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１２．５ｍＬ，１３４．２８ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流下に撹拌した。次に、過剰のオキシ塩化リンを留去した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。相分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾涸し、定量的収率で標記化合物２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝２．７０分；ｍ／ｚ。

（参考例１３〜１７）
適切な出発材料を使用した以外は参考例１２に記載した手順と同様の手順に従うことにより以下の化合物を得た。

（参考例１８）
４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル］−６−クロロ−２−イソブチルピリミジン
参考例２で得られた化合物（ジフェニルメタンとの１：１混合物３．２３ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を参考例１２（２ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．３３ｍＬ，１３．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を６時間加熱還流した。冷却し、溶媒を蒸発乾涸した。溶離液として極性を増加しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液を使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２ｇを得た（収率：６５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝２．８４分；ｍ／ｚ３５５／３５７（ＭＨ^＋）。

（参考例１９〜２７）
適切な出発材料を使用した以外は参考例１８に記載した手順と同様の手順に従うことにより以下の化合物を得た。

（参考例２８）
２−（２−シクロペンチルエチニル）−６−クロロピリミジン−４−アミン
２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（０．２ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（１４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込んだ。ＴＨＦ−トリエチルアミン２：３混液（５ｍＬ）を加え、系を真空／アルゴンサイクルで３回不活性ガス置換した。最後に、シクロペンチルアセチレン（０．１６ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃に一晩加熱した。粗反応生成物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を蒸発乾涸し、溶離液として極性を増加しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、不純物としてその位置異性体を含有する標記化合物０．１５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．９８分；ｍ／ｚ＝２２２／２２４（ＭＨ^＋）。

（参考例２９）
２−（２−シクロペンチルエチニル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
（ａ）（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−（２−シクロペンチルエチニル）ピリミジン−６−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２８で得られた化合物（位置異性体混合物として０．１５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）に加えた混合物に参考例１で得られた化合物（０．１６ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密閉管に入れて一晩１００℃に加熱した。冷却し、溶媒を蒸発乾涸した。溶離液として極性を増加しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液を使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物８５．５ｍｇを得た（収率：２，６−ジクロロピリミジン−４−アミンから１８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝２．６５分；ｍ／ｚ＝３８６（ＭＨ^＋）。

（ｂ）標記化合物
セクションａ）で得られた化合物（８５．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾涸し、粗生成物をＥｔＯＡｃと水に溶解した。相分離し、有機相を捨てた。水相のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで９に調整し、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾涸し、目的化合物４７．３ｍｇを得た（収率：７５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．６４分；ｍ／ｚ＝２８６（ＭＨ^＋）。

（参考例３０）
３−メチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）［１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの代わりに１−（ジフェニルメチル）−Ｎ，３−ジメチルアゼチジン−３−アミンを使用した以外は参考例１のセクションａ）に記載した手順と同様の手順に従い、目的化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．５３（ｓ，１２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）。

（ｂ）標記化合物
セクションａ）で得られた化合物（６．０６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ６０ｍＬとＥｔＯＡｃ １５ｍＬに溶解した溶液をアルゴンパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（８１４ｍｇ）を加えた後、混合物を再びアルゴンパージし、Ｈ_２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾涸し、標記化合物とジフェニルメタン１当量の混合物４．５５ｇを得、後続段階でそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（ｓ，１２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ）。

（参考例３１）
６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−オール
ナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液２１０ｍＬ，５６３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２９０ｍＬ）で希釈した。次にナトリウムエトキシド溶液に３−メチルブタンイミドアミド酢酸塩（４５ｇ，２８１ｍｍｏｌ）と３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩（５９ｇ，８５％純度，２５６ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒をストリッピングし、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調整し、スラリーを加熱還流した。水（３５０ｍＬ）を加えたが、固形分の完全な溶解は得られなかった。固形分を濾取し、減圧乾燥し、標記化合物１８．６ｇを得た。冷却すると、更に生成物が沈殿し、濾過により単離し、減圧乾燥し、更に８．１８ｇの生成物を得た。固形分を合わせると、合計２６．８ｇ（収率：６２％）であった。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝０．８４分；ｍ／ｚ１６８（ＭＨ^＋）。

