JP6448647B2 - アザ−ピリドン化合物およびその用途 - Google Patents
アザ−ピリドン化合物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6448647B2 JP6448647B2 JP2016542073A JP2016542073A JP6448647B2 JP 6448647 B2 JP6448647 B2 JP 6448647B2 JP 2016542073 A JP2016542073 A JP 2016542073A JP 2016542073 A JP2016542073 A JP 2016542073A JP 6448647 B2 JP6448647 B2 JP 6448647B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- optionally substituted
- acceptable salt
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 461
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 225
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 196
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 194
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- -1 chloro, iodo Chemical group 0.000 claims description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 65
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 51
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 30
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 208000009620 Orthomyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 claims description 16
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 16
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 16
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 7
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims description 6
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 claims description 5
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229950004244 laninamivir Drugs 0.000 claims description 5
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124943 Flublok Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124946 Flucelvax Drugs 0.000 claims description 4
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 claims description 4
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 claims description 4
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124894 Fluzone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 claims description 3
- KLWQRKNCYXQRGD-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(N[C@H](CC(O)=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C3=CC(F)=CN=C3NC=2)=N1 KLWQRKNCYXQRGD-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124947 FluMist Quadrivalent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PNKGHXVHKCJNBW-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)CC1CC2 PNKGHXVHKCJNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002886 octanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 description 113
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 45
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 19
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N (2s,3s)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3N=C(C(=CN=3)F)N[C@H]3C4CCC(CC4)[C@@H]3C(=O)O)=CNC2=N1 JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N 0.000 description 5
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 5
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710102873 Polymerase basic protein 2 Proteins 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 4
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- 150000000179 1,2-aminoalcohols Chemical class 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127388 M2 Protein Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- NCIYZALOQBXNLW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 NCIYZALOQBXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BXEOHFPIARLCRL-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1cccc(Cl)c1 Chemical compound CC(C)NCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1cccc(Cl)c1 BXEOHFPIARLCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000579895 Chlorostilbon Species 0.000 description 2
- IORUEPCJNACKFJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CNCC(O)C(c1ccccc1)c1ccccn1 Chemical compound Cl.Cl.CNCC(O)C(c1ccccc1)c1ccccn1 IORUEPCJNACKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 229940124895 FluMist Drugs 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- CGXDIDXEMHMPIX-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 CGXDIDXEMHMPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 229910052876 emerald Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010976 emerald Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LTBDTYJYKRLTRN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C LTBDTYJYKRLTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical group FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N (2r)-2-[[(5z)-5-[(5-ethylfuran-2-yl)methylidene]-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound O1C(CC)=CC=C1\C=C/1C(=O)N=C(N[C@@H](C(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)S\1 RNEACARJKXYVND-KQGZCTBQSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- URBLVRAVOIVZFJ-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 URBLVRAVOIVZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical compound CCC(F)(F)F KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane Chemical compound C1NCNCN1 LKLLNYWECKEQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical compound C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiine Chemical compound O1C=CSC=C1 CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound [O-][NH+]1CCCCC1 CUCJJMLDIUSNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFUWBOSXMKGIP-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 PCFUWBOSXMKGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRERHUQWKGOMOX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenylbutan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 KRERHUQWKGOMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMIJKYUMSWZGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OCC2CC2)=C1 WKMIJKYUMSWZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKZAIHFVHJGPV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C(O)=O XMKZAIHFVHJGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXZCDIZXWDPBL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CN=C1C#N WBXZCDIZXWDPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVBLLQBUNVSJT-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QPVBLLQBUNVSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HWZYMYBCKDNRHX-UHFFFAOYSA-N 3H-pyridazine-4,6-dione Chemical compound N1=NC(CC(C1)=O)=O HWZYMYBCKDNRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-OUKQBFOZSA-N 4-[2-hydroxy-1-[(e)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-2,3,3a,8b-tetrahydro-1h-cyclopenta[b][1]benzofuran-5-yl]butanoic acid Chemical compound C12C(/C=C/C(O)C(C)CC#CC)C(O)CC2OC2=C1C=CC=C2CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027075 5S-rRNA precursor Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- XBDBTHOHVSZAGZ-UHFFFAOYSA-N C(c1ccccc1)c1cccc(OC2CC2)c1 