PT2361250E - Novas formas polimórficas de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2h-piridazin-3-ona e processos de fabrico das mesmas - Google Patents

Novas formas polimórficas de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2h-piridazin-3-ona e processos de fabrico das mesmas Download PDF

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PT2361250E
PT2361250E PT97564454T PT09756445T PT2361250E PT 2361250 E PT2361250 E PT 2361250E PT 97564454 T PT97564454 T PT 97564454T PT 09756445 T PT09756445 T PT 09756445T PT 2361250 E PT2361250 E PT 2361250E
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Dieter Dorsch
Oliver Schadt
Frank Stieber
Axel Becker
Clemens Kuehn
Christoph Saal
Eva Kriegbaum
Cristina Donini
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Merck Patent Gmbh
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Description

1
DESCRIÇÃO
"NOVAS FORMAS POLIMÓRFICAS DE DI-HIDROGENOFOSFATO DE 6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-2-{3-[5-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOXI)-PIRIMIDIN-2-IL]-BENZIL}-2H-PIRIDAZIN-3-ONA E PROCESSOS DE FABRICO DAS MESMAS"
Campo técnico A presente invenção refere-se a di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, seu solvatos e modificações cristalinas dos mesmos bem como às suas utilizações médicas e processos de fabrico. Técnica anterior A 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —(5-(2-morfolin-4-il- etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (I)
foi descrita pela primeira vez nos pedidos internacionais de patente PCT/EP2008/003473, apresentado em 29 de Abril de 2008 (WO 2009/006959), e PCT/EP2008/005508, apresentado em 04 de Julho de 2008 (WO 2009/007074).
No PCT/EP2008/003473 (WO 2009/006959), a 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é referida como composto "A229". O exemplo 38 do PCT/EP2008/003473 descreve uma 2 primeira via de síntese de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona. 0 p-toluenossulfonato e o fosfato são mencionados como possíveis formas salinas. Além disso, o exemplo 39 do PCT/EP2008/003473 (WO 2009/006959) descreve uma via de síntese alternativa de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona. O exemplo 1 do PCT/EP2008/005508 (WO 2009/007074) descreve a mesma primeira via de síntese de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona e menciona também o p-toluenossulfonato e o fosfato como possíveis formas salinas. O exemplo 2 do PCT/EP2008/005508 (WO 2009/007074) refere-se a sulfato, mesilato, besilato, tosilato, fumarato e maleato como formas salinas adicionais.
Ambos os documentos da técnica anterior nada dizem sobre a 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona como um sal de di-hidrogenofosfato e, além disso, não mencionam formas polimórficas, modificações cristalinas ou semelhantes do di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Outra técnica anterior é a WO 2007/065518, a qual divulga moduladores de Met-cinase.
Certas formas cristalinas, isto é, morfológicas ou polimórficas de compostos farmacêuticos podem ter interesse para aqueles envolvidos no desenvolvimento de formas de dosagem farmacêutica adequadas. Isto porque se uma certa forma polimórfica não é mantida constante durante estudos clínicos e de estabilidade, a dosagem exata utilizada ou 3 medida pode não ser comparável de um lote para outro. Assim que um composto farmacêutico é produzido para ser utilizado, é importante verificar a forma morfológica ou polimórfica fornecida em cada forma de dosagem para assegurar que o processo de produção proporciona a mesma forma e que é incluída a mesma quantidade de fármaco em cada dosagem. Por conseguinte, é imperativo assegurar que esteja presente uma única forma morfológica ou polimórfica ou uma associação conhecida de formas morfológicas ou polimórficas. Além disso, certas formas morfológicas ou polimórficas podem exibir estabilidade termodinâmica melhorada e podem ser mais adequadas do que outras formas morfológicas ou polimórficas para inclusão em formulações farmacêuticas.
Descrição da invenção A presente invenção tem o objetivo de proporcionar novas formas salinas de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona bem como novas formas polimórficas das mesmas. 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um solvato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, preferencialmente hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Foi determinado que o di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é capaz de formar solvatos em modificações cristalinas. Os exemplos de tais solvatos incluem solvatos de água, solvatos de álcoois tais como 4 metanol, etanol, propan-l-ol ou propan-2-ol; solvatos de ésteres orgânicos tais como acetato de etilo; solvatos de nitrilos tais como acetonitrilo; solvatos de cetonas tais como acetona e butanona; solvatos de éteres tais como tetra-hidrofurano (THF) e solvatos de hidrocarbonetos clorados tais como clorofórmio e solvatos de hidrocarbonetos tais como n-heptano ou tolueno. Os solvatos preferidos são formados com solventes polares, preferencialmente água, álcoois, ésteres orgânicos, nitrilos, cetonas e éteres.
Preferencialmente, o di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona forma anidratos e solvatos com água, acetona, tetra-hidrofurano, metanol, acetato de etilo ou n-heptano em modificações cristalinas que significa que o solvente ligado em conjunto com o di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona formam a estrutura cristalina. A proporção molar do solvente relativamente ao di-hidrogenofosfato de 6 —(1 — metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona pode variar como conhecido pelos especialistas na técnica.
Preferencialmente, a proporção molar é entre 0,25:1 a 2,5:1, mais preferencialmente entre 0,5:1 a 1:1, muito preferencialmente 1:1 (solvato de n-heptano 1/15:1). Deve ser entendido que os atuais anidratos e solvatos da invenção podem conter água não ligada, o que quer dizer água que não é a água de cristalização.
Assim, numa forma de realização preferida, o solvato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, preferencialmente hidrato de di-hidrogenofosfato de 5 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 —{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, é proporcionado nas suas modificações cristalinas. 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{ 3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Numa forma de realização preferida, o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 3,2°, 6,5°, 9,8° e 13,1° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
Numa forma de realização preferida, o anidrato de di- hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 18,4°, 18,8°, 23,7°, 24,2°, 26,4° e 28,2° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu).
Numa forma de realização preferida, o anidrato de di- hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 14,4°, 15,8°, 17,5°, 19,5° e 21,9° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu). 6
Numa forma de realização preferida, o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada pelos seguintes dados de XRD:
Forma Al: N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° Indexação D (h, k, 1 27,45 3,2 (2, 0, 0) 2 13, 62 6, 5 (4, 0, 0) 3 9, 02 9,8 (6, 0, 0) 4 6, 75 13, 1 (8, 0, 0) 5 6, 15 14,4 (-2, 0, 2) 6 5, 59 15, 8 (-6, 0, 2) 7 5, 07 17,5 (-8, 0, 2) 8 4,81 18,4 (9, 1, 0) 9 4,72 18,8 (-9, 1, 1) 10 4,55 19, 5 (6, 0, 2) 11 4,06 21, 9 (8, 0, 2) 12 3,75 23,7 (11, 1, D 13 3, 68 24,2 (2, 2, D 14 3,37 26, 4 (3, 1 3) 15 3,16 28,2 (-15, 1 2) 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Numa forma de realização preferida, o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Hl, a 7 qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 3,1°, 9,4° e 18,8° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
Numa forma de realização preferida, o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 19,1°, 22,8° e 26,4° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
Numa forma de realização preferida, o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 14,4°, 15,0° e 17,8° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu).
Numa forma de realização preferida, o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 14,7°, 18,6°, 23,2°, 23,8°, 26,8° e 27,6° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu).
Numa forma de realização preferida, o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada pelos seguintes dados de XRD:
Forma Hl: N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° Indexação D (h, k, 1 28,42 3,1 d, 0, 0) 2 9,40 9, 4 (3, 0, 0) 3 6, 13 14,4 (0, 0, 2) 4 5, 01 14,7 (2, 1, D 5 5,89 15, 0 d, 0, 2) 6 4, 97 17,8 (3, 0, 2) 7 4,77 18, 6 (4, 1, D 8 4,71 18,8 (6, 0, 0) 9 4, 64 19, 1 (5, 1, 0) 10 3,89 22,8 (2, 2, 0) 11 3, 83 23,2 (-1, 2, 1) 12 3, 73 23, 8 (-2, 2, 1) 13 3, 38 26, 4 (0, 2, 2) 14 3,33 26, 8 (-4, 1/ 3) 15 3,22 27, 6 (-3, 2, 2) 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando o di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF3 (a modificação cristalina NF3 pode ser um hidrato ou um anidrato), a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 15,3°, 16,7°, 21,6° e 23,1° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu).
Numa forma de realização preferida, o di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina NF3, a qual é caracterizada pelos seguintes dados de XRD:
Forma NF3: 9 N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° 1 27,30 3,2 2 13, 62 6, 5 3 9, 02 9,8 4 6,71 13,2 5 6, 11 14,5 6 5,79 15,3 7 5,57 15, 9 9 5,32 16, 7 9 5,05 17,5 10 4,81 18,4 11 4,58 19, 4 12 4,12 21, 6 13 4,04 22,0 14 3, 84 23, 1 15 3,75 23, 7 16 3, 69 24,1 17 3,37 26, 4 18 3,16 28,3 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando o hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF5, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 13,9°, 15,7°, 16,6°, 17,3°, 19,8° e 22,1° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu).
Numa forma de realização preferida, o hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é proporcionado na sua modificação cristalina NF5, a qual é caracterizada pelos seguintes dados de XRD: 10
Forma NF5: N° de Pico d/À °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° 1 28,54 3,1 2 9,41 9,4 3 6, 37 13, 9 4 6, 10 14,5 5 5, 98 14,8 6 5, 82 15,2 7 5, 62 15,7 9 5, 32 16, 6 9 5, 13 17,3 10 4, 96 17, 9 11 4,80 18,5 12 4, 69 18, 9 13 4, 63 19,2 14 4,48 19, 8 15 4,02 22,1 16 3, 90 22,8 17 3, 85 23, 1 18 3,73 23, 9 19 3,38 26, 3 20 3,32 26, 8 21 3,23 27, 6
Ao longo da presente invenção, o termo "modificação cristalina" é utilizado como um sinónimo para os termos "forma cristalina", "forma polimórfica", "modificação polimórfica", "forma morfológica" e semelhantes.
As modificações cristalinas da presente invenção, em particular a modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin- 11 3-ona, modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (a modificação cristalina NF3 pode ser um hidrato ou um anidrato) e modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona são surpreendentemente caracterizadas por, entre outras, uma higroscopicidade reduzida, uma melhor compressibilidade durante o processo de transformação em comprimidos, uma duração de conservação prolongada, uma melhor estabilidade termodinâmica, isto é, estabilidade contra o calor e humidade, uma melhor resistência à luz solar, isto é, radiação UV, uma maior densidade aparente, uma melhor solubilidade, caracteristicas de biodisponibilidade que são constante de um lote para o outro, melhores propriedades de fluidez e manuseamento no processo de transformação em comprimidos, uma melhor estabilidade da cor e melhores propriedades de filtração no processo de produção. Por conseguinte, através da utilização das modificações cristalinas da presente invenção, é possível obter formulações farmacêuticas com melhor homogeneidade, estabilidade, pureza e uniformidade de um lote para o outro.
Além disso, a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona apresenta propriedades superiores para efeitos de secagem (não pode ocorrer perda de água do hidrato) e exibe um comportamento superior em termos de estabilidade física ao longo de condições variáveis de humidade relativa (RH) 12 (forma física estável na gama de humidade de 0% até pelo menos 70% RH) em comparação com a modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona e a modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona. Além disso, a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6 — (1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona pode ser considerada a forma termodinamicamente mais estável em comparação com a modificação cristalina NF3 de di- hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, como demonstrado por experiências de conversão competitiva em suspensão com misturas binárias das formas AI e NF3 em vários solventes orgânicos a 25 °C e a 50 °C, respetivamente (ver exemplo 10).
Em comparação, a modificação cristalina NF3 de di- hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona também apresenta propriedades superiores para efeitos de secagem (não pode ocorrer perda de água do hidrato) e exibe um comportamento superior em termos de estabilidade física ao longo de condições variáveis de humidade relativa (RH) (forma física estável na gama de humidade de 0% até pelo menos 70% RH) em comparação com a modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6 —(1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona e a modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona. Além disso, a 13 modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6 —(1 — metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona exibe uma solubilidade cinética menor numa mistura de água:acetona (30:70, v:v, após 2 horas) em comparação com a modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6— (1 — metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, a qual permite um maior rendimento dos processos de cristalização nesta mistura solvente relevante para o processo (ver exemplo 14) .
Por outro lado, a modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona representa uma forma mais estável para alta atividade de água e, por isso, é benéfica em sistemas de dispersão aquosa em comparação com a modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, como demonstrado por uma experiência de conversão competitiva em suspensão com uma mistura binária das formas NF5 e Al em água Dl a 25 °C. (ver exemplo 11).
Além disso, a modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona representa uma forma estável para alta atividade de água e, por esse motivo, é benéfica em sistemas de dispersão aquosa em comparação com a modificação cristalina NF5 de hidrato de di- hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, como demonstrado por uma experiência de conversão 14 competitiva em suspensão e com uma mistura binária das formas NF5 e Hl em água Dl a 25 °C, que resulta na forma Hl ao longo do tempo (ver exemplo 12) . Além disso, a modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é benéfica em sistemas de dispersão aquosa em comparação com a modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, como demonstrado por uma experiência de conversão competitiva em suspensão e com uma mistura binária das formas Hl e NF3 em água Dl a 25 °C, que resulta na forma Hl ao longo do tempo (ver exemplo 13).