（参考例３２〜３４）
３−メチルブタンイミドアミドの代わりに適切な出発材料を使用した以外は参考例３１に記載した手順と同様の手順に従うことにより以下の化合物を得た。

（実施例１）
２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
参考例１で得られた化合物（１４４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を参考例３（２種類の位置異性体の約５０％混合物８９ｍｇ，目的位置異性体０．２４ｍｍｏｌに等価の０．４８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を密閉管に入れて一晩１００℃に加熱した。更に参考例１（９６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を加え、１００℃に更に１日加熱した。冷却し、溶媒を蒸発乾涸した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｔｅｒｒａ ＰＲＥＰ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ（１００ｍｍ×１９ｍｍ），流速：２０ｍＬ／分，溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ７５ｍＭ，勾配：０分２５％Ａ；１分２５％Ａ；１１分９０％Ａ；１２分９０％Ａ）により精製し、生成物を含有する画分を蒸発乾涸し、Ｂｏｃ保護中間体２６．９ｍｇを得た（収率：３２％）。ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液，１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）をこの中間体に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾涸した。残渣を水に溶解し、塩基性ｐＨになるまで１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾涸した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（カラムＸ−Ｔｅｒｒａ ＰＲＥＰ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ（１００ｍｍ×１９ｍｍ），流速：２０ｍＬ／分，溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ７５ｍＭ，勾配：０分１０％Ａ；１分１０％Ａ；８分９０％Ａ）により精製し、生成物を含有する画分を蒸発乾涸し、標記化合物５．２ｍｇを得た（収率：２７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．２０分；ｍ／ｚ２５０（ＭＨ^＋）。

（実施例２〜３）
適切な出発材料を使用した以外は実施例１に記載した手順と同様の手順に従うことにより以下の化合物を得た。

（実施例４）
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
方法Ａ
参考例１８の化合物（２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）と、ベンゾフェノンイミン（１．１ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）と、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．２２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と、トルエン（６０ｍＬ）をシュレンク管に仕込んだ。系を真空／アルゴンサイクルで３回パージした。次にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、再び真空／アルゴンで３回パージした。反応混合物を８５℃に一晩加熱した。粗反応生成物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾涸した。残渣をＴＨＦ（１２７ｍＬ）に溶解後、３Ｎ ＨＣｌ（１２７ｍＬ）を加え、３時間室温で撹拌した。これを蒸発乾涸した。粗生成物を水と酢酸エチルに溶解し、相分離し、有機相を捨てた。次に塩基性ｐＨになるまで酸性水相に０．５Ｎ ＮａＯＨを加えた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾涸した。溶離液として極性を増加しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物０．６７ｇを得た（収率：２３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．１５分；ｍ／ｚ２３６（ＭＨ^＋）。

方法Ｂ
参考例３（１６３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と、参考例２（ジフェニルメタンとの１：１混合物５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に加え、混合物を還流下（油浴温度を１００℃に設定）に一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を０．２Ｎ ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルで希釈した。相分離し、水相を更に２回酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾涸し、Ｂｏｃ保護前駆体を得た。この粗生成物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、蒸発乾涸した。残渣を水に溶解し、酸性相を酢酸エチルで２回洗浄し、捨てた。次に水相のｐＨを塩基性（＞９）に調整し、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発乾涸した。溶離液として極性を増加しながらＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３混液を使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１３６ｍｇを得た（収率：３６％）。

（実施例５〜１３）
適切な出発材料を使用した以外は実施例４の方法Ａに記載した手順と同様の手順に従うことにより以下の化合物を得た。

（実施例１４）
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン
参考例２の代わりにアゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用した以外は、実施例４の方法Ｂに記載した手順と同様の手順に従い、目的化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝０．９７分；ｍ／ｚ２２２（ＭＨ^＋）。

