BRPI0820779B1 - compostos derivados de 4-amino-pirimidina, composição farmacêutica, uso e processo para preparação dos referidos compostos - Google Patents

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Abstract

compostos derivados de 4-aminopirimidina, composição farmacêutica, uso e processo para preparação dos referidos compostos a invenção refere-se a derivados de 4-amino-pirimidina de fórmula i, em que os significados dos diferentes substituintes são aqueles indicados na descrição. estes compostos são úteis como antagonistas de receptor de histamina h4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DERIVADOS DE 4-AMINO-PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS REFERIDOS COMPOSTOS.
Campo técnico da invenção [0001] A presente invenção refere-se a uma nova série de derivados de 4-amino-pirimidina, procedimentos para a preparação deles, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos assim como seu uso em terapia.
Antecedentes da invenção [0002] Histamina é um dos mediadores mais potentes de reações de hipersensibilidade imediatas. Embora os efeitos de histamina sobre contração celular do músculo liso, permeabilidade vascular e secreção de ácido gástrico sejam bem-conhecidos, seus efeitos sobre o sistema imune somente agora estão começando a ser revelados.
[0003] Alguns anos atrás, um novo receptor de histamina, que foi designado H4, foi clonado por vários grupos de pesquisa trabalhando independentemente (Oda T e outros, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T e outros, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). Como os outros membros de sua família, ele é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) contendo 7 segmentos transmembrana. Entretanto, o receptor de H4 tem baixa homologia com os três outros receptores de histamina (Oda T e outros); é digno de nota que ele compartilha apenas uma homologia de 35% com o receptor de H3. Enquanto a expressão do receptor de H3 é restringida às células do sistema nervoso central, a expressão do receptor de H4 foi principalmente observada em células da linhagem hematopoética, em particular eosinófilos, mastócitos, basófilos, células dendríticas e células T (Oda T e outros). O fato de que o receptor de H4 é altamente distribuído em células do sistema imune sugere o envolvimento deste receptor em respostas imunoinflamatórias.
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Além disso, esta hipótese é reforçada pelo fato de que sua expressão gênica pode ser regulada através de estímulos inflamatórios tais como interferon, TNFa e IL-6. Não obstante, o receptor de H4 também é expresso em outros tipos de células tais como células sinoviais humanas obtidas de pacientes que sofrem de artrite reumatoide (Wojtecka-Lukasik E e outros, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Supl. II): 129; Ikawa Y e outros, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) e osteoartrite (Grzybowska-Kowalczyk A e outros, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florença, Itália, 2007, P-11), e no trato intestinal humano (Sander LE e outros, Gut 2006, 55: 498-504). Um aumento na expressão do receptor de H4 também foi relatado em tecido de pólipo nasal em comparação com a mucosa nasal de pessoas saudáveis (Jókúti A e outros, Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70).
[0004] Recentes estudos com ligantes específicos do receptor de
H4 ajudaram a delimitar as propriedades farmacológicas deste receptor. Estes estudos comprovaram que várias respostas induzidas por histamina em eosinófilos tais como quimiotaxia, mudança de conformação e super-regulação de CD11b e CD54 são especificamente mediadas pelo receptor de H4 (Ling P e outros, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF e outros, Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27). Em células dendríticas, foi mostrado que o receptor de H4 afeta a maturação, produção de citocina e migração destas células (Jelinek I e outros, 1st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, França, 2006, PA-1255). Além disso, o papel do receptor de H4 em mastócitos foi estudado. Embora a ativação do receptor de H4 não induza a desgranulação de mastócitos, histamina e outros mediadores pró-inflamatórios são liberados; além disso, foi mostrado que o receptor de H4 medeia quimiotaxia e mobilização de cálcio de mastócitos (Hofstra CL e outros, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). Com respeito aos linfócitos T, foi mostrado que a ativação do receptor de H4 induz a
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3/109 migração de células T e preferencialmente atrai uma população de linfócitos T com função e fenótipo supressores / reguladores (Morgan RK e outros, American Thoracic Society Conference, San Diego, E.U.A., 2006, P-536), assim como a regulação da ativação de células T de CD4+ (Dunford PJ e outros, J Immunol 2006, 176: 7062-70). No que diz respeito ao intestino, a distribuição do receptor de H4 sugere que ele pode ter um papel no controle de peristaltismo e secreção de ácido gástrico (Morini G e outros, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florença, Itália, 2007, OR-10).
[0005] As várias funções do receptor de H4 observado em eosinófilos, mastócitos e células T sugerem que este receptor pode desempenhar um papel importante na resposta imunoinflamatória. De fato, antagonistas de receptor de H4 apresentaram atividade in vivo em modelos de murino de peritonite (Thurmond RL e outros, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), pleurisia (Takeshita K e outros, J
Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) e coceira (Bell JK e outros, Br J Pharmacol 2004, 142: 374-80). Além disso, antagonistas de receptor de H4 apresentaram atividade in vivo em modelos experimentais de asma alérgica (Dunford PJ e outros, 2006), doença inflamatória do intestino (Varga C e outros, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), prurido (Dunford PJ e outros, J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83), dermatite atópica (Cowden JM e outros, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, E.U.A.), inflamação ocular (Zampeli E e outros, European Histamine Research SocietyXXXVI Annual Meeting, Florença, Itália, 2007, OR-36), edema e hiperalgesia (Coruzzi G e outros, Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4), e dor neuropática (Cowart MD e outros, J Med Chem. 2008; 51 (20): 654757).
[0006] Por conseguinte espera-se que os antagonistas de receptor
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4/109 de H4 possam ser úteis para o tratamento de doenças alérgicas, imunológicas e inflamatórias, e dor.
[0007] Por conseguinte, seria desejável fornecer novos compostos que tenham atividade de antagonista de receptor de H4 e que sejam bons candidatos de fármaco. Em particular, compostos preferidos devem ligar-se potentemente ao receptor de histamina H4 embora apresentando pouca afinidade em relação aos outros receptores. Além da ligação aos receptores de H4, os compostos devem também exibir boa atividade farmacológica em modelos de doença in vivo. Além disso, os compostos devem alcançar o tecido ou órgão alvo quando administrados através da rotina de administração escolhida e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Além disso, eles devem ser não tóxicos e apresentar poucos efeitos colaterais.
Descrição da invenção [0008] Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I
NH2
R2R3
I em que:
[0009] Ri representa:
(1) C1-8 alquila;
(2) C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila;
(3) aril-C1-6 alquila;
em que nos grupos (1) a (3) qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais
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5/109 substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila;
(4) um grupo de fórmula (i)
(5) um grupo de fórmula (ii):
R'\<^ /\p R4 R5 (h) ;
[00010] R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb;
ou R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila; [00011] Ra representa H ou C1-4 alquila;
[00012] Rb representa H ou C1-4 alquila;
ou Ra e Rb formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; [00013] R4 e R5 são independentemente selecionados de H e C1-4
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6/109 alquila, e adicionalmente um dentre os grupos R4 ou R5 pode representar arila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, e adicionalmente dois grupos R4 e R5 em um mesmo átomo de C podem ser ligados um ao outro formando com o referido átomo de C um grupo C3-8 cicloalquila;
[00014] R6 representa um grupo selecionado de C1-8 alquila, C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila e aril-C0-4 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila;
[00015] R7 representa um anel heterocíclico de 4 a 7 membros monocíclico saturado contendo um átomo de O e não contendo nenhum outro heteroátomo adicional, em que o referido anel pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível, e em que R7 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila e halogênio;
n representa 1, 2 ou 3;
p representa 0, 1 ou 2; e arila representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, ciano e amino.
[00016] A presente invenção também se refere aos sais e solvatos dos compostos de fórmula I.
[00017] Alguns compostos de fórmula I podem ter centros quirais que podem dar origem a vários estereoisômeros. A presente invenção refere-se a cada um destes estereoisômeros e também às misturas dos mesmos.
[00018] Os compostos de fórmula I apresentam alta afinidade em relação ao receptor de histamina H4. Por conseguinte, outro aspecto da
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7/109 invenção refere-se a um composto de fórmula I NH2
I [00019] Ri representa:
(1) C1-8 alquila;
(2) C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila;
(3) aril-C1-6 alquila;
em que nos grupos (1) a (3) qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila;
(4) um grupo de fórmula (i) /O./ R6/*\ R4R5 (i); ou (5) um grupo de fórmula (ii):
R7^^
Z\p R4R5 (h);
[00020] R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo
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8/109 heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb;
ou R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila; [00021] Ra representa H ou C1-4 alquila;
[00022] Rb representa H ou C1-4 alquila;
ou Ra e Rb formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
[00023] R4 e R5 são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila, e adicionalmente um dentre os grupos R4 ou R5 pode representar arila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, e adicionalmente dois grupos R4 e R5 em um mesmo átomo de C podem ser ligados um ao outro formando com o referido átomo de C um grupo C3-8 cicloalquila; [00024] R6 representa um grupo selecionado de C1-8 alquila, C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila e aril-C0-4 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila;
[00025] R7 representa um anel heterocíclico de 4 a 7 membros monocíclico saturado contendo um átomo de O e não contendo nenhum outro heteroátomo adicional, em que o referido anel pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível, e em que
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R7 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila e halogênio;
n representa 1, 2 ou 3;
p representa 0, 1 ou 2; e arila representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, ciano e amino;
para uso em terapia.
[00026] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00027] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor de histamina H4.
[00028] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória ou dor.
[00029] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é selecionada de doenças respiratórias, doenças oculares, doenças de pele, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é
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10/109 selecionada de asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante.
[00030] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento de dor. Mais preferivelmente, a dor é selecionada de dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor de câncer, dor visceral, dor de osteoartrite e dor neuropática.
[00031] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença mediada pelo receptor de histamina H4.
[00032] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória ou dor.
[00033] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é selecionada de doenças respiratórias, doenças oculares, doenças de pele, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é selecionada de asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD),
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11/109 rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante.
[00034] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de dor. Mais preferivelmente, a dor é selecionada de dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor de câncer, dor visceral, dor de osteoartrite e dor neuropática.
[00035] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor de histamina H4.
[00036] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória ou dor.
[00037] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é selecionada de doenças respiratórias, doenças oculares, doenças de pele, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é selecionada de asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite
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12/109 reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante.
[00038] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de dor. Mais preferivelmente, a dor é selecionada de dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor de câncer, dor visceral, dor de osteoartrite e dor neuropática.
[00039] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença mediada pelo receptor de histamina H4 em um paciente com necessidade do mesmo, especialmente um ser humano, que compreende administrar ao referido paciente um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00040] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória ou dor em um paciente com necessidade do mesmo, especialmente um ser humano, que compreende administrar ao referido paciente um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00041] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória em um paciente com necessidade do mesmo, especialmente um ser humano, que compreende administrar ao referido paciente um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é selecionada de doenças respiratórias, doenças oculares, doenças de pele, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica,
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13/109 imunológica ou inflamatória é selecionada de asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante.
[00042] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de dor em um paciente com necessidade do mesmo, especialmente um ser humano, que compreende administrar ao referido paciente um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferivelmente, a dor é selecionada de dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor de câncer, dor visceral, dor de osteoartrite e dor neuropática.
[00043] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I tal como definido acima, compreendendo:
(a) reação de um composto de fórmula II com amônia ou um equivalente de amônia
Cl
Ri
NR2R3
II em que R1, R2 e R3 têm o significado descrito acima; ou (b) reação de um composto de fórmula VII com um composto de fórmula IV (ou uma forma protegida por amino do mesmo)
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14/109 nh2
hnr2r3
VII
IV em que Ri, R2 e R3 têm o significado descrito acima, seguida se necessário pela remoção de qualquer grupo de proteção que possa estar presente; ou (c) reação de um composto de fórmula VIIB com um composto de fórmula IV (ou uma forma protegida por amino do mesmo) nh2
hnr2r3
VIIB IV em que R8 representa um grupo de saída e R1, R2 e R3 têm o significado descrito acima, seguida se necessário pela remoção de qualquer grupo de proteção que possa estar presente; ou (d) quando em um composto de fórmula I R1 representa R1'-
CH2-CH2-, tratamento de um composto de fórmula IX com um agente de redução
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15/109 em que Rí representa C1-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-Co-4 alquila ou aril-C0-4 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila, ou Rí representa um grupo de fórmula (i) em que n representa 2 e R4 e R5 representam H, ou um grupo de fórmula (ii) em que p representa 2 e R4 e R5 representam H; e R2 e R3 têm o significado descrito acima; ou (e) transformação de um composto de fórmula I em outro composto de fórmula I em uma ou em várias etapas.