As modificações cristalinas da presente invenção podem ser caracterizadas de acordo com métodos correntes, os quais podem ser encontrados, por exemplo, em Rolf Hilfiker, 'Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH, Weinheim 2006, e referências ali contidas, por exemplo difração de raios X (XRD; capitulo 6) , espetroscopia de IR e Raman (capitulo 5), Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) e Análise Termogravimétrica (TGA) (capitulo 3), Estudos de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (capitulo 9), ou os quais podem ser encontrados, por exemplo, em H.G. Brittain (editor), Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Mareei Dekker Inc., New York 1999 (capitulo 6: todas as técnicas ali mencionadas).
Os di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, solvato de di-hidrogenofosfato de 6 —(1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, preferencialmente hidrato de di-hidrogenofosfato de 6 — (1 — 15 metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona, preferencialmente hidrato de di-hidrogenofosfato de 6— (1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina, hidrato de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF5, anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina, anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina Al, di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona, di-hidrato de di- hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina, di-hidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina Hl e di- hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF3 são a seguir referidos como "produto (s) da (presente) invenção". A 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il- etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) pode ser sintetizada como descrito em PCT/EP2008/003473 (WO 2009/006969), exemplo 38, e 16 PCT/EP2008/005508 (WO 2009/007074), exempl o 1, como se segue:
Uma suspensão de 7,68 g (43,6 mmol) de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 90 mL de DMF é feita reagir com 12,4 g (43,6 mmol) de 5-bromo-2-(3-clorometil-fenil)-pirimidina e 14,2 g (43,6 mmol) de carbonato de césio durante 24 horas à temperatura ambiente sob agitação. A mistura reacional é transferida para 400 mL de água. O precipitado resultante de 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona é aspirado, lavado com água e seco in vacuo.
Uma suspensão de 14,0 g (33,0 mmol) de 2—[3— (5 — bromopirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 65 mL de DMF é feita reagir com 10,9 g (42,9 g) de bis(pinacolato)diboro e 9,72 g (99,0 mmol) de acetato de potássio e aquecida sob azoto até 70° C. Após 15 minutos de agitação a esta temperatura são adicionados 695 mg (0,99 mmol) de cloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio(II) e a mistura reacional é 17 agitada durante 18 horas a 70 °C sob azoto.
Subsequentemente, a mistura reacional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, são adicionados água e diclorometano, e a mistura reacional é filtrada sobre diatomite/terra-de-infusórios antes de a fase orgânica ser separada. A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de sódio, concentrada e o resíduo é recristalizado de 2-propanol para produzir 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona. A uma suspensão de 13,4 g (28,4 mmol) de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona em 55 mL de THF e 55 mL de água é adicionado 8,50 g (85,1 mmol) de perborato de sódio em porções sob arrefecimento com gelo. A mistura reacional é agitada durante duas horas à temperatura ambiente, antes de ser aspirada sobre diatomite/terra-de-infusórios. 0 filtrado é concentrado in vacuo até aproximadamente metade do volume original e titulado até pH 1 com ácido clorídrico 2N. 0 precipitado resultante de 2-[3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona é aspirado, lavado com água e seco in vacuo. A uma suspensão de 360 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-piridazin-3-ona em 2 mL de THF são adicionados um a seguir ao outro 394 mg (1,50 mmol) de trif enilf osf ina e 242 yL (2,00 mmol) de 4-(2-hidroxietil)morfolina. Sob arrefecimento com gelo, são lentamente adicionados gota a gota 294 yL (1,50 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. A solução resultante é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo oleoso é 18 dissolvido em 2-propanol. 0 sólido resultante de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona que surgiu após algum tempo é aspirado, lavado com 2-propanol e éter terc-butilmetilico e seco in vacuo. 0 produto de partida 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona pode ser sintetizado como descrito em PCT/EP2008/003473 (WO 2009/006959) (páginas 65 a 66) como se segue:
Uma solução de 815 g (3,39 mol) de 3-cloro-6-iodo-piridazina em 3,8 L de 1,2-dimetoxietano é feita reagir com 705 g (3,39 mol) de éster pinacolilico do ácido 1-metil-lH-pirazol-4-borónico e 1,44 kg de tri-hidrato de fosfato tripotássico. A suspensão resultante é aquecida até 80° C sob azoto e sob agitação e são adicionados 59,5 g (85 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II). A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 80° C. Subsequentemente, a mistura reacional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e são adicionados 9 L de água. O precipitado resultante de 3-cloro-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-piridazina é aspirado, lavado com água e seco in vacuo. 19
Uma suspensão de 615 g (2,90 mol) de 3-cloro-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-piridazina numa mistura de 1,86 L de ácido fórmico e 2,61 L de água é aquecida até 80° C sob agitação e continua a ser agitada durante 28 horas a esta temperatura. A mistura reacional é arrefecida até à temperatura ambiente, é adicionado carvão ativo (carvão ativado) e a mistura é aspirada. O filtrado é titulado sob arrefecimento com gelo com solução aquosa de soda cáustica a 40% a um pH de 7 e subsequentemente incubado durante 16 horas a 6° C. O precipitado resultante de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona é aspirado, lavado com água e seco in vacuo. O produto de partida 5-bromo-2-(3-clorometil-fenil)-pirimidina pode ser sintetizado como descrito em PCT/EP2008/003473, (WO 2009/006959) exemplo 36, como se segue:
Uma solução de 95,0 g (332 mmol) de 5-bromo-2- iodopirimidina em 325 mL de tolueno mantida sob azoto é feita reagir com uma solução de 70,0 g (660 mmol) de carbonato de sódio em 325 mL de água, sendo a mistura aquecida até 80° C. São adicionados 2,3 g (3,3 mmol) de cloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio(II) à mistura reacional e subsequentemente é adicionada, gota a gota, uma solução de 50,0 g (329 mmol) de ácido 3-(hidroximetil)- 20 benzenoborónico em 650 mL de etanol. A mistura reacional é agitada durante 18 horas a 80° C. A mistura reacional é arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado é feito reagir com 1 L de acetato de etilo e 1 L de água. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 residuo de [3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-metanol é recristalizado de 2-propanol. A 159 mL (2,19 mol) de cloreto de tionilo mantidos a 30° C são adicionados em porções, sob agitação, 116 g (438 mmol) de [3-(5-bromopirimidin-2-il)-fenil]-metanol. A mistura reacional é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura reacional é concentrada. O remanescente é dissolvido em tolueno e novamente concentrado. O procedimento é repetido três vezes. O remanescente final de 5-bromo-2-(3-clorometil-fenil)-pirimidina é recristalizado de tolueno.
Alternativamente, a 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) pode ser sintetizada como descrito em PCT/EP2008/003473, (WO 2009/006959) exemplo 39, como se segue:
"A2291
Uma suspensão de 360 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-benzil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2H- 21 piridazin-3-ona, 195 mg (1,05 mmol) de cloreto de N-(2-cloroetil)-morfolínio e 521 mg (1,60 mmol) de carbonato de césio em 2 mL de DMF é aquecida até 80° C sob agitação e continuou a ser agitada durante 6 horas a esta temperatura. Subsequentemente, a mistura reacional é deixada arrefecer e são adicionados 50 mL de água. O precipitado resultante de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona é aspirado, lavado com água e seco in vacuo.
Noutro aspeto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um produto da invenção.
Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um composto adicional selecionado do grupo consistindo de excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos fisiologicamente aceitáveis e/ou substâncias farmaceuticamente ativas adicionais que não os produtos da invenção.
Uma outra forma de realização da presente invenção é um processo para o fabrico das referidas composições farmacêuticas, caracterizado por um ou mais produtos da invenção e um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo de excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veiculos sólidos, líquidos ou semilíquidos e substâncias farmaceuticamente ativas que não os produtos da invenção, serem convertidos numa forma de dosagem adequada.
Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" refere-se a qualquer quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que desencadeará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurada, 22 por exemplo, por um investigador ou clinico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu essa quantidade, resulta num melhor tratamento, cicatrização, prevenção, ou melhoria de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, ou numa diminuição na velocidade de avanço de uma doença ou distúrbio. 0 termo inclui também dentro do seu âmbito quantidades eficazes para melhorar uma função fisiológica normal.
Noutro aspeto da invenção é proporcionado um medicamento compreendendo pelo menos um produto da invenção ou uma composição farmacêutica como aqui descrita.
Num outro aspeto da invenção é proporcionado um medicamento como aqui descrito para ser utilizado no tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou fisiopatológicas, as quais são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela inibição, regulação e/ou modulação da transdução do sinal de cinases, em particular pela inibição de tirosina-cinases, preferencialmente Met-cinase. Pretende-se que esteja incluída uma utilização correspondente para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia das condições supramencionadas.
Num outro aspeto da invenção é proporcionado um medicamento como aqui descrito para ser utilizado no tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou fisiopatológicas selecionadas do grupo consistindo de: "cancro, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, distúrbios hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrais, tumores que têm origem a partir do cérebro e/ou do sistema nervoso e/ou das meninges, gliomas, 23 glioblastomas, neuroblastomas, cancro do estômago, cancro do rim, carcinomas das células renais, cancro da próstata, carcinomas da próstata, tumores do tecido conjuntivo, sarcomas dos tecidos moles, tumores do pâncreas, tumores do figado, tumores da cabeça, tumores do pescoço, cancro laringeo, cancro esofágico, cancro da tireoide, osteossarcomas, retinoblastomas, timoma, cancro testicular, cancro do pulmão, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma das células pequenas do pulmão, carcinomas brônquicos, cancro da mama, carcinomas da mama, cancro intestinal, tumores colorretais, carcinomas do cólon, carcinomas do reto, tumores ginecológicos, tumores do ovário/tumores ovarianos, cancro do útero, cancro cervical, carcinomas do colo do útero, cancro do corpo do útero, carcinomas dos corpos, carcinomas do endométrio, cancro da bexiga urinária, cancro do aparelho urogenital, cancro da bexiga, cancro da pele, tumores epiteliais, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, carcinomas espinocelulares, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocitica, leucemias crónicas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mieloide aguda, leucemia linfática aguda e/ou linfomas". Pretende-se que esteja incluida uma utilização correspondente para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia das condições supramencionadas.
Noutro aspeto da invenção é proporcionado um medicamento como aqui descrito, em que esse medicamento compreende pelo menos uma substância (fármaco, ingrediente) farmacologicamente ativa adicional.
Numa forma de realização preferida a pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é uma substância como aqui descrita. 24
Noutro aspeto da invenção é proporcionado um medicamento como aqui descrito, em que o medicamento é aplicado antes e/ou durante e/ou após tratamento com pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional.
Numa forma de realização preferida a pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é uma substância como aqui descrita.
Num outro aspeto da invenção é proporcionado um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um produto da invenção e/ou pelo menos uma composição farmacêutica como aqui descrita e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa que não os produtos da invenção.
Os produtos da invenção podem ser utilizados em associação com uma ou mais outras substâncias (ingredientes, fármacos) farmacologicamente ativas no tratamento, prevenção, supressão ou melhoria de doenças ou condições para as quais são úteis os produtos da invenção ou as outras substâncias. Tipicamente, a associação de fármacos é mais segura ou mais eficaz do que quaisquer dos fármacos sozinhos, ou a associação é mais segura ou mais eficaz do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais. Esse(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s), por uma via e numa quantidade geralmente utilizada simultânea ou sequencialmente com um produto da invenção. Quando um produto da invenção é utilizado simultaneamente com um ou mais outros fármacos é preferido um produto de associação contendo esse (s) outro (s) fármaco(s) e o produto da invenção. No entanto, a terapia de associação inclui também terapias nas quais o produto da invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em planos sobrepostos diferentes. Considera-se que, quando 25 utilizado em associação com outros ingredientes ativos, o produto da presente invenção ou o outro ingrediente ativo ou ambos podem ser utilizados eficazmente em doses menores do que quando cada um é utilizado sozinho. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção (composições farmacêuticas como aqui descritas) incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um produto da invenção.