Chemical compound C(c1ccccc1)c1cccc(OC2CC2)c1 XBDBTHOHVSZAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- AARFACGJVVVGPV-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNCC(O)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 Chemical compound CC(C)CNCC(O)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 AARFACGJVVVGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBCYHBDRXDBCKM-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CC(C(c2ccccc2)n2ccc(n2)C#N)n2ncc(=O)c(O)c2C1=O Chemical compound CC(C)N1CC(C(c2ccccc2)n2ccc(n2)C#N)n2ncc(=O)c(O)c2C1=O GBCYHBDRXDBCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLMPECTRYOAAS-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(O)C(c1cccc(C)c1)c1cccc(C)c1 Chemical compound CC(C)NCC(O)C(c1cccc(C)c1)c1cccc(C)c1 GHLMPECTRYOAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAWBPQJKVAPMO-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(C)c1 Chemical compound CC(C)NCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(C)c1 PYAWBPQJKVAPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVFKLZZXXASJQD-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(Cl)c1 Chemical compound CC(C)NCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(Cl)c1 CVFKLZZXXASJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFXNJJHTNUPGL-UHFFFAOYSA-N CCCC(=O)NCC(O)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 Chemical compound CCCC(=O)NCC(O)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 OOFXNJJHTNUPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTIJASCFRNWCB-XSHVYPFASA-N CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H](OC)C1OC(=C[C@H](NC(N)=N)[C@H]1NC(C)=O)C(O)=O Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H](OC)C1OC(=C[C@H](NC(N)=N)[C@H]1NC(C)=O)C(O)=O UKTIJASCFRNWCB-XSHVYPFASA-N 0.000 description 1
- UCTCLGJHRVPAEE-UHFFFAOYSA-N CCCNCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1cccc(Cl)c1 Chemical compound CCCNCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1cccc(Cl)c1 UCTCLGJHRVPAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXACPMVCEBWZPI-UHFFFAOYSA-N CCCNCC(O)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 Chemical compound CCCNCC(O)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 GXACPMVCEBWZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZRIFWDJXFQGN-UHFFFAOYSA-N CCNCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1cccc(Cl)c1 Chemical compound CCNCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1cccc(Cl)c1 SPZRIFWDJXFQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNPSLNSCSFPHE-UHFFFAOYSA-N CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(C)c1 Chemical compound CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(C)c1 BXNPSLNSCSFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYDLJMDCVVIHS-UHFFFAOYSA-N CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(Cl)c1 Chemical compound CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(Cl)c1 MKYDLJMDCVVIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMWWPNDGDRBEGY-UHFFFAOYSA-N CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(F)c1 Chemical compound CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(F)c1 FMWWPNDGDRBEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJHHFWQLXURKN-UHFFFAOYSA-N CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC)c1 Chemical compound CCNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC)c1 YEJHHFWQLXURKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNBUCDMXUBTQY-UHFFFAOYSA-N CN(CC(O)CC(c1ccccc1)c1ccccc1)C(=O)c1[nH]ncc(=O)c1O Chemical compound CN(CC(O)CC(c1ccccc1)c1ccccc1)C(=O)c1[nH]ncc(=O)c1O UQNBUCDMXUBTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZKPBVHEXLTMV-UHFFFAOYSA-N CN1CC(C(c2ccccc2)c2ccccn2)n2ncc(=O)c(O)c2C1=O Chemical compound CN1CC(C(c2ccccc2)c2ccccn2)n2ncc(=O)c(O)c2C1=O KBZKPBVHEXLTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESPNRVEMOUKMU-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(Cc1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound CNCC(O)C(Cc1ccccc1)c1ccccc1 JESPNRVEMOUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFIARQNIUIDHB-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccc(F)cc1)c1ccc(F)cc1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccc(F)cc1)c1ccc(F)cc1 ATFIARQNIUIDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWDBIKINAEPEX-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1cccc(C)c1)c1cccc(C)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1cccc(C)c1)c1cccc(C)c1 COWDBIKINAEPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSJARIMYFSJSA-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(C)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(C)c1 FFSJARIMYFSJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFPBVNSGIZSBX-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(Cl)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(Cl)c1 QZFPBVNSGIZSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHSYKAIHWHWTA-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(F)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(F)c1 FBHSYKAIHWHWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBURFTUVDXCHIA-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC(C)C)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC(C)C)c1 QBURFTUVDXCHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOHVRYTJWTJIL-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC)c1 CQOHVRYTJWTJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMQZFKVPUIYQL-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC2CC2)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OC2CC2)c1 IQMQZFKVPUIYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTDMPTIPVVWMBW-UHFFFAOYSA-N CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OCC2CC2)c1 Chemical compound CNCC(O)C(c1ccccc1)c1cccc(OCC2CC2)c1 GTDMPTIPVVWMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100000320 Caenorhabditis elegans aak-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCSWCLVUYNAPC-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C)NCC(O)C(c1ccccc1)n1ccc(n1)C#N Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C(c1ccccc1)n1ccc(n1)C#N RZCSWCLVUYNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTVJMDSIWMJBY-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC#Cc1ccn(n1)C(C(O)CNC)c1ccccc1 Chemical compound Cl.CCC#Cc1ccn(n1)C(C(O)CNC)c1ccccc1 PSTVJMDSIWMJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBNLRITYMDTKZ-UHFFFAOYSA-N Cl.CNCC(O)C(c1ccc(F)cc1)c1cccc(Cl)c1 Chemical compound Cl.CNCC(O)C(c1ccc(F)cc1)c1cccc(Cl)c1 LKBNLRITYMDTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCYJMZRNDKECC-UHFFFAOYSA-N Cl.CNCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1ccccc1F Chemical compound Cl.CNCC(O)C(c1cccc(Cl)c1)c1ccccc1F CZCYJMZRNDKECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGTHRZNNAKZYIY-UHFFFAOYSA-N Cl.CNCC(O)C(c1ccccc1)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.CNCC(O)C(c1ccccc1)c1ccc(Cl)cc1 NGTHRZNNAKZYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSVIVOCMBDGND-UHFFFAOYSA-N Cl.CNCC(O)C(c1ccccc1)c1ccc(F)cc1 Chemical compound Cl.CNCC(O)C(c1ccccc1)c1ccc(F)cc1 QTSVIVOCMBDGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 238000005675 Corey-Kim oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000662429 Fenerbahce Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 241001661732 Isavirus Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- ILWUQGCUUMQRMO-UHFFFAOYSA-N OC(C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C1)C#N)CNC(C)C Chemical compound OC(C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C1)C#N)CNC(C)C ILWUQGCUUMQRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYKGGOIWMSFGX-UHFFFAOYSA-N OC(CNCCOCc1ccccc1)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 Chemical compound OC(CNCCOCc1ccccc1)C(c1cccc(F)c1)c1cccc(F)c1 TVYKGGOIWMSFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007022 RNA scission Effects 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 238000011053 TCID50 method Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- VNORZMPTCVGNQA-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=CC=C1F Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1F VNORZMPTCVGNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWSMHPNERSWRN-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde diisopropyl acetal Natural products CC(C)OC(C)OC(C)C TWWSMHPNERSWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUFQUUQDKNIOP-QMMMGPOBSA-N chloromethyl (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound ClCOC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C NHUFQUUQDKNIOP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 108010086003 delta interferon Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000006009 dihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXRZKDJQFNUDO-QMMMGPOBSA-N iodomethyl (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound ICOC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C JEXRZKDJQFNUDO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- GTYCMPQMXXJTRY-UHFFFAOYSA-N isocyanato thiocyanate Chemical compound O=C=NSC#N GTYCMPQMXXJTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFBSKKDDNYQKQR-UHFFFAOYSA-N n-azido-1-sulfanylidenemethanimine Chemical compound [N-]=[N+]=NN=C=S PFBSKKDDNYQKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 108700013356 oplunofusp Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical class [SiH3]* 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)OC(N)=O OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Description
例えば、本出願と共に提出された、アプリケーションデータシートまたは願書における、外国または国内の優先権主張が確認される全ての出願は、37CFR1.57、並びにRule4.18およびRule20.6に基づいて参照によって本明細書に援用される。
本出願は、電子形態の配列表と共に提出される。配列表は、4kbのサイズの、2014年9月9日に作成されたALIOS078という名称のファイルとして提供される。配列表の電子形態の情報は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
本出願は、化学、生化学および医薬の分野に関する。より具体的には、アザ−ピリドン化合物、一つまたは複数のアザ−ピリドン化合物を含む医薬組成物、およびその合成法が本明細書で開示される。また、一つまたは複数のアザ-ピリドン化合物でオルソミクソウイルス感染症を改善および/または治療する方法が本明細書で開示される。
オルトミクソウイルス科のウイルスはマイナス鎖一本鎖RNAウイルスである。オルトミクソウイルス科は、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、C型インフルエンザウイルス、イサウイルスおよびトゴトウイルスを含む、いくつかの属を含有する。インフルエンザウイルスは、上気道ウイルス感染および下気道ウイルス感染を含む呼吸器ウイルス感染を引き起こす可能性がある。呼吸器ウイルス感染は、毎年、数百万人の主な死因となっている。上気道ウイルス感染は、鼻、副鼻腔洞、咽頭および/または喉頭に影響を及ぼす。下気道ウイルス感染は、気管、主気管支および肺を含む、声帯より下側の呼吸器系に影響を及ぼす。
しくは複数の式(I)の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式(I)の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を予防する方法に関する。例えば、オルソミクソウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症(A型、B型および/またはC型インフルエンザ等)であり得る。
びTamiflu(登録商標)(オセルタミビル、ジェネンテック社)が挙げられる。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に指示のない限り、それらの全体が参照によって援用される。本明細書のある用語に複数の定義が存在する場合、特に指示のない限り、このセクションにおける定義が優先される。
H3CH2CH(CH3)−および(CH3)3C−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して「a」も「b」も指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が仮定されるべきである。
環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基内の炭素原子の数は変動し得る。例えば、アリール基はC6−C14アリール基、C6−C10アリール基、またはC6アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)であり得る「RC(=O)N(RA)−」基を指す。N−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
いくつかの実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基であるあらゆる原子または部分である。適切な脱離基の例としては、限定はされないが、トシル酸、メシル酸、トリフルオロ酢酸およびハロゲン(例えば、I、Br、およびCl)が挙げられる。脱離基の非限定的な特徴および例は、例えば、Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and
Clayton Heathcock (1981), pages 169-171;およびOrganic Chemistry, 5thed., John McMurry (2000), pages 398 and 408に見出すことができ;これらすべては、脱離基の特徴および例を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。
限りは「および/または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された事項の群は、その群中の相互排他性を要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および/または」と読まれるべきである。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関し、
されたアリール(C1−6アルキル)であり得る。例えば、R4は所望により置換されたベンジルであり得る。ベンジル基のフェニル環は、非置換であるか、または1、2、もしくは3回もしくはより多くの回数置換されている場合がある。またさらに他の実施形態では、R4は所望により置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R4は所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)であり得る。所望により置換されたヘテロアリールの例としては、限定はされないが、所望により置換されたイミダゾール(
アノ、NC−(CH2)−、H2N−C(=O)−(CH2)−、O−アミド(CH2)−および所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)(例えば、
存在し得る。所望により置換された三環式ヘテロシクリルは、アリール環が同じであっても異なっていてもよい、2個のアリール環および1個のヘテロシクリル環であり得る。あるいは、所望により置換された三環式ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環が同じであっても異なっていてもよい2個のヘテロアリール環および1個のシクロアルケニル環;1個のアリール環、1個のシクロアルケニル環および1個のヘテロシクリル環;2個のヘテロシクリル環および1個のシクロアルケニルまたはシクロアルキル環であり得る。置換されている場合、所望により置換された三環式シクロアルケニルおよび/または所望により置換された三環式ヘテロシクリルの環のうちの一つまたは複数は、1回または複数回置換されている場合がある。ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロおよびヨード)および/またはC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチルおよびtert−ブチル)等の種々の基が、所望により置換された三環式ヘテロシクリル上で置換されている場合がある。所望により置換された三環式シクロアルケニルおよび所望により置換された三環式ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、以下の所望により置換された部分が挙げられる:
定はされないが、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、
式(I)の化合物、および本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。式(I)の化合物への通常の合成経路、および式(I)の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例が、本明細書に示され記載される。本明細書に示され記載される経路は、説明のみを目的としており、決して、特許請求の範囲を限定することを意図していないし、そう解釈されるべきでもない。当業者は、本明細書における開示に基づいて、開示された合成物の変更形態を認識し、代替経路を考案することができ;全てのそのよ
うな変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
SEM=[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
スキーム1
HClが挙げられる。いくつかの場合、PG1およびSEM基を除去するのに使用される試薬、例えば、フッ化セシウムまたはテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)は、後に式(I)の化合物への環化を促進し得る。
スキーム2
スキーム3
スキーム4
アルデヒドに加水分解され得る。ニトロアルドール反応を介して、ニトロメタンがアルデヒドに付加され得る。当業者に公知の方法および条件を用いて、ニトロ基がNH2基に還元され得る。NH2基が還元的アルキル化を起こすことで、アミノアルコールが形成され得る。