[00044] Nas definições anteriores, o termo Cx-y alquila se refere a uma cadeia de alquila linear ou ramificada saturada contendo de x a y átomos de carbono. Por conseguinte, um grupo C1-8 alquila se refere a uma cadeia de alquila linear ou ramificada contendo de 1 a 8 átomos de C. Um grupo C1-4 alquila se refere a uma cadeia de alquila linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de C e inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. O termo C0 alquila indica que o grupo alquila está ausente.
[00045] Um grupo C1-4 haloalquila refere-se a um grupo que resulta da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila com um ou mais átomos de halogênio (isto é flúor, cloro, bromo ou iodo) que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem, entre outros, trifluorometila, fluorometila, 1-cloroetila, 2-cloroetila, 1fluoroetila, 2-fluoroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoropropila, 3-cloropropila, 2,2,3,3tetrafluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptafluoropropila, 4fluorobutila e nonafluorobutila.
[00046] Um grupo C1-4 alcóxi refere-se a um grupo de fórmula C1-4 alquil-O-, em que a porção de alquila tem o mesmo significado tal como
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16/109 definido acima. Este termo inclui, por conseguinte, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[00047] Um grupo C1-4 haloalcóxi refere-se a um grupo que resulta da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alcóxi com um ou mais átomos de halogênio (isto é flúor, cloro, bromo ou iodo) que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem, entre outros, trifluorometóxi, fluorometóxi, 1-cloroetóxi, 2-cloroetóxi, 1fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3-fluoropropóxi, 3-cloropropóxi, 2,2,3,3tetrafluoropropóxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, heptafluoropropóxi, 4fluorobutóxi e nonafluorobutóxi.
[00048] Um grupo C3-8 cicloalquila, ou como um grupo ou como parte de um grupo C3-8 cicloalquil-C0-y alquila, refere-se a um anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono que pode ser um grupo monocíclico ou um bicíclico em ponte. Exemplos incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]heptanila e biciclo[2.2.2]octanila.
[00049] O termo C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila inclui C3-8 cicloalquila e C38 cicloalquil-C1-6 alquila.
[00050] Um grupo C3-8 cicloalquil-C1-6 alquila refere-se a um grupo que resulta da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-6 alquila com um ou mais grupos C3-8 cicloalquila, que podem ser iguais ou diferentes. De preferência, o grupo C1-6 alquila é substituído com um ou dois grupos C3-8 cicloalquila, e mais preferivelmente ele é substituído com um grupo C3-8 cicloalquila. Os grupos C3-8 cicloalquila podem substituir ou um átomo de H em um átomo de C do grupo alquila, ou dois átomos de H em um mesmo átomo de C do grupo alquila (em cujo caso o grupo C3-8 cicloalquila compartilha um átomo de C com o grupo alquila), tal como nos grupos mostrados como exemplos abaixo:
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2-c iclopro pilbutil a grupo butila onde 1 átomo de H em um átomo de C é substituído com um grupo ciclopropila (l-etil-ciclopropil)metila grupo butila onde 2 átomos de H em um mesmo átomo de C são substituídos com um grupo [00051] Exemplos de grupos C3-8 cicloalquil-Ci-6 alquila incluem, entre outros, os grupos ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, ciclo-heptilmetila, ciclo-octilmetila, biciclo[2.2.1]heptanilmetila, diciclopropilmetila, (1-metilciclopropil)metila, (1 -eti l-ciclo propi l)meti la, (1 -ciclopenti I meti Iciclopropil)metila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclobutiletila, 2-ciclopentiletila, 2ciclo-hexiletila, 2,2-diciclopropil-etila, 2-ciclo-hexil-2-ciclopropil-etila, 2(l-metil-ciclopropil)etila, 1-ciclopropil-1-metiletila, 1-ciclopropiletila, 1ciclobutiletila, 1-ciclopentiletila, 1-ciclo-hexiletila, 3-ciclopropilpropila, 3ciclobutilpropila, 3-ciclopentilpropila, 3-ciclo-hexilpropila, 1 -ciclopropil-2metilpropila, 4-ciclopropilbutila, 3-ciclopropilbutila, 2-ciclopropilbutila, 1ciclopropilbutila, 4-ciclobutilbutila, 4-ciclopentilbutila, 4-ciclo-hexilbutila, 5-ciclopropilpentila, e 6-ciclopropil-hexila.
[00052] Quando na definição de um composto de fórmula I, é indicado que um grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila, os referidos substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem ser localizados em qualquer átomo de carbono disponível do grupo C3-8 cicloalquila, inclusive 0 carbono que liga 0 ciclo ao resto da molécula.
[00053] O termo aril-Co-4 alquila inclui arila e aril-C 1-4 alquila.
[00054] Um grupo aril-Ci-y alquila refere-se a um grupo que resulta da substituição de um átomo de hidrogênio de um grupo Ci-yalquila com um grupo arila. Quando y é 4, exemplos de aril-Ci-4alquila incluem, entre
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18/109 outros, os grupos benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, 1-fenil-1-metiletila, 3fenilpropila, 4-fenilbutila e 2-fenil-1-metilpropila, em que os grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos tal como indicado acima na definição do termo arila.
[00055] Tal como indicado acima na definição de Ri considerando os significados (1) a (3) e na definição de R6, qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio. Isto se refere ao grupo C1-8 alquila e o grupo C0-6 alquila que faz parte do grupo C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila ambos em R1 e R6, assim como ao grupo C1-6 alquila que faz parte do grupo aril-C1-6 alquila em Ri e o grupo C0-4 alquila que faz parte do grupo aril-C0-4 alquila em R6.
[00056] Tal como descrito acima, R7 representa um anel heterocíclico monocíclico saturado tendo de 4 a 7 átomos de anel e contendo um átomo de O e nenhum outro heteroátomo. O referido anel heterocíclico pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível. Exemplos de anéis de R7 incluem, entre outros:
[00057] Qualquer anel de R7 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila e halogênio, tal como descrito acima, e os referidos substituintes podem ser colocados em qualquer posição disponível no anel.
[00058] Um grupo halogênio ou sua abreviação halo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos halogênio preferidos são flúor e cloro, e
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19/109 mais preferivelmente flúor.
[00059] Um grupo amino na definição de arila significa NH2.
[00060] O termo saturado refere-se aos grupos que não contêm nenhuma ligação dupla ou tripla.
[00061] Um grupo bicíclico em ponte refere-se a um sistema bicíclico que tem dois átomos comuns (cabeças de ponte) conectando três cadeias acíclicas (pontes), de modo que as duas pontes com o número mais alto de átomos formam nesse caso o anel principal e a ponte com o número mais baixo de átomos é a ponte.
[00062] Na definição de NR2R3, R2 e R3, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros saturado que contém até 2 átomos de N e nenhum outro heteroátomo. Exemplos incluem, entre outros, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e homopiperazinila.
[00063] Na definição de NR2R3, R2 e R3, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo bicíclico em ponte tendo de 7 a 8 átomos. O referido grupo bicíclico em ponte pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo. Exemplos incluem, entre outros, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanila e 2,5diaza-biciclo[2.2.2]octanila.
[00064] A expressão grupo bicíclico fundido, na definição de NR2R3, refere-se a um sistema bicíclico de 8 a 12 membros que consiste em dois anéis adjacentes que compartilham dois átomos em comum. O referido grupo bicíclico fundido pode conter até dois átomos de N em qualquer posição disponível e não contém nenhum outro heteroátomo. Exemplos incluem, entre outros, octa-hidropirrolo[3,4-b]piridinila, octahidropirrolo[3,2-c]piridinila, octa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazinila e octahidropirrolo[3,4-c]pirrolinila.
[00065] Tal como indicado acima para o termo NR2R3 na definição de um composto de fórmula I, os três tipos acima referidos de anéis
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20/109 heterocíclicos saturados (monocíclicos, bicíclicos em ponte e bicíclicos fundidos) podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb. Por conseguinte, se o anel heterocíclico contém 1 átomo de N, então o anel deve ser substituído com um grupo NRaRb e pode adicionalmente ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila. Se o anel contém 2 átomos de N, ele pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila embora ele não possa ser substituído com nenhum grupo NRaRb. Os substituintes, se presentes, podem ser colocados em qualquer posição disponível do anel, inclusive em um átomo de N no caso de grupos C1-4 alquila.
[00066] Quando em um composto de fórmula I n representa 2 ou 3 ou p representa 2 e por conseguinte há mais de um grupo R4 e mais de um grupo R5 no referido composto, cada R4 e cada R5 são independentemente selecionados da lista de possíveis significados para os referidos substituintes indicados acima na definição de um composto de fórmula I e por conseguinte estes grupos podem ser iguais ou diferentes.
[00067] A expressão opcionalmente substituído com um ou mais significa que um grupo pode ser substituído com um ou mais, de preferência com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais preferivelmente com 1 ou 2 substituintes, com a condição de que o referido grupo tenha suficientes posições disponíveis suscetíveis de serem substituídas. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes, e podem ser colocados em qualquer posição disponível.
[00068] Ao longo do presente relatório descritivo, as expressões tratamento de uma doença, tratando uma doença e outras mais
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21/109 referem-se tanto ao tratamento curativo assim como ao tratamento paliativo ou tratamento profilático da referida doença. Para os propósitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio ou melhora de um ou mais sintomas, diminuição da extensão da doença, estado de doença estabilizado (isto é não piorando), impedir a doença de ocorrer em um paciente que está predisposto ou ainda não exibe sintomas da doença, retardamento ou redução da progressão da doença, melhora ou paliação do estado de doença, e remissão (seja parcial ou total). Aqueles com necessidade de tratamento incluem aqueles já com a doença ou distúrbio assim como aqueles propensos a terem a doença ou distúrbio ou aqueles nos quais a doença ou distúrbio será prevenida.
[00069] A invenção por conseguinte refere-se aos compostos de fórmula I tais como definidos acima.
[00070] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa:
(1) C1-8 alquila;
(2) C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila; ou (3) aril-C1-6 alquila;
em que nos grupos (1) a (3) qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila.
[00071] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa:
(1) C4-6 alquila;
(2) C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila; ou (3) aril-C1-2 alquila.
[00072] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
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22/109 de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-Co-6 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[00073] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila.
[00074] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[00075] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila.
[00076] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[00077] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila.
[00078] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
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23/109 de fórmula I em que Ri representa isobutila, 2,2-dimetilpropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexilmetila ou ciclopropilmetila.
[00079] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C1 alquila, em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[00080] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C1 alquila.
[00081] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C1 alquila.
[00082] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila.
[00083] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor).
[00084] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C1-8 alquila.
[00085] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C4-6 alquila, de preferência C4-5 alquila, e mais preferivelmente C4-5 alquila ramificada.
[00086] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa isobutila ou 2,2-dimetilpropila.
[00087] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
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24/109 de fórmula I em que Ri representa isobutila.
[00088] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa 2,2-dimetilpropila.
[00089] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[00090] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila.
[00091] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[00092] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila.
[00093] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexilmetila ou ciclopropilmetila.
[00094] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C3-8 cicloalquil-C1-6 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e a C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de
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25/109 preferência flúor) e arila.
[00095] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C3-8 cicloalquil-C1-6 alquila.
[00096] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila.