Os exemplos de outras substâncias (ingredientes, fármacos) farmacologicamente ativas que podem ser administradas em associação com um produto da invenção, e administradas separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não se limitam às classes de compostos e compostos específicos listados no Quadro 1:
Quadro 1 Agentes Ciclofosfamida Lomustina alquilantes Bussulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de estramustina Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucil Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de Cisplatina Carboplatina platina Oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatina Lobaplatina (AetemaZentaris) Carboxiftalatoplatina Satraplatina (Johnson Mat-they) Tetraplatina BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) 26 26 Quadro 1 Ormiplatina SM-11355 (Sumitomo) Iproplatina AP-5280 (Access) Antimetabolitos Tomudex
Azacitidina Gencitabina Capecitabina 5- Fluoro-uracilo Floxuridina 2-Clordesoxiadenosina 6- Mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-Fluorodesoxicitidina Metotrexato Idatrexato
Trimetrexato
Desoxicoformicina
Fludarabina
Pentostatina
Raltitrexede
Hidroxiureia
Decitabina (SuperGen)
Clofarabina (Bioenvision)
Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche)
Etinilcitidina (Taiho)
Inibidores de topoisomerase
Amsacrina
Epirrubicina
Etoposido
Teniposido ou Mitoxantrona
Irinotecano (CPT-11) 7-Etil-10- hidroxicamptotecina
Topotecano
Dexrazoxano (TopoTarget)
Rubitecano (SuperGen)
Mesilato de exatecano (Daiichi;
Quinamed (ChemGenex)
Gimatecano (Sigma-Tau)
Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho)
Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) 27
Quadro 1 Pixantrona (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik) Análogo de Rebecamicina (Exelixis) CKD-602 (Chong Kun Dang) BBR-3576 (Novuspharma) KW-217 0 (Kyowa Hakko) Antibióticos antitumorais Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafida Azonafida Doxorrubicina (Adriamicina) Antrapirazole Desoxirrubicina Oxantrazole Valrubicina Losoxantrona Daunorrubicina (Daunomicina) Sulfato de bleomicina (Blenoxan) Epirrubicina Bleomicina ácida Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicina MEN-10755 (Menarini) Porfiromicina GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Cianomorfolino-doxorrubicina Mitoxantrona (Novantron) Agentes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmith-Kline) Docetaxel Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) Vincristina IDN 5109 (Bayer) Vinorelbina A 105972 (Abbott) 28 Quadro 1
Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 10 988 IA (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartisl T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatine A4 (BMS) Iso-homo-halicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxei (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroP-harma) Azapotilona B (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) CA-4-Profármaco (OXiGENE) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Dolastatina-10 (NrH)
Inibidores de aromatase
Aminoglutetimida Letrozole
Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Anastrazole Formestano Inibidores de Timidilato- Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) 29
Quadro 1 sintase ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamida (Baxter (PharmaMar) International) Glufosfamida (Baxter International) Apaziquona τι η ί . . (Spectrum Albumina + 32P . . , , j—, η , . Pharmaceuticals) (Isotope Solutions) 06-Benzilguanina (Paligent) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis) Inibidores de farnesil-transferase Arglabina (NuOncology Labs) Ionafarnibe (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnibe (Johnson & Johnson) Álcool perililico (DOR BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) Tricloridrato de Zosuquidar (Eli Lilly) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Dicitrato de Biricodar (Vertex) Inibidores de histona acetil-transferase Tacedinalina (Pfizer) Butirato de pivaloiloximetilo (Titan) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fuj isawa) Inibidores de metaloproteinase /Inibidores de ribonucleósido- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 (Celltech) 30
Quadro 1 redutase Marimastat (British Tezacitabina Biotech) (Aventis) Maltolato de gálio Didox (Molecules (Titan) for Health) Triapin (Vion) Agonistas/ antagonistas de TNF-alfa Virulizina (Lorus Revimida (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do receptor de endotelina-A Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Agonistas do receptor de ácido retinóico Fenretinida (Johnson & Alitretinoina Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) Imunomoduladores Interferão Terapia de dexossomas (Anosys) Oncofago (Antigenics) Pentrix (Australian GMK (Progénies) Câncer Technology) Vacina Adenocarzinoma JSF-154 (Tragen) (Biomira) Vacina contra o cancro (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelina (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin MGV (Progénies) Biotech) Vacina Synchrovax (CTL 13-Aletina Immuno) (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Vacina contra melanoma (CTL Immuno) Vacina p21-RAS (GemVax) 31
Quadro 1
Agentes hormonais e anti-hormonais Estrogénios Prednisona Estrogénios Conjugados Metilprednisolona Etinilestradiole Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrole Leuprolida Caproato de Goserrelina hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Leuporrelina Testosterona Cetrorelix Propionato de Bicalutamida testosterona Fluoximesterona Flutamida Metiltestosterona Octreótido Dietilestilbestrole Nilutamida Megestrole Mitotano Tamoxifeno P-04 (Novogen) Toremofina 2-Metoxiestradiol Dexametasona (EntreMed) Arzoxifen (Eli Lilly) Agentes Fotodinâmicos Talaporfina (Light Pd-Bacterio-Sciences) feoforbida (Yeda) Theralux (Theratechnologies) Motexafina Gadolinio Lutécio-Texafirina (Pharmaciclicos) (Pharmacyclics) Hipericina Inibidores de tirosina-cinase Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) 32
Quadro 1 Erlotinib (Oncogene Science) PKC412 (Novartis) Canertinib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Esqualamina (Genaera) Trastuzumab (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 (GlaxoSmithKline) IMC-1C11 (ImClone) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Agentes diferentes SR-27897 (inibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) BCX-1777 (inibidor de PNP, BioCryst) Tocladesina (agonista de AMP ciclico, Ribapharm) Ranpirnase (estimulante de ribonuclease, Alfacell) Alvocidib (inibidor de CDK, Aventis) Galarrubicina (inibidor da sintese de ARN, Dong-A) CV-247 (inibidor de COX-2-, Ivy Medicai) Tirapazamina (agente de redução, SRI International) P54 (inibidor de COX-2, Phytopharm) N-Acetilcisteina (agente de redução, Zambon) CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic) R-Flurbiprofeno (inibidor de NF-kappaB, Encore) GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) 3CPA (inibidor de NF-kappaB, Active Biotech) 33
Quadro 1 Imunogénio G17DT Seocalcitol (Inibidor de gastrina, (Agonista do Aphton) receptor de Vitamina-D, Leo) Efaproxiral 131-I-TM-601 (Oxigenador, Allos (Antagonista de Therapeutics) ADN, TransMolecular) PI-88 (Inibidor de Eflornitina heparanase, Progen) (Inibidor de ODC, ILEX Oncology) Tesmilifeno Ácido minodrónico (Antagonista de (Inibidor de histamina, YM osteoclastos, BioSciences) Yamanouchi) Histamina (Agonista do Indisulam receptor de histamina- (Estimulante de H2, Maxim) p53, Eisai) Tiazofurina (Inibidor Aplidina (Inibidor de IMPDH, Ribapharm) de PPT, PharmaMar) Cilengitida Rituximab (Antagonista de (Anticorpo CD20, integrina, Merck KGaA) Genentech) SR-31747 (Antagonista Gemtuzumab de IL-1, Sanofi- (Anticorpo CD33, Synthelabo) Wyeth Ayerst) CCI-779 (Inibidor da PG2 (Intensificador cinase de mTOR, Wyeth) da hematopoiese, Pharmagenesis) Exisulinde (Inibidor Immunol™ (Irrigação de PDE-V, Cell oral de triclosano, Pathways) Endo) CP-461 (Inibidor de Triacetiluridina PDE-V, Cell Pathways) (Pró-fármaco de uridina, Wellstat) AG-2037 (Inibidor de SN-4071 (Agente GART, Pfizer) contra sarcoma, Signature BioScience) WX-UK1 (Inibidor do TransMID-107™ ativador de (Imunotoxina, KS plasminogénio, Wilex) Biomedix) 34
Quadro 1 PBI-1402 (Estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) PCK-3145 (Intensificador de apoptose, Procyon) Bortezomib (Inibidor de proteassoma, Millennium) Doranidazole (Intensificador de apoptose, Pola) SRL-172 (Estimulante de células T, SR Pharma) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) TLK-286 (Inibidor de glutationa-S-transferase, Telik) Ácido trans-retinóico (Diferenciador, NIH) PT-100 (Agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) MX6 (Intensificador de apoptose, MAXIA) Midostaurina (Inibidor de PKC, Novartis) Apomina (Intensificador de apoptose, ILEX Oncologia) Briostatina-1 (Estimulante de PKC, GPC Biotech) Urocidina (Intensificador de apoptose, Bioniche) CDA-II (Intensificador de apoptose, Everlife) Ro-31-7453 (Intensificador de apoptose, La Roche) SDX-101 (Intensificador de apoptose, Salmedix) Brostalicina (Intensificador de apoptose, Pharmacia) Ceflatonina (Intensificador de apoptose, ChemGenex)
Numa forma de realização preferida, um produto da invenção é administrado em associação com um ou mais agentes antitumorais conhecidos, tais como os seguintes: moduladores do receptor de estrogénios, moduladores do receptor de androgénios, moduladores do receptor de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores da prenil proteina-transferase, inibidores de 35 HMG-CoA-redutase, inibidores de protease de HIV, inibidores da transcriptase inversa, inibidores da angiogénese.
Em particular, os produtos da invenção são bem adequados para administração em associação com radioterapia. Os efeitos sinérgicos da inibição do VEGF em associação com radioterapia são conhecidos do especialista (WO 00/61186). O termo "moduladores do receptor de estrogénios" ao longo da presente invenção refere-se a compostos que interferem ou inibem a ligação de estrogénios ao receptor de estrogénios - independentemente do modo de ação. Os exemplos não limitativos de moduladores do receptor de estrogénios são o tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrante, propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1- piperidinil)etoxi]fenil]-2H-l-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilo, 2,4-dinitrofenil-hidrazona de 4,4'-di- hidroxibenzofenona e SH646. O termo "moduladores do receptor de androgénios" ao longo da presente invenção refere-se a compostos que interferem ou inibem a ligação de androgénios ao receptor de androgénios - independentemente do modo de ação. Os exemplos não limitativos de moduladores do receptor de androgénios são finasterida e outros inibidores de 5-alfa-redutase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozole e acetato de abiraterona. O termo "moduladores do receptor de retinoides" ao longo da presente invenção refere-se a compostos que interferem ou inibem a ligação de retinoides ao receptor de retinoides -independentemente do modo de ação. Os exemplos não limitativos de moduladores do receptor de retinoides são bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9- 36 cis-retinóico, alfa-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hidroxifenil)retinamida e N-4- carboxifenilretinamida. 0 termo "citotóxicos" ao longo da presente invenção refere-se a compostos que desencadeiam principalmente a morte celular através da ação direta sobre função/funções celular(es) ou que interferem ou inibem a miose celular, tais como os agentes alquilantes, fatores de necrose tumoral, agentes intercalantes, inibidores de microtúbulos e inibidores de topoisomerase. Os exemplos não limitativos de citotóxicos são tirapazimina, sertenef, caquetina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcit, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improssulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro(2- metilpiridina)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloreto de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platina(II)] bis- [diamina(cloro)platina(II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénio, 1-(ll-Dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 e 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (WO 00/50032). nzoxma
Os exemplos não limitativos de inibidores de microtúbulos são paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, 37 dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)-benzenossulfonamida, anidrovinblastina, N,N-dimetil-L- valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258 e BMS188797.
Os exemplos não limitativos de inibidores de topoisomerase são topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benzilideno-chartreusina, 9- metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-di-hidro-9-hidroxi-4-metil-lH,12H-benzo-[de]-pirano-[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]- (20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposido, teniposido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposido, GL331, N-[2- (dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazole-l-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a, 9-hexo-hidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8- metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]-benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-di-hidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]-acridin-6-ona, N-[1- [2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxano-ten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona e dimesna.
Os exemplos não limitativos de agentes antiproliferativos são oligonucleótidos de ARN antimensageiro e ADN 38 antimensageiro, tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, bem como antimetabolitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de fosteabina de sódio, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-di-hidrobenzofuril)sulfonil]-Ν' -(3,4-diclorofenil)ureia, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)- tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H-pirimidino[5,4 —b] [1,4]tiazina-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutaminico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster ll-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-l,11-diaza-tetraciclo-(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo do ácido acético, swainsonina, lometrexole, dexrazoxano, metioninase, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilcitosina e 3- aminopiridina-2-carboxaldeido-tiossemicarbazona.
Os "agentes antiproliferativos" compreendem também anticorpos monoclonais contra fatores de crescimento que não foram listados em "inibidores da angiogénese", tais como trastuzumab, bem como genes supressores de tumores, tais como p53.
As composições farmacêuticas da presente invenção (como aqui descritas) podem ser administradas por qualquer meio que consiga o seu propósito pretendido. Por exemplo, a administração pode ser pela via oral, parentérica, tópica, entérica, intravenosa, intramuscular, inalante, nasal, intra-articular, intraespinal, transtraqueal, transocular, subcutânea, intraperitoneal, transdérmica ou bucal. 39
Alternativamente, ou simultaneamente, a administração pode ser pela via oral. A dosagem administrada será dependente da idade, saúde e peso do destinatário, tipo de tratamento simultâneo, se é que algum, frequência de tratamento e a natureza do efeito desejado. A administração parentérica é preferida. A administração oral é especialmente preferida.
As formas de dosagem adequadas incluem, mas não se limitam a cápsulas, comprimidos, pastilhas, drageias, semissólidos, pós, granulados, supositórios, pomadas, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, geles, adesivos, colírios, solução, xaropes, aerossoles, suspensões, emulsões, os quais podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo como descrito abaixo: comprimidos: mistura do(s) ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares, compressão da referida mistura em comprimidos (compressão direta), opcionalmente granulação de parte da mistura antes da compressão. cápsulas: mistura do(s) ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares para obter um pó solto, opcionalmente granulação do pó, enchimento dos pós/granulado em cápsulas abertas, finalização das cápsulas. semissólidos (pomadas, geles, cremes): dissolução/dispersão do(s) ingrediente(s) ativo(s) num veículo aquoso ou oleoso; mistura subsequente da fase aquosa/oleosa com fase oleosa/ aquosa complementar, homogeneização (apenas para os cremes). supositórios (retais e vaginais): dissolução/dispersão do(s) ingrediente(s) ativo(s) no material de transporte liquefeito pelo calor (retal: material de transporte é 40 normalmente uma cera; vaginal: veículo é normalmente uma solução aquecida de um agente gelificante), moldagem da referida mistura na forma de supositório, recozimento e remoção dos supositórios das formas. aerossoles: dispersão/dissolução do(s) agente(s) ativo(s) num propulsor, engarrafamento da referida mistura num atomizador.