スキーム5
スキーム6
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩)および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る、医薬組成物に関する。
の錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として製剤化され得る。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体、または乳濁液として、従来の形態で調製され得る。鼻腔内送達用の医薬組成物には、鼻内分泌の刺激を補助するようしばしば調製される滴剤および噴霧剤も含まれ得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩)を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を改善、治療および/または予防する方法に関する。
その薬剤的に許容できる塩)を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザポリメラーゼ複合体が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式(I)の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および/または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩)を含む医薬組成物は、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害および/または低減するために使用され得、エンドヌクレアーゼの活性部位を式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物は、mRNAを切断するエンドヌクレアーゼの能力を阻害および/または低減する。
ルス感染による脳梗塞(coup)が治療および/または改善され得る。
ID50/mLに、または約10 TCID50/mLに、減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前のウイルス量と比較してウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前、および再度、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画(treatment regime)の開始後(例えば、治療開始の10日後)に測定される。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、約10E4 TCID50/mLを下回るまでウイルス量を減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前のウイルス量と比較して、約1.5対数〜約2.5対数の減少または約3対数〜約4対数の減少の範囲で、対象の鼻腔用綿棒/咽頭用綿棒または鼻洗浄試料におけるウイルス力価の減少を達成するのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前、および再度、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画(treatment regime)の開始後(例えば、治療開始の10日後)に測定される。
置後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象によって示されるウイルス量減少の量と比較して、より小さな程度までしか減少しない場合がある。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の異なる抗インフルエンザ剤(例えば、アマンタジン、リマンタジンおよび/またはオセルタミビル)への耐性を有するインフルエンザウイルスに感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、M2タンパク質阻害剤に耐性を有するインフルエンザウイルスに感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、耐性インフルエンザ株の発生は、対象が式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩で処置された場合、他のインフルエンザ剤への耐性を有するインフルエンザ株の発生と比較して遅延される。
録商標)Quadrivalent(サノフィ・パスツール社)、Flucelvax(登録商標)(ノバルティス社)およびFluBlok(登録商標)(プロテイン・サイエンス社(Protein Sciences))が挙げられる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、オセルタミビルと組み合わせて使用され得る。
与量は薬剤毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化がなされ得る。成人患者に対する一日投与計画は、例えば、0.01mg〜3000mgの各活性成分の経口投与量、好ましくは1mg〜700mg、例えば5〜200mgであり得る。投与は、1回投与であってもよいし、対象が必要とする場合は1日以上に亘って与えられる一連の2回以上の投与であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の期間中、例えば、1週間以上または数ヶ月間または数年間、投与される。
化合物Hの合成
(s, 2H), 1.31-1.22 (t, 3H)。
c=30:1〜5:1)で精製して、化合物Cを無色の油として得た(4.5g、40.5%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.24 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H)。
(CDCl3) δ 7.39-7.24 (m, 5H), 4.66-4.66 (s, 1H), 4.66-4.61 (s, 2H), 4.53-4.53 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2 H), 1.35-1.29 (m, 3H)。
化合物Fの合成
冷却した。数回に分けた4M HCl/ジオキサン(1回当たり5mL)を、湿ったpH試験紙と接触した試料が強酸性を示すまで加えた。添加中、混合物の温度を氷浴で室温近くに維持した。得られた濃いスラリーをTHF(35mL)で希釈し、減圧濾過(粗粒ガラス濾過器)で集め、1:1のアセトン:水(2×17mL)で洗浄した。濾滓をアセトン(16mL)と共に撹拌し、4回濾過して、化合物F(3.8g、85.3%)を白色固体として得た。
化合物Lの合成
分の体積まで濃縮した。この混合物を0℃で冷却し、2M HClでpH約2〜3(pH試験紙)に酸性化した。油状の白色固体が酸性化中に沈殿し、これをDCM(150mL)で抽出した。層を分離し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物L(6.8g)をオフホワイトの固体として得た。LCMS: m/z = 415 [M-H]-; 1H NMR (400 MHzCDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.8 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 0.965 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 4H), 0.01 (s, 18H)。
アミノアルコールAA6の合成
2.58-2.56 (m, 1H)。
アミノアルコール(AA1)の合成
8.03 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 4.30 (s, 2H)。
= 8 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1H), 4.50 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H)。
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してB−6(7.5g)を得て、これを次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 8H), 4.59 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 16 Hz, 1 H)。
アミノアルコール(AA2)の合成
δ 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 6H), 7.19 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J=4.6 Hz, 1H)。
た。
アミノアルコール(AA3)の合成
白色固体として得た。
アミノアルコール(AA3(HCl))の合成
の手順に従って、メチル2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}アセテートを用いて調製した。
式(I)の化合物の合成−経路1
Pd/C(200mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下(H2バルーン)、室温で2時間撹拌した。完全な変換の後(LCMSによって示される)、この混合物をセライトパッドに通して濾過し、10%MeOH/CH2Cl2でリンスした。濾液を濃縮して、粗生成物を薄茶色の固体(300mg、86%)として得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。ESI-MS: m/z = 588.2 [M +H]+。
式(I)の化合物の合成−経路2
化合物10の合成
[M+H]+。
化合物6および化合物11の合成
化合物65−Aの合成
化合物96−Aの合成
機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をPE:EA=100:1〜50:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(S)−ヨードメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート(3g、49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.06-6.05-7.30 (d, J=2.2, 1H), 5.86-5.85 (d, J=2.0,1H),4.97-4.95 (d, J=4.0, 1H), 4.25-4.22
(m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.01-1.00 (d, J=3.6, 3H), 0.94-0.93 (d, J=3.4, 3H)。
化合物85−Aの合成
アミノアルコール(AA4)の合成
SNAPカートリッジ、10CVにおいてシクロヘキサン:EA 100:0〜95:5の勾配、分画サイズ42mL)で精製して、B−20(0.52g)を黄色の固体として得た。
Vにおいてシクロヘキサン:EA 99:1〜90:10の勾配、分画サイズ9mL)で精製して、B−21を白色固体として得た(0.40g)。
アミノアルコール(AA9)の合成
2 H) 6.76 (dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H) 6.96-7.06 (m, 2 H) 7.15 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H)。B-25 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (s, 4 H) 6.80 (dd, J=8.16, 2.64 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H)。
HCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。この未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EA 98:2〜80:20)で精製して、B−26(966mg)を淡黄色の固体として得た。
NaOH水溶液(100mL)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。未精製物質(447mg)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン:EA 98:2〜90:10)で精製して、B−27(366mg)を白色固体として得た。
アミノアルコール(AAg1)の合成
1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.08-6.99(m, 6H), 3.48-3.43 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 3H)。
H), 2.88-2.85 (t, J = 4.4, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H)。
ノンおよびエチルアミンを用いて調製した。
アミノアルコール(AAj1)の合成
るDCM(150mL)中に溶解させ、次に、塩化オキサリル(2.6g、19.95mmol、1当量)を滴加した。この混合物をAr雰囲気下、室温で1時間撹拌した。得られた酸塩化物混合物をDCM(50mL)中のAlCl3(3.9g 1.5当量、30mmol)の懸濁液に加えた。この混合物をRTで4時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、DCMで抽出し、NaOHおよびH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、J−3を得た(4.7g、Martz, K.E., et. al., J. Med. Chem. (2012) 55(17):7862-7874を参照)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.23 (s, 4 H) 7.25-7.27 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.32-7.41 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 1 H) 8.00-8.08 (m, 2 H)。
アミノアルコール(AAk1)の合成
EA:ヘキサン)で精製して、K−2を淡黄色の油として得た(1.82g)。