[00097] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa ciclopropilmetila.
[00098] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa ciclo-hexilmetila.
[00099] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa C3-8 cicloalquila que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[000100] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa C3-8 cicloalquila, de preferência cicloalquila de C4-6.
[000101] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
[000102] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa aril-C1-6 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor).
[000103] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa aril-C1-2 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor).
[000104] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa aril-C1-6 alquila, de preferência arilPetição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 35/135
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Ci-2 alquila.
[000105] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa aril-C1-6 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e arila representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi e ciano.
[000106] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa (i).
[000107] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa (ii).
[000108] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila, e adicionalmente um dentre os grupos R4 ou R5 pode representar arila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila.
[000109] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila, e adicionalmente um dentre os grupos R4 ou R5 pode representar arila.
[000110] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila.
[000111] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R4 e R5 são independentemente selecionados de H e metila.
[000112] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R4 e R5 representam H.
[000113] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que um dos grupos R4 ou R5 representam arila.
[000114] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
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27/109 de fórmula I em que n representa 1 ou 2.
[000115] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que p representa 0 ou 1.
[000116] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor).
[000117] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 representa C1-8 alquila.
[000118] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 representa C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[000119] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 representa C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila.
[000120] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 representa C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila.
[000121] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 representa aril-C0-4 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor).
[000122] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 representa alquila de aril-C0-1.
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28/109 [000123] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) podem ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros;
ou R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila. [000124] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, onde o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não conter nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou conter 2 átomos de N e não ser substituído com um grupo NRaRb, ou conter 1 átomo de N e ser substituído com um grupo NRaRb.
[000125] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
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29/109 de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) podem ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000126] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra e Rb representam H ou C1-4 alquila independentemente.
[000127] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra e Rb representam H, metila ou etila independentemente.
[000128] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra e Rb representam H ou metila independentemente.
[000129] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra representa H e Rb representa H ou C1-4 alquila. [000130] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra representa H e Rb representa H, metila ou etila. [000131] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra representa H e Rb representa H ou metila. [000132] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
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30/109 de fórmula I em que Ra representa H e Rb representa C1-4 alquila. [000133] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra representa H e Rb representa metila ou etila. [000134] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ra representa H e Rb representa metila.
[000135] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
R
Ra
(e)
em que Ra e Rb têm o significado descrito acima fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, para e de compostos de preferência Rc representa H.
[000136] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente
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31/109 representam H ou metila e Rc representa H.
[000137] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado anteriormente descrito para os compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H.
[000138] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, e de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila.
[000139] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), Ra representa H, Rb representa H ou C1-4 alquila e Rc representa H.
[000140] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), Ra representa H, Rb representa H ou metila e Rc representa H. [000141] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000142] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a)
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32/109 Ra x. Rb
N
IL· Rc
NZ (a) em que Ra e Rb têm o significado anteriormente descrito para os compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H.
[000143] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, e de preferência Ra, Rb e Rc representam independentemente H ou metila.
[000144] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), Ra representa H, Rb representa H ou C1-4 alquila e Rc representa H.
[000145] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), Ra representa H, Rb representa H ou metila e Rc representa H.
[000146] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000147] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b)
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em que Ra e Rb têm o significado anteriormente descrito para os compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H.
[000148] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000149] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), Ra representa H, Rb representa H ou C1-4 alquila e Rc representa H.
[000150] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), Ra representa H, Rb representa H ou metila e Rc representa H.
[000151] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000152] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa H ou C1-4 alquila e R3 representa
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34/109 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila. [000153] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não conter nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[000154] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila
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35/109 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que o grupo heterocíclico (i) e (ii) pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000155] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila.
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36/109 [000156] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000157] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou
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37/109 metila e Rc representa H.
[000158] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000159] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila,
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38/109 mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000160] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000161] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, e de
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39/109 preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000162] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000163] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, de preferência C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila, e mais preferivelmente isobutila, 2,2-dimetilpropila ou ciclopropilmetila; em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor) e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio (de preferência flúor) e arila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que
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Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000164] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[000165] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não
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41/109 contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que o grupo heterocíclico (i) e (ii) pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000166] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila.
[000167] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H.
[000168] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila,
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42/109 de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000169] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000170] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000171] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e
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Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000172] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000173] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000174] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio (de preferência flúor); e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H,
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Rb representa metila e Rc representa H.
[000175] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[000176] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que o grupo heterocíclico (i) e (ii) pode ser monocíclico
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45/109 de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000177] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila.
[000178] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000179] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000180] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 55/135
46/109 de fórmula I em que:
Ri representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000181] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000182] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000183] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 56/135
47/109 dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000184] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000185] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C4-6 alquila, de preferência isobutila ou 2,2dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000186] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 57/135
48/109
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não conter nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[000187] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contenha nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que o grupo heterocíclico (i) e (ii) pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000188] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila,
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 58/135
49/109 pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila.
[000189] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e Rc representa H.
[000190] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000191] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000192] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 59/135
50/109
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000193] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000194] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000195] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e
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Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000196] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa isobutila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000197] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[000198] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 61/135
52/109 contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que o grupo heterocíclico (i) e (ii) pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000199] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila.
[000200] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000201] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h),
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 62/135
53/109 e Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000202] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000203] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000204] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000205] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 63/135
54/109 de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000206] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000207] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa 2,2-dimetilpropila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000208] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
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R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[000209] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que o grupo heterocíclico (i) e (ii) pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000210] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 65/135
56/109 preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila.
[000211] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000212] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000213] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b),
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57/109 em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000214] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000215] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000216] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila,
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58/109 mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000217] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000218] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila e mais preferivelmente ciclopropilmetila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000219] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 68/135
59/109 bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[000220] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que o grupo heterocíclico (i) e (ii) pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros.
[000221] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 69/135
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R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila.
[000222] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000223] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000224] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 70/135
61/109
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000225] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000226] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000227] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 71/135
62/109
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000228] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000229] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa C3-8 cicloalquila, de preferência C4-6 cicloalquila e mais preferivelmente ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000230] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 72/135
63/109
Ri representa aril-Ci-6 alquila, de preferência aril-Ci-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Ci-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
[00023i] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
(i) um grupo heterocíclico que contém 2 átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; e (ii) um grupo heterocíclico que contém 1 átomo de N e não contém nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo NRaRb e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) podem ser monocíclicos de 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclicos fundidos de 8 a 12 membros.
[000232] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 73/135
64/109 de fórmula I em que:
Ri representa aril-Ci-6 alquila, de preferência aril-Ci-2 alquila; e
R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila, e de preferência R2 representa H e R3 representa 1-metil-pirrolidin-3-ila..
[000233] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000234] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) a (h), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, e mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H.
[000235] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
R1 representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 74/135
65/109
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila e de preferência Rc representa H.
[000236] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000237] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000238] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), em que
Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 75/135
66/109
Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000239] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra e Rb têm o significado descrito acima para compostos de fórmula I e Rc representa H ou C1-4 alquila, e de preferência Rc representa H. [000240] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:
Ri representa aril-C1-6 alquila, de preferência aril-C1-2 alquila; e
R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), em que Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou C1-4 alquila, de preferência Ra, Rb e Rc independentemente representam H ou metila, mais preferivelmente Ra e Rb independentemente representam H ou metila e Rc representa H, e ainda mais preferivelmente Ra representa H, Rb representa metila e Rc representa H.
[000241] Além disso, a presente invenção inclui todas as possíveis combinações das modalidades particulares e preferidas descritas acima para os compostos de fórmula I.
[000242] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado de:
2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 76/135
67/109 amina;
2-Ciclo-hexilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
2-(4-Fluorobenzil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-Ciclopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-terc-Butil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-Isopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-(Ciclopropilmetil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
6-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)-2-(fenoximetil)pirimidin-4amina;
2-Ciclopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-terc-Butil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Isopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
6-((3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il)-2-(fenoximetil)pirimidin4-amina;
6-(3-Aminoazetidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina;
2-Isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
6-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina;
2-Ciclobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-Ciclobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclopentil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 77/135
68/109 amina;
2-Ciclopentil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin4-amina;
2-(2,2-Dimetilpropil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
2-(2-Ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
2-Ciclo-hexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclopropilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
2-Ciclo-hexil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclo-hexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina; e
2-(4-Fluorobenzil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina, ou um sal do mesmo.
[000243] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado de:
2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-terc-Butil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-Isopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-terc-Butil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Isopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 78/135
69/109 amina;
2-Isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
6-(3-Aminoazetidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina;
6-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin4-amina; e
2-(2,2-dimetilpropil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
ou um sal do mesmo.
[000244] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado de:
2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-Isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
6-(3-Aminoazetidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina;
6-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin4-amina; e
2-(2,2-dimetilpropil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
ou um sal do mesmo.
[000245] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado de:
2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidinPetição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 79/135
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4-amina; e
2-(2,2-dimetilpropil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina;
ou um sal do mesmo.
[000246] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado de:
2-Ciclo-hexilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
2-Ciclo-hexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-(Ciclopropilmetil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclopropilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina; e
2-(2-Ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina, ou um sal do mesmo.
[000247] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado de:
2-Ciclopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina;
2-Ciclobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclopentil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina;
2-Ciclopentil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
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2-Ciclo-hexil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina; e
2-Ciclo-hexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina;
ou um sal do mesmo.
[000248] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado de:
2-(4-Fluorobenzil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina; e
2-(4-Fluorobenzil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina;
ou um sal do mesmo.
[000249] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se aos compostos de acordo com fórmula I que fornece mais do que 50% de inibição de atividade de receptor de histamina H4 a 10 μΜ, mais preferivelmente a 1 μΜ e até mesmo mais preferivelmente a 0,1 μΜ, em um ensaio de receptor H4 tal como aquele descrito no exemplo 29 ou 30.
[000250] Os compostos da presente invenção contêm um ou mais nitrogênio básicos e podem, por esse motivo, formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos destes sais incluem: sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glicólico, ácido succínico e ácido propiônico, entre outros.
[000251] Não há nenhuma limitação no tipo de sal que pode ser
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72/109 empregado, com a condição de que estes sejam farmaceuticamente aceitável quando empregado para propósitos terapêuticos. O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles sais que são, de acordo com julgamento médico, adequado para emprego em contato com os tecidos de humanos e outros mamíferos sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e outros mais. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica.
[000252] Os sais de um composto de fórmula I podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou podem ser preparados tratando um composto de fórmula I com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de uma maneira convencional. Os sais dos compostos de fórmula I podem ser convertidos em outros sais dos compostos de fórmula I por permuta de íons empregando resinas de permuta de íons.
[000253] Os compostos de fórmula I e seus sais podem diferir em algumas propriedades físicas mas eles são equivalentes com a finalidade da presente invenção. Todos os sais dos compostos de fórmula I estão incluídos no escopo da invenção.
[000254] Os compostos da presente invenção podem formar complexos com solventes nos quais eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como solvatos. Tal Como empregado aqui, o termo solvato refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (um composto de fórmula I ou um sal do mesmo) e um solvente. Exemplos de solventes incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros mais. Um complexo com água é conhecido como um hidrato. Os solvatos dos compostos da invenção (ou de sais dos mesmos), inclusive hidrato, são incluídos no escopo da invenção.
