TWI824405B - 四環氧氮呯化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供適用於治療癌症之四環氧氮呯基化合物。

Description

四環氧氮呯化合物及其用途
本文提供適用於治療包含KRas突變之癌症的四環化合物、此類化合物的組合物及治療包含KRas突變之癌症的方法。
Ras為小型GTP結合蛋白，其充當中樞生長傳訊路徑之核苷酸依賴性開關。回應於胞外訊號，Ras由GDP結合的(Ras GDP)轉化成GTP結合的(Ras GTP)狀態，如由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，尤其SOS1蛋白催化。活性Ras GTP經由其與效應物(包括Raf、PI3K及Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激劑)之直接相互作用來介導其不同的生長刺激功能。接著，Ras之固有GTP酶活性使GTP水解成GDP以終止Ras傳訊。Ras GTP酶活性可由其與GTP酶活化蛋白(GTPase-activating protein；GAP) (包括神經纖維瘤蛋白1腫瘤抑制因子)之相互作用來進一步促進。
突變型Ras具有降低的GTP酶活性，此延長其活化狀態，從而促進Ras依賴性傳訊及癌細胞存活或生長。Ras中影響其與GAP相互作用或使GTP轉化回GDP之能力的突變將引起蛋白質活化延長且因此引起傳訊至細胞告訴其繼續生長及分裂的時間延長。由於此等訊號引起細胞生長及分裂，因此過度活化的RAS傳訊可最終導致癌症。RAS (HRas、NRas或KRas)基因之三種主要同功異型物中之任一者中的突變為人類腫瘤形成中的常見事件。在三種Ras同功異型物(K、N及H)中，KRas為最常突變的。
最常見的KRas突變發現在P-環中的殘基G12及G13處及殘基Q61處。G12D為KRas基因之常見突變(甘胺酸-12突變為天冬胺酸)。癌症中之Ras之突變與不良預後相關聯。小鼠中致癌性Ras之不活化引起腫瘤縮小。因此，普遍認為Ras為非常重要的腫瘤學目標。
因此，迫切需要針對G12D突變型KRas介導之癌症的療法。
本文提供以上問題及此項技術中其他問題之解決方案。
在一第一態樣中，本文提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種如本文所描述之式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ig)或(Ih)之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種如本文所描述之式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIg)或(IIh)之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種如本文所描述之式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIg)或(IIIh)之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種如表1中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種如表2中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之化合物、其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療包含KRas突變之癌症之方法，該方法包含向患有此類癌症之患者投與如本文所描述之化合物、其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種用於調節KRas突變蛋白之活性之方法，該方法包含使突變蛋白與如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應。
在另一態樣中，本文提供一種用於抑制細胞群體增殖之方法，該方法包含使細胞群體與如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸。
在另一態樣中，本文提供一種用於抑制腫瘤轉移之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，或向有需要之個體投與如本文所描述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供用於製備經標記之KRas G12D突變蛋白之方法，該方法包含使KRas G12D突變蛋白與如本文所描述之經標記之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應，以得到經標記之KRas G12D突變蛋白。
在另一態樣中，本文提供一種用於合成如本文所闡述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之方法。 定義
本文揭示如本文所描述之四環氧氮呯化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽以及其醫藥組合物，在某些實施例中，其為突變型KRas之抑制劑或調節劑。在某些情況下，此類化合物及組合物為如本文所提供之突變型G12D KRas之抑制劑或調節劑。本文所描述之化合物及組合物適用於治療由突變型KRas介導之疾病及病症。
雖然本文之揭示內容提供所列舉實施例，但應理解，其並不意欲將本文所描述之化合物及方法限制於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效方案，其可包括在如申請專利範圍所限定之本發明範疇內。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。除非另外指示，否則本申請案中所用之命名法係基於IUPAC系統命名法。
提供以下定義以有助於理解本文中頻繁使用之某些術語且不意欲限制本發明之範疇。本文所提及之所有參考案均以全文引用之方式併入。
術語「鹵素」及「鹵基」可互換使用且係指F、Cl、Br或I。此外，術語諸如「鹵烷基」意欲包括單鹵烷基、多鹵烷基及全鹵烷基。
術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈單價烴基。在一個實例中，烷基為一至十八個碳原子(C 1-18)。在其他實例中，烷基為C 1-12、C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-5、C 1-4或C 1-3。烷基之實例包括甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3、1-庚基及1-辛基。
術語「側氧基」係指=O。
術語「烷氧基」係指-O-烷基。
術語「氰基」或「腈」係指-C≡N或-CN。
術語「鹵烷氧基」係指-O-鹵烷基。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指-OH。
術語「亞烷基」係指具有式=CR'R"之直鏈或分支鏈單價烴基，其中R'及R"可相同或不同。在一個實例中，亞烷基為1至6個碳(C 1-6)。在另一實例中，亞烷基為C 1-3、C 1-2或C 1。例示性亞烷基包括但不限於亞甲基(=CH 2)、亞乙基(=CHCH 3)及亞丙基(=CH-CH 2-CH 3)。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基，且包括具有「順式」及「反式」定向或替代地「E」及「Z」定向之基團。在一個實例中，烯基為二至十八個碳原子(C 2-18)。在其他實例中，烯基為C 2-12、C 2-10、C 2-8、C 2-6或C 2-3。實例包括但不限於乙烯基(ethenyl/vinyl) (-CH=CH 2)、丙-1-烯基(-CH=CHCH 3)、丙-2-烯基(-CH 2CH=CH 2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。在一個實例中，炔基為二至十八個碳原子(C 2-18)。在其他實例中，炔基為C 2-12、C 2-10、C 2-8、C 2-6或C 2-3。實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH 3)、丙-2-炔基(炔丙基、-CH 2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁-3-炔基。
術語「伸烷基」係指具有兩個藉由自母體烷烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而產生之單價基團中心之飽和、分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中，二價伸烷基為一至十八個碳原子(C 1-18)。在其他實例中，二價伸烷基為C 1-12、C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-5、C 1-4或C 1-3。實例伸烷基包括亞甲基(-CH 2-)、1,1-乙基(-CH(CH 3)-)、(1,2-乙基(-CH 2CH 2-)、1,1-丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、2,2-丙基(-C(CH 3) 2-)、1,2-丙基(-CH(CH 3)CH 2-)、1,3-丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH 3) 2CH 2-)、1,4-丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)及其類似基團。
術語「環烷基」係指飽和烴環基團。環烷基涵蓋單環、雙環、三環、螺環及橋聯環、飽和環系統。在一個實例中，環烷基為3至12個碳原子(C 3-12)。在其他實例中，環烷基為C 3-4、C 3-5、C 3-7、C 3-8、C 3-10或C 5-10。在其他實例中，呈單環形式之環烷基為C 3-4、C 3-8、C 3-6或C 5-6。在另一實例中，呈雙環形式之環烷基為C 7-12。在另一實例中，呈螺環系統形式之環烷基為C 5-12。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。具有7至12個環原子之雙環環烷基的例示性排列包括但不限於[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統。例示性橋聯雙環環烷基包括但不限於雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基之實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷及螺[4.5]癸烷。
術語「雜環基/雜環(heterocyclic group/heterocyclic/ heterocycle/heterocyclyl/heterocyclo)」可互換地使用且係指具有3至20個環原子之任何單環、雙環、三環、螺環或橋聯環、飽和、部分飽和或不飽和、非芳環系統，其中環原子為碳，且環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。若環系統之任何環原子為雜原子，則彼系統為雜環，與環系統與分子其餘部分之連接點無關。在一個實例中，雜環基包括3-10個環原子(「成員」)且包括單環、雙環、三環、螺環及橋聯環系統，其中環原子為碳，其中環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。在其他實例中，雜環基包括4-10個或5-10個環原子。在一個實例中，雜環基包括1至4個雜原子。在一個實例中，雜環基包括1至3個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有1-2個、1-3個或1-4個選自氮、硫或氧之雜原子之3至7員單環。在另一實例中，雜環基包括具有1至2個、1至3個或1至4個選自氮、硫或氧之雜原子的4至6員單環。在另一實例中，雜環基包括3員單環。在另一實例中，雜環基包括4員單環。在另一實例中，雜環基包括5-6員單環。在一些實施例中，雜環烷基包括至少一個氮。在一個實例中，雜環基包括0至3個雙鍵。任何氮或硫雜原子可視情況經氧化(例如NO、SO、SO 2)，且任何氮雜原子可視情況經四級銨化(例如[NR 4] +Cl -、[NR 4] +OH -)。例示性雜環為環氧乙基、氮丙啶基、環硫乙基、吖呾基、氧環丁基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、吡咯啶基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、異喹啉基、四氫異喹啉基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫硫代哌喃基、六氫嘧啶基、氧氮雜環己烷基、噻𠯤烷基、硫氧雜環己烷基、高哌𠯤基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氮呯基、噻氮呯基、噻氮環庚烷基、四氫硫代哌喃基、㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑基、㗁唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、噻𠯤基、㗁𠯤基、噻二𠯤基、㗁二𠯤基、二噻𠯤基、二㗁𠯤基、㗁噻𠯤基、噻三𠯤基、㗁三𠯤基、二噻二𠯤基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二噻㖦基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌𠯤酮基、哌𠯤二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3,6-二氮雙環[3.1.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫硫代哌喃基。
在特定實施例中，雜環基或雜芳基在雜環基或雜芳基之碳原子處連接。藉助於實例，碳鍵結之雜環基包括在吡啶環之位置2、3、4、5或6處；嗒𠯤環之位置3、4、5或6處；嘧啶環之位置2、4、5或6處；吡𠯤環之位置2、3、5或6處；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯環之位置2、3、4或5處；㗁唑、咪唑或噻唑環之位置2、4或5處；異㗁唑、吡唑或異噻唑環之位置3、4或5處；氮丙啶環之位置2或3處；吖呾環之位置2、3或4處；喹啉環之位置2、3、4、5、6、7或8處；或異喹啉環之位置1、3、4、5、6、7或8處之鍵結排列。
在某些實施例中，雜環基或雜芳基為N-連接的。藉助於實例，氮鍵結之雜環基或雜芳基包括在氮丙啶、吖呾、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌𠯤、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1處；異吲哚或異吲哚啉之位置2處；𠰌啉之位置4處；及咔唑或β-咔啉之位置9處之鍵結排列。
「稠合」係指與本文所描述之化合物中之現有環結構共用一或多個原子(例如碳或氮原子)之本文所描述之任何環結構。
術語「醯基」係指含有由式-C(=O)-R表示之取代基之羰基，其中R為取代基，諸如氫、烷基、環烷基、芳基或雜環基，其中烷基、環烷基、芳基及雜環基如本文所定義。醯基包括烷醯基(例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)及雜芳醯基(例如吡啶醯基)。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫由鹵素置換之烷基鏈。鹵烷基之實例為三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。經取代之鹵烷基係指具有除鹵素外之部分的鹵烷基。
如本文所用，波浪線「 」指示化學結構中波浪鍵連接至分子之其餘部分或連接至分子片段之其餘部分的原子的連接點。
在某些實施例中，二價基團一般在無特定鍵結組態情況下描述。除非另外規定，否則應理解，一般描述意謂包括兩種鍵結組態。舉例而言，除非另外規定，否則在基團R 1-R 2-R 3中，若基團R 2描述為-CH 2C(O)-，則應理解此基團可作為R 1-CH 2C(O)-R 3及作為R 1-C(O)CH 2-R 3鍵結。
術語「醫藥學上可接受」係指當視需要向動物，諸如人類投與時不產生不利、過敏性或其他不良反應的分子實體及組合物。
本文所描述之化合物可呈鹽，諸如醫藥學上可接受之鹽形式。「醫藥學上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽兩者。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性且不為在生物學上或在其他方面不合需要的彼等鹽，其由以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物；及有機酸，其可選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」包括衍生於無機鹼之鹽，諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及其類似物。特定的鹼加成鹽為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生於醫藥學上可接受之無毒有機鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三木甲胺(tromethamine)、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂及其類似者之鹽。特定的有機無毒鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三木甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中，鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、羥萘甲酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖精鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、乙醇酸鹽、棕櫚酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽(萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-杏仁酸鹽、L-杏仁酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、均三甲苯酸鹽(2-均三甲苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽(2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽(樟腦-10-磺酸鹽，例如(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽(2-(苯甲醯胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽、二甲苯酸鹽(對二甲苯-2-磺酸鹽)及撲酸鹽(2,2'-二羥基-1,1'-二萘甲烷-3,3'-二甲酸鹽)。
「無菌」調配物為無菌的或不含所有活微生物及其孢子。
術語「立體異構物」係指具有相同化學組成，但在空間中原子或基團之排列不同的化合物。立體異構物包括非鏡像異構物、鏡像異構物、滯轉異構物、構形異構物及其類似物。
術語「對掌性」係指具有鏡像搭配物之非重疊性特性的分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像搭配物上可重疊之分子。
術語「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子並不互為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性或生物活性。可在諸如電泳及層析(諸如HPLC)之高解析度分析程序下分離非鏡像異構物之混合物。
術語「鏡像異構物」係指不互為可重疊鏡像之化合物的兩種立體異構物。
術語「滯轉異構物」係指由圍繞單鍵之位阻旋轉產生之兩種構形異構物，其中旋之立體應變障壁可足夠高以允許分離各構形異構物。
本文所用之立體化學定義及約定一般遵循S.P.Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel,E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏光之平面旋轉。在描述光學活性化合物中，前綴D及L或 R及 S用於指示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於表示平面偏光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。前綴為(+)或d之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構物相同，但其互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物通常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中尚未具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物種之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。
術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由較低能量障壁可互相轉化之具有不同能量的結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組相互轉化。
本文所描述之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本文所描述之化合物之結合物或錯合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。本文所描述之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，本文中涵蓋所有物理形式。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之錯合物。
本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦涵蓋與本文中所敍述之彼等相同，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換的經同位素標記的化合物。本文中涵蓋如指定之任何特定原子或元素之所有同位素，及其使用。可併入本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。本文所描述之某些經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如經 3H及 14C標記之彼等)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化( 3H)及碳-14 ( 14C)同位素由於其容易製備及具有可偵測性而適用。此外，用諸如氘(亦即， 2H)之較重同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)且因此在一些情況下為較佳的。諸如 15O、 13N、 11C及 18F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography；PET)研究以檢查受質受體佔有率。本文所描述之經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一般可藉由遵循類似於本文下文實例中所揭示之程序的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
如本文所用，術語「胺基保護基」係指通常用於阻斷或保護胺基，同時使化合物上之其他官能基發生反應的基團之衍生物。此類保護基之實例包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基及芳基及亞胺以及可移除以再生所需胺基的許多N-雜原子衍生物。特定胺基保護基為Pmb (對甲氧基苯甲基)、Boc (三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲氧基羰基)及Cbz (苯甲氧羰基)。此等基團之其他實例可見於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protecting Groups in Organic Synthesis」,第3版, John Wiley & Sons, Inc., 1999中。術語「受保護之胺基」係指經以上胺基保護基中之一者取代的胺基。
如本文所用，術語「羧基保護基」係指對在分子之其他位置處之後續反應條件穩定的基團，其可在不破壞分子之其餘部分的情況下在適當點移除，得到未受保護之羧基。羧基保護基之實例包括酯基及雜環基。當反應在化合物上之其他官能基上進行時，羧酸基團之酯衍生物可用於阻斷或保護羧酸基團。此類酯基之實例包括經取代之芳基烷基，其包括經取代之苯甲基，諸如4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、五甲基苯甲基、3,4-亞甲基二氧基苯甲基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基；烷基或經取代之烷基酯，諸如甲基、乙基、三級丁基烯丙基或第三戊基、三苯甲基(trityl)、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基；硫酯，諸如三級丁基硫酯；矽烷基酯，諸如三甲基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基酯、苯甲醯甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基矽烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基矽烷基)乙基、對-甲苯磺醯基乙基、4-硝基苯甲基磺醯基乙基、烯丙基、苯烯丙基、1-(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯-3-基；及類似部分。羧基保護基之另一實例為雜環基，諸如1,3-㗁唑啉基。此等基團之其他實例可見於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protecting Groups in Organic Synthesis」,第3版, John Wiley & Sons, Inc., 1999中。術語「受保護之羧基」係指經以上羧基保護基中之一者取代之羧基。
本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱碳原子。因此，化合物可以非鏡像異構物、鏡像異構物或其混合物之形式存在。化合物之合成可使用外消旋物、非鏡像異構物或鏡像異構物作為起始材料或作為中間物。特定非鏡像異構化合物之混合物可藉由層析或結晶方法分離或在一或多種特定非鏡像異構物中增濃。類似地，鏡像異構混合物可使用相同技術或此項技術中已知的其他技術分離或鏡像異構性增濃。不對稱碳或氮原子中之每一者可呈R或S組態，且本文中涵蓋此等組態中之兩者。
在本文顯示之結構中，若未規定任何特定對掌性原子之立體化學，則涵蓋且包括所有立體異構物。若藉由實心楔形或虛線表示特定組態來規定立體化學，則彼立體異構物由該實心楔形或虛線表示特定組態加以規定及定義。除非另外規定，否則若使用實心楔形或虛線，則預期相對立體化學性。
「個體(subject/individual)」或「患者」為脊椎動物且在本文中可互換使用。在某些實施例中，脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於農畜(諸如牛)、運動型動物、寵物(諸如天竺鼠、貓、狗、兔及馬)、靈長類動物、小鼠及大鼠。在某些實施例中，哺乳動物為人類。在包含向患者投與化合物之實施例中，患者通常為需要該投藥的。
術語「抑制」及「降低」或此等術語之任何變化形式包括達成所需結果之任何可量測降低或完全抑制。舉例而言，相較於正常情況，可存在約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更高，或可自其中推導之任何範圍的降低，即活性降低。
術語「治療」係指經設計以改變所治療之患者或細胞在臨床病理學之病程期間的天然病程的臨床介入。所需治療效應包括降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態及緩解或改良預後。舉例而言，若與本文所描述之癌症相關之一或多種症狀得到減輕或消除，包括但不限於降低癌細胞增殖(或破壞癌細胞)、減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量及/或延長患者之存活期，則患者為成功「治療的」。
術語「延遲」疾病「進展」係指延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲本文所描述之癌症之發展。此延遲可為不同時間長度，視癌症病史及/或所治療的患者而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延遲可實際上涵蓋預防，因為患者不患癌症或復發。
「突變型KRas介導之疾病」及其類似者係指本文所描述之疾病(例如本文所描述之癌症)，其具有完全或部分與如本文所描述之突變型KRas活性之結果、功能相關或以其他方式與其有關的症狀，或需要如本文所闡述的治療。在一個此類實施例中，突變型KRas為KRas G12D。
「有效量」或「治療有效量」為實現對於本文所描述之癌症之可量測改良或預防所需的至少最少量。本文中之有效量可根據諸如以下之因素而變化：患者之疾病狀態、年齡、性別及體重，及藥劑在患者中引起所需反應的能力。有效量亦為治療有益效果超過治療之任何毒性或不利效果的量。有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低風險、減輕嚴重程度、延遲疾病(包括疾病、其併發症及疾病發展期間表現之中間病理性表型的生物化學、組織及/或行為症狀)發作、減少由疾病引起之一或多個症狀、提高罹患疾病者之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥物之劑量、諸如經由靶向而增強另一藥物之效果、延遲疾病進展及/或延長存活期。在一些實施例中，有效量之藥物在以下方面可具有效果：降低癌細胞數目；降低腫瘤大小；抑制(亦即，減緩或阻止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即，減緩或阻止)腫瘤轉移；抑制(亦即，減緩或阻止)腫瘤生長；及/或緩解與病症相關之一或多種症狀。有效量可在一或多次投與中投與。
「投與時段」或「週期」係指包含投與一或多種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或額外治療劑(亦即化學治療劑)的時段及包含未投與藥劑或本文所描述之化合物中之一或多者的視情況選用時段。「休息期」係指其中未投與至少一種藥劑或本文所描述之化合物的時段。在一個實施例中，休息期係指其中未投與本文所描述之藥劑或化合物的時段。如本文所提供之休息期在一些情況下可包括在不存在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的情況下投與額外藥劑或反之亦然。在此類情況下，在休息期期間投與任何藥劑不應干擾或損害投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「給藥方案」係指包含一或多個週期之投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的時段，其中各週期可包括在不同時間或以不同量投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「QD」係指一天一次投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「BID」係指一天兩次投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「共投與」、「組合投與」及其語法等效物涵蓋向包括人類之動物投與兩種或更多種藥劑，使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。共投與包括以各別組合物同時投與、各別組合物在不同時間投與(亦即依序投與)，或以其中存在兩種藥劑的組合物投與。
「1L療法」係指向未治療之癌症病患投與之一線療法。同樣，2L、3L及其類似者係指向患者投與之後續療法。
術語「藥品說明書」用以指通常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或警告的資訊。
術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用，且其係指具有抑制目標蛋白之生物功能之能力的化合物，無論是否係藉由抑制蛋白質(諸如KRas之突變形式)之活性或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」係在目標蛋白質之生物學作用之情形下定義。儘管本文中之較佳拮抗劑特異性地與目標相互作用(例如結合)，但藉由與目標蛋白作為其中成員之訊息傳導路徑中之其他成員相互作用來抑制目標蛋白生物活性的化合物亦尤其包括於此定義內。拮抗劑所抑制之較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或擴散相關。
如本文所用，術語「促效劑」係指具有起始或增強目標蛋白之生物功能之能力的化合物，無論是否藉由抑制目標蛋白之活性或表現。因此，術語「促效劑」係在目標多肽之生物學作用之情形下定義。儘管本文中之較佳促效劑特異性地與目標相互作用(例如結合)，但藉由與目標多肽作為其中成員之訊息傳導路徑之其他成員相互作用來起始或增強目標多肽之生物活性的化合物亦尤其包括於此定義內。
術語「癌症」及「癌性(cancerous)」、「贅瘤」及「腫瘤」以及相關術語在本文中可互換使用，且係指或描述哺乳動物中通常特徵為不受調控之細胞生長之生理學病況。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括癌瘤、母細胞瘤、肉瘤、精原細胞瘤、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、白血病及骨髓或淋巴惡性疾病。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌症(例如上皮鱗狀細胞癌)及肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺之腺癌及肺之鱗狀癌瘤。其他癌症包括皮膚癌、角化棘皮瘤、濾泡癌瘤、毛細胞白血病、頰腔癌、咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝細胞癌、胃部癌症、胃癌、胃腸道癌症、小腸癌、大腸癌、胰臟癌、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳房癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、泌尿生殖系統癌症、膽管癌、甲狀腺癌、乳頭狀癌、肝癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臟或腎癌症、前列腺癌、睪丸癌、外陰癌、腹膜癌、肛門癌、陰莖癌、骨癌、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、中樞神經系統癌症、腦癌、頭頸癌、霍奇金氏(Hodgkin's)癌症及相關癌轉移。贅生性病症之其他實例包括骨髓增生病，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症；骨髓纖維化，諸如原發性骨髓纖維化及慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia；CML)。
「化學治療劑」為適用於治療既定病症，例如癌症或發炎性病症之藥劑。化學治療劑之實例為此項技術中熟知的。此外，化學治療劑包括任一種化學治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物，以及其中兩者或更多者之組合。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子之存在方面不同之化合物。可併入本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。經同位素標記之化合物(例如用 3H及 14C標記之彼等化合物)可適用於化合物或受質組織分佈分析。氚化(亦即， 3H)及碳-14 (亦即， 14C)同位素可由於其易於製備及可偵測性而適用。此外，利用較重同位素，諸如氘(亦即 2H)之取代可提供由較大代謝穩定性產生的某些治療優點(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)。在一些實施例中，在本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，一或多個碳原子經 13C或 14C增濃之碳置換。諸如 15O、 13N、 11C及 18F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之化合物通常可藉由遵循與本文中之流程或實例中揭示之程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
尤其考慮，關於本文提供之一個實施例所論述之任何限制性可適用於本文提供之任何其他實施例。此外，本文所描述之任何化合物及其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之組合物可在本文提供之任何方法中使用，且本文提供之任何方法可用於製造或利用本文所描述之任何化合物及其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之組合物。
在本申請案全文中，術語「約」用於指示值包括用於測定該值之裝置或方法之誤差的標準差。
化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年1月27日提交之國際專利申請案第PCT/CN2022/074435號及2021年2月9日提交之國際專利申請案第PCT/CN2021/076369號的優先權，其中之每一者以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。
本文提供式(I*)化合物： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為O或NR 6； n為1、2或3； m為1、2或3； p為0、1或2； q為1或2； 其中n及m一起使得形成6、7或8員環A； 各R 0獨立地為氫或甲基； R 1為R 7取代或未經取代之萘基、R 7取代或未經取代之異喹啉基、R 7取代或未經取代之吲唑基、R 7取代或未經取代之苯并噻唑基、R 7A取代或未經取代的苯基、或R 7A取代或未經取代之吡啶基； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-OH、NH 2、N(Me) 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基或未經取代之環丙基； 各R 7A獨立地為氫、鹵素、NH 2、N(Me) 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基或未經取代之環丙基； R 2為氫、L 1-O-L 2-R 8、R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基、或R 8B取代或未經取代之4-10員雜環； 其中當R 2為氫，R 1為R 7取代之吲唑基，且n及m為1時，則p不為零且R 6不為H； L 1為鍵或R L1取代或未經取代之C 1-3伸烷基； R L1為鹵素或未經取代之C 1-3烷基； L 2為鍵或未經取代之C 1-3伸烷基； R 8為R 9取代或未經取代之C 1-3烷基、R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環； 各R 9獨立地為鹵素、側氧基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基、R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基、或R 10取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 10取代或未經取代之3或4員雜環；或其中 兩個R 9一起形成R 10取代或未經取代之C 3-5環烷基或R 10取代或未經取代之包含一或多個氧原子之C 3-5雜環； R 10為氫、鹵素或未經取代之C 1-3烷基； 各R 8A獨立地為R 9A取代或未經取代之C 1-3烷基、R 9A取代或未經取代之C 1-3烷氧基、R 9A取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 9A取代或未經取代之4-6員雜環； 各R 9A獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基、未經取代之C 1-3亞烷基、R 9取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環； R 8B獨立地為鹵素、側氧基、-NH 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基或未經取代之C 1-3亞烷基； R 3及R 4各自獨立地為氫、-CN、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之環丙基； 各R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基；或其中： 兩個R 5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1-3個碳及視情況一個選自O及N的雜原子；或 兩個R 5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含O或NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3或未經取代之C 1-3烷基；及 R 6為氫或R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基、R 6A取代或未經取代之C 1-6鹵烷基、R 6A取代或未經取代之C 1-6烯基；R 6A取代或未經取代之C 1-6炔基、或R 6A取代或未經取代之3-4員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O) R6B、未經取代之C 1-3烷基；或R 6B取代或未經取代之3-4員雜環；及 R 6B及R 6C各自獨立地為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
在一個實施例中，X、p、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6A、R 6B、R 6C、R 7、R 7A、R 8、R 8A、R 8B、R 9、R 9A、R 10及R 11如本文所描述，q為1，且n及m獨立地為1或2，其中n及m一起使得形成6或7員環A。
在一個實施例中，q為1。
本文提供式(I)化合物： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為O或NR 6； n為1、2或3； m為1、2或3； p為0、1或2； 其中n及m一起使得形成6、7或8員環A； 各R 0獨立地為氫或甲基； R 1為R 7取代或未經取代之萘基、R 7取代或未經取代之異喹啉基、R 7取代或未經取代之吲唑基、R 7取代或未經取代之苯并噻唑基、R 7A取代或未經取代的苯基、或R 7A取代或未經取代之吡啶基； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-OH、NH 2、N(Me) 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基或未經取代之環丙基； 各R 7A獨立地為氫、鹵素、NH 2、N(Me) 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基或未經取代之環丙基； R 2為氫、L 1-O-L 2-R 8、R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基、或R 8B取代或未經取代之4-10員雜環； 其中當R 2為氫，R 1為R 7取代之吲唑基，且n及m為1時，則p不為零且R 6不為H； L 1為鍵或R L1取代或未經取代之C 1-3伸烷基； R L1為鹵素或未經取代之C 1-3烷基； L 2為鍵或未經取代之C 1-3伸烷基； R 8為R 9取代或未經取代之C 1-3烷基、R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環； 各R 9獨立地為鹵素、側氧基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基、R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基、或R 10取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 10取代或未經取代之3或4員雜環；或其中 兩個R 9一起形成R 10取代或未經取代之C 3-5環烷基或R 10取代或未經取代之包含一或多個氧原子之C 3-5雜環； R 10為氫、鹵素或未經取代之C 1-3烷基； 各R 8A獨立地為R 9A取代或未經取代之C 1-3烷基、R 9A取代或未經取代之C 1-3烷氧基、R 9A取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 9A取代或未經取代之4-6員雜環； 各R 9A獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基、未經取代之C 1-3亞烷基、R 9取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環； R 8B獨立地為鹵素、側氧基、-NH 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基或未經取代之C 1-3亞烷基； R 3及R 4各自獨立地為氫、-CN、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之環丙基； 各R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基；或其中： 兩個R 5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1-3個碳及視情況一個選自O及N的雜原子；或 兩個R 5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含O或NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3或未經取代之C 1-3烷基；及 R 6為氫或R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基、R 6A取代或未經取代之C 1-6鹵烷基、R 6A取代或未經取代之C 1-6烯基；R 6A取代或未經取代之C 1-6炔基、或R 6A取代或未經取代之3-4員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O) R6B、未經取代之C 1-3烷基；或R 6B取代或未經取代之3-4員雜環；及 R 6B及R 6C各自獨立地為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
在一個實施例中，X、p、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6A、R 6B、R 6C、R 7、R 7A、R 8、R 8A、R 8B、R 9、R 9A、R 10及R 11如本文所描述，且n及m獨立地為1或2，其中n及m一起使得形成6或7員環A。
在一個實施例中，各R 0為氫，以使得式(I)化合物具有下式： ， 其中X、m、n、p、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6A、R 6B、R 6C、R 7、R 7A、R 8、R 8A、R 8B、R 9、R 9A、R 10及R 11如本文對於式(I)所描述。
在一個實施例中，一個R 0為氫且一個R 0為甲基，以使得式(I)化合物具有下式： ， 其中X、m、n、p、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6A、R 6B、R 6C、R 7、R 7A、R 8、R 8A、R 8B、R 9、R 9A、R 10及R 11如本文對於式(I)所描述。
在本文所描述之式(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，式(V)化合物具有下式： ， 其中X、m、n、p、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6A、R 6B、R 6C、R 7、R 7A、R 8、R 8A、R 8B、R 9、R 9A、R 10及R 11如本文所描述。
在一個實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之萘基、R 7取代或未經取代之吲唑基、R 7取代或未經取代之苯并噻唑基、R 7A取代或未經取代之苯基或R 7A取代或未經取代之吡啶基。在另一實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之萘基、R 7取代或未經取代之吲唑基、R 7A取代或未經取代之苯基或R 7A取代或未經取代之吡啶基。在再一實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之萘基、R 7取代或未經取代之吲唑基或R 7取代或未經取代之苯并噻唑基。在再一實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之萘基或R 7取代或未經取代之吲唑基。在另一實施例中，R 1為R 7A取代或未經取代之苯基或R 7A取代或未經取代之吡啶基。在另一實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之苯基、R 7取代或未經取代之吲唑基或R 7取代或未經取代之吡啶基。
在一個此類實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之苯基。在另一此類實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之吲唑基。在另一此類實施例中，R 1為R 7取代或未經取代之吡啶基。
在一個實施例中，R 1具有式(A)： 或其立體異構物，其中X 1為CH、N或CF，且R 7A如本文所描述。在一個此類實施例中，X 1為N或CF。在一個此類實施例中，R 7A為氫、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。
在一個此類實施例中，X 1為N或CF，且各R 7A獨立地為氫、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，R 7A獨立地為氫、Cl、甲基、乙基或CF 3，其中不超過一個R 7A為氫。在一個實施例中，一個R 7A為氰丙基。
在一個此類實施例中，式(A1)之部分具有下式： 。
在一個此類實施例中，各R 7A獨立地為氫、Cl、甲基或CF 3。在另一此類實施例中，各R 7A獨立地為氫、甲基或CF 3。
在一個此類實施例中，R 1為 。
在另一此類實施例中，R 1為 。
在一個實施例中，R 1為 。
在另一實施例中，式(A)之部分具有下式： 其中各R 7A獨立地為氫、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，各R 7A獨立地為氫、F、甲基、乙基或CF 3。在此類實施例中，不超過一個R 7A為氫。在另一此類實施例中，R 7A不為氫。
在一個此類實施例中，R 1為 。
在一個此類實施例中，R 1為 ， 其中各R 7獨立地為鹵素、NH 2、N(Me) 2或未經取代之C 1-3烷基。
在一個實施例中，R 1為 。
在另一實施例中，R 1為 。
在另一實施例中，R 1為： 。
在另一實施例中，R 1為： 。
在一個實施例中，R 7獨立地為氫、鹵素、-OH、NH 2、N(Me) 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基。在另一實施例中，R 7獨立地為鹵素、NH 2、或未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。在本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R 7不為-OH。
在一個實施例中，R 1為式(B)或(C)之部分，其中R 7獨立地為氫、鹵素或未經取代之C 1-3烷基。在一個此類實施例中，R 7獨立地為氫或未經取代之C 1-3烷基(例如甲基)。在另一此類實施例中，R 7獨立地為鹵素(例如F)或未經取代之C 1-3烷基(例如甲基)。
在一個實施例中，R 1為式(B)之部分，其中R 7獨立地為氫、鹵素、-OH、NH 2、N(Me) 2或未經取代之C 1-3烷基。在一個實施例中，R 1為式(C)之部分，其中R 7獨立地為氫、鹵素、NH 2、N(Me) 2或未經取代之C 1-3烷基。在一個此類實施例中，R 7獨立地為鹵素或NH 2。
在一個實施例中，R 2為L 1-O-L 2-R 8、R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基或R 8B取代或未經取代之4-10員雜環。在一個實施例中，R 2為氫或L 1-O-L 2-R 8。在另一實施例中，R 2為R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基或R 8B取代或未經取代之4-10員雜環。在另一實施例中，R 2為R 8B取代或未經取代之4-6員雜環。在再一實施例中，R 2為L 1-O-L 2-R 8、R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基或R 8B取代或未經取代之包含一個氮雜原子之4-6員雜環。
在一個實施例中，R 2為氫，其中當R 1為R 7取代之吲唑基，且n及m為1時，則p不為零且R 6不為氫。
在一個實施例中，式I化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、X及p如本文所描述。在一個實施例中，式(Ia1)化合物具有下式： 。
在另一實施例中，式(I)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、X及p如本文所描述。在一個實施例中，式(Ib1)及式(Ic1)之化合物分別具有下式： 。
在一個實施例中，R 2為L 1-O-L 2-R 8。在一個實施例中，L 1及L 2中之一者為鍵。在一個實施例中，L 1為鍵。在另一實施例中，L 2為鍵。在一個實施例中，L 1為未經取代之C 1-3伸烷基，且L 2為鍵。在另一實施例中，L 1及L 2各自獨立地為C 1-3伸烷基。
在一個實施例中，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8，L 1為鍵，且L 2為未經取代之C 1-3伸烷基。在一個此類實施例中，L 2為亞甲基。在一個此類實施例中，R 8為R 9取代之C 1-3烷基。在另一此類實施例中，R 8為R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環。
在一個實施例中，式(I)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 8、X、n、m及p如本文所描述。在一個實施例中，式(II1)之化合物具有下式： 。
在一個此類實施例中，式(II)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 8、X及p如本文所描述。
在一個此類實施例中，式(II1)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 8、X及p如本文所描述。
在一個此類實施例中，式(II1)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 8、X及p如本文所描述。
在一個實施例中，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8，R 8為R 9取代之包含N、S或O之4-10員雜環。在另一此類實施例中，R 8為包含一個N雜原子之4-10員雜環。在另一此類實施例中，R 8為包含一個N雜原子之4、5、6或7員單環雜環。在另一此類實施例中，R 8為包含一個N雜原子之5或6員單環雜環。在另一此類實施例中，R 8為包含一個O雜原子之5或6員單環雜環。在另一此類實施例中，R 8為包含一個N雜原子之6、7、8或9員稠合雙環雜環。在另一此類實施例中，R 8為包含一個N雜原子之7或8員稠合雙環雜環。在另一此類實施例中，R 8為包含一個N雜原子及一個O雜原子之7或8員稠合雙環雜環。在一個實施例中，R 8為吡咯啶基或四氫呋喃基。
在此類實施例中，各R 9獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基。在另一此類實施例中，各R 9獨立地為鹵素、側氧基或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基。在一個實施例中，各R 9獨立地為未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3烷氧基。在一個實施例中，各R 9為R 10取代或未經取代之C 3-4環烷基或R 10取代或未經取代之3或4員雜環。在一個實施例中，兩個R 9一起形成R 10取代或未經取代之C 3-5環烷基。在一個此類實施例中，兩個R 9一起形成R 10取代之環丙基。在一個此類實施例中，兩個R 9一起形成R 10取代之環丙基，其中R 10為鹵素(例如F或Cl)。在一個實施例中，其中兩個R 9一起形成R 10取代之環丙基，環丙基係在R 8之單一碳處連接。在一個實施例中，兩個R 9一起形成R 10取代之環丙基，環丙基係在R 8之兩個獨立碳原子處連接。在另一此類實施例中，兩個R 9一起形成未經取代之包含一或多個氧原子之C 3-5雜環。在一個此類實施例中，雜環為1,3-二氧戊環基。
在一個實施例中，R 10為氫或鹵素。在一個實施例中，R 10為氫。在另一實施例中，R 10為鹵素。在一個此類實施例中，R 10為F。
在一個實施例中，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8，R 8為 ， 或其立體異構物，其中， R 9為鹵素、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基，或兩個R 9一起形成R 10取代或未經取代之C 3-5環烷基； r為0-12之整數； j為1、2或3；及 k為1或2。
在一個實施例中，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8，R 8為 ， 或其立體異構物，其中， R 9為鹵素或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基； r為0-12之整數； j為1、2或3；及 k為1或2。
在一個此類實施例中，r為0、1、2、3或4。在另一此類實施例中，r為0、1、2或3。在一個實施例中，R 8為 或其立體異構物，其中R 9、R 10及r如本文所描述，且s為1或2。 在一個此類實施例中，r為0、1、2、3或4。在另一此類實施例中，r為0、1、2或3。在一個實施例中，R 8具有式D1、D2或D3，其中R 9、R 10及r如本文所描述。
在一個此類實施例中，R 9獨立地為鹵素或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基；各R 10獨立地為氫或鹵素；及r為1或2。
在一個實施例中，R 8為 (D1)或其立體異構物，其中r為0。
在另一實施例中，R 8為 (D2)或其立體異構物，其中r為0，且各R 10獨立地為氫或F。在一個此類實施例中，r為0，且各R 10為氫。在另一此類實施例中，r為0，且各R 10為F。在另一此類實施例中，r為0，其中一個R 10為氫且一個R 10為F。在另一此類實施例中，各R 10獨立地為氫或F，r為1或2，且R 9為F。
在另一實施例中，R 8為 或其立體異構物，其中r為0，且各R 9獨立地為氫或鹵素。在一個此類實施例中，各R 9為F，且r為0。在一個此類實施例中，各R 9為F，且r為1。
在另一實施例中，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8，R 8為 或其立體異構物。在一個此類實施例中，r為1，且R 9為鹵素、側氧基或未經取代之C 1亞烷基。在一個此類實施例中，兩個R 9一起形成R 10取代或未經取代之C 3-5環烷基。
在一個實施例中，R 8為 或其立體異構物，其中R 10為鹵素，且s為1或2。在一個此類實施例中，R 8為 或其立體異構物。
在另一實施例中，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8，R 8為 或其立體異構物，其中 R 9為氫或未經取代之C 1-3烷基；及 W為O、SO 2或NR 12；及 R 12為氫、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。
在一個此類實施例中，W為O，且R 9為甲基。在另一此類實施例中，W為NR 12，其中R 12為未經取代之C 1-3鹵烷基，且R 9為氫。在另一此類實施例中，W為SO 2，且R 9為氫。
在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R 8為吖呾基、氧環丁基或硫呾二氧化物。
在本文提供之其他實施例中，R 8為具有下式之部分： 或其立體異構物，其中， R 9獨立地為鹵素、側氧基或未經取代之C 1-3烷基；及 r為1或2。
在一個此類實施例中，R 8為具有式(G)之部分，其中R 9及r如本文所描述。在一個此類實施例中，R 9為側氧基，且r為1。在另一此類實施例中，R 9為F，且r為1或2。
在另一實施例中，R 8為具有下式之部分： ， 或其立體異構物，其中R 9及r如本文所描述。
在另一實施例中，R 8為具有下式之部分： ， 或其立體異構物，其中R 9及r如本文所描述。
在另一實施例中，R 8為具有下式之部分： 或其立體異構物，其中R 10為鹵素，且s為1或2。
在再一實施例中，R 8為R 9取代或未經取代之C 1-3烷基。在一個此類實施例中，R 8為下式之部分： ， 或其立體異構物，其中各R 9獨立地為未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3烷氧基。
在另一實施例中，R 8為具有下式之部分： 。
在一個實施例中，R 8為： ， 或其立體異構物。
在一個實施例中，R 8為： ， 或其立體異構物。
在一個實施例中，R 8為： 或其立體異構物。
在一個實施例中，R 8為： 。
在另一實施例中，R 8為： 或其立體異構物。
在另一實施例中，R 8為： 。
在另一實施例中，R 8為： 或其立體異構物。
在另一實施例中，R 8為： 。
在再一實施例中，R 8為： ， 或其立體異構物。
在再一實施例中，R 8為： ， 或其立體異構物。
在再一實施例中，R 8為： 。
在再一實施例中，R 8為： 。
在再一實施例中，R 2為： ， 或其立體異構物，其中R 9、R 10、r、j及k如本文所描述。在一個實施例中，R 9為鹵素或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基。在另一此類實施例中，R 9為鹵素、側氧基、R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基，且r獨立地為0、1或2。
在一個實施例中，R 2為： ， 或其立體異構物。
在另一實施例中，R 2為： ， 或其立體異構物。
在另一實施例中，R 2為： ， 或其立體異構物。
在再一實施例中，R 2為： ， 或其立體異構物。
在再一實施例中，R 2為： ， 或其立體異構物。
在再一實施例中，R 2為： 。
在再一實施例中，R 2為： 。
在另一實施例中，R 2為R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基或R 8B取代或未經取代之4-10員雜環。在一個實施例中，各R 8A獨立地為R 9A取代或未經取代之C 1-3烷基或R 9A取代或未經取代之C 1-3烷氧基。在一個實施例中，各R 8A獨立地為R 9A取代或未經取代之烷氧基或R 9A取代或未經取代之4-6員雜環。在另一實施例中，各R 8A獨立地為R 9A取代或未經取代之C 3-4環烷基或R 9A取代或未經取代之4-6員雜環。在一個實施例中，R 9A為R 9取代或未經取代之包含N之4-10員雜環。在另一實施例中，R 9獨立地為鹵素、未經取代之C 1-3烷基或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基。