（実施例１５）
２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ａ）１−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例３１で得られた化合物（０．１５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）と、参考例３０で得られたアミン（ジフェニルメタンとの１：１混合物０．５７ｇ，１００％では０．２９ｇに等価，１．４ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（０．５２ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（６ｍＬ）とアセトニトリル（６ｍＬ）と１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混液に加え、９０℃に２日間加熱した。反応混合物を濃縮乾涸した。溶離液として極性を増加しながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ混液を使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物２２９ｍｇを得た（収率：７３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝２．１５分；ｍ／ｚ３５０（ＭＨ^＋）。

ｂ）標記化合物
セクションａ）で得られた化合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）とＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液，５ｍＬ）の混液中で室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾涸した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し、捨てた。次に塩基性ｐＨになるまで酸性水相に１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾涸した。溶離液として極性を増加しながらＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３混液を使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４９ｍｇを得た（収率：３０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．２２分；ｍ／ｚ２５０（ＭＨ^＋）。

（実施例１６〜２２）
適切な出発材料を使用した以外は実施例１５に記載した手順と同様の手順に従うことにより以下の化合物を得た。

（実施例２３）
２−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
参考例２９（４４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液をアルゴンパージした。Ｐｄ／Ｃ（５％，５０％水湿潤品）（１４ｍｇ）を加えた後、混合物を再びアルゴンパージし、Ｈ_２雰囲気下で一晩撹拌した。反応生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾涸し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＰＲＥＰ Ｃｏｌｕｍｎ ＯＢＤ ５μｍ（５０ｍｍ×１９ｍｍ），流速：１９ｍＬ／分＋ＡＣＤ（Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ）法によりＡｃＮ １ｍＬ／分，溶離液：Ａ＝ＡｃＮ，Ｂ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ７５ｍＭ，勾配：０分５％Ａ；３分５％Ａ；１０分８５％Ａ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾涸し、目的化合物１７．４ｍｇを得た（収率：３９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．８６分；ｍ／ｚ２９０（ＭＨ^＋）。

（実施例２４〜２８）
適切な出発材料から出発した以外は上記手順と同様の手順に従い、更に以下の化合物を製造することができる。

（実施例２９）
［^３Ｈ］−ヒスタミンとヒトヒスタミンＨ_４受容体の競合結合アッセイ
結合アッセイを実施するために、ヒトヒスタミンＨ_４受容体を発現する安定なＣＨＯ組換え細胞株（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ／Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）から調製した膜抽出物を使用した。

総容量２５０μＬの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１．２５ｍＭ ＥＤＴＡ中で、１０ｎＭ［^３Ｈ］−ヒスタミンと膜抽出物１５μｇの存在下に被験化合物を目的濃度で２本ずつ６０分間２５℃にてインキュベートした。未標識ヒスタミン１００μＭの存在下で非特異的結合を測定した。予め０℃の０．５％ポリエチレンイミンに２時間浸漬しておいた９６ウェルプレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ＨＴＳ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で真空コレクター（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濾過することにより反応を停止した。次にプレートを０℃の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．４），１．２５ｍＭ ＥＤＴＡで洗浄し、フィルターを１時間５０〜６０℃で乾燥後、ベータプレートシンチレーションカウンターにより結合放射能を測定するためにシンチレーション液を加えた。

実施例１〜７及び９〜２３の化合物をこの試験でアッセイした処、１０μＭでヒスタミンとヒトヒスタミンＨ_４受容体の結合の５０％を上回る阻害を示した。更に、実施例１〜７、１０、１１、１２及び１４〜２２の化合物は１μＭの濃度で５０％を上回る阻害を生じた。

（実施例３０）
ヒト好酸球でヒスタミンにより誘導される形状変化アッセイ（ゲート自家蛍光前方散乱アッセイ，ＧＡＦＳ）
本アッセイでは、ヒト好酸球でヒスタミンにより誘導される形状変化をフローサイトメトリーにより測定し、細胞の寸法増加（前方散乱，ＦＳＣ）として検出する。