Em geral, as vias não químicas para a produção de composições farmacêuticas e/ou preparações farmacêuticas compreendem passos de processamento em meios mecânicos adequados conhecidos na técnica que transformam um ou mais produtos da invenção numa forma de dosagem adequada para administração a um doente necessitado desse tratamento. Geralmente, a transformação de um ou mais produtos da invenção numa forma de dosagem daquele tipo compreende a adição de um ou mais compostos, selecionados do grupo consistindo de veículos, excipientes, auxiliares e ingredientes ativos farmacêuticos que não os produtos da invenção. Os passos de processamento adequados incluem, mas não se limitam a combinação, moagem, mistura, granulação, dissolução, dispersão, homogeneização, moldagem e/ou prensagem dos respetivos ingredientes ativos e não ativos. Os meios mecânicos para realizar os referidos passos de processamento são conhecidos na técnica, por exemplo a partir da Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition. A este respeito, os ingredientes ativos são preferencialmente pelo menos um produto da invenção e um ou mais compostos adicionais que não os produtos da invenção, os quais apresentam propriedades farmacológicas valiosas, preferencialmente aqueles agentes farmacêuticos ativos que não os produtos da invenção, os quais são aqui divulgados. 41 São particularmente adequados para utilização oral os comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, granulados, xaropes, sumos ou gotas, adequado for retal utilização são supositórios, são adequadas para utilização parentérica as soluções, preferencialmente soluções à base de óleo ou aquosas, além das suspensões, emulsões ou implantes, e são adequadas para utilização tópica as pomadas, cremes ou pós. Os produtos da invenção podem ser também liofilizados e os liofilizados resultantes utilizados, por exemplo, para a preparação de preparações para injeção. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou compreender auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou humectantes, emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, aromas e/ou uma multiplicidade de outros ingredientes ativos, por exemplo uma ou mais vitaminas.
Os excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração entérica (por exemplo oral), parentérica ou tópica e não reagem com os produtos da invenção, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquileno glicóis, polietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, tais como lactose, sacarose, manitol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo trifosfato de cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, gelatina, tragacanta, me tilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona e/ou vaselina.
Se desejado podem ser adicionados desintegrantes tais como os amidos supramencionados e também carboximetil-amido, 42 polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido alginico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os auxiliares incluem, sem limitação, agentes de regulação da fluidez e lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos das drageias são proporcionados com revestimentos adequados, os quais, se desejado, são resistentes aos sucos gástricos. Para este efeito podem ser utilizadas soluções concentradas de sacáridos, as quais podem conter opcionalmente goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de lacas e solventes orgânicos adequados ou misturas solventes. A fim de produzir revestimentos resistente aos sucos gástricos ou para proporcionar uma forma de dosagem que faculta a vantagem de ação prolongada, o comprimido, drageia ou pilula pode compreender uma componente de dosagem interna e uma componente de dosagem externa, estando a última na forma de um envelope sobre a primeira. As duas componentes podem estar separadas por uma camada entérica, a qual serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que a componente interna passe intacta para o duodeno ou que possua uma libertação retardada. Pode ser utilizada uma variedade de materiais para essas camadas ou revestimentos entéricos, incluindo esses materiais um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool acetilico, soluções de preparações de celulose adequadas tais como acetil-ftalato de celulose, acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose. Podem ser adicionadas matérias corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias, por exemplo, para identificar ou caracterizar associações de doses de composto ativo. 43
As substâncias transportadoras adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração entérica (por exemplo oral) ou parentérica ou aplicação tópica e que não reagem com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois benzilicos, polietileno glicóis, gelatina, hidratos de carbono tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e vaselina. Em particular, os comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, suspensões, gotas ou supositórios são utilizados para administração entérica, as soluções, preferencialmente soluções oleosas ou aquosas, além das suspensões, emulsões ou implantes, são utilizadas para administração parentérica, e as pomadas, cremes ou pós são utilizados para aplicação tópica. Os produtos da invenção podem ser também liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a produção de preparações para injeção.
As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou humectantes, emulsionantes, sais para afetar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, substâncias de sabor e/ou aromatizantes. Se desejado, elas podem também conter um ou mais de outros compostos ativos, por exemplo uma ou mais vitaminas.
Outras preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por via oral incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas moles, seladas feitas de gelatina e um plastificante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os compostos ativos na forma de grânulos, os quais podem ser misturados com enchimentos tais como lactose, aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas 44 moles, os compostos ativos são preferencialmente dissolvidos ou suspensos em liquidos adequados, tais como óleos gordos ou parafina liquida. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral incluem adequadamente xaropes aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os dispersantes ou agentes de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanta, goma-arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.
As formulações adequadas para administração parentérica incluem suspensões dos compostos ativos como suspensões oleosas injetáveis apropriadas. Os solventes ou veículos lipófilos adequados incluem óleos gordos, por exemplo, óleo de sésamo, ou ésteres sintéticos de ácidos gordos, por exemplo, oleato de etilo ou triglicéridos ou polietileno glicol-400 (os compostos são solúveis em PEG-400).
As suspensões aquosas injetáveis podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, sorbitol e/ou dextrano, opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes.
Para administração como uma formulação para pulverização para inalação é possível utilizar formulações para pulverização nas quais o ingrediente ativo está dissolvido 45 ou suspenso num gás propulsor ou mistura gasosa propulsora (por exemplo CO2 ou clorofluorocarbonetos) . 0 ingrediente ativo é aqui vantajosamente utilizado na forma micronizada, em cujo caso podem estar presentes um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis adicionais, por exemplo etanol. As soluções para inalação podem ser administradas com a ajuda de inaladores convencionais.
As preparações farmacêuticas possíveis que podem ser utilizadas por via retal incluem, por exemplo, supositórios, os quais consistem de uma associação de um ou mais dos compostos ativos com uma base para supositórios. As bases para supositórios adequadas são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos de parafina. Além disso, é também possível utilizar cápsulas retais de gelatina, as quais consistem de uma associação dos compostos ativos com uma base. Os materiais de base possíveis incluem, por exemplo, triglicéridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos de parafina.
As preparações farmacêuticas podem ser utilizadas como medicamentos em medicina humana e veterinária. Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que desencadeará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurada, por exemplo, por um investigador ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu essa quantidade, resulta num melhor tratamento, cicatrização, prevenção, ou melhoria de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, ou numa diminuição da velocidade de avanço de uma doença ou distúrbio. 0 termo inclui também no seu âmbito quantidades eficazes para melhorar uma função fisiológica normal. A 46 referida quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos produtos da invenção é conhecida para o especialista ou pode ser facilmente determinada por métodos correntes conhecidos na técnica.
Os produtos da invenção e as substâncias farmacologicamente ativas adicionais são geralmente administrada de forma análoga às preparações comerciais. Geralmente, as doses adequadas que são terapeuticamente eficazes situam-se na gama entre 0, 0005 mg e 1000 mg, preferencialmente entre 0,005 mg e 500 mg e especialmente entre 0,5 mg e 100 mg por unidade de dose. A dose diária é preferencialmente entre cerca de 0,001 mg/kg e 10 mg/kg de peso corporal.
Os especialistas compreenderão facilmente que os niveis da dose podem variar em função do composto especifico, da gravidade dos sintomas e da suscetibilidade do individuo aos efeitos secundários. Alguns dos compostos específicos são mais potentes do que outros. As dosagens preferidas para um dado composto são facilmente determináveis pelos especialistas na técnica por uma variedade de meios. Um meio preferido consiste em medir a potência fisiológica de um dado composto.
Para os efeitos da presente invenção são consideradas como estando incluídas todas as espécies de mamíferos. Numa forma de realização preferida, esses mamíferos são selecionados do grupo consistindo de "primata, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animais domésticos, gado bovino, gado, animais de estimação, vaca, ovelhas, porco, cabra, cavalo, pónei, burro, macho, mula, lebre, coelho, gato, cão, porquinho-da-índia, hamster, ratazana, rato". Mais preferencialmente, esses mamíferos são humanos. Os modelos animais são de interesse em investigações 47 experimentais, proporcionando um modelo para o tratamento de doenças humanas. A dose especifica para um doente particular depende, contudo, de um sem-número de fatores, por exemplo da eficácia dos compostos específicos utilizados, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do género, do tipo de dieta, do tempo e via de administração, da taxa de excreção, do tipo de administração e da forma de dosagem a ser administrada, da associação farmacêutica e gravidade do distúrbio particular com o qual a terapia se relaciona. A dose terapêutica eficaz específica para um doente particular pode ser facilmente determinada por experimentação de rotina, por exemplo pelo doutor ou médico, que aconselha ou assiste ao tratamento terapêutico.
No caso de muitos distúrbios, a suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos individuais pode ser determinada por ensaios in vitro. Tipicamente, uma cultura da células é combinada com um composto particular a várias concentrações durante um intervalo de tempo suficiente para permitir que os agentes ativos apresentem uma reação relevante, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para avaliação in vitro podem ser utilizadas células cultivadas a partir de uma amostra de biopsia. 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo os passos: 48 (a) dissolver ou dispersar 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais num solvente ou numa mistura solvente, preferencialmente 2-propanol ou clorofórmio, opcionalmente sob agitação, (b) converter a 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais no sal de di-hidrogenofosfato correspondente por adição de solução aquosa ou etanólica de ácido fosfórico, opcionalmente sob agitação, (c) agitar a dispersão resultante do passo (b) à temperatura ambiente durante uma ou mais horas ou dias, preferencialmente durante 1 ou 2 horas, (d) recuperar o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l- metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou um mistura solvente, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C. de um dado sólido
Ao longo da presente invenção, os termos "temperatura elevada" e "temperatura elevada T ou Tx" (com x = 1, 2, 3 etc.)" referem-se a uma temperatura particular especifica para um dado passo ou sub-passo do processo que é independente de qualquer outra "temperatura elevada" e que pode ser qualquer temperatura na gama de temperaturas desde "acima da temperatura ambiente" até à "temperatura de ebulição" de um dado solvente ou mistura solvente e/ou "temperatura de fusão" de um dado sólido, educto, 49 intermediário ou produto ou mistura dos mesmos, qualquer que seja o que se aplica.
Ao lonqo da presente invenção, o termo "um ou mais sais de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre)" refere-se a quaisquer e todos os sais, preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre), os quais incluem, mas não se limitam a, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, digluconato, dodecilsulfato, galacturonato, glicerofosfato, citrato, ciclopentanopropionato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, etanossulfonato, fumarato, galacterato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato.
Ao longo da presente invenção, o termo "um solvente ou uma mistura solvente" refere-se a quaisquer e todos os solventes, preferencialmente solventes orgânicos e água, mais preferencialmente solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e água, os quais incluem, mas não se limitam a, metanol, etanol, 2-propanol, n-butanol, iso-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, 50 1,4-dioxano, éter dietilico, MTBE, THF, acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, DMF, ciclo-hexano, ciclopentano, n-hexano, n-heptano, n-pentano, tolueno, o-xileno, p-xileno, DMSO, piridina, ácido acético, anisole, acetato de butilo, cumeno, formato de etilo, ácido fórmico, acetato de iso-butilo, acetato de iso-propilo, acetato de metilo, 3-metil-l-butanol, metilisobutilcetona, 2-metil-l-propanol, 1-pentanol, acetato de propilo, etileno glicol, e l-metil-2-pirrolidona, bem como quaisquer e todos as misturas de dois ou mais desses solventes, preferencialmente misturas binárias, mais preferencialmente misturas binárias de água e um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável. O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo os passos: (a) dispersar 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais num solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente em água, e adicionar solução aquosa de ácido fosfórico, opcionalmente sob agitação, (b) aquecer a dispersão resultante do passo (a) até uma temperatura elevada Tl, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 50° C, opcionalmente sob agitação, e arrefecer a solução resultante, preferencialmente a 0o C até 40° C, mais preferencialmente a 20° C, opcionalmente sob agitação, antes de diluí-la com um solvente ou uma 51 mistura solvente, preferencialmente acetona, opcionalmente sob agitação, (c) agitar a dispersão resultante do passo (b) até 0o C a 40° C, preferencialmente 10° C, até a cristalização estar concluída e/ou incubá-la à temperatura ambiente durante uma ou mais horas ou dias, opcionalmente sob agitação, (d) recuperar o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6—(l— metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente arrefecer a dispersão resultante do passo (c) até 0° C a 20° C, preferencialmente 5° C, antes da filtração opcionalmente sob agitação, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente acetona, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C, (e) opcionalmente, levar à ebulição os cristais secos resultantes do passo (d) num solvente ou numa mistura solvente, preferencialmente etanol, como uma dispersão durante um ou mais minutos, preferencialmente 30 minutos, e recuperá-los por filtração a partir da dispersão quente. O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo os passos: 52 (a) dispersar 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais numa mistura solvente, preferencialmente em misturas de água:acetona, e adicionar solução aquosa de ácido fosfórico, opcionalmente sob agitação, (b) aquecer a dispersão resultante do passo (a) até uma temperatura elevada Tl, preferencialmente até 30° C a 95° C, mais preferencialmente 55°C, opcionalmente sob agitação, e arrefecer a solução resultante, preferencialmente até 0 o C a 50° C, opcionalmente sob agitação, com uma velocidade de arrefecimento definida, preferencialmente 0,1-1 K/min, mais preferencialmente 0,ΙΟ, 3 K/min, opcionalmente sob agitação, até a cristalização começar, (c) arrefecer ainda mais a dispersão resultante do passo (b) preferencialmente até -20° C a 0o C, mais preferencialmente até -10°C, opcionalmente sob agitação, com uma velocidade de arrefecimento definida, preferencialmente 0,1-1 K/min, mais preferencialmente 0,ΙΟ, 3 K/min, opcionalmente sob agitação, (d) agitar a dispersão resultante do passo (c) a -20° C a 40° C, preferencialmente -10° C, até a cristalização estar concluída, (e) recuperar o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6 —(1 — metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona cristalizado por filtração, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente acetona, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, 53 preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C. O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo os passos: (a) espalhar a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona sobre uma superfície, preferencialmente uma superfície com bordas de um recipiente, mais preferencialmente de uma placa de Petri, e incubá-la subsequentemente num exsicador selado sobre água ou soluções aquosas salinas com humidade relativa definida (RH) , preferencialmente 80-100% RH, mais preferencialmente 90-100% RH, durante um ou mais dias ou semanas. O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo os passos: (a) dispersar a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona numa mistura de dois ou mais solventes, preferencialmente um mistura binária de água e um solvente orgânico, em que preferencialmente o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo de: "metanol, etanol, 2- 54 propanol, acetona, TFH e acetonitrilo", opcionalmente sob agitação, e agitar a dispersão resultante a uma temperatura elevada Tl, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 50° C, durante um ou mais dias ou semanas, (b) recuperar o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6 —(1 — metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C. 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo os passos: (a) dispersar ou dissolver a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona numa mistura de dois ou mais solventes, preferencialmente um mistura binária, em que preferencialmente os solventes são selecionados do grupo consistindo de: "água, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, TFH, acetonitrilo e 1,4-dioxano", opcionalmente sob agitação, e subsequentemente evaporar a mistura de dois ou mais solventes à temperatura ambiente ou temperatura elevada Tl, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 50° C até ocorrer cristalização, 55 (b) recuperar o hidrato de di-hidrogenofosfato de 6—(l— metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C. O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo os passos: (a) dissolver a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona numa mistura solvente binária, preferencialmente água:metanol, muito preferencialmente numa proporção de 1:1 (v:v), e evaporar rapidamente a mistura solvente a temperatura elevada, preferencialmente 40-80 °C, muito preferencialmente 60 °C, sob vácuo até ser obtido um precipitado, (b) opcionalmente espalhar ainda o precipitado obtido a partir do passo (a) como um pó sobre uma superfície, preferencialmente uma superfície com bordas de um recipiente, mais preferencialmente de uma placa de Petri, e incubá-lo subsequentemente num exsicador selado sobre água ou soluções aquosas salinas com humidade relativa definida (RH) , preferencialmente 80-100% RH, mais preferencialmente 90-100% RH, durante um ou mais dias ou semanas. 56 0 objetivo da presente invenção foi surpreendentemente resolvido noutro aspeto proporcionando um processo de fabrico da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona compreendendo o passo: (a) espalhar a forma cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona como um pó sobre uma superfície, preferencialmente uma superfície com bordas de um recipiente, mais preferencialmente de uma placa de Petri, e incubá-la subsequentemente num exsicador selado sobre água ou soluções aquosas salinas com humidade relativa definida (RH), preferencialmente 80-100% RH, mais preferencialmente 90-100% RH, durante um ou mais dias ou semanas.
