TWI728954B

TWI728954B - 類鐸受體調節劑之固體形式

Info

Publication number: TWI728954B
Application number: TW104130509A
Authority: TW
Inventors: 保羅羅索; 布蘭登希斯布朗; 金佑重; 芳王; 克莉絲塔瑪麗狄亞茲; 派翠西亞安德里亞斯; 瓦列里雅斯摩倫斯凱雅
Original assignee: 美商基利科學股份有限公司
Priority date: 2014-09-16
Filing date: 2015-09-15
Publication date: 2021-06-01
Also published as: AU2018204107A1; EA201790369A1; US11773098B2; ES2835717T3; UY36298A; MX2017003284A; SI3194401T1; IL250754A0; KR20170054481A; EP3194401B1; US9738646B2; AR101883A1; KR20190125537A; IL250754B; US11072615B2; US20220009928A1; US20170313707A1; US20200207771A1; BR102015023450A2; CN106715431A

Abstract

本發明提供4-胺基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮的結晶型、溶劑合物及水合物及製造方法。

Description

類鐸受體調節劑之固體形式

相關申請案之交互參照

本申請案主張於2014年9月16日提出之美國臨時申請號62/051,063之優先權，其整體於此併入用於所有目的。

本揭露大體而言係關於抗病毒化合物4-胺基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(4-amino-2-butoxy-8-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one)的結晶固體型、製造此型的程序及其之治療用法。

先天免疫系統提供身體對抗入侵病原的第一道防線。在先天免疫的反應中，生殖系編碼受體辨識出入侵病原，其之活化啟動導致誘發細胞激素表現之傳訊級聯反應。先天免疫系統受體具有廣泛的特異性，辨識在不同的病原體間為高度保守(highly conserved)的分子結構。這些受體的其中一族被認為是類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)，因為此受體與在果蠅(Drosophila)上被首度識別且命名的受體之同源性，並存在於像是巨噬細胞、樹突細胞及上皮細胞的細胞中。

在哺乳動物中至少有十種不同的TLRs。已經識別這些受體中某些的配位體及對應的傳訊級聯反應。舉例而言，TLR2係藉由細菌(例如大腸桿菌)的脂蛋白活化、TLR3係藉由雙股RNA活化、TLR4係藉由革蘭[氏]陰性菌(例如沙門桿菌及大腸桿菌)的脂多醣(例如LPS或內毒素)活化、TLR5係藉由活動性細菌(例如李斯特氏菌)的鞭毛蛋白活化、TLR7辨識並對咪喹莫特(imiquimod)有反應，以及TLR9係藉由病原DNA的未甲基化CpG序列活化。這些受體的每一個的刺激導致轉錄因子NF-kB及其他傳訊分子的活化，傳訊分子涉及調節細胞激素的表現，包含那些編碼的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、介白素-1 (interleukin-1, IL-1)及某些趨化激素。TLR-7的促效劑為免疫刺激物且在活體內誘導內源性干擾素-α的產生。

有許多的疾病、失調及狀態與TLRs相關，所以使用TLR促效劑的療法被認為是有前景的，包含黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓癌、過敏性鼻炎、氣喘、COPD、潰瘍性結腸炎、肝纖維化及像是HBV、黃病毒科(Flaviviridae )病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒病毒的病毒感染，但不限於此。

使用TLR促效劑的黃病毒科病毒感染之治療特別有前景。黃病毒科族的病毒包含至少三種可區別的屬，其包含瘟疫病毒屬(pestiviruses)、黃病毒屬(flaviviruses)及肝炎病毒屬(hepaciviruses) (Calisher,et al. , J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43)。雖然瘟疫病毒屬會引起像是牛病毒性下痢病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV，豬瘟)及羊邊境病病毒(BDV) 之許多經濟上重要之動物疾病，但是瘟疫病毒屬於人體疾病上之重要性尚未被充分界定(Moennig,V.,et al.,Adv. Vir. Res. 1992,48,53-98)。黃病毒屬係為引起重要人體疾病像是登革熱和黃熱病之原因，而肝炎病毒屬引起人體感染C型肝炎病毒。由黃熱病毒科所引起之其他重要之病毒感染包括由西尼羅(West Nile)病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷(Murray Valley)腦炎病毒、聖路易(St Louis)腦炎病毒、奧姆斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)及茲卡病毒(Zika virus)所引起之病毒感染。總而言之，來自黃病毒科病毒族的感染在全世界引起顯著的死亡率、罹病率及經濟損失。因此，有需要開發對黃病毒科病毒感染有效的治療方法。

C型肝炎病毒(HCV)係引起全球慢性肝臟疾病之主要原因(Boyer,N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112,2000)，因此現今之抗病毒研究主要聚焦於開發用於治療人體慢性HCV感染之改良方法(Di Besceglie,A.M. and Bacon,B. R.,Scientific American,Oct.: 80-85,(1999);Gordon,C. P. et al.,J. Med. Chem. 2005,48,1-20;Maradpour,D. et al.,Nat. Rev. Micro. 2007,5(6): 453-463)。許多HCV治療方法係於文獻Bymock et al.,Antiviral Chemistry & Chemotherapy,11(2): 79-95(2000)中被回顧。目前，存在有許多抗病毒化合物、利巴韋林(ribavirin)、核苷類似物、干擾素-α(IFN)及索非布韋(sofosbuvir)、其他核苷類似物，其用於治療人體慢性HCV感染。單獨的利巴韋林不能有效地降低病毒RNA量，且具有顯著毒性並已知會誘發貧血。已報導IFN及利巴韋林的組合能有效地處理慢性C型肝炎 (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62 , 507-556)，但是接受此治療方法之病患中少於一半的病患能顯現持續性功效。

HCV係由先天病毒感知機制所辨識，該機制會誘發快速的IFN反應(Dustin,et al.,Annu.Rev.Immunol.2007，25，71-99)。IFN的來源很可能至少係感染的肝細胞及尤其是漿樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)，其高度地表現TLR7受體且分泌出大量的IFN。Horsmans等人(Hepatology，2005，42，724-731)證實，用TLR7促效劑依沙妥瑞賓(isatoribine)進行每天一次的7天治療，會降低HCV感染病患的血漿中病毒濃度。Lee等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103，1828-1833)證實，TLR7刺激可同時藉由IFN及與IFN無關的機制，誘發HCV免疫性。這些研究人員亦揭示了，TLR7在正常細胞內及在經HCV感染的肝細胞內表現。此等合併的結果支持，像是透過投藥TLR促效劑的TLR-7的刺激，係為有效治療自然HCV感染之可行機制的結論。鑒於對於HCV感染之更有效治療方法的需求，有必要開發安全且治療上有效的TLR7促效劑。

同樣地，儘管存在有效的疫苗，擁有4億慢性帶原者的B型肝炎病毒(HBV)感染仍為全球大眾健康的主要問題。這些受感染的病患暴露在發展為肝硬化及肝細胞癌的風險中(Lee, W. M. 1997, N. Eng. J. Med., 337, 1733-1745)。目前，據信光是在美國就有約125萬慢性B型肝炎帶原者，且每年有20萬人因為接觸血液或體液而新感染B型肝炎。

B型肝炎病毒為僅次於菸草的人類癌症誘因。雖然假設其可直接觸發腫瘤發生，或透過慢性發炎、硬化及與感染相關的細胞再生間接觸發腫瘤發生，但HBV誘發癌症的機制仍為未知。

B型肝炎病毒已經達到全球流行病的等級。在宿主未意識到感染的兩至六個月潛伏期後，HBV感染可導致急性肝炎及肝臟損傷，其引發腹痛、黃疸及提升某些酵素在血液中的濃度。HBV可引發猛爆性肝炎，猛爆性肝炎為一種迅速惡化，其中大量區塊的肝臟被摧毀的致命疾病形式。病患通常可從病毒性肝炎恢復。然而，在某些病患中，在血液中高濃度的病毒抗原存續了一段長久或不定的時間，引發慢性感染。慢性感染可導致慢性持續性肝炎。感染慢性持續性HBV的病患在發展中國家最為普遍。到1991中期為止，獨獨在亞洲就有約2.25億HBV的慢性帶原者，而全球有將近3億帶原者。慢性持續性肝炎可引發疲勞、肝硬化及肝細胞癌，肝細胞癌為一種原發性肝癌。

在西方工業化國家，HBV感染的高風險族群包含那些與HBV帶原者或其血液樣品接觸者。事實上，HBV的流行病學與HIV非常相似，這解釋了為何HBV感染在患有AIDS或與HIV相關感染的病患中很普遍。然而，HBV比HIV更容易傳染。為了減輕痛苦並延長受感染宿主的壽命，不斷地尋找治療AIDS並攻擊HIV病毒的新合成物及方法。

化合物4-胺基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮，其在本文稱為化合物I，如作為例示在WO 2010/077613及USPN 8,367,670中的所描述的，已被報導為鐸類受體7的抑制劑。此外，化合物I正被研究用於治療HBV及HIV。然而，先前沒有對化合物I之任何結晶型的認識。

在某些實施例中，本發明提供具有結構：

的化合物I的結晶型及其溶劑合物或水合物。

在某些實施例中，本發明提供化合物I的結晶型I，及其溶劑合物或水合物，其特徵為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在5.8、11.4、11.6、17.7、22.3、23.9或26.0度之2θ角 (±0.2度2θ)的三個或以上之波峰，其中X光粉末繞射係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，本發明提供化合物I的結晶型II，及其溶劑合物或水合物，其特徵為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角 (±0.2度2θ)的三個或以上之波峰，其中X光粉末繞射係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，本發明提供化合物I的結晶型III，及其溶劑合物或水合物，其特徵為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在5.0、10.1、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9或25.2度之2θ角 (±0.2度2θ)的三個或以上之波峰，其中X光粉末繞射係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，本發明提供化合物I的結晶型IV，及其溶劑合物或水合物，其特徵為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在4.1、18.1、18.7、23.8及26.6度之2θ角 (±0.2度2θ)的波峰，其中X光粉末繞射係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，本發明提供化合物I的結晶型IX，及其溶劑合物或水合物，其特徵為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、21.9或24.9度之2θ角 (±0.2度2θ)的三個或以上之波峰，其中X光粉末繞射係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，本發明提供化合物I的結晶型X，及其溶劑合物或水合物，其特徵為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角 (±0.2度2θ)的三個或以上之波峰，其中X光粉末繞射係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，本發明提供製備化合物I的結晶型I之方法，其係藉由在適合製備型I的條件下，形成化合物I及包含C₁ ‑C₃ 醇及二氯甲烷(dichloromethane)之溶劑的混合物。

在某些實施例中，本發明提供製備化合物I的結晶型II之方法，其係藉由在適合製備型II的條件下，形成化合物I及氯仿的混合物。

在某些實施例中，本發明提供製備化合物I的結晶型III之方法，其係藉由將化合物I之型I加熱到約130 ºC至約190 °C的溫度，從而形成型III。

在某些實施例中，本發明提供製備化合物I的結晶型IV之方法，其係藉由將化合物I之型II加熱到約90 ºC至約250 °C的溫度，從而形成型IV。

在某些實施例中，本發明提供製備化合物I的結晶型IX之方法，其係藉由在適合製備型IX的條件下，形成包含化合物I之型I、水及三氟乙醇(trifluoroethanol)的混合物。

在某些實施例中，本發明提供製備化合物I的結晶型X之方法，其係藉由在適合製備型X的條件下，形成包含化合物I之型I及氯仿的混合物。

I.　概要

化合物4-胺基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮 (化合物I)係為一種鐸類受體7 (TLR-7)之選擇性且有效用的抑制劑：

。化合物I

本發明起因於令人訝異之化合物I之固體形式的發現，此形式所致的優點如本文所述，以及製造固體形式的程序。結晶材料一般而言在物理上及化學上更加穩定。當產品的保存期限與穩定性直接相關時，結晶材料的優秀穩定性可使其更適合被用於最終劑型。在API程序中的結晶化步驟也意味著有機會藉由排除雜質至處理溶劑而提高藥物純度。 II.　定義

當用於本說明書中，除了使用字彙的內文另外指示以外，以下的字彙及詞組通常旨在具有如以下列舉的意義。

「水合物(Hydrate)」意指藉由結合化合物I及水形成的複合物(complex)。此用語包含化學計量的及非化學計量的水合物。

「溶劑合物(Solvate)」意指藉由結合化合物I及溶劑形成的複合物。

「去溶劑化(Desolvated)」意指一種為如本文所述溶劑合物的化合物I形式，且溶劑分子被部分或完全地從其中移除。用以產生去溶劑化形式的去溶技術包含將化合物I(溶劑合物)型式暴露於真空、使溶劑合物提高溫度、將溶劑合物暴露於氣流，像是空氣或氮氣，或其任意組合，但無限制。因此，去溶劑化的化合物I型式可為無水的，意即，完全沒有溶劑分子，或部分溶劑化，其中溶劑分子以化學計量或非化學計量之量存在。

「醇類(Alcohol)」意指具有羥基的溶劑。典型的酒精可具有任意合適的碳原子數目，像是C₁ ‑C₆ ，以及任意合適的羥基數目，像是1-3。例示性醇類包含甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等等，但不限於此。

「治療有效量(Therapeutically effective amount)」意指當投藥給需要此治療的哺乳動物時，足以有效治療(如以下定義)的量。治療有效量會隨著被治療的對象、對象的體重及年齡、病況的嚴重程度、投藥的方式等而改變，其可由相關技術領域中具有通常知識者簡單地決定。

「基本上沒有化合物I的其他結晶型(Substantially free of other crystalline forms of Compound I)」意指一種化合物I之結晶型含有低於10%的化合物I之其他結晶型。舉例而言，基本上沒有可意指一種化合物I之結晶型含有低於9、8、7、6、5、4、3、2或1%的化合物I之其他結晶型。較佳的是，基本上沒有意指一種化合物I之結晶型含有低於5%的化合物I之其他結晶型。較佳的是，基本上沒有意指一種化合物I之結晶型含有低於1%的化合物I之其他結晶型。 III.　化合物I的固體形式

本發明提供4-胺基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(化合物I，請參見美國專利號8,367,670及8,809,527)的固體形式，包含結晶及非晶形式，以及溶劑合物及水合物形式。在某些實施例中，本發明提供具有結構：

之化合物I的結晶型及其溶劑合物及水合物。

化合物I可採取各種固體形式，包含型I、型II、型III及型IV，但不限於此。其他形式包含型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。化合物I可形成兩種或多種結晶型的混合物，或形成基本上沒有其他結晶型的單一結晶型。型I

在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角 (±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行，且微差掃描熱卡計(DSC)圖在約133 °C、170 °C及273 °C吸熱。

化合物I的型I的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

化合物I的型I的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、22.3、23.9或26.0度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4及11.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在17.7、22.3、23.9或26.0度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在17.7、22.3、23.9或26.0度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在17.7、22.3、23.9或26.0度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.6、22.3及23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.6、17.7、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuKα1射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α1 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α1 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第1圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型I可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型I可基本上沒有型II、型III及型IV。在某些實施例中，化合物I的結晶型I也可基本上沒有型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。

化合物I的型I的特徵可為其微差掃描熱卡計(DSC)圖在約133 °C、170 °C及273 °C具有至少一個或以上的吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為在約133、170或約273 °C的一個或以上的微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為在約133 °C或約170 °C之一個或以上的DSC吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的徵為可在約133 °C及約170 °C的 DSC吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵為在約133、170及約273 °C之一個或以上的微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。

在某些實施例中，化合物I的結晶型I的特徵可為其X光粉末繞射圖樣在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行，及在約133 °C及約170 °C之一個或以上的DSC吸熱。型II

化合物I的型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的型II的特徵亦可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、18.3、19.9、22.4及25.5度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在9.2、15.8、17.8、19.2或29.1度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5及29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第5圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型II可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型II可為基本上沒有型I、型III及型IV。在某些實施例中，化合物I的結晶型II也可為基本上沒有型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。

化合物I的型II的特徵可為其微差掃描熱卡計(DSC)圖在約98、約253 °C或約273 °C具有至少一個或以上的吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為在約98、253或約273 °C之一個或以上的微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為在約98或約253 °C之一個或以上的微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為在約98 °C及約253 °C之DSC吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為在約98、253及約273 °C之一個或以上的微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。

在某些實施例中，化合物I的結晶型II的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5及29.1度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線，及在約98及約253 °C之DSC吸熱。型III

化合物I的型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2或29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣在5.0、10.1、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9或25.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.0、21.5及22.0度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣在10.1、16.9、20.3、23.9或25.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2及29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第9圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型III可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型III可為基本上沒有型I、型II及型IV。在某些實施例中，化合物I的結晶型III也可為基本上沒有型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。