在一個實施例中，R 2為R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基，其中R 8A為R 9A取代或未經取代之C 1-3烷氧基、R 9A取代或未經取代之C 3-4環烷基或R 9A取代或未經取代之4-6員雜環。
在一個實施例中，R 9A獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基或未經取代之C 1-3亞烷基。在另一此類實施例中，R 9A獨立地為鹵素、側氧基或未經取代之C 1-3亞烷基。在再一實施例中，R 9A為R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環。
在一個實施例中，R 2為R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基，其中R 8A為R 9A取代或未經取代之C 1-3烷基。
在一個實施例中，R 2為R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基，其中R 8A為R 9A取代或未經取代之C 1-3烷氧基。在一個此類實施例中，R 9A獨立地為R 9取代或未經取代之C 3-4環烷基或R 9取代或未經取代之包含一個N雜環之4-10員雜環。在另一此類實施例中，R 9A獨立地為R 9取代或未經取代之包含一個N雜環的5或6員單環雜環或包含一個N雜環的7或8員稠合雙環雜環。在此類實施例中，R 9獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基、或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基，其中R 10如本文所描述。
在另一實施例中，R 2為R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基，其中R 8A為R 9A取代或未經取代之C 3-4環烷基。在一個實施例中，各R 8B獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基或未經取代之C 1-3亞烷基。
在一個實施例中，R 2為R 8B取代或未經取代之4-10員雜環。在一個此類實施例中R 8B為鹵素、側氧基或未經取代之C 1-3亞烷基。在一個實施例中，R 2為R 8B取代或未經取代之包含一個N雜原子之4、5或7員雜環。
在一個此類實施例中，R 2為： 。
在一個此類實施例中，R 2為： 。
在一個實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、-CN、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之環丙基。在一個實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫、鹵素或未經取代之C 1-3烷基。在一個實施例中，R 3及R 4各自獨立地為氫或鹵素。在一個實施例中，R 3及R 4兩者均不為氫。在另一實施例中，R 3及R 4中之一者為氫，且另一者為鹵素。在一個實施例中，R 3為鹵素。在一個此類實施例中，R 3為F或Cl。在另一實施例中，R 4為氫。在另一實施例中，R 4為鹵素。在一個此類實施例中，R 4為F或Cl。
在一個實施例中，各R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。在一個實施例中，p為1，且R 5為鹵素、側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在另一實施例中，R 5獨立地為側氧基或未經取代之C 1-3烷基，且p為1。在一個此類實施例中，n及m一起使得形成6或7員環，其中p為1。在另一此類實施例中，n及m一起使得形成7員環，其中p為0。在一個實施例中，n及m一起使得形成6員環。在一個此類實施例中，n及m一起使得形成6員環，其中p為0或1。在再一實施例中，n及m一起使得形成7員環。在一個此類實施例中，n及m一起使得形成7員環，其中p為0或1。
在一個實施例中，p為0。
在一個實施例中，兩個R 5在環A之兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1-3個碳。在一個實施例中，兩個R 5在環A之兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1或2個碳。在一個實施例中，該橋包含1個碳。在另一實施例中，該橋包含2個碳。在一個此類實施例中，式(I)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X及p如本文所描述。在一個此類實施例中，p為0。
在另一此類實施例中，式(I)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X及p如本文所描述。在一個此類實施例中，p為0。
在另一此類實施例中，式(I)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X及p如本文所描述。在一個此類實施例中，p為0。
在此類實施例中，R 1如本文所描述。在另一此類實施例中，R 1為式(A1)、(A2)或(B)之部分。在另一實施例中，R 2為式(H)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)或(P)之部分。在此類實施例中，X為NR 6，其中R 6為氫、甲基，或式(Q)、(R)或(S)之部分。
在另一此類實施例中，化合物為具有下式之式(II)化合物： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 8、X及p如本文所描述。在一個此類實施例中，p為0。
在另一此類實施例中，化合物為具有下式之式(II1)化合物： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 8、X及p如本文所描述。在一個此類實施例中，p為0。
在另一此類實施例中，化合物為具有下式之式(II1)化合物： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 8、X及p如本文所描述。在一個此類實施例中，p為0。
在一個此類實施例中，R 1如本文所描述。在另一此類實施例中，R 1一式(A1)、(A2)、(B)或(C)之部分。在另一此類實施例中，R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E)、(G)或(G1)之部分。在一個實施例中，R 8為式(F)之部分。在此類實施例中，X為NR 6，其中R 6為氫、甲基，或式(Q)、(R)或(S)之部分。
在再一實施例中，兩個R 5在環A之兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含O或NR 11中之一者。在一個實施例中，該橋包含O。在另一此類實施例中，該橋包含NR 11，其中R 11為氫、C(O)CH 3或甲基。
在式(I)化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，X為NR 6。在一個實施例中，R 6為氫。在一個實施例中，R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基。在一個實施例中，R 6為氫或R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基、R 6A取代或未經取代之C 1-6烯基或R 6A取代或未經取代之C 1-6炔基。在一個實施例中，R 6為氫或R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基、未經取代之C 1-6烯基或未經取代之C 1-6炔基。在另一實施例中，R 6為氫或R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基。在再一實施例中，R 6為氫或未經取代之C 1-6烷基。
在一個此類實施例中，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基，R 6A為鹵素、CN、OR 6B、S(O) 2R 6C、未經取代之C 1-3烷基或R 6B取代或未經取代之4員雜環。在另一此類實施例中，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基，R 6A為鹵素、CN、OR 6B、未經取代之C 1-3烷基或R 6B取代或未經取代之4員雜環。在另一此類實施例中，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基，R 6A為鹵素、CN、OH、OMe、OEt、OCF 3、SO 2Me、未經取代之C 1-3烷基或4員雜環。
在另一此類實施例中，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基，R 6A為F、Cl、CN、CH 3、OH、OCH 3、OCF 3、SCH 3、SO 2CH 3或其組合。在一個實施例中，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基，R 6A為鹵素或氧環丁基。在另一實施例中，R 6為未經取代之C 1-6烷基(例如甲基)。
在另一實施例中，R 6為R 6A取代或未經取代之3-4員雜環。在一個此類實施例中，R 6為吖呾基或氧環丁基。在一個實施例中，R 6為未經取代之氧環丁基。
在另一實施例中，R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-3鹵烷基。在另一實施例中，R 6為R 6A取代或未經取代之C 2-3烯基。在另一實施例中，R 6為R 6A取代或未經取代之C 2-3炔基。在一個實施例中，R 6為氫。在另一實施例中，R 6為甲基。
在本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R 6為氫、甲基或下式之部分： 。
在一個此類實施例中，R 6A為F、Cl、CN、CH 3、OH、OCH 3、OCF 3、SCH 3、SO 2CH 3。
在另一實施例中，R 6為 ，其中R 6A為CH 2F、CN、OH、OCH 3、OCF 3、SCH 3、SO 2CH 3。
在另一實施例中，R 6為 ，其中R 6A獨立地為F、CH 3或OCH 3。
在另一實施例中，R 6為 ，其中R 6A為氫、CH 3或F。
在再一實施例中，R 6為氫、甲基或下式之部分： 。
在一個實施例中，R 6B及R 6C各自獨立地為C 1-3烷基。
在一個實施例中，式(I)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)或(B)之部分；R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(E)、(G)或(G1)之部分；且X為NR 6，其中R 6為氫、甲基或式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。在再一實施例中，m及n各自為1。在再一實施例中，m為2，且n為1。在再一實施例中，m為1，且n為2。在再一實施例中，兩個R 5一起使得形成1-2個碳橋，如本文所描述。
在一個實施例中，式(I)化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)或(B)之部分；R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(E)、(G)或(G1)之部分；且X為NR 6，其中R 6為氫、甲基或式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。在再一實施例中，m及n各自為1。在再一實施例中，m為2，且n為1。在再一實施例中，m為1，且n為2。在再一實施例中，兩個R 5一起使得形成1-2個碳橋，如本文所描述。在一個實施例中，式(II1)化合物具有如本文所描述之式(II1*)。
在一個實施例中，化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)或(B)之部分；R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E)、(G)或(G1)之部分；且X為NR 6，其中R 6為氫、甲基或式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。在再一實施例中，兩個R 5一起使得形成1-2個碳橋，如本文所描述。
在一個實施例中，化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)或(B)之部分；R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E)、(G)或(G1)之部分；且X為NR 6，其中R 6為氫、甲基或式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。
在一個實施例中，化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)或(B)之部分；R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E)、(G)或(G1)之部分；且X為NR 6，其中R 6為氫、甲基或式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。
在一個實施例中，化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)或(B)之部分；R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E)、(G)或(G1)之部分；且X為NR 6，其中R 6為氫、甲基或式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。
在一個實施例中，化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)、(B)或(C)之部分；R 2為式(H)、(J)、(K)、(L)、(M)或(N)之部分；且X為NR 6，其中R 6為式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。
在一個實施例中，化合物具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為式(A1)、(A2)、(B)或(C)之部分；R 2為式(H)、(J)、(K)、(L)、(M)或(N)之部分；且X為NR 6，其中R 6為式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。
在式(Id)、(Ie)、(Ig)、(Ih)、(Id1)、(Ie1)、(Ig1)、(Ih1)、(Id1*)、(Ie1*)、(Ig1*)及(Ih1*)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R 1為式(A1)之部分，其中各R 7A獨立地為氫、鹵素、甲基或CF 3，如本文所描述。在式(Id)、(Ie)、(Ig)及(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R 1為式(B)之部分，其中各R 7為鹵素或甲基，如本文所描述。在此類實施例中，R 2為式(L)、(M)或(N)之部分。在另一此類實施例中，R 2為式(H1)、(J)、(K)或(O)之部分。在另一此類實施例中，R 2為式(P)之部分。在此類實施例中，X為NR 6，其中R 6為氫、甲基，或式(Q)、(R)或(S)之部分。 在一個實施例中，式(Id)、(Ie)、(Ig)、(Ih)、(Id1)、(Ie1)、(Ig1)、(Ih1)、(Id1*)、(Ie1*)、(Ig1*)及(Ih1*)之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，R 1為式(A1)、(A2)、(B)或(C)之部分；R 8為式(D)、(D1)、(D2)、(D3)、(E)或(G)之部分；且X為NR 6，其中R 6為式(Q)、(R)或(S)之部分。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1，且R 5為側氧基或未經取代之C 1-3烷基。在再一實施例中，R 4為C 1-6烷基。
在式(Id)、(Ie)、(Ig)、(Ih)、(Id1)、(Ie1)、(Ig1)、(Ih1)、(Id1*)、(Ie1*)、(Ig1*)及(Ih1*)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R 1為式(A1)之部分，其中各R 7A獨立地為氫、鹵素、甲基或CF 3，如本文所描述。在式(IId)、(IIe)、(IIg)及(IIh)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R 1為式(B)之部分，其中各R 7為鹵素或甲基，如本文所描述。在此類實施例中，R 8為式(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E)、(G)或(G1)之部分。在另一此類實施例中，R 8為式(F)之部分。在此類實施例中，X為NR 6，其中R 6為氫、甲基，或式(Q)、(R)或(S)之部分。
在一個實施例中，本文所描述之化合物之R 8為式(D)、(D6)、(G)或(E)之部分，如本文所描述。
在一個實施例中，本文所描述之化合物之R 8為式D1、D2或D3之部分，如本文所描述。
在另一實施例中，本文所描述之化合物之R 8為式D6部分，如本文所描述。
在一個實施例中，本文所描述之化合物之R 8為： 。
本文進一步提供下式之化合物： ， 其中R 3、R 4、R 5、R 7A、X及P如本文所定義，且R 8為： ， 或其立體異構物。
在一個實施例中，相對於野生型(WT) KRas蛋白，如本文所描述之式(I)化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽對於KRas G12D突變蛋白具有至少5、10、25、50、100、250、500、700、1000、1300、1500、2000或3000×選擇性。
在一個實施例中，式(I)化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽為表1之化合物。
表 1 ：
化合物編號 結構 化學名稱 MS (M+H)
1A 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 646
1B 6-((2S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 646
2 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 664
3 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-15-甲基-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 660
4 1-((2R,5aS,6S,9R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-基)乙-1-酮 688
5 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 682
6 6A 6B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-((六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-6-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 650
7 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 595
8 8A 8B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-((3-亞甲基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 632
9 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 644
10 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吖呾-2-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 644
11 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((R)-2,2-二氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 670
12 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 670
13A 6-((10R,13aR)-11-氯-9-氟-7-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 620
13B 6-((10S,13aR)-11-氯-9-氟-7-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 620
14 6-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 628
15 6-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 614
16A (5aS,6S,9R)-3-氯-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉 602
16B (5aS,6S,9R)-3-氯-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉 602
17 17A 17B (5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉 620
18 18A 18B (5aS,6S,9R)-13-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉 628
19 6-((5aS,6S,9R)-1-氟-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 612
20 20A 20B 5-氯-6-((5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺 612
21 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 652
22 22A 22B 6-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((R)-2,2-二氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 656
23 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 666
24 6-((2S,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 666
25 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 640
26 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-13-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 621
27 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 611
28 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((3S)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 696
29 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((3R)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 696
30 30A 30B 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 670
31 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 613
32 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吖呾-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 658
33 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-5-甲基-13-((2-甲基氧雜環丁-2-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 609
34 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-5-甲基-13-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 609
35 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 664
36 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 678
37 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((3R)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 652
38A 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 656
39 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 652
40 6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 664
41 41A 41B 6-((5S,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 696
42 42A 42B 6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 509.1
43 43A 43B (5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉 640
44 2-((5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)苯酚 584
在一個實施例中，式(I)化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽為表2之化合物。
表2：
化合物編號 結構 化學名稱 MS (M+H)
45 45A 45B 6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-15-(3-氟丙基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 726
46 6-((2 R,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 680
47 6-((2 R,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-(氧雜環丁-3-基甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 736
48 4-((2 R,5a S,6 R,9 R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-基)丁腈 733
49 6-((2 R, 5aS,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a( 5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 678
50 6-((2 R, 5aS,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-(3-氟丙基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 738
51 51A 51B 6-((5 S,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 915
52 52A 52B 6-((5 S,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-15-(氧雜環丁-3-基甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 750
在一個實施例中，式(I)化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽為表3之化合物。
表3：
化合物編號 結構 化學名稱
501A 6-(3-氯-13-((2-(二氟甲氧基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4] [1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
501B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((2R,7aS)-2-(二氟甲氧基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
502A 3-(3-氯-13-((2,2-二氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
502B 3-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((R)-2,2-二氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
503A 6-(3-氯-1-氟-14-((2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-7,10-環亞胺基氮呯并[1',2':5,6][1,5]㗁吖㖕并[4,3,2-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
503B 6-((6aR,7S,10R)-3-氯-1-氟-14-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-7,10-環亞胺基氮呯并[1',2':5,6][1,5]㗁吖㖕并[4,3,2-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
504A 6-(3-氯-1-氟-13-((3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
504B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((3R,5S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
505A 6-(3-氯-1-氟-13-((1-甲基-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
505B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2S,4R)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
506A 1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-((2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
506B (2S,5aS,6S,9R)-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
507A 13-((2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
507B (2S,5aS,6S,9R)-13-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
508A 6-(3-氯-1-氟-15-(3-氟丙基)-13-((2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
508B 6-((2R,5aS,6R,9R)-3-氯-1-氟-15-(3-氟丙基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
509A 6-((2R)-3-氯-13-((2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
509B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
510A 6-((2R)-3-氯-13-((1,1-二氟六氫環丙并[a]吡-6a(4H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
510B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((6aS)-1,1-二氟六氫環丙并[a]吡-6a(4H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
511A 6-((2R)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
511B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((S)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
512A 6-((2R)-3-氯-13-((2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
512B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((5R)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
513A 6-((2R)-3-氯-13-((1,1-二氟-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
513B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((6S)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-[6,9]環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
514A 6-((2R)-3-氯-13-((6,6-二氟-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
514B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-13-(((2S)-6,6-二氟-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
515A (2R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲醛
515B (2R,5aS,6S,9R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲醛
516A 6-((2R)-3-氯-1-氟-15-(3-氟丙基)-13-((2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
516B 6-((2R,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-15-(3-氟丙基)-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物之合成
本發明之如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽可藉由下文顯示且描述之說明性合成反應流程中描繪之多種方法來製備。在製備此等化合物中使用之起始材料及試劑一般可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循參考案中所闡述之程序來製備，諸如Fieser及Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 第1-21卷；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版Wiley-VCH, New York 1999； Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost及I. Fleming (編)第1-9卷Pergamon, Oxford, 1991； Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1984, 第1-9卷； Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1996, 第1-11卷；及 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-40卷。以下合成反應流程僅為一些方法之說明性示例，藉由該等方法可合成本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且可對此等合成反應流程進行各種修改且將向參考本文中所含之揭示內容之熟習此項技術者提出建議。
適用於合成本文所描述之化合物及所需試劑及中間物的合成化學轉化及保護基方法(保護及去保護)包括例如以下文獻中所描述的方法：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)；及L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。
如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽可單獨製備或製備為包含至少2種，例如5至1,000種化合物或10至100種化合物之化合物庫。如本文所描述之式之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的庫，可藉由組合分離(combinatorial split)及混合方法，或藉由使用例如溶液相或固相化學物質之多平行合成來製備。因此，根據另一態樣，本文提供一種化合物庫，其包含至少2種如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
該等實例提供用於製備如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的例示性方法。熟習此項技術者將瞭解，可使用其他合成途徑來合成如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。儘管在實例中描繪且論述了特定起始材料及試劑，但可用其他起始材料及試劑替代以得到多種衍生物及/或反應條件。此外，可使用習知化學方法按照本發明進一步改質藉由所描述方法製備的多種例示性化合物。
在製備如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽中，可能需要對中間物之遠端官能性(例如一級或二級胺)進行保護。對此類保護之需求將視遠端官能性之性質及製備方法之條件而變化。適合的胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。可容易判定對此類保護之需求。關於保護基及其用途之一般描述參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
在製備如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之方法中，將反應產物彼此分離及/或將反應產物與起始材料分離可能係有利的。各步驟或一系列步驟之所要產物藉由此項技術中常見之技術分離及/或純化至所要均勻程度。通常，此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析；模擬移動床(模擬移動床；SMB)及製備型薄層或厚層層析以及小規模薄層及急驟層析之技術。
另一類別之分離方法涉及用所選擇試劑處理混合物，該試劑與所需產物、未反應之起始材料、反應副產物或其類似物結合或使得可以其他方式分離該等物質。此類試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。替代地，在鹼性材料之情形下，該等試劑可為酸，在酸性材料之情形下可為鹼，可為結合試劑，諸如抗體、結合蛋白，選擇性螯合劑，諸如冠醚，液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。分離之適當方法的選擇取決於所涉及材料之性質，諸如在蒸餾及昇華中之沸點及分子量，層析中是否存在極性官能基，多相萃取中酸性及鹼性介質中材料之穩定性及其類似性質。
非鏡像異構混合物可基於其物理化學差異，利用方法(諸如藉由層析及/或分步結晶)分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可利用以下方法進行分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將鏡像異構混合物轉化成非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物且將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成對應純鏡像異構物。此外，如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽中之一些可為滯轉異構物(例如經取代之聯芳基)。鏡像異構物亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
實質上不含其立體異構物之單一立體異構物(例如鏡像異構物)可藉由使用諸如形成非鏡像異構物之方法使用光學活性解析劑對外消旋混合物進行解析來獲得(Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975))。本文所描述之對掌性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的外消旋混合物可藉由任何適合方法分開且分離，其包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非鏡像異構鹽且藉由分步結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物且轉化為純立體異構物，及(3)在對掌性條件下直接分離實質上純或增濃之立體異構物。參看：「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」, Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)。
在方法(1)下，非鏡像異構鹽可藉由鏡像異構純的對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、α-甲基-β-苯乙胺(安非他命(amphetamine))及其類似物)與攜帶有酸性官能性之不對稱化合物(諸如羧酸及磺酸)反應形成。可藉由分步結晶或離子層析誘導非鏡像異構鹽分離。對於分離胺基化合物之光學異構物而言，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可使得形成非鏡像異構鹽。
替代地，藉由方法(2)，使待解析之基質與對掌性化合物之一種鏡像異構物反應，形成非鏡像異構對(E.及Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, 第322頁)。可藉由使不對稱化合物與鏡像異構性純的對掌性衍生試劑(諸如薄荷基衍生物)反應形成非鏡像異構化合物，隨後分離非鏡像異構物且水解，得到純的或增濃的鏡像異構物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷基酯，例如在鹼存在下之氯甲酸(-)薄荷酯，或莫舍氏酯(Mosher ester)乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)，且分析 1H NMR光譜中兩種滯轉異構鏡像異構物或非鏡像異構物之存在。滯轉異構化合物之穩定非鏡像異構物可藉由正相層析及逆相層析遵循分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)分離。藉由方法(3)，兩種鏡像異構物之外消旋混合物可藉由層析法使用對掌性固定相分離(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編, Chapman and Hall, New York；Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)。可藉由用於辨別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子的方法(諸如旋光及圓形二色性)來辨別增濃或純化的鏡像異構物。
本文所描述之化學反應可容易地適於製備本其他文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可藉由進行熟習此項技術者顯而易知的修改，例如藉由適當地保護干擾基團，藉由利用此項技術中已知之除所描述之試劑以外的其他合適試劑，藉由對反應條件進行常規修改，成功地合成非例示的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。替代地，本文所揭示或此項技術中已知之其他反應將公認為適用於製備本其他文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 醫藥調配物
本文亦提供醫藥組合物，其包含如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽可根據標準醫藥學實踐調配為醫藥組合物。因此，本文進一步提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
藉由混合如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及賦形劑來製備典型調配物。適合載劑、稀釋劑及賦形劑包括但不限於諸如以下之材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及其類似物。所用特定賦形劑將視施加如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之手段及目的而定。一般基於公認為向哺乳動物投與為安全(GRAS)的溶劑選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑(諸如水)及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他使得藥物(亦即，本文所描述之化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或輔助製造醫藥產品(亦即，藥物)之已知的添加劑。
調配物可使用習知的溶解及混合程序製備。舉例而言，在上文描述之賦形劑中之一或多者存在下，將散裝藥物物質(亦即如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合藥劑之複合物)溶解於適合溶劑中。如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽通常調配成醫藥劑型，以提供可容易控制的藥物劑量及使得患者能夠順應規定方案。
視用於投與藥物之方法而定，可以多種方式封裝用於施加之醫藥組合物(或調配物)。一般而言，用於分配之製品包括將醫藥調配物以適當形式存放於其中之容器。合適的容器包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及其類似者之材料。容器亦可包括防開啟裝配件以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之醫藥調配物可針對各種投與途徑及類型進行製備。舉例而言，可視情況將具有所需純度之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合(Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)第16, Osol, A.編)，呈凍乾調配物、經研磨之粉末或水溶液形式。調配可藉由在環境溫度下在適當pH下且在所需純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)一起混合進行。調配物之pH主要視化合物之特定用途及濃度而定，但可在約3至約8範圍內。舉例而言，呈pH 5之乙酸鹽緩衝液中之調配物可為適合實施例。
醫藥組合物通常可以固體組合物、凍乾調配物或水溶液形式儲存。
本文所描述之醫藥組合物可以一定方式，亦即符合良好醫學實踐之量、濃度、時程、過程、媒劑及投與途徑調配、給藥及投與。在此情形中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。待投與之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之有效量將根據此類考慮因素調節，且為改善或治療過度增生性病症所必需的最少量。
作為一般提議，每劑非經腸投與之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之初始醫藥學上有效量將在約0.01-100 mg/kg範圍內，即每天約0.1至20 mg/kg患者體重，其中所使用之化合物的典型初始範圍為0.3至15 mg/kg/天。在另一實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含有效量之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其量為約：1 mg-10 mg；10 mg-25 mg；20 mg-50 mg；50 mg-75 mg；70 mg-100 mg;100 mg-150 mg；100 mg-200 mg；100 mg-500 mg；200 mg-500 mg；250 mg-500 mg；500 mg-1000 mg；或750 mg-1000 mg。
可接受之醫藥學上可接受之賦形劑在所用劑量及濃度下對接受者為無毒的，且包括：緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、氯化苯索銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。活性醫藥成分亦可包覆於微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合法所製備之微膠囊，例如分別為羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊；包覆於膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或巨乳液中。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交脂(US 3773919)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
調配物包括適用於本文詳述之投與途徑的彼等調配物。調配物可宜以單位劑型存在，且可藉由任何方法製備。技術及調配物一般發現於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。此類方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後視需要將產物塑形來製備調配物。
適合於經口投與之如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之調配物可製備為各自含有預定量之此類化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的離散單元，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑。壓製錠劑可藉由在合適的機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模製錠劑可藉由在合適的機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分的混合物來製備。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供活性成分自其緩慢地或受控制地釋放。可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑用於經口使用。可根據製造醫藥組合物之任何方法製備預期用於經口使用的如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，且此類組合物可含有一或多種藥劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供適口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合之活性成分之錠劑為可接受的，該等賦形劑適合於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料或與蠟一起採用。
對於治療眼睛或其他外部組織(例如口腔及皮膚)，調配物較佳呈含有例如0.075至20% w/w之量之活性成分的局部軟膏或乳膏形式塗覆。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。替代地，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可宜包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類經皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。本文所提供之組合物的乳液之油相可自已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑，但其宜包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。亦較佳包括油及脂肪兩者。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。適用於本文所描述之調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
包含如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之水性懸浮液可含有與適合於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、普維酮(povidone)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、膠狀黃蓍(gum tragacanth)及阿拉伯膠(gum acacia)；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生於脂肪酸之偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水溶液或油性懸浮液形式。此懸浮液可使用上文所提及之適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、Ringer氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，常規採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。舉例而言，預期用於向人類經口投與之延時釋放調配物可含有大致1至1000 mg之與適當及適宜量之載劑材料複合的活性材料，該載劑材料之量可在約5%至約95%之總組合物(重量:重量)之範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供可易於量測之量以便投與。舉例而言，預期用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3至500 μg活性成分，以便可在約30 mL/hr之速率下輸注合適體積。
適合於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；以及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
適用於局部投與至眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5至20% w/w，例如約0.5%至10% w/w，例如約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。
適合於在口腔中局部投與之調配物包括在調味基劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性成分的口含錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之丸粒；以及在適合液體載劑中包含活性成分的漱口水。
用於經直腸投與之調配物可呈具有適合基劑之栓劑，包含例如可可脂或水楊酸酯。
適用於肺內或經鼻投與之調配物的粒徑例如在0.1至500微米範圍內(包括0.1至500微米範圍內以諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等微米數遞增之粒徑)，其藉由經鼻腔快速吸入或藉由經口吸入從而到達肺泡小囊來投與。適合的調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣溶膠或乾粉投與之調配物可根據習知方法製備，且可與其他治療劑(諸如迄今為止用於治療或預防如下文所描述之病症的化合物)一起遞送。
適用於經陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物形式，除了活性成分以外，其亦含有被視為合適之此類載劑。
調配物可封裝於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之無菌液體載劑即可注射。即用型注射溶液及懸浮液由先前所描述之種類之無菌散劑、粒劑及錠劑製備。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所敍述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。
在一個實施例中，化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽經調配為前藥。如本文所用，術語前藥係指可在生物學條件下水解、氧化或裂解以提供化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽的化合物之衍生物。如本文所定義之前藥包括包含一或多個調節或改良一或多種物理、生理或醫藥學上特性之部分的衍生物，該等特性諸如但不限於溶解性、滲透性、吸收、生物分佈、代謝穩定性、起始作用時間或一些其他類藥物特性，且該前藥轉化成如本文所提供之生物活性或更高生物學活性物質。在一個實施例中，本文之前藥不具有生物活性直至釋放化合物或其醫藥學上可接受之鹽為止。 投與方法
本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合於待治療之病狀的途徑投與。合適的途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內(IV)、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經陰道、腹膜內、肺內及鼻內。在一個實施例中，本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽係經口或藉由IV投與。對於局部免疫抑制性治療而言，化合物可藉由病灶內投與來投與，包括灌注或者使移植物與抑制劑在移植前接觸。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病狀而變化。在化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽係經口投與之情況下，其可用醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配為丸劑、膠囊、錠劑等。在化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽係非經腸投與之情況下，其可用醫藥學上可接受之非經腸媒劑調配且調配成單位劑量可注射形式，如下詳述。
因此，在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽係以能夠向個體經口或非經腸投與之醫藥組合物形式投與。本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽可調配用於局部或非經腸用途，其中將化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽溶解或者懸浮於適合於注射、懸浮液、糖漿、乳膏、軟膏、凝膠、噴霧劑、溶液及乳液之溶液中。
經口投與可促進患者服用化合物(例如調配為醫藥組合物)之順應性，從而增加順應性及功效。包含本文所描述之化合物之經口醫藥組合物包括但不限於錠劑(例如包覆包衣、未包覆包衣及咀嚼的)及膠囊(例如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、包覆腸溶包衣膠囊及持續釋放膠囊)。錠劑可藉由直接壓錠、濕式造粒或乾式造粒來製備。包含本文所描述之化合物之經口醫藥組合物可調配供用於延遲或長期釋放。
治療人類患者之劑量可在約10 mg至約1000 mg本文所描述之化合物範圍內。典型劑量可為約100 mg至約300 mg化合物。視藥物動力學及藥力學特性(包括特定化合物之吸收、分佈、代謝及排泄)而定，劑量可一天一次(QID)、每天兩次(BID)或更頻繁地投與。如本文所用，投與係指給藥頻率而非例如本文所描述之患者必須服用劑量之個體單位之數目。因此，在一些實施例中，患者可服用兩個或更多個劑量單位(例如兩個或更多個丸劑/錠劑/膠囊)，QD。此外，毒性因素可影響劑量及投與方案。在經口投與時，丸劑、膠囊或錠劑可每天攝取或以較低頻率攝取指定時段。方案可重複多個治療週期。 治療方法及用途
本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽適用作Ras抑制劑。在一個態樣中，本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽適用作KRas抑制劑。在另一態樣中，本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽適用作NRas抑制劑。在另一態樣中，本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽適用作HRas抑制劑。在一個實施例中，本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽適用作G12D Ras抑制劑及G12D KRas抑制劑。
本文提供使細胞(諸如離體細胞)與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸以抑制細胞中之Ras活性(例如KRas活性)的方法。在另一實施例中，活性為突變型G12D KRas活性。
本文進一步提供治療包含KRas突變之癌症之方法，該方法包含向患有此類癌症之患者投與有效量之如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，或醫藥組合物。在一個實施例中，KRas突變為KRas G12D突變。
在一個實施例中，方法進一步包含在投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前測試來自患者之樣本(例如如本文所闡述)是否存在KRas G12D突變。在一個此類實施例中，本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物係在判定患者樣本呈KRas G12D突變陽性(例如存在)之後向患者投與。