Breve descrição dos desenhos
Figura 1 representa o difratograma de raios X da modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 2 representa os dados Estruturais de raios X de um cristal da modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona visto ao longo do eixo b.
Figura 3 representa o espetro de FT-IR da modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6 — (1 — 57 metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 4 representa o espetro de FT-Raman da modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6 — (1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 5 representa o perfil de varrimento de DSC (DSC
Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 6 representa o perfil de varrimento de TGA (TGA1
Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 7 representa a Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS 1) da modificação cristalina Al, tipo a, de anidrato de di-hidrogenof osf ato de 6 — (1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 8 representa a Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS 1) da modificação cristalina Al, tipo b, de anidrato de di-hidrogenof osf ato de 6—(l — metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona. 58
Figura 9 representa o difratograma de raios X da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 10 representa os dados Estruturais de raios X de um cristal da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 11 representa o espetro de FT-IR da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 12 representa o perfil de varrimento de DSC (DSC Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 13 representa o perfil de varrimento de TGA (TGA1 Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 14 representa a Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS Intrínseca) da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l- 59 metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 15 representa o difratograma de raios X da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6 — (1 — metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 16 representa o espetro de FT-IR da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 17 representa o espetro de FT-Raman da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 18 representa o perfil de varrimento de DSC (DSC Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 19 representa o perfil de varrimento de TGA (TGA1 Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 20 representa a Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS Intrinseca) da modificação 60 cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 21 representa o difratograma de raios X da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 22 representa o perfil de varrimento de DSC (DSC Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi}-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 23 representa o perfil de varrimento de TGA (TGA1 Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenof osf ato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Figura 24 representa a Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS Intrínseca) da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6 — (1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona.
Mesmo sem mais detalhes, assume-se que um especialista na técnica será capaz de utilizar a descrição acima no seu âmbito mais lato. Portanto, as formas de realização preferidas devem ser meramente consideradas como divulgação 61 descritiva, a qual é absolutamente não limitativa em qualquer aspeto.
Os conteúdos de todas as referências citadas são aqui incorporados por referência na sua totalidade. A invenção é explicada em mais pormenor pelos exemplos seguintes sem, contudo, ser limitada pelos mesmos.
Exemplos
Exemplo 1:
Produção de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação
cristalina AI Método 1
Aproximadamente 118 mg de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) foram dissolvidos em aproximadamente 7 mL de 2-propanol quente. Após adição de aproximadamente 0,017 mL de solução aquosa de ácido fosfórico (85%), ocorreu precipitação. A dispersão foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e subsequentemente filtrada. Os cristais resultantes foram secos sob vácuo a 70 °C. RMN de (d6- -DMSO) : δ [ppm] = 2,50 (m, 4H + DMSO), 2,75 (t, 2H) , 3 ,57 (t, 4H), 3,87 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,80 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) , 8,21 (m, 2H) , 8,28 (m, 1H) , 8,65 (s, 2H) φ 62
Cromatografia Iónica: 19,3% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácido:base de 1,14) Método 2
Aproximadamente 500 mg de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) foram dissolvidos em aproximadamente 10 mL de clorofórmio. Após adição de aproximadamente 2,1 mL de solução etanólica de ácido fosfórico (0,5 mmol/L), a dispersão foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado e os cristais recolhidos foram secos sob vácuo a 70 °C. RMN de (d6- DMSO) : δ [ppm] = 2,55 (m, 4H) -P o 00 CM 2H) 3, 60 (m, 4H) , 3,88 (s, , 3H) , 4,33 (t, 2H) , 5,35 (s, 2H) 7, 07 (d, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,90 (s, 1 H) 8, 23 (m, 2H) , 8,30 (m, 1H), 8 ,65 (s, 2H).
Cromatografia Iónica: 14,9% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácido:base de 0,88) Método 3
Aproximadamente 354 g de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) foram dispersados em aproximadamente 450 mL de água Dl a 23 °C. Após adição de aproximadamente 57,3 mL de solução aquosa de ácido fosfórico (85%), a dispersão foi aquecida até 50 °C, resultado numa solução transparente. A solução foi
arrefecida até 20 °C e diluida com aproximadamente 1,2 L de acetona, resultando em cristalização. A dispersão foi agitada a 10 °C até a cristalização estar concluída. A 63 dispersão foi deixada à temperatura ambiente durante vários dias e subsequentemente arrefecida até 5 °C e filtrada. Os cristais resultantes foram lavados com acetona e secos sob vácuo a 70 °C. Os cristais secos foram subsequentemente mantidos à ebulição em etanol como uma dispersão durante 30 minutos, e filtrados a partir da dispersão quente. RMN de ΧΗ (d6- -DMSO): δ [ppm] = 2,50 (m, 4H + DMSO), 2,74 (t, 2H) , 3 ,58 (m, 4H), 3,87 (s, 3H) , 4,32 (t, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,05 (d, 1 H), 7, 45 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H), 7,89 (s, 1H) , 8,22 (m, 2H), 8,28 (m, 1H) , 8, 65 (s, 2H)
Cromatografia Iónica: 19,5% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácido:base de 1,15) Método 4
Aproximadamente 1,1 kg de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) foram dispersados em aproximadamente 1,37 L de água Dl a 23 °C. Após adição de aproximadamente 240 mL de solução aquosa de ácido fosfórico (85%), a dispersão foi aquecida até 50 °C, resultando numa solução transparente. A solução foi arrefecida até 20 °C e lentamente diluída com aproximadamente 1 L de acetona sob agitação, resultando no começo da cristalização. Foram lentamente adicionados mais aproximadamente 3 L de acetona, resultando numa dispersão branca, a qual foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A dispersão foi filtrada e os cristais resultantes foram lavados com Acetona e secos sob vácuo a 70 °C. RMN de (d6-DMSO) : δ [ppm] = 2,50 (m, 4H + DMSO) , 2,74 (t, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 5,34 (s, 64 2H) , 7,05 (d, 1 H), 7,45 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H), \—1 8,22 (m, 00 CM 28 (m, 1H), 8, 64 (s, 2H) . 7,89 (s,
Cromatografia Iónica: 16,8% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácido:base de 0,99) Método 5
Aproximadamente 100 g de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) foram dispersados em aproximadamente 171,4 g de água Dl a 23 °C. Após adição de aproximadamente 36,55 g de solução aquosa de ácido fosfórico (85%), a solução foi filtrada. O filtrado resultante foi diluido com aproximadamente 331,05 g de acetona, resultando numa dispersão. A dispersão foi aquecida até 55 °C, resultando numa solução transparente. A solução foi arrefecida até -10 °C com uma velocidade de arrefecimento definida de 0,3 K/min, resultando numa dispersão, a qual foi pós-suspensa a -10 °C durante uma hora. A dispersão foi filtrada e os cristais resultantes foram lavados com acetona e secos sob vácuo a 70 °C. RMN de (500 MH: z, DMSO) δ = 8,64 (s, 2H), 8,31 - 8 / , 26 (m 1H) , 8 ,25 - 8, 19 (m, 2H) , 7,89 (s, 1 H), 7 ,81 (d, J= = 9, 6 r H) , 7, 53 - 7, 38 (m, 2H) , 7,05 (d, J=9,6, 1 H) , 5, 33 (s 2H) , 4 ,31 (t, J= 5, 6, 2H) , 3,87 (s , 3H) , 3, 65 - 3, 52 (m 4H) , 2 ,75 (t, J= 5 ,6, 2H) , 2,50 (m, 4H)
Cromatografia Iónica: 17,7% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácidorbase de 1,04) 65 Método 6
Aproximadamente 15,2 kg de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1} - 2H-piridazin-3-ona (base livre) foram dispersados em aproximadamente 31 kg de água Dl a T<30 °C. Após adição de aproximadamente 5,5 kg de solução aquosa de ácido fosfórico (85%), a solução foi suspensa durante 30 minutos e subsequentemente filtrada. O filtrado resultante foi diluido a 25 °C com aproximadamente 55,8 kg de acetona, resultando numa dispersão. A dispersão foi aquecida até 62 °C, resultando numa solução transparente. A solução foi arrefecida até 50 °C (temperatura da camisa do termostato) com um velocidade de arrefecimento definida de 0,1 K/min e suspensa durante aproximadamente 6,5 horas, até resultar uma dispersão turva. A dispersão foi ainda arrefecida até -10 °C (temperatura da camisa do termostato) com uma velocidade de arrefecimento definida de 0,1 K/min e pós-suspensa durante aproximadamente 1 hora a esta temperatura. A dispersão foi filtrada e os cristais resultantes foram lavados com acetona e secos sob vácuo a 70 °C. RMN de (500 MH: z, DMSO) δ = 8, 65 (s, 2H) , 8, 35 - 8 i r 26 (m, 1H) , 8 , 25 - 8 ,19 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, J= = 9, 6 , i H) , 7, 53 - 7, 38 (m, 2H) , 7,06 (d, J=9, 6 , 1 H) , 5, 34 (s, 2H) , 4 , 33 (t, J= 5,5, 2H) , 3,87 (s , 3H) , 3, 6 9 - 3, 52 (m, 4H) , 2, , 82 (t, J= 5 ,4, 2H) , 2, 64 - 2, 53 (m, 4H) .
Cromatografia Iónica: 17,1% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácido:base de 1,01) 66
Exemplo 2:
Produção de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6 — (1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina Hl Método 1
Aproximadamente 400 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il- etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI foram espalhados sobre uma placa de Petri e conservados num exsicador fechado sobre água Dl pura (atmosfera de 100% de humidade relativa) durante 2 semanas. RMN de (ds-DMSO) : δ [ppm] = 2,50 (m, 4H + DMSO) , 2,74 (t, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,82 (d, 1 H) , 7,89 (s, 1H) , 8,22 (m, 2H) , 8,29 (m, 1 H) , 8,65 (s, 2H) .
Cromatografia Iónica: 17,1% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácido:base de 1,08 com base no sal de fosfato com um teor de água observado como especificado abaixo).