[000255] Os compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas físicas, isto é formas amorfas e cristalinas. Além disso, os
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73/109 compostos da invenção podem têm a capacidade para cristalizar-se em mais de uma forma, uma característica que é conhecida como polimorfismo. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias propriedades físicas conhecidas bem na técnica tais como padrão de difração de raios X, ponto de fusão ou solubilidade. Todas as formas físicas dos compostos de fórmula I, incluindo todas as formas polimorfas (polimorfas) das mesmas, estão incluídas no escopo da invenção. [000256] Alguns dos compostos da presente invenção podem existir como vários isômeros ópticos e/ou vários diaestereoisômeros. Os Diaestereoisômeros podem ser separados por meio de técnicas convencionais tais como cromatografia ou cristalização fracionária. Os isômeros ópticos podem ser resolvidos por técnicas convencionais de resolução óptica para fornecer os isômeros opticamente puros. Esta resolução pode ser executada em qualquer intermediário sintético quiral ou nos produtos de fórmula I. Isômeros opcionalmente puros podem ser individualmente obtidos empregando-se também síntese enancioespecíficas. A presente invenção abrange todos os isômeros individuais assim como misturas dos mesmos (por exemplo misturas racêmicas ou misturas de diastereômeros), se obtidas por síntese ou através de misturação deles.
[000257] Os compostos de fórmula I podem ser obtidos seguindo os processos descritos abaixo. Como ficará óbvio para alguém versado na técnica, o método exato para o preparo de um determinado composto pode variar, dependendo de sua estrutura química. Além disso, em alguns dos processos descritos abaixo pode ser necessário ou aconselhável para proteger os grupos reativos ou instáveis com grupos de proteção convencionais. Ambas as naturezas destes grupos de proteção e os procedimentos para a sua introdução ou remoção são bem-conhecidas na técnica (veja por exemplo Greene T.W. e Wuts P.G.M, Protective Groups in Organic Sintesis, John Wiley & Sons, 3a
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74/109 edição, 1999). A menos que caso contrário declarasse, nos métodos descritos abaixo dos significados dos diferentes substituintes estão os significados descritos acima com respeito a um composto de fórmula I. [000258] Em geral, os compostos de fórmula I podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula II com amônia ou uma amônia equivalente, como mostrado no esquema seguinte. Por meio de amônia equivalente é significado uma forma protegida de amônia. Qualquer amônia equivalente conhecida pode ser empregada, como benzofenoneimina, benzilamina ou benzidrilamina, de preferência benzofenoneimina.
II
I em que Ri, R2 e R3 têm o significado descrito acima para um composto de fórmula I.
[000259] A reação entre os compostos de fórmula II e benzofenoneimina pode ser executada na presença de um catalisador de paládio, tal como por exemplo diacetato de paládio e de preferência tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), um ligante do tipo fosfina, de preferência 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, e uma base, de preferência ferc-butóxido de sódio. A reação pode ser executada em um solvente tal como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano ou N,Ndimetilformamida, e de preferência em tolueno, e a uma temperatura que compreende entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, de preferência a 85°C. A mistura reacional é então tratada com um ácido forte, de preferência ácido hidroclórico aquoso, em um solvente adequado, de preferência tetraidrofurano, a fim de hidrolisar o grupo imino ao grupo amino presente nos compostos de fórmula I.
[000260] Quando empregando-se amônia ou outras aminas que são
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75/109 precursoras de amônia tais como benzilamina ou benzidrilamina, a reação pode ser executada termicamente em um solvente adequado tal como etanol, butanol, acetonitrilo ou dimetilsulfóxido, entre outros, e aquecida; ou alternativamente, um catalisador pode ser empregado tal como sulfato de cobre quando empregando-se amônia ou um catalisador de paládio quando empregando-se benzilamina ou benzidrilamina. Neste último caso, uma etapa de desproteção tal como hidrogenação catalítica será necessária para desmascarar a função de amino.
[000261] Os compostos de fórmula II podem ser obtidos por meio de reação de um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV, tal como mostrado no esquema seguinte:
em que Ri, R2 e R3 têm o significado descrito acima para um composto de fórmula I.
[000262] A reação entre os compostos de fórmula III e IV podem ser executados em um solvente adequado tal como etanol, metanol, butanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano ou tolueno, de preferência etanol, na presença de uma base, incluindo aminas orgânicas tais como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, dimetilanilina e dietilanilina entre outros, de preferência N,N-diisopropiletilamina, e aquecendo, de preferência a uma temperatura compreendendo entre 50 e 100°C. O aquecimento pode ser térmico ou por meio de irradiação com microondas a uma potência em watts que permite alcançar a temperatura mencionada acima.
[000263] Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser
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76/109 obtidos dos compostos de fórmula III, por meio de mudança da ordem das etapas na sequência sintética, isto é primeiro a reação III com benzofenoneimina ou amônia (ou qualquer outro equivalente conhecido do mesmo) para fornecer um composto de fórmula IIB e subseqüentemente a reação de um composto de fórmula IIB com uma amina de fórmula IV, como mostrado no esquema seguinte:
em que Ri, R2 e R3 têm 0 significado descrito acima para um composto de fórmula I.
[000264] No caso do emprego de benzofenoneimina, a transformação de III em IIB pode ser executada sob catálise de paládio, por exemplo empregando-se as condições mencionadas acima para reagir um composto de fórmula II com benzofenoneimina. No caso da amônia ou uma amina equivalente ser empregada, as condições de reação a serem empregadas seriam aquelas descritas acima para a reação entre um composto de fórmula III e um composto de fórmula IV.
[000265] A reação entre os compostos de fórmulas IIB e IV pode ser executada nas condições descritas acima para a reação entre um composto de fórmula III e um composto de fórmula IV, 0 solvente preferido sendo metanol ou etanol, e aquecendo, de preferência em
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77/109 refluxo. O aquecimento pode ser térmico ou por irradiação com microondas a uma potência em watts que permite alcançar a temperatura mencionada acima.
[000266] Em geral, antes de administrar a reação entre os compostos de fórmulas III e IV, ou IIB e IV, os substituintes de amino dos compostos de fórmula IV são protegidos a fim de prevenir a formação de produtos secundários. Similarmente, o grupo amino dos compostos de fórmula IIB também podem ser protegidos se necessário. Qualquer grupo protetor adequado pode ser empregado, como por exemplo um grupo ferc-butoxicarbonila (Boc). Uma etapa de desproteção subseqüente pode ser necessária quando os substituintes de amino dos compostos de fórmulas IV e/ou IIB são protegidos, o qual são executados sob condições padrão. Quando o grupo protetor for Boc, a desproteção pode ser conduzida diretamente no produto cru obtido por adição de uma solução de um ácido forte tal como HCl em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, éter de dietila ou metanol, ou ácido trifluoroacético em diclorometano.
[000267] Os compostos de fórmula que III podem ser obtidos dos compostos de fórmula V, como mostrado no esquema seguinte:
OHCl ►
Rí^^^N OHCl VIII em que R1 tem o significado descrito acima para um composto de fórmula I.
[000268] O grupo -OH de um composto de fórmula V pode ser transformado em um grupo de saída tal como halogênio, de preferência cloro, por meio de reação com agente de halogenação tal como POCl3,
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78/109 opcionalmente na presença de um solvente adequado, ou POCI3/PCI5 ou misturas de cloreto de N,N-dimetilformamida/oxalila na presença de um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou 1,2-dicloroetano, e de preferência POCl3. A reação é executada pó meio de aquecimento, de preferência sob refluxo.
[000269] Os compostos de fórmula que V podem ser obtidos por meio de reação de uma amidina de fórmula VI com malonato de dietila, como mostrado no esquema seguinte:
HN
R! nh2
VI
significado descrito acima para um em que R1 tem composto de fórmula I.
[000270] A reação ocorre na presença de uma base tal como tercbutóxido de sódio ou metóxido de sódio e de preferência etóxido de sódio, em um solvente adequado, de preferência etanol. A reação pode ser executada normalmente por aquecimento em uma temperatura adequada normalmente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, de preferência sob refluxo.
[000271] Os compostos de fórmula IV são comerciais ou podem ser obtidos empregando-se procedimentos descritos na literatura.
[000272] Os compostos de fórmula VI são comerciais ou podem ser obtidos facilmente de nitrilos comerciais através de métodos conhecidos (veja Tetrahedron Letters 1995, 36, 48, 8761).
[000273] Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser obtido por reação de um derivado de hidróxi de fórmula VII com uma amina de fórmula IV como mostrado no esquema seguinte:
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hnr2r3
IV
em que Ri, R2 e R3 têm o significado descrito acima para um composto de fórmula I, e R8 representa um grupo de saída tal como halogênio, triflato ou tosilato. Quando R8 representa um átomo de cloro, os compostos de fórmula VIIB correspondem os compostos de fórmula IIB.
[000274] A reação entre os compostos das fórmulas VII e IV pode ser executada empregando-se um agente de acoplamento tal como por exemplo PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio) em um solvente adequado, de preferência em acetonitrilo ou misturas de acetonitrlo e 1,4-dioxana, na presença de uma base, de preferência trietilamina e a uma temperatura incluída entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[000275] Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser obtidos por meio de reação de um composto de fórmula IV com um derivado reativo de um composto de fórmula VII (VIIB) obtido por conversão do grupo hidróxi presente em um composto VII em um grupo de saída tal como halogênio, triflato de tosilato, de preferência cloro.
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80/109 [000276] Por conseguinte, o grupo -OH de um composto de fórmula VII pode ser transformado em um grupo de saída tal como halogênio, de preferência cloro, por reação com agente de halogenação tal como POCl3 (veja Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793), opcionalmente na presença de um solvente adequado, ou POCh/PCh ou misturas de cloreto de N,N-dimetilformamida/oxalila na presença de um solvente adequado tal como 1,4-dioxana ou 1,2-dicloroetano. A reação é executada por aquecimento, de preferência a uma temperatura compreendendo entre 100°C e 140°C. Similarmente, o hidróxi de um composto de fórmula que VII pode ser transformado em um grupo de triflato por meio de reação com anidrido de trifluorometanossulfônico na presença de piridina, ou em um grupo de tosilato por reação com cloreto de p-toluenossulfonila na presença de um solvente tal como diclorometano e uma base tal como trietilamina.
[000277] O derivado reativo de um composto de fórmula VII desse modo obtido (VIIB) é então deixado reagir com um composto de fórmula IV para fornecer um composto de fórmula I. A reação é executada em um solvente adequado tal como etanol, metanol, butanol, N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, acetonitrilo ou tolueno, de preferência metanol ou etanol, na presença de uma base, incluindo aminas orgânicas tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina e dietilanilina entre outros, e aquecendo, de preferência a 100°C ou refluxo. O aquecimento pode ser térmico ou por irradiação com micro-ondas a uma potência em watts que permite alcançar a temperatura mencionada acima.
[000278] Os compostos de fórmula VII podem ser obtidos por reação de uma amidina de fórmula VI com cianoacetato de etila (veja Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793) ou com 3-etóxi-3iminopropionato de etila (European veja Journal of Medicinal Chemistry 1996 Medicinal, 31,4, 273), como mostrado no esquema seguinte:
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em que Ri tem o significado descrito acima para um composto de fórmula I.
[000279] Alternativamente, os compostos de fórmula IIB podem ser obtidos por reação de um derivado de zinco de fórmula VIII com 4amino-2,6-dicloropirimidina (que é comercialmente disponível), tal como mostrado no esquema seguinte:
em que Ri tem o significado descrito para um composto de fórmula I, e X representa halogênio.
[000280] A reação entre os compostos de fórmula VIII e 4-amino-2,6dicloropirimidina pode ser executada na presença de um catalisador de paládio, de preferência diacetato de paládio, e um ligante do tipo fosfina, de preferência tri-terc-butilfosfina. A reação pode ser executada em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano ou 1-metil-2-pirrolidinona, de preferência em uma mistura de tetra-hidrofurano e 1-metil-2-pirrolidinona, e a uma temperatura compreendendo entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, de preferência a 100°C.
[000281] Os compostos de fórmula VIII são comerciais ou podem ser
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82/109 obtidos facilmente de compostos comerciais empregando-se procedimentos padrões.
[000282] Alternativamente, os compostos de fórmula I em que Ri representa RÍ-CH2-CH2- (isto é compostos de fórmula I') podem ser obtidos por redução de um composto de fórmula IX, como mostrado no esquema seguinte:
em que R1' representa C1-6 alquila ou C3-8cicloalquil-C0-4 alquila ou aril-C0-4 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila, ou R1' representa um grupo de fórmula (i) em que n representa 2 e R4 e R5 representam H, ou um grupo de fórmula (ii) em que p representa 2 e R4 e R5 representam H; e R2 e R3 têm o significado descrito acima para os compostos de fórmula I.
