BR112016005270B1 - Compostos de aza-piridona, composições farmacêuticas e seus usos - Google Patents

Compostos de aza-piridona, composições farmacêuticas e seus usos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DE AZA-PIRIDONA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS. Revelam-se neste documento compostos de aza-piridona, composições farmacêuticas com um ou mais compostos de aza-piridona e métodos para sintetizá-los. Também são revelados neste documento métodos para melhorar e/ou tratar uma doença e/ou condição, inclusive infecção por um ortomixovírus, usando um composto de aza-piridona. Exemplos de uma infecção viral por um ortomixovírus incluem uma infecção por influenza.

Description

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA A QUAISQUER PEDIDOS DE PRIORIDADE
[0001] Todo e qualquer pedido para o qual uma reivindicação de prioridade estrangeira ou nacional for identificada, por exemplo, na Folha de Dados de Pedido ou Solicitação conforme depositada junto com o presente pedido, incorporam-se ao presente documento por referência de acordo com o Código de Regulamentos Federal dos EUA, Título 37, parágrafo 1.57 e Regras 4.18 e 20.6.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[0002] O presente pedido está sendo depositado junto com uma Listagem de Sequências em formato eletrônico. A Listagem de Sequências é fornecida em um arquivo intitulado ALIOS078, criado no dia 9 de setembro de 2014, o qual tem 4 kb de tamanho. As informações no formato eletrônico da Listagem de Sequências incorporam-se ao presente documento por referência na íntegra.
ANTECEDENTES Campo
[0003] O presente pedido refere-se aos campos da química, bioquímica e medicina. Mais especificamente, revelam-se neste documento compostos de aza-piridona, composições farmacêuticas que incluem um ou mais compostos de aza-piridona e métodos para sintetizá-los. Também são revelados neste documento métodos para melhorar e/ou tratar infecções virais por um ortomixovírus usando um ou mais compostos de aza-piridona.
Descrição
[0004] Os vírus da família Orthomyxoviridae são vírus com RNA de fita simples no sentido negativo. A família Orthomyxoviridae contém vários gêneros, incluindo Influenzavirus A, Influenzavirus B, Influenzavirus C, Isavirus e Togotovirus. Os influenzavírus podem causar infecções respiratórias virais, incluindo infecções respiratórias virais nos tratos respiratórios superior e inferior. As infecções respiratórias virais são uma causa de óbito determinante para milhões de pessoas todos os anos. As infecções virais no trato respiratório superior envolvem o nariz, os seios, a faringe e/ou a laringe. As infecções virais no trato respiratório inferior envolvem o sistema respiratório abaixo das pregas vocais, incluindo a traqueia, os brônquios primários e os pulmões.
SUMÁRIO
[0005] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de Fórmula (I) ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0006] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a métodos para melhorar e/ou tratar uma infecção viral por ortomixovírus que podem incluir administrar ao paciente que sofre da infecção viral por ortomixovírus uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos de Fórmula (I), ou com um sal farmaceuticamente aceitável destes. Outras concretizações descritas neste documento referem-se a usar um ou mais compostos de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, na fabricação de um medicamento para melhorar e/ou tratar uma infecção viral por ortomixovírus. Ainda outras concretizações descritas neste documento referem-se a compostos de Fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável destes, que podem ser usados para melhorar e/ou tratar uma infecção viral por ortomixovírus. Ainda outras concretizações reveladas neste documento referem-se a métodos para melhorar e/ou tratar uma infecção viral por ortomixovírus que podem incluir colocar uma célula infectada com o ortomixovírus em contato com uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos de Fórmula (I), ou com um sal farmaceuticamente aceitável destes. Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a métodos para prevenir uma infecção por ortomixovírus que podem incluir administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos de Fórmula (I), ou com um sal farmaceuticamente aceitável destes. Por exemplo, a infecção viral por ortomixovírus pode ser uma infecção viral por influenza (tal como influenza A, B e/ou C).
[0007] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a métodos para inibir a replicação de um ortomixovírus que podem incluir colocar uma célula infectada com o ortomixovírus em contato com uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos de Fórmula (I), ou com um sal farmaceuticamente aceitável destes. Por exemplo, a infecção viral por ortomixovírus pode ser uma infecção viral por influenza (tal como influenza A, B e/ou C). Outras concretizações reveladas neste documento referem-se a métodos para inibir a atividade da endonuclease do influenza que podem incluir colocar o sítio ativo da endonuclease em contato com uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos de Fórmula (I), ou com um sal farmaceuticamente aceitável destes. Essas e outras concretizações são descritas em mais detalhes abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0008] A Figura 1 ilustra exemplos de agentes anti-influenza.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0009] O influenza é um vírus com RNA de fita simples no sentido negativo e membro da família Orthomyxoviridae. Atualmente, existem três espécies de influenza: influenza A, influenza B e influenza C. O Influenza A possui uma membrana de lipídios derivada da célula hospedeira, a qual contém hemaglutinina, neuramididase e proteínas M2 que se projetam a partir da superfície do vírus. O influenza A foi dividido adicionalmente com base na hemaglutinina (H ou HA) e na neuramididase (N). Há cerca de 16 antígenos para H (H1 a H16) e 9 antígenos para N (N1 a N9). O influenza A inclui vários subtipos, incluindo H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, H10N7. A polimerase do vírus influenza é um heterotrímero composto por três subunidades: polimerase ácida (PA), polimerase básica 1 (PB1 ) e polimerase básica 2 (PB2). Essa polimerase é responsável pela replicação e transcrição do RNA viral nos núcleos das células infectadas. A subunidade PA contém o sítio ativo da endonuclease. A atividade da endonuclease da PA cliva o mRNA celular, que é então usado pela subunidade PB1 como iniciador para a síntese do mRNA viral.
[00010] Os vírus influenza podem ser transmitidos de pessoa para pessoa por contato direto com secreções infectadas e/ou superfícies ou objetos contaminados. As complicações de uma infecção viral por influenza incluem pneumonia, bronquite, desidratação e infecções nos seios e ouvido. Medicamentos atualmente aprovados pela FDA contra a infecção por influenza incluem um número limitado de inibidores da neuraminidase e inibidores da proteína M2. Exemplos de inibidores da neuraminidase e inibidores da proteína M2 aprovados incluem amantadina, rimantadina, Relenza® (zanamivir, GlaxoSmith-Kline) e Tamiflu® (oseltamivir, Genentech).
Definições
[00011] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado de conhecimento geral por parte dos versados na técnica. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações mencionadas neste documento incorporam-se a este documento por referência na íntegra, salvo menção em contrário. Caso haja várias definições para um termo usado neste documento, prevalecerão as definições desta seção, salvo menção em contrário.
[00012] Conforme usado neste documento, qualquer grupo "R", tal como, entre outros, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5 e R6, representa substituintes que podem ser ligados ao átomo indicado. Um grupo R pode ser substituído ou não substituído. Se dois grupos "R" são descritos como "considerados juntos", os grupos R e os átomos a que eles se ligam podem formar uma cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heterociclo. Por exemplo, entre outros, se Ra e Rb de um grupo NRaRb são indicados como "considerados juntos", significa que eles são ligados covalentemente um ao outro de modo a formar um anel:
Figure img0001
[00013] Além disso, se dois grupos "R" são descritos como "considerados juntos" com os um ou mais átomos a que eles se ligam para formar um anel, como alternativa, os grupos R não se limitam às variáveis ou substituintes definidos acima.
[00014] Sempre que um grupo for descrito como "opcionalmente substituído", esse grupo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos substituintes indicados. À semelhança, quando um grupo é descrito como "não substituído ou substituído", se substituído, os um ou mais substituintes podem ser selecionados dentre um ou mais dos substituintes indicados. Se nenhum substituinte for indicado, significa que o grupo "opcionalmente substituído" ou "substituído" indicado pode ser substituído com um ou mais grupos individual e independentemente selecionados dentre alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, aril(alquila), heteroaril(alquila), heteroalciclil(alquila), hidróxi, alcóxi, acila, ciano, halogênio, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N- tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C- carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, azido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalquila, haloalcóxi, trihalometanossulfonila, trihalometanossulfonamido, um amino, um grupo amino mono-substituído e um grupo amino bi-substituído.
[00015] Conforme usado neste documento, o termo "Ca a Cb", onde "a" e "b" são números inteiros, refere-se ao número de átomos de carbono em um grupo alquila, alquenila ou alquinila, ou ao número de átomos de carbono no anel de um grupo cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heterociclila. Ou seja, a alquila, alquenila, alquinila, um ou mais anéis da cicloalquila, um ou mais anéis da cicloalquenila, um ou mais anéis da arila, um ou mais anéis da heteroarila ou um ou mais anéis da heterociclila podem conter de "a" a "b" átomos de carbono, inclusive. Sendo assim, por exemplo, um grupo "alquila C1 a C4" refere-se a todos os grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono, ou seja, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2- ,CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-. Se nem "a" nem "b" forem indicados comnreferência a um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heteroaliciclila, deve-se presumir a faixa mais ampla descrita nessas definições.
[00016] Conforme usado neste documento, "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que compreende um grupo de hidrocarbonetos totalmente saturado (sem ligações duplas nem triplas). O grupo alquila pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparecer neste documento, uma faixa numérica como de "1 a 20" refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode ser composto por 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono etc. até 20 átomos de carbono, inclusive, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "alquila" sem indicação de faixa numérica). O grupo alquila também pode ser uma alquila de tamanho médio com 1 a 10 átomos de carbono. O grupo alquila também pode ser uma alquila menor com 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila dos compostos pode ser indicado por "alquila C1-C4" ou indicações semelhantes. À guisa somente de exemplo, "alquila C1-C4" indica que há de um a quatro átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionada dentre metila, etila, propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila e t-butila. Grupos alquila típicos incluem, entre outros, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila (linear ou ramificada) e hexila (linear ou ramificada). O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído.
[00017] Conforme usado neste documento, "alquenila" refere-se a um grupo alquila que contém, na cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem alenila, vinilmetila e etenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído.
[00018] Conforme usado neste documento, o termo "alquinila" refere- se a um grupo alquila que contém, na cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, uma ou mais ligações triplas. Exemplos de alquinilas incluem etinila e propinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[00019] Conforme usado neste documento, "cicloalquila" refere-se a um sistema de anéis de hidrocarbonetos mono ou multicíclicos (sem ligações duplas nem triplas). Quando composto por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de maneira fusionada. Grupos cicloalquila podem conter de 3 a 10 átomos nos um ou mais anéis ou de 3 a 8 átomos nos um ou mais anéis. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído. Grupos cicloalquila típicos incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclo-octila.
[00020] Conforme usado neste documento, "cicloalquenila" refere-se a um sistema de anéis de hidrocarbonetos mono ou multicíclicos que contém uma ou mais ligações duplas em ao menos um anel; contudo, se houver mais de uma, as ligações duplas não podem formar um sistema de elétrons pi totalmente deslocado ao longo de todos os anéis (do contrário, o grupo seria uma "arila", conforme definido neste documento). Quando composto por dois ou mais anéis, os anéis podem ser conectados entre si de maneira fusionada. Uma cicloalquila pode conter de 3 a 10 átomos nos um ou mais anéis ou de 3 a 8 átomos nos um ou mais anéis. Um grupo cicloalquenila pode ser não substituído ou substituído.
[00021] Conforme usado neste documento, "arila" refere-se a um sistema de anéis aromáticos carbocíclicos (todos os carbonos) monocíclicos ou multicíclicos (incluindo sistema de anéis fusionados onde dois anéis carbocíclicos compartilham uma mesma ligação química) que possui um sistema de elétrons pi totalmente deslocado ao longo de todos os anéis. O número de átomos de carbono em um grupo arila pode variar. Por exemplo, o grupo arila pode ser um grupo arila C6-C14, um grupo arila C6-C10 ou um grupo arila C6. Exemplos de grupos arila incluem, entre outros, benzeno, naftaleno e azuleno. Qualquer grupo arila pode ser substituído ou não substituído.
[00022] Conforme usado neste documento, "heteroarila" refere-se a um sistema de anéis aromáticos monocíclicos ou multicíclicos (um sistema de anéis com um sistema de elétrons pi totalmente deslocado) que contém um ou mais heteroátomos (por exemplo, de 1 a 5 heteroátomos), ou seja, um elemento diferente do carbono, incluindo, entre outros, nitrogênio, oxigênio e enxofre. O número de átomos nos anéis de um grupo heteroarila pode variar. Por exemplo, o grupo hete- roarila pode conter de 4 a 14 átomos nos anéis, de 5 a 10 átomos nos anéis ou de 5 a 6 átomos nos anéis. Ademais, o termo "heteroarila" inclui sistemas de anéis aromáticos fusionados, onde dois anéis, tal como ao menos um anel arila e ao menos um anel heteroarila, ou ao menos dois anéis heteroarila, compartilham ao menos uma mesma ligação química. Exemplos de anéis heteroarila incluem, entre outros, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, ben-zoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina e triazina. Um grupo heteroarila pode ser substituído ou não substituído.
[00023] Conforme usado neste documento, "heterociclila" ou "heteroaliciclila" refere-se a um sistema de anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos com três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez até 18 membros, onde átomos de carbono junto com 1 a 5 heteroátomos constituem o referido sistema de anéis. Um heterociclo pode, como opção, conter uma ou mais ligações insaturadas situadas de tal modo que, contudo, um sistema de elétrons pi totalmente deslocado não ocorra ao longo de todos os anéis. Os heteroátomos são um elemento diferente do carbono, incluindo, entre outros, oxigênio, enxofre e nitrogênio. Um heterociclo pode conter ainda uma ou mais funcionalidades carbonila ou tiocarbonila, de modo que a definição inclua sistemas oxo e sistemas tio, como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas e carbamatos cíclicos. Quando composto por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de maneira fusionada. Além disso, quaisquer nitrogênios em uma heterociclila ou heteroaliciclila podem ser quarternizados. Grupos heterociclila ou heteroalicíclicos podem ser não substituídos ou substituídos. Exemplos desses grupos "heterociclila" ou "heteroaliciclila" incluem, entre outros, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4- dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4- oxatiina, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro- 1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, di-hidrouracila, trioxano, hexa-hidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazoli- na, tiazolidina, morfolina, oxirano, N-Óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina, e seus análogos benzofusionados (por exemplo, benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina, e 3,4-metillenodioxifenila).
[00024] Conforme usado neste documento, "aralquila" e "aril(alquila)" referem-se a um grupo arila conectado, como substituinte, por meio de um grupo alquileno menor. O grupo alquileno menor e/ou o grupo arila de uma aril(alquila) podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, entre outros, benzila, 2-fenil(alquila), 3-fenil(alquila) e naftil(alquila).
[00025] Conforme usado neste documento, "heteroaralquila" e "heteroaril(alquila)" referem-se a um grupo heteroarila conectado, como substituinte, por meio de um grupo alquileno menor. O grupo alquileno menor e/ou o grupo heteroarila de uma heteroaril(alquila) podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, entre outros, 2- tienil(alquila), 3-tienil(alquila), furil(alquila), tienil(alquila), pirrolil(alquila), piridil(alquila), isoxazolil(alquila), imidazolil(alquila) e seus análogos benzofusionados.
[00026] Uma "heteroaliciclil(alquila)" e "heterociclil(alquila)" referem- se a um grupo heterocíclico ou heteroalicíclico conectado, como substituinte, por meio de um grupo alquileno menor. O grupo alquileno menor e/ou o grupo heterociclila de uma heteroaliciclil(alquila) podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, entre outros, tetrahidro-2H-piran-4-il(metila), piperidin-4-il(etila), piperidin-4- il(propila), tetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metila) e 1,3-tiazinan-4-il(metila).
[00027] "Grupos alquileno menores" são grupos ligantes -CH2- com cadeia linear, os quais formam ligações para conectar fragmentos moleculares por meio de seus átomos de carbono terminais. Exemplos incluem, entre outros, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) e butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Um grupo alquileno menor pode ser substituído substituindo-se um ou mais hidrogênios do grupo alquileno menor por um ou mais substituintes listados na definição de "substituído".
[00028] Conforme usado neste documento, "alcóxi" refere-se à fórmula -OR, onde R é uma alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila), conforme definidas acima. Uma lista não exaustiva de alcóxis inclui metóxi, etóxi, n- propóxi, 1-metiletóxi(isopropóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc- butóxi, fenóxi e benzóxi. Qualquer alcóxi pode ser substituído ou não substituído.
[00029] Conforme usado neste documento, o termo "acila" refere-se a um hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila ou arila conectados, como substituintes, a um grupo carbonila. Exemplos incluem formila, acetila, propanoíla, benzoíla e acrila. Uma acila pode ser substituída ou não substituída.
[00030] Conforme usado neste documento, "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalquila, di- haloalquila e trihaloalquila). Esses grupos incluem, entre outros, clorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-cloro-2- fluorometila e 2-fluoroisobutila. Uma haloalquila pode ser substituída ou não substituída.
[00031] Conforme usado neste documento, "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi da fórmula -O-alquila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono- haloalcóxi, di-haloalcóxi e trihaloalcóxi). Esses grupos incluem, entre outros, clorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1- cloro-2-fluorometóxi e 2-fluoroisobutóxi. Um haloalcóxi pode ser substituído ou não substituído.
[00032] Um grupo "sulfenila" refere-se a um grupo "-SR" onde R pode ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Uma sulfenila pode ser substituída ou não substituída.
[00033] Um grupo "sulfinila" refere-se a um grupo "-S(=O)-R" onde R pode ser conforme definido para sulfenila. Uma sulfinila pode ser substituída ou não substituída.
[00034] Um grupo "sulfonila" refere-se a um grupo "SO2R" onde R pode ser conforme definido para sulfenila. Uma sulfonila pode ser substituída ou não substituída.
[00035] Um grupo "O-carbóxi" refere-se a um grupo "RC(=O))-" onde R pode ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila), conforme definidas acima. Um O-carbóxi pode ser substituído ou não.
[00036] Os termos "éster" e "C-carbóxi" referem-se a um grupo "- C(=O)OR" onde R pode ser conforme definido para O-carbóxi. Um éster e O-carbóxi podem ser substituídos ou não substituídos.
[00037] Um grupo "tiocarbonila" refere-se a um grupo "-C(=S)R" onde R pode ser conforme definido para O-carbóxi. Uma tiocarbonila pode ser substituída ou não substituída.
[00038] Um grupo "trihalometanossulfonila" refere-se a um grupo "X3CSO2-" onde cada X é um halogênio.
[00039] Um grupo "trihalometanossulfonamido" refere-se a um grupo "X3CS(O)2N(RA)-" onde cada X é um halogênio e RA é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila).
[00040] O termo "amino", conforme usado neste documento, refere- se a um grupo -NH2.
[00041] Conforme utilizado neste documento, o termo "hidróxi" refere-se a um grupo -OH.
[00042] Um grupo "ciano" refere-se a um grupo "-CN".
[00043] O termo "azido", conforme usado neste documento, refere- se a um grupo -N3.
[00044] Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo "-NCO".
[00045] Um grupo "tiocianato" refere-se a um grupo "-CNS".
[00046] Um grupo "isotiocianato" refere-se a um grupo "- NCS".
[00047] Um grupo "carbonila" refere-se a um grupo "C=O".
[00048] Um grupo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo "- SO2N(RARB)" onde RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Um S-sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[00049] Um grupo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo "RSO2N(RA)-" onde R e RA podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Um N-sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[00050] Um grupo "O-carbamila" refere-se a um grupo "- OC(=O)N(RARB)" onde RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Um O-carbóxi pode ser substituído ou não substituído.
[00051] Um grupo "N-carbamila" refere-se a um grupo "ROC(=O)N(RA)-" onde R e RA podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Uma N-carbamila pode ser substituída ou não substituída.
[00052] Um grupo "O-tiocarbamila" refere-se a um grupo "- OC(=S)N(RARB)" onde RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Uma O-tiocarbamila pode ser substituída ou não substituída.
[00053] Um grupo "N-tiocarbamila" refere-se a um grupo "ROC(=S)N(RA)-" onde R e RA podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Uma N-tiocarbamila pode ser substituída ou não substituída.
[00054] Um grupo "C-carbamila" refere-se a um grupo "- C(=O)N(RARB)" onde RA e RB podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Um C-amido pode ser substituído ou não.
[00055] Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo "RC(=O)N(RA)-" onde R e RA podem ser independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heteroaliciclil(alquila). Um N-amido pode ser substituído ou não.
[00056] O termo "átomo de halogênio" ou "halogênio", conforme usado neste documento, significa qualquer um dos átomos rádio- estáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, como flúor, cloro, bromo e iodo.
[00057] Quando o número de substituintes não é especificado (por exemplo, haloalquila), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, "haloalquila" pode incluir um ou mais dos mesmos halogênios ou halogênios diferentes. Em outro exemplo, "alcoxifenila C1-C3" pode incluir um ou mais grupos alcóxi iguais ou diferentes contendo um, dois ou três átomos.
[00058] Conforme usadas neste documento, as abreviações para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos são, salvo indicação em contrário, de acordo com seu uso comum, abreviações reconhecidas ou a Nomenclatura da Comissão IUPAC-IUB sobre Bioquímica (consulte Biochem. 11: 942 a 944 (1972)).
[00059] Os termos "grupo protetor" e "grupos protetores", conforme usados neste documento, referem-se a qualquer átomo ou grupo de átomos adicionado a uma molécula a fim de impedir que grupos existentes na molécula sofram reações químicas indesejadas. Exemplos de grupamentos de grupos protetores são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, e em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, ambos os quais incorporam-se ao presente documento por referência com o fim exclusivo de revelar grupos protetores adequados. O grupamento de grupo protetor pode ser escolhido para que seja estável em certas condições de reação e prontamente removido em um estágio conveniente usando metodologias conhecidas na técnica. Uma lista não exaustiva de grupos protetores inclui benzila; benzila substituída, alquilcarbonilas e alcoxicarbonilas (por exemplo, t-butoxicarbonila (BOC), acetila ou isobutirila); arilalquil- carbonilas e arilalcoxicarbonilas (por exemplo, benziloxicarbonila); éter metílico substituído (por exemplo, éter metoximetílico e éter tetrahidro- piranílico), éter etílico substituído; éter benzílico substituído; sililas (por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila, tri-isopropilsilila, t-butildimetilsilila, tri- iso-propilsililoximetila, [2-(trimetilsilil)etóxi)metila ou t-butildifenil-silila); ésteres (por exemplo, éster de benzoato); carbonatos (por exemplo, metoximetilcarbonato); sulfonatos (por exemplo, tosilato ou mesilato); cetal acíclico (por exemplo, dimetil acetal e di-isopropil acetal); cetais cíclicos (por exemplo, 1,3-dioxano e 1,3-dioxolano); acetal acíclico; acetal cíclico; hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetais (tanto cíclicos quanto acíclicos) (por exemplo, S,S'-dimetila, S,S'-dietila, S,S'- di-isopropila, 1,3-ditiano e 1,3-ditiolano); ortoésteres (incluindo ortoésteres cíclicos, tais como ortoformatos); carbamatos (por exemplo, N-fenilcarbamato) e grupos triarilmetila (por exemplo, tritila, monometoxitritila (MMTr), 4,4'-dimetoxitritila (DMTr) e 4,4',4"- trimetoxitritila (TMTr); e os descritos neste documento).
[00060] "Grupo de partida", conforme usado neste documento, refere-se a qualquer átomo ou grupamento que seja capaz de ser deslocado por outro átomo ou grupamento em uma reação química. Mais especificamente, em algumas concretizações, "grupo de partida" refere-se ao átomo ou grupamento que é deslocado em uma reação de substituição nucleofílica. Em algumas concretizações, "grupos de partida" são quaisquer átomos ou grupamentos que são bases conjugadas de ácidos fortes. Exemplos de grupos de partida adequados incluem, entre outros, tosilatos, mesilatos, trifluoroacetatos e halogênios (por exemplo, I, Br e Cl). Características e exemplos não exaustivos de grupos de partida podem ser encontrados, por exemplo, em Organic Chemistry, 2a ed., Francis Carey (1992), páginas de 328 a 331; Introduction to Organic Chemistry, 2a ed., Andrew Streitwieser e Clayton Heathcock (1981), páginas de 169 a 171; e Organic Chemistry, 5a ed., John McMurry (2000), páginas 398 e 408; todos os quais incorporam-se ao presente documento por referência para o propósito limitado de revelar características e exemplos de grupos de partida.
[00061] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto que não causa irritação significativa ao organismo ao qual é administrado e que não anula a atividade biológica nem as propriedades do composto. Em algumas concretizações, o sal é um sal de adição ácido do composto. Sais farmacêuticos podem ser obtidos reagindo-se um composto com ácidos inorgânicos, como ácido hidrohálico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido hidrobrômico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Sais farmacêuticos também podem ser obtidos reagindo-se um composto com um ácido orgânico, como ácidos alifáticos ou carboxílicos aromáticos ou sulfônicos, por exemplo, ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, p- toluenossulfônico, salicíclico ou naftalenossulfônico. Sais farmacêuticos também podem ser obtidos reagindo-se um composto com uma base para formar um sal, tal como um sal de amônio, um sal de metal-alcalino, tal como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal- alcalinoterroso, tal como um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de bases orgânicas como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina C1-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilenodiamina e sais com aminoácidos como arginina e lisina.
[00062] Os termos e sintagmas usados neste pedido, e variações destes, em especial nas reivindicações anexas, salvo menção expressamente em contrário, devem ser interpretados como abertos em vez de limitantes. Como exemplo do supracitado, o termo 'incluindo' deve ser interpretado de modo a significar 'incluindo, entre outros', 'incluindo, mas sem a isto se restringir' ou algo do gênero; o termo 'compreendendo', conforme usado neste documento, é sinônimo de 'incluindo', 'contendo' ou "caracterizado por' e é inclusivo ou aberto e não exclui elementos ou etapas metodológicas adicionais não citados; o termo 'contendo' deve ser interpretado como 'contendo ao menos';o termo 'inclui' deve ser interpretado como 'inclui, entre outros';o termo 'exemplo' é usado para dar casos exemplificativos do item em discussão, não uma lista exaustiva ou limitante deste; e o uso de termos como 'de preferência', 'preferencialmente', 'preferido', 'desejado' ou 'desejável', e palavras de significado parecido, não deve ser entendido como indicativo de que certos traços são cruciais, essenciais ou mesmo importantes à estrutura ou função, mas, em vez disso, como meramente destinado a destacar traços alternativos ou adicionais que podem ou não ser usados em uma concretização específica. Além disso, o termo 'compreendendo' será interpretado sinonimicamente ao sintagma 'contendo ao menos' ou 'incluindo ao menos'. Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui ao menos as etapas citadas, mas pode incluir outras. Quando usado no contexto de um composto, composição ou dispositivo, o termo "compreendendo" significa que o composto, composição ou dispositivo inclui ao menos os traços ou componentes citados, mas também pode incluir outros traços ou componentes. À semelhança, um grupo de itens ligados pela conjunção 'e' não deve ser lido como exigindo que todo e cada um dos itens se faça presente no agrupamento, mas, em vez disso, deve ser lido como 'e/ou', salvo menção expressamente em contrário. À semelhança, um grupo de itens ligados pela conjunção 'ou' não deve ser lido como exigindo exclusividade mútua entre esse grupo, mas, em vez disso, deve ser lido como 'e/ou', salvo menção expressamente em contrário.
[00063] No que se refere ao uso de substancialmente quaisquer termos no plural ou no singular neste documento, os versados na técnica podem interpretar o plural como singular ou o singular como plural, conforme adequado ao contexto ou à aplicação. É possível que várias das trocas entre singular e plural sejam definidas expressamente neste documento para fins de clareza. Os artigos indefinidos "um" e "uma" não excluem o plural. Um processador simples ou outra unidade pode cumprir as funções de vários itens citados nas reivindicações. O mero fato de que certas medidas são citadas em reivindicações mutuamente distintas não indica que uma combinação dessas medidas não possa ser usada com vantagem. Nenhum signo de referência nas reivindicações deve ser interpretado de modo a limitar o âmbito.
[00064] Fica entendido que, em qualquer composto descrito neste documento com um ou mais centros quirais, se uma estereoquímica absoluta não for expressamente indicada, então cada centro pode ser independentemente de configuração R, de configuração S ou uma mistura de ambas. Sendo assim, os compostos dados neste documento podem ser enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, misturas racêmicas, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos ou uma mistura estereoisomérica. Além disso, fica entendido que, em qualquer composto descrito neste documento com uma ou mais ligações duplas gerando isômeros geométricos que podem ser definidos por E ou Z, cada ligação dupla pode independentemente ser E ou Z ou uma mistura desses.
[00065] Fica entendido que, quando os compostos revelados neste documento tiverem valências não preenchidas, então as valências deverão ser preenchidas com hidrogênios ou isótopos deles, por exemplo, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério).
[00066] Fica entendido que os compostos descritos neste documento podem ser marcados isotopicamente. A substituição por isótopos, como o deutério, pode trazer certas vantagens terapêuticas decorrentes da maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou menos requisitos de dosagem. Cada elemento químico, conforme representado em uma estrutura de composto, pode incluir qualquer isótopo do referido elemento. Por exemplo, em uma estrutura de composto, um átomo de hidrogênio pode ser explici tamente revelado ou entendido como presente no composto. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio possa ser fazer presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo, entre outros hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Sendo assim, as referências neste documento a um composto abrangem todas as formas isotópicas possíveis, a não ser que o contexto dite claramente o contrário.
[00067] Fica entendido que os métodos e combinações descritos neste documento incluem formas cristalinas (também conhecidas como polimorfas, que incluem as diferentes estruturas de agrupamento de cristais da mesma composição elemental de um composto), fases amorfas, sais, solvatos e hidratos. Em algumas concretizações, os compostos descritos neste documento existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol ou seus semelhantes. Em outras concretizações, os compostos descritos neste documento existem em forma não solvatada. Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol ou seus semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é um álcool. Além disso, os compostos propostos neste documento podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em termos gerais, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins dos compostos e métodos propostos neste documento.
[00068] Quando uma faixa de valores é dada, fica entendido que os limites superior e inferior, e cada valor entre os limites superior e inferior da faixa, enquadram-se nas concretizações.
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[00069] Algumas concretizações reveladas neste documento referem-se a um composto de fórmula (I) ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste,
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onde:pode ser uma ligação simples ou uma ligação dupla; R1 pode ser selecionado dentre hidrogênio, uma alquila C1-4 não substituída, -C(=O)Y1, -C(=O)-O-Y1, -(CH2)-O-(C=O)-Y1, -(CH2)-O- (C=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-(C=O)-Y1 e -(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1; R2 pode ser selecionado dentre hidrogênio, uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída, uma cicloalquila(C1-6) opcionalmente substituída, uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída e uma heterociclil(alquila C1-6) opcionalmente substituída; R3a e R3b podem ser independentemente hidrogênio ou uma alquila C14 opcionalmente substituída; R4 e R5 podem ser selecionados independentemente dentre hidrogênio, uma arila opcionalmente substituída, uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída e uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, desde que ao menos um dentre R4 e R5 não seja hidrogênio; ou R4 e R5 podem ser considerados juntos para formar uma cicloalquenila tricíclica opcionalmente substituída ou uma heterociclila tricíclica opcionalmente substituída; R6 pode ser selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -CN, uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, -CH2OH, -CH(Y2)(OH) e -C(O)Y2; e Y1 e Y2 podem ser selecionados independentemente dentre uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída, um grupo amino mono-substituído, um amino bi-substituído e -C(R7)NHR8; e R7 e R8 podem ser independentemente hidrogênio ou uma alquila C1-4 opcionalmente substituída.
[00070] Vários grupos podem se fazer presentes para R4 e R5. Em algumas concretizações, R4 pode ser hidrogênio. Em outras concretizações, R4 pode ser uma arila opcionalmente substituída, tal como uma fenila opcionalmente substituída ou uma naftila opcionalmente substituída. Quando o anel fenila é substituído, ele pode ser substituído 1, 2, 3 ou mais vezes. Quando R4 é uma fenila mono- substituída, esta pode ser orto-substituída, meta-substituída ou para- substituída. Em ainda outras concretizações, R4 pode ser uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída. Por exemplo, R4 pode ser uma benzila opcionalmente substituída. O anel fenila do grupo benzila pode ser não substituído ou substituído 1, 2, 3 ou mais vezes. Em ainda outras concretizações, R4 pode ser uma heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R4 pode ser uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída. Exemplos de heteroarilas opcionalmente substituídas incluem, entre outros, um imidazol opcionalmente substituído ( ) e um pirazol opcionalmente substituído (
Figure img0003
). O anel heteroarila de uma heteroarila opcionalmente substituída
Figure img0004
e uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída pode ser não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes.
[00071] Em algumas concretizações, inclusive as descritas no parágrafo anterior, R5 pode ser uma arila opcionalmente substituída. Por exemplo, R5 pode ser uma fenila opcionalmente substituída ou uma naftila opcionalmente substituída. Quando R5 é uma fenila mono- substituída, esta pode ser orto-substituída, meta-substituída ou para- substituída. Em ainda outras concretizações, R5 pode ser uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, tal como uma benzila opcionalmente substituída. A arila opcionalmente substituída e anel arila da aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída podem ser não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3 ou mais substituintes. Em ainda outras concretizações, R4 pode ser uma heteroarila opcionalmente substituída. Por exemplo, R4 pode ser uma piridinila opcionalmente substituída, uma imidazolila opcionalmente substituída ou uma pirazolila opcionalmente substituída. Em ainda outras concretizações, R4 é uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída. Quando substituída, a heteroarila opcionalmente substituída e a heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída podem ser substituídas 1, 2 ou 3 ou mais vezes. Em algumas concretizações, R4 e/ou R5 podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halo (tal como fluoro, cloro e iodo), alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, terc-butila), alquinila C2-4, uma haloalquila (tal como CF3), hidróxi, alcóxi C1-4 (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, ciclopropóxi e
Figure img0005
) e uma arila opcionalmente substituída (por exemplo, uma fenila opcionalmente substituída), ciano, NC-(CH2)-, H2N-C(=O)-(CH2)-, O-amido(CH2)- e uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída (tal como
Figure img0006
).
[00072] Em algumas concretizações, cada um dentre R4 e R5 pode ser uma fenila opcionalmente substituída. Por exemplo, cada um dentre R4 e/ou R5 pode ser uma fenila substituída com um ou mais grupos selecionados dentre halo (tal como fluoro, cloro e iodo), alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, terc- butila), alquinila C2-4, uma haloalquila (tal como CF3), hidróxi, alcóxi C1-4 (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, ciclopropóxi e
Figure img0007
) e uma arila opcionalmente substituída (por exemplo, uma fenila opcionalmente substituída), ciano, NC(alquila C1-4) (por exemplo, NC-(CH2)-), O-amido(alquila C1-4)- (por exemplo, H2N- C(=O)-(CH2)-) e uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída (tal como
Figure img0008
). Em algumas concretizações, cada um dentre R4 e R5 pode ser uma fenila deuterada. A fenila deuterada pode incluir um ou mais deutérios (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 deutérios). Em algumas concretizações, R4 e R5 podem ser iguais. Por exemplo, ambos R4 e R5 podem ser uma fenila não substituída. Em outras concretizações, R4 e R5 podem ser diferentes. Por exemplo, R4 pode ser uma heteroarila opcionalmente substituída (tal como, uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída) e R5 pode ser uma arila opcionalmente substituída (tal como uma fenila opcionalmente substituída). Em outro exemplo, R4 pode ser uma arila opcionalmente substituída (tal como uma fenila opcionalmente substituída) e R5 pode ser uma aril(alquila C16) opcionalmente substituída (tal como uma benzila opcionalmente substituída).
[00073] Em vez de ser grupos distintos, R4 e R5 podem ser considerados juntos para formar um grupo de anéis tricíclico. Em algumas concretizações, R4 e R5 podem ser considerados juntos para formar uma cicloalquenila tricíclica opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R4 e R5 podem ser considerados juntos para formar uma heterociclila tricíclica opcionalmente substituída. Um, dois ou mais de dois heteroátomos podem se fazer presentes na heterociclila tricíclica opcionalmente substituída, tais como nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S), inclusive versões oxidadas do enxofre (por exemplo, S=O e S=O2). A heterociclila tricíclica opcionalmente substituída pode ser composta por dois anéis arila e um anel heterociclila, onde os anéis arila podem ser iguais ou diferentes. Como alternativa, a heterociclila tricíclica opcionalmente substituída pode ser composta por dois anéis heteroarila e um anel cicloalquenila, onde os anéis heteroarila podem ser iguais ou diferentes; um anel arila, um anel cicloalquenila e um anel heterociclila; dois anéis heterociclila e um anel cicloalquenila ou cicloalquila. Quando substituídos, um ou mais dos anéis da cicloalquenila tricíclica opcionalmente substituída e/ou heterociclila tricíclica opcionalmente substituída podem ser substituídos uma ou mais vezes. Vários grupos podem ser substituídos em uma heterociclila tricíclica opcionalmente substituída, tais como halogênio (como fluoro, cloro e iodo) e/ou alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila e terc-butila). Exemplos da cicloalquenila tricíclica opcionalmente substituída e da heterociclila tricíclica opcionalmente substituída incluem, entre outros, os grupamentos opcionalmente substituídos a seguir:
Figure img0009
[00074] Em algumas concretizações, R2 pode ser hidrogênio. Em outras concretizações, R2 pode ser uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, R2 pode ser uma alquila C1-6 não substituída. A alquila C1-6 pode ser metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, terc-butila, pentila (linear ou ramificada) e hexila (linear ou ramificada). Em algumas concretizações, R2 pode ser uma alquila C1-6 substituída. Vários substituintes podem substituir a alquila C1-6 de R2. Em algumas concretizações, a alquila C1-6 substituída de R2 pode ser substituída uma ou mais vezes com um substituinte selecionado dentre halogênio, haloalquila (tal como CF3), hidróxi e alcóxi. Quando substituídos, em algumas concretizações, os um ou mais substituintes em R2 podem não se fazer presentes no carbono mais próximo do nitrogênio do sistema de anéis fusionados. Quando R2 é substituído no carbono ligado ao carbono mais próximo ao nitrogênio do sistema de anéis fusionados da Fórmula (I), o carbono pode ser um centro quiral. Em algumas concretizações, o centro quiral pode ser um centro (S)-quiral. Em outras concretizações, o centro quiral pode ser um centro (R)-quiral.
[00075] Em algumas concretizações, R2 pode ser uma cicloalquil(alquila C1-6) opcionalmente substituída. Em outras concretizações, R2 pode ser uma heterociclila opcionalmente substituída. Em outras concretizações, R2 pode ser uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, tal como uma benzila opcionalmente substituída. O anel fenila do anel benzila pode ser substituído 1, 2 ou 3 ou mais vezes. Quando o anel fenila do grupo benzila é mono-substituído, ele pode ser substituído na posição orto, meta ou para. Em ainda outras concretizações, R2 pode ser uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída. Em ainda outras concretizações, R2 pode ser uma heterociclil(alquila C1-6) opcionalmente substituída. Exemplos de grupos R2 incluem, entre outros, hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-
Figure img0010
[00076] Vários grupos podem se fazer presentes na posição R1. Em algumas concretizações, R1 pode ser hidrogênio. Em outras concretizações, R1 pode ser uma alquila C1-4 não substituída. Por exemplo, R1 pode ser metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila e t-butila. Em ainda outras concretizações, R1 pode ser um grupo que in vivo é capaz de proporcionar um composto de Fórmula (I) onde R1 é hidrogênio ou ausente. Os versados na técnica entendem que, quando R1 é ausente, o oxigênio adjacente a R1 pode possuir como carga negativa associada. Exemplos de grupamentos R1 que são capazes de proporcionar um composto de Fórmula (I), onde R1 é hidrogênio ou ausente, incluem -C(=O)Y1 e -C(=O)-O-Y1. Outros exemplos de grupamentos R1 que são capazes de proporcionar um composto de Fórmula (I), onde R1 é hidrogênio ou ausente, incluem - (CH2)-O-(C=O)-Y1, -(CH2)-O-(C=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-(C=O)-Y1 ou - (CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1. Em algumas concretizações, R1 pode ser um grupo que é clivado enzimaticamente para obter um composto de Fórmula (I) onde R1 é hidrogênio ou ausente.
[00077] Conforme descrito neste documento, Y1 pode ser uma variedade de substituintes. Em algumas concretizações, Y1 pode ser uma alquila C1-6 substituída. Em outras concretizações, Y1 pode ser uma alquila C1-6 não substituída. Em ainda outras concretizações, Y1 pode ser uma cicloalquila C3-6 substituída. Em ainda outras concretizações, Y1 pode ser uma cicloalquila C3-6 não substituída. Em algumas concretizações, Y1 pode ser uma arila substituída (por exemplo, uma fenila substituída). Em outras concretizações, Y1 pode ser um arila não substituída (por exemplo, uma fenila não substituída). Em ainda outras concretizações, Y1 pode ser uma heteroarila substituída (tal como uma heteroarila monocíclica substituída). Em ainda outras concretizações, Y1 pode ser uma heteroarila não substituída (tal como, uma heteroarila substituída). Em algumas concretizações, Y1 pode ser uma heteroarila substituída (tal como uma heterociclila monocíclica substituída). Em outras concretizações, Y1 pode ser uma heterociclila não substituída (tal como uma heterociclila não substituída). Em ainda outras concretizações, Y1 pode ser um grupo amino mono-substituído. Por exemplo, o grupo amino mono-substituído pode ser
Figure img0011
ou
Figure img0012
onde Het pode ser uma heteroarila opcionalmente substituída ou uma heterociclila opcionalmente substituída. Em ainda outras concretizações, Y1 pode ser um grupo amino bi-substituído. Em algumas concretizações, Y1 pode ser -C(R7)NHR8, onde R7 e R8 podem ser independentemente hidrogênio ou uma alquila C1-4 opcionalmente substituída. Por exemplo, Y1 pode ser:
Figure img0013
[00078] Exemplos de grupos para R1 incluem, entre outros, os seguintes:
Figure img0014
[00079] Vários substituintes podem se fazer presentes nos anéis fusionados da Fórmula (I). Por exemplo, em algumas concretizações, R6 pode ser hidrogênio. Em outras concretizações, R6 pode ser halogênio. Em ainda outras concretizações, R6 pode ser -CN. Em ainda outras concretizações, R6 pode ser uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Por exemplo, R6 pode ser metila, etila, propila (linear ou ramificada), butila (linear ou ramificada), pentila (linear ou ramificada) ou hexila (linear ou ramificada). Em algumas concretizações, R6 pode ser uma arila opcionalmente substituída (tal como uma fenila mono, bi ou tri-substituída ou mais). Em outras concretizações, R6 pode ser uma heteroarila opcionalmente substituída. Em ainda outras concretizações,
[00080] R6 pode ser -CH2OH, -CH(Y2)(OH) ou -C(O)Y2. Em algumas concretizações, uma parte de R6 pode ser enzimaticamente clivada para obter um composto de Fórmula (I) onde OH ou O- se faz presente em R6.
[00081] Em algumas concretizações, R3a e R3b podem ser independentemente hidrogênio ou uma alquila C1-4 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações, tanto R3a quanto R3b podem ser hidrogênio. Em outras concretizações, ao menos um dentre R3a e R3b pode ser uma alquila C1-4 opcionalmente substituída. Por exemplo, um ou ambos dentre R3a e R3b podem ser uma alquila C1-4 não substituída ou substituída. Em algumas concretizações, R3a e R3b podem ambos ser uma alquila C1-4 não substituída, por exemplo, tanto R3a quanto R3b podem ser metila. Em algumas concretizações, R3a e R3b podem ser iguais. Em outras concretizações, R3a e R3b podem ser diferentes.
[00082] Em algumas concretizações,
Figure img0015
pode ser uma ligação simples tal que um composto de Fórmula (I) tenha a
Figure img0016
Quando
Figure img0017
é uma ligação simples, a ligação indicada por * pode ser um centro (S)-quiral ou um centro (R)-quiral, conforme ilustrado abaixo:
Figure img0018
concretizações
Figure img0019
pode ser uma ligação dupla tal que um composto de Fórmula (I) tenha a estrutura
Figure img0020
[00083] Exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem os seguintes:
Figure img0021
Figure img0022
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Figure img0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00084] Ademais, exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem os seguintes:
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00085] Exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem os seguintes: ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Figure img0034
Figure img0035
[00086] Ademais, exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem os seguintes: ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Figure img0036
Figure img0037
[00087] Conforme descrito neste documento, em qualquer posição de um composto de Fórmula (I) que possui um hidrogênio, o hidrogênio pode ser um isótopo de hidrogênio, tal como hidrogênio-2 (deutério). Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) pode ser um composto de Fórmula (Ia). Algumas concretizações de um composto de Fórmula (Ia) são dadas na Tabela A.
Figure img0038
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Figure img0043
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Figure img0045
[00088] Em algumas concretizações da Tabela A, R1 pode ser hidrogênio. Em outras concretizações da Tabela A, R1 pode ser deutério. Em ainda outras concretizações da Tabela A, R1 pode ser - C(=O)Y1, por exemplo, R1 pode ser -C(=O)- ou uma alquila C1-6 opcionalmente substi tuída. Em algumas concretizações da Tabela A, R2 pode ser uma alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em algumas concretizações da Tabela A, R1 pode ser hidrogênio e R2 pode ser uma alquila C1-6 não substituída. Em outras concretizações da Tabela A, R1 pode ser -C(=O)alquila C1-6 e R2 pode ser uma alquila C1-6 não substituída. Em algumas concretizações da Tabela A, R1 pode ser o
Figure img0046
e R2 pode ser isopropila. Em algumas concretizações, R1 e/ou R2 pode incluir um ou mais átomos de deutério. Por exemplo, R1 pode o ser deutério ou R1 pode ser e/ou R2 pode ser
Figure img0047
-CH(CH3)(CD3) ou R2 pode ser -CH(CH3)(CD3).
Síntese
[00089] Os compostos de Fórmula (I) e os demais compostos descritos neste documento podem ser preparados de várias maneiras. Rotas sintéticas genéricas para compostos de Fórmula (I) e alguns exemplos de materiais iniciais usados para sintetizar compostos de Fórmula (I) são ilustrados e descritos neste documento. As rotas ilustradas e descritas neste documento são meramente ilustrativas e não se destinam nem devem ser interpretadas de modo a limitar o âmbito das reivindicações de maneira alguma. Os versados na técnica poderão reconhecer modificações das sínteses reveladas e divisar rotas alternativas com base nas revelações neste documento; todas essas modificações e rotas alternativas estando dentro do âmbito das reivindicações.
[00090] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de vários intermediários protegidos, incluindo os dois ilustrados abaixo.
Figure img0048
Intermediário A Intermediário B Bn = benzila SEM = [2-(trimetilsilil)etóxi]metila
[00091] Métodos para obter um composto de Fórmula (I) a partir de um intermediário e um amino álcool ilustrados neste documento, como o Intermediário A ou Intermediário B, são ilustrados nos Esquemas 1, 2, 3, 4, 5 e 6. Nos Esquemas 1, 2 e 3, R2a, R4a e R5a podem ser iguais a R2, R4 e R5 conforme descritos neste documento para a Fórmula (I), PG1 pode ser uma benzila ou um grupo SEM e LG1 pode ser um grupo de partida. Esquema 1
Figure img0049
[00092] Conforme ilustra o Esquema 1, o Intermediário A ou Intermediário B podem ser acoplados a um 1,2-amino álcool. Exemplos de condições de reação adequadas para acoplar o intermediário supramencionado a um 1,2-amino álcool incluem, entre outras, uma carbo- diimida (por exemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N - diisopropilcarbodiimida (DIC) ou 1-etil-3-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida (EDCI)); hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (HATU), O-benzotriazol-N,N,N',N'- tetrametilurônio-hexafluoro-fosfato (HBTU) ou tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) na presença de uma base amina (tal como N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) ou trietilamina (TEA)) em DMF; e anidrido propilfosforônico (T3P) na presença de uma base amina (tal como as descritas neste documento).
[00093] O hidrogênio do álcool secundário desprotegido do composto a pode ser substituído para obter um grupamento de grupo de partida adequado. Grupos de partida adequados são conhecidos pelos versados na técnica. Em algumas concretizações, o grupo de partida pode ser I, Br, Cl ou um grupamento mesila e/ou um grupamento tosila.
[00094] O PG1 e o grupo SEM ligado ao nitrogênio do composto b podem ser removidos usando métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, o grupo benzila pode ser removido por meio de hidrogenólise. A hidrogenólise pode ser realizada usando vários métodos, tais como um catalisador Pd ou Pt (por exemplo, Pd/C ou PtO2) junto com uma fonte de hidrogênio (por exemplo, H2 ou ácido fórmico), um ácido forte, oxidação ao benzoato e subsequente hidrólise em condições básicas e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ). Os um ou mais grupos SEM podem ser removidos usando HF concentrado, floreto de tetra-n-butilamônio (TBAF), fluoreto de césio, tetrafluoro-borato de lítio, ácido trifluoroacético (TFA) ou p-tolueno sulfonato de piridínio em etanol a temperatura de refluxo.
[00095] O grupamento do grupo de partida, OLG1, pode ser removido e o composto submetido a ciclização usando um ácido ou uma base para obter um composto de Fórmula (I). Ácidos e bases adequados são de conhecimento dos versados na técnica. Em algumas concretizações, a base pode ser carbonato de potássio. Outras bases incluem carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, trietilamina, di-isopropil etil amina, piridina, KOH e NaOH. Ácidos adequados incluem ácidos sulfônicos (por exemplo, ácido sulfônico metano e ácido p-toluenossulfônico), ácido trifluoroacético (TFA) e HCl. Em alguns casos, os um ou mais reagentes usados para remover os grupos PG1 e SEM, por exemplo, fluoreto de césio ou fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) podem, então, promover a ciclização em um composto de Fórmula (I). Esquema 2
Figure img0050
[00096] Conforme ilustra o Esquema 2, o PG1 e os grupos SEM ligados ao nitrogênio podem ser removidos do composto d usando um ou mais métodos descritos neste documento. Um composto de Fórmula (I) pode ser então obtido por meio da ciclização de Mitsunobu para fechamento de anéis. A ciclização de Mitsunobu para fechamento de anéis pode ser realizada usando um reagente fosfina (por exemplo, trifenilfosfina, uma trialquil fosfina, uma triaril fosfina ou trifenilfosfina suportada por polímero) junto com um azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de dietila (DEAD) ou azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD). Como alternativa, o PG1 e os grupos SEM podem ser removidos e o anel fechado para obter um composto de Fórmula (I) em uma única etapa usando um ácido adequado, por exemplo, ácido trifluoroacético, a temperatura elevada. Esquema 3
Figure img0051
[00097] No Esquema 3, o composto a pode ser obtido conforme descrito neste documento. O álcool secundário pode ser oxidado em uma cetona usando um ou mais reagentes e condições conhecidos pelos versados na técnica. Exemplos de reagentes e condições oxidantes incluem, entre outros, periodinano de Dess-Martin, IBX (ácido 2-iodoxibenzoico), TPAP/NMO (perrutenato de tetrapropilamônio/N- óxido de N-metilmorfolina), reagente de oxidação de Swern, PCC (clorocromato de piridínio), PDC (dicromato de piridínio), periodato de sódio, reagente de Collin, reagente de Corey-Kim, reagente de Moffatt, reagente de Jones, reagente de Oppenauer, nitrato de amônio cérico (CAN), Na2Cr2O7 em água, Ag2CO3 em terra diatomácea, HNO3 quente em glime aquoso, O2-piridina CuCl, Pb(OAc)4-piridina, dicromato de potássio e peróxido-NiBr2 de benzoíla.
[00098] O PG1 e o grupo SEM ligado ao nitrogênio podem ser removidos usando um ou mais métodos descritos neste documento para obter o composto g. O anel de seis membros pode ser formado em condição ácida para obter um composto de Fórmula (I), onde
Figure img0052
é uma ligação dupla. Exemplos de ácidos adequados incluem, entre outros, ácidos sulfônicos (por exemplo, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico), ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético (TFA) e HCl. A ligação dupla pode ser hidrogenada em uma ligação simples usando gás hidrogênio na presença de um catalisador paládio ou platina (tal como Pd/C ou PtO2).
[00099] Amino álcoois que podem ser usados no preparo de um composto de Fórmula (I) podem ser obtidos comercialmente ou preparados de acordo com um procedimento dado neste documento, por exemplo, um procedimento ilustrado nos Esquemas de 4 a 6. Esquema 4
Figure img0053
[000100] Conforme ilustra o Esquema 4, a cetona é submetida a olefinação usando um haleto de fosfônico à base de alcóxi em condições de reação tipo Wittig para formar um intermediário vinil alcóxi. O intermediário vinil alcóxi pode ser hidrolisado em um aldeído usando métodos conhecidos pelos versados na técnica, tal como ácido perclórico. Nitrometano pode ser adicionado ao aldeído por meio de uma reação nitro-aldol. Utilizando métodos e condições conhecidos pelos versados na técnica, o grupo nitro pode ser reduzido em um grupo NH2. O grupo NH2 pode ser submetido a alquilação redutiva para formar o amino álcool. Esquema 5
Figure img0054
[000101] Outro método para formar o amino álcool é ilustrado no Esquema 5. Um éster de aminoácido pode ser adicionado ao ânio do material inicial, gerado usando um método conhecido pelos versados na técnica, por exemplo, usando n-BuLi. A cetona pode ser reduzida em um grupo hidróxi usando um ou mais reagentes e condições adequados, tais como os descritos neste documento. A fim de minimizar reações colaterais e/ou facilitar as uma ou mais reações, o nitrogênio do éster de aminoácido pode ser protegido por um grupo protetor adequado. O grupo protetor pode ser removido antes ou após a redução da cetona usando métodos conhecidos pelos versados na técnica. Esquema 6
Figure img0055
[000102] O Esquema 6 ilustra outro método para formar o amino álcool. O amino álcool pode ser formado por uma litiação direta seguida por uma reação do tipo condensação, usando um método conhecido pelos versados na técnica, Snieckus et al., Tet. Lett. (1994) 35(24): 4.067 a 4.070.
Composições Farmacêuticas
[000103] Algumas concretizações descritas neste documento referem-se a uma composição farmacêutica que pode incluir uma quantidade efetiva de um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável ou combinação destes.
[000104] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais compostos revelados neste documento com outros componentes químicos, como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Composições farmacêuticas também podem ser obtidas reagindo com-postos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido salicíclico. As composições farmacêuticas serão geralmente adaptadas à via de administração tencionada específica.
[000105] O termo "fisiologicamente aceitável" define um veículo, diluente ou excipiente que não revoga a atividade biológica nem propriedades do composto.
[000106] Conforme usado neste documento, um "veículo" refere-se a um composto que facilita a incorporação de um composto as células ou tecidos. Por exemplo, entre outros, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um veículo comumente usado que facilita a absorção de muitos compostos orgânicos às células e tecidos do paciente.
[000107] Conforme usado neste documento, "diluente" refere-se a um ingrediente em uma composição farmacêutica que carece de atividade farmacológica mas pode ser farmaceuticamente necessário ou desejado. Por exemplo, um diluente pode ser usado para aumentar o volume de um fármaco potente cujo volume é muito pequeno para fabricação e/ou administração. Ele também pode ser um líquido para dissolver um fármaco a fim de administrá-lo por injeção, ingestão ou inalação. Uma forma de diluente comum na técnica é uma solução aquosa tamponada, tal como, entre outras, solução salina tamponada com fosfato semelhante à composição do sangue humano.
[000108] Conforme usado neste documento, um "excipiente" refere- se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para dar, entre outros, volume, consistência, estabilidade, capacidade de ligação, lubrificação, capacidade de desintegração etc. à composição. Um "diluente" é um tipo de excipiente.
[000109] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser administradas a um paciente humano per se, ou em composições farmacêuticas onde são misturadas com outros ingredientes ativos, como em terapia combinada, ou veículos, diluentes, excipientes ou combinações destes. A fórmula adequada depende da via de administração escolhida. Técnicas para formular e administrar os compostos descritos neste documento são conhecidas pelos versados na técnica.
[000110] As composições farmacêuticas reveladas neste documento podem ser fabricadas de uma maneira conhecida por si, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, ou produção de comprimidos. Além disso, os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade efetiva para obter sua finalidade tencionada. Muitos dos compostos usados nas combinações farmacêuticas reveladas neste documento podem ser dados como sais com contraíons farmaceuticamente compatíveis.
[000111] Há muitas técnicas para administrar um composto no setor, incluindo, entre outras, administração oral, retal, tópica, por aerossol, por injeção e parenteral, incluindo injeções intramuscular, subcutânea, intravenosa, intramedular, intratecal, intraventricular direta, intraperitoneal, intranasal e intraocular. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser administrada por via intramuscular. Em outras concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser administrada por via intranasal. Em ainda outras concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser administrada por via intradérmica. Em ainda outras concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser administrada por via oral.
[000112] Quando administrados por via oral, um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser formulado na forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas semifluidas, suspensões e seus semelhantes, para ingestão oral por um paciente que será tratado. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, sejam elas soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas para a solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou na forma de emulsões. Composições farmacêuticas para administração intranasal também podem incluir colírios e sprays geralmente preparados para ajudar a simular secreções nasais.
[000113] Também é possível administrar o composto em um local específico em vez de sistemicamente, por exemplo, injetando o composto diretamente na área infectada, geralmente em uma formulação de liberação controlada ou sustentada. Ademais, é possível administrar o composto em um sistema de administração de fármaco dirigido, por exemplo, em um lipossoma revestido com um anticorpo específico ao tecido. Os lipossomas serão dirigidos seletivamente ao órgão e absorvidos por este.
[000114] As composições podem se fazer presentes, se desejado, em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender laminado plástico ou metálico, tal como uma cartela. A embalagem ou dispositivo dispensa- dor pode vir acompanhado de instruções para a administração. A embalagem ou dispensador também pode vir acompanhado de um aviso associado ao recipiente na forma determinada pela agência do governo que regula a fabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, aviso esse com o aval da agência da forma do fármaco para administração a pessoas ou animais. Esse aviso, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pela Administração de Alimentos e Fármacos dos EUA para fármacos controlados ou o encarte aprovado do produto. Composições que podem incluir um composto descrito neste documento formulado em um veículo farmacêutico compatível também podem ser preparadas, dispostas em um recipiente adequado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
Métodos de Uso:
[000115] Algumas concretizações descritas neste documento referem-se a um método para melhorar, tratar e/ou prevenir uma infecção por ortomixovírus que pode incluir administrar uma quantidade efetiva de um ou mais compostos descritos neste documento, ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste).
[000116] Outras concretizações descritas neste documento referem- se a um método para inibir a replicação viral de um ortomixovírus que pode incluir colocar uma célula infectada com o ortomixovírus em contato com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste).
[000117] Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para tratar e/ou melhorar uma infecção viral por influenza. Em outras concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para prevenir uma infecção viral por influenza.
[000118] Em outras concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para inibir a replicação de um vírus influenza. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para inibir o complexo polimerase do influenza. Em outras concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para inibir e/ou reduzir a atividade da endonuclease do influenza colocando o sítio ativo da endonuclease em contato com um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas concretizações, um ou mais compostos descritos neste documento inibem e/ou reduzem a capacidade de a endonuclease clivar o mRNA.
[000119] Em algumas concretizações, incluindo as concretizações dos parágrafos anteriores, a infecção viral por influenza pode ser uma infecção viral por influenza A. Em outras concretizações, incluindo as concretizações dos parágrafos anteriores, a infecção viral por influenza pode ser uma infecção viral por influenza B. Em ainda outras concretizações, incluindo as concretizações dos parágrafos anteriores, a infecção viral por influenza pode ser uma infecção viral por influenza C. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser usado para tratar e/ou melhorar um ou mais subtipos de influenza. Por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser usado para tratar o H1N1 e/ou o H3N2. Em aditamento ou como alternativa, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser usado para tratar o H2N2, H5N1 e/ou H7N9. Em algumas concretizações, um composto descrito neste documento (um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser efetivo contra mais de um subtipo de influenza. Por exemplo, um composto descrito neste documento (um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser efetivo contra 2, 3, 4 e/ou 5 ou mais subtipos de influenza.
[000120] Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para tratar e/ou melhorar uma infecção viral no trato respiratório superior atribuída (direta e/ou indiretamente) a uma infecção por vírus influenza. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para tratar e/ou melhorar uma infecção viral no trato respiratório inferior atribuída (direta e/ou indiretamente) a uma infecção por vírus influenza. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para tratar e/ou melhorar um ou mais sintomas de uma infecção por vírus influenza (tal como as descritas neste documento). Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para tratar e/ou melhorar a bronquiolite e/ou a traqueobronquite em decorrência de uma infecção por vírus influenza. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para tratar e/ou melhorar a pneumonia decorrente de uma infecção por vírus influenza. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para tratar e/ou melhorar um súbito decorrente de uma infecção por vírus influenza.
[000121] Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, e/ou de uma composição farmacêutica com um ou mais compostos descritos neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste) pode ser usada para diminuir a gravidade de um ou mais sintomas de uma infecção por influenza. Exemplos de sintomas incluem, entre outros, os seguintes: febre, calafrios, tosse, garganta inflamada, nariz escorrendo, nariz entupido, dores musculares, dores no corpo, dor de cabeça, fadiga, vômito e/ou diarréia.
[000122] Conforme usado neste documento, o termo "prevenir" significa que um paciente não desenvolve uma infecção porque possui imunidade contra ela, ou, se o paciente for infectado, a gravidade da enfermidade é menor em comparação a se o paciente não tivesse recebido o composto. Exemplos de formas de prevenção incluem a administração profilática a um paciente que foi ou pode ser exposto a um agente infeccioso, tal como um ortomixovírus (por exemplo, um vírus influenza).
[000123] Conforme usados neste documento, os termos "tratar", "tratamento", "terapêutico" e "terapia" não significam necessariamente a cura ou abolição total da enfermidade ou condição. Qualquer alívio de quaisquer sinais ou sintomas indesejados de uma enfermidade ou condição em qualquer medida pode ser considerado tratamento e/ou terapia. Ademais, o tratamento pode incluir ações que podem piorar a sensação de bem-estar ou a aparência geral do paciente.
[000124] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade efetiva" são usados para indicar uma quantidade de um composto ativo, ou agente farmacêutico, que provoca a resposta biológica ou médica indicada. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto pode ser a quantidade necessária para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas de uma enfermidade ou prolongar a sobrevivência do paciente em tratamento. Essa resposta pode ocorrer em um tecido, sistema, animal ou pessoa e inclui alívio dos sinais ou sintomas da enfermidade sendo tratada. A determinação de uma quantidade efetiva está perfeitamente dentro da capacidade dos versados na técnica à luz da revelação dada neste documento. A quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos revelados nestes documentos exigida como dose dependerá da via de administração, do tipo de animal, incluindo pessoa, em tratamento e das características físicas do animal específico em consideração. A dose pode ser adaptada para obter um efeito desejado, mas dependerá de fatores como peso, dieta, medicação simultânea e outros fatores que os versados na técnica médica reconhecerão.
[000125] Conforme usado neste documento, um "paciente" refere-se a um animal objeto de um tratamento, observação ou experimento. "Animal" inclui vertebrados e invertebrados de sangue frio e quente, como peixes, moluscos, répteis e, em especial, mamíferos. "Mamífero" inclui, entre outros, camundongos, ratos, coelhos, preás, cães, gatos, carneiros, bodes, vacas, cavalos, primatas, tais como macacos, chimpanzés e bugios e, em especial, seres humanos. Em algumas concretizações, o paciente é um ser humano.
[000126] Vários indicadores para determinar a eficiência de um método para tratar uma infecção viral por ortomixovírus são conhecidos pelos versados na técnica. Exemplos de indicadores adequados incluem, entre outros, redução na carga viral, redução na replicação viral, redução no tempo de soroconversão (vírus não detectável no soro do paciente), redução na morbidez ou mortalidade em resultados clínicos e/ou outro indicador de resposta da enfermidade.
[000127] Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, é uma quantidade efetiva para reduzir os títulos virais a um nível mais baixo, por exemplo, de cerca de 10E4 TCID50/ml (TCID = dose infecciosa da cultura de tecido) a cerca de 10E3 TCID50/ml, ou cerca de 100 TCID50/ml, ou cerca de 10 TCID50/ml. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, é uma quantidade efetiva para reduzir a carga viral em comparação à carga viral antes da administração do composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. Por exemplo, quando a carga viral é medida antes da administração do composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e mais uma vez depois da conclusão do regime de tratamento com o composto de Fórmula (I), ou com um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, 10 dias após o início do tratamento). Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser uma quantidade efetiva para reduzir a carga viral a menos que cerca de 10E4 TCID50/ml. Em algumas concretizações, uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, é uma quantidade efetiva para obter uma redução no título viral em uma amostra em zaragatoa nasal/faríngea ou lavagem nasal do paciente na faixa de cerca de 1,5 log a cerca de 2,5 logs de redução ou de cerca de 3 logs a cerca de 4 logs de redução em comparação à carga viral antes da administração do composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. Por exemplo, quando a carga viral é medida antes da administração do composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e mais uma vez depois da conclusão do regime de tratamento com o composto de Fórmula (I), ou com um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, 10 dias após o início do tratamento).
[000128] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode resultar em uma qualidade de vida em geral saudável, tal como menor duração da doença, menor gravidade da doença, menor tempo para voltar à saúde normal e atividade normal e menor tempo para alívio de um ou mais sintomas da infecção por ortomixovírus, em comparação a um paciente sem tratamento. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode resultar em redução na duração e/ou gravidade de um ou mais sintomas associados a uma infecção por ortomixovírus em comparação a um paciente sem tratamento. Os sintomas de uma infecção por ortomixovírus são descritos neste documento e incluem, entre outros, tosse, mialgia (dor muscular), obstrução nasal, garganta inflamada, fadiga, dor de cabeça e febre. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode resultar na redução de uma ou mais complicações secundárias associadas a uma infecção por ortomixovírus, incluindo, entre outras, otite média (inflamação do ouvido), sinusite, bronquite e pneumonia, em comparação a um paciente sem tratamento.
[000129] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode resultar em uma redução de ao menos 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 vezes ou mais na replicação de um ortomixovírus em comparação aos níveis pré- tratamento no paciente, conforme determinado após o início do regime de tratamento (por exemplo, 10 dias após o início do tratamento). Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode resultar em redução na replicação de um ortomixovírus em relação aos níveis pré-tratamento na faixa de cerca de 2 a cerca de 5 vezes, de cerca de 10 a cerca de 20 vezes, de cerca de 15 a cerca de 40 vezes ou de cerca de 50 a cerca de 100 vezes. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode resultar em uma redução na replicação de um ortomixovírus na faixa de 1 a 1,5 log, 1,5 log a 2 logs, 2 logs a 2,5 logs, 2,5 a 3 logs ou 3 logs a 3,5 logs em comparação à redução na replicação de um ortomixovírus obtida com oseltamivir (Tamiflu ) ou pode obter a mesma redução que a terapia com oseltamivir (Tamiflu ) mas em um período de tempo mais curto, por exemplo, dentro de um dia, dois dias, três dias ou quatro dias, em comparação à redução obtida após 5 dias da terapia com oseltamivir (Tamiflu ).
[000130] Após um período de tempo, os agentes infecciosos podem desenvolver resistência a um ou mais agentes terapêuticos. O termo "resistência", conforme usado neste documento, refere-se a uma linhagem viral que apresenta resposta retardada, reduzida e/ou nula a um ou mais agentes terapêuticos. Por exemplo, após o tratamento com um agente antiviral, a carga viral de um paciente infectado com um vírus resistente pode ser reduzida em menor grau em comparação à quantidade de redução na carga viral observada em um paciente infectado com uma linhagem não resistente. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado a um paciente infectado com um vírus influenza resistente a um ou mais agentes anti-influenza diferentes (por exemplo, amantadina, rimantadina e/ou oseltamivir). Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado a um paciente infectado com um vírus influenza resistente a um inibidor da proteína M2. Em algumas concretizações, o desenvolvimento de linhagens de influenza resistentes é retardado quando os pacientes são tratados com um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação ao desenvolvimento de linhagens de influenza resistentes a outros fármacos anti-influenza.
[000131] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode diminuir a porcentagem de pacientes que sofrem complicações decorrentes de uma infecção viral por influenza em comparação à porcentagem de pacientes tratados com oseltamivir que sofrem complicação. Por exemplo, a porcentagem de pacientes tratados com um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, que sofrem complicações pode ser 10 , 25 , 40 , 50 , 60 , 70 , 80 e 90 menor em comparação a pacientes tratados com oseltamivir.
[000132] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica com um composto descrito neste documento podem ser usados junto com um ou mais agentes adicionais. Em algumas concre tizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser usado junto com um ou mais agentes usados atualmente em um padrão convencional para tratar a influenza. Por exemplo, o agente adicional pode ser amantadina (adamantan-1-amina, Symmetrel), rimantadina (Flumadina), zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu). Para o tratamento da influenza, agentes adicionais incluem, entre outros, um inibidor da neuraminidase, um inibidor da proteína M2, um inibidor da polimerase, um inibidor da PB2, peramivir (ácido (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-acetamido-2-etilbutil]-4- (diaminometilidenoamino)-2-hidroxiciclopentano-1-carboxílico, BioCryst Pharmaceuticals), laninamivir (ácido (4S,5R,6R)-5-acetamido-4- carbamimidamido-6-[(1R,2R)-3-hidróxi-2-metoxipropil]-5,6-di-hidro-4H- piran-2-carboxílico), favipiravir (T-705, 6-fluoro-3-hidróxi-2- pirazinacarboxamida), octanoato de laninamivir ácido ((3R,4S)-3- acetamido-4-guanidino-2-((1S,2S)-2-hidróxi-1-metóxi-3- (octanoilóxi)propil)-3,4-di-hidro-2H-piran-6-carboxílico) fludase (DAS181, NexBio), ADS-8902 (HCl de amantadina/ oselta- mivir/ribavirina, Adamas Pharmaceuticals), um imunomodulator (por exemplo, um interferon Tipo 1), beraprost ácido (4-[2-hidróxi-1-[(E)-3- hidróxi-4-metiloct-1-en-6-inil]-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciclopenta [b][1] benzofuran-5-il]butanoico), Neugene , ribavirina, ácido (R)-3-((5-fluoro- 2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il) amino)-4,4- dimetilpentanoico (Reg. CAS N° 1422050-75-6), ácido (2S,3S)-3-((5- fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- il)amino)biciclo[2.2.2] octano-2-carboxílico (Reg. CAS No 1259366-34-1, VX-787), FluMist Quadrivalent (MedImmune), Fluarix Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Fluzona Quadrivalent (Sanofi Pasteur), Flucelvax (Novartis) e FluBlok (Protein Sciences). Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica com um composto descrito neste documento podem ser usados junto com oseltamivir.
[000133] Interferons tipo 1 são de conhecimento dos versados na técnica. Uma lista de exemplos não exaustivos inclui: alfa-interferons, beta-interferons, delta-interferons, ômega-interferons, tau-interferons, x- interferons, interferons consensus e asialo-interferons. Os interferons tipo 1 podem ser peguilados. Exemplos de interferons tipo 1 específicos incluem o interferon alfa 1A, interferon alfa 1B, interferon alfa 2A, interferon alfa 2B, interferon alfa 2a peguilado (PEGASYS, Roche), interferon alfa 2a recombinante (ROFERON, Roche), interferon alfa 2b inalado (AERX, Aradigm), interferon alfa 2b peguilado (ALBUFE-RON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), interferon alfa 2b recombinado (INTRON A, Schering), interferon alfa 2b peguilado (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), interferon beta-1a (REBIF, Serono, Inc. e Pfizer), interferon alfa consensus (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical).
[000134] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado junto com um ou mais agentes adicionais em uma mesma composição farmacêutica. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado junto com um ou mais agentes adicionais na forma de duas ou mais composições farmacêuticas diferentes. Por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado em uma composição farmacêutica e ao menos um dos agentes adicionais pode ser administrado em uma segunda composição farmacêutica. Se houver ao menos dois agentes adicionais, um ou mais dos agentes adicionais pode se fazer presente em uma primeira composição farmacêutica com um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e ao menos um dos outros agentes adicionais pode se fazer presente em uma segunda composição farmacêutica.
[000135] A ordem de administração de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, com um ou mais agentes adicionais pode variar. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado antes de todos os agentes adicionais. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado antes de ao menos um agente adicional. Em ainda outras concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes adicionais. Em ainda outras concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado após a administração de ao menos um agente adicional. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado após a administração de todos os agentes adicionais.
[000136] Em algumas concretizações, a combinação de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais agentes adicionais pode resultar em um efeito aditivo. Em algumas concretizações, a combinação de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais agentes adicionais pode resultar em um efeito sinérgico. Em algumas concretizações, a combinação de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais agentes adicionais pode resultar em um efeito fortemente sinérgico. Em algumas concretizações, a combinação de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais agentes adicionais não é antagonística.
[000137] Conforme usado neste documento, o termo "antagonístico" significa que a atividade da combinação de compostos é menor em comparação à soma das atividades dos compostos combinados quando a atividade de cada composto é determinada individualmente (isto é, como um composto simples). Conforme usado neste documento, o termo "efeito sinérgico" significa que a atividade da combinação de compostos é maior que a soma das atividades individuais dos compostos combinados quando a atividade de cada composto é determinada individualmente. Conforme usado neste documento, o termo "efeito aditivo" significa que a atividade da combinação de compostos é aproximadamente igual à soma das atividades individuais dos compostos combinados quando a atividade de cada composto é determinada individualmente.
[000138] Uma possível vantagem em utilizar um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, pode ser uma redução na quantidade necessária dos ou mais agentes adicionais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, que é efetiva no tratamento de uma enfermidade ou condição revelada neste documento (por exemplo, a influenza) em comparação à quantidade necessária para obter o mesmo resultado terapêutico quando um ou mais dos agentes adicionais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, são administrados sem um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste. Por exemplo, a quantidade de um agente adicional descrito neste documento, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável e pró-fármaco deste, pode ser menor quando administrada junto com um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em comparação à quantidade do agente adicional, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável e pró-fármaco deste, necessária para obter a mesma redução na carga viral quando administrada em uma monoterapia. Outra possível vantagem em utilizar um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, é que o uso de dois ou mais compostos com diferentes mecanismos de atuação pode criar uma maior barreira ao desenvolvido de linhagens virais resistentes em comparação a quando um composto é administrado em uma monoterapia.
[000139] Outras vantagens em utilizar um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, podem incluir de pouca a nenhuma resistência cruzada entre um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais agentes adicionais descritos acima (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos destes); diferentes vias para eliminação de um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e dos um ou mais agentes adicionais descritos acima (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes); de pouca a nenhuma toxicidade sobreposta entre um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e os um ou mais agentes adicionais descritos acima (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos destes); de pouco a nenhum efeito significativo no citocromo P450; e/ou de pouca a nenhuma interação farmacocinética entre um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes.
[000140] Como os versados na técnica perceberão prontamente, a dosagem in vivo conveniente para administração e o modo específico de administração hão de variar dependendo da idade, do peso, da gravidade da aflição, e da espécie de mamífero tratada, dos compostos empregados em específico, e do uso específico para o qual esses compostos estão sendo empregados. A determinação de níveis de dosagem efetivos, ou seja, os níveis de dosagem necessários para obter o resultado desejado, pode ser consumada pelos versados na técnica usando métodos rotineiros, por exemplo, ensaios clínicos em seres humanos e estudos in vitro.
[000141] A dosagem pode variar em grande medida, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêutica. Como alternativa, as dosagens podem se basear e ser calculadas sobre a área de superfície do paciente, conforme entendido pelos versados na técnica. Embora a dosagem exata seja determinada de fármaco para fármaco, na maioria dos casos, podem ser feitas algumas generalizações quanto à dosagem. O regime de dosagem diária para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral de entre 0,01 mg e 3000 mg de cada ingrediente ativo, de preferência entre 1 mg e 700 mg, por exemplo, de 5 a 200 mg. A dosagem pode ser única ou uma série de duas ou mais dadas no curso de um ou mais dias, de acordo com a necessidade do paciente. Em algumas concretizações, os compostos serão administrados por um período de terapia contínuo, por exemplo, durante uma semana ou mais, ou durante meses ou anos.
[000142] Quando humanas para os compostos forem estabelecidas para ao menos alguma condição, essas dosagens podem ser usadas, ou dosagens entre cerca de 0,1 e 500, mais preferencialmente entre 25 e 250, da dosagem humana estabelecida. Quando nenhuma dosagem humana é estabelecida, como será o caso para composições farmacêuticas recém-descobertas, uma dosagem humana adequada pode ser deduzida de valores ED50 ou ID50, ou outros valores adequados derivados de estudos in vitro ou in vivo, conforme qualificado por estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais.
[000143] Nos casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens podem ser calculadas como a base livre. Conforme os versados na técnica perceberão, em certas situações, pode ser necessário administrar os compostos revelados neste documento em quantidades que ultrapassem, ou mesmo ultrapassem de longe, a faixa de dosagem supramencionada e preferida a fim de tratar de maneira efetiva e agressiva enfermidades ou infecções particularmente agressivas.
[000144] A quantidade de dosagem e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para produzir níveis plasmáticos do grupo funcional ativo que sejam suficientes para manter os efeitos de modulação ou a concentração mínima efetiva (MEC). A MEC há de variar para cada composto, mas pode ser estimada a partir de dados in vitro. As dosagens necessárias para chegar à MEC dependerão de características individuais e da via de administração. No entanto, ensaios HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar concentrações plasmáticas. Intervalos de dosagem também podem ser determinados usando o valor MEC. As composições devem ser administradas usando um regime que mantenha os níveis plasmáticos acima da MEC durante 10 a 90 do tempo, de preferência entre 30 e 90 e, mais preferencialmente, entre 50 e 90 . Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local efetiva do fármaco pode não ser relacionada à concentração de plasma.
[000145] Deve-se ter em mente que o médico encarregado saberia como e quando suspender, interromper ou ajustar a administração devido a toxicidade ou disfunção dos órgãos. Por outro lado, o médico encarregado também saberia ajustar o tratamento para níveis mais altos se a resposta clínica não fosse adequada (excluindo a toxicidade). A grandeza de uma dose de administração no controle do distúrbio de interesse há de variar de acordo com a gravidade da condição que será tratada e com a via de administração. A gravidade da condição pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, por métodos de avaliação prognóstica padrão. Ademais, a dose e, quiçá, a frequência da dose também hão de variar de acordo com a idade, a massa corporal e a resposta do paciente em questão. Um programa comparável ao discutido acima pode ser usado na medicina veterinária.
[000146] Os compostos revelados neste documento podem ser avaliados quanto à eficácia e à toxidade usando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia de um composto específico ou de um subconjunto dos compostos que compartilham certos grupamentos químicos pode ser estabelecida determinando a toxicidade in vitro rumo a uma linha celular, tal como uma linha celular mamífera e, de preferência, humana. Os resultados desses estudos geralmente predizem a toxicidade em animais, tais como mamíferos, ou, mais especificamente, em seres humanos. Como alternativa, a toxicidade de compostos específicos em um modelo animal, tais como camundongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser determinada usando métodos conhecidos. A eficácia de um composto específico pode ser estabelecida usando vários métodos reconhecidos, como métodos in vitro, modelos animais ou ensaios clínicos com pessoas. Ao selecionar um modelo para determinar a eficácia, o versado na técnica pode ser orientado pelo estado da técnica para escolher um modelo, dose, via de administração e/ou regime adequados.
EXEMPLOS
[000147] Concretizações adicionais são reveladas em mais detalhes nos exemplos a seguir, que não tencionam a limitar de maneira alguma o âmbito das reivindicações. EXEMPLO 1A Síntese do Composto H
Figure img0056
[000148] A uma solução agitada de NaH (21,8 g, 912 mmol, 3,0 eq.) em THF (300 ml), adicionou-se BnOH (32,8 g, 304,0 mmol, 1,0 eq.) em atmosfera de N2 a 0o C. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 30 min. O Composto A (63,5 g, 304,0 mmol, 1,0 eq) foi adicionado em porções. Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e, então, ela foi agitada durante mais 12 h. A reação foi monitorada por TLC (éter de petróleo (PE):EtOAc = 5:1). A mistura foi despejada em uma solução de HCl a 2 M com pH na faixa de 6. A mistura foi extraída com EtOAc (200 ml x 3). As substâncias orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EtOAc = 30:1 a 5:1) para obter o composto B na forma de um óleo incolor (46 g, 88,5 ). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,39-7,29 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,17-4,24 (q, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,31-1,22 (t, 3H).
[000149] A uma solução agitada do composto B (10,0 g, 42,3 mmol, 1,0 eq.) em CH3CN (20 ml) em atmosfera de N2 a 0o C, adicionaram-se TosN3 (8,35 g, 42,3 mmol, 1,0 eq.) e TEA (12,84 g, 127,1 mmol, 3,0 eq.). A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente (TA) e agitada durante 6 h. A reação foi monitorada por TLC (PE:EtOAc = 5:1). Após observar a conversão total, o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EtOAc = 30:1 a 5:1) para obter o composto C na forma de um óleo incolor (4,5 g, 40,5 ). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,29-4,24 (q, 2H), 1,32-1,28 (t, 3H).
[000150] A uma solução do composto C (4,04 g, 15,4 mmol, 1,0 eq.) em THF (5 ml), adicionou-se solução de P(CH3)3/THF (16,9 ml, 16,9 mM, 1,1 eq.) a TA. A mistura foi agitada durante 15 min (indicados por TLC, PE:EtOAc = 2:1) e, em seguida, temperada com água (2,8 ml). A mistura foi agitada durante 15 min e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EtOAc = 5:1 a 2:1) para obter o composto D na forma de um sólido amarelo (4,0 g, 98,2 ). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,39-7,24 (m, 5H), 4,664,66 (s, 1H), 4,66-4,61 (s, 2H), 4,53-4,53 (s, 1H), 4,31-4,24 (m, 2 H), 1,351,29 (m, 3H).
[000151] A uma solução agitada do composto D (20,0 g, 75,7 mmol, 1,0 eq.) em THF (100 ml), adicionaram-se NaHCO3 (19,1 g, 227,3 mmol, 1,0 eq.) e (Boc)2O (22,84 g, 113,6 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 6 h e monitorada por TLC (PE:EtOAc = 2:1). Após observar a conversão total, a solução foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 ml) e lavado com água (80 ml x 2). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e filtrada. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EtOAc = 8:1) para obter o composto E na forma de um sólido branco (15 g, 54,30 ). RMN de 1H (CDCl3) δ 11,59 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,714,61 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,71-4,27 (q, 2H), 1,70-1,48 (m, 9H), 1,381,24 (t, 3H).
[000152] A uma solução do composto E (4,2 g, 11,5 mmol, 1 eq.) em THF (100 ml) a TA, adicionou-se DMF-DMA (6,15 ml, 51,7 mmol, 4,5 eq.). A mistura foi agitada a TA durante 16 h. Após observar a conversão total, conforme indicada por TLC, a reação foi tratada com água (5~6 ml) e agitada durante 30 min. O solvente foi evaporado a pressão reduzida de 40° a 50° C. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc para obter o produto bruto na forma de um sólido branco (0,5 g). O licor- mãe foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (DCM:MeOH = 50:1 a 10:1) para obter o composto F na forma de um sólido (2,4 g, 75,95 ao todo). LCMS (ESI) m/z = 275,2 [M+H]+ (calc. = 274,1). Tempo de Retenção: 1,097 min.
[000153] A uma solução do composto F (2,74 g, 10 mmol) e TEA (3,03 g, 30 mmol) em DCM (40 ml) a 0o C, adicionou-se cloreto de 2- trimetilsililetioximetila (SEMCl, 2,86 g, 20 mmol) gota a gota. Após a adição, a mistura foi agitada a 0° C durante 1 h. Em seguida, a reação foi lentamente aquecida à TA e agitada durante 2 h. A mistura foi temperada, lavada com solução aquosa de HCl a 1 M (30 ml x 3), NaHCO3 aq. saturado (20 ml x 2) e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para obter um óleo bruto (3,8 g), que foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto G na forma de um óleo incolor (3,0 g, 74 ).
[000154] A uma solução agitada do composto G (2,02 g, 5,0 mmol) em MeOH (20 ml) a 0o C, adicionou-se NaOH aq. (1 M, 5 ml) gota a gota. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 30 min. O MeOH foi removido a pressão ambiente. A solução aquosa resultante foi neutralizada com 1 M de HCl com pH na faixa de 2,0. Um sólido branco foi precipitado, o qual foi então filtrado, lavado com água e seco a vácuo para obter o composto H (1,5 g, 83%) com alta pureza. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8,88 (s, 1 H), 7,49-7,41 (m, 5 H), 5,57 (s, 2 H), 522 (s, 2 H), 3,63 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,02 (S, 9 H). EXEMPLO 1B
Figure img0057
[000155] A um frasco de 100 ml com uma barra de agitação de teflon, adicionou-se diazoacetato de etila (7,81 g; 2,00 eq.). Um borbulhador foi conectado para ventilar subprodutos gasosos. A reação foi agitada e resfriada com banho com gelo durante a adição de cloreto de benziloxiacetila (5,80 g, 1,00 eq.) para manter a temperatura interna próxima à ambiente. Usando resfriamento intermitente, a reação foi mantida entre 20° e 25° C durante 70 min e, em seguida, agitada a TA de um dia para o outro. O avanço da reação foi monitorado por TLC (25 de EtOAc/hexano; RF da EDA ~0,6; RF do produto ~0,5) e concluiu após 12 h. A reação foi diluída com EtOAc (45 ml), transferida a um funil separatório e lavada sucessivamente com carbonato potássio aq. sat. (15 ml) e salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e transferida a um frasco de 250 ml. O composto C foi usado sem nova purificação.
[000156] Um frasco contendo o Composto C foi purgado com argônio. Adicionou-se PMe3 (30 ml, 1,0 eq., 1,0 M em THF). A temperatura interna foi mantida próxima à TA usando banho com gelo durante a adição de PMe3. A reação foi monitorada por TLC (25 de EtO- Ac/hexanos; RF do material inicial ~0,5; RF do produto ~0,1) e foi determinada concluída após 5 min. A solução foi transferida a um funil separatório, lavada com água (2 x 15 ml) e salmoura e seca com sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada a pressão reduzida para obter o composto D (9,64) na forma de um óleo laranja.
[000157] O composto D foi dissolvido em THF (75 ml). Adicionaram- se NaHCO3 (7,51 g, 3,00 eq.) e Boc2O (7,07 g, 1,09 eq.). A mistura foi agitada e aquecida a 60° C. A reação foi considerada concluída por TLC após 30 min (50 de EtOAc/hex; RF do material inicial ~0,4, RF do produto ~0,9). A reação foi resfriada à TA, filtrada através de um filtro de vidrado fritado de grau grosso com EtOAc (40 ml). O filtrado foi lavado com salmoura:água (50 ml) a 1:1 e com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada a pressão reduzida para obter um sólido amarelo que foi convertido em pasta semifluida com hexanos (75 ml) e filtrado através de um filtro de vidrado fritado de grau médio. O sólido foi convertido em pasta semifluida com hexanos adicionais (40 ml) e filtrado à secura (seco a 80° C) para obter o composto E (6,60 g, 60,8% de rendimento em 3 etapas) na forma de um sólido amarelo pálido.
[000158] Uma solução do composto E (5,90 g, 1,0 eq.) em THF seco (18 ml) foi disposta em um funil adicional e adicionada durante 5 min a uma solução mecanicamente agitada a 60o C de bis(dimetilamino)metano de terc-butóxi (3 eq.) em THF seco (80 ml). Após 10 min, a reação foi monitorada por TLC (25 de EtOAc/hexanos; RF do material inicial ~0,5; RF do produto -parâmetro de referência) e foi considerada concluída dentro de 30 min. A reação foi resfriada em banho com gelo à TA. Adicionaram-se porções de 4 M de HCl/dioxano (5 ml por porção) até que as amostras colocadas em contato com papel indicador de pH úmido indicassem ser fortemente ácidas. Durante a adição, a temperatura da mistura foi mantida próxima à TA com banho com gelo. A pasta grossa resultante foi diluída com THF (35 ml), recolhida por filtragem a vácuo (filtro de vidrado fritado de grau grosso) e lavada com acetona:água a 1:1 (2 x 17 ml). A massa de filtragem foi lavada com acetona (16 ml) e filtrada 4 vezes para obter o composto F (3,8 g, 85,3 ) na forma de um sólido branco. EXEMPLO 2
Figure img0058
[000159] A uma solução de composto G (9,0 g, 22,2 mmol) em álcool reagente (110 ml), adicionou-se Pd sobre carbono a 10% (700 mg, 3% em mol). O frasco de reação foi purgado a vácuo com hidrogênio, e a suspensão foi rapidamente agitada a TA em atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 2 h (a análise por LCMS indicou conversão total). A mistura foi filtrada através de terra diatomácea, seguida por enxágue usando MeOH/CH2Cl2 a 10% (50 ml). O filtrado foi concentrado para obter o composto J na forma de um sólido cristalino castanho- amarelado (6,9 g), que foi usado sem nova purificação.
[000160] A uma solução de composto L (6,9 g, 22 mmol) e tri- etilamina (9,2 ml, 22 mmol) em DCM (80 ml) a 0o C, adicionou-se cloreto de 2-trimetilsililetioximetila (SEMCl, 5,27 g, 29,8 mmol) gota a gota. Após a adição, o banho com gelo foi removido e a mistura agitada a TA de um dia para o outro. A análise por TLC indicou que o composto J ainda estava presente. Adicionou-se mais cloreto de 2- trimetilsililetioximetila (SEMCl, 2 ml, 11,2 mmol). A análise por TLC após 2 h indicou a conclusão da reação. A mistura foi temperada com NH4Cl aquoso sat. (100 ml) e solução aquosa de HCl a 2 M (20 ml, pH final ~7), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (80 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, seguida por salmoura, e secas com Na2SO4. A solução foi concentrada para obter um óleo laranja, que foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica-gel; 45 a 75% de EtOAc/hexanos) para obter o composto K na forma de um sólido incolor (7,95 g, 81%), que solidificou em repouso.
[000161] A uma solução agitada de composto K (7,95 g, 17,9 mmol) em álcool reagente (120 ml) a TA, adicionou-se NaOH aquoso (2 M, 54 ml, 108 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h (LCMS indicou a conversão total) e, em seguida, concentrada a cerca de metade do volume a pressão reduzida (45o C). A mistura foi resfriada a 0o C e acidulada com HCl a 2 M até obter um pH de cerca de 2 a 3 (papel indicador de pH). Um sólido oleoso branco precipitou durante a acidificação, o qual foi extraído com DCM (150 ml). As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DMC (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas para obter o composto L (6,8 g) na forma de um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z = 415 [M-H]-; RMN de 1H (400 MHzCDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,8 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 0,965 (dd, J = 16,8, 6,8 Hz, 4H), 0,01 (s, 18H). EXEMPLO 3
Figure img0059
[000162] A uma solução de difenilmetano (250 g, 1,49 mol) em THF (1,5 L) a 0o C em N2, adicionou-se n-BuLi (549 ml, 1,49 mmol, 2,5 M) gota a gota. Após a adição, a reação foi agitada durante 1 h à mesma temperatura. Adicionou-se AcOEt (196 g, 2,23 mmol) gota a gota e, em seguida, manteve-se a mistura agitando a 60° C durante 16 h. A reação foi temperada com água e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anídrico, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato grafia flash em coluna de sílica-gel (PE:EA = 10:1) para obter A-1 na forma de um sólido branco (100 mg, rendimento: 30%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,41 a 7,25 (m, 10 H), 5,15 (s, 1H), 2,28 (s, 3 H).
[000163] A uma solução de A-1 (50 g, 237 mol) em AcOH (250 ml) a 60o C em N2, adicionou-se Br2 (38,0 g, 237 mmol) gota a gota. Após a adição (30 min), a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Em seguida, a solução foi resfriada à TA e, depois, despejada em água com gelo (250 ml). A mistura foi temperada com Na2SO3 aq. saturado. A mistura foi extraída com DCM (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. saturado e salmoura e secas com Na2SO4. A mistura foi filtrada e concentrada. Ao resíduo, adicionou-se PE (200 ml). A mistura foi agitada vigorosamente durante 20 min e, em seguida, filtrada. O filtrado foi lavado com PE e seco a vácuo para obter A-2 bruto na forma de um sólido branco (52 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação.
[000164] A uma solução de A-2 (52,0 g, 179 mol) em THF (300 ml) a 0o C, adicionou-se NaBH4 (27,2 g, 719 mmol) em porções. Após a adição, a reação foi mantida agitando durante 2 h a TA. A reação foi temperada com água e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (PE:EA = 10:1) para obter A-3 na forma de um sólido branco (30 g, rendimento: 57,7%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,417,21 (m, 10 H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,16-4,13 (d, J=12, 1 H), 3,57-3,53 (m,1H), 3,36-3,32 (m, 1H).
[000165] A uma solução agitada de A-3 (30,0 g, 103 mmol) em MeOH (30 ml), adicionou-se K2CO3 (42,7 g, 309 mmol) a TA. A reação foi monitorada por TLC (PE:EtOAc = 10:1). Após 10 min, a mistura foi filtrada. A massa de filtragem foi lavada com MeOH (10 ml). Os filtrados combinados foram concentrados para obter um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE:EA = 50:1) para obter A-4 na forma de um óleo incolor (15 g, rendimento: 71,4 ). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,38 a 7,28 (m, 10 H), 3,90 a 3,88 (d, J=8, 1H), 3,58 a 3,55 (m, 1 H), 2,91 a 2,89 (t, J=4, 1H), 2,58 a 2,56 (m, 1H).
[000166] O composto A-5 foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Gopishetty et al., Tetrahedron: Asymmetry (2011) 22(10): 1.081 a 1.086, obra esta que se incorpora ao presente documento por referência para o propósito limitado de revelar o preparo de A-5.
[000167] A uma solução de A-5 (800 mg, 3,8 mmol) em MeOH (10 ml) em um tubo de topo roscado, adicionou-se MeNH2/MeOH (10 ml) em uma única porção. A mistura foi agitada a TA durante 30 min. Em seguida, a mistura foi aquecida a 60o C e agitada durante 5 h. A mistura foi resfriada a TA, e o solvente foi removido a pressão reduzida para obter AA6 na forma de um sólido amarelado (850 mg), que foi usado sem nova purificação. ESI-MS: m/z = 241,8 [M+H]+. Como opção, A-4 pode ser substituído pelo composto A-5, produzindo assim o amino álcool AA6 na forma de uma mistura racêmica.
[000168] Preparou-se 1-(3-ciclopropoxifenil)-3-(metilamino)-1- fenilpropan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 3, mas usando 1-benzil-3-ciclopropoxibenzeno.
[000169] Preparou-se 1-(metilamino)-3,4-difenilbutan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 3, mas começando pela etapa 2 e usando 3,4-difenilbutan-2-ona. EXEMPLO 4 Síntese de Amino Álcool (AA1)
Figure img0060
[000170] A uma solução de B-2 (25 g, 0,17 mmol) em K2CO3 (97,3 g, 0,7 mmol) em DMF (500 ml), adicionou-se B-1 (19 g, 0,14 mol). A mistura foi agitada durante 2 h a 150° C. A solução foi despejada em água com gelo (2 L). A suspensão foi extraída com EtOAc (3 x 500 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 300 ml), secas com Na2SO4 e concentradas para obter B-3 (45 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, d-DMSO): δ 13,08 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,39 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,61 (s, 2H).
[000171] Uma solução de B-3 (45 g, 0,16 mol) em acido polifosfórico (PPA, 400 ml) foi agitada a 150o C durante 3 h. Em seguida, a mistura foi lentamente despejada em 2 l de água com gelo, e um sólido branco precipitou. Permitiu-se que a suspensão permanecesse estática durante 1 h e, em seguida, ela foi filtrada. O sólido foi seco a vácuo para obter B-4 (18 g, 48%). O filtrado foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por re-cristalização (em EtOAc) para obter mais B-4 (2,0 g), que foi combinado à primeira batelada de materiais. RMN de 1H (400 MHz, d-DMSO): δ 8,03 (dd, J = 8 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 4,30 (s, 2H).
[000172] A uma mistura de cloreto de (metoximetil) trifenilfos-fônio (43 g, 127 mol) em THF (400 ml), adicionou-se n-BuLi (2,5 M, 51 ml, 127 mmol) gota a gota a 0° C. Foi adicionada uma solução de B-4 (6,6 g, 25,38 mmol) em THF (50 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas a 0° C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e, em seguida, agitada de um dia para o outro. A mistura foi temperada com NH4Cl aq. sat. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Mg2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel para obter o composto B-5 na forma de um óleo incolor (6,0 g, uma mistura de isômeros E/Z, 82%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,28 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 5H), 6,90 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1H), 4,50 (brs, 2H), 3,66 (s, 3H).
[000173] A uma solução de B-5 (7 g, 24,3 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml), adicionou-se HClO4 (70%, aq., 5 ml). A mistura foi agitada durante 30 min a 90° C. A reação foi resfriada à TA, diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas para obter B-6 (7,5 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,87 (s, 1H), 7,36-7,18 (m, 8H), 4,59 (s, 1 H), 4,13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 16 Hz, 1 H).
[000174] Uma mistura de B-6 (7,5 g, 27 mmol) e carbonato de potássio (37,94 g, 273 mmol) em nitrometano (30 ml) foi agitada durante 3 h a 25o C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, adicionaram-se EtOAc (200 ml) e água (100 ml). A fase orgânica separada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para obter B-7 na forma de um óleo incolor (mistura de diastereoisômeros, 4 g, 44%).
[000175] A uma solução de B-7 (4,1 g, 12,2 mmol) em HOAc (30 ml), adicionou-se zinco em pó (31,7 g, 489 mmol) e a mistura foi agitada durante 13 h a 25o C. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea para obter uma solução clara, que foi despejada em água com gelo (100 ml). A mistura foi basificada com K2CO3 até obter um pH de cerca de 10 e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca com Na2SO4 e concentrada para obter amino álcool AA1 na forma de um sólido amarelo pálido (3 g, 81%). LCMS: m/z = 306 [M+H]+. EXEMPLO 5
Figure img0061
[000176] A uma solução de B-9 (45,3 g, 0,29 mol), Pd (OAc)2 (3,2 g, 14,3 mmol) e Na2CO3 (48 g, 0,46 mol) em PEG:H2O (600 ml, v/v = 1:1), adicionou-se B-8 (50,7 g, 0,29 mol) em porções a 0o C durante 20 min. A mistura foi agitada a 80o C durante 1 h e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 300 ml), secas com Na2SO4 e concentradas para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE/EA = 100:1 a 1:20) para obter B-10 na forma de um sólido branco (20 g, 27%). RMN de 1H (400 MHz, CD3CI): δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H).
[000177] A uma mistura de PPh3+CH2OCH3Cl- (68 g, 0,2 mol) em THF (400 ml), adicionou-se n-BuLi (2,5 M, 80 ml, 0,2 mmol) gota a gota a 0° C durante 30 min. Uma solução de B-10 (20,0 g, 0,08 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada à solução de PPh3+CH2OCH3Cl- à mesma temperatura. A mistura foi aquecida lentamente à TA e agitada durante 1 h. A solução foi temperada com NH4Cl aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 400 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Mg2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE) para obter B-11 na forma de um óleo incolor (18 g, 81 ); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,39 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 3H), 7,21-7,20 (m, 2H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,48 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H).
[000178] A uma solução de B-11 (18,0 g, 64,5 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml), adicionou-se HClO4 (70% aq., 30 ml). A mistura foi agitada durante 30 min a 90o C, resfriada à TA e, em seguida, despejada lentamente em uma solução de NaHCO3 sat. (300 ml; pH final ~7). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 400 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Mg2SO4 e concentradas. O solvente foi removido para obter B-12 (15 g), que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação.
[000179] Uma mistura de B-12 (15,0 g, 56,8 mmol) e carbonato de potássio (25,3 g, 184 mmol) em nitrometano (60 ml) foi agitada durante 30 min a 25o C. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. Ao resíduo, adicionaram-se EtOAc (200 ml) e água (100 ml). A fase orgânica separada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (PE:EtOAc = 10:1) para obter B-13 na forma de um óleo incolor (12 g, 67%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,37 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 6H), 7,19 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,10 - 5,01 (m, 1H), 4,39 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,96 (d, J=8,6 Hz, 1H), 2,77 (d, J=4,6 Hz, 1H).
[000180] Uma mistura de B-13 (4,0 g, 12,3 mmol) e níquel de Raney (200 mg) em MeOH (40 ml) foi rapidamente agitada a TA em atmosfera de hidrogênio (45 psi) durante 2 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado para obter B- 14 na forma de um óleo amarelo (3,0 g, 83% ). LCMS: m/z = 296 [M+H]+.
[000181] Uma solução de B-14 (2,96 g, 10 mmol) em formato de etila (30 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada para obter B-15 na forma de um óleo amarelo (3 g, 93%), que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. LCMS: m/z = 324 [M+H]+.
[000182] A uma solução de B-15 (3,2 g, 1,0 mmol) em THF (20 ml) em atmosfera de N2 a 0o C, adicionou-se uma solução de BH3 (solução de THF a 1 M, 5 ml) gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 min à mesma temperatura, aquecida à TA e, em seguida, aquecida ao refluxo durante 4 h. Após a conclusão da conversão (conforme determinada por TLC), a mistura foi resfriada em banho de água com gelo e temperada adicionando MeOH (5 ml). O solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 sat., água e salmoura e, em seguida, seco. A mistura foi concentrada a pressão reduzida para obter o amino álcool AA2 (2 g, 64%). LCMS: m/z = 310 [M+H]+.
[000183] Preparou-se 3-(metilamino)-1-fenil-1-(m-tolil)propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, mas começando pela etapa 2 e usando fenil(m-tolil)metanona.
[000184] Preparou-se 3-(etilamino)-1-fenil-1-(m-tolil)propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, mas começando pela etapa 2 e usando anidrido acético e LAH.
[000185] Preparou-se 3-(isopropilamino)-1-fenil-1-(m-tolil)propan-2- ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, mas começando pela etapa 2 e usando acetona e NaBH4.
[000186] Preparou-se 1,1-bis(4-fluorfenil)-3-(metilamino)-propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, mas começando pela etapa 2 e usando bis(4-fluorfenil)metanona.
[000187] Preparou-se 1,1-bis(3-fluorfenil)-3-(metilamino)propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, mas começando pela etapa 2 e usando bis(4-fluorfenil)metanona. EXEMPLO 6 - Rota 1 Síntese de Amino Álcool (AA3)
Figure img0062
[000188] Adicionou-se cloridrato de éster metílico de glicina (50,0 g, 0,398 mol, 1 eq.) a um frasco de 1 l contendo água (300 ml) e THF (200 ml). Adicionou-se bicarbonato de sódio (37,8 g, 0,438 mol) em porções, seguido por bicarbonato de di-terc-butila (83,4 g, 0,382 mol). A reação foi agitada durante 18 h e, em seguida, a fase orgânica separada foi concentrada. A mistura foi dissolvida novamente em EtOAC, lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e evaporada para obter um produto oleoso (72 g, 95%). O produto oleoso foi dissolvido em DMF (500 ml) e resfriado a 0o C. À mistura, adicionou-se NaH (60%, 18,3g, 0,457 mol) em porções. Em seguida, a mistura foi aquecida durante 30 min e adicionou-se Mel (81,1 g, 0,571 mol) a uma razão tal para manter a temperatura de reação abaixo de 20o C. A mistura foi agitada a TA durante 48 h. A mistura foi despejada em água com gelo (1,5 l) e extraída com MTBE (300 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e evaporadas. A cromatografia em sílica-gel (PE:EtOAc 7:1) produziu éster metílico de N-Boc-N-metil glicina (21 g, 27%).
[000189] Uma solução de B-16 (10,0 g, 51,5 mmol) em THF (15 ml) foi resfriada a -10o C e, em seguida, adicionou-se n-BuLi (1,8 M em hexanos, 30 ml) gota a gota. A mistura foi transferida gota a gota a uma solução de éster metílico de N-Boc-N-metil glicina (5,75 g, 28,3 mmol) em THF (20 ml) enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 20o C. A reação foi agitada durante 10 min e, em seguida, adicionou-se uma solução de NH4Cl sat. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. A cromatografia em sílica-gel (PE:EA = 10:1) produziu B-17 (5 g, 66 ) na forma de um óleo amarelo.
[000190] Borbulhou-se gás de cloreto de hidrogênio seco a uma solução de B-17 (5,0 g, 13,7 mmol) em acetato de etila (50 ml). A mistura foi concentrada para obter B-18 (3,3 g, 80%) na forma de um sólido branco.
[000191] A uma mistura de B-18 (4,3g, 14,2 mmol) em MeOH (45 ml), adicionou-se NaBH4 (1,6 g, 42,9 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante 1 h. Adicionou-se uma solução de NH4Cl sat., e a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para obter o amino álcool AA3 (1,9 g, 50,7%) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7,11-7,27(m, 8H), 4,43(m, 1H), 3,84(m, 1H), 4,50(m, 2H), 4,29(m, 2H), 2,48(m, 2H), 2,34(s, 3H). EXEMPLO 6 - Rota 2 Síntese de Amino Álcool AA3(HCl)
Figure img0063
[000192] O composto B-16 (20 g, 103 mmol, 2 eq) foi dissolvido em THF seco (300 ml) em atmosfera de N2. A mistura foi resfriada à 0° C e n-BuLi (1,6 M, 103 mmol, 2 eq) adicionado gota a gota. A mistura tornou- se vermelha e foi agitada durante 30 min a 0° C. Adicionou-se N-Boc sarcosina (1 eq., 51,5 mmol, 10,4 g), dissolvida em THF seco (30 ml) gota a gota. Após 20 min, a reação foi temperada com solução de NH4Cl sat. e extraída em EtOAc (2x). A fase orgânica foi purificada por cromatografia em sílica-gel (100:0 a 85:15, Cy:EtOAc) para obter B-17 (16 g).
[000193] A uma solução de B-17 (16g, 44 mmol) dissolvido em MeOH (200 ml), adicionou-se NaBH4 (4 eq., 6,6 g) em porções durante 2 h. A reação foi particionada entre solução de NH4Cl sat. e EtOAc. O solvente orgânico foi seco com Na2SO4 e concentrado para obter B-18(2) (16 g).
[000194] O composto B-18(2) (16 g) foi dissolvido em 4 M de HCl (160 ml) em dioxano. A mistura foi agitada durante 1 h e uma precipitação pesada se formou. A mistura foi diluída com Et2O (200 ml) e, em seguida, filtrada para obter AA3(HCl) (12 g) na forma de um pó branco.
[000195] Preparou-se cloridrato de 2-(benzilamino)-1-(10,11-dihidro- 5H-dibenzo[a,d] [7]anulen-5-il)etanol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2), mas usando [benzil(terc- butoxicarbonil)amino]acetato de metila.
[000196] Preparou-se cloridrato de 1-(10,11-dihidro-5H- dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-(etilamino)etanol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2), mas usando [(terc- butoxicarbonil)(etil)amino]acetato de metila.
[000197] Preparou-se cloridrato de 1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d] [7]anulen-5-il)-2-(isopropilamino)etanol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2), mas usando 2-{[(terc- butóxi)carbonil](propan-2-il)amino}acetato de metila.
[000198] Preparou-se cloridrato de 1-(1,9-difluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-(isopropilamino)etanol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2), mas usando 2- {[(terc-butóxi)carbonil](propan-2-il)amino}acetato de metila.
[000199] Preparou-se dicloridrato de 3-(metilamino)-1-fenil-1-(piridin- 2-il)propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2), mas usando 2-benzilpiridina.
Figure img0064
[000200] O composto A-15 foi preparado seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2) e usando 2-(5-(benzilóxi)-4-oxo- N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1,4- dihidropiridazina-3-carboxamido)acetato de (R)-etila.
Figure img0065
[000201] Preparou-se cloridrato de 1-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1- fenilpropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2), mas começando pela etapa 2 e usando (3-(3-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-oxo-3- fenilpropil)(isopropil)carbamato de terc-butila.
Figure img0066
[000202] Preparou-se cloridrato de 1-(3-(but-1-in-1-il)-1H- pirazol--1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 6 (Rota 2), mas começando pela etapa 2 e usando (2-hidróxi-3-(3-iodo-1H-pirazol1-il)-3- fenilpropil)(metil)carbamato de terc-butila, seguido por acoplamento com acetileno antes da etapa 3. EXEMPLO 7 Síntese do Composto de Fórmula (I) - Rota 1
Figure img0067
[000203] Uma mistura de composto H (1,00 g, 2,67 mmol), HATU (1,21 g, 3,20 mmol) e DIEA (516 mg, 4,00 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada a TA durante 30 min. Adicionou-se 1,2-amino-álcool (por exemplo, o composto A-6, 584 mg, 2,42 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h. A reação foi temperada com solução de HCl a 1 M. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada para obter o composto A-7 (1,0 g, 60% ) na forma de um óleo. ESI-MS: m/z = 600,1 [M +H]+.
[000204] A uma solução de A-7 (400 mg, 0,66 mmol) em DCM (10 ml), adicionaram-se TEA (198 mg, 1,98 mmol) e MsCl (752 mg, 6,6 mmol) a 0° C. Após 30 min, a LCMS demonstrou conversão total em A- 8. A mistura foi lavada com solução de HCl a 1 M, solução de NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada para obter A-9 (400 mg, 90%) na forma de um óleo. ESI-MS: m/z = 678,1 [M +H]+.
[000205] A uma solução de A-9 (400 mg, 0,59 mmol) em MeOH (10 mL), adicionou-se Pd/C a 10% (200 mg). A mistura foi agitada a TA durante 2 h em atmosfera de H2 (balão de H2). Após concluída a conversão (conforme demonstrado por LCMS), a mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea e enxaguada com MeOH/CH2Cl2 a 10%. O filtrado foi concentrado para obter o produto bruto na forma de um sólido marrom pálido (300 mg, 86%), que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação. ESI-MS: m/z = 588,2 [M+H]+.
[000206] A uma solução do produto bruto (300 mg, 0,51 mmol) em DCM (5 ml), adicionou-se ácido trifluoroacético (2 ml) gota a gota a 0o C e, em seguida, a mistura foi agitada a 0o C de um dia para o outro. O solvente foi removido a pressão reduzida para obter A-9 na forma de um sólido marrom (200 mg, 85%). ESI-MS: m/z = 458,2 [M+H]+.
[000207] A uma solução de composto A-9 (200 mg, 0,43 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se K2CO3 (182 mg, 1,31 mmol). A mistura foi agitada a TA até a reação ser concluída conforme indicado por LCMS (cerca de 1 h). A solução da reação foi filtrada e purificada diretamente por meio de RP-HPLC (0,1 de ácido fórmico/ACN) para obter a Fórmula (I). Se necessário, uma nova purificação por cromatografia em coluna quiral (fase normal usando um pacote quiral Chiral-pak AS-H de 5 μm ou condições de SFC usando um pacote quiral ChiralTech OD-H de 3 a 5 μm) permite a separação e isolamento de esteroisômeros de Fórmula (IA) enantiomericamente puros.
Figure img0068
[000208] O composto 1-A foi obtido seguindo o procedimento da Fórmula (IA) usando AA6 e o composto H. O composto 1-A foi obtido na forma de um sólido branco (50 mg, 32% ). ESI-MS: m/z = 362 [M+H]+. EXEMPLO 8 Síntese do Composto de Fórmula (I) – Rota 2
Figure img0069
[000209] O composto A-7 foi obtido seguindo o procedimento conforme descrito neste documento no Exemplo 7.
[000210] Um frasco de fundo redondo foi preenchido com A-7, tri- fenilfosfina suportada por polímero (2,75 equiv., 100 a 200 mesh, 3,2 mmol/g de preenchimento) e N-metil-2-pirrolidinona seca (NMP, 6,5 ml). O frasco foi disposto em banho de óleo a 85o C e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD, 2,5 eq.) foi adicionado por meio de uma seringa em cerca de 4 porções iguais em intervalos de 30 minutos. A reação foi monitorada por LCMS. A reação foi aquecida durante um total de 2,5 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e diluída com MeOH/EtOAc a 1% (5 ml) e filtrada através de uma camada de terra diatomácea. A resina foi enxaguada com MeOH/EtOAc a 1% (30 ml). O filtrado foi agitado com o mesmo volume de NH4O a 2% (aq.) em um funil separatório. A fase EtOAc foi recolhida e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em Fase Reversa para obter a Fórmula (I) seguindo a concentração e liofilização (condições da HPLC: A: H2O B: Acetonitrila; coluna Phenomenex HidroRP C18 de 250 x 30 cm; detecção a 254 nM; taxa de fluxo: 24 ml/min; gradiente: início a 5% de B e aumento de 5 a 75% de B durante 20 min, em seguida 75 a 95% de B durante 2 min, em seguida manutenção a 95% de B durante 5 min; TA = ~21 min).
Figure img0070
[000211] O composto 1 foi obtido seguindo o procedimento para a Fórmula (I) Rota 2 do Exemplo 8 usando 4-hidróxi-N-(2-hidróxi-4,4- difenilbutil)-N-metil-5-oxo-2,5-dihidropiridazina-3-carboxamida (222 mg, 0,59 mmol) e polímero-Ph3P (505 mg). O composto 1 foi obtido na forma de um pó marrom claro (14 mg, 6,6%). MS m/z = 362 [M+H]+, 360 [M-H]-. EXEMPLO 9 Síntese do Composto 10
Figure img0071
[000212] Uma mistura de composto H (2,03 g, 5,4 mmol), HATU (2,24 g, 5,8 mmol) e TEA (0,73 g, 7,35 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada durante 0,5 h a 25° C. O Composto AA1 (1,5 g, 4,9 mmol) foi adicionado à mistura em uma única porção. Após 1 h, a mistura foi lavada com solução de HCl a 1 M (10 ml x 3), NaHCO3 sat. (10 ml x 3) e salmoura (5 ml x 2). A fase orgânica separada foi seca e concentrada para obter A-9 na forma de um sólido marrom (2 g, 62%). LCMS: m/z = 664 [M+H]+.
[000213] Uma solução de A-9 (500 mg, 0,75 mmol) em TFA (5ml) foi aquecida a 90° durante 2 h. O solvente foi removido a vácuo, e o produto foi purificado por prep-RPHPLC (C18, 0,1% de ácido fórmi-co/ACN) para obter o composto 10 na forma de um par de isômeros parcialmente separáveis: (Rt = 0,554 min, m/z = 426, 10 mg; Rt = 0,630 min, m/z = 426, 10 mg; 6%). LCMS: m/z = 426 [M+H]+. EXEMPLO 10
Figure img0072
[000214] Preparou-se o composto A-10 conforme descrito neste documento no Exemplo 7, mas substituindo o composto H pelo composto L e substituindo HATU em DCM por HBTU em DMF.
[000215] A uma solução de cloreto de oxalila a -78o C (0,37 ml, 4,26 mmol) em DCM seco (12 ml), adicionou-se gota a gota uma solução de DMSO (0,31 ml, 4,26 mmol) em DCM (2 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos. Adicionou-se uma solução de A-10 (1,78 g, 2,66 mmol) em DCM (10 ml) gota a gota durante cerca de 5 min, seguida por enxágue com DCM (2 ml) a -78° C. A mistura foi agitada a -78o C durante 7 min e, em seguida, adicionou-se uma solução de Et3N (1,11 ml, 8 mmol) em DCM (3 ml) gota a gota. A solução laranja foi agitada a -78o C durante 5 min e, em seguida, permitiu-se que aquecesse à TA. A mistura foi agitada a TA durante 30 min. Água (50 ml) e DCM (50 ml) foram adicionados e as camadas separadas. A porção aquosa foi extraída com DCM (25 ml) e a porção combinada com DCM foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. A cromatografia em sílica-gel (1 a 5% de MeOH em DCM) produziu A-11 (1,63 g, 92%) na forma de um óleo amarelo pálido.
[000216] Uma solução de A-11 (130 mg, 0,19 mmol) em DCM (1 ml) foi tratada com TFA (1 ml) e agitada a TA durante 2,5 h. A reação foi monitorada por LCMS, que demonstrou que ambos os grupos SEM foram clivados. A solução foi concentrada a pressão reduzida para obter A-12, que foi usado sem nova purificação.
[000217] A uma solução de A-12 em 1,4-dioxano (1 ml), adicionou-se ácido sulfúrico (37 gm, 0,38 mmol). A mistura foi aquecida a 110° C durante 24 h. A reação foi resfriada à TA e adicionou-se água (2 ml) gota a gota com agitação. A mistura foi filtrada e produziu o composto 11 na forma de um sólido amarelo pálido (59 mg, 81%). MS: m/z = 388 [M+H]+.
[000218] A uma solução de composto 11 (50 mg, 0,13 mmol) em MeOH (6 ml) e ácido acético (0,6 ml), adicionou-se PtO2 (20 mg) em uma única porção. A mistura foi agitada a TA em atmosfera de H2 a 50 psi durante 2 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado e purificado por prep-RP-HPLC para obter o composto 6 na forma de um sólido branco (13 mg, 26%). MS: m/z = 390 [M+H]+. EXEMPLO 11 Síntese do Composto 65-A
Figure img0073
[000219] A uma solução de 7-A (125 mg, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (2 ml), adicionou-se TEA diisopropil etil amina (0,078 ml, 0,45 mmol), seguida por cloreto de butirila (0,042 ml, 0,4 mmol). A mistura foi agitada a 2 h a TA, diluída com CH2Cl2 (30 ml) e lavada com solução de NaHCO3 diluído. A camada de DCM foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada para obter um óleo laranja pálido. Adicionou-se um pequeno volume de DCM (2,5 ml), seguido pela adição de hexano até a mistura ficar recém-turva. Um sólido branco cristalizou após repouso. A filtragem produziu o composto 65-A na forma de um sólido branco (85%). MS: m/z = 458 [M+H]+.
[000220] Preparou-se o composto 58-A seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando 41-A e cloreto de acetila. MS: m/z = 463 [M+H]+.
[000221] Preparou-se o composto 66-A seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando 6-A e cloreto de acetila. MS: m/z = 432 [M+H]+.
[000222] Preparou-se o composto 67-A seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando 4-A. MS: m/z = 480 [M+H]+.
[000223] Preparou-se o composto 69-A seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando 6-A. MS: m/z = 460 [M+H]+.
[000224] Preparou-se o composto 70-A seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando 41-A. MS: m/z = 496 [M+H]+.
[000225] Preparou-se o composto 72-A seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando 21-A. MS: m/z = 482 [M+H]+.
[000226] Preparou-se o composto 114-A seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando 51, seguido por separação por SFC quiral. MS: m/z = 522 [M+H]+. EXEMPLO 12 Síntese do Composto 96-A
Figure img0074
[000227] A uma solução de N-Boc-valina (10 g, 46,08 mmol) em EtOH (70 ml), adicionou-se Cs2CO3 (14,97 g, 46,06 mmol) em uma solução de H2O (30 ml). A mistura foi agitada a TA durante 30 min, co-evaporada com tolueno à secura, re-dissolvida em DMF (100 ml) e resfriada em banho com gelo. Adicionou-se cloroiodometano (81,1 g, 460,8 mmol) gota a gota a 0° C. A mistura foi agitada a TA no escuro (papel alumínio) durante 12 h. A mistura foi tratada com H2O (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com PE:EA = 100:1 a 60:1 para obter 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)- clorometila (37 ).
[000228] A uma solução de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoato de (S)-clorometila (4,53 g, 17 mmol) em acetona (50 ml), adicionou-se NaI (7,67 g, 51 mmol). Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 12 horas. A solução foi diluída com H2O (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com PE:EA = 100:1 a 50:1 para obter 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)- iodometila (3 g, 49 ) na forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6,06-6,05-7,30 (d, J=2,2, 1H), 5,86-5,85 (d, J=2,0, 1H),4,97-4,95 (d, J=4,0, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,20-2,18 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,01-1,00 (d, J=3,6, 3H), 0,94-0,93 (d, J=3,4, 3H).
[000229] A uma solução de 6-A (300 mg, 0,77 mmol) em acetona (30 ml), adicionaram-se K2CO3 (212,85 mg, 1,542 mmol) e 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-iodometila (0,82 g, 2,31 mmol) a TA em N2. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 12 h. A reação foi temperada com H2O e extraída com EtOAc. As substâncias orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com PE:EA = 5:1 a 1:1 para obter 6-B (55 ) na forma de um sólido branco. +ESI-MS: m/z 619,3 [M+H]+.
[000230] A uma solução de 6-B (260 mg, 0,42 mmol) em DCM (20 ml) a 0o C, adicionou-se HCl/Et2O (20 ml, 2 N) gota a gota. A mistura foi agitada a 0° C durante 1 h e aquecida lentamente à TA. A mistura foi agitada durante 11 h. A solução foi concentrada a pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com Et2O (20 ml) e filtrado para obter o composto 96-A (86%) na forma de um sólido bege. MS: m/z = 519 [M+H]+. EXEMPLO 13 Síntese do Composto 85-A
Figure img0075
[000231] A uma solução de 21-A (30 mg, 0,073 mol) em DMF seca (3 ml), adicionaram-se K2CO3 (51 mg, 0,37 mol) e iodeto de etila (57 mg, 0,37 mol). A mistura foi agitada a TA durante 12 h. A mistura foi diluída com água (10 ml) e diclorometano (15 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e, então, seca com Na2SO4. A concentração da mistura produziu o composto 85-A (29 mg) na forma de um sólido marrom claro. MS: m/z = 440 [M+H]+. EXEMPLO 14 Síntese de Amino Álcool (AA4)
Figure img0076
[000232] A uma solução de ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico (1 G, 6,49 mmol) em THF seco (15 ml) a -60° C, adicionou-se s-BuLi em ciclohexano (2,5 eq., solução a 1,4 M, 12 ml). A mistura vermelha escura foi agitada durante 1 h a -50/-60° C. Adicionou-se gota a gota à mistura uma solução resfriada (-40° C) de cloreto de 2-fluorobenzila (1,13 g, 1,2 eq.) em THF (10 ml). A mistura foi agitada a -40° C. Após 30 min, uma verificação por UPLC demonstrou a conversão praticamente total no composto desejado: após 1 h. A reação foi temperada com NaOH a 2 M (7 ml) e concentrada a vácuo. A fase aquosa foi lavada com ciclohexano (2x). As fases orgânicas foram descartadas, e a fase aquosa foi acidulada com HCl a 37%. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para obter B-19 (1,10 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação.
[000233] Adicionou-se cloreto de oxalila (1,1 eq., 0,39 ml) e DMF (3 gotas) a TA a uma solução de B-19 (1,1 g, 4,19 mmol, 1 eq.) em DCM seco (35 ml). A mistura foi agitada a TA. Após 3 h, a mistura foi diluída com DCM (30 ml) e adicionou-se AlCl3 (1,5 eq., 0,84 g). Após 12h, uma HPLC demonstrou a conversão praticamente total no composto desejado. Após 2 h, adicionaram-se gelo e água. A mistura foi extraída com DCM (2x). A fase orgânica foi lavada com água, uma solução de NaOH aquosa a 1 N e água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para obter o produto bruto (0,8 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (Biotage KP-Sil, cartucho SNAP de 100 g, gradiente ciclohexano:EA de 100:0 a 95:5 em 10CV, tamanho das frações de 42 ml) para obter B-20 (0,52 g) na forma de um sólido amarelo.
[000234] A uma solução bem agitada de TFA (76 eq., 12,46 ml) a 0° C, adicionou-se gota a gota uma solução de B-20 (0,52 g, 2,12 mmol) em DCM (8 ml). Foi adicionado NaBH4 em porções (12 eq., 962 mg, adicionado em 4 porções). O banho com gelo foi removido, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A HPLC demonstrou conversão total em B-21. A mistura foi despejada em água com gelo, basifi-cada com NaOH sólido e extraída com DCM (2x). A fase orgânica foi lavada com água e seca com Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (Biotage KP-Sil, cartucho SNAP de 50 g, gradiente ciclohexano:EA de 99:0 a 90:5 em 10CV, tamanho das frações de 9 ml) para obter B-21 na forma de um sólido branco (0,40 g).
[000235] Seguindo o Exemplo 6 (rota 2), B-21 foi convertido no amino álcool AA4.
[000236] Preparou-se cloridrato de 1-(2,8-dicloro-10,11-dihidro-5H- dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-(metilamino)etanol seguindo um procedimento semelhante ao Exemplo 14, mas usando ácido 4-cloro-2- metilbenzoico e 3-clorobenzilbrometo.
[000237] Preparou-se cloridrato de 1-(1,8-difluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-(metilamino)etanol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, mas usando ácido 4- fluoro-2-metilbenzoico e 2-fluorobenzilbrometo.
[000238] Preparou-se cloridrato de 1-(1,8-difluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-(metilamino)etanol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, mas usando ácido 4- fluoro-2-metilbenzoico e brometo de 2-fluorobenzila. EXEMPLO 15 Síntese de Amino Álcool (AA9)
Figure img0077
[000239] Adicionou-se ácido nítrico (110 ml) gota a gota a 0° C a B- 22 (10 g) durante 2 h. A mistura foi agitada a 0° C durante 2 h e, em seguida, lentamente despejada em água resfriada (700 ml). O precipitado obtido foi filtrado para obter um sólido amarelo pálido (15,6 g). O sólido foi agitado fervendo em EtOH (2 x 40 ml) e filtrado para obter B- 23 (12 g) na forma de um sólido amarelo pálido contendo uma mistura dos produtos 1,7-dinitro e 3,7-dinitro, a qual foi usada na etapa seguinte sem nova purificação.
[000240] Adicionou-se Pd/C a 10% (2,5 g) a uma suspensão de B-23 (12 g) em EtOH (500 ml). A mistura foi agitada em hidrogênio (1 atm) a TA. Após 3,5 h, a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (gradiente CH2Cl2:MeOH de 100:0 a 90:10) para obter B-24 (600 mg, como primeiro ponto de eluição) e B-25 (4,76 g, como segundo ponto de eluição). B-24: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,84-2,99 (m, 2 H) 3,06-3,16 (m, 2 H) 6,76 (dd, J=8,03, 2,51 Hz, 1 H) 6,87 (dd, J=7,91, 1,13 Hz, 1 H) 6,96-7,06 (m, 2 H) 7,15 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,36-7,47 (m, 1 H). B-25: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,08 (s, 4 H) 6,80 (dd, J=8,16, 2,64 Hz, 2 H) 7,04 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,27-7,38 (m, 2 H).
[000241] O composto B-25 (830 mg) foi adicionado a uma suspensão de CuCl2 (1,87 g) e nitrito de terc-butila (1,25 ml) em CH3CN seca (21 ml) a 0 °C. Permitiu-se que a mistura aquecesse até a TA durante 2,5 h e, em seguida, ela foi aquecida a 50° C. Após 21 h, adicionaram-se CuCl2 e nitrito de terc-butila (mesmas quantidades acima), e a mistura foi aquecida novamente. Após 25 h, foi realizada uma terceira adição das mesmas quantidades de CuCl2 e nitrito de terc-butila. Após 28 h, a mistura foi diluída com CH2Cl2 e filtrada em uma camada de terra diatomácea. A fase orgânica foi lavada com água, 2 N de solução de HCl aquoso, NaHCO3 aquoso sat. e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (ciclohexano:EA de 98:2 a 80:20) para obter B-26 (966 mg) na forma de um sólido amarelo pálido.
[000242] A uma solução agitada de TFA a 0° C (11 ml), adicionou-se uma solução de B-26 (517 mg) em CH2Cl2 seca (6,5 ml), seguida pela adição em porções de NaBH4 (849 mg). O banho com gelo foi removido, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi despejada em gelo, basificada com NaOH aquoso a 2 N (100 ml) e extraída com éter dietílico (3x). A fase orgânica foi lavada com água e seca com Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo. O material bruto (447 mg) foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (gradiente ciclohexano:EA de 98:2 a 90:10) para obter B-27 (366 mg) na forma de um sólido branco.
[000243] Seguindo o Exemplo 6 (rota 2), B-27 foi convertido no amino álcool AA9.
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[000244] Preparou-se o amino álcool AA10 seguindo um pro- cedimento semelhante ao do Exemplo 15, mas usando HBF4/NaNO2.
Figure img0079
[000245] Preparou-se o amino álcool AA11 seguindo um pro- cedimento semelhante ao do Exemplo 15, mas usando HBF4/NaNO2. EXEMPLO 16 Síntese do Amino Álcool (AAg1)
Figure img0080
[000246] A uma solução de cloridrato de N, O-dimetilhidroxilamina (138 g, 1,42 mol) em DCM (1,5 l), adicionou-se Et3N (383 g, 3,78 mol) a TA. À mistura agitada, adicionou-se G-1 (150 g, 946 mmol) gota a gota a 0o C em atmosfera de N2. A solução foi agitada à mesma temperatura durante 1 h e, em seguida, lentamente aquecida à TA durante 10 h. A mistura foi adicionada a água (~1 l) e extraída com EtOAc (2 x 500 ml). As substâncias orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluente:PE) para obter o G-2 na forma de um sólido branco (150 g, rendimento: 86,5%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,49-7,43 (1 H, m), 7,41-7,32 (2 H, m), 7,18-7,10 (1 H, m), 3,54 (3 H, s), 3,34 (3 H, s).
[000247] A uma solução de G-3 (133 g, 764 mol) em THF (1 l) a -78o C em atmosfera de N2, adicionou-se n-BuLi (305 ml, 764 mmol) gota a gota durante 1 h. A solução foi tratada com uma solução de G-2 (100 g, 546 mmol) em THF. Após a adição, a mistura foi aquecida lentamente à TA e agitada durante 16 h. A solução foi temperada com água (1 l) e extraída com EtOAc (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc = 50:1) para obter G-4 na forma de um sólido branco (104 g, rendimento: 87,3%).
[000248] A uma solução de EtPPh3Br (442 g, 1,19 mol) em THF (1,0 l) a 0o C em N2, adicionou-se n-BuLi (476 ml, 1,19 mmol) gota a gota durante 1 h. A mistura foi aquecida lentamente e uma solução de G-4 (104 g, 476 mmol) em THF adicionada gota a gota durante 1 h. A reação foi temperada com água (1,0 l) e extraída com EtOAc (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc = 100:1) para obter G-5 na forma de um óleo incolor (90 g, rendimento: 82%).
[000249] A uma solução de composto G-5 (30 mg, 130 mmol) em DCM (2,0 l), adicionou-se NaHCO3 (23 g, 273 mmol). A mistura agitada foi resfriada a 0 oC e tratada com m-CPBA (56,2 g, 325 mmol) em porções. Após a adição, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi temperada com Na2S2O4 aquoso sat. e extraída com DCM (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE:EtOAc = 100:1) para obter G-6 na forma de um óleo amarelo (13 g, 40,5%). RMN de 1H (CDCl3): δ 7,26 7,24 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,08-6,99(m, 6H), 3,483,43 (m, 1H), 1,25-1,17 (m, 3H).
[000250] A uma solução de G-6 (20 g, 81,2 mmol) em THF (300 ml), adicionou-se BF3/Et2O (100 ml) a TA. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. Após a conversão total, a reação foi temperada com NaHCO3 aquoso sat. e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc = 10:1) para obter G-7 na forma de um óleo amarelo (15 g, rendimento: 75%). RMN de 1H (CDCl3): δ 7,35-7,29 (m, 2H), 7,02-7,96 (m, 6H), 5,10 (s, 1H), 2,27 (s, 3H).
[000251] A uma solução de G-7 (15 g, 60,9 mol) em AcOH (250 ml) a 60o C, adicionou-se Br2 (9,73 g, 60,9 mmol) gota a gota em atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 60° C durante 2 h (indicadas por TLC, PE:EtOAc = 20:1). A mistura foi despejada lentamente em água com gelo (200 ml). A mistura foi extraída com EA (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secas com Na2SO4 e filtradas. O solvente foi removido a pressão reduzida para obter G-8 bruto (25 g), que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação.
[000252] A uma solução de G-8 bruto (50 g) em THF (300 ml) a 0o C em atmosfera de N2, adicionou-se NaBH4 (20 g, 529 mmol) em porções. A mistura foi agitada a TA durante 3 h. A reação foi temperada com H2O (500 ml). A solução foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna para obter G-9 na forma de um óleo incolor (36 g, rendimento: 71,6%). RMN de 1H (CDCl3): δ 7,36-7,29 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 7,07-6,95 (m, 3H),4,53-4,48 (m, 1H),4,19-4,17 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 3,37-3,33 (m, 1H).
[000253] A uma solução de G-9 (36 g, 110,72 mmol) em MeOH (200 mL), adicionou-se K2CO3 (39,54 g, 286,1 mmol) a TA. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h (indicada por TLC, PE:EtOAc = 10:1). A mistura foi filtrada, e a massa de filtragem foi lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE:EtOAc = 100:1) para obter G-10 na forma de um óleo incolor (19 g, rendimento: 70,1%). RMN de 1H (CDCl3): δ 7,29-7,27 (m, 2H), 7,06-6,92 (m, 6H), 3,84-3,82 (d, J = 6,8, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 2,88-2,85 (t, J = 4,4, 1H), 2,51-2,49 (m, 1H).
[000254] O composto G-10 (9,5 g, 38 mmol) foi adicionado a uma solução de isopropilamina:EtOH (100 ml, v:v, 9:1). A mistura foi agitada a TA de um dia para o outro (indicado por TLC, PE:EtOAc = 10:1). A mistura foi concentrada a pressão reduzida para obter o amino álcool AAg1 na forma de um óleo (10 g, rendimento: 86%).
[000255] Preparou-se 1,1-bis(3-fluorfenil)-3-(propilamino) propan-2- ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando n-propilamina.