未精製の残りをフラッシュクロマトグラフィー(25gシリカゲルカラム、溶出勾配 2%〜8% EA:ヘキサン)で精製して、K−3を淡黄色の油として得た(179mg)。
アミノアルコール(AAm1)の合成
ラム、溶出勾配 1%〜2% EA:ヘキサンで精製して、L−3を清澄な油として得た(2.50g、シス/トランス混合物)。
アミノアルコール(AAf1)の合成
成物をヘキサンからの結晶化で精製した。褐色の固体としてのF−4(2gr 9.56mmol)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.20-3.26 (m, 2 H) 3.27-3.32 (m, 2 H) 7.27 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=7.28, 5.27 Hz, 2 H) 7.46-7.54 (m, 1 H) 7.65 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.66 - 8.76 (m, 1 H)。
化合物121の合成
s sealed tube reactor)に移した。イソプロピルアミン(1.4mL、15.6mmol)を加え、この混合物を60℃で12時間加熱した。追加のイソプロピルアミン(1mL)を加え、この混合物を80℃で6時間加熱し、その後濃縮した。酢酸エチル(5mL)およびジオキサン中4M HCl(xs)を加えた。濾過により、AAg1(228mg、21%)を白色固体として得た。
化合物129の合成
白色の塩酸塩沈殿物を濾過し、EAで洗浄し、70℃で乾燥させて、129−4(9.12g)を得た。
化合物130の合成
追加の化合物
上記の合成は例示であり、表1Aの化合物等の多数の追加の化合物を調製するための起点として使用することができる。本明細書に示され記載される合成スキームを含む、種々の方法で調製できる式(I)の化合物の例が以下に提供される。当業者は、開示された合成の変更形態を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができ;全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
ヒト肺癌A549細胞(ATCC、バージニア州マナッサス)を、黒色96ウェルプレート内のアッセイ培地(0.3%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス)および1%DMSO(シグマ・アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス)を添加したハムF12培地)中に5×104細胞/mL(5×103細胞/ウェル)の密度で播種した。あるいは、メイディン・ダービー・イヌ
腎臓上皮細胞(MDCK、ATCC)を、96ウェルプレート内のアッセイ培地(0.3%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1%DMSOを添加したDMEM)中に1×105細胞/mL(1×104細胞/ウェル)の密度で播種した。24時間後、連続希釈した試験化合物を細胞に添加し、さらに24時間インキュベートした。細胞に250IU/ウェルのインフルエンザ株A549_A/WSN/33(H1N1)(ヴィラプール社(Virapur)、カリフォルニア州サンディエゴ)を感染させ、37℃、5%CO2で20時間インキュベートした。細胞培養上清を吸引除去し、33mM MES(pH6.5)(エメラルド・バイオシステムズ社(Emerald Biosystems)、ワシントン州ベインブリッジアイランド)中に溶解させた25μM 2’−(4−メチルウンベリフェリル)−a−D−N−アセチルノイラミン酸(シグマ・アルドリッチ社)を細胞に50μL添加した。30℃で45分間インキュベートした後、150μLの停止液(100mM グリシン、pH10.5、25%エタノール、全てシグマ・アルドリッチ社製)を添加することで反応を停止させた。Victor X3多標識プレートリーダー(パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウォルサム)上で、それぞれ355nmおよび460nmの励起フィルターおよび発光フィルターを用いて、蛍光を測定した。100μLのCellTiter−Glo(登録商標)試薬(プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン)を添加し、RTで10分間インキュベートすることにより、非感染の並行培養物の細胞毒性を決定した。Victor X3多標識プレートリーダー上で発光を測定した。
EN PA FRET阻害アッセイ
EN PA FRET阻害アッセイを、19ヌクレオチドの合成オリゴリボヌクレオチド基質:5’−FAM−AUUUUGUUUUUAAUAUUUC−BHQ−3’(インテグレイテッドDNAテクノロジーズ社(Integrated DNA Technologies, Inc.)、アイオワ州コーラルビル)(配列番号1)を用いて行った。RNA切断の後、蛍光FAM基がBHQクエンチャーから遊離する。活性酵素の生産に使用されるPA配列は、複数のA型インフルエンザウイルス株(例えば、A/ガチョウ/南昌/3−120/01(H3N2)、A/ヴィクトリア/3/1975(H3N2)、A/ブリズベーン/10/2007(H3N2)、A/WSN/33(H1N1)、A/CA/4/2009(H1N1)、A/CA/5/2009(H1N1)、A/上海/1/2013(H7N9)、A/貴州/1/2009(H5N1))のうちのいずれか1つに由来する。完全長組換えタンパク質を昆虫細胞内でバキュロウイルスベクターから発現させた。完全長EN PAを、最終体積20mlの切断緩衝液(20Mm Tris Ph8、100Mm NaCl、5%グリセロール、10Mm β−ME、0.01%Tween−20、2Mm MnCl2)と共に、50Nm FRETプローブと一緒に、1〜10Nmの有効濃度で、このアッセイで使用した。
+(%Max−%Min)/(1+X/IC50)にデータを当てはめてIC50を算出し、式中、Yは相対酵素活性%に相当し、MaxはDMSO存在下での最大酵素活性であり、Minは飽和濃度の化合物においての阻害された活性であり、Xは化合物濃度に相当する。IC50値は、2つの独立した実験の最小値の平均から得た。
B型インフルエンザアッセイ
ウイルス:インフルエンザウイルス株B/マレーシア/2506/2004およびB/ヴィクトリア/504/2000をヴィラプール社(カリフォルニア州サンディエゴ)から購入した。前記ウイルスを予め、TCID50法を用いて、ヴィラプール社において、MDCK細胞に対し力価測定した。
、細胞生存率を測定した。アッセイプレートを上記のように準備し、CellTiter−Glo試薬(100μL)を各細胞に添加し、室温で10分間インキュベートした。パーキンエルマー社製多標識カウンターVictor3Vを用いて発光を記録した。未処理細胞の対照値に対して生細胞の数を50%減少させるのに必要な薬剤の濃度であるCC50を、マイクロソフト社製Excelの予測機能を用いる薬剤濃度に対する発光値の減少率のプロットから算出した。試験した全ての化合物は1μM超のCC50値を有していた。
組合せ試験
感染の24時間前に、イヌ腎臓上皮MDCK細胞(ATCC、バージニア州マナッサス)を、透明な底を有する白色96ウェルプレート内の維持培地(10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%可欠アミノ酸、1%グルタミンおよび1%HEPES(全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス)を添加したDMEM培地)中に15×104細胞/ml(15×103細胞/ウェル)の密度で播種した。感染の日に、維持培地を細胞から除去した。化合物をアッセイ培地(0.3%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%可欠アミノ酸、1%グルタミンおよび1%HEPES(全てメディアテック社、バージニア州マナッサス)および4μg/ml TPCK処理トリプシン(アフィメトリクス社、カリフォルニア州サンタクララ)を添加した、フェノールレッドを含まない、MEM培地)中で連続希釈し、細胞に添加した。薬物−薬物相互作用(相乗作用)を決定するため、ある化合物を水平方向に希釈し、第二の化合物を垂直方向に希釈して、様々な濃度の化合物組合せのチェッカー盤状マトリクスを作製した。細胞に、0.001〜0.05のMOIで、インフルエンザ株A/ポート・チャーマーズ/1/73(H3N2)(ヴィラプール社、カリフォルニア州サンディエゴ)を感染させ、37℃、5%CO2で3日間インキュベートした。100μLの細胞培養上清を吸引除去し、100μLのCellTiter−Glo(登録商標)試薬(プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン)を細胞に添加した。室温で10分間インキュベートした後、Victor X3多標識プレートリーダー(パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウォルサム)上で発光を測定した。非感染の並行培養物の細胞毒性を同時に決定した。薬物相互作用を、M.N. Prichard and C. Shipman Jr. (Prichard, M. N. et al., Antiviral Res. (1990)
14(4-5):181-205)によって開発されたMacSynergy(登録商標)IIツールを用いて算出した。
本発明は、以下の態様をも包含するものである。
<1>
式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、式(I)の化合物は以下の構造を有し、
R 1 は、水素、非置換C 1−4 アルキル、−C(=O)Y 1 、−C(=O)−O−Y 1 、−(CH 2 )−O−C(=O)−Y 1 、−(CH 2 )−O−C(=O)−O−Y 1 、−(CHCH 3 )−O−C(=O)−Y 1 および−(CHCH 3 )−O−C(=O)−O−Y 1 からなる群から選択され;
R 2 は、水素、所望により置換されたC 1−6 アルキル、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたシクロアルキル(C 1−6 アルキル)、所望により置換されたアリール(C 1−6 アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール(C 1−6 アルキル)および所望により置換されたヘテロシクリル(C 1−6 アルキル)からなる群から選択され;
R 3a およびR 3b は独立して水素または所望により置換されたC 1−4 アルキルであり;
R 4 およびR 5 は、独立して、水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C 1−6 アルキル)、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール(C 1−6 アルキル)からなる群から選択され、ただし、
R 4 およびR 5 の少なくとも一方は水素ではなく;あるいは
R 4 およびR 5 は、一緒になって所望により置換された三環式シクロアルケニルまたは所望により置換された三環式ヘテロシクリルを形成し;
R 6 は水素、ハロゲン、−CN、所望により置換されたC 1−6 アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、−CH 2 OH、−CH(Y 2 )(OH)および−C(O)Y 2 からなる群から選択され;
Y 1 およびY 2 は、独立して、所望により置換されたC 1−6 アルキル、所望により置換されたC 3−6 シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、一置換アミノ基、二置換アミノおよび−C(R 7 )NHR 8 からなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は独立して水素または所望により置換されたC 1−4 アルキルである、前記式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
<2>
R 4 が水素である、前記1に記載の化合物。
<3>
R 4 が所望により置換されたアリールである、前記1に記載の化合物。
<4>
所望により置換されたアリールが所望により置換されたフェニルである、前記3に記載の化合物。
<5>
R 4 が所望により置換されたアリール(C 1−6 アルキル)である、前記1に記載の化合物。
<6>
R 4 が所望により置換されたヘテロアリールである、前記1に記載の化合物。
<7>
所望により置換されたヘテロアリールが所望により置換されたイミダゾールまたは所望により置換されたピラゾールである、前記6に記載の化合物。
<8>
R 4 が所望により置換されたヘテロアリール(C 1−6 アルキル)である、前記1に記載の化合物。
<9>
R 5 が所望により置換されたアリールである、前記1〜8のいずれかに記載の化合物。
<10>
所望により置換されたアリールが所望により置換されたフェニルである、前記9に記載の化合物。
<11>
R 5 が所望により置換されたアリール(C 1−6 アルキル)である、前記1〜8のいずれかに記載の化合物。
<12>
R 5 が所望により置換されたヘテロアリールである、前記1〜8のいずれかに記載の化合物。
<13>
R 5 が所望により置換されたヘテロアリール(C 1−6 アルキル)である、前記1〜8のいずれかに記載の化合物。
<14>
R 4 およびR 5 がそれぞれ、フルオロ、クロロ、ヨード、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルキニル、ヒドロキシ、C 1−4 アルコキシ、所望により置換されたフェニル、シアノ、NC−(CH 2 )−、H 2 N−C(=O)−(CH 2 )−、O−アミド(CH 2 )−、所望により置換された
<15>
R 4 およびR 5 が一緒になって所望により置換された三環式ヘテロシクリルを形成している、前記1に記載の化合物。
<16>
所望により置換された三環式ヘテロシクリルが、
<17>
三環式ヘテロシクリルがフルオロ、クロロ、ヨードおよびC 1−4 アルキルから選択される一つまたは複数の基で置換されている、前記15または16に記載の化合物。
<18>
R 2 が水素である、前記1〜17のいずれかに記載の化合物。
<19>
R 2 が所望により置換されたC 1−6 アルキルである、前記1〜17のいずれかに記載の化合物。
<20>
所望により置換されたC 1−6 アルキルがハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される置換基で置換されている、前記19に記載の化合物。
<21>
R 2 が所望により置換されたアリール(C 1−6 アルキル)である、前記1〜17のいずれかに記載の化合物。
<22>
R 1 が水素である、前記1〜21のいずれかに記載の化合物。
<23>