[000283] A reação ocorre em um meio de redução que de preferência consiste em uma fonte de hidrogênio, de preferência em forma de gás (H2) e um catalisador de metal, de preferência paládio em forma homogênea ou heterogênea, e mais preferivelmente Pd/C, em um solvente adequado tal como por exemplo metanol ou etanol. A reação pode ser executada por aquecimento a uma temperatura adequada normalmente compreende entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, de preferência a temperatura ambiente.
[000284] Os compostos de fórmula que IX podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula X com um composto de fórmula IV,
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83/109 como mostrado no esquema seguinte:
X IV hnr2r3
IX em que R1' tem o significado descrito acima e R2 e R3 têm o significado descrito para os compostos de fórmula I.
[000285] A reação pode ser executada sob as mesmas condições descritas acima para a reação entre os compostos IIB ou VIIB e IV para fornecer um composto de fórmula I.
[000286] Similarmente a preparação dos compostos de fórmula I descritos acima de compostos de fórmula IIB ou III e IV, os substituintes de amino dos compostos de fórmula IV devem ser protegidos a fim de prevenir a formação de produtos secundários, antes de executar a reação entre os compostos de fórmulas X e IV. Similarmente, o grupo amino dos compostos de fórmula X também pode ser protegido se necessário. Uma etapa de desproteção subseqüente pode ser necessária quando os substituintes de amino dos compostos de fórmulas IV e/ou X são protegidos, os quais são executados sob condições padrão.
[000287] Os compostos de fórmula X podem ser por sua vez obtidos pela reação de acoplamento de um alquino de fórmula XI com 4-amino2,6-dicloropirimidina comercialmente disponível, como mostrado no esquema seguinte:
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84/109 em que Ri tem o significado descrito acima.
[000288] A reação pode ser executada sob condições de Sonogashira, empregando-se um catalisador de paládio tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (Pd(PPh3)4), ou bis(trifenilfosfino)dicloropaládio(II) (Pd(Ph3P)2Cl2) na presença de trifenilfosfina, um catalisador de Cu (I) como um cocatalisador, tal como CuI, e uma base, tal como dietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, e de preferência trietilamina. A reação é normalmente executada sob condições anidrosas e anaeróbicas. A reação pode ser executada em um solvente tal como dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno e de preferência em tetra-hidrofurano e anidroso e aquecimento a uma temperatura normalmente compreendendo entre 60°C a 100°C.
[000289] Os compostos de fórmula XI são comerciais ou podem ser facilmente obtidos de compostos comerciais empregando procedimentos padrão.
[000290] Além disso, alguns compostos de fórmula I podem ser obtidos de outros compostos de fórmula I, por reações de conversão apropriadas de grupos funcionais, em uma ou mais etapas, empregando-se reações que são bem-conhecidas em química orgânica sob condições experimentais padrão.
[000291] Como mencionado anteriormente, os compostos da presente invenção mostram atividade de antagonista de receptor de histamina H4 potente. Por conseguinte, os compostos da invenção são esperados ser úteis para tratar doenças mediadas pelo receptor de H4 em mamíferos, incluindo seres humanos.
[000292] Doenças que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, entre outras, doenças alérgicas, imunológicas ou inflamatórias ou dor.
[000293] Exemplos de doenças alérgicas, imunológicas ou inflamatórias que podem ser tratadas com os compostos da invenção
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85/109 incluem sem limitação: doenças respiratórias, tais como asma, rinite alérgica e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); doenças oculares, tais como rinoconjuntivite alérgica, olho seco e cataratas; doenças de pele, tais como dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária e prurido; doenças inflamatórias do intestino, tais como colite ulcerativa e doença de Crohn; artrite reumatoide; esclerose múltipla; lúpus cutâneo; lúpus eritematoso sistêmico; e rejeição de transplante.
[000294] Exemplos de condições de dor que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, entre outras, dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor de câncer, dor visceral, dor de osteoartrite e dor neuropática.
[000295] Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são empregados para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Em uma modalidade mais preferida, os compostos da invenção são empregados para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória selecionada de uma doença respiratória, uma doença ocular, uma doença de pele, uma doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico, e rejeição de transplante. Em uma modalidade ainda mais preferida, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é selecionada de asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante.
[000296] Em outra modalidade preferida, os compostos da invenção são empregados para o tratamento de dor, de preferência dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica,
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86/109 enxaqueca, dor de câncer, dor visceral, dor de osteoartrite ou dor neuropática.
[000297] Ensaios para determinar a capacidade de um composto interagir com o receptor de histamina H4 são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, alguém pode empregar um ensaio de ligação de receptor de H4 tal como o explanado em detalhes no exemplo 29. Outro ensaio útil é um ensaio de ligação de GTP [y-35S] a membranas que expressam o receptor de H4. Ensaios funcionais com células que expressam o receptor de H4 também podem ser empregados, por exemplo em um sistema medindo qualquer tipo de atividade celular mediada por um segundo mensageiro associado com o receptor de H4, tal como níveis de cAMP intracelulares ou mobilização de Ca2+. A este respeito, um ensaio funcional muito útil que pode ser empregado para determinar atividade antirreceptor de H4 é o ensaio de Dispersão Anterógrada de Autofluorescência Controlada (GAFS) em eosinófilos, por exemplo eosinófilos humanos, tal como descrito em detalhes no exemplo 30; este ensaio é bem conhecido na técnica (veja por exemplo o método descrito em Buckland KF e outros, 2003, citado acima na seção Antecedentes, que está incorporado aqui por referência). Ensaios in vivo que podem ser empregados para testar a atividade dos compostos da invenção também são bem conhecidos na técnica (veja por exemplo, as várias referências da literatura listadas para modelos animais in vivo na seção Antecedentes, particularmente aquelas referentes à modelos in vivo de peritonite, pleurisia, asma alérgica, doença inflamatória do intestino, dermatite atópica, prurido e dor, que estão todas incorporadas aqui por referência).
[000298] O perfil de seletividade dos compostos da invenção pode ser testado empregando-se ensaios de ligação de receptor de histamina padrões empregando os vários receptores de histamina similarmente ao descrito no exemplo 29. Além disso, para testar a seletividade em
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87/109 relação a outros receptores ou canais de íons, ensaios de deslocamento dos radioligantes correspondente podem ser empregados seguindo-se os procedimentos padrões informados na literatura (veja por exemplo Cerep-Le Bois l'Evèque 2008 catalogue e as referências citadas neste). Para testar a seletividade em relação às enzimas, a determinação de atividade enzimática por formação de produto de seu substrato pode ser empregada.
[000299] Para selecionar compostos ativos,o teste a 10 μΜ deve resultar em uma atividade de mais de 50% de inibição da atividade de receptor de H4 no teste fornecido no exemplo 29. Mais preferivelmente, os compostos devem exibir mais de 50% de inibição a 1 μΜ e ainda mais preferivelmente a 0,1 μΜ neste ensaio. Compostos preferidos também devem exibir atividade potente no ensaio e GAFS do exemplo 30; de preferência, os compostos devem exibir mais de 50% de inibição a 10 μΜ, mais preferivelmente a 1 μΜ e ainda mais preferivelmente a 0,1 μΜ neste ensaio.
[000300] Compostos preferidos devem exibir afinidade seletiva em relação ao receptor de H4 sobre outros receptores, particularmente os receptores de H3, muscarínicos, adrenérgicos, de dopamina e serotonina.
[000301] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I (ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não danosos aos receptores dos mesmos.
[000302] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de qualquer formulação farmacêutica, a natureza da qual, como é bem sabido, dependerá da natureza do
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88/109 composto ativo e sua via de administração. Qualquer via de administração pode ser empregada, por exemplo administração oral, parenteral, nasal, ocular, tópica e retal.
[000303] Composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, granulados e cápsulas. Em qualquer caso o método de produção é baseado em uma mistura simples, granulação seca ou granulação úmida do composto ativo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes tais como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidrogenofosfato de cálcio; agentes que ligação tais como por exemplo, amido, gelatina ou povidona; desintegrantes tais como amido de carboximetila de sódio ou croscarmelose sódica; e agentes lubrificantes tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser adicionalmente revestidos com excipientes adequados empregando-se técnicas conhecidas com o propósito de retardar sua desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo, ou simplesmente melhorar suas propriedades organolépticas ou sua estabilidade. O composto ativo também pode ser incorporado pelo revestimento sobre péletes inertes empregando-se agentes de revestimento de película naturais ou sintéticas. Cápsulas de gelatina macias também são possíveis nas quais o composto ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de coco, óleo mineral ou azeite de oliva.
[000304] Pós e granulados para a preparação de suspensões orais pela adição de água podem ser obtidos misturando-se o composto ativo com agentes dispersantes ou umectantes; agentes de suspensão e conservantes. Outros excipientes também podem ser adicionados, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizante e corantes.
[000305] Formas líquidas para administração oral incluem emulsões,
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89/109 soluções, suspensões, xaropes e elixires que contêm diluentes inertes geralmente empregados, tais como água purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietileno glicóis (macrogóis) e propileno glicol. As referidas composições também podem conter coadjuvantes tais como agentes umectantes, de suspensão, adoçantes, flavorizantes, conservantes e tampões.
[000306] Preparações injetáveis, de acordo com a presente invenção, para administração parenteral, compreendem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, em um solvente aquoso ou não aquoso tal como propileno glicol, polietileno glicol ou óleos vegetais. Estas composições também podem conter coadjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes, dispersantes e conservantes. Elas podem ser esterilizadas por qualquer método conhecido ou preparadas como composições sólidas estéreis que serão dissolvidas em água ou qualquer outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Também é possível partir de materiais estéreis e os manter sob estas condições ao longo de todo o processo de produção.
[000307] Os compostos da invenção também podem ser formulados para sua aplicação tópica para o tratamento de patologias que ocorrem em zonas ou órgãos acessíveis por esta rotina, tais como olhos, pele e o trato intestinal. As formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluções e emplastros em que o composto é dispersado ou dissolvido em excipientes adequados.
[000308] Para a administração nasal ou para inalação, o composto pode ser formulado como um aerossol, do qual ele pode ser convenientemente liberado empregando-se propelentes adequados.
[000309] A dosagem e frequência de doses dependerão da natureza e gravidade da doença a ser tratada, da idade, da condição geral e peso corporal do paciente, assim como do composto particular administrado e da rotina de administração, entre outros fatores. Como um exemplo,
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90/109 uma faixa de dosagem adequada é de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg por dia, que podem ser administrados como doses únicas ou divididas.
[000310] A invenção é ilustrada com os seguintesexemplos. Exemplos [000311] As abreviações seguintes são empregadas nos exemplos:
AcN: acetonitrilo
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila n-BuOH: 1-butanol
Conc: concentrado
DIEA: M,M-di-isopropiletilamina
EtOAc: acetato de etila
EtOH: etanol
MeOH: metanol
Min: minutos
MS: espectrometria de massa
NMP: 1-metil-2-pirrolidinona
Pd2(dba)s: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio
TEA: trietilamina
THF: tetra-hidrofurano ír: tempo de retenção
LC-MS: cromatografia líquida - espectrometria de massa [000312] Um dos métodos seguintes foi empregado para determinar os espectros de LC-MS:
Método 1: coluna X-Terra MS C18 5 pm (100 mm x 2,1 mm), temperatura: 30°C, taxa: 0,35 mL/minuto, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 10 mM, gradiente: 0 minuto de A a 10%; 10 minutos A a 90%; 15 minutos de A a 90%.
