PT2364314E - Moduladores de recetores toll-like - Google Patents

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PT2364314E
PT2364314E PT97754386T PT09775438T PT2364314E PT 2364314 E PT2364314 E PT 2364314E PT 97754386 T PT97754386 T PT 97754386T PT 09775438 T PT09775438 T PT 09775438T PT 2364314 E PT2364314 E PT 2364314E
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PT
Portugal
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alkyl
heterocyclyl
carbocyclyl
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PT97754386T
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Manoj C Desai
Randall L Halcomb
Paul Hrvatin
Hon Chung Hui
Ryan Mc Fadden
Hong Yang
Paul A Roethle
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Gilead Sciences Inc
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Publication date
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Description

ΕΡ2364314Β1
DESCRIÇÃO
MODULADORES DE RECETORES TOLL-LIKE CAMPO DA INVENÇÃO
Este pedido está relacionado geralmente aos derivados e composições farmacêuticas de pteridinona e pirimidinodiazepinona que modulam seletivamente recetores toll-like (por exemplo, TLR7) e a métodos de produção e utilização desses compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO 0 sistema imune inato fornece ao corpo uma primeira linha de defesa contra agentes patogénicos invasores. Numa resposta imune inata, um agente patogénico invasor é reconhecido por um recetor codificado por uma linhagem germinativa, cuja ativação inicia uma cascata de sinalização que leva à indução da expressão de citoquina. Os recetores do sistema imune inato possuem uma especificidade ampla, reconhecendo estruturas moleculares que são altamente conservadas entre diferentes agentes patogénicos. Uma família desses recetores é conhecida como recetores Toll-like (TLRs), em função da sua homologia com recetores que foram primeiro identificados e denominados em Drosophila e estão presentes em células como, por exemplo, macrófagos, células dendríticas e células epiteliais. Há, pelo menos, dez TLRs diferentes em mamíferos. Ligantes e cascatas de sinalização correspondentes foram identificados para alguns desses recetores. Por exemplo, o TLR2 é ativado pela lipoproteína de bactérias (por exemplo, E. coli), o TLR3 é ativado por ARN de fita dupla, o TLR4 é ativado por lipopolissacarídeo (ou seja, LPS ou endotoxina) 1 ΕΡ2364314Β1 de bactérias Gram-negativas (por exemplo, Salmonella e E. coli 0157:H7), o TLR5 é ativado pela flagelina de bactérias móveis (por exemplo, Listeria), o TLR7 reconhece e responde ao imiquimod e o TLR9 é ativado por sequências CpG não metiladas do ADN do agente patogénico. A estimulação de cada um desses recetores leva à ativação do fator de transcrição NF-KB e de outras moléculas de sinalização que estão envolvidas na regulação da expressão de genes de citoquina, incluindo aqueles que codificam o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-1 (IL-1) e algumas quimiocinas. Os agonistas do TLR-7 são imunoestimulantes e induzem a produção de interferão-a endógeno in vivo. Há diversas doenças, distúrbios e condições ligadas aos TLRs para as quais se acredita que terapias que utilizam um agonista de TLR sejam promissoras, incluindo, sem limitação, melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, DPOC, colite ulcerativa, fibrose hepática e infeções virais como, por exemplo, HBV, virus Flaviviridae, HCV, HPV, RSV, SARS, VIH ou influenza. 0 tratamento de infeções por virus Flaviviridae com agonistas de TLR é particularmente promissor. Os virus da familia Flaviviridae compreendem, pelo menos, três géneros distinguíveis, incluindo pestivirus, flavivírus e hepacivírus (Calisher, e cols., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Embora os pestivirus possam causar muitas doenças animais economicamente importantes como, por exemplo, o vírus da diarreia bovina virai (BVDV), o vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína) e doença da fronteira dos ovinos (BDV), a sua importância em doença humana é menos bem caracterizada (Moennig, V., e cols., Adv. Vir. 2 ΕΡ2364314Β1
Res. 1992, 48, 53-98). Os flavivírus são responsáveis por doenças humanas importantes como, por exemplo, dengue e febre amarela, enquanto os hepacivírus causam infeções pelo virus da hepatite C em seres humanos. Outras infeções virais importantes causadas pela familia Flaviviridae incluem o virus do Nilo Ocidental (WNV), o virus da encefalite japonesa (JEV), o virus da encefalite transmitida por carraças, o virus de Junjin, o virus da encefalite de Murray Valley, o virus da encefalite de St. Louis, o virus da febre hemorrágica Omsk e o virus de Zika. Combinadas, as infeções pela familia de virus Flaviviridae causam mortalidade, morbidade e perdas económicas significantes por todo o mundo. Portanto, há a necessidade do desenvolvimento de tratamentos eficazes para as infeções pelo virus Flaviviridae. 0 virus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepática crónica em todo o mundo (Boyer, N. e cols. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000) e, portanto, um foco significante das pesquisas antivirais atuais dirige-se ao desenvolvimento de métodos de tratamento aprimorados de infeções crónicas pelo HCV em seres humanos (Di Besceglie, A.M. e Bacon, B.R., Scientific American, Outubro: 80-85, (1999); Gordon, C.P., e cols., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; e cols., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Diversos tratamentos de HCV são revisados por Bymock e cols. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Atualmente, há basicamente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleosideo, e interferão-alfa (a) (IFN), que são usados para o tratamento de infeções crónicas pelo HCV em seres humanos. A ribavirina isoladamente não é eficaz na redução dos niveis de ARN virai, possui toxicidade significante, e sabidamente induz anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada como sendo eficaz no tratamento de hepatite C crónica 3 ΕΡ2364314Β1 (Scott, L.J., e cols. Drugs 2002, 62, 507-556), mas menos da metade dos pacientes que recebem esse tratamento apresenta um benefício persistente. O HCV é reconhecido por mecanismos inatos de perceção de vírus que induzem uma resposta do IFN rápida (Dustin, e cols., Annu. Rev. immunol. 2007, 25, 71-99). É provável que as fontes do IFN sejam, pelo menos, os hepatócitos infetados e, particularmente, as células dendriticas plasmacitóides (pDC) que expressam altamente recetores TLR-7 e secretam quantidades elevadas de IFN. Horsmans e cols. (Hepatology, 2005, 42, 724-731) demonstraram que um tratamento uma vez ao dia por 7 dias com o agonista de TLR-7 isatorribina reduz as concentrações plasmáticas de vírus em pacientes infetados pelo HCV. Lee e cols.(Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2006, 103, 1.828-1.833) demonstraram que a estimulação de TLR-7 pode induzir imunidade para HCV por mecanismos tanto IFN-dependentes quanto IFN-independentes. Esses pesquisadores também revelaram que TLR-7 é expresso tanto em hepatócitos normais como em hepatócitos infetados pelo HCV. Esses resultados combinados apoiam a conclusão de que a estimulação de recetores TLR-7, por exemplo, por meio da administração de um agonista de TLR-7, é um mecanismo viável para tratar eficazmente infeções naturais pelo HCV. Considerando a necessidade de mais tratamentos eficazes para infeções por HCV, há a necessidade do desenvolvimento de agonistas de TLR-7 seguros e terapeuticamente eficazes.
Foram reveladas pteridina-6,7-dionas estruturalmente relacionadas por Breault, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 6100-6103. Foram reveladas purineonas estruturalmente relacionadas nos documentos EP.1 939 201 Al, WO 2006/117670 Al e WO 2008/101867 Al. 4 ΕΡ2364314Β1
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É fornecido um composto de Fórmula II:
ou tautómeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, em que: Y-Z é -CR4R5-, -CR4R5-CR4R9-, -C (0) CR4R5-, -CR4R5C (0) - NR8C(0)-, -C(0)NR8-, -CR4RsS(0)2- ou -CRs=CR5-; L1 é -NR8-, -0-, -S-, -N(R8)C(0) -S(0)2-, -S (0) - C (0) N (R8) -N (R8) S (0) 2-, -S(0)2N(R8)- ou uma ligação covalente; R1 é alquil, alquil substituído, haloalquil, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil ou heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído; X1 é alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, alquenileno, 5 ΕΡ2364314Β1 alquenileno substituído, alquinileno, alquinileno substituído, carbociclileno, carbociclileno substituído, heterociclileno, heterociclileno substituído, -NR8-, -0-, -C(0)-, -S(0)-, S (0)2- ou uma ligação; D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, é substituído com um ou dois -L2-NR6R7; ou D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, compreende um a quatro átomos de azoto; cada L2 é independentemente alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído ou uma ligação covalente; cada R3 é independentemente halogénio, ciano, azido, nitro, alquil, alquil substituído, hidroxil, amino, heteroalquil, heteroalquil substituído, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, -CHO, -C(0)0R8, -S(0)R8, -S(0)2R8; -C(0)NR9R10, -N (R9) C (0) R8, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, -S(0)2NR9R10, -N (R9) S (0) 2R8, -N (R9) S (0) 2OR10, -OS (0) 2NR9R10; néO, 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 e R5 são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil 6 ΕΡ2364314Β1 substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído, ciano, azido, OR8, C (0) H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -C(0)0R8, ou -C(0)NR9R1q; ou R4 e R5, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão ambos anexados, formam um carbociclo, carbociclo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; ou R4 e R5, quando no mesmo átomo de carbono, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -C(0)-ou -C(NR8)-; ou dois R4 ou dois R5 em átomos de carbono adjacentes, quando tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão anexados, formam um carbociclo, carbociclo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído de 3 a 6 membros; R6 e R7 são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído, -C(0)H, -C(0)R8, S (0) R8, -S(0)2R8, -C(0)0R8, ou -C(0)NR9R10, S(0)2NR9R1q; ou R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ambos anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído, que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, P ou S; ou R7, tomado em conjunto com L2 e o N ao qual estão ambos 7 ΕΡ2364314Β1 anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, S ou P; R8 é H, alquil, alquil substituído, haloalquil, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído; e R9 e R10 são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído; ou R9 e R10, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ambos ligados, formam um heterociclo substituído ou não substituído; em que cada alquil substituído, alquenil substituído, alquinil substituído, heteroalquil substituído, carbociclil 8 ΕΡ2364314Β1 substituído, carbociclilalquil substituído, heterociclil substituído, heterociclilalquil substituído, arilalquil substituído, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil substituído, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, alquenileno substituído, alquinileno substituído, carbociclileno substituído ou heterociclileno substituído é independentemente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em -halogénio, -R, -0-, =0, -0R, -SR, -S -NR2, -N ( + ) R3, =NR, -C (halogénio) 3, CR(halogénio) 2, -CR2 (halogénio), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NRC(=0)R, -NRC (=0) OR, NRC(=0)NRR, -C(=0)NRR, -C(=0)OR, -0C(=0)NRR, -0C(=0)OR, - C (=0) R, -S(=0)20R, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -NRS(=0)2R, -NRS (=0) 2NRR, -NRS(=0)20R, -0P(=0) (0R)2, -P(=0) (0R)2, -P(0) (OR) (0) R, -C (=0) R, -C( = S)R, -C (=0) OR, - C ( = S) OR, -C (=0) SR, -C( = S)SR, -C(=0)NRR, -C( = S)NRR, C(=NR)NRR e -NRC(=NR)NRR; em que cada R é independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, arilalquil ou heterociclil.
Embora sem se prenderem a uma teoria, os inventores acreditam atualmente que os compostos de Fórmula II são agonistas de TLR-7 e também podem ser agonistas de outros TLRs.
Outro aspeto da presente invenção inclui compostos para uso num método para o tratamento de uma infeção virai que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II. 0 composto é administrado a um indivíduo humano que dele necessita, por exemplo, um ser humano que esteja infetado com um vírus da família Flaviviridae, por exemplo, o vírus da hepatite C. Numa modalidade, a infeção virai é infeção 9 ΕΡ2364314Β1 aguda ou crónica por HCV. Numa modalidade, o tratamento resulta em um ou mais de uma redução na carga virai ou depuração de ARN.
Outro aspeto da presente invenção inclui o uso de um composto de Fórmula II para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infeção virai. Outro aspeto da presente invenção inclui um composto de Fórmula II para uso no tratamento de uma infeção virai. Numa modalidade, a infeção virai é infeção aguda ou crónica por HCV. Numa modalidade, o tratamento resulta em um ou mais de uma redução na carga virai ou depuração de ARN.
Noutro aspeto, são fornecidos compostos para uso num método para o tratamento de infeções virais por
Flaviviridae, gue compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II a um paciente que dele necessita. 0 composto de Fórmula II é administrado a um indivíduo humano que dele necessita, por exemplo, um ser humano que esteja infetado com virus da família Flaviviridae. Noutra modalidade, o composto de Fórmula II é administrado a um indivíduo humano que dele necessita, por exemplo, um ser humano que esteja infetado com um vírus HCV. Numa modalidade, o tratamento resulta em um ou mais de redução das cargas virais ou depuração de ARN no paciente.
Noutra modalidade, são fornecidos compostos para uso num método de tratamento de e/ou prevenção de uma doença causada por uma infeção virai, em que a infeção virai é causada por um vírus selecionado do grupo que consiste em vírus do dengue, vírus da febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitida por carraças, vírus Junjin, vírus da encefalite de Murray Valley, vírus da encefalite de St. 10 ΕΡ2364314Β1
Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia virai bovina, vírus de Zika e vírus da Hepatite C; por administração, a um indivíduo que necessita, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Noutro aspeto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula II para o fabrico de um medicamento para o tratamento de infeções virais por Flaviviridae. Noutro aspeto, é fornecido um composto de Fórmula II para uso no tratamento de uma infeção virai por Flaviviridae. Numa modalidade, a infeção virai por Flaviviridae é uma infeção aguda ou crónica por HCV. Numa modalidade de cada aspeto de uso e do composto, o tratamento resulta em um ou mais de redução das cargas virais ou depuração de ARN no paciente.
Noutro aspeto, são fornecidos compostos para uso num método para o tratamento ou prevenção de HCV, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula II a um paciente que dele necessita. Noutro aspeto, é fornecido o uso de um composto da presente invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de HCV.
Noutro aspeto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula II e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica de Fórmula II pode ainda compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais. 0(s) (um ou mais) agente(s) terapêutico(s) adicional pode ser, sem limitação, selecionado de: interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores da NS3 protease de HCV, inibidores da alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores não nucleosídicos de NS5B 11 ΕΡ2364314Β1 polimerase de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores da ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potencializadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV, ou misturas destes.
Noutro aspeto, são fornecidos compostos para uso num método para o tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infeção por HCV num animal infetado que compreende a administração ao, ou seja, tratamento do referido animal com a composição ou formulação farmacêutica combinada que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula II, e um segundo composto que possui propriedades anti-HCV.
Noutra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula II e sais farmaceuticamente aceitáveis destes e todos os racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos e formas amorfas destes.
Noutro aspeto, são fornecidos processos e novos intermediários aqui revelados que são úteis para a preparação de compostos de Fórmula II.
Noutros aspetos, são fornecidos novos métodos para a síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização e teste dos compostos de Fórmula II. A presente invenção inclui combinações de aspetos e modalidades, além de preferências, como aqui descritas ao longo da presente especificação.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Agora será feita referência em detalhe a certas reivindicações da invenção, cujos exemplos são ilustrados 12 ΕΡ2364314Β1 nas estruturas e fórmulas que a acompanham. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as reivindicações enumeradas, será subentendido que elas não têm a intenção de limitar a invenção àquelas reivindicações. Ao contrário, a invenção visa englobar todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídos dentro do âmbito da presente invenção, como definida pelas reivindicações.
Cada um de todos os documentos aqui citados é incorporado por referência na sua totalidade para todas as finalidades.
Numa modalidade de Fórmula II, L1 é -NR8-. Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é -0-. Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é -S-. Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é -N(R8)C(0)-. Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é -S(0)-. Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é —S (0)2— - Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é uma ligação covalente. Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é -C(0)N(R8)-. Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é -N (R8) S (0) 2_· Noutra modalidade de Fórmula II, L1 é -S (0) 2N (R8) -.
Numa modalidade de Fórmula II, R1 é alquil. Noutra modalidade de Fórmula II, R1 é alquil substituído. Noutra modalidade de Fórmula II, R1 é heteroalquil. Noutra modalidade de Fórmula II, R1 é heteroalquil substituído.
Noutra modalidade de Fórmula II, X1 é alquileno. Noutra modalidade de Fórmula II, X1 é alquileno substituído. Noutra modalidade de Fórmula II, X1 é heteroalquileno. Noutra modalidade de Fórmula II, X1 é heteroalquileno substituído. Numa modalidade de Fórmula II, X1 é Ci-Cg alquileno. Noutra modalidade de Fórmula II, X1 é Ci—Cê alquileno substituído. Noutra modalidade de Fórmula 13 ΕΡ2364314Β1 II, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Noutra modalidade de Fórmula II, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Noutra modalidade de Fórmula II, X1 é -CH2-.
Numa modalidade de Fórmula II, D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7. Noutra modalidade de Fórmula II, D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de azoto. Noutra modalidade de Fórmula II, D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L2-NR6R7. Noutra modalidade de Fórmula II, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutra modalidade de Fórmula II, D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído compreende um a quatro átomos de azoto. Noutra modalidade de Fórmula II, D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7, e R6 e R7 são 14 ΕΡ2364314Β1 independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Noutra modalidade de Fórmula II, D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7, e R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Noutra modalidade de Fórmula II, D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7, e R7, tomado em conjunto com L2 e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5-. Noutra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5-CR4R5-. Noutra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- em que cada R4 ou R5 é independentemente H ou C\-Ce alquil. Noutra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CH2-. Noutra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é —(CH2) 2—· Noutra modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -C(O)-.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- ou -CR4R5-CR4R5- e D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é um carbociclil 15 ΕΡ2364314Β1 de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7 são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, R7, tomado em conjunto com L2 e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Noutro aspeto dessa modalidade, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -O-. Noutro aspeto dessa modalidade, R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- ou -CR4R5-CR4R5- e D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de azoto. Noutro aspeto dessa modalidade, D é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente 16 ΕΡ2364314Β1 substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, R' é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- em que cada R4 ou R5 é independentemente H ou CH3 e D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7 são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, R7, tomado em conjunto com L2 e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Noutro aspeto dessa modalidade, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7 tomados em conjunto com o azoto ao 17 ΕΡ2364314Β1 qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5- em que cada R4 ou R5 é independentemente H ou CH3 e D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de azoto. Noutro aspeto dessa modalidade, D é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5-, em que R4 e R5 tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados são -C(0)- e D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro 18 ΕΡ2364314Β1 aspeto dessa modalidade, R6 e R7 são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, R', tomado em conjunto com L2 e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Noutro aspeto dessa modalidade, cada um de R° e R' é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -O-. Noutro aspeto dessa modalidade, R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CR4R5-, em que R4 e R5, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -C(O)-, e D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de azoto. Noutro aspeto dessa modalidade, D é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil 19 ΕΡ2364314Β1 substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CH2CH2-, e D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L2-NReR7. Noutro aspeto dessa modalidade, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7 são independentemente H, alquil, heteroalquil ou, juntos com o átomo de azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S. Noutro aspeto dessa modalidade R7, tomado em conjunto com L2 e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S ou P. Noutro aspeto dessa modalidade, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -O-. Noutro aspeto dessa modalidade, R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, 20 ΕΡ2364314Β1 heteroalquil heterociclilalquil substituído substituído heterociclilalquil, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade de Fórmula II, -Y-Z- é -CH2CH2-, e D é um heterociclil ou heteroaril, em que o referido heterociclil ou heteroaril compreende um a quatro átomos de azoto. Noutro aspeto dessa modalidade, D é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH- ou -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
Numa modalidade, o composto de Fórmula II é representado pela Fórmula Ia: NBs
Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: L1 é -NH- ou -0-; R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído heterociclilalquil 21 ΕΡ2364314Β1 heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído; cada um de R4 e R5 é independentemente H ou Ci-C6 alquil ou R4 e R5 tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados são -0(0)-; X1 é Ci-C6 alquileno, Ci-Cõ heteroalquileno ou Ci-Cõ heteroalquileno substituído; D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7; ou D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil; n é 0 ou 1; R3 é halogénio, ciano, alquil, carbociclil, carbociclilalquil, haloalquil, -C(0)0R8, C(0)NR9R10 ou -CHO; L2 é Ci-C6 alquileno ou uma ligação covalente; cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril; ou R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S.
Numa modalidade de Fórmula Ia, cada um de R4 e R5 é independentemente H ou Ci-C5 alquil. Noutra modalidade de Fórmula Ia, cada um de R4 e R5 é H. Noutra modalidade de Fórmula Ia, R4 e R5, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -C(0)-. Noutra modalidade de Fórmula Ia, L1 é -0-. Noutra modalidade de Fórmula Ia, L1 é -NH-. Noutra modalidade de Fórmula Ia, X1 é Ci-C6 alquileno. Noutra modalidade de Fórmula Ia, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Noutra modalidade de Fórmula Ia, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Noutra modalidade de Fórmula Ia, X1 é -CH2-. Noutra modalidade de Fórmula Ia, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutra modalidade de Fórmula Ia, D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4- 22 ΕΡ2364314Β1 tetrahidroisoquinolinil. Noutra modalidade de Fórmula Ia, L2 é -CH2-. Noutra modalidade de Fórmula Ia, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutra modalidade de Fórmula Ia, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S.
Numa modalidade de Fórmula Ia, cada um de R4 e R5 é independentemente H ou CH3, e D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, L2 é -CH2-. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é -CH2-. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é —NH—.
Numa modalidade de Fórmula Ia, cada um de R4 e R5 é independentemente H ou CH3, e D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é -CH2-. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 alquileno. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH-.
Numa modalidade de Fórmula Ia, R4 e R5, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -0(0)-, e D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, 23 ΕΡ2364314Β1 bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, L2 é -CH2-. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é —CH2 Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH-.
Numa modalidade de Fórmula Ia, R4 e R5, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -0(0)-, e D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é —CH2—. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é C1-C6 alquileno. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é —NH—.
Numa modalidade, o composto de Fórmula representado pela Fórmula lia:
II é
24 ΕΡ2364314Β1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: L1 é -NH- ou -0-; R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído; cada um de R4 e R5 é independentemente H ou Οχ-Οε alquil, ou qualquer R4 e R5 no mesmo átomo de carbono, quando tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, é -0(0)-; X1 é Ci-C6 alquileno, Οχ-Οε heteroalquileno ou Οι-Οε heteroalquileno substituído; D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR5R7; ou D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil; n é 0 ou 1; R3 é halogénio, ciano, alquil, carbociclil, carbociclilalquil, haloalquil, -C(0)0R8, -C(0)NR9R10 ou - CHO; L2 é Ci-C6 alquileno ou uma ligação covalente; cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril; ou R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S.
Numa modalidade de Fórmula lia, cada um de R4 e R5 é independentemente H ou Ci-C6 alquil. Noutra modalidade de Fórmula lia, cada um de R4 e R5 é H. Noutra modalidade de Fórmula lia, L1 é -0-. Noutra modalidade de Fórmula lia, L1 é -NH-. Noutra modalidade de Fórmula lia, X1 é Ci-C6 alquileno. Noutra modalidade de Fórmula lia, X1 é C1-C6 heteroalquileno. Noutra modalidade de Fórmula lia, X1 é Ci- 25 ΕΡ2364314Β1 C6 heteroalquileno substituído. Noutra modalidade de Fórmula lia, X1 é -CH2-. Noutra modalidade de Fórmula lia, D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutra modalidade de Fórmula lia, D é piridinil, piperidinil ou piperazinil. Noutra modalidade de Fórmula lia, L2 é -CH2-. Noutra modalidade de Fórmula lia, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutra modalidade de Fórmula lia, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S.
Numa modalidade de Fórmula lia, cada um de R4 e R5 é independentemente H ou CH3 e D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7. Noutro aspeto dessa modalidade, cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril. Noutro aspeto dessa modalidade, R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S. Noutro aspeto dessa modalidade, L2 é -CH2-. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é -CH2-. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -0-. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -NH-.
Numa modalidade de Fórmula lia, cada um de R4 e R5 é independentemente H ou CH3, e D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é -CH2-. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 alquileno. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 heteroalquileno. Noutro aspeto dessa modalidade, X1 é Ci-C6 heteroalquileno substituído. Noutro aspeto dessa modalidade, L1 é -0-. Noutro aspeto dessa 26 ΕΡ2364314Β1 modalidade, L1 é -NH-.
Noutra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula II selecionados do grupo que consiste em: 27 ΕΡ2364314Β1 νη2 Ν' ϋ Η Ν ,.ί .>/ "Ο
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ou tautómeros, destes. ou um sal farmaceuticamente aceitável
Definições
A menos que estabelecido de forma diferente, os 40 ΕΡ2364314Β1 seguintes termos e frases aqui usados possuem os seguintes significados. 0 facto de um termo ou frase em particular não ser especif icamente definido não deve ser correlacionado com indefinição ou ausência de clareza, mas sim que os termos aqui apresentados são usados com o seu significado comum. Quando são aqui usados nomes comerciais, os requerentes visam incluir independentemente o nome comercial do produto e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do nome comercial do produto. 0 termo "que trata", e equivalentes gramaticais deste, quando usado no contexto de tratamento de uma doença, significa retardar ou interromper a progressão de uma doença, ou melhorar, pelo menos, um sintoma de uma doença, mais preferivelmente, a melhora de mais de um sintoma de uma doença. Por exemplo, o tratamento de uma infeção pelo virus da hepatite C pode incluir a redução da carga virai de HCV num ser humano infetado pelo HCV e/ou redução da gravidade da icterícia presente num ser humano infetado pelo HCV.
Como aqui usado, "um composto da invenção" ou "um composto de fórmula Ia ou fórmula II ou fórmula lia" significa um composto de fórmula Ia ou II ou lia, incluindo formas alternativas deste como, por exemplo, formas solvatadas, formas hidratadas, formas esterifiçadas ou derivados fisiologicamente funcionais destas. Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas destes, por exemplo, "enóis" tautoméricos, como aqui descritos. Similarmente, com relação aos intermediários isoláveis, a frase "um composto de fórmula (número)" significa um composto daquela fórmula e formas alternativas deste. "Alquil" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por 41 ΕΡ2364314Β1 exemplo, um grupo alquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, Ci-C20 alquil), 1 a 10 átomos de carbono (ou seja, Ci Cio alquil) , ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Ci~Ce alquil). Os exemplos de grupos alquil adequados incluem, sem limitação, metil (Me, -CH3) , etil (Et, -CH2CH3) , 1- propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3) , 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CR3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propil (1-Bu, 1-butil, -CH2CH(CH3) 2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C (CH3) 3) , 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2- pentil (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentil (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil- 2- butil (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butil (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3- metil-1-butil (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butil (- CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexil (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexil (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2- metil-2-pentil (-C (CH3) 2CR2CH2CH3) , 3-metil-2-pentil (- CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentil (- CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-met il-3-pentil (-C(CH3) (CH2CH3)2), 2- metil-3-pentil (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butil (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2-butil (-CH (CH3) C (CH3) 3) e octil (-(CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo que possui a fórmula -0-alquil, em que um grupo alquil, como definido acima, é anexado à molécula parente por meio de um átomo de oxigénio. A porção alquil de um grupo alcoxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, Ci-C20 alcoxi) , 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, Ci-Ci2 alcoxi) ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Ci-C6 alcoxi) . Os exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, sem limitação, metoxi (-0-CH3 ou -OMe), etoxi (-0CH2CH3 ou -OEt), t-butoxi (-0-C(CH3)3 ou -OtBu), e semelhantes. "Haloalquil" é um grupo alquil, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquil são 42 ΕΡ2364314Β1 substituídos com um átomo de halogénio. A porção alquil de um grupo haloalquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, C1-C20 haloalquil), 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, C1-C12 haloalquil) ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Ci-C6 alquil). Os exemplos de grupos haloalquil adequados incluem, sem limitação, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alquenil" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Por exemplo, um grupo alquenil pode ter 2 a 20 átomos de carbono (ou seja, C2_C20 alquenil), 2 a 12 átomos de carbono (ou seja, 0 to 1 0 to alquenil) ou 2 a 6 átomos de carbono (ou seja, C2-C6 alquenil). Os exemplos de grupos alquenil adequados incluem, sem limitação, etileno, vinil (-CH=CH2) , alil (-CH2CH=CH2) , ciclopentenil (-C5H7) e 5-hexenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinil" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Por exemplo, um grupo alquinil pode ter 2 a 20 átomos de carbono (ou seja, C2-C20 alquinil), 2 a 12 átomos de carbono (ou seja, C2-C12 alcino) ou 2 a 6 átomos de carbono (ou seja, C2-C6 alquinil) . Os exemplos de grupos alquinil adequados incluem, sem limitação, acetilénico (-C-CH), propargil (-CH2C=-CH), e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de 43 ΕΡ2364314Β1 carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcano parente. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, sem limitação, metileno (-CH2-) , 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-) , 1, 1-propileno (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propileno (-CH2CH (CH3)-) , 1, 3-propileno (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alceno parente. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos incluem, sem limitação, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcino parente. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, sem limitação, acetileno (-C=C-), propargil (-CH2C=C-) e 4-pentinil (-CH2CH2CH2C=C-) . "Aminoalquil" refere-se a um radical alquil aciclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical amino. 44 ΕΡ2364314Β1 "Amidoalquil" refere-se a um radical alquil acíclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo -NRaCORb, em que Ra é hidrogénio ou alquil e Rb é alquil, alquil substituído, aril ou aril substituído, como aqui definidos, por exemplo, -(CH2)2-NHC(0)CH3, - (CH2) 3-NH-C (0)-CH3, e semelhantes. "Aril" significa um radical hidrocarboneto monovalente aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parente. Por exemplo, um grupo aril pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono ou 6 a 12 átomos de carbono. Os grupos aril típicos incluem, sem limitação, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenil), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenil, e semelhantes. "Arileno" refere-se a um aril, como definido acima, que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um aril parente. Os radicais arileno típicos incluem, sem limitação, fenileno. "Arilalquil" refere-se a um radical alquil acíclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical aril. Os grupos arilalquil típicos incluem, sem limitação, benzil, 2-feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il, e semelhantes. 0 grupo arilalquil pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil é 1 a 6 átomos de carbono e a porção aril é 6 a 14 átomos de carbono. 45 ΕΡ2364314Β1 "Arilalquenil" refere-se a um radical alquenil acíclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical aril. A porção aril do arilalquenil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos aril aqui revelados e a porção alquenil do arilalquenil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquenil aqui revelados. 0 grupo arilalquenil pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenil é 1 a 6 átomos de carbono e a porção aril é 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquinil" refere-se a um radical alquinil acíclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono, é substituído com um radical aril. A porção aril do arilalquinil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos aril aqui revelados e a porção alquinil do arilalquinil pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquinil aqui revelados. 0 grupo arilalquinil pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinil é 1 a 6 átomos de carbono e a porção aril é 6 a 14 átomos de carbono. "Halogénio" refere-se a F, Cl, Br ou I.
Como aqui usado, o termo "haloalquil" refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, que é substituído com, pelo menos, um halogénio. Os exemplos de grupos "haloalquil" de cadeia ramificada ou linear, como aqui usados, incluem, sem limitação, metil, etil, propil, isopropil, n-butil e t-butil substituídos independentemente com um ou mais halogénios, por exemplo, flúor, cloro, bromo 46 ΕΡ2364314Β1 e iodo. 0 termo "haloalquil" deve ser interpretado como incluindo como substituintes grupos perfluoralquil como, por exemplo, -CF3.
Como aqui usado, o termo "haloalcoxi" refere-se a um grupo -0Ra, em que Ra é um grupo haloalquil, como aqui definido. Como exemplos não limitantes, os grupos haloalcoxi incluem -0(CH2)F, -0(CH)F2 e -OCF3. 0 termo "substituído", em referência aos grupos alquil, aril, arilalquil, carbociclil, heterociclil e a outros grupos aqui usados, por exemplo, "alquil substituído", "aril substituído", "arilalquil substituído", "heterociclil substituído" e "carbociclil substituído" significa um grupo alquil, alquileno, aril, arilalquil, heterociclil, carbociclil, respectivamente, no qual um ou mais átomos de hidrogénio são, cada um independentemente, substituídos com um substituinte não hidrogénio. Os substituintes típicos incluem, sem limitação, -X, -R, -0-, =0, -0R, -SR, -S-, -NR2, -N( + )R3, =NR, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NRC(=0)R, -NRC(=0)OR, -NRC(=0)NRR, -C(=0)NRR, -C(=0)OR, -OC(=0)NRR, -0C(=0)OR, -C(=0)R, -S(=0) 20R, -S(=0)2R, 0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -NRS(=0)2R, -NRS (=0) 2nrr, - NRS(=0)20R, -0P(=0) (0R)2, -P(=0) (0R)2, -P(0) (OR) (0) R, -C (=0) R, -C(=S)R, -C (=0) OR, -C(=S)0R, -C (=0) SR, -C(=S)SR, -C (=0)NRR, —C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR, em que cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br ou I; e cada R é independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou porção de pró-fármaco. Os grupos divalentes também podem ser similarmente substituídos.
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que, quando porções como "alquil", "aril", "heterociclil" etc. 47 ΕΡ2364314Β1 são substituídas com um ou mais substituintes, elas poderiam alternativamente ser denominadas porções "alquileno", "arileno", "heterociclileno" etc. (ou seja, indicando que, pelo menos, um dos átomos de hidroqénio das porções "alquil", "aril", "heterociclil" parentes foi substituído com o(s) substituinte (s) indicados(s)) . Quando porções como "alquil", "aril", "heterociclil" etc. são aqui citadas como "substituídas" ou são mostradas num diaqrama como sendo substituídas (ou opcionalmente substituídas, por exemplo, quando o número de substituintes varia de zero a um número inteiro positivo), então entende-se que os termos "alquil", "aril", "heterociclil" etc. são intercambiáveis com "alquileno", "arileno", "heterociclileno" etc. "Heteroalquil" refere-se a um qrupo alquil, no qual um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, por exemplo, 0, N ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquil que está anexado à molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N ou S) , os grupos heteroalquil resultantes são, respetivamente, um grupo alcoxi (por exemplo, -0CH3 etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, e semelhantes) ou um grupo tioalquil (por exemplo, -SCH3) . Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquil que não está anexado à molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N ou S) , os grupos heteroalquil resultantes são, respetivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-0-CH3 etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, e semelhantes) ou um tioalquil éter (por exemplo, -CH2-S-CH3) . Se um átomo de carbono terminal do grupo alquil é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N ou S) , os grupos heteroalquil resultantes são, respetivamente, um grupo hidroxialquil (por exemplo, -CH2CH2-0H) , um grupo aminoalquil (por exemplo, -CH2NH2) ou um grupo alquil tiol 48 ΕΡ2364314Β1 (por exemplo, -CH2CH2-SH) . Um grupo heteroalquil pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo heteroalquil Ci-C6 significa um grupo heteroalquil que possui 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" ou "heterociclil", como aqui usado, inclui, apenas como exemplo e não como limitação, aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, Nova York, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nova York, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5.566. Numa modalidade específica da invenção, "heterociclo" inclui um "carbociclo", como aqui definido, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, P ou S) . Os termos "heterociclo" ou "heterociclil" incluem anéis saturados, anéis parcialmente insaturados e anéis aromáticos (ou seja, anéis heteroaromáticos). Os heterociclos incluem anéis aromáticos e não aromáticos, mono-, bi- e policíclicos, sejam eles fundidos em ponte ou espiro. Como aqui usado, o termo "heterociclo" engloba, sem limitação, "heteroaril".
Heterociclis substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer um dos substituintes aqui revelados, incluindo grupos carbonil. Um exemplo não limitante de um heterociclil substituído com carbonil é: 49 ΕΡ2364314Β1
Os exemplos de heterociclos incluem, apenas como exemplo e não como limitação, piridil, diidropiridil, tetrahidropiridil (piperidil) , tiazolil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiofenil oxidado com enxofre, pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, azetidinil, 2-pirrolidonil, pirrolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, decahidroquinolinil, octahidroisoquinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, isobenzofuranil, cromenil, xantenil, fenoxatinil, 2H-pirrolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, isoindolil, 3H-indolil, lH-indazolil, purinil, 4H- quinolizinil, quinazolinil, carbazolil, pirimidinil, furazanil, ftalazinil, cinnolinil, 13-carbolinil, fenantrolinil, fenoxazinil, quinoxalinil, 4aH-carbazolil, fenantridinil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, isocromanil, cromanil, naftiridinil, pteridinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, isoindolinil, quinuclidinil, morfolinil, oxazolidinil, benzotriazolil, benzisoxazolil, oxindolil, benzoxazolinil, isatinoil e bis-tetrahidrofuranil: 50 ΕΡ2364314Β1
Apenas como exemplo, e não como limitação, os heterociclos ligados por carbono estão ligados na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4 ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3 ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina, ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil ou 5-tiazolil.
Apenas como exemplo, e não como limitação, os heterociclos ligados por azoto estão ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, ΙΗ-indazol, posição 2 de um isoindol ou isoindolina, posição 4 de um morfolino e posição 9 de um
Sl ΕΡ2364314Β1 carbazol ou 1-carbolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados por azoto incluem 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirrolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil e 1-piperidinil. "Heterociclileno" refere-se a um heterociclil, como aqui definido, derivado por substituição de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono ou heteroátomo de um heterociclil, com uma valência aberta. Similarmente, "heteroarileno" refere-se a um heterociclileno aromático. "Heterociclilalquil" refere-se a um radical alquil acíclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-alquileno). Os grupos heterociclil típicos alquil incluem, sem limitação, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-il e semelhantes, em que a porção "heterociclil" inclui qualquer um dos grupos heterociclil descritos acima, incluindo aqueles descritos em "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry". Aqueles habilitados na técnica também compreenderão que o grupo heterociclil pode ser anexado à porção alquil do heterociclilalquil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquil compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil do grupo arilalquil compreende 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclil compreende 1 a 14 átomos de carbono. Os exemplos de heterociclilalquis incluem, apenas como exemplo e não como limitação, heterociclos de 5 membros contendo enxofre, oxigénio e/ou azoto como, por exemplo, tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-l-il, imidazolilmetil, oxazolilmetil, tiadiazolilmetil e semelhantes, heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigénio e/ou azoto como, 52 ΕΡ2364314Β1 por exemplo, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, pirazinilmetil e semelhantes. "Heterociclilalquenil" refere-se a um radical alquenil acíclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-alquenileno) . A porção heterociclil do grupo heterociclilalquenil inclui qualquer um dos grupos heterociclil aqui descritos, incluindo aqueles descritos em "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry", e a porção alquenil do grupo heterociclilalquenil inclui qualquer um dos grupos alquenil aqui revelados. Aqueles habilitados na técnica também compreenderão que o grupo heterociclil pode ser anexado à porção alquenil do heterociclilalquenil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquenil compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenil do grupo heterociclilalquenil compreende 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclil compreende 1 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalquinil" refere-se a um radical alquinil aciclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp3, é substituído com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-alquinileno). A porção heterociclil do grupo heterociclilalquinil inclui qualquer um dos grupos heterociclil aqui descritos, incluindo aqueles descritos em "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry", e a porção alquinil do grupo heterociclilalquinil inclui qualquer um dos grupos alquinil aqui revelados. Aqueles habilitados na 53 ΕΡ2364314Β1 técnica também compreenderão que o grupo heterociclil pode ser anexado à porção alquinil do heterociclilalquinil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, desde que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquinil compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinil do grupo heterociclilalquinil compreende 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclil compreende 1 a 14 átomos de carbono. "Heteroaril" refere-se a um heterociclil monovalente aromático que possui, pelo menos, um heteroátomo no anel. Os exemplos não limitantes de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigénio, enxofre e azoto. Os exemplos não limitantes de anéis heteroaril incluem todos aqueles listados na definição de "heterociclil", incluindo piridinil, pirrolil, oxazolil, indolil, isoindolil, purinil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, carbazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, quinolil, isoquinolil, piridazil, pirimidil, pirazil e semelhantes. Heteroaril também inclui heterociclil monovalente aromático que compreende uma porção aril e um grupo heteroaril. Os exemplos não limitantes desses heteroaris são: 54 ΕΡ2364314Β1
"Carbociclo" ou "carbociclil" refere-se a um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático que possui 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Os carbociclos monociclicos possuem 3 a 6 átomos no anel, ainda mais tipicamente, 5 ou 6 átomos no anel. Os carbociclos biciclicos possuem 7 a 12 átomos no anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) ou (6,6), ou 9 ou 10 átomos no anel dispostos como um sistema biciclo (5,6) ou (6,6). Os carbociclos incluem anéis aromáticos e não aromáticos, mono-, bi- e policiclicos, sejam eles fundidos, em ponte ou espiro. Os exemplos não limitantes de carbociclos monociclicos incluem os grupos cicloalquis como, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 1-ciclopent-l-enil, l-ciclopent-2-enil, l-ciclopent-3-enil, ciclohexil, 1-ciclohex-l-enil, 1-ciclohex-2-enil, l-ciclohex-3-enil ou grupos aril como, por exemplo, fenil e semelhantes. Dessa forma, "carbociclo", como aqui usado, engloba, sem limitação, "aril", "fenil" e "bifenil". 55 ΕΡ2364314Β1 "Carbociclileno" refere-se a um carbociclil ou carbociclo, como definido acima, que possui dois centros do radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um carbociclil parente. Os radicais carbociclileno típicos incluem, sem limitação, fenileno. Dessa forma, "carbociclileno", como aqui usado, engloba, sem limitação, "arileno". "Carbociclilalquil" refere-se a um radical alquil acíclico, no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical carbociclil, como definido acima. Os grupos carbociclilalquil típicos incluem, sem limitação, os grupos arilalquil como, por exemplo, benzil, 2-feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il, ou os grupos cicloalquilalquil como, por exemplo, ciclopropilmetil, ciclobutiletil, ciclohexilmetil e semelhantes. 0 grupo arilalquil pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil é 1 a 6 átomos de carbono e a porção aril é 6 a 14 átomos de carbono. O grupo cicloalquilalquil pode compreender 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil é 1 a 6 átomos de carbono e o grupo cicloalquil é 3 a 14 átomos de carbono. "Arilheteroalquil" refere-se a um heteroalquil, como aqui definido, no qual um átomo de hidrogénio, que pode ser anexado a um átomo de carbono ou a um heteroátomo, foi substituído com um grupo aril, como aqui definido. Os grupos aril podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquil, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquil, desde que o grupo arilheteroalquil resultante forneça uma porção quimicamente estável. Por exemplo, um 56 ΕΡ2364314Β1 grupo arilheteroalquil pode ter as fórmulas gerais alquileno-O-aril, -alquileno-O-alquileno-aril, -alquileno-NH-aril, -alquileno-NH-alquileno-aril, -alquileno-S-aril, -alquileno-S-alquileno-aril e semelhantes. Além disso, qualquer uma das porções alquileno nas fórmulas gerais acima pode ainda ser substituída com qualquer um dos substituintes aqui definidos ou exemplificados. "Heteroarilalquil" refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, no qual um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroaril, como aqui definido. Os exemplos não limitantes de heteroaril alquil incluem -CH2-piridinil, -CH2-pirrolil, -CH2-oxazolil, -CH2-indolil, -CH2-isoindolil, -CH2-purinil, -CH2-furanil, -CH2-tienil, -CH2-benzofuranil, -CH2-benzotiofenil, -CH2-carbazolil, -CH2-imidazolil, -CH2-tiazolil, -CH2-isoxazolil, -CH2-pirazolil, -CH2-isotiazolil, -CH2-quinolil, -CH2-isoquinolil, -CH2-piridazil, -CH2-pirimidil, -CH2-pirazil, -CH(CH3)-piridinil, -CH (CH3) -pirrolil, -CH (CH3)-oxazolil, -CH (CH3)-indolil, CH (CH3)-isoindolil, -CH (CH3)-purinil, -CH (CH3)-furanil, CH (CH3) -tienil, -CH (CH3) -benzofuranil, -CH(CH3)- benzotiofenil, -CH(CH3) -carbazolil, -CH(CH3)-imidazolil, CH (CH3)-tiazolil, -CH (CH3)-isoxazolil, -CH (CH3)-pirazolil, -CH (CH3) -isotiazolil, -CH (CH3) -quinolil, -CH(CH3)- isoquinolil, -CH(CH3)-piridazil, -CH (CH3)-pirimidil, CH(CH3) -pirazil e semelhantes. 0 termo "opcionalmente substituído", em referência a uma porção particular do composto das Fórmulas da invenção, por exemplo, um grupo aril opcionalmente substituído, refere-se a uma porção que possui 0, 1 ou mais substituintes.
Como será observado por aqueles habilitados na técnica, os compostos da presente invenção são capazes de 57 ΕΡ2364314Β1 existir na forma solvatada ou hidratada. 0 âmbito da presente invenção inclui essas formas. 0 âmbito da presente invenção também inclui formas tautoméricas, especificamente "enóis" tautoméricos, como aqui descritos. "Éster" significa qualquer éster de um composto, no qual qualquer uma das funções -COOH da molécula é substituída por uma função -C(0)OR, ou em que qualquer uma das funções -OH da molécula é substituída com uma função -0C(0)R, em que a porção R do éster é qualquer grupo contendo carbono que forme uma porção éster estável, incluindo, sem limitação, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heterociclil, heterociclilalquil e derivados substituídos destes. Os ésteres também podem incluir ésteres - como descrito acima - de "enóis tautoméricos", por exemplo, como mostrado abaixo:
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que substituintes e outras porções dos compostos de Fórmula I ou II devem ser selecionados a fim de fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula I ou II que possuem essa estabilidade são contemplados como incluídos no âmbito da presente invenção. 58 ΕΡ2364314Β1
Como será observado por aqueles habilitados na técnica, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros quirais. 0 âmbito da presente invenção inclui essas formas. 0 âmbito da presente invenção também inclui formas tautoméricas, especificamente "enóis" tautoméricos, como aqui descritos.