R 1 が非置換C 1−4 アルキルである、前記1〜21のいずれかに記載の化合物。
<24>
R 1 が−C(=O)Y 1 、−C(=O)−O−Y 1 、−(CH 2 )−O−C(=O)−Y 1 、−(CH 2 )−O−C(=O)−O−Y 1 、−(CHCH 3 )−O−C(=O)−Y 1 または−(CHCH 3 )−O−C(=O)−O−Y 1 である、前記1〜21のいずれかに記載の化合物。
<25>
R 1 が−C(=O)Y 1 である、前記24に記載の化合物。
<26>
R 1 が−C(=O)−O−Y 1 である、前記24に記載の化合物。
<27>
R 1 が−(CH 2 )−O−C(=O)−Y 1 である、前記24に記載の化合物。
<28>
R 1 が−(CH 2 )−O−C(=O)−O−Y 1 である、前記24に記載の化合物。
<29>
R 1 が−(CHCH 3 )−O−C(=O)−Y 1 である、前記24に記載の化合物。
<30>
R 1 が−(CHCH 3 )−O−C(=O)−O−Y 1 である、前記24に記載の化合物。
<31>
Y 1 が所望により置換されたC 1−6 アルキルである、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<32>
Y 1 が所望により置換されたC 3−6 シクロアルキルである、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<33>
Y 1 が所望により置換されたアリールである、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<34>
Y 1 が所望により置換されたヘテロアリールである、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<35>
Y 1 が所望により置換されたヘテロシクリルである、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<36>
Y 1 が一置換アミノ基である、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<37>
Y 1 が二置換アミノである、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<38>
Y 1 が−C(R 7 )NHR 8 である、前記24〜30のいずれかに記載の化合物。
<39>
R 7 が水素である、前記38に記載の化合物。
<40>
R 7 が所望により置換されたC 1−4 アルキルである、前記38に記載の化合物。
<41>
R 8 が水素である、前記38〜40のいずれかに記載の化合物。
<42>
R 8 が所望により置換されたC 1−4 アルキルである、前記38〜40のいずれかに記載の化合物。
<43>
−C(R 7 )NHR 8 が、
<44>
R 6 が水素である、前記1〜43のいずれかに記載の化合物。
<45>
R 6 がハロゲンまたは−CNである、前記1〜43のいずれかに記載の化合物。
<46>
R 6 が所望により置換されたC 1−6 アルキル、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールである、前記1〜43のいずれかに記載の化合物。
<47>
R 6 が−CH 2 OH、−CH(Y 2 )(OH)または−C(O)Y 2 である、前記1〜43のいずれかに記載の化合物。
<48>
R 3a が水素である、前記1〜47のいずれかに記載の化合物。
<49>
R 3a が所望により置換されたC 1−4 アルキルである、前記1〜47のいずれかに記載の化合物。
<50>
R 3b が水素である、前記1〜49のいずれかに記載の化合物。
<51>
R 3b が所望により置換されたC 1−4 アルキルである、前記1〜49のいずれかに記載の化合物。
<52>
<53>
<54>
前記化合物が、
<55>
前記化合物が、
<56>
前記化合物が、
<57>
前記化合物が、
<58>
有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組合せを含む、医薬組成物。
<59>
有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物を投与することを含む、オルソミクソウイルス感染症を改善または治療する方法。
<60>
オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物と接触させることを含む、オルソミクソウイルスの複製を阻害する方法。
<61>
オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物と接触させることを含む、オルソミクソウイルスに感染した細胞を接触させる方法。
<62>
有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物を、細胞に投与する、または細胞と接触させることを含む、一つまたは複数の作用剤と組み合わせた、オルソミクソウイルス感染症を改善または治療する方法。
<63>
インフルエンザエンドヌクレアーゼの活性部位を、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物と接触させることを含む、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害する方法。
<64>
オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザである、前記59〜61のいずれかに記載の方法。
<65>
オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症であり;一つまたは複数の作用剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、PB2阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ファビピラビル、フルダーゼ、ADS−8902、免疫調節剤、ベラプロスト、Neugene(登録商標)、リバビリン、CAS登録番号1422050−75−6、CAS登録番号1259366−34−1(VX−787)、FluMist Quadrivalent(登録商標)(メドイミューン社(MedImmune))、Fluarix(登録商標)Quadrivalent(グラクソスミスクライン社)、Fluzone(登録商標) Quadrivalent(サノフィ・パスツール社)、Flucelvax(登録商標)(ノバルティス社)およびFluBlok(登録商標)(プロテイン・サイエンス社(Protein Sciences))からなる群から選択される、前記62に記載の方法。
<66>
一つまたは複数の作用剤がオセルタミビルである、前記65に記載の方法。
<67>
インフルエンザがA型インフルエンザである、前記64〜66のいずれかに記載の方法。
<68>
インフルエンザがB型インフルエンザである、前記64〜66のいずれかに記載の方法。
<69>
インフルエンザがC型インフルエンザである、前記64〜66のいずれかに記載の方法。
<70>
インフルエンザがH1N1、H3N2、H5N1およびH7N9からなる群から選択される、前記64〜66のいずれかに記載の方法。
<71>
前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物が、1より多いインフルエンザ亜型に対して有効である、前記59〜70のいずれかに記載の方法。
<72>
オルソミクソウイルス感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物の使用。
<73>
オルソミクソウイルスの複製を阻害するための薬剤の調製における、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物の使用。
<74>
オルソミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための薬剤の調製における、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物の使用。
<75>
有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物を、細胞に投与する、または細胞と接触させることを含む、一つまたは複数の作用剤と組み合わせた、オルソミクソウイルス感染症の改善または治療のための薬剤の調製における、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物の使用。
<76>
インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害するための薬剤の調製における、有効量の前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物の使用。
<77>
オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザである、前記72〜74のいずれかに記載の使用。
<78>
オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症であり;一つまたは複数の作用剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、PB2阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ファビピラビル、フルダーゼ、ADS−8902、免疫調節剤、ベラプロスト、Neugene(登録商標)、リバビリン、CAS登録番号1422050−75−6、CAS登録番号1259366−34−1(VX−787)、FluMist Quadrivalent(登録商標)(メドイミューン社)、Fluarix(登録商標) Quadrivalent (グラクソスミスクライン社)、Fluzone(登録商標) Quadrivalent(サノフィ・パスツール社)、Flucelvax(登録商標)(ノバルティス社)およびFluBlok(登録商標)(プロテイン・サイエンス社)からなる群から選択される、前記75に記載の使用。
<79>
一つまたは複数の作用剤がオセルタミビルである、78に記載の使用。
<80>
インフルエンザがA型インフルエンザである、前記77〜79のいずれかに記載の使用。
<81>
インフルエンザがB型インフルエンザである、前記77〜79のいずれかに記載の使用。
<82>
インフルエンザがC型インフルエンザである、前記77〜79のいずれかに記載の使用。
<83>
インフルエンザがH1N1、H3N2、H5N1およびH7N9からなる群から選択される、前記77〜79のいずれかに記載の使用。
<84>
前記1〜57のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または前記58に記載の医薬組成物が1より多いインフルエンザ亜型に対して有効である、前記72〜83のいずれかに記載の使用。
Claims (48)
- 式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、式(I)の化合物は以下の構造を有し、
R1は、水素、非置換C1−4アルキル、−C(=O)Y1、−C(=O)−O−Y1、−(CH2)−O−C(=O)−Y1、−(CH2)−O−C(=O)−O−Y1、−(CHCH3)−O−C(=O)−Y1および−(CHCH3)−O−C(=O)−O−Y1からなる群から選択され;
R2は、水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたシクロアルキル(C1−6アルキル)、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
R3aおよびR3bは独立して水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群から選択され、ただし、
R4およびR5の少なくとも一方は水素ではなく;あるいは
R4およびR5は、それらが結合する炭素と一緒になって所望により置換された三環式シクロアルケニルまたは所望により置換された三環式ヘテロシクリルを形成し;
R6は水素、ハロゲン、−CN、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、−CH2OH、−CH(Y2)(OH)および−C(O)Y2からなる群から選択され;
Y1およびY2は、独立して、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、一置換アミノ基、二置換アミノ基、−CH(R7)NHR8、および
R7およびR8は独立して水素または所望により置換されたC1−4アルキルである、前記式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。 - R4が所望により置換されたアリールであり、R5が所望により置換されたアリールである、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R4が所望により置換されたフェニルであり、R5が所望により置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R4が水素、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール、または所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)であり、R5が所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール、または所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)である、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R4およびR5がそれぞれ、フルオロ、クロロ、ヨード、C1−4アルキル、C2−4アルキニル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、所望により置換されたフェニル、シアノ、NC−(CH2)−、H2N−C(=O)−(CH2)−、所望により置換された
- R4およびR5が、それらが結合する炭素と一緒になって、所望により置換された以下の部分
- 以下の部分が、