ヒト健康ボランティアの全血から多形核白血球（ＰＭＮＬ，好中球と好酸球を含有する画分）を調製した。要約すると、１．２％デキストラン（ＳＩＧＭＡ）で沈降させることにより赤血球を分離し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（登録商標）（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）の存在下に４５０ｇで２０分間遠心により白血球高含有画分（ＰＭＮＬ）を最上層から単離した。ＰＭＮＬをＰＢＳ緩衝液に細胞１．１×１０^６個／ｍｌ／管の濃度で再懸濁し、（ＰＢＳに溶解した）各種濃度の試験化合物で３０分間３７℃にて前処理後、３００ｎＭヒスタミン（Ｆｌｕｋａ）で５分間刺激した。最後に、パラホルムアルデヒド（ＰＢＳ中１％終濃度）を加え、反応を終了し、細胞形状を維持した。細胞形状変化をフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ，ＢＤ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により分析した。好中球よりも強い自家蛍光（蛍光チャネルＦＬ２）に基づいてＰＭＮＬ中の好酸球をゲーティングした。細胞形状変化を前方散乱シグナル（ＦＳＣ）でモニターした。試験化合物の濃度毎にヒスタミンにより誘導される形状変化の阻害百分率として結果を表す。

実施例１〜４、１１、１２、１５及び１７〜２２の化合物をこの試験でアッセイした処、１μＭでヒスタミンにより誘導されるヒト好酸球形状変化の５０％を上回る阻害を生じた。

Claims (40)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は
   （１）Ｃ_１−８アルキル；
   （２）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル；
   （３）アリール−Ｃ_１−６アルキル（なお、（１）〜（３）の基において任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
   （４）式（ｉ）：
   

   

   の基；又は
   （５）（ｉｉ）：
   

   

   の基を表し；
   Ｒ_２とＲ_３はそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されており；
   あるいはＲ_２はＨ又はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ_３は場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルを表し；
   Ｒ_ａはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し；
   Ｒ_ｂはＨ又はＣ_１−４アルキルを表し；
   あるいはＲ_ａとＲ_ｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になり、場合により１個以上のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニル基を形成し；
   Ｒ_４及びＲ_５は独立してＨ及びＣ_１−４アルキルから選択され、更にＲ_４又はＲ_５基の一方はアリール又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表してもよく、更に同一Ｃ原子上の２個のＲ_４及びＲ_５基は前記Ｃ原子と一緒になり、Ｃ_３−８シクロアルキル基を形成してもよく；
   Ｒ_６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル及びアリール−Ｃ_０−４アルキルから選択される基を表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ_７は１個のＯ原子を含み、それ以外のヘテロ原子を含まない飽和単環式４〜７員複素環を表し、前記環は利用可能な任意Ｃ原子を介して分子の残余と結合することができ、Ｒ_７は場合により独立してＣ_１−４アルキル及びハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
   ｎは１、２又は３を表し；
   ｐは０、１又は２を表し；
   アリールは場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノ及びアミノから選択される１個以上の基で置換されたフェニル基を表す］の化合物又はその塩。
2. Ｒ_１が
   （１）Ｃ_１−８アルキル；
   （２）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル；又は
   （３）アリール−Ｃ_１−６アルキル
   を表し；
   （１）〜（３）の基において任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１が
   （１）Ｃ_４−６アルキル；
   （２）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキル；又は
   （３）アリール−Ｃ_１−２アルキル
   を表す請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ_１がＣ_１−８アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表す請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ_１がＣ_４−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−１アルキルを表す請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ_１がイソブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又はシクロプロピルメチルを表す請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ_１が場合により１個以上のハロゲン基で置換されたＣ_１−８アルキルを表す請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ_１がＣ_４−６アルキルを表す請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_１がイソブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表す請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ_１がイソブチルを表す請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ_１が２，２−ジメチルプロピルを表す請求項１０に記載の化合物。
13. Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルを表し、ここでアルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ_１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１アルキルを表す請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ_１がシクロプロピルメチルを表す請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ_１がシクロヘキシルメチルを表す請求項１４に記載の化合物。
17. Ｒ_１が場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_３−８シクロアルキルを表す請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ_１がシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−６アルキルを表す請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ_１がアリール−Ｃ_１−２アルキルを表す請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ_１が（ｉ）を表す請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ_１が（ｉｉ）を表す請求項１に記載の化合物。
23. Ｒ_４及びＲ_５がＨを表す請求項２１又は２２に記載の化合物。
24. Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、４〜７員単環式、７〜８員架橋二環式又は８〜１２員縮合二環式であり得る飽和複素環基を形成し、前記複素環基は２個までのＮ原子を含むことができ、他のヘテロ原子を含まず、場合により独立してＣ_１−４アルキル及びＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、複素環基は２個のＮ原子を含み、ＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されていないか、又は１個のＮ原子を含み、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
25. Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、
    

    

    （式中、Ｒ_ｃはＨ又はＣ_１−４アルキルを表す）から選択される飽和複素環基を形成する請求項２４に記載の化合物。
26. Ｒ_ｃがＨを表す請求項２５に記載の化合物。
27. Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、（ａ）及び（ｂ）から選択される飽和複素環基を形成する請求項２５又は２６に記載の化合物。
28. Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ａ）の飽和複素環基を形成する請求項２５又は２６に記載の化合物。
29. Ｒ_２とＲ_３がそれらと結合しているＮ原子と一緒になり、式（ｂ）の飽和複素環基を形成する請求項２５又は２６に記載の化合物。
30. Ｒ_ａ及びＲ_ｂが独立してＨ又はＣ_１−４アルキルを表す請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
31. Ｒ_ａ及びＲ_ｂが独立してＨ又はメチルを表す請求項３０に記載の化合物。
32. Ｒ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがＨ又はメチルを表す請求項２７から２９のいずれか一項に記載の化合物。
33. Ｒ_ａがＨを表し、Ｒ_ｂがメチルを表す請求項３２に記載の化合物。
34. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
35. 治療用としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
36. ヒスタミンＨ_４受容体に介在される疾患の治療用としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
37. アレルギー性、免疫性もしくは炎症性疾患又は疼痛の治療用としての請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
38. ヒスタミンＨ_４受容体に介在される疾患の治療用医薬の製造における請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
39. ヒスタミンＨ_４受容体に介在される疾患がアレルギー性、免疫性もしくは炎症性疾患又は疼痛である請求項３８に記載の使用。
40. （ａ）式ＩＩ：
    

    

    （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に記載した意味である）の化合物をアンモニアもしくはアンモニア等価物と反応させる工程；又は
    （ｂ）式ＶＩＩの化合物を式ＩＶの化合物（又はそのアミノ保護体）：
    

    

    （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に記載した意味である）と反応させた後、保護基が存在する場合には必要に応じて保護基を除去する工程；又は
    （ｃ）式ＶＩＩＢの化合物を式ＩＶの化合物（又はそのアミノ保護体）：
    

    

    （式中、Ｒ_８は脱離基を表し、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に記載した意味である）と反応させた後、保護基が存在する場合には必要に応じて保護基を除去する工程；又は
    （ｄ）式Ｉの化合物においてＲ_１がＲ_１’−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す場合には、式ＶＩ：
    

    

    ［式中、Ｒ_１’はＣ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル又はアリール−Ｃ_０−４アルキルを表し、ここで任意アルキル基は場合により１個以上のハロゲン基で置換されていてもよく、Ｃ_３−８シクロアルキル基は場合により独立してＣ_１−４アルキル、ハロゲン及びアリールから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ_１’はｎが２を表し、Ｒ_４及びＲ_５がＨを表す式（ｉ）の基、又はｐが２を表し、Ｒ_４及びＲ_５がＨを表す式（ｉｉ）の基を表し；Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に記載した意味である］の化合物を還元剤で処理する工程；又は
    （ｅ）式Ｉの化合物を１段階もしくは数段階で式Ｉの別の化合物に変換する工程
    を含む請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。