Um composto de Fórmula Ia, lia ou II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como polimorfos ou pseudopolimorfos diferentes. Como aqui usado, polimorfismo cristalino significa a habilidade de um composto cristalino existir em diferentes estruturas cristais. 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta às alterações em temperatura, pressão ou ambos. 0 polimorfismo também pode resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias caracteristicas físicas conhecidas na técnica como, por exemplo, padrões de difração de raios-X, solubilidade e ponto de fusão. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças no empacotamento cristal (polimorfismo por empacotamento) ou diferenças no empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Como aqui usado, pseudopolimorfismo cristalino significa a habilidade de um hidrato ou solvato de um composto existir em diferentes estruturas cristais. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir em função de diferenças no empacotamento cristal (empacotamento pseudopolimorfismo) ou em função de diferenças no empacotamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de Fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de Fórmula Ia, lia ou II e seus sais 59 ΕΡ2364314Β1 farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como um sólido amorfo. Como aqui usado, um sólido amorfo é um sólido no qual não há uma ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Essa definição também se aplica quando o tamanho do cristal é de dois nanómetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser usados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos de Fórmula Ia, lia ou II e seus sais f armaceuticamente aceitáveis.
Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros quirais, ou podem, de algum outro modo, existir como estereoisómeros múltiplos. 0 âmbito da presente invenção inclui misturas de estereoisómeros, além de enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente/ diastereomericamente enriquecidas. Também estão incluídos dentro do âmbito da invenção os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas da presente invenção, além de quaisquer misturas total ou parcialmente equilibradas destes. A presente invenção também inclui os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isómeros destes, nas quais um ou mais centros quirais estão invertidos. 0 termo "quiral" refere-se às moléculas que possuem a propriedade de não serem sobreponíveis com a imagem especular do parceiro, enquanto o termo "aquiral" refere-se às moléculas que são sobreponíveis com a imagem especular do parceiro. 0 termo "estereoisómeros" refere-se aos compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. 60 ΕΡ2364314Β1 "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares entre elas. Diastereómeros possuem propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução como, por exemplo, eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis uns dos outros.
Definições e convenções estereoquímicas aqui usadas geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill "Dictionary of Chemical Terms" (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova York; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova York. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles possuem a habilidade para rodar o plano do plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu centro quiral (ou centros quirais). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo de ( + ) ou d é dextrorrotatório. Para certa estrutura química, esses estereoisómeros são idênticos, exceto que são imagens especulares uns dos outros. Um estereoisómero específico também pode ser denominado um enantiómero e uma mistura desses isómeros é frequentemente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é denominada uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houve 61 ΕΡ2364314Β1 nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas desprovidas de atividade óptica. A presente invenção inclui um sal ou solvato dos compostos aqui descritos, incluindo combinações destes como, por exemplo, um solvato de um sal. Os compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como em formas não solvatadas, e a presente invenção engloba todas essas formas.
Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais englobados dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais atóxicos dos compostos desta invenção.
Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico como, por exemplo, cloreto, brometo, sulfato, fosfato e nitrato; sais de adição de ácido orgânico como, por exemplo, acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanessulfonato, p-toluenossulfonato e ascorbato; sais com aminoácidos ácidos como, por exemplo, aspartato e glutamato; sais de metal alcalino como, por exemplo, sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso como, por exemplo, sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amónio; sais básicos orgânicos como, por exemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolino, sal de diciclohexilamina e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácido básicos como, por exemplo, sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem ser, em alguns casos, hidratos ou solvatos de etanol. 62 ΕΡ2364314Β1
Grupos de proteção
No contexto da presente invenção, grupos de proteção incluem porções de pró-fármaco e grupos químicos de proteção.
Os grupos de proteção estão disponíveis, são comumente conhecidos e usados e são opcionalmente usados para evitar reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, ou seja, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Pela maior parte, a decisão sobre quais grupos proteger, quando fazê-lo e a natureza do grupo químico de proteção "PG", dependerão da química da reação contra a qual será feita a proteção (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e da direção da síntese desejada. Os grupos PG não precisam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto é substituído com múltiplos PG. Em geral, o PG será usado para proteger grupos funcionais como, por exemplo, grupos carboxil, hidroxil, tio ou amino, e, dessa forma, evitar reações colaterais ou, de algum outro modo, facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para gerar grupos desprotegidos livres é dependente da direção da síntese desejada e das condições de reação a serem encontradas e pode ocorrer em qualquer ordem, como determinado pelo técnico. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxil, ácido carboxílico, ácido fosfónico ou outras funções) incluem "grupos formadores de éter ou éster". Os grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos aqui apresentados. No entanto, alguns grupos de proteção de hidroxil e tio não são grupos 63 ΕΡ2364314Β1 formadores de éter nem de éster, como será compreendido por aqueles habilitados na técnica, e são incluídos com amidas, como discutido abaixo.
Um número muito grande de grupos de proteção de hidroxil e grupos formadores de amida e reações químicas de clivagem correspondentes são descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Veja também Kocienski, Philip J.; "Protecting Groups" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova York, 1994), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em particular, Capítulo 1, "Protecting Groups: An OverView", páginas 1-20, Capítulo 2, "Hydroxyl Protecting Groups", páginas 21-94, Capítulo 3, "Diol Protecting Groups", páginas 95-117, Capítulo 4, "Carboxyl Protecting Groups", páginas 118-154, Capitulo 5, "Carbonyl Protecting Groups", páginas 155-184. Para os grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos, veja Greene, como apresentado abaixo. Esses grupos incluem, apenas como exemplo e não como limitação, ésteres, amidas, hidrazidas e semelhantes.
Grupos de proteção formadores de éter e éster
Os grupos formadores de éster incluem: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, por exemplo, ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxil, e (3) grupos formadores de éster de enxofre, por exemplo, sulfonato, sulfato e sulfinato. 64 ΕΡ2364314Β1
Compostos de Fórmula Ia ou II ou lia
As definições e os substituintes para vários géneros e subgéneros dos presentes compostos são aqui descritos e ilustrados. Deve ser subentendido, por aqueles habilitados na técnica, que qualquer combinação das definições e substituintes descritos acima não deve resultar numa espécie ou composto inoperável. 0 termo "espécies ou compostos inoperáveis" significa estruturas de compostos que violam os princípios científicos relevantes (como, por exemplo, um átomo de carbono que se conecta a mais de quatro ligações covalentes) ou compostos muito instáveis para permitir o isolamento e a formulação em formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis.
Formulações farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Os comprimidos conterão excipientes, glidantes, enchimentos, aglutinantes, e semelhantes. As formulações aquosas são preparadas na forma estéril e quando destinadas à libertação por outra via que não a administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações conterão, opcionalmente, excipientes, tais como aquelas apresentadas no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986), aqui incorporado por referência na sua totalidade. Os excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes como, por exemplo, EDTA, carboidratos como, por exemplo, dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é normalmente de cerca de 7 a 10. 65 ΕΡ2364314Β1
Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados isoladamente, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações da invenção, para uso tanto veterinário como humano, compreendem, pelo menos, um ingrediente ativo, junto com um ou mais veículos aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve ser "aceitável", na medida em que deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo para seu recetor.
As formulações incluem aquelas adequadas às vias de administração citadas anteriormente. As formulações podem ser convenientemente apresentadas numa forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. As técnicas e formulações geralmente são encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), aqui incorporado por referência na sua totalidade. Esses métodos incluem a etapa de colocação em associação do ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando em associação, uniformemente e intimamente, o ingrediente ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos e depois, se necessário, modelagem do produto.
Formulações da presente invenção adequadas à administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas como, por exemplo, cápsulas, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; como uma emulsão óleo-em-água líquida ou uma emulsão líquida água-em-óleo. 0 ingrediente ativo também pode ser 66 ΕΡ2364314Β1 administrado como um bolo, electuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos compactados podem ser preparados por compressão numa máguina adeguada do ingrediente ativo numa forma de fluxo livre como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensioativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e, opcionalmente, são formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração no olho ou noutros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, na medida em que as formulações são preferivelmente aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa faixa entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% p/p, por exemplo, 0,6% p/p, 0,7% p/p etc.), preferivelmente 0,2 a 15% p/p e, principalmente, 0,5 a 10% p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser empregues com uma pomada base parafínica ou uma base miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool poliidrico, ou seja, um álcool que possui um ou mais grupos hidroxil como, por exemplo, propilenoglicol, butano 1,3- 67 ΕΡ2364314Β1 diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto gue aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Os exemplos desses intensificadores de penetração dérmica incluem dimetil sulfóxido e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída por ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa compreender simplesmente um emulsificante (também conhecido como emulgente), ela compreende, desejavelmente, uma mistura de, pelo menos, um emulsificante com uma gordura ou um óleo, ou com ambos, uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a denominada cera emulsificante e a cera junto com o óleo e a gordura constituem a denominada base emulsificante da pomada que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme.
Os emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristilico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. 0 creme deve preferivelmente ser um produto não gorduroso, que não cora e lavável, com consistência adequada para evitar extravasamento dos tubos 68 ΕΡ2364314Β1 ou de outros recipientes. Os alquil ésteres de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos como, por exemplo, diisoadipato, estearato de isoacetila, diéster de propilenoglicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Esses podem ser usados isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, são usados lipídios com ponto de fusão elevado como, por exemplo, parafina branca sólida e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veiculos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método de administração desejado. Quando usados para uso oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas rígidas ou macias, xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes edulcorantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer a preparação palatável. Os comprimidos contendo o ingrediente ativo misturado com excipientes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados ao fabrico de comprimidos são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo, 69 ΕΡ2364314Β1 carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido alginico; agentes aglutinantes, por exemplo, celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas que incluem microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrintestinal e, dessa forma, fornecer uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento como, por exemplo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila isoladamente ou com uma cera, pode ser empregue.
As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados ao fabrico de suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de suspensão como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humidificantes como, por exemplo, uma fosfatida de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de 70 ΕΡ2364314Β1 etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes como, por exemplo, etil ou n-propil p-hidroxi-benzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes edulcorantes, por exemplo, sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou num óleo mineral, por exemplo, parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. Os agentes edulcorantes, por exemplo, aqueles aqui apresentados, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersáveis da invenção adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou humidificante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou humidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem 71 ΕΡ2364314Β1 estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, por exemplo, parafina liguida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adeguados incluem gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia e goma tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão também pode conter agentes edulcorantes e flavorizantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um agente flavorizante ou um agente corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes dispersantes ou humidificantes e agentes de suspensão adequados que foram aqui mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente atóxico parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues, estão água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleos fixos pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, da mesma forma, ácidos gordos como, por exemplo, 72 ΕΡ2364314Β1 ácido oleico, podem ser usados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material de transporte para produzir uma forma de dosagem única irá variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação de libertação temporizada destinada à administração oral em seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto por uma quantidade apropriada e conveniente de material de transporte que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (pesorpeso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução, a fim de que possa ocorrer a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h.
As formulações adequadas à administração no olho incluem colirios, nos quais o ingrediente ativo está dissolvido ou suspenso num veiculo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente nessas formulações numa concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10%, particularmente cerca de 1,5% p/p.
As formulações adequadas à administração tópica na boca incluem losangos que compreendem o ingrediente ativo numa base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte como, por exemplo, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado. 73 ΕΡ2364314Β1
As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
As formulações adequadas à administração intrapulmonar ou nasal possuem um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 pm (incluindo tamanhos de partícula numa faixa entre 0,1 e 500 pm em incrementos como, por exemplo, 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm etc.), que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca, de modo a alcançar os sacos alveolares. As formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser libertadas com outros agentes terapêuticos como, por exemplo, compostos usados no tratamento ou profilaxia de infeções, como aqui descrito.
As formulações adequadas à administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray, contendo, além do ingrediente ativo, veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As formulações adequadas à administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas para injeção que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor ao qual se destina; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose 74 ΕΡ2364314Β1 unitária ou multidoses, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada que necessita apenas a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões para injeção extemporânea são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. As formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose diária unitária, como citadas acima, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.
Deve entender-se que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas à administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
Os compostos da invenção também podem ser formulados para fornecerem libertação controlada do ingrediente ativo para permitir uma dosagem menos frequente ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também fornece composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para a libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende, pelo menos, da natureza da condição que está a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser usado profilaticamente (doses menores) ou contra uma doença ou condição ativa, do método de libertação e da formulação farmacêutica e será determinada pelo médico assistente com o uso de estudos convencionais de escalonamento de doses. Espera-se que a dose eficaz seja de cerca de 0,0001 a cerca de 10 mg/kg de 75 ΕΡ2364314Β1 peso corporal por dia, tipicamente de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, mais tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, ainda mais tipicamente de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um humano adulto com peso corporal de aproximadamente 70 kg irá variar de cerca de 0,05 mg a cerca de 100 mg, ou entre cerca de 0,1 mg e cerca de 25 mg, ou entre cerca de 0,4 mg e cerca de 4 mg e pode assumir a forma de doses únicas ou múltiplas.
Ainda noutra modalidade, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Vias de administração
Um ou mais compostos da invenção (aqui denominados ingredientes ativos) são administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. As vias adequadas incluem a via oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural) e semelhantes. Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recetor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.
Terapia combinada
Numa modalidade, os compostos da presente invenção são usados em combinação com um ingrediente ativo ou agente terapêutico adicional. 76 ΕΡ2364314Β1
Numa modalidade, as combinações dos compostos de Fórmula Ia, II ou lia e agentes ativos adicionais podem ser selecionadas para tratar pacientes com uma infeção virai, por exemplo, infeção por HBV, HCV ou VIH.
Os agentes ativos terapêuticos úteis para HBV incluem inibidores da transcriptase reversa, por exemplo, lamivudina (Epivir®), adefovir (Hepsera®), tenofovir (Viread®), telbivudina (Tyzeka®), entecavir (Baraclude®), e Clevudine®. Outros agentes ativos terapêuticos úteis incluem imunomoduladores, por exemplo, interferão-alfa-2b (Intron A®) , interferão-alfa-2a peguilado (Pegasys®), interferão-alfa 2a (Roferon®), interferão-alfa Nl, prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas do recetor de ácido retinóico, 4-metilumbeliferona, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, agonistas de TLRs (por exemplo, agonistas de TLR-7) e citoquinas.
Com relação ao tratamento para HCV, os outros ingredientes ou agentes ativos terapêuticos são interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores da NS3 protease de HCV, inibidores da alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores não nucleosidicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potencializadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV ou misturas destes.
As combinações dos compostos são tipicamente selecionadas com base na condição a ser tratada, reatividades cruzadas de ingredientes e propriedades farmacológicas da combinação. Por exemplo, quando se trata uma infeção (por exemplo, HCV), as composições da invenção são combinadas com outros agentes ativos (por exemplo, 77 ΕΡ2364314Β1 aqueles aqui descritos).
Os agentes ou ingredientes ativos adequados que podem ser combinados com os compostos de Fórmula I ou II ou um sal destes podem incluir um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em: (1) interferões selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a peguilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A) , interferão-alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferão-alfacon-1 (Infergen), interferão-alfa-nl (Wellferon) , interferão-alfa-n3 (Alferon), interferão-beta (Avonex, DL-8234), interferão-ómega (ómega DUROS, Biomed 510), albinterferão-alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferão-alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferão PEGuilado lambda-1 (IL-29 PEGuilado), belerofon e misturas destes; (2) ribavirina e seus análogos selecionados do grupo que consiste em ribavirina (Rebetol, Copegus), taribavirina (Viramidine) e misturas destes; (3) inibidores da NS3 protease de HCV selecionados do grupo que consiste em boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, Bl-1335, Bl-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, FT-MN-191 e misturas destes; (4) inibidores da alfa-glicosidase 1 selecionados do grupo que consiste em celgosivir (MX-3253), Miglitol, UT-231B e misturas destes; (5) hepatoprotetores selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, silibinina, MitoQ e misturas destes; (6) inibidores nucleosidicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de HCV selecionados do grupo que consiste em 78 ΕΡ2364314Β1 RI 62 6, R7128 (R4048), 1DX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), MK-0608 e misturas destes; (7) inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de HCV selecionados do grupo que consiste em PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC- 2329, VON-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190 e misturas destes; (8) inibidores de NS5A de HCV selecionados do grupo que consiste em AZD-2836 (A-831), A-689 e misturas destes; (9) agonistas de TLR-7 selecionados do grupo que consiste em ANA-975, SM-360320 e misturas destes; (10) inibidores de ciclofilina selecionados do grupo que consiste em DEBIO-025, SCY-635, NIM811 e misturas destes; (11) inibidores de IRES de HCV selecionados do grupo que consiste em MCI-067; (12) potencializadores farmacocinéticos selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, roxitromicina e misturas destes; e
(13) outros fármacos para o tratamento de HCV selecionados do grupo que consiste em timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN- 7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, 1TX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, VX-497 (merimepodib) e misturas destes.
Além disso, os compostos da invenção podem ser empregues em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia de SIDA e/ou uma ou mais outras doenças presentes num indivíduo humano que sofre de SIDA (por exemplo, infeções bacterianas e/ou fúngicas, 79 ΕΡ2364314Β1 outras infeções virais como, por exemplo, hepatite B ou hepatite C, ou cancros como, por exemplo, sarcoma de Kaposi) . 0(s) agente (s) terapêutico (s) adicional pode ser co-formulado com um ou mais sais da invenção (por exemplo, co-formulado num comprimido).
Os exemplos desses agentes terapêuticos adicionais incluem agentes que são eficazes para o tratamento ou profilaxia de infeções virais, parasitárias ou bacterianas, ou condições associadas, ou para o tratamento de tumores ou condições relacionadas, incluem 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina, AZT), 2'-desoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2' ,3'-didesoxi-2',3'-didesidroadenosina (D4A), 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidrotimidina (D4T), carbovir (carbocíclico 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidroguanosina), 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina, 5-fluortimidina, (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (BVDU), 2-clorodesoxiadenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluoruracil, 5-fluoruridina, 5-flúor-2'-desoxiuridina, 5-trifluormetil-2'-desoxiuridina, 6-azauridina, ácido 5-fluororótico, metotrexato, triacetiluridina, 1-(2'-desoxi-2'-flúor-l-p-arabinosil)-5-iodocitidina (FIAC), tetrahidro-imidazo(4,5,1-jk)-(1,4)-benzodiazepin-2(1H)-tiona (TIRO), 2'-nor-GMP cíclico, 6-metoxipurina arabinosídeo (ara-M), 6-metoxipurina arabinosídeo 2'-O-valerato; citosina arabinosídeo (ara-C), 2',3'-didesoxi-nucleosídeos como, por exemplo, 2', 3'-didesoxicitidina (ddC) , 2',3'-didesoxiadenosina (ddA) e 2',3'-didesoxiinosina (ddl); nucleosídeos aciclicos como, por exemplo, aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, 5R) -9—ttetrahidro-5- (fosfonometoxi) -2-furaniladenina, (2R, 5R) -1—>tetrahidro-5-(fosfonometoxi)-2-furaniltimina; outros antivirais incluindo ribavirina (adenina arabinosídeo), 2-tio-6-azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3-deazaneoplanocina, 80 ΕΡ2364314Β1 neoplanocina, rimantidina, adamantina e foscarnet (fosfonoformato trissódico); agentes antibacterianos, incluindo fluorquinolonas bactericidas (ciprofloxacina, pefloxacina e semelhantes); antibióticos bactericidas de aminoglicosideo (estreptomicina, gentamicina, amicacina e semelhantes); inibidores da β-lactamase (cefalosporinas, penicilinas e semelhantes); outros antibacterianos, incluindo tetraciclina, isoniazida, rifampina, cefoperazona, claitromicina e azitromicina, agentes antiparasitários ou antifúngicos, incluindo pentamidina (1,5-bis(4'-aminofenoxi)pentano) , 9-deaza-inosina, sulfametoxazol, sulfadiazina, quinapiramina, quinina, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, anfotericina B, 5-fluorcitosina, clotrimazol, hexadecilfosfocolina e nistatina; inibidores da excreção renal como, por exemplo, probenicide; inibidores do transporte de nucleosideo como, por exemplo, dipiridamol, dilazep e nitrobenziltioinosina, imunomoduladores como, por exemplo, FK506, ciclosporina A, timosina a-1; citoquinas, incluindo TNF e TGF-β; interferões, incluindo IFN-a, IFN-β e IFN-y; interleucinas, incluindo várias interleucinas, fatores estimuladores de colónias de macrófagos/granulócitos, incluindo GM-CSF, G-CSF, M-CSF, antagonistas de citoquina, incluindo anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-interleucina, recetores solúveis de interleucina, inibidores da proteína cinase C e semelhantes.
Os exemplos de agentes ou ingredientes ativos terapêuticos adequados que podem ser combinados com os compostos da invenção e que possuem atividade contra VIH, incluem: 1) inibidores da protease de VIH, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, 81 ΕΡ2364314Β1 DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa de VIH, por exemplo, capravirina, emivirina, defavirdina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 e TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) um inibidor de nucleosídeo de VIH da transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor de nucleotídeo de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz e adefovir, 5) um inibidor da integrase de VIH, por exemplo, curcumin, derivados de curcumin, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeico, derivados de fenetil éster de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor da entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9) um inibidor de gpl20, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO- 82 ΕΡ2364314Β1 140, INCB15050, PF-232798, CCR5ARNb004 e maraviroc, 11) um interferão, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferão-alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-ómega com DUROS e albuferon, 12) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirin, VX-497 e viramidina (taribavirina) 13) inibidores de NS5a, por exemplo, A-831 e A-689, 14) inibidores de NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (RI 65 6) , VIH-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH- 759, PF-868554, GSK625433 e XTL-2125, 15) inibidores da NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 e BILN-2065, 16) inibidores da alfa-glicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 17) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ e LB-84451, 18) inibidores não nucleosidicos de VIH, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina e derivados de fenilalanina, 19) outros fármacos para o tratamento de VIH, por exemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02 0 0 3 0 02, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI- 5005, ANA-975 (isatorribina) , XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 e NIM811, 19) potencializadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100 e SP1452, 20) inibidores da ARNse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 21) outros agentes anti-VIH, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 VIH, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 e PA-1050040.
Novamente apenas como exemplo, a lista seguinte revela antivirais para VIH exemplares, com seus números de 83 ΕΡ2364314Β1
Patentes U.S. correspondentes, incorporados por referência com relação à preparação desses antivirais, que podem ser combinados com os compostos da presente invenção.
Antivirais exemplares para VIH e números de Patentes
Ziagen (Abacavir sulfato, US 5.034.394)
Epzicom (Abacavir sulfato/lamivudina, US 5.034.394) Hepsera (Adefovir dipivoxil, US 4.724.233)
Agenerase (Amprenavir, US 5.646.180)
Reyataz (Atazanavir sulfato, US 5.849.911)
Rescriptor (Delavirdina mesilato, US 5.563.142) VIHid (Didesoxicitidina; Zalcitabina, US 5.028.595) Videx (Didesoxiinosina; Didanosina, US 4.861.759) Sustiva (Efavirenz, US 5.519.021)
Emtriva (Emtricitabina, US 6.642.245)
Lexiva (Fosamprenavir cálcico, US 6.436.989)
Virudin; Triapten; Foscavir (Foscarnet sódico, US 6.476.009)
Crixivan (Indinavir sulfato, US 5.413.999)
Epivir (Lamivudina, US 5.047.407)
Combivir (Lamivudina/Zidovudina, US 4.724.232)
Aluviran (Lopinavir)
Kaletra (Lopinavir/ritonavir, US 5.541.206)
Viracept (Nelfinavir mesilato, US 5.484.926)
Viramune (Nevirapina, US 5.366.972)
Norvir (Ritonavir, US 5.541.206)
Invirase; Fortovase (Saquinavir mesilato, US 5.196.438)
Zerit (Estavudina, US 4.978.655)
Truvada (Tenofovir disoproxil fumaratoiemtricitabina, US 5.210.085)
Aptivus (Tipranavir)
Retrovir (Zidovudina; Azidotimidina, US 4.724.232) 84 ΕΡ2364314Β1
Quando o distúrbio é cancro, é prevista a combinação com, pelo menos, outra terapia anticancerigena. Em particular, na terapia anticancerigena, é prevista a combinação com outro agente antineoplásico (incluindo agentes quimioterápicos, hormonais ou anticorpos) , além da combinação com terapia cirúrgica e radioterapia. Dessa forma, as terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato deste e o uso de, pelo menos, outro método de tratamento anticancerigeno. De preferência, as terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato deste e, pelo menos, outro agente farmaceuticamente ativo, preferivelmente um agente antineoplásico. 0(s) composto(s) de fórmula (I) e o outro agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem (incluindo a administração em dias diferentes de acordo com o regime da terapia) e por qualquer via conveniente. As quantidades do(s) composto (s) de fórmula (II) e o(s) outro (s) agente (s) farmaceuticamente ativo (s) e os momentos relativos da administração serão selecionados a fim de obter o efeito terapêutico combinado desejado.
Numa modalidade, a terapia anticancerigeno adicional é, pelo menos, um agente antineoplásico adicional. Qualquer agente antineoplásico que possui atividade contra um tumor suscetível que está sendo tratado pode ser utilizado na combinação. Agentes antineoplásicos típicos úteis incluem, sem limitação, agentes antimicrotúbulo como, por exemplo, diterpenóides e alcaloides da vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes como, por exemplo, mostardas nitrogenadas, oxazafosforinas, 85 ΕΡ2364314Β1 alquilsulfonatos, nitrosouréias e triazenos; agentes antibióticos como, por exemplo, antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores da topoisomerase II como, por exemplo, epipodofilotoxinas; antimetabólitos como, por exemplo, análogos de purina e pirimidina e compostos antifolato; inibidores da topoisomerase I como, por exemplo, camptotecinas; hormonas e análogos hormonais; inibidores da via de transdução de sinal; inibidores da angiogénese da tirosina cinase não-recetor; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; e inibidores da sinalização do ciclo celular.
Os agentes antimicrotúbulo ou antimitóticos são agentes fase-específicos ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante a fase M ou de mitose do ciclo celular. Os exemplos de agentes antimicrotúbulo incluem, sem limitação, diterpenóides e alcaloides da vinca.
Os diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticancerigenos fase-específicos que operam nas fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenóides estabilizam a subunidade de R-tubulina dos microtúbulos, por ligação com essa proteína. A desmontagem da proteína parece então ser iniciada e depois inibida com a mitose sendo interrompida e morte celular ocorrendo em seguida. Os exemplos de diterpenóides incluem, sem limitação, paclitaxel e seu análogo docetaxel. 0 paclitaxel, 5β, 20-epoxi-l,2a,4,7β,10β,13a-hexa-hidroxitax-1 l-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisosserina; é um produto natural de diterpeno isolado da árvore teixo-do-pacífico Taxus brevifolia e está disponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOL®. É um membro da família taxano de terpenos. 0 paclitaxel foi aprovado para uso 86 ΕΡ2364314Β1 clínico no tratamento de cancro ovariano refratário nos Estados Unidos (Markman e cols., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire e cols., Ann. Intern,
Med., 11 1: 273, 1989) e para o tratamento de cancro de mama (Holmes e cols., J. Nat. Câncer Inst., 83: 1.797, 1991). É um candidato potencial para o tratamento de neoplasias na pele (Einzig e cols., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46) e carcinomas da cabeça e pescoço (Forastire e cols., Sem. Oncol., 20 : 56, 1990) . 0 composto também exibe potencial para 0 tratamento de doença renal poliquística (Woo e cols Nature, 368: 750, 1994), cancro de pulmão e malária. 0 tratamento de pacientes com paclitaxel resulta na supressão da medula óssea (linhagens celulares múltiplas, Ignoff, R.J. e cols., Câncer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada à duração da dosagem acima de uma concentração-limite (50 nM) (Kearns, C.M. e cols., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995). O docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisosserina,N-te/f-butil éster, 13-éster com 5β-20-βροχί-1,2a,4,7β,10β,13a-hexahidroxitax-l l-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, triidrato; está disponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOTERE®. O docetaxel está indicado para o tratamento de cancro de mama. O docetaxel é um derivado semi-sintético de paclitaxel q.v., preparado com o uso de um precursor natural, 10-deacetil-baccatin III, extraído da agulha da árvore teixo-europeu.
Os alcaloides da vinca são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta mirta. Os alcaloides da vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular por ligação específica à tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é incapaz de se polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida na metáfase com morte celular subsequente. Os exemplos de 87 ΕΡ2364314Β1 alcaloides da vinca incluem, sem limitação, vinblastina, vincristina e vinorelbina. A vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponível comercialmente como VELBAN® como uma solução injetável. Embora tenha possível indicação como uma terapia de segunda linha de vários tumores sólidos, está indicada primariamente no tratamento de cancro testicular e vários linfomas, incluindo doença de Hodgkin; e linfomas linfocíticos e histiocíticos. A mielossupressão é o efeito colateral limitante da dose de vinblastina. A vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponível comercialmente como ONCOVIN® como uma solução injetável. A vincristina está indicada para o tratamento de leucemias agudas e também encontrou uso em regimes de tratamento para linfomas malignos de Hodgkin e não Hodgkin. A alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos colaterais mais comuns de vincristina e, em menor grau, ocorrem efeitos de mielossupressão e mucosite gastrointestinal. A vinorelbina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-C- norvincaleucoblastina [R-(fe,R)-2,3-diidroxibutanodioato (1:2) (sal)], disponível comercialmente como uma solução injetável de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®) , é um alcaloide da vinca semi-sintético. A vinorelbina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, por exemplo, cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cancros de pulmão de células não pequenas, de mama avançados e de próstata refratário a hormonas. A mielossupressão é o efeito colateral limitante da dose mais comum da vinorelbina.
Os complexos de coordenação de platina são agentes anticancerígenos não fase-específicos, que são interativos 88 ΕΡ2364314Β1 com ADN. Os complexos de platina entram nas células tumorais, passam, introduzem água e formam entrecruzamentos intra- e interfitas com o ADN causando efeitos biológicos adversos ao tumor. Os exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, sem limitação, oxaliplatina, cisplatina e carboplatina. A cisplatina, cis-diaminadicloroplatina, está disponível comercialmente como PLATINOL® como uma solução injetável. A cisplatina está primariamente indicada no tratamento de cancro metastático testicular e ovariano e cancro de bexiga avançado. Carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,0'], está disponível comercialmente como PARAPLATIN® como uma solução injetável. A carboplatina está indicada primariamente no tratamento de primeira e segunda linha de carcinoma ovariano avançado.
Os agentes alquilantes são agentes anticancerígeno não fase-especificos e eletrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes, por alquilação, com o ADN por meio de porções nucleofílicas da molécula de ADN como, por exemplo, grupos fosfato, amino, sulfidrila, hidroxil, carboxil e imidazol. Essa alquilação rompe a função de ácido nucleico levando à morte celular. Os exemplos de agentes alquilantes incluem, sem limitação, mostardas nitrogenadas como, por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e clorambucil; alquil sulfonatos como, por exemplo, bussulfan; nitrosouréias como, por exemplo, carmustina; e triazenos como, por exemplo, dacarbazina. A ciclofosfamida, monoidrato de 2-[bis (2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafosforina-2-óxido, está disponível comercialmente como uma solução injetável ou comprimidos como CYTOXAN®. A ciclofosfamida está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltiplo e leucemias. A melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está disponível 89 ΕΡ2364314Β1 comercialmente como uma solução injetável ou comprimidos como ALKERAN®. A melfalan está indicada para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não ressecável do ovário. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante da dose mais comum de melfalan. 0 clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutanóico, está disponível comercialmente como comprimidos de LEUKERAN®. o clorambucil está indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crónica e linfomas malignos como, por exemplo, linfossarcoma, linfoma folicular gigante e doença de Hodgkin. 0 bussulfan, 1,4-butanodiol dimetanossulfonato, está disponível comercialmente como comprimidos de MYLERAN®. 0 bussulfan está indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielogénica crónica. A carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosouréia, está disponível comercialmente como frascos únicos de material liofilizado como BiCNU®. A carmustina está indicada para o tratamento paliativo como um agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfomas não Hodgkin. A dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-l-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está disponível comercialmente como frascos únicos de material como DTIC-Dome®. A dacarbazina está indicada para o tratamento de melanoma maligno metastático e em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de doença de Hodgkin.
Os antineoplásicos antibióticos são agentes não fase-específicos que se ligam ou intercalam com ADN. Tipicamente, essa ação resulta em complexos de AND estáveis ou quebra da fita, o que rompe a função comum dos ácidos nucleicos, levando à morte celular. Os exemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluem, sem limitação, actinomicinas como, por exemplo, dactinomicina, 90 ΕΡ2364314Β1 antrociclinas como, por exemplo, daunorrubicina e doxorrubicina; e bleomicinas. A dactinomicina, também conhecida como Actinomicina D, está disponível comercialmente em forma injetável como COSMEGEN®. A dactinomicina está indicada para o tratamento de tumor de Wilms e rabdomiossarcoma. A daunorrubicina, cloridrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-triidroxi-l-metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma lipossómica injetável como DAUNOXOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®. A daunorrubicina está indicada para indução de remissão no tratamento de leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado ao VIH avançado. A doxorrubicina, cloridrato de (8S,10S)—10—[ (3 — amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-triidroxi-l-metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. A doxorrubicina está indicada primariamente para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. A bleomicina, uma mistura de antibióticos de glicopeptídeo citotóxico isolado de uma cepa de Streptomyces verticillus, está disponível comercialmente como BLENOXANE®. A bleomicina está indicada como um tratamento paliativo, como um agente único ou em combinação com outros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfomas e carcinomas testiculares.
Os inibidores da topoisomerase II incluem, sem limitação, epipodofilotoxinas. As epipodofilotoxinas são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta mandrágora. As epipodofilotoxinas tipicamente afetam as células nas fases S e G2 do ciclo celular por formação de um complexo ternário com topoisomerase II e ADN causando 91 ΕΡ2364314Β1 quebra de fita de ADN. As quebras de fita acumulam-se e ocorre a morte celular. Os exemplos de epipodofilotoxinas incluem, sem limitação, etoposida e teniposida. A etoposida, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R) -etilideno-β-Ό- glicopiranosídeo], está disponível comercialmente como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID® e é comumente conhecido como VP-16. A etoposida está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de cancros testiculares e pulmonares de célula não pequena. A teniposida, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-p-D-glicopiranosídeo], está disponível comercialmente como uma solução injetável como VUMON® e é comumente conhecida como VM-26. A teniposida está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda em crianças.
Os agentes neoplásicos antimetabolitos são agentes antineoplásicos fase-especificos que atuam na fase S (síntese de ADN) do ciclo celular por inibição da síntese de ADN ou por inibição da síntese da base de purina ou pirimidina e, dessa forma, limitando a síntese de ADN. Consequentemente, a fase S não procede e ocorre a morte celular. Os exemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluem, sem limitação, fluoruracil, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina e gemcitabina. 0 5-fluoruracil, 5-flúor-2,4-(1H,3H)pirimidinadiona, está disponível comercialmente como fluoruracil. A administração de 5-fluoruracil leva à inibição da síntese de timidilato e é também incorporada tanto no ARN quanto no ADN. 0 resultado tipicamente é a morte celular. 0 5-fluoruracil está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago 92 ΕΡ2364314Β1 e pâncreas. Outros análogos de fluorpirimidina incluem 5-fluordesoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5- fluordesoxiuridina. A citarabina, 4-amino-l^-D-arabinofuranosil-2 (1H) - pirimidinona, está disponível comercialmente como CYTOSAR-U® e é comumente conhecida como Ara-C. Acredita-se que a citarabina exibe especificidade da fase da célula na fase S por inibição do alongamento da cadeia de ADN por incorporação terminal de citarabina na cadeia de ADN em crescimento. A citarabina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5-azacitidina e 2',2'- difluordesoxicitidina (gemcitabina). A mercaptopurina,
monoidrato de 1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como PURINETHOL®. A mercaptopurina exibe especificidade de fase da célula na fase S por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. A mercaptopurina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Um análogo da mercaptopurina útil é azatioprina. A tioguanina, 2-amino-l,7-diidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como TABLOID®. A tioguanina exibe especificidade de fase da célula na fase S por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. A tioguanina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina e cladribina. A gencitabina, monocloridrato 2'-desoxi-2', 2'-difluorcitidina (isómero β) , está disponível comercialmente como GEMZAR®. A gencitabina exibe especificidade de fase da célula na fase S e por bloqueio da progressão de células por meio do limiar Gl/S. A 93 ΕΡ2364314Β1 gencitabina está indicada em combinação com cisplatina no tratamento de cancro pulmonar de célula não pequena localmente avançado e isoladamente no tratamento de cancro pancreático localmente avançado. 0 metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutâmico, está disponível comercialmente como metotrexato sódio. 0 metotrexato exibe efeitos na fase da célula, especificamente na fase S, por inibição da síntese, reparo e/ou replicação de ADN, por meio da inibição da ácido diidrofólico redutase, que é necessária para a síntese de nucleótidos de purina e timidilato. 0 metotrexato está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma não Hodgkin e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga.
As camptotecinas, incluindo camptotecina e derivados de camptotecina, estão disponíveis ou sob desenvolvimento como inibidores da Topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica das camptotecinas esteja relacionada à sua atividade inibidora de Topoisomerase I. Os exemplos de camptotecinas incluem, sem limitação irinotecan, topotecan, e as várias formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,ll-etilenodioxi-20-camptotecina descrita abaixo. O irinotecan HC1, cloridrato de (4S)-4,ll-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano [3' , 4' , 6, 7] indolizino [1,2 —lo] quinolina-3,14 (4H, 12H) -diona, está disponível comercialmente como a solução injetável CAMPTOSAR®. O irinotecan é um derivado de camptotecina que se liga, juntamente com seu metabolito ativo SN-38, ao complexo topoisomerase I - ADN. Acredita-se que a citotoxicidade ocorra em consequência de quebras irreparáveis da fita dupla causadas por interação do complexo ternário topoisomerase I:ADN:irintecan ou SN-38 com enzimas de replicação. O irinotecan está indicado para 94 ΕΡ2364314Β1 o tratamento de cancro metastático do cólon ou reto. o topotecan HC1, monocloridrato de (S)-10- [(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-diidroxi-lH-pirano [3' , 4' , 6, 7] indolizino [1,2 —lo] quinolina-3, 14 - (4H, 12H) -diona, está disponível comercialmente como a solução injetável HYCAMTIN®. 0 topotecan é um derivado de camptotecina que se liga ao complexo topoisomerase I-ADN e evita a religação de quebras de fitas simples causadas por Topoisomerase I em resposta à força de torção da molécula de ADN. 0 topotecan está indicado para o tratamento de segunda linha de carcinoma metastático do ovário e cancro pulmonar de pequena célula.
As hormonas e análogos hormonais são compostos úteis para o tratamento de cancros nos quais há um relacionamento entre a(s) hormona (s) e o crescimento e/ou ausência de crescimento do cancro. Os exemplos de hormonas e análogos hormonais úteis no tratamento anticancerígeno incluem, sem limitação, adrenocorticosteroides como, por exemplo, prednisona e prednisolona, que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como, por exemplo, anastrozol, letrazol, vorazol e exemestano, úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e carcinoma de mama hormono-dependente contendo recetores de estrogénio; progestrinas como, por exemplo, acetato de megestrol, úteis no tratamento de cancro de mama e carcinoma endometrial hormono-dependente; estrogénios, androgénios e anti-androgénios como, por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5a-redutases como, por exemplo, finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; anti-estrogénios como, por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, além de moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMS), tais como 95 ΕΡ2364314Β1 aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos 5.681.835, 5.877.219 e 6.207.716, úteis no tratamento de carcinoma de mama hormono-dependente e outros cancros suscetíveis; e hormona de libertação de gonadotrofina (GnRH) e análogos desta que estimulam a libertação de hormona luteinizante (LH) e/ou hormona estimulante de folículo (FSH) para o tratamento de carcinoma prostático, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH como, por exemplo, acetato de goserelina e luprolida.
Os inibidores da via de transdução de sinal são aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que evoca uma alteração intracelular. Como aqui usada, essa alteração é a proliferação ou diferenciação celular. Os inibidores da transdução de sinal úteis na presente invenção incluem inibidores de tirosina cinases de recetor, tirosina cinases não-recetor, bloqueadores do domínio SH2/SH3, serina/treonina cinases, fosfatidil inositol-3 cinases, sinalização de mio-inositol e oncogenes Ras. Várias proteínas tirosina cinases catalisam a fosforilação de resíduos de tirosil específicos em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento celular. Essas proteínas tirosina cinases podem ser classificadas de forma ampla como cinases de recetor ou não-recetor.
As tirosina cinases de recetor são proteínas transmembranárias que possuem um domínio de ligação de ligante extracelular, um domínio transmembranário e um domínio de tirosina cinase. As tirosina cinases de recetor estão envolvidas na regulação do crescimento celular e são geralmente denominadas recetores de fator de crescimento. A ativação inadequada ou descontrolada de muitas dessas cinases, ou seja, a atividade aberrante da cinase do 96 ΕΡ2364314Β1 recetor de fator de crescimento, por exemplo, por sobreexpressão ou mutação, demonstrou resultar em crescimento celular descontrolado. Consequentemente, a atividade aberrante dessas cinases foi ligada ao crescimento de tecido maligno. Consequentemente, inibidores dessas cinases forneceriam métodos de tratamento anticancerígeno. Os recetores de fator de crescimento incluem, por exemplo, recetor de fator de crescimento epidérmico (EGFr), recetor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, recetor de fator de crescimento vascular endotelial (VEGFr), tirosina cinase com domínios de homologia imunoglobulina-like e de fator de crescimento epidérmico (TIE-2), recetor do fator de crescimento de insulina-I (IGFI), fator estimulante de colónia de macrófagos (cfms), BTK, skit, cmet, recetores de fator de crescimento de fibroblastos (FGF), recetores Trk (TrkA, TrkB e TrkC), recetores de efrina (eph) e o proto-oncogene RET. Vários inibidores de recetores crescimento estão sob desenvolvimento e incluem antagonistas de ligantes, anticorpos, inibidores de tirosina cinase e oligonucleótidos anti-senso. Os recetores de fator de crescimento e agentes que inibem a função do recetor de fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818; Shawver e cols. DDT Vol 2, N° 2 Fevereiro de 1997; e Lofts, F.J. e cols., "Growth factor recetors as targets", "New Molecular Targets for Câncer Chemotherapy", ed. Workman, Paul e Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
As tirosina cinases que não são cinases do recetor de fator de crescimento são denominadas tirosina cinases não-recetor. As tirosina cinases não-recetor úteis na presente invenção, que são alvos ou alvos potenciais de fármacos anticancerígeno, incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbi, FAK (cinase de adesão focal) , tirosina cinase de Brutons e 97 ΕΡ2364314Β1
Bcr-Abl. Essas cinases não recetor e agentes que inibem a função de tirosina cinase não-recetor são descritas em Sinh, S. e Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5) : 465-80; e Bolen, J, B.,
Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371- 404. Os bloqueadores do dominio SH2/SH3 são agentes que rompem a ligação do dominio SH2 ou SH3 em diversas enzimas ou proteínas adaptadoras, incluindo, P13-K subunidade p85, cinases da família Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nek, Grb2) e Ras-GAP. Os domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anticancerígeno são discutidos em Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Os inibidores de serina/treonina cinases, incluindo bloqueadores da cascata de MAP, que incluem bloqueadores de Raf cinases (rafk), cinase regulada por mitógeno ou extracelular (MEKs), e cinases reguladas extracelulares (ERKs); e bloqueadores dos membros da família proteína cinase C, incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). Membros da família de IkB cinase (IKKa, IKKb), da família de PKB cinases, da família de akt cinase e de cinases do recetor beta de TGF. Essas serina/treonina cinases e os seus inibidores são descritos em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of
Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P., Samani, A. e
Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1.101- 1.107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Câncer Surveys. 27: 41-64; Philip, P.A. e Harris, A.L. (1995), Câncer
Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. e cols.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente U.S. N° 6.268.391; e Martinez- lacaci, L., e cols., Int. J. Câncer (2000), 88(1), 44-52.
Os membros da família de inibidores de fosfotidil 98 ΕΡ2364314Β1 inositol-3 cinase, incluindo bloqueadores de P13-cinase, ATM, DNA-PK e Ku, também são úteis na presente invenção. Essas cinases são discutidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3,301-3.308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935-8; e Zhong, H. e cols., Câncer Res., (2000) 60(6), 1,541-1.545.
Também úteis na presente invenção são inibidores da sinalização de mio-inositol como, por exemplo, bloqueadores da fosfolipase C e análogos de mio-inositol. Esses inibidores da sinalização são descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994) "New Molecular Targets for Câncer Chemotherapy" ed., Paul Workman e David Kerr, CRC Press 1994, Londres.
Outro grupo de inibidores da via de transdução de sinal são os inibidores do oncogene Ras. Esses inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranil transferase e CAAX proteases, bem como oligonucleótidos anti-senso, ribozimas e imunoterapia. Foi demonstrado que esses inibidores bloqueiam a ativação de ras em células que contêm ras mutante do tipo selvagem, atuando, dessa forma, como agentes antiproliferação. A inibição do oncogene Ras é discutida em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; e BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1.423(3): 19-30 .
Como mencionado acima, antagonistas de anticorpo para ligação do ligante da cinase recetora também podem servir como inibidores da transdução de sinal. Esse grupo de inibidores da via de transdução de sinal inclui o uso de 99 ΕΡ2364314Β1 anticorpos humanizados para o domínio extracelular de ligação de ligante de tirosina cinases recetoras. Por exemplo, o anticorpo específico para EGFR Imclone C225 (veja Green, M.C. e cols., "Monoclonal Antibody Therapy for Solid Turmors", Câncer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269- 286); anticorpo para erbB2 Herceptina® (veja "Tyrosine Kinase Signalling in Breast cance erbB Family Recetor Tyrosine Kniases", Breast Câncer Res., 2000, 2(3), 176- 183) ; e o anticorpo especifico para VEGFR2 2CB (see Brekken, R.A. e cols., "Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice", Câncer Res. (2000) 60, 5.117-5.124).
Os agentes antiangiogénicos, incluindo inibidores da angiogénese não-cinase recetora, também podem ser úteis. Os agentes antiangiogénicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento celular vascular endotelial bevacizumab [Avastin™] , e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, Linomide, inibidores da função de integrina avp3, endostatina e angiostatina).
Os agentes usados em regimes imunoterapêuticos também podem ser úteis em combinação com os compostos de fórmula (I) . Abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo, para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, por exemplo, transfeção com citoquinas como, por exemplo, interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colónia de granulócito-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de célula T, abordagens que utilizam células imunes transfetadas, por exemplo, células dendríticas transfetadas com citoquina, abordagens que utilizam linhagens de células tumorais transfetadas com citoquina e 100 ΕΡ2364314Β1 abordagens que utilizam anticorpos anti-idiotipicos.