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Método 2: coluna Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm (2,1 x 50 mm), temperatura: 40°C, taxa: 0,50 mL/minuto, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 10 mM, gradiente: 0 minuto de A a 10%; 0,25 minuto de A a 10%; 3,00 minutos de A a 90%; 3,75 minutos de A a 90%.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 Metil[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (a) [(3R)-1-benzilpirrolidin-3-il]metilcarbamato de terc-butila [000313] Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (11,6 g, 53,07 mmol) em 15 mL de CH2Cl2 foi adicionada a uma solução de (3R)-1benzil-N-metilpirrolidin-3-amina (10 g, 52,55 mmol) em 115 mL de CH2Cl2, resfriada a 0°C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi cromatografado sobre sílica-gel empregando misturas de hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, fornecendo 14,5 g do composto desejado (produção: 95%).
LC-MS (Método 1): tR = 9,55 min; m/z = 291 (MH+).
(b) Composto do título [000314] Uma solução do composto obtido acima (14,5 g, 50,14 mmol), Pd/C (10%, 50% em água) (3 g) e formiato de amônio (12,7 g,
200,5 mmol) em uma mistura de MeOH (390 mL) e água (45 mL) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A reação foi filtrada através de Celite® e a ajuda de filtro foi lavada com EtOAc e MeOH. O solvente foi evaporado até a secura, fornecendo 10,6 g do composto do título na forma de um óleo (produção: 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) δ: 1,38 (s, 9H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,53 (s, NH), 2,80 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 4,58 (m, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
Azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (a) [1-(Difenilmetil)azetidin-3-il]metilcarbamato de terc-butila
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92/109 [000315] Seguindo um procedimento similar àquele descrito na seção
a) de exemplo de referência 1, mas empregando 1-(difenilmetil)-Nmetilazetidin-3-amina em vez de (3R)-1-benzil-N-metilpirrolidin-3amina, o composto desejado foi obtido (produção: 73%).
LC-MS (Método 1): tR = 10,14 min; m/z = 353 (MH+).
(b) Composto do título [000316] Uma solução do composto obtido acima (6,18 g, 17,53 mmol) em 60 mL de MeOH e 15 mL de EtOAc foi purgada com argônio. Pd/C (10%, 50% em água) (929 mg) foi adicionado e a solução foi em seguida purgada novamente com argônio e agitada em uma atmosfera de H2 durante 18 horas. A reação foi filtrada através de Celite® e a ajuda de filtro foi lavada com EtOAc e MeOH. O solvente foi evaporado até a secura, fornecendo 5,66 g de uma mistura do composto do título junto com um equivalente de difenilmetano que foi empregado tal como nas etapas seguintes.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,44 (s, 9H), 2,88 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3
6-Cloro-2-isobutilpirimidin-4-amina
MÉTODO A [000317] 2,6-Dicloropirimidin-4-amina (0,75 g, 4,56 mmol), acetato de paládio (51 mg, 0,23 mmol) e tri-terc-butilfosfina (0,45 mL de uma solução a 1 M em tolueno, 0,45 mmol) foram introduzidos em um frasco e o sistema foi purgado três vezes com ciclos de vácuo/argônio. Uma mistura de THF-NMP de 2:1 (24 mL) foi em seguida adicionada e foi purgada três vezes novamente com vácuo/argônio. Foi agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente e brometo de isobutilzinco foi adicionado (13,7 mL de uma solução a 0,5 M em THF, 6,84 mmol). Foi novamente neutralizado com ciclos de vácuo/argônio e a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 100°C. A reação bruta foi
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93/109 resfriada para a temperatura ambiente e filtrada sobre Celite®, e o filtro foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi evaporado até a secura, o resíduo foi diluído com acetato de etila e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada três vezes com água, foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel empregando misturas de hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, fornecendo 0,69 g do composto do título como uma 1:1 de mistura dos dois regioisômeros (produção: 81% como a mistura isômerica, aproximadamente 40% para o isômero planejado).
LC-MS (Método 2): tR = 1,64 min; m/z 186/188 (MH+).
MÉTODO B [000318] O exemplo de referência 31 (2 g, 12 mmol) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (11,1 mL, 120 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 10 h, a mistura tornou-se uma solução. Solvente e oxicloreto de fósforo foram destilados sob vácuo. THF (36 mL) e HCl a 0,5 N (36 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica descartada. A fase acídica foi lavada novamente com acetato de etila que foi novamente descartado, e o pH da fase aquosa foi ajustado para básico (ao redor 10) com amônia concentrada. A mistura foi resfriada em um refrigerador durante a noite até que um sólido precipita-se. O produto foi coletado através de filtragem, lavado com água e foi secado em um forno a vácuo fornecendo 1,36 g do composto desejado (produção 62%)
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 4 - 5 [000319] Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo de referência 3 método A, mas empregando materiais de partida adequados em vez de
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94/109 brometo de isobutilzinco:
Exemplo de Referência Nome Material de partida Método (LC-MS) tR (min) m/z (MH+)
4 6-Cloro-2-ciclohexilmetilpirimidin-4amina Brometo de Ciclo- hexilmetilzinco 2 2,15 226/ 228
5 6-Cloro-2-(4fluorobenzil)pirimidin-4amina 4- Fluorobenzilzinco brometo 2 1,85 238/ 240
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6
2-Isobutilpirimidina-4,6-diol [000320] Sódio (0,75 g, 32,94 mmol) e etanol (20 mL) foram introduzidos em um frasco. Uma vez que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de 3-metilbutanimidamida (1,5 g, 10,98 mmol) e malonato de dietila (1,67 mL, 10,98 mmol) foram adicionados. Foram agitados durante 1 hora à temperatura ambiente e durante 5 horas sob refluxo. A reação bruta foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada até a secura. O sólido obtido foi dissolvido em água e o pH foi ajustado para 5 com ácido acético. O precipitado formado foi filtrado fornecendo 1,5 g do composto do título (produção: 81%).
LC-MS (Método 2): tR = 0,32 min; m/z 169 (MH+).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 7 - 11
Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo de referência 6, mas empregando materiais de partida adequados em vez de cloridrato de 3metilbutanimidamida:
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Exemplo de Referência Nome Material de partida Método (LC-MS) tR (min) m/z (MH+)
7 2-Ciclopropilpirimidina-4,6- diol Cloridrato de Ciclopropanocarboximidamida 2 0,29 153
8 2-terc-Butilpirimidina-4,6- diol Cloridrato de Pivalimidamida 2 0,32 169
9 2-Isopropilpirimidina-4,6- diol Cloridrato de Isobutirimidamida 2 0,28 155
10 2- (Ciclopropilmetil)pirimidina- 4,6-diol Cloridrato de Ciclopropilacetimidamida 2 0,30 167
11 2-(Fenoximetil)pirimidina- 4,6-diol Cloridrato de 2- fenoxiacetimidamida 2 0,64 219
EXEMPL O DE REFERÊNCIA 12
4,6-Dicloro-2-isobutilpirimidina [000321] Oxicloreto de fósforo (12,5 mL, 134,28 mmol) foi adicionado ao composto obtido no exemplo de referência 6 (1,5 g, 8,95 mmol) e foi agitado durante 6 horas sob refluxo. Em seguida, o oxicloreto de fósforo de excessivo foi destilado. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e solução aquosa saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e foram concentradas até a secura fornecendo 2 g do composto do título com produção quantitativa.
LC-MS (Método 2): ír = 2,70 min; m/z
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 13-17 [000322] Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo de referência 12, mas empregando materiais de partida adequados:
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Exemplo de Referência Nome Material de partida Método (LC-MS) tR (min) m/z (MH+)
13 2-Ciclopropil-4,6-dicloro pirimidina Exemplo de Referência 7 2 2,44 (*)
14 2-terc-Butil-4,6dicloropirimidina Exemplo de Referência 8 2 2,94
15 4,6-Dicloro-2isopropilpirimidina Exemplo de Referência 9 2 2,57 (***)
16 2-(Ciclopropilmetil)-4,6dicloropirimidina Exemplo de Referência 10 2 2,81
17 4,6-Dicloro-2- (fenoximetil)pirimidina Exemplo de Referência 11 2 2,49 255/257/259
(*) 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ (TMS): 1,16 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 6,84 (s, 1H).
(* *) 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ (TMS): 1,44 (s, 9H) 6,40 (s, 1H).
(* * *) 1H rmn (300 MHz, CDCh) δ (TMS): 1,35 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 3,2 (m, 1H), 7,28 (s, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18
4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin-1-il]-6-cloro-2isobutilpirimidina [000323] O composto obtido no exemplo de referência 2 (3,23 g da mistura de 1:1 com difenilmetano, 9,13 mmol) foi adicionado a uma solução de exemplo de referência 12 (2 g, 8,95 mmol) e DIEA (2,33 mL, 13,43 mmol) em EtOH (20 mL) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Ela foi deixada resfriar e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel empregando misturas de hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, fornecendo 2 g do composto título (produção: 65%).
LC-MS (Método 2): tR = 2,84 min; m/z 355/357 (MH+).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 19 - 27
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97/109 [000324] Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo de referência 18, mas empregando materiais de partida adequados:
Exemplo de Referenda Nome Material de partida Método (LC- MS) tR (min) m/z (MH+)
19 4-[3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-6-cloro-2-cidopropilpirimidina Exemplo de Referência 13 e Exemplo de Referência 2 2 2,71 339/341
20 4-[3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-2-terc-butil-6-cloropirimidina Exemplo de Referência 14 e Exemplo de Referência 2 2 3,24 355/357
21 4-[3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-6-cloro-2-isopropilpirimidina Exemplo de Referência 15 e Exemplo de Referência 2 2 2,82 341/343
22 4-[3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-6-cloro-2- (ciclopropilmetil)pirimidina Exemplo de Referência 16 e Exemplo de Referência 2 2 2,93 353/355
23 4-[3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-6-cloro-2-(fenoximetil)pirimidina Exemplo de Referência 17 e Exemplo de Referência 2 2 2,75 405/407
24 4-[(3R)-3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin- 1-il]-6-cloro-2-ciclopropilpirimidina Exemplo de Referência 13 e Exemplo de Referência 1 2 2,85 353/355
25 4-[(3R)-3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin- 1-il]-2-terc-butil-6-cloropirimidina Exemplo de Referência 14 e Exemplo de Referência 1 2 3,34 369/371
26 4-[(3R)-3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin- 1-il]-6-cloro-2-isopropilpirimidina Exemplo de Referência 15 e Exemplo de Referência 1 2 2,99 355/357
27 4-[(3R)-3-(terc- Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin- 1-il]-6-cloro-2-(fenoximetil)pirimidina Exemplo de Referência 17 e Exemplo de Referência 1 2 2,88 419/421
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28
2-(2-Cjclopentjletjnjl)-6-cloropjrjmjdjn-4-amjna [000325] 2,6-Dicloropirimidin-4-amina (0,2 g, 1,22 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (42 mg, 0,043 mmol) e iodeto de cobre (14 mg, 0,07 mmol) foram introduzidos em um frasco. Uma mistura de
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THF-trietilamina 2:3 (5 mL) foi adicionada e o sistema foi neutralizado 3 vezes com ciclos de vácuo/argônio. Finalmente, acetileno de ciclopentila (0,16 mL, 1,34 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante a noite. A reação crua foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada sobre Celite®. O solvente foi evaporado até a secura e o resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel empregando misturas de hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, fornecendo 0,15 g do composto do título, não purificado com seu regioisômero.
LC-MS (Método 2): tR = 1,98 min; m/z = 222/224 (MH+).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 29 2-(2-Ciclopentiletinil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin4-amina (a) (R)-1-(4-amino-2-(2-ciclopentiletinil)pirimidin-6-il)pirrolidin-3il(metil)carbamato de terc-butila [000326] O composto obtido no exemplo de referência 1 (0,16 g, 0,8 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto obtido no exemplo de referência 28 (0,15 g como uma mistura de regioisômeros, 0,67 mmol) e DIEA (0,13 g, 1,0 mmol) em n-BuOH (2 mL) e a mistura resultante foi aquecida durante a noite em um tubo lacrado a 100°C. Ela foi deixada resfriar e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel empregando misturas de hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, fornecendo 85,5 mg do composto do título (produção: 18% de 2,6dicloropirimidin-4-amina).