Titulação de Karl-Fischer: 6,5% em peso de água. Método 2
Aproximadamente 45 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI foram dispersados em 67 aproximadamente 0,2 mL de uma mistura binária de água Dl/etanol (1:1, v/v), e agitados como uma suspensão espessa a 50 °C a 1000 rpm durante 7 dias. A dispersão foi então filtrada e os cristais resultantes foram secos às condições ambientais no filtro. Método 3
Aproximadamente 45 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI foram dispersados em aproximadamente 0,2 mL de uma mistura binária de água Dl/metanol (1:1, v/v) e agitados como uma suspensão espessa a 50 °C a 1000 rpm durante 7 dias. A dispersão foi então filtrada e os cristais resultantes foram secos às condições ambientais no filtro. Método 4
Aproximadamente 50 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI foram dispersados em aproximadamente 0,2 mL de uma mistura binária de água DI/2-propanol (1:1, v/v) e agitados como uma suspensão espessa a 50 °C a 1000 rpm durante 7 dias. A dispersão foi então filtrada e os cristais resultantes foram secos às condições ambientais no filtro. Método 5
Aproximadamente 30 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua 68 modificação cristalina Al foram dispersados em aproximadamente 0,2 mL de uma mistura binária de água Dl/acetona (1:1, v/v), e agitados como uma suspensão espessa a 50 °C a 1000 rpm durante 7 dias. A dispersão foi então filtrada e os cristais resultantes foram secos às condições ambientais no filtro. Método 6
Aproximadamente 65 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina Al foram dispersados em aproximadamente 0,2 mL de uma mistura binária de água DI/THF (1:1, v/v), e agitados como uma suspensão espessa a 50 °C a 1000 rpm durante 7 dias. A dispersão foi então filtrada e os cristais resultantes foram secos às condições ambientais no filtro. Método 7
Aproximadamente 50 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina Al foram dispersados em aproximadamente 0,15 mL de uma mistura binária de água Dl/acetonitrilo (1:1, v/v), e agitados como uma suspensão espessa a 50 °C a 1000 rpm durante 7 dias. A dispersão foi então filtrada e os cristais resultantes foram secos às condições ambientais no filtro.
Exemplo 3:
Produção de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]- 69 benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF3 Método 1
Aproximadamente 30 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI foram dissolvidos em aproximadamente 3 mL de uma mistura binária de água Dl/etanol (1:1, v/v) . Ocorreu cristalização na evaporação do solvente às condições ambientais. Os cristais foram isolados por filtração e secos às condições ambientais no filtro. Método 2
Aproximadamente 155 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI foram dissolvidos em aproximadamente 15 mL de uma mistura binária de água DI/1,4-dioxano (1:1, v/v). Ocorreu cristalização na evaporação do solvente a 50 °C. Os cristais foram isolados por filtração e secos às condições ambientais no filtro. RMN de (500 MHz, DMSO) d = 8,63 (s, 2H) , 8, 31 - 8,26 (m, 1H) , 8,25 - 8, 18 (m, 2H) , 7,89 (s, 1 H), 7,80 (d , J= 9,6 , i H) , 7,55 - 7, 40 (m, . 2H) , 7,05 (d, , J=9, 6 , i H) , 5, 34 (s, 2H) , 4,31 (t, J= 5,6, 2H) , 3,87 (s, 3H), 3, 80 - 3, 30 (m, 4H) 2,74 (t, J=5,5 , 2H), 2,50 (m, 4H)
Cromatografia Iónica: 16,0% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácido:base de 0,94). 70
Exemplo 4:
Produção de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF5 Método 1
Aproximadamente 100 mg de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI foram dissolvidos em aproximadamente 1 mL de uma mistura binária de água Dl/metanol (1:1, v:v) . A solução foi aquecida até 60 °C e simultaneamente evacuada para evaporação rápida do solvente. O precipitado resultante foi espalhado como um pó sobre uma placa de Petri e subsequentemente incubado num exsicador selado sobre solução salina saturada de KNO3 (94% RH) durante vários dias. RMN de (500 MHz , DMSO) d = 8,64 (s, 2H) , 8,31 - 8, „ 25 (m 1 H) r 8,25 8,19 (m, 2H) , 7, 88 (s, 1 H) , 7,80 (d, J=E ), 6 1H) , 7 , 52 - 7 , 38 (m, 2H) , 7, 04 (d, J= = 9, 6, 1 H) , 5, 33 (s 2H) , 4 , 30 (t, J=5 ,β, 2H) , 3, 87 (s, 3H), 3, 66 - 3, 50 (m 4H) , 2, ,73 (t, J=5, 6, 2H) , 2, , 50 (m , 4H)
Cromatografia Iónica: 14,8% em peso de Fosfato (equivalente a uma proporção molar ácidorbase de 0,94 com base no sal de fosfato com um teor de água observado como especificado abaixo).
Titulação de Karl-Fischer: 7,3% em peso de água. 71 Método 2:
Aproximadamente 100 mg de di-hidrogenofosfato de 6—(1— metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF3 foram espalhados como um pó sobre uma placa de Petri e subsequentemente incubados num exsicador selado sobre solução salina saturada de KNO3 (94% RH) durante vários dias.
Exemplo 5:
Caracterização estrutural e fisico-quimica de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina AI
Foi obtido um padrão de difração de raios X (XRD) da modificação cristalina AI por técnicas correntes como descritas na Farmacopeia Europeia, 6a Edição, capítulo 2.9.33. A modificação cristalina AI é caracterizada pelo difratograma de raios X (radiação Και de Cu, λ = 1,5406 Â, difractómetro Stoe StadiP 611 KL.) representado na Figura 1. A modificação cristalina Al é caracterizada pelos seguintes dados de XRD:
Lista de picos do difratograma de raios X:
N° de Pico d/A °2Θ (Cu-Και, radiação) ± 0,1° Indexação (h, k, D 1 27,45 3,2 (2, 0, 0) 2 13, 62 LO LO O O 3 9, 02 LO CO 0 0 LO 72 N° de Pico d/A °2Θ (Cu-Και, radiação) ± 0,1° Indexação (h, k, D 4 6, 75 13, 1 (8, 0, 0) 5 6, 15 14,4 (-2, 0, 2) 6 5,59 15, 8 (-6, 0, 2) 7 5, 07 17,5 (-8, 0, 2) 8 4,81 18,4 (9, 1, 0) 9 4,72 18,8 (-9, 1, 1) 10 4,55 19, 5 (6, 0, 2) 11 4,06 21, 9 (8, 0, 2) 12 3,75 23,7 (11, 1, D 13 3, 68 24,2 (2, 2, 1) 14 3,37 26, 4 (3, 1 3) 15 3,16 28,2 (-15, 1, 2)
Foram também obtidos dados Estruturais de Raios X de um cristal na modificação cristalina AI (difractómetro XCalibur da Oxford Diffraction munido de um monocromador de grafite e Detetor CCD utilizando radiação Ka de Mo a 301 K). A estrutura de um cristal da modificação cristalina AI visto ao longo do eixo b é representada na Figura 2. A modificação cristalina AI cristaliza no grupo espacial monoclinico C2/c com os parâmetros de rede a = 55,1 Â, b = 7,9 A, c = 12,2 A, e β = 102,2° (com α = γ = 90°). A partir da estrutura de um cristal é óbvio que a modificação cristalina AI representa uma forma anidra. A modificação cristalina AI foi ainda caracterizada por espetroscopia de IR e Raman. Os espetros de FT-Raman e FT-IR foram obtidos por técnicas correntes como descritas na Farmacopeia Europeia, 6a Edição, capitulo 2.02.24 e 2.02.48. Para medição dos espetros de FT-IR e FT-Raman foram utilizados um espetrómetro Vector 22 da Bruker e um RFS 100 da Bruker. Os espetros de FT-IR foram corrigidos à 73 linha de base utilizando o software Bruker OPUS. Os espetros de FT-Raman foram normalizados ao vetor utilizando o mesmo software.
Um espetro de FT-IR foi obtido utilizando uma pastilha de KBr como técnica de preparação de amostra. 0 espetro de FT-IR é representado na Figura 3 e as posições das bandas são dadas abaixo.
Posições das bandas de IR ±2 cm-1 (intensidade relativa*) da modificação cristalina AI 2949 cm 1 (w) , 2885 cm 1 (w) , 2368 cm 1 (w , larga), 1661 cm"1 (s) , 1603 cm-1 (s) , 1549 cm" -1 (m) , 1446 cm-1 (s) , 1429 cm"1 (s) , 1283 cm-1 (s) , 1261 cm" _1 (m) , 1226 cm-1 (m) , 1132 cm"1 (s) , 1068 cm-1 (s) , 945 cm 1 (s) , 854 cm"1 (s), 713 cm-1 (m) *"s" = forte (transmitância < 50 %) , "m" = média (50 % < transmitância ^ 70 %), "w" = fraca (transmitância > 70 %)
Um espetro de FT-Raman é representado na Figura 4 e as posições das bandas são dadas abaixo.
Posições das bandas de Raman ±2 cm-1 (intensidade relativa*) da modificação cristalina AI: 3061 cm 1 (w) , 2951 cm"1 (w) , 1604 cm"1 (s) , 1579 cm”1 (s) 1568 cm"1 (m) , 1515 cm"1 (w) , 1446 cm"1 (m) , 1430 cm”1 (m) 1327 793 cm 1 (m), cm"1 (w) 1161 cm"1 (w) , 1001 cm"1 (m) , 802 cm”1 (w) *"s" = forte (intensidade relativa de Raman > 0,04), "m" = média (0,04 > intensidade relativa de Raman > 0,02), "w" = fraca (intensidade relativa de Raman < 0,02) 74 A modificação cristalina AI é uma forma anidra cristalina, a qual é ainda caracterizada pelas seguintes propriedades físicas: 0 comportamento térmico mostra um pico de fusão a aproximadamente 207 °C, com uma perda de massa muito pequena até à temperatura de fusão. O perfil de DSC (DSC Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) e o perfil de TGA (TGA1 Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) são apresentados nas Figuras 5 e 6, respetivamente. O comportamento de Absorção/Adsorção de Vapor de Água mostra níveis pequenos de captação de água após adsorção na gama 0-70% de humidade relativa (RH) (modificação cristalina A, tipo a) e 0-90% RH (modificação cristalina A, tipo b) , respetivamente. São observados níveis acentuados de captação de água acima de 70% RH (modificação cristalina A, tipo a) e acima 90% RH (modificação cristalina A, tipo b), respetivamente, que resultam na formação da modificação cristalina Hl de di-hidrato (níveis de captação de água de aproximadamente 6% em peso) a humidade relativa elevada (RH). As isotérmicas de Absorção/Adsorção de Vapor de Água [Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS 1) ] da modificação cristalina AI (tipos a e b) são apresentadas nas Figuras 7 e 8, respetivamente.
Exemplo 6:
Caracterização estrutural e físico-química de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina Hl 75
Modificação de raios X
Um padrão de difração de raios X (XRD) da modificação cristalina Hl foi obtido por técnicas correntes como descritas na Farmacopeia Europeia, 6a Edição, capitulo 2.9.33. A modificação cristalina Hl é caracterizada pelo difratograma de raios X (Cu-Roç, radiação, A = 1,5406 Â, difractómetro Stoe StadiP 611 KL.) representado na Figura 9. A modificação cristalina Hl é caracterizada pelos seguintes dados de XRD:
Lista de picos do difratograma de raios X: N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° Indexação D (h, k, 1 28,42 3,1 (1, 0, 0) 2 9,40 9,4 (3, 0, 0) 3 6, 13 14,4 (0, 0, 2) 4 6, 01 14,7 (2, 1, D 5 5,89 15, 0 (1, 0, 2) 6 4, 97 17,8 (3, 0, 2) 7 4,77 18, 6 (4, 1, D 8 4,71 18,8 (6, 0, 0) 9 4, 64 19, 1 (5, 1, 0) 10 3,89 22,8 (2, 2, 0) 11 3, 83 23,2 (-1, 2, 1) 12 3, 73 23, 8 (-2, 2, 1) 13 3, 38 26, 4 (0, 2, 2) 14 3, 33 26, 8 (-4, 1, 3) 15 3,22 27, 6 (-3, 2, 2)
Foram também obtidos dados Estruturais de Raios X de um cristal na modificação cristalina Hl (difractómetro 76 XCalibur da Oxford Diffraction munido de um monocromador de grafite e Detetor CCD utilizando radiação Ka de Mo a 301 K). A estrutura de um cristal da modificação cristalina Hl é representado na Figura 10. A modificação cristalina Hl cristaliza no grupo espacial monoclinico P21lC com os parâmetros de rede a = 28,2 Â, b = 8,1 Â, c = 12,3 Â, e β = 94,1° (com α = γ = 90°). A partir da estrutura de um cristal é óbvio que a modificação cristalina Hl representa uma estequiometria de di-hidrato. A modificação cristalina Hl foi ainda caracterizada por espetroscopia de IR. Os espetros de FT-IR foram obtidos por técnicas correntes como descritas na Farmacopeia Europeia, 6a Edição, capitulo 2.02.24 e 2.02.48. Para medição dos espetros de FT-IR foi utilizado um espetrómetro Vector 22 da Bruker. Os espetros de FT-IR foram corrigidos à linha de base utilizando o software Bruker OPUS.
Um espetro de FT-IR foi obtido utilizando uma pastilha de KBr como técnica de preparação de amostra. O espetro de FT-IR é representado na Figura 11 e as posições das bandas são dadas abaixo.
Posições das bandas de IR ±2 cm-1 (intensidade relativa*) da modificação cristalina Hl 2984 -1 cm (s) , 2944 cm-1 (s) , 2451 cm-1 (m , larga), 1661 cm”1 (s) , 1603 cm-1 (s) , 1548 cm" -1 (s), 1446 cm"1 (s) , 1430 cm”1 (s) , 1277 cm-1 (s) , 1260 cm" _1 (s), 1226 cm"1 (s) , 1124 cm”1 (s) , 1040 cm-1 (s) , 94 0 cm 1 (s) , 852 cm-1 (s), 713 cm"1 (s) *"s" = forte (transmitância ^ 50 %) , "m" = média (50 % < transmitância < 70 %), "w" = fraca (transmitância > 70 %) 77 A espetroscopia de FT-Raman da modificação cristalina Hl mostra um espetro idêntico à modificação cristalina Al, uma vez que ocorre desidratação da água do hidrato como uma consequência da excitação pelo laser. A modificação cristalina Hl é uma forma cristalina de di-hidrato, a qual é ainda caracterizada pelas seguintes propriedades fisicas: 0 comportamento térmico mostra desidratação da água do hidrato desde aproximadamente 30-120 °C após aquecimento, com a fusão subsequente da forma anidra a aproximadamente 208 °C. O perfil de DSC (DSC Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) e o perfil de TGA (TGA1 Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) são apresentados nas Figuras 12 e 13, respetivamente. O comportamento de Absorção/Adsorção de Vapor de Água mostra perda de água do hidrato <40% de humidade relativa (RH) , com reconversão na modificação cristalina Hl de di-hidrato após adsorção >70% RH. A isotérmica de
Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) da Forma Hl é mostrada abaixo. A isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água [Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS Intrínseca)] da modificação cristalina Hl é apresentada na Figura 14.
Exemplo 7:
Caracterização estrutural e físico-quimica de di- hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2- 78 morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF3
Um padrão de difração de raios X (XRD) da modificação cristalina NF3 foi obtido por técnicas correntes como descritas na Farmacopeia Europeia, 6a Edição, capitulo 2.9.33. A modificação cristalina NF3 é caracterizada pelo difratograma de raios X (radiação Και de Cu, λ = 1,5406 Â, difractómetro Stoe StadiP 611 KL.) representado na Figura 15. A modificação cristalina NF3 é caracterizada pelos seguintes dados de XRD:
Lista de picos do difratograma de raios X: N° de Pico d/À °2Θ (radiação Και de Cu) ±0,1° 1 27,30 3,2 2 13, 62 6, 5 3 9, 02 9,8 4 6,71 13,2 5 6, 11 14,5 6 5,79 15, 3 7 5,57 15, 9 9 5,32 16, 7 9 5, 05 17,5 10 4,81 18,4 11 4,58 19, 4 12 4,12 21, 6 13 4,04 22,0 14 3, 84 23, 1 15 3,75 23, 7 16 3, 69 24,1 17 3,37 26, 4 18 3,16 28,3 79 A modificação cristalina NF3 foi ainda caracterizada por espetroscopia de IR e Raman. Os espetros de FT-Raman e FT-IR foram obtidos por técnicas correntes como descritas na Farmacopeia Europeia, 6a Edição, capitulo 2.02.24 e 2.02.48. Para medição dos espetros de FT-IR e FT-Raman foram utilizados um espetrómetro Vector 22 da Bruker e um RFS 100 da Bruker. Os espetros de FT-IR foram corrigidos à linha de base utilizando o software Bruker OPUS. Os espetros de FT-Raman foram normalizados ao vetor utilizando o mesmo software.
Um espetro de FT-IR foi obtido utilizando uma pastilha de KBr como técnica de preparação de amostra. O espetro de FT-IR é representado na Figura 16 e as posições das bandas são dadas abaixo.
Posições das bandas de IR ±2 cm-1 (intensidade relativa*) da modificação cristalina NF3 2 94 9 cm 1 (m) , 2873 cm-1 (w) , 2365 cm”1 (w, larga) , 1661 cm-1 (s), 1602 cm-1 (s) , 154 9 cm' _1 (m) , 1445 cm”1 (s) , 1430 cm”1 (s), 1280 cm-1 (s) , 12 62 cm' _1 (m) , 122 6 cm”1 (m) , 1132 cm”1 (s), 1072 cm”1 (s) , 944 cm”1 (s) , 851 cm”1 (s) , 713 -1 cm (m) *"s" = forte (transmitância < 50 %) , "m" = média (50 % < transmitância d 70 %), "w" = fraca (transmitância > 70 %)
Um espetro de FT-Raman é representado na Figura 17 e as posições das bandas são dadas abaixo.
Posições das bandas de Raman ±2 cm”1 (intensidade relativa*) modificação cristalina NF3: 30 61 cm”1 (m) , 2 952 cm”1 (m) , 1604 cm 1 (s) , 1581 cm 1 (s) 1568 cm”1 (s) , 1515 cm”1 (m) , 144 6 cm”1 (s) , 1430 cm”1 (s) 80 1327 cm-1 (s), 1167 cm-1 (m) , 1001 cm-1 (s) , 802 cm1 (w) , 793 cm-1 (w) *"s" = forte (intensidade relativa de Raman á 0,04), "m" = média (0,04 > intensidade relativa de Raman á 0,02), "w" = fraca (intensidade relativa de Raman < 0,02) A modificação cristalina NF3 é uma forma cristalina, muito provavelmente uma forma de anidrato, a qual é ainda caracterizada pelas seguintes propriedades físicas: 0 comportamento térmico mostra dois eventos exotérmicos a aproximadamente 100-130 °C e 180-190 °C, seguidos de um pico de fusão a aproximadamente 208 °C, com uma pequena perda de massa de aproximadamente 1,5% em peso até a temperatura de fusão. O perfil de DSC (DSC Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) e o perfil de TGA (TGA1 Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) são apresentados nas Figuras 18 e 19, respetivamente. 0 comportamento de Absorção/Adsorção de Vapor de Água mostra níveis pequenos de captação de água após adsorção na gama de 0-70% de humidade relativa (RH) . São observados níveis acentuados de captação de água acima de 70% de RH, que resultam na formação da modificação cristalina NF5 de hidrato (níveis de captação de água de aproximadamente 5-6% em peso) a humidade relativa elevada (RH) . Uma Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água [Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS Intrínseca)] da modificação cristalina NF3 é apresentada na Figura 20. 81
Exemplo 8:
Caracterização estrutural e físico-química de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF5
Um padrão de difração de raios X (XRD) da modificação cristalina NF5 foi obtido por técnicas correntes como descritas na Farmacopeia Europeia, 6a Edição, capítulo 2.9.33. A modificação cristalina NF5 é caracterizada pelo difratograma de raios X (radiação Και de Cu, λ = 1,5406 Â, difractómetro Stoe StadiP 611 KL.) representado na Figura 21. A modificação cristalina NF5 é caracterizada pelos seguintes dados de XRD:
Lista de picos do difratograma de raios X: N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ±0,1° 1 28,54 3,1 2 9,41 9, 4 3 6, 37 13, 9 4 6, 10 14,5 5 5, 98 14,8 6 5, 82 15,2 7 5, 62 15,7 9 5,32 16,6 9 5, 13 17,3 10 4, 96 17, 9 11 4,80 18,5 12 4, 69 18, 9 13 4, 63 19, 2 14 4,48 19, 8 82 N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ±0,1° 15 4,02 22,1 16 3, 90 22,8 17 3, 85 23, 1 18 3, 73 23, 9 19 3, 38 26, 3 20 3,32 26, 8 21 3,23 27, 6 A modificação cristalina NF5 é uma forma de hidrato cristalina, a qual é ainda caracterizada pelas seguintes propriedades fisicas: 0 comportamento térmico mostra desidratação da água do hidrato desde aproximadamente 30-100 °C após aquecimento, com fusão subsequente da forma anidra a aproximadamente 210 °C. O perfil de DSC (DSC Diamond da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) e o perfil de TGA (TGA1 Pyris da Perkin-Elmer, 5 K/min, purga com azoto gasoso 50 mL/min) são apresentados nas Figuras 22 e 23, respetivamente. O comportamento de Absorção/Adsorção de Vapor de Água mostra a perda de água do hidrato a <40% de humidade relativa (RH), com reconversão na modificação cristalina NF5 de hidrato após adsorção >70% RH. A isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) da Forma NF5 é apresentada abaixo. A Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água [Isotérmica de Absorção/Adsorção de Vapor de Água (25 °C) (SMS DVS Intrinseca) ] da modificação cristalina NF5 é apresentada na Figura 24. 83
Exemplo 10:
Experiências de conversão competitiva em suspensão das modificações cristalinas AI e NF3 de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona em solventes orgânicos.
Aproximadamente 10 mg da modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona e 10 mg da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona foram misturados como uma mistura em pó, e dispersados em 1 mL de solvente orgânico em frascos de vidro de 4 mL com tampas seladas com PTFE. Foram inseridas barras de agitação revestidas com PTFE nas dispersões antes de selar os frascos. As dispersões foram agitadas em frascos fechados durante 5 dias, utilizando um agitador magnético, a 25 °C e 50 °C, respetivamente. Os residuos no estado sólido foram filtrados e analisados por XRD para seguir a forma mórfica após formação da suspensão espessa com solvente.
Os resultados das experiências de conversão competitiva em suspensão são compilados no Quadro 2.
Quadro 2
Suspensão em Misturas A1+NF3 (ap Resíduo 25 °C, 5 d rox. 1:1, p/p) Resíduo 50 °C, 5 d Acetona AI AI Etanol AI AI 1,4-Dioxano AI AI 84
Suspensão em Misturas A1+NF3 (ap Residuo 25 °C, 5 d rox. 1:1, p/p) Residuo 50 °C, 5 d THF Al + fração muito pequena de NF3 Al A ambas as temperaturas, a modificação cristalina Al é obtida como a forma única ou preferida no final das experiências em suspensão espessa partindo de misturas binárias 1:1 das formas Al e NF3, demonstrando claramente que a Al pode ser considerada como a forma mais estável.
Exemplo 11:
Uma experiência de conversão competitiva em suspensão das modificações cristalinas Al e NF5 de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona em água.
Aproximadamente 20 mg da modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 — [5 - (2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona e 20 mg da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona foram misturados como uma mistura em pó, e dispersados em 0,3 mL de água num frasco de vidro de 4 mL com uma tampa selada com PTFE. Foi inserida uma barra de agitação revestida com PTFE na dispersão antes de selar o frasco. A dispersão foi agitada no frasco fechado durante 12 dias, utilizando um agitador magnético, a 25 °C. 0 residuo no estado sólido foi filtrado e analisado por XRD para seguir a forma mórfica após formação da suspensão espessa com solvente. 85 0 resultado da experiência de conversão competitiva em suspensão é compilado no Quadro 3.
Quadro 3
Suspensão em Misturas A1+NF5 (aprox. 1:1, p/p) Resíduo 25°C, 12 d Água NF5 + frações muito pequenas de AI A experiência mostra que a suspensão aquosa prolongada das modificações AI e NF5 a 25°C resulta na forma de hidrato NF5 como forma preferida, mostrando claramente que a NF5 é a forma mais estável num sistema de dispersão aquosa.
Exemplo 12:
Uma experiência de conversão competitiva em suspensão das modificações cristalinas Hl e NF5 de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona em água.
Aproximadamente 20 mg da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona e 20 mg da modificação cristalina NF5 de hidrato de di-hidrogenofosfato de 6— (1 — metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona foram misturados como uma mistura em pó, e dispersados em 0,3 mL de água num frasco de vidro de 4 mL com uma tampa selada com PTFE. Foi inserida uma barra de agitação revestida com PTFE na dispersão antes de selar o frasco. A dispersão foi agitada no frasco fechado durante 12 dias, utilizando um agitador magnético, a 25°C. O resíduo no estado sólido foi filtrado, e analisado por XRD para seguir a forma mórfica após formação da suspensão espessa com solvente. 86 0 resultado da experiência de conversão competitiva em suspensão é compilado no Quadro 4.
Quadro 4
Suspensão em Misturas H1+NF5 (aprox. 1:1, p/p) Residuo 25°C, 12 d Água Hl
As experiências mostram que a suspensão aquosa prolongada das modificações Hl e NF5 a 25°C resulta na forma Hl de di-hidrato como forma preferida, mostrando claramente que a Hl é uma forma estável num sistema de dispersão aquosa.
Exemplo 13:
Uma experiência de conversão competitiva em suspensão das modificações cristalinas Hl e NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona em água.
Aproximadamente 10 mg da modificação cristalina Hl de di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona e 10 mg da modificação cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona foram misturados como uma mistura em pó, e dispersados em 0,2 mL de água num frasco de vidro de 4 mL com uma tampa selada com PTFE. Foi inserida uma barra de agitação revestida com PTFE na dispersão antes de selar o frasco. A dispersão foi agitada no frasco fechado durante 5 dias, utilizando um agitador magnético, a 25°C. O resíduo no estado sólido foi filtrado, e analisado por XRD para seguir a forma mórfica após formação da suspensão espessa com solvente. 87 0 resultado das experiência de conversão competitiva em suspensão é compilado no Quadro 5.
Quadro 5
Suspensão em Misturas H1+NF3 (aprox. 1:1, p/p) Residuo 25°C, 5 d Água Hl
As experiências mostram que a suspensão aquosa prolongada das modificações Hl e NF3 a 25 °C resulta na forma Hl de di-hidrato como forma preferida, mostrando claramente que a Hl é uma forma mais estável num sistema de dispersão aquosa.
Exemplo 14:
Determinação da solubilidade cinética das formas cristalinas AI (anidrato) e NF3 de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)—2 — {3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona numa mistura de água:acetona 30:70 (v:v) após 2 horas.
Aproximadamente 70 mg da modificação cristalina Al de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona foram dispersados em 1 mL de uma mistura binária de água:acetona (30:70, v:v) num frasco de Filtro sem Seringa de 5 mL Whatamn Uniprep. A dispersão foi agitada à TA durante 2 horas a 450 rpm. Após filtração da dispersão depois de 2 horas, o filtrado é analisado por HPLC (pode ser necessária diluição antes da análise). O residuo no estado sólido é analisado por Difração de Raios X (PXRD). 88
Os resultados da determinação da solubilidade cinética em água:acetona são compilados no Quadro 6.
Quadro 6
Forma Solubilidade água:acetona (30:70, v:v) após 2h [mg/mL] Residuo SS AI 18,2 Hl NF3 10, 6 H1+NF5
Ambas as formas anidras sofrem conversão na forma Hl de di-hidrato (em mistura com a forma NF5 de hidrato no caso da forma NF3). Os niveis de solubilidade correspondentes mostram claramente que a forma NF3 exibe um nivel solubilidade menor após 2 horas do que a forma AI.
Lisboa, 04 de Novembro de 2013

Claims (31)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Solvato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH- pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona cristalino.
2. Anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH- pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona cristalino.
3. Composto da reivindicação 2 na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 3,2°, 6,5°, 9,8° e 13,1° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
4. Composto da reivindicação 2 na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 18,4°, 18,8°, 23,7°, 24,2°, 26,4° e 28,2° 2Θ (todos ±0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
5. Composto da reivindicação 2 na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 14,4°, 15,8°, 17,5°, 19,5° e 21,9° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu).
6. Composto de qualquer uma das reivindicações 2 a 5 na sua modificação cristalina Al, a qual é caracterizada pelos seguintes dados de XRD: 2 Forma AI: N° de Pico d/Á °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° 1 27,45 3,2 2 13, 62 6, 5 3 9, 02 9,8 4 6, 75 13, 1 5 6, 15 14,4 6 5,59 15, 8 7 5, 07 17,5 8 4,81 18,4 9 4,72 18,8 10 4,55 19, 5 11 4,06 21, 9 12 3,75 23,7 13 3, 68 24,2 14 3,37 26, 4 15 3,16 28,2
7. Composto da reivindicação 1, caracterizado por ser hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH- pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona cristalino.
8. Composto da reivindicação 7, caracterizado por ser di- hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH- pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona cristalino.
9. Composto da reivindicação 8 na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 3,1°, 9,4° e 18,8° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu). 3
10. Composto da reivindicação 8 na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 19,1 °, 22,8° e 26,4° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
11. Composto da reivindicação 8 na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 14,4°, 15,0° e 17,8° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
12. Composto da reivindicação 8 na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 14,7°, 18,6°, 23,2°, 23,8°, 26,8° e 27,6° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
13. Composto de qualquer uma das reivindicações 8 a 12 na sua modificação cristalina Hl, a qual é caracterizada pelos seguintes dados de XRD: Forma Hl: N° de Pico d/À °2Θ (radiação Και de Cu) ±0,1° 1 28,42 3,1 2 9, 40 9,4 3 6, 13 14,4 4 6, 01 14,7 5 5,89 15, 0 6 4, 97 17,8 7 4,77 18, 6 8 4,71 18,8 9 4, 64 19, 1 10 3,89 22,8 11 3, 83 23,2 12 3, 73 23, 8 4 N° de Pico d/Á °2Θ (radiação Και de Cu) ±0,1° 13 3,38 26, 4 14 3,33 26, 8 15 3,22 27, 6
14. Di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2- {3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona na sua modificação cristalina NF3, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 15,3°, 16,7°, 21,6° e 23,1 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu).
15. Composto da reivindicação 14 na sua modificação cristalina NF3, a qual é caracterizada pelos sequintes dados de XRD: Forma NF3: N° de Pico d/Á °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° 1 27,30 3,2 2 13, 62 6, 5 3 9, 02 9,8 4 6,71 13,2 5 6, 11 14,5 6 5,79 15,3 7 5,57 15, 9 9 5,32 16, 7 9 5, 05 17,5 10 4,81 18,4 11 4,58 19, 4 12 4, 12 21, 6 13 4,04 22,0 14 3, 84 23, 1 15 3,75 23,7 16 3, 69 24,1 5 N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° 17 3,37 26, 4 18 3,16 28,3
16. Composto da reivindicação 7 na sua modificação cristalina NF5, a qual é caracterizada por picos de XRD compreendendo 13,9°, 15,7°, 16,6°, 17,3°, 19,8° e 22,1° 2Θ (todos ± 0,1° 2Θ, utilizando radiação Και de Cu) .
17. Composto da reivindicação 16 na sua modificação cristalina NF5, a qual é caracterizada pelos seguintes dados de XRD: Forma NF5: N° de Pico d/À °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° 1 28,54 3,1 2 9,41 9, 4 3 6, 37 13, 9 4 6, 10 14,5 5 5, 98 14,8 6 5, 82 15,2 7 5, 62 15, 7 9 5,32 16, 6 9 5, 13 17,3 10 4, 96 17, 9 11 4,80 18,5 12 4, 69 18, 9 13 4, 63 19,2 14 4,48 19, 8 15 4,02 22,1 16 3, 90 22,8 17 3, 85 23, 1 18 3,73 23, 9 6 N° de Pico d/Â °2Θ (radiação Και de Cu) ± 0,1° 19 3, 38 26, 3 20 3, 32 26, 8 21 3,23 27, 6
18. Utilização de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para a preparação de um medicamento.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 18 para o tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou fisiopatológicas, as quais são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela inibição, regulação e/ou modulação da transdução do sinal de cinases, em particular pela inibição de tirosina-cinases, preferencialmente Met-cinase.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 18 para o tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou fisiopatológicas selecionadas do grupo consistindo de: "cancro, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, distúrbios hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrais, tumores que têm origem a partir do cérebro e/ou do sistema nervoso e/ou das meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cancro do estômago, cancro do rim, carcinomas das células renais, cancro da próstata, carcinomas da próstata, tumores do tecido conjuntivo, sarcomas dos tecidos moles, tumores do pâncreas, tumores do figado, tumores da cabeça, tumores do pescoço, cancro laríngeo, cancro esofágico, cancro da tireoide, osteossarcomas, retinoblastomas, timoma, cancro testicular, cancro do 7 pulmão, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma das células pequenas do pulmão, carcinomas brônquicos, cancro da mama, carcinomas da mama, cancro intestinal, tumores colorretais, carcinomas do cólon, carcinomas do reto, tumores ginecológicos, tumores do ovário/tumores ovarianos, cancro do útero, cancro cervical, carcinomas do colo do útero, cancro do corpo do útero, carcinomas dos corpos, carcinomas do endométrio, cancro da bexiga urinária, cancro do aparelho urogenital, cancro da bexiga, cancro da pele, tumores epiteliais, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, carcinomas espinocelulares, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocitica, leucemias crónicas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mieloide aguda, leucemia linfática aguda e/ou linfornas".
21. Utilização como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 18 a 20, em que esse medicamento compreende pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional.
22. Utilização como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 18 a 20, em que o medicamento é aplicado antes e/ou durante e/ou após tratamento com pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional.
23. Kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa que não os 8 compostos como reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
24. Processo de fabrico da modificação cristalina AI de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6 compreendendo os passos: (a) dissolver ou dispersar 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)—2—{3—[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais num solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente 2-propanol ou clorofórmio, opcionalmente sob agitação, (b) converter a 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais no sal de di-hidrogenofosfato correspondente por adição de solução aquosa ou etanólica de ácido fosfórico, opcionalmente sob agitação, (c) agitar a dispersão resultante do passo (b) à temperatura ambiente durante uma ou mais horas ou dias, preferencialmente durante 1 ou 2 horas, (d) recuperar o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C.
25. Processo de fabrico da modificação cristalina AI de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6 compreendendo os passos: 9 (a) dispersar 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2- morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais num solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente em água, e adicionar solução aquosa de ácido fosfórico, opcionalmente sob agitação, (b) aquecer a dispersão resultante do passo (a) até uma temperatura elevada Tl, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 50° C, opcionalmente sob agitação, e arrefecer a solução resultante, preferencialmente até 0° C a 40° C, mais preferencialmente até 20° C, opcionalmente sob agitação, antes de diluí-la com um solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente acetona, opcionalmente sob agitação, (c) agitar a dispersão resultante do passo (b) a 0° C a 40° C, preferencialmente 10° C, até a cristalização estar concluída e/ou incubá-la à temperatura ambiente durante uma ou mais horas ou dias, opcionalmente sob agitação, (d) recuperar o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente arrefecer a dispersão resultante do passo (c) até 0° C a 20° C, preferencialmente 5° C, antes da filtração opcionalmente sob agitação, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente acetona, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C, (e) opcionalmente, levar à ebulição os cristais secos resultantes do passo (d) num solvente ou numa mistura solvente, preferencialmente etanol, como uma dispersão 10 durante um ou mais minutos, preferencialmente 30 minutos, e recuperá-los por filtração a partir da dispersão quente.
26. Processo de fabrico da modificação cristalina AI de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6 compreendendo os passos: (a) dispersar 6-(l-metil-l H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona (base livre) ou um ou mais dos seus sais numa mistura solvente, preferencialmente em misturas de água:acetona, e adicionar solução aquosa de ácido fosfórico, opcionalmente sob agitação, (b) aquecer a dispersão resultante do passo (a) até uma temperatura elevada Tl, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 55°C, opcionalmente sob agitação, e arrefecer a solução resultante, preferencialmente até 0o C a 50° C, opcionalmente sob agitação, com um velocidade de arrefecimento definida, preferencialmente 0,1-1 K/min, mais preferencialmente 0,1-0,3 K/min, opcionalmente sob agitação, até a cristalização começar, (c) arrefecer ainda mais a dispersão resultante do passo (b) preferencialmente até -20° C a 0° C, mais preferencialmente até -10°C, opcionalmente sob agitação, com uma velocidade de arrefecimento definida, preferencialmente 0,1-1 K/min, mais preferencialmente 0,1-0,3 K/min, opcionalmente sob agitação, (d) agitar a dispersão resultante do passo (c) a - 20° C a 40° C, preferencialmente -10° C, até a cristalização estar concluída, (e) recuperar o anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il- 11 etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona cristalizado por filtração, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, preferencialmente acetona, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C.
27. Processo de fabrico da modificação cristalina Hl de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13 compreendendo os passos: (a) espalhar a modificação cristalina AI do anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2 —{3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona sobre uma superfície, preferencialmente uma superfície com bordas de um recipiente, mais preferencialmente de uma placa de Petri, e incubá-la subsequentemente num exsicador selado sobre água ou misturas solventes aquosas durante um ou mais dias ou semanas.
28. Processo de fabrico da modificação cristalina Hl de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13 compreendendo os passos: (a) dispersar a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona numa mistura de dois ou mais solventes, preferencialmente uma mistura binária, em que preferencialmente os solventes são selecionados do grupo consistindo de: "água, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, TFH e acetonitrilo", opcionalmente sob agitação, e agitar a dispersão resultante a uma 12 temperatura elevada Tl, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 50° C, durante um ou mais dias ou semanas, (b) recuperar o di-hidrato de di-hidrogenofosfato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il)— 2 — {3 —[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzi1}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente lavar em seguida com um solvente ou uma mistura solvente, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C.
29. Processo de fabrico da modificação cristalina NF3 de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 15, compreendendo os passos: (a) dispersar ou dissolver a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona numa mistura de dois ou mais solventes, preferencialmente uma mistura binária, em que preferencialmente os solventes são selecionados do grupo consistindo de: "água, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, TFH, acetonitrilo e 1,4-dioxano", opcionalmente sob agitação, e subsequentemente evaporar a mistura dos dois ou mais solventes à temperatura ambiente ou temperatura elevada Tl, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 50° C, até ocorrer cristalização, (b) recuperar o hidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtração, opcionalmente lavar em 13 seguida com um solvente ou uma mistura solvente, e opcionalmente secar em seguida, preferencialmente in vacuo, opcionalmente a uma temperatura elevada T2, preferencialmente 30° C a 95° C, mais preferencialmente 70° C.
30. Processo de fabrico da modificação cristalina NF5 de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 17, compreendendo os passos: (a) dissolver a modificação cristalina AI de anidrato de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona numa mistura solvente binária, preferencialmente água:metanol, muito preferencialmente numa proporção de 1:1 (v:v), e evaporar rapidamente a mistura solvente a uma temperatura elevada, preferencialmente 40-80 °C, muito preferencialmente 60 °C, sob vácuo até ser obtido um precipitado (b) opcionalmente, espalhar ainda o precipitado obtido do passo (a) como um pó sobre uma superfície, preferencialmente uma superfície com bordas de um recipiente, mais preferencialmente de uma placa de Petri, e incubá-lo subsequentemente num exsicador selado sobre água ou soluções aquosas salinas com humidade relativa definida (RH), preferencialmente 80-100% RH, mais preferencialmente 90-100% RH, durante um ou mais dias ou semanas.
31. Processo de fabrico da modificação cristalina NF5 de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 17, compreendendo o passo: 14 (a) espalhar a forma cristalina NF3 de di-hidrogenofosfato de 6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2H-piridazin-3-ona como um pó sobre uma superficie, preferencialmente uma superficie com bordas de um recipiente, mais preferencialmente de uma placa de Petri, e incubá-la subsequentemente num exsicador selado sobre água ou soluções aquosas salinas com humidade relativa definida (RH), preferencialmente 80-100% RH, mais preferencialmente 90-100% RH, durante um ou mais dias ou semanas. Lisboa, 04 de Novembro de 2013
PT97564454T 2008-12-22 2009-11-24 Novas formas polimórficas de di-hidrogenofosfato de 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-benzil}-2h-piridazin-3-ona e processos de fabrico das mesmas PT2361250E (pt)

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