Os agentes usados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonucleótidos anti-senso bcl-2) também podem ser usados na combinação da presente invenção.
Os inibidores da sinalização do ciclo celular inibem moléculas envolvidas no controle do ciclo celular. Uma familia de proteínas cinases denominada cinases ciclina-dependentes (CDKs) e a sua interação com uma família de proteínas denominadas ciclinas controlam a progressão através do ciclo de células eucarióticas. A ativação e a inativação coordenadas de diferentes complexos ciclina/CDK são necessárias para a progressão normal através do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão sob desenvolvimento. Por exemplo, os exemplos de cinases ciclina-dependentes, incluindo CDK2, CDK4 e CDK6, e inibidores para as mesmas, são descritos, por exemplo, em Rosania e cols., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-230 .
Para o tratamento ou profilaxia de distúrbios pulmonares, anticolinérgicos de uso potencial no tratamento de asma, DPOC, bronquite, e semelhantes e, portanto, úteis como um agente terapêutico adicional, incluem antagonistas do recetor muscarínico (particularmente do subtipo M3) que demonstraram eficácia terapêutica no homem para o controle de tónus colinérgico em DPOC (Witek, 1999); (1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 1-{4-hidroxi-l-[3,3,3-tris-(4-flúor-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico; 3-[3-(2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-8-isopropil-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano(ipratrópio-N,N-dietilglicinato); 1- aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster de ácido l-ciclohexil-3,4-diidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (Solifenacin); 1-aza- 101 ΕΡ2364314Β1 biciclo[2.2.2]oct-3-il éster de ácido 2-hidroximetil-4-metanossulfinil-2-fenil-butírico (Revatropate) ; 2 — {1—[2 — (2,3-diidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (Darifenacin); 4-azepan-l-il-2,2-difenil-butiramida (Buzepide); 7-[3-(2-dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-9-etil-9-metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (oxitrópio-N,N-dietilglicinato); 7-[2-(2-dietilamino- acetoxi) -2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (tiotrópio-N,N- dietilglicinato); 2-(3-diisopropilamino-l-fenil-propil)-4- metil-fenil éster de ácido dimetilamino-acético (talterodina-N,N-dimetilglicinato); 3-[4,4-bis-(4 — flúor- fenil)-2-oxo-imidazolidin-l-il]-1-metil-l-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-pirrolidinio; 1-[1-(3 — flúor-benzil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-flúor-fenil)-imidazolidin-2-ona; l-ciclooctil-3-(3-metoxi-l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-fenil-prop-2-in-l-ol; 3—[2—(2— dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (aclidínio-N,N-dietilglicinato); ou 1-metil-l-(2-fenoxi-etil)- piperidin-4-il éster de ácido (2-dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acético; agonista beta-2 usados para tratar broncoconstrição em asma, DPOC e bronquite incluem salmeterol e albuterol; moduladores anti-inflamatórios da transdução de sinal para asma.
Com relação à condição pulmonar da asma, aqueles habilitados na técnica percebem que a asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas resultante da infiltração de células pró-inflamatórias, principalmente eosinófilos e linfócitos T ativados na mucosa e submucosas brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citoquinas, por essas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade da mucosa, a produção de muco e 102 ΕΡ2364314Β1 causa a contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, 1988). 0 direcionamento às vias de transdução de sinal é uma abordagem atrativa para o tratamento de doenças inflamatórias, na medida em que as mesmas vias estão normalmente envolvidas em vários tipos de células e regulam vários processos inflamatórios coordenados e, dessa forma, os moduladores têm a perspetiva de um amplo espectro de efeitos benéficos. Vários sinais inflamatórios ativam diversos recetores da superfície celular que ativam um número limitado de vias de transdução de sinal, a maioria delas envolvendo cascatas de cinases. Essas cinases, por sua vez, podem ativar fatores de transcrição que regulam múltiplos genes inflamatórios. A aplicação de "moduladores anti-inflamatórios da transdução de sinal" (denominados neste texto AISTM), como inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, específicos para PDE-4, PDE-5 ou PDE-7), inibidores do fator de transcrição (por exemplo, bloqueio de NFKB por meio da inibição de IKK) , ou inibidores de cinase (por exemplo, bloqueio de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR ou Syk), é uma abordagem lógica para o desligamento da inflamação, na medida em que essas pequenas moléculas visam um número limitado de vias intracelulares comuns - aquelas vias de transdução de sinal que são pontos críticos para a intervenção terapêutica anti-inflamatória (veja a revisão por P.J. Barnes, 2006).
Os agentes terapêuticos adicionais incluem: (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-(2,4-diflúor-fenoxi)-1-isobutil-lH-indazol-6-carboxílico (inibidor da P38 Map cinase ARRY-797); 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluormetoxi-benzamida (inibidor de PDE-4 Roflumilast); 4-[2- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil-etil]-piridina (inibidor de PDE-4 CDP-840); N-(3,5- 103 ΕΡ2364314Β1 dicloro-4-piridinil)-4-(difluormetoxi)-8-[(metilsulfonil) amino]-1-dibenzafurancarboxamida (inibidor de PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4- fluorbenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il ]-2-oxo-acetamida (inibidor de PDE-4 AWD 12-281); (3,5-dicloro-l-oxi-piridin- 4-il)-amida de ácido 8-metoxi-2-trifluormetil-quinolina-5-carboxilico (inibidor de PDE-4 Sch 351591); 4—[5— (4 —
Fluorofenil)-2-(4-metanossulfinil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-piridina (inibidor de P38 SB-203850); 4-[4-(4-flúor-fenil)-1-(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il]-but-3-in-l-ol (inibidor de P38 RWJ-67657); 2-dietilamino-etil éster de ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico (pró-fármaco de 2-dietil-etil éster de Cilomilast, inibidor de PDE-4); (3-cloro-4-fluorfenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib, inibidor de EGFR); e 4-(4-hetil-piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inibidor de EGFR).
Além disso, a asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas produzida pela infiltração de células pró-inflamatórias, principalmente eosinófilos e linfócitos T ativados (Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918-921, 1992; Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6), 935-42, 1991) na mucosa e submucosa brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citoquinas, por essas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade mucosa, a produção de muco e causa a contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, "Bronchial asthma, Immunologic Diseases"" E.M. Samter, Boston, Little, Brown e Company: 117-118, 1988). 104 ΕΡ2364314Β1
Os glucocorticoides, que foram introduzidos primeiramente como uma terapia da asma em 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), mantêm a terapia mais potente e consistentemente eficaz para essa doença, embora o seu mecanismo de ação ainda não seja totalmente compreendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Infelizmente, as terapias com glucocorticoides orais estão associadas a efeitos colaterais indesejáveis profundos como, por exemplo, obesidade do tronco, hipertensão, glaucoma, intolerância à glicose, aceleração da formação de catarata, perda mineral óssea e efeitos psicológicos, todos limitando o seu uso como agentes terapêuticos de longo prazo (Goodman e Gilman, 10a Edição, 2001) . Uma solução para os efeitos colaterais sistémicos é a libertação de fármacos esteroides diretamente ao local de inflamação. Os corticosteroides inalados (ICS) foram desenvolvidos para atenuar os efeitos adversos severos dos esteroides orais. Embora os ICS sejam muitos eficazes no controle da inflamação na asma, eles também não são libertados com precisão no local de ação ótimo nos pulmões e produzem efeitos colaterais indesejados na boca e na faringe (candidiase, inflamação de garganta, disfonia). Combinações de broncodilatadores inalados de agonista do recetor adrenérgico β2 como, por exemplo, formoterol ou salmeterol, com ICSs também são usadas para tratar tanto a broncoconstrição como a inflamação associadas à asma e à DPOC (Symbicort® e Advair®, respectivamente). No entanto, essas combinações possuem os efeitos colaterais tanto dos ICSs como do agonista do recetor adrenérgico β2, por causa da absorção sistémica (taquicardia, arritmias ventriculares, hipocalemia) primariamente porque nenhum agente é libertado aos locais de ação ótimos nos pulmões. Considerando-se todos os problemas e desvantagens relacionadas ao perfil de efeitos colaterais adversos de ICS e dos agonistas β2, seria altamente vantajoso fornecer 105 ΕΡ2364314Β1 um pró-fármaco mútuo de esteroide-agonista β2 para mascarar as propriedades farmacológicas tanto dos esteroides como dos agonistas β2 até gue esse pró-fármaco alcance os pulmões, atenuando, dessa forma, os efeitos colaterais orofaringeos de ICS e os efeitos colaterais cardiovasculares dos agonistas β2. Num aspeto, um pró-fármaco mútuo de esteroide-agonista β2 desse tipo seria libertado eficazmente ao espaço endobrônguico e seria convertido nos fármacos ativos pela ação de enzimas pulmonares, libertando, dessa forma, ao local de inflamação e broncoconstrição uma guantidade terapêutica de ambos os fármacos. Um agente anti-inflamatório para terapia combinada inclui dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluormetolona, acetato de fluormetolona, loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flunisolida, fluocortin-21-butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. A resposta imune a certos antigénios pode ser aumentada por meio do uso de potencializadores imunes, conhecidos como adjuvantes de vacina. Uma discussão de adjuvantes imunológicos pode ser encontrada em "Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, páginas 369-388 e "Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems" por D.T. 0'Hagan e N.M. Valiante. As revelações de U.S. 4.806.352, 5.026.543 e 5.026.546 descrevem vários adjuvantes de vacina gue aparecem na literatura de patente. Cada uma dessas referências é agui incorporada por referência nas suas 106 ΕΡ2364314Β1 totalidades .
Numa modalidade da presente invenção, são fornecidos métodos de administração de uma vacina por administração de um composto de Fórmula II isoladamente ou em combinação com antigénios e/ou outros agentes. Noutra modalidade, respostas imunes às vacinas com o uso de epitopos antigénicos de fontes como, por exemplo, peptídeos sintéticos, antigénios bacterianos ou virais, são aumentadas por coadministração dos compostos de Fórmula II. Noutras modalidades, a presente invenção fornece composições imunogénicas que compreendem um ou mais antigénios e um composto de Fórmula II eficazes para estimular uma resposta mediada por células aos referidos um ou mais antigénios.
Noutra modalidade, os compostos de Fórmula II podem ser usados no fabrico de um medicamento para o aumento da resposta imune a um antigénio. Outras modalidades fornecem o uso do composto de Fórmula II no fabrico de um medicamento para estimulação imune e outro agente, por exemplo, um antigénio, para administração simultânea, separada ou sequencial.
Noutra modalidade, é fornecida uma preparação farmacêutica que compreende: (a) um composto de Fórmula II e (b) um antigénio, em que (a) e (b) estão misturados ou são composições separadas. Essas modalidades são para administração simultânea, separada ou sequencial. Quando em composições separadas, o composto de Fórmula II pode ser administrado por via entérica, oral, parentérica, sublingual, intradérmica, por spray de inalação, por via retal ou tópica em formulações farmacêuticas unitárias que incluem transportadores, adjuvantes e veículos atóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, como desejado. 107 ΕΡ2364314Β1
Por exemplo, os modos de administração adequados incluem administração oral, subcutânea, transdérmica, transmucósica, iontoforética, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, subdérmica, retal e semelhantes. A administração tópica também pode incluir o uso de administração transdérmica como, por exemplo, emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. 0 termo "parentérica", como aqui usado, inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intra-esternal, ou técnicas de infusão, via oral, tópica, nasal, retal, por inalação ou por injeção.
Noutra modalidade, os compostos de Fórmula II são usados como ativadores policlonais para a produção de antigénios. Mais particularmente, a invenção está relacionada a um método de preparação de anticorpos monoclonais com uma especificidade de antigénio desejada, que compreende o contato de um composto de Fórmula com células B imortalizadas de memória. Os anticorpos monoclonais produzidos a partir delas, ou fragmentos destes, podem ser usados para o tratamento de doença, para a prevenção de doença ou para o diagnóstico de doença.
As vacinas ou composições imunogénicas da presente invenção que compreendem um composto de Fórmula II podem ser administradas em conjunto com um ou mais agentes imunorreguladores. Em particular, as composições podem incluir outro adjuvante. Os adjuvantes para uso com a invenção incluem, sem limitação, composições que contêm minerais como, por exemplo, sais de cálcio ou alumínio, por exemplo, A1K(S04)2, AI (OH) 3, A1P04, ou combinações destes. Outros adjuvantes incluem emulsões oleosas, particularmente emulsões óleo-em-água submícron, tais como aquelas descritas nos documentos WO 90/14837, US 6.299.884 e US 6.452.325. Outros adjuvantes incluem formulações de 108 ΕΡ2364314Β1 saponina como, por exemplo, QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B e QH-C, veja o documento US 5.057.540 e Barr, e cols. "Advanced Drug Delivery Reviews" (1998), 32: 247-271. Outros adjuvantes incluem virossomos e partículas vírus-like (VLPs) (Gluck, e cols., Vaccine (2002) 20: B10-B16, US 20090263470); derivados bacterianos ou microbianos, derivados de Lípido A, oligonucleótidos imunoestimulantes, toxinas de ribosilação de ADP e derivados detoxifiçados destas, bioadesivos e mucoadesivos, micropartículas, lipossomos, polifosfazenos (PCPP) e outros imunopotencializadores de pequena molécula. Um ou mais dos adjuvantes especificados acima podem ser usados numa combinação de uma vacina com um composto de Fórmula II. A invenção também é dirigida aos métodos de administração das composições imunogénicas da invenção, em que a composição imunogénica inclui, numa modalidade, um ou mais adjuvantes e antigénios, como aqui descritos, em combinação com um composto de Fórmula II. Em algumas modalidades, a composição imunogénica é administrada ao indivíduo numa quantidade eficaz para estimular uma resposta imune. A quantidade que constitui uma quantidade eficaz depende, entre outros, da composição imunogénica em particular usada, do composto adjuvante em particular que está sendo administrado e da quantidade deste, da resposta imune que deve ser aumentada (humoral ou mediada por células), do estado do sistema imune (por exemplo, suprimido, comprometido, estimulado) e do resultado terapêutico estabelecer quantidade habilitados determinar desejado. Consequentemente, não é prático geralmente a quantidade que constitui uma eficaz da composição imunogénica. Aqueles na técnica, no entanto, podem facilmente a quantidade apropriada com a devida consideração desses fatores. 109 ΕΡ2364314Β1
As composições imunogénicas da presente invenção podem ser usadas no fabrico de uma vacina. As vacinas adequadas incluem, sem limitação, qualquer material que desperte uma resposta imune humoral ou mediada por células, ou ambas. As vacinas adequadas podem incluir antigénios virais e bacterianos vivos e antigénios virais inativados, derivados de tumor, de protozoários, derivados do organismo, fúngicos e bacterianos, toxoides, toxinas, polissacarideos, proteínas, glicoproteínas, peptídeos e semelhantes.
As composições de um composto de Fórmula II podem ser administradas em conjunto com um ou mais antigénios para o uso em métodos terapêuticos, profiláticos ou diagnósticos da presente invenção. Noutro aspeto dessa modalidade, essas composições podem ser usadas para tratar ou evitar infeções causadas por agentes patogénicos. Noutro aspeto dessa modalidade, essas composições também podem ser combinadas com um adjuvante, como descrito supra.
Os antigénios para o uso com a invenção incluem, sem limitação, um ou mais dos antigénios que compreendem antigénios bacterianos, antigénios virais, antigénios fúngicos, antigénios de doenças sexualmente transmitidas (DST), antigénios respiratórios, antigénios de vacinas pediátricas, antigénios adequados ao uso em idosos ou indivíduos imunocomprometidos, antigénios adequados ao uso em vacinas para adolescentes e antigénios tumorais.
Ainda noutra modalidade, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com, pelo menos, um agente ativo adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda noutra modalidade, o presente pedido fornece um agente farmacêutico em combinação com dois ou 110 ΕΡ2364314Β1 mais agentes terapêuticos numa forma farmacêutica unitária. Dessa forma, também é possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos numa forma farmacêutica unitária. A terapia combinada pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos, de tal forma que quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos estão presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais outros agentes ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguida após segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos pode ser administrada primeiro, seguida por administração de uma dose unitária de um composto da invenção após segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. 111 ΕΡ2364314Β1
Noutros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapia combinada pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico", ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados em conjuntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou libertados simultaneamente numa formulação combinada; (2) libertados por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) administrados por algum outro regime. Quando libertados em terapia alternada, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou libertados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, serialmente, enquanto na terapia combinada, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Métodos de tratamento
Como aqui usado, um "agonista" é uma substância que estimula o seu parceiro de ligação, tipicamente um recetor. Estimulação é definida no contexto do ensaio especifico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão aqui apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceite como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação em particular sob 112 ΕΡ2364314Β1 circunstâncias substancialmente similares, como observado por aqueles habilitados na técnica. A estimulação pode ser definida com relação a um aumento num efeito ou função em particular que é induzido por interação do agonista ou agonista parcial com um parceiro de ligação e pode incluir efeitos alostéricos.
Como aqui usado, um "antagonista" é uma substância que inibe o seu parceiro de ligação, tipicamente um recetor. Inibição é definida no contexto de um ensaio especifico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão aqui apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceite como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação em particular sob circunstâncias substancialmente similares, como observado por aqueles habilitados na técnica. A inibição pode ser definida com relação a uma diminuição em um efeito ou função em particular que é induzido por interação do antagonista com um parceiro de ligação e pode incluir efeitos alostéricos.
Como aqui usado, um "agonista parcial" ou um "antagonista parcial" é uma substância que fornece um nivel de estimulação ou inibição, respetivamente, ao seu parceiro de ligação que não é total ou completamente agonista ou antagonista, respetivamente. Será reconhecido que a estimulação e, portanto, a inibição é definida intrinsecamente para qualquer substância ou categoria de substâncias para serem definidas como agonistas, antagonistas ou agonistas parciais.
Como aqui usado, a "atividade intrínseca" ou "eficácia" está relacionada a alguma medida de eficácia biológica do complexo de parceiros de ligação. Com relação à farmacologia do recetor, o contexto no qual a atividade 113 ΕΡ2364314Β1 intrínseca ou eficácia deve ser definida dependerá do contexto do complexo de parceiros de ligação (por exemplo, recetor/ligante) e considerando a atividade relevante a um resultado biológico final específico. Por exemplo, em algumas circunstâncias, a atividade intrínseca pode variar, dependendo do sistema de segundo mensageiro específico envolvido. Quando essas avaliações contextualmente específicas são relevantes, e como elas podem ser relevantes no contexto da presente invenção, ficará evidente para aqueles habilitados na técnica.
Como aqui usado, a modulação de um recetor inclui agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial ou agonismo inverso de um recetor.
Como será observado por aqueles habilitados na técnica, quando se trata uma infeção virai como, por exemplo, HCV, HBV ou VIH, esse tratamento pode ser caracterizado de diversas formas e medido por diversos resultados finais. 0 âmbito da presente invenção visa englobar todas essas caracterizações.
Numa modalidade, os compostos para uso no método podem ser usados para induzir uma resposta imune contra múltiplos epitopos de uma infeção virai num ser humano. A indução de uma resposta imune contra infeção virai pode ser avaliada com o uso de qualquer metodologia conhecida por aqueles habilitados na técnica para determinar se uma resposta imune ocorreu. Os métodos adequados de deteção de uma resposta imune para a presente invenção incluem, entre outros, a deteção de uma diminuição na carga virai ou antigénio no soro de um indivíduo, deteção de células T específicas para o peptídeo de secreção de IFN-gama e deteção de níveis elevados de uma ou mais enzimas hepáticas, por exemplo, alanina transferase (ALT) e 114 ΕΡ2364314Β1 aspartato transferase (AST). Numa modalidade, a deteção de células T específicas para o peptídeo de secreção de IFN-gama é obtida com a utilização de um ensaio ELISPOT. Outra modalidade inclui a redução da carga virai associada à infeção por HBV, incluindo uma redução medida por testes de PCR.
Noutro aspeto, a presente invenção fornece compostos para uso nos métodos para o tratamento de uma infeção virai por hepatite B ou uma infeção virai por hepatite C, em que cada um dos métodos inclui a etapa de administração a um indivíduo humano infetado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz um composto de Fórmula Ia, II ou lia ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Tipicamente, o indivíduo humano sofre de uma infeção crónica por hepatite B ou uma infeção crónica por hepatite C, embora esteja incluído no âmbito da presente invenção tratar pessoas que estão agudamente infetadas com HBV ou HCV. 0 tratamento de acordo com a presente invenção tipicamente resulta na estimulação de uma resposta imune contra HBV ou HCV num ser humano infetado com HBV ou HCV, respetivamente, e uma redução consequente na carga virai de HBV ou HCV na pessoa infetada. Os exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos (por exemplo, anticorpos IgG) e/ou produção de citoquinas, por exemplo, interferões, que modulam a atividade do sistema imune. A resposta do sistema imune pode ser uma resposta recém-induzida, ou pode ser o reforço de uma resposta imune existente. Em particular, a resposta do sistema imune pode ser a seroconversão contra um ou mais antigénios de HBV ou HCV. A carga virai pode ser determinada por medição da 115 ΕΡ2364314Β1 quantidade de ADN de HBV ou ADN de HCV presente no sangue. Por exemplo, o ADN de HBV do soro sanguíneo pode ser quantificado usando o ensaio "COBAS Amplicor Monitor PCR" da Roche (versão 2.0; limite inferior de quantificação, 300 cópias/ml [57 Ul/ml]) e o ensaio "Quantiplex bDNA" (limite inferior de quantificação, 0,7 MEq/ml; Bayer Diagnostics, anteriormente Chiron Diagnostics, Emeryville, CA) . A quantidade de anticorpos contra antigénios de HBV ou HCV específicos (por exemplo, antigénio de superfície de hepatite B (HBsAG)) pode ser medida usando metodologias reconhecidas na técnica como, por exemplo, imunoensaios ligados à enzima e ensaios imunoabsorventes ligados à enzima. Por exemplo, a quantidade de anticorpos contra antigénios de HBV ou HCV específicos pode ser medida usando o sistema de imunoensaio de micropartícula de enzima "AxSYM" da Abbott (Abbott Laboratories, North Chicago, IL).
Um composto de Fórmula II pode ser administrado por qualquer via e meio útil, por exemplo, por administração oral ou parentérica (por exemplo, intravenosa) . As quantidades terapeuticamente eficazes de Fórmula II são de cerca de 0,00001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, por exemplo, de cerca de 0, 0001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,05 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia ou, por exemplo, de cerca de 0,3 pg a cerca de 30 mg por dia ou, por exemplo, de cerca de 30 pg a cerca de 300 pg por dia. A frequência de dosagem de Fórmula II será determinada 116 ΕΡ2364314Β1 pelas necessidades do paciente individual e pode ser, por exemplo, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. A administração da Fórmula II continua pelo tempo necessário para tratar a infeção por HBV ou por HCV. Por exemplo, a Fórmula II pode ser administrada a um ser humano infetado com HBV ou HCV por um periodo a partir de 20 dias até 180 dias ou, por exemplo, por um periodo a partir de 20 dias até 90 dias ou, por exemplo, por um periodo a partir de 30 dias até 60 dias. A administração pode ser intermitente, com um período de vários ou mais dias, durante os quais o paciente recebe uma dose diária de Fórmula II, seguido por um período de vários ou mais dias, durante os quais o paciente não recebe uma dose diária de Fórmula II. Por exemplo, um paciente pode receber uma dose de Fórmula II em dias alternados, ou três vezes por semana. Novamente apenas como exemplo, um paciente pode receber uma dose de Fórmula II a cada dia por um período de 1 a 14 dias, seguido por um período de 7 a 21 dias, durante os quais o paciente não recebe uma dose de Fórmula II, seguido por um período subsequente (por exemplo, de 1 a 14 dias) , durante o qual o paciente novamente recebe uma dose diária de Fórmula II. Períodos alternantes de administração de Fórmula II, seguidos por não administração de Fórmula II, podem ser repetidos como for clinicamente necessário para tratar o paciente.
Como aqui descrito mais plenamente, a Fórmula II pode ser administrada com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um ser humano infetado com HBV ou HCV. Os agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados ao ser humano infetado ao mesmo tempo em que a Fórmula II, ou antes ou depois da administração da Fórmula II.
Noutro aspeto, a presente invenção fornece um método 117 ΕΡ2364314Β1 para atenuação de um sintoma associado a uma infeção por infeção por HBV ou por HCV, em que o método compreende administração a um indivíduo humano infetado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para melhorar um sintoma associado a uma infeção por HBV ou a uma por infeção por HCV. Esses sintomas incluem a presença de partículas do vírus HBV (ou partículas do vírus HCV) no sangue, inflamação hepática, icterícia, dores musculares, fraqueza e fadiga.
Num aspeto adicional, a presente invenção fornece um método para redução da taxa de progressão de uma infeção virai por hepatite B, ou de uma infeção pelo vírus da hepatite C, num ser humano, em que o método compreende a administração a um indivíduo humano infetado com o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a taxa de progressão da infeção virai por hepatite B ou da infeção virai por hepatite C. A taxa de progressão da infeção pode ser acompanhada por medição da quantidade de partículas do vírus HBV ou de partículas do vírus HCV no sangue.
Noutro aspeto, a presente invenção fornece compostos para uso num método para redução da carga virai associada a uma infeção por HBV ou a uma por infeção por HCV, em que o método compreende a administração a um ser humano infetado com HBV ou HCV de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a carga virai de HBV ou a carga virai de HCV no ser 118 ΕΡ2364314Β1 humano.
Num aspeto adicional, a presente invenção fornece compostos para uso num método de indução ou reforço de uma resposta imune contra o virus da Hepatite B ou o virus da Hepatite C num ser humano, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, ao ser humano, em que uma nova resposta imune contra o virus da Hepatite B ou contra o virus da Hepatite C é induzida no ser humano, ou uma resposta imune preexistente contra o virus da Hepatite B ou o virus da Hepatite C é reforçada no ser humano. A seroconversão com relação ao HBV ou HCV pode ser induzida no ser humano. Os exemplos de respostas imunes incluem a produção de anticorpos, por exemplo, moléculas de anticorpo IgG, e/ou a produção de moléculas de citoquina que modulam a atividade de um ou mais componentes do sistema imune humano. A indução de seroconversão contra HCV ou HBV em pacientes cronicamente infetados com um desses virus é uma propriedade inesperada da Fórmula II. Na prática clinica, um paciente com HBV, ou um paciente com HCV, é tratado com a Fórmula II, isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, até que uma resposta imune contra HBV ou HCV seja induzida ou aumentada e a carga virai de HBV ou HCV seja reduzida. A seguir, embora o virus HBV ou HCV possa persistir numa forma latente no corpo do paciente, o tratamento com Fórmula II pode ser interrompido e o próprio sistema imune do paciente é capaz de suprimir uma replicação virai adicional. Em pacientes tratados de acordo com a presente invenção e que já recebem tratamento com um agente antiviral que suprime a replicação do virus HBV ou do virus HCV, pode haver poucas ou nenhuma partícula virai detetável no corpo do paciente durante o tratamento 119 ΕΡ2364314Β1 com o agente antiviral (ou agentes antivirais) . Nesses pacientes, a seroconversão será evidente quando o agente antiviral (ou agentes antivirais) não for mais administrado ao paciente e não houver aumento na carga virai de HBV ou HCV.
Na prática da presente invenção, uma resposta imune é induzida contra um ou mais antigénios de HBV ou HCV. Por exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antigénio de superfície de HBV (HBsAg), ou contra a forma pequena do antigénio de superfície de HBV (antigénio S pequeno), ou contra a forma média do antigénio de superfície de HBV (antigénio S médio), ou contra uma combinação destes. Novamente apenas como exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antigénio de superfície de HBV (HBsAg) e também contra outros antigénios derivados do HBV, por exemplo, a polimerase central ou proteína x. A indução de uma resposta imune contra HCV ou HBV pode ser avaliada com o uso de qualquer metodologia conhecida por aqueles habilitados na técnica para determinar se uma resposta imune ocorreu. Os métodos adequados de deteção de uma resposta imune para a presente invenção incluem, entre outros, a deteção de uma diminuição na carga virai no soro de um indivíduo, por exemplo, por medição da quantidade de ADN de HBV ou ADN de HCV no sangue de um indivíduo com o uso de um ensaio de PCR e/ou por medição da quantidade de anticorpos anti-HBV, ou anticorpos anti-HCV, no sangue do indivíduo usando um método como, por exemplo, um ELISA.
Adicionalmente, os compostos desta invenção são úteis no tratamento de cancro ou tumores (incluindo displasias, por exemplo, displasia uterina). Estes incluem malignidades hematológicas, carcinomas orais (por exemplo, do lábio, 120 ΕΡ2364314Β1 língua ou faringe), órgãos digestivos (por exemplo, esófago, estômago, intestino delgado, cólon, intestino grosso ou reto), fígado e passagens biliares, pâncreas, sistema respiratório, por exemplo, laringe ou pulmão (célula pequena e célula não pequena), ossos, tecido conjuntivo, pele (por exemplo, melanoma), mama, órgãos reprodutores (útero, cérvix, testículos, ovário ou próstata), trato urinário (por exemplo, bexiga ou rim) , cérebro e glândulas endócrinas, por exemplo, a tiroide. Em resumo, os compostos desta invenção são empregues para tratar qualquer neoplasia, incluindo não somente malignidades hematológicas, mas também tumores sólidos de todos os tipos.
As malignidades hematológicas são definidas de forma ampla como distúrbios proliferativos de células sanguíneas e/ou dos seus progenitores, nos quais essas células proliferam de uma forma descontrolada. Anatomicamente, as malignidades hematológicas são divididas em dois grupos primários: linfomas - massas malignas de células linfoides, primariamente, mas não exclusivamente, em linfonodos, e leucemias - neoplasia derivadas tipicamente de células linfoides ou mieloides e que afetam primariamente a medula óssea e o sangue periférico. Os linfomas podem ser subdivididos em doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin (NHL) . Esse último grupo compreende várias entidades distintas, que podem ser distinguidas clinicamente (por exemplo, linfoma agressivo, linfoma indolente), histologicamente (por exemplo, linfoma folicular, linfoma da célula do manto) ou com base na origem da célula maligna (por exemplo, linfócito B, linfócito T) . As leucemias e malignidades relacionadas incluem leucemia mielogénica aguda (AML), leucemia mielogénica crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia linfocítica crónica (CLL) . Outras malignidades hematológicas incluem as 121 ΕΡ2364314Β1 discrasias da célula plasmática, incluindo mieloma múltiplo e as síndromes mielodisplásicas.
Exemplos sintéticos
Algumas abreviações e acrónimos são usados na descrição dos detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria compreendida por aqueles habilitados na técnica, a Tabela 1 contém uma lista de muitas dessas abreviações e acrónimos.
Tabela 1. Lista de abreviações e acrónimos.
Abreviação Significado Ac20 Anidrido acético AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrila) Bn Benzil BnBr Brometo de benzila BSA Bis(trimetilsilil)acetamida BzCl Cloreto de benzoila CDI Carbonil diimidazol DABCO l,4-Diazabiciclo[2.2.2)octano DBN l,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona DBU 1,5-Diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno IDCA Dicloroacetamida DCC Diciclohexilcarbodiimida D CM Diclorometano DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMTCI Cloreto de dimetoxitritila DMSO Dimetilsulfóxido DMTr 4,4'-Dimetoxitritil DMF Dimetilformamida 122 ΕΡ2364314Β1
EtOAc Acetato de etila ESI Ionização por eletropulverização HMDS Hexametildisilazano HPLC Cromatografia liquida de alta pressão LDA Diisopropilamida de litio LRMS Espectro de massa de baixa resolução MCPBA Ácido meta-cloroperbenzóico MeCN Acetonitrila MeOH Metanol MMTC Mono metoxitritil cloreto m/z ou m/e Proporção de massa para carga MH+ Massa mais 1 MH” Massa menos 1 MsOH Ácido metanossulfónico MS ou ms Espectro de massa NBS N-bromossuccinimida Ph Fenil rt ou r.t. Temperatura ambiente TBAF Fluoreto de tetrabutilamónio TMSCI Clorotrimetilsilano TMSBr Bromotrimetilsilano TMSI Iodotrimetilsilano TMSOTf (Trimetilsilil)trifluormetilsulfonato TEA Trietilamina TBA Tributilamina TB AP Pirofosfato de tributilamónio TBSCI t-butildimetilsilil cloreto TEAB Bicarbonato de trietilamónio TEA Ácido trifluoracético TLC ou tlc Cromatografia de camada delgada Tr Trifenilmetil Tol 4-Metilbenzoil Turbo Grignard Mistura 1:1 de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de litio 123 ΕΡ2364314Β1 δ Partes por milhão down field de tetrametilsilano
Esquema geral de derivados de pteridinona COfD- ·/ m Λ
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Etapa 3
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Esquema 1
Composto B A uma solução do composto A (2,46 g, 10,2 mmol) em THF (34 ml) a -20°C, foi adicionado Et3N (3,14 ml, 22,5 mmol) seguido por uma solução de NH3 (2,0 M em MeOH, 5,4 ml, 11 mmol). A mistura foi agitada durante aquecimento até 0°C por 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partida). A mistura de reação foi levada adiante sem desenvolvimento.
Composto C A uma solução de 3-((1-pirrolidinilmetil)fenil) 125 ΕΡ2364314Β1 metanamina E (1,95 g, 10,2 mmol) em THF (34 ml) a 0°C, foi adicionado Et3N (3,14 mmol, 22,5 mmol) seguido por bromoacetato de metila (1,04 ml, 22,3 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse o consumo de materiais de partida, aproximadamente 2 h. A mistura foi levada adiante para a síntese de composto D sem desenvolvimento.
Composto D A mistura de reação acima contendo composto C foi adicionada à mistura de reação contendo composto B a 0°C. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse o consumo de composto B, aproximadamente 45 min. Uma solução saturada de NH4C1 (50 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel forneceu 2,11 g (46% de A) do composto D. 1H-RMN (CD3OD, 30 0 MHz) : δ (ppm) 7,32-7,16 (m, 4H) , 4, 69 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 3, 60 (s, 2H), 2,49 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 1,78 (m, 4H) , 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz) . LCMS-ESI+: calculado para C2iH29N604S: 461,2 (M+H+) ; Encontrado: 461,0 (M+H+) .
Exemplo 1
Uma solução de composto 4 (50 mg) e pó de Fe (117 mg) em AcOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 13 h. A reação foi filtrada através de Celite e purificada por HPLC numa coluna C18, eluindo com um gradiente de 2-98% de acetonitrila em H20 para fornecer o Exemplo 1 em 13% de rendimento. 1H-RMN (CD3OD) : δ 7,40-7,22 (m, 4H) , 4,82 (s, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 2,70-2, 60 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H) , 1, 90-1,78 (m, 4 H) ; MS: 385, 2 (M+H+) . 126 ΕΡ2364314Β1Esquema 2
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Composto F 0 Composto D foi dissolvido em metanol (2 ml) e a este foi adicionada uma solução de Oxona (1,08 g) em H20 (3 ml) . A mistura foi agitada por 30 min e depois a oxidação estava quase completa. A mistura foi adicionada à água e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o intermediário de sulfona desejado, que foi levado para a etapa seguinte. A sulfona e Cs2C03 (384 mg) foram recolhidos em CH2C12 (4 ml) e a este foi adicionado 2-metoxietanol (880 μΐ) gota a gota. Após agitação por uma hora, permanecia algum material de partida de sulfona, como indicado por LC/MS, e mais 200 μΐ de 2-metoxietanol foram adicionados e a reação foi agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi diluída com CH2C12 e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel, eluindo com MeOH 20% em CH2C12, para gerar o composto F em 40% de rendimento 1 H-RMN (CD3OD); δ 7,40-7, 15 (m, 4, 69 (1 s, 2H), 4, 33 (t, J = = 4,8 Hz, 2H) , 4,17 (q, J Hz, 2H) , . 4,04 (s, 2H) , 3, 68 (s, 2H) ( - 3,03 (t, j = 4, 127 ΕΡ2364314Β1 2Η) , 3,68 (s, 3H) , 2,60 (s, 4H) , 1,81 (s, 4H) , 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; MS: 489, 2 (M+H+) .
Exemplo 2
Uma mistura do composto F (33 mg), pó de ferro (56 mg) e ácido acético (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Após esse tempo, a conversão estava incompleta e, portanto, outra porção de pó de ferro (20 mg) foi adicionada e a reação foi agitada por mais 6 h. Uma terceira porção de pó de ferro (30 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 12 h. A mistura foi filtrada através de sílica gel e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado do material restante por HPLC preparativa numa coluna C18, eluindo com um gradiente de 2-98% de acetonitrila em H20, fornecendo o Exemplo 2. 1H-RMN (CD3OD) : δ 7,62 (s, 1H) , 7,50 (s, 3H) , 4,95 (s, 2H) , 4,60-4,53 (m, 2H), 4,39 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 3, 95-3, 67 (m, 2H) , 3, 60-3,42 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,25-3,12 (m, 2H) , 2,23-1, 95 (m, 4H) ; MS: 413,2 (M+H+) .
Esquema 3
Kj-CCN s pSrrolidàna mm, mm {74% d© mndií&esito)
Método I: 3-(pi.rroldin-1'—il) —metil benzonitrila: A uma solução de 3-(bromometil)-benzonitrila (30,0 g, 1,00 equivalente) em EtOH absoluto (600 ml) foi adicionada pirrolidina (13,3 ml, 1,00 equivalente), seguida por K2C03 (anidro, 63,5 g, 3,00 equivalentes). A reação foi agitada vigorosamente a 65°C até que o consumo do brometo estivesse 128 ΕΡ2364314Β1 completo (a reação é monitorada em placas de TLC Merck de 254 nm revestidas com sílica usando uma combinação de EtOAc/hexano como eluente) . A reação (que pode ser de cor laranja) foi arrefecida até 23°C e filtrada sobre fritas de vidro áspero e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo resultante foi dividido entre H20 e EtOAc (300 ml cada) e a fase orgânica recolhida. A camada aquosa foi extraída (2 x 200 ml de EtOAc). Todas as camadas orgânicas resultantes foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas in vacuo, gerando a nitrila do título (21,1 g, 74% de rendimento) como um resíduo laranja. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 7,7 Hz, 7,6 Hz, 1H) , 3,65 (s, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 1,81 (m, 4H) . LCMS-ESI+: calculado para Ci2Hi5N2 : 187,1 (M+H+) ; Encontrado: 187,1 (M+H+) .
Esquema 4
Método II: 3-(pirroldin-1'-il)-metil benzaldeido: Uma suspensão de K2C03 (2,09 g, 15,2 mmol, 3,00 equivalentes) em etanol absoluto (20 ml) foi tratada com pirrolidina (439 μΐ, 5,05 mmol, 1,00 equivalente). 3-(Bromometil)-benzaldeido (1,00 g, 5,05 mmol, 1,00 equivalente) foi introduzido, e a reação foi aquecida até 65°C por 1 h. A reação foi arrefecida e filtrada. O bolo foi lavado com mais etanol. O filtrado foi concentrado até um óleo nebuloso e dividido entre DCM (50 ml) e 2% p/v de NaHC03 aquoso (50 ml) . A fase orgânica foi recolhida e a camada 129 ΕΡ2364314Β1 aquosa foi extraída com D CM (2 x 50 ml) . Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04), filtradas e concentradas, gerando 3-(pirrolidin-l-ilmetil)-benzaldeído (846 mg, 88% de rendimento) como um óleo amarelo pálido, que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN: 300 MHz, (CDC13) d: 10,00 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) . LCMS-ESI+: calculado para C12H16NO: 190,1 (M+H+) ; Encontrado: 190,1 (M+H+) .
Esquema 5
Método III: 3-(pirrolidin-1'-il)metil benzilamina: Um frasco de fundo redondo de 1 litro foi carregado com LiAlH4 (7,55 g) e Et20 anidro (230 ml) . Após arrefecimento até 0°C, 3-(pirrolidin-l-ilmetil)-benzonitrila (18,55 g) em THF (30 ml) foi adicionada lentamente ao longo de um período de 5 min. A reação mudou de laranja para verde. Após o término da reação (como indicado por TLC usando placas Merck de 254 nm revestidas com sílica com DCM/MeOH/aquoso, eluente de NH4OH ou por LCMS), ela foi lentamente tratada, primeiro com H20 (7,5 ml) com tempo suficiente para permitir o fim da evolução de gás e depois (após um período de 5 min após o final da evolução de gás) com 15% p/v de NaOH aquoso (7,5 ml) (novamente permitindo o término da evolução de gás, seguido por uma espera de 5 min) e finalmente com mais H20 (26,5 ml). A reação foi filtrada sobre fritas de vidro para remover todos os sólidos presentes e o bolo do filtro foi 130 ΕΡ2364314Β1 lavado com Et20 (100 ml) . O filtrado foi seco com mgS04 copioso, filtrado e concentrado, gerando a amina do título (17,0 g, 90% de rendimento) como um óleo. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ (ppm) 7,32-7,17 (m, 4H), 3,86 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,61 (s, largo, 2H). LCMS- ESI+: calculado para C12Hi9N2: 191,1 (M+H+) ; Encontrado: 191,0 (M+H+) .
Esquema 6 '\
Método IV: Etil—Na— [3— (pirrolidin—1' —ilmetil) —benzil] — glicinato: Uma solução de 3-(pirrolidin-l-ilmetil)- benzilamina (17,0 g, 1,00 equivalente) em THF (160 ml) foi tratada com Et3N (27,4 ml, 2,20 equivalentes). Bromoacetato de etila (9,90 ml, 1,00 equivalente) foi adicionado gota a gota a essa solução a 23°C ao longo de um período de 10 min. Após 24 horas, a reação foi diluída com H20 (600 ml) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) , filtradas e concentradas, gerando o produto do título como um óleo amarelo (21,2 g, 86%). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) 7,32-7,18 (m, 4H) , 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 2,51 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C16H25N2O2: 277,2 (M+H+) ; Encontrado: 277,1 (M+H+) . 131 ΕΡ2364314Β1
Esquema 7 ΕΡ2364314Β1
Método V: 4,6-diidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina:
Uma solução de 4, 6-diidroxi-2-metiltiopirimidina (42 g, 0,257 mol) em ácido trifluoracético (91 ml, 1,186 mol) foi agitada a 23°C e aquecida até que todo o sólido tivesse entrado em solução. A reação foi agitada por 5 horas a 23°C. A seguir, HN03 fumegante (15 ml, 350 mmol) foi adicionado em porções à mistura de reação ao longo de 25 minutos a 0°C. A reação foi agitada por 20 horas a 23°C e tratada com H20 (a 23°C) a 80% de conversão (de acordo com LC-MS). 0 precipitado sólido foi capturado por meio de filtração gerando 4,6-diidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina como um sólido de cor castanha. O sólido bruto foi submetido à azeotropia com tolueno para gerar 35 g do sólido em pó castanho pálido. 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 2,63 (s, 3H). LCMS-ESI”: calculado para C5H4N3O4S: 202,0 (M-H'); Encontrado: 202,0 (M-H~) .
Esquema 8
emilism
Método VI: 4,6-Dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidina:
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com P0C13 (89,5 ml, 0,960 mol, 5,00 equivalentes) e N,N-
dimetilanilina (73,0 ml, 0,576 mol, 3,00 equivalentes). A 132 ΕΡ2364314Β1 reação foi arrefecida até 0°C e 4,6-diidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina (39,0 g, 0,192 mol, 1,00 equivalente) foi adicionada em porções de modo a controlar a exotermia. Após o término da exotermia, a reação foi cuidadosamente aquecida até 100°C por 2 h. A reação foi então transferida para o reservatório superior de um extrator continuo de fase continua de densidade menor e extraida continuamente com hexanos quentes, que formaram um pool no reservatório inferior. O reservatório inferior estava a 140°C durante a extração. Após a atividade UV (254 nm) na fase de hexano no reservatório superior estar no seu mínimo, o sistema foi arrefecido. A fase de hexano foi concentrada até um óleo in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (1 g de resíduo/3 g de sílica) (eluente: DCM) . Durante a carga (20 ml de DCM foram adicionados ao resíduo para ajudar na fluidez) sobre a coluna, havia uma leve exotermia. Após cromatografia, foram obtidos 34,9 g de 4, 6-dicloro-2-metiltio-5-nitropirimidina cristalina (76% de rendimento). 1H-RMN: 300 MHz, (CDC13) δ (ppm) : 2,62 (s, 3H). LCMS-ESI: o composto não ioniza.
Esquema 9
Método VII, Parte 1: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5-nitropirimidina: A uma solução do dicloreto acima (2,46 g, 10,2 mmol) em THF (34 ml) a -20°C foi adicionado Et3N (3,14 ml, 22,5 mmol), seguido por uma solução de NH3 (2,0 M em MeOH, 5,4 ml, 11 mmol) . A mistura foi agitada durante aquecimento até 0°C por 1,5 h (LC/MS indicou o consumo de 133 ΕΡ2364314Β1
materiais de partida. Alguma adição-bis é observada). A ΕΡ2364314Β1 mistura de reação foi levada Esquema 10 í j c | J: Método VII, Parte 2:
. Jx *fJ-N NO·; V"Y“Nr nitropirimidin-6-il] , Na-[3'- (pirrolidin-1' '-ilmetil)-benzil]-glicinato: À mistura de reação prévia a 0°C foi adicionada a amina secundária (2,82 g, 10,2 mmol) em THF (10 ml) ao longo de 5 min. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse o consumo de material de partida, aproximadamente 30 min. A reação foi filtrada sobre fritas de vidro; o bolo do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e dividido entre EtOAc (30 ml) e Na2C03 aquoso 5% (30 ml) . A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa extraída duas vezes mais com EtOAc (30 ml cada). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. EtOH absoluto (30 ml) foi adicionado e o material foi concentrado novamente. O resíduo foi recolhido num mínimo de EtOH absoluto a 70°C (aproximadamente 12 ml) e depois foi permitido que a solução arrefecesse gradualmente até 23°C. Os cristais foram filtrados sobre fritas de vidro e lavados com hexano e depois secos in vacuo. 0 produto é um sólido verde- amarelado . 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ (ppm) 7,32-7,16 (m, 4H) , 4,69 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 3, 60 (s, 2H) , 2,49 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 1,78 (m, 4H) , 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz) . LCMS-ESI+: calculado para C2iH29N604S : 461,2 (M+H+) ; Encontrado: 461,0 (M+H+) . 134 ΕΡ2364314Β1
Esquema 11
ΕΡ2364314Β1 H308( HOAc ^WO/SHgO NHí iA^>SAíAi ^
cogaLA Método VIII: Etil-Na- [4-amino-2-metanossulfonil-5- nitropirimidin-6-il] , Na- [3' - (pirrolidin-1' -ilmetil) -benzil]-glicinato: A uma solução do sulfeto (3,68 g, 8,00 mmol) em EtOH (40 ml) a 0°C foi adicionado diidrato de tungstato de sódio (792 mg, 2,40 mmol), ácido acético (4,6 ml, 80 mmol) e peróxido de hidrogénio (3,4 ml, aproximadamente 40 mmol, 35% p/p em H20) , sequencialmente. Após 3 h, ácido acético (4,6 ml) e peróxido de hidrogénio (3,4 ml) adicionais foram adicionados. A reação foi mantida a 0°C por 16 horas. Uma solução saturada de Na2S03 (50 ml) foi adicionada cuidadosamente a 0°C, seguida por CH2C12 (75 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (4 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgS04, filtradas e concentradas sob vácuo e usadas sem purificação adicional.
Esquema 12
O
Método (pirroldin-1 IX: Metil-a,a-(l' " ,2" '-etilideno) ,Na-[3- -ilmetil)-benzil]-glicinato: A uma solução de 135 ΕΡ2364314Β1 3-(pirrolidin-1'-ilmetil)-benzaldeído (284 mg, 1,50 mmol) em MeOH (5 ml) , foram adicionados ácido acético (258 μΐ, 4,50 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (636 mg, 3,00 mmol) e cloridrato de metil 1-aminociclopropanocarboxilato (250 mg, 1,65 mmol), sequencialmente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e depois foi derramada sobre salmoura (15 ml) e CH2C12 (15 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas in vacuo e o produto do título foi recolhido sem purificação adicional como no Método XV, Partes 1 e 2 (abaixo) . LCMS-ESI+: calculado para C17H25N2O2: 289, 4 (M+H+) ; Encontrado: 289,1 (M+H).
Esquema 13
Método X: A uma solução de sulfona (1,0 g, 2,0 mmol) em álcool (R-OH) (10 ml), foi adicionado TFA (470 μΐ, 6,1 mmol) . A reação foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução saturada de NaHC03 (20 ml) e CH2CI2 (30 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgSCg, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatografia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de Si02) (MeOH 2-15%/CH2C12) . 136 ΕΡ2364314Β1 Esquema 14
Método XI: A uma solução de sulfona (1,0 g, 2,0 mmol) em álcool (R-OH) (lo ml) foram adicionados DMF (1,0 ml) e TFA (470 μΐ, 6,1 mmol). A reação foi agitada a 90-100°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução saturada de NaHC03 (20 ml) e CH2C12 (30 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatografia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de Si02) (MeOH 2-15%/CH2Cl2) .
Esquema 15
MH
ΕΡ2364314Β1 Método XII: A uma solução de composto nitro (730 mg, 1,5 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado um níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H2O) . O vaso de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH2C12 e MeOH (1:1) . 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e deixado no liofilizador de um dia para o outro. O produto do título foi obtido como uma base livre como um sólido branco.
Esquema 16
R* mg) ^ THF até 60 0C carregada mg/4 5 de (eluente: . g—»50 : 50) Método XIII: Uma suspensão da sulfona (1,0 ml) e a amina (R1R2NH) (100 μΐ) foi aquecida por 3 h. A reação foi arrefecida até 23°C e /10 diretamente a uma coluna C18 de fase reversa *·
bC material de empacotamento) e purificada por H2O/CH3CN neutro 95:5->0 :100->H3CN/MeOH neutro 1 para fornecer o produto.
Esquema 17 R’ Ν' ! J Λ ψ u 'H^COaB 1 Ki da 8»mey ji k2 YYbp, HSt ^Vntvj’ (50 mg) em t Método XIV: Uma solução do composto nd- 138 ΕΡ2364314Β1
MeOH (4,0 ml) foi tratada com níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H20) . O vaso de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH2C12 e MeOH (1:1) . O filtrado foi concentrado e seco in vacuo, gerando o produto como uma base livre. Ocasionalmente, 1,0 M de HC1 aquoso (200 μΐ) foi adicionado ao filtrado antes da concentração. Isso gerou um sal de HC1 que normalmente tinha ressonâncias 1H-RMN mais agudas.
Esquema 18
Método XV, Parte 1: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5-nitropirimidina: A uma solução de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-nitropirimidina (327 mg, 1,36 mmol) em THF (5,4 ml) a -10°C foi adicionado Et3N (474 μΐ, 3,40 mmol), seguido por uma solução de NH3 (2,0 M em MeOH, 750 μΐ, 1,5 mmol). A mistura foi agitada durante aquecimento até 0°C por 1,5 h (LC/MS indicou consumo de materiais de partida). A mistura de reação foi levada adiante sem desenvolvimento.
Esquema 19
139 ΕΡ2364314Β1 Método XV, Parte 2: Metil-a,a-(1''',2'''- etilideno) , Na- [4-amino-2-metiltio-5-nitropirimidin-6-il] , Na-[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: À mistura de reação prévia a 0°C foi adicionada a amina secundária bruta (aproximadamente 1,5 mmol) em THF (1,5 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e depois a 60°C por 6 h. Uma solução saturada de NH4C1 (10 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (aproximadamente 1 g de substrato/15 g de Si02) (MeOH 2-20%/DCM) forneceu o produto. LCMS-ESI+: calculado para C22H29N604S: 473, 6 (M+H+) ;
Encontrado: 473,1 (M+H).
Esquema 20
Método XVI: A uma solução de 3-((1- pirrolidinilmetil)fenil)metanamina (1,95 9, 10,2 mmol) em THF (34 ml) a 0°C foi adicionado Et3N (3,14 mmol, 22,5 mmol), seguido por bromoacetato de metila (1,04 ml, 22,3 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada até que LC/MS indicasse consumo de materiais de partida, aproximadamente 2 h. A mistura de produto foi levada adiante sem desenvolvimento. LCMS-ESI+: calculado para C15H23N2O2: 263, 4 (M+H+) ; Encontrado: 263, 1 (M+H). 140 ΕΡ2364314Β1
Composto G: Preparado usando o Método VIII mz
mos&
Metil-a, a- (1'' ’ ,2' ' '-etilideno) , Na-[4-amino-2-metanossulfonil-5-nitropirimidin-6-il] ,Na-[3' - (pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI+: calculado para C22H29N606S: 505, 6 (M+H+) ; Encontrado: 505,2 (M+H) .
Composto H: Preparado usando o Método X
Metil-a,a-(1''' ,2'' '-etilideno) ,Na-[4-amino-2-n-butoxi-5-nitropirimidin-6-il],Na-[3' - (pirrolidin-1'' -ilmetil)—benzil]—glicinato: LCMS-ESI+: calculado para C25H35N605 : 499, 6 (M+H+) ; Encontrado: 499,2 (M+H).
Exemplo 3: Preparado usando o Método XII 141 ΕΡ2364314Β1
4-Amino-2-n-buto*i-7-(l/'''2'''-etilideno)-8-[3'-(pirrolidin-1’'-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8- tetrahidropteridina-6-ona: H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,39-7, 60 (m, 4H) , 4,91 (s' 2H) ' 4,30-4,41 (m, 4H) , 3,47 (m, 2H), 3,18 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,79-0,98 (m, 7H) - [sal de HC1). LCMS- ESI+: calculado para C24H33N6O2: 437, 6 (M+H+) ; Encontrado: 437,2 (M+H).
Composto I: Preparado usando o Método XV, Partes 1 e r\
Nk./
Etil—Na—[4—amino—2—metiltio—5—nitropirimidin-6-il],Na-[4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 7,22-7,25 (m, 4H) , 4,64 (s, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,32 (m, 4H) , 1,66 (m, 4H) , 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C21H29N6O4S: 461,6 (M+H+) ; Encontrado: 461,2 (M+H).
Composto J: Preparado usando o método VIII 142 ΕΡ2364314Β1
Etil-Na- [ 4-amino-2-metanossulfonil-5-nitropirimidin-6-il], Na-[4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI+: calculado para C2iH29N606S: 493, 6 (M+H+) ;
Encontrado: 493,2 (M+H).
Composto K: Preparado usando o Método X:
ΓΛ »Nky
Etil-Na-[4-amino-2-n-butoxi-5-nitropirimidin-6-il],Na [4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD ) δ : 7,32 (m, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 4, 13- -4,24 (m, 6H) , 3, 67 (s, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 1,82 (m, 4H) , 1,66 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0, 92 (m, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N6O5: 487, 6 (M+H+) ;
Encontrado: 487,3 (M+H).
Exemplo 4: Preparado usando o Método XII: 143 ΕΡ2364314Β1
4-amino-2-n-butoxi-8-[4'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,47-4,62 (m, 4H) , 4,94 (s, 2H) , 4,38-4,46 (m, 4H) , 4,13 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,43 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI: calculado para C22H31N602: 411,5 (M+H+) ;
Encontrado: 411,2 (M+H).
Composto L: Preparado usando o Método X:
Metil-Na- [4-amino-2-{ (ciclopropil)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il] , Na-[3'- (pirrolidin-1' '-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,22-7,32 (m, 4H) , 4,76 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 4,02 (d, J = 7 Hz, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,53 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,16 (m, 1H) , 0,55 (m, 2H) , 0,28 (m, 2H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H3iN605: 471,5 (M+H+) ; Encontrado: 471,2 (M+H+) .
Exemplo 5: Preparado usando o Método XII: 144 ΕΡ2364314Β1
f H* H II j 1 u u X || J 1 / ΐ í 'V
4-amino-2-{(ciclopropil)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,64 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 4, 95 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,26 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,15 (s , 2H) , 3, 47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,04 (m , 2H) , 1,13 (m, 1H) , 0,59 (m, 2H) , 0,34 (m, 2H) - [sal de HC1 ] . LCMS-ESI"1": calculado para C22H29N5O2: 409, 5 (M+H+) ;
Encontrado: 409,2 (M+H+) .
Composto M: Preparado usando o Método X: f^)
Metil-Na- [4-amino-2-{ (1' ' ' -metilcicloprop-1''' -il)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il] /Na-[3'-(pirrolidin-1' ilmetil)-benzil]-glicinato: 1h-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,25-7,33 (m, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H), 3,99 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 67 (s, 2H)r 2,57 (m, 4H) , 1,81 (m, 4H) , 1,16 (s, 3H) , 0,48 (m, 2H) , 0,39 (m, 2H) . LCMS-ESI"1": calculado (M+H+) . para C24H 33N605 : 485 1,6 (M+H+) ; Encontrado: 485,2 145 ΕΡ2364314Β1 ΕΡ2364314Β1 Exemplo 6
Preparado usando o Método Xl*·
L
V
A^'
4-amino-2-{(1' ' '-metilcicloprop-1'''-il)metoxi}-8-[3' -(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8- tetrahidropteridin-6-ona: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,63 (s, 1H) , 7,51 (m, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,19 (s, 3H) , 0,56 (m, 2H) , 0,43 (m, 2H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para C23H30N6O2: 423,5 (M+H+) ; Encontrado: 423, 1 (M+H+) .
Composto N: Preparado usando o Método X:
Metil-Na- [4-amino-2-{ (ciclobutil)metoxi}-5- nitropirimidin-6-il] ,Na-[3'-(pirrolidin-1'' -ilmetil) - benzil]-glicinato: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,22 -7,32 (m, 4H) , 4,77 (s, 2H) , 4,16 (m, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 64 (s, 2H) , 2, 67 (m, 1H) , 2,54 (m, 4H) , 2,08 (m, 2H) , 1, 95 (m, 2H) , 1,83 (m, 6H). LCMS -ESI+: calculado para C24H33N 6O5: 485, 6 (M+H+) ; Encontrado: 485, 2 (M+H+) . 146 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 7: Prepats^o usando o Método XII:
4-amino-2-{(ciclobutil)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1' ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,63 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 4,96 (s, 2H) , 4,39 (m, 4H) , 4,16 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H), 1,85-2,17 (m, 11H) -[sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C23H3iN602: 423,5 (M+H+) ; Encontrado: 423,2 (M+H+) .
Composto O: Preparado usando o Método X:
Metil-Na- [4-amino-2-{ (ciclopentil)metoxi}-5-nitropirimidin-6-il] , Na-(3'-(pirrolidin-1' ' -ilmetil) -benzil]-glicinato: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,21-7,31 (m, 4H) , 4,76 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 4,06 (d, J = 7 Hz, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) , 2,51 (m, 4H) , 2,26 (m, 1H) , 1,79 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 1,29 (m, 4H). LCMS-ESI+: calculado para C2sH35Ng05: 499, 6 (M+H+); Encontrado: 499,2 (M+H+) . 147 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 8: Preparado usando o Método XH: ΕΡ2364314Β1
4-amino-2-{(ciclopentil)metoxi}-8-[3'-(pirrolidin 1'' ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H-RMN (CD30D, 300 MH z) : δ 7,65 (s, 1H) , 7,50 (m , 3H) , 4,95 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,31 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H), 3,47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 2,17 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1, 60 (m, 4H), 1,33 (m, 2H) [sal de HC1]. LCMS -ESI + : calculado para C24H33N6 02: 437,6 (M+H+) ; Encontrado: 437,2 (M+H+) .
Composto P: Preparado usando o Método X:
7,21- -7, 31 (m 4,16 (s r 2H) 1,79 (m r 4H) 2H) , 0, 08 (m 485, 6 (M+H+)
Metil-Na-[4-amino-2-{2'''-(ciclopropil)etoxi}-5-nitropirimidin-6-il] , Na-CS^Ípirrolidin-l' -ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): 4H) , 4,76 (s, 2H) , 3, 73 (s, 3H), 3, 62 1, 56 (q, 2 H, 7 Hz) 2H) . LCMS- -ESI +: ca 4H) , 4,76 (s, 2H) , 4,26 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , '241
Encontrado: 485,2 (M+H+). 148 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 9: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-{2'''-(ciclopropil)etoxi}-8-[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H- RMN (CD '30D , 300 MHz): δ 7, 67 (S, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 4, 95 (s, 2H) , ' 4,50 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4, 17 (s, 2H) , 3, 49 (m, 2H) , 3 ,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1, 63 (q, J = 7 Hz, 2H) , 0, 80 (m, 1H) , 0,44 (m, 2H) , 0, 05 (m, 2H) - [sal de HC1 ] · LCMS-ESl+: calculado para C23H3iN602: 423,5 (M+H+) ; Encontrado: 423,2 (M+H+)
Composto Q: Preparado usando o Método X: N" 'NT\ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : Ô 7,32-7,39 (m? 4H)f 4f77 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (d, J = 7 Hz, 2H) 3 89 (s 2H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 2,00 (m, lH), 1,92 (m, 4H), 0,95 (d, 6 H, J = 7 HZ). LCMS-ESIN 'caículado' para C23H33N605: 473, 5 (M+H+) ; Encontrado: 473, 2 (m+H+) 149 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 10: Preparado usando o Método XII: ΕΡ2364314Β1
\
1H-RMN (CD30D, 300 MHz) : δ 7,64 (s, 1H) , 7,49 (m, 3H), 4,96 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,20 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,04 (m, 3H) , 0,97 (d, 6 H, J = 6 Hz) - [sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN602: 411,5 (M+H+) ; Encontrado: 411,2 (M+H+) .
Composto R: Preparado usando o Método X: NH·; NO? II ! Υγ
v „í w \ \ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,22- 7,32 (m, 4H) , 4,7 7 (s, 2H) , 4,22 (t, J = 7 Hz , 2H) , , 4,16 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) , 3, 64 (s, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 1,80 ( m, 4H), 1,75 (m, 1H) , 1,56 (q, J = 7 Hz, 2H) , 0, 92 (d, 6 H , J = 7 Hz) . : LCMS- -ESI+: calculado para C24H35N605: 487, 6 (M+H+) ; Encontrado: 487,2 (M-l-H+) . 150 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 11: Preparado usando o Método XII: nm2 u
η'^η·Ψ° 'N-- 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,67 (s, 1H), 7,49 (m
4, 95 (s, 2H) , 4,46 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4 ,40 (s, 2H) (s, 2H) , 3,47 (m, 2H), 3 ,17 (m, 2H) , 2 ,16 (m, 2H) , 2, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 1,64 (q, J = 7 Hz, 2H) , 0 , 91 (d, = 7 Hz) - [sal de HC1]. LCMS -ESI+: calculado para C23I , 3H) , , 4,16 02 (m, 6 H, J I33N6O2: 425,5 (M+H+) , Encontrado: 425,3 (M+H+) .
Composto S: Preparado usando o Método X:
77 (s, , 2,56 92 (t, 487, 6 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,25-7,33 (m, 4H), 4, 2H) , 4,16-4,22 (m, 4H) , 3,73 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N6O5: (M+H+) ; Encontrado: 487,2 (M+H+) . 151 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 12: Preparado usando o Método XII: NB? ,4. Η ;
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7, 65 (s, 1H) , 7 , 50 (m, 3H) , 4,96 (s, 2H), 4,40 (m, 4H) , 4,16 (s, 2H) , 3, 48 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1, 76 (m, 2H) , 1,36 (m, 4H) , 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1 ] · LCMS- ESI+: calculado para C23H33N602: 425,5 (M+H+) ; Encontrado: 425,3 (M+H+) .
Composto T: Preparado usando o Método X:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,24-7,32 (m, 4H), 4,77 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,99 (d, J = 7 20 Hz, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 63 (s, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 1,67-1,82 (m, 9H) , 1,25 (m, 4H) , 1,00 (m, 2H) . LCMS-ESI+ : calculado para C26H37N6O5: 513,6 (M+H+) ; Encontrado: 513,2 (M+H+) .
Exemplo 13: Preparado usando o Método XII:
H
í T
V 1
152 ΕΡ2364314Β1 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,65 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H), 4,95 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,22 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,76 (m, 5H) , 1,23 (m, 4H) , 1,04 (m, 2H) - [sal de HC1 ] . LCMS-ESI+: calculado para C25H35N6O2: 451,6 (M+H+) ;
Encontrado: 451,3 (M+H+) .
Composto U: Preparado usando o Método X: UU% \
*'íWX -RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,27-7,34 (m, 4H) , 4,76 (s, 2H) , 4, 17 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 2H) , 2, 54 1 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H), 0,97 ( s, 9H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H34N605: 487, 6 (M+H+) ; Encontrado: 487,2 (M+H+) .
Exemplo 14: Preparado usando o Método XII:
v
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,65 (s, 1H) , 7,50 (m, 3H) , 4,96 (s, 2H), 4,39 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H), 4, 11 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , O O \—1 (s, 9H) [sal de HC1 ] . LCMS-ESI+: calculado para C23H33N8O2: 425,5 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H+) . 153 ΕΡ2364314Β1
Composto V: Preparado usando o Método X: f#i> I vi /\ is N· \ | 0' n n me Λ·. 1H-RMN (CD30D, 300 MHz) : [todas as ressonâncias eram especialmente amplas] δ 7,33 (9H), 5,26 (2H) , 4,78 (2H) , 4,17 (4H) , 3,94 (2H) , 2,86 (4H) , 1,90 (4H) , 1,23 (3H) . LCMS-ESI+: calculado para C27H33N6O5: 521,6 (M+H+) ;
Encontrado: 521,2 (M+H+) .
Exemplo 15: Preparado usando o Método XII:
H 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,31-7,59 (m, 9H) , 5,46 (s, 2H) , 4, 97 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H), 4,14 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3, 13 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) - [sal de HC1 ] . LCMS -ESI+: calculado para C25H29N6O2: 445, 5 (M+H+) ;
Encontrado: 445,2 (M+H+) . l
Composto W: Preparado usando o Método X: NH* ΕΡ2364314Β1 ΕΡ2364314Β1 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : [todas as ressonâncias eram especialmente amplas] δ 8,54 (2H) , 7,87 (1H), 7,43 (1H) , 7,27 (4H) , 5,33 (2H) , 4, 77 (2H) 4,15 (4H), 3,64 (2H), 2,54 (4H), 1,79 (4H), 1,23 (3H) . LCMS-ESI+· calculado para C26H32N7O5: 522, 6 (Μ+Η+) ; Encontrado: 522,2 (Μ+Η ). Exemplo 16: Preparado usando o Método XII: m2 H Ν' V'' .Va νγ O N J N* •L N v 0 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : [todas as ressonâncias eram especialmente amplas] δ 9,04 (1H), 8,78 (2H), (3H), 5,77 (2H) , 4,91 (2H) , 4,38 (2H) , 4,12 (2H) , 3,45 (2H) , (2H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para C24H26N7O2: 446,5 (M+H+) ; Encontrado: 446,2 (M+H+) .
Composto X: Preparado usando o Método X: NH'> W\ i
Y' N"^\ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,35 (s, 1H), 7,29 (m, 3H) , 4, 77 (s, 2H) , 4, 16 (m, 6H) , 3,81 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3, 36 (s, 2H) , 2, 65 (m, 5H) , 2,04 (m, 1 H) , 1,84 (m, 4H) , 1, 65 (m, 1H) , 1,24 (m, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C25H35N606: 515, 6 (M+H+) ; Encontrado: 515,2 (M+H ) .
Exemplo 17: Preparado usando o Método XII: 155 ΕΡ2364314Β1 NH*.U 1 * d „1 ^ ---O j ! ^ ,-Ύ Τ·-Τ. Y Τ' θ' Ν Ν < 0" SN"^\ \ / 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ): δ 7,68 (s, 1H) , 7,48 (s, 3H), 4, 92 (s, 2H), 4,39 (m, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 3,63-3,82 (m, 4H) , 3,47 (m, 2H) , 3,16 (m, 2Η), 2,70 (m, 1H), 2,01-2,14 (m, 5H) , 1,68 (m, 1Η) - [sal de HC1] . LCMS- ESI+: calculado para C23H31N6O3: 439 ,5 (Μ+Η+) ; Encontrado: : 439, 3 (M+H+) .
Composto Y: Preparado usando o Método X: D *< NH^ 1 U N CO-Pí 1 Sfv^ νΛ i / >v' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,37 (s, 1H), 7,31 (m, 3H) , 4,79 (s, 2H) , 4,44 (m, 2H) , 4,18 (m, 4H) , 3,83 (s, 2H) , 3, 75 (m, 3H) , 3,35 (m, 3H) , 2,74 (m, 4H) , 2,31 (m, 2H) , 1, 88 (m, 4H) , 1,26 (m, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C24H36 ,ΝδΟδΡ : 567, 5 (M+H+) ; Encontrado: 567,2 (M+H+) . vNv., . ,
Y Ύ M 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,69 (s, 1H) , 7,49 (s, 3H), 4,96 (s, 2H) , 4,66 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,17 (s, 2H) ,
Exemplo 18: Preparado usando o Método XII:' H
,P
Ji r
MeO-V:r" \0'-" XNV' 'VN 156 ΕΡ2364314Β1 3,71 (d, 6 H, J = 11 Hz), 3,48 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,42 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C22H32N6O5P: 491,5 (M+H+) ; Encontrado: 491,2 (M+H+) .
Composto Z: Preparado usando o Método X: NKi MO'> Μϊϊ, Λ. .. Ν' 5Γ· ! Λ··'ν 'θ' 'Ν' Ν C02B r ν \ 1 Ί Ν 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ): δ 7,66 (s, 1Η), 7,32 (s, 1Η), 7,27 (m, 3H) , 7,16 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 4,47 (m, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,18 (m, 4H) , 3,72 (s, 2H) , 2, 61 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1, 24 (m, 3H) . LCMS- -ESI+: calculado para C25H33N6O5: 525, 6 (Μ+Η+) ; Encontrado: 525,2 (Μ+Η+) .
Exemplo 19: Preparado usando o Método XII:
1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) : δ 9,17 (s, largo, 1H) , 7,63-7,80 (m, 3H) , 7,49 (m, 3H) , 4,93 (s, 2H) , 4,73 (s, largo, 2H), 4,39 (m, largo, 4H), 4,15 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,18 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) - [sal de HC1]. LCMS- ESI+: calculado para C23H28N8O2: 449,5 (M+H+) ; Encontrado: 449,2 (M+H+) . 157 ΕΡ2364314Β1
Composto AA: Preparado usando o Método X: NH-; i *·' i * M02 N" js MeQ^S li "'v Ν' ' N^CCNEi \ ** ΎΓ N x -RMN (CD3OD, 300 MH z) : δ <\ 0 1 -J -J m, 4H), 4, 81 (s, largo, 2H) , 4,61 1 :s, 2H) r 4,1 9 (m, largo , 6H) , 3, 50 (s, largo, 2H) , 3,12 (m, 4H), 3 , 02 (s, 3H), 2, 01 (m, 4H) , 1,26 (m, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H33N8O7S: 537, 6 (M+H+) ;
Encontrado: 537,2 (M+H+).
Exemplo 20: Preparado usando o Método XII:
NH* ,,X Η „n ' N'' Ν'"
*\ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,74 (s, 1H), 7,48 (s, 3H) 4, 94 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 4,39 (s, 3H) , 4, 17 (s, 2H) 3, 61 (m, largo, 2H) , 3,48 (m , 2H) , 3,14 (m, 2H) , 3, 06 (s 3H) , 2,13 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) - (sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C21H29N6O4S: 461,6 (M+H+) ; Encontrado: 461,2 (M+H+) .
Composto AB: Preparado usando o Método X: < K- ΕΡ2364314Β1 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,23-7,34 (m, 4H), 5,20 (m, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 2,58 (m, 4H) , 1,73-1, 87 (m, 10H), 1,60 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C25H35N6O5: 499, 6 (M+H+) ; Encontrado: 499,2 (M+H+) .
Exemplo 21: Preparado usando o Método XII:
ψϊ H / V "U i | \ Av pt p-d p ^ ^ M" R r; 'Ογ S \ K/r \ / 1H-RMN (CD 3OD, 400 MHz): δ 7,60 (s, 1H) , 7 ,47 (m, 3H) 5, 40 (m, 1H) , 4, 93 (s, 2H) , 4 , 32 (s, 2H) , 4, 03 (s, 2H) 3, 45 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2 , 15 (m, 2H) , 2, 00 (m, 3H) 1, 86 (m, 4H) , 1, 62- 1,75 (m, 3H) - [ sal de HC1] . LCMS- -ESI + calculado para C23H31N6O2: 423,5 (M+H+) ; Encontrado: 423,2 (M+H+) .
Composto AC: Preparado usando o Método X: m> 0 NO·» Μ"' "Ν' vCO'íE.í * ^ V ...ν·Ν·χ ...λ γΓ V Ν' % Η ν / -RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7, 40 (s, 2H) , 7, 33 (m, 3H) , 4,79 (s , 2H) , 4,36 (t, J = 5 Hz, 2H) , 4,21 (m , 4H) , 3,89 (S, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 2,81 (m, 4H) , 2,36 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2, 02 (m, 2H) , 1, 90 (m, 4H) , 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESΙ+: calculado para C26H36N7O6: 542, 6 (M+H+) ;
Encontrado: 542,2 (M+H+). 159 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 22: Preparado usando o Método XII: D w : z''’ c\y\> 0 s n .,x. Λ Jl J ' V γ γ; V M \ 1 V / 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,64 (s, 1 H) , 7,47 (s, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 4,55 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4, 14 (s, 2H) , 3,61 (m, 2H) , 3, 54 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3,45 (m, 2H) , 3, 15 (m, 2H), 2,37 (t, J = 6 Hz, 2H) 2,13 (m, 2H), 2, 02 (m, 4H) - [sal de HC1] LCMS-ESI calculado para C24H31N703 : 466, 6 (M+H ) ; Encontrado: 466, 1 (M+H )
Composto AD: Preparado usando o Método X: NNg
^ ....-íd X-V lH-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,47 (s, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 7,27 (t, 2 H, J = 8 Hz), 6,92 (m, 3H) , 4,80 (s, 2H), 4,54 (t, J = 5 Hz, 2H) , 4,12-4,22 (m, 8H), 3,07 (m, 4H) , 1, 99 (m, 4H) , 1 , 25 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C28H35N606: 551, 6 (M+H+) ; Encontrado: 551,2 (M+H+) 160 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 23: Preparado usando o Método XII:
H NH->
N 0' Ν' Ν' <’ Uy··
! J j/1 ·Χ . . N' i: ,.··>* '\d 1H-RMN (CD30D, 300 MHz): δ 7, 63 (s, 1H) , 7,46 (s, 3H) , 7,24 (t, 2 H, J = 6 Hz) , 6,92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,91 (s, 2H), 4,76 (s, largo, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,26 (m, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) - - [sal de HC1] . LCMS-ESI+ : calculado para C26H 30N6O3: 4 7 5,6 (M+H+) ; Encontrado: 475,2 (M+H ) .
Composto AE: Preparado usando o Método X: NHv y-'S\ ,-NQ> M Aç * ,,-A A *#>v .^'-v -Q 'N- 'C0>Et 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,26-7,37 (m, 4H) , 4,99 (m, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 4,20 (m, 4H), 3,77 (s, 2H) , 2,68 (m, 4H) , 1,85 (m, 4H), 1,50-1,62 (m, 2H) , 1,29 (m, 2H), 1,25 (m, 6H) , 0, 90 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+ : calculado para C25H37N6O5: 501, 6 (M+H+) ; Encontrado: 501,2 (M+H+) . 161 ΕΡ2364314Β1 ΕΡ2364314Β1 Exemplo 24:
Preparado usando o Método XII:
< H
NH* 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,64 (s, 1H), 7,49 (m, 3H) , 5,16 (m, 1H), 4,94 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H), 4,18 (s, 2H) , 3, 47 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,55- 1,72 (m, 2H) , 1,32 (m, 5H) , 0, 87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1 ] . LCMS-ESI + : calculado para C, 23H33N6O2: 425,5 (M+H+ ); Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Composto AF: Preparado usando o Método X: NOv N V' v vt:y' \ ,.·Ό"
Vi-'·' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,29-7,37 (m, 4H) , 4,83 (m, 1H) , 4,78 (s, 2H), 4,19 (m, 4H), 3,77 ( s, 2H), 2, 67 (m, 4H) , 1,85 (m, 4H) , 1, 62 (m, 4H) , 1,27 (t , J = 7 Hz, 3H) , 0,88 (t, 6 H, J = 7 Hz) 1 . LCMS-ESI+ : calculado para C25H37 N605 : 501,6 (M+H+) ; Encontrado: 501,2 (M+H+) . 162 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 25: Preparado usando o Método
X ΑλΑ, .aX u/ CNN Μ' [l s- 1 x5 L / 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7, 60 (s, largo, 1H) , 7,49 (m, 3H), 4, 94 (s, 2H) , 4,39 (s, largo, 2H), 4,20 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H ), 3,17 (m, 2H), 2 ,17 (m, 2H) 2,04 (m, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 0,89 (m, largo, 6H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI : calculado para C23H33N602: 425, 5 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Composto AG: observada):
Preparado usando o Método X (variação MH? Λ * /νΛ'ς' £> H N i cg L 'r'~ x-r >s XX A reação foi reali .zada em ch2ci2 sem fras co lacrado. 1H- -RMN (CD3OD, 30 0 MH: z) : 4H) , 4, 78 (s, 2H) , 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H) 3, 64 (s , 2H) , 2,96 (t, 2 H, J = = 7 Hz), • 2, (m, 4H) , 1, 60 (m, 2H) , 1,42 (m 1, 2H) , 1,2' 3H) , 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N604S: 503, 6 (M+H+) ; Encontrado: 503,2 (M+H+) .
N
M 163 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 26: Preparado usando o Método XII: NH-> tl
,D Ν'' "f- Η \ í 'S Ή Ή' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,61 (s, 1H) , 7 ,49 (m, 3H) , 5, 01 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 3, 47 1 (m, 2H) , 3, 11 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1, 61 1 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1 ] · LCMS- ESI+: calculado para C22H33N6 OS: 427,6 (M+H+ ); Encontrado: 427,2 (M+H+) .
Composto AH: Preparado usando o Método X:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,29-7,36 (m, 4H), 4,77 (s, 2H) , 4,16-4,25 (m, 6H) , 3,77 (s, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 2,68 (m, 4H) , 1,85 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N6O6: 503,6 (M+H+) ; Encontrado: 503,2 (M+H+) . 164 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 27: Preparado usando o Método XII: ΕΡ2364314Β1
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,45-7, 60 (m, largo, 4H) , 4,96 (s, largo, 2H) , 4,44 (m, largo, 2H), 4,19 (s, largo, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (s, largo, 2H) , 3,18 (m, largo, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN603: 427,5 (M+H+) ; Encontrado: 427,2 (M+H+) .
Composto AI: Preparado usando o Método X:
HO
I J || | Yx ...x-x
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,27-7,34 (m, 4H), 4,78 (s, 2H) , 4,35 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 1,82-1,89 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,22 (s, 6H) . LCMS-ESI+: calculado para C25H37N6Os: 517,6 (M+H+) ; Encontrado: 517,2 (M+H+) . 165 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 28: Preparado usando o Método XII: ΕΡ2364314Β1HOj h
Kf ξ 3 'N'"\ largo, 4H)' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7, 47-7,64 (m' , 2H) , ã 41 4,94 (s, largo, 2H) , 4,57 (m, largo, 2H) , ' g (m' ou) , 2,x 4,19 (s, largo, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,18 (m, a± de 2H), 2,03 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) , 1,19 (s, 6H) ,M+H+) ; ^ 441,5 ^ HC1 ] . LCMS-ESI+: calculado para C23H33N6O3 =
Encontrado: 441,2 (M+H+) ;
Composto AJ: Preparado usando o Método X: 1 'ASvwjií· 4H) 4, 77 (s' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,26-7,36 (m, 1l" ' 2H) , 3,^1 4,13-4,23 (m, 5H) , 3,73-3, 95 (m, 4H) , " (t, J 2,68 (m, 4H), 1,81-2,02 (m, 6H), 1,64 (m, 2H) , lr 515,6 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C2sf-(M+H+) ; Encontrado: 515,2 (M+H+) . 2H)
Exemplo 29: Preparado usando o Método XII: NH* μ. N'VV°
166 ΕΡ2364314Β1 ΕΡ2364314Β1 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,66 (s, 1H) , 7,49 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,37-4,47 (m, 4H) , 4, 18 (m, 1H) , 4,16 (s, 2H) , 3,80 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) , 3, 17 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) [sal de HC1 ] . LCMS-ESI +: calculado para C23H31N 6O3: 439, 5 (M+H +); Encontrado: 439,2 (M+H+) .
Composto AK: Preparado usando o Método X: NH» x·.
H A ,.NCX> " Ύ O N N CO'>Ei 'N* k x>' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,24-7,34 (m, 4H), 4,77 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 4,05 (d, J = 7 Hz, 2H) , 3,94 (m, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 2,61 (m, 4H) , 1,95 (m, 1H) , 1,83 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H) , 1,24-1,36 (m, 5H) . LCMS-ESI+: calculado para C26H37N6O6: 529, 6 (M+H+) ;
Encontrado: 529,2 (M+H+) .
Exemplo 30: Preparado usando o Método XII:
NH, H r v ο Ν' n \ ,ΧVY».. I| y
K 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,67 (s, 1H) ( , 7,49 (m, 3H) 4, 96 (s, 2H), 4,40 (s, largo, 2H) , 4,29 (d, J = 6 Hz, 2H) 4, 16 (s, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) 3, 17 (m, 2H), 2,16 (m, 2H) , 1, 98- 2,07 (m, 3H) , 1, 65 (m 2H) , 1,34 (m, 2H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C24H33N6O3: 453, 6 (M+H+) ; Encontrado: 453,2 (M+H+) . 167 ΕΡ2364314Β1
Composto AL: Preparado usando o Método X: I, v: m \ Λ%·*Χν Ν$*·’ * / -RMN (CD3OD, , 300 MHz) : δ 7,23-7, 33 1 [m, 4H) , 4, 77 (s, 2H) , - 4, 19 (q, 2 H, J = 7 hz; 1 , 4 ,16 (s, 2H) r 4, 11 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3, 66 (s, 2H), 2, 56 (m, 4H), 1, , 80 (m, , 4H) , - 1, 58 (m, 1H) , - 1, 41 (m, 4H) , , 1,28 (t, J = = 7 Hz, 3H) r 0, 90 (t, J = 7
Hz, 6H) . LCMS-ESI+: calculado para Cze^sNeOs: 515,6 (M+H+) ;
Encontrado: 515,2 (M+H+) .
Exemplo 31: Preparado usando o Método XII:
«Η* H V ^ V #/··\ >·^
Ό Ν' N N""\ ] i J •v. W 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,66 (s, 1H), 7,49 (m, 3H) , 4,96 (s, 2H) , 4,34-4,39 (m, 4H) , 4,16 (s, 2H), 3,48 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H), 2,03 (m, 2H) , 1,63 (m, 1H) , 1,42 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 7 Hz, 5H) - [sal de HC1]. LCMS -ESI: calculado para C24H34N6O2 : 439,6 (M+H+) ; Encontrado: 439,2 (M+H+) . 168 ΕΡ2364314Β1 ΕΡ2364314Β1 Composto AM: Preparado usando o Método XIII: HH2 Μ * 'Ν' CO,Et V .λ, II >1 * t^vvn 1 ^ x_,/ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,34-7,20 (m, 4H) , 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,05-3, 98 (m, linhas, 2H) , 3,63 (s, 2H), 3,23 (t, J = 6,7 Hz, (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,56-1,34 (m, 4H), 1,24 (t
Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: para C24H36N7O4: 486,3 (M+H+) ; Encontrado: 486,[ 243,7 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 32: Preparado usando o Método XIV:
H
^ N N N H | :Λ í
Ks. /
^VvW 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 7,56 (s, 1H), 7,46 4,90 (s, 1H) , 4,37 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,46 3,32 (s, 1H) 3,29 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,14 (m, (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) , 0,86 (t, J = [sal de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para C22H32N (M+H+) ; Encontrado: 410,3 (M+H+) . 4,74 (s, largo, 2 2H), 2,54 , J = 7,0 calculado 2 (M+H+) , (m, 3H) , (m, 2H) , 2H), 2,01 7 Hz, 3H) 70: 410,5 169 ΕΡ2364314Β1
Composto AN: Preparado usando o Método XIII: NH2 N h * >"v; >-*Nv AXv >·> V < V° 'S-^íV >.·*> Ύ» Λ ,.A, ,m2
Ή" "Ν'" Ή" 'CChEl Η I "'ΆΆ Τ Υ > %S. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,34-7,19 (m, 4H) , 4,73 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,10-3,95 (m, largo, 2 linhas, 2H), 3, 62 (s, 2H), 3, 50 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 2,52 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,24 (t , J = 7,0 Hz, 3Η) . LCMS-ESΙ+: calculado para C23H33N7O5: 488,3 (M+H+) ;
Encontrado: 488, 0 (M+H+) , 244, 6 ((M+2H+)/2).
Exemplo 33: Preparado usando o Método XIV: nh2 N-V·^·0 !Γ f ! X v αύ a Ν' W 'Ν' 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,57 (s, 1H) , 7,46 (m, 3H) , 4, 90 (s, 1H) , 4,37 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,48 (m, 4H) , 3, 32 (s, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 2, 00 (m, 2H) [sal de HC1 ] . LCMS-ESI+: calculado para C2iH3oN702: 412,5 (M+H+) ; Encontrado: 412,2 (M+H+) . 170 ΕΡ2364314Β1
Composto AO: Preparado usando o Método XIII: mz * j
x N N H CO-jEi ···· \ N I Χγ' I. j
W, V
Nv/1 XV'·
Vv:>- 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,34-7,19 (m, 4H), 4,73 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,15-3,96 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 3,63 (s, 2H), 3,41-3,16 (m, largo, 2 linhas, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0, 96-0, 62 (m, 2 linhas, largo, 9H) . LCMS-ESI+: calculado para C25H313N7O4: 500,3 (M+H+) ; Encontrado: 500,1 (M+H+) , 250,7 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 34: Preparado usando o Método XIV: MH>
| χ· H Χ'Χγ·^'Χ'0 "X Χ'ν /'X χ
H
X VN' N N \v X "V i\f \ P Ϊ V / 'x X"' 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,56 (s, 1H) , 7,46 (m, 3H) 4, 90 (S, 1H), 4,36 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,43 (m, 2H) 3, 32 (s, 1H), 3, 17 (m, 2H) , 3,16 (s, 2H) , 2,16 (m, 2H) [sal de HC1] . LCMS-ESI : (M+H+) ; Encontrado: 424,3 2,01 (m, 2H), 0,87 (s, 9H) - calculado para C23H34N7O: 424,6 (M+H+) . 171 ΕΡ2364314Β1
Composto AP: Preparado usando o Método XIII
Wv
A L...X
H
H l· Vv /'χ ^'"vV 'V N" \ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,36-7,20 (m, 4H), 4,75 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,07 (ap. s, largo, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 2,67 (m, 1H) , 2,53 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,67 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). LCMS-ESI+: calculado para C23H32N7O4: 470,3 (M+H+) ; Encontrado: 470, 0 (M+H+) , 235, 6 ((M+2H+)/2).
Exemplo 35: Preparado usando o Método XIV:
V ‘ H Δ N N MΗ 1 1 I ’ . λ'Λ'α ΛΑ Ή / Δ > 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,60 (s, 1Η) 7,46 (s, 3H) , 4,89 (s, 1H), 4,37 (s, 1H) , 4,06 (s, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,29 (S, 1H) , 3,16 (m, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,14 (m, 2H) , 2, 01 (m, 2H) , 0,87 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H) - [sal de HC1 ] . LCMS- -ESI + : calculado para C21H28N7O: 394,5 (M+H+) ; Encontrado: 394,2 (M+H+) 172 ΕΡ2364314Β1
Composto AQ: Preparado usando o Método XIII: NH-s NOí
L N j X ,.**·' Χχ *' ^ξ'ν V·
\ ..ydY 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,34-7,20 (m, 4H) , 4,73 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,18-3,95 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 2, 51 (m, 5H) , 1,83- -1,53 (m, 6H) , 1,79 (m, 4H) , 1,39-1, 09 (m, 7H) . LCMS-ESI+: calculado para C26H38N7O4: 512,3 (M+H+) ; Encontrado: 512,1 (M+H+) , 256,7 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 36: Preparado usando o Método XIV: $ l
X. ,.····3.ν S&S : ..d ^ Ν' N N
H $
X X.Vt N" '\ 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,55 (s, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 4, 87 (s, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 4,10 (s, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 3, 44 (m, 2H) , 3,32 (S, 1H) , 3,15 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 1, 99 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , , 1, 67 (m, 2H) , 1,25 (m, 6H) - [sal de HC1 ] . LCMS-ESI+: calculado para C24H34N7O: 4 3 6,6 (M+H+) ; Encontrado: 436,3 (M+H+) . 173 ΕΡ2364314Β1
Composto AR: Preparado usando o Método XIII:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,38-7,21 (m, 4H), 4,73 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,14-3,96 (m, largo, 2 linhas, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,55 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H36N7O5: 502,3 (M+H+) ; Encontrado: 502,1 (M+H+) , 251,6 ((M+2H+)/2).
Exemplo 37: Preparado usando o Método XIV:
NH, H .0. Λ- M... ,-£> Λ iry * 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,55-7,40 (m, 4H), 4,91 (s, 1H) , 4,37 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,47 (m, 2H) , 3,42-3,29 (m 1H) , 3,37 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 3,32 (s, 1H) , 3,31 (s, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 2,15 (m 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para C22H32N7O2: 426,3 (M+H+) ; Encontrado: 426,2 (M+H+) , 213,6 ((M+2H+)/2). 174 ΕΡ2364314Β1
Composto AS: Preparado usando o Método XIII: ,-^rv Ν' li | ><£v\ UyVs.v, /Q\:
H xn 'n γ
/"V r ύ NÍ' χν-Λ % / W' 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 7, 60-7,36 (m, 4H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6, 40-6, 26 (m, 1H), 4,80-4,73 (m, largo, 2 linhas, 2H), 4,60-4,35 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 4,16-4,08 (m, 2H) , 3,06 (m, 4H) , 1,98 (m, 4H) , 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C25H32N7O5: 510,2 (M+H+) ; Encontrado: 510,1 (M+H+) , 255, 6 ((M+2H+)/2).
Exemplo 38: Preparado usando o Método XIV:
NHL I í !" VA, >.x :·\ν .·. i : / 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,60-7,40 (m, 4H) , 6,40 (m m \—1 6,26 (ap. d, J =2,2 Hz, 1H), 6,15 (ap. d, J = 2,8 Hz m \—1 4, 91 (s, 1H) , 4,49 (s, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 4,34 (s K 1—1 4, 07 (s, 1H) , 3,56 (m, 2H) , 3,32 (s, 1H) , 3,15 (m 2H) , 2, 14 (m, 2H) , 1, 98 (m, 2H) - [sal de HC1], LCMS-ESI+ calculado para C23H 28N702: 434,2 (M+H+) ; Encontrado: 434, (M+H+ ) , 210 ,5 (M+2H+) /2) . 175 ΕΡ2364314Β1
Composto AT: Preparado usando o Método XIII: NHg X .. NC > W' v ..-''x ..dv. X.x-O /\ .. Cl , ..-x’ xrY Ή" Ν' N V x- H J ò | /K .X T, X?' 53 ¥? ¥ X N"\, 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 7,36-7,19 (m, 4H0, 4,71 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,06-3,85 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3, 20-3,00 (m, 2H), r 2,51 (m, 4H), 1,79 (m, 4H) , 0,90 (m, 1H) , 0,40 (m, 2H) , 0,13 (m, 2H) . LCMS- -ESI+: calculado para C24H34N7O4: 484,3 (M+H+) ;
Encontrado: 484, 1 (M+H+) , 242,7 ((M+2H+)/2).
Exemplo 39: Preparado usando o Método XIV: NH-.> Ί - H A N .O íí ^ 1 \ / V v. ,.···'χ ddv. ,-7 ‘N N Ν' Η 1 ]f 1 N \ p ...x / NvS- 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,54-7,44 (m, 4H) , 4,91 (s n \—1 4,37 (s, 1H), 4,08 (s, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 3,33 (s 1H) , 3,18 (d, J = 7 , 0 Hz, 2H) , 3,16 (m, 2H) 2, 15 (m, 2H) 1, 99 (m, 2H) , 1,06- 0,97 (m, 1H) , 0,48 (ap. d, J = 7,6 Hz 2H) , 0,19 (ap. d, J = 5,5 Hz, 2H) - [sal de HC1 ] . LCMS ESI+: calculado para C22H30N7O: 408,3 (M+H+ ) ; Encontrado 408,2 (M+H+) , 204,7 ( (M+2H+) /2) . 176 ΕΡ2364314Β1
Composto AU: Preparado usando °
1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,34-7,19 (m, 4H), 4,71 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,15-3,99 (m, largo, 2 linhas, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (quinteto, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,53 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1 ^ 64 2H) ' 1,57 (m' 2H) ' 1,40 (m, 2H), 1,23 (t, J = 1 2 3 4 5 6 7O Hz' 3H)· LCMS-ESI+: calculado para C24H34N7O4: 484,3 (M+H+) ; Encontrado: 484,2 (M+H±) , 242,7 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 40: Preparado usando o Método XIV:
177 1 H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,50-7,40 (m, 4H) , 4,80 (s, 2 1H) , 4,34 (s, 1H) , 4,22 (quinteto, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,04 3 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,24 (m, 4 2H), 2,13 (m, 2H), 2,03-1,88 (m, 4H), 1,68 (quinteto, J = 5 8,9 Hz, 2H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para 6 C22H30N7O: 408,3 (M+H+) ; Encontrado: 408,2 (M+H+) , 204,7 7 ( (M+2H+) /2) . ΕΡ2364314Β1
Composto AV: Preparado usando o Método XIII: NHjf
K >lv >G\ „·.·*' Η H | v"·
a J O 1., u* V'"" 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 7,34-7,19 (m, 4H), 4,71 (s, 2H), 4,20 (quinteto, J = 5,6 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,15-3,96 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 3,75-3, 62 (m, largo, 2 linhas, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,98-1,58 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,24 (m, 4H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C25H36N7O4: 498,3 (M+H+) ; Encontrado: 498,2 (M+H+) , 249, 8 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 41: Preparado usando o Método XIV:
V * H .-K ,.ht -O
N Μ N
H
I 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,51-7,40 (m, 4H), 4,92 (s, 1H) , 4,37 (s, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,08-1, 86 (m, 4H) , 1,7 9- LCMS-ESr 1,63 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 4H) - [sal de HC1] calculado para C23H32N7O: 422,2 (M+H+) ; Encontrado: 422,2 (M+H+) , 211,7 ( (M+2H+) /2) . 178 ΕΡ2364314Β1
Composto AW: Preparado usando o Método XIII N" X Y "' >„ „ / V.. V „ .·. ,.·''1 X.f"N N N p’ .0. \ y Xv*' fi Ί £ * Λ w / 1H-RMN (CD30D, 300 MHz) : δ 7,40-7,20 (m, 4H) , 4,76- 4,71 (m, largo, 2 linhas, 2H), 4,20-3,96 (m, 4H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3,73-3, 65 (m, largo, 2 linhas, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,30 (quinteto, J = 7,3 Hz, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C23H31N704: 470,3 (M+H+) ; Encontrado: 470,1 (M+H+) , 235, 6 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 42: Preparado usando o Método XIV:
1*2 H n^n v.o
Λ Λ J Γ"Ν" Ν' Ν' i i τ k h / X- -RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,50 1 -J 0 (m, 4H) , 4, 94 (s, 0,5H), 4,37 (s, 1H), 4, 21 (ap. t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4, 09 (s, 0,5H), 4,05 (s, 1H), 3, ,60-3,48 (m, 3H) , 3 , 32 (s, 1H) , 3 ,20 (m, 2H) , 2, 45 (m, 1H), 2,17 (m, 2H) , 1, 98 (m, 2H) - [sal de 394,2 (M+H+) HC1 ] . LCMS-ESI : calculado para C2iH28N70: Encontrado: 394,2 (M+H+) , 197,7 ((M+2H+)/2). 179 ΕΡ2364314Β1
Composto ΑΧ: Preparado usando o Método XIII NH, v
hf "V
H O S**>\ (? ^r" t 1H-RMN (CD30D, 300 MHz): δ 7,36-7,19 (m, 4H), 4,72 (s, 2H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 3,55-3,48 (m, 2H) , 3,48-3,40 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 1,91 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C24H34N7O4: 484,3 (M+H+) ; Encontrado: 484,1 (M+H+) , 242,7 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 43: Preparado usando o Método XIV:
H
/ N N N \ £ $
ν' I '-W' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,58-7,43 (m, 4H) , 4,99 (s, 0,5H) , 4,89 (s, 0,5H) , 4,35 (s, 1H) , 4,05 (s, 1H) , 3,62- 3,45 (m, 4H) , 3,44 (m, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 3,31 (s, 1H) , 3, 14 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,15-1,80 (m, 6H) - [sal de HC1 ] . LCMS-ESI+: calculado para C22H30N7O: 408,3 (M+H+) ; Encontrado: 408,2 (M+H+) , 204 , 7 ( (M+2H+) /2) . 180 ΕΡ2364314Β1
Composto AY: Preparado usando o Método XIII: ΕΡ2364314Β1
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,36-7,19 (m, 4H) , 4 80_ 4,70 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 4,17 (q, j = 7^9 Hz, 2H)
4,14-3,95 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 3, 80-3, 60 (m, 2H), 3 62 (s, largo, 2H), 3,44-3,16 (m, 2H), 3,02-2,86 (m, largo 2 linhas, 3H) , 2,53 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,23 (t, j = 7 Q
Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H34N706S: 536,2 (m+h+) ·
Encontrado: 536, 1 (M+H+) , 268,5 ((M+2H+)/2).
Exemplo 44: Preparado usando o Método XIV:
H NH*
OsXJ> JL·. _
Η N H 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,60-7,40 (m, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 4,12 (s, 1—1 3,81 (t, j 3,46 (m, 2H) , 3, 40-3,26 (m, 2H) , 3,32 (s. 2H) , 2, 90 (s, 3H ), 2,13 (m, 2H) r 1,99 (mf HC1 ] . , LCMS-ESI - + e calculado para C21H30N7O3S: «), 4,92 (s, 1 3 Hz, 2h), 1H)' 3,15 (mr 2H) " [sal de 4 60,2 (M+H+) ;
Encontrado: 460,2 (M+H+) , 230,7 ((M+2H+)/2). 181 ΕΡ2364314Β1Composto AZ: Preparado usando o Método XIII: 0 !
WíS*S,·· . . ..v-Nv.N N ; M j I '''vx' 1H-RMN (CD3OD, 300 MH z) : δ 7 , 36-7 ,19 1 :m, 4H) , 1 0 00 4, 68 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 4, 17 (q , J = = 7,0 Hz, 2H) , 4, 07 (S, 2H) , 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 3, 62 (s, 2H), , 3, 52 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H), 2, 20-1 ,93 (m, 2H) , 1,79 (m, 4H) , 1,26 (t, J = 7,0 H z, 6H), 1,23 (t, , J = 7,0 Hz, 3H). LCMS- ESI+: calculado para C26H41N7O7P: 594,3 (M+H4 594,2 (M+H+) , 297, 6 ((M+2H+)/2). Encontrado:
Exemplo 45: Preparado usando o Método XIV: m m <« H - N v/;0 W" Ή" V, ***~*>/ LH-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7, 60-7,40 (m, 4H) , 5,03 (s (s, 1H) , 4, 08 (s, 1H) , 4f 07- 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,32^, 0,5H) , 4,93 (s, 0,5H) , 4, 3, 92 (m, 4H) , 3,62- -3, 50 1—1 3,16 (m, , 2H) , 2,30-1 [sal de HC1] . LCMS -ESI+: (M+H+ ); Encontrado: 518,2 182 ΕΡ2364314Β1
Composto BA: Preparado usando o Método XIII: mr O-, / V :ϊί 4 v. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,38-7,21 (m, 4H), 4,74 (s, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4, 08-3, 96 (m, largo, 2 linhas, 2H) , 3, 93-3, 80 (m, 2H) , 3, 80-3, 70 (m, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 3, 54-3, 48 (m, 1H) , 2,53 (m, 4H) , 2,22-2,06 (m, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C24H34N7O5: 500,3 (M+H+) ; Encontrado: 500,1 (M+H+) , 250,7 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 46: Preparado usando o Método XIV:
H ΊΜ' 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7, 60-7,40 (m, 4H) , 4,95 (s, 0,5H) , 4,37 (s, 1,5H) , 4,10 (s, 1, 0H) , 3,91 (ap. q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,81-3,73 (m 2H), 3,65 (ap. dd, J = 7,3 Hz, 2,2 Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,33 (s, 1H) , 3,20-3, 08 (m, 3H) , 2,25-1,85 (m, 6H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C22H36N7O2: 424,2 (M+H+) ; Encontrado: 424,2 (M+H+) , 212,7 ( (M+2H+) /2) . 183 ΕΡ2364314Β1
Esquema 21 ΕΡ2364314Β1 0
wS^WA^XWV ή a iI ,1 T: m ,G. ,-·
O
NHS j; . ^"Άχ ·ί·'·'*'χ .-''''X, ,0V s* S N N ^ ^ /w-j ò ll ΊY BD CN Método XVII: BB dissolvido (2,4 g, 10 mmol) em THF anidro (40 ml) e agitado sob N2 (gás) num banho de gelo. NH3 7 N adicionado a solução de MeOH (1,6 ml, 11 mmol) gota a gota ao longo de 5-10 minutos. A reação foi agitada por 60 minutos. BC dissolvido (2,2 g, 10 mmol) em THF anidro (4 ml) e adicionado à reação em porções ao longo de 5-10 minutos. DIPEA (1,7 ml, 10 mmol) adicionado em porções ao longo de 5-10 minutos. A mistura de reação foi então agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Reação diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03 (aquoso) (2X) , seguida por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Resultante redissolvido em pequena quantidade de EtOAc e hexanos adicionados para gerar um sólido, que foi recolhido e seco sob alto vácuo para gerar BD (3,7 g, 9,2 mmol). 1H-RMN: 300 MHz, (DMS0-d6) d: 8,05 (s, largo, 2H) , 7,78-7,52 (m, 4H) , 4,73 (s, 2H) , 4,17-4,08 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para Ci7H18N504S: 403, 1 (M+H+) ; Encontrado: 403, 0 (M+H+) . 184 ΕΡ2364314Β1
Esquema 22 ΛΑιτγ jj" X-vy-' O Γ €N Método XVI i) Ácido gieraoèiico "V,
2} r>Bu€)H, TFA Ά,_ X'-'., Ον
J SS ! i> J -χ/
CM BD dissolvido (1 g, 2,5 mmol) em acetonitrila anidra (25 ml) e agitado sob N2 (gás) num banho de gelo. Solução de ácido peracético 32% adicionada (2,1 ml, 10 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos. Agitada por 2 horas. Solução saturada de Na2S203 (aquoso) adicionada e agitada por 5-10 minutos. Extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi então lavado com NaCl (aquoso) saturado, seco sobre Na2SC>4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Misturado o resultante com n-BuOH (15 ml) e TFA (963 μΐ, 12,5 mmol) e depois agitado a 100°C por 2-3 horas. Concentrado sob pressão reduzida. Dissolvido em
EtOAc e lavado com solução saturada de NaHC03 (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com coluna de sílica gel Combiflash (EtOAc 0-40% em hexanos) para gerar BE (830 mg, 1,95 mmol). 1H-RMN: 300 MHz, (CDC13) d: 7, 68-7,47 (m, 4H) , 4,78 (s, 2H) , 4,25-4,17 (m, 4H) , 4,02 (s, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C20H24N6O5: 429,2 (M+H+) ; Encontrado: 429, 0 (M+H+) . 185 ΕΡ2364314Β1
Esquema 23 ΕΡ2364314Β1mz νη,η ν. *&* I ΟΝ Ο m
Fé'€< Η, fclDH /ACN Ο Ν 'Ν' ^ '^γ.'ΌΝ Ϊϊ Ί 5\'ί;' Método XIX: BE dissolvido (650 mg, 4,54 mmol) em EtOH e acetonitrila. Pd/C 10% adicionado e agitado sob atmosfera de H2 (gás) por 18 horas. Adicionado 0,5 M de HC1 (aquoso) (5 ml) e filtrado através de Celite. Concentrado sob pressão reduzida para gerar BF (585 mg, 1,5 mmol). Purificado com HPLC preparativa. 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) d: 9,70 (s, 1H) , 7,78-7,54 (m, 4H), 6,23 (s, 2H), 4,68 (s, 2H) , 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,89 (s, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,31 (m, 2H) , 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para Ci8H2oN602: 353, 2 (MtH+) ; Encontrado: 353,1 (MtH+) .
Esquema 24 MH*
H - v-s.® MmàmN x y *> · \ 5 : v^xyvv>\y\xy^\\»\\\»\\\vw#í# 4. J
Si de Kaney C ,CHG ...·· νχ.·· Método XX: BF dissolvido (176 mg, 0,5 mmol) em ácido fórmico (2 ml). Adicionado níquel de Raney e agitado a 80°C por 90 minutos. Filtrado através de Celite e lavado com ácido fórmico. Filtrado diluído com EtOAc e lavado com água (2X), solução saturada de NaHC03 (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 186 ΕΡ2364314Β1 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com coluna de sílica gel Combiflash (MeOH 0-10% em DCM) para gerar BG (40 mg, 0,11 mmol) . 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) d: 9,99 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 7, 84-7,57 (m, 4H) , 6,23 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) , 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C18H2iN503: 356,2 (M+H+) ; Encontrado: 356, 0 (M+H+) .
Esquema 25
Exemplo 47 MHj HíiVV0I -1 í .'/''X,:^ o u n w&-
H I HOA« | bg 41 N'
O Método XXI: BG misturado (2 0 mg, 0, 056 mmol) com acetonitrila anidra (500 μΐ). Adicionado morfolino (15 μΐ, 0,169 mmol) e HOAc (10 μΐ, 0,169 mmol) e agitado por 15 minutos. NaBH(OAc)3 adicionado (36 mg, 0,169 mmol) e agitado por 3 horas. Adicionado mais morfolino (15 μΐ, 0,169 mmol) e NaBH(OAc)3 (36 mg, 0,169 mmol) e agitado por 16 horas. MeOH adicionado e agitado por 5-10 minutos. Diluído com EtOAc e lavado com solução saturada de NaHC03 (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. Extrato orgânico seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. Purificado com HPLC preparativa para gerar o Exemplo 47 (15 mg, 0,035 mmol). 1H-RMN: 300 MHz, (Metanol- d4) d: 7,72 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,96 (s, 2H) , 4,46 (t = 6,6 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4, 16 (s, 2H), 4,05-3,82 4H) , 3,35-3,15 (m, 4H) , 1,74 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) , 0 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI"1": calculado para C22H30N6O3: 187 ΕΡ2364314Β1 427,2 (Μ+Η+) ; Encontrado: 427,1 (Μ+Η+) Esquema 26 Exemplo 48 m-h :áí .1! I X ,:···.· : ^ ' x'' O N N H, ;hOAc A .CHO • "Νο-τ- ·>νζνχ" ..... m X u Bxemplo 48 BG misturado (20 mg, 0,056 mmol) com Ν' Φ ιι ·1 ;ί acetonitrila ~.na (55 ul, 0,56 mmol) e anidra (5 ml). Adicionados piperidi1
+· a dos por 15 minutos. HOAc (16 μΐ, 0,28 mmol) e agitaaos P . oQ rrimol) e agitado por 3 Adicionado NaBH(OAc)3 (59 mg, 0,28 mmor; . _ (55 ul, 0,56 mmol) e horas. Adicionados mais pipendma ' μ
NaBH (OAc) 3 ((59 mg, 0,28 mmol) e agitados por 48 horas. Adicionados MeOH e 0,5 M de HC1 (aquoso). Concentrados sob pressão reduzida. Purificados com HPLC preparativa para gerar o Exemplo 48 (13,8 mg, 0,033 mmol). 1H-RMN: 300 MHz, (Metanol-d4) d: 7,51-7,45 (m, 4H) , 4'82 <s' 2H) ' 4'24 <s'
2H) , 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,14 (s, largo, 4H), 1, 82-1, 67 (m, 8H) , 1,44 (m, 2H), 0,93 (t, J 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H32N6O2: 425,3 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Composto BH: Preparado usando o Método X:
$ €ϋ*Β
Etil-Na-[4-amino-2-nH3utoxi-5-nitropirimidin-6-il],Na 188 ΕΡ2364314Β1
[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,24-7,31 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 4,14- 4,23 (m, 6H) , 3,62 (m, 2H) , 2,51 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,66 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N6O5: 487, 6 (M+H+) ; Encontrado: 487,2 (M+H+) .
Exemplo 49: Preparado usando o Método XII:
4-amino-2-n-butoxi-8-[3'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-ona: 1H-RMN (CD30D, 300 MHz ) : δ 7, 65 (s, 1H) , O LO [> 3H) , 4,96 (s, 2H) , 4,44 (t, J - = 7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H), 4, 16 (s, 2H), 3,48 (m, 2H) , - 3, 19 (m, 2H) , 2,02- 2,17 (m, 4H) , 1,74 (m, 2H), 1,45 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7 : Hz, 3H) - [sal de HC1] . LCMS-ESI+: calculado para C22H31N6O2: 411,5 (M+H+) ; Encontrado: 411,3 (M+H+) .
Esquema 27
1, JfaOBu, BuOM θ'" Q 2, Retirar por destiiaçào ^ χ ^ II solvente__
N V'· 3> Ã*iiei<mar hexano
Ni Método XXII: Cianoacetilcianamida, sal monossódico (Composto BI). Num frasco de 1 gargalo com fundo redondo de 3,0 litros, uma solução de cianamida (50,0 g, 1,19 mol) , cianoacetato de etila (126,4 ml, 1,19 mol) e n-BuOH anidro (1,00 1 ml) foi tratada com 20% p/p de NaOBu/BuOH (571 ml, 1,19 mmol) a 23°C. A reação foi agitada vigorosamente e 189 ΕΡ2364314Β1 tornou-se turva e espessa. Após 12-16 horas, a reação foi adaptada com uma cabeça de destilação. 0 braço lateral da cabeça de destilação foi adaptado com um condensador de refluxo longo (circulado com água). No final do condensador, um adaptador de vácuo Claisen foi anexado e deixado num frasco recetor (2,0 litros r.b., arrefecido num banho de gelo) . Todas as articulações de vidro esmerilhado foram lubrificadas e fixadas. Um vácuo de 10 mmHg ou menos foi aplicado ao sistema a 23°C (ocorreu um pequeno choque leve. Foi empregue captura com gelo seco/acetona num dispositivo em dedo para capturar os vapores não condensados). Após o choque se tornar mínimo, a reação foi aquecida externamente até 45-60°C (banho de óleo ou água) e o solvente (1,1 litro) foi retirado por destilação. O vácuo foi libertado e, enquanto o sistema ainda estava morno, foram adicionados hexanos (2,0 litros). Foi permitido que o sistema arrefecesse até 23°C e um precipitado foi observado. O caldo foi filtrado sobre fritas de vidro áspero para capturar o sólido. O bolo do filtro foi lavado com hexanos enquanto a sucção estava desligada (2 x 250 ml; a cada vez, agitar o bolo/hexanos e depois religar a sucção). O bolo foi então seco num forno a vácuo a 40-45°C de um dia para o outro, gerando cianoacetilcianamida, sal monossódico (128,14 g, 82% de rendimento) como um pó de fluxo livre, ligeiramente higroscópico. O pó foi imediatamente colocado em um jarro de vidro e armazenado num dessecador.
Esquema 28
i H&
,,φ I ΒαΟΜ, KC1 ígá»> ................................*—*-—»-......*·· 23*C, 2 h
190 ΕΡ2364314Β1 Método XXIII: Cloreto de N-cianoacetil-butilisourónio (Composto BJ) . Uma suspensão de cianoacetilcianamida, sal monossódico BI (20,0 g, 153 mmol) em n-BuOH (300 ml) foi tratada com HC1 (4,0 M em dioxano, 100 ml, 400 mmol). Durante a adição, a suspensão tornou-se mais coloidal e houve uma leve exotermia até uma temperatura interna de 35°C e depois a reação apresentou uma transição para uma consistência mais espessa. Após 2 h, NaHC03 aquoso 10% p/v (200 ml) foi adicionado cuidadosamente (efervescência) até que o pH da fase aquosa alcançasse 7,5. A camada orgânica foi recolhida, seca (Na2S04) e filtrada sobre fritas de vidro, e depois transferida para um frasco de fundo redondo de 500 ml. A remoção por destilação de 330 ml de solvente da fase orgânica seca foi obtida usando o procedimento acima (etapa 1, pressão aproximadamente 10 mmHg, temperatura do banho de 60°C). O resíduo em xarope espesso contém cloreto de N-cianoacetil-butilisourónio bruto, BJ, que é instável e foi usado imediatamente na reação seguinte.
Esquema 29 ÍSS v;* .a m2 o § NH* Λ H20 90 *C, 16 n
BJ
BK
H Método XXIV: 4-Amino-2-butoxi-6-hidroxipirimidina (Composto BK). Uma emulsão de todo o cloreto de N-cianoacetil-butilisourónio BJ bruto (33,35 153 mmol) numa mistura de dioxano e n-BuOH (aproximadamente 70 ml) foi tratada com Na2C03 aquoso 10% p/v (200 ml) e foi agitada vigorosamente a 90°C por 16 h. Foi permitido, então, que a reação arrefecesse até 23°C ao longo da hora seguinte. Formou-se um precipitado semi-cristalino branco. 191 ΕΡ2364314Β1 A seguir, o sistema foi arrefecido até 0°C por 3 h e o precipitado branco-acastanhado foi recolhido em fritas de vidro áspero. 0 bolo do filtro foi lavado com hexano (2 x 50 ml) e seco num forno a vácuo a 40°C, gerando o produto desejado BK (14,1 g, 50% de rendimento ao longo de 2 etapas). A fase aquosa neutralizada foi então extraída com CH2C12 (3 x 50 ml) . Os extratos foram combinados, secos (MgS04) , filtrados e concentrados até um óleo castanho. Após repouso a 23°C de um dia para o outro, o óleo solidificou. O sólido pegajoso foi triturado com hexano (50 ml) e filtrado. O sólido recolhido provou ser produto puro adicional (1,17 g, 4% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ (ppm) 11,16 (s, largo, 1H) , 6,29 (s, largo, 2H) , 4,73 (s, 1H) , 4,23 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,70-1, 60 (m, 2H) , 1,43-1,33 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Esquema 30 HNO*
N
^ O N OH Método XXV: 4-Amino-2-butoxi-5-nitro-6- hidroxipirimidina, BL (sal de nitrato e base livre) . Um frasco de 50 ml contendo HNO3 aquoso fumegante (18 ml) a 0°C foi tratado com 4-amino-2-butoxi_6-hidroxipirimidina BK (8,00 g) por meio de um funil de adição de sólido sob N2. A pirimidina foi adicionada numa taxa de aproximadamente 266 mg a cada minuto ao longo de um período de 30 min. A reação foi de amarela para um vermelho profundo. Após o término da adição, a reação foi agitada a 0°C por mais 2 h. A seguir, a reação foi adicionada lentamente a uma mistura de CH2C12 e H20 (100 ml cada) a 0°C. Após o término da adição, a reação diluída foi agitada por 30 min. Formou-se um 192 ΕΡ2364314Β1
precipitado rosa que foi recolhido por meio de filtração a vácuo. A análise por LCMS e 1H-RMN em DMSO (idêntico aos valores abaixo) revelam que o composto é o sal de mononitrato do produto (6,63 g, 52% de rendimento). A camada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi extraída exaustivamente com CH2C12 (porções de 100 ml) até que a camada aquosa não mostrasse traços de produto. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) , filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel por flashing (eluente: CH2Cl2:MeOH 100/0 a 80/20, gradiente linear), gerando o produto desejado BL como uma base livre (2,02 g, 20% de rendimento) (pó amarelo) . 1H-RMN (base livre ou sal de nitrato, DMSO-d6, 400 MHz) : δ (ppm) 12,07 (s, largo, 1H) , 8,83 (s, largo, 1H) , 8,77 (s, largo, 1H) , 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,73-1,63 (m, 2H) , 1,44-1,34 (m, 2H) , 0, 94 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Esquema 31
TsCX 2,4,6-colidin» CBXR60 *Ç " NH? i ,.NG-> * ···. ♦»· Método XXVI: 4-Amino-2-butoxi-5-nitro-6-(para-toluenossulfoniloxi)pirimidina (BM). Uma solução de 4-amino-2-butoxi-5-nitro-6-hidroxipirimidina BL (forma de sal de nitrato, 8,00 g, 27,5 mmol, 1,00 equivalente, veja observação abaixo) em acetonitrila (80,0 ml) foi tratada com 2,4, 6-colidina (destilada sob vácuo de NaH, 10,90 ml, 82,4 mmol, 3,00 equivalentes), seguida por TsCl (26,21 g, 0,138 mol, 5,00 equivalentes). A reação foi agitada por 4 h a 60°C. Nesse ponto, 95% da conversão no produto foram observados usando LC-MS como o método analítico (água/acetonitrila (com traços de AcOH) 95:5-2:98 numa 193 ΕΡ2364314Β1
coluna C18 Gemini) . A reação foi adicionada gota a gota a uma mistura a 0°C de H20 (400 ml) e CH2C12 (200 ml) . Após 10 min, a mistura foi extraída (3 x 200 ml de CH2C12) · Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas até um volume total de 50 ml. A solução bruta de produto foi purificada carregando-se diretamente numa coluna de 330 g de sílica gel, seguida por cromatografia (eluente hexano/EtOAc 9:1 0:100) gerando BM semi-puro contaminado com 2,4,6-colidina. O sólido oleoso foi recolhido em hexano (50 ml) e agitado e, depois, filtrado sobre fritas de vidro. O bolo do filtro foi lavado com várias porções de 30 ml de hexano até que não estivesse presente colidina, gerando o produto BM puro (5,44 g, 52% de rendimento). 1H-RMN em CDC13 foi obtido, juntamente com análise por LCMS. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,95 (s, largo, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,19 (s, largo, 1H) , 4,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 1,73 (ap. quinteto, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,43 (ap. sexteto, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
Esquema 32 HH-> .NQ'>
HjOj. HOAO J lCHsS''' N N%WO;ó2H20 w
V ,;íV NH> A HO', ^ '<Sy Método XXVII: Etil-Na-[4-amino-2-metanossulfonil-5-
nitropirimidin-6-il) , Na-[3'-(pirrolidin-1' '-ilmetil)-benzil)-glicinato (BN). A uma suspensão do sulfeto D (100 mg, 0,217 mmol) em EtOH (2,0 ml) foram adicionados AcOH glacial (124 μΐ, 2,17 mmol) e diidrato de tungstato de sódio (21,5 mg, 65,1 pmol). A reação foi arrefecida até 0°C 194 ΕΡ2364314Β1 e peróxido de hidrogénio aquoso 30% (245 μΐ, 2,17 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 2 min. Após 9 h, a reação foi adicionada a uma solução a 0°C de Na2S203 aquoso 10% p/v (6 ml) . Após 5 min, a reação foi extraída com CH2C12 (7 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo até um pó amarelo, contendo a sulfona BN e o sulfóxido correspondente como uma mistura 1:1 (45,5 mg, 43% de rendimento com base na massa de sulfona). Em toda a química subsequente, tanto o sulfóxido como a sulfona reagiram similarmente. 1H-RMN (sulfona, CDC13, 300 MHz) : δ (ppm) 7,50-7,24 (m, 4H) , 4,79 (s, 2H) , 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,17 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 4H), 2,02-1,91 (m, 4H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C2iH29N606S (sulfona): 493,2 (M+H+) ; Encontrado: 493, 1 (M+H+) .
Esquema 33
Método XXVIII: Etil-Np-[3-(pirroldin-1' -ilmetil)-benzil]-β-alaninoato (BO). A uma suspensão de cloridrato de etil β-alaninoato (890 mg, 6,39 mmol, 1,1 equivalente), 3-(pirrolidin-1'-ilmetil)-benzaldeído (1,10 g, 5,81 mmol, 1,0 equivalente), NaBH(OAc)3 (2,46 g, 11,6 mmol, (2,0 equivalentes) e 1,2-dicloroetano (7,0 ml) foi adicionado AcOH glacial (830 μΐ, 5,81 mmol, 1,0 equivalente) a 23°C. Para auxiliar a fluidez, mais 1,2-dicloroetano (500 μΐ) f°i adicionado. Após 75 min, a reação foi cuidadosamente extinta com 0,1 M de HC1 aquoso, ajustando o pH até 195 ΕΡ2364314Β1 aproximadamente 3. A seguir, Na2C03 aquoso saturado foi adicionado até que o pH fosse de aproximadamente 8. A reação foi extraída com CH2C12 (3 x 150 ml) . Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas até um óleo amarelo pálido BO (740 mg, 44% de rendimento) . 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ (ppm) 7,30- -7,21 (m, 4H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz , 2H) , 3,80 (S, 2H), 3, 64 (s, 2H) , 2, 99 (s, largo, 1H) , 2, ,91 (t, J = = 6,4 Hz, 2H) , 2,58- -2,48 (m, 4H) , 2,53 (t, J = 6, 4 Hz, 2H), 1,85-1,76 (m, 4H) , 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H) LCMS-ESI+: calculado para Ci7H27N202: 291,2 (M+H+) ; Encontrado: 291,1 (M+H+) . Esquema 34
Cl í m$. | A. ,.N02 NBv Bm v··· s? νΛ^Ν02| i π ι 1 Jl J·, ' n' a TNF, 7B + 0 aC I s M C! $»v' Método XXIX: 4-Amino-6-cloro-2-metiltio-5- nitropirimidina (B). A uma solução de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-nitropirimidina (3,53 g, 14,7 mmol) em THF (15 ml) a -78°C foi adicionado Et3N (3,75 ml, 27,0 mmol), seguido por NH3 (7 N em MeOH, 1,80 ml, 12,86 mmol) . A reação foi então aquecida até 0°C e agitada por 1 h. A solução bruta de produto B foi usada imediatamente na reação seguinte (Esquema 35) .
Esquema 35 196 ΕΡ2364314Β1 NH* |Λ-M *Ί V „/V 'ί/'Χ, '$ ν α
TH? ·?β ~+ 23 *C η Η
KrAv MOí 0 5$: {V : \i ! ív .*s Λ N SP
Método XXX: Composto ΒΡ. A uma solução de 4-amino 6 cloro-2-(metiltio)-5-nitropirimidina (da reação previa acima) a -78°C foram adicionados Et3N (3,75 ml, 27,0 mmol) e etil-Np-[3-(pirroldin-1' -ilmetil)-benzil]-β-alaninoato (3,56 g, 12,3 mmol). Foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C de um dia para o outro. A reação foi extinta com NH4C1 aquoso saturado (excesso) e extraída com EtOAc (2x) . Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel usando MeOH 20%/CH2Cl2 (isocrático) como o eluente, gerando o produto BP (6,5 g, rendimento não determinado, pois algum solvente estava presente). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ (ppm) 7,26-7,16 (m, 4H) , 4,55 (S, 2H) , 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H) . 3,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,61 (S, 2H), 3,48 (s, 2H), 2, 64 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,54-2,45 (m, 4H) . 2,43 (s, 3H) , 1.83-1,74 (m, 4H) , 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN704S: 475,2 (M+H+) ; Encontrado: 475, 0 (M+H+) 197 ΕΡ2364314Β1Esquema 36 Λ 0
N Q , HgO^HOAc §f ^ *' Ι| A, J Na2W04*2Hj0 ^ A A ^ A^y ««'.V^W.VVSM.SWWWW.WSWWSWWASWi^ly : 1^ ^ E!OH,ax ò'b t^v' γ^γ ψ\ ao 1 j kJ ty ^ 'ΆΑ i .,:/ Método XXXI: Composto BP. A uma solução do sulfeto BP (869 mg, 1,83 mmol) , em EtOH absoluto (20 ml) a 0°C foi adicionado diidrato de tungstato de sódio (180 mg, 0,550 mmol), seguido por AcOH glacial (590 μΐ, 18,3 mmol). Finalmente, H202 aquoso 30% p/v (2,77 ml, 18,3 mmol) foi adicionado gota a gota. Após o término da reação, este foi adicionado gota a gota a uma mistura de Na2S203 aquoso 10% p/v (excesso em relação ao H202) e CH2C12. A mistura foi então extraída repetidamente com CH2C12. Todos os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados até um sólido amarelo (3,0 g, rendimento não encontrado, pois um pouco de AcOH glacial e CH2C12 ainda estavam presentes) . O sólido bruto BQ foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS-ESI+: calculado para C22H31N6O6S: 507,2 (M+H+) ; Encontrado: 507,1 (M+H+) .
Esquema 37NH;> N" A'" TFÂ
9S-1Ô0X m-è fV * A A kíA, < ^ O N M ^
I N'w
J A/ Método XXXII: Composto BR. Uma solução da sulfona BQ (bruta do produto acima, 927 mg de massa liquida) em n-butanol (15 ml) foi tratada com TFA (420 μΐ) e agitada a 198 ΕΡ2364314Β1 95 °C. Mais TFA (280 μΐ) foi adicionado após 2,5 h e a reação foi aquecida até 100°C . Três horas mais tarde, a reação foi extinta com NaHC03 aquoso saturado. A mistura foi extraída com CH2C12 (8x) e todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado em sílica gel usando MeOH 20% em CH2C12 (isocrático) como o eluente. Frações contendo produto, que eram semi-puras, foram combinadas e purificadas numa coluna C-18 de fase reversa (primeiro eluente: H20/CH3CN 100:0 0:100; segundo eluente: CH3CN/MeOH 100:0 0:100) gerando o produto BR puro (59 mg, rendimento não determinado) . 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ
Esquema 38: Exemplo 50 NHj Ϊ G' 'Ν' ΑΦΗ. m *C .>v \ ψ* H ...cI À ) r vnan"""" \ N— (ppm) 7, 26-7, 06 (m, 4H), 4, 53 (s, 2H) , 4,24 (t, J = 6, 7 Hz, 2H) , 4,1 1 (q, J = 7,0 Hz, 2h: 1 , 3,71 (t, J = 7 , 0 H z, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3, 48 (s, 2H), 2, 64 (t, J = 6,7 Hz, 2H) r 2,52- 2,43 (m, 4H) , 1 ,81· -1,74 (m , 4H) , , 1,74 -1,56 (m, 2H) r 1,50- 1,33 (m, 2H) , 1, .22 (t, J = 7, 0, 3H) , 0, 93 (t, J = 7, 3 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C25H37N505: 501,3 (M+H+) ;
Encontrado: 501,1 (M+H+) . Método XXXIII: Exemplo 50. Uma suspensão do composto nitro BR (5,0 mg) e pó de zinco (6,5 mg) em AcOH glacial (500 μΐ) foi aquecida até 60°C. Após 1 h' mais pó de zinco (6,5 mg) foi adicionado e o aquecimento continuou. Duas horas mais tarde, a reação foi diluída com H20 (500 μΐ) e diretamente purificada numa coluna de fase reversa C-18 de 4,3 g sep-pak (HC1/CH3CN aquoso 0,05% p/v 100:0 0:100) gerando o Exemplo 50 (3, 9 mg, 78% de rendimento) como um 199 ΕΡ2364314Β1 sal de di-HCl. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ (P?‘ (m, 4H) , 5,00 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,28 (t 2H) , 3,86-3, 82 (m, 2H) , 3, 50-3,40 (m, 2H) , 2H) , 2,88-2,78 (m, 2H) , 2,24-2,08 (m, 2H) , 2H), 1,64 (ap. quinteto, J = 6,5 Hz, 2H)' ,m) 7,57-7,39 J = 6,5 Hz, 3,20-3,09 (m, 2,08-1,96 (m, 1,34 (ap. sexteto, J = 7,0 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,0 H ESI+: calculado para C23H33N602: 425, 3 (M+H+) ' 425, 3 (M+H+) . 3H) . LCMS-
Encontrado: mM NHs. THf cr n a
Esquema 39 "78
Método XXXIV, Parte 1: 6-amino-2/4-dlcloro 5 nitropirimidina. Uma solução de 2,4,6'tricloro-5-nitropirimidina (94 mg, 0,413 mmol) em THF (5 ml) foi arrefecida até -78°C e tratada com Et3N (110 pl? 0,757 mmol), seguido por NH3 (7 N em MeOH, 50 μΐ, 0,344 mmol). A reação foi aquecida até 0°C. Após TLC indicar o consumo completo do material de partida, a solução bruta do produto foi usada imediatamente na reação abaixo (Esquema 40).
Esquema 40
O
80 Γ *
-NO, "a NHS, THF-?a c NHa O Í: Ji À ·" 'N^ Ϊ A. J BS Sr 'TSc-vX''· •V"·:' N \ v / Método XXXIV, Parte 2: Composto BS. Uma solução bruta 200 ΕΡ2364314Β1 de 6-amino-2,4-dicloro-5-nitropirimidina (da reação acima) foi arrefecida até -78°C e Et3N (110 μΐ, 0,757 mmol) £°x adicionada, seguida por uma solução de Etil-Np-[3_ (pirroldin-1'-ilmetil)-benzil]-β-alaninoato (100 mg, 0,344 mmol) em THF (1,0 ml). A reação foi aquecida até 0°C. Após 80 min, a reação mostrou conversão completa em BS. Uma alíquota foi analisada por meio de LCMS. O restante da solução foi usado imediatamente na reação seguinte abaix°· LCMS-ESI+: calculado para C2iH28C1N604 : 463, 2 (M+H+) ;
Encontrado: 463, 1 (M+H+ para 35C1) e 465, 1 (M+H+ para 37Cl) ·
Esquema 41
NW>ii J .no* mk N %ΊΓ O I:
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I THF, SO *C . ...A,. v ✓r x..."
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BT
Método XXXIV, Parte 3: Composto BT. Uma solução da cloropirimidina BS bruta (da reação acima) em THF £°x tratada com n-butilamina (170 μΐ) e aquecida até 80°C. Apos 2,5 h, H20 (100 μΐ) foi adicionada para aumentar a fluidez e o aquecimento continuou. A reação completada £°x carregada diretamente numa coluna C-18 de fase reversa e cromatografada (eluente: TFA aquoso 0,1% p/v/CH3CN 100:0 0:100), gerando o produto BT puro (23,5 mg, 14% de rendimento ao longo de 3 etapas) . 1H-RMN (CD30D, 300 MHz) : δ (ppm) 7,32-7,14 (m, 4H), 4,64-4,61 (ap. d, largo, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,07 (g, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,72-3,61 (m, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,30 (s, 2H) , 2,72-2, 60 (m, 2H) , 2,58-2,46 (™' 4H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,69-1,24 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7'°
Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C25H38N704: 500,3 (M+H ) r
Encontrado: 500,1 (M+H+) . 201 ΕΡ2364314Β1 Esquema 42 o K2C03 „,N * \ 1 ACN 70
BU Método XXXV: Composto BU. (2-morfolinopiridin-4- il)metilamina (900 mg, 4,657 mmol) foi dissolvida em acetonitrila e combinada com carbonato de potássio sólido (2,52 g, 18,23 mmol), seguido por aquecimento até 70°C. Etil-2-bromoacetato (566 μΐ, 5,114 mmol) foi então adicionado ao longo de 10-15 minutos e a mistura continuou a ser agitada a 70°C por 45 min, quando o consumo de SM foi observado por análise por HPLC. A mistura foi removida da fonte de calor, foi permitido que arrefecesse até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (100 ml) e H20. A reação foi lavada com salmoura (3x) e seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto BU desejado foi obtido em 84,4% de rendimento e usado sem purificação.
Esquema 43 KJ " I Çl Ύ Õ \A/ χ. I, íiHj 1 5-i «ss 2. Aisism, THF, 0.ο''8ΛΝΑ|'^Τ°'^
O. J mr Método XXXVI: Composto BV. Dicloropirimidina A (1,0715 g, 4,502 mmol) foi dissolvida em 25 ml THF e arrefecida até 0°C. NH3 foi adicionado (3,5 equivalentes) e a mistura foi agitada fria por 1 h. Aminoéster (1,22 g, 4,37 mmol) foi então adicionado gota a gota como uma solução em 10 ml de 202 ΕΡ2364314Β1 THF ao longo de 10-15 minutos e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até à temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi extinta com a adição de água, diluída com EtOAc e o pH foi ajustado até = 8 usando K2C03 sólido. A mistura foi lavada com água, lavada com salmoura e depois seca com sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O produto bruto foi então cromatografado em sílica com um gradiente de CH2C12 e MeOH 20%/CH2Cl2 sobre 10-15 volumes de coluna para gerar BV.
Método XXXVII; Composto BX. Composto BW (500 mg, 3,16 mmol) foi adicionado a THF (15 ml) . A este foi adicionada trietilamina (659 μΐ, 4,74 mmol). Uma solução de anidrido de Boc (759 mg, 3,48 mmol) em THF foi adicionada em porções. A mistura foi agitada por 2 horas. Após esse tempo, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquoso) (2X), seguido com ácido cítrico 5% (aquoso) e depois NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-20% em hexanos) para gerar BX (751 mg, 2,9 mmol). 1H-RMN: (CDC13, 300 MHz) : δ 7,44-7,25 (m, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 3,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,50 (s, 9H) . 203 ΕΡ2364314Β1 Esquema 45
MO
Í HOAc
BK Método XXXVIII: Composto BY. Composto BX (751 mg, 2,9 mmol) foi dissolvido em MeOH. A este foram adicionados HOAc (300 μΐ) e Pd/C 10%. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H2 por 6 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar BY (474 mg, 1,47 mmol). 1H-RMN: (CDC13, 300 MHz) : δ 7,13 (m, 3H) , 4,56 (s, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) . LCMS-ESI+: calculado para CiiH15N202: 206, 1 (M-tBu+H+) ;
Encontrado: 206, 8 (M-tBu+H+) .
Esquema 46
Método XXXIX: Composto BZ. Composto BY (474 mg, 1,47 mmol) foi adicionado ao THF anidro (15 ml) . A este foi adicionado carbonato de potássio e a reação foi agitada sob N2 num banho de gelo. Uma solução de bromoacetato de etila em THF anidro foi adicionada gota a gota. A esta foi adicionado anidro CH2C12 (5 ml) e a mistura foi agitada por 48 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e 204 ΕΡ2364314Β1 concentrado sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado com HPLC preparativa para gerar BZ (180 mg, 0,52 mmol). ΧΗ- RMN: (CDCI3, 300 MHz) : δ 7,12 (m, 3H) , 4,57 (s, 2H) , 4,22 (m, 2H) , 3,77 (s, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C19H28N2O4: 349, 2 (M+H+) ; Encontrado: 348,9 (M+H+) .
Esquema 47: Exemplo 51
15 Fe. HOAc 2} HQ
O CA V Exemplo Si Método XL: Exemplo 51. O Composto CA foi dissolvido em HOAc (6 ml) . A este foi adicionado pó de ferro e a reação foi agitada a 60°C por 3 horas. A mistura foi filtrada e lavada com HOAc. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O intermediário lactam protegido por Boc foi purificado com cromatografia em silica gel (MeOH 0-5% em CH2C12) . O material foi então dissolvido em MeOH e a este foi adicionado HC1 4 N em dioxano. A mistura foi agitada por 30-60 minutos, concentrada sob pressão reduzida e, depois, purificada por HPLC preparativa com uma coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluida com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% para gerar o Exemplo 51 (109 mg, 0,28 mmol). 1H-RMN: (CD3OD, 300 MHz): δ 7, 30-7,22 (m, 3H) , 4,88 (s, 2H) , 4,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,12 (m, 2H), 1,76 (m, 2H) , 1,47 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C2oH27N602: 383,2 (M+H+) ;
Encontrado: 383, 0 (M+H+) . 205 ΕΡ2364314Β1
Esquema 48: Exemplo 52 ΕΡ2364314Β1 Nf ,*0
DMF, Dl PE
N
£ H
I I
0" N
Exersp^-0 52 /\ nT* i Método XLI: Exemplo 52. 0 Exemplo 51 (20 mg, 0,0417 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 ml) · A esta foram adicionados iodoetano (3,7 μΐ, 0,0459 mmol) e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmol). A mistura foi agitada por 14 horas. O produto foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% para gerar o Exemplo 52 (6,4 mg, 0,0156 mmol). 1H-RMN: (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,32-7,25 (m, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 4,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,39-3,19 (m, 8H) , 1,75 (m, 2H) , 1,46 (m, 5H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN602: 411,2 (M+H+) ,
Encontrado: 411,1 (M+H+) .
Esquema 49 Η^τ'Η°2
D N*VÍtOH? CsgCCVTMF* 0 «C J I KJ --- P ,1 ..-íX Λ i 1 N w \ || H || u
' x·^ - apí II
CH Método XLII: Composto CB. A uma solução de 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina (200 mg, 0,88 mmol) em THF (3 ml) a 0°C, foram adicionados Cs2C03 (286 mg, 0,88 mmol) e 206 ΕΡ2364314Β1 NH3 em EtOH (2 Μ, 540 μΐ, 1,08 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 30 min. Após a 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina ter sido consumida, uma solução de 3-((2-etoxi-2-oxoetilamino)metil)benzonitrila (190 mg, 0,88 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada à mistura de reação a 0°C. A seguir, foi permitido que a temperatura da mistura de reação se elevasse até à temperatura ambiente e esta foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi lavada com NaHC03 saturado (aquoso) e extraída com CH2CI2 (x3) . A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-50% em hexanos) para gerar CB. 1H-RMN: (CDCI3, 300 MHz) : δ 7, 65-7,43 (m, 4H) , 4,75 (s, 2H), 4,23-4,19 (m, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para Ci6Hi6ClN604 : 391,8 (M+H+) ; Encontrado: 391,0 (M+H+) .
Esquema 50 40ϊ vV r -X J 0 0 cs O-v m
NH-> X 8(OHsí:
O€C
CH Método XLIII: Composto CC. A uma solução de CB em tolueno, foram adicionados ácido pent-l-enilborónico (420 mg, 3,04 mmol), K2C03 (350 mg, 3,07 mmol) e tetrakis (trifenilfosfino)paládio (353 mg, 0,30 mmol). A mistura de reação foi reagida a 100°C por 4 h. A reação foi arrefecida, lavada com NaHC03 saturado (aquoso) e extraída com CH2C12 (x3) . A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-50% em hexanos) para 207 ΕΡ2364314Β1 gerar CC. 1H-RMN: (CDC13, 300 MHz) : δ 7,70-7,44 (m, 4H) , 7,14-6,99 (m, 1H) , 6,18 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 4,78 (s 2H) , 4,27-4,19 (m, 2H) , 4,05 (s, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 1,59- 1,14 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,98-0,91 (m, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C21H25N6O4: 425, 5 (M+H+) ;
Encontrado: 425, 1 (M+H+) .
Esquema 51 NH* NH* .NO#
N" 'V _ 1 Jl ^ n ^ WC, EtOH, Hg u Nví·''
CC m m
€N Método XLIV: Composto CD. A uma solução de CC (200 mg, 0,47 mmol) em EtOH (5 ml), foi adicionado Pd/C (100 mg). O vaso de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 por 20 min. A seguir, mais Pd/C (30 mg) foi adicionado e agitado por mais 10 min. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e foi concentrada para gerar CD, que foi usado sem purificação. LCMS-ESI+: calculado para C2iH27N804: 427,5 (M+H+) ; Encontrado: 427,2 (M+H+) ·
Esquema 52 NR? N‘ γ<Α, ò . KOãc alacial ^ P I 1 m è n 208 ΕΡ2364314Β1 Método XLV: Composto CE. A uma solução de CD (120 mg, 0,28 mmol) em ácido acético glacial (3 ml) foi adicionado pó de zinco (370 mg, 5,7 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 3 h. O solvente foi removido até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com solução saturada de NaHC03 (aquoso) e extraído com CH2C12 (x3) . A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por coluna de sílica gel (EtOAc 0-100% em hexanos) para gerar CE. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,80-7,52 (m, 4H) , 4,79 (s, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 1, 69-1, 29 (m, 6H) , 0,90-0,86 (m, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para Ci9H23N60: 351,4 (M+H+) ; Encontrado: 351,2 (M+H+) .
Esquema 53: Exemplo 53
-H, CH2CU
2) pirKolicliaa, NaBK CQ&c) => , CKsCl2
Método XLVI: Exemplo 53. A uma solução de CE (50 mg, 0,14 mmol) em CH2C12 (2 ml) a 0°C foi adicionado DIBAL-H (1 M em tolueno, 710 μΐ, 0,71 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 min. A reação foi extinta por água. A mistura foi extraída com CH2C12 (x3) . A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2/MeOH (1:1, 2 ml) e a este foram adicionados pirrolidina (60 μΐ, 0,72 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (75 mg, 0,35 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi 209 ΕΡ2364314Β1 extinta por adição de gotas de HC1 1 N, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (acetonitrila 5-100% em H20) para gerar o Exemplo 53. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4) : δ 7,49-7,47 (m, 4H) , 4,82 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,47-3,42 (m, 2H) , 3,22-3,18 (m, 2H) , 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H) , 1,36-1,34 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H33N60: 409,5 (M+H+) ; Encontrado: 409, 1 (M+H+) .
Esquema 54: Exemplo 54
SG
H γ £ ™...... ' * " -- - X fvj ,Q ^'V^y0 ΗφΡκ^Μ, I yi y j---^ Ν' 'tf yy
,CHO
Kxemplo 54 .VÍ
\.A
O
Método XLVII: Exemplo 54. A uma solução do aldeído BG (20 mg, 0,056 mmol) em MeOH/CH2Cl2 (1:1, 3 ml) foram adicionados metil piperidina-4-carboxilato (40 mg, 0,28 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi extinta por adição de gotas de HC1 1 N, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (5-100% de acetonitrila em H20) para gerar o Exemplo 54. 1H-RMN (CD3OD, 30 0 MHz): δ 7,53 -7, 48 (m r 4H) , 4, 92 (s , 2H) , 4 ,39- 4,33 (m 7 4H) , 4,09 (s, 2H) , 3, 70 (S, 3H) , 3 ,55-3, 51 (m, 2H) , 3, 08- -2,99 (m, 2H) , 2, 70- -2, 66 (m, 1H) , 2 ,25-2, 20 (m, 2H) , 1, 87- -1,82 (m, 2H) , 1, 75- -1, 67 (m, 2H) , 1 ,48-1, 40 (m, 2H) , 0, 94 (t, J = 7,8 Hz, 3H) . LCMS- ESI+: ca lculado para C25H35N604 : 483, 6 (M+H+) ; Encontrado: 483, 3 (M+H+) . 210 ΕΡ2364314Β1Composto CF, Preparado usando o Método XI: NBg Jí " 'Ό" ‘N* V «-íA , , ‘Ν' ,Ο VNo·''
O H)"\
W 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,52-7,36 (m, 4H), 4,78 (s, 1H) , 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,20 (s, 1H) , 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,08 (s, 1H) , 3,36 (s, 1H) , 3,06 (m, 4H) , 2,60 (qt, JfH = 8,5 Hz, JHH = 6,3 Hz, 2H) , 1,98 (m, 4H) , 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz): δ -66,8 (t, JFH = 8,5 Hz, 3F) . LCMS-ESI+: calculado para CzsHsoFsNgOs: 527,2 (M+H+) ; Encontrado: 527,2 (M+H+) .
Exemplo 55, Preparado usando o Método XII: NHg ^ N ^.0 NCx.-·· H>·· F^CX ,'A-,
9 - O N N
A, 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,40-7,20 (m, 4H) , 4,77 (s, 1H) , 4,40 (t , J = 6,3 Hz, 2H) , 4,39 (s, 1H) , 3,92 (s, 1H), 3,31 (S, 1H) , 2,50 (m, 4H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,78 (m, 4H) [base livre] . 19f-rmn (CD3OD, 282 MHz) : δ -66,8 (m, 3F). LCMS-ES I+: calculado para C21H26F3N6O2 : 451,2 (M+H+) ;
Encontrado: 451,2 (M+H+) . 211 ΕΡ2364314Β1 ΕΡ2364314Β1 Composto BI,
Preparado usando o Método XI:
FgO - 0 N N ,! ν-., Ύ \ / 1H-RMN (CD30D, 300 MHz): δ 7,40 -7, 25 (m, 4H), 4, 76 (S 1H) , 4,26 (t, J = 6, 3 Hz, 2H), 4,1 7 (q, J ^ = 7,0 Hz , 2H) 4,16 (s, 1H) , 3,72 (s, 1H), 3 , 32 (s, 1H) , 2,63 (m , 4H) 2,28 (qt, JfH = 11,4 Hz, JHh = 6,3 Hz , 2H) , 1,95-1, 75 (m 2H) , 1,83 (m, 4H), 1, 25 (t, J = 7,0 Hz , 3H) . 19f-rmn (CD3OD 282 MHz) : δ -68,5 (t, Jfh = 11, 4 Hz, 3F). LCMS-ESI+ calculado para C24H32F3N605: 541,2 (M+H+) ; Encontrado: 541,2 (M+H+) .
Exemplo 56, Preparado usando o Método XII: NB*
H M- ^ '«Ç*. ,.-F -- ^ Vv ..‘.V*'*
F,C A» d·' n h
Np- >s
X / 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,40-7,20 (m, 4H), 4,79 (s, 1H) , 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,27 (s, 1H) , 3,91 (s, 1H) , 3,34 (s, 1H) , 2,69 (m, 4H) , 2,34-2,18 (m, 2H) , 1,96-1,82 (m, 2H) , 1,85 (m, 4H) [base livre]. 19F-RMN (CD3OD, 282 MHz) : δ -68,5 (m, 3F) . LCMS-ESI+: calculado para C2iH28F3N602: 465,2 (M+H+) ; Encontrado: 465, 2 (M+H+) . 212 ΕΡ2364314Β1 Composto CG,
Preparado usando o Método XV partes 1 e 2: /~i Sn (m, 2H) , 4,75 (s s, 3H) , 2,35 (m , 3H) . LCMS-ESI+: Encontrado: 461,2 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,25-7,37 2H) , 4,12 (m, 4H) , 3,52 (s, 2H) / 2'38 4H) , 1,73 (m, 4H) , 1,20 (t, J = 7 H: calculado para C2iH29N604S: 461^6 (M+H ), (M+H).
Composto CH, Preparado usando o Método VIII
Etil—Na— [ 4-amino-2-metanosuifonil-5-nitropirimidin-6- il ] , Na-[2'-(pirrolidin-1''-ilmetil)-benzil]-glicinato: LCMS-ESI+: calculado para C2iH29N605S: 493, 6 (M+H);
Encontrado: 493,2 (M+H). 213 ΕΡ2364314Β1
Composto Cl, Preparado usando o Método X: NO? .A, v Ο" Ή / 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,26-7,34 (m, 4H), 4,77 (s, 2H) , 4,07-4,23 (m, 6H) , 3,53 (s, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 1,73 (m, 4H) , 1,64 (m, 2H) , 1,41 (m, 2H) , 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N605: 487, 6 (M+H+) ; Encontrado: 487,2 (M+H+) .
Exemplo 57, Preparado usando o Método XII:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,37-7,67 (m, 4H) , 5,20 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,39 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,16 (s, 2H), 3, 61 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 1, 67 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 0,90 (t, J = 7 Hz) - [sal de HC1 ] LCMS-ESI+: calculado para C22H31N6O2: 411,5 (M+H+) ;
Encontrado: 411,2 (M+H+) . 214 ΕΡ2364314Β1
Composto C J, Preparado usando o Método XI: *2
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,26-7,37 (m, 4H) , 4,99 (m, 1H) , 4,78 (s, 2H), 4,20 (m, 4H) , 3,77 (s, 2H) , 2, 68 (m, 4H) , 1, 85 (m, 4H) , 1,50-1,62 (m, 2H) , 1 ,29 (m, 2H) , 1,25 (m, 6H) , 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C25H37N6O5: 501,6 (M+H+) ; Encontrado: 501,2 (M+H+) .
Exemplo 58, Preparado usando o Método XII:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,64 (s, 1H), 7,49 (m, 3H) , 5,16 (m, 1H), 4,94 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H), 4,18 (s, 2H) , 3, 47 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,55- 1,72 (m, 2H) , 1,32 (m, 5H) , 0, 87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [ sal de HC1 ] . LCMS-ESI + : calculado para C. 23H33N6O2: 425,5 (M+H+ ); Encontrado: 425,2 (M+H+) . 215 ΕΡ2364314Β1
Composto CK, Preparado usando o Método XI: ... NO> tf VX /^ν/^ι,ΐίΑ íi i ^ \ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,26-7,37 (m, 4H) , 4,99 (m, 1H) , 4,78 (s, 2H), 4,20 (m, 4H) , 3,77 (s, 2H) , 2, 68 (m, 4H) , 1, 85 (m, 4H) , 1,50-1,62 (m, 2H) , 1 ,29 (m, 2H) , 1,25 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C25H37N6O5: 501,6 (M+H+) ; Encontrado: 501,2 (M+H+) .
Exemplo 59, Preparado usando o Método XII:
NB> v >.· H Λ Ν'' V"' Π .:β |í J M N kpV 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,64 (s , 1H) , 7,49 (m, 3H) , 5, 16 (m, 1H) , 4, 94 (s, 2H) , 4 , 38 (s, 2H) , 4, 18 (s, 2H) , 3, 47 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2 ,16 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1, 55- -1,72 (m, 2H) , 1,32 (m, 5H) , o, 87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1]. LCMS-ESI+: calculado para C23H33N602: 425,5 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H+) . 216 ΕΡ2364314Β1
Composto CL, Preparado usando o Método XI: 1 /\ - '0'' ^íVX>4'^v Sí^| r"\ (s, 2H), 2 ,56 ( m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,25 (m, 6H) , 0,90 (t, calculado para C25H37N605 : 501, (M+H+) . 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 4,76 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7 7,31 (m, 4H), 5,00 (m, 1H),
Hz, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 3,64 4H) , 1,62 (m, 2H) , 1,40 (m, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: 6 (M+H+) ; Encontrado: 501,2
Exemplo 60, Preparado usando o Método XII:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,47-7,58 (m, 4H) , 5,12 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,55-1,72 (m, 2H) , 1,36 (m, 5H) , 0 ,87 (t, J = 7 Hz, 3H) - [sal de HC1 ] . LCMS-ESI + # calculado para C23H33N, 5O2: 425,5 (M+H+) ;
Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Composto CM,
Preparado usando o Método XI:
217 ΕΡ2364314Β1 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,31 (m, 4H), 5,00 (m, 1H), 4,76 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 3,64 (s, 2H), 2 ,56 ( m, 4H), 1,82 (m, 4H), 1, 62 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,25 (m, 6H) , 0,90 (t, J = 7 Hz , 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C25H37N6O5: 501,6 (M+H+) r Encontrado: 501,2 (M+H+) .
Exemplo 61, Preparado usando o Método XII:
B
II «Hg Γ \ 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,47-7,58 (m, 4H) , 1H) , 4, 94 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4, 14 (s, 2H) , 2H) , 3, 19 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , (m, 2H) , 1 ,36 (m, 5H) , 0 co -J (t, J = 7 Hz, 3H) HC1 ] . LCMS -ESI + # calculado para C23H33N e02 : 425, 5,12 (m, 3,47 (m, 1,55-1,72 - [sal de 5 (M+H+) ;
Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Composto CN, Preparado usando o Método X: NH2
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,22-7,32 (m, 4H), 4,76 (s, 2H) , 4,14-4,29 (m, 6H) , 3,63 (s, 2H) , 2,53 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1,28 (m, 6H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN605 : 459,5 (M+H+) ; Encontrado: 459,2 (M+H+) . 218 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 62, Preparado usando o Método XII:
-'X O' NH jr t i X > T 1 J N 1 J 4 MHz) : δ 7,68 4,96 (s, 2H) , 4,48 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3, lí 2H) , 1,37 (t, J = 7 Hz, (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,03 (m, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C26H27N602: 383,5 (M+H+) ; Encontrado: 383, 1 (M+H+) .
Composto CM, Preparado usando o Método X:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,42-7,56 (m, 4H), 4,81 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,21 (q, J = 7 10 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C2oH27N605: 431,5 (M+H+) ; Encontrado: 431,2 (M+H+) .
Exemplo 63, Preparado usando o Método XII:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz δ 7,64 (s, 1H), 7,45-7,53 (m, 219 ΕΡ2364314Β1 3Η) , 4,85 (s, 2H) , 4,40 (s' 2H) ' 4'08 <s' 2H> ' 3'48 (m' 2H), 3,18 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H> ' 2'01 ^ 2H) · LCMS-ESI+: calculado para C16H23N6O2: 355, 4 (M+H ); Encontrado: 355,1 (M+H+) .
Composto CN, Preparado usando o Método IV e Método VII partes 1 e 2: m
/ 291,4 (M+H+) ; LCMS-ESI+: calculado para C12H27N2O2:
Encontrado: 291,2 (M+H).
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,27 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,63 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 1,76 (m, 4H) , 1,63 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H31N6O4S: 475, 6 (M+H+) ; Encontrado: 475,2 (M+H).
Composto CO, Preparado usando o Método VIII ΕΡ2364314Β1 LCMS-ESΙ+: calculado para C22H3iN505S : 507, 6 (M+H+) ;
Encontrado: 507,2 (M+H).
Composto CP, Preparado usando o Método X: A, 1 ..x X,
V 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,30 (s, r 1H) , 7, , 22 (m, 3H) , 4, 80 (d, J = 16 Hz, , 1H) , 4,57 (m, 2H) , , 4,12 -4, . 25 (m, 4H) , 3, 58 (m, 2H) , 2,46 (m, 4H) , 1,76 (m, 4H) , 1, 62 (m, 5H) , 1, 44 (m, 2H) , 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0, 96 (t, J = 7 Hz) . C25H37N6O5: 501,6 (M+H' LCMS-ESI : calculado para
Encontrado: 501,2 (M+H).
Exemplo 64, Preparado usando o Método XII:
H fsj
YN! X s. / \ ^ W
L 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,66 (s, 1H), 7,49 (m, 3H) 5, 34 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4, 40 (m 4H) , 4,22 (q, J = 7 Hz , 1H), 3,46 (m, 2H) , 3, 18 (m, 2H) 2, 17 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,44 (m, 5H) 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H33N6O2: 425,5 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H). 221 ΕΡ2364314Β1Composto CQ: Preparado por meio do Método IV:
HN r\ LCMS-ESI+: calculado para C12H27N202: 291,4 (M+H ) , Encontrado: 291,1 (M+H).
Composto CR: Preparado usando o Método VII parfceS MHg
L > m
1 e 2: 4H), 4,76 (d, 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,21-7,30 (m, ^ (s, 2H) , J = 16 Hz, 1H) , 4,57 (m, 2H) , 4,20 (m> 2H> ' ' (df J = 7 2,50 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H) , 1,78 (m, 4H> ' ^^^ulado
Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS ESI C22H31N304S: 475, 6 (M+H+) ; Encontrado: 475,2 Composto CS, Preparado usando o Método VI11',, . c&-+fl) W:>S Í N 'CO^' LCMS-ESI+: calculado para C22 Encontrado: 507,2 (M+H). H3iNs06S: 507,6
(M+H 222 ΕΡ2364314Β1
Composto CT, Preparado usando o Método X: \ \ k^:v. 1H-RMN ' (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,23-7,31 (m, 4H), 4/8 (d J = 16 Hz, 1H) , 4,54 (m, 2H) , 4,11-4,22 (m, 4H) , 3,59 (m 2H) , 2,51 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H) , 1,62 (m, 5H) , 1,43 (m 2H) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7 Hz). LCMS-ESI+ calculado para C25H37N606 : 501, 6 (M+H+) ; Encontrado: 501,2 (M+H).
Exemplo 65, Preparado usando o Método XII:
1H-RMN (CD30D, 300 MHz) : δ 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H) , 5,32 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,40 ( m, 4H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H ) , 2,03 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 5H) , 0, 94 (t, J = = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H33N602: 425,5 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H). 223 ΕΡ2364314Β1 gjjcemplo 66, Método VIII seguido pelo Método X Esquema 55· seguido pelo Método XII: ^ NO, A Χίν' *' , N | / Método „ N q 0 \\ s mtt Ò o ® /%»/ i 1 \ CU I CV 'χ/ MH? ΝΟ, ai JL "Ι^ν^ν· $* ϊ ο ,.tk ν.-' Mêt®d© χ
I Λ 5 $Ο 0 cv Ηf Λ ΛX.Ο Ν" γ-^·'J ο
CW NHs λ -N°s ^οΑν^ν· ;.·· VV·' jM&fe&â© ΪΧ.Ιϊ I , I 2 Η Ν^·ν° ο \ϊ IΝ, ^ ι
Q ο Composto CU, que foi feito a partir de BU seguindo o mesmo procedimento para fazer D, foi convertido em CV usando o Método VIII e depois o grupo butoxi foi instalado seguindo o Método X para gerar CW. Finalmente, o produto final, Exemplo 66, foi produzido seguindo o Método XII. 1H-RMN (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 9,70 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 5, 1 224 ΕΡ2364314Β1
Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,22 (s, largo, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3, 67-3, 66 (m, 4H) , 3,41-3,37 (m, 4H) , 1,57-1,50 (m, 2H) , 1,35-1,17 (m, 2H) , 0, 88-0,83 (m, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C20H28N7O3: 413,47 (M+H+) ; Encontrado: 414,1 (M+H+) .
Exemplo 67, Método X seguido pelo Método XII NHb d ,-N. Ό"" A partir da sulfona/sulfóxido correspondente, esse composto foi feito seguindo o Método X usando tetrahidrofurfurol como o álcool. O Método XII foi então empregue para obter o produto final. 1H-RMN (DMSO-dõ, 300 MHz): δ 9,71 (s, largo, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H) , 6,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,23 (s, largo, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,71-3,58 (m, 7H), 3,46-3,39 (m, 4H), 1,93-1,75 (m, 4H). LCMS-ESI+: calculado para C21H26N7O4: 441,48 (M+H+) ; Encontrado: 442,1 (M+H+) . 225 ΕΡ2364314Β1
Esquema 56: Preparado por meio do Método XI NHS< NOg w & ΪΪ NN Método XI o ) 6 Rk! i o m
VN'"X 0 Composto CX foi feito seguindo o Método XI usando a sulfona BN correspondente (125 mg) e (1S,3R,5R)- biciclo [ 3.1.0 ] hexan-3-ol (440 mg) com 2,5 ml de DMF como co-solvente e 4 gotas de TFA a 102°C ao longo de 2 h. A mistura foi extinta com água, diluída com EtOAc e o pH foi ajustado até = 8 usando K2C03 sólido. A mistura foi dividida em EtOAc e a camada orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica gel usando CH2C12 e MeOH/CH2Cl2 como eluente gerou 23 mg do composto CX desejado. LCMS-ESI"1": calculado para C26H35N605 : 510,59 (M+H+) ; Encontrado: 511,1 (M+H+) .
Esquema 57: Exemplo 68, Método XII
Método 1Π1
O CX não purificado anterior foi levado adiante seguindo o Método XII em MeOH e agitado por 3 h até que o material 226 ΕΡ2364314Β1 de partida se mostrasse consumido por HPLC/LCMS. A mistura foi diluída com CH2C12, filtrada através de um bloco curto de Celite e o Celite foi lavado com metanol:CH2C12 (50-50) copioso e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi redissolvido em acetonitrila e filtrado através de um filtro de 0,2 mícron para remover qualquer Celite residual. Água foi adicionada, a mistura foi congelada e liofilizada. Foram obtidos 4,7 mg do Exemplo 68. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 11,37 (s, largo, 1H) , 10,23-10,17 (m, 1H) , 7,54-7,39 (m, 4H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 4,76 (m, 2H) , 4,29-4,28 (m, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,28 (s, largo, 2H), 2,98 (s, largo, 2H), 2,14-1,46 (m, 9H), 1,38-1,16 (m, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C24H31N602: 434,53 (M+H+) ; Encontrado: 435,1 (M+H+) ·
Egquema 58: Exemplo 69, Método X seguido pelo Método XII
ΕΡ2364314Β1
Partindo de CV, o Método X foi empregue para instalar a funcionalidade ciclopentoxi no anel pirimidina e gerar CY. Esse intermediário foi então avançado no Método XII para dar origem ao Exemplo 69. 1H-RMN: (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 9,70 (s, largo, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,19 (s, largo, 2H) , 5,08 (s, largo, 2H) , 4,55 (s, largo, 2H), 3,85 (s, largo, 1H), 3,66 (s, largo, 4H), 3,38 (s, largo, 4H), 1,78-1,22 (m, largo, 8H). LCMS-ESI+: calculado para C21H28N7O3: 425, 48 (M+H+) ; Encontrado: 426,1 (M+H+) .
Esquema 59: Preparado por meio do Método XVII:
0 Composto A (224 mg, 0,844 mmol) foi dissolvido em THF anidro (10 ml) e a mistura foi agitada sob N2 (gás) num banho de gelo. NH3 7 N em solução de MeOH (131 μΐ, 0,92 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 3 minutos. A reação foi agitada por 30 minutos e, depois, mais NH3 7 N em solução de MeOH (40 μΐ, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Uma solução de BZ (267 mg, 0,767 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionada à reação, seguida por DIPEA (267 μΐ, 1,53 mmol). A mistura de reação foi então agitada por 2 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03 (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob 228 ΕΡ2364314Β1 pressão reduzida. A purificação com cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-30% em hexanos) gerou CZ (353 mg, 0,663 mmol). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ 7,11-7,04 (m, 3H) , 4,66 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,21 (m, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) , 1,27 (t, J = 7,2
Hz, 3H).
Esquema 60: Composto CA preparado por meio do Método XVIII: NBg
1) Ácido H m2
2) KÍM3N, T PA x
CZ
Ô' N:> tf vYi] „ £ f Jj %/’ ® CA ...Boc O Composto CZ (353 mg, 0,663 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (13 ml) e agitado sob N2 (gás) num banho de gelo. Uma solução de ácido peracético 32% (700 μΐ, 3,22 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 4-5 horas. A esta foram adicionados uma solução saturada de Na2S203 (aquoso) e EtOAc e a mistura foi agitada por 5 minutos. O extrato orgânico foi, então, lavado com solução de NaHC03 (aquoso) , seguida por NaCl (aquoso) saturado, seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O intermediário foi adicionado ao n-BuOH (10 ml) e TFA (204 μΐ, 2,65 mmol) e depois agitado a 100°C por 7 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto CA, que foi usado sem purificação. 229 0 ΕΡ2364314Β1
Esquema 61: Exemplo 70, Método XLVIII m*·
H VH.WWWVW.sWMWVMW «»’< W.W.WI ι ι i .'. jfr».' 0MF» 0 x%g
«Â. dP**·**^ '^O N M
0 Exemplo 51 (20 mg, 0,0417 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 ml) . A este foram adicionados bromometilciclopropano (4,5 μΐ, 0,0459 mmol) e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmol) e a mistura foi agitada por 14 horas. A purificação por HPLC preparativa com coluna C-18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% gerou o Exemplo 70 (8,2 mg, 0,0188 mmol). 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,32-7,26 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (m, 1H) , 3,43-3,19 (m, 8H) , 1,77 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,26 (m, 1H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,52 (d, J = 4,5 Hz, 2H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H31N6O2: 437,3 (M+H+) ; Encontrado: 437,2 (M+H+) .
Esquema 62: Exemplo 71, Método XLVIII:
0 Exemplo 51 (20 mg, 0,0417 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 ml) . A este foram adicionados 2-iodopropano (4,6 μΐ, 0,0459 mmol) e DIPEA (16 μΐ, 0,0917 mmol) e a
mistura foi agitada por 14 horas. A purificação por HPLC preparativa em coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 230 \0 ΕΡ2364314Β1 0,1% gerou o Exemplo 71 (5,5 mg, 0,013 (rtl (CD3OD, 300 MHz) : 6 7,30-7,28 (m, 3H) , 5, 3j 1H-RMN 1H) , 4'68 15 (m, 6H) , itiinol) (m, 1H) , 4,45 (m, 4H) , 3,78 (m, 2H) , 3,3‘ 1,75 (m, 2H) , 1,47 (m, 8H) , 0,97 (t, J = 7. ESI" calculado para C23H33N6O2: 425,3 (M+ 0Z' ') · 3H)· LCMS- Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Esquema 63: ExemPl° 72, Método XLVIII* p. JL. N ff ti OMF. DIPEÃ
Exemplo SI
sZxz*'' NB O' η £% v 5 N" J 1 *·. Γ» 12 /\ x / /ív -V* O Exemplo DMF anidra bromometilbutano $1 (20 mg, 0,0417 mmol) foi ml) . A este foram (2 (5,2 μΐ, 0, 045 9 mmol ) e : dissolvido em adicionados DIPEA (16 μΐ, 14 horas. A mistura foi agitada por a 0,0917 mmol) e ^ prepara-|-j_va com coluna C-18 Phenomenex purificação por n Gemini de 5 acetonitrila 5-j-- „ 4 1 de ^ eluida com um gradiente linear ^ contendo TFA 0,1% gerou o Exemplo 72 .10° rt# 0l) . 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,35-7,20 (8,4 mg, 0,0186 (m, 3H) , 5,43 (tf' 1H) , 4,41 (m, 4H) , 3,70 (m, 1H) , 3,32-^3 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 3,22 (m, 7H) , 3/ (rr^ 2H) ^ lf45 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7,5 1,99 (m, 4H) , 1, ^ calculado para C25H35N6O2: 451,3 (M+H ); Hz, 3H) . LCMS-ESÍ ^+R+) _ Encontrado: 451,2 231 ΕΡ2364314Β1
Composto DC, Método VII seguido pelo Método VIII seguido pelo Método X ΕΡ2364314Β1 C! m2 n; M€h _ ^ Método ΨΙ11 Mtefcode VII ψ N|' >
DA
"CS h
N
*»*« 35 ,/X/x0' N
HC
ii ^ * ^ DC ,A o
Preparado por utilização do Método VII Composto DA: LCMS-ESI"1": calculado para Ci8H20N604S: 417,4 (M+H+) ;
Encontrado: 417,0 (M+H+) . Após o Método VIII: Composto DB: LCMS-ESI+: calculado para CisH^NõOõS: 449, 4 (M+H+) ;
Encontrado: 448,8 (M+H+) . Após o Método X: Composto DC: τΗ- RMN (CDCI3, 300 MHz) : δ 7, 68-7,48 (m, 4H) , 5,10-4,90 (m, 1H) , 4,22-4, 09 (m, 4H) , 3,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 1,72-1,65 (m, 2H) , 1,52-1,40 (m, 2H) , 1,29-1,19 (m, 6H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C2iH27N605: 443,5 (M+H+) ; Encontrado: 443, 1 (M+H+) . 232 ΕΡ2364314Β1
Esquema 64: Composto DD preparado por meio do Método XXXIII: 0 n X»X 0 HC" A"'m ψ2 H N'V«—0
/'v^V y Ύ
X
MC
I
DD 0 Composto DD foi feito por um método similar àquele nara fazer o Composto CE. LCMS-ESI+: calculado para usado PaJ- ^g02: 367,4 (M+H+) ; Encontrado: 367, 1 (M+H ) .
C19H23I
Esquema 65: Exemplo 73, Método XLIX:
«'"'N 2) Pirrolidiim f ϊ.
A 73 1 / ARMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7, 60-7,50 (m, 4H) , 4,22- 4 l7 (m, 1H), 4,50-4,41 (m, 4H), 4,13 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 3'fè0 (d, J= 17,1 Hz, 1H) , 3, 49-3, 42 (m, 2H) , 3,20-3,17 (m, 2H) , 2,20-2,16 (m, 2H) , 2, 03-2, 00 (m, 2H) , 1, 80-1, 68 (m, 5H) , 1,52-1,42 (m, 2H) , 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-
Esi+: calculado para C23H33N6O2: 425, 5 (M+H+) ; Encontrado: 425,3 (M+H+). 233 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 74, Método XXXIII seguido pelo Método XLIX:
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7,58-7,48 (m, 4H) , 6,22- 6,18 (m, 1H) , 4,45-4, 35 (m, 4H) , 4,12 (d, J = 17,1 Hz, 1H) , 3,58 (d, J= 16,8 Hz, 1H) , 3, 49-3, 42 (m, 2H) , 3,22-3,18 (m, 2H) , 2,20-2,16 (m, 2H) , 2, 03-2,00 (m, 2H) , 1,80-1,45 7H) , 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H33N602: 425, 5 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Esquema 66: Exemplo 75, Método L:
ψ%· H Na{OAct8H< MeOHíDC^ ^ ! 7 Na8HsCri OMF
^:.Xv,.CHO v/
O A uma solução de BG (20 mg, 0,056 mmol) em MeOH/CH2Cl2 (1:1, 3 ml) foram adicionados ácido piperidina-4- carboxílico (33 mg, 0,25 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A seguir, o solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido em DMF (2 ml) . À mistura foi adicionado cianoborohidreto de sódio (15 mg, 0,24 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A reação foi extinta com HC1 1 N, a mistura foi diluída por MeOH, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (5-100% de acetonitrila em H20) para gerar o Exemplo 75. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7, 53-7,49 (m, 4H) , 4,93 (s, 2H) , 4,39-4,33 (m, 4H) , 4,10 234 ΕΡ2364314Β1 (S, 2H) , 3,55-3,51 (m, 2H) , 3, 08-2,99 (m, 2H) , 2,63-2,60 (m, 1H), 2,26-2,21 (m, 2H), 1, 87-1,83 (m, 2H) , 1,73-1,68 (m, 2H) , 1,50-1,38 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS- ESI+ : calculado para C24H33N604 : 469,5 (M+H+ ) ; Encontrado: 469, 2 (M+H+) .
Esquema 67: Exemplo 76, Preparado usando o Método XIV:
Exemplo 76. Um frasco contendo uma solução de BT (23,0 mg) em MeOH (4,0 ml) foi tratado com um caldo de níquel de Raney aquoso 50% p/v (1 ml). O sistema foi depurado/preenchido novamente com H2/vácuo várias vezes e, depois, agitado vigorosamente sob um balão de H2 a 23°C por 4 dias. A reação foi filtrada sobre Celite com o auxílio de MeOH/CH2Cl2. 0 filtrado foi concentrado, gerando o Exemplo 76 como um sólido amarelo (20 mg, 99% de rendimento) . 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,31-7,17 (m, 4H) , 4,77 (s, 2H) , 3, 65-3,58 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,63-2,56 (m, 2H) , 2, 54-2,47 (m, 4H) , 1, 83-1,74 (m, 4H) , 1,47-1,38 (m, 2H) , 1,38-1,18 (m, 2H) , 0,83 (t, J=7,0
Hz, 3H) . LCMS-ESI+ · calculado para C23H34N70: 424,3 (M+H+) ;
Encontrado: 424,2 (M+H+) . fk jm o j m
Hiquél cks Rasey ^__* í HgO Kxeraplo 7 6 m' H í N-
.# "V w 235 ΕΡ2364314Β1
Esquema 68: Composto DE Preparado por meio do Método XIII
O mz NHj L/' ' P À JT\ J 0 H BH m ^v,-0s
O 'N"'\ 'N'"\
V A sulfona BN (74,3 mg) foi dissolvida em 1,5 ml THF e 300 μΐ de tetrahidrofurfuril amina foram adicionados. A mistura foi aquecida até 60°C por uma hora e, depois, extinta pela adição de água e diluída com EtOAc. Após lavagem da camada orgânica com água e depois salmoura, os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto DE foi purificado com cromatografia em sílica gel, eluindo com MeOH/CH2C12 para gerar 35,3 mg. LCMS-ESI+: calculado para C25H35N7O5: 513,59 (M+H+) ; Encontrado: 514,0 (M+H+) , 257,6 (M+2H+/2).
Esquema 69: Exemplo 77, Método XII
Mé todo mt
O Composto DE foi avançado pelo Método XII para dar origem ao Exemplo 77. 1H-RMN (DMSO-d6/· 300 MHz) : δ 9,52 (s, largo, 1H) , 7,27-7,21 (m, 4H) , 5,85 (s, largo, 2H) , 4,67 236 ΕΡ2364314Β1 (s, 2H) , 3, 96-3, 86 (m, 1H) , 3,70 (m, 3H) , 3, 64-3, 45 (m, 3H), 3,35-3,08 (m, 3H), 2,49 (s, largo, 4H), 1,89-1,64 (m, 6H) , 1,58-1,41 (m, 2H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H32N7O2: 437,54 (M+H+) ; Encontrado: 438,2 (M+H+) .
Esquema 70: Composto DF Preparado por meio do Método XIII D * i íí /\/ m2 η \ N N N 1 v H ^ I .11 ίϊ í cv
DF cr
C T S o·"''
Partindo de CV, o Método XIII foi empregue com ilamina. Após purificação em sílica gel eluindo com 0P2CI2 e a um gradiente de MeOH 2 0%/CH2Cl2, 0 Composto DF £0j_ obtido. LCMS-ESI+: calculado para C23H32N7O2: 488,54 (I4+H+) ; Encontrado: 489, 1 (M+H+) , 245, 0 ((M+2H+)/2).
Esquema 71: Exemplo 78, Método XII NB? tf
H
: ii O πχί &f Nr"
DF f EsESmpl© 78
l J O' O Composto DF foi avançado usando o Método XII para . origem ao Exemplo 78. 1H-RMN (DMSO-d6/· 300 MHz) : δ
dar , -Γ _ cr T ^ 05 (s' 1H) » 7,80 (s, largo, 1H) , 7,51 (d, lar<?o, J 5,7 1H) , 7,39 (s, largo, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , ^ ^ (s, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 3,72 (s, largo, 4H) > 3,58 (s, 237 ΕΡ2364314Β1 largo, 4H), 3,16-3,14 (m, 2H), 1,38-1,16 (m, 4H), 0,78 (t, j = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI"1": calculado para C20H29N8O2: 412,49 (M+H+) ; Encontrado: 413,2 (M+H+) . H 1 $ N Ν'" Sr'
,CHO
HOAc N M 1 ‘ H M ,Ο ,-¾. H "Ν'" >lo 79 O Composto BG (23 mg, 0,066 mmol) foi adicionado ao NMP anidro (1 ml) . A este foram adicionados metil piperazina (73 μΐ, 0,66 mmol) e HOAc (19 μΐ, 0,33 mmol) e a mistura foi agitada por 5 minutos. A esta foi adicionado NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,66 mmol) e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa com coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0 ,1% para gerar 0 Exemplo 79 (16 mg, 0,036 mmol) . 1H- -RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,48-7,45 (m, 4H) , 4,44 K CM 4,19 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 3,52 (bs, 4H) , 3,32 (bs, 3H) , 1,75 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H34N7O2: 440,3 (M+H+) ;
Encontrado: 440,2 (M+H+) .
Esquema 73: Exemplo 80, feito usando o Método XXI:
NH
i ® H .J
XHO HOAc
O Composto BG (23 mg, 0,066 mmol) foi adicionado ao NMP anidro (1 ml) · A este foram adicionados 2-amino 238 ΕΡ2364314Β1 piridina (62 mg, 0,66 mmol) e HOAc (19 μΐ, 0,33 mmol) e a mistura foi agitada por 5 minutos. A esta foi então adicionado NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,66 mmol) e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi diluída com MeOH e purificada com HPLC preparativa com coluna C-18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% para gerar o Exemplo 80 (6 mg, 0,014 mmol) . 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ 7, 93 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 4H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS- ESI+: calculado para C23H28N7O2: 434,2 (M+H+) ; Encontrado: 434,1 (M+H+) .
Esquema 74
Método LI: Cloreto de N-cianoacetil-(2-metoxietoxil)- isourónio (Composto DG) .
Uma suspensão de cianoacetilcianamida, sal monossódico BI (20,0 g, 153 mmol) em 2-metoxietanol (100 ml) foi tratada com HC1 (4,0 M em dioxano, 100 ml, 400 mmol) . Durante a adição, a suspensão tornou-se mais coloidal e houve uma leve exotermia até uma temperatura interna de 52°C. Após 3 h, NaHCCh aquoso 10% p/v (140 ml) foi adicionado cuidadosamente (efervescência) até que o pH da fase aquosa alcançasse 8,0. A camada orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída (2 x 100 ml EtOAc). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e filtradas sobre fritas de vidro e concentradas até um volume de aproximadamente 10 ml. O resíduo em xarope espesso contém cloreto de N-cianoacetil-(2-metoxietoxil)-isourónio bruto, DG, que é instável e foi usado imediatamente na reação seguinte. LCMS-ESI+: 239 ΕΡ2364314Β1 calculado para C7H12N3O3: 186,1 (M-H+) ; Encontrado: 186,0 (M-H+).
Esquema 75
Ha? GO* sCt 16 h
N '0" "H Método LII: 4-Amino-2-(2'-metoxietoxil)-6- hidroxipirimidina (Composto DH) . Uma emulsão de todo o cloreto de N-cianoacetil-butilisourónio bruto DG (28,4 g, 153 mmol) numa mistura de dioxano e 2-metoxietanol (aproximadamente 10 ml) foi tratada com Na2C03 aquoso 10% p/v (120 ml) e foi agitada vigorosamente a 90°C por 18 h. Foi permitido então que a reação arrefecesse até 23°C ao longo da hora seguinte. A reação foi extraída com várias
porções de EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada até o pH = 7,0 com HC1 aquoso concentrado e concentrada até um semissólido. As camadas orgânicas e semissólido aquoso derivado foram combinados e triturados com MeOH/EtOAc quente. O sistema foi arrefecido até 23°C e filtrado. O
filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica gel (eluente: DCM/MeOH 100:0—>80:20) , gerando o Composto do produto semipuro DH como um sólido oleoso. O sólido foi triturado com DCM e os cristais brancos de Composto OH puro foram obtidos por meio de filtração (584 mg, 2% de rendimento ao longo de 2 etapas) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ (ppm) 11,22 (s, largo, 1H), 10,43 (s, largo, 1H) , 7,40 (s, largo, 1H), 6,39 (s, 1H) , 4,36 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3, 61 CD II •"D -P Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C7H12N303 : 186,1 (M+H+) ; Encontrado: 186,0 (M+H+) . 240 ΕΡ2364314Β1 Esquema 76 NH;
0 4'C 01
sS I »4 23 *c\ \ m Método LIII: 4-Amino-2-(2'-metoxietoxil)-5-nitro-6- hidroxipirimidina, DJ. Um frasco contendo HN03 aquoso fumegante (1,0 ml) a 0°C foi tratado com 4-amino-2-(2' -metoxietoxi)-6-hidroxipirimidina DH (500 mg) em porções ao longo de um período de 10 min. A reação castanha foi tratada com HN03 fumegante adicional (200 μΐ). Após 2 h, a reação foi adicionada gota a gota a H20 (10 ml) a 0°C. O pH foi ajustado até 11,0 por meio da adição em porções de Na2C03 sólido a 0°C. A seguir, 1,0 M de HC1 aquoso foi adicionado gota a gota até que o pH alcançasse 3,0. O sólido rosa que se precipitou foi removido por meio de filtração e o filtrado permaneceu em repouso ao ar de um dia para o outro. A solução foi da cor roxa a amarela. O filtrado foi então carregado diretamente sobre uma coluna C18 Teledyne Isco "ouro" de 50 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95:5—»0 :100) , gerando uma mistura de Dl e DJ. Essa mistura foi dissolvida num mínimo de DMSO e carregada diretamente numa coluna Cl 8 Teledyne Isco "ouro" de 15 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95:5—>0 :100) , gerando produtos separados Dl (produto com polaridade maior) (175 mg, 28% de rendimento) e DJ (produto com polaridade menor) (44,2 mg, 7% de 241 ΕΡ2364314Β1 rendimento). Dados para Dl (produto com polaridade elevada): 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ (ppm) 12,15 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 4,50 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,31 (s, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para 07ΗιιΝ406: 231,1 (M+H+) ; Encontrado: 230, 9 (M+H+) . Dados para DJ (produto com polaridade elevada): 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) 12,40 (s, largo, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4,43 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,31 (s, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C7H11N4O5: 231,1 (M+H+) ;
Encontrado: 230,8 (M+H+) .
Uma amostra analiticamente pura de Dl (36,3 mg) foi tratada com HN03 fumegante (500 μΐ) a 0°C. A seguir, H2S04 aquoso concentrado (500 μΐ) foi introduzido gota a gota ao longo de um período de 3 min. Após 5 min, a reação foi adicionada a uma suspensão gelada de NaHCCU (2,52 g) em H20 (10 ml) gota a gota. Foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C. A solução homogénea foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 15 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% P/V/CH3CN 95:5—>0:100), gerando DJ (16,2 mg, 45% de rendimento), tendo dados analíticos como detalhados acima.
Esquema 77 Héi.
Qli "0’ I j
H
O
* .HO Método LIV: Etil Na-(4'-iodobenzil)-glicinato, cloridrato, composto DK. Uma suspensão de etil glicinato cloridrato (944 mg) em DMF (6,0 ml) foi agitada por 5 min. Brometo de p-iodobenzila (2,00 g) foi adicionado. O sistema heterogéneo foi aquecido até 50 °C e agitado por 5 min e durante esse tempo a maioria dos sólidos dissolveu-se. 242 ΕΡ2364314Β1 K2C03 (2,80 g, granular) foi adicionado firmemente ao longo de 5 min. Após 2 h, a reação foi arrefecida até 23°C. HC1 aquoso concentrado (3,3 ml) foi adicionado, seguido por H20 (7,0 ml) . A mistura heterogénea foi agitada por 15 min e filtrada (o bolo foi lavado com CH3CN (4x5 ml) ) . O filtrado liquido foi concentrado até que não houvesse mais CH3CN. A solução bruta do produto foi filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 micron e carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 100 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95:5—>0:100) , gerando DK (688 mg, 2 9% de rendimento) como um sal de HC1. XH-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ (ppm) 9,78 (s, 2H) , 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para CnHi5IN02: 320, 0 (M+H+) ;
Encontrado: 319,9 (M+H+) .
Esquema 78 N. d...
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DK
Ô*C KQAe K;;CO, Píseydppf) W' Fhy e,€tOH-f hfcO t H f '· * 2 HCi .Λ. X-V* v 1 1 ^
Dl Método LV: Composto DL. Uma suspensão de etil Na-(4'-iodobenzil)-glicinato, cloridrato (DK) (200 mg), pinacolato diéster de ácido 3- (pirrolidin-1'-ilmetil)benzenoborónico (162 mg), KOAc (166 mg), H20 (1,0 ml), EtOH absoluto (1,0 ml) e PhMe (2,0 ml) foi desgaseifiçada com argónio por meio de uma agulha por 5 min. PdCl2(dppf) (12 mg) foi adicionado e a reação foi aquecida até 80 °C. Após 12 h, nenhuma conversão foi obtida e, portanto, K2C03 (233 mg) foi adicionado, seguido após 2 h por mais PdCl2 (dppf) (12 mg). Após o término da reação, esta foi arrefecida até 23°C e 243 ΕΡ2364314Β1 dividida entre Na2C03 10% e EtOAc. A fase orgânica foi recolhida, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com 1,0 M de HC1 aquoso e CH3CN (mínimo para obter solução) e carregado diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 50 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95:5-^0:100), gerando DL (185,2 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco (na forma de dicloridrato) . 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 7,85-7,76 (m, 1H) , 7,65 (d, j = 8,3 Hz, 2H) , 7, 64-7,58 (m, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3, 60-3,48 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H) , 2,23-2,13 (m, 2H) , 2,12-2,00 (m, 2H) , 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H29N2O2: 353,2 (M+H+) ; Encontrado: 353, 1 (M+H+) .
Esquema 79 XI . / O ' Ο V ^
r\ M~.y- k2co3
PhMelBOH/ li20 m»c H 9 il M r - 0 (&’’ N. y sJ * 2 HC! ό |v s* m Método LVI: Composto DM. Uma suspensão de etil Na-(4'-iodobenzil)-glicinato, cloridrato (DK) (200 mg), pinacolato diéster de ácido 4-(pirrolidin-1'-ilmetil) benzenoborónico (162 mg), PdCl2 (dppf) (24 mg) e K2C03 (233 mg) em PhMe (2,0 ml), EtOH absoluto (1,0 ml) e H20 (1,0 ml) foi desgaseif içada com argónio por uma agulha por 2 min. A seguir, a reação foi aquecida até 80°C por 16 h. A reação foi arrefecida até 23°C e o pH foi ajustado até 1,0 usando lf0 M de HC1 aquoso (aproximadamente 4,0 ml). A reação foi 244 ΕΡ2364314Β1 concentrada para remover PhMe e EtOH e H2O foi adicionada juntamente com CH3CN (mínimo necessário para salvação) . A solução foi carregada numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 50 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95 : 5—>0 :100) , gerando DM (187 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco (na forma de dicloridrato). 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,891 (d, J = 7,6 Hz, 2H), , 7,890 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7, 67 (d, J = 7, 6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = : 7,6 Hz, 2H), 4,44 (s , 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,32 (q, J - 7,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H) , 3,58-3,48 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 2,24- 2,11 (m, 2H) , 2,10-1,96 (m, 2H) , 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C22H29N2O2: 353, 2 (M+H+) ;
Encontrado: 353, 0 (M+H+) .
Esquema 80 C!
S£|, NH$OH ΊΤ 0
A. ' "M CI
Cl o m Método LVII: Composto DN. Uma solução de 2-carboxi-4,6-dicloropirimidina (1,00 g) em NMP (10 ml) a 23°C foi tratada gota a gota com NH4OH aquoso concentrado (2,0 ml). Após o término da efervescência, a reação foi lentamente aquecida até 60°C e mantida nessa temperatura por 4 h. A reação foi arrefecida até 23°C e H20 (10 ml) foi adicionada, gerando uma suspensão leitosa. HC1 aquoso concentrado (2,0 ml) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, a suspensão foi filtrada e o bolo do filtro foi seco num forno a vácuo a 45°C, gerando DN (537 mg, 61%) como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) 13,40 (s, largo, 1H) , 7,58 (ap. s, largo, 2H) , 6,58 (s, 1H) . LCMS-ESI: o composto não ioniza. 245 ΕΡ2364314Β1
Método LVIII: Composto DO: Uma suspensão de 4-amino-2-carboxi-6-cloropirimidina (535 mg), DMF (3,0 ml) e N-metil-morfolino (1,72 ml) foi aquecida até 60°C. N-Metil-propilamina (642 μΐ) foi adicionada, juntamente com mais DMF (1,0 ml, para auxiliar na fluidez). A seguir, HATU (1,19 g) foi introduzido. Após o término da reação, esta foi concentrada a 60°C para remover aminas voláteis. A reação foi arrefecida até 23°C e 1,0 M de HC1 aquoso (2,0 ml) foi adicionado. A solução foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 50 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95: 5->0 :100) , gerando DO (618 mg, 87%) como um óleo de cor laranja, que se solidificou mediante repouso. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,50 (ap. s, largo, 2H), 6,49 (s, 1H) , 3,36 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, um rotâmero) , 3,06 (t, J = 7,6
Hz, 1,5H, um rotâmero), 2,93 (s, 1,5H, um rotâmero), 2,80 (s, 1,5H, um rotâmero), 1,56 (ap. qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos rotâmeros), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, um rotâmero), 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, um rotâmero). LCMS- ESI+: calculado para C9H14CIN40: 229,1 (M+H+) e 231,1 (M+2+H+) ; Encontrado: 229, 1 (M+H+) e 231,1 (M+2+H+) . 246 ΕΡ2364314Β1 Esquema 82
Ο -4 23 eC
O
O
DP
DO Método LIX: Composto DP. Um frasco contendo a pirimidina DO (538 mg) foi arrefecido até 0°C. HN03 fumegante (1,0 ml) foi adicionado. Após o término da exotermia inicial, H2S04 aquoso concentrado (1,0 ml) foi introduzido ao longo de um período de 3 min. Foi então permitido que a reação se aquecesse até 23°C. Após 45 h, a reação foi adicionada gota a gota a uma suspensão gelada de NaHCCU (5,0 g) em H20 (20 ml) . Formou-se um precipitado amarelo. A reação extinta foi, então, tratada com CH3CN (4,5 ml) e DMF (1,5 ml) . A solução agora homogénea foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 50 gramas e flashed (efluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95 : 5—>0 :100) , gerando DP (180,4 mg, 28% de rendimento) como um óleo incolor. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,91 (ap. s, largo, 2H), 3,50 (t, J = 7.6 Hz, 1H, rotâmero único), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotâmero de amida único), 3,10 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,98 (s, 1,5H, rotâmero único), 1,68 (ap. qt, J = 7,6 Hz, 7.6 Hz, 2H, ambos rotâmeros), 0,97 (t, J = 7,6, 1,5H, rotâmero único), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI+: calculado para C9Hi3CIN503: 274,1 (M+H+) e 276, 1 (M+2+H+) ; Encontrado: 274, 0 (M+H+) e 276, 0 (M+2+H+) . 247 ΕΡ2364314Β1
Esquema 83 ΕΡ2364314Β1
O DF
EhN
DMF 23 *C
1 Ò » HCl
E
m Método LX: Composto DQ. Uma solução de E (30 mg) em DMF (500 μΐ) foi adicionada a um frasco contendo a pirimidina DP (30 mg). Finalmente, Et3N (31 μΐ) foi adicionado a 23°C. Após 2 h, a reação estava completa. Um M de HCl aquoso (300 μΐ) e CH3CN (50 μΐ) foram adicionados. A reação foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 5,5 gramas e flashed (eluente: HCl aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95:5—>0:100) , gerando DQ (16,4 mg, 27% de rendimento) como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 12,65 (s, largo, 1H) , 7,71 (ap. s, largo, 2H), 7,44-7,26 (m, 4H), 4,83 (s, 2H) , 4,30-4, 02 (m, 4H) , 3, 63-3, 57 (m, 2H) , 3,43 (t, J = 7,6
Hz, 1H, rotâmero único), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotâmero único), 3,02 (s, 1,5H, rotâmero único), 3,01-2,79 (m, 4H), 2,92 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,30-2,20 (m, 2H) , 2,20- 2,10 (m, 2H) , 1,61 (ap. qt, J = 7, 6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos rotâmeros), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,93 (t, J = 7, 6 Hz, 1,5H, rotâmero único), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI+: calculado para C25H36N705: 514,3 (M+H+) ;
Encontrado: 514,2 (M+H+) . 248 ΕΡ2364314Β1
Esquema 84: Exemplo 81 ΕΡ2364314Β1
i J m >v, r-
Método LXI: Exemplo 81. Uma solução da amida DQ (16,4 mg) em AcOH glacial (1,64 ml) foi tratada com pó de zinco (48 mg) a 23°C. Após o término da reação (3 h) , esta foi diluída com H20 (300 μΐ) e carregada numa coluna Teledyne
Isco "ouro" de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95 : 5—>0:100) , gerando o Exemplo 81 (1,8 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco em forma de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23 °C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7, 60-7, 42 (m, 4H) , 5,50 (s, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,18 (ap. s, 1H, rotâmero único), 4,16 (ap. s, 1H, rotâmero único), 3,55-3,41 (m, 2H) , 3,40- 3,25 (m, 2H) , 3,14 (s, 1,5H, rotâmero único), 3,07 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,22-2, 08 (m, 2H) , 2, 08-1, 99 (m, 2H), 1, 68-1, 64 (m, 2H, ambos rotâmeros), 0,97 (t, J = 7, 6
Hz, 1,5H, rotâmero único), 0,75 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H), rotâmero único). LCMS-ESI+: calculado para C23H32N702: 438,3 (M+H+) ; Encontrado: 438,2 (M+H+) e 219,7 ((M+2H+)/2). 249 ΕΡ2364314Β1 Esquema 85
tr \ i / m xm Método LXII: Composto ZZ. Uma suspensão da sulfona (BN) (15,8 mg), (R) -l-metoxi-2-propanol (300 μΐ) e TFA (10 μΐ) foi aquecida até 100°C por 17,5 h. A reação foi arrefecida até 23°C, diluída com H20 (600 μΐ) e carregada
diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95:5—>0:100) , gerando DR (13 mg, 7 6% de rendimento) como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : δ (ppm) 12,64 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,49-7,20 (m, 4H) , 5,27 (s, largo, 2H), 4,87 (s, 2H) , 4,40- 4,08 (m, 5H) , 3, 67-3,30 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H) , 2,85-2,70 (m, 2H) , 2,30-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,10 (m, 2H) , 1,35-1,18 (m, 6H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N6O6: 503, 3 (M+H+) ;
Encontrado: 503,2 (M+H+) . 250 ΕΡ2364314Β1 Esquema 86,, O /'’ν·'
HATUa3N fh *N f*| S .-j-L ,/X /'^ -u" W |f *zm AnA.on dmf Dl 23 «C! r \ 01 / AV.V.WAVm.WW.'^
Λ jí^' V.-N
DL
í J DS
J Método LXIII: Composto DS. Uma suspensão de nitropirimidina (Dl) (15,3 mg), éster de aminoácido (DL) (31,4 mg) e DMF (589 μΐ) foi tratada com Et3N (37 μΐ). HATU (33 mg) foi introduzido, seguido por mais DMF (589 μΐ) para auxiliar na fluidez. Após 1 h, a reação completada foi tratada com 1,0 M de HC1 aquoso (300 μΐ), seguido por CH3CN (100 μΐ) . A reação foi carregada diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 15 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% w/v/CH3CN 95:5—>0:100), gerando DS (31,1 mg, 78% de rendimento) como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : δ (ppm) 12,74 (s, largo, 1H) , 8,96 (s, largo, 1H) , 8,24 (s, largo, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,72-7,40 (m, 5H) , 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 4, 47 (s, 2H) , 4,30 -4,10 (m, 6H) , 3,62-3,51 (m, 4H) , 3,35 (s, 3H) , 2,94-2,70 (m, 2H) , 2,29-2,12 (m, 2H) , 2,11-2,00 (m, 2H) , 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS ESI+: calculado para C29H37N6O6: 565, 3 (M+H + ) ; Encontrado: 565, 3 (M+H+) 251 ΕΡ2364314Β1
Esquema 87 w
t - H
(foxíaa. tle i>a»« /^- NHS H ,,.Ν,, MH* , »Ar ,;;0 í * í* η V Vo Λ 4 N V' i "OH ll i >\ /X ^ o n > 1 O J 4 AhXV 1 J * HCI \ t j * HCI ExfôSsplo 83
Exessplo 82 Método LXIV: exemplos 82 e 83: Uma solução de Exemplo 49 (base livre, 10,2 mg) em DMSO (800 μΐ) e H20 (200 μΐ)
foi aquecida até 80°C e tratada com Mn02 (85%, ativado, de Sigma-Aldrich, 21 mg) . Após 45 min, a reação foi rapidamente arrefecida até 23°C e filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 micron. O filtrado foi carregado diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% w/v/CH3CN 95:5—>0:100) , gerando o Exemplo 82 (1,0 mg, 8,7% de rendimento, produto de polaridade mais elevada) como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,60- 7,39 (m, 4H) , 5, 48 (ap. s, 1H) , 5,38 (ap. d, J = 15, 2 Hz, 1H) , 5, 05 (S, 1H) , 4,36 (s, 2H), 4,36-4,34 (m, 2H), 3, 60- 3,40 (m, 2H) , 3, 32- -3,10 (m, 2H) , 2,20-2,05 (m, 4H) , 1, 69 (tt, J = 7, 6 Hz, 7 ,6 Hz, 2H) , 1,41 (qt, 7,6 Hz, 7, 6 Hz, 2H) , 0, 93 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN603: 427,2 (M+H+) e calculado para C22H29N602: 409,2 (M- OH)+; Encontrado: 409,1 (M-OH)+. Além disso, o Exemplo 83 (5,7 mg, 50% de rendimento, produto de polaridade mais baixa) foi obtido como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ (ppm) 7, 60-7,39 (m, 4H), 5,50 (s, 2H) , 4,34 (q, j = 7,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3,48-3,39 (m, 2H) , 3, 20-3, 04 (m, 2H) , 2,20-2,05 (m, 2H) , 2,05-1, 90 (m, 2H) , 1,70 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,42 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H29N603: 425,2 (M+H+) ; Encontrado: 425, 2 (M+H+) . 252 ΕΡ2364314Β1
Esquema 88:
Método LXV: Exemplo 84. Uma solução de Exemplo 4 (forma de base livre, 9,9 mg) em DMSO (2,4 ml) foi tratada com H20 (600 μΐ), seguido por Mn02 (85%, ativado, de Sigma-Aldrich, 104 mg) a 23°C. Após o término da reação, esta foi filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45 mícron. O filtrado foi carregado diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% w/v/CH3CN 95 : 5—>0:100) , gerando o Exemplo 84 (3,0 mg, 27% de rendimento) como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 7,8 Hz , 2H) , 5,50 (s , 2H) , 4,34 (s, 2H), 4,32 (t, J 7, 6 Hz, 2H) , 3,50- 3, 38 ( m, 2H) , 3,21-3,09 (m, 2H) , 2,25 - 2,18 (m, 2H) , 2,17- 1,99 ( m, 2H) , 1,70 (tt, J = 7,6 Hz , 7, 6 Hz, 2H) , 1,45 (qt, J = 7 , 6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0, 94 (t, , J = 7, 6 Hz, 3H) . LCMS ;-ESI+: calculado para C22H29 .N603 : 425, 2 (M+H+) ; Encontrado: 425, 1 (M+H+) . 253 ΕΡ2364314Β1 Esquema 89: NHgX . ND? TE.K THf |\A/ Η I * NH··;Ό""^ Η^Η^ΟΧΕί V .<.S-
DT 1' 0 x^-NSoc Método LXVI: Composto DT: A uma solução de composto BM (220 mg, 0,57 mmol) em THF, foram adicionados trietil amina (160 μΐ, 1,14 mmol), terc-butil 6-( (2-etoxi-2-oxoetilamino)metil)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (200 mg, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, tratada com NaHC03 aquoso saturado e extraída por EtOAc (3 x). A camada orgânica foi combinada, seca sobre mgSO^, filtrada, concentrada e purificada numa coluna de sílica gel. (eluente: EtOAc 0->100% em hexanos), gerando o Composto DT. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ (ppm) 7,30-7,06 (m, 3H) , 4, 66 (S, 2H) , 4,54 (s, 2H), 4,21-4,10 (m, 4H) , 4,03 (s, 2H) , 3,62-3,34 (m, 2H) , 2,81-2,79 (m, 2H) , 1, 69- -1,65 (m, 2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,48- -1,43 (m, 2H> ' 1,28-1,22 (m, 3H) , 0, 96- 0,89 (m, 3H) .
Composto DU:
Preparado pelo Método I.
254 ΕΡ2364314Β1 0 Composto DU foi preparado de acordo com o Método I: (a forma de base livre de DU foi convertida em sal de ácido dioxálico por mistura com 2,0 equivalentes de ácido oxálico em EtOH absoluto aquecido. O precipitado foi seco num forno a vácuo após filtração). 1H-RMN (D20, 300 MHz): δ 7,46 (s, 4H) , 4,29 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C16H25N2O2: 277,4 (M+H+) ; Encontrado: 277,1 (M+H+) .
Composto DV, Método LX
m O Composto DV foi preparado a partir do Composto DU e o Composto DP de acordo com o Método LX: 11% de rendimento; o composto é um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 12,75 (s, 1H) , 7,66 (ap. s, largo, 2H), 7,38 (ap. s, largo, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,33-4,27 (m, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 3,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotâmero único), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H, rotâmero único),
2,91 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,84 (s, 1, 5H, rotâmero único), 2,80-2, 65 (m, 2H) , 2,30-2,18 (m, 2H), 2,18-2,06 (m, 2H) , 1,64 (ap. qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H, ambos rotâmeros), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J 255 ΕΡ2364314Β1 = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI: calculado para C25H36N7O5: 514,3 (M+H+) ; Encontrado: 514,2 (M+H+) .
Exemplo 85: Preparado pelo Método LXI:
O
O Exemplo 85 foi obtido em 2 0% de rendimento como um sólido branco na forma de um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,62-7,53 (m, 2H) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 5,50 (s, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,19 (ap. s, 1H, rotâmero único), 4,15 (ap. s, 1H, rotâmero único), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H) , 3,20 (s, 1,5H, rotâmero único), 3,09 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,30-1,95 (m, 4H), 1,69-1,65 (m, 2H, ambos rotâmeros), 0,96 (t, J = 7, 6 Hz, 1,5H, rotâmero único), 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI+: calculado para C23H32N7O2: 438,3 (M+H+) ; Encontrado: 438,2 (M+H+) e 219,7 ((M+2H+)/2). 256 ΕΡ2364314Β1
Composto 86: Preparado pelo Método LXII: HH2 i z 0 J --- 0 M n" γ j 0 1 a 'vd·-' * HÇÍ
m 0 Composto DW foi preparado em 38% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : δ (ppm) 12,63 (s, 1H) , 7,75-7,30 (m, 4H), 5,24-5, 06 (m, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 4,32-4,16 (m, 5H) , 3, 66-3,35 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H) , 2,85-2,70 (m, 2H) , 2,30-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,10 (m, 2H) , 1,34-1,20 (m, 6H) . LCMS-ESI+: calculado para G24H35N6O6: 503,3 (M+H+) ; Encontrado: 503,2 (M+H+) .
Exemplo 87: Preparado pelo Método LXI:
O Exemplo 87 foi obtido em 43% de rendimento como um sal de dicloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,56 (s, 1H) , 7,54-7,50 (m, 3H) , 5,38-5,30 (m, 1H) , 4, 94 (s, 2H) , 4, 39 (s, 2H) , 4,17 (s, 2H), 3,60-3,48 (m, 4H) , 3,34 257 ΕΡ2364314Β1 (s, 3H) , 3,26-3,17 (m, 2H) , 2,22-2,12 (m, 2H) , 2,11-1,99 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H31N6O3: 427,2 (M+H+) ; Encontrado: 427,2 (M+H+) , 214,2 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 88: Preparado pelo Método LXI:
0 Exemplo 88 foi obtido em 18% de rendimento como um sal de dicloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,54 (s, 1H) , 7,53-7,50 (m, 3H) , 5,37-5,29 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 3,58-3,45 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H) , 3,22-3,18 (m, 2H) , 2,27-1, 96 (m, 4H) , 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN603: 427,2 (M+H+) ; Encontrado: 427,2 (M+H+) , 214,2 ((M+2H+)/2). 258 ΕΡ2364314Β1
Composto DX: Preparado pelo Método LXIII: ΕΡ2364314Β1 NHg i **
0 Composto DX foi preparado em 54% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm)
Composto DY: Preparado pelo Método LXIII:
7,76 (d, J = 7, 6 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = : 7,6 Hz , 2H) , 7, 63 (d, J = 7, 6 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 7, 6 Hz, 2h; >, 4,9: 1 (s, 2H) , 4,48 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H) , 4, 30 (s, 2H) , 4,23 (q, J = 7, 0 Hz, 2H) , 3,65 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3, 60- 3,48 (m, 2H) , r 3 , 35 (: 3, 3H) , 3, 30-3 , 17 (m, 2H) , 2,25 -2, 15 (m, 2H) , 2,10 -1, 9 9 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . LCMS- ESI + : calculado para C29H37N6O6: 565 ,3 (M+H+ ); Encontrado: 565, 1 (M+H+) . O Composto DY foi preparado em 75% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : δ (ppm) 12,76 (s, largo, 1H), 8,85 (s, largo, 1H), 8,21 (s, largo, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,72-7,40 (m, 5H) , 7,40-7,33 (m, 2H) , 259 ΕΡ2364314Β1 4, 80 (s, 2H), 4,37-4,10 (m, 6H) , 3,73-3,59 (m, 2H) , 2, 94- 2, 79 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H) , 2,14-1,96 (m, 2H) , 1,75- 1, 62 (m, 2H) , 1,43-1,30 (m, 2H) , 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0, 91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C30H39N6O5: 563, 3 (Μ+Η+) ; Encontrado: 563, 3 (Μ+Η+) . Composto DZ: Preparado pelo Método LXIII:
m 0 Composto DZ foi preparado em 54% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7, 63 (d, J = 7, 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4, 94 (s, 2H), 4,43 (s, 2H) , 4,39 (t, r J = 6,7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,58-3, 48 (m, 2H) , 3,30-3,16 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 2,10-1,96 (m, 2H) , 1,71 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,45 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C30H39N6O5: 563,3 (M+H+) ; Encontrado: 563,2 (M+H+) . 260 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 89:
Preparado pelo Método LXV:
0 Exemplo 89 foi obtido em 35% de rendimento como um sal de monocloridrat .0. TH- RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,55 -7, 38 (m, 4H) , 5. 58 (S, 2H) , 4,73 (s , 2H) , 4,31 (t , J = 7, 6 Hz, 2H) , 3,72- 3, 59 (m, 2H) , 3,42-3 , 30 (m, 2H) r 2,32- 2, 20 (m , 2H) , 2,20- -2, 02 (m, 2H) , 1,71 (tt, J = 7,6 Hz , 7,6 Hz, 2H) , 1,42 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0, 94 (t, - J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H29N6O3: 425,2 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H+) ·
Exemplo 90: Preparado pelo Método LXV:
0 Exemplo 90 foi obtido em 14% de rendimento como um sal de monocloridrato. XH-RMN (CD30D, 300 MHz) : δ (ppm) 7, 70-7,40 (m, 4H) , 4,36 (q, J = 7'6' 2H) ' 3, 60-3, 20 (m, 4H) , 2,25-1, 95 (m, 4H) , 1,60-1.20 (m, 4H) , 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ; outras ressonâncias eram muito largas ou pouco resolvidas para serem rotuladas definitivamente. LCMS-ESI : calculado para C22H30N7O2: 424,2 (M+H ); Encontrado: 424,2 (M+H+) . 261 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 91: Preparado p©lo Método LXV:
XJ * HCI 0 Exemplo 91 foi obtido em 8 0% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7, 60-7,35 (m, 4H) , 5,52 (s, 2H) , 4,40-4,36 (m, 2H) , 4,34 (s, 2H), 3, 69-3, 65 (m, 2H) , 3, 60-3,23 (m, 4H) , 3,38 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H). LCMS-ESI+: calculado para C21H27N6O4: 427,2 (M+H+) ; Encontrado: 427,2 (M+H+) .
Exemplo 92: Preparado pelo Método LXV
H NH* í. | 1 ,
HCI
j! I t. ΐ 0 Exemplo 92 foi obtido em 9% de rendimento como um sal de monocloridrato. Para alcançar a conversão completa, 100 equivalentes extras de Mn02 foram implementados. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,60-7,40 (m, 4H) , 5,52 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3, 80-3,25 (m, 262 ΕΡ2364314Β1 6Η), 3,08 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,93 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,25—2,10 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,47 (ap. t, J = 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 1,05 (ap. t, J 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 0,98-0,86 (m, 1,5H, rotâmero único), 0,85-0,78 (m, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI+: calculado para C23H30N7O3: 452,2 (M+H ); Encontrado: 452,2 (M+H+) .
Exemplo 93: Preparado pelo Método LXV
O Exemplo 93 foi obtido em 16% de rendimento como um sal de monocloridrato. Para alcançar a conversão completa, 100 equivalentes extras de Mn02 foram implementados. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) (o composto existe como uma mistura de dois rotâmeros de amida a 23°C com alguns protões associados possuindo ressonâncias distintas): δ (ppm) 7,60-7,40 (m, 4H) , 5,52 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 3, 80-3,25 (m, 6H), 3,05 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,88 (s, 1,5H, rotâmero único), 2,21-2,10 (m, 2H) , 2,10-1,96 (m, 2H), 1,47 (ap. t, J = 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 0,95 (ap. t, J = 8,4 Hz, 1H, rotâmero único), 0,92-0,86 (m, 1,5H, rotâmero único), 0,82-0,70 (m, 1,5H, rotâmero único). LCMS-ESI+: calculado para C23H30N7O3: 452,2 (M+H+) ; Encontrado: 452,2 (M+H+) . 263 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 94: Preparado pelo Método LXI
0 Exemplo 94 foi obtido em 87% de rendimento como um sal de dicloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,89 (s, 1H) , 7 ,79- -7,70 (m, 3H) , 7,61-7,43 (m, 4H) , 4,96 (s, 2H) , 4, 61 (t, J = 4.7, 2H), 4,47 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3, 73 (t, J = 4 , 7 Hz , 2H) , 3, 60-3,43 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3, 30- -3, 18 (m, 2H) , 2,25- -2,13 (m, 2H) , 2,11- -1, 96 (m, 2H) . LCMS-ESI+: calculado para C27H33N6O3: 489, 3 (M+H+) ;
Encontrado: 489,2 (M+H+) , 245,2 ((M+2H+)/2).
Exemplo 95: Preparado pelo Método LXV
O Exemplo 95 foi obtido em 97% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7, 80-7,46 (m, 8H) , 5,53 (s, 2H) , 4,46 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 3,68 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 3,58-3,42 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,28-2,10 (m, 2H), 2,ΙΟΙ, 99 (m, 2H) . ICMS-ESI+: calculado para C27H31N6O4: 503,2 264 ΕΡ2364314Β1 (Μ+Η+) ; Encontrado: 503,2 (Μ+Η+) .
Exemplo 96: Preparado pelo Método LXI
0 Exemplo 96 foi obtido em 87% de rendimento como um sal de dicloridrato. 1H-RMN (CD30D, 300 MHz) : δ (ppm) 7,89 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,61-7,44 (m, 4H), 4, 97 (s, 2H) , 4,49 (t, J = 7, 6 Hz, 2H) , 4,47 (s, 2H), 4,17 (s, 2H) , 3, 58-3,51 (m, 2H), 3,31-3,19 (m, 2H) , 2,23-2,11 (m, 2H) , 2, 10-1,99 (m, 2H), 1,77 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,48 (qt, J = 7 ,6 Hz, 7,6 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz , 3H) . I- .CMS-ESI+: calculado para C28H35N6C>2 : 487,3 (M+H+) ; Encontrado : 487,2 (M+H+) e 244 , 2 ( (M+2H+) /2) .
Exemplo 97: Preparado pelo Método LXV
0 Exemplo 97 foi obtido em 21% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,80-7,43 (m, 8H), 5,54 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,32 (t, J = 265 ΕΡ2364314Β1 7,6 Hz, 2H) , 3,58-3, 47 (m, 2H) , 3,45-3, 38 (m, 2H) , 2,21-1,87 (m, 4H) , 1,76 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,47 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS- ESI+: calculado para C28H33N6O3: 501,3 (M+H+) ; Encontrado: 501,2 (M+H+) .
Exemplo 98: Preparado pelo Método LXI
O Exemplo 98 foi obtido em rendimento quantitativo como um sal de dicloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,7 7 (d, J = 7,8 Hz , 2H) , 7, 71 (d, J = = 7,8 Hz, 2H) 7, 64 (d, J 7,8 Hz , 2H), 7, 50 (d, J = 7 ,8 Hz, 2H) , 4, 97 (s 2H) , 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4 ,4 5 (s , 2H) , 4, 18 (s, 2H) 3, 72 (t, J = 4 ,4 Hz, 2H), 3,58-3 ,4 9 (m , 2H) , 3,38 (s, 3H) 1 0 00 00 3, 17 (m, 2H) , 2,26-2 , 12 (m r 2H) , 2,11- 1, 99 (m, 2H) LCMS-ESI+: calculado para C27H33N6O3: 489, 3 (M+H+) ;
Encontrado: 489, 1 (M+H+) e 245,2 ((M+2H+)/2).
Exemplo 99: Preparado pelo Método LXV
266 ΕΡ2364314Β1 0 Exemplo 99 foi obtido em 20% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62-7,50 (m, 6H), 5,53 (s, 2H), 4,43 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 3,66 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,58-3,44 (m, 2H) , 3,42-3,30 (m, 2H) , 2,25-2,10 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H). LCMS-ESI+: calculado para C27H31N604: 503,2 (M+H+) ; Encontrado: 503, 1 (M+H+) .
Exemplo 100: Preparado pelo Método LXI nh2 h tf
Xv^ * mo Kempl. o 100 O Exemplo 100 foi obtido em 86% de rendimento como um sal de dicloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : 3 (ppm) 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 4,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 3,60-3,50 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H) , 2,22-2,10 (m, 2H) , 2,09-1,96 (m, 2H), 1,76 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,46 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C28H33N602 : 487,3 (M+H+) ; Encontrado: 487,1 (M+H+) e 244,2 ( (M+2H+) /2) . 267 ΕΡ2364314Β1 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 101: Preparado pelo Método LXV 4
«HO 0 Exemplo 101 foi obtido em 23% de rendimento como um sal de monocloridrato. 1H-RMN (CD30D, 300 MHz) : δ (ppm) 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 762-7,50 (m, 6H) , 5,54 (s, 2H) 4,42 (s, 2H) , 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,56-3,41 (m, 2H) 3, 38-3,26 (m, 2H) , 2,27-2,10 (m, 2H) , 2, 09-1, 96 (m, 2H) 1,69 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,45 (qt, J = 7,6 Hz 7,6 Hz, 2H) , 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C28H33N603: 501,3 (M+H+) ; Encontrado: 503, 1 (M+H+) .
Composto EA: Preparado pelo Método I
O Composto EA foi feito usando THF a 23°C com um tempo de reação de 2 h. A reação foi extinta com água e cromatografada numa coluna de sílica ISCO (eluente 0—>40% B; A = DCM; B= MeOH/DCM 1:4). 0 Produto EA foi obtido como uma base livre. 1H-RMN (DMS0-d6, 300 MHz): δ (ppm) 7,74- 7,73- (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7, 69-7, 65 (m, 2H) , 7,53-7, 48 (m, 1H) , 3,81-3,55 (m, 2H) , 2, 96-2,88 (m, 1H) , 2, 59-2,56 (m, 1H), 1,99-1, 89 (m, 1H) , 1, 82-1,73, (m, 1H), 1, 35-1,26 (m, 2H) , 0, 92-0, 90 (d, J = 14,4 Hz, 6H) . LCMS-ESI+: calculado 268 ΕΡ2364314Β1 para Ci4Hi9N2: 215,3 (M+H+) ; Encontrado: 215,1 (M+H4
Composto EB: Preparado pelo Método III 0 Composto EB foi sintetizado em THF ao longo de um intervalo de tempo de reação de 100 h. 0 material bruto foi levado adiante sem purificação adicional e foi obtido como uma base livre. LCMS-ESI+: calculado para C14H23N2: 219,3 (M+H+) ; Encontrado: 219,2 (M+H+) .
Composto EC: Preparado pelo Método IV I H I I κιΤΛ ΐ / o
EC
O Composto EC foi sintetizado ao longo de um intervalo de tempo de reação de 3 h e extinto com água. Após cromatografia numa coluna de sílica ISCO (eluente: 0—>40% B ao longo de 15 min; A = DCM, B = MeOH/DCM 1:4), EC foi obtido como uma base livre. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ (ppm) 7,26-7,12 (m, 4H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,78-3,74 (d, J = 20,0 Hz, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,62 (s, largo, 1H) , 3,47-3,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3, 27-3,26 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 2, 96-2, 90 (m, 1H) , 1, 98-1,89 (m, 2H) , 1,79-1,72 (m, 1H) , 1,34-1,24 (m, 2H) , 1,20-1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,94-0,90 (m, 6H) . LCMS-ESI: calculado para C18H29N2O2: 305,4 (M+H+) ; 269 ΕΡ2364314Β1
Encontrado: 305,2 (M+H+) .
Composto ED: Preparado pelo Método LXVI
>*“v m O Composto ED foi preparado usando um intervalo de tempo de reação de 3,5 h. O produto foi cromatografado numa coluna de sílica de ISCO de 12 gramas (eluente: 0—>30% B elevando-se ao longo de 5 min. A = DCM; B = MeOH/DCM 1:4). ED foi obtido como uma base livre. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MH z) : δ (ppm) 7,97 (s, largo, 2H), 7,26-7,09 (m, 4H) , 4, 67 (s, 2H), 4,10-4,06 ( m, 6H), 3, 76-3,71 (d, J = 14,1 Hz, 1H) , 3,61 (s , 1H), 3,44- -3,39 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,87 (s, largo, 1H) , 1, 94-1, 88 (m, 1H) , 1,70 (s, largo, 1H) , 1,6- 1,51 (m, 2H) , 1,37-1,14 (m, 7H), 0, 90-0, 84 (m, 9H) . LCMS- ESI+: calculado para C26H39N606: 514, 6 (M+H+) ; Encontrado: 515,3 (M+H+) . 270 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 102: Preparado pelo Método XIV y\
- x O N N
<·' vO 1 ^Ní5 \ /
Lo 102 de um intervalo foi obtido como : δ (ppm) 11,06 (s, largo, 1H), (m, 4H), 4,07- il-3,50 (m, 1H) , , 1,36-1,16 (m, = 7,6 Hz, 3H) . 438, 6 (M+H+) ; 0 Exemplo 102 foi sintetizado ao longo de tempo de reação de 2 h. 0 Exemplo 102 uma base livre. 1H-RMN (DMS0-d6, 300 MHz) : (s, largo, 1H), 10,60 (s, largo, 1H), 10,29 7,76-7,71 (m, 4H) , 4,79 (s, 2H) , 4,31-4,17
4,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,í 2,28-2,00 (m, largo, 3H), 1,71-1,53 (m, 4H) 7H) , 1,13-1,04 (m, 2H) , 0,85-0, 80 (t, J LCMS-ESI+: calculado para C24H35N6O2:
Encontrado: 439,3 (M+H+) .
Composto EE: Preparado pelo Método XXXVII N€b 1H-RMN (CDCI3 7,21 (d, 1H, J = Hz, 2H), 2,87 (t, (ppm) 7,4 í (s, 2H), 3 , 1,50 (s, , 300 MHz) δ 8,1 Hz), 4,62 J = 5,5 Hz, 2H) -7,45 (m, 2H), 67 (t, J = 5,8 9H) . 271 ΕΡ2364314Β1
Composto EF: Preparado pelo Método XXXVIII
SP 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 7,14-7,03 (m, 3H) , 4,74 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) . LCMS-ESI+: calculado para C15H23N2O2: 263,3 (M+H+) ; Encontrado: 262, 9 (M+H+) .
Composto EG: Preparado pelo Método XXXIX
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) 7,18-7,07 (m, 3H) , 4,56 (s, 2H) , 4,24-4,17 (m, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 3,66-3,64 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 2,83 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,50 (s, 9H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; LCMS-ESI+: calculado para C19H29N2O4: 349,4 (M+H+) ; Encontrado: 349, 0 (M+H+) .
Composto EH: Preparado pelo Método LXVI m2
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ (ppm) 7,30-7,06 (m, 3H) 4,66 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 4,10-4,21 (m, 4H), 4,032 (s 2H) , 3,62-3,34 (m, 2H) , 2,79-2,81 (m, 2H) , 1,69-1,65 (m 2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,43 -1,48 (m, 2H) , 1,22-1,28 (m, 3H) 0, 89-0, 96 (m, 3H) ; LCMS-ESI+: calculado para C29H39N6O7: 272 ΕΡ2364314Β1
559, 6 (Μ+Η+) ; Encontrado: 559, 0 (Μ+Η+) . Exemplo 103: Preparado pelo Método XL
0 Exemplo 103 foi feito de acordo com o Método XL. 1H- RMN (CD30D, 300 MHz) : δ (ppm) 7, 26-7, 22 (m, 3H) , 4,86 (s, 2H) , 4,43-4,36 (m, 4H), 4,05 (s, 2H) , 3,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,12 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 1,78 -1,70 (m, 2H) , 1,49- 1.42 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C20H27N6O2: 383,4 (M+H+ ); Encontrado: 383,1 (M+H+) .
Exemplo 104: Preparado pelo Método XLI
0 Exemplo 104 foi feito de acordo com o Método XLI. ΤΗ -RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,32- -7,24 (m, 3H) , 4,58- 4, 56 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,5 Hz , 2H) , 4,26 -4, 24 (m, 2H) , 4, 03 (s, 2H), 3,79- -3,71 (m, 2H) , 3,21- -3, 10 (m, 2H) , 1,80- 1, 68 (m, 2H), 1,47- -1,39 (m, 2H) , 0, 96 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H3iN602: 411,5 (M+H+) ;
Encontrado: 411,2 (M+H+) . 273 ΕΡ2364314Β1
Exemplo 105: Preparado pelo Método XLVIII
0 Exemplo 105 foi feito de acordo com o Método XLVIII. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : δ (ppm) 7,29-7,26 (m, 3H) , 4,46- 4,35 (m, 4H) , 4,02 (s, 2H) , 3,76-3,72 (m, 2H) , 3,23-3,21 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 8H) , 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; LCMS-ESI+: calculado para C23H33N6O2: 425,5 (M+H+) ; Encontrado: 425,2 (M+H+) .
Exemplo 106: Preparado pelo Método XLVIII
0 Exemplo 106 foi feito de acordo com 0 Método XLVIII. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ (ppm) 7,30-7,26 (m, 3H) , 4,67- 4, 64 (m, 1H) , 4,41-4,37 (m, 3H) , 4,04-4,02 (m, 2H) , 3,88- 3, 85 (m, 1H) , 3,43-3,41 (m, 1H) , 3,34-3,20 (m, 4H) , 1,76- 1,72 (m, 2H) , 1,49-1, 44 (m, 2H) , 1,24-1,20 (m, 1H) , 0,99- 0, 94 (m, 3H) , 0,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 0,45 (m, 2H) . LCMS- ESI+: calculado para C24 H33N6O2: 437,2 (M+H+ ); Encontrado: 437, 1 (M+H+) . 274 ΕΡ2364314Β1
Esquema 90 ΕΡ2364314Β1
Método XLIX: Composto FB. 2-(Piperidin-4-il)-etanol, (520 mg, 4 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (8 ml) e a este foi adicionado K2C03 e a mistura foi agitada sob N2 num banho de gelo. A esta foi adicionado cloroformato de benzila (623 μΐ, 4,4 mmol) gota a gota. Foi permitido que a reação se aquecesse até à temperatura ambiente e depois esta foi agitada por mais 90 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquoso) (2X) , seguido por NaCl (aquoso) saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-80% em hexanos) para gerar o Composto FB (0,99 g, 3,76 mmol). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ (ppm) 7,36 (m, 5H) , 5,13 (s, 2H) , 4,18 (bs, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 2,79 (th 2H) , 1,73-1,52 (m, 5H) , 1,27-1,18 (m, 3H) .
CBZ m
Esquema 91 1) SOrpyr, DMSO ISA. ΨΟ 2) MsBHíQÂch ' achmup
H PC Método XLX: Composto FC. 0 Composto FB (98 9 mg, 3,7 6 mmol) f°i dissolvido em DMSO anidro (12 ml) e agitado sob N2 a 5°C- Trietilamina (1,3 ml, 9,4 mmol) foi adicionada, seguida por complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,5 9^4 mmol). A reação foi agitada a 0-5°C por 90 minutos. Gelo e EtOAc foram adicionados à reação, seguido por agitaçã° P°r vários minutos. A camada orgânica foi recolhida e lavada com NaHC03 saturado (aquoso) (2X) , 275 ΕΡ2364314Β1 seguido por NaCl (aquoso) saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetonitrila anidra (10 ml) e NMP (3 ml) . A este foi adicionado sal clorídrico de éster metílico de glicina (708 mg, 5, 64 mmol), seguido por agitação por 15 minutos. NaBH(OAc)3 (1,59 g, 7,52 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 16 horas. A seguir, MeOH foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aquoso) (2X), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (MeOH 0-10% em CH2C12) para gerar o Composto FC (142 mg, 0,43 mmol).
Esquema 92
Método XLXI: Composto FD. 4,6-Dicloro-5-nitro-2-metiltiopirimidina (124 mg, 0,468 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5 ml) e agitado sob N2 (gás) num banho de gelo. Uma solução de 7 N NH3 em MeOH (73 μΐ, 0,51 mmol) em THF (500 μΐ) foi adicionada gota a gota ao longo de 2-3 minutos. A reação foi agitada por 60 minutos. Mais NH3 7 N em solução de MeOH (73 μΐ, 0,51 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 60 minutos. Uma solução de FC (142 mg, 0,42 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi adicionada à 276 ΕΡ2364314Β1 reação. A DIPEA (89 μΐ, 0,51 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi então agitada por 16 horas à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCCh (aquoso) (2X), seguida por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-50% em hexanos) para gerar o Composto FD (150 mg, 0,29 mmol). 1H- ΕΡ2364314Β1 Encontrado: 519,0 (M+H4
Esquema 93 H f N' NH;> I 1) Jtóid» pera.«áfci«o |j...........~^
2} nBuOH, TFA i ò Ν'caz
FD c ,13 (s, 2H) , 76 (m, 2H) , 20 (m, 2H) . 9,2 (M+H+) ; *· M w K J 0 £ K l FE j . ../· Ν'' $
Método XLXII: Composto FE. O Composto FD (150 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (10 ml) e agitado sob N2 (gás) num banho de gelo. Solução aquosa de ácido peracético 32% (244 μΐ, 1,16 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 2 horas. Solução saturada de Na2S203 (aquoso) foi adicionada e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc. 0 extrato orgânico foi, então, lavado com solução de NaHC03 (aquoso), seguida com NaCl (aquoso) saturado, seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O 277 ΕΡ2364314Β1 resíduo foi adicionado ao n-BuOH (5 ml) e (90 11/16 mmol) e depois agitado a 100°C por 2-3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em EtOAc e lavada com solução saturada de NaHC03 (aquoso) (2X), seguida por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc 20-50% em hexanos) para gerar o Composto FE (108 mg, 0,20 mmol). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz): δ 7,36 (m, 5H) , 5,13 (s, 2H) , 4,22-4,10 (m, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 3,40 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,71 (m, 6H), 1,45 (™, 3H)' X20 (m' 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C23H37N607: 545,3 (M+H+) ; Encontrado: 545, 1 (M+H )·
Esquema 94 Pá1C, H*
0 H N
J
MeOHíTHF FÉ ϊ
Método XLXIII: Exemplo 107. O Composto FE (108 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e MeOH (15 ml). A este foi adicionado Pd/C 10% e a reação foi agitada sob 1 atmosfera de H2 (gás) por 16 horas. A reação foi filtrada reação através de Celite. A concentração sob pressão reduzida gerou o Exemplo 107 (60 mg, 0,17 mmol). H-RMN. (CDC13, 300 MHz): δ (ppm) 5,15 (s, 2H) , 3,97 (t, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 1,65- 1,05 (m, 13H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C17H29N602: 349,2 (M+H+) ; Encontrado: 349,1 278 ΕΡ2364314Β1 (Μ+Η+) ·
Esquema 95: Exemplo 108 10?
N
.o
Método XLXIV: Exemplo 108: 0 Exemplo 107 (20 mg, 0,057 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (0,5 ml) . A este foram adicionados diisopropiletilamina, DIPEA, (15 μΐ, 0,086 mmol) e brometo de benzila (8 μΐ, 0,068 mmol). A reação foi agitada por 16 horas. A reação foi purificada diretamente por HPLC preparativa em coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluída com um gradiente linear de acetonitrila 5-100% contendo TFA 0,1% para gerar o Exemplo 108 (11,2 mg, 0,025 mmol). 1H-RMN: (CD30D, 300 MHz): δ (ppm) 7,50 (s, 5H), 4,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,80-1,46 (m, 9H) , 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C24H35N6O2: 439,3 (M+H+) ; Encontrado: 439, 2 (M+H+) .
Esquema 96:
Método XLXV: Composto FG: metilpiridina-5-il)-metanol (5,07 g)
Partindo com em CH2CI2 (50, 0 ral) (2-, 4 279 ΕΡ2364314Β1 equivalentes de S0C12 (12,0 ml) foram adicionados a 23°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro e foi, então, concentrada in vacuo, gerando o Composto FG como um sal de monocloridrato, que foi usado sem purificação. 1H-RMN: (DMSO-ds, 300 MHz) : δ 8,84 (s, 1H) , 8,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 2,1 (s, 3H) .
Esquema 97
Método XLXVI: Composto FH. Etil glicinato cloridrato (113 mg) foi misturado em DMF (3,0 ml) com K2C03 (270 mg) e com o cloreto de piridinila bruto (FG) (110 mg). A mistura foi aquecida até 40°C e deixada em agitação de um dia para o outro. A reação foi extinta pela adição de água e foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com uma solução 5% de LiCI (3x5 ml) para remover DMF, seguido por uma lavagem com salmoura e os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados in vacuo. A cromatografia em sílica usando CH2CI2 e MeOH 20%/CH2Cl2 como eluente deu origem ao produto de aminoéster de piridil desejado (55 mg) . 1H-RMN: (DMSO- -der 300 MHz): δ 8,42 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H) , 4,12-4,05 (m, 2H), 3,73 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H) , 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI + : calculado para C11H17N2O2: 208,26 (M+H+) ; Encontrado: 208,9 (M+H+) . 280 ΕΡ2364314Β1 Esquema 98
m α''-sAAa m^mm ΤΗΨ BH->
Método XLXVII: Composto FJ. 4,6-dicloro-5-nitro-2-metilmercaptopurina (1,0715 g, 4,502 mmol) foi dissolvida em 25 ml THF e arrefecida até 0°C. NH3/MeOH foi adicionado (3,5 equivalentes) e a mistura foi agitada fria por 1 h. Aminoéster (1,22 g, 4,37 mmol) foi, então, adicionado gota a gota como uma solução em 10 ml THF ao longo de 10-15 minutos e foi permitido que a mistura resultante se aquecesse até à temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi extinta com a adição de água, diluída com EtOAc e o pH foi ajustado até = 8 usando K2CO3 sólido. A mistura foi lavada com água, lavada com salmoura e depois seca com sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O produto bruto foi então cromatografado em sílica com um gradiente de CH2CI2 e MeOH 20%/CH2Cl2 sobre 10-15 volumes de coluna. Algumas vezes são obtidos produtos das misturas de 6-cloropirimidina e 6-aminopirimidina (1,02 g) e são sequencialmente tratados com excesso de NH3 em MeOH em THF ao longo de 45 minutos à temperatura ambiente e cromatografados novamente, como acima, para gerar o produto puro 6-aminopirimidina (716 mg) . LCMS-ESI+: calculado para Ci5H2iN304S: 392, 43 (M+H+) ; Encontrado: 393, 0 (M+H+) . 281 ΕΡ2364314Β1
Esquema 99:
N \ P ~ L ,no2 H2Oa! AoÕH 0 s! Y-s. 0., N Y v· Ι’Ύ''"1 ° BOH Ò ® /"Y FJ I i FK JJ Método XLXVIII: Composto FK. A uma solução do sulfeto FJ (3,68 g, 8,00 mmol) em EtOH (40 ml) a ^ C foram adicionados diidrato de tungstato de sódio (792 mg, 2,40 mmol), ácido acético (4,6 ml, 80 mmol) e peróxido de hidrogénio (3,4 ml, aproximadamente 40 mmol, 35% P/P em H20) , sequencialmente. Após 3 h, mais ácido acético (4,6 ml) e peróxido de hidrogénio (3,4 ml) foram adicionados. A reação foi mantida a 0°C por 16 h. Uma solução saturada de Na2S03 (50 ml) foi adicionada cuidadosamente enquanto a 0°C, seguida por CH2C12 (75 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (4 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgSO^, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar FK, que foi usado sem purificação adicional. LCMS-ESI+: calculado para sulfóxido Ci6H20N6O5S: 408,43 (M+H+) ; Encontrado: 409,0 (M+H+) . LCMS-ESI+: calculado para sulfona Ci6H21n606S: 424,43 (M+H+) ; Encontrado: 425, 1 (M+H+) . 282 ΕΡ2364314Β1 Esquema 100:
Método XLXIX: Composto FL. A uma solução de sulfona FK (1,0 g, 2,0 mmol) em 2-pentanol racêmico (10 ml), foi adicionado TFA (470 μΐ, 6,1 mmol). A reação foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada sobre uma solução saturada de NaHC03 (20 ml) e CH2C12 (30 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre mgSC>4, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação foi efetuada por cromatografia em sílica gel (1 g de substrato/10 g de Si02) (MeOH 2-15%/CH2Cl2) . LCMS-ESI+: calculado para C2oH29N605: 432,47 (M+H+) ; Encontrado: 433,1 (M+H+) .
Esquema 101:
10!> Método XLXX: Exemplo 109. A uma solução de composto nitro (730 mg, 1,5 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado um níquel de Raney (aproximadamente 200 μΐ, caldo em H20) . 0 vaso de reação recebeu um jato de H2 e depois foi agitado sob uma atmosfera de H2 por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite com CH2C12 e MeOH (1:1). o filtrado foi concentrado sob vácuo e deixado no liofilizador de um dia 283 ΕΡ2364314Β1 para o outro. 0 produto do título foi obtido como uma base livre. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 9,66 (s, largo, 0,78H), 8,40 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,18 (s, largo, 1,5H), 5, 60-5,56 (m, largo, 0,78H) , 4, 96-4, 85 (m, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H), 1,53-1,04 (m, 7H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS- ESI+: calculado para Ci8H25N602: 356,42 (M+H+) ; Encontrado: 356, 9 (M+H+) .
Esquema 102: Preparado por meio do Método XLXV:
1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): 6 8, 84 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,82 (s, 2H) . LCMS-ESI+: calculado para C7H6CIF3N 195, 57 (M+H+) ;
Encontrado: para 35C1 195,9 (M+H+) e 37C1 197,9 (M+H+) .
Esquema 103: Preparado por meio do Método XLXVI:
Ò
FaCT V
H
FT δ -66, 69. 3H-RMN (DMS0-d6, 300 MHz): 8,69 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,08 (d, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 2,82 (bs, 1H) , 1,15-1,19 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI"1": calculado para
ChHi3F3N202 262,23 (M+H+) ; encontrado: 262, 9 (M+H+) . 284 ΕΡ2364314Β1
Esquema 104: ΕΡ2364314Β1
EtjH Ff r'
VN V Nf1 J O Ò Método XLXXI: Composto FM. 0 Composto FT (6,5 mg, 0, 025 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e a este foi adicionado BM (9,6 mg, 0,025 mmol). A seguir, trietilamina (10 μΐ, 0,075 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 12 horas. A mistura foi adicionada ao EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCCt (aquoso), seguido por NaCl (aquoso) saturado. O extrato orgânico foi seco sobre Na2S04
anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi, então, purificado por HPLC preparativa em coluna C18 Phenomenex Gemini de 5 μ e eluido com um gradiente linear de 25-100% de acetonitrila contendo TFA 0,1%. LCMS-ESI+: calculado para C19H24F3N6O5: 472,42 (M+H+) ;
Encontrado: 473, 1 (M+H+) .
Composto FAB: Preparado pelo Método XLXXI J 0 wm
H O Composto FAB foi feito a partir de éster etílico de N- [ 3- (terc-butoxilcarbonilamino)propil]glicina comercial de acordo com o Método XLXXL. A uma solução agitada de tosilato (BM) (648, 6 mg) em 30 ml de THF foi adicionado 285 ΕΡ2364314Β1 éster etílico de N-3-(terc-butoxilcarbonilamino)propil] glicina (475 mg) e a solução resultante ficou amarela em segundos. Et3N (500 μΐ) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 23°C. Após extinção com água, a mistura foi diluída 100% com EtOAc e dividida com solução saturada de salmoura. A camada orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Após cromatografia em sílica gel (eluente: DCM MeOH/DCM 1:4), FAB puro foi obtido como uma base livre (852 mg) em 98% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ (ppm): 7,98 (s, largo, 2H); 6,79 (m, largo, 1H); 4,18-4,06 (m, 6H) ; 3,29 (m, 2H) ; 2, 93-2,85 (m, 2H) ; 1,79-1,70 (m, 2H) ; 1, 66-1,57 (m, 2H) ; 1,42-1,32 (m, 11H) ; 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C2oH35N607: 471,52 (M+H+) ; Encontrado: 471,1 (M+H+) .
Esquema 105:
Vs
J O
JO
j
ΨΟ
H
M wm Método XLXXII: Composto FO. O substrato FAB (400 mg) foi dissolvido em DCM (25 ml) e arrefecido até 0°C. TFA (2 ml) foi adicionado. Após uma hora a 0°C, o progresso das reações foi observado como sendo lento; mais TFA (1 ml) foi adicionado e a mistura continuou a ser agitada no banho gelado sem adição de gelo adicional. Em 2 h, observou-se que a temperatura era de 6,8°C e a mistura estava em 60:40 (produto:material de partida). O banho gelado foi removido e deixou-se a mistura aquecer gradualmente até 23°C. Após aproximadamente 7,5 h, a reação tinha progredido até 95% 286 ΕΡ2364314Β1 completa, de acordo com HPLC. Água foi adicionada e a mistura foi agitada a 23°C de um dia para o outro. A mistura foi neutralizada até pH = 8 com NaHCCg saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada até um xarope. 0 material bruto não foi purificado. LCMS-ESI+: calculado para Ci5H27N605: 371,4 (M+H+) ; Encontrado: 371,1 (M+H+) .
Esquema 106:
Método XLXXIII: Composto FP. 0 Composto FO (forma de base livre) (200 mg) foi dissolvido em EtOH e tratado com benzaldeído (65 μΐ) , DIPEA (100 μΐ) e 1 gota de HOAc, de modo que a mistura estava num pH de aproximadamente 5,8. Após poucos minutos de agitação, NaHB(OAc)3 (344 mg, 3 equivalentes com base em FO puro) foi adicionada e a mistura agitada a 23°C de um dia para o outro. Após diluição com um volume de EtOAc em relação ao EtOH usado previamente, a mistura foi lavada com água, seguida por salmoura saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. A cromatografia instantânea deu origem consistentemente às misturas de material de partida não reagido, produto desejado e um produto de aminação redutiva dupla. Dessa forma, várias rodadas de coluna cromatografia em sílica gel por gravidade usando MeOH 5% em DCM foram necessárias para obter pequenas quantidades de produto desejado FP purificado como uma base livre (77,1 mg). LCMS-ESI+: calculado para C22H32N6O5: 461,53 287 ΕΡ2364314Β1 (Μ+Η+) ; Encontrado: 461,2 (Μ+Η+) . ΕΡ2364314Β1 Esquema 107: ΝΗ-. χΛ., Χ^^,Χ ' χ ,.> 0
O ί x. ,,Kx ...A.. „., v OH HATU DlPEA mw ΗΝ" fT $ i
FP ^ ] 9 í(\J XoS^ /y II o
Fd Método XLXXIV: Composto FQ. À solução agitada da benzil amina FP (47 mg) em DMF (3 ml) foi adicionado ácido 2-(4-metilpiperazin-l-il)acético (21 mg), seguido por HATU (51,3 mg) . A mistura foi agitada por poucos minutos. DIPEA (100 μΐ) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada a 23°C. Após 45 minutos, observou-se que o material de partida estava consumido de acordo com análise por HPLC e a reação foi extinta com água e diluída com EtOAc (30 ml) . A mistura foi lavada com LiCl aquoso 5% w/v (3 x 20 ml) e depois lavada com salmoura saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada. Após concentração in vácuo, o produto bruto foi cromatografado numa coluna de sílica gel ISCO (eluente: 0—>20% B aumentando ao longo de 20 minutos: A = DCM e solvente B = MeOH/DCM 1:4) para dar origem ao produto desejado FQ (60 mg) como uma base livre. 1H-RMN (MeOH-d4, 300 MHz) : δ (ppm) 7,36-7,23 (m, 5H) ; 4,71- 4.36 (m, 2H) ; 4,28-4,10 (m, 6H) ; 4,01 (s, 1H) ; 3,50-3,47 (m, 2H); 3,38-3,17 (m, 4H) ; 2,59 (ap. s, largo, 8H); 2,43- 2.36 (m, 3H); 2,10-1,78 (m, 2H); 1,69 (m, largo, 2H), 1,48- 1,38 (m, largo, 2H), 1,31-1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99- 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C29H45N8O6: 601,71 (M+H+) ; Encontrado: 602,3 (M+H+) . 288 ΕΡ2364314Β1
Egqyema 108: Exemplo 110: Método XLXX: í
D f.-M/guei «És Rsmey ^ s . Hg I 1 fa
KJ im 0 Exemplo 110 foi preparado de acordo com o Método XLXX· HPLC preparativa foi utilizada para isolar o Exemplo 110 desejado como uma base livre (eluente: gradiente de CÍÍ3CN/H20) . 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) : δ (ppm) 9, 64-9, 62 (d, largo, J = 6,9 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, largo, 1H), 7,36-7,15 (m, 5H) ; 6,12 (s, 2H) , 4,67 (s, 1H) ; 4,51 (d, J = 49,8 Hz, 2H) , 4, 04-3, 87 (m, 4H) , 3,50-3, 23 (m, 2H) , 3,12 (s, 2H) , 2,37-2,27, (d, largo, J = 30,3 Hz, 8H), 2,13 (s, 3H) ; 1,85 (m, 2H) ; 1,75-1,50 (m, largo, 4H), 1,36-1,14 (m, 2H), 0,89-0,80 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS-ESI+: calculado para C27H41N8O3: 525, 74 (M+H+) ; Encontrado: 525,3 (M+H+) .
Esquema 109: Preparado por meio do Método XLXIX f#Í3 NH'3
A mistura de sulfóxido/sulfona (FK) foi avançada com o Método XLXIX para instalar a cadeia lateral de (S)-(+)-2-pentanol. LCMS-ESI+: calculado para Ci9H27N605: 418,45 (M+H+) ; Encontrado: 419,1 (M+H+) . 289 ΕΡ2364314Β1
Esquema 110: Exemplo 111, Método XLXX
0 Método XLXX foi usado para produzir o produto final. ih_rMN (DMSO-de, 300 MHz) : δ 9,67 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d J = 7,8 Hz, 1H) , 6,22 (s, largo, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 2 43 (s, 3H) , 1, 63-1,53 (m, 2H) , 1,40-1,30 (m, 2H) , 0,88 (t J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C17H23N602 : 342,4 (M+H+) ; Encontrado: 343,2 (M+H+) .
Esquema 111
DM80/HêO
NH* H
Exemplo 11S • 1 Método XLXXV: Exemplo 112. Uma solução do Exemplo 111 (10,0 mg) em DMSO (2,9 ml) foi tratada com H20 (750 μΐ) , seguida por Mn02 (85%, ativado, de Sigma Aldrich) (126 mg) a 23°C. Após 5 h, a reação foi filtrada através de um cartucho de filtro de Teflon de 0,45 micron. 0 filtrado foi carregado diretamente numa coluna Teledyne Isco "ouro" de 5,5 gramas e flashed (eluente: HC1 aquoso 0,05% p/v/CH3CN 95:5—>0:100) , gerando o Exemplo 112 (4,7 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco em forma de monocloridrato. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ (ppm) 8,80 (s, 290 ΕΡ2364314Β1 1Η) , 8,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,59 (s, 2H) , 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,76 (s, 3H) , 1,73 (tt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 1,46 (qt, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H) , 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C17H21N6O3: 357,2 (M+H{); Encontrado: 357,2 (M+H+) .
Exemplo 113: Preparado pelo Método XLXIV
0 Exemplo 113 foi preparado de acordo com o Método XLXIV: 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 4,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H) , 3,69 (m, 4H) , 3,02 (m, 4H) , 2,07 (m, 2H) , 1, 82- 1,49 (m, 9H) , 1,06 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,44 (m , 2H). LCMS- ESI : calculado para C2iH35N502: 403,3 (M+H+) ; Encontrado: 403,2 (M+H+) .
Esquema 112: Preparado por meio do Método XLXIX
Composto FU. A mistura de sulfóxido/sulfona (FK) foi avançada com o Método XLXIX usando tetrahidrofurfurol para instalar a cadeia lateral de tetrahidrofurfuril. LCMS-ESI"1": 291 ΕΡ2364314Β1 calculado para C2oH27N605: 446, 46 (M+H+) ; Encontrado: 447,1 (M+H+) .
Esquema 113: Exemplo 114, Método XLXX
N
AJ H
H' Ϊ « O
FU
,Ô » 114 0 Método XLXX foi usado para produzir o produto final. A-RMN (DMSO-de, 300 MHz) : δ 9,63 (s, largo, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,55-7, 62 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 8 Hz' 1H) ' 6'25 (s' 2H) , 4,62 (s, 2H), 4,24-3, 96 (m, 3H) , 3' 83 (s' 2H) ' 3'77_ 3,69 (m, 1H) , 3, 66-3, 58 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 1,93-1,72 (m, 3H), 1,62-1,48 (m, 1H). LCMS-ESI+: calculado para
CigH23N603: 370,41 (M+H+) ; Encontrado: 371'° (M+H ) *
Esquema 114: Preparado por meio d° Método XLXIX
,rpv\ foi avançada com o A mistura de sulfoxido/sulfona , o metanol para instalar Método XLXIX usando tetrahidrofuran-3'^ -c r+* calculado para a cadeia lateral alcoxi. LCMS-E^-1- · + Λ&1 1 (M+H+) . C2oH27N606: 446, 46 (M+H ) ; Encontrado: 44 it 292 ΕΡ2364314Β1
Esquema 115: Exemplo 115, MH'>
Método XLXX ívlNg jj«{ ,lvh i' 7 /7 t J
W •oroduto final· 0 Método XLXX foi usado para produzir ο v 1H) 8,4z 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 9,69 (s, largo, ' ' i τ = 7 5, 1n) f 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,22 (d ^ ' g3 6,25 (s, largo, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 4,1-3,95 4H) ' ou\ i 46—3,43 (s, 2H), 3,75-3, 69 (m, 3H) , 3, 64-3, 57 (m, (m, 2H), 2,43 (s, 3H) , 2,02-1, 88 (m, 2H) , 1, 62-1,50 (m, 2H) , 1,22 (s, largo, 1H) . LCMS-ESll calculado para C18H23N6O3: 370,41 (M+H+) ; Encontrado: 371,0 (M+H ).
Esquema 116: Preparado por meio do Método XLXIX
Partindo da mistura de sulfona/sulfóxido (FK), o Método XLXIX foi usado para instalar a cadeia lateral quiral de 2-pentoxi. LCMS-ESll calculado para C20H27N6O5: 432,47 (M+H+) ; Encontrado: 433,2 (M+H+) · 293
ΕΡ2364314Β1Esquema 117: Exemplo 116, Método XLXX •^áYnV1
Método MUÍX ; N X r •~V A .<··!.,. ,d D" Ν' N*
W
FX Χ-,ΐ" 116 0 Método XLXX foi usado para produzir o produto final. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) : δ 9,66 (s, 1H) , 8,40 (S, 1H) , 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7, 20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,18 (s, largo, 2H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,61 (s, 2H) , 3, 83 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 1,58-1, 07 (m, 7H) , 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H) . Calculado para C20H27N6O5: 356,42 (M+H+) ; Encontrado: 357,1 (M+H+) .
Esquema 118: Exemplo 117, Método XLXX ,ΝΟ» N -V *
N
M N"" " -^ΧΛι^ιΓγΛ. d Ó
Método XLXX
Ff
'X 11? 0 composto final foi sintetizado usando o Método XLXX. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 9,70 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,01-7,98 (S, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6,25 (s, largo, 2H) , 4,75 (s, 2H), 4,00 (m, 5H), 1,54-1,51 (m, 2H) , 1,32-1 ,22 ( m, 4H) , 0,84-0,86 (t, J = 7 Hz, 3H) . LCMS-ESI: calculado para Ci7H2oF3N602 : 396, 37 (M+H+) ;
Encontrado: 397,1 (M+H+) . 294 ΕΡ2364314Β1
Composto FY: Preparado pelo Método XLXVII ΕΡ2364314Β1
0 Composto FY foi preparado a partir de FT e isolado como uma base livre. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : δ (ppm) 8,71 (s, 1H), 8,53-8,41 (d, largo, J = 38,1 Hz, 1H) ; 8,22 (s, largo, 2H) , 8,04-8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,89-7,76 (d, J = 7,5 Hz , 1H) , 4,81 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 4,15-4,08 (m, 2H); 2,27 (s, 3H), 1,19-1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS- ESI+: calculado para C16H13F3N6O4S: 447,4 (M+H+) ; Encontrado: 446, 9 (M+H+) .
Composto FZ: Preparado pelo Método XLXVIII
FZ 0 Composto FZ foi preparado a partir de FY de acordo com
O Método XLXVIII. MS-ESI calculado para Ci6Hi8F3N606S: 478,4 (M+H+) ; Encontrado: 478, 9 (M+H+) . 295 ΕΡ2364314Β1
Esquema 119: Composto FAA preparado por meio do Método
XLXIX
A mistura de sulfóxido/sulfona (FZ) foi avançada com o Método XLXIX usando tetrahidropiran-4-metanol para instalar a cadeia lateral alcoxi do Composto FAA. LCMS-ESI+: calculado para G26H27N606: 446, 46 (M+H+) ; Encontrado: 447,1 (M+H+) ·
Esquema 120: Exemplo 118, Método XLXX
0 Método XLXX foi usado para produzir o produto final. iH_RMN (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,73 (s, largo, 1H), 8,71 (d, j = 13,8 Hz, 1H), 8, 00-7,82 (m, 2H), 6,27 (s, 2H) , 5,73 (s, largo, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,96 (s, 2H) , 3,89-3,77 (m, 2H) , 3,27-3,16 (m, 2H) , 1,56-1, 42 (m, 3H) , 1,26-1,08 (nt 2H) . LCMS-ESl+: calculado para Ci9H22F3N603: 438,4 (M+H+) ; Encontrado: 439, 0 (M+H+) .
Exemplos proféticos
Como com os exemplos aqui descritos, os seguintes 296 ΕΡ2364314Β1 compostos podem ser preparados usando métodos sintéticos análogos:
ΝΗ-.< ,, s H ^0 H -r f -\'.Όχ _..·*Ί " '0 Ή" W ' k
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O 298 ΕΡ2364314Β1
Esquema geral de derivados de pirimidinodiazepinona Y-COjCHs i Λ WAÇÍ m-z xV~v^«
V {»') xiLMfyw Χ,ΝΟ, N z v-COjCHj
Etapa 2 •>x->x»>v»>x->x->v>vs:vvvj(fr>
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Etapa 3
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Etapa 4 HH·: * h ..o U' %f" \ r\ ,Λ A. / i. x &·<·
V
Exemplos proféticos
Os seguintes compostos podem ser preparados usando métodos sintéticos análogos: 299 ΕΡ2364314Β1
Η , δ I ,Ν- # ί 1 ) Ν'"\
"Λ 300 ΕΡ2364314Β1
¥*h ,c QTpv^ CSXCHs
Exemplos biológicos Protocolo do ensaio de PBMC
Foram feitos ensaios para determinar a estimulação de citoquina em 24 horas de células mononucleares do sangue periférico humano (PMBC) usando os compostos da presente invenção. Os ensaios foram executados em duplicado, com curvas de diluição de 8 pontos, meio-log. Os compostos da presente invenção foram diluidos de uma solução de DMSO de 10 mM. Os sobrenadantes das células são testados diretamente para IFNa e numa diluição 1:10 para TNFa. Os ensaios foram realizados de forma similar ao descrito em 301 ΕΡ2364314Β1
Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4.559, (2006). Especificamente, PBMCs criopreservadas foram descongeladas e semeadas em placas de 96 poços com 750000 células/poço em 190 μΐ/poço de meio de célula. As PBMCs foram então incubadas por 1 hora a 37 °C em CO2 5%. A seguir, os compostos da presente invenção foram adicionados em 10 μΐ de meios de célula numa titulação de diluição de 8 pontos, meio-log. As placas foram incubadas a 37°C e CO2 5% por 24 horas e depois centrifugadas a 1200 rpm por 10 min, que foi seguida pela recolha do sobrenadante e seu armazenamento a -80°C. A secreção de citoquina foi avaliada com kits multiplex Luminex e Upstate, usando um instrumento de análise Luminex. O valor MEC de IFN-α para um composto era a menor concentração na qual o composto estimulava a produção de IFN-α, pelo menos, 3 vezes em relação ao nível de fundo, como determinado usando o método de ensaio acima.
Os compostos da presente invenção possuem valores MEC de IFN-α (μΜ) na faixa de > 0,03 μΜ ou = 0,03 μΜ. Numa modalidade, os compostos da presente invenção possuem valores MEC de IFN < 0,01 μΜ. A Tabela 1 mostra valores MEC de IFN para os compostos revelados nos exemplos 1-118 do presente pedido.
Tabela 1
Exemplo MEC DE IFN 1 > 0,03 2 = 0,03 3 > 0,03 4 = 0,03 5 > 0,03 6 > 0,03 7 > 0,03 8 > 0,03 9 = 0,03 302 ΕΡ2364314Β1 10 > 0,03 11 > 0,03 12 > 0,03 13 > 0,03 14 > 0,03 15 > 0,03 16 > 0,03 17 > 0,03 18 > 0,03 19 > 0,03 20 > 0,03 21 = 0,03 22 > 0,03 23 > 0,03 24 = 0,03 25 = 0,03 26 > 0,03 27 > 0,03 28 > 0,03 29 > 0,03 30 = 0,03 31 = 0,03 32 > 0,03 33 > 0,03 34 > 0,03 35 > 0,03 36 > 0,03 37 = 0,03 38 = 0,03 39 = 0,03 40 = 0,03 41 = 0,03 42 > 0,03 43 = 0,03 303 ΕΡ2364314Β1 44 > 0,03 45 > 0,03 46 > 0,03 47 > 0,03 48 = 0,03 49 = 0,03 50 > 0,03 51 = 0,03 52 = 0,03 53 > 0,03 54 > 0,03 55 = 0,03 56 = 0,03 57 > 0,03 58 > 0,03 59 = 0,03 60 > 0,03 61 = 0,03 62 > 0,03 63 > 0,03 64 > 0,03 65 = 0,03 66 > 0,03 67 > 0,03 68 = 0,03 69 > 0,03 70 = 0,03 71 = 0,03 72 = 0,03 73 > 0,03 74 > 0,03 75 > 0,03 76 > 0,03 77 > 0,03 304 ΕΡ2364314Β1 78 > 0,03 79 = 0,03 80 > 0,03 81 > 0,03 82 = 0,03 83 = 0,03 84 = 0,03 85 > 0,03 86 = 0,03 87 = 0,03 88 = 0,03 89 = 0,03 90 > 0,03 91 > 0,03 92 > 0,03 93 = 0,03 94 = 0,03 95 = 0,03 96 = 0,03 97 = 0,03 98 = 0,03 99 = 0,03 100 = 0,03 101 > 0,03 102 = 0,03 103 = 0,03 104 = 0,03 105 = 0,03 106 > 0,03 108 > 0,03 109 > 0,03 110 = 0,03 111 > 0,03 112 > 0,03 305 ΕΡ2364314Β1 113 = 0,03 114 > 0, 03 115 > 0, 03 116 > 0, 03 117 > 0, 03 118 > 0, 03
As respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo em particular selecionado ou se estão presentes veículos farmacêuticos, além do tipo de formulação e do modo de administração empregue, e essas variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente invenção. A supressão de replicões de HCV por exsudatos de leucócitos primários tratados com esses compostos pode, então, ser medida pelo procedimento de Thomas, e cols. (Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 2.969-2.978), que é aqui incorporado por referência. Alternativamente, a eficácia desses compostos para a supressão de replicões de HCV na presença de PBMCs e pDCs pode ser determinada pelo procedimento de Goldchild, e cols. (J. Biomol. Screen. 2009, 14, 723-730), que é aqui incorporado por referência.
Os compostos de Fórmula Ia, II ou lia também podem ser testados quanto à sua habilidade para induzir expressão de citoquinas imunomoduladoras em macacos Cynomolgus (Exemplo B3), camundongos (Exemplo B4) e marmotas saudáveis (Exemplo B5) . Além disso, como descrito no Exemplo B6, os compostos de Fórmula Ia, II ou lia também podem ser testados quanto à sua habilidade para causar seroconversão contra vírus da hepatite de marmota (WHV) em marmotas orientais (Marmota monax) infetadas cronicamente, que é um sistema-modelo reconhecido na técnica para infeção por HBV em seres 306 ΕΡ2364314Β1 humanos (veja, por exemplo, Tennant, B.C., "Animal models of hepatitis B virus infection", Clin. Liver Dis. 3: 241- 266 (1999); Menne, S. e P.J. Cote, "The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B virus infection", World J. Gastroenterol. 13: 104-124 (2007); e Korba B.E., e cols., "Treatment of chronic WHV infection in the Eastern woodchuck (M. monax) with nucleoside analogues is predictive of therapy for chronic hepatitis B virus infection in man", Hepatology, 31: 1.165-1.175 (2000)) .
Exemplo B3: Indução de interferão-alfa por compostos em macacos Cynomolgus
Uma dose de um composto de Fórmula II é administrada oralmente ou iv aos macacos Cynomolgus (3 ou mais animais por grupo de dose) e o soro é recolhido em 4 horas e 8 horas após dosagem. As amostras de soro são analisadas quanto aos níveis de interferão-alfa por ELISA. Antes da dosagem, os niveis séricos de interferão-alfa estão normalmente próximos ou abaixo do nível de deteção em cada animal. 0 limite de quantificação (LOQ) para IFN-α com base no padrão de IFN-α do macaco Cynomolgus é de cerca de 625 pg/ml.
Adicionalmente, múltiplas doses de um composto podem ser administradas aos macacos Cynomolgus, e as concentrações de interferão-alfa foram medidas.
Exemplo B4: Indução de citoquinas por compostos em camundongos
Um composto de Fórmula II pode ser dosado uma ou mais vezes por dia por 14 dias normalmente por ingestão oral forçada, a 0,5 mg/kg ou 2,5 mg/kg, em camundongos CD-I. 307 ΕΡ2364314Β1
Amostras de soro de camundongo são recolhidas no Io e 14° dias e os níveis séricos de citoquina são determinados com o uso do método seguinte. As amostras são descongeladas no gelo e diluídas 2 vezes em diluente de ensaio. 0 ensaio para interferão-α é feito por ELISA (Kit ELISA VeriKine™ Mouse Interferão Alpha (Mu-IFN-a), Produto Número: 42100-1, PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, Nova Jersey) e as outras citoquinas do soro são testadas com os kit de glóbulos Luminex e Millipiex. Os níveis de citoquina são determinados com o uso de uma curva de parâmetros não linear de cinco pontos para interpolação de dados usando o ajuste = (A+ ( (B-A)/(1+(( (B-E)/(E-A) )*( (x/C)AD) ) ) ) ) .
Exemplo B5: Indução de citoquinas por compostos em marmotas saudáveis
Um composto de Fórmula II pode ser administrado oralmente às marmotas adultas WHV-negativas em uma ou mais doses diferentes. Três marmotas-macho recebem um composto de Fórmula II a cerca de 0,1 a cerca de 0,05 mg/kg e três outras marmotas-macho em doses maiores. Amostras de sangue total (4 ml) são recolhidas de cada marmota antes da dosagem em T0 e depois em 4, 8, 12 e 24 horas pós-dose usando tubos de recolha contendo EDTA. A indução de uma resposta imune em marmotas após administração de um composto é determinada por medição da expressão de mARN de genes de citoquinas e induziveis por interferão em amostras de sangue total recolhidas em diferentes pontos do tempo. O ARN total é isolado usando o kit "QIAamp ARN Blood Mini Kit" (Qiagen) de acordo com as especificações do fabricante. O ARN é eluído em 40 μΐ de água sem nuclease e armazenado em -70°C. A concentração de ARN é determinada espectrofotometricamente em OD 260 nm. Dois pg de ARN são tratados com DNasel (Invitrogen) e 308 ΕΡ2364314Β1 transcritos de forma reversa em cDNA com "MultiScribe Reverse Transcriptase" (Applied Biosystems) usando hexâmeros aleatórios. Triplicados de 2 μΐ de cDNA foram amplificados por PCR em tempo real num instrumento "ABI PRISM 7000 Sequence Detection" (Applied Biosystems) usando "SYBR GREEN Master Mix" (Applied Biosystems) e iniciadores marmota-especificos. Os genes-alvo amplificados incluem IFN-a, IFN-γ, TNF-OÍ, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, 2,5,-OAS, IDO e MxA. A expressão de mARN de β-actina de marmota é usada para normalizar a expressão do gene-alvo. Os níveis de transcrição de genes de citoquinas de marmota e induzíveis por interferão são representados pela fórmula 2ÁCt, em que ACt indica a diferença no ciclo-limite entre a expressão do gene de β-actina e do gene-alvo. Os resultados podem ainda ser representados como o número de vezes de alteração em relação ao nível de transcrição em TO .
Exemplo B6: Seroconversão em marmotas infetadas cronicamente com o vírus da hepatite de marmota (WHV)
Um composto de Fórmula II ou placebo é administrado oralmente a cinco marmotas por grupo que são transportadoras crónicas do vírus da hepatite de marmota (WHV). O composto pode ser administrado numa dose de cerca de 1 a cerca de 0,5 mg/kg/dia por 28 dias. Amostras de sangue são recolhidas antes da dosagem e várias vezes durante e após o período de dosagem de 28 dias. A atividade antiviral do composto é avaliada por comparação do ADN de WHV no soro de marmotas transportadoras de WHV tratadas com marmotas transportadoras de WHV de controlo que recebem veículo. A habilidade do composto para causar seroconversão em animais infetados cronicamente é avaliada por comparação dos níveis séricos de anticorpo contra o antigénio de superfície do vírus da hepatite de marmota (anti-WHsAg) em 309 ΕΡ2364314Β1 animais infetados com os níveis de anticorpo anti-WHsAg em animais tratados com placebo.
As marmotas usadas nesse estudo são nascidas de fêmeas WHV-negativas e criadas em instalações laboratoriais animais ambientalmente controladas. As marmotas são inoculadas em 3 dias de idade com doses infeciosas para a marmota de 5 milhões de um inoculo de WHV padronizado (cWHV7P1 ou WHV7P2). As marmotas selecionadas para uso desenvolvem antigenemia sérica do antigénio de superfície de WHV (WHsAg) e tornaram-se transportadoras crónicas de WHV. 0 estado de transportador crónico dessas marmotas é confirmado antes do início do tratamento farmacológico.
As concentrações séricas de ADN de WHV são medidas antes do tratamento, durante o tratamento e durante o período de acompanhamento pós-tratamento em intervalos frequentes. A virémia de WHV em amostras de soro é avaliada por hibridização dot blot usando três volumes replicados (10 μΐ) de soro não diluído (sensibilidade, 1,0 x 107 de equivalentes de genoma de WHV por ml [WHVge/ml]) comparados com uma série de diluição padronizada de plasmídeo de ADN de WHV recombinante (pWHV8).
Os níveis de antigénio de superfície do vírus da hepatite de marmota (WHsAg) e anticorpos para WHsAg (anti-WHs) são determinados antes do tratamento, durante o tratamento e durante o período de acompanhamento pós-tratamento em intervalos frequentes, usando imunoensaios enzimáticos WHV-específicos. A atividade antiviral de um composto de Fórmula II é avaliada por comparação dos ADN de WHV sérico e dos ácidos nucleicos de WHV hepáticos de marmotas transportadoras de WHV tratadas com marmotas transportadoras de WHV de 310 ΕΡ2364314Β1 controlo que recebem veículo. A atividade imunoestimulante de um para causar seroconversão é avaliada níveis séricos de WHsAg e de anticorpo WHsAg). composto necessária por comparação dos s para WHsAg (anti- 311 ΕΡ2364314Β1
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
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Lisboa, 28 de Maio de 2014 316

Claims (21)

  1. ΕΡ2364314Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula II:
    Fórmula II ou tautómero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Y-Z é -CR4R5-, -CR4R5-CR4R8-, -C(0)CR4R5-, -CR4RsC(0)-, - NR8C(0)-, -C(0)NR8-, -CR4R5S (0) 2-, OU -CR5=CR8-; L1 é -NR8-, -0-, -S-, -N(R8)C(0) -S(0)2-, -S (0) - C (0) N (R8) -N (R8) S (0) 2~r -S(0)2N(R8)- ou uma ligação covalente; R1 é alquil, alquil substituído, haloalquil, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil ou heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil 1 ΕΡ2364314Β1 substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído; X1 é alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, alquinileno, alquinileno substituído, carbociclileno, carbociclileno substituído, heterociclileno, heterociclileno substituído, -NR8-, - 0-, - C(0)-, -S (0)-, S (0)2“ ou uma ligação; D é carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído, em que o referido carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil ou heterociclil substituído é substituído com um ou dois-L2-NR6R7; ou D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou o heteroaril substituído compreende um a quatro átomos de azoto; cada L2 é independentemente alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, heteroalquileno substituído ou uma ligação covalente; cada R3 é independentemente halogénio, ciano, azido, nitro, alquil, alquil substituído, hidroxil, amino, heteroalquil, heteroalquil substituído, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, -CHO, -C(0)0R8, -S(0)R8, S(0)2R8; -C(0)NR9R1q, -N (R9) C (0) R8, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, -S(0)2NR9R10, -N (R9) S (0) 2R8, -N (R9) S (0) 2OR10, OS (0) 2NR9R10; néO, 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 e R5 são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil 2 ΕΡ2364314Β1 substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído, ciano, azido, OR8, -C (0) H, -C (0) R8, -S (0) R8, -S(0)2R6, -C(0)0R8, ou -C (0) NR9R10; ou R4 e R5, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão ambos anexados, formam um carbociclo, carbociclo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; ou R4 e R5, quando no mesmo átomo de carbono, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, são -C(0)- ou -C (NR8) -; ou dois R4 ou dois R5 em átomos de carbono adjacentes, quando tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão anexados, formam um carbociclo, carbociclo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído de 3 a 6 membros; R6 e R7 são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil 3 ΕΡ2364314Β1 substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído, -C(0)H, -C(0)R8, -S (0) R8, -S(0)2R8, -C(0)0R8, ou -C(0)NR9R1q, S(0)2NR9R10; ou R5 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ambos anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído, que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, P ou S; ou ,7 R' tomado em conjunto com L2, e o N ao qual estão ambos anexados, forma um heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, S ou P; substituído, substituído, substituído, substituído, R6 é H, alquil, alquil substituído, haloalquil, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil carbociclilalquil, carbociclilalquil heterociclil, heterociclil heterociclilalquil, heterociclilalquil arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalqui1, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído; e R9 e R10 são, cada um independentemente, H, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, haloalquil, heteroalquil, heteroalquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído, carbociclilalquil, carbociclilalquil substituído, heterociclil, 4 ΕΡ2364314Β1 heterociclil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, carbociclilheteroalquil, carbociclilheteroalquil substituído, heterociclilheteroalquil, heterociclilheteroalquil substituído, arilheteroalquil, arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil ou heteroarilheteroalquil substituído; ou R9 e R10, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ambos ligados, formam um heterociclo substituído ou não substituído; em que cada alquil substituído, alquenil substituído, alquinil substituído, heteroalquil substituído, carbociclil substituído, carbociclilalquil substituído, arilalquil substituído, substituído, substituído, heterociclil heterociclilalquil substituído, substituído, heteroarilalquil carbociclilheteroalquil substituído,heterociclilheteroalquil arilheteroalquil substituído, heteroarilheteroalquil substituído, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, alquenileno substituído, alquinileno substituído, carbociclileno substituído ou heterociclileno substituído é independentemente substituído com um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em -halogénio, -R, -0-, =0, -0R, -SR, -S-, -NR2, —N ( + ) R3, =NR,-C (halogénio) 3, CR(halogénio)2, -CR2(halogénio) , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, —NCS, -N0,-N02, =N2, —N3, -NRC (=0) R, -NRC (=0) OR, -NRC(=0)NRR, -C (=0)NRR, -C(=0)OR, - 0C(=0)NRR, OC(=0)OR, -C(=0)R, -S(=0)20R, -S(=0)2R, -OS(=0)20R, - S(=0)2NR, -S(=0)R, -NRS(=0)2R, -NRS (=0) 2nrr, NRS(=0)20R, -0P (=0) (OR) 2, -P(=0)(0R)2, -P (0) (OR) (0)R, -C(=0)R, -C(=S)R, -C(=0)0R, -C(=S)0R, -C(=0)SR, 5 ΕΡ2364314Β1 C ( = S)SR,-c(=0)NRR, -C( = S)NRR, -C (=NR)NRR, e NRC(=NR)NRR; em que cada R é independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, arilalquil ou heterociclil; em que "alquil" é um grupo alquil normal, secundário ou terciário que tem de 1 a 20 átomos de carbono; "alcoxi" refere-se a um grupo que tem a fórmula -0-alquil, em que o grupo alquil é como foi definido anteriormente; "haloalquil" é um grupo alquil, como foi definido anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquil é substituído com um átomo de halogénio; "alquenil" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com, pelo menos, um local de insaturação e de 2 a 20 átomos de carbono; "alquinil" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com, pelo menos, um local de insaturação e de 2 a 20 átomos de carbono; "alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, ramificado ou de cadeia linear que têm dois centros de radical monovalentes obtidos pela retirada de dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano precursor que tem de 1 a 20 átomos de carbono; "alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear que têm dois centros de radical monovalentes obtidos pela retirada de dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano precursor que tem de 2 a 20 átomos de carbono; "alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear que têm dois centros de radical monovalentes obtidos pela retirada de 6 ΕΡ2364314Β1 dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alquino precursor que tem de 2 a 20 átomos de carbono; "aminoalquil" refere-se a um radical alquil em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é substituído com um radical amino; "Amidoalquil" refere-se a um radical alquil em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é substituído com um grupo -NRaCORb em que Ra é hidrogénio ou alquil e Rb é alquil, ou aril como se define aqui; "aril" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente aromático obtido pela retirada de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono simples de um sistema de anéis aromático precursor que tem de 6 a 20 átomos de carbono; "arilalquil" refere-se a um radical alquil em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é substituído com um radical aril, em que o resíduo alquil é de 1 a 6 átomos de carbono e o resíduo aril é de 6 a 14 átomos de carbono; "heteroalquil" refere-se a um grupo alquil em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tal como, O, N ou S; "heterociclo" ou "heterociclil" inclui um "carbociclo" como se define aqui, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo selecionado entre O, N, P ou S; "heterociclileno" refere-se a um heterociclil, como se define aqui, obtido pela substituição de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono ou heteroátomo de um heterociclil, com uma valência aberta; "heteroarileno" refere-se a um heterociclileno aromático; "heterociclilalquil" refere-se a um radical alquil em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é substituído com um radical heterociclil, em que a porção alquil do grupo heterociclilalquil compreende de 1 a 6 7 ΕΡ2364314Β1 átomos de carbono e o resíduo heterociclil compreende de 1 a 14 átomos de carbono; "Heteroaril" refere-se a um heterociclil aromático divalente que tem pelo menos um heteroátomo no anel selecionado entre 0, S e N; "carbociclo" ou "carbociclil" refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo e até aproximadamente 20 átomos de carbono como um policiclo; "carbociclileno" refere-se a carbociclil ou carbociclo como foi definido anteriormente que tem dois centros de radical monovalentes obtidos pela retirada de dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um carbociclil precursor; "carbociclilalquil" refere-se a um radical alquil em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é substituído com um radical carbociclil como foi definido anteriormente; "arilheteroalquil" refere-se a um heteroalquil como se define aqui, em que um átomo de hidrogénio, que pode estar unido a um átomo de carbono ou um heteroátomo, foi substituído com um grupo aril como se define aqui; "heteroarilalquil" refere-se a um grupo alquil, como se define aqui, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroaril como se define aqui.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Y-Z é -CR1R2- ou -CR1R2-CR1R2-.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Y-Z é -CH2- ou -C (0)-. 8 1 Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que L1 é 2 -NH-ou -0-. ΕΡ2364314Β1
  4. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído.
  5. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a ϊ >, em que X1 é Ci-C6 alquileno, Ci-C6 heteroalquileno ou Ci- -Ce heteroalquileno substituído. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que X1 é -CH 2“ · 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que D é um carbociclil de 3 a 12 membros ou heterociclil de 3 a 12 membros, em que o referido carbociclil ou heterociclil é substituído com -L2- NR6R7. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que D é fenil, bifenil ou piridinil. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 , em que L2 é Ci-Cõ alquileno ou uma ligaçao covalente. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 , em que L2 é -CH2-. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R6 e R7 são, independentemente, H, alquil, heteroalquil ou, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. 9 ΕΡ2364314Β1
  6. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um anel de 4 a 10 membros mono- ou biciclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou S.
  7. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que D é um heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, em que o referido heterociclil, heterociclil substituído, heteroaril ou heteroaril substituído compreende um a quatro átomos de azoto.
  8. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou 14, em que D é piridinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil opcionalmente substituído.
  9. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pela Fórmula Ia:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: L1 é -NH-ou -0-; R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou 10 ΕΡ2364314Β1 carbociclilalquil substituído; cada um de R4 e R5 é independentemente H ou Ci-C6 alquil ou R4 e R5, tomados em conjunto com o carbono ao qual estão anexados, é -0(0)-; X1 é C1-C6 alquileno, C1-C6 heteroalquileno ou Ci~Ce heteroalquileno substituído; D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7; ou D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil; n é 0 ou 1; R3 é halogénio, ciano, alquil, carbociclil, carbociclilalquil, haloalquil, -C(0)0R8, -C (0) NR9R10ou -CHO; L2 é C1-C6 alquileno ou uma ligação covalente; cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril; ou R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S.
  10. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pela Fórmula lia:
    (R\ 11 ΕΡ2364314Β1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: L1 é -NH-ou -0-; R1 é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, carbociclilalquil ou carbociclilalquil substituído; cada um de R R independentemente H ou Ci-Cg alquil ou qualquer R4 e R5 no mesmo átomo de carbono, quando tomado em conjunto com o carbono ao qual está anexado, é -C(0)-; X1 é Cg-Cg alquileno, Ci-Cg heteroalquileno ou Cg-Cg heteroalquileno substituído; D é fenil, bifenil ou piridinil, em que o referido fenil, bifenil ou piridinil é substituído com -L2-NR6R7; ou D é piridinil, piperidinil, piperazinil ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil; n é 0 ou 1; R halogénio, ciano, alquil, carbociclil, carbociclilalquil, haloalquil, -C(0)0R°, -C(0)NR9R10 ou -CHO; L2 é Ci-C6 alquileno ou uma ligação covalente; cada um de R6 e R7 é independentemente H, alquil ou heteroaril; ou R6 e R7, tomados em conjunto com o azoto ao qual estão anexados, formam um heterociclo substituído ou não substituído de 4-6 membros que compreende de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, 0 ou S.
  11. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que L1 é -0-.
  12. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em 12 ΕΡ2364314Β1
    13 ΕΡ2364314Β1
    νη2 Ν . A , 0' 'Μ
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    Η ^V*V° ίί , jl .'"Ά"' Ά Ί<
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    14 ΕΡ2364314Β1
    ΕΡ2364314Β1
    16 ΕΡ2364314Β1
    17 ΕΡ2364314Β1
    18 ΕΡ2364314Β1
    19 ΕΡ2364314Β1
    20 ΕΡ2364314Β1
    21 ΕΡ2364314Β1
    22 ΕΡ2364314Β1
    23 ΕΡ2364314Β1
    24 ΕΡ2364314Β1
    25 ΕΡ2364314Β1
    26 ΕΡ2364314Β1
    ou um tautómero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. 27 ΕΡ2364314Β1
  13. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula
    ou um tautómero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  14. 21. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido numa das reivindicações 1 a 20 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  15. 22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, que compreende, ainda, pelo menos, um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores da NS3 protease de HCV, inibidores da alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos deNS5B polimerase de HCV, inibidores não nucleosidicos deNS5B polimerase de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores da ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potencializadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV ou misturas destes.
  16. 23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, para utilização no tratamento de uma infeção virai por hepatite B, uma infeção virai de Flaviviridae ou para o tratamento ou prevenção de melanomacarcinoma de pulmão de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, 28 ΕΡ2364314Β1 DPOC, colite ulcerativa, fibrose hepática, HBV, VHC, HPV, RSV, SARS, VIH ou influenza.
  17. 24. Composto para utilização, de acordo com a reivindicação 23, para o tratamento de uma infeção virai causada por um vírus selecionado do grupo que consiste em vírus do dengue, vírus da febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitida por carraças, vírus de Kunjin, vírus da encefalite de Murray Valley, vírus da encefalite de St. Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia bovina virai, vírus de Zika e vírus da Hepatite C, que compreende a administração a um mamífero que dela necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1-21.
  18. 25. Composto ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 24, em que a infeção virai é causada pelo virus da Hepatite C.
  19. 26. Composto ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 25, que compreende ainda a administração de, pelo menos, um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores da NS3 protease de HCV, inibidores da alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de HCV, inibidores não nucleosidicos deNS5B polimerase de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores da ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potencializadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV, ou misturas destes.
  20. 27. Composto ou composição para utilização de acordo com a 29 ΕΡ2364314Β1 reivindicação 23, para tratar uma infeção virai por hepatite B, que compreende, além disso, administrar um agente terapêutico adicional ao ser humano.
  21. 28. Composto ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 27, em que o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudina, entecavir, interferão alfa-2b, interferão alfa-2a peguilado, interferão alfa 2a, interferão alfa Nl, prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas do recetor de ácido retinóico, 4-metilumbeliferona, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, citoquinas e agonistas de TLRs. Lisboa, 28 de Maio de 2014 30
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