LC-MS (Método 2): tR = 2,65 min; m/z = 386 (MH+).
(b) composto do título
Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a uma solução do composto obtido na seção a) (85,5 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidroso (9,5 mL) resfriado a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a temperatura
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99/109 ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado até a secura e o produto bruto foi dissolvido em EtOAc e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi descartada. O pH da fase aquosa foi ajustado para 9 com NaOH a 1 N e extraído três vezes com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e foram concentradas até a secura fornecendo 47,3 mg do composto planejado (produção: 75%). LC-MS (Método 2): tR = 1,64 min; m/z = 286 (MH+).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 3-Metjlazetjdjn-3-jl(metjl)carbamato de terc-butila (a) [1-(djfenjlmetjl)-3-metjlazetjdjn-3-jl]metjlcarbamato de tercbutjla [000327] Seguindo um procedimento similar àquele descrito na seção a) de exemplo de referência 1, mas empregando 1-(difenilmetil)-N,3dimetilazetidin-3-amina em vez de (3R)-1-benzil-N-metilpirrolidin-3amina, o composto desejado foi obtido com produção quantitativa.
1H RMN (300 MHz, CDCh) δ: 1,53 (s, 12H), 2,59 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
(b) Composto do título [000328] Uma solução do composto obtido na seção a) (6,06 g, 16,5 mmol) em 60 mL de MeOH e 15 mL de EtOAc foi purgada com argônio. Pd/C (10%) (814 mg) foi adicionado e a mistura foi em seguida purgada novamente com argônio e agitada durante a noite em uma atmosfera de H2. A reação foi filtrada através de Celite® e massa filtrada foi lavada com EtOAc e MeOH. O solvente foi evaporado até a secura, fornecendo 4,55 g de uma mistura do composto do título junto com um equivalente de difenilmetano que foi empregado tal como nas etapas seguintes.
1H RMN (300 MHz, CDCh) δ: 1,45 (s, 12H), 2,67 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,00 (m, 1H)
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31
6-Amjno-2-jsobutjlpjrjmjdjn-4-ol
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100/109 [000329] etóxido de sódium (210 mL de uma solução a 21% em etanol, 563 mmol) foi diluído com etanol absoluto (290 mL). À solução de etóxido de sódio foram em seguida adicionados consecutivamente acetato de 3-metilbutanimidamida (45 g, 281 mmol) e cloridrato de 3etóxi-3-iminopropionato de etila (59 g, 85% de pureza, 256 mmol) e a mistura foi aquecida durante a noite ao refluxo. A mistura foi resfriada, o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com água (100 mL). O pH foi ajustado para 6 - 7 com HCl a 2 N e a suspensão foi aquecida ao refluxo. Água (350 mL) foi adicionada embora dissolução total dos sólidos não foi alcançada. Os sólidos foram coletados através de filtragem e secados sob vácuo para produzir 18,6 g do composto do título. Em resfriamento produto adicional precipitou-se, o qual foi isolado através de filtragem e secado sob vácuo para produzir 8,18 g adicional de produto. Os sólidos combinados foram responsáveis por um total de 26,8 g (produção: 62%).
LC-MS (Método 2): tR = 0,84 min; m/z 168 (MH+).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 32 - 34 [000330] Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo de referência 31, mas empregando materiais de partida adequados em vez de 3metilbutanimidamida:
Exemplo de Referência Nome Material de partida Método (LC-MS) tR (min) m/z (MH+)
32 6-amino-2-(2,2dimetilpropil)pirimidin4-ol acetato de 3,3- dimetilbutanimidamida 2 1,06 182
33 6-amino-2- ciclobutilpirimidin-4-ol Acetato de Ciclobutanocarboxamidina 2 0,76 166
34 6-amino-2ciclopentilpirimidin-4ol Acetato de Ciclopentanocarboxamidina 2 1,01 180
EXEMPLO 1
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101/109
2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina [000331] O composto obtido no exemplo de referência 1 (144 mg, 0,72 mmol) foi adicionado a uma solução de exemplo de referência 3 (89 mg como uma mistura de aproximadamente 50% do dois regioisômeros, 0,48 mmol equivalente para 0,24 mmol do regioisômero planejado) e DIEA (0,25 mL, 1,44 mmol) em n-BuOH (6 mL), e a mistura resultante foi aquecida durante a noite em um tubo lacrado a 100°C. Exemplo de referência adicional 1 (96 mg, 0,48 mmol) e DIEA (0,25 mL) foram adicionados e foram aquecidos a 100°C durante mais um dia. Ele foi deixado resfriar e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através de HPLC-MS preparativa (coluna X-Terra PREP MS C18 5 pm (100 mm x 19 mm), taxa: 20 mL/minuto, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 a 75 mM, gradiente: 0 min de A a 25%; 1 min de A a 25%; 11 min de A a 90%; 12 min de A a 90%) e as frações contendo o produto foram evaporadas até a secura, fornecendo 26,9 mg do intermediário de Boc-protegido (produção: 32%)., HCl (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,5 mL) e MeOH (1 mL) foram adicionados a este intermediário, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em água, solução de NaOH a 1 N foi adicionada até pH básico e foi extraído três vezes com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso e foi concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através de HPLC-MS preparativa (coluna X-Terra PREP MS C18 5 pm (100 mm x 19 mm), taxa: 20 mL/minuto, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 a 75 mM, gradiente: 0 min de A a 10%; 1 min de A a 10%; 8 min de A a 90%) e as frações contendo o produto foram evaporadas até a secura, fornecendo 5,2 mg do composto do título (produção: 27%).
LC-MS (Método 2): tR = 1,20 min; m/z 250 (MH+).
EXEMPLOS 2 - 3
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102/109 [000332] Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1, mas empregando materiais de partida adequados:
Exemplo Nome Material de partida Método (LC- MS) tR (min) m/z (MH+)
2 2- Ciclo-hexilmetil-6-((3R)- 3- (metilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 4 e Exemplo de Referência 1 2 1,65 290
3 2-(4-Fluorobenzil)-6-(3- (metilamino)azetidin-1il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 5 e Exemplo de Referência 2 2 1,38 288
EXEMP LO 4
2-Isobutjl-6-(3-(metjlamjno)azetjdjn-1-jl)pjrjmjdjn-4-amina MÉTODO A [000333] Composto de referência 18 (2 g, 6,0 mmol), benzofenoneimina (1,1 mL, 6,60 mmol), terc-butóxido de sódio (0,86 g, 9,0 mmol), BINAP racêmico (0,22 g, 0,36 mmol) e tolueno (60 mL) foram dispostos em um tubo de Schlenk. O sistema foi purgado três vezes com ciclos de vácuo/argônio. Pd2(dba)3 (0,11 g, 0,12 mmol) foi em seguida adicionado e foi purgado três vezes novamente com vácuo/argônio. A mistura reacional foi aquecida durante a noite a 85°C. A reação bruta foi esfriada à temperatura ambiente e filtrada sobre Celite®, e a massa filtrada foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF (127 mL), HCl a 3N (127 mL) foi em seguida adicionado e foi agitado durante 3 horas à temperatura ambiente. Foi evaporado até a secura. O produto cru foi dissolvido em água e acetato de etila, as fases foram separadas e a fase orgânica foi descartada. NaOH a 0,5 N foi em seguida adicionado à fase aquosa ácida até pH básico. A fase aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado através de
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103/109 cromatografia sobre sílica-gel empregando misturas de hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, fornecendo 0,67 g do composto do título (produção: 23%)
LC-MS (Método 2): tR = 1,15 min; m/z 236 (MH+).
MÉTODO B [000334] Exemplo de referência 3 (163 mg, 0,88 mmol), exemplo de referência 2 (500 mg de uma mistura de 1:1 com difenilmetano, 1,4 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (245 pL, 1,4 mmol) foram adicionados a etanol (2 mL), e a mistura agitada sob refluxo (temperatura de banho de óleo fixada em 100°C) durante a noite. O solvente foi destilado e o resíduo diluído com NaHCOs a 0,2 N e acetato de etila. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e foi concentrada até a secura fornecendo o precursor de Boc-protegido. Este produto bruto foi dissolvido em metanol (6 mL) e HCl a 4 M em 1,4dioxano (6 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em água e a fase acídica foi lavada duas vezes com acetato de etila que foi descartado. O pH da fase aquosa foi em seguida ajustado para básico (>9) e o produto foi extraído três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente evaporado até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel empregando misturas de EtOAc/MeOH/NH3 concentrado de polaridade crescente como eluente, fornecendo 136 mg do composto do título (produção: 36%).
EXEMPLOS 5 - 13 [000335] Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 4 Método A, mas empregando materiais de partida adequados:
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104/109
Exemplo Nome Material de partida Método (LC- MS) tR (min) m/z (MH+)
5 2-Ciclopropil-6-(3- (metilamino)azetidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 19 2 1,03 220
6 2-terc-Butil-6-(3- (metilamino)azetidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 20 2 1,48 236
7 2-Isopropil-6-(3- (metilamino)azetidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 21 2 1,08 222
8 2-(Ciclopropilmetil)-6-(3- (metilamino)azetidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 22 2 1,22 234
9 6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)- 2-(fenoximetil)pirimidin-4- amina Exemplo de Referência 23 2 1,33 286
10 2-Ciclopropil-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 24 2 1,02 234
11 2-terc-Butil-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 25 2 1,55 250
12 2-Isopropil-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 26 2 1,15 236
13 6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-1-il)-2- (fenoximetil)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 27 2 1,36 300
EXEMPL O 14
6-(3-Amjnoazetjdjn-1-jl)-2-jsobutjlpjrjmjdjn-4-amina [000336] Seguindo um procedimento similar àquele descrito no
Método B de exemplo 4, mas empregando azetidin-3-ilcarbamato de
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105/109 terc-butila em vez de exemplo de referência 2, o composto desejado foi obtido.
LC-MS (Método 2): tR = 0,97 min; m/z 222 (MH+).
EXEMPLO 15
2-Isobutjl-6-(3-metjl-3-(metjlamjno)azetjdjn-1-jl)pjrjmjdjn-4-amina
a) 1-(6-amjno-2-jsobutjlpjrjmjdjn-4-jl)-3-metjlazetjdjn-3-jl(metjl)carbamato de terc-butjla [000337] O composto obtido no exemplo de referência 31 (0,15 g, 0,90 mmol), a amina obtida no exemplo de referência 30 (0,57 g de uma mistura de 1:1 com difenilmetano, equivalente a 0,29 g 100%, 1,4 mmol) e PyBOP (0,52 g, 0,99 mmol) em uma mistura de TEA (6 mL), acetonitrilo (6 mL) e 1,4-dioxano (6 mL) foram aquecidos a 90°C durante 2 dias. A mistura reacional foi concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel empregando misturas de hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, fornecendo 229 mg do composto desejado (produção: 73%) LC-MS (Método 2): tR = 2,15 min; m/z 350 (MH+).
b) Composto do título [000338] O composto obtido em seção a) foi agitado em uma mistura de 1,4-dioxano (5 mL) e HCl (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em água e lavado duas vezes com EtOAc, que foi descartado. A solução de NaOH a 1 N foi adicionada à fase aquosa acídica até pH básico e foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso e foram concentradas até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel empregando misturas de EtOAc/MeOH/NHs concentrado de polaridade crescente como eluente, fornecendo 49 mg do composto do título (produção: 30%).
LC-MS (Método 2): tR = 1,22 min; m/z 250 (MH+).