- R2が水素または所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R2が所望により置換されたC1−6アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- 所望により置換されたC1−6アルキルが非置換C1−6アルキルである、請求項9に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R1が水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R1が非置換C1−4アルキル、−C(=O)Y1、−C(=O)−O−Y1、−(CH2)−O−C(=O)−Y1、−(CH2)−O−C(=O)−O−Y1、−(CHCH3)−O−C(=O)−Y1または−(CHCH3)−O−C(=O)−O−Y1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R1が−C(=O)Y1である、請求項12に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R1が−C(=O)−O−Y1、−(CH2)−O−C(=O)−Y1、−(CH2)−O−C(=O)−O−Y1、−(CHCH3)−O−C(=O)−Y1、または−(CHCH3)−O−C(=O)−O−Y1である、請求項12に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- Y1が所望により置換されたC1−6アルキルである、請求項12〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- 所望により置換されたC1−6アルキルが非置換C1−6アルキルである、請求項15に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- Y1が所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、一置換アミノ基、二置換アミノ基、または−C(R7)NHR8である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- −CH(R7)NHR8が、
- R6が水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- R3aが水素であり、R3bが水素である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
-
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む、オルソミクソウイルス感染症を改善または治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む、オルソミクソウイルスの複製を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、オルソミクソウイルス感染症を改善または治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害するための医薬組成物。
- オルソミクソウイルスがインフルエンザウイルスである、請求項39〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- オルソミクソウイルスがインフルエンザウイルスであり;一つまたは複数の追加の作用剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、塩基性ポリメラーゼ2(PB2)阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ファビピラビル、フルダーゼ、ADS−8902、免疫調節剤、ベラプロスト、リバビリン、(R)−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸、(2S,3S)−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸、FluMist Quadrivalent(登録商標)(メドイミューン社(MedImmune))、Fluarix(登録商標)Quadrivalent(グラクソスミスクライン社)、Fluzone(登録商標) Quadrivalent(サノフィ・パスツール社)、Flucelvax(登録商標)(ノバルティス社)およびFluBlok(登録商標)(プロテイン・サイエンス社(Protein Sciences))からなる群から選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 一つまたは複数の追加の作用剤がオセルタミビルである、請求項44に記載の医薬組成物。
- インフルエンザウイルスがA型インフルエンザである、請求項42〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- インフルエンザウイルスがB型インフルエンザである、請求項42〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- インフルエンザウイルスがH1N1、H3N2、H5N1およびH7N9からなる群から選択される、請求項42〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361877151P | 2013-09-12 | 2013-09-12 | |
US61/877,151 | 2013-09-12 | ||
US201462011784P | 2014-06-13 | 2014-06-13 | |
US62/011,784 | 2014-06-13 | ||
US201462031673P | 2014-07-31 | 2014-07-31 | |
US62/031,673 | 2014-07-31 | ||
PCT/US2014/055012 WO2015038655A1 (en) | 2013-09-12 | 2014-09-10 | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016530314A JP2016530314A (ja) | 2016-09-29 |
JP2016530314A5 JP2016530314A5 (ja) | 2017-10-26 |
JP6448647B2 true JP6448647B2 (ja) | 2019-01-09 |
Family
ID=52626171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016542073A Active JP6448647B2 (ja) | 2013-09-12 | 2014-09-10 | アザ−ピリドン化合物およびその用途 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9328119B2 (ja) |
EP (2) | EP3030566B1 (ja) |
JP (1) | JP6448647B2 (ja) |
KR (2) | KR102323515B1 (ja) |
CN (1) | CN105764904B (ja) |
AU (2) | AU2014318832B2 (ja) |
BR (1) | BR112016005270B1 (ja) |
CA (1) | CA2923075C (ja) |
CL (1) | CL2016000539A1 (ja) |
EA (1) | EA037949B1 (ja) |
ES (1) | ES2821394T3 (ja) |
HK (1) | HK1225715A1 (ja) |
IL (2) | IL244432B (ja) |
MX (2) | MX2016003199A (ja) |
PE (1) | PE20160661A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500486A1 (ja) |
TW (1) | TWI652269B (ja) |
UA (1) | UA121199C2 (ja) |
WO (1) | WO2015038655A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS57869B1 (sr) | 2009-06-17 | 2018-12-31 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa gripa |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
KR102168621B1 (ko) | 2012-12-21 | 2020-10-22 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 |
EA034868B1 (ru) | 2013-09-12 | 2020-03-31 | Янссен Байофарма, Инк. | Пиридазиноновые соединения и их применение |
EP3030566B1 (en) | 2013-09-12 | 2020-07-08 | Janssen BioPharma, Inc. | 7,8-dihydro-3h-pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5(6h)-dione compounds and uses thereof |
EP3268368A4 (en) | 2015-03-11 | 2018-11-14 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
CN107709321A (zh) | 2015-04-28 | 2018-02-16 | 盐野义制药株式会社 | 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药 |
JP5971830B1 (ja) | 2015-04-28 | 2016-08-17 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ |
EP3294717B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
JP6857617B2 (ja) * | 2015-05-13 | 2021-04-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
TW201726678A (zh) | 2015-10-30 | 2017-08-01 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途 |
CN108697715A (zh) | 2015-12-15 | 2018-10-23 | 盐野义制药株式会社 | 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物 |
EP3426656B1 (en) | 2016-03-08 | 2021-05-12 | Novartis AG | Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections |
WO2017156407A1 (en) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Alios Biopharma, Inc. | Method of preparing aza-pyridone compounds |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
WO2017223231A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Alios Biopharma, Inc. | (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza |
WO2018030463A1 (ja) | 2016-08-10 | 2018-02-15 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物 |
JOP20170169A1 (ar) * | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
JP7352297B2 (ja) * | 2018-01-17 | 2023-09-28 | 江西彩石医薬科技有限公司 | ピリドン誘導体と、その組成物、並びにそれらが抗ウイルス薬物としての応用 |
CN111801333A (zh) * | 2018-02-28 | 2020-10-20 | 诺华股份有限公司 | 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物 |
WO2020055858A1 (en) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Cocrystal Pharma, Inc. | Pyridopyrazine and pyridotriazine inhibitors of influenza virus replication |
WO2022131065A1 (ja) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | 学校法人 関西大学 | 電気化学デバイス用電極および非水電解質二次電池 |
CN117126044B (zh) * | 2023-04-12 | 2024-01-26 | 延边大学 | 一种微波辅助的甲基酮类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
TW200510425A (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
CN100357284C (zh) * | 2003-09-11 | 2007-12-26 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗流感病毒化合物及其制备方法和用途 |
EP1725554A1 (en) * | 2004-03-09 | 2006-11-29 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Hiv integrase inhibitors |
WO2005099699A1 (en) | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
WO2005099688A2 (en) | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic compounds |