本文所描述之治療癌症之方法係關於治療以下：癌症(諸如急性骨髓性白血病)、青少年中之癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌腫瘤、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、賁門腫瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神經膠質瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼部癌症、骨骼纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌症、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌症、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、腎癌、喉癌、嘴唇及口腔癌症、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、具有隱性原發性之轉移性鱗狀頸癌、中線管道癌瘤、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/血漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽部癌症、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管之移行細胞癌症、滋養層腫瘤、兒童中之罕見癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導之癌症。
在一些實施例中，癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、大腸直腸癌或肺癌。在一個實施例中，癌症為肺癌、大腸直腸癌、闌尾癌或胰臟癌。在一個實施例中，癌症為胰臟癌、肺癌或大腸癌。肺癌可為腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌(SCLC)。在一個實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為胰臟癌。在一個實施例中，癌症為肺腺癌。
本文所提供之方法亦可包含在投與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之前測試來自患者之樣本是否存在KRas G12D突變。在一個實施例中，化合物、其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物係在患者樣本顯示存在KRas G12D突變之後向患者投與。在一個實施例中，除非患者樣本包含KRas G12D突變，否則不投與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，癌症為胰臟癌、肺癌或大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為組織不相關的(包含KRas G12D突變)。
本文進一步提供治療具有此類肺癌之患者中之包含KRas G12D突變之肺癌的方法，該方法包含向患者投與有效量之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)。在一個實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。NSCLC可為例如腺癌、鱗狀細胞肺癌瘤或大細胞肺癌。在另一實施例中，肺癌為小細胞肺癌瘤。在再一實施例中，肺癌為腺腫瘤、類癌或未分化癌瘤。肺癌可為I期或II期肺癌。在一個實施例中，肺癌為III或IV期肺癌。本文所提供之方法包括投與化合物作為1L療法。
本文又進一步提供治療具有此類胰臟癌之患者中之包含KRas G12D突變之胰臟癌的方法，該方法包含向患者投與有效量之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，患者先前已用輻射及一或多種化學治療劑治療。在一個實施例中，胰臟癌為0、I或II期。在另一實施例中，胰臟癌為III期或IV期。
本文又進一步提供治療患有此類大腸癌之患者中之包含KRas G12D突變之大腸癌的方法，方法包含向患者投與有效量之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，大腸癌為I期或II期。在另一實施例中，大腸癌為III期或IV期。
本文進一步提供治療包含KRas G12D突變之組織不相關癌症之方法。在此類方法之一個實施例中，方法包含： (a)    測定獲自疑似診斷患有癌症之患者之樣本中是否存在KRas G12D突變；及 (b)    向患者投與有效量之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
在此類方法之一個實施例中，患者經診斷患有本文所描述之癌症。在此類方法之另一實施例中，樣本為獲自個體之腫瘤樣本。在一個此類實施例中，樣本係在投與任何療法之前採集。在另一此類實施例中，樣本係在投與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之前且在投與另一化學治療劑之後採集。在此類方法之另一實施例中，如本文所提供(例如經口或IV)投與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。在一個此類實施例中，化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽可用於治療性治療包含KRas G12D突變之癌症。本文進一步提供一種化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療包含KRas G12D突變之癌症。在一個實施例中，化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽用於製備用於治療性治療包含KRas G12D突變之癌症的藥劑。本文又進一步提供如本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制腫瘤轉移的藥劑。
本文進一步提供用於抑制腫瘤轉移之方法，方法包含向患有腫瘤之患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，抑制係針對包含KRas G12D突變之腫瘤。在另一實施例中，本文所描述之抑制患者中之腫瘤轉移引起腫瘤大小減小。在另一實施例中，本文所描述之抑制患者中之腫瘤轉移引起腫瘤大小穩定(例如無進一步生長)。在另一實施例中，本文所描述之抑制患者中之腫瘤轉移引起癌症及/或其症狀緩解。
本文進一步提供用於抑制細胞群體增殖之方法，方法包含使細胞群體與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸。在一個實施例中，細胞群體係在人類患者中。在另一實施例中，細胞群體包含KRas G12D突變。
本文進一步提供抑制需要療法之患者中之KRas之方法，其包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，所抑制之KRas為KRas G12D。在另一實施例中，抑制KRas引起腫瘤大小減小。在另一實施例中，抑制KRas引起癌症及/或其症狀緩解。
本文進一步提供用於調節KRas突變蛋白之活性之方法，方法包含使突變蛋白與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應。在一個實施例中，突變蛋白包含KRas G12D突變。在一個實施例中，KRas之活性在與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸之後降低。在另一實施例中，KRas突變蛋白之活性下調治療本文所描述之患者中之本文所描述之癌症。在另一實施例中，KRas突變蛋白之活性下調引起腫瘤大小減小。在另一實施例中，KRas突變蛋白之活性下調引起本文所描述之癌症及/或其症狀緩解。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含藉由使細胞與足以抑制該細胞中之KRas G12D之活性之量的本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸來抑制該細胞中的KRas G12D活性。在一些實施例中，本文所提供之方法包含藉由使組織與足以抑制該組織中之KRas G12D之活性之量的本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸來抑制該組織中的KRas G12D活性。在一些實施例中，本文所提供之方法包含藉由使患者與足以抑制該患者中之KRas G12D之活性之量的本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸來抑制該患者中的KRas G12D活性。
本文進一步提供用於製備經標記之KRas G12D突變蛋白之方法，方法包含使KRas G12D突變蛋白與經標記之本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應以得到經標記之KRas G12D突變蛋白。在一個實施例中，標記為顯影劑。在一個實施例中，經標記之KRas G12D可用於偵測患者樣本中是否存在G12D突變型KRas，從而偵測是否存在由突變型KRas介導之癌症。
本文又進一步提供抑制Ras介導之細胞傳訊之方法。在一個實施例中，方法包含使細胞與有效量之一或多種本文揭示之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸。Ras介導之訊息傳導之抑制可藉由此項技術中已知的廣泛多種方式來評定及證實。非限制性實例包括顯示(a) Ras之GTP酶活性降低；(b) GTP結合親和力降低或GDP結合親和力增加；(c) GTP之K off增加或GDP之K off降低；(d) Ras路徑下游之訊息轉導分子含量降低，諸如pMEK含量降低；及/或(e) Ras複合物與包括但不限於Raf之下游傳訊分子的結合降低。套組及市售分析可用於測定以上中之一或多者。
亦已在血液惡性病(例如影響血液、骨髓及/或淋巴結之癌症)中鑑別出KRas突變，包括G12D突變體。因此，某些實施例係針對向需要治療之惡性血液病之患者投與如本文所描述之所揭示化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽(例如呈醫藥組合物形式)。此類惡性疾包括但不限於白血病及淋巴瘤。舉例而言，本發明所揭示之化合物可用於治療諸如以下之疾病：急性淋巴母細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia；AML)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma；SLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia；CML)、急性單核球性白血病(AMoL)及/或其他白血病。在其他實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤之所有子類型。
測定腫瘤或癌症是否包含KRas G12D突變可藉由評定編碼KRas蛋白之核苷酸序列來進行，其係藉由評定KRas蛋白之胺基酸序列或藉由評定假定KRas突變蛋白之特徵。野生型人類KRas (例如寄存編號NP203524)之序列為此項技術中已知的。
用於偵測KRas核苷酸序列中之突變之方法為熟習此項技術者已知的。此等方法包括但不限於聚合酶鏈反應-限制性片段長度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈反應-單股構形多形性(PCR-SSCP)分析、即時PCR分析、PCR定序、突變型等位基因特異性PCR擴增(MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸接合分析、雜交分析、TaqMan分析、SNP基因分型分析、高解析度解鏈分析及微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評估樣本之G12D KRas突變。在即時PCR中，使用對KRas G12D突變具有特異性之螢光探針。當存在突變時，探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中，使用KRas基因中之特定區(例如外顯子2及/或外顯子3)之直接定序方法鑑別KRas G12D突變。此技術將鑑別所定序區域中的所有可能突變。
用於測定腫瘤或癌症是否包含KRas G12D突變之方法可使用多種樣本。在一些實施例中，樣本獲自患有腫瘤或癌症的個體。在一些實施例中，樣本為新鮮的腫瘤/癌症樣本。在一些實施例中，樣本為冷凍的腫瘤/癌症樣本。在一些實施例中，樣本為經福馬林(formalin)固定、經石蠟包埋的樣本。在一些實施例中，將樣本處理成細胞溶解物。在一些實施例中，將樣本處理成DNA或RNA。
本文進一步提供本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療癌症的藥劑。在一些實施例中，藥劑經調配以用於經口投與。在一些實施例中，藥劑經調配用於注射(例如IV投與)。在一些實施例中，癌症包含KRas G12D突變。在一些實施例中，癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、大腸直腸癌或肺癌。在一個實施例中，癌症為肺癌、大腸直腸癌或胰臟癌。在一個實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為肺腺癌。在一些實施例中，為本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制腫瘤轉移的藥劑。
本文進一步提供一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症之方法中。在一個實施例中，癌症包含KRas G12D突變。在一個此類實施例中，癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、大腸直腸癌或肺癌。在一個此類實施例中，癌症為肺癌、大腸直腸癌或胰臟癌。在一個此類實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一個此類實施例中，癌症為胰臟癌。在一個此類實施例中，癌症為肺腺癌。 組合療法
本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽可單獨或與其他治療劑組合使用，以用於治療本文所描述之疾病或病症。醫藥組合調配物或給藥方案中之第二化合物較佳與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有互補活性，使得其不會不利地彼此影響。組合療法可提供「協同作用」且證實「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所實現之作用大於由分別使用化合物所產生之作用的總和。
組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可以兩次或更多次投與形式投與。組合投與包括使用各別調配物或單一醫藥調配物共同投與及以任一次序連續投與，其中較佳存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性之時段。
本文中之組合療法包含投與本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，及使用至少一種其他治療方法。本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽及其他醫藥活性劑之量以及相對投與時序將進行選擇，以便達成所需組合治療效果。
在該方法之各種實施例中，額外治療劑為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor；EGFR)抑制劑、磷脂酸肌醇激酶(PI3K)抑制劑、似胰島素生長因子受體(IGF1R)抑制劑、詹納斯激酶(Janus kinase；JAK)抑制劑、Met激酶抑制劑、SRC家族激酶抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑、胞外訊號調節之激酶(ERK)抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(諸如伊立替康(irinotecan)，或諸如依託泊苷(etoposide)，或諸如小紅莓(doxorubicin))、紫杉烷(諸如抗微管劑，包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel))、抗代謝劑(諸如5-FU或諸如吉西他濱(gemcitabine))、烷化劑(諸如順鉑(cisplatin)或諸如環磷醯胺(cyclophosphamide))，或紫杉烷。
在一些實施例中，額外治療劑為表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如埃羅替尼(Erlotinib)或諸如阿法替尼(Afatinib)。在一些實施例中，額外治療劑為吉非替尼(gefitinib)、奧希替尼(osimertinib)或達可替尼(dacomitinib)。在一些實施例中，額外治療劑為單株抗體，諸如西妥昔單抗(cetuximab) (艾必妥(Erbitux))或帕尼單抗(panitumumab) (維克替比(Vectibix))。在一些實施例中，GFR抑制劑為雙重或pan-HER抑制劑。在其他實施例中，額外治療劑為磷脂酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑，諸如GDC-0077、GDC-0941、MLN1117、BYL719 (艾培昔布(Alpelisib))或BKM120 (布帕昔布(Buparlisib))。GDC-0941係指2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺醯基-哌𠯤-1-基甲基)-4-𠰌啉-4-基-噻吩[3,2-d]嘧啶或其鹽(例如雙甲磺酸鹽)。
在再其他實施例中，額外治療劑為似胰島素生長因子受體(IGF1R)抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，似胰島素生長因子受體(IGF1R)抑制劑為NVP-AEW541。在其他實施例中，額外治療劑為IGOSI-906 (林斯替尼(Linsitinib))、BMS-754807，或在其他實施例中，額外治療劑為對IGF1R具有特異性之中和性單株抗體，諸如AMG-479 (加尼圖單抗(ganitumab))、CP-751,871 (非吉單抗(figitumumab))、IMC-A12 (西妥木單抗(cixutumumab))、MK-0646 (達洛圖單抗(dalotuzumab))及R-1507 (羅妥木單抗(robatumumab))。
在一些其他實施例中，額外治療劑為詹納斯激酶(JAK)抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼(Baricitinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、蘆可替尼(Ruxolitinib)或TG101348。
在一些其他實施例中，額外治療劑為抗磷脂肌醇蛋白聚醣3抗體。在一些實施例中，抗磷脂肌醇蛋白聚醣3抗體為科德珠單抗(codrituzumab)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為抗體藥物結合物(ADC)。在一些實施例中，ADC為保納珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)、RG7986、RG7882、RG6109或RO7172369。
在一些其他實施例中，額外治療劑為MDM2拮抗劑。在一些實施例中，MDM2拮抗劑為伊達努素(idasanutlin)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為針對CD40之促效抗體。在一些實施例中，針對CD40之促效抗體為塞立路單抗(RG7876)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為雙特異性抗體。在一些實施例中，雙特異性抗體為RG7828 (BTCT4465A)、RG7802、RG7386 (FAP-DR5)、RG6160、RG6026、ERY974或抗HER2/CD3。
在一些其他實施例中，額外治療劑為靶向免疫細胞介素。在一些實施例中，靶向免疫細胞介素為RG7813或RG7461。
在一些其他實施例中，額外治療劑為靶向群落刺激因子-1受體(CSF-1R)之抗體。在一些實施例中，CSF-1R抗體為艾瑪圖單抗(emactuzumab)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為個人化癌症疫苗。在一些實施例中，個人化癌症疫苗為RG6180。
在一些其他實施例中，額外治療劑為BET (溴域及超末端家族)蛋白質(BRD2/3/4/T)之抑制劑。在一些實施例中，BET抑制劑為RG6146。
在一些其他實施例中，額外治療劑為經設計成與TIGIT結合之抗體。在一些實施例中，抗TIGIT抗體為RG6058 (MTIG7192A)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為選擇性雌激素受體下調劑(selective estrogen receptor degrader；SERD)。在一些其他實施例中，SERD為RG6047 (GDC-0927)或RG6171 (GDC-9545，格瑞斯特(giredestrant))。
在一些其他實施例中，額外治療劑為MET激酶抑制劑，諸如克卓替尼(Crizotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、AMG337、卡博替尼(cabozantinib)或弗雷替尼(foretinib)。在其他實施例中，額外治療劑為針對MET的中和性單株抗體，諸如奧那組單抗(onartuzumab)。
在更多實施例中，額外治療劑為SRC家族非受體酪胺酸激酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為SRC家族非受體酪胺酸激酶之子族之抑制劑。就此而言，例示性抑制劑包括達沙替尼(Dasatinib)。就此而言，其他實例包括普納替尼(Ponatinib)、塞卡替尼(saracatinib)及伯舒替尼(bosutinib)。
在又其他實施例中，額外治療劑為促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑。在一些此等實施例中，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑為曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、COTELLIC® (考比替尼(cobimetinib))、PD0325901或RO5126766。在其他實施例中，MEK抑制劑為GSK-1120212，亦稱為曲美替尼。
在又其他實施例中，額外治療劑為胞外訊號調節性激酶(ERK)抑制劑。在一些此等實施例中，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑為SCH722984或GDC-0994。
在其他實施例中，蛋白激酶抑制劑為泰尼昔布(taselisib)、伊巴替布(ipatasertib)、GDC-0575、GDC-5573 (HM95573)、RG6114 (GDC-0077)、CKI27、阿法替尼(Afatinib)、阿西替尼(Axitinib)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、博斯替尼(Bostutinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、克卓替尼(Crizotinib)、達沙替尼(Dasatinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、福他替尼(Fostamatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊馬替尼(Imatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、依魯替尼(Ibrutinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、派加替尼(Pegaptanib)、蘭比珠單抗(Ranibizumab)、盧利替尼(Ruxolitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、SU6656、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、托法替尼(Tofacitinib)、凡德他尼(Vandetanib)或維羅非尼(Vemurafenib)。在又更多實施例中，額外治療劑為拓樸異構酶抑制劑。在一些此等實施例中，拓樸異構酶抑制劑為伊立替康。在一些更多實施例中，額外治療劑為紫杉烷。例示性紫杉烷包括紫杉醇及多西他賽。
除以上額外治療劑以外，其他化學治療劑為目前此項技術中已知的，且可與本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽組合使用。在一些實施例中，化學治療劑選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。
非限制性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子，諸如Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Velcade® (硼替佐米(bortezomib))、康士得(Casodex) (比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa® (吉非替尼(gefitinib))及阿德力黴素(Adriamycin)以及大量化學治療劑。化學治療劑之非限制性實例包括：烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN™)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、曲他胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、甲氮芥(mechlorethamine)、甲氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(曲磷胺)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosurea)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、Casodex™、色黴素(chromomycins)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺藥物，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基尿素；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(丙卡巴肼)；多醣K；雷佐生(razoxane)；西索菲蘭(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(TAXOL TM，Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多西他賽(TAXOTERE TM，Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。亦包括以下作為合適的化學治療性細胞調節劑：抗激素劑，用於調節或抑制對於腫瘤之激素作用，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(Nolvadex™)、雷諾昔酚(raloxifene)、抑制4(5)-咪唑之芳香酶、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (法樂通(Fareston))；抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；米托蒽醌；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；Xeloda®；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11 (CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；及二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。必要時，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物可與諸如以下之常見處方抗癌藥組合使用：Herceptin®、Avastin®、Gazyva®、Tecentriq®、Alecensa®、Perjeta®、Venclexta™、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺、阿達木單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(de甲氧基geldanamycin)、艾法雷啶(Alpharadin)、阿伏西地(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡巴肼、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤物、抗腫瘤發生草本植物、阿帕茲醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、布洛利辛(Brostallicin)、苔蘚蟲素(Bryostatin)、丁硫胺酸亞碸亞胺、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞週期非特異性抗腫瘤劑、二氯乙酸、迪斯德莫來(Discodermolide)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、埃坡黴素(Epothilone)、艾瑞布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、依昔替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、氟魯吉喏(Ferruginol)、佛羅得辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑(Indolocarbazole)、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、胺甲硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、奧他賽(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹蒽醌(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、盧比替康(Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、斯坦佛V (Stanford V)、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利奎達(Tariquidar)、喃氟啶(Tegafur)-尿嘧啶、特莫多(Temodar)、替司他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉑(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦迪美占(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126或唑蘇達(Zosuquidar)。
用於投與化合物及額外治療劑的確切方法對於一般熟習此項技術者而言將為顯而易見的。在一些例示性實施例中，共投與化合物與額外治療劑。在其他實施例中，分別投與化合物與其他治療劑。
在一些實施例中，化合物及額外治療劑係與第二藥劑同時或分別投與。此組合投與可包括兩種藥劑以同一劑型同時投與、以各別劑型同時投與，及分別投與。亦即，本文所描述之化合物及任一種額外治療劑可一起調配成同一劑型且同時投與。替代地，化合物及本文中所描述之任一種額外治療劑可同時投與，其中兩種藥劑存在於各別調配物中。在另一替代方案中，可投與化合物，緊隨其後投與本文所描述之任一種額外治療劑，或反之亦然。在各別投與方案之一些實施例中，化合物及本文中所描述之任一種額外治療劑係間隔幾分鐘、或間隔數小時或間隔數天投與。 製品
本文亦提供製品或「套組」，其含有適用於治療本文提供之癌症之材料。在一個實施例中，套組包含容器，該容器包含本文所描述之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。套組可進一步包含在容器上或與容器結合之標籤或藥品說明書。合適的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡殼包裝等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器可容納本文所描述之有效治療病狀之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其調配物，且可具有無菌接取口(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子之小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可替代地或另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥稀釋劑，諸如抑菌性注射用水(bacteriostatic water for injection；BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、Ringer氏溶液或右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
在另一實施例中，套組適合於遞送本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體口服形式，諸如錠劑或膠囊。此類套組可包括多個單位劑量。此類套組之一實例為「泡殼包裝」。泡殼包裝為封裝工業中所熟知的且廣泛用於封裝醫藥單位劑型。 實施例
下文提供本文所描述之本發明之一些例示性實施例。
實施例1.  一種具有式(I)之化合物： (I)， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為O或NR 6； n為1、2或3； m為1、2或3； p為0、1或2； 其中n及m一起使得形成6、7或8員環A； 各R 0獨立地為氫或甲基； R 1為R 7取代或未經取代之萘基、R 7取代或未經取代之異喹啉基、R 7取代或未經取代之吲唑基、R 7取代或未經取代之苯并噻唑基、R 7A取代或未經取代的苯基、或R 7A取代或未經取代之吡啶基； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-OH、NH 2、N(Me) 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基或未經取代之環丙基； 各R 7A獨立地為氫、鹵素、NH 2、N(Me) 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基或未經取代之環丙基； R 2為氫、L 1-O-L 2-R 8、R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基、或R 8B取代或未經取代之4-10員雜環； 其中當R 2為氫，R 1為R 7取代之吲唑基，且n及m為1時，則p不為零且R 6不為H； L 1為鍵或R L1取代或未經取代之C 1-3伸烷基； R L1為鹵素或未經取代之C 1-3烷基； L 2為鍵或未經取代之C 1-3伸烷基； R 8為R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環； 各R 9獨立地為鹵素、側氧基、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基、R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基、或R 10取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 10取代或未經取代之3或4員雜環；或其中 兩個R 9一起形成R 10取代或未經取代之C 3-5環烷基或R 10取代或未經取代之包含一或多個氧原子之C3-5雜環 R 10為氫、鹵素或未經取代之C 1-3烷基； 各R 8A獨立地為R 9A取代或未經取代之C 1-3烷基、R 9A取代或未經取代之C 1-3烷氧基、R 9A取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 9A取代或未經取代之4-6員雜環； 各R 9A獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基、未經取代之C 1-3亞烷基、R 9取代或未經取代之C 3-4環烷基、或R 9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環； R 8B獨立地為鹵素、側氧基、-NH 2、未經取代之C 1-3烷基、未經取代之C 1-3鹵烷基、未經取代之C 1-3烷氧基或未經取代之C 1-3亞烷基； R 3及R 4各自獨立地為氫、-CN、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之環丙基； 各R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基；或其中： 兩個R 5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1-3個碳及視情況一個選自O及N的雜原子；或 兩個R 5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含O或NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3或未經取代之C 1-3烷基；及 R 6為氫或R 6A取代或未經取代之C 1-6烷基、R 6A取代或未經取代之C 1-6鹵烷基、R 6A取代或未經取代之C 1-6烯基；R 6A取代或未經取代之C 1-6炔基、或R 6A取代或未經取代之3-4員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O) R6B、未經取代之C 1-3烷基；或未經取代之C 1-3鹵烷基、R 6B取代或未經取代之3-4員雜環； R 6B及R 6C各自獨立地為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基。
實施例2.  如實施例1之化合物，其中各R 0為氫。
實施例3.  如實施例1之化合物，其中一個R 0為氫且一個R 0為甲基。
實施例4.  如實施例3之化合物，其具有以下結構： (V*)。
實施例5.  如實施例1之化合物，其中R 1為R 7取代或未經取代的苯基、R 7取代或未經取代之吲唑基、或R 7取代或未經取代之吡啶基。
實施例6.  如實施例1至5中任一項之化合物，其中R 1為R 7取代或未經取代的苯基。
實施例7.  如實施例1至5中任一項之化合物，其中R 1為R 7取代或未經取代之吲唑基。
實施例8.  如實施例1至5中任一項之化合物，其中R 1為R 7取代或未經取代之吡啶基。
實施例9.  如實施例1至8中任一項之化合物，其中各R 7獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。
實施例10. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中R 1為 ， 其中， X 1為N或CF；及 R 7A為氫、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。
實施例11. 如實施例1、5、8或10中任一項之化合物，其中R 1為 。
實施例12. 如實施例1、5、8、10或11中任一項之化合物，其中R 1為 。
實施例13. 如實施例1至6或10中任一項之化合物，其中R 1為 ， 其中R 7為氫、鹵素、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。
實施例14. 如實施例1至6、10或13中任一項之化合物，其中R 1為 。
實施例15. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中R 1為 ， 其中各R 7獨立地為鹵素、NH 2、N(Me) 2或未經取代之C 1-3烷基。
實施例16. 如實施例1至15中任一項之化合物，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8、R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基、或R 8B取代或未經取代之4-6員雜環。
實施例17. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中R 2為L 1-O-L 2-R 8。
實施例18. 如實施例1至17中任一項之化合物，其中L 1為鍵。
實施例19. 如實施例16至18中任一項之化合物，其中L 2為未經取代之C 1-3伸烷基。
實施例20. 如實施例16至19中任一項之化合物，其中R 8為包含一個N雜原子之4-10員雜環。
實施例21. 如實施例16至20中任一項之化合物，其中R 8為 ， 其中， R 9為鹵素或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基 r為0-12之整數； j為1、2或3；及 k為1或2。
實施例22. 如實施例21之化合物，其中r為0、1、2或3。
實施例23. 如實施例16至22中任一項之化合物，其中R 8為 ， 其中， R 9獨立地為鹵素或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基； 各R 10獨立地為氫或鹵素；及 r為1或2。
實施例24. 如實施例16至20中任一項之化合物，其中R 8為 ， 其中， R 9獨立地為鹵素、側氧基或未經取代之C 1-3烷基；及 r為1或2。
實施例25.  如實施例16至20中任一項之化合物，其中R 8為 ， 其中 R 9為氫或未經取代之C 1-3烷基； W為O、SO 2或NR 12；及 R 12為氫、未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3鹵烷基。
實施例26. 如實施例16至20或25中任一項之化合物，其中R 8為吖呾基、氧環丁基或硫呾二氧化物。
實施例27. 如實施例1至26中任一項之化合物，其中R 2為 。
實施例28. 如實施例27之化合物，其中R 9為鹵素或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基。
實施例29. 如實施例1至15中任一項之化合物，其中R 2為氫。
實施例30. 如實施例1至16中任一項之化合物，其中R 2為R 8A取代或未經取代之C 1-3烷基。
實施例31. 如實施例29之化合物，其中R 8A獨立地為R 9A取代或未經取代之烷氧基或R 9A取代或未經取代之4-6員雜環。
實施例32. 如實施例29或實施例31之化合物，其中R 9A為R 9取代或未經取代之包含N之4-10員雜環。
實施例33. 如實施例31或32之化合物，其中R 9A獨立地為鹵素、未經取代之C 1-3烷基或R 10取代或未經取代之C 1-3亞烷基。
實施例34. 如實施例1至33中任一項之化合物，其中R 3為鹵素。
實施例35. 如實施例1至34中任一項之化合物，其中R 4為氫。
實施例36. 如實施例1至34中任一項之化合物，其中R 4為鹵素。
實施例37. 如實施例1至36中任一項之化合物，其中R 5獨立地為側氧基或未經取代之C 1-3烷基，且p為1。
實施例38. 如實施例1至36中任一項之化合物，其中兩個R 5在環A之兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1-3個碳。
實施例39. 如實施例38之化合物，其中該橋包含1個碳原子。
實施例40. 如實施例38之化合物，其中該橋包含2個碳原子。
實施例41. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例42. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例43. 如實施例1之化合物，其具有下式： ，
實施例44. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例45. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例46. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例47. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例48. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例49. 如實施例1之化合物，其具有下式： ， 或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例50. 如實施例1或41至49中任一項之化合物，其中R 8為： 。
實施例51. 如實施例1或38至42中任一項之化合物，其中R 8為： 。
實施例52. 如實施例1或41至49中任一項之化合物，其中R 8為： 。
實施例53. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中X為NR 6。
實施例54. 如實施例53之化合物，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-3烷基。
實施例55. 如實施例53之化合物，其中R 6為R 6A取代之C 1-3烷基。
實施例56. 如實施例55之化合物，其中R 6A為鹵素、CN、OH、OMe、OEt、OCF 3、SO 2Me、未經取代之C 1-3烷基或4員雜環。
實施例57. 如實施例53之化合物，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 1-3鹵烷基。
實施例58. 如實施例53之化合物，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 2-3烯基。
實施例59. 如實施例53之化合物，其中R 6為R 6A取代或未經取代之C 2-3炔基。
實施例60. 如實施例53之化合物，其中R 6為氫。
實施例61. 如實施例53之化合物，其中R 6為甲基。
實施例62. 一種表1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例63. 一種表2之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例64. 一種表3之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例65. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例66. 一種治療癌症之方法，該方法包含投與有效量之如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，或如實施例65之醫藥組合物。
實施例67. 如實施例66之方法，其中該癌症之特徵包含KRas突變。
實施例68. 如實施例67之方法，其中該KRas突變對應於KRas G12D突變。
實施例69. 如實施例68之方法，其進一步包含在投與之前測試來自患者之樣本是否存在KRas G12D突變。
實施例70. 如實施例69之方法，其中該化合物、其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物係在該患者樣本顯示存在KRas G12D突變之後向該患者投與。
實施例71. 如實施例66至70中任一項之方法，其中該癌症為組織不相關的。
實施例72. 如實施例66至70中任一項之方法，其中該癌症為胰臟癌、肺癌或大腸直腸癌。
實施例73. 如實施例72之方法，其中該肺癌為肺腺癌、NSCLC或SCLC。
實施例74. 如實施例72之方法，其中該癌症為胰臟癌。
實施例75. 如實施例72之方法，其中該癌症為大腸直腸癌。
實施例76. 如實施例66至75中任一項之方法，其進一步包含投與至少一種額外治療劑。
實施例77. 如實施例76之方法，其中該額外治療劑包含表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor；EGFR)抑制劑、磷脂酸肌醇激酶(PI3K)抑制劑、似胰島素生長因子受體(insulin-like growth factor receptor；IGF1R)抑制劑、詹納斯激酶(Janus kinase；JAK)抑制劑、Met激酶抑制劑、SRC家族激酶抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑、胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝劑或烷化劑。
實施例78. 如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
實施例79. 一種如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療性治療包含KRas G12D突變之癌症。
實施例80. 一種如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療性治療包含KRas G12D突變之癌症的藥劑。
實施例81. 一種如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制腫瘤轉移的藥劑。
實施例82. 一種如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療包含KRas G12D突變的癌症。
實施例83. 一種用於調節KRas突變蛋白之活性之方法，該方法包含使該突變蛋白與如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應。
實施例84. 一種用於抑制細胞群體增殖之方法，該方法包含使該細胞群體與如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸。
實施例85. 如實施例84之方法，其中該增殖抑制量測為該細胞群體之細胞存活力降低。
實施例86. 一種用於製備經標記之KRas G12D突變蛋白之方法，該方法包含使KRas G12D突變蛋白與經標記之如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應，以得到該經標記之KRas G12D突變蛋白。
實施例87. 一種用於抑制腫瘤轉移之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至64中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，或向有需要之個體投與如實施例65之醫藥組合物。
實施例88. 一種用於合成如本文所闡述之式(I)化合物之方法。 實例
中間物 1 ：(1 R,2 S,5 S)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
步驟1：(1 R,5 S)-8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯
在0℃下，向3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(50.0 g，236 mmol)及K 2CO 3(65.1 g，472 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(800 mL)中之溶液中添加BnBr (60.1 g，354 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。在2 h之後，添加冰水(1000 mL)。所得混合物用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0-10%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(69 g，97%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 303。
步驟2：(1 R,2 S,5 S)-8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二甲酸3-(三級丁酯) 2-甲酯及(1 R,2 R,5 S)-8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二甲酸3-(三級丁酯) 2-甲酯
在-78℃，在氮氣下，向8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(23.0 g，76.1 mmol)及TMEDA (17.7 g，153 mmol)於二乙醚(500 mL)中之溶液中逐滴添加 s-BuLi (1.3 M於己烷中) (117 mL，152 mmol)。在1.5 h之後，在-78℃添加氯甲酸甲酯(17.9 g，189 mmol)於40 mL Et 2O中之溶液。將反應物升溫至室溫。在16 h之後，反應物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅且用500 mL水稀釋。所得混合物用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物藉由用EtOAc/石油醚(0-10%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到16 g呈黃色油狀之產物(順式混合物)，其含有與產物共溶離之~10%起始材料8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯。混合物藉由對掌性SFC (管柱：Lux® 5µm Cellulose-2，5×25cm，5μm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH (0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：180 mL/min；梯度：18% B；220 nm；RT 1：5.07；RT 2：5.57)分離，得到5.9 g較快峰( 異構物 1)及呈黃色油狀之5.6 g較慢峰( 異構物 2)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 361。
步驟3：(1 R,2 S,5 S)-8-苯甲基-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣下，以維持反應溫度低於5℃之速率，向用冰鹽浴冷卻之(1 R,2 S,5 S)-8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二甲酸3-(三級丁酯) 2-甲酯(20.0 g，55.5mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中逐份添加LiAlH 4(4.20 g，111 mmol)。在0℃攪拌所得溶液30 min。反應物用Na 2SO 4•10H 2O淬滅且過濾。真空濃縮有機物。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0-20%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.3 g，77.5%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 333。
步驟4：(6 S,9 R,9a S)-10-苯甲基六氫-1H,3H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在0℃，將NaH (1.35 g，33.8 mmol) 逐份添加至8-苯甲基-4-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(5.10 g，15.3 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中。將所得懸浮液升溫至室溫。在3 h之後，反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液(30 mL)淬滅。所得溶液用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0-40%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.5 g，88%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 259。
步驟5：(6 S,9 R,9a S)-六氫-1 H,3 H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在室溫，向(6 S,9 R,9a S)-10-苯甲基六氫-1H,3H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮(10.0 g，38.7 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中添加Pd / C (3.0 g，10%，乾燥)。在氫氣下攪拌所得溶液2 h。過濾懸浮液，且濃縮濾液，得到6 g粗產物，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 169。
步驟6：(6 S,9 R,9a S)-3-側氧基六氫-1H,3H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4- a]氮呯-10-甲酸三級丁酯
在0℃，向(6 S,9 R,9a S)-六氫-1 H,3 H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮(6.00 g，35.7 mmol)及(Boc) 2O (12.6 g，57.8 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加DIPEA (10.0 g，77.5 mmol)。將溶液升溫至室溫持續2 h。溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。真空濃縮所分離之有機相。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0-40%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.50 g，78.4%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 269。
步驟7：(1 R,2 S,5 S)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
向(6 S,9 R,9a S)-3-側氧基六氫-1H,3H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4- a]氮呯-10-甲酸三級丁酯(7.50 g，28.0 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加含NaOH (16.8 g，420 mmol)之水(70 mL)。在80℃加熱所得溶液16 h。減壓移除EtOH，且所得水溶液用HCl (1M)中和至pH~8。溶液用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由用DCM/MeOH (5/1)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(5.0 g，74%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 243。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H),  2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
中間物 2 ：7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3 H)-酮
步驟1：3-溴-2,5-二氟苯胺
在室溫，向1-溴-2,5-二氟-3-硝基苯(40.0 g，168 mmol)及鐵粉(28.4 g，506 mmol)於水(10 mL)中之懸浮液中添加濃鹽酸(40 mL，36%)。將懸浮液加熱至100℃。在1 h之後，將反應系統冷卻至室溫且過濾。濾餅用EtOAc洗滌。減壓濃縮經合併之濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(34.3 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 208。
步驟2： N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺
向2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(40.9 g，247 mmol)、Na 2SO 4(187 g，1.32 mol)及NH 2OH•HCl (39.8 g，577 mmol)於水(680 mL)中之溶液中添加3-溴-2,5-二氟苯胺(34.3 g，165 mmol)於乙醇(100 mL)、鹽酸(12.5 mL，36%)及水(50 ml)中之溶液。在60℃加熱所得溶液3 h。將反應系統冷卻至室溫且過濾。收集固體且用水(500 mL)沖洗，在烘箱中乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(32.8 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 279。
步驟3：6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮
在90℃加熱 N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(32.8 g，118 mmol)於H 2SO 4(160 mL，98%)中之溶液1 h。將反應混合物冷卻至室溫，且將其緩慢添加至冰水中。沈澱藉由過濾收集，用水洗滌且在烘箱中乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(28.1 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 262。
步驟4：2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸
在室溫攪拌6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(28.1 g，107 mmol)於NaOH (537 mL，2M於水中)及H 2O 2(53.7 mL，30%)中之溶液16 h。將混合物倒入冰水中，且用濃HCl調整至pH = 2。藉由過濾收集固體且用水沖洗。粗產物藉由逆相層析(梯度：0-60%乙腈/水(0.1%甲酸))來純化，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(13.4 g，49.4%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 252。
步驟5：2-胺基-4-溴-5-氯-3,6-二氟苯甲酸
在90℃攪拌2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸(10.9 g，43.2 mmol)及 N-氯丁二醯亞胺(6.32 g，47.5 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液1 h。將混合物冷卻至室溫且倒入水(500 mL)中。收集固體且在烘箱中乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(12.1 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 286。
步驟6：2-胺基-4-溴-5-氯-3,6-二氟苯甲醯胺
在室溫，向2-胺基-4-溴-5-氯-3,6-二氟苯甲酸(11.9 g，41.6 mmol)、NH 4Cl (4.42 g，83.4 mmol)及DIPEA (13.5 g，104 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加HATU (17.43 g，45.84 mmol)。攪拌所得溶液30 min。將混合物倒入水(300 mL)中，且藉由過濾收集所得沈澱。將固體懸浮於EtOAc/石油醚(1:4，100 mL)中且攪拌3 h。藉由過濾收集固體且在烘箱中乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(8.85 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 285。