[000256] Preparou-se 1,1-bis(3-fluorfenil)-3-(butililamino) propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando n-butilamina.
[000257] Preparou-se 3-((2-(benzilóxi)etil)amino)-1,1-bis(3-fluorfenil) propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando 2-(benzilóxi)etanamina.
[000258] Preparou-se 1,1-bis(3-fluorfenil)-3- (isobutilamino)propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando 2-metilpropan-1-amina.
[000259] Preparou-se 1-(3-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1 fenilpropan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando 3-clorofenil)(fenil)metanona (preparada seguindo a etapa um do Exemplo 5 usando cloreto de 3-clorobenzoíla de ácido fenilborônico).
[000260] Preparou-se 1-(3-clorofenil)-3-(metilamino)-1-fenil-propan- 2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando (3-clorofenil)(fenil)metanona e metilamina.
[000261] Preparou-se 1-(3-clorofenil)-3-(etilamino)-1-fenilpro-pan-2- ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando (3-clorofenil)(fenil)metanona e etilamina.
[000262] Preparou-se 1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)-1-fenil- propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando (3-metoxifenil)(fenil)metanona (preparada seguindo a etapa 1 do Exemplo 5 usando cloreto de 3-metoxibenzoíla e ácido fenilborônico) e metilamina.
[000263] Preparou-se 1-(3-metoxifenil)-3-(etilamino)-1-fenil-propan- 2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando (3-metoxifenil)(fenil)metanona e etilamina.
[000264] Preparou-se 1-(3-fluorfenil)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2- ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando (3-fluorfenil)(fenil)metanona (preparada seguindo a etapa 1 do Exemplo 5 usando cloreto de 3-fluorobenzoíla e ácido fenilborônico) e metilamina.
[000265] Preparou-se 3-(etilamino)-1-(3-fluorfenil)-1-fenil-propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando (3-fluorfenil)(fenil)metanona e etilamina.
[000266] Preparou-se 3-(metilamino)-1,1-di-m-tolilpropan-2 ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando bis(3-metilfenil)metanona (preparada seguindo a etapa um do Exemplo 5 usando cloreto de 3-metilbenzoíla e ácido 3-metilfenilborônico) e metilamina.
[000267] Preparou-se 3-(isopropilamino)-1,1-di-m-tolilpropan-2-ol seguindo um exemplo semelhante ao do Exemplo 16, mas usando bis(3-metilfenil)metanona e isopropilamina.
[000268] Preparou-se 1-(3-isopropoxifenil)-3-(metilamino)-1- fenilpropan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando ácido 3-isopropoxibenzoico e HATU para preparar a amida de N,O-dimetila correspondente.
[000269] Preparou-se 1-(3-(ciclopropilmetóxi)fenil)-3-(metil-amino)-1- fenilpropan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando ácido 3-(ciclopropilmetóxi)benzoico e usando HATU para preparar a amida de N,O-dimetila correspondente.
[000270] Preparou-se 1,1-bis(3-clorofenil)-3-(isopropil-amino) propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando cloreto de 3-clorobenzoíla e 3-bromoclorobenzeno.
[000271] Preparou-se 1,1-bis(3-clorofenil)-3-(etilamino)pro-pan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando cloreto de 3-clorobenzoíla e etilamina.
[000272] Preparou-se 1,1-bis(3-clorofenil)-3-(propilamino) propan-2- ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 16, mas usando cloreto de 3-clorobenzoíla e propilamina. EXEMPLO 17 Síntese de Amino Álcool (AAj1)
Figure img0081
[000273] Trifenilfosfina (15,3 g, 58,37 mmol, 1 eq.) foi diluída em MeOH (100 ml). Adicionou-se cloreto de 3-clorobenzila (9,4 g, 58,37 mmol, 1 eq.) diluído em MeOH (50 ml) gota a gota à solução agitada. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura foi resfriada a 0° C e ácido 2-formilbenzoico (8,7 g, 58,37 mmol, 1 eq.) adicionado. Adicionou-se metóxido de sódio (28% em MeOH, 28,0 g, 145 mmol, 2,5 eq.) gota a gota a 0° C durante um período de 45 min. A mistura foi agitada durante 3 horas a 0° C. A mistura foi despejada em uma mistura agitada de gelo (75 g) e H2O (175 ml). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi lavado várias vezes com H2O. As fases aquosas combinadas foram lavadas várias vezes com DCM. Em seguida, a fase aquosa foi acidulada e extraída com DCM. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (340 g, 100 de Cychex para 70/30 Cychex/EtOAc em 12cv) para obter J-1 (5,5 g) na forma de uma mistura de cis- e trans- isômeros.
[000274] O composto J-1 (5,5 g, 21,26 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em uma mistura de EA (75 ml), CH3CN (75 ml) e Pd sobre carbono ativado (1,5 g) foi adicionado. A mistura foi agitada em atmosfera de H2 durante 2 h a TA. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo para obter J-2 (5,2 g).
[000275] O intermediário J-2 (5,2 g, 19,95 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (150 ml) contendo uma quantidade catalítica de DMF e, em seguida, adicionou-se cloreto de oxalila (2,6 g, 19,95 mmol, 1 eq.) gota a gota. A mistura foi agitada a TA durante 1 h em atmosfera de Ar. A mistura de cloreto ácido resultante foi adicionada a uma suspensão de AlCl3 (3,9 g, 1,5 eq., 30 mmol) em DCM (50 ml). A mistura foi agitada durante 4 h a TA. A mistura foi despejada em gelo, extraída com DCM, lavada com NaOH e H2O e seca com Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo para obter J-3 (4,7 g, vide Martz, K.E., et al., J. Med. Chem. (2012) 55(17): 7.862 a 7.874). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 3,23 (s, 4 H) 7,25-7,27 (m, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,32-7,41 (m, 2 H) 7,437,52 (m, 1 H) 8,00-8,08 (m, 2 H).
[000276] Seguindo o Exemplo 5, etapas de 2 a 5, converteu-se J-3 em J-4.
[000277] Uma solução de J-4 (2,7 g, 9,38 mmol) em DCM (140 ml) foi tratada com DIPEA (28,08 mmol, 4,88 ml) e trifosgênio (1,11 g, 3,74 mmol). A mistura foi agitada a TA durante 1 h. A solução foi temperada com solução de NH4Cl aquoso e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram secas com Na2SO4 e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (Cychex:EtOAc = 80:20 a 50:50) para obter J-5 (1,7 g).
[000278] Adicionou-se NaH (28,5 mg, 1,19 mmol) a 0° C a uma solução de J-5 (300 mg, 0,95 mmol) em THF seco (8,6 ml). A mistura foi agitada a essa temperatura durante 15 min e, em seguida, durante 30 min a TA. Adicionou-se Mel (65,2 ul), e a mistura foi agitada a TA. Após 1 h, adicionou-se uma quantidade adicional de NaH (0,3 eq.) e MeI (0,3 eq.). A mistura foi agitada de um dia para o outro a TA. Adicionou- se uma solução de NH4Cl aq. sat., e a mistura foi extraída com DCM (2x). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para obter J-6 (260 mg) na forma de um óleo incolor, que foi usado sem nova purificação.
[000279] O composto J-6 (260 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em 1:1 dioxano:água (36 ml) e LiOH (13,8 ml, 1,56 M) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60° C durante 12 h. O solvente orgânico foi concentrado a vácuo, e a mistura foi extraída com EA (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para obter o amino álcool AAj1 (130 mg) na forma de um óleo incolor, que foi usado sem nova purificação.
[000280] Preparou-se 1-(2,8-difluoro-10,11-dihidro-5H-diben-zo [a,d][7]anulen-5-il)-2-(metilamino) seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 17, etapas de 4 a 7, mas usando 2,8-difluoro- 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulen-5-ona (preparada seguindo as etapas um e dois do Exemplo 14 usando cloreto de 3-fluorobenzoíla e ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico). EXEMPLO 18 Síntese de Amino Álcool (AAk1)
Figure img0082
[000281] Brometo de arila K-1 (2 g, 8,73 mmol) e ácido fenil-borônico (1,6 g, 13,1 mmol) foram absorvidos em tolueno (120 ml). A essa mistura, adicionou-se uma solução de carbonato de sódio a 2 M (50 ml). O frasco foi evacuado e preenchido novamente com Ar (3 ciclos). Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,01 g, 0,873 mmol). O frasco foi evacuado e preenchido novamente com argônio (3 ciclos). O frasco foi colocado em banho com óleo aquecido a 80° C e agitado de um dia para o outro. O frasco foi resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA e lavada sucessivamente com água e uma solução de salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (25 g, coluna de sílica, gradiente de eluição 2 a 5 de EA:hexanos) para obter K-2 na forma de um óleo amarelo-claro (1,82 g).
[000282] Éster de metila K-2 (1,82 g, 8,05 mmol) foi absorvido em tetrahidrofurano seco (20 ml) e resfriado em banho com gelo em um balão de Ar. A essa mistura, adicionou-se 1 M de uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (9,7 ml, 9,66 mmol) lentamente gota a gota durante 5 min. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0° C. Adicionou-se água (0,16 ml), e a mistura foi agitada durante 10 min. Uma solução de NaOH a 5 (0,31 ml) foi adicionada e agitada durante 10 min. Adicionou-se água (0,31 ml), e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura foi seca adicionando sulfato de magnésio em pó. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea, enxaguando com CH2Cl2. O filtrado foi transferido a um funil separatório e agitado com água. A camada orgânica foi recolhida, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O solvente foi removido para obter o álcool intermediário (1,519 g, óleo branco turvo semiviscoso), que foi usado diretamente na etapa seguinte. Um frasco seco em forno contendo cloreto de oxalila (0,55 ml, 9,80 mmol) em CH2Cl2 seca (12 ml) foi resfriado a -78o C em Ar. A essa mistura, adicionou-se dimetilsulfóxido (1,13 ml, 15,83 mmol) lentamente gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 min a 78° C. Uma solução de álcool intermediário (1,494 g, 7,54 mmol) em CH2Cl2 seca (3 ml) foi adicionada lentamente gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 min e, em seguida, adicionou-se trietilamina 2 (4,21 ml, 30,2 mmol) gota a gota. O frasco foi removido do banho refrescante e agitado durante 1,5 h. A mistura foi absorvida em CH2Cl2 e transferida a um funil separatório. Uma solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionada e a mistura foi agitada. A fase orgânica foi recolhida e lavada com uma solução de salmoura diluída a 50%. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de magnésio, filtrada e despojada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (25 g, coluna de sílica, gradiente de eluição 2 a 8 de EA:hexanos) para obter K-3 na forma de um óleo amarelo pálido (179 mg).
[000283] Um frasco seco em forno foi preenchido com N,N-dimetil- terc-butoxicarbamato (64 mg, 0,44 mmol; vide Snieckus, V., et al., Tet. Lett. (1994) 35(24): 4.067 a 4.070) e tetrametiletilenodiamina (0,1 ml, 0,66 mmol) e absorvido em THF seco (1,8 ml) em um balão de Ar. A mistura foi resfriada a -78o C (acetona:banho com gelo seco). Uma solução de s-BuLi (0,39 ml, 0,46 mmol, 1,2 M em ciclohexano) foi adicionada gota a gota durante cerca de 2 min. A mistura foi agitada a - 78° C durante 75 min. Uma solução de K-3 (173 g, 0,88 mmol) em THF seco (1,5 ml) foi adicionada gota a gota lentamente durante 10 min. A mistura foi agitada durante 2 h a -78° C e, em seguida, agitada em banho com gelo durante 15 min. À mistura, adicionou-se uma solução de cloreto de amônio aq. sat. (10 ml), água (15 ml) e EA (25 ml). A solução bifásica foi agitada em um funil separatório, e a fase orgânica foi recolhida. A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O solvente foi removido, e o material bruto restante foi purificado por cromatografia preparativa em camada delgada (2 placas) eluindo com 25 de EtOAc:hexano. A banda do produto foi recolhida, obtendo assim K-4 na forma de um óleo amarelo viscoso (86 mg). LCMS (ESI) m/z = 342 [M+H]+.
[000284] O composto K-4 (86 mg, 0,252 mmol) foi absorvido em dioxano seco (0,3 ml). O frasco foi resfriado em banho com gelo, e uma solução de 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,63 ml) adicionada. A mistura foi agitada durante 5 min, e o banho refrescante foi removido. A mistura foi agitada a TA durante 2 h. A mistura foi concentrada, e o produto bruto foi absorvido em DCM (10 ml). O solvente foi removido, e o material restante absorvido em DCM (10 ml). O solvente foi removido (2x) para obter o amino álcool AAk1 na forma de um sólido gomoso, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação. EXEMPLO 19 Síntese de Amino Álcool (AAm1)
Figure img0083
[000285] A uma solução resfriada (banho com gelo) de clori-drato de N-metil-O-metilhidroxilamina (6,131 g, 62,85 mmol) e trietila-mina (20 ml, 142, 85) em DCM seco (em atmosfera de Ar), adicionou-se cloreto de 3-clorobenzoíla (7,32 ml, 57,14 mmol) lentamente gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 min e, então, aquecida à temperatura ambiente. Após 2,5 h de agitação, o solvente foi removido parcialmente (condensação de cerca de 80% - evaporador rotativo). O restante foi absorvido em EA, lavado sucessivamente com 1 N de HCl (duas vezes) e 2 M de carbonato de sódio aquoso e, em seguida, diluído em solução de salmoura. As fases aquosas foram extraídas novamente. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para obter L-1 (10,6 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação.
[000286] O composto L-1 (2,04 g, 10,21 mmol) foi absorvido em THF seco (35 ml), e o frasco foi resfriado a 0o C (banho com gelo) em Ar. A essa mistura, adicionou-se uma solução em THF de 1,0 M de brometo de 4-clorofenilmagnésio (20,42 ml, 4 mmol) gota a gota lentamente durante 5 min. O frasco foi aquecido à temperatura ambiente, e a mistura agitada durante 3,5 h. A reação foi temperada com solução de cloreto de amônio aq. a 5% (30 ml), água (30 ml) e EA (40 ml). A solução bifásica foi agitada, e a fase orgânica foi recolhida. A mistura foi lavada com uma solução de salmoura diluída (60 ml) e a fase orgânica recolhida. As fases aquosas foram extraídas novamente com EA (2 x 40 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para obter L-2 (3.084 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação.
[000287] A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (2,24 g, 20 mmol) em THF seco, adicionou-se cloreto de (metoximetil) trifenil- fosfônio (6,86 g, 20 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente em Ar durante 30 min. A essa mistura, adicionou-se uma solução de L- 2 (3,08 g, 10 mmol) em THF (15 ml). O frasco foi aquecido a 70° C durante 2,5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e cerca de 2/3 do solvente foram removidos com um evaporador rotativo. O restante foi absorvido em EA e lavado sucessivamente com água (2x) e, em seguida, com uma solução de salmoura. O material bruto remanescente foi purificado por cromatografia flash (25 g, coluna de sílica, gradiente de eluição 1 a 2 de EA:hexanos) para obter L-3 na forma de um óleo claro (2,50 g, mistura cis/trans).
[000288] O composto L-3 (2,49 g, 8,92 mmol) foi absorvido em dioxano (75 ml). A solução foi colocada em vácuo brando e preenchida novamente com Ar (4 ciclos). A essa mistura, adicionou-se uma solução de HClO4 a 70 (19 ml, 223 mmol) e, em seguida, o frasco foi aquecido a 70o C por meio de banho com óleo durante 90 min. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre água (300 ml) e EtOAc (150 ml) A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com salmoura diluída a 50 (2 x 200 ml). A fase orgânica foi recolhida, e as fases aquosas foram extraídas novamente com EtOAc (2 x 100 ml). As fases de EA foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (25 g, coluna de sílica-gel, gradiente de eluição 1% a 6% de EA:hexanos) para obter L-4 na forma de um óleo amarelo pálido (1,04 g).
[000289] O composto L-4 foi convertido em AAm1 (320 mg) seguindo o Exemplo 18, etapas 3 e 4.
[000290] Preparou-se cloridrato de 1-(4-clorofenil)-3-(metil-amino)-1- fenilpropan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 19, mas usando (4-clorofenil)(fenil)metanona.
[000291] Preparou-se cloridrato de 1-(4-fluorfenil)-3-(metil-amino)-1- fenilpropan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 19, mas usando (4-fluorfenil)(fenil)metanona.
[000292] Preparou-se cloridrato de 1-(3-clorofenil)-1-(4-fluorfenil)-3- (metilamino)propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 19, mas usando brometo de fluorfenilmagnésio.
[000293] Preparou-se cloridrato de 1-(3-clorofenil)-1-(2-fluorfenil)-3- (metilamino)propan-2-ol seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 19, mas usando fluorobenzeno de 2-lítio (preparo por meio de litiação de 2-bromofluorobenzeno usando n-BuLi a -78o C). EXEMPLO 20 Síntese de Amino Álcool (AAf1)
Figure img0084
[000294] Uma suspensão de 2-ciano-3-metilpiridina (1,9 g, 16,06 mmol) em álcool terc-butílico (5 ml) foi aquecida a 70° C. Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (1,9 ml) durante 10 min. A reação foi concluída após 4 h a 75° C. A mistura foi diluída com água e tolueno e induzida a um pH igual a 10 com amônia aquosa concentrada. A temperatura foi mantida de 50° a 55° C durante o trabalho. A fase tolueno foi separada, e a camada aquosa foi extraída com água. A remoção do tolueno produziu F-1 (3,3 g) na forma de um sólido cristalino.
[000295] A uma solução gelada (-40° C) de F-1 (3,3 g, 17,16 mmol) em THF seco (64 ml), adicionou-se n-butilítio em hexanos a 1,6 M (2 eq., 22 ml) enquanto a temperatura era mantida a -40° C. A solução tornou-se vermelha escura e após adicionar 1 eq. Foi adicionado brometo de sódio (0,1 eq., 176 mg) e a mistura agitada durante 10 min. Uma solução de cloreto de benzila (1 eq., 2 ml) em THF seco (12 ml) foi adicionada enquanto a temperatura era abaixada para -40° C. A mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionada água até a cor dissipar. A mistura foi extraída com EA, lavada com água, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para obter F-2 (4,7 g) na forma de um óleo.
[000296] O composto F-2 (4,7 g, 16,67 mmol) foi dissolvido em tolueno (40 ml) e POO3 adicionado (10 eq., 15 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 5 h e, em seguida, agitada a TA de um dia para o outro. A mistura foi despejada em água com gelo (150 ml) e agitada durante 0,5 h. A mistura foi alcalinizada a um pH igual a 8 com NaOH a 20%. A fase tolueno foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EA (3x). As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo para obter F-3 (3,76 g, 18,08 mmol) na forma de um óleo marrom.
[000297] O composto F-3 (2,5 g, 12 mmol) foi adicionado a ácido polifosfórico (50 g). A mistura foi aquecida a 180° C durante 4 h. A mistura foi despejada em água (100 g) com gelo (50 g). A mistura foi basificada com NaOH a 20% e extraída com EtOAc. O solvente foi concentrado, e o produto bruto foi purificado por cristalização a partir de hexano para obter F-4 (2 g, 9,56 mmol) na forma de um sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 3,20-3,26 (m, 2 H) 3,27-3,32 (m, 2 H) 7,27 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J=7,28, 5,27 Hz, 2 H) 7,46-7,54 (m, 1 H) 7,65 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 8,66-8,76 (m, 1 H).
[000298] A uma mistura de F-4 (1 g, 1 eq., 4,78 mmol) e anidrido acético em THF (6,8 ml) a -25° C, adicionaram-se Zn em pó (3,4 eq., 1,06 g, 16,27 mmol) e ácido trifluoroacético (2,2 eq., 1,19g, 10,52 mmol) gota a gota. A temperatura da mistura foi lentamente aquecida à TA e agitada de um dia para o outro. Adicionou-se mais Zn em pó (3,4 eq.) e TFA (2,2 eq.). A mistura foi agitada a 70° C durante 40 min. Foi adicionado tolueno. O zinco e resíduo inorgânico foram filtrados e lavados com tolueno. O filtrado foi lavado com água e NaOH a 1 M. A fase orgânica foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (100 de Cychex para 50/50 Cychex/EtOAc em 12CV) para obter F-5 (820 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,12-3,29 (m, 4 H) 4,42 (s, 2 H) 7,09 (dd, J=7,65, 4,89 Hz, 1 H) 7,14-7,22 (m, 2 H) 7,25-7,35 (m, 1 H) 7,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H).
[000299] Seguindo o Exemplo 6, rota 2, F-5 foi convertido no amino álcool AAf1. EXEMPLO 21 Síntese do Composto 121
Figure img0085
[000300] Adicionou-se iodeto de trimetilsulfoxônio (1,03 g, 4,68 mmol) a uma mistura de NaH (95 , 112 mg, 4,6 mmol) em DMSO (8 ml) a TA. A mistura foi agitada a 30 min e, em seguida, adicionou-se uma solução de G-2 (0,75 g, 3,12 mmol) em DMSO (2 ml). A solução foi aquecida a 60o C durante 1,5 h e, em seguida, diluída com água (75 ml) e hexano (50 ml). A camada aquosa foi lavada com hexano (2 x 30 ml) e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para obter G-4 na forma de um óleo amarelo (680 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[000301] O produto bruto G-4 foi dissolvido em álcool reagente (5 ml) e transferido a um tubo reator vedado com vidro. Adicionou-se amina de isopropila (1,4 ml, 15,6 mmol), e a mistura foi aquecida a 60° C durante 12 h. Adicionou-se amina de isopropila (1 ml), e a mistura foi aquecida a 80° C durante 6 h e, em seguida, concentrada. Adicionaram-se acetato de etila (5 ml) e 4 M de HCl em dioxano (xs). A filtragem produziu AAg1 (228 mg, 21%) na forma de um sólido branco.
[000302] Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 7, substituindo anidreto trifluoroacético por cloreto de meta-nossulfonila e trietilamina na etapa 2 e substituindo TFA a 75 oC por Pd/C a 10 na etapa 3, converteu-se AAg1 em 121 (35 mg, 13%).
[000303] Preparou-se 8-(1,9-difluoro-10,11-dihidro-5H- dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-4-hidróxi-6-isopropil-7,8-dihidro-3H- pirazino[1,2-b]piridazina-3,5(6H)-diona seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 21, etapa 4, mas usando cloridrato de 1- (1,9-difluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2- (isopropilamino)etanol.
[000304] Preparou-se 4-hidróxi-6-metil-8-(fenil(piridin-2-il)metil)-7,8- dihidro-3H-pirazino[1,2-b]piridazina-3,5(6H)-diona seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 21, etapa 4, mas usando dicloridrato de 3-(metilamino)-1-fenil-1-(piridin-2-il)propan-2-ol.
[000305] Preparou-se 1-((4-hidróxi-6-isopropil-3,5-dioxo-5,6,7,8- tetrahidro-3H-pirazino[1,2-b]piridazin-8-il)(fenil)metil)-1H-pirazol-3- carbonitrila seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 21, etapa 4, mas usando cloridrato de 1-(2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1- fenilpropil)-1H-pirazol-3-carbonitrila. EXEMPLO 22 Síntese do Composto 129
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[000306] Em um reator com Ar, foram inseridos t-butóxido de potássio (13,71 g, 1,30 eq.), iodeto de trimetilsulfoxônio (26,88 g, 1,30 eq.) e DMSO anídrico (100 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 h. Foi adicionada benzofenona per-deuterada (18 g, 15,6 mmol) e a mistura aquecida de 50° a 60° C durante 45 min. Após resfriamento à TA, adicionou-se hexano (100 ml). Utilizou-se uma solução de ácido acético (2,62 g) em água (100 ml) para lavar a mistura. A fase aquosa foi extraída com hexanos (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aq. sat., secas com sulfato de sódio e concentradas. Após resfriamento, o óleo incolor (17,25 g) solidificou e foi usado na etapa seguinte sem nova purificação.
[000307] A um reator com Ar, foi adicionado cloreto de índio(III) (2,16 g, 0,2 eq.). Adicionou-se 129-1 (17,25 g) em tetrahidrofurano anídrico (100 ml). A mistura foi agitada a 55° C durante 45 min, resfriada à TA e concentrada. O concentrado obtido foi dissolvido em hexano (100 ml), lavado com água e salmoura, seco com sulfato de sódio e concentrado para obter 129-2 na forma de um óleo amarelo (17,47 g), que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação.
[000308] Em um reator com Ar, foram inseridos iodeto de trimetilsulfoxônio (26,09 g, 1,40 eq.), t-butóxido de potássio (13,30 g, 1,40 eq.) e DMSO anídrico (100 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 h. Adicionou-se 129-2 (17,47 g), e a mistura foi enxaguada com DMSO (25 ml). A mistura foi aquecida a 50° a 60° C durante 45 min e, em seguida, resfriada à TA. Depois disso, a mistura foi diluída com hexano (100 ml). Utilizou-se uma solução de ácido acético (2,6 g) em água (100 ml) para lavar a mistura. A fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e concentrada para obter 129-3 na forma de um óleo amarelo (15,0 g), que foi usado na etapa seguinte sem nova purificação.
[000309] Foram combinados 129-3 (14,3 g), isopropilamina (22 ml, δ 0,688; ~3,9 eq.) e álcool reagente (22 ml). A mistura foi aquecida em banho de óleo a 65° C durante 10 min e, em seguida, vedada e agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e, em seguida, dissolvida em EA (150 ml). Foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 M) em dioxano (20 ml), e o sal de cloridrato branco precipitado que se formou foi filtrado, lavado com EA e seco a 70o C para obter 129-4 (9,12g).
[000310] O composto 129 foi preparado seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 21 (etapa 4), mas usando 129-4. m/z = 400,2 [M+H]+. EXEMPLO 23 Síntese do Composto 130
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[000311] O composto 130 foi preparado seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 11, mas usando o composto 129-4. m/z = 470,3 [M+H]+. EXEMPLO 24 Compostos Adicionais
[000312] As sínteses acima são exemplificativas e podem ser usadas como ponto de partida para preparar um grande número de compostos adicionais, como os na Tabela 1A. Exemplos de compostos de Fórmula (I) que podem ser preparados de várias maneiras, incluindo os esquemas sintéticos ilustrados e descritos neste documento, são dados abaixo. Os versados na técnica poderão reconhecer modificações das sínteses reveladas e divisar rotas com base nas revelações neste documento; todas essas modificações e rotas alternativas estando dentro do âmbito das reivindicações.
[000313] Os compostos a seguir na Tabela 1A foram preparados seguindo um ou mais métodos descritos neste documento. Tabela 1A
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EXEMPLO 25
Ensaio Antiviral da Influenza
[000314] Células do carcinoma pulmonar humano A549 (ATCC, Manassas, VA) foram dispostas a uma densidade de 5 x 104 células/ml (5 x 103 células/cavidade) em meios de ensaio (meios F12 de Ham suplementados com 0,3 de FBS, 1 de penicilina/estreptomicina (Mediatech, Manassas, VA) e 1 de DMSO (Sigma-Aldrich, St Louis, MO)) em placas negras de 96 cavidades. Como alternativa, células epiteliais renais caninas Madin-Darby (MDCK, ATCC), foram dispostas a uma densidade de 1 x 105 células/ml (1 x 104 células/cavidade) em meios de ensaio (DMEM suplementado com 0,3% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina e 1% de DMSO) em placas de 96 cavidades. Depois de 24 horas, compostos de teste diluídos em série foram adicionados às células e estas incubadas por mais 24 horas. As células foram infectadas com a linhagem Influenza A549_A/WSN/33 (H1N1) (Virapur, San Diego CA) a 250 IU/cavidade e incubadas durante 20 horas a 37° C em CO2 a 5 . O sobrenadante da cultura celular foi aspirado, e 50 μl de ácido 2'-(4-metilumbeliferil)-a-D-N- acetilneuramínico a 25 μM (Sigma-Aldrich) dissolvido em MES a 33 mM com pH igual a 6,5 (Emerald Biosystems, Bainbridge Island, WA) foram adicionados às células. Após incubação durante 45 min a 30° C, as reações foram interrompidas adicionando 150 μl de solução de interrupção (glicina a 100 mM, pH 10,5, etanol a 25 , todos da Sigma- Aldrich). A fluorescência foi medida usando filtros de estímulo e emissão de 355 e 460 nm, respectivamente, em um leitor de placas com marcação múltipla Victor X3 (Perkin Elmer, Waltham, MA). Determinou- se a citotoxicidade de culturas paralelas não infectadas adicionando 100 μl do reagente CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI) e incubando durante 10 min a TA. Mediu-se a luminescência em um leitor de placas com marcação múltipla Victor X3.
[000315] Os compostos de Fórmula (I) são ativos no ensaio como se pode ver na Tabela 2, onde 'A' indica uma EC50 < 20 μM, 'B' indica uma EC50 > 20 μM e < 100 μM e C' indica uma EC50 > 100 μM.
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Ensaio de Inibição EN PA FRET
[000316] Realizou-se um ensaio de inibição EN PA FRET usando um substrato de oligorribonucleotídeos sintéticos com 19 nucleotídeos: 5'- FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3' (Integrated DNA Technologies, Inc., Coralville, IA) (SEQ. ID. N° 1). Quando da clivagem do RNA, o grupo FAM fluorescente é liberado a partir do agente refrigerante BHQ. A sequência de PA usada para produzir uma enzima ativa é derivada de qualquer uma das várias linhagens do vírus influenza A (por exemplo, A/ganso/Nanchang/3-120/01 (H3N2), A/Victoria/3/1975 (H3N2), A/Brisbane/10/2007 (H3N2), A/WSN/33 (H1N1), A/CA/4/2009 (H1N1), A/CA/5/2009 (H1N1), A/Shanghai/1/2013 (H7N9), A/Guizhou/1/2009 (H5N1)). A proteína recombinante de comprimento total foi expressa a partir de um vetor baculovírus em células de insetos. Uma EN PA de comprimento total foi usada neste ensaio a uma concentração efetiva de 1 a 10 Nm, junto com uma sonda FRET 50 Nm com volume final do tampão de clivagem de 20 ml (20 Mm de Tris Ph8, 100 Mm de NaCl, 5% de Glicerol, 10 Mm de β-ME, 0,01% de Tween-20, 2 Mm de MnCb).
[000317] Compostos descritos neste documento foram adicionados a uma placa de polipropileno negra de 384 cavidades. A fluorescência foi medida de modo contínuo até 30 minutos usando um contador com marcação múltipla Wallac 1420 Victor3V (PerkinElmer Life Sciences, Shelton, CT) (excitação de 485 nm; emissão de 535 nm). A IC50 medida é definida como a concentração à qual a fluorescência é 50 a fluorescência do controle não inibido (DMSO). A IC50 foi calculada inserindo os dados na equação sigmoidal Y = Min + ( Max -Min) / (1 + X / IC50), onde Y corresponde à atividade enzimática percentual, Max é a atividade enzimática máxima na presença de DMSO, Min é a atividade inibida à concentração saturada do composto, e X corresponde à concentração do composto. Os valores IC50 foram derivados da média de um mínimo de dois experimentos independentes.
[000318] Os compostos de Fórmula (I) são potentes no ensaio como se vê na Tabela 3, onde 'A' indica uma IC50 < 250 Nm, 'B' indica uma IC50 > 250 Nm e < 1.000 Nm e 'C' indica uma IC50 > 1.000 Nm. Tabela 3
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EXEMPLO 27 Ensaio do Influenza B
[000319] Vírus: As linhagens do vírus influenza B/Malaysia/2506/2004 e B/Victoria/504/2000 foram obtidas junto a Virapur (San Diego, CA). Os vírus foram previamente titulados em células MDCK na Virapur usando o método TCID50.
[000320] Linhagens Celulares Humanas: Células do carcinoma pulmonar humano A549 foram adquiridas junto a ATCC (Manassas, VA, cat# CCL-185) e cultivadas em meios F12 de Ham suplementados com 10 de FBS, 1 de penicilina/estreptomicina, 1 de HEPES, 1 de aminoácidos não essenciais e 1 de Glutamina (todos da Mediatech, Manassas, VA). As células A549 foram mantidas a 37 °C em uma atmosfera umedecida com CO2 a 5%.
[000321 ] Ensaio da Neuraminidase do Influenza com Base na Fluorescência: A determinação da EC50 e da CC50 no ensaio da neura-minidase do Influenza com base na fluorescência foi realizada de acordo com o procedimento a seguir. Vinte e quatro horas antes da infecção, células A549 em meios de ensaio (meios F12 de Ham suplementados com 0,3% de FBS, 1 de penicilina/estreptomicina, 1% de HEPES, 1% de aminoácidos não essenciais e 1% de Glutamina) foram colocadas a uma densidade de 1x 105 células/ml (1 x 104 células/cavidade) em placas brancas de 96 cavidades. No dia da infecção, compostos diluídos em série foram adicionados às células. As células foram infectadas com as linhagens de influenza B/Malaysia/2506/2004 ou B/Victoria/504/ 2000 a 500 IU/cavidade e incubadas durante 20 h a 37° C em CO2 a 5%. O sobrenadante da cultura celular foi aspirado, e 50 μl de ácido 2'- (4-metilumbeliferil)-a-D-N-acetilneuramínico a 25 μM (Sigma-Aldrich) dissolvido em MES a 33 mM, pH 6,5 (Emerald Biosystems, Bainbridge Island, WA) foram adicionados às células. Após incubação durante 45 minutos a 37° C, as reações foram interrompidas adicionando 150 μl de solução de interrupção (glicina a 100 mM, pH 10,5, etanol a 25%, todos da Sigma-Aldrich). A fluorescência foi medida usando filtros de estímulo e emissão de 355 e 460 nm, respectivamente, em um leitor de placas com marcação múltipla Victor X3 (Perkin Elmer, Waltham, MA).
[000322] Ensaio de Viabilidade Celular: O ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo da Promega (Cat. #G7572) foi usado para medir a viabilidade celular. Placas de ensaio foram preparadas conforme descrito acima, o reagente CellTiter-Glo (100 ul) foi adicionado a cada cavidade e incubado a temperatura ambiente durante 10 minutos. A luminescência foi registrada usando um contador com marcação múltipla Victor3V da Perkin Elmer. A CC50, concentração do fármaco necessária para reduzir em 50% o número de células viáveis em relação ao valor de controle de células não tratadas, foi calculada a partir do gráfico de reduções na porcentagem do valor luminescente em comparação às concentrações de fármaco usando a função de previsão do Microsoft Excel. Todos os compostos testados demonstraram valores CC50 > 1 μM.
[000323] Os compostos de Fórmula (I) são ativos no ensaio como se pode ver na Tabela 4, onde 'A' indica uma EC50 < 20 μM, 'B' indica uma EC50 > 20 μM e < 100 μM e C' indica uma EC50 > 100 μM. Tabela 4
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EXEMPLO 28 Estudos de Combinações
[000324] Vinte e quatro horas antes da infecção, células epiteliais renais caninas MDCK (ATCC, Manassas, VA) foram colocadas em meios de manutenção (meios DMEM suplementados com 10% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina, 1% de aminoácidos não essenciais, 1% de Glutamina e 1% de HEPES (todos da Mediatech, Manassas, VA) a uma densidade de 15 x 104 células/ml (15 x 103 células/cavidade) em placas brancas de 96 cavidades com o fundo limpo. No dia da infecção, os meios de manutenção foram removidos das células. Os compostos foram diluídos em série em meios de ensaio (meios MEM sem fenol- vermelho, suplementados com 0,3% de FBS, 1% de penicili- na/estreptomicina, 1% de aminoácidos não essenciais, 1% de Glutami- na e 1% de HEPES (todos da Mediatech, Manassas, VA) e 4 μg/ml de tripsina tratada com TPCK (Affymetrix, Santa Clara, CA)) e adicionados às células. Para determinar as interações fármaco-fármaco (sinergia), um composto foi diluído horizontalmente e o segundo composto verticalmente para formar uma matriz do tipo tabuleiro de xadrez das combinações de compostos a concentrações variáveis. As células foram infectadas com MOI de 0,001 a 0,05 com linhagem Influenza A/Port Chalmers/1/73 (H3N2) (Virapur, San Diego CA) e incubadas durante 3 dias a 37°C em CO2 a 5%. Foram aspirados 100 μl da cultura celular sobrenadante e adicionados 100 μl do reagente CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI) às células. Após 10 min de incubação a TA, a luminescência foi medida usando um leitor de placas com marcação múltipla Victor X3 (Perkin Elmer, Waltham, MA). Ao mesmo tempo, foi detectada a citotoxicidade de culturas paralelas não infectadas. As interações entre fármacos foram calculadas usando a ferramenta MacSynergy TM II desenvolvida por M.N. Prichard e C. Shipman Jr. (Prichard, M. N., et al., Antiviral Res. (1990) 14(4-5): 181 a 205).
[000325] Os volumes de sinergia (volumes positivos) ou antagonismo (volumes negativos) representam a quantidade relativa de sinergismo ou antagonismo por mudança nas concentrações dos dois fármacos. Os volumes de sinergia e antagonismo são definidos com base no modelo de independência Bliss. Nesse modelo, volumes de sinergia menores que 025 indicam interações antagonísticas, volumes na faixa de -25 a 25 indicam comportamento aditivo, volumes na faixa de 25 a 100 indicam comportamento sinérgico e volumes maiores que 100 indicam forte comportamento sinérgico. A determinação do comportamento aditivo, sinérgico e fortemente sinérgico in vitro para combinações de compostos pode ser de utilidade para prever os benefícios terapêuticos da administração de combinações de compostos in vivo a pacientes contaminados.
[000326] Os resultados de volume de sinergia para as combinações são dados na Tabela 5. Tabela 5
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+obtido junto a Three Rivers Pharmaceuticals, LLC.
[000327] Ademais, embora tenha-se descrito o disposto acima em alguns detalhes a título de ilustrações e exemplos para fins de clareza e compreensão, os versados na técnica perceberão que várias modificações podem ser realizadas sem divergir do âmbito da presente invenção. Portanto, fica claro que as formas reveladas neste documento são apenas ilustrativas e não tencionam a limitar o âmbito da presente invenção, mas, em vez disso, destinam-se a cobrir também todas as modificações e alternativas abrangidas pelo verdadeiro âmbito e essência da invenção.

Claims (28)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de formula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que:
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é uma ligação simples ou ligação dupla; R1 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, uma alquila C1-4 não substituída, -C(=O)Y1, -C(=O)-O-Y1, -(CH2)-O-(C=O)-Y1, -(CH2)-O- (C=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-(C=O)-Y1 e -(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1; R2 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída, uma C3-10 cicloalquil(C1-6 alquila) opcionalmente substituída, uma C6-14 aril(C1- 6 alquila) opcionalmente substituída, uma heteroaril(C1-6 alquila) opcionalmente substituída e uma heterociclil(C1-6 alquila) opcionalmente substituída; R3a e R3b são independentemente hidrogênio ou uma C1-4 alquila não- substituída; R4 e R5 são selecionados independentemente dentre o grupo consistindo de hidrogênio, uma C6-14 arila opcionalmente substituída, uma C614 aril(C1-6 alquila) opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída e uma heteroaril(C1-6 alquila) opcionalmente substituída, desde que pelo menos um dentre R4 e R5 seja diferente de hidrogênio; ou R4 e R5 são considerados juntos com o carbono ao qual eles estão
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ou uma heterociclila tricíclica opcionalmente substituída; R6 é hidrogênio ou C1-6 alquila não-substituída; e Y1 é selecionado do grupo consistindo em uma C1-6 alquila opcionalmente substituída, uma C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída, uma C6-14 arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída, um grupo amino mono-substituído, um grupo amino di-substituído,
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mono-substituído, um grupo amino di-substituído, em que, quando um grupo é substituído, o grupo indicado é substituído com um, dois ou trêsgrupo(s) individualmente e independentemente selecionados de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C614 arila, heteroarila, heterociclila, C6-14 arila (C1-6 alquila), heteroarila (C1-6 alquila), heterociclila (C1-6 alquila), hidróxi, C1-6 alcóxi, acila, ciano, halogênio, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C- amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, azido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalquila, haloalcóxi, trihalometanossulfonila, trihalometanossulfonamido, um amino, um grupo amino monossubstituído e um grupo amino di-substituído, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, C6-14 arila (C1-6 alquila), heteroarila (C1-6alquila), heterociclila (C1-6 alquila), C1-6 alcóxi, acila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C- amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C- carbóxi, O-carbóxi, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalquila e haloalcóxi são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por um, dois ou três grupo(s) individualmente e independentemente selecionados dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, heteroarila, heterociclila, C6-14 arila (C1-6 alquila), heteroarila (C1-6 alquila), heterociclila (C16 alquila), hidróxi, C1-6 alcóxi, acila, ciano, halogênio, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, azido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalcóxi, trihalometanossulfonila, trihalometanossulfonamido, um grupo amino, um grupo amino monossubstituído e um grupo amino dissubstituído; em que cada heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3 a 18 membros compreendendo 1 a 5 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e em que cada heteroaril é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 4 a 14 membros compreendendo 1 a 5 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é uma fenila não-substituída ou uma fenila substituída por um, dois ou três grupo(s) independentemente selecionados dentre flúor, cloro, iodo, C1-4 alquila, C2-4 alquinila, hidróxi, C1-4 alcóxi, uma fenila opcionalmente substituída, ciano, NC-(CH2)-, H2N-C(=O)-(CH2)-, O- amido(CH2)-, r opcionalmente substituído e
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opcionalmente substituído e
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opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é uma C6-14 arila(C1-6 alquila) opcionalmente substituída; uma heteroarila opcionalmente substituída; um imidazol opcionalmente substituído ou um pirazol opcionalmente substituído; ou uma heteroarila(C1-6 alquila) opcionalmente substituída.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é uma fenila não-substituída; ou uma fenila substituída por um, dois ou três grupo(s) selecionados independentemente dentre flúor, cloro, iodo, C1-4 alquila, C2-4 alquinila, hidróxi, C1-4 alcóxi, uma fenila opcionalmente substituída, ciano, NC- (CH2)-, H2N-C(=O)-(CH2)-,O-amido(CH2)-,
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opcionalmente substituído e
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opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é uma aril(C1-6 alquila) opcionalmente substituída; ou em que R5 é uma heteroarila opcionalmente substituída; ou em que R5 é uma heteroaril(C1-6 alquila) opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são considerados juntos com o carbono ao qual eles estão ligados para formar uma heterociclila tricíclica grupamento selecionado dentre o grupo consistindo em: em que a heterociclila
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tricíclica é substituída por um, dois ou três grupo(s) independentemente selecionados dentre flúor, cloro, iodo e C1-4 alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é uma C6-14 arila(C1-6 alquila) opcionalmente substituída.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é uma C1-6 alquila não-substituída; ou uma C1-6 alquila substituída que é substituída por um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de halogênio, haloalquila, hidróxi e alcóxi.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(=O)Y1, -C(=O)-O-Y1, -(CH2)-O- (C=O)-Y1, -(CH2)-O-(C=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-(C=O)-Y1 ou -(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1; ou em que R1 é -C(=O)Y1
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y1 é uma C1-6 alquila opcionalmente substituída.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y1 é uma C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída; ou em que Y1 é uma arila opcionalmente substituída; ou em que Y1 é uma heteroarila opcionalmente substituída; ou em que Y1 é uma heterociclila opcionalmente substituída; ou em que Y1 é um grupo amino mono-substituído; ou em que Y1 é um grupo amino di-substituído; ou em que Y1 é selecionado dentre o grupo consistindo em
Figure img0160
Figure img0161
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a é hidrogênio; e R3b é hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que
Figure img0162
é uma ligação simples.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo consistindo de:
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
Figure img0166
Figure img0167
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
Figure img0173
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0174
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0175
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; preferencialmente
Figure img0176
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é
Figure img0177
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; preferencialmente
Figure img0178
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é
Figure img0179
ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo; preferencialmente
Figure img0180
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é
Figure img0181
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; preferencialmente
Figure img0182
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é
Figure img0183
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; preferencialmente
Figure img0184
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é
Figure img0185
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; preferencialmente
Figure img0186
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é
Figure img0187
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; preferencialmente
Figure img0188
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1,
Figure img0189
ou
Figure img0190
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, excipiente farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
27. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para melhorar ou tratar uma infecção viral por ortomixovírus; preferencialmente uma infecção viral pelo vírus influenza; preferencialmente influenza A e/ou influenza B; preferencialmente H1N1, H3N2, H5N1 e H7N9.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o uso de um agente selecionado dentre o grupo consistindo de um inibidor de neuraminidase, um inibidor de proteína M2, um inibidor de polimerase e um imuno-modulador; preferencialmente compreendendo o uso de oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadina, rimantadina, ribavirina, favipuravur (T-705), ácido (R)-3-((5-flúor-2-(5-flúor-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- yl)pirimidin-4-il)amino)-4,4-dimetilpentanoico ou interferon alfa consenso.
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