化合物I的型III的特徵可為其微差掃描熱卡計(DSC)圖在約181 °C或約272 °C具有至少一個或以上的吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為在約181°C或約272 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為在約181 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為在約181 °C及約272 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。

在某些實施例中，化合物I的結晶型III的特徵可為其XRPD圖樣在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2及29.4度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行，及在約181 °C之DSC吸熱。型IV

化合物I的型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8或26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其XRPD圖樣在4.1、18.1、18.7、19.7、23.8及26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其XRPD圖樣在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其XRPD圖樣在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其XRPD圖樣在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其XRPD圖樣在8.8、16.8、19.7、21.1或21.4度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其XRPD圖樣在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8及26.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第13圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV可基本上沒有型I、型II及型III。在某些實施例中，化合物I的結晶型IV也可為基本上沒有型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。型V至VIII

化合物I的型V的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣係基本上與第16圖的X光粉末繞射(XRPD)圖樣相符。型V可為任意適合的溶劑合物或水合物形式。在某些實施例中，化合物I的型V可為與六氟異丙醇(hexafluoroisopropanol)的溶劑合物。

化合物I的型VI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣係基本上與第17圖的X光粉末繞射(XRPD)圖樣相符。型VI可為任意適合的溶劑合物或水合物形式。

化合物I的型VII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣係基本上與第18圖的X光粉末繞射(XRPD)圖樣相符。型VII可為任意適合的溶劑合物或水合物形式。在某些實施例中，化合物I的型VII可為與三氟乙醇的溶劑合物。

化合物I的型VIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣係基本上與第19圖的X光粉末繞射(XRPD)圖樣相符。型VIII可為任意適合的溶劑合物或水合物形式，像是半水合物。

在某些實施例中，化合物I的結晶型V可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。在某些實施例中，化合物I的結晶型VI可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。在某些實施例中，化合物I的結晶型VII可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。在某些實施例中，化合物I的結晶型VIII可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VII、型IX、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。型IX

化合物I的型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.3、9.8及15.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在13.1、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含六個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9及24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第20圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VII、型VIII、型X、型XI、型XII、型XIII及型XIV。

化合物I的型IX的特徵可為其微差掃描熱卡計(DSC)圖在約57、101、141、173或約266 °C具有至少一個或以上的吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為在約57、101、141、173或約266 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為在約141或約173 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為在約141及約173 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為在約173及約266 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為在約173 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為在約57、101、141、173及約266 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。

在某些實施例中，化合物I的結晶型IX的特徵可為其XRPD圖樣在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9及24.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線，及在約173 °C之DSC吸熱。

化合物I的結晶型IX也可具有溶劑合物或水合物形式。在某些實施例中，化合物I的結晶型IX可為水合物。型X

化合物I的型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

化合物I的型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣)在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰之，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在5.5、10.8及16.0度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在9.4、11.9、12.9、14.4、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含六個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第23圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型X可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型X可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型XI、型XII、型XIII及型XIV。

化合物I的型X的特徵可為其微差掃描熱卡計(DSC)圖在約142 °C或約274 °C具有至少一個吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為在約142或約274 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為在約142 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為在約142 及約274 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。

在某些實施例中，化合物I的結晶型X的特徵可為其XRPD圖樣在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9及23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線，及在約142 °C之DSC吸熱。型XI

化合物I的型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

化合物I的型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.7、17.1及19.5度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在8.4、10.7、17.8、19.3、21.4、23.0或23.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含六個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣在7.7、8.4、10.7、17.1、17.8、19.3、19.5、21.4、23.0及23.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI的特徵可為其XRPD圖樣基本上與第26圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XII、型XIII及型XIV。

化合物I的結晶型XI也可具有溶劑合物及水合物形式。在某些實施例中，化合物I的結晶型XI可為與六氟異丙醇(HFIPA)的溶劑合物。型XII

化合物I的型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

化合物I的型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在20.3、21.1及21.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含至少一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含至少兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含至少三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含至少四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含至少五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含至少六個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9及25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第28圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII可基本上沒有其他化合物I的結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XIII及型XIV。

化合物I的型XII的特徵可為其微差掃描熱卡計(DSC)圖在約94 °C、112 °C、140 °C或約174 °C具有吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為在約94 °C、112 °C、140 °C或約174 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為在約174 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為在約94 °C、112 °C、140 °C及約174 °C之微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XII的特徵可為其XRPD圖樣在6.0、9.0、10.9、13.7、17.1、18.7、20.3、21.1、21.9或25.8度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線，及在約174 °C之DSC吸熱。

化合物I的結晶型XII也可具有溶劑合物及水合物形式。在某些實施例中，化合物I的結晶型XII可為與三氟乙醇(TFE)的溶劑合物。型XIII

化合物I的型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

化合物I的型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在4.6、9.2、18.4及20.0度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣在8.9、13.8、15.8、16.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣在4.6、8.9、9.2、13.8、15.8、16.0、18.4、20.0、23.1或26.9度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第31圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIII可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII及型XIV。型XIV

化合物I的型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個、四個、五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少三個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少四個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少五個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

化合物I的型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個、七個、八個、九個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少六個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少七個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少八個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有至少九個波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其X光粉末繞射(XRPD)圖樣在7.1、9.5、14.3及24.6度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含一個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含兩個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含三個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含四個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含五個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在10.6、16.8、17.6、22.0、24.9或26.2度之2θ角(±0.2度2θ)進一步包含六個或以上的波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。

在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣在7.1、9.5、10.6、14.3、16.8、17.6、22.0、24.6、24.9及26.2度之2θ角(±0.2度2θ)具有波峰，其中XRPD係使用CuK_α ₁ 射線進行。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV的特徵可為其XRPD圖樣係基本上與第28圖的XRPD圖樣相符。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV可基本上沒有化合物I的其他結晶型。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV可基本上沒有型I、型II、型III、型IV、型V、型VI、型VII、型VIII、型IX、型X、型XI、型XII及型XIII。

化合物I的結晶型XIV也可具有溶劑合物及水合物形式。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV可為與三氟乙醇(TFE)的溶劑合物。在某些實施例中，化合物I的結晶型XIV可為水合物。

本文給定的任何化學式或結構，包含化合物I，也意圖表示化合物之未標記的形式及同位素標記(isotopically labeled)的形式。同位素標記的化合物除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子取代之外，具有由本文給定之化學式描繪的結構。可被併入所揭露的化合物之同位素的例子包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，像是² H (氘，D)、³ H (氚)、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ F、³¹ P、³² P、³⁵ S、³⁶ Cl及¹²⁵ I，但不限於此。舉例而言，本揭露的各種同位素標記的化合物併入像是³ H、¹³ C及¹⁴ C的放射性同位素。此等同位素標記的化合物在新陳代謝的研究、反應動力學的研究、偵測或顯影技術，像是包含藥物或受質組織分布測定法的正[電]子發射斷層攝影術(positron emission tomography, PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(single-photon emission computed tomography, SPECT)或在病患的放射性治療中可為非常有用的。

此揭露亦包含化合物I的1至「n」個附接於碳原子的氫被氘取代的形式，其中n係為分子中氫的數目。此等化合物顯示對新陳代謝增加的阻力並因此當投藥給哺乳類時，有助於增加任意化合物I之半生期。舉例而言，請參見Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol. Sci . 5(12):524-527 (1984)。此等化合物係藉由相關領域習知的方法合成，舉例而言，藉由採用其中一個或多個氫原子被氘取代的起始物質。

此揭露之氘標記或取代的治療化合物可具有改良的藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK)性質，關於分布、新陳代謝及排泄(ADME)。具有較重同位素，像是氘的取代因更好的代謝穩定性而可提供某些治療的好處，舉例而言，增加活體中的半生期或減少需要的劑量。¹⁸ F標記的化合物對於PET或SPECT研究可為有用的。本揭露之同位素標記的化合物及其前藥可藉由將非同位素標記的試劑取代為容易可用之同位素標記的試劑而普通地藉由執行揭露於方案中或實例及以下所述的之製備方法中的程序而製備。進一步而言，使用較重同位素的取代，特別是氘(例如² H或D)，可因更好的代謝穩定性而可提供某些治療的好處，舉例而言，增加活體中的半生期或減少需要的劑量或改善治療指數。理解的是本文中的氘被認為是化合物I中的取代基。

此些較重同位素的濃度，特別是氘，可由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中未被具體指定為特定同位素的任意原子意味著表示該原子之任意穩定的同位素。除非另外敘述，否則當一個位置被具體指定為「H」或「氫」時，該位置被理解為具有自然相對含量同位素組成(natural abundance isotopic composition)的氫。因此，本揭露之化合物中被具體指定為氘(D)的任意原子意味著表示氘。 IV.　化合物I之固體形式的製備方法

化合物I的固體形式可藉由多種方法製備。舉例而言，化合物I可溶解於單一溶劑系統並能夠結晶化。或者，化合物I可藉由將化合物I溶於一種溶劑中，接著將反溶劑加入混合物中使化合物I結晶化而從雙溶劑系統結晶化。

溶劑可為適合形成溶液的任意溶劑。一般而言溶劑可為極性溶劑，其在某些實施例中為質子性溶劑。其他適合的溶劑包含非極性溶劑。適合的溶劑包含水、烷烴像是庚烷、己烷及環己烷、石油醚(petroleum ether)、C₁ -C₃ 醇類(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、乙二醇(ethylene glycol)及聚乙二醇(polyethylene glycol)像是PEG400、羧酸酯(alkanoates)，像是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯、乙腈(acetonitrile)、烷酮(alkanones)，像是丙酮、丁酮、甲基乙基酮(methyl ethyl ketone, MEK)、甲基丙基酮(methyl propyl ketone, MPK)及甲基異丁基酮(methyl iso-butyl ketone, MIBK)、醚，像是二乙醚、甲基第三丁基醚(methyl-t-butyl ether)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、甲基四氫呋喃(methyl-tetrahydrofuran)、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxy ethane)及1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)、芳香族化合物像是苯及甲苯、鹵化溶劑像是二氯甲烷、氯仿及四氯化碳(carbon tetrachloride)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide, DMSO)及二甲基甲醯胺(dimethylformamide, DMF)，但不限於此。適合的溶劑也包含鹵化C₁ -C₃ 醇類(三氟甲醇(trifluoromethanol)、三氟乙醇(TFE)、六氟異丙醇 (HFIPA))，但不限於此。

製備化合物I之結晶型的方法可在任意適合的條件下執行。舉例而言，製備化合物I之結晶型的方法可在任意適合的溫度執行，像是低於室溫、於室溫下或高於室溫，但不限於此。在某些實施例中，溫度可為從約-78 °C至約100 °C，或從約0 °C至約50 °C，或從約10 °C至約30 °C。在某些實施例中，溫度可為方法中使用的特定溶劑之回流溫度。在其他實施例中，化合物I之結晶型可被加熱至約100 °C以上使得化合物I之一種結晶型形成化合物I之第二結晶型。

製備化合物I之結晶型的方法可以任意適合的時間執行。舉例而言，時間可為數分鐘、數小時或數日。在某些實施例中，時間可為數個小時，像是整夜。製備化合物I之結晶型的方法也可在任意適合的壓力下執行。舉例而言，壓力可低於大氣壓力、約為大氣壓力或高於大氣壓力。型I

在某些實施例中，本發明提供製備本發明化合物I之結晶型I的方法，包含在適合製備型I的條件下形成本發明化合物I及溶劑的混合物。任意適合的溶劑可用於製備化合物I型I的方法中。在某些實施例中，溶劑可為水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、1,4-二氧陸圜或二氯甲烷中的至少之一。在某些實施例中，溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇或二氯甲烷中的至少之一。在某些實施例中，溶劑可包含甲醇、乙醇或異丙醇的其中之一。在某些實施例中，溶劑可為與二氯甲烷結合的甲醇、乙醇或異丙醇中的至少之一。在某些實施例中，溶劑可為甲醇及二氯甲烷。

在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型I的條件下，形成化合物I與包含C₁ ‑C₃ 醇類及二氯甲烷之溶劑的混合物來製備化合物I之結晶型I的方法。C₁ ‑C₃ 醇類可為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。在某些實施例中，溶劑包含甲醇、乙醇或異丙醇的其中之一。在某些實施例中，溶劑包含甲醇及二氯甲烷。在某些實施例中，溶劑包含乙醇及二氯甲烷。在某些實施例中，溶劑包含異丙醇及二氯甲烷。

可使用任意適合比率的甲醇與二氯甲烷。舉例而言，甲醇對二氯甲烷的比率可從約10：1至約1：10(體積/體積)。包含約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或約1：10(體積/體積)。在某些實施例中，甲醇對二氯甲烷的比率可從約1：1至約1：5(體積/體積)。在某些實施例中，甲醇對二氯甲烷的比率可為約1：2(體積/體積)。

製備化合物I之結晶型I的方法可包含各種其他步驟。舉例而言，可將溶劑蒸發、可將晶種加入混合物、可單次或重複地加熱及冷卻混合物等。在某些實施例中，製備化合物I之結晶型I的方法也可包含蒸發溶劑，從而形成型I。在某些實施例中，製備化合物I之結晶型I的方法包含形成化合物I、甲醇及二氯甲烷的反應混合物，其中甲醇對二氯甲烷的比率為1：2(體積/體積)，並移除二氯甲烷，從而形成化合物I之結晶型I。型II

本發明亦提供製備化合物I型II的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型II的條件下，形成化合物I及氯仿之混合物來製備化合物I之結晶型II的方法。製備化合物I之結晶型II的條件可包含至少為期一天的環境溫度及壓力。製備化合物I之結晶型II的期間亦可為至少2、3、4、5或更多天。在某些實施例中，製備化合物I之結晶型II的方法可為約5天。型III

本發明亦提供製備化合物I型III的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由將化合物I之型I加熱到約130 ºC至約190 ºC的溫度從而形成型III，以製備化合物I結晶型III的方法。在某些實施例中，方法亦包含將型III冷卻至室溫。型IV

本發明亦提供製備化合物I型IV的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由將化合物I之型II加熱到約90 ºC至約250 ºC的溫度從而形成型IV，以製備化合物I結晶型IV的方法。型V

本發明亦提供製備化合物I型V的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型V的條件下，形成化合物I及六氟異丙醇之混合物，並移除六氟異丙醇來製備化合物I之結晶型V的方法。六氟異丙醇可在任意適合的條件下移除，像是經由真空、加熱或結合兩者來移除。或者，型V可藉由結合化合物I的熱溶液及冷水並分離後續固相而形成。型VI

本發明亦提供製備化合物I型VI的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型VI的條件下，形成化合物I及三氟乙醇之混合物，並移除三氟乙醇來製備化合物I之結晶型VI的方法。三氟乙醇可在任意適合的條件下移除，像是經由真空、加熱或結合兩者來移除。型VII

本發明亦提供製備化合物I型VII的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型VII的條件下，形成化合物I及三氟乙醇之混合物，並移除三氟乙醇來製備化合物I之結晶型VII的方法。三氟乙醇可在任意適合的條件下移除，像是經由真空、加熱或結合兩者來移除。型VIII

本發明亦提供製備化合物I型VIII的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型VIII的條件下，將化合物I型V或型VII暴露至具有大於約90%相對溼度的大氣中來製備化合物I之結晶型VIII的方法。相對溼度可為任意適合的濕度，像是大於約50%、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或大於約99%。在某些實施例中，相對溼度可大於約95%。在某些實施例中，相對溼度可大於約97%。型IX

本發明亦提供製備化合物I型IX的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型IX的條件下，形成化合物I之型I、水及三氟乙醇之混合物來製備化合物I之結晶型IX的方法。可使用任意適合比率的三氟乙醇與水。舉例而言，三氟乙醇對水的比率可從約10：1至約1：1(體積/體積)，包含約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或約1：1(體積/體積)。在某些實施例中，三氟乙醇對水的比率可從約10：1至約1：1(體積/體積)。在某些實施例中，三氟乙醇對水的比率可為約5：1 (體積/體積)。製備化合物I之結晶型IX的條件可包含至少為期一天的環境溫度及壓力。製備化合物I之結晶型IX的期間亦可為至少2、3、4、5或更多天。在某些實施例中，製備化合物I之結晶型IX的方法可為約5天。型X

本發明亦提供製備化合物I型X的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型X的條件下，形成化合物I之型I及氯仿之混合物來製備化合物I之結晶型X的方法。製備化合物I之結晶型X的合適條件可包含環境溫度及壓力。型XI

本發明亦提供製備化合物I型XI的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型XI的條件下，形成化合物I之型I及六氟異丙醇之混合物來製備化合物I之結晶型XI的方法。型XII

本發明亦提供製備化合物I型XII的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型XII的條件下，形成化合物I之型I、水及三氟乙醇之混合物來製備化合物I之結晶型XII的方法。可使用任意適合比率的三氟乙醇與水。舉例而言，三氟乙醇對水的比率可從約20：1至約1：1(體積/體積)，包含約20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或約1：1(體積/體積)。在某些實施例中，三氟乙醇對水的比率可從約20：1至約1：1(體積/體積)。在某些實施例中，三氟乙醇對水的比率可從約15：1至約5：1(體積/體積)。在某些實施例中，三氟乙醇對水的比率可為約10：1 (體積/體積)。型XIII

本發明亦提供製備化合物I型XIII的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型XIII的條件下，將化合物I之型II冷卻至低於0 °C來製備化合物I之結晶型XIII的方法。化合物I之型II可被冷卻至低於0 °C的任意適合溫度，包含-5 °C、-10、-15、-20、-25、-30、-40、-50、-60及-70 °C，但不限於此。在某些實施例中，化合物I之型II可被冷卻至約-10 °C以製備型XIII。型XIV

本發明亦提供製備化合物I型XIV的方法。在某些實施例中，本發明提供藉由在適合製備型XIV的條件下，乾燥型XII來製備化合物I之結晶型XIV的方法。乾燥可包含將型XII加熱至適合的溫度一段合適的時間、將型XII放置於減壓氣氛環境之中或兩者並行。舉例而言，型XII可被加熱至高於室溫的溫度，像是30 °C、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90或100 °C。當型XII在減壓氣氛環境中乾燥時，減壓氣氛可具有低於1大氣壓的任意適合壓力，像是0.9 atm、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001 atm或以下。在某些實施例中，製備型XIV包含在低於1大氣壓的壓力下將型XII乾燥。在某些實施例中，製備型XIV包含加熱型XII。在某些實施例中，製備型XIV包含在低於1大氣壓的壓力下將型XII乾燥，並在約40 °C的溫度加熱型XII。

製備化合物I結晶型的方法可在通常從約0° C至溶劑之回流溫度的溫度下實行。在某些實施例中，溫度可為室溫。或者，化合物I，或化合物I的其中一種結晶型可以固態形式被加熱。舉例而言，化合物I型I可被加熱到從約130 °C至約200 °C的溫度，或從約130 °C至約150 °C的溫度。化合物I型II可被加熱到從約90 °C至約200 °C的溫度。

當於本發明之方法中使用多種溶劑時，在上述方法中的溶劑比率可為從約1：1至約1：9的任意合適比率，包含約1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7及約1：8的體積比。溶劑比率範圍較佳為約1：1至約1：9，更佳的是約1：2至約1：7，甚至更佳的為約1：2至約1：5的體積比。

化合物I對溶劑的比率，可為任意適合的比率以促進結晶化。舉例而言，化合物I對溶劑的比率可從約1：5(重量/體積，或w/v)至約1：50(w/v)，包含約1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：20、1：25、1：30、1：35、1：40及約1：45(w/v)。化合物I對溶劑之比率較佳為從約1：10至約1：25(w/v)，更佳的是從約1：10至約1：15(w/v)。

可藉由相關領域已知的方法來誘發結晶化，例如藉由機械方法像是使用例如玻璃棒來刻劃或摩擦反應容器的接觸表面。選擇性地飽和或過飽和溶液能夠以晶種培養。用於結晶化化合物I的混合物亦可含有化合物I結晶的晶種。

可藉由移除溶劑及從晶體沉澱溶劑達成分離所需的結晶型。通常是以已知的方法實行，像是過濾、抽濾、傾析或離心。可藉由相關領域中具有通常知識者已知的方法從結晶型中移除任意過量的溶劑達成進一步地分離，例如應用真空及/或藉由加熱。 V.　藥學組成物

本文提供的化合物I之固體形式可以藥學組成物的形式投藥。本揭露提供的藥學組成物含有，作為活性成分之一種或多種所述的化合物I之固體形式或其藥學上可接受的鹽或酯及一種或多種藥學上可接受之賦形劑、包含惰性固體稀釋劑及填充劑之載劑、包含無菌水性溶液及各種有機溶劑的稀釋劑、滲透增強劑、助溶劑及佐劑。藥學組成物可單獨或與其他治療劑一併投藥(如以下組合治療節落中指示的)。此等組合物係以藥學領域中悉知的方式製備(請參見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)。

藥學組成物可藉由與具有相似效用之藥劑之可接受投藥方式，以單一或多重劑量投藥，如同藉由參照合併的彼等專利及專利申請中所述的，包含直腸的、口的、鼻內的及經皮的途徑，藉由動脈內注射、靜脈地、腹膜內地、腸道外地、肌內地、皮下地、口服地、局部地、作為吸入的或經由像是支架的浸透或塗覆裝置，或例如動脈置入式圓柱狀聚合物。

用以投藥的一個方式係為腸道外的，尤其是注射。其中本揭露之新穎組成物可被整合以藉由注射給藥的形式包含具有芝麻油、玉米油、棉花籽油或花生油及酏劑(elixirs)、甘露醇(mannitol)、葡萄糖或無菌水溶液及相似的藥學載劑之水性或油性懸浮液或乳液。鹽水中的水性溶液亦通常被用於注射，但本揭露之內文中較不偏好。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇(propylene glycol)、液態聚乙二醇(liquid polyethylene glycol)等(及其適合的混合物)、環糊精衍生物及植物油。舉例而言，藉由使用塗覆像是卵磷脂、藉由在分散的情況中維持所需的粒子大小及藉由使用表面活性劑可維持適當的流動性。可藉由各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇(chlorobutanol)、酚、山梨酸(sorbic acid)、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)等，來進行微生物活動的防止。

無菌注射溶液可藉由將需求量之根據本揭露之化合物，如有必要與如上列舉的各種其他成分，混入適當的溶劑，接著過濾消毒來製備。一般而言，藉由將各種無菌的活性成分混入含有基礎分散介質及從以上列舉的所需其他成分之無菌載劑來製備分散液。在無菌粉劑用於無菌注射溶液之製備的情況下，常用的製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分的粉劑加上來自預先無菌過濾溶液之任意另外所需的成分。

口服投藥係為投藥根據揭露之化合物的另一途徑。投藥可經由膠囊或腸溶錠劑等。製造包含至少一種本文所述的化合物之藥學組成物中，活性成分經常被賦形劑稀釋及/或包封在可為例如膠囊、小藥囊(sachet)、紙袋、或其他的容器形式的載體中。當賦形劑作為稀釋劑時，其形式可為固體、半固體或液態材料(如上述)，其作為活性成分的載劑、載體或介質。因此，組成物形式可為片劑、丸劑、粉劑、錠劑(lozenges)、小藥囊、扁囊劑(cachets)、酏劑、懸浮液、乳狀液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為一種固體或液體介質)、含有例如多達10 wt%的活性化合物的軟膏劑、軟及硬的明膠膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝粉劑。

某些適合的賦形劑之例子包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇(sorbitol)、甘露醇、澱粉、阿拉柏膠(gum acacia)、磷酸鈣(calcium phosphate)、藻朊酸鹽(alginates)、黃蓍膠(tragacanth)、明膠、矽酸鈣(calcium silicate)、微晶型纖維素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纖維素(cellulose)、無菌水、糖漿及甲基纖維素(methyl cellulose)。製劑可另外包含：潤滑劑像是滑石(talc)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑、保藏劑像是甲基-及丙基羥基-苯甲酸酯(methyl and propylhydroxy-benzoates)、甜味劑及矯味劑。

為了在病患投藥後提供快速、持續或延遲的釋放活性成分，可採用相關領域中已知的程序調製揭露的組成物。用於口服投藥的控制釋放藥物遞送系統包含滲透泵系統及含有聚合物塗覆貯器或藥物-聚合物基質配方的溶解系統。在美國專利號3,845,770；4,326,525；4,902,514及5,616,345中提供控制釋放系統的例子。用於本揭露方法的另一個配製物採用經皮遞送裝置(貼片(patches))。此等經皮貼片可被用於以受控制的量提供連續或不連續之本揭露之化合物的浸漬。用於遞送治療劑之經皮貼片的製法及用途為相關領域中已知的。請參見美國專利號5,023,252、4,992,445及5,001,139。此等貼片可被製為連續、脈衝式或依照需求的遞送治療劑。

在某些實施例中，組成物被調製為單位劑型。用語「單位劑型(unit dosage forms)」意指是指適宜用作對於人類對象及其它的哺乳動物的單一劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算用以產生欲求治療效果之預定量的活性物質，伴隨有適合的藥物賦形劑(例如片劑、膠囊、安瓿)。化合物通常以藥學有效量來投藥。在某些實施例中，各劑量單位含有1毫克至2克的本文所述之化合物且用於腸道外的投藥。在某些實施例中，為0.1至700毫克的本文所述之化合物。然而，將理解的是，化合物的實際投藥量經常會由醫師按照相關的情況，包含欲治療的病症、所選擇的給藥途徑、投藥的實際化合物及其相對活性、個別患者的年齡、體重及反應、患者的症狀的嚴重程度等來決定。

為了製備像是片劑的固態組成物，將主要的活性成分與藥學賦形劑混合以形成含有本揭露化合物之均勻混合物的固態預配方組成物。當提到此等預配方組成物為均勻時，這意味著活化成分係均勻地散佈在整體組成物中，使組成物可輕易地被再細分為像是片劑、丸劑及膠囊的等效單位劑型。

本揭露的片劑或丸劑可被塗覆或另外複合以提供一種給予延長作用或自胃部的酸性條件下保護之優點的劑型。舉例而言，片劑或丸劑可包括內劑量及外劑量成分，後者為在前者之上的外殼形式。兩種成分可由腸溶層(enteric layer)隔開，該腸溶層用於抵抗胃崩解且容許內部成分完整地進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可被用於這樣的腸溶層或薄衣，這樣的材料包括大量的高分子酸及高分子酸與像是蟲膠(shellac)、十六烷醇(cetyl alcohol)、及醋酸纖維素(cellulose acetate)的材料之混合物。

用於吸入或吹入的組成物包含藥學上可接受的溶液及懸浮液，水性或有機溶劑，或其混合物及粉劑。液體或固體組成物可含有如前所述的適合的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施例中，用於局部或全身效應的組成物經由口或鼻呼吸途徑投藥。較佳的藥學上可接受的溶劑中之組成物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化的溶液可從霧化設備直接吸入，或可將霧化設備連接於面罩帳狀物(face masks tent)、或間歇式正壓呼吸機。在某些實施例中，溶液、懸浮液或粉劑組成物可自遞送配製物的設備以合適方式經口或經鼻投藥。

在一實施例中，本揭露係關於包含藥學上可接受的賦形劑或載劑及治療有效量的如前所述之化合物I的化合物或其藥學上可接受的鹽類、酯、前藥、立體異構物或水合物的藥學組成物。 V.　使用方法

本文所述之化合物I的固體形式可藉由相關領域中具有通常知識者已知或如上詳述的任意可接受的投藥方式以單一或多重劑量投藥受到病毒感染的對象，像是受到B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及人類免疫缺乏病毒(HIV) 感染的對象，但不限於此。

當用於本文，用語「促效劑(agonist)」係為刺激其結合夥伴，通常為受體，的物質。刺激係定義於特定測定法的內容中，或可由文獻中之相關討論而顯而易見，該討論係就在相關領域中具有通常知識者所瞭解之實質上類似的條件下，公認為特定結合夥伴之「促效劑」或「拮抗劑」的因子或物質進行比較。刺激可就增加促效劑或部分促效劑與結合夥伴相互作用所誘發之特定效應或功能加以定義且可包括異位效應。

當用於本文，用語「拮抗劑(antagonist)」係為抑制其結合夥伴，通常為受體，的物質。抑制係定義於特定測定法的內容中，或可由文獻中之相關討論而顯而易見，該討論係就在相關領域中具有通常知識者所瞭解之實質上類似的條件下，公認為特定結合夥伴之「促效劑」或「拮抗劑」的因子或物質進行比較。抑制可就降低拮抗劑與結合夥伴相互作用所誘發之特定效應或功能加以定義，且可包括異位效應。

當用於本文，用語「部分促效劑(partial agonist)」或「部分拮抗劑(partial antagonist)」係為分別對其結合夥伴提供非完全促效或拮抗之刺激或抑制程度的物質。將認知的是，刺激，因此，還有抑制係就對於要定義為促效劑、拮抗劑、或部分促效劑之任何物質或物質類別的本質定義。

當用於本文，用語「本質活性(intrinsic activity)」或「效能(efficacy)」係關於結合夥伴複合物之生物效力的某些測量。關於受體的藥理學，本質活性或效能應定義的內容(context)係取決於結合夥伴(例如，受體/配體)複合物的內容以及相關於特定生物結果之活性的考量。舉例而言，在某些情況下，本質活性可隨著所涉及之特定第二傳信系統而改變。至於此等內容專一性評估是否有關聯以及彼等係如何與本發明之內容相關，對於相關領域中具有通常知識者係為顯而易見的。

當用於本文，受體的調節包含受體之促效作用、部分促效作用、拮抗作用、部分拮抗作用、或逆促效作用(reverse agonism)。

如相關領域中具有通常知識者將瞭解到的，在治療像是HCV、HBV、或HIV之病毒感染時，此種治療的特徵可為以各種方式並可藉由各種終點加以測量。本發明之範圍旨在涵蓋所有此等特徵。

在一實施例中，方法可用於在人體中誘發對抗病毒感染的複數抗原決定基之免疫反應。可使用相關領域中具有通常知識者已知之供測定免疫反應是否已發生的任何技術，來評估對抗病毒感染之免疫反應的誘發。就本發明而言，適合的偵測免疫反應方法尤其包含偵測患者血清內病毒量或抗原的降低、偵測IFN-γ分泌肽特異性T細胞(IFN-gamma-secreting peptide specific T cells)及偵測一或多種肝酵素像是丙胺酸轉移酶(ALT)與天門冬胺酸酯轉移酶(AST)的增加量。在一實施例中，使用ELISPOT測定法來完成IFN-γ分泌肽特異性T細胞的偵測。另一實施例包含降低與HBV感染有關之病毒量，包括藉由PCR試驗所測量得的降低量。

在某些實施例中，本發明提供治療病毒感染的方法，包含將治療有效量的本發明之化合物I之結晶型或藥學組成物投藥給需要的人類。在某些實施例中，本發明提供用於病毒感染之治療的化合物I之結晶型，包含投藥治療有效量的本發明之化合物I之結晶型或藥學組成物。在某些實施例中，本發明提供用於病毒感染之治療的化合物I之結晶型之用途。在某些實施例中，本發明提供用於製造用於病毒感染之治療的藥劑的化合物I之結晶型之用途。

在其他態樣中，本發明提供治療B型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒感染的方法，其中，各方法包含將治療有效量的化合物I之結晶型投藥給感染B型肝炎病毒或C型肝炎病毒的人類對象之步驟。雖然治療受到HBV或HCV急性感染之人在本發明之範圍內，但一般而言，人類對象係罹患慢性B型肝炎感染或慢性C型肝炎感染。

在某些實施例中，本發明提供用於治療B型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒感染的化合物I之結晶型。在某些實施例中，本發明提供用於製造用於B型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒感染之治療的藥劑的化合物I之結晶型之用途。

在某些實施例中，本發明提供用於治療B型肝炎病毒感染的化合物I之結晶型。在某些實施例中，本發明提供用於製造用於B型肝炎病毒感染之治療的藥劑的化合物I之結晶型之用途。

根據本發明的治療法通常會造成分別感染HBV或HCV之人類對抗HBV或HCV的免疫反應受到刺激，且因而導致受感染人們體內之HBV或HCV的病毒量減少。免疫反應的例子包含抗體(例如，IgG抗體)的製造及/或調節免疫系統活性之細胞激素(諸如，干擾素)的製造。免疫系統反應可為新誘發的反應，或可為既存免疫反應的增大。具體而言，免疫系統反應可為對抗一或多種HBV或HCV抗原的血清轉化現象。