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EXEMPLOS 16 - 22 [000339] Os compostos seguintes foram obtidos seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 15, mas empregando materiais de partida adequados:
Exemplo Nome Material de partida Método (LC- MS) tR (min) m/z (MH+)
16 6-((3R)-3- aminopirrolidin-1-il)-2- isobutilpirimidin-4-amina Exemplo de Referência 31 e [(3R)-pirrolidin-3il]carbamato de tercbutila 2 1,08 236
17 2-Ciclobutil-6-(3(metilamino)azetidin-1il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 33 e Exemplo de Referência 2 2 1,14 234
18 2-Ciclobutil-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 33 e Exemplo de Referência 1 2 1,20 248
19 2-Ciclopentil-6-(3- (metilamino)azetidin-1il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 34 e Exemplo de Referência 2 2 1,32 248
20 2-Ciclopentil-6-((3R)-3(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 34 e Exemplo de Referência 1 2 1,38 262
21 2-(2,2-Dimetilpropil)-6- (3-(metilamino)azetidin- 1-il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 32 e Exemplo de Referência 2 2 1,31 250
22 2-(2,2-Dimetilpropil)-6((3R)-3(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina Exemplo de Referência 32 e Exemplo de Referência 1 2 1,36 264
EXEMPLO 23
2-(2-Cjclopentjletjl)-6-((3R)-3-(metjlamjno)pjrroljdjn-1-jl)pjrjmjdjn-4amina
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107/109 [000340] Uma solução de exemplo de referência 29 (44 mg, 0,15 mmol) em 1,8 mL de MeOH foi purgada com argônio. Pd/C (5%, 50% em água) (14 mg) foi adicionado e a mistura foi em seguida purgada novamente com argônio e agitada durante a noite em uma atmosfera de H2. A reação foi filtrada através de Celite® e a massa filtrada foi lavada com MeOH. O solvente foi evaporado até a secura e o produto bruto obtido foi purificado através de HPLC-MS preparativa (coluna C18 XBridge PREP OBD 5 pm (50 mm x 19 mm), taxa: 19 mL/min com um ACD (Em Diluição de Coluna) de AcN a 1 mL/minuto, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 75 mM, gradiente: 0 min de A a 5%; 3 min de A a 5%; 10 min de A a 85%). As frações contendo o produto foram evaporadas até a secura fornecendo 17,4 mg do composto planejado (produção: 39%). LC-MS (Método 2): tR = 1,86 min; m/z 290 (MH+).
EXEMPLOS 24 - 28 [000341] Seguindo os procedimentos similares a alguns descritos acima, mas iniciando de materiais de partida adequados, os compostos adicionais seguintes podem ser feitos:
Exemplo Nome
24 2-Ciclo-hexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina
25 2-Ciclopropilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina
26 2-Ciclo-hexil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina
27 2-Ciclo-hexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina
28 2-(4-Fluorobenzil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina
EXEMPLO 29
Ensaio de ligação competitivo de [3H]-histamina ao receptor de histamina H4 humano [000342] Para executar o ensaio de ligação, extratos de membrana preparados de uma linhagem de células recombinante de CHO estável expressando o receptor de histamina H4 humano (Euroscreen/PerkinElmer) foram empregados.
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108/109 [000343] Os compostos a serem testados foram incubados na concentração desejada em duplicata com [3H]-histamina a 10 nM e 15 pg de extrato de membrana em um volume total de 250 pL de Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4, EDTA a 1,25 mM durante 60 minutos a 25°C. A ligação não específica foi definida na presença de 100 μΜ de histamina não rotulada. A reação foi interrompida por filtragem empregando-se um coletor a vácuo (Multiscreen Millipore) em placas de 96 cavidades (MultiScreen HTS Millipore) que foram previamente embebidas em polietilenimina a 0,5% durante 2 horas a 0°C. As placas foram subsequentemente lavadas com Tris a 50 mM (pH 7,4), EDTA a 1,25 mM a 0°C, e os filtros foram secados durante 1 hora a 50 a 60°C, antes de adicionar o líquido de cintilação a fim de determinar a radioatividade ligada por meio de um contador de cintilação de placa beta.
[000344] Os compostos dos exemplos 1 a 7 e 9 a 23 foram analisados neste teste e exibiram mais de 50% de inibição de ligação de histamina ao receptor de histamina H4 humano a 10 μM. Além disso, os compostos dos exemplos 1 a 7, 10, 11, 12 e 14 a 22 forneceram mais de 50% de inibição a uma concentração de 1 μM.
EXEMPLO 30
Ensaio de mudança de forma induzida por histamina (ensaio de dispersão anterógrada de autofluorescência controlada, GAFS) em eosinófilos humanos [000345] Neste ensaio a mudança de forma induzida por histamina em eosinófilos humanos é determinada através de citometria de fluxo, detectada como um aumento no tamanho das células (dispersão anterógrada, FSC).
[000346] Leucócitos polimorfonucleares (PMNL, fração contendo neutrófilos e eosinófilos) foram preparados de sangue total de voluntários saudáveis humanos. Resumidamente, os eritrócitos foram separados por sedimentação em Dextrana a 1,2% (SIGMA), e a fração
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109/109 rica em leucócito (PMNL) foi isolada da camada superior através de centrifugação a 450 g durante 20 minutos na presença de FicollPaque® (Biochrom). Os PMNLs foram ressuspensos em tampão de PBS a uma concentração de 1,1 x 106 células/ ml/ tubo e foram prétratados com diferentes concentrações de compostos de teste (dissolvidos em PBS) durante 30 minutos a 37°C e em seguida estimulados com histamina a 300 nM (Fluka) durante 5 minutos. Finalmente, paraformaldeído (concentração final de 1% em PBS) foi adicionado para terminar a reação e manter a forma celular. A mudança da forma celular foi analisada através de citometria de fluxo (FACS Calibur, BD Biosystems). Os eosinófilos em PMNL foram controlados com base em sua autofluorescência mais elevada em relação à dos neutrófilos (canal de fluorescência FL2). A mudança da forma celular foi monitorada por sinais de dispersão anterógrada (FSC). Os resultados são expressos como inibição em porcentagem de mudança de forma induzida por histamina para cada concentração de composto de teste.
[000347] Os compostos dos exemplos 1 a 4, 11, 12, 15 e 17 a 22 foram analisados neste teste e produziram mais de 50% de inibição de mudança de forma de eosinófilo humano induzida por histamina a 1 pM.

Claims (10)

  1. (1) C4-6 alquila;
    (1) C1-8 alquila;
    (1) C1-8 alquila;
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula I
    NH2
    R2R3
    I na qual:
    Ri representa:
  2. (2) C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila; ou (3) aril-C1-2 alquila.
    (2) C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila; ou (3) aril-C1-6 alquila;
    em que nos grupos (1) a (3) qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa:
    2/10 estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb;
    ou R2 representa H ou C1-4 alquila, e R3 representa azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos C1-4 alquila;
    Ra representa H ou C1-4 alquila;
    Rb representa H ou C1-4 alquila;
    ou Ra e Rb formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;
    R4 e R5 são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila, e adicionalmente um dentre os grupos R4 ou R5 pode representar arila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, e adicionalmente dois grupos R4 e R5 em um mesmo átomo de C podem ser ligados um ao outro formando com o referido átomo de C um grupo C3-8 cicloalquila;
    R6 representa um grupo selecionado de C1-8 alquila, C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila e aril-C0-4 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila;
    R7 representa um anel heterocíclico de 4 a 7 membros
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    (2) C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila;
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ri representa:
    3/10 monocíclico saturado contendo um átomo de O e não contendo nenhum outro heteroátomo adicional, em que o referido anel pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C disponível, e em que R7 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila e halogênio;
    n representa 1, 2 ou 3;
    p representa 0, 1 ou 2; e arila representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, ciano e amino;
    ou um sal do mesmo.
    (3) aril-C1-6 alquila;
    em que nos grupos (1) a (3) qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila;
  4. 4/10 um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com
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    (4) um grupo de fórmula (i) /O./ R6/\ R4R5 (i); ou (5) um grupo de fórmula (ii):
    z\p R4R5 (h);
    R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles
    Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 120/135
  5. 5/10
    15. Composto de acordo com a reivindicação14, caracterizado pelo fato de que Ri representa ciclopropilmetila.
    16. Composto de acordo com a reivindicação14, caracterizado pelo fato de que R1 representa ciclo-hexilmetila.
    17. Composto de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que Ri representa C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila.
    18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 representa ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
    19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa aril-C1-6 alquila.
    20. Composto de acordo com a reivindicação19, caracterizado pelo fato de que R1 representa aril-C1-2 alquila.
    21. Composto de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R1 representa (i).
    22. Composto de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R1 representa (ii).
    23. Composto de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 representam H.
    24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado que pode ser monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico em ponte de 7 a 8 membros ou bicíclico fundido de 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico pode conter até dois átomos de N e não contém nenhum outro heteroátomo, e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila e NRaRb, com a
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    5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Ri representa C1-8 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila.
  6. 6/10 condição de que o grupo heterocíclico ou contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.
    25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de:
    (a) (b)
    em que Rc representa H ou C1-4alquila.
    26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Rc representa H.
    27. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado selecionado de (a) e (b).
    28. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (a).
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    6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ri representa C4-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-C0-1 alquila.
  7. 7/10
    29. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 formam, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico saturado de fórmula (b).
    30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb independentemente representam H ou C1-4 alquila.
    31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb independentemente representam H ou metila.
    32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que Ra representa H e Rb representa H ou metila.
    33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que Ra representa H e Rb representa metila.
    34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
    35. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória selecionada do grupo consistindo em uma doença respiratória, doença ocular, doença de pele, doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante ou para o tratamento de dor selecionado do grupo consistindo em dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor de câncer, dor visceral, dor de osteoartrite e dor neuropática.
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    7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Ri representa isobutila, 2,2-dimetilpropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexilmetila ou ciclopropilmetila.
  8. 8/10
    36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a doença respiratória é selecionada dentre asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e rinoconjuntivite alérgica.
    37. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a doença ocular é selecionada dentre olho seco e catarata.
    38. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a doença de pele é selecionada dentre dermatite, psoríase, urticária e prurido.
    39. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória do intestino é selecionada dentre colite ulcerativa e doença de Crohn.
    40. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) reação de um composto de fórmula II com amônia ou um equivalente de amônia selecionado dentre benzofenoneimina, benzilamina e benzidrilamina, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo,
    Cl
    II em que Ri, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1; ou (b) reação de um composto de fórmula VII com um composto de fórmula IV (ou uma forma protegida por amino do mesmo) usando um agente de acoplamento na presença de uma base e a uma
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    8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos halogênio.
  9. 9/10 temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, nh2
    hnr2r3
    VII
    IV em que Ri, R2 e R3 têm o significado descrito na reivindicação 1, seguida se necessário pela remoção de qualquer grupo de proteção que possa estar presente; ou (c) reação de um composto de fórmula VIIB com um composto de fórmula IV (ou uma forma protegida por amino do mesmo) na presença de uma base a uma temperatura de 100 °C ou de refluxo, nh2
    hnr2r3
    VIIB IV em que Rs representa um grupo de saída e Ri, R2 e R3 têm o significado descrito na reivindicação 1, seguida se necessário pela remoção de qualquer grupo de proteção que possa estar presente; ou (d) quando em um composto de fórmula I Ri representa Ri'CH2-CH2-, tratamento de um composto de fórmula IX com um agente de redução em um meio de redução a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo,
    Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 128/135
    9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Ri representa C4-6 alquila.
    10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 representa isobutila ou 2,2- dimetilpropila. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 representa isobutila. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 representa 2,2-dimetilpropila. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo fato de que Ri representa C3-8 cicloalquil-C0-6 alquila, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila.
    14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa C3-8 cicloalquil-C1 alquila.
    Petição 870190101640, de 10/10/2019, pág. 123/135
  10. 10/10
    N R2R3 em que R1' representa C1-6 alquila ou C3-8 cicloalquil-Co-4 alquila ou aril-C0-4 alquila, em que qualquer grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio e o grupo C3-8 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-4 alquila, halogênio e arila, ou Rí representa um grupo de fórmula (i) em que n representa 2 e R4 e R5 representam H, ou um grupo de fórmula (ii) em que p representa 2 e R4 e R5 representam H; e R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
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