步驟7：7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3 H)-酮
在室溫攪拌2-胺基-4-溴-5-氯-3,6-二氟苯甲醯胺(8.85 g，31.0 mmol)及硫光氣(10.7 g，93.2 mmol)於1,4-二㗁烷(175 mL)中之溶液1 h。接著，將混合物加熱至105℃持續1 h。真空濃縮反應物，且將殘餘物懸浮於EtOAc/石油醚(1:4，60 mL)中，且攪拌1 h。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7.08 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 330。
中間物 3(5 aS,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
步驟1：(1 S,2 S,5 R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在氮氣下，向(1 S,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(2.30 g，9.49 mmol，中間物1)於四氫呋喃(100 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (3.20 g，80.0 mmol)。將所得溶液升溫至室溫。在30 min之後，添加含7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4-醇(4.40 g，13.3 mmol，中間物2)之四氫呋喃(50 mL)，且在室溫攪拌反應物2 h。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用200 mL水稀釋。所得混合物用EtOAc萃取。經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-10% MeOH/DCM)純化，得到3.6 g (48%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 551/553。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
向(1 S,2 S,5 R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(8.00 g，14.5 mmol)及BOP-Cl (13.5 g，53.0 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加DIPEA (28.0 g，217 mmol)。在室溫攪拌所得溶液5 h。反應混合物用鹽水洗滌，且真空濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，且接著用乙酸乙酯/石油醚=1:10製成漿液，得到3.50 g (45%產率)呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 533/535。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
中間物 4 ：6-溴- N, N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣氛圍下，向6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.0 g，54.9 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之冰冷卻之溶液中添加60% NaH (6.58 g，165 mmol)。在室溫攪拌所得溶液1 h。接著，在0℃添加PMB-Cl (21.4 g，137 mmol)且在室溫攪拌1 h。反應物用飽和氯化銨淬滅，用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23 g，84.6%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 495/497; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 6.93 - 6.85 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.67 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 2.31 (q, J= 3.3 Hz, 3H)。
中間物 5 ：(5aS,6S,9R)-2-((R)-6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯及(5aS,6S,9R)-2-((S)-6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在-78℃，向在氮氣下之(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(6.50 g，12.2 mmol，中間物3)於四氫呋喃(25 mL)中之冷(-78℃)溶液中逐滴添加 i-PrMgCl.LiCl (9.86 mL，12.8 mmol)。在-78℃攪拌溶液1 h，接著將ZnCl 2(6.72 mL，13.4 mmol)逐滴添加至冷溶液中。在-78℃攪拌溶液10 min，接著將溶液緩慢升溫至25℃且攪拌1 h。將所得溶液分成6份，且在氮氣下分別將各份轉移至以下(6-溴- N, N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(905 mg，1.83 mmol，中間物4)及PdCl 2(PPh 3) 2(57.1 mg，0.0813 mmol)於四氫呋喃(4.6 mL))中之溶液中。在50℃攪拌反應系統隔夜，所有6個反應均平行運行。經合併之反應混合物用水稀釋，用EtOAc (3×)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到3.10 g呈黃色固體狀之標題化合物(29%產率，兩種滯轉異構物之混合物)。重複反應兩次，且得到總共7.1 g外消旋化合物。外消旋混合物藉由SFC-HPLC (管柱：Lux 5 μm Cellulose-2，3×15 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH (0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：70 mL/min；梯度：50% B至50% B，24 min；254/220 nm；R T1：11.46；R T2：19.55)分離，得到呈黃色固體狀之2.30 g (較慢峰，所需異構物)及2.40 g (較快峰)。且回收1.3 g滯轉異構物之混合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 869.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.14 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 3H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.12 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 - 1.63 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
中間物 6 ：7-溴-2-氯-5,6,8-三氟喹唑啉-4(3H)-酮
步驟1：(E)-N-(3-溴-2,4,5-三氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺
向Na 2SO 4(207 g，1438 mmol)、羥胺鹽酸鹽(44.7 g，643.2 mmol)及水合氯醛(46.2 g，279.32 mmol)於水(1000 mL)中之溶液中添加3-溴-2,4,5-三氟-苯胺(40.0 g，177 mmol)於鹽酸(30 mL，37%)、乙醇(80 mL)及水(100 mL)中之溶液。在60℃攪拌所得溶液2小時。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，真空乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(43.2 g，82.2%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-H] += 295。
步驟2：6-溴-4,5,7-三氟吲哚啉-2,3-二酮
在130℃攪拌(2E)-N-(3-溴-2,4,5-三氟-苯基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺(43.2 g，145 mmol)於三氟甲磺酸(120 mL，1356 mmol)中之溶液3小時。將溶液冷卻至室溫且逐滴添加至冰水(1.2 L)中。藉由過濾收集沈澱，用石油醚/乙酸乙酯(10:1)洗滌，得到10 g標題化合物。濾液用EtOAc萃取，有機層用NaHCO 3(飽和)及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到另外7.8 g標題化合物。總共17.8 g (43.7%產率)，得到呈棕色固體狀之標題化合物。無質量訊號。
步驟3：2-胺基-4-溴-3,5,6-三氟苯甲酸
在攪拌下，向6-溴-4,5,7-三氟-吲哚啉-2,3-二酮(21.0 g，75 mmol)於氫氧化鈉(2M於水中) (400 mL)中之溶液中逐滴添加過氧化氫(30%於水中) (40 mL)。在室溫攪拌溶液16小時。過濾出不可溶固體。濾液用HCl (37%於水中)酸化至pH=2。藉由過濾收集沈澱，真空乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(11.8 g，58.3%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 290。
步驟4：2-胺基-4-溴-3,5,6-三氟苯甲醯胺
在室溫，攪拌2-胺基-4-溴-3,5,6-三氟-苯甲酸(11.8 g，43.7 mmol)、NH4Cl (9.4 g，175.7 mmol)、DIPEA (16.7 g，130 mmol)及HATU (19.1 g，50.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液2小時。在攪拌下，將所得溶液倒入水中。藉由過濾收集沈澱且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(6.1 g，51.9%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 269。
步驟5：7-溴-2-氯-5,6,8-三氟喹唑啉-4(3H)-酮
在室溫攪拌2-胺基-4-溴-3,5,6-三氟-苯甲醯胺(6.1 g，22.7 mmol)及硫光氣(5.4 mL，70.5 mmol)於1,4-二㗁烷(120 mL)中之溶液1小時，且在回流下加熱1小時。將溶液冷卻至室溫且真空濃縮。固體用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗滌，得到呈棕色固體狀之標題化合物(5.9 g，66.4%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 313。
中間物 7 ：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-13-氯-1,3-二氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
步驟1：(1 R,2 S,5 S)-2-(((7-溴-2-氯-6,8-二氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在氮氣下，向(1 S,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(695 mg，2.87mmol, 中間物1)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (382 mg，9.57 mmol)。在室溫攪拌反應物15 min。接著，在0℃添加7-溴-2-氯-5,6,8-三氟-喹唑啉-4-醇(1.00 g，3.19 mmol，中間物6)，且在0℃攪拌2小時。接著，添加乙酸以淬滅反應物。將所得混合物分配於水與DCM之間。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析(梯度：0-100% ACN/H 2O (0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到910 mg (粗物質)呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 535。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-13-氯-1,3-二氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 S,2 S,5 R)-2-[(7-溴-2-氯-6,8-二氟-4-羥基-喹唑啉-5-基)氧基甲基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(915 mg，1.71 mmol)、DIPEA (3.31 g，25.6 mmol)及BOP-Cl (1.31 g，5.12 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液3 h。將所得混合物分配於水與DCM之間。所收集之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到白色固體(560 mg，63%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 517。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
中間物 8 ：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
步驟1：(1 S,2 S,5 R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在氮氣下，向(1 S,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(463 mg，1.91 mmol，中間物1)於四氫呋喃(10 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (191 mg，4.78 mmol，60%於礦物油中)。在0.5 h之後，添加7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4-醇(0.500 g，1.61 mmol)，且將反應混合物加熱至65℃持續2 h。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10%甲醇/DCM)純化，得到460 mg (53%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 533。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在室溫攪拌(1 S,2 S,5 R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(390 mg，0.73 mmol)、BOP-Cl (546 mg，2.14 mmol)及DIPEA (1.49 g，11.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液12 h。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-5%甲醇/DCM)純化，得到270 mg (71%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=515。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.75 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (dt, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
中間物 9 ：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
向( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(92.5 mg，0.600 mmol，中間物15)於四氫呋喃(13 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (100 mg，2.50 mmol，60%於礦物油中)。在再冷卻至0℃之前，將溶液升溫至室溫持續30分鐘。添加(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(250 mg，0.48 mmol，中間物8)，且將反應混合物加熱至40℃持續3 h。將反應物冷卻至0℃，用水稀釋且真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到230 mg (75%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 632。
中間物 10 ：2,6-二氯-5,8-二氟-7-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)喹唑啉-4(3 H)-酮
步驟1：2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸甲酯
向2-胺基-4-溴-3,6-二氟-苯甲酸(2.72 g，10.8 mmol，中間物2之步驟4)於乙酸乙酯(13.5 mL)及甲醇(13.5 mL)中之冰冷卻之溶液中添加TMSCHN 2(10.8 mL，21.6 mmol，2 mol/L於正己烷中)。將反應物升溫至25℃。在10 min之後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.8 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 266。
步驟2：2-胺基-3,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯
在氮氣下，在100℃攪拌2-胺基-4-溴-3,6-二氟-苯甲酸甲酯(2.87 g，10.8 mmol)、Pin 2B 2(4.11 g，16.2 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(788 mg，1.08 mmol)及KOAc (3.17 g，32.3mmol)於1,4-二㗁烷(72 mL)中之溶液1 h。過濾固體，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到粗產物(含有20% Pin 2B 2)。將粗物質攪拌於10 mL石油醚中10 min，且收集固體。重複該過程3×，得到2.0 g (59%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 314。
步驟3：2-胺基-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯
在氮氣下，在80℃攪拌2-胺基-3,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.64 g，5.24 mmol)、7-溴-6-氟-1-甲基-吲唑(1.44 g，6.3 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(368 mg，0.520 mmol)及KF (913 mg，15.7 mmol)於乙腈(20 mL)及水(4 mL)中之溶液1 h。過濾固體，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-7% MeOH/DCM)純化，得到1.25 g (71%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 336。
步驟4：2-胺基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯
在氮氣下，在80℃攪拌2-胺基-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯(1.21 g，3.60 mmol)、NCS (574 mg，4.32 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中之溶液1 h。反應物用Na 2S 2O 3飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。所得溶液用水洗滌，隨後用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1.1 g (83%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 370。
步驟5：2-胺基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)苯甲酸
在室溫，向2-胺基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯(1.10 g，3.08 mmol)於四氫呋喃(12 mL)中之溶液中添加含LiOH (212 mg，9.23 mmol)之水(4 mL)。在18 h之後，反應混合物用1M HCl水溶液酸化至pH至5-6，且用乙酸乙酯(3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到1.0 g (粗物質)標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 356。粗物質不經進一步純化即使用。
步驟6：2-胺基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)苯甲醯胺
在室溫，攪拌2-胺基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)苯甲醯胺(1 g，粗物質)、NH 4Cl (830 mg，15.4 mmol)、HATU (1.75 g，4.61 mmol)及DIPEA (2.78 g，21.53mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液3 h。溶液用EtOAc (100 mL)稀釋且用NH 4Cl飽和水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-4% MeOH/DCM)純化，得到950 mg (87%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 355。
步驟7：2,6-二氯-5,8-二氟-7-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)喹唑啉-4(3H)-酮
在室溫攪拌2-胺基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-吲唑-7-基)苯甲醯胺(1.01 g，2.85 mmol)及硫光氣(0.65 mL，8.55 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液1 h，且接著在回流下加熱1 h。真空濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-5% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.27 g，粗物質，76%純度)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 399。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H)。
中間物 11 ：(3-亞甲基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
步驟1：2-(2-(氯甲基)烯丙基)吖呾-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯
在氮氣下，在-20℃向吖呾-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(0.300 g，1.39 mmol)於四氫呋喃(7 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.8 mL，2.8 mmol，1M於THF中)。在0.5 h之後，在-20℃添加3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(349 mg，2.79 mmol)。將所得溶液升溫至室溫持續1 h。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用(EtOAc/石油醚= 0-30%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.170 g，40.%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 304。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 5.42 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.78 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.01 (dd, J= 14.9, 1.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
步驟2：2-(2-(氯甲基)烯丙基)吖呾-2-甲酸甲酯
在室溫攪拌2-(2-(氯甲基)烯丙基)吖呾-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯(170 mg，0.560 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(0.4 mL)及二氯甲烷(1.6 mL)中之溶液0.5 h。真空濃縮所得混合物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(110 mg，粗黃色固體)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 204。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟3：3-亞甲基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯
在室溫攪拌2-[2-(氯甲基)烯丙基]吖呾-2-甲酸甲酯TFA鹽(110 mg，0.540 mmol)及K 2CO 3(225 mg，1.63 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物3 h。過濾固體，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由用(MeOH/DCM = 0-10%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(48 mg，20%產率，經3步驟)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 168。粗產物不經進一步純化即使用。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 5.22 - 5.14 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 3.78 (d, J= 2.6 Hz, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H)。
步驟4：(3-亞甲基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
向3-亞甲基-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯(40.1 mg，0.240 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之冰冷卻之溶液中添加LiAlH 4(0.5 mL，0.5 mmol，1M於THF中)。在0.5 h之後，反應物用Na 2SO 4•10H 2O淬滅且用乙醚(10 mL)稀釋。過濾固體，且減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(21.1 mg，粗物質)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 140。粗產物不經進一步純化即使用。
中間物 12 ：( S)-(1-(2,2-二氟乙基)吖呾-2-基)甲醇
向K 2CO 3(0.500 g，3.62 mmol)於乙腈(5 mL)及(S)-吖呾-2-基甲醇鹽酸鹽(200 mg，1.63 mmol)中之冰冷卻之溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.360 g，1.68 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。在24 h之後，反應物用水(30 mL)稀釋，且所得混合物用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到0.090 g (36%產率)呈無色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 152。
中間物 13 ：(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
在-40℃，向在氮氣下之2-亞甲基-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(0.20 g，0.96 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(2.87 mL，1M於THF中)。將所得溶液升溫至室溫持續3 h。反應混合物用Na 2SO 4•10H 2O淬滅。過濾固體且用EtOAc沖洗。減壓濃縮濾液，得到粗產物(150 mg)。粗產物未經純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=154.2。
中間物 14 及 15 ：( R)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇及( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
步驟1：( R)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯及( S)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯
2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(19.9 g)藉由對掌性SFC (管柱：CHIRALPAK IH，50*250 mm；移動相A：CO 2，移動相B：EtOH；流速：150 mL/min；梯度：26% B；220 nm；RT1：4.8；RT2：6.43；注射體積：1.8 ml；輪數：122)來分離，得到( R)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(7.61 g，較快峰)及( S)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(7.29 g，較慢峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 210。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。兩種異構物之HNMR相同。
步驟2：( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
向在氮氣下之( S)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(110 mg，0.51 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之冰冷卻之溶液中添加LiAlH 4(1.1 mL，1M於THF中)。在70℃加熱混合物0.5 h。將混合物冷卻至室溫，且用Na 2SO 4•10H 2O淬滅且過濾。藉由吹入氮氣(對於產物，低沸點)移除溶劑，得到標題化合物(62.8 mg，粗物質)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 154。粗物質未經進一步純化即使用。
類似於步驟2中描述之方法，合成鏡像異構物( R)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇( 中間物 14)。
中間物 16 ：( S)-(2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
步驟1：( S)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯及( R)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯
2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(20.0 g，94.6 mmol)藉由(管柱：AD 2.12*25cm，5μm；移動相A：CO 2，移動相B：EtOH:ACN=1:1；流速：200 mL/min；梯度：50% B；220 nm；RT1：2.44；RT2：3.58；注射體積：10 ml；輪數：15)分離，得到呈黃色油狀之( S)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(8.21 g，較快峰)及呈黃色油狀之( R)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(7.92 g，較慢峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 212。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.54 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz,3H)。
步驟2：( S)-2,2-二氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯
向在氮氣下之( S)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(0.20 g，0.95 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之冰冷卻之溶液中添加DAST (378 mg，2.35 mmol)。將混合物升溫至室溫。在3 h之後，真空濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-2% MeOH/DCM)純化，得到98.3 mg (44.4%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 234。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.08-2.5 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.51 - 2.12 (m, 3H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟3：( S)-(2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
向在氮氣下之( S)-2,2-二氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(95.3 mg，0.410 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之冰冷卻之溶液中添加LiAlH 4(2.0 mL，1M於THF中)。將混合物加熱至70℃持續3 h。混合物用Na 2SO 4•10H 2O淬滅且過濾。藉由平緩地吹入氮氣(低沸點)移除溶劑，得到70.5 mg (粗物質)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。粗產物不經進一步純化即使用。
中間物 17 ：( R)-(2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
類似於 中間物 16中描述之方法，自( R)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯製備標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物 18 ：(六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-6-基)甲醇(反式混合物)
步驟1：1-苯甲基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯(反式混合物)
在-35℃，向順式1-苯甲基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯(8.60 g，28.2 mmol)於四氫呋喃(120 mL)中之溶液中添加LiHMDS (43.4 mL，56.4 mmol)。在1 h之後，反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1.27 g (14%產率)呈淺黃色油狀之標題化合物。回收順式異構物(6.3 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 306.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.32 - 7.20 (m, 5H), 4.13 - 3.87 (m, 6H), 3.75 - 3.60 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.25 - 1.06 (m, 3H)。
步驟2：(1-苯甲基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)
向在氮氣下之反式-1-苯甲基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯(2.30 g，7.53 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之冰冷卻之溶液中分數份添加LiAlH 4(716 mg，18.8 mmol)。將反應物升溫至室溫。在2 h之後，混合物用Na 2SO 4•10H 2O淬滅。過濾固體，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到1.65 g (99%產率)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 222.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.38 - 7.15 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H)。
步驟3：吡咯啶-2,5-二基二甲醇(反式混合物)
在氫氣(1個大氣壓)下，在室溫攪拌(1-苯甲基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇(0.60 g，2.7 mmol)及Pd / C (180 mg，10% w/w)於甲醇(10 mL)中之溶液2 h。過濾催化劑，且濃縮濾液，得到405 mg (粗物質)呈淺黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 132.1。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟4：1-(2,5-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-溴乙-1-酮(反式混合物)
向吡咯啶-2,5-二基二甲醇(355 mg，2.71 mmol)及 N-甲基𠰌啉(410 mg，4.06 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之冰冷卻之溶液中添加2-溴乙醯溴(539 mg，2.67 mmol)。在1 h之後，真空濃縮反應物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到130 mg (19%產率)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 252.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ5.03 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.24 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 4H)。
步驟5：6-(羥基甲基)四氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-4(3 H)-酮(反式混合物)
向NaH (65.0 mg，1.63 mmol，60%於礦物油中)於四氫呋喃(5 mL)中之冰冷卻之懸浮液中添加含1-(2,5-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-溴乙-1-酮(130 mg，0.517 mmol)之1 mL THF。在1 h之後，將所得溶液升溫至室溫持續3 h。反應物用水稀釋且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈油狀之標題化合物(37.0 mg，42%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 1H)。
步驟6：(六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-6-基)甲醇(反式混合物)
向在氮氣下之LiAlH 4(27.3 mg，0.720 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之冰冷卻之懸浮液中添加含6-(羥基甲基)四氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁𠯤-4(3 H)-酮(60.0 mg，0.350 mmol)之0.5 mL THF。將所得溶液升溫至60℃持續2 h。將反應物冷卻至室溫且用Na 2SO 4•10H 2O淬滅。過濾固體，且濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(60 mg，粗物質)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158.1。粗產物不經進一步純化即使用。
中間物 19 ：( S)-(2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
步驟1：( S)-2-(二氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯
在-50℃，向在氮氣下之( S)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(0.20 g，0.95 mmol， 中間物 16 ，步驟1，較快峰)及2-((二氟甲基)磺醯基)吡啶(237 mg，1.23 mmol)於N, N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中緩慢添加含t-BuOK (191 mg，1.71 mmol)之DMF (2 mL)。將反應物升溫至-40℃持續1 h，且反應物用氯化銨飽和水溶液(2 mL)及3 M HCl (2 mL)淬滅。在室溫攪拌混合物16 h。混合物用水(20 mL)稀釋，且用EtOAc萃取。經合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-40% EtOAc/DCM)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(28.0 mg，12%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 246.1。
步驟2：( S)-(2-(二氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
向在氮氣下之( S)-2-(二氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(28.0 mg，0.110 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之冰冷卻之溶液中添加DIBAL-H (1.12 mL，1.12 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。在1 h之後，溶液用Na 2SO 4•10H 2O淬滅。過濾固體，且減壓濃縮濾液。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 190.1。粗產物未經進一步純化即使用。
中間物 20 ：(R)-(2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇
類似於 中間物 19中描述之方法，自( R)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸酯( 中間物 16 ，步驟1，較慢峰)及2-((二氟甲基)磺醯基)吡啶製備標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 190.1。粗物質不經進一步純化即使用。
中間物 21 ：( S)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(Z/E混合物)
步驟1：(S)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯
在-78℃，向在氮氣下之2-((氟甲基)磺醯基)吡啶(177 mg，1.01 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加KHMDS (1.2 mL，1.20 mmol)。在30 min之後，在-78℃緩慢添加含( S)-2,5-二側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(0.20 mg，0.95 mmol， 中間物 16，步驟1，較快峰)之THF (5 mL)。在3 h之後，將反應系統升溫至室溫持續1 h。反應物用氯化銨飽和水溶液(1 mL)、隨後3 M HCl (2 mL)淬滅。在室溫攪拌混合物1 h，用水稀釋，且用EtOAc萃取。經合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(65 mg，30%產率)。LC-MS：(ES, m/z)：[M+1] += 228.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d 1 , ppm) δ6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 4H), 3.90 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 16 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 4H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 6H)。
步驟2：( S,Z)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇及( S,E)-(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇
向(S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(0.060 g，0.26 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之冰冷卻之溶液中添加DIBAL-H (2.64 mL，2.64 mmol)。將所得溶液升溫至室溫持續1 h。反應物用Na 2SO 4•10H 2O淬滅。過濾固體，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20% MeOH/DCM (0.1% Et 3N))純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(26 mg，57%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172.1。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d 1, ppm ) δ6.79 - 6.38 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.20 (m, 8H), 2.79 - 2.44 (m, 5H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 1.66 (m, 8H)。(雙倍H，因為其為Z/E混合物)。
以較大規模，自9.7 g (S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯，遵循上文描述之相同程序及純化方法，得到2.20 g ( Z異構物，第一級分)及2.70 g ( E異構物，第二級分)。
Z異構物：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d 1, ppm ) δ6.64 - 6.29 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 4H)。
E 異構物：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d 1, ppm ) δ6.76 - 6.42 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.73 - 2.40 (m, 3H), 2.09 - 1.65 (m, 4H)。
中間物 22 ：6-溴-5-氯-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺
步驟1：6-溴-5-氯-4-甲基吡啶-2-胺
在60℃攪拌6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(500 mg，2.67 mmol)及NCS (360 mg，2.69 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液1小時。將所得溶液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水(3×)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到370 mg (62%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 221。
步驟2：6-溴-5-氯- N, N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下，在0℃向6-溴-5-氯-4-甲基-吡啶-2-胺(370 mg，1.67 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加60% NaH (202 mg，5.05 mmol)。在室溫攪拌反應物。在30 min之後，添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(656 mg，4.21 mmol)，且將反應物保持在室溫1 h。反應物用水淬滅，且所得溶液用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到550 mg (71%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 461。
中間物 23 及 24 ：(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇及((2 S,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡-7a( 5H)-基)甲醇
步驟1：(7a S)-2-羥基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯
在氮氣下，在0℃向( S)-2,5-二側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(1.22 g，5.68 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加NaBH 4(70.3 mg，1.85 mmol)。在30 min之後，真空濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-6% MeOH/DCM)純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(0.631 g，62%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 214。
步驟2：(2 R,7a S)-2-氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯及(2 S,7a S)-2-氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯
在氮氣下，在-15℃向(7a S)-2-羥基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(809 mg，3.80 mmol)之溶液中添加含DAST (923 mg，5.74 mmol，溶解於20 mL DCM中)。使混合物升溫至室溫持續3小時。混合物用EtOH淬滅且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-100% EtOAc/石油醚)純化，得到425 mg (52%產率)呈無色油狀之(2 R,7a S)-2-氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯及219 mg ( 26.9%產率)呈白色固體狀之(2 S,7a S)-2-氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 216。
(2 R,7a S)-2-氟-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(較快峰)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.32 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.85 - 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.07 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
(2 S,7a S)-2-氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(較慢峰)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.47 - 5.32 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟3：((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
在氮氣下，在0℃向(2R,7aS)-2-氟-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(310 mg，1.44 mmol)於四氫呋喃(7 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(3.1 mL，1M於THF中)。將混合物加熱至70℃持續30 min。冷卻至室溫後，在劇烈攪拌下，混合物用Na 2SO 4.10H 2O淬滅。過濾固體，且藉由平緩地吹入N 2蒸發濾液，得到標題化合物(124 mg，粗物質)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 160。粗物質不經進一步純化即使用。
步驟4：((2 S,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
類似於步驟3中描述之方法，自(2 S,7a S)-2-氟-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯製備標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 160。粗物質不經進一步純化即使用。
中間物 25 ：6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，在0℃向6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500 mg，2.08 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加60% NaH (416 mg，10.4 mmol)。將所得溶液升溫至室溫。在30 min之後，逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(812 mg，5.20 mmol)，且在室溫攪拌所得溶液3 h。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，且所得混合物用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-20% EtOAc/石油醚)純化，得到645 mg (64%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=481/483。
中間物 26 [2] ：6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向2-胺基-4-溴-5-氯-3,6-二氟苯甲醯胺(5.00 g，17.5 mmol， 中間物 2 ，步驟 6)於原甲酸三乙酯(100 mL)中之溶液中添加AcOH (10 mL)。在80℃攪拌所得混合物1 h。真空移除溶劑。殘餘物用EtOAc/DCM (1/5，150 mL)稀釋。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(4 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一反應中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=295。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)。
中間物 27 ：6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，在130℃攪拌6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1000 mg，5.09 mmol)及HBr於乙酸(10 mL，33% w/w)中之溶液48 h (鋼槽)。將反應物冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋，用Na 2CO 3(水溶液)調整pH=8~9，且用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-10% EtOAc/石油醚)純化，得到標題化合物(1106 mg，86.8%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=241/243。
步驟2：6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，在0℃向6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500 mg，2.08 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (416 mg，10.4 mmol，60%懸浮於油中)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌0.5 h。接著，在室溫逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(812 mg，5.20mmol)。在室溫攪拌所得溶液3 h。反應物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-20% EtOAc/石油醚)純化，得到645 mg (64%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=481/483。
中間物 28 [5] ：7-溴-6-氟-1-甲基-1 H-吲唑
在氮氣下，在微波照射下在200℃攪拌3-溴-2,4-二氟-苯甲醛(500 mg，2.26 mmol)、1-甲肼硫酸鹽(1.63 g，11.3 mmol)及K 2CO 3(3.12 g，22.6 mmol)於NMP (15 mL)中之溶液2 h。將反應系統冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋，用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0~10%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(333.2 mg，64.3%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 229/231; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H)。
中間物 29 ：(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
步驟1：8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(5.00 g，23.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(6.51 g，47.1 mmol)及(溴甲基)苯(6.01 g，35.1 mmol)。在室溫攪拌1 h。將反應混合物倒入冰水中，且用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到7 g (98.3%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 303。
步驟2：(1 S,6 S,9 R,9a S)-10-苯甲基-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氮氣下，在-78℃向8-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(7.0 g，23.1 mmol)及TMEDA (5.38 g，46.3 mmol)於二乙醚(70 mL)中之溶液中逐滴添加s-BuLi (35.6 mL，46.3 mmol，1.3 M於己烷中)。在-78℃攪拌所得溶液1.5 h。接著，在-78℃添加乙醛(2.55 g，57.8 mmol)。將反應物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用NH 4Cl (水溶液)淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到5.1 g 4種非鏡像異構物之混合物。混合物藉由製備型SFC (管柱：CHIRALPAK IH，3*25 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：IPA(0.5% 2M NH 3-MeOH)；流速：70 mL/min；梯度：等度35% B；管柱溫度(℃)：35；背壓(巴)：100；波長：220 nm；RT1(min)：6.31；RT2(min)：8.33；樣本溶劑：MeOH-----製備型；注射體積：1.9 mL；輪數：50)分離，得到 化合物 a(1.39 g，22%產率) (第一峰)及 化合物 d(1.47 g，23.3%產率) (第三峰)及 化合物 b 及 c之混合物(第二峰)。化合物b及c之混合物藉由製備型SFC (管柱：CHIRALPAK IH，5*25 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：IPA(0.5% 2M NH 3-MeOH)；流速：200 mL/min；梯度：等度50% B；管柱溫度(℃)：35；背壓(巴)：100；波長：220 nm；RT1 (min)：5.73；RT2 (min)：8.44；樣本溶劑：MeOH-----製備型；注射體積：10 mL；輪數：6)再分離，得到 化合物 b(0.500 g，7.9%產率) (較快峰)及呈黃色固體狀之 化合物 c(0.430 g，6.8%產率) (較慢峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 273。化合物a為所要異構物。
步驟3：(1 S,6 S,9 R,9a S)-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氫氣氛圍下，在室溫攪拌(1 S,6 S,9 R,9a S)-10-苯甲基-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮(1.00 g，3.67 mmol) (前一步驟之化合物a)及Pd/C (500 mg，10%)於甲醇(15 mL)中之溶液攪拌1 h。過濾出催化劑。真空濃縮濾液，得到658 mg (粗物質)呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 183。
步驟4：(1 S,6 S,9R,9a S)-1-甲基-3-側氧基六氫-1H,3H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-10-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 S,6 S,9 R,9a S)-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮(658 mg，3.61 mmol)、(Boc) 2O (1.18 g，5.41 mmol)及DIPEA (1.4 g，10.8 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液30 min。反應系統用水淬滅，用DCM萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(920 mg，90.2%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 283。
步驟5：(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在80℃，攪拌(1 S,6 S,9R,9a S)-1-甲基-3-側氧基六氫-1H,3H-6,9-環亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-10-甲酸三級丁酯(900 mg，3.19 mmol)及NaOH (1.28 g，32.0 mmol)於乙醇(12 mL)及水(4 mL)中之溶液1 h。將反應溶液冷卻至室溫且用水稀釋，用DCM萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到815 mg (粗物質)，呈油狀，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 257。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.54 (s, 1H), 3.94 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 179 - 1.67 (m, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.04 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
中間物 30 ：(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
步驟1：(1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(6.00 g，23.4 mmol， 中間物 29)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加NaH (5.00 g，125mmol，60%懸浮於油中)。在0℃攪拌所得溶液30 min。接著，添加7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-喹唑啉-4-醇(15.4 g，46.6 mmol， 中間物 2)。在室溫攪拌反應系統1 h。混合物用飽和NH 4Cl淬滅，用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(17.7 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 565。
步驟2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(17.7 g，31.2 mmol)、BOPCl (31.8 g，125.5 mmol)及DIPEA (60.7 g，470 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液隔夜。過濾出固體。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到7.2 g (42%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 547。
步驟3：(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在-78℃向(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(510 mg，0.930 mmol)於四氫呋喃(3.2 mL)中之溶液中添加iPrMgCl.LiCl (0.93 mL，1.3 M於THF中)。在-78℃攪拌所得溶液10 min。接著，在-78℃添加ZnCl 2(2 M於2-MeTHF中) (0.93 mL，1.86 mmol)，且攪拌10 min。使混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌20 min。將混合物添加至6-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(461 mg，0.930 mmol， 中間物 4)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(32.8 mg，0.0500 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在50℃攪拌隔夜所得溶液。真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-40% EtOAc/石油醚)純化，得到350 mg呈黃色固體狀之標題化合物(2種滯轉異構物之混合物)。混合物藉由製備型_對掌性_HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：10% B至10% B，22 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：14.03；RT2(min)：16.79；樣本溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.3 mL；輪數：15)分離，得到呈黃色固體狀之80 mg較快峰及110 mg較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 883。
較快峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.19 - 7.08 (m, 4H), 6.90 - 6.78 (m, 5H), 5.11 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 15.9 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.02 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.09 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.40 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 1.99 - 1.68 (m, 4H), 1.54 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)。
較慢峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.21 - 7.09 (m, 4H), 6.92 - 6.80 (m, 5H), 5.13 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.51 (m, 5H), 4.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.05 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.38 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 1.99 - 1.68 (m, 4H), 1.53 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。
中間物 31 ：(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在-78℃向(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(1.70 g，3.10 mmol， 中間物 30 ，步驟 2)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加iPrMgCl.LiCl (3.1 mL，4.03 mmol，1.3 M於THF中)。在-78℃攪拌所得溶液10 min。接著，在-78℃添加ZnCl 2(3.1 mL，6.20 mmol，2 M於2-MeTHF中)。在-78℃攪拌溶液10 min，且升溫至室溫且在室溫另外攪拌20 min。在室溫，將混合物添加至6-溴- N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.50 g，3.12 mmol， 中間物 27)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(109 mg，0.160 mmol)於四氫呋喃(17 mL)中之溶液中。在50℃攪拌所得溶液隔夜，且接著真空濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到1.2 g標題化合物(2種滯轉異構物之混合物)。混合物藉由製備型_SFC (管柱：Lux 5um Cellulose-4，3*25 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH: ACN=1: 1(0.1% 2M NH 3-MeOH)；流速：70 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；背壓(巴)：100；波長：220 nm；RT1(min)：4.34；RT2(min)：5.16；樣本溶劑：MeOH-----製備型；注射體積：1 mL；輪數：75)分離，得到呈黃色固體狀之537 mg較快峰及460 mg較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 869。
中間物 32 ：((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
在氮氣下，在0℃向(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(60.0 g，257 mmol)於四氫呋喃(1000 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(19.6 g，515 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1 h，且接著在60℃攪拌2 h。經冰浴將反應混合物冷卻，且緩慢添加水(20 mL)以淬滅反應物，隨後添加20% NaOH水溶液(20 mL)及20 mL水。過濾出固體，且真空濃縮濾液。將殘餘物再溶解於DCM中，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-15% MeOH/DCM (0.1% TEA))純化，得到12.4 g (36%產率)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 134。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 5.25 - 4.97 (m, 1H), 4.44 (dd, J= 6.0, 5.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.22 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.87-1.60 (m, 1H)。
中間物 33 ：((3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
步驟1：(4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯
在氮氣下，在-78℃向(2 S,4 R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯(5.00 g，20.2 mmol)及HMPA (10.9 g，60.9 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液中添加含LiHMDS之THF (60.7 mL，60.7 mmol，1 M)。在-78℃攪拌所得溶液1 h。接著，添加1-溴-2-氯乙烷(8.36 mL，100 mmol)。在室溫攪拌所得溶液1 h。混合物用NH 4Cl (水溶液)淬滅，用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-100% EtOAc/石油醚)純化，得到1.26 g (20.1%產率)呈無色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 310。
步驟2：(4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯
向(4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯(1.26 g，3.87 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫攪拌所得溶液30 min。真空蒸發溶劑，得到2 g(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 210。
步驟3：(3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯
在85℃攪拌(4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(2.00 g，3.82 mmol)及K 2CO 3(1.60 g，11.6 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液1 h。過濾出固體。真空濃縮濾液，得到2.9 g (粗物質)呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 174。
步驟4：((3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
在氮氣下，在0℃向(3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯(2.90 g，16.7 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加含LiAlH 4之THF (16.7 mL，16.7 mmol，1 M)。在0℃攪拌所得溶液30 min。混合物用Na 2SO 4.10H 2O淬滅且過濾。藉由吹入N 2(揮發性)移除溶劑，得到2 g (粗物質)，呈黃色油狀，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 146。
中間物 34 ：((3 S)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲醇(兩種單一未知異構物)及((3 R)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲醇(兩種單一未知異構物)
步驟1：(3 S,6 S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(三級丁酯) 6-甲酯及(3 R,6 S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(三級丁酯) 6-甲酯
在氮氣下，在室溫向( S)-4-亞甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯(5.00 g，20.7 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液中添加TMSCF 3(10.3 g，72.5 mmol)及NaI (1.55 g，10.3 mmol)。在60℃攪拌所得溶液2 h。真空濃縮反應物。殘餘物用水稀釋，用DCM萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20% EtOAc/石油醚)純化，得到4.6 g呈黃色油狀之標題化合物之混合物。混合物藉由對掌性製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：5% B至5% B，8 min；波長：220/254 nm；R T1(min)：6.313；R T2(min)：7.224；樣本溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.5 mL；輪數：32.)分離，得到呈黃色油狀之1.14 g (較快峰)及600 mg (較慢峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 292。
較快峰： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ4.44 _4.31 (m, 1H), 3.67 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 3.59 _3.49 (m, 1H), 3.45 _3.36 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (d, J= 22.9 Hz, 9H)。
較慢峰： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ4.42 _4.31 (m, 1H), 3.64 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.41 (m, 2H), 1.37 (d, J= 25.2 Hz, 9H)。
步驟2：(3 S)-6-(2-氯乙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(三級丁酯) 6-甲酯(兩種單一未知異構物)及(3 R)-6-(2-氯乙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(三級丁酯) 6-甲酯(兩種單一未知異構物)
在氮氣下，在室溫向(3 S,6 S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(三級丁酯) 6-甲酯(1.14 g，3.91 mmol) (自前一步驟之較快峰)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加HMPA (910 mg，5.09 mmol)。接著，在-40℃添加LiHMDS (5.00 mL，5.00 mmol)。在-40℃攪拌所得溶液0.5 h。接著，在-40℃添加1-溴-2-氯乙烷(2.80 g，19.5 mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物用NH 4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到420 mg (30%產率)呈黃色油狀之標題化合物(中間物3a)及530 mg起始材料與另一種異構物(化合物3b)之混合物。530 mg混合物藉由C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(10 M NH 4HCO 3))再純化，得到117 mg (8%產率)呈黃色油狀之標題化合物(中間物3b)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 354。
中間物3a： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.44 (m, 6H), 2.61 _2.52 (m, 2H), 2.44 _2.31 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.75 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (d, J= 19.6 Hz, 9H)。
中間物3b： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 2.46 _2.17 (m, 4H), 1.81 - 1.51 (m, 2H), 1.37 (d, J= 13.8 Hz, 9H)。
在氮氣下，在室溫向(3 R,6 S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(三級丁酯) 6-甲酯(600 mg，2.06 mmol) (自前一步驟之較慢峰)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加HMPA (479 mg，2.67 mmol)。接著，將反應系統冷卻至-40℃，且添加LiHMDS (2.67 mL，2.67 mmol)。在-40℃攪拌所得溶液0.5 h。接著，在-40℃添加1-溴-2-氯乙烷(1.48 g，10.3 mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物用NH 4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到200 mg (27%產率)呈黃色油狀之標題化合物(中間物3c)及200 mg起始材料與另一種異構物(化合物3d)之混合物。200 mg混合物藉由C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(10 M NH 4HCO 3))再純化，得到63 mg (8%產率)呈黃色油狀之標題化合物(中間物3d)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 354。
中間物3c： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.44 (m, 6H), 2.61 _2.52 (m, 2H), 2.44 _2.31 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.75 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (d, J= 19.6 Hz, 9H)。
中間物3d： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 2.46 _2.17 (m, 4H), 1.81 - 1.51 (m, 2H), 1.37 (d, J= 13.8 Hz, 9H)。
步驟3：(3 S)-6-(2-氯乙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸甲酯(兩種單一未知異構物)及(3 R)-6-(2-氯乙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸甲酯(兩種單一未知異構物)
在室溫攪拌(3 S)-6-(2-氯乙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(三級丁酯) 6-甲酯(260 mg，0.736 mmol) (化合物3a)及TFA (0.6 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液1 h。真空濃縮溶劑，得到粗產物，且該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 254。
類似於上文描述之方法，自相關Boc起始材料製備其他3種異構物。
步驟4：(3 S)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-甲酸甲酯(兩種單一未知滯轉異構物)及(3 R)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-甲酸甲酯(兩種單一未知滯轉異構物)
在85℃攪拌(3 S)-6-(2-氯乙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸甲酯(186 mg，0.735 mmol)及Et 3N (371 mg，3.67 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液4小時。真空濃縮溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到90 mg (56%產率，中間物5a)，呈黃色油狀。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 218。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ3.64 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.27 _3.16 (m, 1H), 3.04 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H)。
類似於上文描述之方法，自相關起始材料製備其他3種異構物。
中間物5b： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.67 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.09 _2.97 (m, 1H), 2.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H)。
中間物5c： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ3.64 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.27 _3.16 (m, 1H), 3.04 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H)。
中間物5d： 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 2H)。
步驟5：((3 S)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲醇(兩種單一未知滯轉異構物)及((3 R)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-基)甲醇(兩種單一未知滯轉異構物)
在氮氣下，在0℃向(3 S)-2',2'-二氟-1-氮雜螺[雙環[3.2.0]庚烷-3,1'-環丙烷]-5-甲酸甲酯(97.0 mg，0.450 mmol)於四氫呋喃(7 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(0.9 mL，0.900 mmol)。在室溫攪拌所得溶液0.5 h。反應物用Na 2SO 4.10H 2O淬滅。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之產物(100 mg，粗物質，中間物6a)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 190。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.31 _3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H)。
類似於上文描述之方法，自相關起始材料製備其他3種異構物。
中間物6b： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ4.75 - 4.61 (m, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 5H), 2.95 _2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H)。
中間物6c： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.31 _3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H)。
中間物6d：歸因於少量，無法進行HNMR
中間物 35 ：(3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
步驟1. 2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯
在氮氣下，在-78℃向(2S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(2.0 g，7.54 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加LiHMDS (10.mL，10 mmol)，且在-78℃攪拌混合物0.5小時。接著，添加1-氯-2-碘乙烷(2.87 g，15.1 mmol)，且在室溫攪拌1小時。反應物藉由NH 4Cl (水溶液)淬滅，用EtOAc萃取。經合併之有機層經NaSO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0~60%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物900 mg (36.4%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 328
步驟2. 2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸甲酯
在氮氣下，在室溫向2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁酯) 2-甲酯(470 mg，1.43 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫攪拌所得溶液1小時。真空濃縮溶劑，得到呈黃色油狀之標題化合物300 mg (粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 228
步驟3. 3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯
在氮氣下，在室溫向2-(2-氯乙基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸甲酯(300 mg，1.32 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加Et 3N (1 mL)，且在85℃攪拌混合物12小時。真空濃縮溶劑。殘餘物藉由用DCM/MeOH (0~6%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物150 mg (59.5%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 192
步驟4. (3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
在氮氣下，在0℃向3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯(150 mg，0.780 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(2.4 mL，2.4 mmol，1 M於THF中)。在0℃攪拌溶液0.5小時。藉由吹入氮氣移除溶劑，得到110 mg (粗物質)呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 164。
中間物 36 ：((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡]-7a'(5'H)-基)甲醇
步驟1：( R)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯及( S)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯
2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(19.9 g，藉由對掌性SFC (管柱：CHIRALPAK IH，50*250 mm；移動相A：CO 2，移動相B：EtOH；流速：150 mL/min；梯度：26% B；220 nm；RT1：4.8；RT2：6.43；注射體積：1.8 ml；輪數：122)分離，得到( R)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(7.61 g，較快峰)及( S)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-甲酸乙酯(7.29 g，較慢峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 210。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。兩種異構物之HNMR相同。
步驟2：(7 a' S)-2,2-二氟-5'-側氧基二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡]-7a'(5' H)-甲酸乙酯
在氮氣下，在室溫向( S)-2-亞甲基-5-側氧基四氫-1 H-吡-7 a(5 H)-甲酸乙酯(200 mg，0.960 mmol)及NaI (71.7 mg，0.480 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TMSCF 3(476 mg，3.35 mmol)。在65℃攪拌所得溶液2.5 h。溶液用DCM稀釋，用硫代硫酸鈉溶液洗滌且經Na 2SO 4乾燥。真空濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-35%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到較快峰95.0 mg (38.3%產率)，且藉由矽膠急驟層析(梯度：35%-90%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之較慢峰108 mg (43.6%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 260。較快峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.25-4.19 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.04 (d, J= 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.12 (m, 5H) , 1.60 (t, J= 9.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。較慢峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.61 (d, J= 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.13 (m, 5H), 1.79-1.58 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟2：((7 a'S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡]-7 a'(5' H)-基)甲醇
在氮氣下，向(7 a' S)-2,2-二氟-5'-側氧基二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡]-7a'(5' H)-甲酸乙酯(95.0 mg，0.370 mmol，前一步驟之較快峰)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1.1 mL，1 M於THF中)。在65℃攪拌溶液1小時。將反應物冷卻至室溫且用Na 2SO 4•10H 2O淬滅。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到42.0 mg (56.4%產率)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 204。
中間物 37 ：7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮
步驟1：3-溴-2,5-二氟苯胺
在室溫，向1-溴-2,5-二氟-3-硝基苯(40.0 g，168 mmol)及鐵粉(28.4 g，506 mmol )於水(10 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(40 mL，36%)。將溶液加熱至100℃持續1 h。將反應系統冷卻至室溫。過濾出固體且用EtOAc洗滌。減壓濃縮經合併之濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(34.3 g，粗物質)，LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 208。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2： N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺
向2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(40.9 g，247 mmol)、Na 2SO 4(187 g，1.32 mol)及NH 2OH•HCl (39.8 g，577 mmol)於水(680 mL)中之溶液中添加3-溴-2,5-二氟苯胺(34.3 g，165 mmol)於乙醇(100 mL)、鹽酸(12.5 mL，36%)及水(50 ml)中之溶液。在60℃加熱所得溶液3 h。將反應系統冷卻至室溫且過濾。收集固體，用水(500 mL)洗滌且在烘箱中乾燥，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(32.8 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 279。
步驟3：6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮
在90℃加熱 N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(32.8 g，118 mmol)於H 2SO 4(160 mL，98%)中之溶液1 h。將反應混合物冷卻至室溫且緩慢添加至冰水中。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌且在烘箱中乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(28.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 262。
步驟4：2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸
在室溫攪拌6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(28.1 g，107 mmol)於NaOH (537 mL，2M於水中)及H 2O 2(53.7 mL，30%)中之溶液16 h。將混合物倒入冰水中，且用濃HCl調整至pH = 2。藉由過濾收集固體且用水洗滌。粗產物藉由逆相層析(梯度：0-60%乙腈/水(0.1%甲酸))來純化，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(13.4 g，49.4%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 252。
步驟5：2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸甲酯
在0℃，向2-胺基-4-溴-3,6-二氟-苯甲酸(50.0 g，198 mmol)於二氯甲烷(75 mL)及甲醇(75 mL)中之溶液中添加TMSCHN 2(100 mL，2.0 mol/L於己烷中)。在室溫攪拌所得溶液2 h。真空濃縮溶劑，得到52 g (粗物質)呈黃色固體狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 266。
步驟6：2-胺基-3,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯
在氮氣下，在90℃攪拌2-胺基-4-溴-3,6-二氟-苯甲酸甲酯(25.0 g，93.9 mmol)、Pin 2B 2(35.8 g，141 mmol)、KOAc (27.6 g，282 mmol)及PdCl 2(dppf) (6.88 g，9.40 mmol)於1,4-二㗁烷(300 mL)中之溶液2 h。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到35 g (粗物質)，呈棕色固體狀。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 314。
步驟7：2-胺基-4-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,6-二氟苯甲酸甲酯
在氮氣下，在70℃攪拌2-胺基-3,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(58.0 g，185 mmol)、6-溴- N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(73.4 g，148 mmol， 中間物 4)、KF (20.4 g，352 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(13.0 g，18.5 mmol)於乙腈(500 mL)及水(100 mL)中之溶液2 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮經合併之有機層，得到75 g (粗物質)，呈棕色固體狀。粗產物未經純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 602。
步驟8：2-胺基-4-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-3,6-二氟苯甲酸甲酯
在25℃攪拌2-胺基-4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,6-二氟-苯甲酸甲酯(15.0 g，24.9 mmol)及NCS (4.99 g，37.4 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(350 mL)中之溶液2 h。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到15.8 g (粗物質)呈棕色固體狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 636。
步驟9：2-胺基-4-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-3,6-二氟苯甲酸
向2-胺基-4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-氯-3,6-二氟-苯甲酸甲酯(16.0 g，25.2 mmol)於四氫呋喃(150 mL)、水(50 mL)及甲醇(50 mL)中之溶液中添加NaOH (15.1 g，377mmol)。在50℃攪拌溶液3 h。將反應系統冷卻至室溫且用檸檬酸調整pH至約4。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到15.8 g (粗物質)呈棕色固體狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 622。
步驟10：2-胺基-4-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-3,6-二氟苯甲醯胺
在室溫攪拌2-胺基-4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-氯-3,6-二氟-苯甲酸(14.5 g，23.3 mmol)、NH 4Cl (3.74 g，69.9 mmol)、DIPEA (9.04 g，69.9 mmol)及HATU (17.7 g，46.6 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液2小時。將反應溶液倒入水中，藉由過濾收集固體且用水洗滌，得到13.5 g (粗物質)呈棕色固體狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 621。
步驟11：7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3 H)-酮
在105℃攪拌2-胺基-4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-氯-3,6-二氟-苯甲醯胺(30.0 g，48.3 mmol)及硫光氣(7.74 mL, 101 mmol)於1,4-二㗁烷(250 mL)中之溶液1小時。將反應系統冷卻至室溫且倒入飽和NaHCO 3中。所得溶液用乙酸乙酯萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-8% EtOAc/DCM)純化，得到11 g (34.2%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 665。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm): δ 7.25 - 7.06 (m, 4H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 5H), 4.88 - 4.49 (m, 4H), 3.35 (s, 6H), 2.40 (d, J= 2.3 Hz, 3H)。
中間物 38 ：(1 R,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯
步驟1：(1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,6-二甲酸3-苯甲酯6-(三級丁酯)
在氮氣下，在室溫攪拌3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯(500 mg，2.21 mmol)、CbzCl (492 mg，2.88 mmol)及DIPEA (1.42 g，11.1 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液1 h。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到800 mg呈無色油狀之標題化合物。兩種鏡像異構物藉由製備型SFC用以下條件分離：(管柱：CHIRALPAK IG，3*25cm，5μm ；移動相A：CO 2，移動相B：IPA (0.5% 2M NH 3-MeOH)；流速：70 mL/min；梯度：30% B；管柱溫度：35℃；背壓：100巴；215 nm；RT1：6.86；RT2：7.89；注射體積：1.5 ml；輪數：20)，得到330 mg較快峰及呈白色油狀之340 mg較慢峰。較快峰為所要異構物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 361。
步驟2：(1 R,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苯甲酯
在室溫攪拌(1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,6-二甲酸3-苯甲酯6-(三級丁酯) (10.0 g，27.7 mmol)於二氯甲烷(60 mL)及4 M HCl/二㗁烷(20 mL)中之溶液2 h。真空濃縮溶劑，得到11.2 g (粗物質)呈黃色固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=261。
步驟3：(1 R,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苯甲酯
在80℃攪拌(1 R,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苯甲酯(11.4 g，43.7 mmol)、溴苯甲(8.99 g，52.5 mmol)及DIPEA (11.3 g，87.5 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液3小時。反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-40% EtOAc/石油醚)純化，得到8.30 g呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 351
步驟4：(1 S,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷(2,2,2-三氟乙酸鹽)
在70℃攪拌(1 R,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苯甲酯(8.30 g，23.6 mmol) 於TFA (60 mL)中之溶液2小時。真空濃縮溶劑，得到5.80 g (粗物質)呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 217。
步驟5：(1 R,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 S,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷(2,2,2-三氟乙酸鹽) (5.80 g，粗物質)、Boc 2O (8.60 g，39.4 mmol)及DIPEA (10.3 g，79.8 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之溶液2 h。真空濃縮溶劑，且所得殘餘物藉由逆相層析(梯度：0-100%乙腈/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到6.30 g呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 317。
步驟6：(1 R,2 S,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2,3-二甲酸3-(三級丁酯) 2-甲酯
在氮氣下，在-78℃向(1 R,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸三級丁酯(6.09 g，19.2 mmol)及TMEDA (2.72 g，23.4 mmol)於二乙醚(46 mL)中之溶液中添加s-BuLi (18.8 mL，1.3 M於己烷中)。在-78℃攪拌所得溶液1.5 h。接著，添加含氯甲酸甲酯(1.77 mL，22.8 mmol)之二乙醚(4.5 mL)，且在室溫攪拌2小時。反應物用飽和NaHCO 3溶液淬滅。所得溶液用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到1.50 g (所要異構物(異構物a)，管柱中之較慢峰，含有微量b及d)及2.6 g (非所要異構物(異構物c)，管柱中之較快峰，純) (呈黃色油狀)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 375。
步驟7：(1 R,2 S,5 R)-6-苯甲基-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向(1 R,2 S,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2,3-二甲酸3-(三級丁酯) 2-甲酯(580 mg，1.54 mmol)之溶液中添加LiAlH 4(3.2 mL，1 M於THF中)。在0℃攪拌所得溶液2 h。反應物用Na 2SO 4.10H 2O淬滅。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到520 mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 347。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.59 (d, J= 42.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.46 (dt, J= 28.9, 10.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.89 (dq, J= 29.0, 15.0, 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 11H)。
步驟8：(6 R,9 R,9a S)-11-苯甲基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氮氣下，在0℃向(1 R,2 S,5 R)-6-苯甲基-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸三級丁酯(480 mg，1.39 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加NaH (112 mg，2.82mmol，60%懸浮於油中)。在室溫攪拌反應物12 h。添加NH 4Cl水溶液以淬滅反應物。真空濃縮溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-60% EtOAc/石油醚)純化，得到360 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 273。
步驟9：(6 R,9 R,9a S)-3-側氧基六氫-1H,3H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁酯
在H 2(3個大氣壓)下，在室溫攪拌(6 R,9 R,9a S)-11-苯甲基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮(330 mg，1.20 mmol)、10% Pd/C (99.0 mg，乾燥)及Boc 2O (530 mg，2.45 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液1小時。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(梯度：0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到350 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 283。
步驟10：(1 R,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯
在80℃攪拌(6 R,9 R,9a S)-3-側氧基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁酯(275 mg，0.972 mmol)及NaOH (585 mg，14.6 mmol)於乙醇(9 mL)及水(3 mL)中之溶液12小時。真空濃縮溶劑。殘餘物藉由在預裝填之C18管柱上之逆相急驟層析(梯度：0-100% CH 3CN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到250 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 257。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.60 (br, 1H), 3.91-4.08 (m, 1H), 3.40-3.01 (m, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.00 (br, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.35(s, 9H), 1.30-1.20 (m, 1H)。
中間物 39 ：(S,Z)-(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲醇
步驟1：(S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯
在N 2下，在-78℃向2-((氟甲基)磺醯基)吡啶(177 mg，1.01 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加KHMDS (1.2 mL，1.20 mmol)。在-78℃攪拌反應系統30 min，在-78℃緩慢添加含( S)-2,5-二側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(200 mg，0.950 mmol， 中間物 23 ，步驟1，較快峰)之THF (5 mL)。在-78℃攪拌3小時之後，將反應系統升溫至室溫且在室溫再攪拌1小時。反應物用氯化銨飽和水溶液(1 mL)、隨後3 M HCl (2 mL)淬滅。在室溫攪拌溶液1小時。反應物用水稀釋，用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到65.0 mg (30%產率)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ES, m/z)：[M+1] += 228.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d 1 , ppm) δ6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 4H), 3.90 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 16 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 4H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 6H)。(雙倍H，因為其為Z/E混合物)
步驟2：( S,Z)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇及( S,E)-(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇
在氮氣下，在0℃向(S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(60.0 mg，0.260 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (2.64 mL，2.64 mmol)。在室溫攪拌所得溶液1小時。反應物用Na 2SO 4.10H 2O淬滅。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-20% MeOH/DCM (0.1%Et 3N))純化，得到26.0 mg (Z/E混合物，急驟上之兩個峰，但收集在一起) (57%產率)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172.1. 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d 1, ppm ) δ6.79 - 6.38 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.20 (m, 8H), 2.79 - 2.44 (m, 5H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 1.66 (m, 8H)。(雙倍H，因為其為Z/E混合物)。
對於規模擴大批次而言，2.20 g ( Z，所要異構物)及2.70 g ( E，非所要異構物)係自9.7g (S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯，遵循上文描述之相同程序及純化方法獲得。兩者均為黃色油物。
Z異構物：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d 1, ppm ) δ6.64 - 6.29 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 4H)。
E 異構物：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d 1, ppm ) δ6.76 - 6.42 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.73 - 2.40 (m, 3H), 2.09 - 1.65 (m, 4H)。
實例 1 ：化合物 1A 及化合物 1B ：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種單一未知滯轉異構物)
步驟1：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(滯轉異構物混合物)
向( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(31.0 mg，0.202 mmol，中間物15)於四氫呋喃(4 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (52.0 mg，1.30 mmol)。將所得溶液升溫至室溫。在0.5 h之後，添加(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(117 mg，0.134 mmol，中間物5之外消旋混合物)，且在40℃加熱所得混合物。在2 h之後，反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% TFA))來純化，得到白色固體(110 mg，83%產率，滯轉異構物混合物)。混合物藉由對掌性-HPLC (管柱：CHIRALPAK  IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，13 min；220/254 nm；R T1：9.427；R T2：10.666)分離，得到呈白色固體狀之30.0 mg較快峰及35.0 mg較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 986.5。
步驟2：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種單一未知滯轉異構物)
在50℃攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(步驟1之較快峰，0.030 g，0.030 mmol))於2,2,2-三氟乙酸(3 mL)中之溶液3 h。反應系統用甲苯(2 mL)稀釋且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：38% B至68% B，7 min；254 nm；R T：6.12)純化，得到呈白色固體狀之 1A(13.5 mg，68%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 646.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.03 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
在50℃攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(步驟1之較慢峰，0.039 g，0.039 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(3 mL)中之溶液3 h。反應混合物用甲苯(2 mL)稀釋且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：36% B至66% B，7 min；254 nm；R T：6.07)純化，得到呈白色固體狀之 1B(14.9 mg，58%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 646.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 3H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.09 - 3.88 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
實例 2 ：化合物 2 ：6-((2 R,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S, Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(單一已知滯轉異構物)
步驟1：(2 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S, Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(單一已知滯轉異構物)
向在氮氣下之( S, Z)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(502 mg，2.93 mmol，中間物21)於四氫呋喃(20 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (470 mg，11.7 mmol)。將所得溶液升溫至室溫。在0.5 h之後，添加(2 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(1.70 g，1.95 mmol，中間物5)，且將所得混合物升溫至40℃持續3 h。向反應混合物中添加NH 4Cl飽和水溶液(100 mL)，且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% TFA))來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.74 g，88%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1004.5。
步驟2：6-((2 R,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S, Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌(2 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S, Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(1.74 g，1.73 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(20 mL)中之溶液3.5 h。反應混合物用甲苯(10 mL)稀釋且真空濃縮。殘餘物用DMF (6 mL)溶解，且逐滴添加至0.24 M NaHCO 3溶液(500 mL)中。收集固體，且粗產物藉由在C18管柱上之逆相急驟層析(溶劑梯度：0-100% MeOH/水(5 mmol/L NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(863 mg，77%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 664.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ6.99 - 6.61 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
實例 3 ：化合物 3 ：6-((2 R,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-15-甲基-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室溫，向6-((2 R,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.040 g，0.060 mmol，(化合物1A))於甲醇(3 mL)中之溶液中添加HCHO (37%於水中) (6.6 mg，0.080 mmol)及NaOAc (5.0 mg，0.060 mmol)。在1 h之後，添加NaBH 3CN (11.7 mg，0.190 mmol)。將反應混合物保持在室溫1小時，且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：35% B至65% B，7 min；254 nm；R T：6.5)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.4 mg，23%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 660。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.48 (m, 8H)。
實例 4 ：化合物 4 ：1-((2 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-基)乙-1-酮
在室溫，向6-((2 R,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.040 g，0.060 mmol，(化合物1A))及DIPEA (0.040 g，0.310 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加Ac 2O (7.6 mg，0.070 mmol)。在1 h之後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Atlantis HILIC OBD管柱，19×150 mm×5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：32% B至62% B，9 min，254/220 nm；R T：8.27)純化，得到10.0 mg (23%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 688。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ6.83 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.09 - 4.77 (m, 3H), 4.74 - 4.39 (m, 4H), 4.24 - 3.89 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.61 (m, 8H)。
遵循如實例2所描述之類似實驗程序(使用經適當取代之試劑)，製備下表中之每一種化合物。
實例 13 ： 化合物 13A 及化合物 13B ：6-((13a R)-11-氯-9-氟-7-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種單一未知滯轉異構物)
步驟1：( S)-3-(((7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在氮氣下，向( R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(444 mg，2.05 mmol)於THF (10 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (274 mg，6.85 mmol，60%於礦物油中)。將所得溶液升溫至25℃。在30 min之後，添加7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4-醇(750 mg，2.28 mmol，中間物2)，且將反應混合物升溫至65℃持續1 h。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% TFA))來純化，得到白色固體(320 mg，26%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 525.1
步驟2：( R)-10-溴-7,11-二氯-9-氟-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯
在25℃攪拌(S)-3-(((7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(320 mg，0.610 mmol)、DIPEA (1.18 g，9.14 mmol)及BOP-Cl (623 mg，2.44 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液3 h。將反應物分配於DCM與鹽水之間。所收集之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(梯度：0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(190 mg，61%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 507.0。
步驟3：( R)-10-溴-11-氯-7,9-二氟-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在50℃攪拌( R)-10-溴-7,11-二氯-9-氟-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(270 mg，0.533 mmol)及CsF (162 mg，1.06 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物3 h。將混合物冷卻至環境溫度且用EtOAc (50 mL)稀釋。所得溶液用NaCl飽和水溶液洗滌。所收集之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色固體(190 mg，72%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 491.1。
步驟4：氯化( R)-(2-(三級丁氧基羰基)-11-氯-7,9-二氟-1,2,3,4,13,13a-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10-基)鋅(II)
在-78℃，向( R)-10-溴-11-氯-7,9-二氟-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(140 mg，0.280 mmol)於無水THF (0.6 mL)中之溶液中逐滴添加iPrMgCl.LiCl (0.22 mL，0.286 mmol，1.3 M於THF中)。將溶液保持在-78℃持續1 h。在-78℃，將ZnCl 2(0.15 mL，0.30 mmol，2 M於2-甲基四氫呋喃中)逐滴添加至該溶液中。在10 min之後，將溶液升溫至室溫。在1 h之後，反應混合物用於之後步驟中。
步驟5：(13aR)-10-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-11-氯-7,9-二氟-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(兩種單一未知滯轉異構物)
將來自前一步驟之鋅酸鹽溶液轉移至6-溴- N, N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(117 mg，0.240 mmol)及PdCl 2(PPh 3) 2(6.70 mg，0.010 mmol)於無水THF (0.6 mL)中之脫氣溶液中。在50℃加熱懸浮液。在18 h之後，將反應物添加至水(30 mL)中。所得溶液用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到白色固體(130 mg，兩種滯轉異構物之混合物)。混合物藉由對掌性-HPLC (管柱：CHIRALPAK  IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，21 min；220/254 nm；R T1：13.429；R T2：17.077)分離，得到呈白色固體狀之54.0 mg較快峰及66.0 mg較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 827.4。
步驟6：(13aR)-10-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-11-氯-9-氟-7-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(兩種單一未知滯轉異構物)
向( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(15.0 mg，0.098 mmol，中間物15)於四氫呋喃(3 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (15.7 mg，0.392 mmol)。將所得溶液升溫至25℃。在30 min之後，將(13aR)-10-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-11-氯-7,9-二氟-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(步驟5之較快峰，54.0 mg，0.065 mmol)添加至反應物中。在2 h之後，反應物用NH 4Cl飽和水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到白色固體(47.0 mg，75%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=960.5
類似於如以上描述之方法，自(13aR)-10-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-11-氯-7,9-二氟-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(步驟5之較慢峰)及( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(中間物15)製備其他滯轉異構物(較慢峰)
步驟7：6-((13a R)-11-氯-9-氟-7-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-10-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種單一未知滯轉異構物)
在50℃攪拌(13aR)-10-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-11-氯-9-氟-7-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(步驟6之較快峰，47.0 mg，0.049 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(3 mL)中之溶液3 h。反應混合物用甲苯(2 mL)稀釋且真空濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：26% B至56% B，10 min；254 nm；R T：9.02.)純化，得到白色固體(11.5 mg，44%產率， 化合物 13A)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 620.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.02 - 4.75 (m, 3H), 4.69 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.55 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.72 - 2.55 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H)。
類似於上文描述之方法，自(13aR)-10-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-11-氯-9-氟-7-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-3,4,13,13a-四氫吡𠯤并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(步驟6之較慢峰)製備其他滯轉異構物 化合物 13BLC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 620.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm) δ6.82 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.82 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.78 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H)
實例 14 ：化合物 14 ：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在80℃，加熱(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(208 mg，0.330 mmol，中間物9)、B 2Pin 2(261 mg，1.03 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(59.3 mg，0.0800 mmol)及KOAc (113 mg，1.16 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之懸浮液。在4 h之後，真空濃縮反應混合物。將石油醚(10 mL)及乙酸乙酯(1 mL)之混合物添加至殘餘物中，且在室溫攪拌所得懸浮液0.5 h。過濾出固體，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(400 mg)。LC-MS：(ESI, m/z) (僅觀測到對應酸之質量)：[M+H] +=598。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在110℃，加熱(5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(130 mg，0.19 mmol)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(24.7 mg，0.100 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(10.2 mg，0.0145 mmol)及KF (38.6 mg，0.670 mmol)於乙腈(4 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液1 h。減壓濃縮反應混合物，且將所得殘餘物分配於水與EtOAc之間。所收集之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20%甲醇/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，42%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=728。
步驟3：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室溫攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(0.030 g，0.040 mmol)於TFA (2 mL)及DCM(6 mL)中之溶液1 h。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Xselect CSH OBD 管柱30×150mm 5μm，n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：6% B至29% B，7 min；R T1：5.93 min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 628。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.88-4.70 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.21-3.00 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.01 - 1.60 (m, 8H)。
實例 15 ：化合物 15 ：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在80℃，加熱粗物質(5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(262 mg，實例14，步驟1)、6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(61.8 mg，0.260 mmol,)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(36.2 mg，0.0515 mmol)及KF (44.9 mg，0.770 mmol)於乙腈(3 mL)及水(0.6 mL)中之攪拌溶液1 h。真空濃縮反應混合物。藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(32 mg，17%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 714。
步驟2：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室溫攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(32.0 mg，0.0448 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及2,2,2-三氟乙酸(1 mL)中之溶液30 min。真空濃縮反應物，且粗產物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：24% B至54% B，9 min；R T1：8.5 min)純化，得到粗產物(6 mg)。該材料藉由製備型HPLC (XBridge Prep OBD C18管柱，19×250mm，5μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；梯度：22% B至38% B，10 min，R T1：7.82 min)再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 mg，4.4%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 614。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 7.76 (dd, J= 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.79 (dd, J= 29.2, 12.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.16 - 3.90 (m, 3H), 3.80 - 3.50 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.55 (m, 9H)。
實例 16 ：化合物 16A 及化合物 16B ：(5a S,6 S,9 R)-3-氯-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉
步驟1：6-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1 H-吲唑
在氮氣下，在80℃加熱7-溴-6-氟-1-甲基-1 H-吲唑(1.70 g，7.42 mmol)、B 2Pin 2(9.47 g，37.3 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(545 mg，0.750 mmol)及KOA C(3.34 g，34.1 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液12 h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(3×)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-3%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.40 g，68.3%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 277。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-3-氯-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在90℃，加熱在氮氣下之(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3-氯-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(274 mg，0.430 mmol，中間物9)、6-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1 H-吲唑(797 mg，2.89 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(48.5 mg，0.0700 mmol)及KF (113 mg，1.94 mmol)於乙腈(15 mL)及水(1.5 mL)中之攪拌溶液1.5 h。減壓濃縮反應混合物，且將所得殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-5%甲醇/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，30%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 702。
步驟3：(5a S,6 S,9 R)-3-氯-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉(兩種單一未知滯轉異構物)
在室溫攪拌(5a S,6 S,9 R)-3-氯-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(23.0 mg，0.0300 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(1 mL)及DCM (3 mL)中之溶液1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，10 min；254 nm；R T1：8.83)純化，得到黃色固體(32 mg，兩種滯轉異構物之混合物)。滯轉異構物藉由對掌性製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5μm；移動相A：己烷:DCM=3:1 (10 mmol/L NH 3)，移動相B：EtOH；流速：15 mL/min；梯度：50% B至50% B，23 min；R T1：7.084 min；R T2：18.379 min)分離，得到呈白色固體狀之10.1 mg (11%產率) 化合物 16A (較快峰 )及10.0 mg (11%產率) 化合物 16B (較慢峰 )。
化合物 16A ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 602。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.15 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 3H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 6H), 3.25 - 2.96 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.50 (m, 8H)。
化合物 16B ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 602。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 26.4 Hz, 3H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 6H), 3.25 - 2.93 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.99 - 1.56 (m, 8H)。
實例 17 ：化合物 17A 及化合物 17B ：(2 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a( 5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
步驟1：(1 R,2 S,5 S)-2-(((2,6-二氯-8-氟-7-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
向(1 S,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(195 mg，0.800 mmol，中間物1)於四氫呋喃(5 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (128 mg，3.20 mmol，60%於礦物油中)。將所得混合物升溫至室溫持續30 min。在室溫添加2,6-二氯-5,8-二氟-7-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(320 mg，0.80 mmol，中間物10)。在1 h之後，反應物用H 2O稀釋，且混合物用EtOAc萃取。經合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20%甲醇/DCM)純化，得到白色固體(363 mg，72%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 621。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-3,13-二氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在室溫攪拌(1 R,2 S,5 S)-2-(((2,6-二氯-8-氟-7-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(360 mg，0.58 mmol)、BOPCl (441 mg，1.73 mmol)及DIPEA (747 mg，5.79 mmol)於1,2-二氯乙烷(2 mL)中之溶液2 h。反應混合物用EtOAc稀釋且用H 2O洗滌。所收集之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20%甲醇/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，51%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 603。
步驟3：(5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
向在氮氣下之( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(54.0 mg，0.350 mmol，中間物15)於四氫呋喃(2 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (36.0 mg，0.900 mmol，60%於礦物油中)。將所得溶液升溫至室溫。在30 min之後，添加(5a S,6 S,9 R)-3,13-二氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(180 mg，0.30 mmol)，且將反應物保持在室溫1 h。反應物用H 2O稀釋，且所得混合物用EtOAc萃取。所收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20%甲醇/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，62%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 720。
步驟4：(2 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a( 5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
在室溫攪拌(5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(130 mg，0.18 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液1 h。真空濃縮溶劑。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：32% B至62% B，9 min；254 nm；R T：8.00 min.)純化，得到白色固體(80 mg，兩種滯轉異構物之混合物)。滯轉異構物藉由對掌性製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm 5 μm；移動相A：己烷:DCM=3:1(10 mmol NH 3)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：50% B至50% B，18 min；R T1：8.956 min. R T2：14.907 min)分離，得到呈白色固體狀之25 mg 化合物 17A(較快峰)及25 mg 化合物 17B(較慢峰)。
化合物 17A ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 620。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm) δ8.19 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 5.10-4.80 (m, 3H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 6H), 3.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.01-2.92(m, 1H), 2.82 (br, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.62 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 1H)
化合物 17B ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 620。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm) δ8.18 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 3H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 13.0, 8.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 6H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.83 (br, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 6H), 1.60-1.45 (m, 1H)
實例 18 ：化合物 18A 及化合物 18B ：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-13-氯-1,3-二氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
步驟1：(5a S,6 S,9 R)-13-氯-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在-78℃向(5a S,6 S,9 R)-13-氯-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(180 mg，0.35 mmol，中間物7)於THF (2 mL)中之溶液中添加含1.3 M iPrMgCl•LiCl之THF (0.31 mL，0.40 mmol)。在40 min之後，在-78℃添加含2M ZnCl 2之2-甲基四氫呋喃(0.21 mL，0.42 mmol)。在15 min之後，將反應混合物升溫至室溫持續15 min。添加含7-溴-6-氟-1-甲基-吲唑(64.0 mg，0.280 mmol)及( SP-4-1)-[1,3-雙[2,6-雙(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氫-2 H-咪唑-2-亞基]二氯(2-甲基吡啶)鈀(29.0 mg，0.0345 mmol)之THF (0.8 mL)，且將反應物加熱至50℃隔夜。濃縮反應物，且粗物質藉由矽膠急驟層析(梯度：0-70% EtOAc/石油醚)純化，得到粗產物(100 mg)，該粗產物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(37 mg，18%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 587。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-13-((( S)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
向( S)-(2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(12.2 mg，0.0689 mmol，中間物16)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加NaH (8.3 mg，0.21 mmol，60%於礦物油中)。在添加(5a S,6 S,9 R)-13-氯-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(27.0 mg，0.0459 mmol)之前，在室溫攪拌反應物15 min。將反應混合物加熱至40℃持續1 h。反應物用AcOH淬滅，用水稀釋，且用DCM萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(30 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 728。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟3：(5a S,6 S,9 R)-13-((( S)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
在室溫攪拌(5a S,6 S,9 R)-13-((( S)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1,3-二氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(30 mg，粗物質)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液30 min。真空濃縮溶劑。製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19×250mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH；梯度：69% B至72% B，9 min，R T1：6.33 min；R T2：7.9 min) 純化，得到呈白色固體狀之 化合物 18A(較快峰，4.8 mg，11%產率)及 化合物 18B(較慢峰，4.3 mg，10%產率)。
化合物 18A ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 628。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.20 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.01 (m, 3H), 3.90-3.70 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.30 - 2.97 (m, 4H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.60 (m, 8H)
化合物 18B ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 628。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.20 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.01 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 6H), 3.23 - 2.98 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.10-1.50 (m, 8H)
實例 19 ：化合物 19 ：6-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲醯胺
向2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸(5.00 g，19.8 mmol，中間物2，步驟4)、DIPEA (15.0 g，119 mmol)及NH 4Cl (3.20 g，59.8 mmol)於DMF (50 mL)中之冰冷卻之溶液中逐份添加HATU (11.3 g，29.7 mmol)。將所得溶液升溫至室溫持續2 h。將反應混合物倒入水中且用EtOAc萃取。所收集之有機物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗材料懸浮於DCM (30 mL)中且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.20 g，粗物質)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 251。
步驟2：7-溴-2-氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3 H)-酮
向2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲醯胺(3.20 g，12.7 mmol)於DMF (40 ml)中之冰冷卻之溶液中添加硫光氣(3.08 g，26.7 mmol)。將反應混合物加熱至105℃持續1 h。將反應物冷卻至室溫且濃縮至~20 mL之體積。添加甲基三級丁基醚(20 mL)，且在0℃攪拌懸浮液20 min。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.72 g，38%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 295。
步驟3：(1 R,2 S,5 S)-2-(((7-溴-2-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
向外消旋-(1 S,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(517 mg，2.14 mmol，中間物1)於四氫呋喃(7 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (284 mg，7.12 mmol，60%於礦物油中)。將所得溶液升溫至室溫。在30 min之後，添加7-溴-2-氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3 H)-酮(698 mg，2.36 mmol)，且將反應物保持在室溫3 h。反應物用H 2O淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(232 mg，19%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 517。
步驟4：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-13-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在60℃加熱(1 R,2 S,5 S)-2-(((7-溴-2-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(230 mg，0.44 mmol)、BOPCl (340 mg，1.3 mmol)及DIPEA (576 mg，4.47 mmol)於1,2-二氯乙烷(3 mL)中之攪拌溶液1 h。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-25% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(116 mg，52%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 499。
步驟5：(5a S,6 S,9 R)-2-溴-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
向在氮氣下之( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(42.8 mg，0.280 mmol，中間物15)於四氫呋喃(2.5 mL)中之冰冷卻之溶液中添加NaH (27.9 mg，0.700 mmol，60%於礦物油中)。將所得溶液升溫至室溫。在30 min之後，添加(5a S,6 S,9 R)-2-溴-13-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(116 mg，0.230 mmol)，且在40℃加熱所得混合物1 h。反應物用H 2O淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg，76%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 616。
步驟6：(5a S,6 S,9 R)-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在80℃加熱(5a S,6 S,9 R)-2-溴-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(110 mg，0.18 mmol)、B 2Pin 2(132 mg，0.520 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(26.2 mg，0.0400 mmol)及KOAc (52.6 mg，0.54 mmol)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)中之攪拌溶液。在3 h之後，濃縮反應混合物，且所得殘餘物用EtOAc:石油醚(1:10)之溶液懸浮，且在室溫攪拌0.5 h。過濾固體，且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(125 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 582 (酸)。
步驟7：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在80℃加熱(5a S,6 S,9 R)-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(124 mg)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(33.0 mg，0.130 mmol)、Pd(PPh 3)Cl 2(18.2 mg，0.0300 mmol)及KF (22.6 mg，0.390 mmol)於乙腈(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液1 h。真空移除溶劑，且所得殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.0 mg，19%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 712。
步驟8：6-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室溫攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(18.0 mg，0.0252 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及2,2,2-三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液30 min。真空移除溶劑，且粗產物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：26% B至56% B，9 min；254 nm；R T1：8.5 min)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.9 mg，25%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 612. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.79 (s, 2H), 6.61 (dd, J= 6.1, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 3H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 3H), 3.56 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 4H), 2.03- 1.47 (m, 8H)。
實例 20 ：化合物 20A 及化合物 20B ：5-氯-6-((5 aS,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7 a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(兩種單一滯轉異構物)
步驟1：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，向在-78℃之(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(160 mg，0.300 mmol， 中間物 3)於THF (1.6 mL)中之溶液中添加 i-PrMgCl.LiCl於THF (1.3 M，0.26 mL，0.340 mmol)中之溶液。在30 min之後，在-78℃添加ZnCl 2於2-甲基四氫呋喃(2.0 M，0.2 mL，0.400 mmol)中之溶液。在5 min之後，將反應物升溫至室溫持續15 min。在氮氣下，將以上反應混合物添加至6-溴-5-氯- N, N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(110 mg，0.240 mmol， 中間物 22)及PdCl 2(PPh 3) 2(22.0 mg，0.0300 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中。在氮氣下在50℃攪拌所得混合物隔夜。在濃縮反應物後，所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到110 mg呈白色固體狀之非鏡像異構物之混合物。LCMS (ESI) [M+H] += 835。混合物藉由對掌性製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6*50mm 3μm；移動相：己烷(0.1% DEA):EtOH=70:30)分離。得到呈白色固體狀之61 mg較快峰及59 mg較慢峰。
步驟2A：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(13.8 mg，0.090 mmol， 中間物 15)於THF (2 mL)中之溶液中添加60% NaH (12.0 mg，0.300 mmol)。將所得溶液升溫至室溫持續30 min。接著，在室溫添加(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.0599 mmol， 上 一步驟之 較快峰)，且在40℃加熱反應混合物1小時。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，且所得混合物用(3×)萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-8% MeOH/DCM)純化，得到55.9 mg (98%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 952。
步驟2B：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基) 甲醇(16.2 mg，0.110 mmol， 中間物 15)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaH (14.2 mg，0.360 mmol)。將所得溶液升溫至溫度。在30 min之後，添加(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(59.0 mg，0.0706 mmol， 上一步驟之 較慢峰)，且將反應物升溫至40℃持續1小時。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-8% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60.5 mg，90%產率)。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 952。
步驟3A：化合物20A：5-氯-6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下，在50℃攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(55.9 mg，0.0587 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液2小時。真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：34% B至43% B，8 min；波長：220/254 nm；R T(min)：7.35)純化，得到13.2 mg (36%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 612. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.50 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.95 - 4.80 (m, 3H), 4.59 (dd, J= 13.1, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 13.0, 8.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 3H), 3.55 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 1H)。
步驟3B：化合物20B：5-氯-6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下，在50℃攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(60.5 mg，0.0636 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液2 h。真空濃縮反應物，且所得殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：34% B至45% B，8 min；波長：220/254 nm；R T(min)：7.88；)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.5 mg，34%產率)。LC-MS (ESI,m/z) [M+H] += 612。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.50 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.76 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J= 13.1, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 13.1, 7.3 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.92 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H)。
實例 21 ：化合物 21 ：6-((2 R,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(2 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在N 2下，在0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(11.1 mg，0.07 mmol， 中間物 23) 於THF (1.5 mL)中之溶液中添加60% NaH (3.5 mg，0.09 mmol)。將所得溶液升溫至室溫。在30 min之後，添加(2 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(50.2 mg，0.06 mmol， 中間物 5)，且將反應物升溫至40℃持續2 h。反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(44.1 mg，77%產率)。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 992
步驟2：6-((2 R,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌(2 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(44.1 mg，0.04mmol)於TFA (3 mL)中之溶液4 h。真空濃縮反應物。殘餘物藉由製備型HPLC (條件：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：35% B至49% B，8 min，49% B；波長：220/254 nm；R T1(min)：7.65)純化，得到白色固體(14.8 mg，51.1%產率)。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 652。 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ6.84 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.28 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J= 12.9, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 13.1, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.47 (m, 7H)
實例 22 化合物 22A 及化合物 22B ：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( R)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種單一未知滯轉異構物)
步驟1：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，向在-78℃之(5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(200 mg，0.280 mmol， 中間物 3)於四氫呋喃(0.76 mL)中之溶液中添加 i-PrMgCl.LiCl (1.3 M於THF中，0.3 mL，0.390 mmol)。在1 h之後，添加含ZnCl 2之2-甲基四氫呋喃(2M，0.2 mL，0.400 mmol)，且將反應物保持在-78℃ 10 min。接著將反應物升溫至室溫。在1 h之後，在氮氣下，將反應物添加至6-溴- N, N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(162.7 mg，0.340 mmol， 中間物 25)及PdCl 2(PPh 3) 2(10.5 mg，0.010 mmol)於四氫呋喃(0.8 mL)中之溶液中。在50℃攪拌溶液隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，16.6%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 855。
步驟2：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((( R)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(兩種單一已知滯轉異構物)。
在氮氣下,向( R)-(2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(29.6 mg，0.170 mmol， 中間物 17)於四氫呋喃(2 mL)中之冰冷卻之溶液中添加60% NaH (29.6 mg，1.29 mmol)。將反應物升溫至室溫。在30 min之後，添加(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(110 mg，0.130 mmol)。在3 h之後，反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg兩種滯轉異構物之混合物，78%產率)。混合物藉由對掌性-HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：己烷: IPA=13: 1；流速：20 mL/min；梯度：70% B至70% B，15 min；波長：220/254 nm；R T1(min)：12.221；R T2(min)：13.85；樣本溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注射體積：0.7 mL；輪數：12.)分離，得到呈白色固體狀之50.0 mg較快峰及45.0 mg較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 996。
步驟3：6-((5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((( R)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種單一未知滯轉異構物)
在50℃攪拌(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((( R)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.050 mmol，上一步驟之較快峰)於TFA (2 mL)中之溶液3 h。真空濃縮反應混合物，且所得殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：40 %B至50 %B，8 min，254/220 nm；R T：7.32.)純化，得到6.0 mg (18%產率)呈白色固體狀之化合物22B。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 656.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.86 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 13.2, 2.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。
類似於 化合物 22B中描述之方法， 化合物 22A係自(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((( R)-2,2-二氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(45 mg，最後一個步驟之較慢峰)製備，且藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：45 %B至55 %B，8 min，254/220 nm；R T：6.52.)純化，得到9.0 mg (30%產率)，呈白色固體狀。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 656.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 12.8, 2.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.82-1.72 ( m, 3H), 1.71-1.49 (m, 3H)。
實例23：化合物23 6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(2R,5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向((2R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(16.4 mg，0.100 mmol， 中間物 16)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加NaH (8.20 mg，0.200 mmol)。在0℃攪拌所得溶液30 min。接著，在0℃添加(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.0800 mmol， 中間物 30之較快峰)，且在室溫攪拌1 h。反應物用水淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物62 mg (77.8%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1006。
步驟2：6-((2R,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.0600 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液4 h。真空蒸發溶劑。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.5 mg，59.2%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 666。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.84 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.27 (d, J= 54 Hz, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.07 (d, J= 10 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 9 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.38 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.33 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.849 - 2.79 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 4H)。
實例 24 ：化合物 24 ：6-((2S,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 步驟1：(2S,5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向((2R,7aS)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(27.1 mg，0.170 mmol， 中間物 16)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加NaH (13.6 mg，0.340 mmol)。在0℃攪拌所得溶液30 min。接著，在0℃添加(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(100 mg，0.110 mmol， 中間物 30之較慢峰)，且在室溫攪拌1 h。反應物用水淬滅且真空蒸發。殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，79%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1006。
步驟2：6-((2S,5S,5aS,6S,9R)-3-氯-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(90.0 mg，0.0900 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液4 h。真空蒸發溶劑。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(溶劑梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.3 mg，64.3%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 666。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.27 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 3H), 3.55 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 6H)。
遵循如實例 23所描述之類似實驗程序(使用經適當取代之試劑)，製備下表中之每一種化合物。
實例 38 ：化合物 38A 及 38B ：6-((2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種未知的單一異構物)
步驟1：(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向(3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇(31.5 mg，0.190 mmol， 中間物 35)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加NaH (16.1 mg，0.400 mmol，60%懸浮於油中)。在0℃攪拌所得溶液30 min。接著，添加(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(140 mg，0.160 mmol， 中間物 31之較慢峰)，且在40℃攪拌反應物2 h。反應物用水淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到120 mg呈黃色固體狀之標題化合物(2種異構物之混合物)。混合物藉由PREP_CHIRAL_HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：15% B至15% B，21 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：14.721；RT2(min)：17.854；樣本溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.5 mL；輪數：8)分離，得到呈黃色固體狀之較快峰(58 mg，36.2%產率)及較慢峰(56 mg，34.9%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 996。
步驟2：6-((2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種單一未知異構物)
在50℃攪拌(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(58.0 mg，0.0600 mmol，步驟1之較快峰)於TFA (2 mL)中之溶液3 h。真空蒸發溶劑。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之 化合物 38(25 mg，65.5%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 656。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 3.99 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.40 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.26 (m, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.3 Hz, 4H)。
在50℃攪拌(2 R,5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-13-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(56.0 mg，0.0600 mmol，步驟1之較慢峰)於TFA (2 mL)中之溶液3 h。真空蒸發溶劑。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之 化合物 38(20.9 mg，56.7%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 656。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.27 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.40 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.13 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.25 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.3 Hz, 4H)。
遵循如實例38所描述之類似實驗程序(使用經適當取代之試劑)，製備下表中之每一種化合物。
實例 42 ：化合物 42A 及 42B ：6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，1.95 mmol， 中間物 29)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH (586 mg，14.7 mmol，60%於礦物油中)。在室溫攪拌所得溶液30分鐘。接著，在0℃將7-溴-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3 H)-酮(1.44 g，4.86 mmol， 中間物 26)添加至反應溶液中。在室溫攪拌反應系統1 h。溶液用NH 4Cl水溶液淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-8% MeOH/DCM)純化，得到481 mg (18.6%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 533。
步驟2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向(1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(412 mg，0.770 mmol)及DIPEA (300 mg，2.32 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加BOPCl (987 mg，3.87 mmol)，且在室溫攪拌1 h。真空濃縮所得溶液。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-50% EtOAc/石油醚)純化，得到171 mg (42.7%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 515。
步驟3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在-78℃向(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(149 mg，0.290 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中緩慢添加 i-PrMgCl·LiCl (0.3 mL，1.3 M於THF中)。在-78℃攪拌溶液15分鐘。接著，在-78℃添加ZnCl 2(0.3 mL，2 M於2-Me THF中)，且在-78℃攪拌10分鐘。使混合物升溫至室溫且攪拌20分鐘，將所得溶液添加至6-溴- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(137 mg，0.280 mmol， 中間物 4)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(10.3 mg，0.0100 mmol)於無水THF (1 mL)中之脫氣漿液中。在50℃攪拌漿液隔夜。真空濃縮溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-70%石油醚/EtOAc)純化，得到99.2 mg (兩種滯轉異構物之混合物)呈黃色固體狀之標題化合物。混合物藉由對掌性-HPLC (管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，21 min；波長：220/254 nm；R T1(min)：14.30；R T2(min)：17.97；樣本溶劑：EtOH: DCM=1: 1；注射體積：0.5 mL；輪數：7)分離，得到呈淺黃色固體狀之45.1 mg (18.3%產率)較快峰及53.2 mg (21.5%產率)較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=849。
步驟4：6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(45.1 mg，0.0500 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液4 h。真空濃縮溶液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：26% B至50% B，8 min，50% B；波長：254/220 nm；R T1(min)：8)純化，得到9.5 mg (34.8%產率)呈白色固體狀之 化合物 42。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 509.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.52 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 4H)
在50℃攪拌(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(53.2 mg，0.0600 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液4 h。真空濃縮溶液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm mm，5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：15% B至41% B，8 min，41% B；波長：254/220 nm；R T1(min)：7)純化，得到11.9 mg (37.4%產率)呈白色固體狀之 化合物 42。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 509.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.53 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 3H)。
實例 43 ：化合物43A及43B：(5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
步驟1：(1 S,2 S,5 R)-2-((1 S)-1-((2,6-二氯-8-氟-7-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(160 mg，0.620 mmol， 中間物 29)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (75.0 mg，1.88 mmol，60%於礦物油中)。在0℃攪拌所得溶液30 min。接著，添加2,6-二氯-5,8-二氟-7-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)喹唑啉-4(3 H)-酮(250 mg，0.630 mmol， 中間物 10)，且在室溫攪拌4小時。反應物用NH 4Cl水溶液淬滅，且混合物用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之122 mg較快峰及114 mg較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 635。
步驟2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-3,13-二氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 S,2 S,5 R)-2-((1S)-1-((2,6-二氯-8-氟-7-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(104 mg，0.170 mmol)、BOPCl (210 mg，0.830 mmol)及DIPEA (64.1 mg，0.500 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液1小時。真空濃縮溶劑。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-50% EtOAc/石油醚)純化，得到90.3 mg (88.6%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 617。
類似於上文描述之方法，另一異構物(83.3 mg)係自3-(( S)-9-溴-8-氯-5-(氰甲基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧氮呯并[5,6,7- de]喹唑啉-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(步驟1之較慢峰)製備。
步驟3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(27.5 mg，0.170mmol， 中間物 16)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaH (13.9 mg，0.350 mmol，60%懸浮於油中)。在0℃攪拌所得溶液30 min。接著，添加(5 S,5a S,6 S,9 R)-3,13-二氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(71.1 mg，0.120 mmol)，且在室溫攪拌4小時。反應物用NH 4Cl水溶液淬滅。所得溶液用EtOAc (30 mL)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0%-10% MeOH/DCM)純化，得到53 mg (62.2%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 740。
類似於上文描述之方法，另一異構物(62.0 mg)係自(5 S,5a S,6 S,9 R)-3,13-二氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(步驟2之較慢峰)製備。
步驟4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉
在氮氣下，向(5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(53.0 mg，0.0700 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。在室溫攪拌所得溶液40 min。真空濃縮溶劑。殘餘物藉由C18管柱(溶劑梯度：0-48% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到19.4 mg (42.3%產率)呈白色固體狀之化合物43。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 640。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.35-5.19 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H),3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 4H),1.52 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
類似於上文描述之方法，化合物43之另一異構物(35.1 mg，72.5%產率)係自(5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(步驟3之較慢峰)製備。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=  640。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.17 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H),5.15 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.82 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.93-1.82 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 2H), 1.79 (dd, J =13.2, 6.0 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 4H)。
實例 44 ：化合物 44 ：2-((5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)苯酚
步驟1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(80.0 mg，0.500 mmol， 中間物 10)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (40.0 mg，1.00 mmol，60%於礦物油中)。在室溫攪拌所得溶液0.5 h。接著，在0℃添加(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(240 mg，0.438 mmol， 中間物 8 ，步驟 2)，且在室溫攪拌1 h。反應物用NH 4Cl (水溶液)淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0~10%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物240 mg (81.6%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 670/672
步驟2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(2-羥基苯基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在90℃攪拌(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-溴-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(230 mg，0.343 mmol)、(2-羥基苯基)酸(47.4 mg，0.343 mmol)、Pd(PPh 3) 4(39.7 mg，0.0343 mmol)及K 2CO 3(94.8 mg，0.687 mmol)於DME (10 mL)及水(1 mL)中之溶液5小時。將反應系統冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由用EtOAc/石油醚(0~20%)溶離之矽膠急驟層析純化，得到160 mg (68.2%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 684。
步驟3：2-((5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)苯酚
向(5 S,5a S,6 S,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(2-羥基苯基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-環亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.150mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.6 mL)。在室溫攪拌溶液1小時。真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC，用以下條件純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：25% B至48% B，10 min，48% B；波長：254/220 nm；RT(min)：9.6)，得到呈白色固體狀之標題化合物27 mg (31.6%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 584。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.6Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 20.0, 7.6Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 5.38-5.19 (d, J=57Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.05 (dd, J= 30, 10.5 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 4H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.25 - 1.50(m, 13H)。
實例 45 ：化合物 45A 及 45B ：6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-15-(3-氟丙基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(兩種滯轉異構物)
步驟1：(1 R,2 S,5 R)-2-(((7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向(1 R,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯(120 mg，0.470 mmol， 中間物 38)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加NaH (210 mg，5.25 mmol，60%於礦物油中)。在0℃，在室溫攪拌所得溶液30 min。接著，在0℃添加7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4-醇(350 mg，0.530 mmol， 中間物 4)，且在40℃攪拌24小時。反應物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到130 mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 901。
步驟2：(5a S,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 R,2 S,5 R)-2-(((7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯(95.0 mg，0.105 mmol)、BOPCl (107 mg，0.421 mmol)及DIPEA (204 mg，1.58 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液12小時。反應系統用水稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱上之逆相急驟層析(梯度：0-100% CH 3CN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到50 mg呈白色固體狀之滯轉異構物之混合物。滯轉異構物藉由對掌性製備型HPLC，用以下條件分離：(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：IPA；流速：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，49 min；波長：220/254 nm；R T1(min)：30.793；R T2(min)：41.647)，得到呈白色固體狀之30 mg較快峰及35 mg較慢峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 883。
步驟3：6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌(5a S,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.0339 mmol) (自較快峰)於TFA (1 mL)中之溶液8小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物藉由在預裝填之C18管柱上之逆相急驟層析(梯度：0-100% CH 3CN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到15.0 mg呈白色固體狀之標題化合物( 異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 666。
類似於如以上描述之方法，自(5a S,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(35.0 mg，0.0339 mmol)製備呈白色固體狀之另一異構物( 異構物 2) 20.0 mg。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 666。
步驟4：6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-15-(3-氟丙基)-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，在40℃攪拌6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15.0 mg，0.0225 mmol， 上一步驟之異構物 1)、1-碘-3-氟丙烷(10.0 mg，0.0500mmol)及DIPEA (40.0 mg，0.310 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液12小時。粗產物藉由製備型HPLC，用以下條件純化：(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，10 min，60% B；波長：254/220 nm；R T(min)：9.6)，得到呈白色固體狀之5.8 mg (35%產率) 化合物 45。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 726。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.81 (s, 2H), 6.50 - 6.43 (m, 1H), 5.40-5.15 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 12.7, 5.3 Hz, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 5H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 1H)。
類似於如以上描述之方法，自6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20.0 mg，0.0300 mmol，上一步驟之異構物2)製備另一異構物( 化合物 45)7.1mg (32%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 726。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.82 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.1, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.15 - 3.00 (m, 5H), 2.84 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 1H)。
實例 46 ：化合物 46 ：6-((2 R,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，在室溫攪拌6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20.0 mg，0.0300 mmol，實例45，步驟3，異構物2)、AcOH (2.5 mg，0.0300 mmol)、HCHO (0.05 mL，40%於水中)於甲醇(1 mL)中之溶液1 h。接著，添加NaBH 3CN (5.7 mg，0.0900 mmol)，且在室溫攪拌1小時。真空濃縮反應系統。粗產物藉由製備型HPLC，用以下條件純化：(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：34% B至60% B，9 min，60% B；波長：254/220 nm；R T(min)：8.85)，得到3.0 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 680。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.42-5.15 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 3H), 2.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H),  2.44 - 2.32 (m, 8H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.65-1.35 (m, 4H)。
實例 47 ：化合物 47 ：6-((2 R,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-(氧雜環丁-3-基甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室溫攪拌6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60.0 mg，0.0900 mmol，實例45，步驟3，異構物2)、氧雜環丁烷-3-甲醛(10.1 mg，0.120 mmol)、AcOH (7.5 mg，0.0900 mmol)於甲醇(1.5 mL)中之溶液1 h。接著，添加NaBH 3CN (17.1 mg，0.270 mmol)，且在室溫攪拌1小時。真空濃縮反應系統。粗產物藉由製備型HPLC，用以下條件純化：(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：36% B至61% B，9 min；波長：254/220 nm；R T(min)：8.85)，得到7.4 mg，呈白色固體狀。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 736。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.84 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.40-5.15 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 3H), 4.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 2.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.60 - 1.34 (m, 3H)。
實例 48 ：化合物 48 ：4-((2 R,5a S,6 R,9 R)-2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-基)丁腈
在60℃攪拌6-((5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(70.0 mg，0.110 mmol，實例45，步驟3，異構物2)、4-溴丁腈(31.0 mg，0.210 mmol)及DIPEA (67.9 mg，0.530 mmol)於乙腈(1.5 mL)中之溶液隔夜。粗產物藉由製備型HPLC，用以下條件純化：(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：40% B至65% B，9 min，波長：254/220 nm；R T(min)：8.55)，得到9.0 mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 733。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.81 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.40-5.13 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 5H), 2.81 (q, J = 8.8, 8.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.99 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 13.9, 7.7 Hz, 6H), 1.60 - 1.30 (m, 3H)。
實例 49 ：化合物 49 ：6-((2 R, 5aS,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a( 5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(2 R, 5aS,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-((( S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向[外消旋-(6 Z,8 S)-6-(氟亞甲基)-2,3,5,7-四氫-1 H-吡-8-基]甲醇(42.6 mg，0.250 mmol， 中間物 39)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaH (24.9 mg，0.620 mmol，60%於礦物油中)。在室溫攪拌所得溶液30 min。接著，添加外消旋-(1 R,2 S,16 R)-7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,11-二氯-8-氟-4-氧雜-10,12,14,17-四氮雜五環[14.2.2.15,9.02,14.013,21]二十一碳-5(21),6,8,10,12-五烯-17-甲酸三級丁酯(110 mg，0.120mmol, 實例45，步驟2，滯轉異構物2)。在25℃攪拌溶液2小時。所得混合物用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由逆相層析(梯度：0-60%乙腈/水(0.1% NH 4HCO 3))來純化，得到95 mg (74.9%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1018。
步驟2：6-((2 R, 5aS,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a( 5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌外消旋-(1 R,2 S,16 R)-7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-8-氟-11-[[外消旋-(6 Z,8 S)-6-(氟亞甲基)-2,3,5,7-四氫-1 H-吡-8-基]甲氧基]-4-氧雜-10,12,14,17-四氮雜五環[14.2.2.15,9.02,14.013,21]二十一碳-5(21),6,8,10,12-五烯-17-甲酸三級丁酯(85.0 mg，0.080 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液4小時。真空蒸發溶劑。用NaHCO 3調整pH至10，且接著用DCM萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到54 mg (粗物質)呈粗白色固體狀之標題化合物。小部分粗物質項目藉由製備型HPLC純化，得到2 mg標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 678。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.87 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.06 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 2.80 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.54 (d, J= 15.0 Hz, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.82 -1.42 (m, 5H)。
實例 50 ：化合物 50 ：6-((2 R, 5aS,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-(3-氟丙基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌4-甲基-6-[外消旋-(1R,2S,16R)-6-氯-8-氟-11-[[外消旋-(6Z,8S)-6-(氟亞甲基)-2,3,5,7-四氫-1H-吡-8-基]甲氧基]-4-氧雜-10,12,14,17-四氮雜五環[14.2.2.15,9.02,14.013,21]二十一碳-5(21),6,8,10,12-五烯-7-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60.0 mg，0.090 mmol，實例49)、1-氟-3-碘丙烷(33.3 mg，0.180 mmol)及DIPEA (57.1 mg，0.440 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液18小時。粗產物藉由逆相層析(梯度：0-60%乙腈/水(0.1% NH 4HCO 3))來純化，得到33.0 mg (50.5%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 738。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.84 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.08 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (d, J= 15.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 5H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (d, J= 13.6 Hz, 1H)
實例51：化合物51A及51B：6-((5 S,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1：(1 S,6 R,9 R,9a S)-11-苯甲基-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氮氣下，在-78℃向(1 R,5 R)-6-苯甲基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸三級丁酯(10.0 g，31.6 mmol)及TMEDA (7.35 g，63.3 mmol)於二乙醚(150 mL)中之溶液中添加s-BuLi (48.5 mL，63.1 mmol，1.3 M於環己烷中)。在-55℃攪拌所得溶液1.5 h。將反應系統冷卻至-78℃，且在此溫度下添加含乙醛(4.4 mL，78.5 mmol)之二乙醚(5 mL)。使反應系統自然升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用NH 4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到標題化合物4.4 g (4種異構物之混合物)。混合物藉由製備型_SFC (管柱：CHIRALPAK IG，5*25 cm，10 μm；移動相A：CO 2，移動相B：MEOH(0.1% 2M NH 3-MEOH)；流速：200 mL/min；梯度：等度60% B；管柱溫度(℃)：35；背壓(巴)：100；波長：220 nm；RT1(min)：5.73；RT2(min)：6.9；樣本溶劑：MeOH-----製備型；注射體積：4 mL；輪數：23)分離，得到化合物c及d之混合物(3.2 g，35.3%產率) (對掌性SFC上第一峰及第二峰之混合物)，及化合物a (490 mg，5.4%產率) (第三峰，所要異構物)，以及呈黃色固體狀之化合物b (140 mg，1.5%產率) (第四峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 287。
步驟2：(1 S,6 R,9 R,9a S)-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氫氣下，在室溫向(1 S,6 R,9 R,9a S)-11-苯甲基-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮(490 mg，1.71 mmol) (自第一步驟之第三峰)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (250 mg，10%)。在室溫攪拌所得溶液1 h。過濾出催化劑。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物500 mg (粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 197。
步驟3：(1 S,6 R,9 R,9a S)-1-甲基-3-側氧基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 S,6 R,9 R,9a S)-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮(500 mg，粗物質)、Boc 2O (834 mg，3.83 mmol)DIPEA (987 mg，7.65 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液30 min。真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(梯度：0-100% ACN/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物332 mg (44%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 296。
步驟4：(1 R,2 S,5 R)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯
向(1 S,6 R,9 R,9a S)-1-甲基-3-側氧基六氫-1 H,3 H-6,9-(環亞胺基甲橋基)㗁唑并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁酯(332 mg，1.12 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加NaOH (448 mg，11.2 mmol)。在80℃攪拌所得溶液1 h。將反應混合物分配於水與DCM之間。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物301 mg (粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] +=271。
步驟5：(1 R,2 S,5 R)-2-((1 S)-1-((7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在室溫向(1 R,2 S,5 R)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯(276 mg，1.02 mmol)於二甲亞碸(6 mL)中之溶液中添加NaHMDS (2.5 mL，5 mmol，2 M於THF中)。在室溫攪拌反應系統0.5 h，且接著添加7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3 H)-酮(678 mg，1.02 mmol， 中間物 2)於二甲亞碸(6 mL)中之溶液。在室溫攪拌所得溶液1 h。混合物用NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物380 mg (40.7%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 915。
步驟6：(5 S,5a S,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在室溫攪拌(1 R,2 S,5 R)-2-((1 S)-1-((7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)乙基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸三級丁酯(360 mg，0.390 mmol)、BOPCl (400 mg，1.58 mmol)及DIPEA (762 mg，5.91 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液隔夜。真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物170 mg (48.2%產率) (2種滯轉異構物之混合物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 897。
步驟7：(5 S,5a S,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(33.9 mg，0.210 mmol， 中間物 4)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加NaH (17.9 mg，0.450 mmol，60%於礦物油中)。在0℃攪拌所得溶液30 min。接著，在0℃添加(5 S,5a S,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,13-二氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(160 mg，0.180 mmol)。在40℃攪拌溶液2 h。反應物用水淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物126 mg (69.3%產率)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1020。
步驟8：6-((5 S,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在50℃攪拌(5 S,5a S,6 R,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-15-甲酸三級丁酯(120 mg，0.120 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(2 mL)中之溶液4 h。真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(梯度：0-100% MeOH/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物70 mg (87.5%產率) (2種滯轉異構物之混合物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 680。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.84 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.35 (m, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 5H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 4H)。
實例51：化合物51A及51B: 6-((5 S,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-15-(氧雜環丁-3-基甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室溫攪拌6-((5 S,5a S,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-9,6-(環亞胺基甲橋基)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60.0 mg，0.0900 mmol)、氧雜環丁烷-3-甲醛(11.4 mg，0.130 mmol)及AcOH (8.00 mg，0.130 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液1 h。接著，在室溫添加NaBH 3CN (8.30 mg，0.130 mmol)，且再攪拌1 h。真空濃縮。殘餘物藉由預裝填之C18管柱(梯度：0-100% MeOH/水(0.05% NH 4HCO 3))來純化，得到30 mg標題化合物(2種滯轉異構物之混合物)。混合物藉由製備型_對掌性_HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷: DCM=3: 1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，12 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.398；RT2(min)：9.95；樣本溶劑：EtOH；注射體積：1.5 mL；輪數：2)分離，得到呈白色固體狀之5.9 mg 化合物 51(較快峰)及4.3 mg 化合物 51(較慢峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 750。
化合物 51 ： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.85 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.27 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 3H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.10 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.41 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 5H), 2.90 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 2.82 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
化合物 51 ： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.81 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.40 - 5.12 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 3H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.37 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 4H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.34 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 5H), 1.56 - 1.08 (m, 5H)。
表4：NMR
化合物編號 1H NMR
1A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.03 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
1B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 3H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.09 - 3.88 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ6.99 - 6.61 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.48 (m, 8H)。
4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ6.83 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.09 - 4.77 (m, 3H), 4.74 - 4.39 (m, 4H), 4.24 - 3.89 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.61 (m, 8H)。
5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.84 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.11 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 1H)。
6A 6B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.65 - 3.39 (m, 6H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.36 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 4H), 1.35 - 1.21 (m, 1H)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.82 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.67 - 3.39 (m, 6H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.37 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 4H), 1.39 - 1.21 (m, 1H)。
7 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.80 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.43 - 4.32 (m, 3H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 3H), 1.34 (s, 3H)。
8 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.80 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.41-3.35 (m,1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 4H), 2.09-2.89 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 1H)。
9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ6.84 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 3.76 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 7H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1. 72 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H)。
10 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.84 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.21 - 5.81 (m, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 3H), 2.89 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H)。
11 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.82 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.11 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 5H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H)。
12 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.82 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 4H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.41 (m, 7H)。
13A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.02 - 4.75 (m, 3H), 4.69 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.55 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.72 - 2.55 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H)
13B 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm) δ6.82 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.82 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.78 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H)
14 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.88-4.70 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.21-3.00 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.01 - 1.60 (m, 8H)。
15 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 7.76 (dd, J= 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.79 (dd, J= 29.2, 12.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.16 - 3.90 (m, 3H), 3.80 - 3.50 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.55 (m, 9H)。
16A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.15 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 3H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 6H), 3.25 - 2.96 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.50 (m, 8H)。
16B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 26.4 Hz, 3H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 6H), 3.25 - 2.93 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.99 - 1.56 (m, 8H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm) δ8.18 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 3H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 13.0, 8.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 6H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.83 (br, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 6H), 1.60-1.45 (m, 1H)
17A 17B 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm)  δ8.19 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 5.10-4.80 (m, 3H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 6H), 3.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.01-2.92(m, 1H), 2.82 (br, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.62 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 1H)
18A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.20 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.01 (m, 3H), 3.90-3.70 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.30 - 2.97 (m, 4H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.60 (m, 8H)
19 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.79 (s, 2H), 6.61 (dd, J= 6.1, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 3H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 3H), 3.56 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 4H), 2.03- 1.47 (m, 8H)
20    1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ 6.50 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 3H), 4.59 (dd, J= 13.1, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 13.0, 8.2 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.97 (q, J= 10.5 Hz, 2H), 3.55 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 1H)
21 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ 6.84 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.28 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J= 12.9, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 13.1, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 4H), 2.91 -  2.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3 H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.47 (m, 7H)。
22A 22B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.86 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 13.2, 2.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.39 -3.35 (m, 1H), 3.17 -3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.09 -1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 12.8, 2.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.82-1.72 ( m, 3H), 1.71-1.49 (m, 3H)。
23 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.84 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.27 (d, J= 54 Hz, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.07 (d, J= 10 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 9 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.38 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.33 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.849 - 2.79 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 4H)。
24 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.27 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 3H), 3.55 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 6H)。
25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.31 - 5.06 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.61 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。
26 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.64  - 1.43 (m, 8H)。
27 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 6H), 1.28 - 1.19 (m, 6H)。
28 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.16 (dd, J= 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 3H), 3.98 (d, J= 9.6 Hz, 1H). 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 4H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 8H)。
29 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.16 (dd, J= 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.15 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J= 17.6, 8.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.65 - 1.46 (m, 6H)。
30A 30B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.84 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.15 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 3H), 3.98 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 2.98 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 6H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.49 - 1.69 (m, 5H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.84 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.15 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 3H), 3.98 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 2.98 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 6H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.49 - 1.69 (m, 5H)。
31 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.86 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.64 (m, 6H), 4.35 (dq, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 4H)。
32 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.85 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.96 (tdd, J = 56.0, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 3H), 3.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.37 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.70-1.40 (m, 6H)。
33 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.85 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 5H), 3.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.90 (br, 1 H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 1.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.44 (s, 3H)。
34 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 5.9, 4.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 5H), 3.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 3H), 1.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.61 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H)。
35 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.82 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 6H), 3.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.75 (m, 5H), 2.35 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.74 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.32-1.25 (m, 1H)。
36 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.95 - 6.56 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.12 (d, J= 12.6, 2.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 4.05 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.38 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 4H), 2.00 - 1.52 (m, 8H), 1.47 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
37 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.84 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.12 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 3H), 2.89 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.47 - 2.22 (m, 6H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.88 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.49 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
38A 38B    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.27 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.40 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.13 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.25 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.3 Hz, 4H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 3.99 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.40 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.26 (m, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.3 Hz, 4H)。
39 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.02 (m, 2H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 4.09 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.40 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 3.02 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 4H)。
40 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 7.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 43.2 Hz, 2H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 12.7, 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.70 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.53 (m, 8H), 1.48 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
41A 41B    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.10-1.40 (m, 14H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.10-1.40 (m, 14H)。
42A 42B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.52 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 4H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.53 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 3H)
43A 43B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.35-5.19 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H),3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 4H),1.52 (d, J = 6.2 Hz, 6H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.17 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H),5.15 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.82 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.93-1.82 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 2H), 1.79 (dd, J =13.2, 6.0 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 4H)
44 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.6Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 20.0, 7.6Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 5.38-5.19 (d, J=57Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.05 (dd, J= 30, 10.5 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 4H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.25 - 1.50(m, 13H)
45A 45B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.81 (s, 2H), 6.50 - 6.43 (m, 1H), 5.40-5.15 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 12.7, 5.3 Hz, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 5H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.82 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.1, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.15 - 3.00 (m, 5H), 2.84 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 1H)
46 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.42-5.15 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 3H), 2.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H),  2.44 - 2.32 (m, 8H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.65-1.35 (m, 4H)
47 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.84 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.40-5.15 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 3H), 4.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 2.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.60 - 1.34 (m, 3H)
48 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.81 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.40-5.13 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 5H), 2.81 (q, J = 8.8, 8.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.99 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 13.9, 7.7 Hz, 6H), 1.60 - 1.30 (m, 3H)
49 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.87 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.06 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 2.80 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.54 (d, J= 15.0 Hz, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.82 -1.42 (m, 5H)
50 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.84 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.08 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (d, J= 15.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 5H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.42 (d, J= 13.6 Hz, 1H)
51A 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.84 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.35 (m, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 5H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 4H)
52A 52B 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.85 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.27 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 3H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.10 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.41 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 5H), 2.90 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 2.82 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.81 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.40 - 5.12 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 3H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.37 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 4H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.34 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 5H), 1.56 - 1.08 (m, 5H)
生物分析
KRAS 生物化學分析 - BODIPY-GDP 交換 TR-FRET 。藉由評估KRAS G12D中SOS1介導之核苷酸交換之抑制來評定生物化學化合物效能。藉由時差式分辨螢光共振能量轉移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer；TR-FRET)監測螢光標記之GDP (BOPIDY-GDP)的SOS1促進的交換。將溶解於DMSO中之化合物以濃度系列分配至384孔白色分析盤中。添加以10 µL/孔分析緩衝液(20 mM HEPES，pH 7.5，50 mM NaCl，10 mM MgCl 2，0.01%Tween-20及1 mM二硫蘇糖醇)製備之生物素標記之重組人類KRAS (1.5 nM突變型G12D或野生型)及0.15 nM鋱標記之鏈黴抗生物素蛋白(CisBIO)的預先形成複合物，且培育10分鐘。藉由在分析緩衝液中添加5 µL 3 nM重組人類SOS1及300 nM BODIPY-GDP起始反應。在培育60分鐘之後，量測螢光，其中激發在337 nm下且發射在490及520 nm下。TR-FRET比率測定為在520 nm下之螢光除以在490 nm下之螢光，乘以10,000。將結果標準化為基於對照樣本之抑制百分比：DMSO (0%抑制)及在完全抑制(100%抑制)之濃度下的對照化合物。針對化合物濃度繪製經標準化之TR-FRET結果，且將資料擬合4參數Hill方程式以測定IC 50值。
KRAS 3D- 細胞增殖分析。藉由評估同型接合突變型KRAS G12D人類胰臟細胞株(AsPC-1及SW1990)之3D培養物中之增殖相較於KRAS野生型人類肺腺癌細胞株(PC-9)的抑制來評定化合物的細胞效能。將細胞接種至384孔黑色圓底超低附著分析盤中之50 µL細胞生長培養基(具有10%胎牛血清及2 mM L-麩醯胺酸之RPMI-1640)中。在37℃及5% CO 2下培育隔夜之後，將溶解於DMSO中之化合物以稀釋系列添加至孔中，總體積為150 nL (最終0.3% DMSO)。在37℃及5% CO 2下培育細胞7天。藉由添加40微升/孔CellTiter-Glo® 3D (Promega)定量細胞增殖。此試劑與機械破壞組合釋放細胞ATP以促進基於螢光素酶之酶/受質化學發光偵測系統中之活性。在振盪及額外10分鐘無振盪之情況下，在環境條件下培育25分鐘之後，藉由反覆上下吸液以破壞球狀體來使孔之內含物混合，且接著將培養盤離心以移除氣泡。在環境條件下再培育培養盤15分鐘，且在盤讀取器(例如EnVision [PerkinElmer])上讀取發光。將結果標準化為基於以下對照樣本之抑制百分比：DMSO (0%抑制)及1 uM星形孢菌素(100%抑制)。針對化合物濃度繪製經標準化之發光結果，且將資料擬合4參數Hill方程式以測定IC 50值。
KRAS G12D NanoBRET 分析。藉由監測NanoBRET™分析(Promega)中Raf-RBD/KRAS G12D相互作用之抑制來評定細胞目標接合。該分析使用用與NanoLuc®螢光素酶融合之Raf-RBD及與Halotag®融合之多西環素誘導性KRAS G12D穩定共轉染的HCT115大腸癌細胞株。將細胞接種至384孔白色組織培養處理分析盤中之具有多西環素之40 µL培養基(具有10%胎牛血清、2 mM麩醯胺酸、2 ng/mL嘌呤黴素及4 ng/mL殺稻瘟菌素之RPMI-1640)中，以在37℃、5% CO 2下歷經20-24 h誘導KRAS G12D-奈米螢光素酶表現。接著，移除培養基且用分析培養基(具有4%胎牛血清之Opti-MEM®)及0.1 µM HaloTag618配體置換。在37℃、5%CO 2下之後續4 h培育期間，HaloTag618配體與Halotag標記之KRAS G12D結合。接著，將溶解於DMSO中之化合物以稀釋系列添加至孔中(總體積為160 nL，最終0.4% DMSO)，且在37℃、5% CO 2下培育培養盤隔夜。在最終步驟中，將10 µL含NanoGlo受質之Opti-MEM添加至各孔，且在EnVision盤讀取器(PerkinElmer)上在460 nm (螢光素酶訊號)及610 nm (NanoBRET訊號)下讀取發射。Raf-RBD/KRAS G12D相互作用引起自Raf-RBD附近之螢光素酶反應之產物生物發光共振能量轉移(BRET)至KRAS G12D上之HaloTag配體受體，且產生NanoBRET訊號。化合物與KRAS G12D之結合且干擾其與Raf-RBD之相互作用引起此訊號降低。將化合物孔之螢光素酶訊號及訊號除以DMSO對照孔之平均對應訊號。接著，藉由將對照調整之NanoBRET訊號除以類似調整的螢光素酶訊號計算NanoBRET比率。將結果標準化為基於對照樣本之抑制百分比：DMSO (0%抑制)及在完全抑制(100%抑制)之濃度下的對照化合物。針對化合物濃度繪製經標準化之NanoBRET比率結果，且將資料擬合4參數Hill方程式以測定IC 50值。
表5：
化合物編號 KRas(G12D) GDP HTRF IC50 KRas(WT) GDP HTRF IC50 SW1990 增殖 IC50 (G12D) AsPC-1 增殖 IC50 (G12D) PC9 增殖 IC50 (WT)
1A 0.000298 0.00172 0.00987 0.00412 1.93
1B 0.0886 0.385 2.46 0.904 1.43
2 0.000389 0.00255 0.00236 0.00151 1.7
3 0.00292 0.00833 0.511 0.263 1.84
4 0.00764 0.00334 1.4 1.52 9.81
5 0.000361 0.004 0.0152 0.00659 1.77
6A 0.00259 0.426 0.411 0.302 2.37
6B 0.000514 0.0362 0.0347 0.0265 2.79
7 0.00708 1.18 0.589 0.538 9.02
8 0.000397 0.00316 0.0193 0.00949 4.61
9 0.00522 0.958 0.364 0.351 4.01
10 0.00671 0.496 0.645 0.57 2.48
11 0.00177 0.303 0.139 0.177 2.89
12 0.00215 0.264 0.371 0.462 8.13
13A 0.0007 0.0008 0.599 0.552 0.95
13B 0.155 2.4         
14 0.00256 0.0366 0.365 0.0972 1.67
15 0.00112 0.0993 0.374 0.142 7.36
16A 0.0982 8.41 1.08 1.53 1.23
16B 0.00071 0.04 0.2 0.189 1.01
17 0.0005 0.00871 0.046 0.0315 1.83
18 0.0405 4.76 4.04 1.74 2.95
19 0.000384 0.0306 0.0688 0.0534 2.74
20A 0.0252 0.896 2.7 1.95 2.51
20B 0.00025 0.0139 0.0713 0.0982 1.07
21 0.00106 0.00996 0.0191 0.0105 6.28
22A 0.356 39.7         
22B 0.00317 0.88 0.508 0.369 3.05
23 0.0000679 0.00297 0.00508 0.00286 1.38
24 0.0581 1.43 2.01 1.01 1.19
25 0.0002 0.046 0.0205 0.011 1.04
26 0.00257 0.68 0.14 0.0929 7.55
27 0.00698 1.03 0.162 0.122 4.19
28 0.000118 0.0015 0.00671 0.00369 1.44
29 0.000117 0.00142 0.0101 0.00645 1.08
30A 0.000228 0.0228 0.0154 0.00849 2.92
30B 0.00056 0.0841 0.0517 0.0299 2.71
31 0.00772 1.24 0.274 0.191 7.46
32 0.0131 1.59 0.849 0.45 5.3
33 0.00706 0.626 0.215 0.173 8.07
34 0.00643 0.712 0.423 0.186 8.66
35 0.00015 0.0317 0.0386 0.0118 2.39
36 0.00013 0.00144 0.00289 0.00154 1.65
37 0.000134 0.00829 0.296 0.0273 1.17
38A 0.00074 0.106 0.0559 0.0335 6.61
38B 0.00559 0.417 0.127 0.0875 5.55
39 0.00019 0.0165 0.0206 0.00883 2.91
40 0.00014 0.00879 0.00643 0.00324 2.18
41A 0.000115 0.00752 0.0071 0.00429 1.01
41B 0.00868 0.506 0.113 0.065 1.03
42A 0.0182 3.15 0.634 0.399 5.22
42B 3.2 36 11.4 3.87 14.7
43A 0.122 27.6 3.25 7.1 3.88
43B 0.00033 0.0614 0.0735 0.0361 2.72
44 0.00181 0.179 0.645 0.516 2.73
45A 0.309 8.42 1.36 1.1 1.09
45B 0.000495 0.00741 0.0328 0.023 2.36
46 0.00037 0.0167 0.054 0.0174 3.12
47 0.0006 0.0186 0.0357 0.0177 2.87
48 0.00064 0.0149 0.0504 0.0254 3.05
49 0.000325 0.0115 0.568 0.258 7.96
50 0.00019 0.00484 0.0261 0.0112 2.11
本文所使用之所有技術及科學術語均具有相同含義。已努力確保關於所使用之數字(例如量、溫度等)的準確性，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。
在本說明書及申請專利範圍通篇中，詞語「包含(comprise/comprises/comprising)」係以非排他性意義使用，上下文另外需要的情況除外。應理解，本文中所描述之實施例包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在該範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在該規定範圍內之任何其他指定值或中間值皆涵蓋於本文中。可獨立地包括於較小範圍內之此等小範圍之上限及下限亦涵蓋在本文中，在規定範圍內受到任何特定排他性限制。在規定範圍包括界限中之一或兩者下，排除彼等所包括之界限之任一者或兩者的範圍亦包括在本文中。
受益於前述描述及相關圖式中呈現的教示，熟習此項技術者將想到本文所闡述之化合物及方法的許多修改及其他實施例。因此，應理解，本文所描述之化合物及方法不限於所揭示的具體實施例，且修改及其他實施例意欲包括於所附申請專利範圍的範疇內。雖然本文中使用特定術語，但其僅以通用及描述意義且不出於限制之目的使用。

Claims (73)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 111104429-A0305-02-0315-1
     其中：X為O或NR6；n為1、2或3；m為1、2或3；p為0、1或2；其中n及m一起使得形成6、7或8員環A；各R0獨立地為氫或甲基；R1為R7取代或未經取代之萘基、R7取代或未經取代之異喹啉基、R7取代或未經取代之吲唑基、R7取代或未經取代之苯并噻唑基、R7A取代或未經取代的苯基、或R7A取代或未經取代之吡啶基；各R7獨立地為氫、鹵素、-OH、NH2、N(Me)2、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C1-3鹵烷基或未經取代之環丙基；各R7A獨立地為氫、鹵素、NH2、N(Me)2、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C1-3鹵烷基或未經取代之環丙基；R2為L1-O-L2-R8；L1為鍵或RL1取代或未經取代之C1-3伸烷基； RL1為鹵素或未經取代之C1-3烷基；L2為鍵或未經取代之C1-3伸烷基；R8為R9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環；各R9獨立地為鹵素、側氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C1-3鹵烷基、未經取代之C1-3烷氧基、R10取代或未經取代之C1-3亞烷基、或R10取代或未經取代之C3-4環烷基、或R10取代或未經取代之3或4員雜環；或其中兩個R9一起形成R10取代或未經取代之C3-5環烷基或R10取代或未經取代之包含一或多個氧原子之C3-5雜環；R10為氫、鹵素或未經取代之C1-3烷基；各R8A獨立地為R9A取代或未經取代之C1-3烷基、R9A取代或未經取代之C1-3烷氧基、R9A取代或未經取代之C3-4環烷基、或R9A取代或未經取代之4-6員雜環；各R9A獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C1-3鹵烷基、未經取代之C1-3烷氧基、未經取代之C1-3亞烷基、R9取代或未經取代之C3-4環烷基、或R9取代或未經取代之包含N、S或O之4-10員雜環；R8B獨立地為鹵素、側氧基、-NH2、未經取代之C1-3烷基、未經取代之C1-3鹵烷基、未經取代之C1-3烷氧基或未經取代之C1-3亞烷基；R3及R4各自獨立地為氫或鹵素；各R5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之C1-3烷基或未經取代之C1-3鹵烷基；或其中：兩個R5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1-3 個碳及視情況一個選自O及N的雜原子；或兩個R5在環A的兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含O或NR11中之一者；R11為氫、C(O)CH3或未經取代之C1-3烷基；及R6為氫或經R6A取代或未經取代之C1-6烷基或經R6A取代或未經取代之C1-6鹵烷基；R6A為鹵素、CN、OR6B、SR6C、S(O)2R6C、C(O)R6B、未經取代之C1-3烷基；或未經取代之C1-3鹵烷基、R6B取代或未經取代之3-4員雜環；R6B及R6C各自獨立地為C1-3烷基或C1-3鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中各R0為氫。
  3. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中一個R0為氫且一個R0為甲基。
  4. 如請求項3之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 111104429-A0305-02-0317-3
  5. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為R7A取代或未經取代的苯基、R7取代或未經取代之吲唑基、或R7A取代或未經取代之吡啶基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為R7A取代或未經取代的苯基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為R7取代或未經取代之吲唑基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為R7A取代或未經取代之吡啶基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中各R7獨立地為鹵素、NH2、未經取代之C1-3烷基或未經取代之C1-3鹵烷基。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111104429-A0305-02-0318-4
     其中， X1為N或CF；及R7A為氫、鹵素、未經取代之C1-3烷基或未經取代之C1-3鹵烷基。
  11. 如請求項1或5之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111104429-A0305-02-0319-5
  12. 如請求項1或5之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111104429-A0305-02-0319-6
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111104429-A0305-02-0319-8
     其中R7為氫、鹵素、未經取代之C1-3烷基或未經取代之C1-3鹵烷基。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111104429-A0305-02-0320-9
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111104429-A0305-02-0320-10
     其中各R7獨立地為鹵素、NH2、N(Me)2或未經取代之C1-3烷基。
  16. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中L1為鍵。
  17. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中L2為未經取代之C1-3伸烷基。
  18. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為包含一個N雜原子之4-10員雜環。
  19. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為
    Figure 111104429-A0305-02-0320-12
     其中， R9為鹵素或R10取代或未經取代之C1-3亞烷基；r為0-12之整數；j為1、2或3；及k為1或2。
  20. 如請求項19之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中r為0、1、2或3。
  21. 如請求項1及17至20中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為
    Figure 111104429-A0305-02-0321-15
     其中，R9獨立地為鹵素或R10取代或未經取代之C1-3亞烷基；各R10獨立地為氫或鹵素；及r為1或2。
  22. 如請求項1、17及18中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為
    Figure 111104429-A0305-02-0321-13
     其中， R9獨立地為鹵素、側氧基或未經取代之C1-3烷基；及r為1或2。
  23. 如請求項1、17及18中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為吖呾基、氧環丁基或硫呾二氧化物。
  24. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為鹵素或R10取代或未經取代之C1-3亞烷基。
  25. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為鹵素。
  26. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。
  27. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為鹵素。
  28. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5獨立地為側氧基或未經取代之C1-3烷基，且p為1。
  29. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R5在環A之兩個碳原子之間一起形成橋，其中該橋包含1-3個碳。
  30. 如請求項29之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該橋包含1個碳原子。
  31. 如請求項29之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該橋包含2個碳原子。
  32. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0323-17
  33. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0323-16
  34. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其係具有下式之化合物：
    Figure 111104429-A0305-02-0324-19
  35. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0324-20
  36. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0324-21
    Figure 111104429-A0305-02-0325-22
  37. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0325-23
  38. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0325-24
  39. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0326-26
  40. 如請求項1之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 111104429-A0305-02-0326-27
  41. 如請求項32至38中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為：
    Figure 111104429-A0305-02-0326-28
  42. 如請求項32至38中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為：
    Figure 111104429-A0305-02-0326-29
  43. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中X為NR6。
  44. 如請求項43之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為R6A取代或未經取代之C1-3烷基。
  45. 如請求項43之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為R6A取代之C1-3烷基。
  46. 如請求項45之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6A為鹵素、CN、OH、OMe、OEt、OCF3、SO2Me、未經取代之C1-3烷基或4員雜環。
  47. 如請求項43之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為R6A取代或未經取代之C1-3鹵烷基。
  48. 如請求項43之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氫。
  49. 如請求項43之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基。
  50. 一種之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學 上可接受之鹽，其係選自下列：
    Figure 111104429-A0305-02-0328-30
    Figure 111104429-A0305-02-0329-31
    Figure 111104429-A0305-02-0330-32
    Figure 111104429-A0305-02-0331-33
    Figure 111104429-A0305-02-0332-34
    Figure 111104429-A0305-02-0333-35
    Figure 111104429-A0305-02-0334-36
    Figure 111104429-A0305-02-0335-37
    Figure 111104429-A0305-02-0336-38
    Figure 111104429-A0305-02-0337-39
    Figure 111104429-A0305-02-0338-40
    Figure 111104429-A0305-02-0339-41
    Figure 111104429-A0305-02-0340-42
    Figure 111104429-A0305-02-0341-43
    Figure 111104429-A0305-02-0342-44
  51. 一種化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，其係選自下列：
    Figure 111104429-A0305-02-0343-45
    Figure 111104429-A0305-02-0344-46
    Figure 111104429-A0305-02-0345-47
  52. 一種化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上 可接受之鹽，其係選自下列：
    Figure 111104429-A0305-02-0346-48
    Figure 111104429-A0305-02-0347-49
    Figure 111104429-A0305-02-0348-50
    Figure 111104429-A0305-02-0349-51
    Figure 111104429-A0305-02-0350-52
    Figure 111104429-A0305-02-0351-53
    Figure 111104429-A0305-02-0352-54
     或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽。
  53. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  54. 一種如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或如請求項53之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療癌症的藥劑。
  55. 如請求項54之用途，其中該癌症之特徵包含KRas突變。
  56. 如請求項55之用途，其中該KRas突變對應於KRasG12D突變。
  57. 如請求項56之用途，其中該藥劑係在投與之前測試來自患者之樣本是否存在KRasG12D突變組合使用。
  58. 如請求項57之用途，其中該藥劑係在該患者樣本顯示存在KRasG12D突變之後向該患者投與。
  59. 如請求項54至58中任一項之用途，其中該癌症為組織不相關的(agnostic)。
  60. 如請求項54至58中任一項之用途，其中該癌症為胰臟癌、肺癌或大腸直腸癌。
  61. 如請求項60之用途，其中該肺癌為肺腺癌、NSCLC或SCLC。
  62. 如請求項60之用途，其中該癌症為胰臟癌。
  63. 如請求項60之用途，其中該癌症為大腸直腸癌。
  64. 如請求項54之用途，其中該藥劑係與至少一種額外治療劑組合使用。
  65. 如請求項64之用途，其中該額外治療劑包含表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor；EGFR)抑制劑、磷脂酸肌醇激酶(PI3K)抑制劑、似胰島素生長因子受體(insulin-like growth factor receptor；IGF1R)抑制劑、詹納斯激酶(Janus kinase；JAK)抑制劑、Met激酶抑制劑、SRC家族激酶抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑、胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、紫杉烷、抗代謝劑或烷化劑。
  66. 一種如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療性治療包含KRasG12D突變之癌症的藥劑。
  67. 一種如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制腫瘤轉移的藥劑。
  68. 一種如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於供治療性治療包含KRasG12D突變的癌症的藥劑。
  69. 一種用於體外調節KRas突變蛋白之活性之方法，該方法包含使該突變蛋白與如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應。
  70. 一種用於體外抑制細胞群體增殖之方法，該方法包含使該細胞群體與如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽接觸。
  71. 如請求項70之方法，其中該增殖抑制量測為該細胞群體之細胞存活力降低。
  72. 一種用於體外製備經標記之KRasG12D突變蛋白之方法，該方法包含使KRasG12D突變蛋白與經標記之如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽反應，以得到該經標記之KRasG12D突變蛋白。
  73. 一種如請求項1至52中任一項之化合物或其立體異構物、滯轉異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或如請求項53之醫藥組合物之用途，其用於製備用於抑制腫瘤轉移的藥劑。
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