病毒量可藉由測量存在於血液中之HBV DNA或HCV DNA的量來測定。舉例而言，可使用Roche COBAS Amplicor Monitor PCR試驗(2.0版本；定量的下限，300 copies/mL [57IU/mL])以及Quantiplex bDNA試驗(定量的下限，0.7MEq/mL；Bayer Diagnostics，原為Chiron Diagnostics, Emeryville, CA)，定量血清HBV DNA。可使用在技藝上已獲認可的技術，像是，酵素連結免疫測定法及酵素連結免疫吸附測定法，來測量抗特異性HBV或HCV抗原(例如，B型肝炎表面抗原(HBsAG))之抗體的量。舉例而言，可使用Abbott AxSYM微粒酵素免疫測定系統(Abbott Laboratories, North Chicago, IL)，測量抗特異性HBV或HCV抗原之抗體的量。

化合物I可藉由任何有用的途徑或手段，像是藉由經口或腸道外(例如，靜脈內)投藥法，予以投藥。化合物I的治療有效量係為約每天0.00001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，像是每天約0.0001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，或像是每天約0.001 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重，或像是每天約0.01 mg/kg體重至約每天1 mg/kg體重，或像是每天約0.05 mg/kg體重至每天約0.5 mg/kg體重，或像是每天約0.3 μg至每天約30 mg，或是像是每天約30 μg至每天約300 μg。

化合物I的治療有效量亦為每劑約0.01 mg至每劑約1,000 mg，像是每劑約0.01 mg至每劑約100 mg，或像是每劑約0.1 mg至每劑約100 mg，或像是每劑約1 mg至每劑約100 mg，或像是每劑約1 mg至每劑約10 mg。化合物I的其他治療有效量係為每劑約1 mg，或每劑約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 mg。化合物I的其他治療有效量係為每劑約100 mg，或每劑約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或500 mg。單一劑量可每小時、每天或每周地投藥。舉例而言，單一劑量可每1、2、3、4、6、8、12、16或24小時一次地投藥。單一劑量亦可每1、2、3、4、5、6或7天一次地投藥。單一劑量亦可每1、2、3或4周一次地投藥。單一劑量亦可每月一次地投藥。

化合物I的劑量頻率係由各別病患的需要來決定且可為，例如，每天一次或二次，或是每天更多次。化合物I的投藥可持續至HBV或HCV感染之治療所需要的期間。舉例而言，化合物I可投藥給受到HBV或HCV感染之人類20天至180天的期間，或是例如，20天至90天的期間，或是例如，30天至60天的期間。

投藥可為間歇性的，在數天或更多天的期間內，病患接受化合物I之每日劑量，接著在數天或更多天的期間，病患未接受化合物I之每日劑量。舉例而言，病患可每隔一天或每週三次，接受化合物I之劑量。再次舉例而言，病患可在1至14天的期間，每天接受化合物I之劑量，接著在7至21天的期間，病患未接受化合物I之劑量，接著在後續的期間(例如，1至14天)，病患再次接受化合物I之每日劑量。視治療病患之臨床上的需要，可重複投藥化合物I接著不投藥化合物I之交替期間。

如本文已更詳盡記載者，化合物I可連同一種或多種另外的治療劑投藥給感染B型肝炎病毒或C型肝炎病毒的人類。另外的治療劑可與化合物I的結晶型同時，或是在化合物I的結晶型投藥之前或之後，投藥給受到感染的人類。在某些實施例中，本發明提供化合物I之結晶型，用於治療或防止B型肝炎病毒感染的方法，其中化合物I之結晶型係與一種或多種用於治療B型肝炎病毒感染的其他治療劑同時、分開或連續地投藥。在某些實施例中，本發明提供用於製造用於B型肝炎病毒感染之治療的藥劑的化合物I之結晶型之用途，其中化合物I之結晶型係與一種或多種用於治療B型肝炎病毒感染的另外治療劑同時、分開或連續地投藥。

在另一態樣中，本發明提供一種改善與HBV感染或HCV感染有關之症狀的方法，其中該方法包含將治療有效量之化合物I之結晶型，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類對象，其中治療有效量足以改善與HBV感染或HCV感染有關的症狀。此症狀包含血液中有HBV病毒粒子(或HCV病毒粒子)出現、肝臟發炎、黃疸、肌肉疼痛、虛弱以及倦怠。

在某些實施例中，本發明提供用於改善與HBV感染或HCV感染有關之症狀的化合物I之結晶型，其中該方法包含將治療有效量之化合物I之結晶型，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類對象，其中治療有效量足以改善與HBV感染或HCV感染有關的症狀。在某些實施例中，本發明提供用於製造用於改善與HBV感染或HCV感染有關之症狀的藥劑的化合物I之結晶型之用途，其中該方法包含將治療有效量之化合物I之結晶型，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類對象，其中治療有效量足以改善與HBV感染或HCV感染有關的症狀。

在進一步的態樣中，本發明提供一種減緩人類中B型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒感染之病程進展速率的方法，其中該方法包含將治療有效量之化合物I或其藥學上可接受的鹽類，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類對象，其中治療有效量足以減緩B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染之病程進展速率。可藉由測量血液中HBV病毒粒子或HCV病毒粒子的量，追蹤感染的病程進展速率。

在另一態樣中，本發明提供一種降低與HBV感染或HCB感染有關之病毒量的方法，其中該方法包含將治療有效量之化合物I或其藥學上可接受的鹽類，投藥給受到HBV或HCV感染的人類，其中治療有效量足以降低人類體內之HBV病毒量或HCV病毒量。

在進一步的態樣中，本發明提供一種誘發或增大人類體內對抗B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之免疫反應的方法，其中該方法包含將治療有效量之化合物I或其藥學上可接受的鹽類，投藥給人類，其中在人類體內誘發出新的對抗B型肝炎病毒或C型肝炎病毒的免疫反應，或是增大人類體內既存之對抗B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之免疫反應。關於HBV或HCV的血清轉化現象可在人類體內被誘發。免疫反應的例子包括產生像是IgG抗體分子的抗體及/或產生調節人類免疫系統之一或多個成分的活性之細胞激素分子。

受到HCV或HBV慢性感染之病患體內對抗HCV或HBV之血清轉化現象的誘發，乃化合物I之非預期的性質。在臨床實務上，HBV病患或HCV病患係接受化合物I單獨或合併一種或多種其他治療劑的治療，直到誘發出或增強對抗HBV或HCV的免疫反應且HBV或HCV之病毒量降低為止。之後，儘管HBV或HCV病毒可能在病患體內以潛伏態持續存在，但可停止使用化合物I的治療，而且病患本身的免疫系統能夠抑制進一步的病毒複製。在根據本發明進行治療且已接受抑制HBV病毒或HCV病毒複製之抗病毒劑治療的病患中，於使用抗病毒劑治療期間，病患的身體內有一些或無法偵測到的病毒粒子。在這些病患中，當不再將抗病毒劑投藥給病患時血清轉化現象將變得明顯且HBV或HCV的病毒量未增加。

在實施本發明時，係誘發對抗HBV或HCV之一個或多個抗原的免疫反應。舉例而言，免疫反應可被誘發以對抗HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)，或對抗小型HBV表面抗原(small form of the HBV surface antigen, 小S抗原)，或對抗中型HBV表面抗原(medium form of the HBV surface antigen, 中S抗原)，或對抗其組合。再次舉例而言，可誘發免疫反應以對抗HBV表面抗原(HBsAg)且亦可對抗其他HBV衍生的抗原，像是核心聚合酶(core polymerase)或x-蛋白質。

可使用相關領域中具有通常知識者已知的供測定免疫反應是否已發生的任何技術，來評估對抗HCV或HBV之免疫反應的誘發。就本發明而言，偵測免疫反應之適合的方法尤其包含偵測對象血清內病毒量的減少，像是使用PCR試驗，測量患者血液內HBV DNA或HCV DNA的量，及/或使用像是ELISA的方法，測量患者血液內抗HBV抗體或抗HCV抗體的量。

此外，本發明之化合物可用於治療癌症或腫瘤(包括發育不良，諸如，子宮發育不良)。這些包含惡性血液疾病、口腔癌(例如，嘴唇、舌或咽)、消化器官(例如，食道、胃、小腸、結腸、大腸、或直腸)、肝臟及膽道、胰臟、呼吸系統，像是喉頭或肺(小細胞及非小細胞)、骨、結締組織、皮膚(例如，黑瘤)、胸部、生殖器官(子宮、子宮頸、睪丸、卵巢或前列腺)、尿道(例如，膀胱或腎)、腦及內分泌腺像是甲狀腺。總而言之，本發明的化合物可用於治療任何腫瘤，不僅包括惡性血液疾病，還包括所有種類的實性瘤。

惡性血液疾病係廣義地定義為血液細胞的增生性疾病及/或其之前身，其中這些細胞係以不受控制的方式增生。在解剖學上，惡性血液疾病被分為二個主要族群：淋巴瘤-淋巴細胞的惡性腫塊，主要但並非僅出現在淋巴結上，以及白血病，通常由淋巴或骨髓細胞所衍生的腫瘤且主要係影響骨髓及末梢血液。淋巴瘤又細分為霍奇金氏病(Hodgkin’s Disease)以及非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。後者的族群包含數個相異的個體，其能夠以臨床上區分(例如，侵襲性淋巴瘤(aggressive lymphoma)、和緩性淋巴瘤(indolent lymphoma))、以組織學上區分(例如，濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、外膜細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma))或是基於惡性細胞的來源區分(例如，B淋巴細胞(B lymphocyte)、T淋巴細胞(T lymphocyte))。白血病及相關的癌症包含急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia, AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)、急性淋巴胚細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)及慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)。其他惡性血液疾病包含血漿細胞惡液質(plasma cell dyscrasias)，其包含多發性骨髓瘤(multiple myeloma)，以及骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndromes)。 VII.　組合療法

根據某些實施例，藉由投藥本文所述的化合物I之結晶型治療的對象可受益於使用有效地治療HCV，或提升化合物I型的抗HCV治療效果的其他治療劑之治療。可用於本目的的其他治療劑包含利巴韋林、

及

，但不限於此。

可與本發明化合物I之結晶型合併使用的其他抗病毒劑包含：HCV NS3蛋白分解酶抑制劑(請參見EP 1881001、US 2003187018、US 2005267018、WO 2003006490、WO 200364456、WO 2004094452、WO 2005028502、WO 2005037214、WO 2005095403、WO 2007014920、WO 2007014921、WO 2007014922、WO 2007014925、WO 2007014926、WO 2007015824、WO 2008010921及WO 2008010921)；HCV NS5B抑制劑(請參見US 2004229840、US 2005154056、US 2005-98125、US 20060194749、US 20060241064、US 20060293306、US 2006040890、US 2006040927、US 2006166964、US 2007275947、美國專利號6,784,166、US 20072759300、WO 2002057287、WO 2002057425、WO 2003010141、WO 2003037895、WO 2003105770、WO 2004000858、WO 2004002940、WO 2004002944、WO 2004002977、WO 2004003138、WO 2004041201、WO 2004065367、WO 2004096210、WO 2005021568、WO 2005103045、WO 2005123087、WO 2006012078、WO 2006020082、WO 2006065335、WO 2006065590、WO 2006093801、WO 200702602、WO 2007039142、WO 2007039145、WO 2007076034、WO 2007088148、WO 2007092000及WO2007095269)；HCV NS4抑制劑(請參見WO 2005067900及WO 2007070556)；HCV NS5a抑制劑(請參見US 2006276511、WO 2006035061、WO 2006100310、WO 2006120251及WO 2006120252)；類鐸受體促效劑(請參見WO 2007093901)；其他抑制劑(請參見WO 2000006529、WO 2003101993、WO 2004009020、WO 2004014313、WO 2004014852及WO 2004035571)；美國專利號7,429,572、US 2007/0197463；US 2010/0081628；US 2010/0016251；美國登記號12/783,680；塔拉普韋(telaprevir)(也稱為VX-950，其揭露於US 2010/0015090)；博塞普韋(boceprevir)(揭露於US 2006/0276405)；BMS-790052(揭露於WO 2008/021927)；ITMN-191(揭露於US 2009/0269305的實例62-1中)；ANA-598(定義為F. Ruebasam et al. Biorg. Med. Chem. Lett. (2008) 18: 3616-3621中的化合物31)；以及TMC435(原稱為TMC435350)；還有α-干擾素(interferon-α)、β-干擾素(interferon-β)、α-聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon-α)、利巴韋林、雷凡威靈(levovirin)、維拉密定(viramidine)、其他核苷HCV聚合酶抑制劑(nucleoside HCV polymerase inhibitor)、HCV非核苷聚合酶抑制劑(HCV non-nucleoside polymerase inhibitor)、HCV蛋白分解酶抑制劑(HCV protease inhibitor)、HCV解旋酶抑制劑(HCV helicase inhibitor)或HCV融合抑制劑(HCV fusion inhibitor)。

本揭露之範疇並不被實例中所揭露的特定實施例限制，本揭露也不被本揭露範疇中功能上等同的任何實施例限制，實例意欲為此揭露之數個實施例的例示。更確切地，除了本文顯示及描述的修飾以外，各種本揭露之修飾對於相關領域中具有通常知識者將為顯而易見並意欲包含於所附申請專利範圍的範疇之中。為此，應被注意的是一個或多個氫原子或甲基可自與此等有機化合物之速記表示法一致的繪示結構中省略，且有機化學相關領域中具有通常知識者可輕易地認知其之存在。

在某些實施例中，提供在被感染或處於具有感染風險的人體中治療或防止HBV感染的方法，包含將治療有效量的本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一種或兩種、或一種至三種、或一種至四種)其他治療劑組合投藥給人類。在一實施例中，提供在被感染或處於具有感染風險的人體中治療HBV感染的方法，包含將治療有效量的本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一種或兩種、或一種至三種、或一種至四種)其他治療劑組合投藥給人類。

在某些實施例中，本揭露提供用於治療HBV感染的方法，包含將治療有效量的本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與治療有效量的一種或多種適合用於治療HBV感染的其他治療劑，組合投藥給需要該方法的病患。

在某些實施例中，如本文揭露的化合物(例如化合物I之任意結晶型)可以化合物I之結晶型的任意劑量(例如從1毫克至1,000毫克的化合物)與一種或多種其他治療劑結合。

在一實施例中，提供的是包含如本文所述化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與一種或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一種或兩種、或一種至三種、或一種至四種)其他治療劑及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合的藥學組成物。

在一實施例中，提供的是包含本文所述化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與一種或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一種或兩種、或一種至三種、或一種至四種)其他治療劑組合的套組(kits)。

在上述實施例中，其他其他治療劑可為抗HBV劑。舉例而言，在某些實施例中，其他其他治療劑係選自由HBV組合藥物(HBV combination drugs)、HBV DNA聚合酶抑制劑(HBV DNA polymerase inhibitors)、免疫調節劑(immunomodulators)、類鐸受體調節劑 (TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、α干擾素受體配位體(interferon alpha receptor ligands)、玻尿酸酶抑制劑(hyaluronidase inhibitors)、重組IL-7(recombinant IL-7)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑(hepatitis B surface antigen (HBsAg) inhibitors)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑(hepatitis B surface antigen (HBsAg) secretion or assembly inhibitors)、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物(compounds targeting hepatitis B core antigen (HBcAg))、親環素抑制劑(cyclophilin inhibitors)、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑(HBV viral entry inhibitors)、NTCP(牛磺膽酸鈉共同運送多胜肽((Na+-taurocholate cotransporting polypeptide))抑制劑、靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸(antisense oligonucleotide targeting viral mRNA)、短干擾RNAs(siRNA)(short interfering RNAs (siRNA))、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑(endonuclease modulators)、核糖核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase)的抑制劑、B型肝炎病毒E抗原(hepatitis B virus E antigen)抑制劑、重組清道夫受體A(SRA)蛋白(recombinant scavenger receptor A (SRA) proteins)、Src酪胺酸(Src kinase)抑制劑、Hbx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾型RNAs (short synthetic hairpin RNAs, sshRNAs)、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體及雙特異性抗體(bispecific antibodies)及「類抗體(antibody-like)」治療蛋白的 (像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物及類TCR抗體)、CCCR2趨化激素拮抗劑(chemokine antagonists)、胸腺素促效劑(thymosin agonists)、細胞激素、核蛋白調節劑(nucleoprotein modulators) (HBV核心或殼蛋白(capsid protein)調節劑)、視黃酸誘導基因1的刺激劑(stimulators of retinoic acid-inducible gene 1)、NOD2的刺激劑、NOD1的刺激劑、精胺酸酶-1(Arginase-1)抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑(lymphotoxin beta receptor activators)、自然殺手細胞受體2B4抑制劑(Natural Killer Cell Receptor 2B4 inhibitors)、淋巴細胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3)抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞關聯蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)抑制劑、IDO抑制劑、cccDNA表觀修飾劑、CD137抑制劑、殺手細胞類凝集素受體子族G構體1(Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1)抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG干擾素λ、重組胸腺素α-1(recombinant thymosin alpha-1)、BTK抑制劑、TIGIT的調節劑、CD47的調節劑、SIRPα的調節劑、ICOS的調節劑、CD27的調節劑、CD70的調節劑、OX40的調節劑、NKG2D的調節劑、Tim-4的調節劑、B7-H4的調節劑、B7-H3的調節劑、NKG2A的調節劑、GITR的調節劑、CD160的調節劑、HEVEM的調節劑、CD161的調節劑、Ax1的調節劑、Mer的調節劑、Tyro的調節劑、基因修飾劑或編輯劑(editors)像是CRISPR(包含CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶(zinc finger nucleases)或合成核酸酶(TALENs)、IPAs抑制劑、SMAC模擬物(mimetics)、像是揭露於US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、US20090047249 (Gilead Sciences)、US8722054 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (VentirxPharma)、US20140275167 (Novira therapeutics)、US20130251673 (Novira therapeutics) 、US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)、US20130344029 (Gilead Sciences)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、US20140330015 (Ono pharmaceutical)、US20130079327 (Ono pharmaceutical)、US20130217880 (Ono pharmaceutical)、US20100015178 (Incyte)之中的B型肝炎病毒複製抑制劑化合物及用於治療HBV的其他藥物的組成之群，及其組合。

在某些實施例中，其他治療劑係選自由HBV組合藥物、HBV DNA聚合酶抑制劑、類鐸受體7調節劑、類鐸受體8調節劑、類鐸受體7及8調節劑、類鐸受體3調節劑、α干擾素受體配位體、HBsAg抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸、短干擾RNAs(siRNA)、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導基因1的刺激劑、NOD2的刺激劑、NOD1的刺激劑、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、IDO抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑及其組合之群。

在某些實施例中化合物I之結晶型被調製為片劑，其可選擇性地含有一種或多種對於治療HBV有用的化合物。在某些實施例中，片劑可含有用於治療HBV的其他活性成分，像是HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、TLR7的調節劑、TLR8的調節劑、TLR7及TLR8的調節劑、α干擾素受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP(牛磺膽酸鈉共同運送多胜肽)抑制劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶的抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、Src酪胺酸抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、CCCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導基因1的刺激劑、NOD2的刺激劑、NOD1的刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞關聯蛋白4(CTLA4)抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞類凝集素受體子族G構體1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、BTK抑制劑、TIGIT的調節劑、cccDNA表觀修飾劑、CD47的調節劑、SIRPα的調節劑、ICOS的調節劑、CD27的調節劑、CD70的調節劑、OX40的調節劑、NKG2D的調節劑、Tim-4的調節劑、B7-H4的調節劑、B7-H3的調節劑、NKG2A的調節劑、GITR的調節劑、CD160的調節劑、HEVEM的調節劑、CD161的調節劑、Ax1的調節劑、Mer的調節劑、Tyro的調節劑、IPAs抑制劑、SMAC模擬物、IDO抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑，及其組合。

在某些實施例中，此等片劑適合每天一次的劑量。

在某些實施例中，其他治療劑係選自： (1)選自由富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他濱(emtricitabine)(TRUVADA®)、ABX-203+拉米夫定(lamivudine)+PEG-IFNα及ABX-203+阿德福韋(adefovir)+PEG-IFNα、INO-9112 + RG7944(INO-1800)組成之群的組合藥物； (2)選自由拜斯福韋(besifovir)、恩替卡韋(entecavir, Baraclude®)、阿德福韋(adefovir, Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate, Viread®)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide, tenofovir)、泰諾福韋(tenofovir disoproxil)、泰諾福韋酯(tenofovir alafenamide fumarate)、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir dipivoxil)、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir dipivoxil fumarate)、泰諾福韋十八基環氧乙烷酯(tenofovir octadecyloxyethyl ester)、替比夫定 (telbivudine, Tyzeka®)、普拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(Clevudine)、恩曲他濱(Emtriva®)、利巴韋林、拉米夫定(Epivir-HBV®)、疊氮膦(phosphazide)、發希樂芙(famciclovir)、SNC-019754、FMCA、膚若新(fusolin)、AGX-1009、AR-II-04-26、HS-10234及美他卡韋組成之群的HBV DNA聚合酶抑制劑； (3)選自由林它妥利莫(rintatolimod)、亞胺醇氫氯化物(imidol hydrochloride)、Ingaron、德瑪韋(dermaVir)、Plaquenil(羥氯奎寧(hydroxychloroquine))、普留淨(proleukin)、羥基脲(hydroxyurea)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)(MPA)及其酯衍生的黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、INO-9112、高分子聚乙烯胺(polymer polyethyleneimine, PEI)、格旁(Gepon)、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765及IR-103組成之群的免疫調節劑； (4)選自由GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202 RG-7863及RG-7795組成之群的類鐸受體7調節劑； (5)選自由Motolimod、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763及VTX-1463組成之群的類鐸受體8調節劑； (6)選自由林它妥利莫、聚-ICLC(poly-ICLC)、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim及ND-1.1組成之群的類鐸受體3調節劑； (7)選自由α-2b干擾素(Intron A®)、聚乙二醇化α-2a干擾素(pegylated interferon alpha-2a, Pegasys®)、α 1b干擾素(Hapgen®)、Veldona、Infradure、羅飛龍-A(Roferon-A)、YPEG-α-2a干擾素(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(γ干擾素)、rSIFN-co(重組高效複合干擾素(recombinant super compound interferon))、Y型聚乙二醇干擾素α-2b(Ypeginterferon alfa-2b, YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇干擾素α-2b (peginterferon alfa-2b, PEG-Intron®)、Bioferon、Novaferon、Inmutag(干擾素)、Multiferon®、α-n1干擾素(Humoferon®)、β-1a干擾素(Avonex®)、Shaferon、α-2b干擾素(AXXO)、阿法福隆(Alfaferone)、α-2b干擾素(BioGeneric Pharma)、α 2-干擾素(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、α-2b干擾素(IFN, Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、α 2b干擾素(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、α-2b干擾素(Amega)、α-2b干擾素(Virchow)、聚乙二醇干擾素α-2b (Amega)、瑞福龍(Reaferon)-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、α-2b干擾素(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b及Interapo (Interapa)組成之群的α干擾素受體配位體； (8)選自由astodrimer組成之群的玻尿酸酶抑制劑； (9)IL-10的調節劑； (10)選自由HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006及REP-9AC’組成之群的HBsAg抑制劑； (11)選自由CYT003及CYT-003-QbG10組成之群的類鐸受體9調節劑； (12)選自由OCB-030、SCY-635及NVP-018組成之群的親環素抑制劑； (13)選自由Hexaxim、赫普沙夫(Heplisav)、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎預防疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、安在時(Engerix)B®、重組B型肝炎疫苗(肌內，康泰生物製品(Kangtai Biological Products))、重組B型肝炎疫苗(多形漢遜酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌內，華蘭生物工程(Hualan Biological Engineering))、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、雙雷斯(Twinrix)、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、康維克斯(Comvax)、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、夏伐克(Shanvac)-B、Hebsulin、雷康百維克斯(Recombivax)HB、Revac B mcf、Revac B+、芬迪克斯(Fendrix)、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗及DTaP-rHB-Hib疫苗組成之群的HBV預防疫苗； (14)選自由HBsAG-HBIG複合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、胜肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐劑疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、重組VLP系治療疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B及Lm HBV組成之群的HBV治療疫苗； (15)選自由米魯德西(Myrcludex)B組成之群的HBV病毒進入抑制劑； (16)選自由ISIS-HBVRx組成之群的靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸； (17)選自由TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi及ARC-520組成之群的短干擾RNAs(siRNA) ； (18)選自由PGN-514組成之群的核酸內切酶調節劑； (19)選自由三米多斯(Trimidox)組成之群的核糖核苷酸還原酶的抑制劑； (20)選自由黃芩素(wogonin)組成之群的B型肝炎病毒E抗原抑制劑； (21)選自由GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003、IV Hepabulin SN及完全人類單株抗體治療(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)組成之群的靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體； (22)選自由Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big (B型肝炎高度免疫(Hepatitis B Hyperimmune))、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、Igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，上海萊士血液製品(Shanghai RAAS Blood Products))及Fovepta(BT-088)組成之群的包含單株抗體及多株抗體的HBV抗體； (23)選自由丙帕鍺(propagermanium)組成之群的CCCR2趨化激素拮抗劑； (24)選自由胸腺法新(Thymalfasin)組成之群的胸腺素促效劑； (25)選自由重組IL-7、CYT-107、介白素-2(IL-2、Immunex); 重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫介白素(celmoleukin)組成之群的細胞激素； (26)選自由NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)及DVR-23組成之群的核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑) ； (27)選自由SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170組成之群的視黃酸誘導基因1的刺激劑； (28)選自由SB-9200組成之群的NOD2的刺激劑； (29)選自由NL-004及聚乙二醇化α 1胸腺素組成之群的重組胸腺素α-1； (30)選自由Isothiafludine、IQP-HBV、RM-5038及Xingantie組成之群的B型肝炎病毒複製抑制劑； (31)選自由艾迪昔布(idelalisib)、AZD-8186、布帕昔布(buparlisib)、CLR-457、匹克利斯(pictilisib)、奈拉替尼(neratinib)、裡格舍替(rigosertib)、裡格舍替鈉(rigosertib sodium)、EN-3342、TGR-1202、Alpelisib、杜維力絲(duvelisib)、UCB-5857、塔西利昔(taselisib)、XL-765、 Gedatolisib、VS-5584、柯潘利西柏(copanlisib)、CAI 乳清酸(orotate)、哌立福辛(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、Panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉力絲(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾利西柏(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401組成之群的PI3K抑制劑； (32)選自由BSBI-25組成之群的cccDNA抑制劑； (33)選自由MEDI-0680、RG-7446、杜瓦路單抗(durvalumab)、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014及BMS-936559組成之群的PD-L1抑制劑； (34)選自由尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、易普利姆瑪(pidilizumab)、BGB-108及mDX-400組成之群的PD-1抑制劑； (35)選自由ACP-196、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、Spebrutinib、TP-4207、HM-71224、KBP-7536及AC-0025組成之群的BTK抑制劑； (36)選自由Epacadostat (INCB24360)、F-001287、瑞索司他(resminostat) (4SC-201)、SN-35837、NLG-919、GDC-0919及Indoximod組成之群的IDO抑制劑；以及 (37)選自由龍膽苦苷(gentiopicrin) (龍膽苦甙(gentiopicroside))、硝唑尼特(nitazoxanide)、Birinapant、NOV-205 (Molixan; BAM-205)、Oligotide、Mivotilate、福龍(Feron)、左旋咪唑(levamisole)、Ka Shu Ning、Alloferon、WS-007、Y-101 (Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊敦果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、Jiangantai (Ganxikang)、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、Hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胺基硫(reduced glutathione)、RO-6864018及ZH-2N組成之群的用於治療HBV的其他藥物；以及 (38)揭露於US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、US20090047249 (Gilead Sciences)、US8722054 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (VentirxPharma)、US20140275167 (Novira therapeutics)、US20130251673 (Novira therapeutics) 、US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)、US20130344029 (Gilead Sciences)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、US20140330015 (Ono pharmaceutical)、US20130079327 (Ono pharmaceutical)及US20130217880 (Ono pharmaceutical)及US20100015178 (Incyte)中的化合物，中的其中之一種或多種。

在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與兩種其他治療劑結合。在其他實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與三種其他治療劑結合。在進一步的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與四種其他治療劑結合。一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑可為選自相同治療劑類別的不同治療劑，及/或其可為選自不同治療劑類別。

在特定的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與HBV DNA聚合酶抑制劑結合。在其他特定的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、α干擾素受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸、短干擾RNAs(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶的抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清道夫受體A(SRA)蛋白、src酪胺酸抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾型RNAs(sshRNAs)、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體(像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物及類TCR抗體)、CCCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導基因1的刺激劑、NOD2的刺激劑、NOD1的刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞關聯蛋白4(CTLA4)抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞類凝集素受體子族G構體1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT的調節劑、CD47的調節劑、SIRPα的調節劑、ICOS的調節劑、CD27的調節劑、CD70的調節劑、OX40的調節劑、cccDNA表觀修飾劑、NKG2D的調節劑、Tim-4的調節劑、B7-H4的調節劑、B7-H3的調節劑、NKG2A的調節劑、GITR的調節劑、CD160的調節劑、HEVEM的調節劑、CD161的調節劑、Ax1的調節劑、Mer的調節劑、Tyro的調節劑、基因修飾劑或編輯劑像是CRISPR(包含CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALENs)、IPAs抑制劑、SMAC模擬物、IDO抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑組成之群中的至少之一種其他治療劑結合。

在其他特定的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、HBsAg抑制劑、HBV治療疫苗、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體(像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物及類TCR抗體)、親環素抑制劑、視黃酸誘導基因1的刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2的刺激劑組成之群中的至少之一種第二其他治療劑結合。

在其他特定的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾RNAs(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾型RNAs(sshRNAs)及核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)組成之群中的至少之一種第二其他治療劑結合。

在其他特定的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、HBsAg抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體(像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物及類TCR抗體)、親環素抑制劑、視黃酸誘導基因1的刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2的刺激劑組成之群中的一種或兩種其他治療劑，以及選自由HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾RNAs(siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾型RNAs(sshRNAs)及核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)組成之群中的一種或兩種其他治療劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯 + 恩曲他濱(TRUVADA®)、富馬酸泰諾福韋酯(Viread®)、恩替卡韋(Baraclude®)、拉米夫定(Epivir-HBV®)、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)、克來夫定®、恩曲他濱(Emtriva®)、聚乙二醇干擾素α-2b (PEG-Intron®)、Multiferon®、α 1b干擾素(Hapgen®)、α-2b干擾素(Intron A®)、聚乙二醇化α-2a干擾素(Pegasys®)、 α-n1干擾素(Humoferon®)、利巴韋林、β-1a干擾素(Avonex®)、Bioferon、Ingaron、Inmutag (干擾素)、Algeron、羅飛龍-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、α-2b干擾素(AXXO)、阿法福隆、α-2b干擾素(BioGeneric Pharma)、福龍、α 2-干擾素(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、α-2b干擾素(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、α 2b干擾素(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、α-2b干擾素(Amega)、α-2b干擾素(Virchow)、聚乙二醇干擾素α-2b (Amega)、瑞福龍-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、α-2b干擾素(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、介白素-2(IL-2、Immunex)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon及西莫介白素組成之群中的一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑結合

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯(Viread®)、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯(Viread®)、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)或拉米夫定(Epivir-HBV®)結合。在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與PD-1抑制劑結合。在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與PD-L1抑制劑結合。在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與IDO抑制劑結合。在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與IDO抑制劑及PD-1抑制劑結合。在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與IDO抑制劑及PD-L1抑制劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯(Viread®)、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)及拉米夫定(Epivir-HBV®)組成之群中的第一其他治療劑，以及選自由免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、α干擾素受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸、短干擾RNAs(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶的抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清道夫受體A(SRA)蛋白、src酪胺酸抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾型RNAs (sshRNAs)、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體(像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物及類TCR抗體)、CCCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導基因1的刺激劑、NOD2的刺激劑、NOD1的刺激劑、IDO抑制劑、重組胸腺素α-1、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞關聯蛋白4 (CTLA4)抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞類凝集素受體子族G構體1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞衰減抑制劑、cccDNA表觀修飾劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG干擾素λ、BTK抑制劑、TIGIT的調節劑、CD47的調節劑、SIRPα的調節劑、ICOS的調節劑、CD27的調節劑、CD70的調節劑、OX40的調節劑、NKG2D的調節劑、Tim-4的調節劑、B7-H4的調節劑、B7-H3的調節劑、NKG2A的調節劑、GITR的調節劑、CD160的調節劑、HEVEM的調節劑、CD161的調節劑、Ax1的調節劑、Mer的調節劑、Tyro的調節劑、基因修飾劑或編輯劑像是CRISPR(包含CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALENs)、IPAs抑制劑、SMAC模擬物及B型肝炎病毒複製抑制劑組成之群中的至少之一種第二其他治療劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯(Viread®)、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)及拉米夫定(Epivir-HBV®)組成之群中的第一其他治療劑，以及選自由聚乙二醇干擾素α-2b (PEG-Intron®)、Multiferon®、α 1b干擾素(Hapgen®)、α-2b干擾素(Intron A®)、聚乙二醇化α-2a干擾素(Pegasys®)、α-n1干擾素(Humoferon®)、利巴韋林、β-1a干擾素(Avonex®)、Bioferon、Ingaron、Inmutag(干擾素)、Algeron、羅飛龍-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、α-2b干擾素(AXXO)、阿法福隆、α-2b干擾素(BioGeneric Pharma)、福龍、α 2-干擾素(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、α-2b干擾素(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、α 2b干擾素(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、α-2b干擾素(Amega)、α-2b干擾素(Virchow)、聚乙二醇干擾素α-2b (Amega)、瑞福龍-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、α-2b干擾素(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、介白素-2 (IL-2、Immunex)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon及西莫介白素組成之群中的至少之一種第二其他治療劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由恩替卡韋 (Baraclude®), 阿德福韋 (Hepsera®), 富馬酸泰諾福韋酯 (Viread®), 泰諾福韋艾拉酚胺, 泰諾福韋, 泰諾福韋酯, 富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺, 替比夫定 (Tyzeka®)及拉米夫定 (Epivir-HBV®)組成之群中的第一其他治療劑，以及選自由免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、HBsAg抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體(像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物及類TCR抗體)、親環素抑制劑、視黃酸誘導基因1的刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、IDO抑制劑及NOD2的刺激劑組成之群中的至少之一種第二其他治療劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯(Viread®)、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)及拉米夫定(Epivir-HBV®)組成之群中的第一其他治療劑，以及選自由HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾RNAs (siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾型RNAs (sshRNAs)及核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)組成之群中的至少之一種第二其他治療劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由恩替卡韋(Baraclude®)、阿德福韋(Hepsera®)、富馬酸泰諾福韋酯(Viread®)、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)及拉米夫定(Epivir-HBV®)組成之群中的第一其他治療劑，以及選自由免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13的調節劑)、HBsAg抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、HBV治療疫苗、包含靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體(像是DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物及類TCR抗體)、親環素抑制劑、視黃酸誘導基因1的刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶-1抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2的刺激劑組成之群中的一種或兩種其他治療劑，以及選自由HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原的HBV抗體、短干擾RNAs (siRNA)、miRNA基因治療劑、短合成髮夾型RNAs (sshRNAs)及核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)組成之群中的一種或兩種其他治療劑結合。

在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與5-30毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30或10-30毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與10毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與25毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺結合。本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)可以任意劑量的化合物(例如自1毫克至500毫克的化合物)與本文所提供之藥劑結合，該劑量與於具體並個別列出的各劑量組合相同。

在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與100-400毫克的富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與100-150；100-200；100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400毫克的富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與300毫克的富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與250毫克的富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與150毫克的富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯結合。本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)可以任意劑量(例如自1毫克至500毫克的化合物)與本文所提供之藥劑結合，該劑量與於具體並個別列出的各劑量組合相同。

在某些實施例中，提供用於在被感染或處於具有感染風險的人體中治療或防止HIV感染的方法，包含將治療有效量的本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種或一種至三種)其他治療劑組合投藥給人類。在一實施例中，提供用於在被感染或處於具有感染風險的人體中治療HIV感染的方法，包含將治療有效量的本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種或一種至三種)其他治療劑組合投藥給人類。

在某些實施例中，本揭露提供用於治療HIV感染的方法，包含將治療有效量的本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽類，與治療有效量的一種或多種適合用於治療HIV感染的其他治療劑，組合投藥給有需要的病患。

如本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)可以任意劑量的化學式I之化合物(例如自1毫克至1,000毫克的化合物)與一種或多種其他治療劑結合。

在一實施例中，提供包含本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)的藥學組成物，與一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種或一種至三種)其他治療劑，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。

在一實施例中，提供包含本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種或一種至三種)其他治療劑之組合的套組。

在上述實施例中，其他治療劑可為抗HIV劑。舉例而言，在某些實施例中，其他治療劑可選自由HIV蛋白分解酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑(例如CCR5抑制劑、gp41抑制劑(例如融合抑制劑)及CD4附著抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp12抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、HIV疫苗、HIV成熟抑制劑、潛反向劑(例如組織蛋白去乙醯酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶C(protein kinase C, PKC))活化劑及BRD4抑制劑)、靶向HIC殼體之化合物(「殼體抑制劑(capsid inhibitors)」，例如殼體聚合作用抑制劑或殼體干擾化合物、HIV核鞘p7抑制劑(NCp7)、HIV p24殼蛋白抑制劑)、藥物動力增強劑、免疫基礎治療(例如Pd-1調節劑、Pd-L1調節劑、類鐸受體調節劑、IL-15促效劑)、HIV抗體，包含靶向HIV gp120或gp41的雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、用於HIV之組合藥物、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13抗原、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV-1病毒感染性因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1Nef調節劑、Hcl酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3(mixed lineage kinase-3, MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有蛋白1COMM域調節劑、HIV核糖核酸水解酶H抑制劑、Retrocyclin調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀的ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞核苷激酶抑制劑、周期蛋白依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶觸發複合物抑制劑、HIV基因治療、PI3K抑制劑、如揭露於WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、US20140221380 (Japan Tobacco)、US20140221378 (Japan Tobacco)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323 (Gilead Sciences)、WO2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2013/159064 (Gilead Sciences)及WO 2012/003498 (Gilead Sciences)及WO 2013/006792 (Pharma Resources)中的化合物及用於治療HIV的其他藥物，以及其組合組成之群。

在某些實施例中，其他治療劑係選自由HIV蛋白分解酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力增強劑及其組合組成之群。

在某些實施例中化合物I之結晶型係調製為片劑，其可選擇性地含有一種或多種對於治療HIV有用的化合物。在某些實施例中，片劑可含有用於治療HIV的其他活性成分，像是HIV蛋白分解酶抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力增強劑及其組合

在某些實施例中，此等片劑適合每天一次的劑量。在某些實施例中，其他治療劑係選自： (1)選自由ATRIPLA® (艾發維瑞(Efavirenz)+富馬酸泰諾福韋酯+恩曲他濱)、COMPLERA® (EVIPLERA®，利皮韋靈(rilpivirine)+富馬酸泰諾福韋酯+恩曲他濱)、STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)+考比西他(cobicistat)+富馬酸泰諾福韋酯+恩曲他濱)、杜替格韋(dolutegravir)+硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)+拉米夫定、 TRIUMEQ® (杜替格韋+阿巴卡韋(abacavir)+拉米夫定) 、拉米夫定+維拉平(Nevirapine)+奇弗定(Zidovudine)、杜替格韋+利皮韋靈、杜替格韋+利皮韋靈氫氯化物(rilpivirine hydrochloride)、硫酸安塔那韋(atazanavir sulfate)+考比西他、安塔那韋(atazanavir)+考比西他、達如那韋(darunavir)+考比西他、艾發維瑞+拉米夫定+富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+考比西他+埃替格韋、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱、泰諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利皮韋靈、泰諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利皮韋靈、Vacc-4x+羅米地辛(romidepsin)、達如那韋+半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+考比西他、APH-0812、雷特格韋(raltegravir)+拉米夫定、KALETRA® (ALUVIA®、羅皮那韋(lopinavir)+瑞陀那韋(ritonavir))、硫酸安塔那韋+瑞陀那韋、COMBIVIR® (奇弗定+拉米夫定、AZT+3TC)、EPZICOM® (Livexa®、硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、ABC+3TC)、TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋+奇弗定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、TRUVADA® (富馬酸泰諾福韋酯+恩曲他濱、TDF+FTC)、doravirine+拉米夫定+富馬酸泰諾福韋酯、 doravirine+拉米夫定+泰諾福韋酯、泰諾福韋+拉米夫定及拉米夫定+富馬酸泰諾福韋酯組成之群的組合藥物； (2)選自由安佩那韋(amprenavir)、安塔那韋、弗沙佩那韋(fosamprenavir)、弗沙佩那韋鈣(fosamprenavir calcium)、音迪那韋(indinavir)、硫酸音迪那韋(indinavir sulfate)、羅皮那韋、瑞陀那韋、芬那韋(nelfinavir)、甲磺酸芬那韋(nelfinavir mesylate)、沙魁那韋(saquinavir)、甲磺酸沙魁那韋(saquinavir mesylate)、提普那韋(tipranavir)、布卡那韋(brecanavir)、達如那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)及TMC-310911組成之群的HIV蛋白分解酶抑制劑； (3)選自由得拉維定(delavirdine)、甲磺酸得拉維定(delavirdine mesylate)、維拉平、艾挫韋靈(etravirine)、達匹韋林(dapivirine)、doravirine、利皮韋靈、艾發維瑞、KM-023、VM-1500、香菇多糖(lentinan)及AIC-292組成之群的反轉錄酶之HIV非核苷或非核苷抑制劑； (4)選自由VIDEX®及VIDEX® EC (去羥肌苷(didanosine), ddl)、奇弗定、恩曲他濱、去羥肌苷、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、拉米夫定、censavudine、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、艾弗他濱(elvucitabine)、阿羅弗定(alovudine)、疊氮膦(phosphazid)、福齊弗定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他濱(apricitabine)、KP-1461、福沙弗定替酯(fosalvudine tidoxil)、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、阿德福韋、阿德福韋二吡呋酯及非替那韋(festinavir)組成之群的反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑； (5)選自由薑黃素(curcumin)、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡基金雞納酸(3,5-dicaffeoylquinic acid)、3,5-二咖啡基金雞納酸之衍生物、玫紅三羧酸(aurintricarboxylic acid)、玫紅三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester)、咖啡酸苯乙酯之衍生物、提伏斯丁(tyrphostin)、提伏斯丁之衍生物、檞皮素(quercetin)、檞皮素之衍生物、雷特格韋、埃替格韋、杜替格韋及cabotegravir組成之群的HIV整合酶抑制劑； (6)選自由CX-05168、CX-05045及CX-14442組成之群的HIV非催化部位(或異位)整合酶抑制劑(NCINI)； (7)選自由恩伏韋得(enfuvirtide)、希伏韋得(sifuvirtide)及艾博衛肽(albuvirtide)組成之群的HIV gp41抑制劑； (8)選自由仙尼維洛(cenicriviroc)組成之群的HIV進入抑制劑； (9)選自由Radha-108 (Receptol) and BMS-663068組成之群的HIV gp120抑制劑； (10)選自由阿韋若克(aplaviroc)、維韋若克(vicriviroc)、瑪韋若克(maraviroc)、仙尼維洛、PRO-140、Adaptavir (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc)(TD-0232)、TD-0680及vMIP (Haimipu)組成之群的CCR5抑制劑； (11)選自由伊巴路馬(ibalizumab)組成之群的CD4附著抑制劑； (12)選自由普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、vMIP及Haimipu組成之群的CXCR4抑制劑； (13)選自由考比西他及瑞陀那韋組成之群的藥物動力增強劑； (14)選自由德瑪韋、介白素-7、plaquenil (羥氯奎寧)、普留淨(aldesleukin、IL-2)、α干擾素、α-2b干擾素、α干擾素-n3、聚乙二醇化α干擾素、γ干擾素、羥基脲、黴酚酸嗎啉乙酯 (MPA) and 其酯衍生的黴酚酸嗎啉乙酯 (MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-2、IL-12、高分子聚乙烯胺 (PEI)、格旁、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13)、林它妥利莫及IR-103組成之群的免疫基礎治療； (15)選自由肽疫苗、重組次單元疫苗、活性載劑疫苗、DNA疫苗、類病毒顆粒疫苗(擬病毒粒子疫苗)、CD4衍生的肽疫苗、疫苗組合、組成之群的HIV疫苗、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗(Novartis)、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多支序群DNA重組腺病毒-5 ( multiclade DNA recombinant adenovirus-5, rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、HIV-TriMix-mRNA疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、poly-ICLC佐劑疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、AGS-004、gp140[delta]V2.TV1+ MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX 、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAd26.MOS1.HIV-Env及DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)組成之群的HIV疫苗 (16)選自由巴維吐西馬伯(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (英普木單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523及VRC07組成之群的HIV抗體，包含BMS-936559、TMB-360且其靶向HIV gp120或gp41的雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)； (17)選自由組織蛋白去乙醯酶抑制劑像是羅米地辛、伏立諾他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶體抑制劑像是萬珂(Velcade)；蛋白激酶C (PKC)活化劑像是吲哚內醯胺(Indolactam)、普斯強汀(Prostratin)、巨大戟醇B(Ingenol B)及DAG-內酯(lactones)、離子黴素(Ionomycin)、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制劑、IL-15、JQ1、迪舒蘭(disulfram)及兩性黴素B(amphotericin B)組成之群的潛反向劑； (18)選自由偶氮[二]甲醯胺(azodicarbonamide)組成之群的HIV核鞘p7抑制劑(NCp7)； (19)選自由BMS-955176及GSK-2838232組成之群的HIV成熟抑制劑； (20)選自由艾迪昔布、AZD-8186、布帕昔布、CLR-457、匹克利斯、奈拉替尼、裡格舍替、裡格舍替鈉、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、杜維力絲、UCB-5857、塔西利昔、XL-765、gedatolisib、VS-5584、柯潘利西柏、CAI乳清酸、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉力絲、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾利西柏、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401組成之群的PI3K抑制劑； (21)揭露於WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US20140221380 (Japan Tobacco)、US20140221378 (Japan Tobacco)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323 (Gilead Sciences)、WO2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2013/159064 (Gilead Sciences) and WO 2012/003498 (Gilead Sciences)中的化合物；以及 (22)選自由BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韋(alisporivir)、NOV-205、IND-02、metenkefalin、PGN-007、蘆薈多糖(Acemannan)、Gamimune、普羅萊斯丁(Prolastin)、1,5-二咖啡基金雞納酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因治療、BlockAide、ABX-464、SCY-635、那屈酮(naltrexone)、AAV-eCD4-Ig基因治療、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、去鐵酮(deferiprone)、HS-10234及PA-1050040 (PA-040)組成之群的用於治療HIV之其他藥物，之中的一種或多種。

在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與兩種其他治療劑結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與三種其他治療劑結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與四種其他治療劑結合。一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑可為選自相同治療劑類別的不同治療劑，及/或其可為選自不同治療劑類別。在特定的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑及反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑結合。在另一特定的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑及HIV蛋白分解酶抑制劑化合物結合。在進一步的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑及HIV蛋白分解酶抑制劑化合物結合。在另外的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑及藥物動力增強劑結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與至少一種反轉錄酶之HIV核苷抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力增強劑結合。在另一實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與兩種反轉錄酶之HIV核苷或核苷抑制劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自Triumeq® (杜替格韋+阿巴卡韋 +拉米夫定) 、杜替格韋 + 硫酸阿巴卡韋 + 拉米夫定、雷特格韋、雷特格韋 + 拉米夫定、Truvada® (富馬酸泰諾福韋酯 +恩曲他濱，TDF+FTC) 、瑪韋若克、恩伏韋得、Epzicom® (Livexa®，硫酸阿巴卡韋 +拉米夫定，ABC+3TC) 、Trizivir® (硫酸阿巴卡韋+奇弗定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、阿德福韋、阿德福韋二吡呋酯、Stribild ® (埃替格韋+考比西他+富馬酸泰諾福韋酯 +恩曲他濱) 、利皮韋靈、利皮韋靈氫氯化物、Complera® (Eviplera®，利皮韋靈+富馬酸泰諾福韋酯 +恩曲他濱) 、考比西他、硫酸安塔那韋 + 考比西他、安塔那韋 + 考比西他、達如那韋 + 考比西他、Atripla® (艾發維瑞+富馬酸泰諾福韋酯 +恩曲他濱) 、安塔那韋、硫酸安塔那韋、杜替格韋、埃替格韋、Aluvia® (Kaletra®，羅皮那韋+瑞陀那韋) 、瑞陀那韋、恩曲他濱、硫酸安塔那韋 + 瑞陀那韋、達如那韋、拉米夫定、普羅萊斯丁、弗沙佩那韋、弗沙佩那韋鈣、艾發維瑞、Combivir® (奇弗定+拉米夫定，AZT+3TC) 、艾挫韋靈、芬那韋、甲磺酸芬那韋、interferon、去羥肌苷、司他夫定、音迪那韋、硫酸音迪那韋、泰諾福韋 + 拉米夫定、奇弗定、維拉平、沙魁那韋、甲磺酸沙魁那韋、 aldesleukin、紮西他濱、提普那韋、安佩那韋、得拉維定、甲磺酸得拉維定、 Radha-108 (Receptol)、 Hlviral、拉米夫定 + 富馬酸泰諾福韋酯、艾發維瑞 + 拉米夫定 + 富馬酸泰諾福韋酯、疊氮膦、拉米夫定 + 維拉平 + 奇弗定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋酯、達如那韋 + 考比西他、硫酸安塔那韋 + 考比西他、安塔那韋 + 考比西他、泰諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺中的一種、兩種、三種、四種或以上的其他治療劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與硫酸阿巴卡韋、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋酯、半富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由硫酸阿巴卡韋、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群的第二其他治療劑結合。

在特別的實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與選自由泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺及半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一其他治療劑及第二其他治療劑結合，其中第二其他治療劑係為恩曲他濱。

在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與5-30毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200毫克的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 或10-30毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200毫克的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與10毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200毫克的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與25毫克的富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺或泰諾福韋艾拉酚胺及200毫克的恩曲他濱結合。本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)可以任意劑量的化合物(例如自50毫克至500毫克的化合物)與本文所提供之藥劑結合，該劑量與於具體並個別列出的各劑量組合相同。

在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與200-400毫克的富馬酸泰諾福韋酯, 半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯及200毫克的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400;或250-400毫克的富馬酸泰諾福韋酯, 半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯及200毫克的恩曲他濱結合。在某些實施例中，本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)，與300毫克的富馬酸泰諾福韋酯, 半富馬酸泰諾福韋酯或泰諾福韋酯及200毫克的恩曲他濱結合。本文揭露之化合物(例如化合物I之任意結晶型)可以任意劑量的化合物(例如自1毫克至500毫克的化合物)與本文所提供之藥劑結合，該劑量與具體並個別列出的各劑量組合相同。

在某些實施例中，當本文揭露之化合物與一種或多種上述其他治療劑結合時，組成物之成分係以同時或連續法投藥。當連續投藥時，組合可以兩次或多次地投藥。

在某些實施例中，本文揭露之化合物係以單位劑型與一種或多種其他治療劑結合以同時投藥給病患，例如用於經口頭藥的固態劑型。

在某些實施例中，本文揭露之化合物與一種或多種其他治療劑一併投藥。本文揭露之化合物與一種或多種其他治療劑的共同投藥通常意指本文揭露之化合物及一種或多種其他治療劑的同時或連續地投藥，使得本文揭露之化合物及一種或多種其他治療劑的治療有效量同時存在於病患體內。

共同投藥包含在投藥單位劑量的一種或多種其他治療劑之前或之後投藥單位劑量的本文揭露之化合物，例如在投藥一種或多種其他治療劑後數秒、數分鐘或數小時內投藥本文揭露之化合物。舉例而言，在某些實施例中，可先投藥單位劑量之本文揭露之化合物，隨後在數秒或數分鐘內投藥單位劑量之一種或多種其他治療劑。或者，在其他實施例中，可先投藥單位劑量之一種或多種其他治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投藥單位劑量之本文揭露之化合物。在某些實施例中，可先投藥單位劑量之本文揭露之化合物，經過數小時(例如1-12小時)後再投藥單位劑量之一種或多種其他治療劑。在其他實施例中，先投藥單位劑量之一種或多種其他治療劑，經過數小時(例如1-12小時)後再投藥單位劑量之本文揭露之化合物。 VIII.　實例

用於本文的縮寫各自具有以下的意義：

化合物I的固體形式(多晶型、溶劑合物及水合物)的特徵可藉由以下各種方法來界定。

X光粉末繞射(XRPD)。Rigaku Smart-Lab®X光繞射系統被配置以使用X光束線光源反射BraggBrentano幾何。X光源係為在40 kV及44 mA下運作的Cu長細聚焦管。光源提供樣品入射光束輪廓，其從於高角度之窄線改變成於低角度之寬矩形。將光束調節狹縫使用於線X光源，以確保最大光束大小沿著線和垂直於該線皆小於10mm。Bragg-Brentano幾何為由被動發散和接收狹縫控制且以樣品本身充當用於光學之聚焦組件之對位聚焦幾何。Bragg-Brentano幾何的固有解析度部分由繞射計半徑和所用之接收狹縫的寬度控制。通常而言，操作Rigaku Smart-Lab以產生0.1 °2θ或以下的峰寬。X光束的軸向發散在入射和繞射光束的路徑皆由5.0度Soller狹縫控制。

以手輕壓在低背景Si樣品盤中製備的粉末樣品以保持樣品對於樣品盤之基準面的表面平坦及高度。該單晶Si低背景樣品盤具有放置5和10mg之間粉末材料的小圓形凹槽(直徑7毫米及約1毫米深)。然後使用每分鐘3 °2θ之連續掃描與0.02 °2θ之有效步距自2至40 °2θ分析各樣品。

溶解度評估。藉由在環境溫度下以經測量的等分試樣試驗溶劑處理經秤重的化合物I樣品，以在等分試樣之間有搖晃及/或超音波震盪地來評出溶解度。藉由目測來決定溶解情況。將用於溶解樣品的溶劑總量除以樣品的重量計算出溶解度數值。因為溶劑等分試樣的使用太大或因為緩慢的溶解速率，實際溶解度可能會大於計算值。如果在實驗中沒有發生溶解情況的話，溶解度數值表示為「少於(less than)」。如果在添加第一溶劑等分試樣時發生溶解情況，溶解度數值表示為「大於(greater than)」。

微差掃描熱卡計(DSC)。使用TA Instruments Q2000儀器進行DSC分析。使用銦執行儀器溫度校正。在每個分析過程中將DSC樣品槽維持在每分鐘約50毫升的氮氣吹洗之下。將樣品放置在標準、曲合的鋁秤盤中並以每分鐘10 °C的速率從20 °C加熱至350 °C。

熱重(Thermogravimetric, TGA)分析。使用TA Instruments Q50儀器進行熱重分析。使用級別M的重量(class M weights)校正儀器天秤及使用亞鋁美(alumel)執行溫度校正。在天秤的氮氣吹洗為每分鐘約40毫升且在燃燒室為每分鐘約60毫升。將每個樣品放入準備好的白金秤盤中並以每分鐘10 °C的速率從20 °C加熱至350 °C。

卡費雪(Karl Fischer, KF)分析。使用Mettler-Toledo C20 Coulometric KF滴定器進行卡費雪分析。利用已知水濃度的標準品校正儀器。

動態蒸汽吸附(Dynamic Vapor Sorption, DVS)。DVS分析在TA Instruments 05000 Dynamic Vapor Sorption分析器中進行。儀器使用標準重量及溴化鈉標準品校正濕度。樣品在25 °C下有60分鐘的最大平衡時間以10%相對溼度(relative humidity, RH)的間距自5至95%RH(吸附循環)及自95%至5%RH(脫附循環)分析濕度。實例1. 化合物I的安定型掃描

方法I。將50毫克的化合物I溶解於1毫升的甲醇/二氯甲烷，攪拌接著蒸發。

方法II。將化合物I、甲醇及二氯甲烷的溶液在40 °C的真空下濃縮至約10體積。加入甲醇並將反應混合物在40 °C的真空下濃縮至約10體積(且重複一次)。在20 °C下攪拌料漿至少2個小時。過濾料漿並將濾餅用甲醇及乙酸乙酯潤洗。將濕潤產物在NMT40 °C的真空下乾燥。

型I的特徵為第1圖中的X光粉末繞射圖樣，且第3圖中的微差掃描熱卡計圖顯示在約133(轉變至型III)、170及273 °C(分解)吸熱。

型II的特徵為第5圖中的X光粉末繞射圖樣，且第7圖中的微差掃描熱卡計圖顯示在約98 °C (轉變至型IV)、253 °C及274 °C(分解)吸熱。

型III是在可變溫度XRD(VT XRD)實驗中於138 °C下自型I生成。當冷卻至25 °C時型III係為安定的且不會轉變回型I。在帶有甲醇中的型I之競爭料漿(competition slurry)實驗中於約2周之內型III轉變回型I(在甲醇中各10毫克的型I及型III)。型III的特徵為第9圖中的X光粉末繞射圖樣，且第11圖中的微差掃描熱卡計圖顯示在約181及271 °C(分解)吸熱。

型IV是在可變溫度XRD實驗中於95及110 °C之間自型II生成的。在VT XRD實驗中，當冷卻至25 °C時型IV轉變回型II。型III的特徵為第13圖中的X光粉末繞射圖樣。實例2. 製備型I

藉由將化合物I溶解於甲醇/二氯甲烷(33% MeOH/DCM)中並接著利用蒸餾來減少體積及二氯甲烷含量來製備化合物I型I。藉由真空過濾收集固體，產生如XRPD所識別的化合物I型I。實例3. 製備型II

藉由在環境溫度及壓力下於氯仿中漿化化合物I型I5天來製造化合物I型II。藉由真空過濾收集固體，產生如XRPD所識別的化合物I型II。在VT-XRPD分析過程中將化合物I型IV降溫至約25 °C亦可製備化合物I型II。將化合物I型XIII加熱至約11 °C亦可製備化合物I型II。實例4. 製備型III

在VT-XRPD分析過程中將化合物I型I加熱至約150 °C製造出化合物I型III。當加熱化合物I型I並維持在100 °C時也可在VT-XRPD分析過程中於較低的溫度製備化合物I型III。實例5. 製備型IV

在VT-XRPD分析過程中將化合物I型II加熱到約95 °C至110 °C製造出化合物I型IV。當加熱化合物I型III至180 °C時也可在VT-XRPD分析過程中製備化合物I型IV。實例6. 製備型V

藉由形成化合物I在HFIPA(六氟異丙醇)中的溶液，並蒸發至乾來製造化合物I型V。製備型V的替代方法為將化合物I在HFIPA中的100 °C溶液倒入冷水中並分離出固體。實例7. 製備型VI

藉由形成化合物I在TFE (2,2,2-三氟乙醇)中的溶液，並蒸發至乾來製造化合物I型V。實例8. 製備型VII

藉由形成化合物I在TFE (2,2,2-三氟乙醇)中的溶液，並蒸發至乾來製造化合物I型V。實例9. 製備型VIII

藉由將型V或型VII暴露在相對溼度97%的室溫下一周來製造化合物I型V。實例10. 製備型IX

藉由於室溫下在5：1的TFE/水中大致漿化化合物I之型I5天來製造型IX。藉由真空過濾收集固體並在減壓下乾燥數分鐘，產生如XRPD所識別的型IX。實例11. 製備型X

藉由將化合物I之型I大致溶解於氯仿中來製造型X。透過0.2 µm尼龍濾紙過濾所得溶液並放置於CentriVap中。將樣品於環境溫度的真空下離心約30分鐘。所得固體為如XRPD所識別的型X。實例12. 製備型XI

藉由將化合物I之型I溶解於HFIPA中來製造型XI。接著將甲醇加入溶液中，其產生混濁白色懸浮物。藉由真空過濾收集固體並在減壓下乾燥，且為如XRPD所識別的型XI。實例13. 製備型XII

藉由於室溫下形成在10：1的TFE/水中化合物I之型I的料漿3天來製造型XII。藉由真空過濾收集固體並在減壓下乾燥，且為如XRPD所識別的型XII。實例14. 製備型XIII

藉由冷卻型II至-10 °C來製造型XIII。實例15. 製備型XIV

藉由在環境條件下將化合物I之型XII暴露至真空三天來製造型XIV，接著將樣品暴露至40 °C下約兩個小時。所得的固體為如XRPD所識別的型XIV。

儘管前述發明為了清楚理解的目的藉由描繪及舉例的方式敘述了一些細節，但相關領域中具有通常知識者將認知到的是可實行的某些改變及修飾涵蓋於所附申請專利範圍之內。此外，為了與本敘述無不一致的延伸，每個參考文獻，包含本說明書參考的全部美國專利、美國專利申請公布說明書、美國專利申請書、外國專利、外國專利申請書及非專利申請書其全部內容於此併入作為參考。當本申請書與本文提供的參考文獻之間存在矛盾時，應以本申請書為主。

無。

第1圖顯示化合物I型I的X光粉末繞射圖樣。

第2圖顯示化合物I型I的X光粉末繞射波峰列表。

第3圖顯示化合物I型I的微差掃描熱卡計圖，其顯示在約133 °C、約170 °C及約273 °C之吸熱。

第4圖顯示化合物I型I在約138 °C轉換至型III的可變溫度XRPD圖。

第5圖顯示化合物I型II的X光粉末繞射圖樣。

第6圖顯示化合物I型II的X光粉末繞射波峰之列表。

第7圖顯示化合物I型II的微差掃描熱卡計圖，其顯示在約98 °C、約253 °C及約274 °C之吸熱。

第8圖顯示化合物I型II在約110 °C轉換至型IV，之後經由冷卻至約25 °C回復為型II的可變溫度XRPD圖。

第9圖顯示化合物I型III的X光粉末繞射圖樣。

第10圖顯示化合物I型III的X光粉末繞射波峰之列表。

第11圖顯示化合物I型III的微差掃描熱卡計圖，其顯示在約181 °C及約271 °C之吸熱。

第12圖顯示化合物I型III從約150 °C至約25 °C，且此化合物I保持型III的可變溫度XRPD圖。

第13圖顯示化合物I型IV的X光粉末繞射圖樣。

第14圖顯示化合物I型IV的X光粉末繞射波峰之列表。

第15圖顯示化合物I型I、II、III及IV的X光粉末繞射圖樣。

第16圖顯示化合物I型V的X光粉末繞射圖樣。

第17圖顯示化合物I型VI的X光粉末繞射圖樣。

第18圖顯示化合物I型VII的X光粉末繞射圖樣。

第19圖顯示化合物I型VIII的X光粉末繞射圖樣。

第20圖顯示化合物I型IX的X光粉末繞射圖樣。

第21圖顯示化合物I型IX的X光粉末繞射波峰之列表。

第22圖顯示化合物I型IX的微差掃描熱卡計圖。

第23圖顯示化合物I型X的X光粉末繞射圖樣。

第24圖顯示化合物I型X的X光粉末繞射波峰之列表。

第25圖顯示化合物I型X的微差掃描熱卡計圖。

第26圖顯示化合物I型XI的X光粉末繞射圖樣。

第27圖顯示化合物I型XI的X光粉末繞射波峰之列表。

第28圖顯示化合物I型XII的X光粉末繞射圖樣。

第29圖顯示化合物I型XII的X光粉末繞射波峰之列表。

第30圖顯示化合物I型XII的微差掃描熱卡計圖。

第31圖顯示化合物I型XIII的X光粉末繞射圖樣。

第32圖顯示化合物I型XIII的X光粉末繞射波峰之列表。

第33圖顯示化合物I型XIV的X光粉末繞射圖樣。

第34圖顯示化合物I型XIV的X光粉末繞射波峰之列表。

Claims

一種具以下結構之化合物I之結晶型，
其中其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在5.8、11.4、11.6、17.7、22.3、23.9或26.0度之2θ角(±0.2度2θ)之3個或3個以上之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.4及11.6度之2θ角(±0.2度2θ)之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)之4個或4個以上之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)之5個或5個以上之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0或26.8度之2θ角(±0.2度2θ)之6個或6個以上之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.6、22.3及23.9之2θ角(±0.2度2θ)之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.6、17.7、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣與圖1相符。
如請求項1之結晶型，其中其在133℃或170℃下有一或多個微差掃描熱卡計(DSC)吸熱。
如請求項1之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得；且其具有在133℃及170℃之DSC吸熱。
一種具以下結構之化合物I之結晶型，
其中其X光粉末繞射(XRPD)圖樣包含在5.8、11.6及22.3度之2θ角(±0.2度2θ)之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
如請求項12之結晶型，其中其XRPD圖樣包含在5.8、11.6、22.3、23.9、26.0及26.8度之2θ角(±0.2度2θ)之波峰，其中該XRPD係使用CuK_α1射線而得。
一種製備如請求項1至13中任一項之結晶型之方法，其包含：形成包含化合物I及包含C₁-C₃醇及二氯甲烷之溶劑之混合物以製備該結晶型。
如請求項14之方法，其中該溶劑包含甲醇、乙醇或異丙醇其中之一。
如請求項14之方法，其中該溶劑包含甲醇及二氯甲烷。
如請求項14之方法，其中該方法進一步包含蒸發該溶劑，從而形成該結晶型。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物I之結晶型及藥學上可接受的載劑或賦形劑。
如請求項18之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自由以下組成之群之其他治療劑：HBV組合藥物、HBVDNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑)、α干擾素受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP(牛磺膽酸鈉共同運送多胜肽)抑制劑、靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸、短干擾RNAs(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清道夫受體A(SRA)蛋白、Src酪胺酸抑制劑、Hbx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾型RNAs(sshRNAs)、包含靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體、CCCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導基因1之刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞關聯蛋白4(CTLA4)抑制劑、IDO抑制劑、cccDNA表觀修飾劑、CD137抑制劑、殺手細胞類凝集素受體子族G構體1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Ax1調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑像是CRISPR(包含CRISPRCas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALENs)、IPAs抑制劑、SMAC模擬物及B型肝炎病毒複製抑制劑化合物。
如請求項18之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自由以下組成之群之其他治療劑：(1)選自由富馬酸泰諾福韋酯+恩曲他濱、ABX-203+拉米夫定+PEG-IFNα及ABX-203+阿德福韋+PEG-IFNα、INO-9112+RG7944(INO-1800)組成之群之組合藥物；(2)選自由拜斯福韋、恩替卡韋、阿德福韋、富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋十八基環氧乙烷酯、替比夫定、普拉德福韋、克來夫定、恩曲他濱、利巴韋林、拉米夫定、疊氮膦、發希樂芙、SNC-019754、FMCA、膚若新、AGX-1009、AR-II-04-26、HS-10234及美他卡韋組成之群之HBV DNA聚合酶抑制劑；(3)選自由林它妥利莫、亞胺醇氫氯化物、Ingaron、德瑪韋、Plaquenil(羥氯奎寧)、普留淨、羥基脲、黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生之黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、INO-9112、高分子聚乙烯胺(PEI)、格旁、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765及IR-103組成之群之免疫調節劑；(4)選自由GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、 SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202RG-7863及RG-7795組成之群之類鐸受體7調節劑；(5)選自由Motolimod、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763及VTX-1463組成之群之類鐸受體8調節劑；(6)選自由林它妥利莫、poly-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim及ND-1.1組成之群之類鐸受體3調節劑；(7)選自由α-2b干擾素、聚乙二醇化α-2a干擾素、α1b干擾素、Veldona、Infradure、羅飛龍-A、YPEG-α-2a干擾素(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(γ干擾素)、rSIFN-co(重組高效複合干擾素)、Y型聚乙二醇干擾素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇干擾素α-2b、Bioferon、Novaferon、Inmutag(干擾素)、α-n1干擾素、β-1a干擾素、Shaferon、α-2b干擾素(AXXO)、阿法福隆、α-2b干擾素(BioGenericPharma)、α2-干擾素(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxAlpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-BPDferon-B、α-2b干擾素(IFN,LaboratoriosBioprofarma)、alfainterferona2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、α2b干擾素(Zydus-Cadila)、OptipegA、Realfa2B、Reliferon、α-2b干擾素(Amega)、α-2b干擾素(Virchow)、聚乙二醇干擾素α- 2b(Amega)、瑞福龍-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、α-2b干擾素(ChangchunInstituteofBiologicalProducts)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、ShangShengLeiTai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b及Interapo(Interapa)組成之群之α干擾素受體配位體；(8)選自由astodrimer組成之群之玻尿酸酶抑制劑；(9)IL-10調節劑；(10)選自由HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006及REP-9AC’組成之群之HBsAg抑制劑；(11)選自由CYT003及CYT-003-QbG10組成之群之類鐸受體9調節劑；(12)選自由OCB-030、SCY-635及NVP-018組成之群之親環素抑制劑；(13)選自由Hexaxim、赫普沙夫、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、HeberpentaL、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎預防疫苗(AdvaxSuperD)、Hepatrol-07、GSK-223192A、重組B型肝炎疫苗(肌內，康泰生物製品)、重組B型肝炎疫苗(多形漢遜酵母，肌內，華蘭生物工程)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-HepB、Infanrix-DTaP-IPV-HepB-Hib、PentabioVaksinDTP-HB-Hib、Comvac4、雙雷斯、Euvax-B、TritanrixHB、InfanrixHepB、康維克斯、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、YiTai、HeberbiovacHB、TrivacHB、GerVax、DTwP-HepB-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、夏伐克-B、Hebsulin、雷康百維克斯HB、RevacBmcf、RevacB+、芬迪克斯、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗及DTaP-rHB-Hib疫苗組成之群之HBV預防疫苗；(14)選自由HBsAG-HBIG複合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、胜肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、RevacBmcf、RevacB+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐劑疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重組VLP系治療疫苗(HBV感染，VLPBiotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B及LmHBV組成之群之HBV治療疫苗；(15)選自由米魯德西B組成之群之HBV病毒進入抑制劑； (16)選自由ISIS-HBVRx組成之群之靶向病毒mRNA之反股寡核苷酸；(17)選自由TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi及ARC-520組成之群之短干擾RNAs(siRNA)；(18)選自由PGN-514組成之群之核酸內切酶調節劑；(19)選自由三米多斯組成之群之核糖核苷酸還原酶抑制劑；(20)選自由黃芩素組成之群之B型肝炎病毒E抗原抑制劑；(21)選自由GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003、IVHepabulinSN及完全人類單株抗體治療(B型肝炎病毒感染，HumabsBioMed)組成之群之靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體；(22)選自由Zutectra、ShangShengGanDi、UmanBig(B型肝炎高度免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、HepatectCP、HepaGamB、Igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，上海萊士血液製品)及Fovepta(BT-088)組成之群之包含單株抗體及多株抗體之HBV抗體；(23)選自由丙帕鍺組成之群之CCCR2趨化激素拮抗劑；(24)選自由胸腺法新組成之群之胸腺素促效劑；(25)選自由重組IL-7、CYT-107、介白素-2(IL-2、Immunex)；重組人類介白素-2(ShenzhenNeptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫介白素組成之群之細胞激素；(26)選自由NVR-1221、NVR-3778、BAY41-4109、甲磺酸莫非賽定及DVR-23組成之群之核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)；(27)選自由SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170組成之群之視黃酸誘導基因1刺激劑；(28)選自由SB-9200組成之群之NOD2刺激劑；(29)選自由NL-004及聚乙二醇化α1胸腺素組成之群之重組胸腺素α-1；(30)選自由Isothiafludine、IQP-HBV、RM-5038及Xingantie組成之群之B型肝炎病毒複製抑制劑；(31)選自由艾迪昔布、AZD-8186、布帕昔布、CLR-457、匹克利斯、奈拉替尼、裡格舍替、裡格舍替鈉、EN-3342、TGR-1202、Alpelisib、杜維力絲、UCB-5857、塔西利昔、XL-765、Gedatolisib、VS-5584、柯潘利西柏、CAI乳清酸、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、Panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉力絲、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾利西柏、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401組成之群之PI3K抑制劑；(32)選自由BSBI-25組成之群之cccDNA抑制劑；(33)選自由MEDI-0680、RG-7446、杜瓦路單抗、KY- 1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014及BMS-936559組成之群之PD-L1抑制劑；(34)選自由尼沃魯單抗、派姆單抗、易普利姆瑪、BGB-108及mDX-400組成之群之PD-1抑制劑；(35)選自由ACP-196、達沙替尼、依魯替尼、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、Spebrutinib、TP-4207、HM-71224、KBP-7536及AC-0025組成之群之BTK抑制劑；(36)選自由Epacadostat(INCB24360)、F-001287、瑞索司他(4SC-201)、SN-35837、NLG-919、GDC-0919及Indoximod組成之群之IDO抑制劑；以及(37)選自由龍膽苦苷(龍膽苦甙)、硝唑尼特、Birinapant、NOV-205(Molixan；BAM-205)、Oligotide、Mivotilate、福龍、左旋咪唑、KaShuNing、Alloferon、WS-007、Y-101(TiFenTai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊敦果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster0014-01、Jiangantai(Ganxikang)、胡黃連苷、DasKloster-0039、Hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胺基硫、RO-6864018及ZH-2N組成之群之用於治療HBV的其他藥物。
一種如請求項1至13中任一項之化合物I之結晶型之用途，其係用以製備治療B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之藥物。
一種如請求項18之醫藥組合物之用途，其係用以製備治療B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之藥物。
如請求項21或22之用途，其中該藥物係用於治療B型肝炎病毒感染。
如請求項21或22之用途，其中該藥物係與至少一種選自由以下組成之群之其他治療劑併用：HBV組合藥物、HBVDNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體調節劑(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑)、α干擾素受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、重組IL-7、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、親環素抑制劑、HBV治療疫苗、HBV預防疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP(牛磺膽酸鈉共同運送多胜肽)抑制劑、靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸、短干擾RNAs(siRNA)、miRNA基因治療劑、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組清道夫受體A(SRA)蛋白、Src酪胺酸抑制劑、Hbx抑制劑、cccDNA抑制劑、短合成髮夾型RNAs(sshRNAs)、包含靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白的HBV抗體、CCCR2趨化激素拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞激素、核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)、視黃酸誘導基因1之刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶-1抑制劑、STING促效劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞關聯蛋白4(CTLA4)抑制劑、IDO抑制劑、cccDNA表觀修飾劑、CD137抑制劑、殺手細胞類凝集素受體子族G構體1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T-淋巴細胞衰減抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Ax1調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑像是CRISPR(包含CRISPRCas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALENs)、IPAs抑制劑、SMAC模擬物及B型肝炎病毒複製抑制劑化合物。
如請求項21或22之用途，其中該藥物係與至少一種選自由以下組成之群之其他治療劑併用：(1)選自由富馬酸泰諾福韋酯+恩曲他濱、ABX-203+拉米夫定+PEG-IFNα及ABX-203+阿德福韋+PEG-IFNα、INO-9112+RG7944(INO-1800)組成之群之組合藥物；(2)選自由拜斯福韋、恩替卡韋、阿德福韋、富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋、泰諾福韋酯、富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺、泰諾福韋二吡呋酯、富馬酸泰諾福韋二吡呋酯、泰諾福韋十八基環氧乙烷酯、替比夫定、普拉德福韋、克來夫定、恩曲他濱、利巴韋林、拉米夫定、疊氮膦、發希樂芙、SNC-019754、FMCA、膚若新、AGX-1009、AR-II-04-26、HS-10234及美他卡韋組成之群之HBVDNA聚合酶抑制劑；(3)選自由林它妥利莫、亞胺醇氫氯化物、Ingaron、德瑪韋、Plaquenil(羥氯奎寧)、普留淨、羥基脲、黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生之黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、INO-9112、高分子聚乙烯胺(PEI)、格旁、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765及IR-103組成之群之免疫調節劑；(4)選自由GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202RG-7863及RG-7795組成之群之類鐸受體7調節劑；(5)選自由Motolimod、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763及VTX-1463組成之群之類鐸受體8調節劑；(6)選自由林它妥利莫、poly-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim及ND-1.1組成之群之類鐸受體3調節劑； (7)選自由α-2b干擾素、聚乙二醇化α-2a干擾素、α1b干擾素、Veldona、Infradure、羅飛龍-A、YPEG-α-2a干擾素(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(γ干擾素)、rSIFN-co(重組高效複合干擾素)、Y型聚乙二醇干擾素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇干擾素α-2b、Bioferon、Novaferon、Inmutag(干擾素)、α-n1干擾素、β-1a干擾素、Shaferon、α-2b干擾素(AXXO)、阿法福隆、α-2b干擾素(BioGenericPharma)、α2-干擾素(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxAlpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-BPDferon-B、α-2b干擾素(IFN,LaboratoriosBioprofarma)、alfainterferona2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、α2b干擾素(Zydus-Cadila)、OptipegA、Realfa2B、Reliferon、α-2b干擾素(Amega)、α-2b干擾素(Virchow)、聚乙二醇干擾素α-2b(Amega)、瑞福龍-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、α-2b干擾素(ChangchunInstituteofBiologicalProducts)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、ShangShengLeiTai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b及Interapo(Interapa)組成之群之α干擾素受體配位體；(8)選自由astodrimer組成之群之玻尿酸酶抑制劑；(9)IL-10調節劑； (10)選自由HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006及REP-9AC’組成之群之HBsAg抑制劑；(11)選自由CYT003及CYT-003-QbG10組成之群之類鐸受體9調節劑；(12)選自由OCB-030、SCY-635及NVP-018組成之群之親環素抑制劑；(13)選自由Hexaxim、赫普沙夫、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、HeberpentaL、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎預防疫苗(AdvaxSuperD)、Hepatrol-07、GSK-223192A、重組B型肝炎疫苗(肌內，康泰生物製品)、重組B型肝炎疫苗(多形漢遜酵母，肌內，華蘭生物工程)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-HepB、Infanrix-DTaP-IPV-HepB-Hib、PentabioVaksinDTP-HB-Hib、Comvac4、雙雷斯、Euvax-B、TritanrixHB、InfanrixHepB、康維克斯、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、YiTai、HeberbiovacHB、TrivacHB、GerVax、DTwP-HepB-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、夏伐克-B、Hebsulin、雷康百維克斯HB、RevacBmcf、RevacB+、芬迪克斯、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗及DTaP-rHB-Hib疫苗組成之群之HBV預防疫苗；(14)選自由HBsAG-HBIG複合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、胜肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、RevacBmcf、RevacB+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐劑疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重組VLP系治療疫苗(HBV感染，VLPBiotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B及LmHBV組成之群之HBV治療疫苗；(15)選自由米魯德西B組成之群之HBV病毒進入抑制劑；(16)選自由ISIS-HBVRx組成之群之靶向病毒mRNA的反股寡核苷酸；(17)選自由TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi及ARC-520組成之群之短干擾RNAs(siRNA)；(18)選自由PGN-514組成之群之核酸內切酶調節劑；(19)選自由三米多斯組成之群之核糖核苷酸還原酶的抑制劑；(20)選自由黃芩素組成之群之B型肝炎病毒E抗原抑制劑； (21)選自由GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003、IVHepabulinSN及完全人類單株抗體治療(B型肝炎病毒感染，HumabsBioMed)組成之群之靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體；(22)選自由Zutectra、ShangShengGanDi、UmanBig(B型肝炎高度免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、HepatectCP、HepaGamB、Igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，上海萊士血液製品)及Fovepta(BT-088)組成之群之包含單株抗體及多株抗體之HBV抗體；(23)選自由丙帕鍺組成之群之CCCR2趨化激素拮抗劑；(24)選自由胸腺法新組成之群之胸腺素促效劑；(25)選自由重組IL-7、CYT-107、介白素-2(IL-2、Immunex)；重組人類介白素-2(ShenzhenNeptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫介白素組成之群之細胞激素；(26)選自由NVR-1221、NVR-3778、BAY41-4109、甲磺酸莫非賽定及DVR-23組成之群之核蛋白調節劑(HBV核心或殼蛋白調節劑)；(27)選自由SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170組成之群之視黃酸誘導基因1刺激劑；(28)選自由SB-9200組成之群之NOD2刺激劑；(29)選自由NL-004及聚乙二醇化α1胸腺素組成之群之重組胸腺素α-1；(30)選自由Isothiafludine、IQP-HBV、RM-5038及Xingantie組成之群之B型肝炎病毒複製抑制劑；(31)選自由艾迪昔布、AZD-8186、布帕昔布、CLR-457、匹克利斯、奈拉替尼、裡格舍替、裡格舍替鈉、EN-3342、TGR-1202、Alpelisib、杜維力絲、UCB-5857、塔西利昔、XL-765、Gedatolisib、VS-5584、柯潘利西柏、CAI乳清酸、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、Panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、皮拉力絲、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾利西柏、LY-3023414、SAR-260301及CLR-1401組成之群之PI3K抑制劑；(32)選自由BSBI-25組成之群之cccDNA抑制劑；(33)選自由MEDI-0680、RG-7446、杜瓦路單抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014及BMS-936559組成之群之PD-L1抑制劑；(34)選自由尼沃魯單抗、派姆單抗、易普利姆瑪、BGB-108及mDX-400組成之群之PD-1抑制劑；(35)選自由ACP-196、達沙替尼、依魯替尼、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、Spebrutinib、TP-4207、HM-71224、KBP-7536及AC- 0025組成之群之BTK抑制劑；(36)選自由Epacadostat(INCB24360)、F-001287、瑞索司他(4SC-201)、SN-35837、NLG-919、GDC-0919及Indoximod組成之群之IDO抑制劑；以及(37)選自由龍膽苦苷(龍膽苦甙)、硝唑尼特、Birinapant、NOV-205(Molixan；BAM-205)、Oligotide、Mivotilate、福龍、左旋咪唑、KaShuNing、Alloferon、WS-007、Y-101(TiFenTai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊敦果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster0014-01、Jiangantai(Ganxikang)、胡黃連苷、DasKloster-0039、Hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胺基硫、RO-6864018及ZH-2N組成之群之用於治療HBV的其他藥物。