BRPI0514857A (pt) | 2004-09-03 | 2008-05-06 | Celgene Corp | composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para inibir a angiogênese, para inibir ou reduzir a polimerização da tubulina ou a estabilidade da tubulina em uma célula, para inibir a atividade de pde4 em uma célula, para inibir atividade do fator-alfa de necrose de tumor (tnf-alfa) em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, para tratar ou melhorar cáncer, para inibir a proliferação de célula cancerosa, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral, para marcar, bloquear ou destruir o endotélio de vasos tumor, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral e inibir a angiogênese em um tumor e para tratar ou melhorar um distúrbio do sistema nervoso central |
AR057623A1 (es) | 2005-11-28 | 2007-12-05 | Omega Bio Pharma H K Ltd | Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales |
CN101340902B (zh) * | 2005-11-28 | 2011-01-26 | 奥加生物药业(香港)有限公司 | 用半胱胺化合物处理病毒感染的材料和方法 |
FR2909090B1 (fr) | 2006-11-23 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique. |
DK2114903T3 (da) | 2006-12-22 | 2011-04-18 | Avexa Ltd | Bicykliske pyrimidinoner og anvendelser deraf |
FR2921505B1 (fr) | 2007-09-25 | 2014-01-31 | Alstom Transport Sa | Dispositif de communication radioelectrique |
JP2009096991A (ja) | 2007-09-27 | 2009-05-07 | Fujifilm Corp | 硬化性組成物、画像形成材料及び平版印刷版原版 |
WO2009053799A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
WO2009087379A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Amura Therapeutics Limited | Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases |
KR101787309B1 (ko) | 2008-12-09 | 2017-10-18 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨-유사 수용체의 조절제 |
JP5683489B2 (ja) | 2009-01-12 | 2015-03-11 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ピペリジン含有化合物およびその用途 |
KR101730665B1 (ko) | 2009-02-05 | 2017-04-26 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피리다지논 화합물 |
EP2398324B1 (en) | 2009-02-23 | 2014-09-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PYRAZOLO [4,3-c]CINNOLIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS |
TW201038572A (en) | 2009-03-25 | 2010-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amide compounds |
TWI518084B (zh) * | 2009-03-26 | 2016-01-21 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法 |
WO2010110231A1 (ja) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された3-ヒドロキシ-4-ピリドン誘導体 |
WO2010138419A2 (en) * | 2009-05-23 | 2010-12-02 | Obio Pharmaceutical (H.K.) Ltd. | Materials and methods for treating viral infections |
WO2010147068A1 (ja) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
US8383638B2 (en) | 2009-12-21 | 2013-02-26 | Merck Sharp & Dohme | Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators |
SG183484A1 (en) * | 2010-02-26 | 2012-09-27 | Japan Tobacco Inc | 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor |
US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
US20130116231A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
TR201810736T4 (tr) * | 2010-09-24 | 2018-08-27 | Shionogi & Co | Substitüe polisiklik karbamoil piridon derivatı ön-ilacı. |
CA2862895A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Kineta, Inc. | Anti-viral compounds |
JP2016518305A (ja) | 2013-01-08 | 2016-06-23 | ザヴィラ ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | ピリミドン誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるそれらの使用 |
EP3030566B1 (en) * | 2013-09-12 | 2020-07-08 | Janssen BioPharma, Inc. | 7,8-dihydro-3h-pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5(6h)-dione compounds and uses thereof |
EA034868B1 (ru) | 2013-09-12 | 2020-03-31 | Янссен Байофарма, Инк. | Пиридазиноновые соединения и их применение |
CR20160557A (es) | 2014-05-29 | 2017-01-20 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuestos derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea como inhibidores cxcr2 |
EP3268368A4 (en) * | 2015-03-11 | 2018-11-14 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
WO2017156407A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Alios Biopharma, Inc. | Method of preparing aza-pyridone compounds |
WO2017223231A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Alios Biopharma, Inc. | (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza |
JOP20170169A1 (ar) * | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
-
2014
- 2014-09-10 EP EP14844961.4A patent/EP3030566B1/en active Active
- 2014-09-10 CA CA2923075A patent/CA2923075C/en active Active
- 2014-09-10 JP JP2016542073A patent/JP6448647B2/ja active Active
- 2014-09-10 PE PE2016000369A patent/PE20160661A1/es unknown
- 2014-09-10 BR BR112016005270-6A patent/BR112016005270B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-10 AU AU2014318832A patent/AU2014318832B2/en active Active
- 2014-09-10 ES ES14844961T patent/ES2821394T3/es active Active
- 2014-09-10 US US14/482,886 patent/US9328119B2/en active Active
- 2014-09-10 MX MX2016003199A patent/MX2016003199A/es active IP Right Grant
- 2014-09-10 EP EP20184298.6A patent/EP3778603A1/en active Pending
- 2014-09-10 UA UAA201602294A patent/UA121199C2/uk unknown
- 2014-09-10 CN CN201480061771.XA patent/CN105764904B/zh active Active
- 2014-09-10 KR KR1020167009194A patent/KR102323515B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-10 WO PCT/US2014/055012 patent/WO2015038655A1/en active Application Filing
- 2014-09-10 KR KR1020217035836A patent/KR102468319B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-10 EA EA201690372A patent/EA037949B1/ru unknown
- 2014-09-12 TW TW103131647A patent/TWI652269B/zh active
-
2016
- 2016-03-03 IL IL244432A patent/IL244432B/en active IP Right Grant
- 2016-03-09 CL CL2016000539A patent/CL2016000539A1/es unknown
- 2016-03-10 MX MX2020012132A patent/MX2020012132A/es unknown
- 2016-03-11 PH PH12016500486A patent/PH12016500486A1/en unknown
- 2016-04-28 US US15/141,387 patent/US10251882B2/en active Active
- 2016-12-06 HK HK16113897A patent/HK1225715A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-28 AU AU2019201403A patent/AU2019201403B2/en active Active
- 2019-03-01 US US16/290,690 patent/US10702523B2/en active Active
- 2019-08-09 US US16/537,396 patent/US10980805B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-30 IL IL274355A patent/IL274355B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-02-25 US US17/185,750 patent/US20210186969A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6448647B2 (ja) | アザ−ピリドン化合物およびその用途 | |
JP6360176B2 (ja) | ピリダジノン化合物およびその用途 | |
US10208045B2 (en) | Aza-pyridone compounds and uses thereof | |
NZ717591B2 (en) | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20160819 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20160926 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20160926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170908 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170913 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180619 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180918 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6448647 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |