UA121199C2 - Азапіридонові сполуки та їх застосування - Google Patents

Азапіридонові сполуки та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA121199C2
UA121199C2 UAA201602294A UAA201602294A UA121199C2 UA 121199 C2 UA121199 C2 UA 121199C2 UA A201602294 A UAA201602294 A UA A201602294A UA A201602294 A UAA201602294 A UA A201602294A UA 121199 C2 UA121199 C2 UA 121199C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
compound according
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA201602294A
Other languages
English (en)
Inventor
Леонід Бейгельман
Леонид Бейгельман
Девід Бернард Сміт
Дэвид Бернард Смит
Антіца Дімітрова Стойчева
Антица Димитрова Стойчева
Роберт Тан Хендрікс
Роберт Тан ХЕНДРИКС
Original Assignee
Аліос Біофарма, Інк.
Алиос Биофарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аліос Біофарма, Інк., Алиос Биофарма, Инк. filed Critical Аліос Біофарма, Інк.
Publication of UA121199C2 publication Critical patent/UA121199C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В даному описі запропоновані азапіридонові сполуки, фармацевтичні композиції, що містять одну або більше азапіридонових сполук, і способи їх синтезу. Також в даному описі запропоновані способи полегшення і/або лікування хвороби і/або стану, включаючи ортоміксовірусну інфекцію, за допомогою азапіридонових сполук. Приклади ортоміксовірусної інфекції включають інфекцію грипу.

Description

Включення будь-яких пріоритетних заявок за допомогою посилання
ІО00О1| Будь-які і усі заявки, щодо яких вимагають пріоритет у даній країні або за кордоном, наприклад, які зазначені в Інформаційному листку даної заявки (Іптоптаїйоп Раїа Зпееї) або в клопотанні, поданому з даною заявкою, тим самим включені в даний опис за допомогою посилання відповідно до розділу 37 Зводу федеральних нормативних актів США (СЕВ), п. 1.57, і
Правилами 4.18 і 20.6 (Інструкції до РОСТ).
Перелік послідовностей 0002) Дана заявка подається разом з переліком послідовностей в електронному форматі.
Перелік послідовностей представлений у вигляді файлу за назвою АГІО5078, створеного 9 вересня 2014 р., розмір файлу 4 кб. Інформація, що міститься в електронному форматі в переліку послідовностей, повністю включена в даний опис за допомогою посилання.
Рівень техніки
Область 0003) Дана заявка відноситься до областей хімії, біохімії і медицини. Зокрема, у даній заявці запропоновані азапіридонові сполуки, фармацевтичні композиції, які включають одну або більше азапіридонових сполук, і способи їх синтезу. Також у даній заявці запропоновані способи полегшення і/або лікування ортоміксовірусної вірусної інфекції за допомогою однієї або більше азапіридонових сполук.
Опис 00041 Віруси сімейства Огіпотухомігідае являють собою віруси з негативно полярною одноланцюговою РНК. Сімейство Огіпотухомігідає включає декілька видів, ІпПпеп7аміги5 А,
ІпЯмепламігиз В, ІпПмепламіги5 С, Ізаміги5 і Тподоїоміги5. Віруси грипу (родини Іпінепламіги5) можуть викликати респіраторні вірусні інфекції, включаючи вірусні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів. Респіраторні вірусні інфекції є основною причиною смерті мільйонів людей кожний рік. Вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів вражають ніс, пазухи, глотку і/або гортань.
Вірусні інфекції нижніх дихальних шляхів вражають дихальну систему нижче голосових зв'язок, включаючи трахею, первинні бронхи і легені.
Короткий опис
ЇО0О5| Деякі варіанти реалізації, що запропоновані в даному документі,відносяться до
Зо сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
ІО0О6| Деякі варіанти реалізації що запропоновані в даному документі, відносяться до способів полегшення і/або лікування ортоміксовірусної вірусної інфекції, як можуть включати введення суб'єктові, що страждає від ортоміксовірусної вірусної інфекці ефективної кількості однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей. Інші варіанти реалізації, що описані в даному документі, відносяться до застосування однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для полегшення і/або лікування ортоміксовірусної вірусної інфекції. Інші варіанти реалізації, що описані в даному документі, відносяться до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для полегшення і/або лікування ортоміксовірусної вірусної інфекції. Інші варіанти реалізації, що запропоновані в даному документі, відносяться до способів полегшення і/або лікування ортоміксовірусної вірусної інфекції, які можуть включати приведення клітини, інфікованої ортоміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей. Деякі варіанти реалізації, що запропоновані в даному документі, відносяться до способів запобігання ортоміксовірусної інфекції, які можуть включати введення суб'єктові ефективної кількості однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Наприклад, ортоміксовірусна вірусна інфекція може являти собою вірусну інфекцію грипу (таку як грип А, В і/або С).
ІЇ0007| Деякі варіанти реалізації, що запропоновані в даному документі, відносяться до способів інгібування реплікації ортоміксовірусу, які можуть включати приведення клітини, інфікованої ортоміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей.
Наприклад, ортоміксовірусна вірусна інфекція може являти собою вірусну інфекцію грипу (таку як грип А, В і/або С). Інші варіанти реалізації, що запропоновані в даному документі, відносяться бо до способу інгібування ендонуклеазної активності ендонуклеази вірусу грипу, який може включати приведення активного центру ендонуклеази в контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей. Ці і інші варіанти реалізації більш докладно описані нижче.
Короткий опис креслень
ІО008І На фігурі 1 представлено приклад агентів проти грипу.
Докладний опис
Ї0О009| Вірус грипу являє собою вірус із негативно полярною одноланцюговою РНК і є членом сімейства ОпНитухомігдає. У даний момент існують три види грипу: грип А, грип В і грип С. Вірус грипу А має ліпідну мембрану, отриману із клітини-хазяїна, яка містить гемаглютинін, нейрамінідазу і білки М2, які виступають із поверхні вірусу. Грип А був додатково класифікований на основі гемаглютиніну (Н або НА) і нейрамінідази (М). Є приблизно 16 антигенів Н (від НІ до НІ6) і 9 антигенів М (від МІ до МУ). Грип А включає декілька підтипів, включаючи НІМІ, НІМ2, Н2М2г, НЗМІ, НЗМ2, НЗМ8, НО5МІ, НЬМ2г, Н5МЗ, Н5ОМ8, НЬМО, НМ,
НУМ2, Н7МЗ3, НМА, Н7М7, Н7М9, НеМ2гі НІТОМ7. Полімераза вірусу грипу являє собою гетеротример, що складається з трьох субодиниць: кислої полімерази (РА), основної полімерази І (РВІ) ї основної полімерази 2 (РВ2). Дана полімераза відповідає за реплікацію і транскрипцію вірусної РНК у ядрах інфікованих клітин. Субодиниця РА містить активний центр ендонуклеази. Ендонуклеазна активність РА розщеплює клітинну мРНК, яка потім використовується субодиницею РВІ в якості праймера для синтезу вірусної мРНК. 0010) Віруси грипу можуть передаватися від людини до людині за допомогою прямого контакту з інфікованими виділеннями і/або забрудненими поверхнями або об'єктами.
Ускладнення від вірусної інфекції грипу включають пневмонію, бронхіт, зневоднення і інфекції пазух і вух. Лікарські засоби, на даний час схвалені Федеральним управлінням за контролем харчових продуктів і лікарських засобів США (ЕБА) проти інфекції грипу, включають обмежену кількість інгібіторів нейрамінідази і інгібіторів білка М2. Приклади схвалених інгібіторів нейрамінідази і інгібіторів біль»а М2 включають амантадин, римантадин, Реленза (ВеЇІєпгафФ) (занамівір, СІахозтійНКІіїпе) і Таміфлю (ТатиФф) (осельтамівір, Сепепівсн).
Визначення
Зо 0011 | Якщо не зазначено інше, усі технічні і наукові терміни, використовувані в даному документі, мають те саме значення, яке зазвичай мається на увазі середнім фахівцем у даній області техніки. Повний вміст усіх патентів, заявок, опублікованих заявок і інших публікацій, на які наведені посилання в даному описі, включені в нього за допомогою посилання, якщо не зазначено інше. У випадку, коли є численна кількість визначень для використовуваного в даному описі терміну, визначення, що наведені в даному розділі, мають вирішальне значення, якщо не зазначено інше. 0012) У контексті даного опису будь-яка (-ї) група (-и) «К», така (-ї) як, зокрема, К"', г, ВЗа,
ВЗ, ВУ, В і ЕЯ представляє (-ють) замісник (-и), який (-ї) може (можуть) бути приєднаний (-ї) до зазначеного атому. Група К може бути заміщеною або незаміщеною. Якщо зазначено, що дві «К» «об'єднані», то зазначені групи К і атоми, до яких вони приєднані, можуть утворювати циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил або гетероцикл. Наприклад, зокрема, якщо зазначено, що з і Р? із групи Ма Ве «об'єднані», це означає, що вони ковалентно зв'язані один з одним з утворенням кільця: ве - фМ
Крім того, якщо зазначено, що дві групи «А» «об'єднані» з атомом (-ами), до якого (- их) вони приєднані з утворенням кільця, в якості альтернативи, зазначені групи А можуть не обмежуватися змінними або замісниками, визначеними раніше. 0013) Кожний раз, коли група описана як «необов'язково заміщена», зазначена група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше зазначеними замісниками. У такий самий спосіб, коли група описана як «незаміщена або заміщена», якщо вона заміщена, замісник (-и) можуть бути вибрані з одного або більше зазначених замісників. Якщо замісники не зазначені, це означає, що зазначена «необов'язково заміщена» або «заміщена» група може бути заміщена однією або більше групою (-ами), індивідуально і незалежно вибраною (-ими) з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідрокси, алкокси, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу,
О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М- тіокарбамілу, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо,
М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ізоціанато, тіоціаноато, ізотіоціанато, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галогеналкілу, галогеналкокси,
тригалометансульфонілу, тригалометансульфонам ідо, аміно, монозаміщеної аміногрупи і дизаміщеної аміногрупи.
І0014| Використовуваний у даному документі термін «Са-Сь» у якому «а» і «б» являють собою цілі числа, які відносяться до атомів вугілецю в алкільній, алкенільній або алкінільній групі або числу атомів вуглецю в кільці циклоалкільній, циклоалкенільній, арильній, гетероарильній або гетероциклільній групи. Тобто алкіл, алкеніл, алкініл, кільце (- а) циклоалкілу, кільце (-а) циклоалкенілу, кільце (-а) арилу, кільце (-а) гетероарилу або кільце (-а) гетероциклілу можуть містити від «а» до «р», включно, атомів вуглецю. Таким чином, наприклад, група «Сі-Са алкіл» відноситься до всіх алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто до СНз-, СНзСНо-, СНзСнНесСнН»е-, (СНз)256СН-, СнНаСнаснНН»-, СНІСНСН(СН)- і (СНз)3б-. Якщо «а» і «р» щодо алкільної, алкенільної, алкінільної, циклоалкільної, циклоалкенільної, арильної, гетероарильної або гетероциклільної групи не зазначені, передбачається самий широкий діапазон їх значень, описаний у даних визначеннях. 0015) Використовуваний у даному документі термін «алкіл» відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить повністю насичену (без подвійних або потрійних зв'язків) вуглеводневу групу. Алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (при кожному згадуванні в даному документі числовий діапазон, такий як «від 1 до 20», відноситься до кожного цілого числа в заданому діапазоні; наприклад вираження «від 1 до 20 атомів вуглецю» означає, що алкільна група може складатися з 1 атома вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю і т.д. до 20 атомів вуглецю включно, хоча дане визначення також охоплює випадок терміна «алкіл», у яких числовий діапазон не зазначений). Алкільна група також може являти собою алкіл середнього розміру, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю.
Алкільна група може також являти собою нижчий алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю.
Алкільна група сполук може бути позначена як «С1-С4 алкіл» або подібними позначеннями.
Винятково для прикладу, «Сі-С- алкіл» означає, що в алкільному ланцюгу є від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто алкільний ланцюг вибраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутипу і т-бутилу. Типові алкільні групи включають, але ніяким чином не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинним бутил, пентил (прямий або розгалужений) і гексил (прямий або розгалужений). Алкільна група
Зо може бути заміщеною або незаміщеною.
І0016) Використовуваний у даному документі термін «алкеніл» відноситься до алкільної групи, яка містить у прямому або розгалуженому вуглеводневому ланцюгу один або більше подвійних зв'язків. Приклади алкенільних груп включають аленіл, вінілметил і етеніл.
Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
І0017| Використовуваний у даному документі термін «алкініл» відноситься до алкільної групи, яка містить у прямому або розгалуженому вуглеводневому ланцюгу один або більше потрійних зв'язків. Приклади алкінілів включають етиніл і пропиніл. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною. 0018) Використовуваний у даному документі термін «циклоалкіл» відноситься до повністю насиченої (без подвійних або потрійних зв'язків) моно- або мультициклічної системи вуглеводневих кілець. Коли циклоалкіл складається з двох або більше кілець, зазначені кільця можуть бути з'єднані один з одним конденсованим чином. Циклоалкільні групи можуть містити від З до 10 атомів у кільці (-ях) або від З до 8 атомів у кільці (-ях). Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Типові циклоалкільні групи включають, але ніяким чином не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооКтил.
Ї0019| Використовуваний у даному документі термін «циклоалкеніл» відноситься до моно- або мультициклічної системи вуглеводневих кілець, яка містить одну або більше подвійних зв'язків щонайменше в одному кільці; хоча, якщо є більше одного кільця, подвійні зв'язки не можуть утворювати повністю делокалізовану систему я-електронів, утворену всіма кільцями (інакше група буде називатися «арилом», як визначено в даному документі). Коли циклоалкеніл складається з двох або більше кілець, зазначені кільця можуть бути з'єднані один з одним конденсованим чином. Циклоалкеніл може містити від З до 10 атомів у кільці (- ях) або від З до 8 атомів у кільці (-ях). Циклоалкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. 0020 Використовуваний у даному документі термін «арил» відноситься до карбоциклічної (усі атоми в кільці являють собою вуглець) моноциклічної або мультициклічної ароматичної системи кілець (включаючи системи конденсованих кілець, у яких два карбоциклічних кільця мають спільний хімічний зв'язок), яка характеризується повністю делокалізованою системою л- електронів, утвореною всіма кільцями. Число атомів вуглецю в арильній групі може 60 варіюватися. Наприклад, арильна група може являти собою Св-Сі4 арильну групу, Св-С:о арильну групу або Сє арильну групу. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, бензол, нафталін і азулен. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною.
І0021| Використовуваний у даному документі термін «гетероарил» відноситься до моноциклічної або мультициклічної ароматичної системи кілець (система кілець із повністю делокалізованою системою я-електронів), яка містить один або більше гетероатомів (наприклад, від 1 до 5 гетероатомів), тобто елементів, відмінних від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень і сірку. Число атомів у кільці (-ях) гетероарильної групи може варіюватися. Наприклад, гетероарильна група може містити від 4 до 14 атомів у кільці (-ях), від 5 до 10 атомів у кільці (-ях) або від 5 до 6 атомів у кільці (-ях). Крім того, термін «гетероарил» включає системи зчленованих кілець, де два кільця, такі як щонайменше одне арильне кільце і щонайменше одне гетероарильне кільце або щонайменше два гетероарильних кільця, мають щонайменше один спільний хімічний зв'язок. Приклади гетероарильних кілець включають, але не обмежуються ними, фуран, фуразан, тіофен, бензотіофен, фталазин, пірол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2, 4-оксадіазол, тіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, бензотіазол, імідазол, бензімідазол, індол, індазол, піразол, бензоліразол, ізоксазол, бензоізоксазол, ізотіазол, триазол, бензотриазол, тіадіазол, тетразол, піридин, гігридазин, піримідин, піразин, пурин, птеридин, хінолін, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін, цинолін і триазин.
Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною. (00221 Використовувані в даному документі терміни «гетероцикліл» або «гетероаліцикліл» відносяться до трьох-, чотирьох-, п'яти-, шести-, семи-, восьми-, дев'яти-, десяти-, аж до 18- членної моноциклічної, біциклічної і трициклічної системи кілець, де зазначену систему кілець складають атоми вуглецю разом з 1-5 гетероатомами. Гетероцикл може необов'язково містити один або більше ненасичених зв'язків, розташованих таким чином, що всі кільця не утворюють повністю делокалізовану л-електронну систему. Гетероатом (-и) являють собою елемент (-и), відмінний (-ї) від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, кисень, сірку і азот.
Гетероцикліл може додатково містити одну або більше карбонільних або тіокарбонільних функціональних груп, таким чином, що дане визначення включає оксосистеми і тіосистеми, такі як лактами, лактони, циклічні іміди, циклічні тіоїміди і циклічні карбамати. Коли гетероцикліл або гетероаліцикліл складається з двох або більше кілець, зазначені кільця можуть бути з'єднані один з одним конденсованим чином. Крім того, будь-які атоми азоту в гетероциклілі або гетероаліциклілі можуть бути кватернізованими. Гетероцикл і льна або гетероаліциклічна групи можуть бути незаміщеними або заміщеними. Приклади таких «гетероциклільних» або «гетероаліциклільних» груп включають, але не обмежуються ними, 1,3-діоксин, 1,3-діоксан, 1,4- діоксан, 1,2-діоксолан, 1,3-діоксолан, 1,4-діоксолан. 1,3-оксатіан, 1,4-оксатиїн, 1,3-оксатіолан, 1,3-дитіол, 1,3- дитіолан. 1,4-оксатіан, тетрагідро-1,4-тіазин, 2Н-1,2-оксазин, малеїімід, сукцинімід, барбітурову кислоту, тіобарбітурову кислоту, діоксопігіеразин, гідантоїн. дигідроурацил, триоксан, гексагідро-1,3,5-триазин, імідазолін, імідазолідин, ізоксазолін, ізоксазолідин, оксазолін, оксазолідин, оксазолідинон, тіазолін, тіазолідин, морфолін, оксиран, піперидин Моксид, піперидин, піперазин, гііролідин, піролідон, піролідіон, 4-піперидон, піразолін, піразолідин, 2-оксопіролідин, тетрагідропіран, 4Н-піран, тетрагідротіопіран, тіаморфолін, тіаморфолін сульфоксид, тіаморфолін сульфон і їх бензоконденсовані аналоги (наприклад, бензімідазолідинон, тетрагідрохінолін і 3,4-метилендіоксифеніл).
І0023)| Використовувані в даному документі терміни «аралкіл» і «арил(алкіл)» відносяться до арильної групи, приєднаної в якості замісника через нижчу алкіленову групу. Нижча алкіленова ілабо арильна група арил(алкілу) може бути заміщеною або незаміщеною. Приклади включають, але не обмежуються ними, бензил, 2-феніл(алкіл), З-феніл(алкіл) і нафтил(алкіл). (0024) Використовувані в даному документі терміни «гетероаралкіл» і «гетероарил(алкіл)» відносяться до гетероарильної групи, приєднаної в якості замісника через нижчу алкіленову групу. Нижча алкіленова і/або гетероарильна група гетероарил(алкілу) може бути заміщеною або незаміщеною. Приклади включають, але не обмежуються ними, 2-тієніл(алкіл), 3- тієніл(алкіл), фурил(алкіл), тієніл(алкіл), піроліл(іалкіл), піридил(алкіл), ізоксазоліл(алкіл), імідазоліл(алкіл) і їх бензоконденсовані аналоги.
ІЇ0025| Терміни «гетероаліцикліл(алкілу» і «гетероцикліл(алкілу» відносяться /- до гетероциклічної або гетероаліциклічної групі, приєднаної в якості замісника через нижчу алкіленову групу. Нижчий алкілен і/або гетероцикліл гетероцикліл(алкілу) може бути заміщеним або незаміщеним. Приклади включають, але не обмежуються ними, теграгідро- 2Н-піран-4- іл(метил), піперидин-4-іл(етил), піперидин-4-іл(пропіл), тетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл(метил) і 1,3- тіазинан-4-іл(метил). (0026) «Нижчі алкіленові групи» являють собою прямоланцюгові проміжні групи типу -СНе-, бо які утворюють зв'язки для об'єднання молекулярних фрагментів за допомогою їхніх кінцевих вуглецевих атомів. Приклади включають, але не обмежуються ними, метилен (-СНе-), етилен (-
СНеСнНе-), пропілен (-СНаСНоСнН»-) і бутилен (-СНаСН».СНоСН»-). Нижча алкіленова група може бути заміщеною за допомогою заміни одного або більше атомів водню нижчої алкіленової групи замісником (-ми), перерахованим (-ми) при визначенні терміна «заміщений».
І0027| Використовуваний у даному документі термін «алкокси» відноситься до групи формули -ОЩВ, де В являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл) як визначено в даному документі. Не обмежуваний перелік груп алкокси включає метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізопропокси), н-бутокси, ізобутокси, втор- бутокси, третбутокси, фенокси і бензокси. Алкокси може бути заміщеною або незаміщеною. 0028) Використовуваний у даному документі термін «ацил» відноситься до водню, алкілу, алкенілу, алкінілу або арилу, приєднаних, в якості замісників, за допомогою карбонільної групи.
Приклади включають форміл, ацетил, пропаноїл, бензоїл і акрил. Ацил може бути заміщеним або незаміщеним.
І0029| Використовуваний у даному документі термін «галогеналкіл» відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атомів водню заміщені галогеном (наприклад, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл і тригалогеналкіл). Такі групи включають, але не обмежуються ними, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2- фторметил і 2-фгорізобутил. Галогеналкіл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0О30| Використовуваний у даному документі термін «галогеналкокси» відноситься до алкокси групи формули -О-алкіл, у якій один або більше атомів водню заміщені галогеном (наприклад, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси і тригалогеналкокси). Такі групи включають, але не обмежуються ними, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1- хлор-2-фторметокси і 2-фторізобутокси. Галогеналкокси може бути заміщеним або незаміщеним. 00311 Група «сульфеніл» відноситься до групи «-5НА», у якій В може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). Сульфеніл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0ООЗ2І| Група «сульфиніл» відноситься до групи «-5(-0)-Н», у якій В може бути таким самим,
Зо як визначено щодо сульфенілу. Сульфиніл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0033| Група «сульфоніл» відноситься до групи «502», у якій В може бути таким самим, як визначено щодо сульфснілу. Сульфоніл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0034| Група «О-карбокси» відноситься до групи «НС(-0)0О-», у якій В може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл), як визначено в даному документі. Група
О-карбокси може бути заміщеною або незаміщеною.
Ї0ОЗ35І| Терміни «складний ефір» і «С- карбокси» відносяться до групи «-С(-О)ОР», у якій В може бути таким самим, як визначено щодо О-карбокси. Складний ефір і С-карбокси можуть бути заміщеними або незаміїщеними.
І0ООЗ6Ї Група «тіокарбоніл» відноситься до групи «-С(-5)Н», у якій А може бути таким самим, як визначено щодо О-карбокси. Тіокарбоніл може бути заміщеним або незаміщеним.
Ї00ОЗ37| Група «тригалометансульфоніл» відноситься до групи «Хзаб50О2-», де кожний з Х являє собою галоген.
І0038| Група «григалометансульфонамідо» відноситься до групи «ХзС5(О)2М(На)- », де кожний з Х являє собою галоген і На являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикл іл(алкіл). 0039) Термін «аміно», що використовується в даному документі, відноситься до групи -МН». 0040) Використовуваний у даному документі термін «гідрокси» відноситься до групи -ОН. 00411 Г рупа «ціано» відноситься до групи «-СМ». (0042) Термін «азидо», використовуваний у даному документі, відноситься до групи -Мз. 0043 Група «ізоціанато» відноситься до групи «-МСО». (0044) Група «тіоціанато» група відноситься до групи «-СМ5». 0045) Група «ізотіоціанато» група відноситься до групи «-МО5». (0046) Група «карбоніл» відноситься до групи С-0.
Ї0047| Група «5-сульфонамідо» відноситься до групи «-502М(ВАРВв)», у якій ВА і Вв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл. алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл)у або гетероцикліл(алкіл). /95- сульфонамідна група може бути заміщеною або незаміщеною.
0048) Група «М- сульфонамідо» відноситься до групи «Н5ЗО2М(ВаА)-», у якій А і ВА можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл)у, гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). /М- сульфонамідо може бути заміщеним або незаміщеним.
Ї00491| Група «О-карбаміл» відноситься до групи «-ОС(-О)М(ВАРВв)», у якій ВА ії Вв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). О- карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. 00501 Група «М-карбаміл» відноситься до групи «НОС(-О)М(ВА)- », у якій В їі Вл можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0051| Група «О-тіокарбаміл» відноситься до групи «-0ОС(-5)- М(ВАВв)», у якій ВА і Вв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкілу, гетероарил(алкіл)у або гетероцикліл(алкіл). /О- тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. (0052 Група «М-тіокарбаміл» відноситься до групи «НОС(-5)М(НаА)- », у якій А і ВА можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним.
ІЇ0053| Група «С-амідо» відноситься до групи «- С(-О)М(ВАМРв)», у якій ВА і Вв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). Група С-амідо може бути заміщеною або незаміщеною. 0054) Група «М-амідо» відноситься до групи «АС(-О)М(ВаА)-», у якій А і Вл можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). Група М-амідо може бути заміщеною або незаміщеною.
ІЇ0055| Термін «атом галогену» або «галоген», використовуваний у даному документі,
Зо означає будь-який з радіоактивно стабільних атомів 7 групи періодичної таблиці елементів, таких як, фтор, хлор, бром і йод. 0056) У випадку, якщо число замісників не зазначено (наприклад, у випадку галогеналкілу), може бути присутнім один або більше замісників. Наприклад, «галогеналкіл» може містити в собі один або більше однакових або різних атомів галогенів. В якості іншого прикладу, «С1-Сз алкоксифеніл» може включати одну або більше однакових або різних алкокси груп, що містять один, два або три атоми.
Ї0057| У даному документі скорочення, використовувані для будь-яких захисних груп, амінокислот і інших сполук, якщо не зазначено інше, являють собою, відповідно до них загальновживаними значеннями, визнані скорочення, або назви, встановлені Комісією з біохімічної номенклатури ТШРАС-1ТШВ (Див. Віоспет. 11: 942-944 (1972)).
І0058| Терміни «захисна група» і «захисні групи», використовувані в даному документі, відносяться до будь-якого атому або групи атомів, які додають до молекули для того, щоб запобігти існуючі групи в молекулі від проходження небажаних хімічних реакцій. Приклади фрагментів, що представляють собою захисні групи, описані в роботах Т. М/. Стеєпе апа Р. а.
М. Ми, Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс зупіпевів, З. Ед. Чдопп УМ/їеу а Бопв, 1999 їі У.ЕМ. Мсотівє,
Ргоїєсіїме СтгоиМрз іп Огдапіс Снетівігу Рієпит Ргез5, 1973, обидві з яких включені в даний опис за допомогою посилання з обмеженою метою розкриття придатних захисних груп. Фрагменти, що представляють собою захисні групи, можуть бути вибрані таким чином, що, вони є стабільними до певних умов реакції і легко видаляються на підходящій стадії з використанням методів, відомих фахівцям у даній області техніки. Необмежений перелік захисних груп включає бензил; заміщений бензил; алкілкарбоніли і алкоксикарбоніли (наприклад, т-бупюксикарбонйіл (ВОС), ацетил і ізобутирил); арилалкілкарбоніли і арилалкоксикарбоніли (наприклад, бензилоксикарбоніл)у; заміщений метиловий ефір (наприклад, метоксиметиловий ефір і тетрагідропіраніловий ефір); заміщений етиловий ефір; заміщений бензиловий ефір; силіли (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, триїзопропілсиліл, т-бутилдиметилсиліл, три- ізопропілсилілоксиметил, (2-(триметилсиліл)етокси|метил і т-бутилдифенілсеніл); складні ефіри (наприклад, бензоатний складний ефір); карбонати (наприклад, метоксиметилкарбонат); сульфонати (наприклад, тозилат і мезилат); ациклічний кеталь (наприклад, диметилацеталь і діізопропілацеталь); циклічні кеталі (наприклад, 1,3-діоксан і 1,3-діоксолан); ациклічний ацеталь; бо циклічний ацеталь; ациклічний напівацеталь; циклічний напівацеталь; дитіоацеталі (як циклічні так і ациклічні); дитіокеталі (як циклічні так і ациклічні) (наприклад, 5,5-диметил, 5,5'-Діетил,
З, -диїзопропіл, 1,3-дитіан і 1, З-дитіолан); ортоефіри (включаючи циклічні ортоефіри, такі як циклічні ортоформіати); карбамати (наприклад, М-фенілкарбамат) і триарилметильні групи (наприклад, тритил, монометокеитритил (ММТт), 4,4-диметокситритил (ОМТ) ії 4,44"- триметокситритил (Т тік); і інші описані в даному документі). 00591 Термін «відхідна група », використовуваний у даному документі, відноситься до будь- якого атому або фрагменту молекули, які здатні бути заміщеними іншим атомом або фрагментом у процесі хімічної реакції. Більш конкретно, у деяких варіантах реалізації «відхідна група » відноситься до атома або фрагмента молекули, які заміщаються в реакції нуклеофільного заміщення. У деяких варіантах реалізації «відхідні групи» являють собою будь- які атоми або фрагменти молекул, які є сполученими основами сильних кислот. Приклади придатних відхідних груп включають, але не обмежуються ними, тозилати, мезилати, трифторацетати і галогени (наприклад, І, Вг і СІ). Необмежені характеристики і приклади відхідних груп можуть бути знайдені, наприклад, у виданнях Огдапіс Спетівігу, 2а єд., Егапсів Сагеєу (1992), раде5 328-331; Іпігодисіоп юю Огдапіс Спетівігу, 24 єд., Апагем/ Бігейїм/ієзег апа
Сіауюп Неаїнсоск (1981), радез5 169-171; і Огдапіс Спетівігу, 5" вд., дуопп Мститту (2000), раде5 398 апа 408; усі з яких включені в даний опис за допомогою посилання з обмеженою метою розкриття характеристик і прикладів, відхідних груп.
І0О60| Термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солі сполуки, яка не викликає значного подразнення організму, у який її вводять і не нейтралізує біологічну активність і властивості сполуки. У деяких варіантах реалізації сіль являє собою кислотно- адитивну сіль сполуки. Фармацевтичні солі можуть бути отримані за допомогою взаємодії сполуки з неорганічними кислотами, такими як галогенводневі кислоти (наприклад, хлористоводнева кислота або бромистоводнева кислота), сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота. Фармацевтичні солі також можуть бути отримані за допомогою взаємодії сполуки з органічними кислотами, такими як аліфатичні або ароматичні карбонові або сульфонові кислоти, наприклад мурашина, оцтова, бурштинова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, нікотинова, метансульфонова, етансульфонова, п-толуолсульфонова, саліцилова або нафталінсульфонова кислота. Фармацевтичні солі також можуть бути отримані за допомогою взаємодії сполуки з основою з утворенням солі, такої як сіль амонію, сіль лужного металу, така як сіль натрію або калію, сіль лужноземельних металів, така як сіль кальцію або магнію, сіль органічних основ, таких як дициклогексиламін, М-метил-О- глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, С1-С7 алкіламін, циклогексиламін, триетаноламін, етилендіамін і солі з амінокислотами, такими як аргінін і лізин. 0061 Терміни ї фрази, використовувані в даному документі, а також їх варіації, особливо в прикладеній формулі винаходу, якщо явно не зазначене інше, слід витлумачувати як необмежуючі, а не як обмежуючі. В якості прикладів вищевикладеного, термін «що включає» слід розуміти як такий, що означає «включаючи без обмеження», «включаючи, але не обмежуючись ними» або тлі.; термін «що містить», використовуваний у даному документі, є синонімом терміна «що включає», «що містить в якості компонента» або «що характеризується» і включає, або не обмежується і не виключає додаткові незазначені елементи або стадії способу; термін «що має/що містить» слід інтерпретувати як «що має/що містить щонайменше»; термін «включає» слід інтерпретувати як «включає, але не обмежується цим»; термін «приклад» використовується для надання ілюстративних прикладів предмета обговорення, що не вичерпує або не обмежуючого їхнього переліку; і застосування таких термінів як «переважний», «кращий» або «бажаний» і слова подібного значення не слід розуміти як такі, що означають, що деякі ознаки є критичними, істотними або навіть важливими для структури або функції, а навпаки, вони призначені для того, щоб підкреслити альтернативні або додаткові ознаки, які можуть або не можуть бути використані в конкретному варіанті реалізації. Крім того, термін «що містить/що включає» слід інтерпретувати як синонім фраз «що має щонайменше» або «що включає щонайменше». При використанні в контексті способу, термін «що містить/що включає» означає, що спосіб включає щонайменше перераховані стадії, але може включати і додаткові стадії. При використанні в контексті сполуки, композиції або будова, термін «що містить/, що включає» означає, що сполука, композиція або будова включають щонайменше перераховані ознаки або компоненти, але можуть також включати додаткові ознаки або компоненти. Аналогічним чином, групу елементів, пов'язаних союзом «і» не слід тлумачити як потребуючу, щоб в угрупованні були присутні всі і кожний окремо із цих елементів, навпаки, даний союз слід тлумачити як «і/або», якщо явно не зазначене інше. Подібним чином, групу елементів, зв'язаних союзом «або» не слід тлумачити як потребуючу взаємного виключення 60 серед цієї групи, навпаки, даний союз слід тлумачити як «і/або», якщо явно не зазначене інше.
І0062| Щодо використання в даному документі по суті будь-яких термінів у множині і/або однині, слід зазначити, що фахівці в даній області техніки можуть переводити дані терміни із множини в однину і/або з однини в множину відповідно до контексту і/або застосування. Різні перетворення однина/множина можуть бути чітко викладені в даному документі для ясності.
Невизначені форми однини не виключають форм множини. Елемент в однині або іншій кількості може виконувати функції декількох елементів, перерахованих у формулі винаходу. Сам по собі факт того, що певні показники перераховані у взаємно різних залежних пунктах формули винаходу, не вказує на те, що комбінація цих показників не може використовуватися з вигодою.
Будь-які посилальні позначення у формулі винаходу не повинні бути витлумачені як обмежуючі об'єм винаходу. 00631) Слід розуміти, що в будь-якій описаній в даному документі сполуці, що містить один або більше хіральних центрів, якщо абсолютна стереохімія не зазначена чітко, кожний центр може незалежно один від одного мати К-конфігурацію або 5-конфігурацію, або може бути представлена їхня суміш. Таким чином, сполуки, що запропоновані в даному документі, можуть бути енантіомерно чистими, енантіомерно збагаченими, можуть являти собою рацемічну суміш, можуть бути діастереомерно чистими, діастереомерно збагаченими або можуть являти собою суміш стереоізомерів. Крім того, слід розуміти, що в будь-якій сполуці, описаній в даному документі, що мас одну або більше подвійних зв'язків, завдяки яким утворюються геометричні ізомери, які можуть бути визначені як Е або 7, кожний подвійний зв'язок може незалежно один від одного бути Е або 7, або може бути представлена їхня суміш.
І0064| Слід розуміти, що, коли сполуки розкриті в даному документі, мають незаповнені валентності, ці валентності повинні бути заповнені атомами водню або його ізотопами, наприклад, воднем-1 (протій) і воднем-2 (дейтерій).
ІЇ0065| Слід розуміти, що сполуки, описані в даному документі, можуть бути позначені ізотопами. Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може надавати певні терапевтичні переваги, отримані від більшої метаболічної стабільності, такої як, наприклад, збільшення періоду напівжиття іп мімо або зменшення необхідного дозування. Кожний хімічний елемент, представлений у структурі сполуки, може бути включений в будь-який ізотоп зазначеного елемента. Наприклад, у структурі сполуки атом водню може бути явно розкритий, або мається
Зо на увазі його присутність у сполуці. У будь-якому положенні сполуки, у якій може бути присутнім атом водню, атом водню може являти собою ізотоп водню, включаючи, але не обмежуючись ними, водень-ї (протій) і водень-2 (дейтерій). Таким чином, посилання на сполуку в даному документі містить у собі всі можливі ізотопні форми, якщо з контексту очевидно не випливає інше.
ІЇ0О66б| Слід розуміти, що способи і комбінації, описані в даному документі, включають кристалічні форми (також відомі як поліморфи, які включають різні типи кристалічних решіток для одного і того самого елементного складу сполуки), аморфні фази, солі, сольвати і гідрати. У деяких варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, існують у сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол або тому подібне В інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, існують у несольватованій формі. Сольвати містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника і можуть бути утворені в процесі кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол або тому подібне. Гідрати утворюються, коли розчинник являє собою воду, або утворюються алкоголяти, коли розчинник являє собою спирт. Крім того, сполуки, запропоновані в даному документі можуть існувати в несольвагованій формі також добре, як і в сольватованій формі. Загалом, у контексті сполук і способів, запропонованих у даному документі, сольватовані форми вважають еквівалентними несольватованим формам.
Ї0067| У випадку, коли запропоновано діапазон значень, слід розуміти, що варіанти реалізації винаходу охоплюють верхню і нижню межі і кожне проміжне значення між верхнім і нижнім межами діапазону.
Сполуки 0068) Деякі варіанти реалізації, розкриті в даному документі, відносяться до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі,
от: дити те ще и" дв кб - М ца цоов по
Де: схеяееееможе являти собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок: В" може бути вибраний з водню, незаміщеного Сі-4 алкілу, -С(-0О37, -0(-0)-0-У7, -(«СНг)-О-(0-0)-и7, - (СНг)-
О-0-0)-0-м, -СНОНз)-0О-(С0-0)-У ї -СНОНз)-0О-(С0-0)-0-У7; В? може бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного С:-є алкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного циклоалкіл (С--є алкілу), необов'язково заміщеного арил (С:-є алкілу), необов'язково заміщеного гетероарил (С:-є алкілу) і необов'язково заміщеного гетероцикліл(С:-є алкілу); Іза і
ВАЗ можуть незалежно являти собою водень або необов'язково заміщений С:1-4 алкіл; В" і Во можуть бути незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил (Сі-6 алкілу), необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероарил(С:-є алкілу), за умови, що щонайменше один з В" і В? не являє собою водень; або В" і В? можуть бути об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного трициклічного циклоалкенілу або необов'язково заміщеного трициклічного гетероциклілу; НЯ може бути вибраний з водню, галогену, -СМ, необов'язково заміщеного С:-, алкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, -СН2ОН, -СН(У2ХОН) і -С(О)Уі хі уг можуть бути незалежно вибрані з необов'язково заміщеного Сі- алкілу, необов'язково заміщеного Сзє циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, монозаміщеної аміногрупи, дизаміщеного аміно і -С(А7)МНАВ; ії В" ії ВЗ можуть незалежно являти собою водень або необов'язково заміщений С'-« алкілом. 0069) В" ї А» можуть бути представлені різними групами. У деяких варіантах реалізації В" може являти собою водень. В інших варіантах реалізації В" може являти собою необов'язково заміщений арил, такий як необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил.
Коли фенільне кільце є заміщеним, воно може бути заміщене 1, 2 або 3, або більше разів. Коли
В? являє собою монозаміщений феніл, то монозаміщений феніл може бути орто-заміщеним, мета-заміщеним або гіара-заміщеним. В інших варіантах реалізації В" може являти собою необов'язково заміщений арил(С:і- алкіл). Наприклад, В" може являти собою необов'язково заміщений бензил. Фенільне кільце бензильної групи може бути незаміщеним або заміщеним 1,
Зо 2 або З або більше разів. В інших варіантах реалізації В" може являти собою необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах реалізації А" може являти собою необов'язково заміщений гетероарил(С!:-є алкіл). Приклади необов'язково заміщених гетероарилів включають, ох КЕ. але не обмежуються ними, необов'язково заміщений імідазол ( жен 1 Іінеобовязково заміщений піразол Є мету Гетероарильне кільце необов'язкове заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероарил(Сі-є алкілу) може бути незаміщеним або заміщеним з 1, 2 або 3, або більше замісниками.
ЇОО70| У деяких варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації, представлені в попередньому абзаці, А? може являти собою необов'язково заміщений арил. Наприклад, В? може являти собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил. Коли
В? являє собою монозаміщений феніл, то монозаміщений феніл може бути орто- заміщеним, мета-заміщеним або пара-заміщеним. В інших варіантах реалізації А? може являти собою необов'язково заміщений арил(Сі- оалкілу, такий як необов'язково заміщений бензил.
Необов'язково заміщений арил і арильне кільце необов'язкове заміщеного арил(С':-є алкілу) може бути незаміщеним або заміщеним з 1, 2 або 3, або більше замісниками. В інших варіантах реалізації В? може являти собою необов'язково заміщений гетероарил. Наприклад, В" може являти собою необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений імідазоліл або необов'язково заміщений піразоліл. В інших варіантах реалізації В" являє собою необов'язково заміщений гетероарил(С:і- алкіл). При заміщенні, необов'язково заміщений гетероарил і необов'язково заміщений гетероарил(С:-є алкіл)у можуть бути заміщені 1, 2 або 3, або більше разів. У деяких варіантах реалізації В" і/або А? можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену (такого як фтор, хлор і йод), С:-« алкілу (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, трем- бутилу), Сг-4 алкінілу, галогеналкіл (такого як СЕз), гідрокси, Сі-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопронокси,
А око я би з циклопропокси і т У ї необов'язково заміщеного арилу (наприклад, необов'язково заміщеного фенілу), ціано, МО-(СНг)-, НеаМ- С(50)-(СНг)-, О-амідо(СНг)- і необов'язково лк в щЗ
Ж з ке ро заміщеного гетероарил(С:-в алкілу) (такого як 7 ій 00711 У деяких варіантах реалізації КБ" ії КЕ? можуть кожний являти собою необов'язково заміщений феніл. Наприклад, Р і Е? можуть кожний являти собою заміщений феніл, заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену (такого як фтор, хлор і йод), С:і-4 алкілу (наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу), Сг-« алкінілу, галогеналкілу (такого як СЕз), гідрокси, Сі-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, а . . Ши й . . ізопронокси, циклопропокси і У У Її необов'язково заміщеного арилу (наприклад, необов'язково заміщеного фенілу), ціано, МО(С:-4 алкілу) (наприклад, МО-(СНг)-), О-амідо(Сч1-4 алкілу) - (наприклад, Н2гМ-С(-0)-(СНг)-) і необов'язково заміщеного гетероарил(С:-в алкіл) ск - я (такого як Мк ). У деяких варіантах реалізації В" ії В» можуть кожний являти собою дейтерований феніл. Дейтерований феніл може включати один або більше атомів дейтерію (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 атомів дейтерію). У деяких варіантах реалізації В" і В» можуть бути однаковими. Наприклад, НВ" і А? можуть обоє являти собою незаміщений феніл. В інших варіантах реалізації В" ї А? можуть бути різними. В якості прикладу, В" може являти собою необов'язково заміщений гетероарил (такий як необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил), а А? може являти собою необов'язково заміщений арил (такий як необов'язково заміщений феніл). В якості іншого прикладу, В" може являти собою необов'язково заміщений арил (такий як необов'язково заміщений феніл) а НВ? може являти собою необов'язково заміщений арил(С-є алкіл) (такий як необов'язково заміщений бензил). 00721 В: ї А» можуть існувати не тільки у вигляді окремих груп, але також можуть бути об'єднані з утворенням трициклічної кільцевої групи. У деяких варіантах реалізації В? і Во можуть бути об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного трициклічного циклоалкенілу. У деяких варіантах реалізації НВ? і А?» можуть бути об'єднані з утворенням необов'язково
Зо заміщеного трициклічного гетероциклілу. Один, два або більше гетероатомів можуть бути присутніми у необов'язково заміщеному трициклічному гетероциклілі, такі як азот (М). кисень (0) і сірка (5), включаючи окиснені варіанти сірки (наприклад, 5-0 і 5-02). Необов'язково заміщений трициклічний гетероцикліл може являти собою два арильних кільця і одне гетероциклільне кільце, де арильні кільця можуть бути однаковими або різними. В якості альтернативи, необов'язково заміщений трициклічний гетероцикліл може являти собою два гетероарильних кільця і одне циклоалкенільне кільце, де зазначені гетероарильні кільця можуть бути однаковими або різними; одне арильне кільце, одне циклоалкенільне кільце і одне гетероциклільне кільце; два гетероциклільних кільця і одне циклоалкенільне або циклоалкільне кільце. При заміщенні, одне або більше кілець необов'язково заміщеного трициклічного циклоалкенілу і/або необов'язково заміщеного трициклічного гетероциклілу може бути заміщені один або більше разів. Різні групи можуть бути заміщені на необов'язково заміщений трициклічний гетероцикліл, такий як галоген (наприклад, фтор, хлор і йод) і/або С.і.4 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і трет-бутил). Приклади необов'язково заміщеного трициклічного циклоалкенілу і необов'язково заміщеного трициклічного гетероциклілу включають, але не обмежуються ними, наступні необов'язково заміщені фрагменти:
ся ех зол а я с оох п о ие в шину ше ом, її ц У ж ; ; ех ї М. «и «дяк вай и я о Без Щ вк о х КЕ. ши и: ПЕ ШО а щ ши де о Кая м К Ка Шк Н Її Ї іе Н ней Кон . г х -й я їх ух з шк ня ро х а а ренні г. ; го і нний
Ї0073| У деяких варіантах реалізації Кг може являти собою водень. В інших варіантах реалізації Б? може являти собою необов'язково заміщений Сі-є алкіл. У деяких варіантах реалізації К? може являти собою незаміщений С-є алкіл. Сі-є алкіл може являти собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутип, пентил (прямий або розгалужений) або гексил (прямий або розгалужений). У деяких варіантах реалізації Кг може являти собою заміщений Сі-є алкіл. Сів алкіл К? може бути заміщений різними замісниками. У деяких варіантах реалізації заміщений Сів алкіл К? може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, галогеналкілу (такого як СЕз), гідрокси і алкокси. При заміщенні, у деяких варіантах реалізації один або більше замісників для К? можуть не бути присутніми при вуглеці, найближчому до атома азоту системи конденсованих кілець. Коли К2 заміщений по атому вуглецю, приєднаному до вуглецю найближчому до атома азоту системи конденсованих кілець формули (І), атом вуглецю може бути хіральним центром. У деяких варіантах реалізації хіральний центр може являти собою (5)-хіральний центр. В інших варіантах реалізації хіральний центр може являти собою (В)-хіральний центр.
І0074| У деяких варіантах реалізації В? може являти собою необов'язково заміщений циклоалкіл(Сі-є алкіл). В інших варіантах реалізації В? може являти собою необов'язково заміщений гетероцикліл. В інших варіантах реалізації В? може являти собою необов'язково заміщений арил(С:і- алкіл), такий як необов'язково заміщений бензил. Фенільне кільце бензильного кільця може бути заміщено 1, 2, або 3, або більше разів. Коли фенільне кільце бензильної групи є монозаміщеним, фенільне кільце може бути заміщеним в орто-, мета- або пара- положенні. В інших варіантах реалізації Вг може являти собою необов'язково заміщений гетероарил(С:і-є алкілу. В інших варіантах реалізації В? може являти собою необов'язково заміщений гетероцикліл(С:-є алкіл). Приклади груп В? включають, але не обмежуються ними, водень, метил. етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, ом що ж Ф о че « Ох ; ж с о с рн и НЯ ях Ж бий няня ХЕ є ШО Мох ШЕ . теграгідро-2Н-піран і бензил.
Зо 0075 У положенні В! можуть бути присутніми різні групи. У деяких варіантах реалізації А' може являти собою водень. В інших варіантах реалізації В' може являти собою незаміщений Сі1-6 алкіл. Наприклад, В' може являти собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і /«- бутил. В інших варіантах реалізації В' може являти собою групу, яка здатна забезпечити іп мімо сполуку формули (І), де В' являє собою водень або відсутній. Фахівці в даній області техніки розуміють, що коли В" відсутній, кисень, розташований поруч із В" може мати відповідний негативний заряд. Приклади фрагментів ЕВ", які здатні забезпечити сполуку формули (І), у якій
А являє собою водень або відсутній, включають - С(2О) МУ! ії -С(-0)-0-У!. Додаткові приклади
В' фрагментів, які здатні забезпечити сполуку формули (І), у якій В' являє собою водень або відсутній, включають -(СНг)-О-(С-0)-М7, - (СНг)-0О-(С0-0)-0-7,. -«СНОНз)-0О-(0-0)-У7 або - (СНОоН»)- О-(0-0)-0-Уї. У деяких варіантах реалізації В' може являти собою групу, яка є ферментативно розщеплюваною з одержанням сполуки формули (І) у якій ВІ являє собою водень або відсутній.
Ї0076| Як описано в даному документі, У може являти собою різні замісники. У деяких варіантах реалізації У! може являти собою заміщений Сі-є алкіл. В інших варіантах реалізації У" може являти собою незаміщений С-є алкіл. В інших варіантах реалізації У" може являти собою заміщений Сзє циклоалкіл. І ще в інших варіантах реалізації У' може являти собою незаміщений Сз-є циклоалкіл. У деяких варіантах реалізації У може являти собою заміщений арил (наприклад, заміщений феніл). В інших варіантах реалізації У може собою незаміщений арил (наприклад, незаміщений феніл). В інших варіантах являти реалізації У може являти собою заміщений гетероарил (такий як заміщений моноциклічний гетероарил). В інших варіантах реалізації М' може являти собою незаміщений гетероарил (такий як незаміщений гетероарил). У деяких варіантах реалізації й може являти собою заміщений гетероцикліл (такий як заміщений моноциклічний гетероцикл і л). В інших варіантах реалізації М' може являти собою незаміщений гетероцикліл (такий як незаміщений гетероцикліл). В інших варіантах реалізації У" може являти собою монозаміщену аміногрупу.
НВ ся м неї
Наприклад, монозаміїцені аміногрупи можуть являти собою М Сі. алкіл або ко
МО, де Неї може являти собою необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл. В інших варіантах реалізації М' може являти собою ди- заміщену аміногрупу. У деяких варіантах реалізації У! може являти собою -С(В7МНР, де В" і В? можуть незалежно являти собою водень або необов'язково заміщений С.-« алкіл. мом і в і х т НИ о се цк зу : ня ше, к ях
Наприклад, У" може являти собою: ! чи ке Во ша
КУ ве а я т, 5 с пе с де --е (0077) Приклади груп В! включають, але не обмежуються наступними: ще ко дич Ст Шо ау з 0078) У конденсованих кільцях сполуки формули (І) можуть бути присутніми різні замісники.
Наприклад, у деяких варіантах реалізації ВЄ може являти собою водень. В інших варіантах реалізації НЄ може являти собою галоген. В інших варіантах реалізації НЄ може являти собою -
СМ. В інших варіантах реалізації ВУ може являти собою необов'язково заміщений С"-є алкіл.
Наприклад, ВУ може являти собою метил, етил, пропіл (прямий або розгалужений), бутил (прямий або розгалужений), пентил (прямий або розгалужений) або гексил (прямий або розгалужений). У деяких варіантах реалізації ВУ може являти собою необов'язково заміщений арил (такий як моно-, ді- або 3, або більше заміщений феніл). В інших варіантах реалізації Не
Зо може являти собою необов'язково заміщений гетероарил. В інших варіантах реалізації ВУ може являти собою -СНгОН, -СН(У2)(ОН) або -С(О)У2. У деяких варіантах реалізації частина НЯ може бути ферментативно розщеплюваною з одержанням сполуки формули (1), де ОН або 0 присутні в Не. 00791 У деяких варіантах реалізації За ії ВЗе можуть незалежно являти собою водень або необов'язково заміщений С:-4 алкіл. У деяких варіантах реалізації обидва НЗа і ВЗ» можуть являти собою водень. В інших варіантах реалізації щонайменше один з НЗа ії ВЗь може являти собою необов'язково заміщений С.-4 алкіл. Наприклад, один або обидва ВЗег і ВЗ» можуть являти собою незаміщений або заміщений С:-4 алкіл. У деяких варіантах реалізації обидва НЗа і ВЗ можуть являти собою незаміщений С'.-4 алкіл, наприклад, як ВЗа так і ВЗ? можуть являти собою метил. У деяких варіантах реалізації На і ВЗ» можуть бути однаковими. В інших варіантах реалізації ВЗг і ВЗь можуть бути різними.
0080) У деяких варіантах реалізації хх: може являти собою одинарний зв'язок, таким от о
Ок ій т т М у : с де ж Що КИ хі де Ме к в х і В що а ще «кіже жіжіюх ою чином, що сполука формули (І) має структуру: й : « Коли ясен ЯВЛЯЄ собою одинарний зв'язок, зв'язок, позначений позначкою ", може являти собою (5)-хіральний центр або (В)-хіральний центр, як показано в даному документі: о р У и з сх М - ше - З й | ' свв
Ко Гу дик (й І Ки
НИ ре сок я ї Пе | ГегУ
ІЧ ок, ї АКОТ, у ще са зв; ще Ще а о ще . . . - - В інших варіантах реалізації же» може являти собою подвійний зв'язок, таким чином, що сполука формули (І) має структуру: с м і ї еле йо 00 ве Бе я Гежай ! ШЕ ще ж май М ж я 7 Щі | ве де» ще
І0081| Приклади сполук формули (І) включають наступні сполуки:
Ок І вок і ще ще 5 сх Ха и ки Ух р щ- її і З ва Ех ЕВ С
Н й ї т ї ї ї : п і ЕЕ М І. ; І | ! г
Зв х. я ще и чи У К Хо их а о ди юр ос зв ЯЩаи З Ми Те
За бе ВЕ зи сб М БУ з ще ух Би п. 1 з і ї ї 1 ї т і і | : Я Е ! Е !
Я я ї |. ви 3 ї їх К ї
Ди: З: т 5-0 я і тайна хр зе я і ме
Н : : : х. ї Із х, ск З я х КМ До Б хх, кош ху ОТ У ОК «У, з А що
ЕН йони ух Б в ах Сей хх ес Же
КУ Н й ї п 1 ї ІН ї ї ц Н Я ї КЕ т : М Кк !
КН : ї ї НУ ї : М Кк і
М й Кї -ї У Щ т. М щу ї вищ МК Кн ОЗ у и
Бас о. ве я роя ож ї х й - ї гм хх гумі їх Я
Ган ХХ КГ М Н їїйВв а ї Ф : й 1 М у
Її й : к 1 я х
Її ц : У ; , х т Її Б ї х х. 5 1 х о К А Коля ху ще Кк п ТЗ Її ї
Жду их МЕ се я Хх. Кс Мова хо. Ж -х щ- лю ря Кох Зх се их КЗ ще ху р У зо бур Не о с та ї й ї . з ху З
Н і : : і : ї і :
Н В Н Н В В Її і :
З її Н ї я Е і Н : с зх 6 хо т: к к ї : дух то 7 ев Кн б я Мо що я
Б і і т ія ї
І Н ї
Н Я
Н Н :
Н Н Я Я м, 5 Ко ст ве кт сх ке щ- и кн нь я я Жди ки ЖЖ а ЗД а З х Жах ня хх ш же чок х шо Кеди и дих
ЕН Н й ї и : й ї їх 1 зу Н п Н й ї й Н й ї х і ї Н п х т їх ї п у. х ї ї ї и Н й і у Н й ї ЕН Н й е х ях. ге шк. У ке г ва Х. Б їх их
Зо здо МК ек Кк жо. Ж ту Ж АК
З СИ в я, сК ЕВ . тки К- я Кк ке т КЕ ще ЕФ КІ во НЕ С ЕН : х ; ї ї х :
Її й і ї Н ЕН :
Її В Н ї Н ЕН : щі ї КУ тк Н ї 23 ї їх : ї Я КН ї і ї І ї Ж :
К не М їй мк я К с о КО ко ее о Фото и дви оо НН а я
Сб бо Бе ба по ШУ З Жуух М і:
З ї Й ї : : : : ї ї І Н ї Н ї Е Н Н ща Я їх и ї : ч ї зе З ! Ех М г Хе ВУ І: не З на ня
В щих у ще с сх : і і і Н Я і Н :
Н Н де Я х Н й 23 щ Е - з о я р еВ а Я г дж зу п їх хар й хо ї жу у хх
Кк : Зх Е : НУ ї Кк ї ї ї
Ех 1 1 ї Ії НЯ КУ КН х Х. їх
В 3 ЕВ : Е р: : ї : | ї
В 3 ЕВ Е -ї й й ї Ай ї: й г -й У. 5 х -Е х й Кк ду ще з М ше ку до я ДИ СЯ ше во НКИ ОЕМ ША СИ пе З
Й ї
Н їх г ї КЕ : Я
Ко З ОК, ше - м си а
Ходи Мо дх зїех А щі З
Сех Бе ве М: ОМ в : Е і: і: ? ї х : с Н її
В : ї : Н | Н А : и : 5. ї їх Н НУ ї її х у : З ї КУ «сх к- кто З У я
Хор ХХ. ще оо и я У а Я
Бе "Ме р о КЕ хх Бо й і: 54 7 ї ї Н Н х ї ї
Н ї і і ї К : це к і Н с і мя ких Ак, КК ро Б ТА в че У Б біса мк с рей ї : : Е
І Н Е ї ке хх ї ІЗ Н ЕЕ М Е х й Ко КН ех ККУ й мк ок, КУ х о де Ше их ее я их т ехо нки кт
КО ех: ри сей Б в весии буд май ан Ж ї й м ї у Ж Б й Ще КН й й Н | : ї З ВІ : й і ! І : ЕЯ Н НІ А й Н
ЕН і і : ї Н М А й Н
ЕН і у и ! ще ї Ще Е «й не о Бей Я вне Бо Ух в Де в я ве со с ох мех г
Ми Но Ок і ІН г
Н ЕН : ЩІ Е ії г. ІЧ М їж ї КУ ге ї ї
Б ко Кат я Кх. ря «ВХ, де У А «В. я
Ве Це я Фе Ж рих бони Мо ри к ще Ух Же ще хе М З Бу М й
Н ї Н ї : і : Я :
Н ї ї ї і Н ї Н я ; Н ї Кая : : КУ Н г Ї д і що "Я Н
М АТХ. що ху М ще Б ро У
Хати Ж би Же
М т ! я ! її ї Її Н : Н Н ї Я І Би : Я
У ї ї- Н : е
Кк і Е ; ї: й Е х Се ца з, щ ж. ха 5 й хо ро пух - ан ня я и р еф нн о ой Щ- 7 й й т ху В йо ї йо х ! В і БЕ В й В ї : З ї х Е й З ЕВ Н и : І. : З Н їх Е ї і І ї и І: НУ : х ї х ій ц : Ще ї и 4 т ї " 1
К. КЗ М ВУ Ко м х не Я ре о ОЗ я; ско и су. МЕ пу я ся и оди й М я й ох о : чі га п Я КН К г а ся їй с хх
У М і х й : Е 3 ! Н В
К х ЕЕ ї не І й їх Х х с а НЯ ш її І гЗ й
Бо ях ик - Бк я м, а ЧА с М в що, дк ЖК дм Хе рю -- Дав йо же Кк й т М З Хо БУ ї : : Н 1 З ї :
Н : : : і З : Н : ти Н - «3 1 1 їх ї їх М я с я щ- М. БУ Що оку я ЧК Хар вт У На Ше о ей т З Б я
І і : Н
Н : Н і : т Н і є З Те ї й че о о Б о щ-- о КУ Лю «хх й ще с т. пи вах хТд є ом ван ей Ко сок, ки реа я бо Жди бе кд 7 ге хм хх ен - Се с я ох х ! Е ЕН ! х Й х Н І Й
ГВ ї х ЕН ! ЕН Н х Н й ї т : М Н Я ЕН Н ЕН : її В х хі їх 4 су -ї ЕН ЩО х ду В Ще
К. ШК ее Ко ХУ ХодеУ Хо Я Адже
Ми КД ; пе пд ; МАЕ от х г г
ОО «жд ще з й
Ї: її се ЕІ їм о ї її й хх У п
З В ІН : КЕ З В щ А ще ше яч Н Е -х З т до Ж ер С їх, я я ХК «ЖК Я ще й СК х а З І я У и ери : Н і Хоже уж УМ о що і ж х й
А ї Н ! Й ; ї В :
А У Н : Н ї ї Н Н ех М 3 : Н Н ї в : он у ся ї х ї ї. У : їх Б не дих З ле М. сх Зо ше -к се 3 Н ї ве - і що : ! щей
Мк: КУТ, кн яко ов «Е ї сук Ще ї сх
З в пд ее 7 «АК й ее не ее я Ка Б зе а че Ж і їх ще х ; хх хх ї
ВН : НУ : : БУ с х ї Кз Мк у ї ІЗ х : Ї гу ія х : в м У ї Е Х Е ; й х ї і в ї 4 ї ІЗ х і хо мя я Бу з: хо І М ше
Я вия бий Де я Ж о в в : дит в ; пе Ме « ще я сх х ЩА гу ще 13 мк с ри й
З щ ї ц Е г і ; й і к с 1 ї ; ії НІ Кя й Ж сх
С КЯ Ко -- Ем Ах Ко я рн ее о дви в а Не З ьсЯ в Не и а я кни во йти
Бей же ЖК Кя - Ба М ї-й І : ї і : ; : ! : ї Н ї
Н : : : Н Я ї КЯ ї
Н 1 У Н що Н їх. ЖІ ї і їх ! іх КЗ : За М. КЕ чу Ба й тд кт са Хіт ТМ ще? с ке Ка» ри оцей діт ще й як да зм « не - г
ТМ дон ї ВОЗИ реа : окуня сеКМ, К р во ане СНО Ма рай т де ЦЯ Га во ще й
Ї рН ї і Кай й х ї На Ку х
В й М 1 І т КУ Н і їх Щі 3
Ее й ІЗ де хе Во х ФВ В Щодо
Б на МИ ний ЦИ " Че меЗещ не 5 й ях ой й я Кк ; гм гу У г ТВ їх це а ; Ба х МЕ х : ц : : хх х НІ
В Е Н : ї м ї ВК п ї и Н З Н У г ї У .
Ю. «б 2 що Нед міх ок -к Шок о а и С й З до сю
Же их «ВУ ях ша ух м ЧІ с сне М : ї : : : ї ї ї ї ї ї х а. Її 1 Ж р Е ї : Н ду 3 ї й Її зх М З бе іх я Бхя ЕКЗ К ве кт ет дк, шт Мод М - ок их ще аа ак: Зоще пк - х КЗ шок як Її г: і: ї
КЕ І КО : Ха ї с ї ЗВ ся - Н ск я Я ї Ук днем, се пд то, шко ор майя, КУДИ
Ї ЕЙ я ї : де Що 5 ї ШЕ г ї
Ї КУ Ку ія ї щу М 5 ї М м ц і: БУ щ «й і. М їх их о ТІ ЖК ЕМ о ї 5 шу о ре М Кей з З р ЯК
Дї с. Бо то Кк МАО и вит се МИ не; хек : смт з , я «АК :
ек: г п и Її тк щ
М МЕ щу БЕН У : МЕ ща : і КУ | Е ЕВ : : й ї ї її Н м 1 к ї І х ї
Я : її : г 3 ЕІ ї Гах ї НУ : хх? «о ж: се Ко хх Б Бе Ц. 5. Х х. Х я Ко хи нь їх со ооо о хх, дк. М с хм щодо ши дух с а а я Яд и ря дик й Зв те Бе Хек Бе х - ню их хв у
Я Н Я ! ї ї В 7 Й : З : і і ! і ! : (й їх 4 і КУ : щ Ї їх З ї сх 3. Х і х гу
Що пот бом -к очи Б щі хх р ще Уч ще зн а 7 т їх і: "7 той
Н : ї
Н : 3
Н ух ї х ї
Не се що їй. - і Не А ш
УЖ, в ТД це ЄУТ, ие ж У вх ко сх. т ке вхо я Хо а а он кою о я с
ОО ЕЕ мн: ше Ши з м я
ТЕ 1 їх 3 ї ї М 3 «Е ' її В ї Н КЕ Н З ІЗ х У КЕ Н зу : ї Н КЕ М З Е х : В Я ї : щу 5 З х і ї ! ї ! й ! - - Ех КУ р ях 3 3 КІ ваше дО А с соой Кх Ме Бо шх х о
Те Я ЗК су Цех Я КО о хе ще : ле ох й й хх с г Га к я ха Б ; Ен й С с : і ІВ ; ї В : у і їх і К і ва ї ЕН і НН Н
М, Б КЗ Ки й К М Як 1 КЕ ї а о НК я ее Ба я я ХМ.
Же СК скін с ко ях дію ЄМ, Ск ек, Кн ке з жу і; Хе ще свя а о ЗО 7 : йо 7 й Ме: М ве з хх КЕ у
В ї Н і Н : ! і : : ТЕ І Н 3. ї ї ' ше У і я г ї ї Я Н
Км, я ре М Я Що пл -5 Н ке зе хх З хо Хкдий Ще дж ке як ї Е ї ех ї : 1 3 ї Я - се Ка Н і п них ень о, т ол А що ях «У А. 2 г оди Ж туди щи М и и юю КТК, Кай їй ху й ЖЖ к ху ше ве ни ве и ве т І МУ Н й 3 КУ ї КУ т Я ї ї Н В В Е КН Н ЕВ Н її і їЯ Н КЕ Н т 3 КН Н Ко ; з і и их І 3 її ЩІ М Ех КЯ Н 1: і ес ше с М х Кая ху ще х Ух
Ше ЗК о у б ММ
В : гу сКе их І й ой гу хх ще сту
Я Б как сх з й ш ї ЩІ і ц Н 5 і і тп є І ІЧ ек М ий Її у 3у 3 їх 3 К я КС сб «З, у, хх МІЖ, ан тм, я и УЖ вони я им,
З Ж у Зах дит зи со йо че М Ко о й: і те
Н ї : Е 1 І : : : 3. Н : с : ок о я их їх Фк : Хм пд и
Е: їй х КУ ї З і
ІЗ мех «ХХ, -х Кк сх І: ; ЗК ди М ях нн ши Ж в х: м сх, У пок и ЧУ. х ск КМ, я Б че прю ні ен
КУ ьо я сн с ті ї ї Бе й Б її ЕН Н т ІЗ и ' т к ї и : и. Н В я Кк ї т : Н ук, Деоса чи у, поховання
НУ 4 и ЩІ ема ММ СЕ З еще бу ом А. : сх шо ши . (5 ЕК
КЗ Ех на ї щ к З о с уу її й Бе м
Молитися Ї е ї : ш о шк ї и ї І: : ї
КОЖ пеюсюк дк ї и : о сх, 5 хх здо КХ, ее не ке шкдоя ок урн кх гл. ж си ми ди суд о ке
Ба хЗ Жук ве ке Ух о з. с хе ух сх ц ї ? ? : і й
СН ШЕ ще 4. ; : і В Ї боку яхт ки сер ен Н ке і з Ж ї : т с г в ВОЗ Ж
М ї Е Не пе БЖ вОСЯ
М м В ве кдд Ве се дам ди стен, ве те т ! си тоди ї Н ях х де : Н це
КУ КЗ Го т р - й Н т
Ж їз ї ж я Ук я хм - - ЩЕ ї Ко. мо Я в ї- Бо ее ке Ко їх и Я ен ким З вчя шк яке ек Км, п КИ поки ей ні соя сомунрт пеки нн ОВС жк ЛК ї й тк ще
І ІЗ к ї М -Е Б МД 1 ї її І
НН ІЗ ї Н и : ЕН : Я : р :
Де ня ту й й ; В і Ї і ї : с ние й шлак ї І З Ще м, а Х, с 7 . КУ К. 7 я п зн М «х Ту С ДШох че. ж Кк вх КО їх КА й сі АД БУ і ох і: кЕ їх ке Ук вх кх
Кк щ ще щ й ке : К и пр її де Ех ц : В і І ру Ко г її ї Н ї ех : І: ї й 1 ; ьо я ХХ м 3 М Н ЕН Т бе ко зн я де я ке Н ЕВ З ї ще тки УКХ де зви Є КМ, сао, й ї ї : ій ї : Хек люк веж еи не Час ї ї : ї ! ї КУ С БУ хо
У у ІЗ т з. ї 2 Н ї В : Е 3. 1 : : ї хх КЕ х с У ї : І ї кр ще зн Бе «М ях ї у Ї
Ще зр ЯКО дя хе ВУ НУ ї й 1 Хв : Я й 7
У Я 1 ї я 1 5 ї
ХЕ а да шк їх ко, 5-х З Н п ник нн ей ке Дан щі Н
Ка тоди У Бай я о зе Жди ше ве Сх
У ї й І ВУ 1 х т што чи ї Н КЕ ! В ї Х і НЯ йо х ХЕ ш : г Н В. : гм Н КУ 1 к ї
Ж -А ІЗ ї : гм Н х і ЕН : шу ще К й ї Кох го ке й і ЕН Н шия бу ей и вх и Х Н гу : - ЗХ ЦЕ в ши ЖД Я ШИ ХА о ; вай вині х вх (Я У Кі іламУ Ух х,
МА з й я ще зе -х сх : же З ; х Я Б;
С ЕЯ Ее се : ; З я ув ї й : : КЕ : і : К і | не : ї в х ї н
Бхя ї ц їх х ве ще тех Бе зни с
ЕКЗ «о А КУ ня ну о Ин о Се Ну ся о и. Ка ОТ ше у я пед к ки Хек С іх я Бех ве Б р В се з ях іо з сх У У Ї х Я Н ; : : і Ї : : Я Н Н і : Н : ї. Н Я ху З шк" вени ше ще ке Я ик їх у З і ї Н і ї 1 гі і Н ії і Ще ї с ск х шк х і Я ке Кк ще Ух щя вх НИЄ во ре: сн ее но Жде з и зей я я вх че зм ї у ї ї її З їі у Й ТЕ 5 ї Кк У З Н й ї З і : х Н КЕ ! и Н ї ! і і ' ! ї | ї І І! і
ЕВ ї ЕЕ Н і У У -ї В пий ге 5
ЕК ї М -3 г КО У. У с ШЕ дощ
Хо «ХУ Б КИ в щеУ чі ий че ж КЕ ей е и й їнся т. «5 с 5 з х. х с х рих руху Х
Її сх Ки ин Кк,
Кене ся й тм т с 5 хх ех ЕзУ хз ї ще га ; їх Го 3 г й ! : т Н Н У і! ї " Н : й Я з і ІЧ ; ЕчВ ї х Кк хе І и й ї В 5 А. м Ко св ИН
КУ я о КО их о им, Бо оч жу иУ ОК х ою мен на и Я Же Ж ди вдих се де Ех КЕ и их ше я я ди м У З
Хе бр я і Ох їх ! і і і А ; А : : Н : і ї Е : Н : Н Н Ка Ї ї їх їй ї 2. їх х Сх Кк ї Ж : х х Її м Що Ко
Б М Я КУ я я Ко Кі м ою що в Ме М "Жди Кк з -
І ї ще Н що : і с ; Б є хе че: т - ї кт КУ я ще ух т Се В З ЗИ
Ж о су КТК, е су шк ж ен ще Ж сухе сх б Зх хе ух Еш й я ха і йо т Ї ї ї З й МУ х и х У НУ ї
Е; Я ! : й : ЕЕ : Е Н В і к Н НН Н й 4 й що цу - я йо
Х ве Не КО Х. ща тю ва до и ки че пек и ск сих зх «КК й йо ес н й їх з І х х рах ко ЧИНЯ
МОКШИЛИХИХ, й п» : пе їз і ча
Ка їх ЕК вч і я а
Я; їх І п : ІЗ їх п ї и : : її 5 й Н ЕН ї й ІЗ й : КУ ї Кк В Ж ї М. - с : т их ї 1 Ж М ро КО акт шк т х КК ще а ре я о де он НН ЕНН с МУК нео я, хокі. ШДК, що вч с нн пижох гу я ск З чи Бе Уа сем к о З с У
Сх дих Муз йо тя хо З В ! В ї І : ї ї : Н ' Е : : ї ї Н Н ї ! : і і їй І ї М ! 1 ї. Н чо : я - се ї. х : те М ой ше А я
Ек ЯМ. Ух ще яд Ми Мей
Ми й їх ї Н ї : і КЕ ї її Н Кк в А о ней
Е ся У х А, сш Е М, рак Я о б оо а в во ЗД а я У ее Сфери й хе тя ди я мує К дуж сх Кх се ї ІЗ г те ЗЕ т й В Щі т Я й Н Ву ї г : и ' Н ї ї : НУ | й ї
ВІ : и і ї Н ІН Я КЕ Н ІЗ КН
ЕЯ : ЕН ! щу Е КО х. я м й
І я ри и їх У чо. и ще Бази пед Ах Меч я Ж них Й ду га х я З є ке КЗ
М. х
Б т І
Хо МК. дж У
ТІ її 13 І - гне ху ке Го 5 З і ок 5 ; т і У і : ц і Мк В Н х Н ї їх Н и са к 1 Х ї й з з ЕВ ї3 ке Х Я вой ї й я с : К- ла Б ниж в я с в дн НИ Бе ва а бе за «КЕ -я хх зе йо Ек че йех з ї я В Я ї ; ї Ї ї їх М Н Н Н Н 3. І
Ї ї Ї ї Е і КЕ і ї- В. ей ї У В Ех ше МЕ шк кр и ло кт я Ху ск ди Я кре
Лерих рих ее М й ї їх В: ї : ії ї : зе і х соя КЕ т
Ії с 2 ї Ж Ко й Х. ще Б ш. і сх х. Ж їх х Ж. 5 К Ах р на км Ук що К ан ЦИ й оку Шк Б я ди ку кош роя ке ДУ Хвинт ох в она т: ту їх ї ке дних ий я си хх а ї М З К І зу у й Н у і и і НУ Н ї :
І У НУ Н КЕ і Не і ВУ З КЕ що й ї Н и 1 її -х Бо й Х р й ї й Н Я я ге ст в ХУ зе МЕ не Бенай у ЩЕ мо и здо м Кл : ше ей : ща - 5 ?
МТК
С хх х Х Б х ві х им Хопиритя
З дня
Я їв стук їх сх тк а кх
Ок ЕВ; ; і: г Х ще ї й ї т 5 ч х : В | Н й Н КІ ке хх Кея в її їх и їх ї КУ о На она: Жак сш юм, ле скл и, ее шик КУ ке з ккд еру о дих я я ще оці ди з ши - Ме? дит і ; Е А : : і : і і, і Н З Н ї ї ї
Е КІ Ї й НИ Я : й З : ку ЖК, ше доз Хо я М ще я о ше й ве У с. сдеи ДК сей ок
УЖ су й Я Ко ле І сл : Н її ІЗ Т : ! КЕ ІЗ З : Н КЕ ІЗ Н
Н : ї
Н ; КЕ ї ро Н щ
У, ке ще Ба ща С 5 Ся Кшй ї сн ше Хр б а Я не ра Б шк не я шоя ни, шт яку Ко п МК: в й Б СЯ до у я ве бе ва уж
В 3 В Н ЩІ Ї Ії : І ї й 1 щ 3 В Н В Н Н: : т 1 т Н и 3 " | и ї Е : ї Н ц :
Б Н В Н З ї : : т Н й Н
Х КЗ ї Ко г В це КУ У 3 й Н ен ве ее - ой й ро ко ди ; М х ; нд но : сх хх се ще
М щх м КІ т но ї хх е ; чн а їЗ а т п х Її її Е г.
І й ї ї К ї ЩІ
З : ЯН Н з : ї ; ї І
Кг. , ихя х її ї М Кі І КІ й; Б Ко о шт в Ех ж, Ме Ех УА ние но м а ре не
Ж ж "ЕЕ Я Ку бу ще Ск у люде хі - ьо ї Н : Н В. ї 1 : ї Е Е ! : Н ! і : (Я Н 1 1 ї І : у хе В Кк і 5 Я їх В Ї нн й Це Ши нь
Ї т Ще хо хе вне ї ; ї : ї ї : ї ї : Крем ї вч В Н Щ я ня тж. Ка: М КУ - К- меч КУ ке че їх кН т их я ух т па сно ноу. Ком тк, АК, ше о щ-к я КО ще в в, Соч де них о и а в З в ї НУ ї СЯ хе Б Бе. зу ня ч ЖЕ к 1 НУ : КУ : гу ї КЕ І У ї
КЕ 1 ч : КУ : " М Кк Н З ї г : : 5 : Н В ї є 3 їх і х у ї КУ У -Е З Її вч при вч КУ Меч ря чи ої ск й и БУ СКАН АЖ хх с с й і М ще ро : їх , г : КЕ і В. їх «Ко Х ех я: ХЕ лу х я є дн Жити и а и аа нена а
Ба в ТЕ нки йо Же ВЕ ст х. ї ї 5 1 1 3 т
З ! ї Н Н Н і ї ї Н Н Її Її ї хх ї Н | ке Н ха сжі Х й їх З Н вен а ее шк
Мі не хм ск ї й :
Я :
Я : ш Ї ох Н Би
Ко сх х й ОО с. х -
І г: я хх Ко ех х Ко я зим, ве Уж є т МТ АТ, ах «т сюди хх р и о аа м 53 й Е ее чи Б-ка зи ри ц : и Н ЕН ї їх ї й : І Н ЕН ї ї ї й : х Н ЕН ї й В й У гу Н Н. Н й Я ту КУ У КС хо ДЯ Кк Дози
КопИХ ве вея ви
У А МИХ чХ : 7 з в и н
М. дух - коді ке с и п и їх
Би о її х
В іх
Н " й
ІЗ М г
ІЗ М Го
Н г В
ММ я ММ. а чи й є де чу ту ї о ке
К, Ко г ; се і А їх Н ї3у З Ї ЕН НИЙ у й Я 1: ії - 1 ЕН 2 Я 1: Тех вх 1 З її ї ЕВ їх Ка ї і Зх, сок я кА Б т ї Б шк ня кл Кошеня о Не шим, Хор Боня "Б бою о ша ли м - я ні ТЕ ти
Ж ху їх ке : ї Й
Н ї ї : х 1 : З ! і у 3 Н г Її хх М З ЗА с Ки
Оу сн вони ди жо зе Ж т : З й Я й Н ся гу х г К де» Ей ких
Пк, Бо рен мое ро ММ Кона ШЕ Мо» ши ве бут в Ми Її о - х й ГЕ ї 3 їх ї й й Н ЕК ЩЕ щ З
Б їй й В сх М п що й ай ДН хх й Пожкю ШИ
Це ее Н тдх а :
мк, г ще ня го:
У ї т
В : і ї ї
Н 5 ї
Н г
Ей НУ дет ях, йо кт, С и в ча
М !
У Й тщі ку ше їх Кх КЕ «ще ч-- ій Й ї й : Юх
А ГУ їх ї. Ка - В
ГК, А ВХ. йенея а нн тд
КУ сх с о с ій зх ча Моя їх ом пд ит МИ й ря З т : ї ї ! і і : і Ї з : : Ка Н о В. - ко КУ с Ка он я
Зам 7 ІЙ х - бож Й Я - ж г ях я кї м Я КОК. як пе Бе п
Е -е ск, я х в ОН а бе ект І аа чия ди Ко ще йозі ба МУ йо йо гя й й Н її : її Я ї Н В Н п ї ЕВ Я ї : В : к Н Ех і їх : В і т Н и . ГУ ї МУ ке
ІВ Н х Ко К АК бе ЖЖ ко 5 А Е их Ше ; в: ше ; в - й
В КІ
НУ ІІ
Я г г Я. ря . З бод м, Ом пи
Хв м Я С
Кк І | : щі : : к і І 3 дня, п м ще г СОМ я го
Ко їх ї го ї г
Во ін і і їх
Н Я 1 КЕ гу ї х. я
З ї їх Я ЕН й о а г 3 5 г во УЖ, с ДИ нь Хо я ха й
Бе ет а р Се ких евЕх - З й і
Хих Ж т подкжжккх у Схву ЗК Н ї ї хо й ій ше Н : і Н : Ї : і Я (че Н : і е М й
В КЯ Н хо х У в нн
Б хи Я Ї : н і : х і: ща и ЧНІ 1 ї Є х. ще КЕ і ех, со ее Я ке : КУ Я їх Ух КУ ях ринки Си у ши ди
Кз ж ке в «Її Б сих Б Ще в -7 х ден че ес, її у и Ж, т дим и ях т й: ц ї КУ ї в я в мя її т и й НУ ї КУ ї
Ді ЩУ щі Н и Я БУ ' НУ ї КУ ї й 1 т ї 4 Я Бо. Н їх їх Км «с й і В Н ту Ї Е: і у -к . де и Н Кк ДН ї - Б ши Ж и ве ї ої я в я они й х ве и Й я о х в і х
І
М
М гм Мк
Му е м М Ка Ех и 5
А :
Ї : так хе
Х х тва її я х шк ех її АХ Я ї й п п, ду хі Н ї о 3 ї НУ : ч Н В Я ї ВН : ї Н й г ї Я їй Ж
І їх М я х НУ КЕ у Яся шт, щ й ї Е М г Я ро ж м а ЯК вк,
З й хо в кн Ме с ве ше ва т Ху ау ЕК: те с Ще Шви дих Зх : уч х у ї
З их «ВУ ше че й: щі ще З ї і : ду ще З ї : : х я Н Ї Е: ; ї Я Н Н і ве 3. го в: и ї Н х. Кк Н Мк, Ка КБ ї. КУ 3 вина о бод кл че дози 7 ї
М су ї Я : і Н ї х х щ- і ї ке ох в : і Б Дане ас ї Е ха ТАТ, ж КН, а х
У дека, ан яю и и С, КУ орех їх МУ
УЖ я в со їн дух йо Ж Хі х и І и С ух хх ї іЗ ВУ ІЗ т з и ї ц Сх В ї х : ЩІ ІЗ ц 1 В І к : В ! т Н й І ц В х ДУ
Кк у КУ ї їх ї НУ КУ М й У ЕЙ
ЕН : г й Е - і ке бу дей вч
ХК Бе би ДИМ я А в Й ЕМ М т с ЦК я 3 ї - я ї я га ста Ко М що вх ех М Бе : :
Сх хх Я КУ ' : у ї ї її - Н ї - і т щ Я В . од кос ую их т 1 З У ку, Ух коди -х он Я
МК Кох Коня се За й Й їх: с; ї ї он БО у й й . ї ї
У хх ре Н ї і у В ї 1 ї і ' ї. Н ї х З 1 ї і Н Ж 1 ви кошк а 1 Ж З чо ах У тки еи х х о шк Ух ту дк З ке Зежя ср у і
Сх хм, щ- М т ї дк ве і: ї ї
ІЗ у у І щи ' у ск 3 я Я
Я ї - їх в о і З АНЯ
Ч Ки ше КЛЕМ, шк и и сю Зк
КУ «ух, ве в о а Є ко хм т І и я ТТ шо шу я Би вза з й 7 и ї НН
У их я КлмуТ ще х че М ї Кк ї Я ї Х
Кк ху ХУ ї ЕН Е ЕН Н Кк ї и Її Ко т ї хи Н У ї КЕ КЕ ї КА ї мя т ї и Н У ї Ки ї к яЯ х Кщ С; и ї г Н З ї х - Ух « м ВЕ 7 ц к що Є КУ ту ща жи АС :
В - Б КК пе щі САДИ я їх х я ДЕ с їх х я х 2 її - в Ка -кі е : ЕВ она те в
У 4 КИ х Ки ЖЖ Се
Її ї Би и ! п ї 1 и М. й їх ; М Й і х я З Зав р б шк п сей я х й
Я Е : х хе пу й ду сс, в рн КЕ ї Н ї ї Н ;
Ха ай це х 1 : Н :
З й Бен ЧИ «лю, ії Що й
І ще у и Я хе ес ще я ї су : і ї Ї а ча дей Я й і Й ї ї - ад века і: дя ен ІК в а Я вч Її х ї її х ж оса ви пи п о Я шИлОМ, дж, ї Я ї ї у ї йо Еш Ж пи Ху до и уВ, т ї ї Н и ї її Н т ту гони Й бо ДУ В Її й : ї Н і ЖЕ няя о і МЕ с КО її ї п ї ї ї « дей ; ей Й Коощей Мі пе вся ау ро а Ох на У
Н т
Н Е ин ден й і їх ! ;
СК Кі ї х й і А з ше и нн Х ; де В Я Мк би а ох ; А хх Й же ; : Е : Я сія З миммюююнннкх в 5 Б Ж. ЩО дб юю В З 7 ій
М СМ зем і
Е У Жид ЖК, Е ї ; Б г СЯ КИ, й ! ІН З у : З : І : і Ї
У Я Кк і ; Ї
Бе хм х я МААКАККККАКККх 3
М шо Ї х ее Би Тукнжкюююююююм і ше й ; А Її за її їх ї ; зм г кю и ке йо г чу У , у лен ІМ т чі т г ; г
У. кккккккккккххх Я і 3 т ШУ і х ся х, 3. ТЯ Ї Н З шо ; Н Н
КЗ ; х й і ; ! і Я ; Я У Ж і ! 5 ;: ї і: ЧУ ї
Х Я 3 Н І т С Я Ж ї ;
Зх ж ї ї ї І і. х і: - і 5 ї ! х їх 2 КЕ 3 г 2 й А їх їх СЗШ Ї
А Н г? Й Гей ; і з З 4. 1 і Ко х УЖ я З ; : : ; ї і а 18 "У і !
Ї 5 ЖК З вх Н їі й їх | Кон : РУХ
Її ї ! хом! У Е Н й х ох й «ХУ
Їж Ї ! й я й 3 : : 3 Н У й с ; ях и . і і з й ї й в ! ї ц і 5 ІЗ Н ї ! Я й и х
Я ії 1 і о КЕ М Н
КЗ : У зі к Я у Я 1 Н сх її 1 м
Ні ШЕ хх Не і. я
Кк. ТЯ ех х ЖЕ г ій мо а й їх й х гу - ї У й є х ї й х й
Е х сккжкккжьх.
х
Кі ен х й зх Її
МОМІАХААААК, х БУ ій м Ї В з, ії
Ка їх З НІ А і З : бр, З в Е ї і х З З і
Її І БЯ ще - Бо жо шк ще дж, я вас ж і шк еру її : од ох ши к к о я й щ-е вен ке М я Б 7 Н сх ї ї ї ї У у со З й ї їх У Е ї- Ко Її рес Мо о шрот ах оо Жди с я В Май йо у Кк ШК са щ- ет з; г Ех я ї Н : ї ї ї : : є І хх са їх їх 1 ге ! з З Но НО ї М
Зв - ех і Я і ї с : їх а о ЗХ д КЯ з се З Х ХУ хе 7 Н ТТ ше ж шу и Ж В ТЕ шк З, я см АЙ ех а ре я не» ож шюх Маму мя : Ше ко че за ї ТЕ і В Е її ЕВ Ї ре ща и ї Е З Е ї ' | ї
Ко Ж" си я її -ї Кк З їх Є Ще нї х Її її Е пк я су Кия Конан Кен ее їх пуху Моя ї : й с м п МЕ МЕ С ЕК ВЕК І) той г ТЯ оо ді Е ц Е в ту КО т Ку 5. х х іч Й п ДИ у, МИХ М г У ж поді ее : ІВ; Я ІЗ З яко -ї дгук ши вуу як сехтк кети у ще ї зії мав ові
МОНЕ ЯН ПЕН ЕН МІ СИ ВЕТО ВВУ НН Х КРУК. (00821 Крім того, приклади сполук формули (І) включають наступні сполуки:
Н г яму
З К В со я Х. - З КЕ шко пУЄТК, до их й Н ГУ
Мк З Я ЯКУ і Кс че ї й
Мей Чі Н її КУ х , я тт : В й |: и ; : і В В 4 ; 5 с х хх К ЕН Я Б оо Ж Мо ікс х БВ Я У ї -Е ії Зк г веДся Ху ї Н т Уют чех Ко
В : ї са І й х ї х ;
ЕЯ що ве х ї х
Ше й , сон , че нен
Зх і - ї т ї цк ха ї й г : й
Мод, пе а х
СМ СИ Мен іде Хе м
С ШИХ: д юр че їх В Х ї у; : х ї у ї Е. ; ї з
Кк А -Я пов о Я З ї а х хх Хх. у. їх : т Я Ї у ї : с х х х - Мішно У ше ше М ї сз т їх Кс
Ку 5 б ж ту - чу щ- о : пов : он а ї й Я і го : і т і: З Я й Н їх Н ї х їх ї В ї ЇХ Ка Х К - Н ї ве а не Ж и дн ча а я
З к- ки й ту Бу я За Зм ще
Н Н 1 ї З і Н З Й 1 І ї Її м ї 1 : : щж і ще ше и ше і. З - 5 З ї З ;
Ха з У Ух «у КУ МУ р КУ
Дах ке Же Кх ДН я ем ей ху вх жи ох ї ї і
Н Н : Н : ст л, щ я що її я Хо ву
Ну кр, ; «ню од пон нн її йо х пе с: 5 у їх БЯ яке й рух у й ї ! Ко фен ІЗ і : реето КИМ ї В І Н
У ін : їх ї 3 Н ї х ї НУ І ї У М ї ха Муки х в й А о МЕ не ж ВЕ ТЯ ти ЩЕ ск ве Сея Й Меч ВЕН г х : т й В Н ХЕ Й КУ ї в З ц Н Й : В ї й х ї у : В в ця дек, Мо им п у Зодх ще т ит хв Б
Н ї ї В Н ї і КЯ ї Е (я ї
ЧА М Ка Тк Ех В. кри бе и х Ї й ну : ї ї У
Н 3 1 к. Я Ко вч КЯ ек
Мона Я ее ЧИ ш ж с я ще "Ан се М ї ї НУ ї ГУ НУ її т ї ! я | ї Я ї З ї ї З ї ВУ Н ВЕ : ве -Ї М що ВЕ ІН ї «Ї б Же хе ад Ди Ед ДК вхех крутили зи певне ро «м о МЕ" о ВООЗ БОМ НЕ ЕМННе ПЕНЯ Фе
КВІНКЕ МНН Х СОН УК-
Ж сте щ- в : Е в в ї Що го СЯ М ї З : п нен ПИ диких ї їх ; : Щ дю С - ї У те Ї с бе. ОтЕуй с а ї. х : й хх, «Ох т, т 3 ї . ве «МК, ХО ке в о в ок 3 ї ї ши ЖЖ бука ди Ж,
ОМ С У ГУ ї ї хи ТИ ГУ їв ія ї щу " І «Е ї ї й їй БУ З ї ї : ск те ш 3 ї : ш ї ї ї. х С, Хе ях ї ї ї й ї ї ки ї оре и їх Ту ї ї ї
Я Я ї і че Я х Я З ї
Хор ОВ я що т М Ж ше в й й бар тн ї . Бей дит й
Й Ї вк ї Бук щи т
В Бекон со дек : : ї" А Ту : а їх ки Ки щу у х КК, ї СКК, о ше я Зх ї х їх і ке ся сб и ТОЖ 8 ши ку, ї Ж З х Її" зни ря т 8 Ж ж ї Я Ж. 5 СЕ Х У Б ї
В Ії щ ї Б Б Б У В ш ке іч ш ТЕ Я ї Ян ее Ї п хх їх
Ж Е х Ко коня син Ук ма КУ ЩО ох, ХЕ Жди я я Я СК Хо нт ря з ї. ав чн
Як х КУ оди сх я КУ сх ях о шк ЗО М ЕЗУ ЗУ ва А
С Бе В Ву хи і ї ї В - : ВН й В х ;
З : й і: Я ЕЗЯ ге ї З :
С дж я яке о а шу Я я сту, ет и, ре ей "В хе ек її КМ З ре В х ї З й : ї х ї 3 ї
ІЗ р ї : ї х ї 3 ї ї Ь І ї БА х ї ї ї Я ї ж щ х ї г ї у ї ї хо, «ЕХ, щ що Ко 3
Зо Ж Ще: од ся Є ккд дик жи щи ши й соня Три
М й І: УК зу ї Н ї ії Н ї с ї й ее Н обо я ї хх восен кети Кн ДТ у шику, СІШННЯ Шу ея шо я ШК Я 5 пи ее ї ке СН» ск Я
Ї ще я ї В КУ КУ ї х БК оз х
В ву хх ї х в х. їх ї Ж Б х ї її ща х ї Ко х ня й Х КУ х Х х Ко 5 Я бе БУ Б по Б хх ТУ «й ск Х Зх ше Ху дн Кох я Б хК я їх Х я -З юки, детее УЗ о У кунеения БУ ше их в нс шк Ж р а
Яку я длкю я с клани є З х ще й
Ск г ха «ех г її ща що З ; БО ї3 х ВЗ ї ГУ ї ї її ї З М В 1 ї її - ї 1 - Є: їх 3 їх ї т
Ба Ко Коня Ух Бе що Ко Кевеч вовк хе Ед м я УЖ"
ЗК ня рик и ярих вч ди ин ковки й Бе М я Би М я де йЕя Бо ї : ї : ї ї ї ї : : Ї : З ї ї : т. У ї . хх КЗ і х З хи хх -Е о У ДЕ хх : в як
СЯ ке ОЦ ЩА о ВЯ ща
Же кр зм ший ее псих
ХУ х ЕЗЗ КУ у те х и ї х ї і х А ї ; і еко х со ження т Не ї
Дт ше, ж ЩЕ т АЖ Ж, я «жу, дев
Е а ше ї г й й х ше рю
Ї КУ ХЕ ї Ї їх хх і- її Шо 7 у в су 5 до щ цу З ща М : к Н ох, щЯ ЩЕ оо у я ш М - Щ : кї 5
Сх ХХ а щУ вм То п Ши їх ї В 3
Ки шт ИЙ ет дон хо. АК Б Ко
Би тх Е Мк т ря д" ше ХМ Код ИН дитин ддхккн Й Мая АДМ пикииин : - х Й
Ба: г м сщЯ Ея їх. їх і ї Е ц : ї й : ї т В их і т їх В ІЗ ї БУ
М коти Кая дими БО «те Би шк я Коня Вже Ки во и в а и т ви ния Ве хх, ще
ПЕ у У че а й ЕК Мои Ж х : ї Ж Я ї ї Я ї : : ї : : 5 ї : : Її ї я Ж 1 шЕ їх І дЕ ї пк М. як я 0 щ-- т. 3 «у Й т в КУ ще шо Б й т ї х КЗ : - їх х -ї Я ї С х В її - : Я сих, ї ск ни, ї БИ пе сиВМИИ : ДО
НИК, пек Ж Вк МшТОя дяй и Ду ве в ння
Ї днк сд ї Я б Ше ї Ї За кі ї
Її га 5 х Н ї З ї В (й а ї ї ї БУ Х ї. За х в її Ка Ж 5
ХУ 3 т п -х С м Б я У У К я Б т ДЕ 5 БУ З в я ШЕ Ми ння вашей З Ясне ие дет, сиве одних И мук Й Б: : че ще с ті «с Не ВЕ а Е в 4 Ь ме т хх ї КУ 1 КЕ Й їх З КЗ Х я хі ї г с : х Хм Ж шк щкя
Мк в «Ж м я 4 Х Б Без м он а ня со М - ї З З
МА й ве Кк За І Ха я рай Н ї ї
Н ї ї ї ї х і: ч ї : ї Я і Н : хек -- щ-- М З ї ї : їз а в а З я у й М з й о я ро Н : її Н -ї ККУ ї Аж : зн Н ха пан нь
МИ, НА, ве пе ХМ ше : Й т х і сна що -е ско пий хх ї що й У : ЦО че 3 Н й о у ше М М В. ї Ем ц у г й х х вч х КЯ де кох й З К- і г ї вия ша
Коди м ШЕ Мн кА І сежжжкюй ї
З є у
Хек ; ве : Ей х х в а ах У КІ . й в 2 «ки ев Я ї
Я ї сх я
Я К щ Я ї х і В ЕЕ і | З Бе «т : В ба и У и ю як. : ц иа а АН А у ШО їх ї с"
Хр БИ з ' їх Бо кт АХ щ- : І - ! ї ї дим ж ей : : : Я К : й т - : Н Н х. Кк : ї ї й
Н Кя Н Ж К Ї ї з їх к У он Я ї і ї ох У ще ЗМ ет І: 4 Її лан я ї Не Ж : 53 з : ху х ох ї : ох а і кім : ян ке тк х ї МИМХ де ведено Й Н «и Н кож ; те лк - :
ИН ке, Кона 2 Ки тк ї : 7 з сел ту х 2 оч х «МІ, х УПМ. і ще в А г Ко ї ї ІДЕ КІ я : КУ Тк х ше х ху х ут ою хх ох
Ї КУ хх ХО дно Сх х ве : ро У х ся БУ х КУ й о, У р я : ща Ко х сх Ко ї 5 нен вен В І їх ї
Жан, І а М з Ж у М т й КУ ре, дню т є х в ї м. я х це З р їх вх Жов ку Е Се Кх ран т . деєжєн г те хх де ї умі г сх - ще щ с КЗ щи Гу
В Кк ї т у ге : Кк 1 и і 5
З х ІН хх : " Ка 1 В щи и нд ДН Є з щи Ще
Ж ке Же на оо в : ! : і 1 і і 1 В
І . : Н 1 ї і ї Н ї. Кк : 1 й ї 1 х. Н
С ЯДИ: КУ Я я М в 4 о ве во лю их Жду дя ї й ї М ой ГК й моя, ни с ин ЖЕ Х. вес
У Си т х (З р не КО к її" я Ку ку
І те «її ї : ще ких х ? т в У ї БУ х їх В що х 3 Ї КЕ у х й ня донні В х З АК й х Х
СЯ хо КО АХ В ШУ й в х я сен Я є маше ун в дних шнх ях як ях ї я Ко ї : о г ї плит х ло їх Н я І х М і М і гу Е Кк х
Я
Мне ий
З є ; За З ;
Н ї Еш щи НН б сбех Ж ях, й Кй | ех що ше Ше й бом й шк я і :
В че З | «тою «КЕ» Н «Жук се і й г дет ОЗ ним в ї ви ьо х кх За і54 хо та Щ іч КУ ше ше ШИ З а ши як
Бе Її х дб Ме к ях -е їх х р й ним, а я т ї Кучми Ь і Код їх. нний , Кк КЕ , Кк х і а ; і; Зк ех шк і ме у - и м шо рес
А я й Юа Це ПравнНя ее ниж еказних снмук, 0084) Додатково, приклади сполук формули (І) включають наступні сполуки: а З : Он ю па ОБ і й : ї ї і К і
Шо ше Ей ме йо й ро сш в я ке Бий ху
Зк 7 В -е сш Зк й й бом ней ! Зк шо З ся у -х ей й Ме щи Без Мей Вя
Мая й і уд Ше Е ше А ва пармацентичне прийнят су кеенкааннх ситу; 0085) Як описано в даному документі, у будь-якому положенні сполуки формули (І), яка має водень, водень може являти собою ізотоп водню, такий як водень-2 (дейтерій). У деяких варіантах реалізації сполука формули () може являти собою сполуку формули (Іа). Деякі варіанти реалізації сполуки формули (Іа) представлені в таблиці А. бер З а чя ж ож м у зн Н о ва З ще й а хв рдем с ВО ною з г я и ОХ
Таблиця А
Вза | дзь дог ве Число атомів дейтерію в во Число атомів дейтерію
Ве в'к» 001011 0|0 фенли| -:( ОО - | фенл|.:/ Й 0 ( ного о|0 фенли| -:( 0 | фенл|///:УООС оно о|0 фенли| -:( 0 | фенл|///:О оон о|о0 фени| -:( 0 - | фенл|.: Й. 0 КЕ ( ооо ні фени| -:( 0 | фенл|.:/ КК;.) 0 Ь(Р(КЄ 00100 |нН фенли| -:( 0 - | фенл|.:/ К 0 Й СХ:
Ніно о|0 фени| -:( 0 - | фенл|.:/ Кб ХК нон о|о | фени| -/-:/ 0 - | фенл| .:/ УЙВОО0 СБ: О(шс рив вувнр я СИТА є |бб ти в иГоц|рінуіо | фенли| о о) фенл| 0 / 0о77С нГоіріо|нН|фенли| о о) фенл| 0 / 0о77С рінуініо|о | фенли| 0 о) фенл| 0 / 0о77СТ орінуірінуіо | фенл| 0 о) фенл|////// 0о77С/ У орінуіріо|нН | фенли| о 7 о/ фенл|//// 0о77СИТСТ оріоінінуіо | фенли| 0 / фенл| 0 / 0о.7/7СТ ріоі|ніо|нН|фенли| о о) фенл| 0 / 0о77С ріоі|рініуін | фенли| о 7777) фенл| 77/01 нінуінго|о | фенли| о 777) фенл|//// 0о77СИТ СТ нінуірінуіо | фенли| о о) фенл| 0 / 0о77С нінНнуіоріо|нН | фенл| 0 о) фенл| 7 077771 орінуінінуіо | фенли| 0 о) фенл| 7 077771 оінуініо|нН | фенл| 0 о) фенл| 7 077771 оіоінініуін | фенл| 0 о) фенл| 7 077771 рінуінінуін | фенл| 0 о) фенл| 7 077771 нон ніуін | фенл| 0 о) фенл| 7 077771 нінуірініуін | фенл| 0 7 / фенл| 77/01 нінуінго|нН | фенл| 0 о) фенл| 7 077771 нінуінінуіо | фенли| 0 о) фенл| 7 077771 нінуінінуін | фенл| 0 о) фенл| 077771 ріоі|р/о|0|фенл| 1777771 фенл| 7/1 нГоі|ріо|0 |фенл| 17777711 фенил| 7/1 орінуіріо|0 | фенл| 17777711 фенил| 7/1 оіоі|ніо|о | фенл| 177771 фенил| 7/1 оіоі|рінуіо | фенлил| 177771 фенил| 7/1 ріоі|р/о|нН|фенл| 177771 фенл| 7/1 нінНнуіоріо|о0 |фенл| 17777711 фенил| 7/1 нон о|о | фенл| 1777711 фенил| 7/1 норі нуіо | фенли| 7/1 77771 фенил| 7/1 нГоіріо|нН | фенл| 7/1 777711 фенил| 7/1 орінуініо|о | фенли| 7/1 77771 фенил| 7/1 оріінуірінуіо | фени| 7/1 7777711 фенил| 7/1 оріінуіріо|нН | фенл| 7/1 7777711 фени| 7/1 оіоінінуіо | фени| 7/1 77771 фенил| 7/1 оіоі|ніо|нН | фенл| 7/1 77771 фени| 77/11 ріоі|рінін|фени| 7/1 777771 | фенл////// 1111111 нінуінго|о|фени| 7/1 77771 | фенл////// 1111111 нінуірінуіо|фени| 7/1 77771 | фенл///// 1111111 нінНнуіріо|нН|фени| 7/1 7777711 | фенл/////// 1111111 орінуінінуіо|фени| 7/1 77771 | фенл//// 1111111 оінуініо|н|фени| 7/1 77771 | фенл//// 1111111 оіоінініні|фени|! 7/1 777771 | фенл//// 1111111 рінуінініуіні|фени|! 7/1 77771 | фенл//// 1111111 ніоінінін|фени|! 7/1 77771 | фенл//// 1111111 нінуірініуін|фени| 7/1 777771 | фенл//// 1111111 нінуінго|нН|фени| 7/1 77771 | фенл//// 1111111 нінуінінуіо|фени| 7/1 77771 | фенл//// 1111111 ріоі|р/о|0|фени| 2 | фенл/////7// 2 нГоі|ріо|о0|фени| 7/2 | фенл/////7// 2 орінуіІріо|0|фени| 7/2 | фенл/////7// 2 роіоі|ніо|о|фени| 7/2 | фенл/////7// 2 оіоі|рінуіо|фени| 7/2 | фенл/////7/7/ 2 ріоі|р/іо|нН|фени| 7/2 | фенл////7/7/ 2 нінНнуіріо|о|фени| 7/2 | фенл/////7/ 2 нон о|о|фени| 7/2 | фенлІ//7/ 2 С за зі і йтері ове|вьо верно|ве| ве |Молоатьдлентрюв де | Число втодлентерю тт в фан 7777721 фені и нов в 17178 фоні ? вінінтог в фт 72 7 фе 5-- нг дені? ? оритерновіфто 2 2 25 оітотнтнт Ффт фен 5 ого НГ но фенілї0012 5 ооо НІНІ феніл!0002 5
НІНО о | феніл!00200000 5
НІНО! Но | феніл!002000000 5
НН ТОГО | Но феніл!00200000 5
ОН о | феніл!00200000 5
ОН НГО | Нфеніл!002 о 5 оготніунінтіФеня 777772 фенл 5
ОН феніл!00/020000000 5
Но НІНІ Но феніл!Ї00/0200000000 5
НІНО! Ніно феніл!Ї00200000000 5 нн НГ оені ? ні нтнтнт в Ффат 2 фФи 5-3 феніл 5 ш дені ? ніотогого Ффат 35 Ффеи33------ оного овен 77777371 фенл З дені : отого Фени! 773 оітотог вн Фет 733 фФет 3-3 ниснся дені : ярого Фен! 773 ніотогнто Ффат 35 Ффеи33------ не Твого фен : снорв в гео фея 77223 пвоснрнтв в фея 72727273 пвеоятв нов фея 7727273 воно тв нія пвоте ря тнов фея 7773 пвосернтв нут пвосв вно ні фену сносятрнтв тв фея 77723 сносятрю но тв фея 77223 врнонтнтв Ффат 7353 фет38-----3
І 5 ен : пвеосярнтв сну фенят 7722273 вн тнтн Фет 735331 Ффет 8-3 о НН феня : снунов нт н Фет 73533 Ффет 8-3 нтнінто гне 77773733 ТФент 77777873 нтнтнтні оте 77773733 ТФент 77777873 феніл З ше дені : пвотетвтв Фу снотв в тю б фея 7774 пн: нн НЛО: стос Нє зн пвотентв фену 7727274---- вро о он Фет 7471 фет 4-3 нтнтото отдел 77374733 ТФент 3334---3 нотного 7747331 фенл Я
ЕС СЗ ССС СТІ Б ій ЄСВ Білі зай в ного ніо фени| --/-/-/-/4 77777 | фенл|7777// 4477771 ного о|нН фени| -:( 4 -( | фенл|..:.иИи4 /:У/: о |нін/Іо|о фени| -- 4 -( | фенл|..:.иИи4 /:/З о |ніоро|ні фени| --/-/-/ 477777 | фенл|//77/ 4447771 оно о|нН фени| 4777777 | фенл|///77// 44477771 оон ніІо фени| --/-/-// 4777777 | фенл|///77// 44477771 оон о|нН фени| 4777777 | фенл|7/77// 4447771 ооо нн фени| -( 4 -( | фенл|..:иИи4 /:У/: ( нінін/Іо|о фени| --: 4 -( | фенл|..:.иИи4 /:У/
Ніно ні о фени| -- 4 -( | фенл|..:ИИи4 /:У/: З
Ніно о|нН фени| --/-/ 4 - | фенл|..:.К«/и4///:ЗВЗ о |нінІніо фени| --/-/-(/ 4 | фенл|/////// 4777 о |нуін/о|нН фени| --/-/-// 4777777 | фенл|7777// 4477771 оон нінН фени| 4777777 | фенл|7777// 4477771 о|нуінІнінН фени| --/-/-/4 777777 | фенл|7777// 4477771 нон нінН фени| --/-//4 7777777 | фенл|7777// 4477771
Ніно нін фени| --/-/-/-/4 77777 | фенл|777// 4477771 нінін/Іо|нН фени| -- 4 -( | фенл|..:К/и/Ии 4. //-:УГГ(УРУЦ нінінІніо фени| -: 4 -( | фенл|..:.иИи4 /:У/ З ЗІ 0010/1010 фенл| -:(./ 5 -( | фенл|..: КИ 5 СЯ ного о|0 фенли| -:( 5 -( | фенл|..:К 5 оно о|0 | фенли| -:( 5 -( || фенл| .::;Х КН5/С:СОС оон о|о | фенл| 7/5 | фенл| 5 С ооо ні | фенл| 7/5 | фенл///////// 5 С 001010 |н|фенл| 75 -(хБ | фенл///////// 5 СС
Ніно о|о|фенл| 7/5 -(Б | фенл///////// 5 СС ної! н/о|о | фенл| 7/5 -(Б//// фенл///////// 5 СС ного ніо | фенл| 7/5 -( | фенл///////// 5 СС ного о|н|фенл| 7/5 -(хБ// / фенл///////// 5 СС о нін/ оо | фенл| 7/5 -:Б//// фенл///////// 5 СС оно; ніо | фенл| 7/5 -( | фенл///////// 5 СС оно о| ні фенл| 7/5 оо фенл!//////// 5 С оон ніо | фенл| 7/5 -( | фенл///////// 5 СС оон о| ні фенл| 75 оо фенл!//////// 5 С ооо ні ні фенл| 7/5 | фенл///////// 5 СС нінін/о|о | фенл| 7/5 -(хБ | фенл///////// 5 СС
Ніно ніо | фенл| 7/5 -( | фенл///////// 5 СС
Ніно о| ні фенл| 7/5 | фенл///////// 5 СС о |нінніо | фенл| 7/5 -(Б// / фенл///////// 5 СС о нін/о| ні фенл| 75 -/--//// фенл///////// 5 С оон нін | фенл| 75 оо фенл!//////// 5 С о | нуіннін | фенл| 75 - о / фенл///////// 5 С нон нін | фенл| 75 о фенл///////// 5 С
Ніно нін | фенл| 75 о фенл///////// 5 С нінін/о|н|фенл| 75 -:/ / фенл///////// 5 СС нінуінІніо | фенл| 7/5 -(хБ | фенл///////// 5 СС
І0086| У деяких варіантах реалізації таблиці А В" може являти собою водень. В інших варіантах реалізації таблиці А В' може являти собою дейтерій. В інших варіантах реалізації таблиці А В" може являти собою -С(-О0)У", наприклад, В' може являти собою - С(-0)- необов'язково заміщений С:-є алкіл. У деяких варіантах реалізації таблиці А В? може являти собою необов'язково заміщений С:-є алкіл. У деяких варіантах реалізації таблиці А А" може являти собою водень, а В може являти собою незаміщений Сі-є алкіл. В інших варіантах реалізації таблиці А АВ" може являти собою -С(-0О)С:1-6 алкіл, а В? може являти собою незаміщений С:1-є алкіл. У деяких варіантах реалізації таблиці А В' може являти собою ща б б, т з чу . . . дон . т, а В? може являти собою ізопропіл. У деяких варіантах реалізації АВ" і/або В? може включати один або більше атомів дейтерію. Наприклад, А" може являти собою дейтерій або В! с ха ше ож може являти собою 7 ! або Вг може являти собою -СН(СНз)(СОз) або ЕЄе може являти собою СН(СНз)у(СОз3).
Синтез
І0087| Сполуки формули (І) і сполуки, описані в даному документі, можуть бути отримані різними способами. Загальні способи синтезу сполук формули (І) і деякі приклади вихідних речовин, використовуваних у синтезі сполук формули (І) показані і описані в даному документі.
Способи, представлені і описані в даному документі, е винятково ілюстративними і не призначені, і вони не повинні бути витлумачені як яким б то не було чином обмежуючі об'єм формули винаходу. Фахівці в даній області техніки зможуть представити модифікації розкритих способів синтезів і розробити альтернативні способи, засновані на наведеному в даному документі розкритті; усі такі модифікації і альтернативні способи входять в об'єм формули винаходу. 0088) Сполуки формули (І) можуть бути отримані з використанням в якості вихідних речовин різних захищених проміжних сполук, включаючи дві сполуки, показані нижче. о (9 це а в Ше М: ве у М Кай й з де й дет ва
І цнеміжна снлекв А Несчіжна снпозука В
Вп - бензил
ЗЕМ - (2-(триметилсиліл)етокси|метил
І0089| Способи одержання сполуки формули (І) з використанням в якості вихідних речовин проміжної сполуки, такої як Проміжна сполука А або Проміжна сполука В, і аміноспирту, представленого в даному документі, показано на схемах 1, 2, 3, 4, 5 і 6. На схемах 1, 2 і З га,
Де: і Аза можуть бути такими ж, як В, В" і Р», описані в даному документі для формули (І), РО" може являти собою бензил або групу ЕМ, а І с! може являти собою відхідну групу.
Схема 1 де і В
Нщ Ра | р: де що мч НН й я З ок я
Превіжнх сполука А шк | т Т М
Ваз Я НО, 00 ження й ї Ї 00 жеянняннккжкнжкковію
Називкна сволука В и х ке ре зок ще ім. тон дея ЗЕМ у. мк Гей у диівасниит а
Но ТО) г ЕФ) о т ! Ух ку ГУ ї щі мує не І. б НО. о й ще бод й ех М дя Й Ши я Х з У
В ї | зннюнюмююютттифі ; НЕ основе (В щи шиш щи ше
КК ши ще
Мах М ще су
ЗЕМ А дає еру ца педа 5 й
ЇО0901| Як показано на схемі 1, Проміжна сполука А або Проміжна сполука В може вступати в реакцію пригднання з 1, 2-аміноспиртом. Приклади придатних умов реакції для реакції приєднання вищевказаної проміжної сполуки 3 1, 2-аміноспиртом включають, але не обмежуються ними, карбодіїмід (наприклад, М, МЕдициклогексилкарбодіїмід (00), М МЕ дізопропілкарбодіїмід (0ІС) або 1-етил-3-( З-диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕОСІ));. О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М,М-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТ)И), або б- бензотриазол-1-іл)-М,М,М М-тетраметилуронія тетсафторборат (ТВТШ) у присутності амінної основи (такої як М,М-дізопропілетиламін (ОІРЕА) або триєтиламін (ТЕА)) у ДМФА; і пропілфосфоновий ангідрид (ТЗР) у присутності амінної основи (таких, які описані в даному документі).
І0091| Водень незахищеного вторинного спирту - сполуки а - може бути замінений із забезпеченням підходящого фрагмента, що представляє собою відхідну групу. Придатні відхідні групи відомі фахівцям у даній області техніки. У деяких варіантах реалізації відхідна група може являти собою і, Вг, СІ, мезильний фрагмент і//л тозильний фрагмент.
І0092| Групи РО" ії ЕМ, приєднані до атома азоту сполуки р, можуть бути видалені із застосуванням способів, відомих фахівцям у даній області техніки. Наприклад, бензильна група може бути видалена за допомогою гідрогенолізу. Гідрогеноліз може бути здійснений із застосуванням різних способів, таких як із застосуванням каталізатора на основі Ра або Рі (наприклад, Ра/С або РіО:) у комбінації із джерелом водню (наприклад, Нг або мурашина кислота), сильної кислоти, окиснення до бензоата з наступним гідролізом у лужних умовах і 2,3- дихлор-5,6-диціано-п-бензохіноном (0003). Група (-и) БЕМ може (можуть) бути видалена (-ї) із застосуванням концентрованої НЕ, тетра-н-бутиламонію фториду (ТВАР), фториду цезію, тетрафторборату літію, трифтороцтової кислоти (ТФО) або п-толуолсульфонатупирідинію в етанолі при температурі дефлегмації до якої проводили нагрівання зі зворотним холодильником.
І0093| Фрагмент, що представляє собою відхідну групу, ОЇ С", може бути видалений, і сполука може бути піддана циклізації із застосуванням кислоти або основи з утворенням сполуки формули (І). Підходящі кислоти і основи відомі фахівцям уданій області техніки. У деяких варіантах реалізації основа може являти собою карбонат калію. Додаткові основи
Зо включають карбонат натрію, карбонат кальцію, карбонат цезію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цезію, триетиламін, діїзопронілетиламін, піридин, КОН і
МаоОнН. Підходящі кислоти включають сульфонові кислоти (наприклад, метансульфонова кислота і п-толуолсульфонова кислота), трифтороцтова кислота (ТФО) і НСІ. У деяких випадках, реагент (-и), використовувані для видалення груп РОС" і 5ЕМ, наприклад, фторид цезію або тетра-н-бутиламонію фторид (ЕВАРЕ), можуть потім сприяти циклізації до сполуки формули (1).
Схема 2 фу Й ! хо. доза ЇЇ с ЖК щу тим ве ач в ШИ щи шк це шк
ЗЕМ ОК, ня ні пе бер ЩЕ ше Я я м я Кй о шко 0094) Як показано на схемі 2, групи РО! і 5ЕМ, приєднані до атома азоту можуть бути видалені зі сполуки 4 із застосуванням одного або більше способів, описаних у даному документі. Потім сполука формули (І) може бути отримана за допомогою циклізації, по способу циклізації із замиканням кільця по Міцунобу. Циклізація із замиканням кільця по Міцунобу може бути здійснена із застосуванням фосфінового реагенту (наприклад, трифенілфосфіну, три- алкілфосфіну, три-арилфосфіну або трифенілфосфіну на полімерній підкладці) у комбінації з азодикарбоксилатом, таким як діетилазодикарбоксилат (ОЕАВ) або дізопропілазодикарбоксилат (ОЕАБ). В якості альтернативи, групи Рі! і 5ЕМ можуть бути видалені, а кільце закрите з утворенням сполуки формули (І) в одну стадію з використанням підходящої кислоти, наприклад, трифтороцтової кислоти, при підвищеній температурі.
Схема З
Ей З
Трнзмішна саду й і в и
БІ Б на ке км ккд Би ї і сихкхккнккк Ти
Луомакна свою в в Я ! й Кк ще тод жмо й ЩЕ коду днівоснвих з їй й її ї й - і ї ще
С шини тр І шен б бо й їй
Кк 1 І І ї х ї Ї ї ох іх й я ж, ке ка й ве т
Е ов М пд В
ВК Я А. зма ж ї де ас ща ще а ці: ще ту. ! В г.
Зк а ще че ше: ї М ї
Е бод їх в й веб у
І0095| На схемі З сполука а може бути отримана, як описано в даному документі. Вторинний спирт може бути окиснений до кетону із застосуванням реагенту(ів) і умов, відомих фахівцям у даній області техніки. Приклади придатних окиснюючих реагентів, і умов включають, але не обмежуються ними, гіеріодинан Деса-Мартіна, ІВХ (2- йодоксибензойна кислота), ТРАР/ІМО (перрутенат тетрапропіламонію/Т4-метилморфолін М- оксид), реагент окиснення Сверна. РОС (хлорхромат піридинію), РОС (дихромат піридинію), періодат натрію, реагент Колліна, реагент
Кори-Кіма, реагент Моффата, реагент Джоунса, реагент Оппенауера, церійамонію нітрат (САМ), Мажбі20О; у воді, Адг2СОз на цілиті, гаряча НМОз у водному глимі, (Ого-піридин СисСіІ, РЕ(ОАС)4- піридин, дихромат калію і бензоїлпероксид-МВг».
І0096Ї Групи РС! ії ЕМ, приєднані до атома азоту можуть бути видалені із застосуванням одного або більше способів, описаних у даному документі, з одержанням сполуки 38.
Шестичленне кільце може бути утворене в кислих умовах з одержанням сполуки формули (1), де сх: являє собою подвійний зв'язок. Приклади придатних кислот включають, але не обмежуються ними, сульфонові кислоти (наприклад, метансульфонова кислота і юп- толуолсульфонова кислота), сірчану кислоту, трифтороцтову кислоту (ТФО) і НОЇ. Подвійний зв'язок може бути гідрований з одержанням одинарного зв'язку з використанням газу водню в присутності каталізатора на основі палладія або платини (такого як Ра/С або РіО»).
І0097| Аміноспирти, які можуть бути використані для одержання сполуки формули (1), можуть бути придбані в торговельній мережі або отримані згідно з методикою, запропонованою в даному документі, наприклад, методики, показаної на схемах 4-6.
Схема 4
Зо їх у фр вай ; наше | пеня | пеня
Мк, Мн а ше а й бух бух нен | поко нс щі ож о ов
ЇО098| Як показано на схемі 4, кетон піддають олефінуванню з використанням алкоксіосновного фосфонію галіду при умовах реакції Віттига з утворенням проміжної сполуки вінілалкокси. Проміжна сполука вінілалкокси може бути гідролізована до альдегіду із застосуванням способів, відомих фахівцям у даній області техніки, таких як перхлорна кислота.
Нітрометан може бути доданий до альдегіду за допомогою нітроальдольної реакції. Із застосуванням способів і умов, відомих фахівцям уданій області техніки, нітрогрупа може бути відновлена до МН» групи. Група МНг може бути піддана відбудовному алкілуванню з утворенням аміноспирту.
Схема 5
Мн НА пан б
КД доню оосннннюювх !
І се ще дж Б
ДК б 23 я ІЙ Ше туя х Кк. ЯКУ БКЯ
ЇО0О99| Інший спосіб одержання аміноспирту показаний на схемі 5. Складний ефір амінокислоти може бути доданий до аніону вихідної речовини, утвореної із застосуванням способу, відомого фахівцям у даній області техніки, наприклад, використовуючи п-Виї і. Кетон може бути відновлений до гідрокси групи із застосуванням одного або більше придатних реагентів і умов, таких як описані в даному документі. Для того, щоб звести до мінімуму побічні реакції і/або сприяти проходженню реакції (-й), азот складного ефіру амінокислоти може бути захищений підходящою захисною групою. Захисна група може бути видалена до або після відновлення кетону із застосуванням способів, відомих фахівцям у даній області техніки.
Схема 6
Мнае : «Е ку вим Й В ше вос ма
Май і . а т з і І АКА КАК» ве ка ї З й мем ВВ. щу "ера й хх. яй Кх Я
ІО100| На схемі 6 представлений інший спосіб одержання аміноспирту. Аміноспирт може бути отриманий за допомогою спрямованого літирування з наступною реакцією конденсаційного типу із застосуванням способу, відомого фахівцям у даній області техніки, 5півсКиз еї. а!., Те еї (1994) 35(24):4067-4070.
Фармацевтичні композиції
Зо ІО1О1| Деякі варіанти реалізації описані в даному документі відносяться до фармацевтичної композиції, яка може включати ефективну кількість однієї або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі) і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або комбінацію зазначених сполук.
І0102| Термін «фармацевтична композиція» відноситься до суміші однієї або більше сполук, розкритих у даному документі, з іншими хімічними компонентами, такими як розріджувачі або носії. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. Фармацевтичні композиції також можуть бути отримані за допомогою взаємодії сполук з неорганічними або органічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, м-толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота. Фармацевтичні композиції, як правило, будуть пристосовані до конкретного передбачуваного способу введення.
ЇО1ОЗ| Термін «фізіологічно прийнятний» позначає носій, розріджувач або допоміжну речовину, які не нейтралізують біологічну активність і властивості сполуки.
І0104| Використовуваний у даному документі термін «носій» відноситься до сполуки, яка полегшує впровадження сполуки в клітини або тканини. Наприклад, без обмеження, диметилсульфоксид (ДМСО) являє собою зазвичай використовуваний носій, який полегшує усмоктування багатьох органічних сполук у клітини і тканини суб'єкта.
ІЇО105| Використовуваний у даному документі термін «розріджувач» відноситься до інгредієнта у фармацевтичній композиції, який не має фармакологічної активності, але може бути фармацевтично необхідним або бажаним. Наприклад, розріджувач може бути використаний для збільшення об'єму сильнодіючого лікарського засобу, маса якого занадто мала для виробництва і/або введення. Також, він може бути рідиною для розчинення лікарського засобу, для введення за допомогою ін'єкції, приймання усередину або інгаляції.
Загальна форма розріджувача в даній області техніки являє собою буферний водяний розчин, такий як, без обмеження, фосфатно-сольовий буферний розчин, який імітує склад крові людини.
ІО106| Використовуваний у даному документі термін «допоміжна речовина» відноситься до інертної речовини, яку додають до фармацевтичної композиції, щоб забезпечити, без обмеження, об'єм, консистенцію, стабільність, зв'язуючу здатність, змазування, здатність до розкладання і т.д. для композиції. «Розріджувач» являє собою вид допоміжної речовини.
ІО107| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть бути введені
Зо пацієнтові, що представляє собою людину, окремо або у вигляді фармацевтичних композицій, у яких вони змішані з іншими активними інгредієнтами, як при комбінованій терапії, або носіями, розріджувачами, допоміжними речовинами або комбінаціями зазначених сполук. Підходящий склад залежить від вибраного способу введення. Способи одержання складів і введення сполук, описаних у даному документі, відомі фахівцям у даній області техніки.
ЇО108| Фармацевтичні композиції, розкриті в даному документі, можуть бути отримані способом, який сам по собі відомий, наприклад, за допомогою традиційного змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, подрібнення, емульгування, інкапсулювання, включення (епігарріпд) або таблетування. Крім того, активні інгредієнти містяться в кількості, ефективній для досягнення передбачуваної мети. Багато зі сполук, застосовуваних у фармацевтичних комбінаціях, розкриті в даному документі, можуть бути представлені у вигляді солей з фармацевтично сумісними протиїонами.
ІЇО109| У даній області техніки існує численна кількість способів введення сполуки, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральну, ректальну, зовнішню, аерозольну, ін'єкційну і парентеральну доставку, включаючи внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньовенні, інтрамедулярні ін'єкції, інтратекальні, прямі внутрішньошлуночкові, внутрішньочеревні, інтраназальні і внутрішьоночні ін'єкції. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути введена внутрішньом'язово. В інших варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути введена інтраназально. В інших варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути введена підшкірно. І ще в інших варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, бо сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути введена перорально.
ІО110)| Для перорального введення одна або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль) можуть бути приготовлені у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, суспензій, суспензій і т.п. для перорального приймання усередину суб'єктом, який підлягає лікуванню.
Ін'єкційні лікарські засоби можуть бути отримані у звичайних формах, або у вигляді рідких розчинів, або у вигляді суспензій, у твердих формах, що підходять для приготування розчину або суспензії в рідині перед ін'єкцією, або у вигляді емульсій. Фармацевтичні композиції для інтраназального введення також можуть включати краплі або спреї, часто одержувані для того, щоб сприяти стимуляції виділень із носа.
ЇО111| Також сполуку можна вводити місцево, а не системно, наприклад, за допомогою ін'єкції сполуки безпосередньо в інфіковану область, часто у вигляді складу-депо або складу з уповільненим вивільненням. Крім того, можна вводити сполуку в системі націленої доставки лікарських засобів, наприклад, у ліпосомах, покритих тканеспецифічним антитілом. Ліпосоми будуть націлені на конкретний орган і будуть селективно поглинені їм.
ЇО112| Композиції, при бажанні, можуть бути представлені в упаковціабо дозуючому обладнанні, яке може містити одну або більше одиничних лікарських форм, що містять активний інгредієнт. Упаковка, наприклад, може включати металеву або пластикову фольгу, як наприклад блістерна упаковка. Упаковка або дозуюче обладнання можуть супроводжуватися інструкціями для введення. Також, упаковка або дозатор, можуть супроводжуватися повідомленням, пов'язаним з ємністю, у формі, запропонованої державним органом, що регулюють виробництво, застосування або продаж лікарських засобів, і це повідомлення відбиває схвалення зазначеним органом форми лікарського засобу для введення людині або тварині.
Таким повідомленням, наприклад, може бути маркування, схвалена Управлінням за контролем харчових продуктів і лікарських засобів США для лікарських засобів, що відпускаються за рецептом, або схвалений листок-вкладиш для продукту. Композиції, які можуть містити сполуку, описані в даному документі, приготовлені в сумісному фармацевтичному носії, також можуть бути отримані, поміщені в підходящу ємність і промарковані для лікування зазначеного стану.
Способи застосування:
ЇО113)| Деякі варіанти реалізації, описані в даному документі, відносяться до способу
Зо полегшення, лікування і/або запобігання ортоміксовірусної інфекції яка може включати введення ефективної кількості однієї або більше сполук, описаних у даному документі, або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль).
ІО114) Інші варіанти реалізації, що описані в даному документі, відносяться до способу інгібування реплікації ортоміксовірусного вірусу, який може включати приведення клітини, інфікованої ортоміксовірусним вірусом, у контакт із ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль). 0115) У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для лікування і/або полегшення вірусної інфекції грипу. В інших варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для запобігання вірусної інфекції грипу.
ІЇО116)| У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (Ї) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути застосована для інгібування реплікації вірусу грипу.
У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути застосована для інгібування полімеразного комплексу вірусу грипу. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули 60 (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути застосована для інгібування і/або зниження ендонуклеазної активності ендонуклеази вірусу грипу, який може включати приведення активного центру ендонуклеази в контакт зі сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких варіантах реалізації одна або більше сполук, описаних у даному документі, інгібує і/або зменшує здатність ендонуклеази розщеплювати мРНК.
ІЇО117| У деяких варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації, представлені в попередніх абзацах, вірусна інфекція грипу може являти собою вірусну інфекцію грипу А. В інших варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації, представлені в попередніх абзацах, вірусна інфекція грипу може являти собою вірусну інфекцію грипу В. В інших варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації, представлені в попередніх абзацах, вірусна інфекція грипу може являти собою вірусну інфекцію грипу С. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути застосовані для лікування або полегшення одного або більше підтипів грипу. Наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути застосовані для лікування НІМІ і/або НЗМ2. Крім того або в якості альтернативи, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути застосовані для лікування Н2М2, НОМ! і/або Н7МО. У деяких варіантах реалізації сполука, описана в даному документі (сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль), може бути ефективною проти більш ніж 1 підтипу грипу. Наприклад, сполука, описана в даному документі (сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль), може бути ефективною проти 2, 3, 4 і/або 5 або більше підтипів грипу. 0118) У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для лікування і/або полегшення респіраторної вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, приписуваної (прямо і/або опосередковано) вірусній інфекції грипу. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі (і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для лікування і/або полегшення респіраторної вірусної інфекції нижніх дихальних шляхів,
Зо приписуваної (прямо і/або опосередковано) вірусній інфекції грипу. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для лікування і/або полегшення одного або більше симптомів вірусної інфекції грипу (таких як, описані в даному документі). У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) може бути застосована для лікування і/або полегшення бронхіоліту і/або трахеобронхіту через вірусну інфекцію грипу. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для лікування або полегшення пневмонії через вірусну інфекцію грипу. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для лікування або полегшення стану, викликаного через вірусну інфекцію грипу. 0119) У деяких варіантах реалізації ефективна кількість однієї або більше сполук формули (Ї) або їх фармацевтично прийнятних солей і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути застосована для зменшення важкості одного або більше симптомів інфекції грипу. Приклади симптомів включають, але не обмежуються ними, наступні: лихоманка, озноб, кашель, хворе горло, нежить, м'язові болі, болі в тілі, головний біль, утома, нудота і/або діарея. 0120) Використовувані в даному документі терміни «запобігати» і «запобігання» означають, що в суб'єкта не розвивається інфекція, тому що суб'єкт має імунітет проти інфекції, або якщо суб'єкт стає інфікованим, тяжкість захворювання стає меншою в порівнянні з тяжкістю захворювання, якби суб'єктові не вводили/суб'єкт не одержував сполуки. Приклади форм запобігання включають профілактичне введення суб'єктові, який був або може бути підданий впливу інфекційного агента, такого як ортоміксовірус (наприклад, вірус грипу).
ІО121| Використовувані в даному документі терміни «лікувати», «проведення лікування», «лікування», «терапевтичний» і «терапія» не обов'язково означають повне лікування або усунення захворювання або стану. Будь-яке пом'якшення будь-яких небажаних ознак або симптомів захворювання або стану, тією чи іншою мірою, може розглядатися як лікування і/або терапія. Крім того, лікування може включати дії, які можуть погіршити загальне гарне самопочуття суб'єкта або зовнішній вигляд.
І0122| Терміни «терапевтично ефективна кількість» і «ефективна кількість» застосовують для вказівки кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, який викликає зазначену біологічну або медичну відповідну реакцію. Наприклад, терапевтично ефективна кількість сполуки може являти собою кількість, що необхідна для запобігання, пом'якшення або полегшення симптомів захворювання або продовження життя суб'єкта, який зазнає лікування.
Така відповідна реакція може відбуватися в тканині, частині організму, тварині або людині і включає полегшення ознак або симптомів захворювання, яке зазнає лікування. Визначення ефективної кількості перебуває в межах компетенції фахівців у даній області техніки з врахуванням відомостей, розкритих у даному документі. Терапевтично ефективна кількість сполук, розкритих у даному документі, вимагає, що доза буде залежати від способу введення, виду тварини, включаючи людину, що зазнає лікування, і фізичних характеристик конкретно розглянутої тварини. Доза може бути адаптована для досягнення бажаного ефекту, але буде залежати від таких факторів як тяжкість, харчування, що супроводжує лікування і інших факторів, які будуть визначені фахівцями в даній області медичної техніки. 0123) Використовуваний у даному документі термін «суб'єкт» відноситься до тварини, яка являє собою об'єкт лікування, спостереження або експерименту. Термін «тварина» включає холодно- і теплокровних хребетних і безхребетних, таких як риби, молюски, плазуни і, зокрема, ссавці. Термін «ссавець» включає, без обмеження, мишей, пацюків, кроликів, морських свинок, собак, кішок, овець, кіз, корів, коней, приматів, таких як мавпи, шимпанзе і людиноподібні мавпи, і, зокрема, людей. У деяких варіантах реалізації суб'єкт являє собою людину. 0124) Різні індикатори для визначення ефективності способу лікування ортоміксовірусної
Зо вірусної інфекції відомі фахівцям у даній області техніки. Приклад придатних індикаторів включає, але не обмежується ними, зниження вірусного навантаження, зменшення реплікації вірусу, зменшення часу до сіроконверсії (вірус, невизначуваний у сироватці пацієнта), зниження тяжкості захворювання або смертності в клінічних випробуваннях і/або інший індикатор відповіді відносно захворювання.
І0125| У деяких варіантах реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, являє собою кількість, яка є ефективною для зниження титрів вірусу до більш низького рівня, наприклад, від приблизно 10Е4 ТСІО5О/мл (ТСІО - доза інфекції в культурі тканини) до приблизно 10ЕЗ ТСІО5БО/мл або до приблизно 100 ТСІО5БО/мл, або до приблизно 10 ТСІО5БО/мл. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, являє собою кількість, яка є ефективною для зниження вірусного навантаження в порівнянні з вірусним навантаженням до введення сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, при цьому, вірусне навантаження визначають до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, і знову після початку режиму лікування сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю (наприклад, чрез 10 днів після початку лікування). У деяких варіантах реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, може являти собою кількість, яка є ефективною у зниженні вірусного навантаження до менше ніж приблизно 10Е4
ТСІО5БО/мл. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі являє собою кількість, яка є ефективною для досягнення зниження титру вірусу в мазку з носоглотки або в зразку назального змиву суб'єкта в діапазоні від приблизно 1,5-і09д до приблизно 2,5-іод або приблизно від 3-09 до приблизно 4-09 щодо вірусного навантаження до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, при цьому, вірусне навантаження визначають до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і знову після початку режиму лікування сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю (наприклад, через 10 днів після початку лікування). 0126) У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть забезпечити досягнення одного або більше загальних показників якості життя, пов'язаних зі здоров'ям, таких як скорочення тривалості захворювання, зниження тяжкості 60 захворювання, зменшення часу для повернення до нормального стану здоров'я і нормальної активності, і зменшення часу для зниження виразності одного або більше симптомів ортом іксовірусної інфекції, у порівнянні з пацієнтом, які не одержували лікування. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, може призвести до зменшення тривалості і/або важкості одного або більше симптомів, пов'язаних з ортоміксовірусною інфекцією, у порівнянні із суб'єктом, які не одержували лікування. Симптоми ортом іксовірусної інфекції описані в даному документі і включають, але не обмежуються ними, кашель, міалгія (біль у м'язах), назальна обструкція, біль у горлі, втома, головний біль і лихоманка. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль дозволяє зменшити одне або більше вторинних ускладнень, пов'язаних з ортоміксовірусною інфекцією, включаючи, але не обмежуючись ними, отит середнього вуха (вушне запалення), синусит, бронхіт і пневмонія, у порівнянні із суб'єктом, які не одержували лікування.
ІО127| У деяких варіантах реалізації сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть призвести до, щонайменше, 1, 2, 3, 4, 5,10, 15, 20, 25, 50, 75, 100- кратного і більше зниженню в реплікації ортоміксовірусу, щодо рівнів до лікування суб'єкта, як визначено після початку режиму лікування (наприклад, через 10 днів після початку лікування). У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть призвести до зниження реплікації ортоміксовірусу, щодо рівнів до лікування в діапазоні від приблизно 2 до приблизно 5 раз, від приблизно 10 до приблизно 20 раз, від приблизно 15 до приблизно 40 раз або від приблизно 50 до приблизно 100 раз. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть призвести до зниження ортоміксовірусної реплікації в діапазоні від 1 до 1,5 09, від 1,5 109 до 2 09, від 2 109 до 2,5 Ід, від 2,5 до З од або від З до 3,5 04 зниження реплікації ортоміксовірусу в порівнянні зі зниженням реплікації ортоміксовірусу, досягнутим за допомогою осельтамівіра (ТатійшФ) або може досягти такого ж зниження як і при терапії осельтамівіром (ТатійцФ), але в більш короткий період часу, наприклад, в один день, два дні, три дні або чотири дні, у порівнянні з після 5-ти денної терапії осельтамівіром (Татійше).
ІО128| Після закінчення деякого періоду часу інфекційні агенти можуть виробляти резистентність (стійкість) до одного або більше терапевтичних агентів. Термін «резистентність»,
Зо використовуваний у даному документі відноситься до вірусного штаму, що демонструє відстрочену, зменшену і/або нульову відповідь на терапевтичний (-ні) агент (-и). Наприклад, після лікування із противірусним агентом вірусне навантаження суб'єкта, інфікованого резистентним вірусом, може бути знижене до меншого ступеня, у порівнянні з кількістю зниженого вірусного навантаження, яке демонструється суб'єктом, інфікованим нерезистентним штамом. У деяких варіантах реалізації сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені пацієнтові, інфікованому вірусом грипу, який є резистентним до одного або більше різних агентів проти грипу (наприклад, амантадину, римантадину і/або осельтамівіру). У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені пацієнтові, інфікованому вірусом грипу, який є резистентним до інгібітора білка М2. У деяких варіантах реалізації розвиток резистентних штамів грипу вповільнюється, коли суб'єкти одержують лікування сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, у порівнянні з розвитком штамів грипу, резистентних до інших лікарських засобів проти грипу. 0129) У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть зменшити відсоток суб'єктів, які мають ускладнення від вірусної інфекції грипу в порівнянні з відсотком суб'єктів, які зазнають ускладнення, піддаючись лікуванню осельтамівіром. Наприклад, відсоток суб'єктів, що зазнають лікування сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, які мають ускладнення, може бути на 1095, 2595, 4095,
БО, бОбс, 7095, 8095 і 9095 менше в порівнянні із суб'єктами, що зазнають лікування осельтамівіром. 01301 У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція, яка містить сполуки, описані в даному документі, можуть бути застосовані в комбінації з одним або більше додатковими агентом (-ами). У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути застосовані в комбінації з одним або більше агентами, застосовуваними в цей час у загальноприйнятому стандарті для лікування грипу. Наприклад, додатковий агент може являти собою амантадин (адамантан-1-амін Симметрел (буттеїгєї)) римантадин (Флумадин (Ритаадіпе)), занамівір (Реленза (НеїІепга)) і осельтамівір (Таміфлю (Татійи)). Для лікування грипу, додаткові агенти включають, але не обмежуються ними, інгібітор нейрамінідази, інгібітор 60 білка М2, інгібітор полімерази, інгібітор РВ2, перамівір (15,25,35,48)-3-К15)-1- ацетамідо-2-
етилбутил)|-4-(діамінометилиденаміно)-2-гідроксициклопентан-і-карбонову кислоту, ВіоСгувзі
РіпаптасеціїсаіІв), ланінамівір ((45,58,628)-5-ацетамідо-4-карбамімідамідо-6-МК1 В,228)-3-гідрокси- 2-метоксипропіл|-5,б-дигідро-4Н-піран-2-карбонову кислоту), фавіпіравір (Т-705, б-фтор-3- гідрокси-2-піразинкарбоксамід), ланінамівіру октаноат ((38,45)- З-ацетамідо-4-гуанідино-2- (15,25)-2-гідрокси-1-метокси-3-(октаноїлокси)пропіл)-3,4- дигідро-2Н-піран-6-карбонову кислоту), флюдазу (0ОАБІ181, МехВіо) АО5-8902 (амантадин Не/і/осельтамівір/рибавірин,
Адатав РНаптасеціїфса!5), імуномодулятор (наприклад, інтерферон 1-ого типу), берапрост (4-(2- гідрокси-1-КЕ)-3-гідрокси-4-метилокт-1-ен-б-ініл|- 2,3,3а,8р-тетрагідро-1 Н- циклопента|рІ1|бензофуран-5-іл|Ірсутанову кислоту), Ньюджин (МецдепеФф), рибавірин, (Н)-3-((5- фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло(|(2,3-р|Іпіридин-3-іл)піримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентанову кислоту (речовина з реєстраційним номером СА5 1422050-75-6), (25,35)-3-((5-фтор-2-(5-фтор- 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)біцикло|2,2,2|октан-2-карбонову кислоту (речовина з реєстраційним номером САб 1259366-34-1, УХ-787), Флюміст Квадривалент (РіимМізіОнайдгімаєпкю (Медіттипе)), Флюарікс Квадривалент (РісайхФ ОпцаайгімаІепі (СіахозтійНКіїпе)), Флюзон Квадривалент (РійгопеФ Оцаагмаіепі (ЗапоїіРавієцг)), Флюцелвакс (РіисеїмахФ (Момагіїв)) і Флюблок (РійВіокФ (Ргоївіпосіепсе5)). У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція, яка містить сполуку, описану в даному документі, можуть бути використані в комбінації з осельтамівіром. 01911 Інтерферони 1-ого типу відомі фахівцям у даній області техніки. Необмежений перелік прикладів включає: альфа-інтерферони, бета-інтерферони, дельта- інтерферони, омега- інтерферони, тау-інтерферони, х-інтерферони, консенсус-інтерферони і асіало-інтерферони.
Інтерферони 1-ого типу можуть бути пегильовані. Приклади конкретних інтерферонів 1-ого типу включають: інтерферон альфа 1А, інтерферон альфа 18, інтерферон альфа 2А, інтерферон альфа 2В, пегильований інтерферон альфа 2а (ПЕГАСИС (РЕСАБУ5), Воспе), рекомбінантний інтерферон альфа 2а (РОФЕРОН (ВОБРЕВОМ), Воспе), інгаляційний інтерферон альфа 2р (АЕВХ, Агадідт), пегильований-інтерферон альфа 25 (АЛЬБУФЕРОН (АГВОРЕВОМ), Нитап
Сепоте 5сіепсез/Момапйів), ПЕГИНТРОН (РЕСІМТРОМ), ЗесНегіпа), рекомбінантний інтерферон альфа 25 (ІНТРОН-А (ІМТВОМ А), 5сНегіпд), пегильований інтерферон альфа 265 (ПЕПНТРОН
Зо (РЕС-ІМТВОМ), Зепегіпа), ВИРАФЕРОНПЕГ (МІВАРГЕВОМРЕС), 5сНегіпо), інтерферон бета-їа (РЕБІФ (РЕВІРЕ), 5егопо, Іпс. і Рії2ег)), консенсус-інтерферон альфа (ІНФЕРГЕН (ІМЕЕВСЕМ),
МаїІвапі Рпаптасешісаї). 0132) У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути введені разом з одним або більше додатковими агентами у вигляді єдиної фармацевтичної композиції. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути введені з одним або більше додатковими агентами у вигляді двох або більше окремих фармацевтичних композицій. Наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути введені в одній фармацевтичній композиції, ії щонайменше, один з додаткових агентів може бути введений у другій фармацевтичній композиції. У випадку наявності щонайменше двох додаткові агентів один або більше із зазначених додаткових агентів може бути представлений у першій фармацевтичній композиції, яка містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, а щонайменше один інший додатковий агент може бути представлений у другій фармацевтичній композиції. 0133) Порядок введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з одним або більше додатковими агентами може змінюватися. У деяких варіантах реалізації сполука формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені до всіх додаткових агентів. В інших варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені до щонайменше одного додаткового агента. В інших варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені одночасно з одним або більше додатковими агентами. І в інших варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені після введення щонайменше одного додаткового агента. У деяких варіантах реалізації сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені після введення всіх додаткових агентів. 0134) У деяких варіантах реалізації комбінація сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковим (-ми) агентом (- ми) може мати адитивний ефект. У деяких варіантах реалізації комбінація сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковим (-ми) агентом (-ми) може мати синергічний ефект. У деяких варіантах реалізації комбінація сполуки формули (І) або бо її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковим (-ми) агентом (-
ми) може мати сильний синергічний ефект. У деяких варіантах реалізації комбінація сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковим (-ми) агентом (-ми) не є антагоністичною.
І0135| Використовуваний у даному документі термін «антагоністичний» означає, що активність комбінації сполук є меншою, у порівнянні із сумою активностей сполук у комбінації, коли активність кожної сполуки визначається індивідуально (тобто у вигляді одиничної сполуки).
Використовуваний у даному документі термін «синергічний ефект» означає, що активність комбінації сполук є більшою, ніж сума індивідуальних активностей сполук у комбінації, коли активність кожної сполуки визначена індивідуально. Використовуваний у даному документі термін «адитивний ефект» означає, що активність комбінації сполук є приблизно рівною сумі індивідуальних активностей сполуки в комбінації, коли активність кожної сполуки визначена індивідуально.
ІО136| Потенційна перевага використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковим агентом (-ми), описаним (-ми) вище, включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук, може полягати у зниженні необхідної кількості (кількостей) одного або більше додаткових агентів, включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук, які є ефективними при лікуванні хворобливих станів, розкритих у даному документі (наприклад, грипу), у порівнянні з кількістю, яка потрібно для досягнення такого ж терапевтичного результату, коли зазначені один або більше додаткових агентів, включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук, вводять без сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, кількість додаткового агента, описаного вище, включаючи фармацевтично прийнятну сіль і проліки зазначених сполук, може бути менше, коли він вводиться в комбінації зі сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, у порівнянні з кількістю додаткового агента, включаючи фармацевтично прийнятну сіль і проліки зазначених сполук, необхідних для досягнення такого ж зниження вірусного навантаження, як у випадку введення при монотерапії.
Інша потенційна перевага використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше додатковим (-ми) агентом (-ми), описаним (-ми) вище, включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук являє собою
Зо застосування двох або більше сполук, що мають різні механізми дії, що може створити більш високий бар'єр до розвитку резистентних вірусних штамів у порівнянні з бар'єром, коли сполуку вводять у вигляді монотерапії.
ЇО137| Додаткові переваги використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більш додатковим агентом (-ми), описаними вище, включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук, можуть включати практичну відсутність перехресної резистентності між сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю і одним або більше додатковим агентом (-ми), описаними вище (включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук); різні способи видалення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і одного або більше додаткових агентів, описаних вище (включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук); практично без перекривання профілів токсичності між сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю і одним або більше додатковим (-ми) агентом (-ми), описаним (-ми) вище (включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук); практично без значного ефекту на цитохром Р.450; і/або практично без фармакокінетичної взаємодії між сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю і одним або більше додатковим (-ми) агентом (-ми), описаним (-ми) вище, включаючи фармацевтично прийнятні солі і проліки зазначених сполук.
ІО138) Як буде очевидно для фахівця в даній області техніки, придатна для введення іп мімо доза і конкретний спосіб введення будуть варіюватися залежно від віку, ваги, тяжкості патологічного стану і виду ссавців, яких лікують, використовуваних конкретних сполук і конкретного застосування для якого ці сполуки використовуються. Визначення ефективних рівнів дозування, тобто рівнів дозування необхідних для досягнення бажаного результату, може бути здійснене фахівцем у даній області техніки із застосуванням стандартних способів, наприклад, клінічні випробування на людині і дослідження іп міїго.
І0139| Дозування може варіюватися в широкому діапазоні залежно від бажаного ефекту і терапевтичних показань. В якості альтернативи, дозування можуть грунтуватися і розраховуватися на за площею поверхні пацієнта, як це розуміється фахівцями в даній області техніки. Хоча точне дозування буде визначено залежно від конкретного лікарського засобу, у більшості випадків, деякі узагальнення щодо дозування можуть бути зроблені. Добовий режим 60 дозування для дорослої людини, яка є пацієнтом, може бути, наприклад, перорально в дозі від
0,01 мг до 3000 мг кожного активного інгредієнта, переважно від 1 мг до 700 мг, наприклад, від 5 до 200 мг. Дозування може бути одиничною дозою або серіями двох або більше призначених курсів одного або більше днів, як це необхідно суб'єктові. У деяких варіантах реалізації сполуки будуть вводитися протягом періоду безперервної терапії, наприклад протягом тижня або більше, або протягом місяців, або років.
ЇО140| У випадках, коли дози сполук для людини були встановлені у відношенні щонайменше деяких станів, можуть бути застосовані ці ж самі дозування або дозування, які складають приблизно від 0,195 до 50095, більш переважно приблизно від 2595 до 250925 від встановленої дози для людини. Там, де не встановлена ніяка доза для людини, як буде у випадку заново-відкритих фармацевтичних композицій доза, що підходить для людини, може бути визначена, виходячи зі значень ЕОзхо або ІОхо, або інших відповідних значень, отриманих у результаті досліджень іп міго або іп мімо, згідно з визначенням за допомогою токсикологічних досліджень і дослідженнями ефективності на тваринах.
ЇО141| У випадках введення фармацевтично прийнятної солі, дозування можуть бути розраховані на вільну основу. Як буде зрозуміло фахівцям у даній області техніки, у деяких ситуаціях може бути необхідне введення сполук, розкритих у даному документі в кількостях, які перевищують або навіть значно перевищують вищевикладений переважний діапазон дозування, для того щоб ефективно і активно лікувати особливо агресивні захворювання або інфекції. 01421 Кількість дози і інтервал доз можуть бути встановлені індивідуально, щоб забезпечити рівні активного фрагмента в плазмі, які є достатніми для підтримки ефектів модулювання або мінімальної ефективної концентрації (МЕК). МЕК буде різною для кожної сполуки, але може бути оцінене з даних іп міо. Дозування, необхідні для досягнення МЕК, будуть залежати від індивідуальних характеристик і способу введення. Проте, для визначення концентрацій у плазмі можуть бути застосовані аналізи за допомогою ВЕРХ або біоаналізи. Інтервали дозувань можуть також бути визначені із застосуванням величини МЕК. Композиції слід вводити із застосуванням схеми, яка забезпечує підтримку рівнів у плазмі плазми вище МЕК на 10-9095 протягом часу, переважно на 30-9095 і більш переважно на 50- 9095. У випадках місцевого введення або селективного поглинання, ефективна місцева концентрація лікарського засобу
Зо може не бути пов'язана з концентрацією в плазмі.
ЇО143| Слід зазначити, що лікар повинен знати як і коли закінчити, призупинити або відрегулювати введення через токсичність або дисфункції органів. | навпаки, лікар повинен також знати, як відрегулювати лікування до більш високих рівнів, якщо клінічна реакція не була адекватною (крім токсичності). Величина введеної дози для регуляції певного розладу буде різною залежно від тяжкості стану підлягаючого лікуванню і від способу введення. Тяжкість тстану може, наприклад, бути оцінена частково за допомогою стандартних прогностичних способів оцінки. Додатково, доза і можливо частота приймання дози будуть також різними відповідно до віку, маси тіла і реакції окремого пацієнта. Програма, порівняна з обговорюваною вище, може бути застосована у ветеринарній медицині.
І0144| Сполуки, що розкриті в даному документі можуть бути оцінені на ефективність і токсичність із застосуванням відомих способів. Наприклад, токсикологічні характеристики конкретної сполуки або підмножини сполук, що містять певні хімічні фрагменти, можуть бути встановлені за допомогою визначення токсичності іп міо щодо клітинної лінії, такої як лінія клітин ссавців і переважно людини. Результати таких досліджень часто пророкують токсичність у тварин, таких як ссавці або, більш конкретно, у людей. В якості альтернативи, токсичність конкретних сполук на моделях тварин, таких як миші, пацюки, кролики або мавпи, може бути визначена із застосуванням відомих способів. Ефективність конкретної сполуки може бути встановлена із застосуванням декількох загальновизнаних способів, таких як способи іп міо, тваринні моделі або клінічні випробування на людях. При виборі моделі для визначення ефективності, фахівець у даній області техніки може керуватися сучасним положенням у даній області техніки, щоб вибрати підходящу модель, дозу, спосіб введення і/або режим.
Приклади 0145) Додаткові варіанти реалізації розкриті більш докладно в наступних прикладах, які не призначені для обмеження будь-яким чином об'єму претензій даного винаходу.
Приклад ІА
Синтез сполуки Н
; І. ї ВМ і ї Ї ТОНУ НК:
В я Ж. ре Мекку я ї КЕ ї МАЯ КЗ МА шш ве ше еф і о Як пи и о ди
Хх В ку З з вт, в з че ца в Мов, Рана ск: х ЛИЙ и я хх й в К. і: 7 вжи
МА щ сих М і: о шюосно в й Ї два ме щ Ї с а Ге і З
В Ж ке В Ж КК со ЩІ || КГ ман. і ШЕ а 79 н
ВВ,
І0146| До розчину Ман (21,8 г, 912 ммоль, 3,0 екв.), що перемішується в ТГФ (300 мл) додавали ВпОНн (32,8 г, 304,0 ммоль, 1,0 екв.) в атмосфері М» при 0 "С. Після додавання суміш 5 перемішували протягом ЗО хв. Порціями додавали сполуку А (63,5 г, 304,0 ммоль, 1,0 екв.).
Суміші давали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ще 12 год. Хід реакції контролювали за допомогою ТСХ (петролейний ефір (ПЕХЕЮАс - 5:11). До одержаної суміші підливали розчин 2 М НОСІ до рН - 6. Розчин піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (200 мл х 3). Об'єднані органічні фази сушили над Ма5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕАс - від 30:1 до 5:1) з одержанням сполуки В у вигляді безбарвного масла (46 г, 88,5 99).
І"Н ЯМР (СОСіз) б 7,39-7,29 (т, 5Н), 4,59 (в, 2Н), 4,17-4,24 (д, 2Н), 4,14 (5, 2Н), 3,53 (в, 2Н), 1,31- 1,22 (ї, ЗН).
Ї0147| До перемішуваного розчину сполуки В (10,0 г, 42,3 ммоль, 1,0 екв.) в СНІЗСМ (20 мл) в атмосфері Ме при 0 "С додавали То5МЗз (8,35 г, 42,3 ммоль, 1,0 екв.) і ТЕА (12,84 г, 127,1 ммоль, 3,0 екв.). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Суміш нагрівали до кімнатної температури (КТ) і перемішували протягом б год. Реакцію контролювали за допомогою ТОХ (ПЕЕЮАс - 5:1). Після того, як спостерігалося повне перетворення, розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕ.ЕЮАс - від 3071 до 5:1) з одержанням сполуки С у вигляді безбарвного масла (4,5 г, 40,5
Зв). "Н ЯМР (СОСІз) б 7,39-7,26 (п, 5Н), 4,64 (5, 2Н), 4,60 (5, 2Н), 429-424 (д, 2Н), 1,32-1,28 (ї,
ЗН). 0148) До розчину сполуки С (4,04 г, 15,4 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (5 мл) додавали розчин
Р(СНз)з/ТГФф (16,9 мл, 16,9 мМ, 1,1 екв.) при КТ. Одержану суміш перемішували протягом 15 хв (згідно з показниками ТСХ, ПЕ:ЕІЮАс - 211), і потім гасили водою (2,8 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕ-ЕІЮАс - від 5:1 до 2:71) з одержанням сполуки О у вигляді твердої речовини жовтого кольору (4,0 г, 98,2 Ус). "Н ЯМР (СОсСіз) б 7,39- 7,24 (т, 5Н), 4,66-4,66 (5, 1Н), 4,66-4,61 (5, 2Н), 4,53-4,53 (5, 1Н), 4,31-4,24 (т, 2 Н), 1,35-1,29 (т,
Коо) ЗН).
0149) До перемішуваного розчину сполуки О (20,0 г, 75,7 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (100 мл) додавали МаНсСоОз (19,1 г, 227,3 ммоль, 3,0 екв.) і (Вос)зО (22,84 г, 113,6 ммоль, 1,5 екв.).
Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом б год і контролювали за допомогою ТСХ (ПЕЕЇЮАс - 2:21). Після того, як спостерігалося повне перетворення, розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ЕІОАс (200 мл) і промивали водою (80 мл х 2). Органічний шар відокремлювали, сушили над Ма»5О: і фільтрували. Суміш концентрували при зниженому тиску і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЖЕІОАс - 8:1) з одержанням сполуки Е у вигляді твердої речовини білого кольору (15 г, 54,30 95). "Н ЯМР (СОСІв) б 11,59 (5, 1Н), 7,40-7,26 (т, 5Н), 4,71- 4,61 (т, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,71-4,27 (д, 2Н), 1,70-1,48 (т, 9Н), 1,38-1,24 (ї, ЗН).
ІЇО150)| До розчину сполуки Е (4,2 г, 11,5 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (100 мл) при КТ додавали
ДМФА-ДМА (6,15 г, 51,7 ммоль, 4,5 екв.). Одержану суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Після того, як спостерігалося повне перетворення заданими ТСХ, реакційну суміш обробляли водою (5-6 мл) і перемішували протягом 30 хв. Розчинник випарювали при зниженому тиску при 40-50 "С. Залишок кристалізували із ЕЮАс з одержанням чистого продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (0,5 г). Матковий розчин концентрували і очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ'МеоОН - від 50:1 до 10:71) з одержанням сполуки Е у вигляді твердої речовини (2,4 г, суммарно 75,95 95). РХ-МО (ЕР) т/ - 275,2 |МАНІ (розрах. - 274,1). Час утримання -1,097 хв.
ІО151) До розчину сполуки Е (2,74 г, 10 ммоль) і ТЕА (3,03 г, 30 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0 С, по краплях додавали 2-триметилсилілетокеимстилхлорид (5ЕМС1, 2,86 г, 20 ммоль).
Після додавання одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Потім розчин повільно нагрівали до КТ і перемішували протягом 2 год. Суміш гасили, промивали 1 М водним розчином
НОЇ (30 мл х 3), насиченим водним розчином МаНсСоОз (20 мл х г) і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 і концентрували з одержанням неочищеного масла (3,8 г), яке потім очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки С у вигляді безбарвного масла (3,0 г, 7495). 0152) До перемішуваного розчину сполуки С (2,02 г, 5,0 ммоль) в МеОнН (20 мл) при 0 "С, по краплях додавали водний розчин МаОН (1 М, 5 мл). Після додавання одержану суміш
Зо перемішували протягом 30 хв. МеОН видаляли при зниженому тиску. Отриманий водний розчин нейтралізували за допомогою 1 М НС до рН -- 2,0. Тверда речовина білого кольору випадала в осад, який потім фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом з одержанням сполуки Н (1,5 г, 83 95) з високим ступенем чистоти. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/ 6): 5 8,88 (в, 1 Н), 7,49 - 7,А1 (т, 5 Н), 5,57 (5, 2 Н), 522 (5,2 Н), 3,63 (І, У- 8 Гц, 2Н), 0,87 (І, 9У- 8 Гц, 2Н), 0,02 (5, 9 Н).
Приклад ІВ
Синтез сполуки Е
ЗУ ї3
ЕВ їй вез ло с В де ї ЕК Ж
К Ву
З | з
ТЕМИ Міндне яко г. 0153) В колбу з тефлоновою мішалкою ємністю 100 мл вносили етилдіазоацетат (7,81 г; 2,00 екв.) Приєднували воздуховод для видалення газоподібних вторинних продуктів.
Реакційну суміш перемішували і охолоджували на льодяній бані під час додавання бензилоксіацетилхлориду (5,80 г; 1,00 екв.), щоб підтримувати внутрішню температуру близької до кімнатної температури. Використовуючи періодичне охолодження, реакційну суміш витримували при 20-25 "С протягом 70 хв і потім перемішували при КТ протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТСХ (2595 ЕІОАс/гексан; ВЕ ЕБА «0,6; Ве продукту «- 0,5), реакцію завершували через 12 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс (45 мл), переносили в ділильну воронку і промивали послідовно насиченим водним розчином карбонату калію (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію,
фільтрували і переносили в колбу ємністю 250 мл. Сполуку С використовували без додаткового очищення. 0154) Колбу, що містить сполуку С, продували аргоном. Додавали РМез (30 мл; 1,0 екв.; 1,0
М в ТГФ). Підтримували внутрішню температуру близько КТ, використовуючи льодяну баню під час додавання РМез. Реакцію контролювали за допомогою ТСХ (2595 ЕІОАс/гексан; Ке вихідної речовини «0,5; ВЕ продукту « 0,1), було визначено, що реакція закінчилася за 5 хв. Розчин переносили в ділильну воронку і промивали водою (2 х 15 мл) і сольовим розчином, і сушили над сульфатом натрію. Органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки О (9,63 г) у вигляді масла помаранчевого кольору. 0155) Сполуку Ю розчиняли в ТГФ (75 мл). Додавали Мансоз (7,51 г; 3,00 екв.) і ВОС2О (7,07 г; 1,09 екв.-). Одержану суміш перемішували і нагрівали до 60 "С. Реакцію вважали завершеною за допомогою ТСХ через 30 хв (5095 ЕОАс/гексан; Ке вихідної речовини -- 0,4, Ке продукту «- 0,9). Реакційну суміш охолоджували до КТ, фільтрували через крупнопористий скляний фільтр і промивали ЕІОАсС (40 мл). Фільтрат промивали сумішшю сольовий розчин:вода у співвідношенні 1:11 (50 мл) і сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини жовтого кольору, яку піддавали суспендуванню з гексаном (75 мл) і фільтрували через середньопористий скляний фільтр. Твердий залишок піддавали суспендуванню з додатковою порцією гексану (40 мл) і фільтрували досуха (сушили при 80 "С) з одержанням сполуки Е (6,60 г, з виходом 60,8 90 після З стадій) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
ІО156) Розчин сполуки Е (5,90 г; 1,0 екв.) в безводному ТГФ (18 мл) поміщали в крапельну воронку і додавали протягом 5 хв при 60 "С, механічно перемішували розчин трет-бутокси- біс(диметиламіно)метану (З екв.) в безводному ТГФ (80 мл). Через 10 хв, реакцію контролювали за допомогою ТСХ (2595 ЕОАс/гексан; Не вихідної речовини -- 0,5; Ве продукту « на стартовій лінії) і вважали завершеною протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до КТ на льодяній бані. Порції 4 М НсСі/діоксан (кожна порція по 5 мл) додавали до тих пір, поки зразки, які піддавали контакту зі зволоженою індикаторною бумагою, не були відмічені як сильно кислі. Під час додавання температуру суміші підтримували близькою до КТ за допомогою льодяної бані.
Одержану густу суспензію розбавляли ТГФф (35 мл), збирали за допомогою вакуумної фільтрації
Зо (крупнопористий скляний фільтр), і промивали сумішшю ацетон:вода у співвідношенні 1:1 (2 х 17 мл). Осад на фільтрі перемішували з ацетоном (16 мл) і фільтрували 4 рази з одержанням сполуки Е (3,8 г, 85,3 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приклад 2
Синтез сполуки о і. се на я Б, сову ков ско ся Бо що екв Бк ве ЕН
Ве, Ве,
Сх ве ї З
КН Ка пкт о й зе зве
Кк і (0157) До розчину сполуки С (9,0 г, 22,2 ммоль) в реагенті-спирті (110 мл) додавали 1095 Ра на вугіллі (700 мг; З мольн. 95). Реакційну колбу продували воднем під вакуумом і суспензію інтенсивно перемішували при КТ в атмосфері водню (тиск балона) протягом 2 год (аналіз за допомогою РХ-МСОС показав повне перетворення). Одержану суміш фільтрували через цілит з подальшим промиванням з використанням 1095 МеоОн/СНесСІ» (50 мл). Фільтрат концентрували з одержанням сполуки У у вигляді кристалічної твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (6,9 г), яку використовували без додаткового очищення.
ІЇО158) До розчину сполуки У (6,9 г, 22 ммоль) і триетиламіну (9,2 мл г, 22 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0 "С, по краплях додавали 2-гриметилсилілетоксиметилхлорид (5ЕМСЇ, 5,27 мл, 29,8 ммоль). Після додавання льодяну баню видаляли, і одержану суміш перемішували при КТ протягом ночі. Аналіз за допомогою ТОХ показав, що сполука ) ще залишилася. Додатково додавали 2-триметилсилілетоксиметилхлорид (ЕМО, 2 мл, 11,2 ммоль). Через 2 год аналіз за допомогою ТСХ показав, що реакція закінчена. Суміш гасили насиченим водним розчином
МНАСІ (100 мл) і 2 М водним розчином НОСІ (20 мл, кінцевий рН -7), і розділяли шари. Водний шар піддавали екстракції за допомогою ДХМ (80 мл), і об'єднані органічні шари промивали водою, потім сольовим розчином і сушили над Маг250О5. Розчин концентрували з одержанням масла помаранчевого кольору, яке очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; 45-7595 ЕІОАс/гексан) з одержанням сполуки К у вигляді безбарвного масла (7,95 г, 8195), яка твердне при витримуванні. 0159) До перемішуваного розчину сполуки К (7,95 г, 17,9 ммоль) в реагенті- спирті (120 мл) при КТ додавали водний розчин Маон (2 М, 54 мл, 108 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом З год (аналіз РХ-МСО показав повне перетворення) і потім концентрували до приблизно половини об'єму при зниженому тиску (45 "С). Суміш охолоджували при 0 "С і підкисляли 2 М
НОЇ до рН-2-3 (індикаторний папір). Під час підкислення випадав маслянистий твердий осад білого кольору, який піддавали екстракції за допомогою ДХМ (150 мл). Шари розділяли, і водний шар піддавали екстракції ДХМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг505х і концентрували з одержанням сполуки І! (6,8 г) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. РХ-МС: т/2 - 415 (М-НІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,38 (5, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 5,40 (5, 2Н), 3,8 (ай, У - 8,8, 8,8 Гц, 2Н), 3,68 (ад, У - 8,4, 8,4 Гц, 2Н), 0,965 (ас, У - 16,8, 6,8 Гц, 4Н), 0,01 (5, 18Н).
Приклад З
Синтез аміноспирту ААб пухку с шк оку --- Хе пе Щі ВГ каша
ОШя пуф в ї х ОМ Б Хожкну по В,
Ж нин и до 5 МЕЦНИ Те Ж ху ШЕ й
К Ме дн й ХУ анщ ЕЕ ГУ ях ех во» МОН ше ій нн ВН дню ро, і
Овен Яке ТьоЖОбреееевувновв мені т Ко с ще ВіВКОНеВ ВВА
З ; зе шк ЩА не ен, к - зо І
ІО160)| До розчину дифенілметану (250 г, 1,49 моль) в ТГФ (1,5 л) при 0 "С в атмосфері Ме» по краплях додавали п-Ви! і (549 мл, 1,49 ммоль, 2,5 М). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 1 год при тій самій температурі. По краплях додавали АсОк Її. (196 г, 2,23 моль) і потім суміш витримували при перемішуванні при 60 "С протягом 16 год. Реакцію гасили водою, піддавали екстракції за допомогою ЕОАс (3 х 200 мл). Органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕА-10:1) з одержанням сполуки А-1 у вигляді твердої речовини білого кольору (100 г, вихід: 3095). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,41-7,25 (т, 10 Н), 5,15 (5, 1Н), 2,28 (в, З Н). 0161 До розчину сполуки А-1 (50 г, 237 ммоль) в АСОН (250 мл) при 60 "С в атмосфері Ме» по краплях додавали Вг» (38,0 г, 237 ммоль). Після додавання (30 хв) одержану суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год. Потім розчин охолоджували до КТ і потім виливали у воду з льодом (250 мл). Реакцію гасили насиченим водним розчином Маг250Ох.
Суміш піддавали екстракції за допомогою ДХМ (3 х 250 мл). Об'єднані органічні шари промивали водним розчином МаНСОз і сольовим розчином і сушили над Ма»бО4. Суміш фільтрували і концентрували. До залишку додавали ПЕ (200 мл). Суміш інтенсивно перемішували протягом 20 хв і потім фільтрували. Осад промивали ПЕ і сушили під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки А-2 у вигляді твердої речовини білого кольору (52 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
ІЇО162| До розчину сполуки А-2 (52,0 г, 179 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0"С порціями додавали МаВвнНа (27,2 г, 719 ммоль). Після додавання реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом 2 год при КТ. Реакцію гасили водою і піддавали екстракції за допомогою ЕАс (3 х 200 мл). Органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над
Маг502х концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕА-10:1) з одержанням сполуки А-3 у вигляді твердої речовини білого кольору (30 г, вихід: 57,76). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): б 7,41-7,21 (т, 10 Н), 4,58-4,52 (т, 1Н), 4,16-413 (а, 9-12, І Н), 3,57-3,53 (т, 1Н), 3,36-3,32 (т, 1Н). 0163) До перемішуваного розчину сполуки А-3 (30,0 г, 103 ммоль) в Меон (30 мл) додавали
К»СОз (42,7 г, 309 ммоль) при КТ. Реакцію контролювали за допомогою ТСХ (ПЕ:ЕЮАс - 10:1).
Через 10 хв одержану суміш фільтрували. Осад на фільтрі промивали МеОнН (10 мл). Об'єднані фільтрати концентрували з одержанням неочищеного залишку, який очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЖЕА-50:1), з одержанням сполуки А-4 у вигляді безбарвного масла (15 г, вихід: 71,495). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 5 7,38-7,28 (т, 10 Н), 3,90-3,88 (а, 9-8, 1Н), 3,58-3,55 (т, І Н), 2,91-2,89 (ї, 2-4, 1Н), 2,58-2,56 (т, 1Н).
ІЇ0164| Сполуку А-5 одержували у відповідності з методикою, описаною в роботі Сщорізпену еї. аї., Темапедиоп: Азуттеїйу (2011) 22(10): 1081-1086, яка включена в дану заявку за допомогою посилання з обмеженою метою розкриття одержання сполуки А-5. 0165) В пробірці з кришкою, яка загвинчується, до розчину сполуки А-5 (800 мг, 3,8 ммоль) в
Меон (10 мл) додавали одну порцію МеМмНе/МебнН (10 мл). Одержану суміш перемішували при
КТ протягом 30 хв. Потім суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 5 год. Суміш
Зо охолоджували до КТ ії розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки ААб у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (850 мг), яку використовували без додаткового очищення. ІЕР-МС: т/2 - 241,8 МАНІ". Необов'язково, сполука А-5 може бути замінена на сполуку А-4 з одержанням аміноспирту ААб у вигляді рацемічної суміші.
ІО166) 1--3-Диклопропоксифеніл)-3-(метиламіно)-1-фенілпропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 3, з використанням 1- бензил-3- циклопропоксибензолу.
І167| 1-(Метилам і но)-3,4-дифен ілбутан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі З, починаючи зі стадії 2, з використанням 3,4-дифен ілбутан-2-ону.
Приклад 4
Синтез аміноспирту (ААТ) дих, КУ х че ; Гоше зх я їх ше ей Й ек і-й роми ок тя в в ВЗ ше ва : МОХ
В. о М но. -й ї: т 7 учнів п псетттостосізткх пе утчнфім. шк ше ша що й и ; ЩО ря Ше я в вк вт
НО Й сежнежчеююю фі пан і вв
А
(168) До розчину сполуки В-2 (25 г, 0,17 моль) і К2СОз (97,3 г, 0,7 ммоль) в ДМФА (500 мл) додавали сполуку В-1 (19 г, 0,14 моль). Одержану суміш перемішували протягом 2 год при 150 "С. Розчин виливали у воду з льодом (2 л). Суспензію піддавали екстракції за допомогою
ЕОАс (З х 500 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 300 мл), сушили над
Маг5О» і концентрували з одержанням сполуки В-3 (45 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії. ІН ЯМР (400 МГц, 4-ДМСО): б 13,08 (5, 1 Н), 7,83 (0,9 - 8,0 Гц, 1 Н), 7,45- 7,39 (т, 5Н), 7,27 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 4,61 (5, 2Н).
І169)| Розчин сполуки В-3 (45 г, 0,16 моль) в поліфосфорній кислоті (РРА, 400 мл) перемішували при 150 "С протягом З год. Потім одержану суміш повільно виливали в 2 л води з льодом, і випадала тверда речовина білого кольору. Суспензію залишали відстоюватися протягом 1 год і потім фільтрували. Тверду речовину сушили під вакуумом з одержанням сполуки В-4 (18 г, 48 95). Фільтрат піддавали екстракції за допомогою ЕІЮАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили і концентрували. Залишок очищували за допомогою перекристалізації (в ЕТОАс) з одержанням додатково сполуки В-4 (2,0 г), яку об'єднували з першою порцією речовини. "Н ЯМР (400 МГц, а-дмсо): б 8,03 (да4,9У -8 Гц, -1,2 Гц, 1 Н), 7,70 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,70 (, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (т, 4Н), 4,30 (5, 2Н).
І0170| До суміші (метоксиметил)утрифенілфосфонію хлориду (43 г, 127 ммоль) в ТГФ (400 мл) по краплях додавали п-Виї і (2,5 М, 51 мл, 127 ммоль) при 0 "С. Додавали розчин сполуки В- 4 (6,6 г, 25,38 ммоль) в ТГФ (50 мл). Одержану суміш перемішували протягом 5 год при 0 "с.
Суміш нагрівали до кімнатної температури і потім перемішували протягом ночі. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Розчин піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (З х 200 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Мо2505» і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш- колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки В-5 у вигляді безбарвного масла (6,0 г, суміш Е/2 ізомерів, 82
Зв). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7,30-7,28 (т, 1Н), 7,16- 7,07 (т, 5Н), 6,90(1,9У -8 Гц, 1 Н), 6,10 (5, 1Н), 4,50 (ушир, 5, 2Н), 3,66 (5, ЗН). 0171) До розчину сполуки В-5 (7 г, 24,3 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) додавали НСІОх (7095 водний, 5 мл). Одержану суміш перемішували протягом 30 хв при 90 "С. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли водою (150 мл) і піддавали екстракції за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 концентрували з одержанням сполуки В-б (7,5 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 9,87 (5, 1Н), 7,36-7,18 (т, 8Н), 4,59 (5, 1 Н), 4,13 (а, у- 16 Гц, 1 Н), 3,91 (а, 9- 16 Гц, 1 Н).
І0172| Суміш сполуки В-6б (7,5 г, 27 ммоль) і карбонату калію (37,94 г, 273 ммоль) в нітрометані (30 мл) перемішували протягом З год при 25"С. Розчинник видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали ЕТОАс (200 мл) і воду (100 мл). Відділену органічну фазу промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петр. ефір:ЄЮАс-10:1) з одержанням сполуки В-7 у вигляді безбарвного масла (суміш діастереоізомерів, 4 г, 4495). 0173) До розчину сполуки В-7 (4,1 г, 12,2 ммоль) в НОАс (30 мл) додавали порошок цинку (31,7 г, 489 ммоль), і одержану суміш перемішували протягом 13 год при 25 "С. Одержану суміш фільтрували через шар цілиту з одержанням прозорого розчину, який виливають у воду з льодом (100 мл). Суміш підлуговували за допомогою К»2СОз до рн-10 і піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (3 х 100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили над Маг50О» і концентрували з одержанням аміноспирту АА!1 у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (З г, 8195). РХ-МС: т/: - 306 МАНІ.
Приклад 5
Синтез аміноспирту АА2 он : бутон в Й їй І ве зате шо В ни духкккккккуунниф Св ть ве Б вжи
МО чн . Ша І кола отхдвюх в ан кекс - и хехеюкюююкк вк ї -к ще ев яв
ЩІ в ке х Не НЕ ее КО З оч - Ши шк б. це ще ще: оо ЗЕ АХ 01741) До розчину сполуки В-9 (45,3 г, 0,29 моль), Ра (ОАс)» (3,2 г, 14,3 ммоль) і МагСОз (48 г, 5 0,46 моль) в ПЕГ:НгО (600 мл, об./о6. - 1:11) порціями додавали сполуку В-8 (50,7 г, 0,29 моль) при 0"С протягом 20 хв. Одержану суміш перемішували при 80 С протягом 1 год і потім піддавали екстракції за допомогою ЕТАс (3 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 300 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували з одержанням залишку.
Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕЕА:- від 1001 до 2071) з одержанням сполуки В-10 у вигляді твердої речовини білого кольору (20 г, 2795). "Н ЯМР (400
МГц, СОзС): 6 7,78 (5, 1Н), 7,66 (а, У-77 Гц, 1Н), 7,60 (9, З-8,2 Гу, 1Н), 7,49 - 7,43 (т, 1Н). 0175) До суміші РРиИЗ-"СНгОСсНзСг (68 г, 0,2 моль) в ТГФ (400 мл) по краплях додавали п-
Ви (2,5 М, 80 мл, 0,2 моль) при 0 "С протягом 30 хв. Розчин сполуки В-10 (20,0 г, 0,08 моль) в
ТГФ (100 мл) додавали до розчину РРИЗСН2ОСНзСт при тій самій температурі. Одержану суміш повільно нагрівали до КТ і перемішували протягом 1 год. Розчин гасили насиченим водним розчином МНАСІ і піддавали екстракції за допомогою ЕЮОАс (3 х 400 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Мо2504 і концентрували. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ) з одержанням сполуки В-11 у вигляді безбарвного масла (18 г, 81 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСі»): б 7,39 (в, ІН), 7,34 (в, 1Н), 7,24-7,23 (т, 1Н), 7,23-7,21 (т, ЗН), 7,21-7,20 (т, 2Н), 7,06- 7,05 (т, 1Н), 6,48 (т, 1 Н), 3,66 (5, ЗН).
ІО176| До розчину сполуки В-11 (18,0 г, 64,5 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) додавали НСІО4 (7095 водн.; 30 мл). Одержану суміш перемішували протягом 30 кв при 90 "С, охолоджували до
КТ ї потім повільно виливали в насичений розчин МансСоОз (300 мл; кінцевий рН -7). Суміш піддавали екстракції за допомогою ЕОАс (3 х 400 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Мо92504 і концентрували. Розчинник видаляли з одержанням сполуки В-12 (15 г), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІО177| Суміш сполуки В-12 (15,0 г, 56,8 ммоль) і карбонату калію (25,3 г, 184 ммоль) в нітрометані (60 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали ЕАс (200 мл) і воду (100 мл).
Зо Відділену органічну фазу промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили і концентрували.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕОАс - 10:1) з одержанням сполуки В-13 у вигляді безбарвного масла (12 г, 6795). "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз): 5 7,37 (5, 1Н), 7,91 - 7,25 (т, 6Н), 7,19 (а, 9- 7,1 Гу, 1Н), 5,10 - 5,01 (т, 1Н), 4,39 (а, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,96 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 2,77 (а, 9-46 Гц, 1н).
І0178| Суміш сполуки В-13 (4,0 г, 12,3 ммоль) і ніселю Ренея (200 мг) в МеОнН (40 мл) інтенсивно перемішували при КТ в атмосфері водню (приблизно 310 кПа (45 рві)) протягом 2 год. Суміш фільтрували через шар цілиту, і фільтрат концентрували з одержанням сполуки В-14 у вигляді масла жовтого кольору (3,0 г, 83 Ус). РХ-МС: т/2 - 296 МАНІ"
І0179| Розчин сполуки В-14 (2,96 г, 10 ммоль) в етилформіаті (30 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. Одержану суміш концентрували з одержанням сполуки В-15 у вигляді масла жовтого кольору (З г, 93 95), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС: т/2 - 324 (МАНІ.
ІО180)| До розчину сполуки В-15 (3,2 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфері Ме2г при 0 "С по краплях додавали розчин ВНз (1М розчин в ТГФ, 5 мл). Одержану суміш перемішували протягом 10 хв при тій самій температурі, нагрівали до КТ і потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після повного перетворення (за даними ТСХ), суміш охолоджували на водяній бані з льодом і гасили за допомогою додавання Меон (5 мл).
Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕЇОАс, промивали насиченим розчином МанНсСоО»з, водою і сольовим розчином і сушили. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням аміноспирту АА2 (2 г, 64 95). РХ-МС: т/2 - 310 (МАНІ.
ІО181| 3-(Метиламіно)-1-феніл-1-(м-толілупропан-2-олл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 5, починаючи зі стадії 2, з використанням феніл (м-толіл)метанону.
ІО182| 3-(Етиламіно)-1-феніл-1-(м-толілупропан-2-сл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 5, починаючи зі стадії 2, з використанням оцтового ангідридуі алюмогідриду літію (САН).
МО183) 3-(Ізопропіламіно)-1-феніл-1-(м-толілупропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 5, починаючи зі стадії 2, з використанням ацетону і Мавна. 01841 1,1-біс(4-фторфеніл)-3-(метиламіно)упропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 5, починаючи зі стадії 2, з використанням біс(4- фторфеніл)метанону. 01851) 1,1-біс(З-хлорфеніл)-3-(ізопропіламіноупропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 5, починаючи зі стадії 2, з використанням ацетону і боргідриду натрію.
Приклад 6 - спосіб 1
Синтез аміноспирту (ААЗ) ех же .- ке
Що й Ме шк се нив й шк ення шву рт зп г ши бай чн й бе п у ов че В ВЕ Аз 0186) Гідрохлорид метилового ефіру гліцину (50,0 г, 0,398 моль, 1 екв.) додавали в колбу ємністю 1 л, що містить воду (300 мл) і ТГФ (200 мл). Порціями додавали бікарбонат натрію (37,8 г, 0,438 моль), з подальшим додаванням ди-трет-бутил дикарбонату (83,4 г, 0,382 моль).
Зо Реакційну суміш перемішували протягом 18 год і потім відділену органічну фазу концентрували.
Суміш повторно розчиняли в ЕЮАС, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»50Ох» і випарювали з одержанням маслянистого продукту (72 г, 95 95). Маслянистий продукт розчиняли в ДМФА (500 мл) і охолоджували до 0 "С. До суміші порціями додавали Ман (60 95, 18,3 г, 0,457 моль). Потім суміш перемішували протягом 30 хв і додавали Меї (81,1 г, 0,571 моль) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру реакції нижче 20 "С. Суміш перемішували при КТ протягом 48 год. Суміш виливали у воду з льодом (1,5 л), піддавали екстракції за допомогою
МТВЕ (300 мл х 2). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?»5О» і випарювали. За допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ:ЕІЮАс 7:1) одержували метиловий ефір М-Вос-М-метилгліцину (21 г, 27 95).
ІО187| Розчин сполуки В-16 (10,0 г, 51,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) охолоджували до - 107 і потім по краплях додавали п-Ви! і (1,8 М в гексані, 30 мл). Одержану суміш по краплях переносили до розчину метилового ефіру М-Вос-М-метилгліцину (5,75 г, 28,3 ммоль) в ТГФ (20 мл), весь час підтримуючи температуру нижче 20 "С Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв і потім додавали насичений розчин МНС. Органічний шар відокремлювали, сушили над
Ма?5О» і концентрували. За допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕЕА 10:11) одержували сполуку В-17 (5 г, 66 95) у вигляді масла жовтого кольору. 0188) Сухий газоподібний хлористий водень барботували в розчин сполуки В-17 (5,0 г, 13,7 ммоль) в етилацетаті (50 мл). Одержану суміш концентрували з одержанням сполуки В-18 (3,3 г, 80 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. 01891 До суміші сполуки В-18 (4,3 г, 14,2 ммоль) в МебОнН (45 мл) порціями додавали Мавна (1,6 г, 42,9 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 1 год. Додавали насичений розчин
МНаСІ, і піддавали суміш екстракції за допомогою ЕІОАс (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма5Ох і концентрували з одержанням аміноспирту
ААЗ (1,9 г 50,7 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400М Гц, СОСІі») 6 (ррт) 7,11-7,27 (т, 8Н), 4,43(т, 1Н), 3,84(т, 1Н), 4,50(т, 2Н), 4 29(т, 2Н), 2,48(т, 2Н), 2,34(5, ЗН).
Приклад 6 - спосіб 2
Синтез аміноспирту (ААЗ(НСЇ)
Ж. де веде на нве її щи в утеюсхсююютоф рот дев дини чить, ення ї щі КІ. Що ши в ше бо Кей й шо ве в'я; аАЦНСВ
І0190| Сполуку В-16 (20 г; 103 ммоль; 2 екв.) розчиняли в безводному ТГФ (300 мл) в атмосфері М2. Одержану суміш охолоджували при 0 "С і по краплях додавали п-Виї і (1,6 М, 103 ммоль; 2 екв.). Суміш набувала червоного кольору, і її перемішували ще 30 хв при 0 "С. По краплях додавали М-Воссаркозин (1 екв.; 51,5 ммоль; 10,4 г), розчинений в безводному ТГФф (30 мл). Через 20 хв реакцію гасили з використанням насиченого розчину МНАСІ, і проводили екстракцію в ЕЇОАс (2х). Органічну фазу очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 100:0 до 85:15, СУ:ЕОАсС) з одержанням сполуки В-17 (16 г).
ІЇО191| До розчину сполуки В-17 (16 г; 44, вммоль), розчиненій в МеоОнН (200 мл) порціями додавали МаВвНа (4 екв.; 6,6 г) протягом 2 год. Реакційну суміш розділяли між насиченим розчином МНаАСІ ії ЕЮХАс. Органічний розчинник сушили над Ма»5О: і концентрували з одержанням сполуки В-18(2) (16 г).
І0192| Сполуку В-18(2) (16 г) розчиняли в 4М НОЇ (160 мл) в діоксані. Одержану суміш перемішували протягом 1 год, і утворювалися рясні осади. Суміш розбавляли ЕРО (200 мл) і потім фільтрували з одержанням сполуки ААЗ(НСІ) (12 г) у вигляді порошку білого кольору. 0193) 2-(Бензиламіно)-1-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(а(|(7анулен-5-іл)уетанолу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 6 (Спосіб 2), з використанням метиліІбензил(трет-бутоксикарбоніл)аміно|ацетату. 01941 1-(10,11-Дигідро-5Н-дибензог(а,д|(/анулен-5-іл)-2-(етиламіно)детанолу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 6 (Спосіб г), з використанням метилігрет-бутоксикарбоніл) (етил)аміно|ацетату. 01951 1-(10,11-Дигідро-5Н-дибензога,а|(7|Іанулен-5-іл)-2-(ізопропіламіно)етанолу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 6 (спосіб 2), з
Зо використанням метил-2-ЦТгрет-бутокси)карбоніл|(пропан-2-іл)аміно)зацетату.
ІО196) 1 -(1,9-Дифтор-10,11 -дигідро-5 Н-дибензога а) ІЛанулен-5-іл)-2- (ізопропіламіно)детанолу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 6 (спосіб 2), з використанням метил-2-((трет-бутокси)карбоніл|(пропан-2- іл)аміно)зацетату. 0197) 3-(Метиламіно)-1 -феніл-1 -(піридин-2-іл/упропан-2-олу дигідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 6 (спосіб 2), з використанням 2- бензилпіридину. т ше й 1 ОО сж с: БМ НА че
І0198| Сполуку А-15 одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі б (Спосіб 2), з використанням /(Н)-етил-2-(5-(бензилокси)-4-оксо-М-(1,1,1- трифторгіропан-2-іл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1,4-дигідропіридазин-3- карбоксамідо)ацетату.
х хо щ І как ня шия до М к Щ с
М що Под БИ ДМ С во я бе «как Сех нк ; : Мо ЯК ; В я Же, ХЕ ВЕ миня и шин . ск й не овркам яжцт Я, дей кяк М УКХ НН В и КА той й і 2 Р х Кк х КЕ М с їй зв ще ! х Ї ще КУ ЩЕ що Ко ТЕ З Род, рани їй
Ж. Хосе
ІО199| 1-(2-Гідрокси-3-(ізопропіламіно)-1-фенілпропіл)-1Н-піразол-3-карбонітрилу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 6 (Спосіб 2), починаючи зі стадії 2, з використанням трет-бутил-(3-(3-ціано-1Н-піразол-1-іл)- 2- оксо-3-фенілпропіл)(ізопропіл)укарбамату.
КВ 00 пннннкюююкноюх Ко аа т не: кана Я : м ешшх, щ ус пою Енн х ня я хо А. х. хв ов щи ши ан: КАНОНИ шк ша пий гиші іно пах ї КО ПЕВ яю Ко
СИ, х шк Мак; КК ї о» еВ Туди КЕ ст гЯ М ГТК х -Х
У Ще сов ан о о в НИ
Ей КК Що ше ОС на (02001 1-(3-(бут-1-ін-1-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(метиламіно)-1-фенілпропан-2-олу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 6 (Спосіб 2), починаючи зі стадії 2, з використанням трет-бутил-(2-гідрокси-3-(3-йод-1Н- піразол-1-іл)-3- фенілпропіл)(метил)карбамату, з подальшим утворенням ацетиленового зв'язку перед стадією
З.
Приклад 7
Синтез сполуки формули (І) - Спосіб 1 йо яч Ще с я щх шк З не шк. ве
ВЕС ЕН В ї ЕчЕУ В Її В й й тка вай ка я Ше ЗХ В о сжк. й ї роз МУК с. ня ех шо ве пух
КОМ ою вапна дО р, мої що сна НН ще м ВАК я В м ї сщ щем ! б ж г З бавовна а о що ся пк : о фУкму ке Ж в ек їх их ЕЩУ щи ше шин я во н ши ши ши а НН ши щи ще її В ; і НН НН на ни
С Я ОМ увудии щі ши чу
КО в Ух я
В В М аа
Во шт я че Ку дж ЩЕ ж. ри ва ше М зов ов'язесовку заиноня зникію зв оВАНеН пане,
Кос, А Зв» М МЕСОВВ МЗКОВКУ КВ ВОК КУН ЗМК, кв п В, В ОО ЕО ши ВЕЖ ВОВК ЗВООЗЕНН Матв ОО ВК ВИННУ вові 0201) Суміш сполуки Н (1,00 г, 2,67 ммоль), НАТИ (1,21 г, 3,20 ммоль) і ОІЕА (516 мг, 4,00 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемішували при КТ протягом 30 хв. Додавали 1,2- аміноспирт (наприклад, сполуку А-6, 584 мг, 2,42 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 год. Реакцію гасили за допомогою 1М розчину НСІ. Органічний шар промивали насиченим розчином МансСоОз і сольовим розчином. Органічний шар сушили і концентрували з одержанням сполуки А-7 (1,0 г, 6О 95) у вигляді масла. ІЕР-МС: т/2 - 600,1 (М «НГ. (0202) До розчину сполуки А-7 (400 мг, 0,66 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ТЕА (198 мг, 1,98 ммоль) і М5СІ (752 мг, 6,6 ммоль) при 0 "С. Через 30 хв, аналіз РХ-МС показав повне перетворення в А-8. Одержану суміш промивали 1М розчином НСІ, насиченим розчином
Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар сушили і концентрували з одержанням сполуки
А-9 (400 мг, 90 95) у вигляді масла. ІЕР-МС: тп/2 - 678,1 (М НІ". 0203) До розчину сполуки А-9 (400 мг, 0,59 ммоль) в Меон (10 мл) додавали 1095 Ра/сС (200 мг). Одержану суміш перемішували при КТ протягом 2 год в атмосфері Не (балон з Н»). після повного перетворення (за даними РХ-МС), суміш фільтрували через шар цілиту і промивали за допомогою 1095 Меон/СНесСі». Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору (300 мг, 86 95), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МС: пт/ - 588,2 (М «НІ». (0204) До розчину неочищеного продукту (300 мг, 0,51 ммоль) в ДХМ (5 мл) по краплях додавали трифтороцтову кислоту (2 мл) при 0 "С і потім перемішували при 0 "С протягом ночі.
Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки А-9 у вигляді твердої речовини коричневого кольору (200 мг, 85 905). ІЕР-МС: т/2 - 458.2 |М НІ" 02051 До розчину сполуки А-9 (200 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали КоСОз (182 мг, 1,91 ммоль). Одержану суміш перемішували при КТ до тих пір, поки реакція не була завершена за даними РХ-МС (приблизно 1 год). Реакційний розчин фільтрували і безпосередньо очищували за допомогою ОФ-ВЕРХ (0,195 мурашина кислота/"АСМ) з одержанням сполуки формули (1). Додаткове очищення за допомогою хіральної колонкової хроматографії, за необхідності (або нормально-фазної, із застосуванням СпПігаграк АБ-Н 5 мкм з хіральним сорбентом, або в умовах СФХ, із застосуванням СпПігайТесй О0-Н 3-5 мкм з хіральним сорбентом), забезпечує розподіл і виділення енантіомерно чистих стереоізомерів сполуки формули (ІА). об бух Я ше щ
К ще дей а (0206) Сполуку 1-А одержували у відповідності з методикою як для сполуки формули (ІА), із
Зо застосуванням сполуки ААб і сполуки Н. Сполуку 1-А одержували у вигляді твердої речовини білого кольору (50 мг, 32 95). ІЕР-МС: т/: - 362 (МАНІ.
Приклад 8
Синтез сполуки формули (І) - спосіб 2 ше Я : ше БО і ї- ше Ноя нат їнек ВО и ве В т де що ЕЕ ТВ їх - й Я завіносинех
ОО ен ме ИН ШІ КА" аейнв хекове знавцвня: ви; з деко укхавник: жанцетев
Ку п т ее ЗНАЕВОУВ ВУКОВ ЗІВНБВН МО ЗЛО х ВАКВІ,
НЯ ! ВЕЗКОВ ВУКОВО ЗМЕН ЗОМ я ИН, ще КНВОВЕНЕ ВКМ ЗНУЕК КЕН ВЕУ ТОНН се ВИК ЯКЕ
МЕН ВаКТВМЯ ЗІНЦИНИМ ГЕТЕ ТУ Не соя ВИК
ЗО
І0207| Сполуку А-7 одержували у відповідності з методикою, яка описана в даному документі в прикладі 7.
(0208) В круглодонну колбу вносили сполуку А-7, трифенілфосфін на полімерній підкладці (2,75 еквів., 100-200 меш, 3,2 ммоль/г завантаження) і безводний М-метил-2-піролідинон (ММР, б,5 мл). Колбу поміщали на масляну баню при 85"С і за допомогою шприца додавали приблизно 4 рівні порції дізопропілазодикарбоксилату (О1АО, 2,5 екв.) з 30 хвилинними інтервалами. Реакцію контролювали за допомогою РХ-МС. Реакційну суміш нагрівали в загалом протягом 2,5 год, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 195 МеОН/ЕЮАс (5 мл), і фільтрували через шар цілиту. Одержану смолу промивали 195 МеОНнН/ЕЮАс (30 мл).
Фільтрат струшували з рівними об'ємами 295 МНАСІ (водн.) в ділильній лійці. Фазу в ЕАсС збирали, а водну фазу додатково піддавали екстракції за допомогою ЕїОАс (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили (М95О»4), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою обернено-фазової хроматографії з одержанням сполуки формули (І) після концентрації і ліофілізації (умови ВЕРХ: фаза А: Н2О; фаза В: ацетонітрил; колонка Рнепотепех НуагоВР С18 250 х 30 см; детектування при 254 нм; швидкість потоку 24 мл/хв; градієнт: старт з 5 95 В і збільшення з 5 до 75 95 протягом 20 хв, потім з 75 до 9595 протягом 2 хв, потім утримуючи при 95 95 В протягом 5 хв; час утримання - «21 хв). се Я Я пу й бек та оклади рт я я і
І0209| Сполуку 1 одержували у відповідності з методикою для сполуки формули (І) - спосіб 2 приклада 8 з використанням 4-гідрокси-М-(2-пдрокси-4,4-дифенілбутил)-М-метил-5-оксо-2,5- дигідропіридазин-3-карбоксаміду (222 мг, 0,59 ммоль) і РНеР на полімерній підкладці (505 мг).
Сполуку 1 одержували у вигляді порошку світло-коричневого кольору (14 мг, 6,6 95) МО т/г2 - 362 |ІМеНІ", 360 ІМ-НГ.
Приклад 9
Синтез сполуки 10
Я
МН» в що й Уа бує о ! Шк хх си А щі ЗУ ця о ик й дя Ще. Й Кк,
Ї ту Й й ї сСиовука М й ї Еш Шу ше
А з дев КВ
Фо
І зе що бе шо м ев ! хм Ве пи ев
Ем м
І0210| Суміш сполуки Н (2,03 г, 5,4 ммоль), НАТИ (2,24 г, 5,8 ммоль) і ТЕА (0,73 г, 7,35 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемішували протягом 0,5 год при 25 "С. Сполуку ААТ (1,5 г, 4,9 ммоль) додавали до суміші у вигляді одной порції. Через 1 год, суміш промивали 1 М розчином НОСІ (10
Зо мл х 3), насиченим розчином МаНсоз (10 мл х 3) і сольовим розчином (5 мл х 2). Відокремлений органічний шар сушили і концентрували з одержанням сполуки А-9 у вигляді твердої речовини коричневого кольору (2 г, 62 95). РХ-МС: т/2 - 664 |МАНІ.. 0211) Розчин сполуки А-9 (500 мг, 0,75 ммоль) в ТФО (5 мл) нагрівали до 90 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли під вакуумом, і очищували продукт за допомогою препаративної ОФ-
ВЕРХ (Сів, 0,195 мурашина кислота/"АСМ) з одержанням сполуки 10 у вигляді пари частково розділених ізомерів: (Ні - 0,554 хв, т/2 - 426, 10 мг; Нь - 0,630 хв, т/2 - 426, 10 мг; 6 95). РХ-
МС: т/2 - 426 |МАНІ".
Приклад 10
Синтез сполук 6 і11 про ню а о вн
ВМО ня м и ШІ Е шо ай Ши Ше ши НН НЕ ше ше ; Н щ я Її екон ! ї ща і і.
ЧЕМ с. ЕМО ; зе амінеенне? АНІ о: В
ЗЕМО 0 ач ово ода
ОМВК; ЕМ й Ше ЩЕ и Ши свв оч МЕМ ТУ
УНК КК ок фік ї ї Ко ї 1 3 УК дме фх ще осМм Ше КРТ ває
ЗЕМ А з а ев в, її ц з їх ї т Н а. М и і й садна дю ОО ву М ше ще я мету рови екв. НЕБОМ (нг) и ше
ЕН В Що ї ке в й 5. кї : щи ши. з йодовсн, пе м в У зн заго й І
М «у : я кіз Її ! ШЕ хів АХ ве а з 7 ! ся й | М не Зо Хе ше я ше І срек і
НЕ ВЗАЄ ше я ет есе и -х у В ше
І0212| Сполуку А-10 одержували, как описано в даному документі в прикладі 7, за допомогою заміщення сполуки Н на сполуку Г, і заміщенням НАТО в ДХМ на НВТИ в ДМФА.
І0213| До розчину оксалілхлориду (0,37 мл, 4,26 ммоль) в безводному ДХМ (12 мл), охолодженого до -78 "С, по краплях додавали розчин ДМСО (0,391 мл, 4,26 ммоль) в ДХМ (2 мл).
Одержану суміш перемішували протягом 5 хв. По краплях додавали розчин сполуки А-10 (1,78 г, 2,66 ммоль) в ДХМ (10 мл) протягом «5 хв, з подальшим промиванням ДХМ (2 мл) при -78 70.
Суміш перемішували при -78 "С протягом 7 хв і потім по краплях додавали розчин ЕїзМ (1,11 мл, 8 ммоль) в ДХМ (З мл). Помаранчевий розчин перемішували при -78 "С протягом 5 хв і потім залишали нагріватися до КТ. Суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. Додавали воду (50 мл) і ДХМ (50 мл), і розділяли шари. Водну порцію піддавали екстракції за допомогою ДХМ (25 мл), і об'єднані порції ДХМ промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. За допомогою хроматографії на силікагелі (1-595 МеоОН в ДХМ) одержували сполуку А-11 (1,63 г, 92 95) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. (02141| Розчин сполуки А-11 (130 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (1 мл) обробляли ТФО (1 мл) і перемішували розчин при КТ протягом 2,5 год. Хід реакції контролювали за допомогою РХ-МС, і було показано, що обидві групи ЕМ відщепилися. Розчин концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки А-12, яку використовували без додаткового очищення. (02151| До розчину сполуки А-12 в 1,4-діоксані (1 мл) додавали сірчану кислоту (37 мг, 0,38 ммоль). Одержану суміш нагрівали при НО 9С протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ їі по краплях додавали воду (2 мл) при перемішуванні. Суміш фільтрували і одержували сполуку 11 у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (59 мг, 81 95). МС: т/72 - 388
ІМНІ. (0216) До розчину сполуки 11 (50 мг, 0,13 ммоль) в Мен (6 мл) і оцтовій кислоті (0,6 мл) додавали одну порцію РіО» (20 мг). Одержану суміш перемішували при КТ в атмосфері Не при приблизно 345 кГіа (50 рві) протягом 2 год. Суміш фільтрували через шар цілиту, і фільтрат концентрували, очищували за допомогою препаративної ОФ-ВЕРХ з одержанням сполуки 6 у вигляді твердої речовини білого кольору (13 мг, 26 95). МС: т/2 - 390 МАНІ".
Приклад 11
Синтез сполуки 65-А
Що ! (ВН б
КЖ ї 3 я БИ Ше ЗА : і З
Ко бе те з ке на тА вва
І0217| До розчину сполуки 7-А (125 мг, 0,32 ммоль) в СНо2Сі» (2 мл) додавали дізопропілетиламін (0,078 мл, 0,45 ммоль), а потім ізобутилхлорид (0,042 мл, 0,4 ммоль).
Одержану суміш перемішували протягом 2 год при КТ, розбавляли СНесі» (30 мл) і промивали розведеним розчином МаНСОз Шар ДХМ промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з одержанням масла блідо-помаранчевого кольору.
Додавали невеликий об'єм ДХМ (2,5 мл), з подальшим додаванням гексану до появи деякої мутності. Тверда речовина білого кольору кристалізується після відстоювання. Фільтрація дає сполуку 65-А у вигляді твердої речовини білого кольору (85 95). МС: т/2 - 458 МАНІ". (О218)| Сполуку 58-А одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 41-А і ацетилхлориду. МС: т/2 - 463 МАНІ"
І0219| Сполуку 66-А одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 6-А і ацетилхлориду. МС: п/з - 432 |МАНІ.. (0220) Сполуку 67-А одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 4-А. МС: т/:2 - 480 (МАНІ.
І0221| Сполуку 69-А одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 6-А. МС: т/2 - 460 (МАНІ (0222) Сполуку 70-А одержу вали у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 41-А. МС: т/2 - 496 МАНІ.
Зо І0223| Сполуку 72-А одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 21-А. МС: т/2 - 482 |МАНІ.. (0224) Сполуку 114-А одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 51, з подальшим хіральним СФХ розподілм. МС: т/2 - 522 |МАНЕІ..
Приклад 12
Синтез сполуки 96-А ши шкени -к А З ї її в й ше ру
З Кз Кк ще нн : і: хх ше винен, КСО. КТ ее ще Хе не Ж : ;
Я с й що Я ше
А ; «в й ше шо, нон ї. 3: і
ХУ б їх; як и ня зак (02251) До розчину М-Вос-валіну (10 г, 46,08 ммоль) в ЕЮН (70 мл) додавали С52СОз (14,97 г, 46,06 ммоль) в розчині Н2гО (30 мл). Одержану суміш перемішували при КТ протягом 30 хв, разом з толуолом випарювали досуха, повторно розчиняли в ДМФА (100 мл) і охолоджували на льодяній бані. По краплях додавали хлорйодметан (81,1 г, 460,8 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при КТ в темноті (бляшана бляшана) протягом 12 год. Суміш обробляли НгО (200 мл), піддавали екстракції за допомогою ЕТОАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали ПЕ:ЕА - від 100:1 до 6071 з одержанням (5)-хлорметил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-метилбутаноату (37 95). (0226) До розчину (5)хлорметил-2трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-метилбутаноату (4,53 г, 17 ммоль) в ацетоні (50 мл) додавали Ма! (7,67 г, 51 ммоль). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. Розчин розбавляли Н2гО (100 мл) і піддавали екстракції за допомогою ЕМОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали ПЕ:ЕА - від 100:1 до 5071, з одержанням (5)-йодметил- 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-метилбутаноату (З г, 49 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз): б ррт 6,06-6,05-7,30 (й, Я- 2,2, 1Н), 5,86-5,85 (й, 9У- 2,0, 1Н),4,97-4,95 (а, д-4,0, 1Н), 4,25-4,22 (т, 1Н), 2,20-2,18 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,01-1,00 (а, .9-9,6,
ЗН), 0,94-0,93 (й, 9-3,4, ЗН). (0227| До розчину сполуки 6-А (300 мг, 0,77 ммоль) в ацетоні (30 мл) додавали К»СОз (212,85 мг, 1,542 ммоль) і (5)-йодметил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- метилбутаноат (0,82 г, 2,31 ммоль) при КТ в атмосфері М». Одержану суміш перемішували при тій самій температурі протягом 12 год. Реакцію гасили НО і піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О.:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали ПЕ:ЕА: від 5:1 до 17 з одержанням сполуки 6-В (55 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. «ЕР-МС: т/2 619,3 МАНІ».
Зо (0228| До розчину сполуки 6-В (260 мг, 0,42 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0 "С по краплях додавали до НСІ/ЕСО (20 мл, 2 н.). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год і повільно нагрівали до КТ. Суміш перемішували протягом 11 год. Розчин концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт промивали ЕБО (20 мл) і фільтрували з одержанням сполуки 96-А (86 95) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. МС: т/: - 519 МАНІ. 5А
Приклад 13
Синтез сполуки 85-А
Я о ях ї м ЕМ З се я пеим, В т
За що жк нн нн І г З бод М ни Ж ко їх х її т в ! ї щі. Кт в. ен оди я У ех й ів вк'я (0229| До розчину сполуки 21-А (30 мг, 0,073 моль) в безводному ДМФА (З мл) додавали
КСО (51 мг, 0,37 моль) і етилиодид (57 мг, 0,37 моль). Одержану суміш перемішували мри КТ протягом 12 год. Суміш розбавляли водою (10 мл) і дихлорметаном (15 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою і сольовим розчином і сушили над Маг2505. Концентрування суміші дозволило одержати сполуку 85-А (29 мг) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. МС: т/г2 - 440 МАНІ".
Приклад 14
Синтез аміноспирту (АА4)
Її Не З чи че кс о че в ке ЗНОС де в» «Же
Е щ. . еВ г го М й.
Й е | в | І Е: Ж: З
М ща й
Кам Її бут Що див приклада іє я Ї Е ох ет А и х - Е Ї Хек к
Ва К й
Ада 02301 До розчину З-фтор-2-метилбензойної кислоти (1 г; 6,49 ммоль) в безводному ТГФ (15 мл) при -60 "С додавали 5-Ви і в циклогексані (2,5 екв.; 1,4 М розчин; 12 мл). Одержану суміш темно-червоного кольору перемішували протягом 1 год при -50/-60 "С. до суміші по краплях додавали охолоджений (-40 "С) розчин 2-фторбензилхлориду (1,13 г; 1,2 екв.) в ТГФ (10 мл).
Суміш перемішували при -40 "С. Через 30 хв перевірки за допомогою надефективної рідинної хроматографії (СВЕРХ, ОРІ С) показала майже повне перетворення в бажану сполуку через год. Реакцію гасили 2 М Маон (7 мл) і концентрували під вакуумом. Водну фазу промивали циклогексаном (2х). Органічну фазу відкидали, а водну фазу підкисляли 3795 НС1. Суміш піддавали екстракції етилацетатом (2х). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма250», фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням сполуки В-19 (1,10 г), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І0231| Оксалілхлорид (1,1 екв.; 0,399 мл) і ДМФА (З краплі) додавали при КТ до розчину сполуки В-19 (1,1 г; 4,19 ммоль; 1 екв.) в безводному ДХМ (35 мл). Одержану суміш
Зо перемішували при КТ. Через З год суміш розбавляли ДХМ (30 мл) і додавали АЇСіз (1,5 екв.; 0,84 г). Через 12 год аналіз за допомогою ВЕРХ показав майже повне перетворення в бажану сполуку. Через 2 год додавали лід і воду. Суміш піддавали екстракції за допомогою ДХМ (2х).
Органічну фазу промивали водою, 1 н. водним розчином Маон і водою. Органічну фазу сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (0,8 г). Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (картридж Віоїаде
КР-Б5ІЇ 100 г МАР; градієнт: циклогексан:ЕА від 100:0 до 95:5 в ТОСУ, розмір фракції 42 мл) з одержанням сполуки В-20 (0,52 г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. (0232| До добре перемішуваного розчину ТФО (76 екв.; 12,46 мл) при 0"С по краплях додавали розчин сполуки В-20 (0,52 г; 2,12 ммоль) в ДХМ (8 мл). Порціями додавали Мавна (12 екв.; 962 мг; додавали в 4 порції). Льодяну баню видаляли, і одержану суміш перемішували протягом ночі при КТ. ВЕРХ показала повне перетворення в сполуку В-21. Суміш виливали у воду з льодом, підлуговували твердим Маон і піддавали екстракції за допомогою ДХМ (2х).
Органічну фазу промивали водою і сушили над Маг25О:5. Розчинник видаляли під вакуумом.
Неочищену речовину очищували за допомогою флеш хроматографії (картридж Віоїаде КР-5ІЇ 50г МАР; градієнт: циклогексан:ЕА від 99:1 до 90:10 в 10СУ; розмір фракції 9 мл) з одержанням сполуки В-21 у вигляді твердої речовини білого кольору (0,40 г).
І02331| У відповідності з прикладом 6 (спосіб 2), сполуку В-21 перетворювали в аміноспирт
АА4. (02341 1 -(2,8-Дихлор-10,11 -дигідро-5Н-дибензої(а,а|(7/анулен-5-іл)-2-(метиламіно)етанолу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 14, з використанням 4-хлор-2-метилбензойної кислоти і З-хлорбензилброміду. (0235) 1-11,8-Дифтор-10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,с1|І(/|Іанулен-5-іл)-2-(метиламіно)етанолу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 14, з використанням 4-фтор-2-метилбензойної кислоти і 2-фторбензилброміду. (0236) 1-(1,8-Дифтор-10,11-дигідро-5Н-дибензог(а,б|(7|анулен-5-іл)-2-(метиламіно)етанолу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 14, з використанням 4-фтор-2-метилбензойної кислоти і 2-фторбензилброміду.
Приклад 15
Синтез аміноспирту (АА9)
Сом о На ї я о Фа А що я ех вих КБУ 5 Ай щі МН, ше ве М а м н що в зни бін в'я ше ше: пон офі й зо же ї не а Мне чен Е: ом, мі м МИХ -й о ї в'яз чем Й с ї ек СХ оо я ва т мсек 5 в'я
ВЕ ЕТ С, Е я кім ГХ З жее -я п м ШЕ Ше те я г35У т я що 1 доню коонооннюо фін з р сш аз
Зо (0237| До сполуки В-22 (10 г) по краплях додавали азотну кислоту (110 мл) при 0"7С протягом 2 год. Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год і потім повільно виливали в охолоджену воду (700 мл). Отриманий осад фільтрували з одержанням твердої речовини блідо-жовтого кольору (15,6 г). Тверду речовину перемішували в киплячому ЕЮН (2 х мл) і фільтрували з одержанням сполуки В-23 (12 г) у вигляді твердої речовини блідо-
жовтого кольору, що містить суміш 1,7- і З3,7-динітрогіродуктів, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (0238) До суспензії сполуки В-23 (12 г) в ЕЮН (500 мл) додавали Ра/сС 1095 (2,5 г). Одержану суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм.) при КТ. Через 3,5 год, суміш фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (градієнт СНеСіІ2:МеОнН від 100:0 до 90:10) з одержанням сполук В-24 (600 мг, в якості першої елюйованої речовини) і В-25 (4,76 г, в якості другої елюйованої речовини). В-24 -:"Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 2,84-2,99 (т, 2 Н) 3,06-3,16 (т, 2 Н) 6,76 (аа, У -8,03, 2,51 Гц, 1 Н) 6,687 (аа, У-7,91, 1,13 Гц, 1 Н) 6,96-7,06 (т, 2 Н) 7,15 (І, У-7,78 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,47 (т, 1 Н). В-25 -:
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 3,08 (в, 4 Н) 6,80 (да, 9У-8,16, 2,64 Гц, 2 Н) 7,04 (а, У-8,28 Гц, 2
Н) 7,27 -7,38 (т, 2 Н).
І0239| Сполуку В-25 (830 мг) додавали до суспензії СисСі» (1,87 г) і трегбутилнітриту (1.25 мл) в безводному СНзІСМ (21 мл) при 0 "С. Одержану суміш залишали нагріватися при КТ протягом 2,5 год і потім нагрівали до 50 "С. Через 21 год додавали Сисіг і трегбуптилнітрит (ті самі кількості, як зазначено вище), і суміш знову нагрівали. Через 25 год третій раз додавали ті ж самі кількості
Сисі» і трегбуигнітриту. Через 28 год суміш розбавляли СНесі» і фільтрували через шар цілиту.
Органічну фазу промивали водою, 2 н. водним розчином НСІЇ, насиченим водним розчином
МансСОз і сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»бО»4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищену речовину очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (циклогексан.ЕА від 98:2 до 80:20) з одержанням сполуки В-26 (966 мг) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. (0240| До перемішуваного при 0 "С розчину ТФО (11 мл) по краплях додавали розчин сполуки В-26 (517 мг) в безводному СНесі» (6,5 мл), з подальшим додаванням порціями МавнНа (849 мг). Льодяну баню видаляли, і одержану суміш перемішували протягом ночі при КТ, Суміш виливали в лід, підлуговували 2 н. водним розчином МаонН (100 мл) і піддавали екстракції діетиловим ефіром (Зх). Органічну фазу промивали водою і сушили над Ма»5О4. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищену речовину (447 мг) очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (градієнт: циклогексан:ЕА від 98:2 до 90:10) з одержанням сполуки
В-27 (366 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Зо І02411| У відповідності з прикладом 6 (спосіб 2), сполуку В-27 перетворювали в аміноспирт
ААЗ. на ная - лк Е ше ше ще - щи
ТУ я ек о (0242) Аміноспирт АА10 одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 15, з використанням НВЕ/Мамо». ная
Б 7 ж ше ше Ще шк е
ВА
(0243) Аміноспирт АА11 одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 15, з використанням НВЕ/Мамо».
Приклад 16
Синтез аміноспирту (Аасдчі1)
КЕ коня БУ ія їх ; | я
Бо неон Не М и: кн М ОМ ИН чув БЖ АНЯ ГЕ: ней Ей ко ще о ТВ о ши
БОЖУ ще а в а ни ще а Ж ще з пк шик й
ОЕМ дз поет ж й Ме а ше дин ой зе медан, Оу ши ши ШІ Щ Ш понти м М. Її кеш а ев чн Ан ткнКн зе хе ЗЕ би (0244) До розчину М.О-диметилипдроксиламшу гідрохлориду (138 г, 1,42 моль) в ДХМ (1,5 л) додавали ЕївМ (383 г, 3,78 моль) при КТ. До перемішуваної зазначеної суміші по краплях додавали сполуку 0-1 (150 г, 946 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Розчин перемішували при тій самій температурі протягом 1 год і потім повільно нагрівали до КТ протягом 10 год. Одержану суміш додавали до води (- 1 л) і піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (2 х 500 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О.:, фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюєнт: ПЕ) з одержанням сполуки 0-2 у вигляді твердої речовини білого кольору (150 г, вихід: 86,595). "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз»): 5 7,49-7,43 (1 Н, т), 7,41-7,32 (2 Н, т), 7,18-7,10 (ТІ Н, т), 3,54 (З Н, 5), 3,34 (З Н, 5). (0245) До розчину сполуки 0-3 (133 г, 764 ммоль) в ТГФ (1 л) при -78 "С в атмосфері Ме2 по краплях додавали п-Виї і (305 мл, 764 ммоль) протягом 1 год. Отриманий розчин обробляли розчином сполуки 0-2 (100 г, 546 ммоль) в ТГФ. Після додавання суміш повільно нагрівали до
КТ ї перемішували протягом 16 год. Розчин гасили водою (1 л) і піддавали екстракції за допомогою ЕОАс (3 х 400 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕОЮАс - 50:1) з одержанням сполуки 0-4 у вигляді твердої речовини білого кольору (104 г, вихід: 87,3 У). (0246| До розчину ЕТРРІзВг (442 г, 1,19 моль) в ТГФ (1,0 л) при 0"С в атмосфері Ме по краплях додавали п-Виїі (476 мл, 1,19 моль) протягом 1 год. Одержану суміш повільно нагрівали і по краплях додавали розчин сполуки 0-4 (104 г, 476 ммоль) в ТГФ протягом 1 год.
Реакцію гасили водою (1,0 л) і піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (З х 400 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕ:ЕТЮАс - 10071) з одержанням сполуки О- у вигляді безбарвного масла (90 г, вихід: 82 95). (0247) До розчину сполуки с-5 (30 г, 130 ммоль) в ДХМ (2,0 л) додавали МанНсСоО:з (23 г, 273 ммоль). Перемішану суміш охолоджували до 0 "С і обробляли порціями т-СРВА (56,2 г, 325 5 ммоль). Після додавання суміш перемішували при тій самій температурі протягом З год.
Реакцію гасили насиченим водним Маг50О5, і проводили екстракцію за допомогою ДХМ (З х 500 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЖЕЮАс - 1001) з одержанням сполуки 0-6 у вигляді масла жовтого кольору (13 г, 40,5 95."Н ЯМР (СОСі»з): 6 7,26- 7,24 (т, 1Н), 7,17-7,15 (т, 1Н), 7,08-6,99(т, 6Н), 3,48-3,43 (т, 1Н), 1,25-1,17 (т, ЗН). (0248) До розчину сполуки О-6 (20 г, 81,2 ммоль) в ТГФ (300 мл) додавали ВЕз/Ег2О (100 мл) при КТ. Одержану суміш перемішували при тій самій температурі протягом 2 год. після повного перетворення реакцію гасили насиченим водним розчином Мансоз і піддавали екстракції за допомогою ЕОАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕЮАс -101) з одержанням сполуки 0-7 у вигляді масла жовтого кольору (15 г, вихід: 7595).
ІН ЯМР (С0ІЗ): б 7,35-7,29 (т, 2Н), 7,02- 7,96 (т, 6Н), 5,10 (5, 1Н), 2,27 (5, ЗН). (0249| До розчину сполуки 0-7 (15 г, 60,9 ммоль) в АСОН (120 мл) при 60 "С по краплях додавали Вгео (9,73 г, 60,9 ммоль) в атмосфері М2. Одержану суміш перемішували при 60" протягом 2 год (за даними ТСХ, ПЕ: ЕЮАс - 20:11). Суміш повільно виливали у воду з льодом (200 мл). Суміш піддавали екстракції за допомогою ЕА (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали МанНсСоОз, сольовим розчином, сушили над Маг25О4 і фільтрували. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (0-8 (25 г), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (0250) До розчину неочищеного продукту О-8 (50 г) в ТГФ (300 мл) при 0 "С в атмосфері Ме2 порціями додавали Мавна (20 г, 529 ммоль). Одержану суміш перемішували при КТ протягом З год. Реакцію гасили НгО (500 мл). Розчин піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (З х 300 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма5бО», фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-колонкової хроматографії з
Ко) одержанням сполуки 0-9 у вигляді безбарвного масла (36 г, вихід: 71,6 95). "Н ЯМР (СОС13): б 7,36-7,29 (т, 2Н), 7,19-7,11 (т, ЗН), 7,07-6,95 (т, ЗН), 4,53- 4,48 (т, 1Н), 4,19-4,17 (т, 1Н), 3,57- 3,54 (т, 1Н), 3,37-3,33 (т, 1Н). 0251) До розчину сполуки 0-9 (36 г, 110,72 ммоль) в МеОнН (200 мл) додавали К»СОз (39,54 г, 286,1 ммоль) при КТ. Одержану суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год (за даними ТСХ, ПЕЕОАс - 10:1). Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ДХМ.
Об'єднані фільтрати концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш- колонкової хроматографії (ПЕ:ЕІЮАс -100:1) з одержанням сполуки О-10 у вигляді безбарвного масла (19 г, вихід: 70,195). "Н ЯМР (СОСІз»): б 7,29-7,27 (т, 2Н), 7,06-6,92 (т, 6Н), 3,84-3,82 (й, у - 6,8, 1Н), 3,78-3,88 (т, 1Н), 2,88-2,85 (І, У - 4,4, 1Н), 2,51-2,49 (т, 1Н). (02521) Сполуку С-10 (9,5 г, 38 ммоль) додавали в розчин ізопропіламін:ЕЮН (100 мл, об.:об., 971). Одержану суміш перемішували при КТ протягом ночі (за даними ТСХ, ПЕЕЮАс - 10:1).
Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням аміноспирту ААдІі у вигляді масла (10 г, вихід: 869). (0253) 1,1-біс(3-фторфеніл)-3-(пропіламінодупропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням н-пропіламіну. (02541 1,1-біс(3-фторфеніл)-3-(бутиліламінодупропан-2-сл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням н-бутиламіну. (0255| /3-(2-(Бензилокси)етил)аміно)-1,1-біс(3-фторфеніл)упропан-2-сл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням 2- (бензилокси)етанаміну. (0256) 1,1-біс(З-фторфеніл)-3-(ізобутиламіно)пропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням 2- метилпропан-1-аміну. (02571) 1-(З-Хлорфеніл)-3-(ізопропіламіно)-1-фенілгіропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням (/(«(3- хлорфеніл)(фенілуметанону (отриманого у відповідності зі стадією 1 прикладу 5, з використанням З-хлорбензоїлхлориду і фенілборонової кислоти). (0258). 1-(З-Хлорфеніл)-3-(метиламіно)-1-фенілпропан-2-сл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням («х(3- хлорфеніл)(феніл)метанону і метиламіну.
(0259). 1-(З-Хлорфеніл)-3-(етиламіно)-1-фенілпропан-2-слл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням («х(3- хлорфеніл)(феніл)метанону і етиламіну. (0260) 1-(3-Метоксифеніл)-3-(метиламіно)-1-фенілпропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням («х(3- метоксифеніл)у(фенілуметанону (отриманого у відповідності зі стадією 1 прикладу 5, з використанням З-метоксибензоїлхлориду і фенілборонової кислоти) і метиламіну. (02611 1-(3-Метоксифеніл)-3-(етиламіно)-1-фенілпропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням («х(3- метоксифеніл)у(феніл)метанону і етиламіну. (0262) 1-(3-Фторфеніл)-3-(метиламіно)-1-феніллропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням («х(3- фторфеніл)(фенілуметанону (отриманого у відповідності зі стадією 1 прикладу 5, з використанням 3-фторбензоїлхлориду і фенілборонової кислоти) і метиламіну. (0263) 3-(Етиламіно)-1-(3-фторфеніл)-1-феніллпропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням («х(3- фторфеніл)у(феніл)метанону і етиламіну. (0264) 3-(Метиламіно)-1,1-ди-.и-толіллропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням біс(З-метилфеніл)метанону (отриманого у відповідності зі стадією один прикладу 5, з використанням /3- метилбензоїлхлориду і З-метилфенілборонової кислоти) і метиламіну.
І0265| /З-(ізопропіламіно)-1,1-ди-.и-толіллропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням біс(3- метилфеніл)метанону і ізопропіламіну. (0266) 1-(3-ІЗопропоксифеніл)-3-(метиламіно)-1-фенілпропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням 3- ізопропоксибензойної кислоти і НАТО для одержання відповідного М,О-диметиламіду. (0267). 1-(3-"Циклопропілметокси)феніл)-3-(метиламіно)-1-фенілпропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням 3-
Зо (циклопропілметокси)бензойної кислоти і з використанням НАТО для одержання відповідного
М,О-диметиламіду. (02681 1,1-біс(З-хлорфеніл)-3-(ізопропіламіноупропан-2-ол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням 3- хлорбензоїлхлориду і 3- бромхлорбензолу. (0269) 1,1-біс(З-хлорфеніл)-3-(етиламіно)упропан-2-сл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням З-хлорбензоїлхлориду і етиламіну. (02701) 1,1-біс(З-хлорфеніл)-3-(пропіламінодупропан-2-юл одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 16, з використанням 3- хлорбензоїлхлориду і пропіламіну.
Приклад 17
Синтез аміноспирту (ААЇ1) бо я УЗН їх ЕВ:
Х ; | Де й Й М КК вся с жи я о " ше Ше ен М й пт й а ї Ме й з шо
ВЕ З ке ВЕНИ З ше А в: ше ши зи К М Й ТК ие і уч 1 І
Ме Мо Кон Ж. певен о шк, М ой Вени вч ес
Трон З мн й з Мой кОпДчННН бок ще Я о І я ев: НЯ ї Що в кове Мине р о й се
КЕ дей ТК ще й ре що 4е
Ку я на ша
ЕК їх | що оо її З Шо
ЩІ В дк ще Ло
Чен
АдИ
І0271| Трифенілфосфін (15,3 г, 58,37 ммоль, 1 екв.) розбавляли в МеонН (100 мл). 3-
Хлорбензилхлорид (9,4 г, 58,37 ммоль, 1 екв.) розбавляли в МеонН (50 мл), і по краплях додавали до перемішуваного розчину. Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш охолоджували до 0 "С і додавали 2-формілбензойну кислоту (8,7 г, 58,37 ммоль, 1 екв.). По краплях додавали метоксид натрію (28 95 в МеОн; 28,0 г, 145 ммоль, 2,5 екв.) при 0 "С протягом періоду часу 45 хв. Суміш перемішували протягом З год при 0 "С. Суміш виливали на перемішувану суміш льоду (75 г) ії Н:О (175 мл). Суміш фільтрували, і фільтрат декілька разів промивали Нг2О. Об'єднані водні фази декілька разів промивали ДХМ. Потім водну фазу підкисляли і піддавали екстракції за допомогою ДХМ. Органічну фазу концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (340 г, від 10095 циклогексану до 70/30 циклогексан/ЕЮАс в 12су) з одержанням сполуки 9-1 (5,5 г) у вигляді суміші цис- і трано- ізомерів. 02721) Сполуку 9-1 (5,5 г, 21,26 ммоль, 1 екв.) розчиняли в суміші ЕА (75 мл), СНЗСМ (75 мл) і додавали Ра на активованому вугіллі (1,5 г). Одержану суміш перемішували в атмосфері Но протягом 2 год при КТ. Суміш фільтрували і розчинник видаляли під вакуумом з одержанням сполуки 9-2 (5,2 г). (0273| Проміжну сполуку 4-2 (5,2 г 19,95 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ДХМ (150 мл), що містить каталітичну кількість ДМФА і потім по краплях додавали оксалілхлорид (2,6 г, 19,95 ммоль, 1 екв.). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год в атмосфері Аг. Одержану суміш хлориду кислоти додавали до суспензії АЇІСіз (3,9 г, 1,5 екв., 30 ммоль) в ДХМ (50 мл). Суміш перемішували протягом 4 год при КТ. Суміш виливали на лід, піддавали екстракції за допомогою ДХМ, промивали МаОН і НО і сушили над Ма»5О:. Розчинник видаляли під вакуумом з одержанням сполуки 9-3 (4,7 г, см. Майя, К.Е., еї. аї.. )МеаСпет (2012) 55(17): 7862- 7874). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) ррт 3,23 (5, 4 Н) 7,25-7,27 (т, 1 Н) 7,29 (в, 1 Н) 7,32-7,А1 (т, 2
Н) 7,43-7,52 (т, 1 Н) 8,00-8,08 (т, 2 Н). (0274) У відповідності з прикладом 5 і стадіями 2-5, сполуку У-3 перетворювали в сполуку -
Б 4. 0275) Розчин сполуки 4-4 (2,7 г, 9,38 ммоль) в ДХМ (140 мл) обробляли з ОІРЕА (28,08 ммоль, 4,88 мл) і трифосгеном (1,11 г, 3,74 ммоль). Одержану суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ і піддавали екстракції за допомогою
ЕОдс (2 х 50 мл). Органічні фази сушили над Ма»5О»54 і очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (циклогексан:Е(ОАс: від 80:20 до 50:50) з одержанням сполуки 9-5 (1,7 п»). (0276) До розчину сполуки 4-5 (300 мг, 0,95 ммоль) в безводному ТГФ (8,6 мл) додавали Ман (28,5 мг, 1,19 ммоль) при температурі 0"С. Одержану суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хв, а потім протягом З0 хв при КТ. Додавали Ме! (65,2 мкл), і перемішували суміш при КТ. Через 1 год додавали додаткові кількості Ман (0,3 екв.) ії Ме! (0,3 екв.). Суміш перемішували протягом ночі при КТ. Додавали насичений водний розчин МНАСІ і суміш піддавали екстракції за допомогою ДХМ (2х). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О»:, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням сполуки .)-6 (260 мг) у вигляді безбарвного масла, яку використовували без додаткового очищення.
І0277| Сполуку 9-6 (260 мг; 0,79 ммоль) розчиняли в суміші 1:1 діоксан:вода (36 мл) і додавали ГІОН (13,8 мл, 1,56 М). Одержану суміш нагрівали до 60 С протягом 12 год.
Органічний розчинник концентрували під вакуумом, і суміш піддавали екстракції за допомогою
ЕА (Зх). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Маг»5Ох4, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням аміноспирту АА)1 (130 мг) у вигляді безбарвного масла, яку використовували без додаткового очищення. (0278) 1-(2,8-дифгор-10,11 -дигідро-5Н-дибензо|(а, | /Іанулен-5-іл)-2-(метиламіно)етанол одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 17 і стадіях 4-7, із застосуванням 2,8-дифтор-10,11-дигідро-5Н- дибензо(а(|(7/|анулен-5о-ону (отриманого у відповідності зі стадіями один і два прикладу 14, із застосуванням 3-фторбензоїлхлориду і 4- фтор-2-метилбензойної кислоти).
Приклад 18
Синтез аміноспирту (ААКТ)
ЕЕ: о Ме - В и ДН 5 н
ЗЕ сій З з че в манто І зе ди щи: себе ОК КВН ЗВ СНУ дн ї Кк шк рн муч Кк ААлАнААК і з . РКК ААллАКНЮ нн ї у. п Тер ВОДО НЬ м й та ше ка занос Кей Ко
В Кз
ООМ | шк ЗИ На дювене нан
Е НВ вв ще
Ку ук уюк ку ДВ. що Що. кеюккитухєюстюсююсс дк о і: зе дае ша ся ч- ї - в ДАК (0279| Арилбромід-К-1 (2 г, 8,73 ммоль) і фенілборонову кислоту (1,6 г, 13,1 ммоль) поміщали в толуол (120 мл). До цієї суміші додавали 2 М розчин карбонату натрію (50 мл).
Колбу вакуумували і знову заповнювали Аг (З ЦИКЛИ). Додавали тетракис(трифенілфосфін)палладій (1,01 г, 0,873 ммоль). Колбу вакуумували і знову заповнювали аргоном (3 цикли). Колбу поміщали на масляну баню, нагрівали до 80С і перемішували протягом ночі. Колбу охолоджували до температури навколишнього середовища.
Суміш розбавляли за допомогою ЕА і промивали послідовно водою і сольовим розчином.
Неочиїдений продукт очищували за допомогою флеш хроматографії (колонка з силікагелем 25 г; градієнтне елюювання від 295 до 595 ЕА:гексан) з одержанням сполуки К-2 у вигляді масла світло-жовтого кольору (1,82 г).
І0280| Метиловий ефір К-2 (1,82 г, 8,05 ммоль) поміщали в безводний тетрагідрофуран (20 мл) і охолоджували на льодяній бані в атмосфері, створеною балоном з Аг. До цієї суміші додавали за допомогою повільного додавання по краплях 1 М розчин літійалюмінійгідриду в
ТГФ (9,7 мл, 9,66 ммоль) протягом 5 хв. Суміш перемішували протягом 1 год при 0 "С. Додавали воду (0,16 мл) і перемішували суміш протягом 10 хв. Додавали розчин 595 Маон (0,31 мл) і суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали воду (0,31 мл) і суміш перемішували протягом 10 хв. Суміш сушили за допомогою додавання порошкоподібного сульфату магнію. Суміш фільтрували через шар цілиту, з промиванням СНесСі». Фільтрат переносили в ділильну воронку і струшували з водою. Органічну фазу збирали, сушили з сульфатом магнію і фільтрували.
Розчинник видаляли з одержанням проміжної сполуки - спирту (1,519 г, трохи в'язке мутне масло білого кольору), яку використовували безпосередньо на наступній стадії. Висушену в печі колбу, що містить оксалілхлорид (0,55 мл, 9,80 ммоль) в безводному СНоСі» (12 мл), охолоджували до -78 "С в атмосфері Аг. До цієї суміші, за допомогою повільного додавання по краплям, додавали диметилсульфоксид (1,13 мл, 15,83 ммоль). Суміш перемішували протягом
ЗО хв при -78 "С. Повільно по краплях додавали розчин проміжної сполуки - спирту (1,494 г, 7,54 ммоль) в безводному СНоСі» (3 мл). Суміш перемішували протягом 30 хв і потім додавали триетиламін (4,21 мл, 30,2 ммоль) за допомогою повільного додавання по краплям. Колбу видаляли з охолоджуючої бані і перемішували протягом 1,5 год. Суміш поміщали в СНесСі» і переносили в ділильну воронку. Додавали розчин насиченого бікарбонату натрію і струшували суміш. Органічну фазу збирали і промивали розведеним 5095 сольовим розчином. Органічну фазу збирали, сушили з сульфатом магнію, фільтрували і десорбували. Неочищений залишок очищували за допомогою флеш хроматографії (колонка з силікагелем 25 г; градієнтне елюювання від 29» до 895 ЕА.тексан) з одержанням сполуки К-3 у вигляді масла блідо- жовтого кольору (179 мг).
І0281| У висушену в печі колбу вносили М,М-диметил-трет-бутоксикарбамат (64 мг, 0,44 ммоль; див. бпівсКив, М., еї. аіІ., Те ек (1994) 35(24): 4067-4070) і тетраметилетилендіамін (0,1
Зо мл, 0,66 ммоль) і поміщали в безводний ТГФф (1,8 мл) в атмосфері, створеної балоном з Аг.
Одержану суміш охолоджували до -78 "С (баня з ацетон:сухий лід). Додавали розчин 5-Ви і (0,39 мл, 0,46 ммоль, 1,2М в циклогексані) за допомогою додавання по краплях протягом приблизно 2 хв. Суміш перемішували при -78 "С протягом 75 хв. Додавали розчин сполуки К-З3 (173 мг, 0,88 ммоль) в безводному ТГФ (1,5 мл) за допомогою повільного додавання по краплях протягом 10 хв. Суміш перемішували протягом 2 год при -78 "С і потім перемішували на льодяній бані протягом 15 хв. До суміші додавали розчин насиченого водного розчину хлориду амонію (10 мл), воду (15 мл) і ЕА (25 мл). Двохфазний розчин струшували в ділильній лійці і збирали органічну фазу. Водну фазу знову піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу сушили з сульфатом магнію і фільтрували. Розчинник видаляли і неочищений залишок очищували за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (2 пластини), з елююванням сумішшю 2595 ЕОАс:гексан. Зони продукту збирали, з наданням сполуки К-4 у вигляді в'язкого амасла жовтого кольору (86 мг). РХ-МО (ІЕР) пух 342 МАНІ".
І0282| Сполуку К-4 (86 мг, 0,252 ммоль) поміщали в безводний діоксан (0,3 мл). Колбу охолоджували на льодяній бані і додавали розчин 4М хлористого водню в діоксані (0,63 мл).
Одержану суміш перемішували протягом 5 хв і охолоджувальну баню видаляли. Суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш концентрували і поміщали неочищений продукт в
ДХМ (10 мл). Розчинник і залишок поміщали в ДХМ (10 мл). Розчинник видаляли (2х) з одержанням аміноспирту ААКІ у вигляді клейкої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 19
Синтез аміноспирту (ААт!)
ККУ сем НВ
Ех з М МК ою и ни в ше ше еще БМ щем наш НЕ ТА ШЕ ще ої з о оо ей оо с ще во
Я ЕЙ перук ККУ а є я Ше рриея в
Привид В б пак я КОН т пі ев
А
І0283| До охолодженого (на льодяній бані) розчину М-метил-О- метилгідроксиламіну гідрохлориду (6,131 г, 62,85 ммоль) і триетиламіну (20 мл, 142,85 ммоль) в безводному ДХМ (в атмосфері Аг) повільно по краплях додавали 3- хлорбензоїлхлорид (7,32 мл, 57,14 ммоль).
Одержану суміш перемішували протягом 10 хв і потім нагрівали до кімнатної температури.
Через 2,5 год перемішування розчинник частково видаляли (шляхом конденсації приблизно 8095 на роторному випарнику). Залишок поміщали в ЕА, промивали послідовно 1 н. НСІ (двічі) і 2М водним розчином карбонату натрію і потім розбавляли сольовим розчином. Водні фази знову піддавали екстракції. Органічні фази об'єднували, сушили з сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з одержанням сполуки 1-1 (10,6 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (02841 Сполуку 1-1 (2,04 г, 10,21 ммоль) поміщали в безводний ТГФ (35 мл) і охолоджували колбу до 0 "С (на льодяній бані) в атмосфері Аг. До цієї суміші додавали 1,0 М розчин 4- хлорфенілмагній броміду (20,42 мл, 20,42 ммоль) в ТГФ за допомогою повільного додавання по краплях протягом 5 хв. Колбу нагрівали до кімнатної температури і перемішували суміш протягом 3,5 год. Реакцію гасили 595 водним розчином амонію хлориду (30 мл), водою (30 мл) і
ЕА (40 мл). Отриманий двохфазний матеріал струшували, і збирали органічну фазу. Суміш промивали розведеним сольовим розчином (60 мл) і збирали органічну фазу. Водні фази знову піддавали екстракції за допомогою ЕА (2 х 40 мл). Органічні фази об'єднували, сушили з сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з одержанням сполуки 1-2 (3,084 г), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (0285) До суспензії мре/ли-бутоксиду калію (2,24 г, 20 ммоль) в безводному ТГФ додавали (метоксиметил)утрифенілфосфонію хлорид (6,86 г, 20 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Аг протягом ЗО хв. До цієї суміші додавали розчин сполуки І -2 (3,08 г, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл). Колбу нагрівали при 70 "С протягом 2,5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і приблизно 2/3 розріджувача видаляли за допомогою роторного випарника. Залишок поміщали в ЕА і промивали послідовно водою (2х) і потім сольовим розчином. Неочищений залишок очищували за допомогою флеш хроматографії (колонка з силікагелем 25 г; градієнтне елюювання від 195 до 295 ЕА:гексан) з одержанням сполуки І -3 у вигляді прозорого масла (2,50 г, суміш цис/гранс). (0286) Сполуку І-3 (2,49 г, 8,92 ммоль) поміщали в діоксан (75 мл). Розчин поміщали в помірний вакуум і знову заповнювали Аг (4 цикли). До цієї суміші додавали розчин 7095 НСОХ (19 мл, 223 ммоль) і нагрівали колбу до 70 С за допомогою масляної бані протягом 90 хв.
Суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між водою (300 мл) і ЕЮАс (150 мл). Органічну фазу збирали і промивали послідовно 5095 розведеним сольовим розчином (2 х 200 мл). Органічну фазу збирали, а водні фази знову піддавали екстракції за допомогою ЕЮАс (2 х 100 мл). Фази з ЕА об'єднували, сушили з сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш хроматографії (колонка з силікагелем 25 г; градієнтне елюювання від 195 до 695 ЕА:гексан) з одержанням сполуки 1-4 у вигляді масла блідо-жовтого кольору (1,04 г).
І0287| Сполуку 1-4 перетворювали в сполуку ААті (320 мг) у відповідності з прикладом 18 і стадіями З і 4. (0288) | 1-(4-Хлорфеніл)-3-(метиламіно)-1-фенілпропан-2-олу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 19, з використанням (4- хлорфеніл)(феніл)метанону. (0289) 1-(4-Фторфеніл)-3-(метиламіно)-1-феніллпропан-2-олу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 19, з використанням (4- фторфеніл)(феніл)метанону. (0290) 1--"3-Хлорфеніл)-1-(4-фторфеніл)-3-"(метиламіно)пропан-2-олу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 19, з використанням 4-фторфенілмагнію броміду.
ПпО2911 1--"3-Хлорфеніл)-1-(2-фторфеніл)-3-(метиламіно)пропан-2-олу гідрохлорид одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 19, з використанням 2-літійфторбензолу (отриманого за допомогою літіювання 2- бромфторбензолу із застосуванням п-Виї! і при -78 С).
Приклад 20
Синтез аміноспирту (ААП) о Її Й -й - М ну
М ше, Вч ще щи Не І | з ВаБ чи НН ще Ї - й в о і в о ві ще і | ре; ше ще: шо ШК ши а каса Її те що їх ктів, й тр В. З в як НЕ й жо Я Я й
М вк м ший --
ЕК ще Ка ка пов
Прикива б. спос а Я Ка Що пло кааАлл нн алннняя ЇХ Я Мо
ЗА
(02921 Суспензію 2-ціано-З-метилпіридину (1,9 г, 16,06 ммоль) в трет-бутиловому спирті (5 мл) нагрівали при 70 "С. Додавали концентровану сірчану кислоту (1,9 мл) протягом 10 хв.
Реакцію завершували через 4 год при 7570. Одержану суміш розбавляли водою і толуолом і доводили до рН- 10 за допомогою концентрованого водного розчину аміаку. Протягом обробки температуру підтримували на рівні 50-55 70. Толуольну фазу відокремлювали, а водний шар піддавали екстракції водою. Видалення толуолу дозволило одержати сполуку Е-1 (3,3 гр) у вигляді кристалічної твердої речовини.
Зо (0293) До холодного (-40 "С) розчину сполуки РЕ-1 (3,3 г, 17,16 ммоль) в безводному ТГФ (64 мл) додавали н-бутиллітій в гексані 1,6 М (2 екв., 22 мл), при цьому температуру підтримували на рівні -40 "С. Після додавання 1 екв. розчин набував темно - червоного кольору. Додавали бромід натрію (0,1 екв., 176 мг), і одержану суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали розчин бензилхлориду (1екв., 2 мл) в безводному ТГФ (12 мл), при цьому температура була знижена до -40"С. Суміш перемішували протягом 30 хв. Додавали воду до зникнення забарвлення. Суміш піддавали екстракції за допомогою ЕА, промивали водою, сушили на
Маг5Ох» і концентрували під вакуумом з одержанням сполуки РЕ-2 (4,7 г) у вигляді масла. (0294) Сполуку Б-2 (4,7 г, 16,67 ммоль) розчиняли в толуолі (40 мл) і додавали РОСІз (10 екв., 15 мл). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 год і потім перемішували при КТ протягом ночі. Суміш виливали у воду з льодом (150 мл) і перемішували протягом 0,5 год. Суміш підлуговували до рН-8 за допомогою 2095 МаоОН. Толуольну фазу відокремлювали, а водний шар піддавали екстракції за допомогою ЕА (Зх). Органічні шари концентрували під вакуумом з одержанням сполуки Е-3 (3,76 г, 18,08 ммоль) у вигляді масла коричневого кольору.
І0О295| Сполуку Е-3 (2,5 г, 12 ммоль) додавали до поліфосфорної кислоті (50 г). Одержану суміш нагрівали до 180 "С протягом 4 год. Суміш виливали на суміш льоду (50 г) з водою (100 г). Суміш робили лужною за допомогою 2095 Маон і потім піддавали екстракції за допомогою
Ес. Розчинник концентрували, а неочищений продукт очищували за допомогою кристалізації з гексану. Одержували сполуку Р-4, (2 гр, 9,56 ммоль) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) ррт 3,20-3,26 (т, 2 Н) 3,27-3,32 (т, 2 Н) 7,27 (а, 9-7,53 Гц, 1
Н) 7,38 (аа, 9-7,28, 5,27 Гц, 2 Н) 7,46-7,54 (т, 1 Н) 7,65 (а, 9-7,78 Гц, 1 Н) 8,09 (а, 3-8,03 Гц, 1 Н) 8,66 - 8,76 (т, 1 Н). (0296) До суміші сполуки Р-4 (1 г, 1 екв., 4,78 ммоль) і оцтового ангідриду в ТГФ (6,8 мл) при - 25"С послідовно додавали цинковий пил (3,4 екв., 1,06 г, 16,27 ммоль) і по краплях трифтороцтову кислоту (2,2 екв., 1,19 г, 10,52 ммоль). Температуру суміші повільно підвищували до КТ і перемішували протягом ночі. Додавали додаткові кількості 7п пилу (3,4 екв.) і ТФО (2,2 екв.). Одержану суміш перемішували при 70 "С протягом 40 хв. Додавали толуол. Цинк і неорганічний залишок фільтрували і промивали толуолом. Фільтрат промивали водою і 1 М МаонН. Органічну фазу концентрували під вакуумом і залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 10095 циклогексан до 50/50 циклогексан/ЕАс в 12СМ) з одержанням сполуки Е-5 (820 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) а ррт 3,12-3,29 (т, 4 Н) 4,42 (5, 2 Н) 7,09 (ад, 9У-7,65, 4,89 Гц, 1 Н) 7,14 - 7,22 (т, 2 Н) 7,25-7,35 (т, 1 Н) 7,40 (а, 9-7,28
Гу, 1 Н) 8,34 (ай, 9-4,77, 1,51 Гц, 1 Н). (02971 У відповідності з прикладом 6 спосіб 2, сполуку Е-5 перетворювали в аміноспирт ААП.
Приклад 21
Синтез сполуки 121
Меч ії й ї - МеНОДМОСО
М
ЕЕ а. ШИ ше ше і? ме ди чи ї Щ : ши
Е Ей К І: АК ААААКАК МК КЕ. т ве що й
А ще нн нн п : сш. ШІ
АК че
І0298| Триметилсульфоксонію йодид (1,03 г, 4,68 ммоль) додавали до суміші Ман (95 95; 112 мг, 4,6 ммоль) в ДМСО (8 мл) при КТ. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв і потім додавали розчин сполуки С-2 (0,75 г, 3,12 ммоль) в ДМСО (2 мл). Розчин нагрівали до 60 "С протягом 1,5 год і потім розбавляли водою (75 мл) і гексаном (50 мл). Водний шар промивали гексаном (2 х 30 мл), і об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», і концентрували з одержанням сполуки (1-4 у вигляді масла жовтого кольору (680 мг), яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
І0299| Неочищену сполуку (1-4 розчиняли в реагенті-спирті (5 мл) і переносили в скляний трубчастий реактор, який герметично закривається. Додавали ізопропіламін (1,4 мл, 15,6 ммоль), і одержану суміш нагрівали до 60"С протягом 12 год. Додавали додатковий ізопропіламін (1 мл), і суміш нагрівали до 80 "С протягом 6 год і потім концентрували. Додавали етилацетат (5 мл) і 4М НОЇ в діоксані (х5). Шляхом фільтрування одержували сполуку ААді (228 мг, 21 Фо) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІОЗО0| У відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 7, з заміною метансульфонілхлориду і триетиламіну на грифтороцтовий ангідрид на стадії 2 із заміною 1095
Ра/С на ТФО при 75 "С на стадії 3, сполуку ААд1і перетворювали в сполуку 121 (35 мг, 13 95). 03011 8-(1,9-Дифтор-10,11 -дигідро-5Н-дибензо(а| (/Іанулен-5-іл)-4-гідрокси-б-ізопропіл- 7,8-дигідро-ЗН-міразино|1,2-б|Іпіридазин-3,5(6Н)-діон одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 21, стадія 4, з використанням 1-(1,9-дифтор- 10,11-дипдро- 5Н-дибензої(а,ад|(7анулен-5-іл)-2-(ізопропіламіно)етанолу гідрохлориду.
ІОЗО2І 4-Гідрокси-6б-метил-8-(феніл(піридин-2-іл)метил)-7,8-дигідро-ЗН- піразиної!1,2-
БІпіридазин-3,5(6Н)-діон одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 21, стадія 4, з використанням 3-(метиламіно)-1-феніл-1-(піридин-2- іл)/упропан-2-олу дигідрохлориду.
ІО0303| 1-(4-Гідрокси-6-ізопропіл-3,5-діохо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піразино|1,2-б|піридазин-8- ілууфеніл)метил)-1Н-піразол-З3-карбонітрил одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 21, стадія 4, з використанням 1-(2-гідрокси- 3- (ізопропіламіно)-1-фенілпропіл)-1Н-піразол-3-карбонітрилу гідрохлориду.
Приклад 22
Синтез сполуки 129 ом а ; ши ше ше дня Зк є я М ит 0. с у ск йо Но риб одн в А. рі ВЗ
Но В з В З САУ
В о о ! Во т Й йо ш
М. се шт я «й З Ме ТМ ь іще 7
В «Х КЕ - БО НЕЗШЕЗ БО хе НК, й ев
БО : ШИ заЕя ще
Я У ка «В ом ще: хни г ше х 1. пк ща Я
ЇО3041| В реактор, що пройшов продувку Аг, вносили т-бутоксид калію (13,71 г, 1,30 екв.), триметилсульфоксонію йодид (26,88 г, 1,30 екв.) і безводний ДМСО (100 мл). Одержану суміш перемішували протягом 0,5 год. Додавали пердейгерований бензофенон (18 г), і нагрівали суміш до 50-60 "С протягом 45 хв. після охолодження до КТ додавали гексан (100 мл). Розчин оцтової кислоти (2,62 г) у воді (100 мл) використовували для промивання суміші. Водну фазу піддавали екстракції гексаном (100 мл). Об'єднані органічні фази промивали водним насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили з сульфатом натрію і концентрували. Після охолодження безбарвне масло (17,25 г) твердне, і його використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 0305) В реактор, що пройшов продувку Аг, додавали хлорид індію (І) (2,16 г, 0,2 екв.).
Додавали сполуку 129-1 (17,25 г) в безводному тетрагідрофурані (100 мл). Одержану суміш перемішували при 55 "С протягом 45 хв, охолоджували до КТ і концентрували. Отриманий концентрат розчиняли в гексані (100 мл), промивали водою і сольовим розчином, сушили з сульфатом натрію і концентрували з одержанням сполуки 129-2 у вигляді масла жовтого кольору (17,47 г), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 0306) В реактор, що пройшов продувку Аг, вносили триметилсульфоксонію йодид (26,09 г, 1,40 екв.), т-бутоксид калію (13,30 г, 1,40 екв.) і безводний ДМСО (100 мл). Одержану суміш перемішували протягом 0,5 год. Додавали сполуку 129-2 (17,47 г), і одержану суміш промивали
ДМСО (25 мл). Суміш нагрівали до 50-60 "С протягом 45 хв і потім охолоджували до КТ. Потім суміш розбавляли гексаном (100 мл). Розчин оцтової кислоти (2,6 г) у воді (100 мл) використовували для промивання суміші. Органічну фазу промивали водою, сушили з сульфатом натрію і концентрували з одержанням сполуки 129-3 у вигляді масла жовтого кольору (15,0 г), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ЇО307| Об'єднували сполуку 129-3 (14,3 г), ізопропіламін (22 мл, 6 0,688; 3,9 екв.) і реагент- спирт (22 мл). Одержану суміш нагрівали при 65 "С на масляній бані протягом 10 хв ї потім герметично закривали і перемішували протягом ночі. Суміш концентрували і потім розчиняли в
ЕА (150 мл). Додавали хлористий водень (4 М) в діоксані (20 мл), і потім білий осад гідрохлоридної солі, що утворився, фільтрували, промивали за допомогою ЕА і сушили при 7070 з одержанням сполуки 129-4 (9,12 г).
ІОЗ0О8| Сполуку 129 одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 21 (стадія 4), з використанням сполуки 129-4. т/й-400,2 |МАНІ.
Приклад 23
Синтез сполуки 130 І х
Ох, ее «оо гу і ї ди ит М в і ТЕ
Ві бор ей Ме Ж
Зо в НЕ
ЇО309| Сполуку 130 одержували у відповідності з методикою, аналогічною до описаної в прикладі 11, з використанням сполуки 129. те - 470,3 (МАНІ.
Приклад 24
Додаткові сполуки
ЇО310| Вищенаведені приклади синтезу є ілюстративними і можуть бути використані в якості початкової точки для одержання більшої кількості додаткових сполук, таких як в таблиці ТА.
Приклади сполук формули (І), які можуть бути отримані різними способами, включаючи схеми синтезу, показані і описані в даному документі, запропоновані нижче. Фахівці в даній області техніки здатні розпізнати модифікації розкритих способів синтезів і розробити способи, засновані на розкритті, наведеному в даному документі; всі подібні модифікації і альтернативні способи входять в об'єм формули винаходу.
ЇО3111| Наступні сполуки в таблиці ТА одержували у відповідності з одним або декількома способами, описаними в даному документі.
З і І Крук ввяи і і еепевтиав в. Загальна Я Е кає : у уукукаювх ї і З ї З -КВЖКТЖКА т ЖЕ і полми и, : НЕ І і і меточинка їх т у ан ї3 З дек. ї ї ї
Я ГУ і З і
Є З і і 3 «у Н й : Н Н ех. АК, як ї ї 1 а ні : : Н и Ж М і ї і І
Н Н Н У Н і Н ї ї і ї ї І і 3 і і : Н : і ї Н і А Н Ї іш я - : Ех су замку і ож. хек Н жа дн З ї І ще Й х о КК КУ ї і М зу шив АННОЮ У Ма. : З і ї і х С ї т 3 Н ї і Н : : щОя ах, КО Н ,
НК. зи ня шня х 1 я Ой ШИ Ах . У ї ме зе у і і :
К Н Р. і ! і : 1: І НУ ї 1 3 ї 1
М і х ще ї 3 І 3 іч У й Ко ї 3 І 3 я я ї І : І ве ї- Н З Н 1 ї 1 ї 1 пн не іі в п з нн німі ннннн не ї З ! З Н З
У с 1 ї і ї р о : і Н Н
Я зх. ї ї ; и ї і Н і
Н й : і Н З ї3 ї щі ; і і і
ХМ Ух сх в сх : і: і і
Ба в; : 1 і ї х ї ІЧ ї 1 ї
Н Н ї І і ІЗ ; і ї Н
Н ї ще ї ї ї
Н Ес М Я Н й току ! й у. ху ї я й и ї Ж ме ее ж з Н ОКХ с й аа 3 ПвоЗБв Я МЕН З : В Н ї
І Х ї Н
Н х : Н і во ок Я ї ї ї я М ке ок, ї Н ї ях Ж шо БО Н :
Н й й ї ін Ї !
Н й і В Н ї й і В Е ї ї її ї М ї з
Н й кі г й Н Ї
Н Кк ШК ох КУ Е :
Н Бей й ї 1
Н ї І
Н щ й Е і - Е ;
Н С ЕФ. ї ї х ї ц і ї Н і і ; і Н В ! і га : ї 3 Н : І
ШЕУ ее ще Ще і : Н
Н Ж ут ще і : : і БІ щу з : В Н
І: ї Н і Н ї у
Н 3 Н і Н
Н їх щ : ! ї Кк, ж, Ки : Ї 3 І пух її -кх р м Х ї Бо ї ат й ек У щік х У ; Оу ОМВО пью Нв; 00 МЕНІ МО
Н і і !
Н ке З ке : : х нт Ж о я КО ї ї т Хо ЧК ОК ї Я х й Кк ХУ Н її і й Ї- ї Я
М 1 ч ї ї 1
З г Н и ї : Н
Н М «А й й ї ' ї х ем х о ї Н
Н ж м вся Ки І 1 ви ДЖ ї ї лиш в п нн т п у пякхкк нку; секнжжкжнкАн КАК КК КК КК КАК ї пози : гедееннннккнккнкннжннх -- і т лляну ! в бо ага БО і Ма і пнжнюциннх ше з ц макжакеєєтєннжнююня | загачкий ; ї
ШИ | І ї. З ї ЖЖ нн АААКАВ
Шо й ВК я і какАхкккиюмкккннн, Н р ' с. КК Я що рою» вино х пукту ши Методика чере ! (с і х Ск к кю Н ї дефекти ! х пжжннжнх ій досефеютююююєнюннх сКрук м пен що т й і нн докт полктююх пооюхч нт клен : : хе
М го: : Е Н гуде
Н : к . | Й ї Н «А Ко х о ще
Її о Куди ни ї маноове і М я ше | | щ
Її З у І Її У ху і і Ку Ї і Сх І Пів і и : т ох
І ї 4, ї | з і Н Ї
Зеюя Е і Е і бат і і І
І : і ї 1 р ! і !
ТЕО Н і : т Я
Е пуууххюююнн
Хучуєтссюсюютюстнннтя ! я : й ; Ї юннтннснчннннт ;
Мо й Н нин и ; й п фееюеютенннннннни й ж ж ю юю я кю юююютююьтют з дччччеччужеєєюєнє доггєєююсют тт сттстжичнкнх 3 нуту туту м м м м м вв
Усеюнннюня : «І я чи
І ЕКЗ 5 і В ях і і Н ! : й ї ї і х х я: Нся
Н г о й у -- ши ше НУ І Е «туї і
Уся я : І ! св ЕчН і М я іо : кі і 3. 3.
КЕ Н Щі І х іх я я ж Н В. ; бом ярих | я р і
А і і
Н щі і пк
Н :
Н : ! І і ї ї і ї : і Кк
Ще Н : Н
Н ка ї и х | | ї і КИ ї
Дудклаллаллхвлачумм
І ши . і і : Со ув вв в ву ву ву у у нь ву вв куту ту т ї й й ї деку фААААКАЮКНМ й МАААААУУАА ААУ М ххх ! їй пон ! пен денне нн кклн дж кут в-
Й Ї і ї Н і ; г НЕ ї : і : ї і і !
Н У Ї я і: Ї | Що і Н 5 я : ї : са: З ік Є дих як Н І Н Ма НОЮ щи щи вЕхя ; : ОМ і т т І ОЧІ Н Ї
У ї ! СУ Н : 1 х Н ї ї щу Н в. й і ї Н ї | КЕ ! В Н А | : і : й :
Н ї БУ КО й й Й ї ї і ї
З Ся
Що ї : ї 1 : їх 19 ї
Н Ї Е
Н
І : ї ї не з ни Кк, би йо і лдлллаянАннях . ух АКА КЮЮВК КК : ; дкккфккккк !
Е келкхккккккнКй
І І : Н ом ї :
З я ! ДудклккаААААААККАХАААААМ !
Ще т ч мово ання й х КАХ КАК НА нання і
Й донннтнвнтчно ! кімн ААМАА ТАНК і днк Кк пткнк,
У позов нннння
Емми ' Н Н і с о ї т їй 1 ; ї
Н Н їК 1 і ЕН х Н і | що
Ь й же З з і ї Ши ї і і я ЗВ :
Не УК с ее х ї ї с УЖ З Я: росу. и А Н Ж ох. я Уж. Н ї о я 1 | В 1 в, і Н шу ї ї : - ї у їв, !
Н Н Н Е 5 ТАЦЕ З і у Н
Н ЕЕ . ЕЕ щ- і дих се і | і і і і
Н : і
Н і і Н м
Н «ж, ет о і ох се с і со у ч ! / | рогеет ето тоттоттютн род огоєесеєєеттоєтня
І | рогеєсесютт і : мететтттетнкнккня
І І й оєсстектеттеттеттнття
І Й й й Кісюнннннснксннччякий реєесссееєєєестееесстіеесссся : : т - ! кон аа а : Проте і й | й й пенні ! й 5 нене ї | мк ї : КУ З ДЯ і І : ! кВ Я вн іє й ня методи С рн ннжиннкннккюсюннкннннй порука Н нн во а : й й й Ст дозжююєуєн ная ! й й с. пінні сі ! і слинних ! Е фол юмюююя | . ї : і :
З м ще КІ ї ї Я 3 т і Н ї і І ії к : Е ! : ВК ; : її ; 1 ї к : р ' ї й ї х ї І і ж ї. М шт :
ЗК Ж У ви и що !
Оса їх скеля ! ше в : і ! : Е . Її І Е м ще і : У ТХ ; х х : се Жр Ве і ї КЕ ї Н їх І пе жо клю, ек : Ке Я Кох ІВ і : х Н і х СЕ жа 1 ТЗН : Ма:
ІЗ ї т З їОоАА ОТ. З БІ1НЬ : ! : ся УЖ. їх ї й Ж ! . : ж ие | , : пе те ї ї : і
Й : ї х : і : ї ї і : : - ї і ; ї х : 3 : Х ї і : . х ї їх : 1
ІЗ У м ї ї : і з Ще ше ї їх ї і : Шк ж сля код хо : . : ї що 5 " ї ї ї Н
Ї | : ї ї ї і . ! ! і В ї ї Н і : ! і і Ї КІ х ІЯ М . 5 з. ї ї І: 1
ІЗ З ї їх Ех ї х : шен
І Й йо : і ск жітті жжтВ Кок Ж т УК я ї
Мо і ї с А ДЛ і : М кі кн ї !
І: В плклнжкккккнннккккккккк кн ї : лхкккюкккккккєєюня ! : нкнкннккнк ння - : : ї ме : : Кк М ї ІЗ : ОЗ щ ї ї х . ї З 1 х.
БІ х її ї і і х КЕ : ; ! ; й Й ї ї 1 ІЗ ік: і М шк : ;
ОХ С ХК ва К, : і ее дн о їн Е З Н Н ох се і Е З | ще Н ! хз ре й ї ї Н косу к. 1 т ІЗ ї к ї Н ж. їх. ВЕК Н 1 ї ї ї к Кк ЕК з ЗК : 1 І Я Її -ш-х лю ї М 1 у ОТ Е :
Я : : Н ї лох оку, яру. Е м:
Я Е ї Н Код іже зу З Е М 1 ї гу ї к КЕ ГО Ха як Я ВМ | :
Я ї У Ка кое ЗБ ІВ Е
Я о. ДЕН ш- ЗВ | ;
Я ох ха : : щ- Є
Е ї : ! х м ї ! . і і : і і Е ех : ; й Й що: ї Н і І
Я о
Я МО де тд М ї ї З Н
З й Ї В ї ї ї ! і ї : ї ї 3 ІЗ
Е ї : ї ї 3 Е
Я ї ки ї : ! . ! х : ї ї і В
І і Й . | Н длпячяяттнняноя
І Й Й Й ; : у пилюки
І Ш Щ ї ї я : йо й з пен ; : що нн і ї ге сни ння з Ї і их ї І филиюииииикюююютя : ! | Н й
Е ї ' З : і ї 1 і ІН ї ВНУ щ : ! . ! | Н Н : :
Н х Ем Н і ! . : Е Н :
Ж о м Е Е і їм ї М. я х ІЧ Н Кок жа ут ! ще й пюре ї ІЗ Н Ж ЕЛ ЕМ :
НІ в ач з і і | мії ї СМ я гх | ! | ми
І : Е Н : і ї З ї Н | що Й і Н і ї ЕМ Фк я Н я ! : : 5 ї А 1 ж І бе їв Е Ста . і і Ії дк сх ІНК оі цьо ! Й ; і Ду» У ї Кі Ох Є; ; і о, і Се ПК їх ОК і х | пами і Зими Моя : 3 і зезитТнивнИ і і Ех ях : | | ще
Н Кх я : : : Н ї х і ї ! і Ю : ! і Е : : і ї і ї : ї ях а А і і со К с ; і с он я ї З З ї ; й | Е ї і і х 1 її 1 Н : ї Е
Я Не і Н : : і 1 Що ї : : Н і . ! х З, ї у Е і
І Й Й й . ІЗ пвенюекнкюкекукюккеск
Й й й со п КН Ї ! Ме Мері и КА : | ши м | а й нн ку ки :
Н их ї кн кн ве ї і с ху ї Ід су . ! : ще кі Н ,
Її Я к х :
В З ї і Ї 3 і Н !
Е їх КЕ ї І ! ї ї Кк ї ! і
Ж жк : М. м Ї і : рН ше сх яд м : і Н Я ЗО Я со Че еКі- - Ї і : І і
І ПЕжия Си І : Е | ми
ІУ во ЕК : ї йо ТЕ : Е Е | їв ї ї ї ї Н 1 У ст : Е ев - ;
ІЗ ї ї : ї ком 1 Жак їх ІН Н СА ! ї ї х. ї х ОО ЗО С ТЕ. 3 Н
Н їх М ще ОВ ГБ Я БВ, ! не .
Е У вок К ї З 1 у : екв
Н я и ! | | Мосіснйій
Я у
Н ГКУ ї ї : ї : : і ї ї як. ! «М. сок ї о шт ши : ! і ток ох Я ї і Я І ; ше хе х : . . | і Е Н ї ї ї у ін і | і
Н й : КЕ Н | і
Її і В І т ІЗ їх КЕ ї М ї к -Ї ! ї БУ х «є і І | й
І | Й : ї АНА
Х У и пз и з ї КІ НКИ
М М ї У ки и и и и : Що кА і МКК ААА КАНТ нн НН НН нн НН п НН НК і ї шк Ї
ІЗ Н З З Я З У 1 банк в Б ЗВГВЛЬьЬНамО і Має
ОСТ вуУКТеви є етолика їн і У
З ач і» ї і і ! і і і ! і ; я і х ї ї
Н : і їв і Н ї сЗ С в ав ин | Н : и ча сю Н і хр хе М і ! Н !
Н І: ІЗ і Н ї І ІЗ і З - : і
М. ве Кс Н -к Хе шок оду Й і дж се Н ке оч ї 7 ї ТЕ ; її Н М ; Я зи Н і: з ши НЕ ен КОВАНІ.
Соя к Ко Її Її не, Ак КЗ Уктхх І ї і Н е с ее я : Е Н і Її Бей жк х. І х ї : ІТ хх ї ї ї Н
Е Я й В і : Е : їх їх 2, ї 3 5 с п -х І В Н 3 с її гм ня ї : Н
З Ж он Жені : Н Н
Хе кий : і же хо т ех ї ї ї
Н х. Ку І ї Н ї ожжжжююний ї ї і: і і ї ! фея ее жжжю юю юю кю кю ум к кю кю юкя зни ннх Зк икнкх жжжюююююююю юю юю юю юю юю юю юю юю юю У УК юю юю юю у
Н Н ї і і Н Е З і чн хх : Е : КЕ ЕВ : В З і : к І: ІЗ Н
Н і НН і Н Ї як У Б х ї 5. ж М - : : і
Ж М рі Н : і у Б ке 1 І і у ї ; ї ї і ї Н : -
Н ї і : з ЗК в | ОО МАО. ку ї ї ї
ТУ мч я ї щи поко ї сх н 1
Ходи Зк Рок а оо І Її сх у що 1
М ся Рой ща: Н КУМ В Н і : : : ! х : В й ї І зх ака хіхіхі ї
Я й : А ке ее Х во : : : ПОНІ НВННХ :
ШМК т Коья КОНЯ ї ї ї і : з, -- Жкдо ї ї ї І ї і Тож й х ї ї ІЗ ї
Її З М ї : : А Н ї й А З: : і : і
Мой і : Е і
Же, еще : А А і бр іх Ка сх ї ї їх ї х х Е ск Н і Н і хо Ка : ї Н і дк : Ї В : : і і вн п п в НН в в В В В В В В ї ї х А : ї ; і : Ї : і : ї ; і їх ; : І ; оно І | | ! : Н І і Н : І
Н Н В і Н : і і їх Н В ї | ї Н ши ще Ше ; | і не ся Бо : і і і ' У : І і : ще І
У 1 Н І ІЗ я Коня І
Ки 1 х у я т Н Її зу пос сачк й ї ще
Хр до де от 3 дк у Н кое ИН
Бо зу ше ше Б Нв. і СОцах ї " х : : ї їх Ух и сх ще схе і Н Н МОГУТ НКИ х ххх ов ьо ОХ, ІЗ і ї і ій х і Е Е ї Ії їх ї ї і ІЗ ї й М і Я і З у й в й і і :
Зх й І ДЕ : : І : при, киш : : :
Х Ка : : :
Кокнюня : Н ї
Н Н В х 1 У
Н Н : і: і ОЗ Е Е : ї - ії Кк .
НЕ : І ще Ж Мен дн ї Ї
Н Ол КМ і ї : Я і : : : ' ї Н з
Н у У ї І ч. ї к ї х
Бе є Бе ж я Н 3 у: кож му : ож хх ду
ЗА шк ін З Пр. ОМАН ВВ : ; х : і В ї і і і : і ! Н я ще Ух. Я : ве ша УК, 1 ї
Ето Зо й йо : :
НЯ Н "и Я ї ї п У М Н ї :
ЕН : НН Я І і
Кк ще Коооош і : і ей я : і ве шен ! і і
Н Н : : : нн В В
ІЗ ї ї Я ІЗ ї ї З со зу і У Її
Ї жовта кот ся Н ня загальна Н 4 хх п Стреккува я й Маг ї - ож К Імя КУ ї
КЕ. Н зекезвка (Ві А нн нн пн в нн п КК і З ї М : НЕ З і і : і М х 3 і ї
І ц 3 І І
Н Н ВІ і Н : ії ї В 3 Н ї ее ко А К і : ! ї ОК, У ви й, и ї х обу я г і Н і ї Ї у і Н
Н і і 3 Н
Н ща ї і і
Н ії їх М Е І і і і чн на З а | ЇЇ і Як ЕД ху Н щі ; 5. Зо і й ех Оя НЕК ЯЕВНЕ НИ і МНЕ
Н і Н й Н
Н й і й її і і ок, Ко - Ал ї ї в ку Ки я и ї ї ІЗ ї с а дя оса ї ї
Н її "Ку Уу І ї і
Н (у х І ї 3 ї ї і ! В Її її ! І ї ї їх х зі х х ї
ІЗ Е з КЗ х і
В й НЯ ї ї ї
Н Кох Ме Н і Н 3 во жи і 3 Н і сон о : : : і і ЕК Н Н : : 1 КЕ З Н Н :
З ! Е й : Н : їж х ноя кое ОН І і: І
То Ж де Н Н Н
Н у й З і Н Н : Я : ; : Н : 33. ЗОЕ Н : і В : : Н І МРКРИ ОО І ї З г ; і і і : : х ї Кк ї 1 г Ко й Я й 1 сх ї ї Ух З х і рок а з АН ї Уха, ІЗ ї я ж их Ще і жк 7. і ЗА ІЗ
Її бо Зк ОА ї Це. 11 ів. і і Сік - ї
Н її Б | Твори. ї Ко Е ОО НОЗиТНяННЙ ши, ЖК я Жде : ї і
Мк ще ве ек й Н ї і
З их склу 1 ї Н ту д У Н Н і й | | | : г й Ку З і : і - й Ж !
ФК де сн Ки : : Н хе ох Ї Н
Н Н
Н Н
Х Ї
В Н
Й Н і ом о | | і
З є х Н Н :
З З й Н Н Н їм і ЩІ З і Н ії 5 ї НУ і Н ії
Це і : і І ху кри ве Н і : :
З і х Н і З сдоофо код : ! і і Н і ї ТУКЖЕЕ Зо і ху В КУ Н і соком ; і стю і не я І ЕІ, В ї ІІ зу ій ЕЕ КУ і Се щожю ї і; яких РОЖчЖ ЯН У В. ї : М Н ї ї ї ій ї Н
Е ї ї І зх кох зхіхі : х і і ! : ТОННИ ! о ще и, ка ї 1 ї . ях ди М Н ! У ! ї БИ З Н і Н і
К і й ! і і 1 і
НЯ 1 В : І ї : Я ко У С хи ї ї 1 Я ей ж Я і : 1 1 я м Н : Н !
Н Ї : ! : : не в р а п в в вв
І ; ї : т ї ї х т ск ї Я к х
Н з 2 Н Н Н Н і с ОО Н А і А
Н х їй : ї р ї
Ії ї ха їх ї ї ї ї ї К : ї ї ї
Род і г Н Н ; Н
НЕ -х «ех, роя : Її : ї
Н дк и со Не : ї : ї
Н оду во з я ї ї : ї ї 1 : І ї 1 Її
Н ї ї ї : ї ! Н Ї : : ї : ї
Н Не щ : Н ; і Н
Н я ж шу ї З у ї Її Ї і ко 1 | се» хе : я Я Зх Я ї
Н они ща 1 К ї З : 5 Ки х ї
І Оле ОА ОЦІ ВН ЧІ.
Н ї ї їх Н ї
Н 3 Н Її і ї 1 І -е І їх Н ї
Н ее я ех, и Н ї : ї
Н ОО седх ср Н : Е і
Н їх ї зі. Й ї ї : Її
Н їх 1 зе ж х Н їх ї НУ ї НН ї ї : ї х г Н ї 1 ї Н і і З Н ЕН У | З
Н х --З Х, - З
Н ско ад ноя 1
Н Н
: Н
В З
В Її Н і Н ї Ск і. | Н 3 і | | і Е
ЩЕ. Ук. КЕ: се 3 3 1 Сх УК, ка ре НІ ї ІЗ і др он У жи 5 ї ї
Н й БУ М й ї 3 ї ї : 3 ї Ул З і і і Е 000 МАНІ
Н 3. ї 3 ІЧ МеАОЯЖЖХ зве і їх М ї РЕ У: Пе і в і ет.
Н «де як шк ЩО І ; 7 си: МЕ ! та | я РАНОК. Я 2 і Зав : 3 ; я ї 1 ННЯ :
І 2 їй : і Н ТЕЗЕ ВЕН: ! і х я Н ВЕК яния Я шим їх жк ї 1
ШУМ" ОО я Ма і Н : ї ех Туди 7 Н і Ї ЗИ й ї : Н Ї
Н Ї Е ху : Я
Н В ве КІЗ 1 Н : і в ща В щу Н !
Е Я КО і ! : ДИ ня : ! і ех У 1 з
Ї Ї :
Хнититутутутютюууутюх ху туту я я яму з КВ А В М в пу туту туту туту туту туту туту туту у У У У У У ть т В У В Ву КК лу туту у пути туту Ж Ж Ж яв я я яю ЮК УКХ У У У УУУУМУ ооххюнкхюкккннкю
ККУ Ї педккккююююх і вовни
Ух ! Що ня | Мн пут ак т й у пжюкукюююююю т"; о ! і | ! ня Е Пузтильн С | ш де печу ї В У ще Шк Е Ме :
Є УКХ В Й | ще Ї ше не І Я у БИК В ) нки кри : ств і Й Еж а ей ! ії не сх у При кю кових ск нння : пав ур ше З : й -ш-е ї о і й й. й ня
Е ех кю : -е ї ше ї аа тату тут чютютьтит фДоччхчуя ї ї їх і Ї ' Щ в : Н ух З Н хх М ї ! ; ; ц ! | і о, т іх ях і
Н у їх | | ;
Ї ї НУ 3 І й | | | ;
Н : ГУ мае і ї Й ї Єв х і а с маше 7 х : ї ги хх те ії КВ щ- Н ії Б у с У Я Я ї Пе і і ї Н
Хе се ох І х Е 185; т
Н оду Б 1 Ше КЗЗ Сак З Ж і уза ! : ї Н й і Є їх х У ї У. о Я КЕ; і ув ї 1 У Ї іЯ я ї !
Н Ех о . | Її і
Її Б о : хе - .
Хв ще де й Е Ї | Н : км і ї ( :
Х хх - ша йо с Ї Я ! Н ке й и вх | | | ШІ
А | | | ення : ! . | | в заена Я ; ехо ' І Ї пек і І й Н Дю і и я я МИ о. фоеоюютттттюююююяу в ох Мосс мескскессснсне ! т ни Е 1 ке 3 пили шах
Е їх ! т :
Н як:
Н с ки
Н ке Н
Н : ЕН Н ї і кв й ї
І Н 3 реа У ї й І я і Я | З 1 й шк й ї ї є з І МАК ї 1 г їх ЖЕ | | Що
З я ГКУ : КЕ ожчу з З Ї В й і ії ких по : а с Я В;
Н охо ее ї То г ї т я В я: і 1 ї х і : ше Те
Н Н і Н і Як ї КУЄ и ! іх в 7 У ї Н Е бок шт сжддих х хх
З В : і : СИ
Х я доб ! . схо не они : : і :
Ки и: Же Н ї Е шк шк, ї І І ї І ВИН
КУ у В І : х Ду Н
НЯ Н і Н І ї пккеннні
Ї соккккккккккккккня
Й і ї клклккккккккккккккк ї
Щ : мнжккню дн ккнюююнняня ! 1 ях Сори во У лхкююєннх "ех З і 3 К ях вх РАКАХЖАКАХАВК ї . що ме секккккккккннннн у ! 1 ве жене ! ! 1 ско пк
Е -
І сок кккккккт
М секккккккккккккккккня дДехюєєююєююююхюю «жу ї-
З Її Її: ї соту. х і ЕЕ З : Її ТЕ : ї хх : 1 т 3 ї г | І
Н 1 ЕН Я у Щ 1 1 я ! | й
ЗХ м ї ЖК си Н І І є З МУ НІ Н ї ї3 ко Кл вухи ж ї і: | меня ому КК ях г | | Що
Що щі У їж ЗШ; Ї ї ї "Хм ее : 1 ї к і 3, ЩІ і ї ще ї ї ї 13 Її У Ї ВХ ів 48 ! ї ї і ї ! рова Н 5 З
Н ї
Н К як
М не - | | з ур ди : : : і
Щ У Н М і
М
Не ! ! ща Ж . о як | . хх я Як Бе що я шх дня хе в де ЖК | . | ще
Ко у й : ї І пууу уч . | | і пуд у ух ух . | : Е кн
І і : секжжххняя у ' і Ш і З доенеюнттєктєютсєткккююх
І В не оса даходукннннянянннняя З
Ще щ й нанні . м пхххххххххххккних і і о дчуккеюююююююкююннк | . пухучннч уч п укАХ Кук ук у ух ухниннх
У Н
: Н с сн 5 х Н
Н КН ї Ї Н ї ;
НЕ :
МН шк 1 Н 4 х ТВ її я ев в і і с -х ї М. но ха ня Що | : їх ск 3, Н
Н БО х й ї че я 53 в. : Я С 1 Бу І З Тх «В і ЇМ й; В ! ; і: -ткх ї
Н : щ З
Н се КД ; рр бжих ІЗ ї В
Н
! о : : се ОЦ і і Ук ше Ще ще як : ее ке ху | | Щ і А | | | і пана еиччяч нн й і н ' І ЩІ Н шх і ех . в оон о ДИЕУ ши шк
Н Кк Ко ше сш ' т рогегеггееге тт тек і пагтоєт нн нн нн нн нн нн я м нн: нн
Е ; Загальна їй Е
Ї Я ува | я ВВ ЬНя г і ог
ОТАК і КУ Ше МИ Н АВ і
Е і і вето (НИ і і екю кун кю пн пи по о нн нн і
ГЯ Її 1 Гу ї І І
Он аз ; | | і ї ї х їх 1 ї
Е Й ї НІ Н Н ї ї ї ї : Н ї
НКУ З Ї Х | і ;
У ДИ ше Ще З : Н ї М дур Меч оч Н Н ! ї Я 5 : Н Н
Н ; і Н і А їх Ч ї і Н ї С У КУ І Н і
Н вози о си Е По вічно і ! я в; ії же фі. сві. ак і ! з ї З їв ма Е МНН Е
Н я З Я і Не 7 Н Що і ї ї КЗ І : яко Зені і і ї їх мех ж, УК. у і Н і
Н ре ее ВЗ ж, й й хе ІЗ Н і І
Н і ІН І і Н і : т і і Н
Н и, Коха чу; кк оку Н і ї їж шо у КЕ МА КУ ї 1 і
І гу Е : ії Н 3 Ка ї ї ї
І В в і : !
Н т Н і Н
І ї х ІЗ ів и п нн нн п
Н : І і , Е і : я ї : І с Н : :
Е рення Н : Н
ЩА Ж Н Н Н
З Ух Н : І 3 о 3 ї ї
Н ве кУ ; ! : ї 1 ї ї Її іа Н Й і. Я І КЗ і
УКХ поь а дик ї Сх СХ с и Гек вжи МНН з сх 33 « є ко З МЕ
З : і Н ач УВеЕН і,
З ї І Ж їх ЗІ зх Я СОБАК я Н 3; щі Н : о де ! ДН: ЦШН МА еожз І ман Н : тв Мен і Нор; 7 і й і
М ї рою і: суму у : ІЗ ї ІХ Н Н МЕГА ТВВНИ ї хз Її. х КЕ Із Н І і ку дих Зк рр ; А т Н ше щи ши ЩО пути Ме х: я жу «у, Її і Дт в зедю У кухню се і і
І У ГУ Н і х іти БУ Її
Е Ка ! Н
Н нн мин нн вн нн мн пн нн нннанннки і | | і т «5 ї 1 ї І (хе щі І Н 1 ї ї : ї ї х ї
Н ї Н і : Н р, У ї х. ї
Їх І ї 1 ї з я А - шк : Е : і
Хе Бош ще ве Хо : ! :
Її й ї і ! і : ; ЕН Ї : З Н
В Н я ! ї Е і мага
Н 1 х зх їх Я щі г Н и ІЙ Е ! Пів. в теровій З : УНН
Е яе В шк С жуюругх ві: ев ще М шо і за» Пробні ОСС щи
Б ги ве. Ек: МЕНЕ з ! і Сн і На ! й : усе усукзузу й ее жк і і : Вт еВНиВ
У и КІ ут. ї Ії ї і дою х і І : і й к ї : | Н і Во м х : Н Н ее ЧІ п кі і Н Н с м ц КЗ ІЗ І Її ох Щися і і Е
Ко й -х Е і Е духчккнк І ї У
Н З Н
Н Н шин п М
ІЗ І І їх ї їх хе 5. І ї і сі. ЕН Н Н І : ня Н і Н
З й А А : сич У к хх ї у се «Же в «А вт з Н Н во аа ти : ! Н ху йо М й : ! і : ї ї : У Н
Н Н Н : і : ї ХЕ ї ї й шох зх су ' : ї- М І : Їїв, віспі рі ; :
Бен, Її 34 р. В На КОН М: ; з: туя Н
М те с я МД ! | МЕНЕ.
І Е Тв, ! Е і : бхт,.: і Е ве Н «тов : І : :
ТКУ йо ке я М ї Н 1 І
Ї о оч 7 ї 1 : ї
В в Ве і : і : : і ї іс і і і і і м гЯ х -й Н і Н Н ох ї хх ой І Н Н І сення й Мас І: і Н : хх ї ї ї ї дня 3 : : :
І Ї Н : :
У вання пачку річн нн ння нн нн вом Ї : доєтеєтеттктуекн ке к кт оюткюкєтєтеєте тюки. : Грет м Є ; : чи Е ; ях і Б хх. : в їх ЗЕ : ! Магх
Н Е Н ща
Хожужк утво : і і ле молі ст й й і ; ; ух А 5 ох ща пали ся рУктура ї. дккххкіВи вето Ке М лллмялманАКА ОК ААХААХХАААААХЧКК УА ї кн и а кана х ; функ мреммеюююмююсх : !
Н : і г І : я ї
СА Ей і ; Кк і : БІ Н
ЦІ і і й Н М дк Е і ;
ЕКЗ гм «б ее Е : о т В Е і і
Є Ж хі» ку ! '
Н и ж ВЕ /
З ї і і і і о Ве. бівровсв КОЖ ШЕ жах до Е
Е і. М із. Нробопос ан маш но. " І Й і ее Я АКА Ж Ук Н і: Кі в 3 3 БУ їх з і і
З й ще 3 Як З ІЗ 3, Н Н
Н ї З 1 з 2 і Е
І х Е Е
Н ї !
З х В сх Е . со ооо | : : Е
Н в а ЩЕ ї : : З сих ой у : . і ї х у і Е : Е ї Ї я М ї і. ЗЕ ві що !
Я : щ ж й В ще : хх Х м . льш дн т і Є ї І й : теле
РУХУ УУУУУУ У КАТ У У У У У У У У У У ФУ ХУ Ї фухнючжкнкккк чну куки ' ' і і і і ! і се Я Ко і Е ! і -х : ЕЕ: а і ! і | : і ; і
Е Е й і і . ів і Ну | ! і : й; ох 1 1 ї і
ШЕ себе во ко ! 1 в коша ку вн й : Е і в я я к ок й Н
Е ї | ! ї х ше і | і ев ко люти 1 х ї ї я Каву Б і І Що Ще . і ! і ЕВ в в З є м ВО що
Е ї5 з АцИе: зало : ! мМак:ам
І В ЗХ їх ї
Й х
Н
Н
Н
Н Й
Н Ех ну :
Дон КЕ: й Бо : т Се ;
Х их С і ї т віз ія !
Ї я Х ї : 5 її іс А :
Х їК М ге :
М х да
А Ж, Рез | : он в с
Ку к - і й 3 ліжжжеююююююює кн нена 3 нн !
Н
Е і
Фо х го : і Її ЕН НУ 3 Н
Н :
Н у : ; й : ї х г х їх І : і 55 КО ох
Ся Ко я, сем : сх о ОЦ Уч я и их о ч г ї !
Е : схуд ду ; і У. 5 ї; жо ! ; ОЗ п о Мега
Н 3, ; То. і : ї з
Зо 35 пПрРЗіПрв о : очно соди і я - Я ! т Й Е и Е !
В Е ї і
З. шк і я ро кова В :
Су Ка по і і во ее йо Н Н Н ї у її ї Е 3 НУ : НН і !
З В Е і !
З В Е і І ! 3 В г й ! 1 Х их о Ж : ! й й й м твтв тата тв тв й, й й Е ач чн тв чвть вв Чвчв тв чтю чить тю и у вх ув пулу туту ву туту уча чуть ту чж т нта ля а чвчнтачня І . туту тв тв тв тв чв тюль тв тв ть МН у у у вух пут пу пу ту ту туту ту пу пу у я я я тя чт тв чвтьтьх ІЗ ння нн : : чек Кк ЖК ТАК КК Км ач я дока ї Ех
Н ех її . їх 5
І гі і НІ ї: КЗ ГУ : . ху ї Ще ее се ва . йо ке и? Ку :
Ша Ме ще
У : х
Ї Ї і : ї Е | . ї У 1 і : | зач ї ш 3 нок ЕН мах 8х : КОЖ Я: 33 і
Ди це; і 1 Пів. ві ПВ. В і Я Уа Е
Мая БОЯРЦІ : Н і іі Е і ! і ! і ! ї З
З : дн Е 1 му ї же З Е 1 УМХ Я КЕ ххх і
Н т ше ще е і : ще м ї ї Її її х 3 і ; ! ! ; : у ї і 3 В їхя Я Е !
Її 7 х Б Ж Я із : !
Е й ЗХ Ж | . і! Шик к КІ соя і ! - і !
Н й ди 7? і кон п о й нн пи но че ен ин посююєютюєюск юку к ких « ут »
З о ЗИ Її і ї Кк в ; Н й Н : ; і ЗвуваЗьиа г Н Я і а ПИ ; ї Я. Н ве. у
СТОКУ ше НИ ИН ШИ Е ВЕ под ї і зони ка їн ц Е сь с мк КК мм ЖК Кк жк жк КК Ж Ж КК уч ви В ву в пуп кв вв ву піти учить
КЕ КАК АКА У ККУ У УКАААК КК КАК АК КАК КК КМУ КУ ААУ А ук кт тт куму учня ЕК Км не нн з і ї : У і : і Н ї ї ї ї Н хх х КІ
І мм т х І Н Ї
Н - у ї :
Н СЯ С ї Н І і:
І ї їй ї і
Н : й ї : і : ЕН Я ; ів : к ! Н
ОЗ Ко Б Во : ї Н ох ве Ка я дО ї і на ОД а я | і
І Ще Мн «КЕ о ї ї ї Бе Же щ кх ї Н і ;
КІ ї ях їх Її ї ї
Н Н і Н ! і ! і і і Е ов бівада вв в М -т ї у їх що. З ен КА е у хх с Ж й і я 1
У : ІЗ Не ШК ! МАНІ ІВ Е
М! 7 пвало ї о код ко й. з К і ро Н Н ще я ї ї х КЗ шн МК х ї : і :
КЗ К: са ї Н ї У
Се кій : ї : Н і ї ее у. і Н і ї
З де че їх ї : :
Її У х ї ї Ії і ї
У о 5 х Н : і :
І г 7 і й : і ї5 В хх ки ї І Н : я Що й Є : ї і і хе Х Же Н : і У 1 ОШщ Кр я х Н :
З Же, Дюк ї Н Н :
І х СЯ ї Н ї і
Н К ! 3 в їх Н І !
Е ї і нан а а а а а п а о пи зо зна Я :
І В ї х х Кк КЗ ї х х х КЗ
Її Н ї : х как уч 1 їх х ІЗ : і Я : ї У їх с ЕЗУ і : Н і
І у хи ї І Н Н : : В ! : Я
Ї | НІ Я І Н ї їм ї і Н ; І !
ШЕ ко М ск Н ! : Н ож ре Уа : і ! ! м а ем ех Е і ! !
З ї Не : Е 7 Ї ; Н і : і ї А А Н Н Я : : З Н Н Н Я і і ! ї Н Н ї же ой КО УЧ ї Н х : і Н ії КЕ, гукуею і В й Н і Кенія й КЕ аж Праве мав: ак і Мей ит ї Ії Її «А СОДИ Я ЖЕВЕК ЖЗ Н
І : М Нв і ! її ї Е. хх ХУ з к і З ї : х Я і і Кя хх ре ї : Я В 1 АН Х. Ка ХКужх, ії і Я : 3 ТУ х дих ш Ух і Н і !
ІЗ Ї як кр х : ї Н :
Н де ся 5 і Н і !
Н У її х х ї І ї і ї ї й Б Ви Н У У !
І ї й х хо : : : ї
І їх Я М У і : і і 1 хх нКхХ, Хі Н Ії ї 1 1 Хр Кк Є вом ї ї : : ї Н У ї і: й Н : і :
І жжжжжюююй ї Н нн КК КК КК : ; ; ; їх ї Ух Ух КЗ
І ї Н І ї
Н ї Н І і
Н : :
Н яз ке і Н | : : С ща Н і ї : 3 їв 1 ї Я : З : М І Н : і і ї за їх ї Н Н : и Н і ї : ; зх ї 1 Х. І ! і : с Ся що Сиве й ве Н і ! : вн р х Н : В і де я ЕХ і : : З
З Її й Н : В Е : Н у : : ! ! і і Н і жк ки тижотух ; Н і і Пе бісів В
З Н ї Ку Н яко й М т. У т сх 1 Нв. Б Не ЕН Кс і ' КУ З я ї а ї5 рр Е Я Я. зі і х є ше ї і і; К Я Н хе й се ож ж ' ЕІ ЖЖ их ї ше! ТК прю кОм А У ї
Ко ож ї ї : ї есе і ЖЕ : ії : ї їх пе ЦЕ; ху і Н ; В ! БУ "ке ї і Н Н і ї й М Н Н ї і і с КЕ ху й і : ! і ї у т У их ї ї ї Е і З ся Мои : : Н і
Н ке КЕ : Е Н і ! і х х ї ї ї ї і К Н ! : Ше Е і ! ; ; за они они М нн З
КК КАК АЛ КАААКАКАХАХКАААХАХАААККАМА КК ї ї 5
КК Ко чі Е х : З
Но о СБе і ; ! ! і її і Н | Н З хм : : Е і Е :
Її ї ї ї І ; ! Н
Х с ; я : і : Е
Я У КУ Є Н : і
М Ж ви йо Н Ї :
Б й» У в: Е : І !
Н : і : | : : : і ї і ї Н ї М ї ї 2 ї шк : Н хх х х ї ще ї же жу. оку м у важку. 4 Е ьо ще ех 2 же Я ту: У і ЗУ ще 2. ї би ж РОЛ отв. Зв. і МЕНЯ
СЕ кит ї АХ РОЖЖ хя кр У Н
Бі Н : : ї
У Н Н ! Я : Н ! ; і : Н Н ! Е : і : : і 1 Уж, а Б Н : Н Е і яд а шк Ж, Е Н | ! і ще Хе як з і І ! ! і й МУ НІ ї ї У : і й ї ї Е : і
І: ян Н ї ї І У Н і Я Н | : ї 3 Н
І ЕН : ї і х ї і і Н і к х і Я ! і і : : і 1 к й З я ї ІЗ з Н
З я я до й : : : А 1 ОЦ оче ї : і Е : я «Фе Ї і В і і. пеєжютютня п и
Пенн нн нн 1 1 Б» й « Жу ї
Н : учи й і ї же і ЕЗвальна їй Й ; і
І Структура : гу Н т Н Міг ож ІЗ й з ук ск Кв Н й ж і кВ: ; ; ! і і Метан Н
Дт жк жат АЛЛА КА КККА КАТ КАК АКА ААААККУ КК У М АААл нм
Е Н Н Н
Н «а х че Н ! Н гр ЧЕ Н
З щи ЕЗ СК Н і і 5 Чі ї ї ї НІ с Ії ІЗ Н ї КУ т ї Н 3
З че: у | і і
Хо МЖК р Н Н і йо З КУ ах і і і і : ; і Н і і Ї ; Н Н Н : ! Н 1 їх В 5 І і У
Муш м и Н ну й Тор. з «ж з і ще сх, щі
Вон БА Пе ОБ То БОМ х ро :
З Н і Н :
З і Н Н і х і ї Н
Н мк Х, пк Н : Н 3 в дя ще і Ї Н
З ке це і і Н і г Бо ЗЕ Я Н і і 3 У й 1 Н ї 1
ЕК 1 ТЕ ї ї : ї
В ї и Її : : :
КУ : НЕ ще : : ї
Х. « К Ко і Н ї
БУ Сея Н Н Н
У в 3 Н ї
Н Її
Н Н нн НК М В КК КК КК КК ви о А
І Е ! Ї
Н : ку хх су І ї Н х з
Ов КХ ка Н : Н і і ї і і Н :
В Ї Н Н Н Н
: Н ЕН Н Н
КЕ вед и НЯ Н | і
Н ой Хри З й Н З Н ! ! І : ; і В і Н
Н ї ; : : і! Н ї Н : Н Н
І Н в і Н і Н
Н я !
З хх хі КУ м Н с й 1 бочок В 1 С, с м. т Кк х Бе чи ї х оообуя аа о праїпваю 0000 микано і з в ЗБ про р, о І МЕН І ї Н і ї ї ; і : Н Н ях ї ; ! Н кое с, У і : Н г: ме ЦИКОИ бю и 1 Н ї ї ї 5 Би йо ся ї Н : 1 НІ ї У : Н з Н і В І ї Я Н ї і
Н Н ї Н і Е -Ї В щі Н ! х
КЕ ке Х ще ї т се й і : Н і й ва і : у Н
Н Н Н Н
Н Н
ДК ну ух ку у у УК У У У УК У У У У ААУ фУ Є УК ААУ ТЕУХ КК КАК ААУ КК КАК Ук кала АК ААААККАКК ВК кн КК
Н і Н і ї
І 1 І і : 1 се. - й 1 1
НІ тії сх : 1 І | :
Е о в Е Е і ! ! : ц і ї : Я : й ! Н Н і
ІЗ В Н Н ї за я й Н : Н : Н
СА ки я і ї і : Ж як Дт Н | Н і Б З ЩИка ще я : і ї
Н у МЕ і Н | ї і Н і ї 3 ї : 1 із у ї ї і ї ії ї ї і
Н Н Н Н Н Н і і. : ! Н і Н ї х їх 3 ї ІЗ ї У г Ки Н шк я з ї
Е ЗИ КОКО ВТ У МЕ ЗБИ
І а КУ І - х 7 ї з жк ї
Щи ОВО во МАМИ 1 Н Н К Е
Н Н Н і Н ї Ж і ; Н Е
Н й і Н Н Н ж не НН і Н і Н 3 що по ск ох і Н 1 ї
Е ОО з : Н і Е Е і Я ї : А : Н ; :
З ї і ї З Н Н і
Н ї Н : В І і х ї М У 1 У х ші ЕУ хі З Н ; ши ча і Н Н Н я ях Н Н В ие й З і і і і
Н : нина оо о оо зо вся юю я юю юю юю яю юю УЖ ЖЕКи к юю юю юю юю юки жюжюєюю с т і І Н то і | :
Е ; й Е | і ! ї х (4 І ї Н їх Е
З зх : и : Н Н І ї
З ї 1: ї ї І ї
І ЗУ «МК ях «жк Н : Н В ї о а о Ко т 1 Н
То бух УК. з ! Н Н і
З ї ї й Н 3 1 ї
І Е і і і | | : ї- М Е ї Її о й Н і і в ня ОСЯХ ЕІ з в, 1 : м Ще а : і Вот ок ЗВО Нв | МЕН Ох !
І Я Н Н Н
Н Н Н Н І
Е х хх С 5 1 І
Ух дик ох. КАМ і во в ци ЩІ і і :
Н ех Хе чех де ї : Її 3 х Н и : Н Н : 1 Ки Н НЯ Н і ї 3 КЕ ! " і ї Н
Н 5 ко З що Н і ї вес б в Н ї 5 У У У ї 1 Н
У У ї і ен а а А КК ЛК М НН КК НВК КК КК А НН М В ОО В А М НВ КН М А НИ В КА В НН
ОМ нн нен нн нн НН : ї їх ох у м х х
Ї жартую Н НА : Загальна ей і хх і етруктева ЖІ ; Е Мівев і
Е х і дека йх ? Н ї х у х і» ох у і і щен ї-ві ; і вва в ПД А нин пи сккжж ння он і т у і : З і : З і Н : З ; що Н і :
Н і Н і
Н : й Н Н 3
Н І В і ї 1
Н Її і
Н Її В й і ї 3
ШЕ з х ще Н ї Її
Кон а чень і : Ні Н
Отже ух Ба - : Н : 1 ї І : і 3
Н Я ї А і З
Н Н У Н Н і: З : Н Н і Н І і Н ї. і і ї і і Кк З Н і і і їх ох х й їх Со ї ке у ся ї К З ча не ї Е КУ т Ка г - г ж х і М ше си ОЖ 1Пва 1 У і ЗКУ 1 ї йо | я Тож М де г ї ІА и 3 ї ї ї - ї ї ї І ї ї І:
Н ї ї : І х Н ї Н ї ї х х і ік І КЕ У ї 3 : ку ко а М, хх. ї І
Н о ОК Н З і
Н с хе о ХК Її З і и Н ї й : Н ї 1 : : ї й Н Н Н і
Н Я і | В З ї і
Н : Ще З хі : Н Н и Ше не ШК ї : Ї ї веж вай : ; ї ї і і Н З
Ку У Її х вне кн о кн п в КН а і
Н і ї ї І
Н Н Н ї і
Н зх Іе і Н :
Н ЕН ЕІ і Н Е : ; ре і ї ї : : ї Її Н Н : ї : і і Ї
Гея К К м ї ї ї і ї со за кох кешнья х ї т
НИ оц а На С ья Н Н Н і : йо УА БУ й І Н В : : З ї : В І
Н з Я Я і З В 3
Н ї : ї : Е І
Н ї У і ї : ї
Н ї Я : Н Н : ї і що Не БА ПВП. ! МАННУ Е
І ве о че я І М ВЕ о Я В ЗІКА : к я : м і: Н е З : і
З х її Е ї ї
ЕНН З ї Н ї Н ї с ї Е В В З
Н ся й х й Е З Н з с КЗ сх Ї ! у
Н Есеан й ов : ! Н
Ї у і Н Ї : Н і ІЙ й х ї і : В
З 5 М ї : і : і ї КУ іїЯ х Її : ї і ця М ТУ Я ї ї 1 х сх. У щ й. ї ї ї Ї х КЗ їх яи Н ї : : о ке ж. й : І Н и жу їх х ї хе ях 1 Я : ї
Н ї ! ї нина нн нн НИ ї І ї і і : і 1
ІЗ ч ї ї х 1 А гу ї ї ї ї 3 і : ї
Н «В і і : ї !
І ї 5 ї : ї ї 1 ї : Н : ї :
ЕК Я 3 ї ії і і її ї У У у ї х
М ко я ех Н ї ' Н оц І ная Н І ; Н ее вох ВЕ їх ї ї ї Ї і ї щу Ві Н : і :
З ї і В Н Н ї : ї їх Є 1 ї ї х ї ї ї Їх ї ГУ х х ї ї У г їх ГУ х х ї
Н В Н : і і З І 3 І З : : М ї : : Я г й ї я ох . ї
ІЗ Бе У У тож ожж і жу ря - ї ех Я р У
Н сх Я ях 1 ЖЕ і НВ ЦЕ НІ УЩее; І з ж ЯН З ї К. я ну у жи ї У 55» - У
Н Хр Бе ЗщУ ! -В ІНК В Нр. Н БИ І :
ХВ й х х х ї х ж Е Н Н і Й
Й : ї ї ї р т х. ; Н : Н і ще з -7 ї ї 1 р
З ни пе я Ї : Н : 1 КШМ . я АЖ ї ї Її ї : ших кс Ка в ї ї Н ї і ї ку ; Я Її і ї : і її ке їх ї Н і : ї ї ї хх Е: Н І І ї 5 В 54 ї Я Н Н У ї Ж Я хх У : Н і Н і же У їх кои Я ; : ї
Н ди ся х : І ї ї - жу ї ї 3 ї ї ї х 5 ї ї ї х їх ї фехккютнюннн кекс хх ння киьк юю Ж Кк к я налу в В КК ї ї І ї ї 3 ї Н Н У ї к Ух ї 3 с лк Я ї І : : в а ! | ' і ; о іх : і Е і ї 3 й х І 1 ІЗ
В ї : ї ї
З і : і : : ї
ШЕУ ХК х : : : ї оо МИХ, ще КК ї ї ї т не о ї ї І :
Н ЗИ йезя їж ї І М : ї ї ї к Ух ї »
І: і: ї : Е Ї Н :
Н : Н : ! Н : Н
З і ї. Н Я І Н У
Н і Н Н Н о А й вояж зі Ковка
Зо ож ОО ЩОБ ! МеВ: НЕ !
Я у Н БУ ее о З ї ЖАХ і
Т Н я : ї ї ї ї ї 1 х х їх х ї х х КІ х ї ї ж ху : ду ї : Н Н і ЕЕ ІЗ її ї ї І :
ЕЕ кох, рос жк, я ї Н : 7 о ждух ах х Ах » ме сЗ її
Н Закони Ми З Ах Н Н Н
Н ї хх а й і і
Н й ї НІ ї ї і і В ї ї і ї : ї ї
ЕН Н І і ї : і :
Н З : " Н ї : Н ї
ІЗ х й сх У : : : ї
З Мей ди : і і ї
З ох ся ї : : ї
Н Н І: Н ї ооємемекАкАкхм ке мекктялкик нема : нон ; ікокатрн отит кру чн ттттечнцкт зе ! пжкнккуукучкн чн ккккучкттух ти "те їх ! це в ! Гортальн ї Ї | ма сехтжеет хх кахкктєюює єю І ! в реєкккюжнюєюєю ; ; ) | Що й ї5 а К їз і Х чт тв тв тю ув улул, пулу чут я я и клю тютюн і ето и
Є й ї й ж панам на р Е ! мм й плаААААХАААКНЮ СЮ ЮЯ ї , сехеуюкююютю юю кАи єю і еле ючьюч '
Думу ї !
Н сх, ; : ї ма я КУ і і : ЯН ее і Й і ; і К ! ; Й Я Е х х г я ее ще ех ях дк : і ї й : йо Що ; : і ї р З ща ї х ї : : їх . КУ ї ЗК З С | !
Ії ї Н Н їх ІЗ 2 ТІ у Н З ТЕ З ! і : Н ї й с ЗК
З Н : Я з за : її ХУ їв 3 3 В. і І : : ІЗ ЧУ У ц хі рок З
З 3. ГК й | . ех жа чек ї : Н
Освд криют | . й ! : і | : ! : ; и и ех сем, я Моя і і Н ї
Не ес жо І . : 5 у й Е і Н у :
Е ЕЙ 1 ій | .
І ї ї Й З і пла нав
Й і дАААМАТККААК і
Й Шо : : ХАКААААААК Ку дАдАдалАну ! й т З АХА АА АКА ААААААААААнАтАнн ! мо | АХУААААТЯ КК ААфАААХААМ ї
Кк ААЛАААМ х Ї пк АААААААААХАААНЯ : : ДААХАМАК ЄЮ !
КАК КАХАХИЄЄЮ кА пинежнннюкнникнАкК пллжлллят :
Гй з | : : 1 ії ! з з їх ! к ; к
ЕН ! .
С км, яоья ! і п си о ож і І: Н г. ж. ух р
Щі ї ! і ІЗ я Я Н 4 й. Мн Мне Я і ї : Я Х ще поко ; РКК Ух ! ! : за і ІБН. З
З Я І : Ко. і їв. ЕЕ 3 У хх щу з ' і вход ще: | | ї й й т ї ї ї :
Н М я і
Н
КЕ і ! й ЦІН і : і Н 5 ве кое : ай й ай де о ї х Н Е
Б ху й : і ! : і і і Е ї з ОЇ й : ЩН і і ! ! . і у 1 :
М Н НІ «3 Н Н ї УКХ А хАхкАккКи ' й Й : і еускккккккккк кю дннухххькккккх ст ї й щ й я Н Х ололлаалинини нини линананьяняяя Т ! йо й х петичятючичя кт | '
Н ех оч уу ук ххх 3 !
Н вч тая у у ух ж х Ї нама : ! ке пок ух чу .
Е Н
ЕЕ о і
Се - ! ! і
Н і ї
Н ії ї
Н . і й Її А д
У о жи Ки | | Щ о вн | оо мив і ху м Я ї І паче - У вежа КІ СК і х и ї ї ї Й її - дк Ії ух ; їх ; ! : А х і ІВ. КУ ЕХ М В
Ех КЗ Н Кх р ! оо Я ж ех мае ще | 33 ' Що 7 Н Н і :
Н Е ІЗ | | ,
ІЗ :
Н Н око я
Н лих «ДЕ ще Е :
Н як, До як М й Е : !
Меч ди ххх як Зх Бе і ох ше щй Ї : 1 Н і й ЩІ КЕ З і ; й !
І | Е покненннннкни ; І Й | і пек З й й т я В 5 ання ї і
Шк Що ен нн а
Н хх похжкннжт Аня х : ее !
Н ххх А ААЛАЛАЛИ ! : півня ААААААААВАТКВЮЮХ : : нини вини ник уакклальхулялли ї й
Н о у ; і З їз ї Н і: Ї і і і ЕН :
У і "
Н І у їм І: в їй
В й і ї : і
Я ще ше их
Н о се ах М ії А зо жк ррж Н і ех уже х Н : КОЖ ! з і ї Я кір З і ма: щи
Н Уфа Кожух ЖЕ г і З
Ко зе Це. 105 В. ! й і Я з. ; і
Н х іа ще : і ; бою боки і Е х ї
ІЗ Ї
3 щи ! і т Де і і ке кон т с -й ! / со: о ! , ;
Н зу хх : .
Н їх жу І !
Н ї у ІЙ
Н 1 ї К ' І | . В погетеєтттсттк п лтлттттитно
І й ! і сежжююююю юю ююх
І й й, о і і сжжжюжюя в ж ж ж я я я явку юю юю й Но ОД що Ак АААЛАААМ А как кала ! па дян А АК КАНА Анн нн нн нн нн нн м ї аз сок ослжля уж, "ЯЩК» ІЗ ї 1 і Жов Я ІЗ ІЗ ї і з і і
Ї кжоукожю т. ї м Ех сх. ХУ ща ї Кві ї
І суку кю Б ї ОХ і: їх 9У у Н
ЕК КК Б ї пвкдисоовтько й ой і ГРЕВНЧ і : і і Методвка ні : І
Ерні о в и в і ї
З Н і У
Е ся. х ї КІ ї СЯ її і Н ї ії у З ні У і х х 1 ї
НУ І: і Е
Н ВІ Н Н і ї
ВІ І ії і Н і ту і КЕ : : і ! ох пк я дх Н ї : об Тек Н Н і
З У Ж ї 1 ї Н ї
Н ї ї : і Н і : ї ї Н і ї ї 1 ї : Н І т і ї
ІЗ 1 У І ї і ї ї Н 3. і ї Її :
КУ у ї і хом. Б К. У І сх. ї и. х ох ва І жи КТ зу. дк ожі - ї ху А их : ! й а ОО? ПП і МНЕ ТВ !
З х су о РА ХАН ; ДУ ЕХ !
З Н і: Н : і і: Н і : і ї Н : : і ї Н і: : 3 Її Н 1 : 1 Те ст ах. де ї ї У 3 ХК а Ше ще Н : : ї я й ей о ІЗ ї У
І Е з ї І: Н Н
І і ї у ї ї 1 ї д х І ї ї і: і 1 ЧУ Н І Н ї 3 І В й І і і 1 к я КУ Ки Я Н
І ВОК вОКеа І Н і і ши КК Н Н ! ї ї ї 1
Ц Н і :
Ей " т Н і т
Н Н Ї і: :
Н і і ї :
Н «ха с і Н ї :
Н ї Її 3 ато ЕІ Н ї Ії і і : ЩІ Н Н Н ! й І і ! г : НІ Н і ї
ОО «б о КУ : ї Я 3 «Хе як ХХ. КУ і Ка : Н
І МУ ЖЖ ер ІЗ Н Н і : й че Н Н Н і : Н і Н : і і ї ї їх х
З Н : Н ї і : ї ї ї ї ї 1 : і : Її
Е ії о Її щі щк з І г Я і ши я Ж пряні оо Меаю реє че З ; ЕЕз І Кя Бе ї і і5 о : «із Т.З 13 ! УББ Е Я Н 3 Й ї ї і й ї
Н і З ї
З Н : і Н Е і Н
З ач ї сх І Її І ї їх ЕЕ Ух Її УЮ х
ЕЕ ко «б, в Я ІЗ : і : 1 би Ки ди Ми Н і і і й УЖ з У Н Н і
Н М н і ї і і г53 х Н ї ІЗ У 5 її і : Н : І З
ІН Н : і : Н З
Ка а К ме І І І о и ско и ї І Н я ос їх х в о І Н ї : : ; соя шин п в
Н і ци щ Ї Н :
К сх ! рова ї3 : : : ї ї п : Н Ії З
Н ІЗ : Н Н З : Кк : Н ї А 3 ІЗ їх : і ї Н
І І
Х КЗ в я ІЗ І Ех
З К я: хх Н ;
І с дк Бо ож БУ но : і : Ї і ху йо : і Н І і М і ; Н і Н Ї
З 3 Н Н і Н ! і З ї Н і Н : і і ї І Н Н і і їх і і і: Н ї і ед, що ї ї 1 кож 3
Н НН а Ця Н Зо їж Зх Ци - ї м й Її. я Ї
КУ ша КЗ ї ї З г УК ї ї У ож Бі КК : ВВЕ ох Ї : Н я Н ї і ї ї ї ї : Н Н ї : Н і ї : Н Н ї с ке Н 3 і ему хух Ї і В
МУ ос ОК ІЗ Н Н
Її" ДЯ бек т ІЗ ІЗ І ї
У ще й 1 І і і
ІЗ Ве і: ї і ї
Е і Я Х і Е і ; чї» У х лк із ї У 1 хх й й Дж : Н : З с М сх Кока в 1 ї : х БеСЯ Же. й ї : Н
С ре : : Н
С. їх КЗ Н
Ку х ї їх че Н і і ї ї ї
МУ у му ум ААААКАУ КМУ У У УМ У У У У У КАК ККУ у у у у у АКК МКК К ММК Му я ККУ У УМ У У ук УМ У У у мм ун. у ек Куц цу ку у УК ХК У фл плац КК кА кююючн
ІЗ 1 В
ІЗ і :
Її Н !
ЕКЗ ії х і у ї ві: й ї Її Н : 3 їх її ї ї І : 1
Н й Н і: Н : З і ї 1 т ї ї ї ї ів і їх у і ! !
РО, сх я Ко і: ; в У не Н Н і: : і Бай Бе ТЕ йо : Н Н Я
І З ІН : Ї ії і Н 3 3 ї ї ї ії 1 Н і 3 ї Н Н ї : Н і і Я х ї : І 3 ко 3 І: ї І у Н о, х Ка ї се З ду ож жу ще ї - й й . н 3
Ока я ЕЕ Ооав і тлбь ії їй Н мен: ай і
НУ ї 7 З Е ї : хе х Кк к
НІ : ї ;
Н : ї
НІ к : Н Н
ШЕ хї рух І Н Н
КУ а а : і : х ди яю, ща к ї х ще у Я ї Н 1 Ї МУ БУ У : х ? У і х Ї і і
У я Я у ї ї У і ї м ї ай ї Ї У і
Б КУ В й : : ; і
Ух дея АЮ : Н У З
І їй Кк и - : Н Н : і: ; Ку : і Н Н
І ню 5 і Н Н ее НН ПОН КН
« У 3 ІЗ і уж ск праху ям
Й ! й пора : : пчнчннюкечичнснн, ня ооо рольна с їх пут ту учню в юю уж в ють ють і і ; ї сжнх лежжжжжетнжеАКЄЮюХ Е ' пня месвнкася Має п НН в Я і ми і он в ин В ЕН : і Е пе Ай ї ОД кими р ан і і Е
Н ще во ЗК Н Е '
У : і ; і Н ! , і : і ще ще о, Ше ІЗ Не Х і хор, у і і ви ши а
Н КВ і й і
І ї ї . в м ! ще | ще Обвнкорастовуючи ої Ма ЗО шк . ї К х і ВУ КХ У пох на ЧИЯ «уж і Еш ї Е т . : п дю КЗ ХУшМ, і КЗ окт. ВКА М : і и чи І ОКО замість РЕЯ. ' і їз р; су Е Е ще
З У М В 3 | ' р ще. ще
ОК з й й ана
ІЗ СЬ ї ША Шк г; ї ше ва и ; ї хо я У Е . , Е і ! ж : поливання .
Е пучку у ву ву ву ву ву ту туту ут В ву ву туту у пуху пут я тт Тв Тв Тв бу вв в туту ту у туту тв в тв вчи у уч чити Н і і отв ж ж ютя нуту тут м м в чю тю тютюн ж як Е . ежжхююфю юю юююєєюююееюююєюютх ! і : т І і Н мкнктлтжААААююю
З : В
З: ! Я
Ух са с, си і і с ЦИ й Е ; зон ще і ї Н Н : : : : : В і : І я жі 2 і і | , ї о 2 й і | , мя зп ї ся Же ї г с ОТО 9 НцЬ Е :
Е і ОПО в : Я З ; | їв пе Е МАН і ке Н хо ! | | ши 1 НУ КЯ соку і : і її йо ее Я Ме і і Ї ще ск ї | Е
І ; 53 і: і ше х ши І і у» ї Я й ку со Е | . і Ж Мк мок: | . ве і і дежжжжжен тя квт ююююеюююююю Км Н и о Е що ; Щ р ї СК юю юю ж жів ж ж КА ФК тн в в ЖАВ Ж нія с, Н їх : й й ку | фенечки яння ї 1 ЕН х :
З Уа ! ЕН У і ' - : : х | і | ,
Ок шк В, х ча І і Н і ї йо В - і
Е Е і | | , і ї Е
Зк М і | і
Е ом яд і чи ще : 3 сх Н і і т Є ї Її УЧ ТУ ї Н : ї Її ж з Н По Са у і !
Е Н ЗА ро ою АК і З г : Е і 85 хз і 5 КК :
Н АД, Ж я : 1 Це 1 Е МНЕ Ш зо : і їх СДН ОКХ, Е ШИ | Й
З В ук ой й і ! і Ї Я й х Н і ; г : ; Н і й и М ї і І ї 1 -- У ру ще ! і ек Хе дк і
Н хе Б гай ; й Е сежжжнний : : де чллютютя вк ююююююю юю Н полю ючя юю юю кт я ж юю ююююююююю Н ! ки а НЯ : й | й : межах у юку ююююю Н кн й : Е ву І ; ї і НІ :
Ка Кз х оре З ех, я : Н ї і і ду у Же т в і і і Н і І В Н 3 Н : : : ! 3 Ц х. Ї І !
Зх, ЕК З
Мр ди у
Ге жде Тож Н Не З ї хе Е аз пен - : Е й Н х 5 ї і в: ях і МО. ОМ ЯЯ і : о ан ; ШИ | Щ ;
Е Ів що і ї й Ку І : і ї Х і хк й Бі Ву і і ч В у ЩО ї ї ї і я в М. а І і 1 х Й дб : . я Е : ! 1 3 вч : 3 еп КК я кн жі жк кю ж ж як як НКУ Н пок ем В
З ! тк ух с їх і
І КЗ в» ся х
Ї ян а Затв і з
БО І ж Це і Мівся ! і ол б МеВ КН і) І
У 1 і МЖК м м. ї Н
Дух сккежюжжюжикиюююююю се с ще з Е які 1 У і і Ї : 3 ща ї і т
І С Е. ї І Н Н 1 ї її ї Н І ї Її е х 3 1 ІЗ р ї і ї . ї
Її щ : і ! а ї як ; ! і : с Ки вд Н : Н Н
Хе Со НУ зе : Н Н і З ху Н Н Н 3 Н і і і і Н
Е і х | ї Н | Н '
Соя ООП ОМА, і йо бод Кох ОО І ЇМ. В ЗУБ ОН Н ї х ч ї Н ! , оме | ! : ї ши ї ї Н і що і хх Ки 2 ї : 1 сс Я Мой 3 У : Н т ке щи Без ї ! ї
Н й че ї Ї ' і ; у ї ; : і
Н с КН цу ще З : і Н
Н о ТЕ у Ой 1 3 Н і
З ще Ше с Її з ї ї ! ве ва : : ! Е і Н : Н :
ПУ ПИ ї Н ї
Н Н !
Н са хх -ч і: Н Н
ЕЕ о я Е Н і Е х їх з ї
З З і г і : !
Н З Н 5 і Ї Н їж І т. І Е Н і
І БО ЖЖ Ка х хи У 3 Н і і
Ех ЖК Кк; с ху Й ї Н
Коб й зи і їх і Н ї й ж й х. ї ї
В Н Н : Ї Е х ї ї 1 ї ї
Н ї З ї Н і : ії щ ІЗ ЗЕ їж хх Ж ї і Зк А се ще ЗА ПВП, ОО МОМи і Ба ее я
Н і Н
Н і Н : я - ї гч їх
Ко Її пд, ї ї Н І вза ее Ох Н і і : ї га і; с м ї у ї і і сш сей Е ї Н ї
Н ї І У і ї і і
Н і: ї у : і
Н У М х ї Н Н ї Її. 2 іЯ В я ї
І СЯ ії у ке : і ї І 3 с У Я я Ї Н :
Н й ней Ка і Н ї
Н ще й 3 і і і ї І ІЗ ї І х г хх є ! У ! :
Н ще о СК Н : Е ! к к ї У ї і В ! і і : :
Н і ЕН Н Н Н і-Щ ї г Н : і Н ро ка мк дк шк х ї ї І
Н во Я Босоя й д. ще д Н ї і : й ноу х і : 1
Е | | і і ! і і : і : : ке. БУ А ЕК ожж ож З 3 ЗІ їв. а і щен а Н і ри я ав по. 35 в о МК ах : : 4 ту" і 7 х : ї ї ї : Н
Н і Н : і і ех ї «Ху й ї ї х : ра о і хтууу ї ї і : Я кош Н і : і
І Ї З Я З ї : :
Н ЕЙ КУ ї Е : і
Ї м у х Н і Я : я КЕ іх ще і Н ї є : З З Х. їй і і і і ї Вона Ше сій Н Н : ї : у У Н Н ї Е : ї ї У
Енн нн нн он нн зно ЗАВ ВН повінні зекон вн вн
КЗ КУ х
КІ ї х їх х са т у Н : С ЕІ | Я : і
І У й Н | ї У щи ще. з з їх Н ї ою йо ня м і ї Н ї нн о тн і Ї ї Н : ВУ пе й : Н ! ; ї і : ї Ц Н : : ! і | і :
Ї Н У Н ї Н ї : з У Я Уч: Шк а Ше ; жа: Як і ї хх. ре Й - т, ї НЕ 1 НІ Ї ! З Я. г х щ Я :
Н я а прі. і ДЕЕККОНЕ Н і ї ї ї і ї ї х ї ї ї ром Н й | і Я і : б синку, : ре с Н І: і Н : Боеааея «й ки і В ! і ї М си с М ї ї ' ї : Ї ще Як х : ї Н ї
Е Ї у М і ! Е Е Е ї Ї її НЯ щу ї ї і : зу й й ря ! Я і ї й» я М ща ї Н ї х ут кі 3 ї і і : і і Н пен нн нн нн нн п нн пп нн КО
Н З с шус як Ї і зви Я З чи і. багальна ж і
ОЄтрУукууУва їй в Міка і
НОЯ СА З Н її . х - ЕХ ОХ ї
Н в Н св лкви а два і Н : Н МЕТО ика еВ і Н
Дикун у ку у я у У КК У УК УК КК У юку сом М і і Н Н у
Н Н і 1 «з «-х Н і і і ОБ СЯ) : і : 1 ї ц ї І І
З і ЕН Н Н 3 ве ї ЕН Н Н 3 г Я ЕН Н ї де Ко во Н І : а а я і Н і : Ж Ж ще я І : Н щу У : і і і
Н 3 : Н : хе К - і ке с че се Н ; щи соте ЦК а Ж со ще Е Н 5 Кк ЕІ
М зр і» іроза Кир, | Ман:
А і і : і
Н : ; Я і Н ск о А, КО ж. ї ї їх ї ; я, и о КО я ї ІЗ ї о Кох Б як я я І ї ІЗ І б у й Би ї ї ї
З п і 1 і і
ЕН ці Н Н Н і Н її чЕ ї х ї х
НУ з і ІЗ 1 І І
В к А Н Н і Н
Б йо К м ї ї ї і ;. м с, ом ї Її ї ве в | : : Н ноя я х х І
Н х 1 ї
Н ї Н Я ї нн КК НН КН п а п А НК КК
Н : : :
І ї Ії ї ї
Н ! і і
М С г : 1 ї І
ТЯ НУ І 1 : Н и Ї ї ї й Н Н і
Ну | І Н я й і І
Я Я ї У ї ї
Н б КК ше, М, я Н і : Н
Н Мо шх М лк щ Ге ее ІЗ і ї ї
Н ї йо і : Н ; : ї : 3 ї Н Н Я : : : Н Н Н і : Н ї Е . ї х ї їх Її
Н : : І пи: ї Й Й ї ! х г. / меш чи ще г. шк
Н ХХ жк хи РО Я і 3 і з, ї иа Б Н
Н Шк К їх і : ТА І
Н ке ох зе еле: ЗИ г У ЗХ ї ТКА КА І і М й | В І Н
Н їх ц Н 1 ї Ех їх Н Н
Н ще ХЕ в ї : ї
Н МУ ни ЧНУ : : і
Ї кох вся ї Н : : ї З ТЕ ї ї Н : і В й М 3 і Н Я і
Н і НУ Б що ї І ! ї
У т тя КУ Ж їх КУ х йо Я їх і Н Н ї ї
ОХ и Е І ї ї
Н тя ши ї : ї і ! : Н З ї ін в п и и м
Н ї ї ї з
Н тм їх Я І : ї
І Он 0 і Е ! ; їі ї ц х ї х. У
Н Н Кк Її Н Н Н я І Кк ї І і : її х. Б ч ї і : Н хх ак Ко я ї ї ї Е
Н Ми Мк жі : Н і : ! др ж "В ї Н : : і : ї Н ї : Н і ї 3 і Н : ; і З М Н ї Н щі і їх Є Ї і у Я дк у х шу ке Ц ке Мч КУ ї 5 х Се Н у б ДХ 1 дак ОБ Нв 5 ОМА,
Я хе Н ЕЕ З Н
Н : : і
Н Н : і ї ке і ря І У і ї ке 1 ушу. ї ії ї
КУ німу Ка УЖ ї ї ї ї
Її" й о я зу ї У ї ї з Ва с т їх х 7 ТУ ін у Н ї ї Н ї І М ди і ї 1 5 ї і К її З КУ Н : З і
Її ооо ї: їх пон їх І і І Н пн ЩЕ Я ше: ! не плн | ! !
ІЗ ІЗ Н 3 і : Н . І І нн нн в в п п і і | Е і і С Ей Н ; : ї ї у Е Ї ї Я :
Я і ї : Н Н ї : ІЗ І ї з ї ог, Х В » Н ї Н
Кох «Уж шк жьх ї ї ї ї СМ. я ж ке тю і ї ї ї ОКО Ж УК Ку ї ї у ї ху у ух х ї ї ї Н ї Н Ї і 3 Н 1 : ! Н і і і Н І : : ї ї Ф і: ї Н ї ї : 3 ї ту ох т СР ха і хе. аа ї ! Ср ОЗ Пр? ! яке ее М
НИ М й ке ! і й В
Її ее ї т : і :
Ех б Н Ка х Н : ї ЗШ : хх що ї Ї ї ! реч ее я уВХ і Н 1 ших нь Кз ї У 1 ! і зиде о ї Її ї у 1 Ї и ї4 і: ї ї Н і і В цу ї і Н і і о її х що З 3 : я Я у щи Ї і і ї ММ де во Н І Н ї их ще Н і Н
Н Її Н ії ї ї : нн нн и А НН п п нн НН зано нн пон нн нин нн
Ї т а т В ї
І Н Кол оувчях ту з В Ї
І жав од Загальна Сі : ча ! і Ж фрукти Н : Е; ! Маса ї
ПО Єцветува ше ни Неон ! зн ; і | Н і МегОохиКа В ; Н на м в п нн в п
ІЗ Е ї т ї їх ї х з Е : х х і Ії у :
З З ї Її ї ге ШЕ: ї і : ;
ІЗ й ї НІ ї ї
ІЗ Н й Її : ї 2 ії ж Н НН ї ї ї ї во сь Ана і Ї Е :
І пр я я я Я і Н і хи Ху В х Н Е і ї х х х в г. ї х Кк ж Ся з Е КЗ ї х Ух х Ся з к Е ї Ж з к Ех і ї З, . ї ї ї ї 1 М ІЗ Ж же Та сожожому зу ' проку 55 ї ши А ОА Прівіпро оомМекао і Хр ще З й і : і й і
З ДЕ еко рон М. ХІН У ! ВЕ Я Н ї т ї ї 1 ї
Н 2 : : і Н ї їх ї І Н Н р : х о і і ! і ж кох, о, Ж КУ ї ї ї З оди ди семи і: ї В і т йо її т : ! і і
В : Ну Н : | ! Е
КУ 1 НІ і : Н Я і
В Н НУ А Н і Н і їх КУ Еч ЩО ї Н Н І й во Н : ! Н
Н ва м і Н і Н ї х в з
ІЗ 1 У : кн с по а в ; ї ї ї ї І 1 ї ї ї І 1 ї ї х ї з ї їх за ке ГУ х з ї
І гум З ї ї 1 Е
Н ЗІ і : і : ї м Н ї 1 ї
І ї І І ї і
Н 1: і Н 7 3 г Н " і ї В і
М. Я я ко і : ; 1 ще ой Б чис Н ї : З пох о и - Н ї 1 х хе М х Н і і :
Н : : Н ї Ї З
І Н Ї Н Н і ї і і : й і і Н і : 3 їш : ї ї ! Й Й ї ху 7 т ге х с: оШя ій ж ЧУ я сЗ їх
І СО Я Ка ок з с ї пе гї хж ї щ їж З ї
І Хм 7 ї Ех з І ї ж КУ Ух «3 ї
Е От ЗВ ІВ р, ! МЕНІ.
І 7 ІЗ ОЗ й : х 7 ши з ї і : : Н
І |! Н і: 3 Її і х 1. ГЯ 1 : ї ї х КЕ
З Ка Я Е І х : 1 Ах. пт. ох ж, Я Н Н : Н вия й ко че ОНИ ї ї З
ВИ Не ЗИ : : :
З : НУ і і ї ї і
З У Е Н Н і : І
В : КЕ Н і Ї : Н
І ко с Бе ноя ї : Н ї 3 в пох ї У Н : 3 щх У ї і Н Н 1 їх У. КІ Я і Н і : Н нн нн нн нн нн : ї ї у ї і: ї : : Н і: ї : : Н
Н Н : : Е : щ з Н : : ї
І З ї У ї і и ГА Н : : Н і ї щ і і ї ; ї и І х ї і Й Н ї Н й і ї Н
З і НУ і ії ї я Б А я і Н : ко Ко о тк м Її Е ї
Кн о и в Ки і ї Її І и З х ї Я Н і ї ІЗ у 1 : : і і : : : і і і 3 ї І ї ї : Ї 1 ї Х ї " г. м ї ло У Є ї ж ї се ря з» х КЕ « х. ї ї Б я ке Н ї з КЕ 3 з : ВАВ ЗВ ї
Ії й зе Я з: Н Ха ї
З Моя -е у ї М т хз їх» ЕЕ її. ї : УКВ кН Н : т се х 7 х ; ! Ї ї Н і Ї
І: Н ї т ї ї ї ї ї х ї 3 : : ї де і не | | | . пон А. м ЗАЖКю ї ї ї ї
МУ пос й Бе ї ї ї ї 7 х В і: Н : і і ЕЯ М і : В : : ; ЕЯ - Н ;
В 3 У си У ї їх с ї 1 5 ІЙ й ден і ї ї І і Х 5 кА і ї ї З
Н дах ех Н ї : і 1 ї КУ . 1 ї Н Сх ї нн а а КК А А КК НН они мм мн сенсом мом нин 1 ї Е : 1 У. о х і х ї Я Н 1 УЖ ї Я Е
І жу : Я Н ож а | ! і ї її ї 5 : ї ї ї ї г
А ї «а Н Н Н ; З ї ще Н А : і
Б хх с ЕХ і ї ї і
ХК и МО де - а і і :
Ж ее Ще і Н Е Н й: 3; 5 1 Н : ії : Н : чад : і Ї : що ї ц Жоодхж. чи ж ' ож р і й Гей ОА Пв.іві ей МЕН. їм шу фе РО РЕМ ІАЦ ЛО : РКК КК і до МК ж ие хе ї : х Я З ух оси й я аку ї : Н ІЗ
З Ї ЖК Те жди пе і і ! Н 3 з ій ї ї ї ї гомо ї ї Н і де : Н : Н я Н Н 3 З
Н ії Н З но Н ї З і
С і ї 2 І дао Н Н Н : п 1 дк Н ї Н З де і Н Н Ї
ЩО" их : і : З 1 7 у" 1 : ї 3
З Н ; 1 З
Н і ї В ІЗ і гнав о о п в п п
Її ) В 1 ї г. їх : Н ї і З
І: Н І і З 3 ї ї
Н І Н Н
Н ; | Її Н ї їх ї їх ї їх ї їх ї їх ї їх ї їх ї їх ї ї ї ї ї ї
НІ ї ї Її їх ї
ПА Праві 000 Мені
Й Я.В : 4 Х з ї Та В. хе 5 Н ЗА ! т Е В їх їх А її ; ІЕЕ КІ ВК З ї са ни ех х ї 1 : і 1 ок с ї У ї 1 ї й З І ії 1
Н і се Н Н і і І; 1 5 і Її і і ї 1 і і З і: : і 1 к і ї : ї 3 і ї З 1 І : 3
З ї : ? Н : : :
І ї ї ї І
У диктат калаллАЛААМКККАКАКАКК МК АКА АК КАКААКАААМ ВКМ АКА АЛАНА АКА Ж КАКАААСАКАМАК МАН ААА чн А КАХ ХХХ КК АААААААААААМААМААК АААААКААКАМААМАААКААА АЛ ААААААААКАААМААХААМАТККАМАААНАААААННКАНЯ
Мн нн нн зн о он ан нн нн ї ту. сок жо як. х їх ї Н : ІЗ су кВ, й ІЗ Н кА ї Кох ЖЖ: Е ї Е ре ик Я и зи ю ї хз ї "З ї ь; х Н
УКВ : : : Жах ;
Ана ке Н Ех: Н ; : ЕК : х ії хикх вик З ІЗ ї : і ев жха (5
УТ УК У У У УК У УК А АЛТЄ ЄЮ ЮК КА АААХ КУКА АХААХАК КУ КАК УК УК УА УААКААА КК АКА МУК уч ук ут тики
Її ІЗ Її т ї
І Ї І : Я і | і Н ; і і Н і і ; . ії і і у : і : і Н і ІЗ Її Н і Н : Н ! Н : Н
І ї ї Н і : : : : : ї
І : Н Я : Я
Н І Н Я
1 І. У ї ; Її Н Я і ІЗ Н Н ї
Н ; Н і Н х ї З її є о г Вт. Же г Я у ї
Е я Я Тв ЗБ в. МАН я ее й : я З ЗК БВ, І ї ВРРЕК ОА і с й с я ї й Й і і ой Я : І: :
Є І І Н х : ї У « Н і А Ї ще я Н | і Н ще І Н Н Н з : і : 1 ; 1 І ІЗ і 5 і ї ї ї ї ; : : : ; : Н Н :
У і 3 ! ї ї і вн ї У й ІЗ У 3 І і : і 3 Н - Її ї 1 3 23 | І ї
І З і і а: о Н і Н Н 1 М їх ї ї і ІЗ 1 1 ре ї ї і ї
Н Н В ї і ї
З Н й ії Н Я
Ж Мих ме ї ї 1 сх. Ноя ей ох ї Н 1 ж Мих ЗК : і : й: хе й : і : ї ї : І і Н
Н Н : і Н
І Н і Н Н Н і : ! Н З Н :
Бе Бе - Н і ! :
ХК Ки І ї жу хо ку. зх Н х джу ї і й ве ; аз і Те ЗА і НВ у н і МАВ: з Н ї ї Тк р ж хх ї УА УК АХ ї ї ї ї : і
Її у Н Н Н ї ї 1 ї Н
А ї бо ІЗ ї ї Н ня он Н і Н ї і і дея 3 Н : ;
Е Є ї у А !
ІЧ ї її їз х : і І Н ї ІЗ її М х Її ї І іч ї ї щ Б А і І ї і : її Я ай ! Н : ї х х Коня Ії Н ї
І: В У до З Н : і ДЖ дит, саме І М і у хх зх в о ї ІЗ Н й : І: і удій і ; ! кккнжжьих ї ї Н : : : нн а амовнввнвани мон мані і і Н ї
І ;
З І ; ; : Н і!
З з т Н : і СЕ Я Н Е і й її : :
І Н
Н : : : Н ях Н І : : Н де я М - : : і з ее Кя х ща ї Н
ЗК А : : ! зх хх « : Н ; ї ї ; : Н Я ! : : І і Н Н ї ї 1 м і ІЗ ї
І 1 Її ІЗ Н і ї їх В В Н Н Н :
Си км в нн юр Н со і ши ЯМА ПОВЕ? 00000 МНЕ і У я ак МН Ж М ЕЕ ВЗ : ВУ: Я
У Х ї їх Х С ї х
Н ї : Н : Н ї : І І Н і ї 59 Н Н : і ня БУ Є Н Н : Ї
А Сх ОЗ ї ї ї У і їх ж ЦИ МИ Н Н Н Н ше Я Н ; І і Її М Ве Н і і Н ! і : Не Я Ї і :
Н В Я і і : 3 Її В В Х | і : Е и і ВУ і; У : Н і :
Н у Я Н Н і й о І. й Н І !
Х кни ха с : І і я ве : І Я зовн ех Н : і х х І І Я
Е : ;
М ддлодетнній х і 1
Н Н : о а по СЕС их о зкжжкнк ую юєююєююююют няня
В ІЗ Н : і і Н ї
СК дк ІЗ ї і х 4 ; ї ї ї
ЕТ ЕЯКЯ : Н І :
І: ї х й : Н : Ї ї г ї ІЗ ї У
Е М х ї ІЗ т М х їх І КЗ ч їх М ї ї ї ї
НЕ ї я В : Н ; Н 1 ми Ко я І 1 ї ї
ІЗ ли, ш хх Ка сь ІЗ ї Н і
КОЖ ях Бей і Н ! 3 Б у м Н Н Н
І І : і І Її : : ї І : і :
Ї ї ! : і і : їх. гу і ї ІЗ ї Н
Бо у; щ- ї ІЗ Н
З й кл С ї У З з ру ху ї з 3 :
Ко ЯМ Пр.обі Пр. Мис
З З ту І ах З. с З, о І іх: «і АЛЕ '
З | Ї і й Н Ї
З ; Н Н ї У х з і Н Н
Н ще і: ї ї ко «7 я ї У ї ор о Кк, Кк да Ї Н
Кг о и ТА ї 1 і у 3 :ї у і
Ї т 3 : І : : ї Х ї 3 Н і ця НА ц З Н Н Н і
З хх й ) о : і Н Н 3 с М ї й У Н Н Н
Н ХМ ант, вчися ІЗ і у Я
І ше - г ше : і ї У
З : Ка Н Н Н Я і с І Н ! ї Хокккжкнкюни Н І У
З А : а НО КК НН пи В Ер иннн пин нн
Н : З я ЧИЯ : ї
Н же: 5 : ї ї ух ї ЕЯЩЕь КІ Вл ьаА го х ЕЕ
Іі лЛЕВЖКК Н В Е й : 5
Ост вУКТтва НЕ Е озика г і дев
Н КУ су А Н і ! і жетознкй (ен) й Е
Інконнннно н п и з і Н : Н - 1 З ї Н : мус су Сай : і ! і
ІЗ ЗА Кк Н Н ї : Бош о В : ! Н і і Н Б Н і і Н
Н : НН Н ї Н ї ї 1 1 : : їх ІН Н ї У 5 і ж Ух, яеж, Бо ще 5 ї і і хо Ж а ' і і
Ії Сея БО А ач і і Н
Н у Б Н Н і
Н і Н Н Н Н
Н : і Н М ї ї КІ ї ї Н : їх і З З се У ку Х Н ож у. ї
Ко у ; і я чи - і А Я х ї в и Я Пр пр1Ю 000 Ме аз і ; М сон ие ее НИ ШЕ ЯЗ ЗЕ З і РЕВЕ ІВ і
Н ТЕ я І Н й і і
Н х Я І : і ї і Н Н ! :
Н : | : ї ї 1 ї Н І ї і ххх щ 5 Н У ї їі код Ки б ТАК, і ї і ї шк о я ххх й Н Н : : З Й ї ї : ї і й Її Н : Н
Н г І Н : Н
КН В : : ї г і Кк Н і ;
В щН В Зм Н : ши ще Кс | І
Н в Ж В Н Н
Н їЕ Н Н ї нн пн м нн в НВО ї ї х ї
Н Н і : а К Н Н Н ; і ТЯ х3 : І: 1 і і
Н і Н і ! ї
Н ї М Н Н Н 1 ї
Н ї й х І 1 ї
Її я і Ї ! і і об в ОК, о і ' Е Я
Н хе ях комах ях - І: х і о ай І йо х х х
А дух жи х У Н ї Б у оз З Н і
Н Я і і Е Е і і І :
Н і 3 : Н ї
З З : і ц НІ сах
У КУ я ї -жех. охоту: ж що мух 1 й ен ам Кр.ою Манія
ЗЕ т г З Цв, ака: ї МО їх
Н з в. Н м : ї
Н і ї Н Н
ІЗ х : Е і Е ї с Н Кт 1 Ії І Н и к шк хи КУ Н У 1 ї ь о ше Хо кт не як і Н З і і я чи во Б і -- Ух че я ї і ї ї М 1 ц Н ї ї Н ї х х і і. | ї і і і ! 1 З ї НН : 1 ї гу В їх КУ Н і і щ- в і
Да ся ! і і рака КД ї х ї ї кн нн нн нн ве нн ння ох ні» - не і і: | Н
Н і :
Н і Н
Н і ее 2 : і :
І ГУ і і : ! Он о і | | ! 1 і її Н ї Її :
Н ї " У Н ї
Н ї В Н : : і Н З Н і Ї 1 С хх т: 1
Ной ай ки І 3 ї і хе хх З і Е і і Н і Н Н : : Н і Н ; їх Кк 5 Н Ще ч !
А яю Ка Н гжх чек. дик ТЕ 5 щ я: З її ї ати кож ї Уж КО КК
ТА хе . іа Пец АРЕНІ Й
Е Я К І НИ Н :
Й ї я і І І : ч й ї х У зх «и Н оо я Н І і ї і! НИХ дей ОСТ Н | : 1 Вих не х Н З :
Н 3 рос ох ї ї Н ї у і її х х і ї і ї і В і ЩІ : Н ї і х М М би Н і і хх М у Коня 3 і і ; 2 ко і ях, ий і і : зе х : хи Н і З ; я Є Н і Її 1 К. й ї ї У. і ; ; ще КУ ї 1 Я у І 1 ї з і Я оон нн нн в Ак вка учня
Ї З :
Н і : і! Н і :
І ї ї ІЗ ! ОМ о | ! Е і
Н
Н ї її Н І 1 І : і Е : і : і : і Н В і І :
Її ж ї : і : і ї : і : 1 й хо с АК, - Н і Н і жи Ж же : 3 Н і Хе Хе» Ей Н : ї і і Е ! і Н :
І х і і ! і ! ї х ї Я 1 ї 1 ї
І Се щ м ї і 3 ї ро ї: є ї І хм ї
З Ба кю ке Н ж З Аж з З Сх Ж гу Н і Хе ще НА ж: В ве аа, Н і Са о р ожеА Тіни. У і ВЕК Же Н
Її - ї х : і і :
Ж і г Н | і: :
З : і і :
ШИ її ща Н і З ї
З я о р роз не Н і : Е о ех т Оу
Н Бан й У я йо Н ї : Н їх І ще. дей х : Н і і ї г вк х ІЗ і 1 і х | ! і і і і о і і
Н їх й х З Н І :
Ї Ж КА М й А і : Н і У ник С й 3 : ї Н
Е Жан Ко х ек ї 3 5 і 1 Я 1 і. Н 3 су Н З у :
З Кн Н Н Н : х Н ї 3 Н нн а а нн и п НН кн і м ї І чн с ЕЗаганьна їх Е щук і і Стректува Ї : Ж В Си і Ме і : і щетина і. ї 1 ен п нн кн о м и в нн
Н ї Н жк : ї В
НИЙ і і і ; і і Н Н : : і | Е Е і : ії в щ і і ї Н Н рих ЩА і : ї ї Н ши ши | | '
Я й ях ї М Н : ї І Н й : з й Е і , ! В
ПН и Шен ЗИ ЯК ОО ПЬ 5 Пр. КОМУНІ.
ШЕ ! МИ: БИ і '
З і Р Е Н Е : ни ну ; : і Е ! з о! М Й : : : Н
ОКУ. А, Е : Е ! х й Ж Хв : Н Н :
В и В ха ; Н : і
Е й і Е | !
Н де й й що Н ! : і | ;
Н Зо Н і і : й : Н Н
Н ' КЕ : Н ї га ; ІВ ; ! | ! чех их Ом щ-Ооя я ї х ї фо а і ! фе ор ее : : і ї ; І: І: я. :
Н ї ї ІЗ ї УК ж КІ з гу У ї в Е : Пе в. ОБ м 1 ща : ; Е : х ї
Мік я І яд ск у ВУЖ вах я ї
М ку і Я6Б-А івнковистонУКН Сиве і ї : . КЗ і М Н х ї ска своскоиіскехю ВМТ дуг «їй ї пиши Б; заміть С 0 вегатнвннй їх р н-х У ї Н Н ! Її ї і і і | : окре й у щих ; Е і Е йде т З М. й : Н і Е і дах ра : : В х 7 з. з 1 і Жідкаккниний : : ї А ї ї ї : о ї ї ї Н оно
З ї і І: і Н Н ! | | : ши ще п З. і Е Е і й те Хр "ще Е : : 1 3 ї ї ї Е і і ї ї се а те ху ї оду че А
Б ! ; По.оа Тв. ОМАН.
Ж каві му і щ г Й де і
М ше і ЗБ 0 свиковнетовечи СТ і
Шк | М : оКОззаеметь РИ: позитивне
Гей ди ОКХ ї хі Н т М ря У І І І Н ї НУ в; с : Н І :
Ера ж її Б ие ї І ї і Ме КК. Кох І Н ї ї і х, й : і Н і
Н С, Н і і ї у ї ї ї ї 1 ї ї її. м ї і : ї і а з ІЗ ІЗ ї ї вно : , : и Н Н і ! ; ІН Н : і і
Об. ой ен шоб Н Н ! їОчж Хе М в: ! Е Е ! ! і і 5. і : У і
Бон не во ї й Ух В І Ки У ЗУ Ї й: БОЖКО ТВО В о | ем ї ІЗ їй ! я с хх й Н Н ї і а в о на я Н Н Н ! і я ей ей ме і Н і 1 Н ї х і ї ї
ЩН В і ї і Н Й
Ку що го, - ї БІ 1 к іх она Б екс У 1 І :
В ш о Б : і | і
В т Н і і нн сотткуюк кокс одютек кн ! госогсєсккккккнх т ! пек : ! пожу ме уюоююєюня ті : і рочки у пеня ! т куки - ри їх що мхукккю ак кутю Кк : І ау льна і | цк пчкужуууухююєюк как | Е о | Щ дженнях ї В : ака і ча : і ле ТОоК г син і (Я елліни нин вливання й і я чавіукючх ! укучнннкх нки ! ств ой прут ун ея ши АЛАНА учню
Е чн лакжнннннкукніхханкко Є
З
І з Її ; і ех і
З щи м і ; ї
Н і В Н і п ї ;
Мо ж їх Ак, се о ох Ся со жк, ї ІЗ Н Й Н ее я А і В я: В Н ся З ї ї як з й і м Не ів і ї ї ї пу Зк хе ;
ШЕ Пр. іі Не. НЕ і : і М А яв пів.
Н кх ших і в ше . ; й | | Н !
Н Її
З ї ї . ж і : 7 Й ї ї І ї
Н З нт їй ї кт, як сне КУ я ке жк ще Мах жо с во А їх Н : І І І й їх Н ї У ї КІ й У Н і ну 1 НІ В: Н ' ї 3 екю у лєююючюь ї
І | й | : пиифієююююєюює юю : і | | й : і поссеюекхкхххююкенння ї з со к. Ко | : шо х Я пи тк жу о ния : . й й й уч с Е
Мо ших ; : й ке З !
Е Ак кяк АК АААААЮччч
З гетужккк тк кк как чуиккккх
Ддлянюттттююю і м а ; ї роя Е 1 й о Ж вину ! : Ки сна ка
З що ж І он й З
З ух КЗ МАХ сю ХО Ходи Ж хм ше с Є й
ШЕ Ве 8 і : Н : що М й Ї КЕ. шт 5 ; :
У хХ
ЩІ Й | | зе зе і У 3 5 ! я М КЕ, : ще : ши 1 ; хе А
І ще ' 7 секже з і МН
Н я і М аксона м . в У ВИКО ТОВКЮ і Ж - і Н Ех хх сл ху й Е
І ГУ у ем ! с і | х. й, ри ) ! З нн НН : смути Н ! і а Чи ше М : СІК УКУ У : ро их х и ОК ши ї МКУ УКВ З 1 1 ! Ж у хх ї : Н Н ше Уж ЖІ ї ІЗ І ї ї БК хі у сх : Н : : У
Н
: х ся що: ко 2-х
ШЕ Е нн.
К | і нин нн с і ; і А У У тюю Ї щ і путтттое ссттттюя й потен ! па !
Е дну уу чт как
З ддаднн члена
Зяня
З
: н ху : й ! ї с ка : і : ї Н і І х і Я ї і і | х Н й : Н ; : : 3 м ї КЗ ро ї ІЗ реч З а і
Н хо пк шк ї Її з-ж с
Н З в м кр в Ї : Пр. 3 Пр. Ех і ман: 1 ве ше і ІІ КЕ З Н З. у СКЗ і ' | їв ЗНОВУ ук а і Н Н і хх КВ ОВУ і і : ; ОМ сіввкоре Х ' і з. Я і ТО і ш
І - к З | | ;
Н є М не : жур ук
Е йо: З: Ка ї тур Же ї 1
З ре од ї Е КЕККРУКУ
Н З і
Н
З !
Н Н к ! : сто й | . в со Ще ' ох ко уко се де Же ї Н і
Ко Бе й ї
Кк : х Н ' ї долемехехеккееннн
Н ія Н ЩІ Н ; З уююююююююкккюнжкли
І Й | ат Атт Ж юн жюкжккєюкю
Н КЕ я б й Н ИН : й Ш Шо леж жир і ї а ижаК пил ! : З зежеютюкюк юки і росюкнтетттннкнк ткання ! і леж ю юю . фонннуутттєтєєтюння ї - ; ї га 5 ї ї - З зу , й Ї ї Н : Н :
Ж ще Е: ж хе Ех м Е ' х вх : ' : КУ Н | :
І 1 Ж: | :
К: Ж: Ж : | :
Ж ЩІ Б ї Ї песух цк : пі КН У х І мох ее їх я ек Н
Ж Ж; Й : ї діви З З м. що яка ! Ко. Без кі | ма ЯЗ ї т їх : Н як ї па я Й Щ Її і : : щщк ОК і хжю З 3 гетадія Ку і : Ї Ак : Е їх ех я: ; :
Е : ще АХ і
САМ Ж КА Кл Н ; В
Зв МОН МУ ЕЛ гя і і : ї
НЕ ЗЯ Я ГУ БК ШИ ! 11 111 ЕМВ НЕ ї ї У Н
Іл ЕЕ ЗД ТЕ БЕ;
Тех Я НЕ КІ і: : : : 11: ЕЕ: Ії: уд хй ' 1.2 ТІЇ: ЕЕ ЛА ; в ШЕ ШИНУ ж ія і і У :
МОМ МО хо де ці . жІх хІЇХ ж У Н ї Ї Н
М Й н Н : ї і
І ї : х. Я Е і ! | і нини ! | і | | Соми
І Й й І і і пен й ПЕ
По
Н АКТИ кю жит. 1 жит АТАВТКЮККЯ
Тодннняяя нн нн і Загальна С | Мреа
ІЗ з де ЕЕ: З З оситтчччючкєктя екю юю жкй 3 Що я МАК ААХ ААУ УА КК КК КА КУ ААУММ ММ Ї Е І 1 МЕККА ККАААКЄ Є КК АЛАХААКАК КВН АКА Ї фоненнннкнсннтнн
Е ;
Е й м
З ! І Н ї дн цк Е і ! . : і і і і су Її у ке ї ; і Ь Й Й 1 Н
ШК, хе о од А і : оце Мих й ; : : ! ; ще скор: | ся ' 3 ї зм З аю удо, з и вд Пе бісів) меня 1 з Ве ж вен ! 55; і і хв ІН | 5 А Пів. ЗІ етадія , : : | і х яко 5 Н і ! ень шт У й Е
Н й ож сі і Н !
Н 7 Це 3 3
Ї й ін Я І
З Ії. у Я З в НІ Я | і : я мана і Й ! і же ч Кк 3 Н і і
Н ничих Ей і ; щу мм ' Н нн ен ї 3. нн ння із !
Ш и и м : Е
І жежеежкк кю к юки ик Н !
Н ще і он о : !
Н і ! ! | ' ш ; й і Е Е 3. соя рень ж Н і
МОЧИни Бо -х Ак у Шо шк ій
Ми де М і опр. ю і ша
Н і і: Н роя щі укусу : Я ака : В ! (50 0 (вихорнстовуюче бо МНК 1 М щьк кит «їх У СХ " т книч В бе с і оф замість ВАК. 1 їз : ри і І УА і Е
НУ Н Щ й З що Як пк Х ва і ! : Е і зай мав: й і : і Ї Ра хх у Н : | Е ; ; Б я 4 Е Е і х ї |: й | Е ! і і р ї Хк ; Е ! т нні зіоксвівнни Ї
Мадчччучірютюкмю : ! х х. і ще і ї : і З ЕВ Е ' , з. ї
Н і ІН Е ї з ї М Що Н : ще ни укра Н | щу : !
Н я Бо г їж вія її ! : ПВ Нр | Щи ; | ії « Нм : і М й І БА (використовуючи. : ; : 1 Кк меня | а В Ех Й ов : ше с ' ОКО заметь РОКІ. ! о й Н і й ; : і М Мох ки | і і : і дос я У Н і і Н і в а зі і ; !
Е Й Май й 3 і : : :
І 2 ТЕ М х Н В ! 7 ї КЕ З | ! ! зу й Жди ї Я | :
Н нн соонннининииниииния :
Н лили овали иинника ї і : і тм тм юю чу у ую алу я юю і Н :
Бо і їх : ї : і ЕВКЕ В Б : і ; Й і Е ; !
І Х взи і ї : :
Мо мех я ври і Н : ; х Кия ЗЕ У 1 Й к -Я х Н Н о тер М і : ТБ ЗУ ! о, ; ' : ве зашне нн В Ч ЯН Ж Ме тами ев В МЕН: ЯЗ Е - В ї я ХОМ (внкорнемовуючи
І у я а С ї ВТ в, Ще : і Ше а ге З: замість МЯКІ. і вищ ї ве ! Різ замість ВСІ) '
ШЕФ ї де Е і р т Я - БУ рен ї і
І он п х ! ! Й ше: у ! і ! : Ї й М З : і ! ' : і ї М й і і ; : й Я | :
Н й я Ми ! і і шк : й і і ї лллинаааниня : еккжкннчк ня КК КаАМКЕ я я я як ква сх
ЗХ оекжжжжтвтьтьтьввжжжввжлютьвтьттн кн тру р повно и ноннни ОН Н ще й р ! я Загальна 4 | Мізев : т г: їх їх о Структув БО" методика СВ Е опе: : і Н : і ЩІ Я Н і і хо я сив ен ї І: ї : ротхь Моя вва дних чкх : Н І і і
То и М щ до Ї Те чужу ж : І ше ! | о пПр.Зіпр. | ще
Е і З | : вою Бк, кое поту і За» в З
Е ши ОЯЖА бижорнсутовеючи | Ман НЕ : ї оо а ше | А Е ок : ! і м ї | с енолУю
Н ї : ; Е 3 К й Н і Н І і сх ше не і Н і ! о: мае а: | : її Ю хх ї : Е
Н щ- Ку щХ : : і
Зк в Н Н Я ромен чккачкккотттсо
Бей й Що . нин ни я : секкеееєюююююєююююююєєююює кн кю юки к кю кю юю юю ююююююююююююююєююєюккя ї : У і
М Б Е ! | і ї ц і ї : І я Х «М. о : І :
Ху ОО і ЇХ шу Ов Н 7 і ; і Н (в. 5543 Пре і ; : : Е Н і що й - ман: о ! ; х дж ї буку у и У АК до; ї кн о О8А с(викоруктовУючно- :
Меси і 1 дик і ! й ! Е Ен | ! і І !
Но; ек Н Н Я і «іх» зе лк и Її ї Ї Я ет щи вч дит У ет Б ще і : | : : : : і : | : ; й ї Н ї їх І У : : Е і ! ! Е ! : ї
К г. мл У ї юю ж я ж вв в в вв вв в Ж ЛАТ юн ж жіно жо т ж тон тн ї І ї ї х х : і чех їх 1 Е Е Е с 5 | ! ! ! Я В | : ! : і ІН ; ї ! : : І ! і !
НК. «о я шо Н Е : :
Ко М ера і Е шия ! . і у й я аж жу 7 : ї ни ШИ : ! ОП ЕВ. омням
ІЗ ї Н Н і : ще : я су. я Н і і х і 1 Ю Її фугу чт ! МІХ Н ши ДО о(векорестовуючно М і М т ях Н ОСНО нУК : ! ! Н га ок і Я 7 Я :
Н Її Й їх дк : : і :
Н ях ре о З ШИЯ Н ї ! ! і ще щи т вай й де Е : , ше ши | | ; : ; Е Е І і !
З НН я- К й А Ї Е й Й | Я Я Її ї ся ж ж ж яю я я я як ж ж жо ясяся вояс кокос юю,
Н о конс 3 Е ; м ї ї ї і он о . : ї ; к ї : Е і | І
Е | !
Я Я я Е ! і ї й У НУ укр Н ! і і у нт й М
Н У і ї їх ШО ХО у; р Н ІЗ ше М ! Про іпь о , нам
Н хх ЯК и Її І Кк ення МЕ» а і боже йо і Ж в Н івикорнотову не і Ко у А
Кк Н : он; У тич З й Н ! ча у КК ше : ня : РІ: замість ЧІ
Н неси ж ТУ КК і і нн код Х і Е і і Б щ ї і Н І
Н ї її ц 3 У : і і У щ ж : і Е і чх В х Бей і Н ї ох дя ля Н Е :
Н сна Ко Кк т Е Е Е і ддячнснний і і і ї : хом : .
Н М дек АКААТКААААААААК КК АХА млин
Н КААААА ВА А КАК КК КК КАААХААК АКА кн й жи
М длклллаллхлмкнААААААААА А ААААААААААААААААААААААНАМК і Е зага НКУ : і ї Ву ї : і етаоктя - ВК ачьийі ; ; Е іс Стетктева ше ПО ! Мав і і І Що мете днКа і : фен папа ХХХ ХА КК АК КАК КАК КА АКА КАК ун лек чу нн нн в кн Ки, п НН КК КД і : і і ї ке с ї : х Її ; ЕК Я 5 ; ї х З і : Е ї і і і а | | !
Без и ДН і ! | Е 1 оч я я ковку і ї Н ї : Хе М ще : і ї і ї Му ну ях ї ї КЗ т 3 у І! х 1 х ї ї
Е Н Н З Н Н і
І Н З; Н ї : і: ; 5. М щу і : Н
Н Хр ж шої жо жом те ; и і ї за кода: з к ЛЕ В 1 з Ук ях кЯ ї
Е Ї ОПІВ Ме ЗК. і і і і і і
У х. ее і ро і і ем мч, ж хх ії і 1 ї Се ск ; : Н п я ї
З В її Се ї Н Н : і й В 3 Н і : Н
І ї: г Я ї ї Ч Ч ї і Хе ї Це Я Й Н і
ІЗ сх С Кк. КОС ї Н ї ї их, ав І ї Н Н
Ко й | | ; ко Н і !
Хо Н : : Н і ї ї Н 1 Н : 1 ї донна нн нн і і 5 і ; ! ; Е !
І та і і її д й Я ; і б і і і і ще є : і : і і ) З і Е : ! : З І Її і і ї . ІЗ ї Н ї
Е й Е Е і Е ї3 х х і Н А ї і ск роя ее ок, 1 ї У ї
Ж их в: Я Н і ! і і с й Н ! : : 1 х ї і К оку Їх ї - - дк 1 : 1 і! КВ ШЕ ХЗУ Ні М: і к й Е ВА При ОО Ман.
Н ххх. я ше Н ї і 1 т. Сх КУ ї : 1 і Бей Ше й ї Н і
З х с ї ї і і Е і ! і і ї ! і ; і Е
ІК ; х КЕ Н Я ія -к ЕК, ее ка и І Е ї оч - Ко о, Хо ї Її Н ке З ї у: і : ! Н
В і У і і У І
НЕ : ІН Н і і : г ї М ї Н У Н
Б «3 ух я 1 ї х ї
І чи Боеея І Н і Н ее й Н і Н Ї нижнє чинни у їх ї і ї
НК о і Е Е І
Н ; і і Н і ! В і
Тож Н ЕІ і !
Н б и нь яка ї Н и КА ка, З т ІЗ ї Н ї
Без Бу Я і і і і
Н : З і Н і :
Н Н Н : и Н
ІЗ ї : ї є КЗ Ох ї я М і | НАННЯ Е і м ще Н З З і Н
БІ я Н ї зу кова ї з є Хе ЖИ х х
РЕ З Ї жа ЗАВНЕОБВНСТОВУКЕЧН І вжи і
Е Н СА їх й то 1 М: С ЗБЕЯ Н ї РОТІ К У зу ї3» здшхкідси ЖЕ в ї ВАК ЕК У У ї і - сту Н КБ ламають Я Н ї МОДА я АД ї ї х 7 Кк х ї ї ИУ кое КУ ХО ї Її ї і і мс у Н Н Н
Н Н її щ х і і
І і й х 3 | ! жом У М ях х : Н шия я й х -ї І ї : : ім З ем, Ж Її Н
Н ех с ру ско Н Н і х г ї ї ї : і Коня у ! і Е к Н і і Н
Кк І і ! і
Б ї ї ї
Н і Н і :
Н і зн о ої
Н Її ІЗ : Н : ха сх : Й Н і СН Бо Е Е Е
Ї ц ІЗ ї їх
Ей ї го ; Я :
Я ї ІЗ ї ї ї ї їв А В в Н і : ши ня Е і і і ще Що і Е Е
Н з І : ї і 3 З і шо, і
Н : су меч і ї з, Н Н і бе Ов 7 і і те М 3 ї ІВ. 3355 ЗА 1
З Дав ся : ; 2 ! ще ще ;
Н Хррри и» І шо Кк ру УТ і. ДА Как З
Е М В ЕОМ о івнкорастевуючи ої 00 МеБОЯЖЕ : : ї Я ї ї
Н ї Її сктуєк учити КУ ї Її і і сі реп Ук і
Ух м, ж Ах з» й ї ї
І: дей Бе Ок, ка З Ки ІЗ ї ї : : яся З др Б У Н ї Н і й З : і : і і ! і ЕН З р : З : Н :
ЕН І ї Її І 1 :
В і В. : : і : я ко ї кої. ї ї 1 я осн Кк ЖЕ Н і: й и вч ї ї що ох оз ї ї т
З і ї :
Е І Я ! нн т п п В КК а В зн ни ин п ооо оо іс п в КК В КК 1 ї ку ку : Н і ї Ії Жов Е : Н обкто Її - ЗВгезьнВ СВ Е м І ї м У КУ ї Я К х У Н і СтвтУкУУва ще: Я | Й : Маса і зеглика їн :
РАК АК МА КАУК КУ У КК У ХК УУ у юю куки юю м ї І Я : : Н г ГУ ї Н Й і МІК М ї : ї і
Н ї п ї ї 1 Н
Н Н НІ ї : : Ї : ї У У У І 1
НЕ: і КУ і Н : І
Н 5 я е Н :
Н с се нь и Н і Н і 3 ї І І ї 1 ї ї і ї ІЗ і З : і їх ге і і Нв пв. ! ;
Н їх г; Ко ї І ї : ще и и АН і сля Ята : 7 7 би х у Ї УЗ вже 5» БЕ ЖАН 5 1 і м з 1 а обнкоритовуЮючн ої ЗУБ ЯЗВ ОС.
І ї ї з ІЗ 1 ї ї ї Й ї ї ї : й : ї : : схруту суки В : : і : х і спеолуУуку ГІ і ре во в Ка: : Коти й; і : коней здо ІЗ І І : її й й я Н і і : ї ї к т ї : ї Н і і Н ЕН ; ! Н : ! ! Н КЕ Н ! : Н :
Н ! Е КЕ і : Н : : : ї ще Н що : з ! ї є я Я Ко : І і 1
НК Ме а Н і Е Н
РЕ ох ее Н і !
Е : Е : і Н і : Н : : Н :
Кн пен єє єн нут ке Кк кт я п ААААЄН тн ккал АААААЛЯ Як НЕ ПН ї | Ї : ! Ї : : : і в У | і '
Я о ЕВ і І І і ї У Кк : ї ї ї : і КЕ : Н Н : їм ї ГУ ї Н 1 ІЗ
ШЕУ В М Я : Н 1 і
Ко и Ж ре : і Н : і ох Ще пе Н і ху МУ ве І Н Н Н ї Н Н х їх з
Н і Н : Н КТ дху «ож ; Н Н
Н Н ї і ї за ту І: і ї жк ї : п. І 23. г, ї : іч БУ Х ї о м ХМ ОС Н : ї см де -е ї Й Й З ї Й й Й ї
Е Ше аа ЕК ВИКОВНСТНеУНчЯ МанОоня і їх ї : АЖ Не ЯКО НН ПЕК ІЗ : : : х Е х :
Її У х
І Ух ріж. х і І «пану ке А Н
Н те ІЗ НЕ ТУ З сх і:
Н Кс ьо що Шо 1 Ь : ї ! кож ка о і Е !
Н її жу Соа ІЗ ІЗ Ї і к Н ї : І ІЗ Н
Н к Н Н : Н А : і ЕН ! Н Н Н ; і : Н :
Кк «б х но Її і Н : йо сн ЗИ о хи ї 1 Н ї ви Б во ІЗ і 1 і о і; ке і Н ! : : і ї ї ї х ї ї ї ї Н ї В: х КЗ нн нн нн ся ання о нн Зно : : : А ! 1 ї ї ї ї і шик ї і ї ї я кт й ся ї ; і ;
З ЕК) ях с Н і і ! оно я ! ! і В Е і і і і Е о. і ї І ; і і
І ж кт ек й і Н Е ос не КН : ; Н
Ме Же «Зх ще : Н : хе Муу г "де Н Н і : : : : і : | :
У ІЗ їх
У Я ІЗ х х. Її с щи аж м. х о БУ ! І су т хі: їЗ а і их жк І зх «15 ше : З їх ! МН: : ве а БОБ пр. прю ОО МЕ.
І ще ї і ; Е ! : : Е : :
Н і : ї і ї ІЗ ї ї І ІЗ ; Н : і ї :
Н ся Ко хх : і Н : і м М, а : і і : о ох ор Ж : і Н : і за ух чай у і Н і Н
З Ї й Я Н | Н Н ї ї ІЗ і і ї і Н : й І Н Н і ; ІН Е і і Н Н ; : і г х Ще І І І :
Н і; Би Б І вся ей : і Н : осн я У і і : х хх : ! і Е : і х 3 Її нн онов ооо с нанні нен кни : 1 ї : 1 Я хх з на і і Н туя ну че І Н
ОВ Б В іа: : і
Н В і Н Н
І ї Н ї У ї ї ї ї і ї г х У - Н і Н Н ток них ек, ьо Ка ї іч 1 ї 3 ке А Ко ж и се К ї ї Н ІЗ і о я КЕ дих Н Н : Н : й: йо у» Е ! ; Н ! Е і і ї | ; і
І: ї 1 ї ІЗ ї 1 ІЗ : І ; і ; Н і ї : ї і І : о В У ж 4 ї її 3 ІЗ т з 3! І х Я у У ах ї й я у мк ї ка ее, і ж а БА ПРО ТО Е Ма А Е
Е і ех ри Е і Н
І ї і Н ІЗ : З З : Н ї 29 ї і їі Ух: х і Е і Н ! : : Н : сте АХ ра і Н ; ка а Н ; Й і - Му зи? охо Н | Н
З З - : і і Н т Її х ї х
НН и : Н і :
НІ ВІ А Н і Н
Кк НІ Н і ! і ЕН й Е х ! З ! с са сов ї х і еще б й і Я ! 3 оди о і і і ії і Н Н и нн и В и и он нен нн нн нн ї : . НИ Н : ї ї Ж чех ;. «3 у : г нку. ї й Кох щі вльиВ ї- Н 8.8. ї аву і І ех Є Ж Ї і Структура ши год і Маса :
Е Е і методик в (Ві | І нн нн нн нн нм нн нн нн А в а КК В КК КА КК ї і ї і ї і Н Н
Н що і : і ї 3 К кош ї Н : У
І пек дже ще ще Н Н Н :
Е он в г ЕВ: і ! і і і: : ф і ; ; і Н і: ; ! І ї Н
З : ! і і і з :
Її в : ї 1 : Ї і і
З А, х а КУ 1 ї ї у хх шк хх нь Ба бок Кк ї : ї ї дя лек - си Кс ї ІЗ І й Ку 3 БУ ще А Е ! ! ї й я ї ї ї ї і ї І І і і ї ії Н 1 ІЗ ї : ї
Н і: : І Ї
КУ М КУ ї жов ку, су 5 а в ї кож, УКХ ши ех око прозійров 0 мебяю іх я щі ї ак ТИ В. З 15 ЧАК Ка ї ТК; й і і хи : і Е Е У Н
Н ї : ї їх їх з ї ї ІЗ І 1 х ї х 7 ї х ї ї х ї х І ех ШК нтух Н І: ї Н
ІЗ ох Ох с Де С Ах Н їх ї
Н - Мо: В: ре хх Е : Я ї ! В : і і і Ї ! Е
Н ЩА : Н : і Я : і і й У ї НІ ! Я Н г - ї Її 1 у ї в Коня з Ко Н : : :
Оце до КИ Н : і : ї йо дих ї ї ї
Н : В ї нн КК т КК КК
Н ї ї В
Н ї ї ї
У і Н : Н
Н ; я ї : : : Не Є ІЗ і ї і
Н Б їз і Н Н Н ї ; ц ї ї ї ї
Н І и і ї Н ї : ї ї Н ї
Її НУ і Н ;
Н Н З і ї і В
Н ЕЕ ща ко кА де Н ї Я ї се ке ся - ї ! ї во ее і ї ! ї
Бо Бя 7 і | : ! ї Ї : Н ! ! : ї Н : і: Ї Н : х 5 У х БУ х х
Н Ії 3 1 ї Н 1
Н і 3 ї Її В 1 ше 5 і : | ши | ! і: ї їжу ше А З ! Б Ба КЕ І ОБ, То, Б. і ! Н
Н я ка -- І мох КОЖ у ях Ки : ОК Ж Е : ох а ЧК Н їжі З : 7 З Я Ж ЗХ ї
Н М че- | хе то : МШРЕКМ ОТО ї
Н ї ї ї ї
Н ї ї З ї Н
Н ї ї я : :
Н : ї : ї
Н І і ї : Н ї ї ї Н ї ї
Н ї м ї Н Н : к ї уч ат ї ІЗ І
Н ке щої кет ОК Н ї Н
Н о сь: КУ х ї ї і і шт ОН вчися ей ї Е ї
Н В й | сту ї Е Н : ї В Її ї В З
Н ї 3 Н З ї З
Н ї Н Н ї Н Н
Н . Н о Н Ї ; Н
В ї і і ї Я Н
ІН СУ ї КУ у і ї
Н о ноя я во і: Н 3 і і чо ЗАМ : Н : і ї Ах А Кз Її їх ї
Н : Н : Н
Н Н Н ї Н
Н ї ї і о М КД п КК КК
Ї ІЗ Т В Ї
Н І: Ї Н Н
Н Н Н : Н
У ї
ІЗ Ж ї і ії Е
Н ї і і : 3
Н х Н Н З і і х : і І
Н Дрю У : З Н і ї ї Н Ї Н і ї Н ї Н і
Ту ї ї ї ІЗ і З Н і Я : і і ї і і ху 1 ї 1 ! і
Н Ь З ря; Ї І ї і і т те : Н Н Н
Н І й І ї ї 3
Н ї и ї ї ї 3 в і - і ! . і їж ре ї В
ШЕ Кк ХК х ї ї хх кож ди ше ї ї 1
Ко их Хр : Н : і схе" коня З ї і і
Н 7 й А і Кк Х ЕЙ : і і м х ЩЕ: з і ї В : 5 3 ах ! Н і : РОК З НХ 43 : ІАЕ КОЮ ї А і: х ! М. В : : і А : хх ; я : і : аа ся ї ; ке м й Е ї ї і З
У. х 1
Х : і З і и щу ван ї 1 ІЗ 3
ДЕЕрУе Са оку і і З З і ее » дес «о Кщ ї і З І:
І ї Кк пед й І ІЗ ї І і Ї де веж х х ї ї ї ї ; Кз Н
Н ; й і : : Н і і і Я ї ї : І і
І ї м хх і : і Н
Н З ; К Н і
Н ї й КЗ Н Н і і і Я Я ще : Н у і ДКЗ І У ї ї І 1 у ке Ж КО у і І І і лан а 1 Ї ІЗ І. хе 5 ох ! і і
Н х Х і; І і ї 3 і 4 Ка ї ї 3 3
Е Коня І : і ї і 3 В о п нн ук путь : меккнккнкну ен Ї пдннннннннянл т ! й дахчаниккекнкя нн пеня ! плляжкждуютьння Гори 7 й ц
ПК Кен пкнннкнннну : сани я Й лкжкжкккюкютює 3 . Н За їх ІЗ | о що і ? І сх. і ек ї ХА КВ ї
І я і ' іще ія кА ККААЛАХМ і структур: і Й Н МЕТО ї Н є 3 соки ДАК АК ААКАКАККККЯ
Дкхлкхкюкикьмиюкнкня і; дк їх Ж, ах. я ЖЖ АЛААЖКУЮААКЯ гі І м є | їй ПАААААААААААААААХАМ
Й мухжюннннняннкняля і пеюхєююєстююю ; геххккк кни фоооожннююнях
І: і : і ; : і Е і Е
Її ж - і З УК
ТУЛУСУК і й -
Е га щи і і КІ Н ка да Е і щі г ох по ї
Е ї А. Щи ми ! Н і ї р с. у, У оо нщ Е с. ї ії
З КК и ви з Ме Тв. її
Тож х Ме Ка кА т і ве ох с
Хр :
ІЗ У
Е ; і і г: у
І | ; : і Н і ї. - ке ! зе и Кия ї у Н Н
Н Ко ря е ї їх х
Е х х
Ії ї ко
Н х ко й о м з Сх. І ї І
Ка ши о : і і ! : Ки с ї : і і . ї | | | і пн
Н ежжжжжннннжююютяююх дехххююююхююююю і . | і ї І їх пляжу і
Н Н ї ІЗ Н і секти і і Й меюєєєююююєююктюнн !
І й і пофсєююєєююєстхх
Н ї ня Ше З очнннннннннконю
І й т ложем, ще що йо нення ;
М гекжкюююююююююкюююн ! : нена ї сю ж жжвютьтютя фДукчхчухчуююхх їм
Н і
Н Й і х
Н
Н х.
І к і уд і І: і
Е Е
Н Е
1 фжфоня
Об, І 1 с «т Н ї і У Ж хо : З зи Н Н | ще сво і КУА
Н : и Н Ех
Н : й Ї Ту і і
Н : и ск Ї ет ЕЕ: ві ї ї м и ї З їх : | | у їх Сх и ие к а ще ех ке хі : і : і і х сх УТ ЖК, щ- В ук ху ї : і Н І
І і
З ХЕ
ГУ 2 їх ее
ТК я | Е І і й Н і і і :
З ї . з ! ї І :
Е Я ! і Щ і : : Ж Ме і Н Н Н і СОЯ з во ї ІЗ Н ІЗ
Н о ке Сун ой Хе і ее рих у і Н Н Н ) | | | | | ух пана Н пекуча . і й і ї Н Н : ! о я і ї і Н й Мой і лелек А АЛЛА МУ у у уки мнатнчнни ' й й шо п м !
Те па ! : й посетиєюююєююх ! : ке і пііннм напр лктн пеежюіня
Меч
ІЗ І
Н сх в -
Н ЗЕ ЕФ Е
Н ЕН і :
Н з В !
Н 1 М !
Н : 3 і
Н ! С и В Н й «в і я ; й ко В Н ї Зі: Кх
Н ва ве ше веж жк У І Як Н . В ! сах ОК и я
Н хе КУ оч, : У соку ж Н з ї ж ї їх З Зх і з н і їку і «а Х Н пе тиж Х ! че ХЕ ох ге : і : Н пе ' в | З і В К;
Н Н . і не й . і й хо лк, я У ї ї
Н хе я ще
Н в тку
Н т Н
Н 5. й
Н хх й ех зе шк У ї ї ! і пе ї ке Х сан ря ух, й ' і ї
Кая Зоя х" а я нь о щ ве - ! | Е похееюіжннн ! В не і ; пллваанинининнм Е
І ооєхюккднт чен
І й Н гоххкюююкюююююююю !
Й Н ше
Н НІ х в Кох | п
Й йо І ї иа ачйй о Ж
Н К. ой дя нннюнююю дя Н а сення, ;
АААХААХАЖКАМАХНКХ :
МАААААЛАЛМААЯ . ї пл ТАКАААААТТ
ІЗ КК КАМ клала і зх : у
СВ Б
М
І ц і І і ! о я ї Ко і Н й у, 84 г Я вза ре, : і і міни: ад ша В і і із їв : М ! о ЗКУ ту ї ї Я з. т у: : у ї Н ЕК дж жу і ї їх 185. їв
Н ; Н і ще І їх о і | в ! що
Н хх Ж Ше ще ол 1 : ху ! і ГО
Ук ск :
Я с: х ре я
Я ЕН, бод хо | | І ро -У Бони : 1 ї потіння ! | | ї ож ььни паля днилям погегеюеєюююсюх і ; же
Й і ше
І І й ї пикедюня й т пнджжнячннчяннннх пон нн НН КН НК КК КК ННЯ : З ох зх вки й КЗ : Н ! агальна і-ї і їй уууях юка Н 4 ОВЕН І ще Н трУкутва в Е : Має '
СТВУКУЖВ в ння ! Маса !
Я» : Мета : і ї ВАЗ ЕВ Ж З ІЗ :
Мене нн вним КК іЗ ї
І і ї
І І Я и се ї х Я
Ок Ї : : !
М І Я
; І і ! - х Н і Я і 5 і : і ї ї і ІЗ ї 1 ї Н ї ІЗ ї 1 і ї ї Е ІЗ ї і 1 м ї І 3 ї ї :
Х Х ; і Н Н і З Кя ї у Я
Кома ше рах а Ку ї І ї Н
Ки М -х гч Кк з ї І ї Н ях сих я Н ї Н
Бу йУ ї їй : Н Н і і і Н і 3 ; Е І Н х х х а 4 з ї і З : : І Н Н
З : Н і : ! х з з У іч х
З. з і їх ї (Я сх з а їх ї Гї
З ї ч Кк В Н ї ї :
З «Є хх І Н
Жим я Н і: : і
Скксв с є : : і Н
Є х І : й се : : : ї ; В і і
З : і: І і ї ї се ї іх. Ух Я р: ОР ї
В Б аА ЦвВО ! МЕР ! ї і: 3 і х вх Я ж х у : ях І й і З я : і: «КМ І «І Я
Кі ї В ї за: рок їх як ї ЖЖ ВО Н ді Х те Н Н І і
У х ї ї ї Її ї
ІЗ х У ї ї : ї і х і : Н : ; ш НІ і у КУ м, ї ї 1
І в ва мож НВ : і : Я
М і і : тех ху се си : ї : !
Н : Я і І і ї І к ї Н ї Н і :
Я і В Ї Н і : Ї х Е хх 3 У ії ІЗ ї їх Е хх Ух 1 ІЗ ї 5 Е Кк КІ ї ї ї с ї і ГУ ї Н і Н г Кх хо ії : 3 хх КК я коки Н і Н Я
ЗОВ А о В Її а І 1 ІЗ ! їм ДЖ м кое Н і :
Н і ї ї 3 ї Н
Н і ї Я і Н і
Н І ї і і
Н кЯ в Н І : Н
Н НЕ М Н Н Н Ї
Н зі : : Н !
Н Н і : і
Н і : Я
Н І: З і нн нн НН НН НО НН
І Я
І ІЗ ї ї Н
І і і: Я
Н х І : і
У ї ї ї х І ї І
Я х У ІЗ
І Н рддлнннннх Н І :
С ї ї 1
Є ії Н Н у; І Н
Х І ї 1
Я Н і Н ; і
І
Ком, : Х і : іх Н ! і
І, Мотя ї ІЗ ІЗ 1 х 7 ї ї ї у г. х 1 ї 3 да се Н ї ІЗ 3 х і І
З і і : : і : : і і : і ЕВ Н Н Е 1 ї
ЕЕ : і і І
ШЕ ех й й, і і і: фе НН я Н і : ї У Мих а гу з і 1 і І йо я х. хо З чек че 1 ч ожх їз х
Н Н І А НЕ : ВАНІ Ок і
Н Н ! : КЕ» їі 1 Її ЗБЕ і : Я і; ї Н ї 9 І І ї ї. З і І ' у х: й ІЗ і і о А нн У ІЗ і Н о К- Її і Я
У Ше І і : ї Н і
Ї і і Я ї і ! ї і Н Я іУ : Н : х КЕ . і і у її В КЕ і: Н Н «о Ка ре Н :
Са а ве ек. - ї ї ї о ММ и МД но : Н Н : хр Бе че ти Н Н Е Н
Н В ї В ї Н Н і : і : : " Н : ц і Н 3 х : и Н ї ї 1 ІЗ і : ї НУ Н : Н і і: і : Н НУ ! І Н Н Н ї ч Ко с я ї 1 і ї і х, ох Ку Ки Ії ї 1 І і вся до НІ Н 1 : що «о В у нак я і ї і : і і Н 1 Н : ; і : : нн в КК п В КК КК : Т т ї ї і і і: Н у і Н Н Н і
Н і Н Н і і і і: Н і ї в І 1 Н І х й ї їх 1 У 5 Кк 1 ї ї х ік : ї Я
С ї ї : рн . і і хом Ії Н : м Її ІЗ 1 нах : :
Км їЗ і Н Н : ї ; Н і : і ч Н ІЗ Н Й ІЗ 1 є 1 чн 1 ІЗ Роех, ке ШІ ї і го е М ї Н ОЦІ ПУ І Н «ож КО дея ет, ІЗ РАМ КК УЧ: І ї і Ха Мр зер о У Н З і Н і х й т: ІЗ і тав кти мим Н ї і і і Н ТТ ж ІТК УВУЧИ ско ж, ад : ї 3 Н 2 туш З ЕК і ж, ки і ; : Во. Ме ! хе м КУ ї З Езве ; зд УВЧ КУ АХ ї се хни : КО: заміть ЧНО | : 1 щі» ее І І и ВАМ Ж Оу НН ї
З : і : Ж я | і ї Я ї ї І : ке Я І. ас х ї ї : і ха ІЗ Не і : Н : ї х і і: ї і Н
Н р В і Н : 1 їх 5 ХХ, ж Іф Н Н
І Кох о а ЧИ, В) Н і : 1 ву Жди ж ХК ї і 1 ї
З ги се ї і Н Я і : ї ВК ' х 1 г 1 ї 1 Гн ї Н Н Н 1 ї ї і і
З ВІ КЕ і і Н і се Схя 3: ех - ї 1 ї 1 стих «УМ іх ум «кю 1 Н ї 1 шари АХ "г а и г ї ї фа ру Дн і мВ і Н і Е
З у : ї ї Н : І і і і
ЕВ Ех : : і і
І Н Н Н і у і У кн а а и НН в В НН НН НН МК ВН КК КИ М КК КК
Н 1 КУ я Щи | ї ї І х. К, я се ї я мдтрахт вч їх загальна І ш Е
Структура ШЕ: о евкодаве юки і Мівса методика (і ; нин нн нн нн нн ово і І і дою ї і
Н :
Е он о | | ; і : і З і : ї І і Н і ї І і Н
І ; 3 І і :
З є ! : Н З : : б ши че | Е Е і о а ИЙ оф : З Е
Н ди Ж ху : і Н і ї і і З Н 1 Е Н іще У 1
Празі 0 їх Ко і РІК альвУ Н і оси ах я її. і і
Ж С о де а рик че у кажи ї х ткхе ; ект і ї зх В я мч ТВНКОВНЕЗОВУЮЧИ с жжу я ї
КЕ ї ГЯБА рих як МЕНЯ. с ї м ЗЕ проку Ва в Хек жА ТО, і
Б ижкх Хх оз Н І: Ю З ЗВМНЕТЬ КК А ! і
Ух ра Я й Я Н ї
В ше з х і і '
Її й ; Ї
В У В ї Н Н ся ГУ у «ех і і Я
Я КЕ Х я | Е : аю КО і ; ; :
Хот ї і Н : і
Е і Н Н Н хи ї ї Н
Е і і Н і
Н Н Н
Е Е і Е дон, ц Н ї ї ин п п и п п п ПОВ ООООЮ і і і Е жк Се і Н Н ї
Он ЕВ і : Е З ; м Н Н | : ро 1 Н Н Н
КЕ У і й Я і І :
ВУ і Н :
ОО ех в шт : : !
Ж Мо в : Н і
Н Бк ду М І Н : Н
Н Н Ї 3 1 Н Н : : І І З ж зх їх юу У ї ї ї ї сх 1 ї Е с Н ї і -- В | ОПН. : Е
Н о ше Н Н Н
Н оку о Я Їх Н Н
Н Ж че 1 тизер вн Н ї т М ї су ж ТЕВКОВНСТОВУКУН. Н ван В Н
Н Х ї що 1 Я. Уся :
Н Ку й і і «В шк я З ек гу З цс щі віх КЕ Ед ї ї . д до ср, м, Ж не Че й же СРО замість МС: Е
Н з а с Н і і
Н НУ в нн Н Н і
Н 7 ЕЕ ту ї І і і
Н Ї ГН ц ї І і Е
Н і Те Б ї А Е і і : З їх й Н Н Н
Н У й й р Н Н і : і й км, що І Н Н і -е ся з Н | і 1 М КІ 4 ї Її Н
Н ключі Е Ї ї Н і і еЕ Ї і Н Н
Н х Н Н Н Н
Н Н і Н Н
Н Н Н
Н Н Н Н Н
Н Н Н Н Н
І ї 1 Н ї нн НН НК НН Кн : 7 ї Її : : Н Н Н
Н ї Н Н ї
Н К Н Н Н ії
Н х і : і і і х Н і Н Н : учня і і : Н ї Е ї ї Н ї
У г х 3 ї і і
КУ х : Н ех Н Н
З шк і | і
Н Н у їх ї ї ; о ї я ї і Її і і ї і і і 1 Н У : Н ї
Н ЕВ; х ож я У, : Н і: : вх ОК ва я І Я і
Н у ве "ВЕ ки ї шк с кох Н сх сах : ! ! 7 БОБ А в В Ма Во ;
У : : фо АКЯ рух хх 1 й жа тека ї : Я Н Н ГК Я Н ї ГУ х їх ї їі х ї ї їх Х І І Н 1 ї
Н Бо б Кк Н Н ї і
У оч Н ї Н ї
Е М о | і Е Е
Н Я : Н і Н
Н : Н Н Н Н і р : Н і : 1 я М д К | ! | і
Еш око Кай їх Хо ж : Н Н і ї з Ка а Ка У Сун ше І: ї 1 ї і зер же з ХХ -е : і і Н і ї Н ІН і Н | і
Н ЕН ро ЕН : : і Я І
Н Н М Н : і Н Н : Б я х я ї Н ї
Н Ше сх Ко : Н Н 1 КО ий оди ї Н ї ше й : і Й
Н У Н Н
Метт утро УК ооооТОПО од кто тт тт ААУ УТ А УК ККАЛ фі уча У УМ ЖАКА ААУ АААААААЯ
Е Її ї т 3 у І ІЗ У
СН З : : Е і ! т В ї ї і 1 ї ВУ 3 ! Н : а | ї і | | : ї х ї 3 ї ї : о. кох КК, он ї І У сх УА сь СеНьх ї ї
У ди Ка бддок у а ІЗ ї У
Ма вся ж М Ка оку Н Н ї і ї : ї і і
З і Ї : ї ши й : : ! і Бо Я я хх щ Й я і й сх, ту і ав я То; їв Зі», 1 І Ма ах і М хо ЯМА ОБ Б По о шк. ДН Я і : У Ь; 5 х х. Е і ї ї Н і Я х ї Н Н !
БУ се ї : ї 1 м ре як х х ї т Н
ВО ак о ї Н Н Н их ва ОНИ Ж ї 1 і й М Ж ж у : : і: Н 1 т НН ї ї ІЗ ї 1 ї хх 11 ї КІ У Ї 1 1 КЗ 1 ї У І 1 1 ї 1 і Н ї 1 : ЕВ | й 4 і І : і і Ко ях щі я і Н Н !
Синя си ї ї 1 і й аю і | : ! : Н Н !
Н Н У ем а ЗІ З а СИН омимннннннннннннннннннннннннн ннн я ї Т мне а ї
Я ї ї З скчхх си жи КК Н ї
З Ї Її Бек же вк Н ї как уєва зов би азльн БО В ке : : ткууко кю учи ї т ЗЕ ІЗ
ПКТ НЕ ї ко Ї ЗЕНКМ ї
ІЗ хз ОК ї ї деки ххх 25 ї ї
Я ї І МК ех 3 Ї ран и в и в у ї ї ї ї ї ї ї ї Н ї
ІЗ як я ї ї ї ї
ІЗ ЩЕ Ку ї ї ї ї : М ТЯ х : ї 1 ї : - Як Н ї ї Н ї : : її Н ї ї Н ї
І ІЗ М Е х ї 1 ї : х КН Н Ї ї Н ї їж : КН Е І ї Н ї
Її дж Н ВН Н ї ї Н х
З х в М, ся ї ї 1 ї ія еще Ко ех ї ї 1 ї а а З а Н : і :
В Б-я й я ій Н Н З В ї і Н : ї ї ї ї
І Н З : : Н ї Ї
І Н Ей : Н : Н : : ме М в : Н і :
ІЗ я Сех Кв ї хчху да Її ех пра Кк ку ї жи ї
І СЕ жх З кОТЕУ З ТУ ЧК " ї Х 3 ІЗ і тд че ОА БЕ ії Н Ве : і. Я й ЖОВ УОЗ ЕС ХВ. т Н МКК Е ї
КІ Й ї х їв У х Е ї ї х : ї ї ї : : : ї ї ї ї ї ї що ї Н : : ї З їх ї х І Е і йо во хх СЯ ї : : : : Ох ши ноя Ме ї ї : ІЗ х - ва МВ ї ї ї ІЗ ї ї фл дм ще : х Її ІЗ ї ІЗ Е п ї ї к 1 х і НУ ї й Н 1 ї | ї і КЕ : й Н 1 ї | ї і НУ Я Н 1 ї 1 ї
Н КЕ і: й З 1 Я і ї ї К КЕ. щ НУ 1 Е і В і а ос б е 3 Н | ї ї Уся вай 3 КЕ М Я і м я 3 ї і ї і З В 3 ї мен нн п нні ння
Я 1 ї | ї 1 1 ї Е ї і сх 3 Ї З ї і я ж 1 ї З ї і СВ Не : і ї ї -З з ї Я 1 З 1 х щ ї ї Н ї
Н І їх І В 3 ї ! : ї : Ї : : їх 5 КЕ ї ї 3 ї 1 їх ї М й ї т ї ї
Ес с, оо як Ух В ї Н ї ї кох АЛ, ше с ма що ї Я : ї і Хе еВ шо ї й і ї : й йо й й : : : ї і 1 І ; 1 ї 3 ї
З Н Н З Кор дов Н ї ї т КО х т 1 їх ! | з, | : БОЖЕ ЖЕНЯ, Е : : їх іх ї ї ї Я 3 ї
Я у вом я Її ка с Її кап ров ву и кчКкк З З ще із ї 1 нив й си ї ре кь ШИНКУХ ку КК ле кЕКК КЕ Н а у ї ' 5 риє ТО : ЇВ МК ЕНН МОВУ | ВЖК КЕ БО ї ' З ї ЖОУ Ї Е 3 ї
Я ї ї ї 3 ї 1 2 ІЗ Ж ам 3 ї 1 т. ї хек і ІЗ 3 з : ї ї шок х 3 ї
Її х ше В І СУТ Я | ї р хх - «ж Кк : ! і Е і 1 хх, КОД соня КК и ї т: 1 ІЗ
Н мая Оз ких о ї Я 3 х 1 ут Би Ко Ж ї їх 3 ї
Я ЕВ З ЕН Н В Е Н ї ! ЕН ї ЕН Е 3 і 3 Ї
Я 3 Е ї Її ї 1 З і ц ї ї х 3 х і ї 1 З ї ї ї 3 ї 1 5 ши ц МЕ ї ї 3 ї ії БО жк і: Н Н ї їх ж дих ї ї Ії ї
І З ї ї Н Н
І : ї | ї ї ; ї і ї
Пенн нн п
Її ї ї і ї ї ї Н Н : ї : Н Н : У Ух ; ї Н ї
Ї їх сн М м ї Н ї : ї г : ї Н Н : Н НУ ї ї Н ї ї | ІЗ : ї Н ї їх | НУ : ї Н ї їх х У ІЗ х ї ї
КК ТК я Як Коня х ї Іф ї о сне ї Е Н ї : оре ес ЕКЗ п Б ї Н Н ї ї і 3 : і Н ї ї Н ї : В 1 ї ї Н ї ї Н ї
Н і і Н ; х Н Н їх : Е З і ; ї Н ї
Н го В З й я ї Н х Н дай й Е
Її ш-- сення С ко МИ х Ж З їж. го Ша У, й На ОЇ : Уч ще тку ШИ ОК. я хг ШЕ і і А ї : кві» тре ех ОА ТІ КВ Н ї ЕЕ ех ї ї й х й ї Я х Ії ї : вх ї ї | ї ї : ї ї Н Н
І : ї ї | Н : д ї ї Н Н ї ее що їх у т Н І
ОКО ше ке ко Е х ї Н ї ї о а о Ше : ї Н ї ї Ку во "Е йо ї ї Н ї ї ЕН 1 КО ї ї Н ї
Ї Ем 1 КУ ї ї Н ї
Е З ї її ї ї І ї
М ї Н ї ї Зх І п ї Е І ї ї З «3 Не с ї ї Н ї
Е я шХ С шт у їх і ї ї и Ж ї Н Н ї
Е КУ АК х ї і т
І Ї : Н ї
Її ї ї Н ї нн нн Ан ж ж нн а и ж и нн нн и нн и кн нн нн и п а п КН НН НН ре т З сскюнкя З ї
Н ї ї о З ї ї ї Ех І ї х Ка га х ї ї ї ї а ГУ З З : : ї Її « Її 3 : ї : ї Е 2 ї І: ї : ї ї Н ї : ї їх т КЕ в Н ї ї ї
І ОХ ї х хе Її : : Її ї
ОБ хе М де З Ї ї
ОТ пт Б Но о Кожна дж ї ї : ї ї ри ЗШ З Тк ск ї 1 І ї ї жи Ху й прих пк ї ї І їх : й і: ! ; В : : 1 ї : : ї Н ї ї ІЗ ї : ! ; і : ї І ї ї ї х 1 х ї ІЗ ї : і ї Н ї 3 В ї х. ЧУ х У ї ї 1. Кк і і : ї ї : Бк їх З і : й Ї ї шо тд са їжи їх Уж лову, ХЕ І Що вя ї ї ки сх ух їх СИ ЗКУ - 7 х З е Я : х хх 833 ї ї и пон НЯ ї Х : Я ех я ! я ОА ПВ ОК ОВ ЯМ.
І ї ї і : Х і : Ї
І ї і : : Ї
І ї і : : Ї : ї ї ї І Ї ї х х ї ІЗ ї хе ї Я ї ї : ї
НЕ ї є Е ! Е : Е ок и, ке хх дх? ї ї : ї ї з КУ я ме ке Ка ї ї ї ї км є ск Є є т - х ї чи очи Че соня у ї х ї ї У и йозі йо ї ї Е ї : ЕН Н ЕМ ІВ ї Її Н Її ї п 1 хи Н х ї ІЗ ї ї ЯН Н "и : : Ї ї Ї ї Я Н Б : : Ї ї Ї ї Я Н Б : Н ї ї Ї
Ї Я Н "и : : ї ї Ї ї й ЩУ Б «ії їх : : Її во т ой ї І : жк З еще : ї у ;
І й ва х ї І ї : ще ех : : ї ї У Ж ї ї І ї ї ; ї ї Ї ї ї ї ІЗ ї
Мекки ик ж ах пон пн УНН ння РОС АКА ААААААНК Кк нн ника вх у сижо жир, Кк х
ТУ св'яхху ІВ Ху. ї чив Еооо-о0 Заг | во !
СТИК ТеВа й Н М іде :
М ЗА і і вже хо ж Н ЇЖА ІЗ й Я ї м кВ. зх ї і зеуолнка ба Е і окон кн ні нн нн и сени вн нм
Її : ї Н :
І х ї і ї 1 у їх ї ї і М ї ї І ї ї ї ї : в: : : і р 5 Н і в; і І ї
Є і і :
Е і і : с У і і :
Та Н ; ;
РТ Кум Н Н ! і : і З 1 : м ї і ї і З о і Н Н
З ; Кк Н : ІЗ
Н В і Я Н їв НУ Н і Н 15. сей «Ж ких ї ї у ше с Коея п Н Н 1 КК и щ. Ка кові б х ї
І дує Хо З 2 х. ї Й й ни ши ТА пра Ма: ЖОВ
Н Н ї Е Я Те ХХ ї РВК Хе г ї й 3 з і і і | | : (З ж
Бе М - і ІЗ Н
Хі ще ї їх
Ж ! :
Ї; у і : : і ! х і : сі Е сх і І ї
ЩЕ: я в ях ца : і
З йо в о ка ке КЗ ІЗ Н У 31 сни ЦИ вочикя ци ї І Н
І: 7 Ж її кЖ ї Н 1 ї і ї і Н ї і Н
І ї : : ї ї і : 1 х х ї ї ї ї ІЗ і: ї ї Я Н ї ї і
К ки Кк щей Н : ї ск я тим ВШ Н Н ! соя ве : і
І :
І ї ї. ллстеєюя І КАХ пен х ен нн нн нн
І: ї
І: ї
І: : г ІЗ Н оно : : : ї і ЕН і 1 ї
З Е ї і ї ії І ї соя ї 1 КІ
ЩЕ. В В Н ; і Н ож ше у у Ж і ї Н :
Н кри Хе я хе і ї Н ї і У І ї : 3 : І І і і : І Н і ї ї 1 х : Ск ге ї Е і 3 х а І і ї 3 я ем ях Коса ху Кону ; і - кое ї 1 М й хз вяй сля хе їу ї х к. 3 Ук ско ее ТЕ : її І В ї М с х Я : і і: мех шою Есе КАХ Е Вон :
Н і: ри ї : і ; і ї : і ї і ї Н і: ї Н ї Н і: ї Н ї І
І ї Н ї І
З х ще | І і і : С Бе С Уж ХУ ї ї ї их Ж УТ яке Ка ще ї ї ї я о бек и ЖЖ я Бо иох ї ї
Н Кк ку а я хх С хе ї Н
Н М їх ї ї ї їх ї
Н ге ї ї
У хх й ї і ; КЕ 5 Н Н ! : ДК сумо і Н ;
З ск со ВХ і І:
Е я й» Н Н і і і ї І і і : І нн УК у ф УК УК КУТКУ фу У УК ут у ї їх
Н : : і:
І М сстте І Її і Вфіеення І Н і х : Н
І дх. х ї ї і й Х ї ї ї СКУ сх ї ї
І її й ї ї
А г 5 ї ї
Н х Кк ї ії
Н КУ і х і ї х Є ї : дк Н і
Є І: : ; І: :
С х х ; І: ї
Кк х Ку
Кут ї У
ЕІ ХМК, : : ка І : ку
Ех Н Н
БЕ З : Е і
Н І КІ і і :
Н і ЕН і ї Н Н ва ши ще жк ооомивав о
Н я є З Я Ук ; Е еК о и и КОС МА ЦВК ВВЕ
Н Бо ху Н ї : і ; І ї ї і і і
А А ї Н
Мк М й : !
У а че Н :
ТЕ У Е :
В : : ї Н : ї Н : ї Н : х : : !
БУ (і У У
Ух кю, кит Ка ІЗ Її й есе ди ник й Кей І ї
Кк ща їй зх І: і: і ї
І ї : І Ї і ЩІ і Н і і В : ї і :
І. с ї ї І Я г КУ и й ї І ї я ой : І Н
КК пла ї
У ви : і Н
ІЗ ї ї п п п и и ї Бх Є у щк І і : ; Загальна і он 5 н : Х мно й х і 5 і Єтруктура й зиекн виз йо Е Мага і | мехолнка (5 Е
Енн в о пн нн з
Е Е Е
Е х : і і х : і
І х : ї рн і і і
Е І
І ; КЕ : ї о ш щи Че Е і і в а с Тов і : ; ! | ОЯА про Мая і ї ; Н Н У у В 4 і : : нео дек ку Е і: І : юн й ї і ї ї їх ї : ї І с х Є Н ї ї у
Е й ї Е ! і ! :
М Кроки ки Яоя лх і і ї ї би ШЕ о п ех й і і ї !
І ї. ї х х і ї і : і мя о ий і : же й ї '
ЕС. З :
В ей Е ж і ; : !
Ж и ри : і і ; я хе М Н І: ; й !
Н ї Я ї І У У
ІЗ ї ї : 1 У : хе , є і їх З ї ї
Її Її Ух У а ххх рокжжнкх ж ї Я У Я жа (3 ї ї Кі-А івнковрнетовуючи ОО МАН Я.
Моря КУ мух : й Е со 85 ух І : п ШЕ ВРЮ: замість РИ
Ї со ? а у : а | ! у Нд ; ї ї І ї ія 3 ІЗ ї : І х ї М ху У ї : У дня Не Ко і Н і ши че іщ 4
ТК р Н і ї
Я 1 і : і ; : ї : і : : і а ке нн наймі о ск о він зако рн
Н ії : і он о ! ' !
Н У : ї : 1 і «ек і ї Н : ї я | г ї А і ї з ех, о а ї ї і п в с і і :
Н Н і Н :
НИЙ 5, ї ізж. 4 -к Н і
І М їх ой Кжїа зе чех Н ї ! | 81. с іввкорнстовуючи 0 МЕ Я
Н сет Ко Ка КЗ що ї і сс ШК, Ця Кв заміть РА і ! а ї | ззамить РОС
Н й її хх ; Її Н 3
ГЕ ших Я х хх і Е і : ше КУ р; вач С Е А Е ся х ї пом дня кока нини зних х : й і КЕ: Її каЗ ї ск Й ше Загальний | ме і я Загальна С) | Має й Я чия к: з і структура : МЕКЕННКЯ НВ оон й нак Х нн А
З Є ве ОО овово Ї 3 я Ї Е
З кун !
Е ! ; і ся ЕВ. ; ;
Н ; » І ї Е КІ ї Н і і ї І Н Н
Н ї і і
Н ї Н і
Н Н
1 А Е М | . 1 Є А я во Н 1 пк сх й 1 Я с, пове ше і і 1 М КК, їх в як м Е і : ї : :
Н Е і Ї ! . | у І : 1 - спека
І ї ї ї І Е й і зк.жж З і ї Е У Е ї дух Сак - ії ка ВЕ А я М і оч ! З ОМ
І і - щих і г за м 1 в. Е /
Е й Сай и ІЗ цк Е» же і ваше Н і М :
Н ї і ; Е: | ! . с :
Н ге У ех :
ІЗ к-я ши, ес ж Н
Е и ххх т о СК йо я : і і її КУ ї : і ! ї
Н іЕ ї В ; : :
Я ї : ; ; ї : | ї І : і
ГУ 3 !
К і - ії ї КЗ х
ГУ В: у й і :
ЕВ ке я ШУ Н Е ! вия вес і Н : і о М і ; в
КНУ КУ к нк ци ук нь не УК фе ух ях ' екю КК КК КК ДК КАК КК А КАК АК нак ' !
Н І
Н Н
Н Н н ! раз й і
ЕН Є ї ї і Н
І : ' ' х ї ; Н
Ї ! і
Ї : і 3. ом Ж я і і
Бо щЯ ох й бор а і і у ак і і 73 т й
Н і : і
Н і і
Н З і . ! Ї : хх у. Сх ї ї ІЗ ї із ож зе ; Ж ї й і В Пе 1Бі в о МН ОЯ і
Сад ит ОБОВ пПвЗбЕОв, Ме тя й п ї Н : ! : ї ї с і х і Е г Ка шк У ї :
У СО ок я ще і : я УЖх ес чі до щи ! і - ех ес й зх І Ї і : і В | і
КЕ В | і ї : Н ї ІЗ :
ЕН В і г і А і Е . х я ; пох ц І х х оте ой і : ж Со ще ї і шо й Н і єю йо но й: паж ВХ ї ' духхчччхч учет ккучкчкиаккахкнкикнх і | !
З і ее; ШИ і
Н х і : : ; Н ; ї х х. Н і ! 3 ; ! Н ; ї їй х су Н ; ще Е і й і і Н : ; о я я чкд че Н ; В Н ї З и х о ж і ! і оЗКб о бе М
Н Н і і
Н Е :
Н І у Н : ! хо Щ ни і : во що о я і х но у н озжк й Н х сих Н у сх зхкоооже : «Же й ще Н склу ї її А її : мк 4: ЯЗ
Н З ї « Я МАХ. Н
ОБ БВ Ер | '
Н ї Ї
Н Ї і
Н і і ' рат, Н і ! щеУ МОУ ду і Н : :
Ми се ОО : і ! Я
Їх ве ЧК і :
І ай с х : :
Ве і і с В ія Е ї г с. Я : ї : й У х ой Н і і і й І : ! ,
У ех, Й нжну а і :
Ху - і і х Й Н ї 1 І. ї Я еккнннннкй ії Е Е х У Е :
Е ЖК 5» і що : ; ї плн нн ня ї ! осокою мкм куме : пня і !
Кін
Н й і
Н му | !
В соя ЕВ; і ; ї ї їх і ! ї їх їх і :
Н Н і а У Х я і ж Ка х Е ши а я : | і й ї і Н ї 3
Я Її В. ; і .
Н І ; !
Н : І і
Н :
З З і ;
Н Е І ї й Й Я Н : і : ж а ЧИ (А схо , Н Я сх а Я 3
Що К/ А Пе Я ши НО МЕ . : А Пр. Біль.
І КЕ КУ Н Н
Н КЕ
: со «бю і
Н СХ Я Корея ї і ; М МЕ ях і Н : ! 7 а ще : Н Н 1 Ї й хх Е : Ї В КУ Н !
Н її ,
Н Ї ВІ і
Н Н (І й х | | .
Н Ж ї Кі іх і Н :
Б її ї. ра Ї і
М нитм, Йони
ОА й х : : З
Ї х ш | Ї ! і о х ї ї і і ша
Е Е
. ї денний ї во о по п п
У днк ут чт теоре нн НН В В В В В ОТ М М НН АК А КК КК НИ В ї СЯ, - ОО 1 ! і Зарачь З | Ї
Ї о чатакктвлчькх гч і Зал і мае Н і АУВУКТуВа То сь ж су ! зна і
СЯ З ж з і методика сен : ! фу А АКА АНА ААУ КАРА АК ААААААААААААКАККК КК кн в ї к 1 ї і : і А де О : | і
ІЗ о Е Е у 1 і У й ї : і
Н : Н ї Н і Н : і З
Е З ї ї Н Н тк ка нь шк Е ї Н : хх Ше хх нд ї : ї ех зе Ї і Н ї г 1 їх ; і : ; Н ; З і : і Н ; і ох Кк М х. ших Н : Н
У бод ї : Н і ; в їх І ї жа З - і ма: за І і Б БЕ БЕ ЦО і ТККЕ сккх і КО : і
І я ро ІЗ І ї ся я я З І ж нн ШИ ! Е
Ї и во І ІЗ х 2 Б: ї ї
І 3. ї і г, х : :
Н х В х; Ко | : Н
Н хи Кк ї ї ї
Н х ме р в | і :
Н З х Ку І і І і і вч і і і : і Укжжкккжкюки 1 ї ї і ї Е і І
Н Ей ; і : Н
Н : і : і Н і ; нин нн нн п і : : ї 1 1 ІЗ
І «о 3 Н Н
З і дно ! : : ї ї 1 ї : Ї і і :
Її хм ї і Н
Н Ок са ди к ие я і і Е ї ММ й ух є Ше 1 ї оо бе М -- і : і ї ї В І ІЗ
Н ; : Н і ; їх х є 1 х їх В і і ! і Ху й им -к ух пох а і о джу : ї и У Ки Кох З З х х м т й З ІЗ я вка прі цьо ши БО ї ї І ї х і ї
Е г ВУ її | ; : ром де шк, о рек Н Н ї ве и М В и | ; і й: у ; й З ! ; : КЗ і Я Н Н :
ІЗ ГУ ц ! ІЧ і і ї 3 їх ї ї ї їх і ко Не К, ще ї ї і : б ее І ї Н ї і Меси о Н і ! ; і ї зн нн нн нн нн пи нин пон
З Н ї і : : | ! ; і і Н : Н і : Н Н Н З і і Н : Н і і о Н Н Н ї і я р: ї і ї їх і й: в: Н : Н ї ї : м ї 1 ї х
З Н ц І І ї : і ГО ї с : Н і Н ї хо ях Ко о, ї і ї Н и не а : : Н і ши а а й Е Е ! Е і : і і і : Н
Н і : ії ів їз Н Мам: я Н
Е і БА ЦПв.З ОВНС.
Е З В й Е р і Е ше ше | | , ї ій ма х х ; Е і і і її - са - і Н Н
Н Б ро во в М ї Її і : ро и жи шик ММ н- : і і зи Зх злий я ї : і і: | І Й і : і
ІЗ І и І і ' : : ВН і ї Е
Н Н НН і ї Н і Ї я К я і і : их т и ї : й д пи ох о і Н : : і нн НН НН п п нн в і ї 1
Е м З ї і : и З
Н Е Е : ї га ї ІЗ ся
І ГІ ї ї ї ї Ж КО Я лек ще х в а о чн ШИЯ ї : де з М я З
Н і : ї
Н Н Й ї Тв БІВ 7
Н І У ; іцКівБЕНВ : ї у щ Е Е ; : ск, хе Її є е сх, АЖ
І кр шт : Ям У СХ 3
Ж о Я-А (вакорастовУвен МН : ї : Я
Н ї ї секр ї і Е й є і КМ РУКУ о
Н мі то ем ї ї ї 1 ї ха ОК пси ие ще і ї І Н пн с о о п я Е Н і і ' ї х. ї 1 і ТЕ ї Н ї Н Н
І НІ ї Н : І і 1 У і Н Н Н Я
Н І м, Я з. ї ї 1 ! а я Й У : і Е і ! о ой Н : Н і і : : : і
Є Кх ше
Н Н Ж 5 сві ї
Ї жених укхуєвувь : щ агави ,
ОС ктЕва Ой й Бе Маса
ШИ метою ін досі рони нн асан сосссвюю Но
Н Н
Н Н
Е а. го; і ї х ї Н шк
ГУ Кя 3 ок шко я ІЗ ; ї
А ко сл нь дея і ;
Що ам ее б Ме | і ! і і со дох ул Н і Н і м Са я Н г. ! Е Пров 7 І і
Ба У ай і шк голо. ск кокажая. же ЧУ Н зас А (виховне вовУючи МЕН. ї х Я Є АХ ЖИ СЯ Я. УКХ Я
Х Н ко кю Н ї к Е сполуку і
К, що Бе ке і ши ши а: т Мей т Бе ет | !
І І В 3 І ї З В ! і і Н В З ї х й БЯ Боля Н : ж що х «Ку 3 а у І
З З
Н і і ї ї х 1 Н 1 ке | Н
Кк од кт ; Н ! ше и ше і
Н Н НУ и 1 Н і ія і и НУ ї ї ї
Н хе Х й З : і ї У на, і І
З у а | ; і Ї | і Е ! Н
Ко с : ! з о
В зе їжу ох ї х ЗУ до з і Ї ща пПріз ОМА Я і х. ї У Ії
Мк ди я он, ї : бод йо ері хх і і
Н ї ж ї ї ! ї ! Н Н і і Я ї ї К ї х Баня Ко кї : і :
Н ре уд І і і : ї : | ! :
Н « х з : і ї
Н Кк жи ек К ям ко АЖ : Н і !
Я БУ и и св Н і і х х Ух І ї 1 ї ! : | ї | і Е Е ! гу ї Н Її і і : х що х и ї і і ве я : ! і ; : ! і й й : і : і : : Н ї вч киш я и і
Е бух бе в Е х х | ї 1 І ї ІЗ ї ї ї
НЯ х Я І Ї ее . і я і с зу во ж це | зу у Н й и ОБО пПвЬІ7І Нр МЕНІ Я. : ! ї Н І нКх З ноу Н | Н і а й в | і і же : : ск й ї і ї ре : і вет Я оди : 1 яких А хх ооо у : 1 Кк й си :
Е
І
І : ї 4 хе : оно і і Ї ї Е ї !
Н і ї : Н Н
З м і і : Н і а кое кове ШИ ї Н Н Я ее КН но ж гг -х і : і ї Її ІЗ Н ї : : Н : І І Н
Щ М | | ; :
Бо аИнья к-й Ж дж я хе і ; газ : о Ко ї 5 З сх мо зх 3-4: Н
М зу ОВББА Проте Я ше НО ї Е Е і ! Е р 1 Н Н : і їт й кання й. Н Н і ї ? - жк і 1 ї ІЗ ; Н ЩА ї ї : : Н : Н М : : : ! Я : ! гуни дн : : !
Я Е СЕ х я і ; ї і
Мету, клея і і Я і х я і Н Її і : і і : і ї З дом ка ких і ї коти 000 БРНКаБНьЬНВ ЯК | ;
Стректева є: ШЕ Як і Мзев
І з меодака СВ і
УА юю ою пот тя стояв ВВ В ВВ К ТК КК КК КК ККУ 7 оооовалавиннианни мойви зі нннк ї ї ї ї ї ї ; І І Н
Я о і і і і ; і ї : і Н
Н Н : Н Н
ЕВ Ї ї х і ! ща: Чи й і Н ой ж ай Н Н
ОЗ ІЗ Н Н
: і ї Н ї : ; Н і Н ї
Н с В Н Н Н Н
Н о х Б ще | 1 А : вт бу дих 1 ех з ЕЖ ха ге ху у у. СУШУ Х ї і з у і В Нв МЕНЯ. і і
І : і і ж й ск ї
РЕК ке де й й ; і Е у щи КУ ї 1 ї
Ї Ж в 4 Н | і шк Й х А | Е
Шен ЕВ їх де НІ Н х ч ко м Н і
Ху гля і Я
Я Ки Н З Н ежнннкннкий і ї і і 1 Н
Я ї ї он о ! Е | ; і я І і ! і і ї ; і : 1 Н Н і ї Кох і Н ! і : Кох й ї Н ї я х Ії їх я Ії ї Н ї до ще ще Я Е ! : : во ай о Ка доня п ї Н и М те х Е І і Е і : ії ї ї І: і Н
Хо М «З І В Н З з т Ті з а Н У ух т і о м 5 З ТК. ї т бюрре уд І 2 Пр. ЗЕ Но Н М КІ Н х ї Н і і
І ї і ї і І се й ; ! ре їх о у ! 1 і" й о К- те ї 1 і і в Ка ї Е і і і; ЇЕ |: ї І іх Й і ; І і Е
Я На Гу 5 І Н і
Ж. З ї 1 і ся их х ї І дих ше Н Е Е
Н : : ! | і
І о ї Н ї 3 ши ке і ї І
Ез НО І Е Е
Ті : В Н Н ; і З й і Н і Н
ЕЕ І - й і Н : Н сш ЯН м ок мм, Н Н У ї ро їх НЕ і Н і ї Є 1 3 ї ї : ; і І ї і з ! ' і
Е о з і і ; 9 5 ! І : ще. ї У , я ї
Н зх а АНЯ ОНоа па їз Ма: кое і і о З тв ! Зі А ел МАНІ ЗО ; ї Ї Ї ; | Е ї Її х ї
Ук ; во щей З Н ее ву І : у Е Її і щ ї є І і
Кк. ее ке укж . Е Н :
ОчИса хи щи Чай ї сте у ор ; і й НІ і : Н
Ї В і Е | і і
Мод РАДУ Н і
Ж ей і 1 ї нн нн кн и нн а п и і і і : гуде г Н оно і ї і і
Н ї і Н
В ! щ он ! фо я сь я се ай ї ї в я с мо ЧК к Ка ши: ши и
ІЗ і ї - 1 Н і і | і І ще | і і Е Е і о Е і і Р і; і СВ НЕТ Е і
Е їж, щ - Й ! :
Н че Сея її ух х. суку ку -к Ма: ЯЗ :
Ох ЗА с івнхорнестовУЮчЧВ ОО МНК ЯВ / ї ї й . Н х І з і ї ГЕО К Б ! і ї КЕ Я ЕЕ ї х х х Н І
Кз хх що я І і мо ін х и е и ! і ї Ї Ї і а Гб х їі г 5 ; 4 | і о о З ОКУ ї і бок ведення : : А ! аз ек і і З і і Н
Мукннккннюнк кю А АКА ААХКАААААААХААААААААКАХАК ААУ ККУ КУА ААУ КУА ККААААААААААМ КАНА ААХАААДААКААААААААААААААНАААМАААМААААААААКАХАКАХК КАК КАК КАКААКАХАХАААХ КАК КАХ КААААААМАКАМААЛАААААААААААААААААНАААКК КК оон нн нн нн нн нн нн нн
ІЗ І УЖ я чк ї
І : їж 535 г і і Є пев а Н хі МЕ Я Н ех
Стук тур й їй ! Ява ва ! метоцика їв Е шк ї Н ще ооБАЛАнАньЯ х х І ізн нн ння УКХ КК КАК ККАЛ КК КАХАІХ КАААККААКАААЛА ЖАХ АААУ УМ КК АААУКЮ КУ УКВ КАК К ВТК ККТИ : і ї : і :
Є з. ї ї Зх г: ї ії
Н СН щу 1 і ї ї Ж : І ї ї ІЗ : ї к ї ї в ї
КЕ ї ІЗ в ї
Її і ї : і 1 3 ї ї
Божу жк п ох о, : ї
Н ше Ко сне ї ї хоч рю зх - с 2 ї : БУ ЖЖ ях: мана Н Н
Н ї Бк : і ї ї Я : Н ї ї С І Її
Н Кая і У : і : х щі і Н : ї Ж К ї
І Хо і я о й че ї пише
Н Ше их і: їй с су : чи Ех
Н ох тон ся о, і Ма: Ак і Зм ке СА ТВО Н ВАЖКЕ і й ї ії і Ї; і з х ї ї х І
КУ ї ї 3 3
З ї ІЗ ї і й КУ ї ї ї ї - х Езм Н ІЗ З : х й хо і : - не ва УТ Кк Н І : у о Кк» ее К-и оо й 7 ї і: І з - дит К-е сх ї 3 ї й йо; Ї і і : : щу Ї Е : і ї ті Я Е і З і іі ї ї і 1 1
ЕжУ І ї ї ІЗ У их І ї ї І ї ї ся се : Н і ; вооя вен : і і :
У дк ї і 5 1 ї : ї 1 х : 1 ї оно нн она он : ІЗ І : і : : і : Н су ї Н : Н її З Її І ї
Н ї : ! : і з з ї з б КО х І ж У КО о х ї :
Н ІЗ Б ї і у ї Ї 1 ся ї і ї
І М : ; і і Я і і : Я і ок гу з у ї Н їх з і ї : і
З І ї і : ї : і : Я : м ; і Я : Н
Н 3 і: ї і ї
Н з і Е Н ї х 3 ї х Н Е 3 В І І Я Н Е ре хх ких а те ї й Ток. г 1 . 3 4 ї ав І в і вва із ! се ШИ,
Зе я М хе А ОМ Я : ЯН: 495 і
Її ї ; Н БО : Н ї с Е х 1 І ї ї Н Н ї : Н ї х. Е ї ї 1 ї с М ще і і ! Н скул -- Н ї Н в: ї- ве ж і Н : ї т : Н
З і ! і : х ї Н У ї . КЗ ї ї ї їх т й КЕ : Я : т У що о х Н : і о Ши Є ШИ Е і ! бедий вони рий я ї : ! у су : й Е : і ї і ї З Н : : 1 і Н Н : Н :
І і І : : І : . ! | Е і : ! : : Н і І З :
Н і : 3 : 3 : ; « Х ей : : : у Восна а Кока ї ї 1 у о оцина чо ї ї І ї оса ки 1 З ї ії 2 :
Її і вв в вв пржвв вря агау ву в ву вв Кк в в в ву КК КК КК Ку В в в в в пр пу ту НК НК КК пу у пу ту ту у пу у ту пу ву пу КК КК Ж Ж в в КК КК КК кн вк кв жж в ж вуж в вв ана а ні зано о і ІЗ і : і
Н ї ї і
Н ; ї : і
І її ї ї ї ї ї ї І 3 ї Н ІЗ
Н ї Н З : ї Ї : їх Е Н З
І НАМ З Е ї і: ши еще и і ! і і й о і І і
Е і Е Ї Е 1 х і ї ї і КУ і Н :
У ї Н у
Е як, х і Н і хе ко с ї Н і я те. 3 ЕК. Н Н ії й ї Н і
Її : ! і ки ї Н і : Н
Н їх НУ ї ї 3 1 не Кн, Я кв Ух точ Ух ї фра ма І:
Н Ж М ви м ща А їв, З і МЕ :
Е Зк ще ! А БВ Е і МО Е
Н і Н Н ; Н 3 ї їх У ї г. ї
Н Н Н Ї
Н : х Її Н 3
Н : ї Е ї і хх сш т ї Н 1 і З очка ї Н ї 7 Еш ї ї і: х і НІ І: х і і і ме ХЕ Ах ї ї ї
КЕ . У ї ї ї ї ї ка хе дих хи їй і і 3
Н я де А оо о я ї і і
Н бе ва чу Хо ї і 3
Н ї ї с : 3
Я г Н Н ; Н З
Н НУ і : і і і Гу Н : Н З ї т ї і 1 У
Н З
І З ї Н і 3
КУ м Бук; с АХ ї ї У 1 тк я Х І ї ІЗ
Н ли а : І ! т й і Н і ї КЗ ї
З ії нн и п дуету кн кА У Кт КУКА КАК КАК ААУ МУКУ КУМ У ХК КАВЖЖАЖ ЮК КАХ Ж КАК КК КАМ А Я МКК ККУ КК УК У тю юкеюнтя
Її жену тех з з загальна» з
БАЛКИ В Я ! й Н АВК і М мож І У Я Н КЕ. Ж і і ЕКОН ЕН Н он нн нн а в і ї ї ї :
І : і хо
Н З ї Н
І: Ге: З х ї Н
ОК й 1 і 1 5 ІЗ ї 1 3 В 1 : ї Ух х 1 ї Ух х 1 і ж її Н і ім Я Н І 1 А каш ї ї ще м ї і і ткух - і і і 5 ; і
У с і і і І їх і і і і ї 3 І і і і й 3 і і і і ї З і : і :
ХЕ і ІЗ Н і і
ХЕ З ї і і НУ
Х Е Н і і
УК к Н і :
Ка ж й КЗ 1 і І - Я не Н Н Н Н
Н Н і й і Н і 1 1 і І т і і ї не : Н і со ке Ж з Н : Е бо Своя ке хе т. ї ж жу Н кох Ж :
Мн З рих За-А Лв. 13 ма ! у Му" М хх А Я ке і МРС 19 і : " і : у Н Н Н ї їх х їх ї їх ї ї х ї ї ї ї х "І ІЗ їх ї х ко ТУ їх ї ї
Н
СУ х я І : :
Кн хи до їх
І й хи си 3 Н і с Н ї В Н Н Н і х і Н і ї Н Н і: і х Н Н і: і ї : Н і
ІЗ х 2 Н і
Ї х Я і Е
І хх си - ї Н і в: а і ї єУ Ах вся ох ї ї ї й в й: : і і : ї Я і ії
НН Я і ке ї : і і к ї і і Е ї І і і і г хі Ї ЩІ і І ь т вся ях і І у Ки од КИ І і вочса Ах і і
Н і сим Кт ки и ки КК і Т
Н Н
- я і і
Не: о і . і
І і і ї ї ї с ї ї х ї Я х ї ї
Н НІ і Н
Її оч Я 1 Н ї х. ї х 3 г о з ржм ї Н
ОТО су ка ка І ї
І АК МЖК Бе й я і Н
І: їх дж "мдреююююю І ї і у " БУ Ка Н Н і : ії Я Н Н і у 3 х ї Н і Є Н і 3 3 у; І Н і м З Н Н і з Х ї Н і се а й м су я КЕ Н й схе міх ни ее ЗА ПР ше
Н і й ЕЕ ІЗ М. ІЗ ї му У м
І х В 7 ї
Е у г ІЗ і ї хх І ІЗ ІЗ
А. ї І ї «ж, дм Ох ї І ї ше ья я І і І ож І і : й х й : Н І
ІН В Н і Н
НІ : І і :
Н
І ї ІЗ 1 :
І і Н і Н ії
ЕН й КЕ й і Н р Ок й сдей 1 І ей во І Н У а с Н і і і і ; і нн т зма оман і і і ії у х
СОМ га) і і
Н
: і І: і ії і Ї і ї і ії і ї і ІЗ с - ; | : з ак нь Коен Ки 1
Ж о й ко ве нео і І
Ходи Бе зи Си Н І ще хе Ей | І ї у і Н і У ї Н ї : ї :
Н Н З Н І: і ах Ї ї ї І І
Б М ї і Н І і
Ве чеи с, т БОБ а. і МЕНІ НЕ Е -- Н х ж ї
З -- ОА І, Н мен і
ІЗ : ї 1 їх ї ї ї ра : і :
Е : 3 Я
В ї І: Н ; : ке ль мо ї ї 1
ОА Те ках» І ІЗ Н с ми пий Бо І І Її ї йань ет І І :
Н ї Н їх 5. ї ї їх х ї ї і Н ї ! Н : 1 і : і Н : і :
В дх і щі : Н : т вай : Н : я Мой І: і І шо - Н Н Н і І Н і Н сн в и
Ї і
І Н і і ж а : , о 5 Е Е ; 5 3 Н і і У
Ї і у в Е 3 І: ї 3 х а їх
Є ї Н Н і
А. м» ко - і Н Н
Ж с ОК ва Н : і дя ой ве 1 ІЗ Н
Ї 7 Я : і і : Н і
Н ї : І : ї Н : і і т. : : і і і: і і
Ж В й : Н Н сан - : ще У Н фу і м. ща пПва ше ее НН
М у ОВ НЯ ШЕ : КК І Ї
І Н ! і : : і ї ї і ! ї х ІЗ ї ї х ІЗ ї й : й й І: І Я о х ко, ся : і ' и о КУ ше дих я ї ї Н т п ще во ех Бо й Шк І і Н
Е В ї ї Бі хе і і
Н Я
Е | І І ї : і і і ї і Н Я 3 КУ ї і ї Н 3 З і І ї ї Н
З В ; ЩІ і Я і ще цк:
З ше Моснй : 3 ки ї 3 1 І
З Н і нн КН КИ ПК КК АК АК КУ ї ї їз пес кох І: буква «і ЯВгальна М) і кОчИИИ
Сиве й. М | Маса ситне тн ометознка ізн нн М М оо пос нн не нн НН ї З ї Н
З ; Е ї он о | . ха т ї і
З ЕН ї Н :
Ух х У г Н р. Н і
М де мая и Н і
Ко М вх Н : дже хе - : і і
Е і З ї ІЗ ї
Х Її ї х Ве Є Е Е сх ха ши Н і: ї ТЕ з т. Те МЕ ї В Ж. За
М я с ешЕШНЕ еяе я ЕЕ ОАЕ Я
Н ї І ї ДК ї ї 3 о я, ом, НезУ ї ї ї в Ця М Ї В :
Есе ой Ки сени ї ї ІЗ ї Кук ї З ї ї З ї ї ї 3 ї | | ї ї 3
З х. У ї ї 1 ке Ка я Ухенй ї ї І во во ї ї З ї о У З ї І ї Її ї ак км ук м ТАКУ КК УКХ УК У А я я яку ук укч мкм нн о НН НИК КК ОХ х ї у х Її у ї - і 1
Н ЕІ. ЕЯ» і і і і і : і ї ї ї ї
Її ех Н Н 3 і
ЕІ А х х в і
ІЗ Сх У я У жуки ї тях. Е на І На МикОовистовВуУючя
Н у вок Ь х З 3
Н ї Й й ї яка. що І 3 і : Її гум ся ї 3 : і зБКНОНЖЕЖ МУХ ; З
І й І і У І І с оДЬя ще яру ОЦЕ В ЩІ : оку. ях і
Зою Ех М : МАННЯ Е се ЗА Коож х ї ІК Ж. іх і їЕ ххх х КОХ ї 7 й 1 : Ії КЕН З ї і
Ж х ї 54 Е ож і і о КА я о що і Е Во Я ж Н ії мех кова Как ав тен і Е ї і я Мк ки и - Щк ї пра Н : ях це сх Бо шк : 2. сх ї
Н її т , х І СІ зу Ех 1 : В ії : ц ї хТКК УЖ Ал А 1
НЕ : і Н і З її ІЗ і ї І:
Б щи К. ке Є Н : о и п Н Н я вх Н і Н ї ї І : Н нн нн НН КО
Ї ї В
Н ;
Ж ос : ; і
СВ ія 1 Н З 3 її і : :
Н Н Н ї ї
ЕЯ Х. А м : і Н ож що К дх ії х
ХУ км, кое ди і : Н о чЧИя о з я х ї
Т З Ві Е ї : і х ії х ї і 5 ще гу | х ї у 3 : о и авея й ІЗ зх - КК « 3 Е в ке а не перо 00000 меню і М ще НЕ пев ОА
Н ! ро ! : ї і що ; се : | і хх Ум, за ХУ КЕ ї ї а ви, вс ех Щк і З с Ка во - ох оч щ- ї І: й йо ноя з ру З Н і т Я їх ї їх ї : Н : Н З х оси й ий ї : І до ва Н Н і ок МАХ ї 1 в - | Н і ; Н і а нн нн нн їх ї ї
Си ЕН. і ! Е ї : і : :
І Н ! ! і й ї у Ц ї ї іа : ї Н :
Н іх хе в Кос я ї Н о и і : і ї І і І їх М В і : і сх х век і Н і
ХУ м и осв З п. ї ЕК, Су 7 и ж ї ж 3 Зо 3
С му й Ка дак х КУ х Її Я є У с кофку, у
М бохув шо ОТО Пр ОІВ. ї ї ї ї Н
Н Н ї і і
Е Н х ї ї ке А з Н ї і і но УТ УМ Сай ї і Н в а Ці я ї : і кое за в | ; і
І х ї
В Н : ї Н ї ї з ву ї : і А : ! Е
І у я : ї ї сх Кон 2 х і во і і : : оси х ї ! і : : Е
З ж КН нн А НН і ах КЕ Зк А чне Н х Бальна ! ще і Структура ШЕ ше і Мідев і А і Ї звуки. | ТК
Е ; металика ся !
ДК ААУ АК ККУ УА У У У У У УК УК УК ККУ Кф кккююю у КАЧКА КК АК НК КА ТУ я У юкк кю куУкУююююю ї он о ! ї зх І : ї : Е ї і Е ї : и і ке че че Н | і Е
Хо и вих с ЧК І Я Н
Е Хор Бе НУ : Н Я і
І : і ї 1 і і ї | і Е і
З і З і Н : сх Кові Я ї з АН Н ож же й КЕ ев о Миках
А !
Н Н Н лк Ся ле ко Н Н Н ще ж о ях у
І по а ве се ух Н ї і с: М ее Ин і Е
Ше Сов й Н Н 1 СЯ Н Н
Кк о С Ухя оре 1 Н Н і
І вчи осей і: т : ї і
З ОХ ше і Н
Ї у : пи и а о а о п а В і В ! і
Н
І г І і !
Н Б ой Н : і і : Н Н
Е і Е | і і
Еф ї ї х З і З ох дк Б що ще ; | Н кни ше о ї ї
З з, | | !
Ї ; А Н і Н : і х ї 4 ї їх В З і і і й роя з і дликкх : зо Ох зу. з Н шо Її: ще гЯ
Зоя ОКО пвоав БО ВЕ ЯК ! Ї І ! ! Н х : ї :
Н : їх : Е ! а ков ки саван Н
Бош Ви фай Бо ай і Н х Ме Я "кн Е і че і Н ї вч | | Е і :
Ко х М й І У ї
Ше у с ок Я І вреи о сїх
КЕ й Е з ! и п п и і ї З
І х Н 3 і З ,оОі ; і і ї Н ї Н і ІЗ і : : ї | Я з і ї Н Н ; ! о що Є К-- Її Н і
За и : і ще й і ! : Е Н Н : і ; Н і : Е Е
З ! ! | Н
ОКА. пращ пане мара Е с фо і: Ко ух же а. и Кох Я їх ще СМБАА Ті Вр. Ома ї І 1 й З Н х ІН Н хх г : ї
У дим с Н Н о ДИ оо Не о ше: в Н 3 ї Н я" в Мкже а доня ; Н Н Н
НЕ і ЩН і і : Н х хх ка ІЗ ї ї : ї Ка 1 1 і і : і хай ! ! і
Н -ї ї й І В : я у й : Н Н по всей Н | Е
Н
Н
ПК НН ке КН
Е З
Її х
Е
! с ЕК | ; Е : : і
ІЗ ї Н бй | | . ї х Н Е
А х. хе. ме а ї ІЗ чо Ця сдуяй Н і " Ху си ще Н Н і і : | і : і і Е і ух, тяж й зн ж В З: ІЗ з І М 5. Тк ОВУ і зи ГО Пе МН
Н ї Н З й | : : і с Н Е і х г3 1 Н с дух Се ми, ще, ї ї ке Ки с я соя с ї ери чо т а | І
ЕЗ йохя й з Ме дин І Н
І : НІ. 2 : І Н :
НУ : Н І ї Н
Є міх Кк ож І Н ї
Н во ве і Я і Н
З Мосй й і Н Н Н ї ії т І ї
Н Н і Н у м и т и т У ї Кох; хх к и: Ж І і Загальна ев ежи ви Н 4 «М АВ: Я -
Структура. В сивих Маса
І і метоцнжка в і в мн п п п КК а КК В КК КК ї м о !
З Н Н і і Н ! їх ї Н І і б У в М, а. ї У Н Н
Шо с ку Є о ї ул Ж ! і
Ї ! і Е Е
Н : Ї і ї і; і | Е св А, я уч и чи чн Н 33 а1ю хм ЗОН ПВ пр МеВ ї і Н о пух З і сек чу же Н : ой Ме й и рий й хх і Н ! Н
В Ї ї Я ше; і : Н Н
Я х х Р. У ! | | і і і й -х : 1 ІЗ х : Н щи яв | і і і хе ой | | : :
І : ї мишеня нн нон нн нн нн нн ! і : : і ; он оо !
Н й ї : Н
Н (а Я : ї ї З рем ев пи, Кай Е 1 І 3 вний хх ори Н : і: : ша: а М і | | : 3 З ї ї ї
Н б, «М. й ра я - і ; ; ц Н ух, Же сх ся З У ОО: З ї ; «3 Я ме їЇ ЦЕ Пе. Я ТР У шен З
І " ї ї
Ж х х
Н ї : ї : Н : ї : : ях і Н ; ї
Н сх о їх АХ і Н Н Я
І КОЖ, о Чо ко ї і Ї
Н й ве Й Моя й Зо денну І Я : 1
Н Н Е ІЗ ; й Н І ї і З Й й Н і і і і і Бе і І : і і їх Кт о шу Н ! Н і ей во ї В :
Н ой по Я ї г 1 к . х нн нн нн нн НК КН и нн
І і ї Н
У ї ї г І х ї ке ї | х ї
Її
Я і в ве : ї кош Да с ї ї в а: : : ї
Я ї ї і ! Н Е Я і о ї ї ї біде хх 1 | 1 в о, | ' х М ІЗ : ї ї
Н В. Н : Н Ї ї Ії ї : ї ї
ЕВ ї її ї І : ї
М дет Ж дб ї зує Че. ! да: А а зе а тая з36А ЇЇ я. З Е МАН: Я : і | : і ї ї ї ї ї Гя В. ї ке ВЗ кт : Н ї
Н ЯК им дих ї ї ї о ее ча х 3
Е М те | і і і ї ї ї х х мк : Н Н Н ни КК Н | Е і ши ше: за ; | ;
Е | : Е і : І ї а і і і че й с, ЗА ї ще: ою !
ІЗ ї : 5 ї
І С о : | : ї і : Н Н в і і ї і
Т їх ї і х ї : щи дк ї Е і ; ох що ее | і
Н і ! : : щи Ше ода ТВ. бів мана
Ї ще Шсай ХОМ А і в З ї ВЕК Є ї
І З ї : ЕВ. х. і ї КЗ : Ар З
І Х ї Н ! ну мк я ї | Е і Е КО і : | і
Н В й Н : і :
Е ії. ї ' ! і і х м Ко х ше ши : й Н Її ! ! : Н і ! :
дих є кі кт юю ек квн кв є кю жкюВА тю ків К пл х Кк К КАК ; Ї Загальна: Сі ! ча
Н З х Н ї жеахувкню і кН ух і ї нн вояк кт юю кож он ня пою Ж КК Ж КК КАН КК пу А КК Я ! : : і й о де ще ши: и ет ! Е ; М / заз Пробне і | МН: 478 х В. й ЖУК: ! ее бо ще Ме 7 і
М ї І Я Е і
БУ ! г І | | ; ки кое жк ; ' 1 у й Мюсорі і ї й й ; !
М ЕВ | ! і Н ї . | | і
Ї ре се Кк З З вн ! ши Яд ще ! ї Н М Н н ит й жа ї | щи ; бери чи ша ес її я Й НК ху ту
Н бом кт Ше кт Е ДЛАТАТА Ї Її І 7 . : ро Н : "Хе дитя, со яхт 1 ї і ще б о - З і і ше ху їх з Е ї ТЕ : І У і ! ц ї їй | : й і Хі ен кон нн нн
Н й генвжіжя сенкжжжжежя ен нн мах ки Ї : нн ння х : ї 7 і Е с Я і і і я Ба ї і і ! зу ї ї | | : ї : і Е їх Е ! : Моди сер
Н Е ї Зх я вмре : су :
Е Н М і їла ПеОб(с М 0 мур; за
Е і я В.В поз і ї і : і ех зай сек Н : І і ! й ох Ка Шон хх | І ше ши; ! Н : х й і : ї ї К; ! : : ! т о о в сежх І ї і с СА К ТКККАААЮВВ ВАККККККККК ККККК кккКиюжня Ї : : ї І
Е Он о і ї
Н і : | і ; х Н Н Н : г А І ок Н ' ше ца ца ! : і ! З З Я В ; : Н : й Я і Н
І ї У У їжу жур ! | Що і ї : 1 ї у їх НОЮ Ва З і м з. і едии шо шини ххх про шк і ЯЗ і Ів. 7 ! і
М п : і уж фея М : .
ОК Ш ов ; 7 йти М У ЩА : . ї ї пен і К Е Й В ве : і ї К т У Е щ- ее у і ! Ш нон КН ах нн нн о нн ння КА тн зн нн
Ї їх ста Ї ; Кс зх ; І іє ! загальна хе і ЄтрУктува ше: ШИ НИММКО в Мас
Кук яр І х їжи схвок кох Н ЗВ Її і і метазника г і : нннниИличччтнтииинчєчьнинннн 3 В 7 ї
З ї Її
Н З : і
Н Я : - ху Н :
І с ЕВН | Н ї Н ї і 1 І
Її х ї і ї ї ї х У І КІ ї к х У 1 КІ ї
Е т ї ії ї ІЗ
Н ! Н Н ї Н у ІЗ 1 х 1 Н т
Н Н І | Н в с ї я | Н Н Н щі де, кох х З Н :
Хо С й Н : І
З Зит я : Її Н Н
І т і Я Я
З З : ; : і З : і Н і Н -Ш- в і : пн бен ! йо Сея ся Х хв ЩЕ ЖИ КУ кі і 1 З оку І в Не ке І іх ї о Е, ї хе « С Я ї 1 с Ку т І г З 1 Їж ї і ї хх ї ж
Н Н Б : ї 1 1 сх Н 1
Н : ! Я : Н ; і! з і М Н : Я Н я ОК, оту, КИ ї 1 І : 1 З йо Ше а дет ї АХ ї ; В. ше: ох ! і Е ї Кок МЛМ ї Н с : і У ун У і і ї у і іш Й і і і с хі есе ї і :
Н ве ї і Н 1 ва ї Н ї ї ї Н Н
Н ї нн а а а м а м Кк а п п КК І пн м п НО ї т ї т
Н й й Н Н ї ї Е
СВ О і і ; і і Е В ї Н Ї
Н Н Н Н і
І Ж і ї ї їх
Її ж ! і ; Н Н і ї3 1 І Е : ії
І З Ех
РОК ра що дк і : ї с ЖЖ ІНЬ: ке 1 : :
Же и че у Н ї у хе 1 і і і ї : ї х ї
І і ії І ї
Н ї ї ї ї
Н : : ї ї ї : ї ї Н ї я, СУЯ З Оу і ї ! 3 Я Н ї х що : і Н
Ії з су Х ї ях. Ко і ї ! що Ще ов Пробне мив хх ке ще ї х - 7 ї ХК, у і "ще оси НеВ не Е М ув Н і ї Це. Н і
Н х І ХЕ ї ї
Н х і І Н Н і хх й ї І ї ї же 2к г Н і : Ї : же се К й КЕ ї і ї Н й с ит арх і ї 1 т йо їх: в і Н і
Н ї 3 риє ІЗ 1 І
Н : І Е ї- ТХ : : ї ши шин ше я ке М Н Н Е Н
АД їй Її ї ох і і
Н ії Н нн а а а а т М ї ІЗ і ї оно
З Б і : і : і Е и ї ї Н і
Хе мб соя с і і ки ж : Н ї ї де Я ї і і і Н
Ї ї Ь Н Н
Н І і Н Н і
З З і Н В і
Е В ! Н і ; я 1. Н 1 Кох жо у
В А Йо. біепесів В
Н щи Снюе Пров Я пе ку х ху сх хх ї Я хх У ї ех І 1 : У ай ПСО ще ; МКК Я і
Н ї : ЇВ? і ; ї ї І ЕМО У І
У В 3 ї я У Її
Н К Н : ї
І КУ Н у Н
ЕЗ Н ї Н і - в М 4 ї ї ї 1 ях. кра. ж ї ІЗ ї ї і Сея м ї Н Н Н
Н те сх ! Е ! : й о етики і і Н ї
У ї ХХ В Н і ! ї і й нан У Н : ї х
Н й Н і ! їх ї ся ж х х Ка Сн ї ! Ї ї ве Ше А : Е ї і к ї ї х. б ї : Н ї ї З Н і Е Н Е юю жжа ку КУ КК КК АКВА УК КУ КК У КК УК я я ККУ У я я я КК ММ М у я я КК У у у у ху Ум МУХА АК АКА КАКАААТ КАК ЕК КК УК ким ! : ї ї
Н їх ї ї і ; : і он а | ! і і ї с ї :
Я ех І Н Н
ОМ, о тк в З о З І ї і З
Н Бося ди в Ве ї і ІЗ
Н й т ї З І ї ІЗ ї ї 1 ї І 3 і : і і і і і
Н Н : і : М З і ху. ер Де 3 Н я Е х Уже Я, Ку ї
ШК за та НВ. біеВОНО Ж І: лк та ЯЗ: : ; МАН: ДВ я я ї НВ 3. 7
Н ще В Я
Н Н
Н Н
Н ЩА З 1 і «хх, вх М ї
У кт с ї ше сих ся Е і й ре мо» ! і ї ї хх УМХ х і : ї ІЗ мо У ї і ! | р, і ї їх х х- х їЗ Ка я х т 1 о они о їх ї Н
Ус ї : Н й ї : Н
Е Н п в а С пен нн нн нн НН НК КН В ї ту п. ї уникне вя я Хагальна (-В мае і і кг: ух ї 7 ту Н ік трУКТУВЯ і схувачи ю сх ака
Н ї хх :
Н : его Ка їх
ЛУ м У ЮК КК КК КН КК КК КК я НК КК я КК я яю я Клич я я я НК М фу я я я УК я я я ЕК Лю фл юююю лав вилки ж уж ж чнчнттч вв нн ллют уж і н'жчтютютв'ячючкжжжжнья
З : Н ї
Н Н Н і яз х ; Н Е Н Н і т я ї Н :
З тя й У і Н і ї І й і Н : І ІН ї : І ; ї ї ї Н ї ; Н Н У ! Н
Ей я і Ка і ! Н о а а с Н Н І
Ху Кк М х. щ- ж ї Н : т ї ї Н
Н Ї ! ! Н
Н Н Я ї ї у Її Ух У і і Н : Н ї 1 і ї ще | : йо ях ще З жи т жж. ж Я і ха хух ах ії
Ха дощ : ЛА Пв,. З ! я: а і
Е т: я ОТНМА Пр.оЗ ПВ 1 і МА: Я і 1 х СЯ 7 ї ї
Н ї Н | | ї
Х ! Н Н н щш ї Н І
КУЦ вх З : Н і с в их " жк Н ї Н Н
Їх ОХ Й З Н і : і й Е й ї Е і і Е ! ' | і і і і ї ї їх ї Н ч і і БОКУ ї Н Н до ди ще : Е і ку У с і і Н
Ди шо І ї Н
Н і і Н нн и п п и п вх ї Н Н х ї г їх Е я т ІЗ Х х Я ї он о | '
Н ; Н Я
Н Н і і ; і х і х Її їх 1 з ї У ї ї
КУ 5. х. І 1
Е З З 5 Н
Н сх ТЕ ки се Е Н
Н З о Не Н і
Ко у ех "Ме Н !
Н | ! і і х т х
Н і і Н ї Н Ії і! Ей В і: 3 і док, КУ ї
Н КК, -- Я ки ІЗ
І вок ся Н
Ж 7 ї
Н ї 3 ї її док. Ах і
І і ХХажуУ ЖІ з У 1 і | 335 ВН В(ЕЛОВН НО. хх. чу і і ; і ї я І І
Н о шо ке ЗБ БУ КВК ОМ і
Н а о Кр : : ше Ж ки зр З ії ; Н ! Ну ху рих і Н
НІ : ї В З Її і
Н Н З з : Н ! і й : і і ; їх ; і що Зо, в ее У ІЗ ІЗ : - - хо ! : а Н : і і х Ї
Е Зх і :
Н хх Н
Н хх Н і я 1 І : сх Н : :
Я : ї : і х Н і: : х ї ІЗ : М і і і 1 У. їх нн НН НН НК М НН КН ВН ОН НН В НН
І Н
Н : ! й х Е : : гі х Н Н і й У Е І Е
Її 5 Н : 1
Кт Я | Н Ї х с; 1 : Н ї 1 ї Н р І Н : й Н Н Н
Н Х ї І ї
І т І У ї обу і : і : Кя і Н ї х х ж хі г З : ї ї у 3 ї ї
І 1 І: Н З ї і ї їх Н : і і Я Н
ГЕ хі дах кб б вк і зро ж сх і ша ат з пи ооМмиаЮ жк я ше ся ро М А і ЗА ки ї ее Н : ї : ї Н
І і ї ї і їі Її х : ; І ; : Б В Н Я і
Н хх В ях. і і
Н м т вс В Я ї
НУ т 7 Н : Н ї Н ї
І х ї х і ї КУ ї Н 2 я. Ку ГУ ї
І ях 5 се ї ї ї
Н ие ве ххх, І Н Н
ІЗ ях М, Ка Пд д ї ї
І З Й у й я Н : : г Ї : ! і ї С : А Н Н Н
Н ї З І ї
Н І Н Н І: ї
Н Н й і ; І ї Кк ий ст ї
Н б и о ди І ї і ї сл ж що і ІЗ і
Н я -е і : Н ї ї ї нен нн а нн нн нн КК п М НК НК КК НК КК КК КК КК КК они нн нн нн нин он нн о п нн
І: ? і ї ї ї Ех дж св Її 3 ї є ШИ од бальна сі | в. ; ху ут ху кв ї т Ву у "ТОЖ рВ. ше ни ШІ ще : Ма і ко ї Ух дж : Е : НМА еВ : Н
КАХ ен кн вв о в пн в ки ко ьаь і ї : ! і їх ї Її КЗ ї і о ; і і і і ї ї ї
ЕН : : ї т і: І ! : й Н Н ї !
ТУ КЕ х ї ї 7 ев сен ї : : я за чу о | і ко й і Ки ї х і: ох т ної х і і Н : ! шк Н ї Н З Н : : Н
І Н Н ІЗ і І 3 Н
КИ Е ї ІЗ ї ІЗ І ї що ч ї ї ї ї ї
Мне о : | | : | :
КЗ я Со СУ хе їх ї ї ї Ся се ко їх с їх сок» КУ І
І Бе Ух що иа ї Н і Н
Мосс они еВ кох Н х ї х
Я х і і Н і і : : 5 : : ї 2 ї око я і ц ще хе ї і Н ї і ньА пі У мі І: 505 ! 3 ї г її у лі ї 3 і ї ї Н у ІЩЕ її. Зх : БЕЗ і Зх Їх Я У Н ї г. х ї : і: Щ А ї : : ! у Хе Он КУ ї І 3 ї ще я їх і ї
Ух ї Н ї Е х ї і Е ш Н ї : : ї У ї і КЗ ї
І щу і Н : у х У зх ї : яд чо жи і і ! ; дет я За і і : Н й у В: З і : : і : Її : : Н ! Н : ї : : : : ї і ї х ї У : і:
З ї Н І З : 3 хх. ї х ї ї ї ї о - С ї я. Я ес ке ! і Н рення ненкнААААКН Є ЮК КАК АХАЄЄК УК АААААХККЮЄЄЄЮ АК ААКККЮЄЮЮЮЮ Ж АЖАККК июня миня зни нн нн нене і Н : ї їх ї іЧ
Н 3 ї : Е ха Е у Е ї : Н Н ц Я ї Н їЕ ї ї ї ї Н : ї : 1 :
К Ж: і ї : т ск х ся дик, аея ї і ї ня ва бору Ка і ї ї Н шк хх БЯ У Н ї Е Н де і і : ї Н 7 І і З Н Н ї Н ї Н 1 Н 1 Ї : 3 : : Н : . ц 5 1 Її : і : І ї ТЕ і КУ 1 ї : ММ. Те еВ яд я, | Ї Н і » ши м . че 5 З Н і
Н Хе я ка ще о : : 1
Н ї Н і | : ї ї З
І ї ї й ої й Й ї й дк кю :
Н і Н ях Її ж - : ; ще : і ї ї Ї ї ї і 3 Й, У ;У з ВХ ї ї х г Е ках ко. Я Я ї МРЕВ Ю ї а Н
Н ї- Є ї у у
Н Бк 4 ї ї Н
І дек ке жу шт ї Н ІЗ
Н о що ку, ще : р :
В з : В Н ї ї Н
Я ї Н
З Е; х ї ї і Е і і Е
Ах тя оно ї ї ї : шк се, ток ой Н ї ! І і Кей Бони ся йо Н ї : Н
Н гої че су ве: І ї Е ї
І Ї ї ! : ї і Н
Н І. ї : ї І і і : Н ї : Н У і Н і і Кк ся х Б ї ї 3 : ; не м носа Н ї І ї ве хо ї ї ї
Н ся йо ї Я З
Н ї ї
Н ї ї Н інн п р п п и
Н і 3 і 3 і х і | і ї і х ї і Е х і ї ! і ї Дукнння ї ї х 1 Ю : З ! й І | і :
Н Н ї і шк | і | і ! ї Е ї Н З : В Н : г | , ; ! і а Є і : З ! : З
Н ї Н : Н Н і ї ї Н Н ї З г ї ї ї. Н Н : ож кое ХК с х ї І хх я Ж о я ї : ї
Ки Бо ЧИНи ах зе ІЗ 1 ї Е ї у Хо НІ й і Е Е
І І І
Н І Н Н : і є Н З . жах Н
Н І І І я де : щі Ще лах
ІЗ і ї ЗА. о: ж АК І
Н У В ОТ | ТП 1 : МЕ бе і
Хе 4 КУ і Її З Н Н хм кавеся м 1 х Е ї 1 МЕ тд І і З
З зе і:
КІ х х 3 ї х Ж 3 ї ! Н : Н :
Н Н і :
Н г ій ї Н
Ко о ї Н
МИ я во» | ї ї 1
У ке ях ХМК ї ї ї у ? Кона ; ї Її ї 3
Н ї яку й ї ї і ї і ! : КЕ й Е Н і
І Ї М їх ї ї І і
Н Ї що З Х ї ї і х М Би «й ї ї : сх і: М рай і ї - ї І
Боня рас вх і ї ї І:
Н я Х ня ї Н
З У К г і З
І ї х КЗ ї ї
Н х в, Н З
Н -Е хх Н Н Н ! ге х ї ї ї
З і ї ї і ї ї 3
І Н Н і і нн кН КК М В В В В дк Є КК ХК А НК КАК КК АД КХ КК Ж АК ААКАЛІ ФАХ КА ХК АААААКУКК Х Х АХА КК КАК АЛ АХ пор АНА ект нююнкт ї 1 їх ще х т : і І 3 ах НКУ З Я Ї ї х о га гх і ж евеюуєв і : Ен А ; ї 1 твуУктТтва і З З : Зхиккх ї ї ВЕ ВК 1 ЖЕ ї : ЗВ. ї
А жк і з і ов ї УКВ ї
Н У КУ 3 і ех Я ї Х
Н уХО х ; ї ! і і метелика а . : нн В с а і В п
Ї ї Т т ї ї 1 1 ї ї ї ; ї ї ї
Н з ІЗ І ї
Н х :
Н хх і Н : у
Н Ух Е Її Е
Н х ї ї
Її ї : Помеитх З Її Е ї ЇХ 1 ї Е ії в і ї Її ї Є 3 1 ї ї
Н 13 ХУ І ї ї ї ї КАшииу І І Ї ї ї 1 ї І і Ї Я
Н - я і: і ї ї ї ї ї У КЕ
Н Б ЕЗо ї 1 і Н ї
Н і й Н і і : ї : і: Е ї і і Ї Ж
Н і ЩЕ ї Н і! Ї ї ї й і Ех І ї ї ї х ов ІЗ КЕ 1 ї ї ї ї їх сх Ех я ї ож Си Ж й я з. : Н 3 ї ї Ху ех ре я : 1 ї
І Му м і і Е Е
Її ї ї ї ІЗ ї КЕ : 1 Н ча Їх о з4 ї кож Во ее ї ї ї ї СУ З. й ї ЕК Ї ї ї щ з Ще х Я ї І а ї Я к
Н ї г | ТО І 1 ЕМ ХА ї МЖК язки Е ї я Ж. хе ІЗ ІЗ 1 Н
Е хе «Ух, «є : ІЗ У 3 ї Бо че ее я ІЗ ІЗ 1 ІЗ
І те ше Е | Е : ї : Н : З Н ї ї і! : 1 ї ї г ї
А ну я р і Н Е : нку БУ ж, і Н ї І ї ул с роя с КК, ї ї х ї ї З с; ще З : Я ї 1
Я ї Меса ох ї : ї : ї 1 ї В ї ї Н І ї : 1 7 У х У : І : Її ї ї їх М : Н ІЗ 1 ї ї с їх їх ще : І ї ї ї з 3 х Х і : ї ї ї її Я Ка І : ї х ї з х ж ІЗ ї ї ї они жі І І Кк ї Хо ке Н ї ї ї ї 7 Ж Ка їх : 1 В : ї Її А СЯ ї І Н у І я. ї лк ІЗ и ї ї : З Шк Ех : 1 3 ї ї ех ся 5 ї
Я їх я ї ІЗ ї КЕ ї Ї І: ї 5 1 ї і ? ? : І Н Е ї І ІЗ 3 ї нн и КК кн у
Ї ї 1 ї ї
Я ; Ї : : її | і ; У ї
Її х : і і Її
Я У : Н 3 ї
Ї Я : 1 ї ! х : ї 1 ї ї ренжнннню. ІЗ ї 1 ї ї панни : : 1 ї ї з 1 і ї їх ї Її ї ї ї 3 сш т ї ї ї ї КВ ШИХ, ІЗ ї х 3 ї ок ІЗ ї х ї ї ти м : і і
Я из, х 3 ї ї : і с. і : ; і 3 1 « їх 1 І х у ї ї і КВ Н ї ї ї 1 ї і КВ ї ї ї дм ! ге Н і Е ї ї ож, ї М і ї ІЗ ї
Кох не вач ак і і : ї
Я ко х соди ї і : ї о ок Ж вки Я Я : 1
Ї р бор "З хх З ! Н і ї З ї 1 Н 1
Я ї : ї і ! і
Я ї х : ї а хх їх їж. ха ї охо КК 1 ї ї їх х їх 1355-35 КЕ С ІЗ Н їх ЯКЕ Е
Н 3 хи х ТОБ х ЦК: ЖЕ. Н ЖАХ хе дмх їЕ
З Бе У У ї Е З і : хе де хе ї ї ї х ї вчися Зо ї ї Е ї
З ю ЗИ; : І:
Н і р ї ї ї 1 ї т ї Е ї 1
Е ї ї ї ї : і і 1 і ї ї н 3
Н охя Е-Я они ї 5 З 1
Н У я сао ІЗ Е 3 х
Н М й ЯК х сх ї Ї З :
З У ен а т ї Ї Н ї
З ї ще й Ї І ї Н І і Ї о ї і : ї Е і ї й БК во х і: ї : 1
Н сах КЗ ін я : і Н ї
КЕ з у х ХК ї І: ї
НІ хх ня МК ІЗ І ї Н хе а 3 І 3 се я о Ї ї Н ї : ї х г і В і ї
Н Х з г ї ї ІЗ Н Е 3 Ї Ходжююннннних ї ї Е 3 Е
З і 5 : ї Е і
Н о їх. ї І: З :
І єї Ж ї І: Н ї
З 7 Кк : ї З і 1 ї І ї ї 3 х їх 54 ІЗ і НН нн : ІЗ ІЗ З х
Н Її З З ї
А ях г Е х З ї ї р с КЕ ГУ ї ї
З ОМ Б Н ї З і
Н : га ї ї Н ї 1 : їй Її Е 1
Н : К і Е : і і Я й : З і ї ї ж 1 ЩІ ІЗ 3 і ї 3 5 ЩЕ ІЗ 3 В :
Еш км Ко - ІЗ І і Н
В хе я кое х Н 3 «де де ск Ко я п Е ї І
Я Хі и Мох Не ІЗ І і Н 3 же вес З Ех їх 3 ІЗ
Н й; а їх ІЗ ІЗ 1 ї
Н Є Н у : ї І! Н 3 КЕ ІЗ 5 х їх 3 Е ї ГУ ї ї Е 1 ГУ 3 ї ї ІЗ ї Е 1 х : х. ІЗ ї І: 3 ! ок в і | Е
Н ж х є х ї І 3 ще Коня Ка 3 1 3
Ї аа ще : В і З
Н Ех їз ї З Н З 3 х ї 5 3 ї 1 їх ГУ У ї ї 1 ї Е ї г ся 6 х ї ї 3 І: Е їж пе хх таку я І І 3 І ІЗ х НІ: до В бек 3 :
Н ї ї У Ж уко Ту ї
Н ї Її жзх ВО Ще Ба ЕЕ кі ї 3 же» За Н
З ок я мех х 1 із З ж. Н ХК ЕМ КО 1 1 я и о У ї ву х Н ї 3 «3 дих їх і ІЗ З о г І 1
З з ї У
Ї ЕН І: хЕ ї І й 1 1
І З І ї 53 ІЗ ї І ї
І ЕН : і х ІЗ І В 3
Н й і м Х ІЗ х | 3 3 її 3 1; Е ІЗ ІЗ 3 3 з З щ оч Е ІЗ | 3
Н Б «М Ул ІЗ х 1 ІЗ : ка БУ УК г 5 і 3 и Я З З і і «5 ГУ З і І ; ї З Н х їх ї І 1 1 в г 1 1
Н Н : З Н 1 хх Е ІЧ Н З щх ї 3 і Н
З А ї
М х.. 5 1 Її
Н сх, Е І Н і:
Н Ох ІЗ І Н В 1 вх їх ІЧ ї ї і х х З : Н 1 їх КУ Е і їх КУ ІЗ ї 1 х ІЗ ї і х 5 : У 1 хх г КЗ : 1 1 і х Ку ї ї ї і і
З ї 3 І і 3 х ї І 1 о
І у Й хо ж Н ї
З ї З з 5. ; Н Н бурю г і заг вльна і м НІ
ЕІ ж ПОШИМОИЙ Щй Е Маса Е ; Методика СВ) Н
КК ККУ У ТК КУ КИ У УК КУТ ЮК КУ КАХ АХАААКАХА КК АХКААКАЄ КАК АХА АХА КАК ААУ АК
З і і сх я І ї оно . і Н В Н ! ; Н ЕН Н : б к Кк. я З і ве а Н : 3 3 ї ІЗ і Н і 3 1 ї У ! | і ї 3 ї. 1 ї і
Е З УЩ ве Е і 1 : Бош Е і :
М Н : і
Н 3 Н ї з соки 3: ї 315 Провів с п: 30 сх я ї з. х х Зк усе ен ж І і 15 о Фе ху І Ме жо) й сих 7, а че КК. ї і Її ї : х У ій: у і З : і Н ся і :
У Н У Н : ! У я і : ці с їх с 1 х х с Яся їх УКХ ХЕ і ї а х Н З х І Н . З : М Н 1 : Х і
А і х : і х !
Н у ; : і
Н х Е Н і І Н 3 х 1 3 і х Н і
І ї З ака ууу А КА АААТАЧА АККУККАНААУУККККАААУКАНААУАААМАКА У ААУ КК КА КАХАМК ДАЧА АКА АК КАКААКАКА ААУ КАК КК фак ут КУА КК АКА АК КК
Н і Н і - я і
І ОМ 5 і
Я і ї | : ї Н : Н ї
НЕ: М . І Я : ї к Кох он; я ї Я
Гоа и в і ! і о тд 7 Н 1
Н Н і Н :
Н ї ї ї ї ї ї ї ї і ї ї хх і Н і : і КУ У ї Н Х
Ин я ! Е і тя й і Н :
І ї Н і і х і Ж жу Ку : : х Н ук У Н ї задово НОВ. Об З жі во ке і за СН Ух З мМ ОД Н не Хм, -7 з с ЗКУ Уа ІА КА: ї и ву, про х 7 МА її Кз їх і и | ; й Е і і Е і ї Ії х ї 1 І ї і і і м ІЗ : і Н і ї Бо Ме Н ! і і вес ж і | ї і й т і | ! х і Е Е
У Н Е
М ; і і і ч ; і і : хо і Н І : х З ! і
Н і Н ї ї ї У Кк х Е Н і : 1 ї ше ки в ке
Е ! : ч : Н і я о і і і Е й з Н і Н Н і й І
З ! їй Х : Е мк я У а ї 1 ї
З В р Е : ку ей Ті. ї ї
Н і ; : ! і : ї : І і Н і ї х ї х і ї ї : їз М З ї і Н
Н Мік дк Ї і і
І ді и Я Н і
І СУ У і Н І ш 2 ї ї х з У но ка х І ї
В Н З жуки у і і
З зе ІН ОН оо в ри ! СЕЗ і ! Х; і Же ЗЕ Н в над я Н А ще Н ЕЕ ОО
Н са «Ве й й Пр. 7 ! й : І й ї Й і їх ї Я К ї
НІ і у я : і її ! й
Ух Х Єжи А з щи Моск :
Б Кк : Н ; Й х і Е
Н х Н Н
ІЗ ії ї У :
Н хх Н і Н і х Й : Е : Ех і І х Н ї щк Я і і » ! Н і Н
Н і і : : х їх Н : ї Ь3 ї І ІЗ ї ї ї І І ї
І мн п п НК КЕ ПВ
ІЗ "я х. у , Я санки о до | Загальне СЕ і має і Сет ера і металика 24 і Маса х те хх хо : ХЕ і ов о !
Е і | Й 5 : : ;
З | Е | ! | ! з, « Ак де ! Е і
Ок ув : ей йееся й: щі і ї ї їх х 3. Н Н -щ- в ; | : я я й :
Я Кз» щ зако ою З : ик сих кВт ї 1 і ззк ою БОБІВ мае а. се им ве ОО. їв М й | МН: ЗО ї
Е Ка й ще Б ї | ЩТ: | і ї й х й З ї х 3
Н Н ї р і їх Н і
ЦЕ Що | | | :
Ко я ку і і Н Н хе ще хх Н і Н Н
І х 5 ІЗ ї
Ех | '
А І Н Н 1 ; і ! | І
А х Е Н і ! й ' ; емо нин нан ення нн мин
Н З ї і :
А ї й : !
Н НН і ! Н х т 1 і :
І ЕІ ДУ ЖК й і: ї і ї не а о он і і ; і і
Е ; Е | ; і 1 Н Ех ї : : М В - ї 1 Н ! Ше : і Ї Пробні соя ХВ. 5 ІЗ ЖЕК НЕО шк режим ' | пбоінео мен: 376
Н 7 т і ТЯ ї й й ке ї ях ек ї Н ТЗ й Н
С Ба ще х і В Що з Ж 5 ше і М і | ший | і і ї жх щу УЖхх ї Н і Кк ин АК 3 Н ї я АХ
Н ї і ї . Її 1 х х ІЗ : в ння у ух у у у у ук внут ук жук юю нич ХК нн
Е за ту | і: Н оно
Е Н Н : : і Н о Я | : сх ее ака І : Н :
І бар ее ше Ей З ї Е Е : 3. й З : Н ії. В ї: ; Е і
Н : Н і
Н яко до х Ї ї і Пр.обісвово я. ! ї зви жк. г ЗК ок, І З Кз ; я )в я ши Мом ко . ще з и ХУ х ї
Е Ка й Ме з : ї Ів. 7 і ї : ІЗ ї 2 х : Е ше ШИ Ша;
Е я Месох» ї | : : в Ах Н і Н і ; Н Н і : І: : Я : ї ху ї
А ше ! Е : І Е он на и и и и о о оо
ІЗ ї І З й С ї Е ї що їх ІЗ з СК ї і февуютєв Її яд 3 Заральна і щи і «вк тра й. й | Мівев і
Й їх ї УВУ жк 5. ї Й НИ Н і для В й Ще Н і МетОцнКе В : і -е петлю яю ПТ Ук ТТ КТ ККУ кВА УКХ КК ЖЖ АЛ Кк тю
Н х : і ї ї ІЗ Н 1
Н ї ; і і Е ї Х ї ї : 1 і їх ї ІЗ ї й ї : Я пеекн і : і
Кк ї Ї ї Н ж ї ї : х : ї і
Н і ! Н
Н м ; і Е і З у : Н я ї І і
Осо : у х ї :
ОХ ї У і се ІЗ У ї "а о ; і
Н з, Н і Н ; ! ! | | : ї ї ї х Н
Р З і і і ! х Ух соня ди ї ск Ж з ї чу о о т 3 Тв ЛІ МЕНТИ. на оч і я ї ї ї ни ЛИЙ !
Ме йо ГК з : 18 | ї 35. у РЕЖ Н
ІЗ ї и : ї і
Н і ї х ; Е ї ї х з ї їх ї гу і Н
ГЕ ї ї : Н х ї : Її Н хх, хо я і ; : Е очи а с ! : ! ще вс : : : ЇЇ й З Н : і :
Її ї їх Н їх і У Н х ї ; : і
Б Я : : р сх ж ї У ї й ча я ке, ї ї У га ве Ме: оч ! І : і
Мк Е 2 ї І . : о ! !
В. х ї ІЗ ІЗ Н е ї Н : ІЗ і
Км х Ка ї ї Н
Б о ко х і Н ов о і: : ї ше де ї І і : Н і
КК КУ У КУ У УК АКА КК АКА АКАКАК Ж АЛЛА АКА КАААА МУКУ УМА АЛЛАХА АМКУ МА ААУ МУ У у КАВА ух
ІЗ ї 1 ї ї Н ї ї Н ї ІЗ Н : 1 Кая ІЗ Н Н
А сна : Н і
І а су І ІЗ Н ї У ї ї 1 Я х Її ї : ї Н
В : : : і
Х і Н Її : Н ни і : : Я гЗ Н Н : і с ї Е Її х 2 : і : Н т Х ї : :
ОБ ї ї і о Н У : і тах ге ї ії :
ОО ЕЯ і Н Н Н і : СЯ Її
З і : : : !
Н : і : Її '
ГУ и ЕВ : : і З мах сок сон и, ї ї
Я СО хе оф и ї 3 З Ії Я. м ше г Н вай Бека ІЗ ж їз З 15 їх їх Я : З Ск м ЗО І : : : і Н і х ІЧ ї Н ї х : 3 Н і щ і : : і хх Е ї ІЗ Н хх, ИЙ Бе а : і ! ж й х ІЗ ї їх х ї ї ї ї І ї Н
З ї Н : Н 1 ХЕ : Н ї Н 1 си о той ї У
Е рен І Е Е Е і і я й од я і Н Її Н і « Ху зу Я : : і 3 : : і : і ї ї І ї ' : : і : : :
ІЗ її ї і ї ї й і у У : Н ; Й й ки М ЗТ. ІЗ ї Н че ди Зк і : і ду их ер ІЗ ІЗ Н осей Ши Н : Н ї ІЗ ї ї ІЗ х ооо А НИК КИ В ВЛИВ ЛИ ЛИ ЛИМАН пеню пхати єккккад птн няння Й пен ин вн пн ши Загальна С ма докт стюююєєєтккнкки ї «3: й го. З птн пев і і Я і ЖЖ ж жк АЛАТААЮЮЧАМХ У
Н о и Е ; серуктура не не с КЕ Щ що в Ук АКА аАкЖААААНЯ пжкжкждие юки жАААТІЮ й функкчлютттмєюккиюмтнкх і ш
Ж і
І Е; ч і : і
Н Ж КУ
З я
А В зшннни
Дек ех: ' | Щ жу (з ж їх я ЕК і І 1 Й Н м: БВ . і | ЇЇ пр і н и Я 3 хх їх х Ки і ; ех Коври Н Й їх С й Ку Кк шк Ше М Е і | З Н і і ; | ! нич ще і Хек БЕ щи Е
З я - шк
Ку х ех Е і Е ох хо ее і : Н Н наве ж ; й ке бе ху і Е ц ї і ! нн . | » доб ' ОТ туту чуму туману ру у од фа кт туту тут : ї й й 7 ся пуття чн чутки і ши во пн ПИКА жи ; І ' ан о
Н У у Н ; ї в ве , і Як и о, т, ! о. ОН ев я :
Ж Ж В і Н ж, аа і х їх їж 4 Н ЖЕ Е і | 7 и я ро ! ї : і : Шк : ! і : і воза шт З Е ях оч ли ге Е
І З тру те ї ІЗ їу і ї і і Її х А : й й Н ек і З вес р ! вин Ин й й ї Н сою кАААКЮЄЮ ЄЮ ї ей я Н о і «КА ААААЛАЛАХЕЮМ юн нях ! похккюмхм нн АккАєснюм фен
Н х оно і ї 53 : у се ша Н '
Об ояж обере : Е сині жа: Да і
Го бер м ! і Пробне ЯЗ і ! мін: чи
Н І ; : зе й. в і х ї : еко Ї їв З ши ще ще | Їр. ' бзюеє й м а : ї
Е г в. м ; ! : во Ки Ще рих ; Е
Н ко у «М кн : ї І ї В Н і | Н (пк жі пив
І | Н ПЕН ' т я о і й спот ж вовк всьо тить К Ж ЖЖ ЖК вк пл ьсьсв под кеди ко титик
Н спот квсвс вк ж ж ж і соня хкк Аллан так,
Кднннчнюннюнн,
поту хюеет ККУ юю я кю я я АЛЛА кн я АКАК Є Ж КК тА НК АА Ач фаААЖК АК АК АК Ач з т Загальна СВ
М у а ; І ЗХ У 7 УДК; й стнУуктура ШЕ метоанка (й Маса нн нн син кед НИК НИ і
Ї Ї х Н І
ОМ о і і і Е Н і Н і : і
І: С Ж І дк ї ї А коня ах :
І Ху ших б ще ; ; ; : | | Н Е !
Я Н В Н їх ї . Се Ух жу і : се У - я» Пре ши : оби оаз о ДКоИ межам) : , ОщЩь7 Е ї ; Ї Н
Б ! ї Н хх ї ї
Ко от. У Н ї
Не Ж ре У й : ! : : ж ов няЯ : Н : Ї І Я КАН ї Н г щі ей Е і і !
Н бу Ж І Н А нн і : -Е і Н
Х. Н і вин нн нн и и В нн и ї ІЗ ; Н і й Н Н І ! оно
Н й і І Н ї І Н ї і о ; , '
Н ск, Ох са Й Н Н бе Мей я і ; і х ї М ї
Н Ії : : Н х х У і Ї ї і і оду ; п ! Ех В З Н Пе бічна В Н й ще ЕК озк Прбіпеці і | й зо ви их ів ех 0 Ми:
Н РОЗА і з і : 3;
Н і Е Пр Ї; !
Н і Я
І М ! : і і ях ва й ; У Н
Е я Ж ери А і і і ОО ше ЧИ | і
Н : | ї 1 нн омана Ї Н ї Н і; 1
І й ш й ! і
Н їх Кай КИ Н ІЗ Н ве 3 ї Н
Н шо Н ї їх 1
Н : ; і ннннн нн нн он ння Ми пн вн півня вин
Н Її Н ! ще і : ! ян о : ! і і й і і і Ї : ! щи і | і
С м ей дій ! і і Ше Меси й щи і : і і ї : г ж ї ї
Н ! і і Н 1 Я су ї У З ШИ АННА Н
Н їх ВЗ З І х3 ех ЖК: ! і нь зла З Пробіс я С. др удо
Мер ше її в ор омМиб
Г | що ! : ї
Н КЕ М : Н
Н ро о . 5 їй : і он В Я | і : й і ї удо Дня, : і
КУ ї 7 ТЕ х 1 у і й; ! і і
ГЕ В ЩЕ; : Н
Ух МИ ' і ке Коси авечеи ї І ви ї : ; шов І : Е : і ОБ ЕН ; і Н І Н ! : і і
У ї І ї У ї ї
З і В у Е і ! а о аа ах і ; : бує Ше ем во Е Е : : | і : : ! : У і : : Н ї. К ї Іо. моя зу і Я ке М К щи вія ее ря І ННЯ ! ох нь У х БЖ Е я БИ ДО КАКУХ Я, ї ж. щу : вия ше ше шо ше не ! ! : Пр. ет | і
Н
Е | М Е і і с хх ее вд я Н : : і 7 Мей о ЕХ У ж Що р; ; і : і і Н у «Ху ення і І : : і Е ; х ЗЕ і і : і ї ї що Є Н х ї ІЗ я, й ее Н і Е і ох Я і і ; че і Е І і
Ех НИНІ ШК ї ї й їй Заг І Мага !
Суруюттва Б. ха Мівев
ЗВУКУ і методика ї-ні і ооо: нан кто юю ас КИ ск ! ї
Я оно, ї і Н Н :
Н ! Я Н Н ! і і Н о. ко Х УК, ; в о а йо Ме б Н
Н З у ї Е
Е і І: Й і ! ! і ча кн хі
І їх І хх у Ку Ка чи слу і що їі МПр.обіН мара ехо одних Яка їв р еславія а Н иа тю Н ! в но в :
Н З : і
І і ! ; Е нж «ОМ і с: ши ми ! Е | І Е Й ДДАХУМА Е Е В ся х ще: Ше | : :
А і і і пк аа НН вик пн нин
У Н Н
І й Й і
Н і ЕЙ і і
Н ї : Н Н
З і Е і ї Ь, Ук, мк са 1 І ше -х зе : . . і ! ! ї ї і І ге кор ха 2 і ї 3 ХЕ З жо о В З і і Ши Гая БО БІС вен іх ЩІ Кия Н ЕКО і Щи бе НКУ г тк вк Ж Н ЖЖ і 7 : ! Пр. істя В. ! хо У М : ! дк Зх в У і 3 я я зе Я Н ї с пах Й : ! і чи ее : і
Я і ! і ен и и пн М он нн Зіни і ї І Н І і Н : Е : і а же : : і росу вх ка шт Н Н обу Ше хе : | : ї | Н І Н ї їх ї І : ї : щ В сок є І ї
Ше а шт: шин В : МЕНЕ і
Ех Си Во Ту Ії Я др увук зх: Бр ї
Е ї ! рок (ТЯ ! і хх де ІЗ ї і : ще З р чек й | і Е і І
В Б КУ і : : :
Й ї ун НВ | і і :
Е й ! С; ! Е ї і х ї і я і і ; інн п НН НИ ПЛ НН НН В
Н і: ІЗ Н : ї Н Н он а | | | | : ї і ї : й | 1 І 2 х о я Ї кт Н Н
Ж З Зв У і ї Н
Без Хе М е Н і : і : 1 Я ї 1 : Я у : ї Ї ї Н : І: | Н Ху ох тк У У : 1 5. ї їх КК тоже Ка ї соди сх ж ! в А ки Н ях : 3 Не ІЗ чеВОосю Як; і : з Як ІЗ е ЗВ :
Хе хи ще виш ОН: МНК ОН і м ї С ВВ банею | і
В і хе, і : В м Е Н : і : хх до у : : і 2 ях, што мох а ї ІЗ ї ; : Й і ук М Н і : і ї 1 Я ХУ ї І ї Н ї ї Х ї ї ї ' і Е і с і і Е о ди У ї Н ї
Ж і І : і стру ре й одна юю ; ппнснннннсннсс
Струкчу і кожи МИ НИМ пон с щі й й : сек пон о дув ї 1
ГО) й Ї ок, : се Де о :
Пр.бімоов о у МИ
Е і се ях Я шк і ; Ї
Пе км вав зи
Її; х - 15 є її ЗЖ бра Я Я й я об їх і Це залів а я | п і
З
І ї :
ЦИ зов ше М і хе з ще Х х 7 Ше ії ше р, і і їх І; тм под ХХХ кнннкн
І Щ Що ! : Кт ж кв кв ж фл жи й я Н уж жю ня жи жк кю ад п сь 8: | ;
Н в: і
Н Е І і . ї Е сх ! о "х й и А Н
У я Хеии ж к й Ше З і я мохеру К. х з вет ! і | і Я бісве З май зе
Н В І : ся т г й і ши (сті
У і хм ще 1 їв, 01 СТО З зок и я і | Не я ; У 7 й ' ! і Е сту я кож ! Н Е ! м я хх | Е ї Е Е і ї ї
Е Е і й ! м ни нн В ння й х ї І ї ї г , а Кк ях ! ше мя фе | | що є Е х її о й жук НЕ Ф Ж. до ; ся «Пробне Ві мив
Н : Я а, стадія ! ; че А в їх ЯН З (етВція Я !
Н
: т
М
: ех одн шк : Ї Н
Н р бу че й : : : і і Н
Н од нн нн ; ! КТ жу чу чуму чу чужим кю я ть вх вудку, уки чу жуть чвть вх Ум :
Духу юююююююєююєєи / вно
М як і ою нт р Бей Б ї | Н й ох ї Е їЇ і | | они Шк ЗШ 1 : Я ЗК ї м Ж КИ ему : : ч З й | 155 ПВ. ж (ста 3) те - : і іх Я ї ! д -. !
Е М ші а а | . й с й ї І ; Е | ! і | Н ся «ммс м'я
ІЗ К - ШК 7 І : БІУ Я ї ї винен ! Загальний | мае ! і ЄзрУуктам ШЕ НИ ПОШИ Я ! Маса і 7 їх ї ЗУ Зх У р:
В : щен я ! Н нн НА и : 1 ї : 1 ї : з ї і Е ! і ву Ку, КЗ КЗ (Я 2 ї х вк і о : і й Її і і Ї шен й Н Н ; і ш-е . Ї І У І зн : 2 А - З їз і і : Н ї : : Н Ї
Н З : Ї ! : Ї Н у ї
ОЗ з і і Е ! ; дж Кох Коня мк, 2 ї І ї і Ми в и с ий во ї І ї Н з ж х ж. ї ї : ї
Ї : ї Н Ї їх ї є кр с ї ся . х ї ті при ше; й ТПВ МЕНЯ. ще М й І і : схе т, шах 1 х еври яи | :
М йо : : Н
Її ї ї ї хх і з ї
Ех І ї ї
Ж : Н і
З. ІЗ : Н : : ней ас не І і : ке ше з й ї Н ї хе ох є с ке І і ї й чо в ї ї У і р і З Н
ІЗ Е ї з Н
Н ! : Ї ї ї х ї ї ї ї КЕ у по роя Її і ! в А Н і : ох я і і
Н Н ї :
З : : ї. Е
З о : Н : ро її і і : - Ї І і ї : не Я і : ; ї дих їх і і ї : у г Її Н І і с Щи і ; зи у з Е і су а ях : У : 7 Н ЩА З І ї
Н і : ї ; : і Н і і і ї І Н І :
Н ск с я кое Н Н і
Н й ва дик, ра і
Я Зони о ва Н Н : і ее ще хх : | Я І г Е їі Ух Ю т
Е і Е Е оту Е Ме яв ! і ! М Н же З Н МЕРЕ Я ; ї ї Н виш ї Кз ї І : я Н хх С ї І
І: жи А аННЬЯ ки Н Н Н х КУ ай їх і і ей Е і і і ї ї і і і а і і х 3 х І 1 і: В і у і хх сх со ії і :
Н Як б Кай а ве З : і і і х ей й ї Н : ї ; і | ! ї і
Н і ї і і Н і х З т х ІЗ і
Е Щ- | 4 Ї ; ес ще до ! ! ко Ко - во ІЗ ї я що : ! : : Н :
А
Н Її ї
Н і ї і т, ; ї х ї х он о і і | :
З ї 4 З і і і і Н : Н Н Н і 1 ї І Її ІЗ 1 : ше с А | ! ї ка У шк, а ї ї Н о и я ЧАС і : Н і у б те Е ї і і і І і Е і :
Н ї ; : : і
Н | г. Н Кошти нки і і ЗД ЦК зак ІНВ Я 0 ба СЕ НА нн Б Н і їй са пожкхх 155 се Я ї Її їх ї МАК ї Ку ЗШ У» ке їх х ї ЗЛ. ал Я
Н і І Н Ї
ІЗ ї Н х
ІЗ ї 1 ї г Х. їх ї т си сих саке ї кі хх Ко ее : се ий Хох Ге : х ху ї З і
І ЩІ ї і і Н ї :
Н НН : і Н І Н 2
Н НН : і Н ї Н :
Коші Кі 7 МУ т Ки ІЗ ї оч я с ка І Н я я 3 ї ї ї оо ОО З В ПАН п НВ реч нини нн двхтухннх о. «ага І і з і
ПО СтТвВУєтура шк кн х щі і Мідев
Н ; ; і і Е : З ге. Е : ! і Ме я «В М ! Хоть ко Кодак ЗМ МіО Я кк у вк і
І вх я б Ек ! У Р і Х канон ях Н ВК: КН Ї і і ОПромістя Я яко В ше ши ше що кое т неї Н В і - -- Е і он о | ' ша й: че се че «М у Поу, вічне ОО. й с ; й ня із? Пе мезо
Пр іетаНя В. !
Н : І Ї я й ой | : вин и и и и п В и ПИ оно. ше ! ще і кеш жен ча І НН . ви и ів ШОК МН
Проф емваЯ , дя Ул М | і я З М я і Н і ши ше ше шк ше :Ш- Ве : і ! ;
Приклад 25
Аналіз нротивовірусно» активності щодо грипу 5 0312) Клітини карциноми легень людини А549 (АТСС, Мапаззав, МА) висіювали з щільністю 5 х 1027 клітин/мл (по 5 х 103 клітин на лунку) в середовищі для аналізу (середовище Хема НЕ12 з додаванням 0,395 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5), 195 пеніциліну/стрептоміцину (всі виробництва Меадіаїеси, Мапаззавз, МА) і 195 ДМСО (5бідта- Айагсн, 5 І оці5, МО)) в чорні 96- лункові планшети. В альтернативному варіанті клітини Мадин-Дарбі епітелію нирки собаки (Мадіп-Оагбу сапіпе Кідпєу еріїпеїіа! сеї (МОСК, АТОС)) висіювали з щільністю 1 х 105 клітин/мл (по 1 х 107 клітин на лунку) в середовищі для аналізу (ОМЕМ з додаванням 0,395 ЕВ5, 195 пеніциліну/стрептоміцину і 195 ДМСО) в 96- лункові планшети. Через 24 год до клітин додавали розведені тестовані сполуки, і проводили інкубування протягом ще 24 годин. Клітини інфікували штамом вірусу грипу АБ549-А/ЛУЗМ/ЗЗ (НІМІ) (Мігариг, Зап Оієдо СА) в дозі 250 МЕ на лунку і інкубували протягом 20 годин при 37 "С в атмосфері 595 СО». Супернатант клітинної культури відбирали і додавали до клітин 50 мкл 25 мкМ 2-(4-метилумбеліферил)-а-0-М- ацетилнейрамінової кислоти (5бідта-АїІйгіс!й), розчиненої в 33 мМ МЕ5, рН 6,5 (Етегаїай
Віозувієтв, Ваїіпргідде Ізіапа, УМА). Після інкубації протягом 45 хвилин при 30 "С реакції зупиняли шляхом додавання 150 мкл стоп-розчину (100 мМ гліцину, рН 10,5, 2595 етанолу, все виробництва бідта-Аїагпсні). Флуоресценцію вимірювали за допомогою багатофункціонального рідера для планшетів Місіог ХЗ (Режкіп ЕІтег, Уайнат, МА) з фільтрами збудження і емісії 355 і 460 нм, відповідно. Цитотоксичність неінфікованих паралельних культур визначали шляхом додавання 10 мкл реагенту СеПТйег-СіофФ (Рготеда, Мадізоп, М/І) і інкубації протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Люмінесценцію вимірювали за допомогою багатофункціонального рідера для планшетів Містог Х3.
ЇОЗ313| Сполуки формули (І) є активними в зазначеному дослідженні, як зазначено в таблиці 2, в якій «А» вказує на значення ЕСбхо « 20 мкМ, «В» вказує на значення ЕСзо, яке 220 мкМ і « 100 мкМ, а «С» вказує на значення ЕСво 2 100 мкМ.
Таблица 2 їй 5 зе НО ВаНеВ і (Ж її НКТ ВВНМ ої 8 зе ЗОВ Н. вних вин в вн ке кп нн нн вк
ЕЯ ку КЗ ї Ж ско К ї БК І Я ї ! і ! В Я ! Банку КІЗ : ку ; й, :
ДУМИ КТ КО КК юю Ко фак осо фо еннннй
ОА Ж ше Її й Еш Ще к ; гЯ ВО ик ТЕ ї ВК КУ їх З ке Кс о ок Анна р нн КК АКА Аню, нин нн нн и кох В ї К Е зх 5 ї В р З ; З
ЛА. х ї 13 г І НО: ЗК х З ї Как КК КЕ хї кое ї Ж Кая и как нн і КК п НК В КК
ОО. й 1,33355 Я шк ше А Е
КЕ У х я у ЖЕ У х дж ї Ка т
З Я з В х ож х Е ї ж ц х я А ав й ще КІ нн в нн нин: вн он вне ння ХК км КК КК акююсюнВ : шо КІ Е я х Я ї Ві КУ я 3 об. к ТА г ши щ щЕ м нн нн В нн нн в В нн манні зн пнів
ЕН Х ; ї у З ІЗ З
ОА. й . 165 й шиш е й : ко КК КИ ен КК кн а и
Кок жу З ї Е ях я ї У: ІЗ хх ї о Ж 1 А и Ше ЩЕ ЕВ і ення нан нн шу сни ванна чинни ши нини сни
У 1 А ОР, й Ен З Я В і
ДИ Дн КК Ек нки ен рокта АН нн
КО кЕоя ІЗ х ї ЗУ: хх : З ЧУ ї
ОА ге : іх Ж ее й : о нн ОКА АНА А УК КК ук км ХК АККК Кк кинкнА ля няняннн Джека АКАК АН АД ККУ КК КК АААЧУКЮ КК кю
Е хо Щ. (у ж ШК Кк 3 нн вин он Же нм ння Дуккккнкнккккк я. ен нн
З. яв. у; Хо ср ж с жи НЕ:
Я г» Я ї ОЕ х х фо З х
Ще ЩЕ з БОБ, р ОВ Вк Е нн в Ж ен нн нн о ом
Е ГО ІЗ с ї х Зх ї З І З ж І
Я щ З 5 ї її З їх : ОО В І
Я в їх МОЖ, ні НХ Е. ой х й ве КУ 1 нн в я М в
Коко КЯ (Я ї У ї з ї РО 4 ; Бо ЩЕ Я ШЕ ше ШЕ: 5 ОБ Б З но а ан и ДАК УКХ КД АКА КАХ КК КАК
ЩЕ В й ! Ї Бе і Кя Е І ЗЕ ЕКЗ : Н 1 ЩО Як і Е НЕ: й Е їі щ й, Н 3. Ж КУ я ' К п: ї ІЗ Ка НН Е ї інн нн М п ПК КК КИ ан п КК
Ж СОКУ їх ї У оса ІЗ У ї дж Кк 1 нн КА С КК А КК КК тю а з і з ІЗ З ї і ХЕ а ї З Зах КЗ 3
НЕ о в о ти ВВн ке ав За фо СИ У п ДУТИ У У ХУ Ку АК Ук кАху ї 5 ї Ср ; ОКУ Ка оре Е Ко ЕВ за ух па скетритют ї ї я КУЯЗКУ хх . ІЗ 3 З х СЯ ЗК жу Е З ОК В Кука ВСЯ о ВК ех шк в ОЗ їх 1 З ВЕУ ВАВ. шк: Ши КЕ фани НЕК УКККК АХ УК КАК КК АКА но Я ин ну
ЯКА З В ЕНН : та: Е : і КК КУ Кз : І ККУ КЗ ХУ Кк : сх є Ж я, А З Ка: Ж Ж ІЗ
І; укоси кр кн ен ої з М нн 1 СЯ ї НУ НК ч з з сич пін, ІЗ
І й Я ! І А: В і Бо і зі :
БО (Я ох У ї ОКО КОХ КК. НІ Рол ох ї нн кв кн о а нене Дике к КК КК КККККАААКААМЧ ММК КАК. 1 Щі і ЕК Кк Ї ік Ж Е
У 8. ООН Кк ЗО 1 КА; КІ Е
УНН куки Кен Х : ХХАААКМААМ ї не х а дини похукниннннннння РКК Кк он нн ВЕН он екв киК рккхунексо охотою км 335 КЗ іш З їь ота, Е ! фо ТМ г : ї Її ї Х 1 НН ке ЗКУ Ка ї
КОТ 8. ї у 3 КОВІ - І
Е ЗМ семою ннкнн Енн они нин нова ана ма
Її ху М І З Хо щу З па в ї
З ЛИЖ КУ хх їЗ ІК НУ : І (КЗ їх, ІЗ 5 І
КК ЖОЖ ОБ О ЕК ї НЕО Ко: ї на ом м о я о М м де Я ХХ ужо св Я да й 1 д гу х Ї сяк ск ЕЗ у 1 З жу лють ях рах х 1 УСІ ї у: Я ку 1 Я Я Е :
ЗЕ ву ОВ КА Оце ЕКЗ ; 3 ше 5 п КК 1 хОХ АК ї «КК я КЕ ІЗ ок ЗК ке кннннннввнк. КУА Коко а ї КЗ Ї ї у 1 Ок ІЗ 1 КУ ї
І є х З ї сту КЯ І ся К х ІЗ їх : М ї КО Зо Е З Ї І рн ІЗ 3 СЯ ї Ж. 1 хо ж. С; ІЗ ІОАН Ж Е
ДУ У КАК. я додаю ховйй наново іона кн кс аж жо х М ЇХ жжуж о й пам аа
ІТ. Я ! еВ З ка Ку :
ЕК хх їх І: ОКО ї ке Ж я х їх
Ва Ж Ка; ї Во ІЗ ж ї де иі КЗ ї но а он нн ак КК гена нн в і а її 54 Ї ВОК В І К І Я це З: 3 ї
ОХ х са аж й Н БЕ ї: І 1 Ж їх я 1 З оожсжжлКкОї як 3 Я; У У КВ ІЗ я ен нн В Дідхеютиеннюскнннннк юю кккенкнк А А А ккннннкй ї ої з ЕТ ї НИЗ на ї
Її з Ж ІЗ с 1 ї ск ІЗ з З їх ле ІЗ -а ї 1 Т.В: З Е ОКА А ї тя ІЗ х У ке З (Я ие ї ОКА
ПО Кх ши Я ОО ЧЕЬА, Ек. ;
ДОК ТК Кл кккннкнн КУКА АКТ к кн фнннекженлккккккни МКККАК КИ КАК МКК КК : Ко ге ІЗ В 3 о аЕ У в І З вк а ї
З ІЗ З 1 Ж Обл Її вх ї 1 ЕВ щ се ху ії І хоч хх КУ ї КК Ук 3 ОК х 3 ї оо ення мак кн пс ккккннкккнник но ВК Мн : їк Ж х ї 1 ої З 1 ОН К г З ї : Жхи Ж З Н ак г Н ОА і ї : 3 й Ж Я. ї; З КУ: 3 ОМ ІЗ Ж І не кеми: нин нн ник нн нн ння і ж Ж З З яву І: З Н ев. с Н нич ЗХ. ї 3 ' їх ТЕ ІЗ КЗ 3 і ТК» СУ Рх- Я Ех зол Ж Н ї КЕ ІЗ Кн ї КОЖ ЯКУ. ї м у о і фооекккукк юку нка чк хх ююєюккккююкк юю кн Кк ккннкнК и а Х ння ї ВН ї і В - х х НЕ Ох 5 ї Еш З дж сумах а ІЗ 1 5 ОЇ » Е ЕОМ З З Н х З ІЗ са: В БОБ. й ОР Бе і 1 КО Б Е ОКОМ Кз І Кая; ах Е нн о в фонем УК КК АК кмин ї тих КЕ З ї тки я : ІЗ 1 Уа з І 4 ї КОЖ ІЗ Н і жу К ІЗ ох Ж (З І КИ х З НВ М х і ее ЗНУ ТУ і: ЕВ ще НЕ ооо З Ко ї
КОТУ 3 СУ ЩЕ КУ їх ТОЩУЕТИ х ж КК 8 ї но он зн нн ен нен о в КК 1 КОЖ Ох я ІЗ іще її КУ у: -к ах ЗМю ІЗ
КУ У с К. К їУ я ї ІЗ ек В ОА З Не; їх :
У со Дена ке ХК я ї іон Мов но у дк Ж ї Х дю схо зо Ед зи І В ї
КЕ; ї Є у 3 5 З ї К- ся Ж свй КЕ 1 - ї З 1 : ; 3 ;. ї ї БК ї й 1 ї хі ск С ІЗ У 1 КЕ ї- У 5 ІЗ 1 Ко х ЖЖ Н х КАК х 1 ОЖЖЕТИА ж ІЗ нн на нн нан и вн Етики зня о : ке ІЗ Я ії ще В ї ї ен хх ї
КЗ . і с о ЕЯеЯ ях І ї Ко х ІЗ ї- : к Х КЗ ж ї ї ї й ЗКУ ІЗ їх ІЗ
Ї Ко : як ! КО НЯ Ї 1 АЖ І Б ІЗ
Кн В Для у нь ХК ХК АХА м КАК нниК о нн ї о ї із Ех Ж У жа їі ї ї сі ї К Н Х Ж Кк; 1 ІЗ ї ї ї щ Е й ї 1 55 Х Ж Кк ї В ЗНУ г ї : Ь х же ї 1 ж ї ях ї ЩЕ КН о ї о кн дека оо фак ких КК о о мкм МУ УМ мим. і: ХА Ж Х ІЗ ї Я Я, ї 54 1 ж її КО Х ї
Ех ї хх Е 1 кх з х о Ж З
КО ЗБ Е І ОК ко 1 ж я Н
Ду ух уч т тю ЧУ кум уч ут яю Духу кити КК Кк яти а ї яку х х ї ЇХ Фк ке са ї Тож ку сх : 3 МУ ї ж З КК ї сх 1 ї ОКУ ІЗ 3 Б ГУ Б житах Же 1 ок СОУ С ІЗ а няня мо нн и у виш м
ТТ ухосжх Гак У . ї -ї у ІЗ х. ІЗ 1 од ї ЧУ 3 і Е ї Е ї : в: о КО З Н Н з ІЗ : ІЗ іл: д і ех ЧИ КБ і і. ЛІВ КЕ ;
То ЛО : Де: Кі: 3 КОСІ Кк ІЗ ін я КК К КД Кк К АКА ЮКЕ Ки Же ДАК КК ЖАКА КК КК КАК КАК Кн ї Ук Е ; ї ща а с ї ЯК х х х Б Е я ІЗ Хе КО я Е З БК З. ї ї Е З ї раї Е ї я х З ї я ї Ах ї ЕЕ МЕ КЗ Н ТКАЧ З ї ен нн ня нн нен ин кн нн нн нн
А А ше х в х
І еся Е сх і та х ї Х ІЗ со ОЗ З ї
Хо ха чАТВ Її Ка ї І КИЕВ. Ся Е КОЖ у ГК; ІЗ о Дух куму ук ККУ АХ Ум АН У ККУ І и М
Хо ож т 5 х спе з. їх й кою ІЗ ї ї ж че ї ВИН: ; п ІЗ І
І Я Н 1 г З ж і КЗ : хо ох. ІЗ І АХ ТЕ ж ско КК; ї
Духу НА АК АХА ЧТ КК ДК Кк ххх а
Ж опе; е Ж ї З «ех ІЗ щ. ї Жежож ях що х ї
УК К ЕХ їх ї веЯ о ї г ККУ КУ ТЯ ІЗ ї адек їх їз ІН Її Ко Н ЕН ЖК ї
ДАХИ СК КК КК А КК КМИН. ДКХКАХМККА МКК КАК КК о
ІЗ сх 5 там З я у В ЇХ зх ї В х
І СУ ї з Н М Ж Б Н З ул Х х З :
Ж х ТУ КЕ Ж їх ї ГК їх х ї х МЕ х о ї Ж Ж ЕІ ХО МЕ «. ї нн о ду ем К куки ин.
ІЗ МУ Е пох ї УМ Я ЕКО Х ї
ІЗ я Е Ж Її що ОХ З : ак : х же Е го ї Ех Я -Е І; ХО км Ка 5 и п у ання зам кн о м ак ккнки г ї ї ої у: ЗА х
ІЗ на ї ху Е Тож оо и Н
Кк ЗУ : 1 ЕХ В ї 5 ї КТ Же бу к ї і: ї х д с ХУ. 1 ТЕЖ ї Сх ї
ІЗ У хй Ж КУ ІЗ 1 ЗЕ ОКО Бая 1 КИТАЇ КЗ ї о о ов дику ху УМ КК КК КК ХХХ Кк о ї ж Ж г: ї ї ска І Я 1 Ек х ї ї дит Е Я Я х : 1 НН ї я ї
З ЗК і; ї Е КЕ ху х З 5 сх Я 3 Як: І Кая Н ! й ї Ж ї З ЖЖ хх Кк х
ДАМАМ МЕ У КК КМКУ нн Ь; УУУУУМУМ КУКА У им. ДУКЕ ККУ ДМК ККУ ХХХ КК КК ККУ ик ККККККИ ї ще ЕМ З 3 Я. а ї з ї ЕД ЗВ а З х ї ЗНА ЗКУ КЗ; 1 | ї еВ ся Е 3 ї : їх К їх вк У КкЯ : роко ЧК ЖЕ М ЗО КУ їх
ДУ ую УК КУ МКК Кук кю о нн ї 53 Я ї СУ Н 1 Ж а Кз Е КОЖ К ї
КОМОЮ Х ї ЕК: ЧУ т ї ї КУ Ко ї
РОхЛЖТА В СК ї З ТМ КЗ КОМА З ї а в а нн нкккеккккккк ми нн иЗ : ов х ІЗ Кк й ЖЕ квшк ї ї я х із Ух. ї Е ж Я х о ща ВХ БОР А В Е ОБ: в : 1 БЕ Її ЖЕ В З ОЕМ ЖЕ ОБЕХ Ж. Н ан нн ноу о свв нос фоккккККК Кк Кк кн
І щі . 1 ЕК ї с із ж Е
Ов ї Ж З ЕСЕ су І ГО: М Е
ІЗ МК х Ж 3 УВО ще х ЖК Ко Е нн нн СУКУКХ ККАЛ ККУ КАС КК и с а ЕК ї я к їх ї Кн - и ш Ек 1 Ко Ко КУ
І Ку х І хх ЧУ з Е 1 7. Ж я Кк ї гх Х х К 1 ОЦЕ Е Я Е ї Я х КУ ї Ме Е ях. Н и ї Кх Е 3 Ж Ж їж х нн у о п їй із пи В. : ім їх се Ж ї туя ї БУ ї Зх А Ж д їж їх я Ж
ІЗ ККЗ Е Ж Ї а ков ЗНУ як. Код Ж т ІЗ мн в екон ча о х З т. т 4. і: Й -. ГІ я. х ї В о КУ
ТОЖ Ж ї ж я роту, х х
КУБ Ж Я КО БКЬА : 5 НН Я: Ж ї
КОЖ ж Б; ІЗ ОО Же ЖЕ х З.ОКж ІЗ ГК ІЗ нн нн нн КУКИ КУ, ххх КК ККУ КК КК КАХ п З КОН З ут 7 т
Ж ях ї 1 ГУ к ї ТО щроу, ї ї
З ЖК З СЯ 3 Се Е Е ї ОБ а ї ее я 1 кою; Ж. ї 3 Ба Ж СКЛ т нн ЕЕ КЕ ІЕ з ЕК ЗЕ ек кккннккккн ДЕК МУУМЕУУКЕКМЕ КККЕЖКМККиЖЖ МКККК ї є: пу ї - У ах к г СК к й. ї я к Ж х 3 3 Ж ї
ІЗ «8. Е З 3 І: ЕК х ї х ІЗ ОК й ї х ЩЕ ї жк. Н з БУ ї ЖЕ їх С ОМ В ї нн МО КК А м мк ККУ ук АКВА КАЖАН АКА ААЛьК КК АКККК
Я я ле її у Ку В х яд КІ и КУ
ІК ї Я ї КК |З У жк З : жк З т З ї 1 Я ГКУ 8. І ї нора КУ з хх ї ех НУ 5 ї 1 З хх З ІЗ ГОНКУ р. ї
РОКИ Ж Я т 1 ОМ. її КЯ Е Ох З гу Как: ї мн Кееео ЮК КК КАК КК КК ДК КК
ЯК жИ КІ х чия ж в ї БСЯ Кз КУ
Ов А М 0 щ. у ше г ; хе «КК. М РО ОЖЖЕЖ. Її К- 5 З Ох ККУ ї
М НН нн у ник
З жк Кч Н ЕХ 5 Я оця ож Ж ї
ЗХ Кри К І ЕК Я 3 ШО Я ЕХ ї
З ОБЕРЕ В. 3 ЛОКдю ЕЕ Ж 3 Ра кт КЗ ї о нн Е. ОХ КК КК КАК КК ХХХ КИ АК АННИ КИ ЛИН ск ЧК ее к с т У кн т В ї
Тк ї 3 РТ о сжкуа Я - і іст Е Я ї їх жк ї р 3 Е: ще ї Я ї НІ Ко х «І ї щу ї ї а А ї їх ї Е: ЖК її ру у ЗЕ З Е
Солтис Моє ш нн ти нити М т івкібування - | ківі нання! -е Зк інібування. ення КК КАК ХК КК КА АКА КК КВ и нн нн в нн
Приклад 26
ЕВЕТ-аналіз інгібування ендонуклеазної активності кішар полімерази (ЕМ РА)
Ї0314| ЕВЕТ-аналіз інгібування ЕМ РА проводили з використанням 19- нуклеотидного синтетичного олігонуклеогидного субстрату; 5-ЕАМ-АШЦХІШИОСОООООААОАдОООС-ВРЮ-З" (Іптедгаїеа ОМА Тесппоїіодієв, Іпс., СогаїміШе, ТА) (ЗЕО. І. МО. 1). При розщепленні РНК флуоресцентна група БЕАМ відділяється від гасителя флуоресценції ВНО. Зазначена послідовность РА, що використовується для продукції активного ферменту, отримана з одного з багаточисленних штамів вірусу грипу типу А (наприклад, А/доозе/Мапспапа/3-120/01 (НЗМ), 10. А/Місіогіа/3/1975 (НЗМ2), А/Вгізрапе/10/2007 (НЗМ2), АЛУБМ/ЗЗ3 (НІМІ), А/СА/4/2009 (НІМІ),
А/СА/5/2009 (НІМІ), А/ЗНнапоНаі/1/2013 (Н7М9), А/Ссці2поц/1/2009 (Н5МІ1)). Повнорозмірний рекомбінантний білок бул експресований в бакуловірусному векторі в клітинах комахи. В цьому дослідженні використовували повнорозмірну ендонуклеазу кішар полімерази (ЕМ РА) в ефективній концентрації від ї до 10 нМ разом з 50 нМ ЕВЕТ-зонда при кінцевому об'ємі розщеплюючого буфера (20 мМ Трис рН 8, 100 мМ Масі, 595 гліцерину, 10 мМ В-МЕ, 0,0195
Тмееп-20, 2 мМ МпсСі»), що складає 20 мл.
ЇО315| Сполуки, що описані в даному документі вносили в 384-лунковий чорний поліпропіленовий планшет. Флуоресценцію вимірювали в безперервному режимі до 30 хвилин за допомогою багатофункціонального лічильника УмМаїйас 1420 МісюгмМ (РеїКкіпЕІтег Є
Зсіепсе5, Зпейоп, СТ) (збудження: 485 нм; емісія: 535 нм). Виміряне значення ІСхо визначають як концентрацію, при якій флуоресценція складає 5095 від флуоресценції неінгібованого контрольного зразка (ДМСО). Значення ІСво розраховували шляхом наближення даних сигмоїдальним рівнянням М- 95 Міп - (95 Мах - 95 Міп) / (І - Х / ІС5о), в якому У відповідає відносній активності ферменту у відсотках, Мах являє собою максимальну активність ферменту в присутності ДМСО, Міп являє собою інгібовану активність при насичуючій концентрації сполуки, ії Х відповідає концентрації сполуки. Зазначені значення ІСсо були отримані з середнього значення по як мінімум двом незалежним експериментам.
ІО316Ї| Сполуки формули (І) є високоактивними, як зазначено в таблиці 3, в якій «А» вказує на значення ІСво « 250 НМ, «В» вказує на значення ІСвхо, яке 2 250 НМ і « 1000 нМ, а «С» вказує
Коо) на значення ІСво2 1000 нМ.
Таблица З ооМе | Активність | Ме | Активність | Ме | Активність | Ме | Активність: 1 в г юЩ |72| А |188| А /|3| А
З | А |128| А |201 А |558| В 5 | ЩА (|7120| в ' |2АЇ А |9568| с 58 щЩщ В |13| А |221 А /3| А 6 | А ІЇ1ЗА| А |231| А /3| А |'«- 6бАЇ| А (|138| В ' |24/1 А |539А|Ї А 68; В г |714| А |251 А |5358| в ( 8 | А |16| в' |291 А |4-гв| в «1 8 | А |17| А |31 А /|4| А / 98| А |178| А |321| А |4288| в /«/1 ооМе | Активність | Ме | Активність | Ме | Активність | Ме | Активність: 43 | А |68БА| А |92АЇ А (138 в гФ 44 | А |688| в |99АЇ А /|їп4| А 458| А || в ' |9АЇ А /|15| А |і5 47 | А |Ї72А| А 1891 юЮДЩщ А |п5сСЇ А 49 | А |738| в ' |1011ї1 А /|16| А |' | А |Ї75А| А |1031 А /|"п8| В 5ЗАЇ А |Ї8ТА|Ї А 0(105Сї 7 в г /|123| А " 54 | А 818; А 010501 с 1 124|. в щж 56 | -.|А |828| В (107АЇ А 7/1 126|.С А.С 59АЇ А |838| В (10881 А 01278| А ЄС: 60 | (А |Ї8А| А 11091 А 0127сСЇ в гФ 61 | .щЦщБА І|85АЇ С 0(109АЇ А 01270 в Ф 38-85 --я--90100во000035- к--- 638| В |8 А бБА|Ї А |898| А |117ї в ' /|134| с 6ббА| А 190 2 ЮЩщЩщРА | 1121 в /|15| А "
Приклад 27
Дослідження вірусу грипу типу В 0317 Віруси: Штами вірусу грипу В/Маїаузіа/2506/2004 і В/Уісюгіа/504/2000 були отримані в 5 Мігариг (Зап Оіедо, СА). Зазначені віруси були попередньо відтитровані в Мігариг на клітинах
МОСК із застосуванням методу ТСІЮОво. 03181 Лінії клітин людини: Клітини карциноми легень людини А549 були отримані в АТОС (Мапаззав, МА, са ССІ -185), і їх культивували в середовищі Хема Е12 з додаванням 1095 ЕВ5, 1956 пеніциліну/стрептоміцину, 195 НЕРЕБ5, 195 замінних амінокислот і 195 глутаміну (все виробництва Медіаїєсі, Мапазза5, МА). Клітини А549 утримували при 37 "С в зволоженій атмосфері 595 СО».
І0319| Дослідження нейрамінідази вірусу грипу, засноване на інтенсивності флуоресценції:
Визначення ЕСбво і ССво в основаній на інтенсивності флуоресценції проводили за допомогою нижченаведеної процедури. За 24 год до інфікування клітини А5б49 в культуральному середовищі для аналізу (середовище Хема Б12 з додаванням 0,395 ЕВ5, 195 пеніциліну/стрептоміцину, 195 НЕРЕ5, 195 замінних амінокислот і 195 глутаміну) висіювали з щільністю 1 х 105 клітин/імл (1 х 107 клітин на лунку) в білі 96-лункові планшети. В день інфікування до клітин додавали серійно розведені сполуки. Клітини інфікували штамами вірусу
В/Маїаузіа/2506/2004 або В/Уісюгіа/504/2000 в дозі 500 МЕ/лунка і інкубували протягом 20 годин при 37 "С в атмосфері 595 СО». Супернатант клітинної культури відбирали і додавали до клітин мкл 25 мкМ 2-(4-метилумбеліферил)-а-0-М-ацетилнейрамінової кислоти (бідта-А|їакісн), розчиненої в 33 мМ МЕ5, рН 6,5 (Етегаїй Віозузієтв, Ваїіпбгідде Івіапа, МА). Після інкубації протягом 45 хвилин при 30 "С реакції зупиняли шляхом додавання 150 мкл стоп-розчину (100
ММ гліцину, рН 10,5, 2595 етанолу, все виробництва бідта-Аїагісн). Флуоресценцію вимірювали за допомогою багатофункціонального рідера для планшетів Місіог ХЗ (Режкіп ЕІтег, УУайтат,
МА) з фільтрами збудження і емісії 355 і 460 нм, відповідно.
І0З320| Дослідження життєздатності клітин: Для вимірювання життєздатності клітин застосовували набір СеПТйег-Сіо І штіпезсепі Сеї! Аззау (Саї. 2427572) виробництва Рготеада.
Планшети для аналізу були підготовлені до роботи, як описано вище, і в кожну лунку додавали реагент СейПТйег-Стіо (100 мкл) і інкубували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
Люмінесценцію реєстрували за допомогою багатофункціонального лічильника РеїЖКіп ЕІтег тиїйШаре! соцйпіг Місіог3М. Сб»во, концентрація сполуки, необхідна для зниження числа життєздатних клітин на 50 95 у порівнянні з величиною життєздатності необроблених контрольних клітин, розраховували за графіком відсоткового зниження люмінесценції в залежності від концентрацій лікарського засобу за допомогою функції прогнозування Місгозой
Ехсеї. Для всіх протестованих сполук значення ССзхо були» 1 мкМ.
ІОЗ321| Сполуки формули (І) є активними в зазначеному дослідженні, як зазначено в таблиці 4, в якій «А» вказує на значення ЕСою « 20 мкМ, «В» вказує на значення ЕС, яке 220 мкМ і « 100
МКМ, а «С»вказує на значення ЕСе» 100 мкМ.
Таблица 4 ше ше Ше ше ше ше ш ши ши шши шшш шшшшшш: шшшше щ мн оч ванн панни нини нео они нини нини нини
Приклад 28
Комбінаційні дослідження (03221 За 24 год до інфікування клітини ниркового епітелію собаки МОСК (АТСС, Мапаззав,
МА) висіювали в підтримуючому середовищі (культуральне середовище ОМЕМ з додаванням 1095 ЕВ5, 195 пеніциліну/стрептоміцину, 195 замінних амінокислот, 195 глутаміну і 195 НЕРЕ5 (все виробництва Меадіаїеси, Мапазхзав, МА) з щільністю 15 х 107 клітин/мл (15 хпідтримуюче середовище видаляли з клітин. Сполуки серійно разводили в середовищі для аналізу (культуральне середовище МЕМ без фенолового червоного з додаванням 0,395 ЕВ5, 195 пеніциліну/стрептоміцину, 195 замінних амінокислот, 195 глутаміну і 195 НЕРЕЗ (все виробництва
Меадіагесни, Мапаззав, МА) і 4 мкг/мл обробленого тозилфенілаланінхлорметилкетоном (ТРСК) трипсину (Айутеїйх, бЗапіа Сіага, СА)) і додавали до клітин. Для визначення лікарських взаємодій (синергії) одну сполуку разводили по горизонталі, а іншу сполуку разводили по
Зо вертикалі щоб створити матрицю виду шахової дошки комбінацій сполук в різних концентраціях.
Клітини інфікували штамом вірусу грипу А/Роп СпаІтетгв5/1/73 (НЗМ2) (Мігариг, Зап Оієдо СА) с
МОЇ (множинність зараження) від 0,001 до 0,05 і інкубували протягом З днів при 370 в атмосфері 595 СО». 100 мкл супернатанту клітинної культури відбирали, і до клітин додавали 100 мкл реагенту Се Піе/-СіобФ (Рготеда, Мадізоп, М/І). Після інкубування протягом 10 хвилин при кімнатній температурі вимірювали люмінесценцію за допомогою багатофункціонального рідера для планшетів Місіої ХЗ (РеїКкіп ЕІтег, УУайпат, МА). Цитотоксичність неінфікованих паралельних клітинних культур визначали в той же час. Лікарські взаємодії розраховували за допомогою приладу Масбупегду "М ІІ, розробленого М.М. Ріїснага і С. 5піртап г. (Рііснага, М.
М. єї аї., Апіїміга! Не. (1990) 14(4-5):181-205).
І0323| Зазначені об'єми синергії (позитивні значення об'єму) або антагонізму (негативні значення об'ємів) являють собою відносну кількість синергізму або антагонізму на зміну в концентраціях двох лікарських засобів. Об'єми синергії або антагонізму визначали на основі моделі незалежності ВІ І55. В цій моделі значення об'ємів синергії, які складають менше -25, вказують на антагоністичні взаємодії, значення об'ємів в діапазоні -25 - 25 вказують на адитивну поведінку, значення об'ємів в діапазоні 25 - 100 вказують на синергічну дію, а значення об'ємів »100 вказують на виражену синергічну дію. Визначення адитивної, синергічної і вираженої синергічної дії іп міо може бути застосовне для прогнозування позитивного терапевтичного ефекту від введення комбінацій сполук інфікованим пацієнтам іп мо. 03241 Значення об'ємів синергії для зазначених комбінацій наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Сполука 1 Сполука 2 Клас Сполуки 2 Об'єм синергії Спостережуваний (мкІМеоо результат нейрамінідази синергічний нейрамінідази синергічний нейрамінідази синергічний нейрамінідази синергічний нейрамінідази синергічний не Інгібітор виразно нейрамінідази синергічний
Інгібітор М2- . канала синергічний
Інгібітор М2- . канапа полімерази синергічний полімерази синергічний 6-А Інгібітор 185 виразно
Фавіпіравір (Т-705 полімерази синергічний
Інгібітор виразно я й - 6-А шин: Інгібітор 440 виразно не полімерази синергічний 50 МАВН -
Інгібітор РА 6-А Консенсус інтерферон альфах | Імуномодулято 70 помірно р синергічний тотриманий в Тпгее Кімег5 Рпагтасецііса!5, ГІ С.
ІОЗ325| Кріме того, незважаючи на те, що вищенаведене було з деякими подробицями описане за допомогою ілюстрацій і прикладів, представлених для більшої ясності і розуміння, фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що без відступу від сутності даного опису можуть бути здійснені багаточисельні і різноманітні модифікації. Тому варто чітко розуміти, що форми, розкриті в даному документі, є лише ілюстративними і не призначені для обмеження об'єму даного опису, а навпаки, вони призначені для охоплення всіх модификаций і альтернативних варіантів, включених в дійсні об'єм і сутність даного винаходу.
ПЕВБЕЛТК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1185 дліос БіоФфзома, Янк.
Роберт Тан Хендвіне
Яеонід бенгельнан
Девід Бернзоа Сюіт
Янтіца Дімітрова стойчева «Жах АЗАПІВИДОНОВІ СНОЛУКИ ТА їх ЗАСТОСУВАННЯ «1385 АБО ОТВМО «а БУВ «і5ії» ха1а5 9-5 ках Бал УА «іі 114-85-13 «із БІБ «іа аву «Ех «705 ЕзеЖБКО Б Мініс: чебзіоп Я.В «із ї «ких а «Ваз РНК «ж3х ЩтУучна Песлідовність «ЯВИ «223» свитетичний олігозибонуклеотий «аа ї щвиачинавини мес ща

Claims (70)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (І) має структуру: так їза око г й Її т КЕ ет, дек, ни МК Й Ви ч й нка б й рев х бує я Кг ' ! іо ОвОз : де МУ ша рі ї мк вон с ве те що й й () в якій:
---- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; В" вибраний з групи, яка складається з водню, незаміщеного С-залкілу, -С(-0О)У, -2(-0)-0-У, - (СНг)-0-С(-0)-У1 ї -«СНг)-О-С(-0)-0-У; В? вибраний з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного циклоалкіл(С:-валкілу) і необов'язково заміщеного арил(С:-валкілу); ВзЗа і В» кожен являє собою водень; В" ї В» незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил(С:і-алкілу), необов'язково заміщеного гетероарилу і дейтерованого фенілу, за умови, що щонайменше один з В" і В» не являє собою водень; або В? ї Во об'єднані разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково чт дн, Ме Ук я - вч - - заміщеного або необов'язково заміщеного трициклічного гетероциклілу; А являє собою водень; М вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сзециклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу і монозаміщеної аміногрупи, і де, коли група заміщена, вказана група заміщена однією або кількома групами, індивідуально і незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідрокси, алкокси, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М- тіокарбамілу, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галогеналкілу, галогеналкокси, тригалогенметансульфонілу, тригалогенметансульфонамідо, аміно, монозаміщеної аміногрупи і дизаміщеної аміногрупи, в якій алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл), гетероцикліл(алкіл), алкокси, ацил, тіокарбоніл, О-карбаміл, М-карбаміл, О-тіокарбаміл, М- тіокарбаміл, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, галогеналкоксигрупа і галогеналкіл, кожен незалежно, є Зо незаміщеними або заміщеними однією або кількома групами, індивідуально і незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідрокси, алкокси, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С- амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галогеналкілу, галогеналкокси, тригалометансульфонілу, тригалогенметансульфонамідо, аміно, монозаміщеної аміногрупи і дизаміщеної аміногрупи; і, коли В? і А» є заміщеними, Не їі Во заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, Со- 4алкінілу, галогеналкілу, гідрокси, Сі--алкокси, необов'язково заміщеного арилу, ціано, МО-(СНг)- ; Н2М-С(-0)-(СНа)- і необов'язково заміщеного гетероарил(С:-валкілу).
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою водень.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою необов'язково заміщений арил.
4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, де необов'язково заміщений арил являє собою необов'язково заміщений феніл.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою необов'язково заміщений арил(С:-валкіл).
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
7. Сполука за п. б або її фармацевтично прийнятна сіль, де необов'язково заміщений гетероарил являє собою необов'язково заміщений імідазол або необов'язково заміщений піразол.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою необов'язково заміщений арил.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де необов'язково заміщений арил являє собою необов'язково заміщений феніл.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою необов'язково заміщений арил(С:-валкіл).
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В» являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з В" і В? являє собою заміщений феніл, заміщений однією або більше групами, вибраними з фтору, хлору, йоду, С- 4алкілу, Сг-алкінілу, гідрокси, Сі--алкокси, необов'язково заміщеного фенілу, ціано, МО-(СНг)-, як ий ї- Н2м-С(-0)-(СН»)-, О-амідо(СНег)-, необов'язково заміщеного 7 і необов'язково ре ша КЗ Х є йо ї ж м ! х вон заміщеного .
13. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" і В? об'єднані разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного трициклічного гетероциклілу.
14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де необов'язково заміщений трициклічний гетероцикліл являє собою необов'язково заміщений фрагмент, вибраний з групи, яка складається з: зе аде ен у см, яти х КІ ва ни я Кя ва хх і : сш її | а де о р Я х і Мосс и «Ме -- енд ен й Н их б ї я От і ї й і чншй «. Її. з В їх К й од ЗА ра й
15. Сполука за п. 13 або 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де вказаний трициклічний гетероцикліл заміщений однією або більше групами, вибраними з фтору, хлору, йоду і Сч- 4алкілу.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою водень.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою необов'язково заміщений С.-валкіл.
18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де необов'язково заміщений С-1- валкіл являє собою незаміщений С-валкіл.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою Зо необов'язково заміщений арил(С:-валкіл).
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'' являє собою водень.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'' являє собою незаміщений С:-залкіл.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою - Ф(-ФОУ, -6(-0)-0-У7, -«СНег)-О-С(-0)-У! або -«(СНег)-0О-С(-0)-0-У.
23. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою -С(-0)1.
24. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою -2(-0)-0-У1.
25. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою -(СНг)-О-(С-0)-
т.
26. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою -(СНг)-0О-С(-0)-0-
т.
27. Сполука за будь-яким з пп. 22-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У" являє собою необов'язково заміщений С.-валкіл.
28. Сполука за п. 27 або її фармацевтично прийнятна сіль, де необов'язково заміщений С-1- валкіл являє собою незаміщений С-валкіл.
29. Сполука за будь-яким з пп. 22-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У! являє собою необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл.
30. Сполука за будь-яким з пп. 22-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У" являє собою необов'язково заміщений арил.
31. Сполука за будь-яким з пп. 22-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У! являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
32. Сполука за будь-яким з пп. 22-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У! являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл.
33. Сполука за будь-яким з пп. 22-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У! являє собою монозаміщену аміногрупу.
34. Сполука за будь-яким пп. 22-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У" вибраний з ху БоЯ ГЕ ОСЬ й й чи ни я 6 НУ ша і і МОМ. З й й : 1 ду ! г й х не вач А К х :
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7------ являє собою одинарний зв'язок.
36. Сполука за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ------- являє собою подвійний зв'язок.
37. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, яка складається з: НЕТ їх г : й 5 і ВІ ї Н і Ши М я Й бор и зве бедх Ше б й М й бр Кк у ня ї ве ся мов не й б ху він, й і її НІ : : ІН х Я В ще Є не Ге У Мои ВЕ и Бе я Зно Гете МИ: ооо : їй й й Ше Ме бе й Ше ши Мк - з кош чи ЕЕ Ве М 54 я А їх хм В ве Ж ик я ж є яке Ж ке є Т У м ке - - йо ч сх зе ку ех Ме я рзАхя се 4 Я Що Ши о «7 й й хе я Заря я бе меш К шк шк шк я вч сх Ка 5 ск с Ск КУ ЕК хо ся х39 ї я ху ї й їх (в ї на Н НЕ ЖЕО се я Шу сх щ- я СЕ - Н фа З ен Ме Ху М м Мк я як я. хх си учи з. вон во же судо тт т ой ї Ме Ве х б йо; ци хе уже ЗК ! ! | : і ! і і : Б КЯ БУ і щ й ій ї І МЕ ди Со ма Б я М и х ї т т ЧК ве : ! М ї х з : ; ; Н ; : Кя Н Н лю кою ех Я є Кк К М КУ ке НИ КО Ка кт до щ І Щ 5 - Хлюня ки оця рН ни т ра я поь У ке її йо ї Бе й ху йо й м с м а їх ї їк В 1 ї НУ Кк хі Ії г й зх ї вк х 3 М І ї т. і я ї лк ї їк х ї х Не їв з. 1 Ки и і Н Н г Н Не і К ; ЕН і ад. І ак їх І ї НУ а І і як Кк ко шеДе ве ет. у ЩІ НУ КУ В ! п : вин вся дея вецш ОДИН Б ий 7 х КК ня я щодо 7 2 я она : НЕ СВ. і ї й з Н ї м г СЕ а и на Чи . т мега СХ оц че ре як і й Р а у М ще З Н ї : і і і і В А К Н ГІ х ок я КК Й З А Кк Е ЕН ІЗ ди ва хо « че хх ц де Шк хи Фе хх сви нь Н і ; Кк й о Ту Б х і і 3 З 7 і Н Н Н Н Н : хе : Її Н ї ї Е СЗШ ко Н ! і. Н Ме Бе у ре УМ я їх Ей би жу вий ве і рі м М Щ- ! и і ! с Е ї і : а ав Час хх А - ця 3 - т є Хм ск Б Ме Б шк я ск, реа в дк, и 1 Н ЩІ 7 і їй 5; -- її Ба ще зи Ці і Я | Я Е ЕЕ : І. : ваше о й Кк де НЕ Н В і де вай ве шк ий Б й ї ва х дит ДИ їх ів БУ г хх обо що с тат ї ія о он в і і : ї Е ї т ї НІ ЕН 1 НУ в м, йкхх ее 2 ї ве : НІ в а На ши я ех ех, що їт я КУ я кож М Зв" че Хек ве ДН НИК» ї. бек реж реа ей і ї х й си Ху Мах чке 1 1 Ї З ху хо : І: Н : Н ї Е Е З Н ї Н Я т : й у Н І Н і і І і ЕІ ; Н Н і Н ї ! Ме я КУ ем, ра їх зе М В хі ї ка шох й; шкі мк тс Щ У щ чу хв ий хх Ше» хо Н Ух ї БУ и Н Н ІЗ ї - Н не Н : в ж до -х Е зу . Н - Н о нь ня - КЕ з им. Кк КЕ й Н Е ке ок зе Хо ди ее оч в о сис як х зло же на а ре в НН Н НН Н : І ТЯ ту їх ху но ли ЕН Н ЩЕ і і | Кк і ї і й й и Я ІН Я і і В і і Е В і Ц ГУ НУ КУ Н . НІ Н ї Гн ї у в Мо ся ній ц і В 4 КУ о дай ве і шАеехя че х є У . А АД т х мі Е Зо ка Я Е ВІ сон г НЕ о НІ у я ї У п ї у : ЩН : ї -х, АК Кая сек ї- Н 1 ї 4 Шан М ум т р ІН -к Н : ди но жує З М - ді ре С 5 щу ще Ч Б М й бе кт дит о р : і ! ї Ме Но й Яся ЕКЯ і Н Н і ! Н Ї і ух І 1 1 ГІЯ ї і ШУ я Б х ех щі х, Н І ї і ве пед Б «В. КЯ я М З В ле Бе я Ди ' й ЩІ че Я в ї БУ й Н Н Н й Н Є Н : Кк Кона ТОК Кк -А 3 : ря зо АК я нем, Бо нд КУ Ка А, к гає й вч ва у с АТМ ши тки и, цк Ко У, я АНУ й : М т у Боже зи Ху й жи пе иа ІН Н ІН Н її т її ч 5 у ви и Н ЩІ Н ЕН Н К Н й Н " Я Х зі К і В : З Н ї : ЩІ : , хе Си их "М А ВЕ у ІН Н Щ : ве вай вия ие х щі х МЕ де шо МК дося Ця їй ЩА , 5 ох . ря ех аз Бі: ВИШ : ї Я ї се - й ! і : ї є Ух ї ї м Н Мх Н М ре оч Я я Ах КЗ я, є : "М суд М ки ке ие є Н її ех Ї ще М нку Хе з Ок. тк, А. г : і Н Н : вх Бач і і ; і Н і Я Бу НУ - з | ік : Н Н НК М в ей У ХУ ше М в й Ї Н : в г М ви За я Н Н Ух Мощ Н ! Не гу оз сх де - їх -х х гі ї рн я к іх ее дих «ту, я ї их о ко ди ки С чДИЯ ко я Кай ил Е ро ОО ше : НИ: Ше нн ас К Е В і і : ЦІ А В зр ой ї їх т ї Н : М Н Її її м х ЕИ - " : ї : Її Н г я І х тА я у и ї 5 т. щ г М хай ча вия Кк. о . й М вон - хе х ЗА ДАТ У ше Де що х їх со
ТА т но га МНЕ ов І ІН ї т ве Ж а ї ІН Н і Я ІН жи рен ле г Н Х у м і ІЧ я й а а и а мошки щи їх о: з и М ж ще ж зі У як і І і | | і І і Не М : Н Н І і Н і Ки я Ук у І ще : і жк уже в «у ше ве З к хі ЇХУ з тв я Ж ит й : ТЖде Ве ІН М їази : ке я і й Н кх і й є а З є Н АЖ Е Ко я ду У й го сх, Бр доня рек коня З ен ОАЕ : спжшкм М по ат ї 7 щи б Кк що МУ т Шк кА Ка ХА І У і ї Ї в іх х 7 Пк й і 1 ї У х о ГА Я х : - м У ї. (Я їх ї з ; й і: й ї й Я й х ще Ж й і що е й х й Я дня ЩКся й ДЯ З Я йо шй ж жи » кри А й Хе сей и А сн НЯ : С ІФ : ЕН Н ЕН І Н ц т ї ВУ г Н Ге Н о З к ХК Є пи я їз. хх КУ сю сі А М. - воцки очка ь чу дк и ше 7 5 дю Ал, ее реа Без х. ще М Мод ду Ш ка БУ дет З. с к щ К в ІЗ ІЗ х Н 1 є ї Н х : І Я Н Н ї : : ; Н і і і Н Н : : і вх » я хе ї КІ ХМ Ч , щи ще Хо Ми «й 4 шим вУЯча кдолих я ха ре М 1 й щ а ве ще і в : ЖЕ с Н с ще | млі йо ноя і кю и й як : ще Ж ФТИШИТ кх шеж, па сам. щ Ак КОХ : кокони з ее и їх и вежа ТЕ МИ їх дім их у Н у и ї і б тя ї / зт Й і ї й і. і й М х : ВІ З ї днк НУ Кк КОХ я ве ї - ї ту м А и а а: Ме; Ко хо ся ен Мана з ур я й дит хе й й ща їх - У ТМ с й Га її : 5 Ї т : і ї і ї : ! ІН Я Н 1 І У ії (Є М НН ї не Н НІ г Н їх і З 4 и ці й ке З їх Я их У я - ух. ж жена ми Си А шт о Ше мн и не бо ни кри -е ке щ З хх СУ с ї Е М : : | Н Н Ї Н | Н Н Н і Н Н Н : 1 Н Н і Ї Н у Н ї Н г К І в І. Н шо У 4 хх я хх я. ще су в шк хх вчи ее ск я й са сне М Н х Т й Н і і Н ве пох що х ко І. ко Х 2 оч ЗД шу и Ж в: Ши ОЦ во У ЗШ Ї й зи х й вони тк хх зд оця вч ЧИЯ ! ту У й В Ч Кк т й Б т т ї Й Ку 4 1 : ї : НІ Е НІ Я Ах В З зак ї і І ї НІ Н ІН і жи 7 й ше с ох у КІ хх кї гу г и лим 55 У у о й НМ а доя па Моя Й в ве вони ож « в се ж аку ноя х ї а НЕ ЕМ. : ге: У ЯН і Н Н : І : і и І Е і | ! | : і В г ї і | га ! Н Н я ТН
2. «Ж ща ск ГаСЙ х М г 3. п ЩЕ У ях ш У Мо - Б ее рожа т, Ме. Кох не вх Ху Сеча ек -- жу хх де зни в з хх ко СУ вче У і ! І У ех М й З ен М х Н А | і Н Н : і В Н ! ї Н : і А Н : і У ! В щи ї : З Н Ме щи ї сх 1 Хо я ШК Ше шк М ж «ох ме от Бена уки і, Я М ві М ви ї 1 Н Н | Н Н «- Н Н Хе, Ук, Я М т ях, У х. : я У ко Ед я Ко Ех сх п Ж вк А роя оо ца а У ї ЗЕ НІ у зе р й ух ра вах и ва : ї Й : Ї її ї й хх й з Н : ЕН В Я Н и ї і : и Н ЕЙ ; В і ЕН Н ї Н І Н Гн і ЕН 4 В КІ ЕН Н їн Н н : г Н до ой Ко ок КК У не й НЯ шк г й о А в шен ве вч 5 3 й У Б ва х ква гу ху т і х ОМ НВ ; с На Баг Ко Н Ї Н Я НІ Я й Н Н К Н М Н НЕ о ке У ка ТІ М М т їх Н Не С, дк ди? соч Кк ЖК, ше Ше Ка З ще роя ле в а и ах Бе В ми оо ди жі рих йо ху В х х ху М х х Бей хе г : і 1 : : ї і : ій 1 ! і : Н ії Н Н : 1 : Н ї ї 1 і у Н хх дух щ- М м а о щі я М ху шк чЕХ до М ж о М ка и й БУ в Хе і Н ї і і І і : Ї Е ТК Ж кон я де ек т а ве ах ту «КІ я5и й Хддуих ве - хх дей їх БК як, пий З цк у ис в т ко т Хкдят ! ! Ї і ї і ї і й з ї 7 І Н Н і 1 Н ! З і у ї ЕН Н Н г Н і Н у Н НІ Н и ІЗ и : Н ню а ри К н хх и х ШХ и Б Н вари бЗедон нд ОА во АЄМК ва «ТА шо ЗД х ня Меси . чи пт Й рі ти учи с Ко Бо Ко
Е В. Ка т г і ще ся й Сх М ї Н ж Н с 15 З Жди і В Н Ї х ї у в ел М В Н - і г ! і і ут З реж ння в: не М . їх у Н : т З ех З СУ сет Хо ше йіх щ- Н і В А і ВУ тк пд Н ї Ї і 1 : НУ ж Не ; і : : ї - шо як -й 5 М і і Як М й хви з Ух 2 М Н т ї хх мон ет Її З , ї КЗ ж ру НУ ж шко дрон т Н Н и у не они чай Гея де Н і 1: Ї її ху: ев у ТД, йо ї - Н ЕН : й х З Ж м й щі" Де ау ке НВ Н ЕН : ї БИ он шт ди ж а С ше ик х НН Н М ді п Хр хи Чон - шко ї Що "и Н и 1 и І г га в у ДИКО и : к 1 КЕ ї КЕ 7 вай х о и Ч с : НУ Н у М к КО - Х щу : Ук їй ва ох оса пори ТХ ей Є по ОМ Га ой ше Бей тки Н т є Ві 7 ! ї готи ШНШНЕ . Ге Н Н ї с Ме я ТЯ Я її М ее ке и : и с сх отв ге ц С МК па ї Т Це Ми ех. - Я М Я Ко : Ї і ай Мор ! ЕН : ї : ! : ! хі М г В Ї : у і ! : т; вед кА ЕН Н Н Зо У ! і : жо м я З кі 7 -- ай т. у Сай Бей ія с рань ро Що Ї Хо т і і їх і хр зо 1 і Н ї ке й 1 1. Н і Н ке М ! а КУ я не Н вон ЧИЙ поше ви Хо У Тл Н Ко нет її в пух ай де М й як ї ій : В ху щи а а ки і І і ЕН ; й в Я Со !
пк. щ В | ї Н й ї нТХХ лем. к шень Х К- В А й ; Ше и ди КЕ и в В і й Е ї хе с Ху І в до мя їх Ай НІ : к і а и НІ ; й В у т і-й що з М о ММ й ві вея ; х й хо щі га ри щі є ак Є он о ми щи и зе й ЩуппиК -к | и м ту У
З. ї НК Ї кі ї шо х ет к ї її с ЗА ж, не Н К і НЕ 2 в ока зовн аж Н " і ре її ї ху й НахЯ Ещ е І Н т ! Е НЕ не ї і ї Н чок ко й. Ка х І ! Й Ми р яку г : М Н : Б су Ух с с і Ку Н Й 7 х К я. х шу І сх М Е і | М х Же Ж сх є ик «М. В; Н М Н й Хр с ев Тут» й і Н і ї й щ чо що З кож і Е і В ї Хр і і Н з щике щ Ей Н ій т Ї Зак У. 4 окт я вч шт я с я Б кі ! у І В І й ху ди -х ! НІ Н ї і С а а НН Н ТЕ ї ІІ й щу Б ях ях. хх о Я Е ; ІН Н НІ ї во ери УСУх Що ки я Ко НУ ї и Н г ка яд ди се Кай НУ ї В ! І Н ву вон а ще. і ШІ БО ї рей Вед У Н НІ : в Б і ІФ ДУ хі ве до й ой М і х х Кн Х Я я го т (нак, ях зе у : я Фупийх ! Щ і Б: х и ше Я і : її Си х Е і ї і їз г Мей за чн й : Н Ї ія о ; Я Бе М м. Гея Х Н Н Н І Н Н Н Б), Ж и М в-к о «ех Н ЧУ Н Н і Н Фа С рих се А 5 Н ши и: ше ше щи ще че їх . ! : і: я ой о шк - а хи й Н ! й вх Бе ча А Харк в Н Н Н Н М ще щ ще ще ; і і | ! й Н з М, й ! Н ! Н Зутх ой їх - ї - Я М р Хек 4 саке реч 4 - вртоу а ечиНЙ ве в оч -- ; Ні т ве тури М Н ї В ї ї Бай З ще є ! НІ Н | : шт ши у Е ! НІ Н Я : ЩІ т г й: ди М ро ех ш вся К хі ВІ і І І а а З Й ОВУ А еоеи " Н НН ' п Н ту ва 5 йо я в й НН : и і й У г. ск о - и Н В : з ноу у Уа о те В ї й х жд и Кк У е Ду зд х х у Пуха й барних, щі их я ін у ще , : НЕ ОД г : и : п ї й і о еАА д : : " : Мт т з а її КЕ ГУ : : й че ев «х ча А ії ї Н НУ 1 М М во Хо Мк М З ті Н й Н і ту Б и Худ ж. Це о ІЗ і Н Н В М й З ее дет, ра - хе : І і : ай се Уч ще Хуу ий ре Н і Н ? ! М я За Здли х о Н Я А ше пи я сш ЩІ Н Ї Й ї дим, де Е ; ! їі коди Шк ех з т ! Е : фа з о З о і ! ті Бу йо дух дю ее ге схи і НІ і й ї . іч Да ни - - ! І ЩІ і к ї її че х очки тд тк я ок Ж ЦІ і К Н Не : ія й ха а а Он Ме С В : й і З і и ле я и в м Яке ЕН Н РІ і ЩЕ Ї ІН Її я вс Кк. й ї Н и ! ВН ! х х хуей Я ІВ і ій ; м 2 ем ех - Ех че т х У і Мн г ух ї СМ З - у иту, : й Зк Ух о " м З у З і К і т тех в КІ 4. КЕ Н и г Ж ря я к- їх Н НУ с хх : Ж Мих ех я Її , и і ЕН ї У вн "м - жи Бо о ше шк УМ я -х й і : І : У і Ми у Зх си и а ння дея Ку 1 ї : ' А і В ї і у М тих я ее - Кк Н у Н В Н ІЗ Н ї ей нь нь хух М і КУ Н Н Н і 7 іс К я весен шк у КО Й 5: Н ї Я й М оси й чх М і: ї : : 7 У ет Жа К т Її Н Н : БУ з х хе шок Мо ре КЕ ра К не Н к у о уч а я й є : Н ри хе пр о Б ке і щ : її Н КУ во ді ТМ нт КЕ сеї Н Е Н ч М ее дея здо -ї т Н НІ Н Н Н її же о я Хо - щі ко її Н ІН | й ! т Хе с ших Я Н Н ЩІ Н й Н Х: ь ин що и АХ жи С КУ Ну ї ї Н : гі Ск жк Хе Ді Х й й Н і г Н ї ли оди оч х щі В М Ї НУ і й вк ха й и : й і У й ве Хо " : т Ко Ве Ши т ся ся їх ХУ й хх КА ху х ЩІ я Хо х ДЯ х, й Спи, я с Еви : од ри Н ин : є хх о в ! і : че р гу ме я х Е я; їК кни УЖ ших, я с | І ї хе ее на и й. ї І ' г ! | Ї | Хек у ве Се і ї і ї Б ре Уч я я Х й ї. ї і : т Бу т Хе ЖЖ ня ще ч М Її : Н Н з ще 7 хе Ху Ух що ча А Н Н ї Ї х - й санки с МУ Н і : М т ОТ, нь я ЕК КА і ; : ї м ме СУШІ н ЩО ї Н Ї Н ни МУ кох Я г. НЯ ї Н Не з ях рос ро ок ки ва і : ї БУ чну ай во ке мк їх хх А Н т Н й Ху и т Ту ня ох їх « Н ! ї : во: ва си ях А в У і " : і | т й б Ж тм, ее й ях к Н ! 1 НН г дих нки сх шт М Коошек ! | ! | ї ів: чи я соя це у З ІН | Н Н НІ і й З Кей к й Н і КЕ і х ей в ї -4 Ні : ви ен вч ший 2 Я кс і оно о ; і т : Н -ща з Н Я | М їз і: х ке -й Я З ХК Ї НІ З її сх ї- В Е З з хи Ж Ша т ї Е: : У ї ї у. -х он НУ. я : и Н Н НУ Жди ШК и хх. - т 1 Н Н Н Н в Жди ери КК я К і В Н Я Ї М се Ж ни юр Зоо й | Н і зе Бан Е ве и ї Н Н Б М й Мною І і і Н їх аи тео ці у Н Не и Я ше Я щі й не ке Ба - т : м и ек М нет СК Н : Ве і г ди и Мк, ж А. ще Н м У В вн в Он т с. т зх : В І й ! с Жити ди Б. . Н К Ї ІН : їі р я СУЯ реа - ш х. ! НУ Н ТЕ : Й 7 зд Жди и В -К и х я В : ї ! і у аю ж я с -ї ЕН Н "и ї ЕН Н о зр х неї НВ : І Н 7 а веж ХК Ву й Н ан хо ий ! й х во в А «
ши г р: г : ; : со : Я : ї : ї ' и З А не - - - ц Її ав о В о и ос нава НН на я пу Бо М ку ни их м ит тя Ї ; Ї і ї Е | Н : і : і : Я Н : : і і ду ее т й Бе ЯМ. - Я М ет чут м КК я Є 1 «з т і Н к х шк ГУ Н - К оо я я т як А. дк Е ване лу ва Сет й пд вони с і и ї її - її хх НІ Н к : и і и Н НУ ії ЩА У ч . и І и Н ЕН і и і Ц Н цу й М й и 21 гу Щ. хм М поши ко си Я ще АДе в : нд ші; Ні: Е г Б А не ше й ОН -е КУ ще -х ве в: ї Бе Її В й Її ЕН й і В й Хе «А «В ка Ше я ее й хи З А Н Зк сх . вч Он хо : тк 2 й й :
г. їй Н НЕ Кох ї В Н Не Кох У ЩІ. г Н Не М їх ї х х дій к- ях ГІ к Н ВІ а тд ди ою я п. ке й я а а В ня Мох я ране урок се ся М вч к Де и ше ука ее Бу хі х ТЕ у НУ ІЗ Я ; ! і ї ії Н і Н і Н Н ї, Н Н Н М кі і -ї СЕ ж Ух З де Зееоох М. -й МЖК М. й чх хи цк А І ки Но т й: Н Е Н : і - Е с я і жк КЕ с -я клею. -ї ДАЄ ТУ Н ХА, и ці в о р ще нс Ки ох ей Весни і з и з х "ч ї х ї х й і В : Н й х х В Її ВН Н її ІУ 3 ЕВ КІ КЕ ї 55 І і вк вай пи й я Мо оде КЕ й Жди АХ х х ах - ТУ я Ух щ ї сн. І : й : Н и Н 3 1 і кі в Я де ем о а и на се М а Шк 2 п му як іс - М му Н Я Ї й В і к с (У с і ЩІ сь «Ку я як - 3 ГУ Щ км з ЗЯ ве ак Ко ос ще реа А бом у ЗА вк за ра а ця и в і У я я ори М с Н ; 1 і; ї ; Н і Н ІЗ ї : Н ї Н і і о ще ки ще и Хр них ї ! У гай Е Н - - Н я. г ко я шк е Е. ке х я КЕ а ці а в я ех со ен зоря Хе в Хо яких Хв зр Ж
І. і Е Н І Н В і Н Н х М ІТ , ЩІ ї Н Н : Н У І м ї ІЗ ке. у З 5 хі 8 хі Те и ве я те МЕ Й ток кН т У о го, кі ЩІ НА ї : «К. Су я ки я а пе М КУ ІЧ с і і Н : і: дб щеч а це зе 2 дет Я сте т он о ша її У У Ко Н Я Н ІН | ВО де Н к і ЩІ і ЕН
Є. м й ек ї3 Я М до - 3 Х я вав Ци о Це не сс на ня Би Би КУ дення ду Ха ЗК к. Бо Жди хі Кк в Н і Н вч : І У Е : їди і Н Н ча : Н Н ї Н Н Н ч Н й Н З. Н ї у І Ха й Б -М що Му М Що вон ОД ня суне ка М Кз М з М се КЕ сх ІЗ - Е Є я М - Е Е і й ш 7 Ж, АКТИ Тю, ня и ве пе, я нУ ме Ех дея Ко т КУ вк вОнеи ьо уд вн и НН р дит зони фу пт й Ї ій зу її ср к Хо чу хор че он Н і К Н "М НН Н ї Н й : Н 1 КЕ М як хх ї У ї чу їх Н і: г ї КЕ М : 1 ї ц Н у й г і Ух м ЕН ке у щу Е с до А з им бе ДИМ и ки ОКЖ с и Вася Мои : ве ве у емо си Й т їй ї ном ва ПИ жди - є Н Н ї Н У їх Н Н че НЕ «З ке я ху : ОМ Не Ж В я з м Б і Ї В. і В Н ї і ї НУ шт А КО я ше Н І Н : КЕ я ночі аю се Н | 2-х Я М. я г ок а ще ще Н ї Кк х ех. Коня ещ пох є жу г. - Ко ре я Жди рих дичину б ад к : ска а а оди а М іч і : ; : ху х; НУ і Е З м й і і Н ! ; : : і у : х з М - ' , , Н Н ре Кі ох «ЇХ х кй , ; : С В. Кк хо зи Не На КУ одна У я Кох ач К- хв а НУ ї три ке В Н Н Кк ї | і ї їх х т. Н ї -х мл, конс у і ах я. ши я т Дт вай ж «бик, дих. о сх и Ки век ххх ї і и Н пе о жи іа Ху її у ЕН і й Н п си т йон й Н й Ї Кк ї и і ц : ІН Н М Н НН : "и ї М ЩН й и Н Я і Е і у. о ше НУ Щ- КУ У К що Я а Чу ач А Мая ва ДИ х я т КТ мч ій й г т в Кк Б я с г ВОЗ - у й ен ща Ї К Н НІ я Ї Ї НН м у КК зи : І НУ Не зи Со ше ї М г ї, Ко ших УК ОДУ ит Зм кі Ка х пе Ск он а щу ве ди М до я м я Меси хх НУ В Н ї ха к Її ! ; ! і ! Я Н і : їй Н і М ще і. М і З я нн ва я С у х Н З у щи ! Н хе Н Н Н мн Н Н ом шк сб -е деку ЗК Н до ик вен ШК од в в дя Й Н я шик стю вав ць У й Ха У хх х не ях, лм день У пед З : ху її ї ї он а а сем то А 3; хе НЯ Ї у Н ЕН я Ми я Ну МА КЕ : НІ Н ї Н В : п й і и ; КЕ Н НІ Н НІ Н й щі «ї " Н ї | У йН г -й іга МИ хх, и Бе НЕ Н й ЩІ ї ще хо а ще вх й и КУ г шк ч о що оду У ДЕ а х Гой М ща вору и т кдд и Й ДЕ З - вони хх їх Бе ТУ ди о о оно СН ЕН М т і ГУ ї ї Н Н Не Я і | ї в Е ї ; ї Н я Н к і о РМ я ї І: їх і М. щк- х у ком ва ще ї є (ФУ не, цое з б паж вет нн М о бе обо у би в юх йо З і : і ; ие | ! ! ! ! ! Н Н і і Її ; Н з У Н Н хх ! і Н і ча | с Се «В я ! : Н 5 ях в Кочье вань ї- х в в сечі х и ХК в ех соане мо Хр х до м М ї у: бок В г 7 й В і ; к З Н і и Е К Ї Н і В і Н 1 НЕ і х ї ї Не ї Н Н 1 " 3 у Н Н х Не о НИ; ях, Коня Ба Н Бач ї Ах. що Соя ви уп Ся о ЩЕ їх З тк ще ех а ЧчХ не сл Он им ще ре А, не М яд Мих Ох не хе Сх ч Б мо ее ци ес ека Ку а о же, ї ух ї І х рн ве те й Й й І В : : ; 1 х ї ї і і ЩІ : і : і ї й і ї і ЩІ і КЕ : НІ В іш Н Е у і і ї Й о ЗМК "У Н М і ї 1 к. соя У их ШУ Не 3 го кі Х де че ве чиея ! с ще СзчІ хх со А и я х но Ся соя ц й Е вх ох х »
ХУ. Б й ЩІ НУ у в Н Ж й че г і ! і і ї К пове оч тк . с г СЕ 3 ках не о ЕК ; : У г пе 3 у У 1 : к ї Ех я : Ну Н : і У ; : : Н Н ц і І МУ ї НУ х т ке я яю ї І с Ж в Хі Ко ниж, К- м І Н ГИ КО ит, Бе Кн я Ж Я ще ке А ще У зді А За Мк хі х ех У не ще Хор Б кЕ ву І ї М я М І і ! і Н і : Н р Н У Н Н Я ї і : і їх Б ся и Н Г5Я Н ов Ця вт хи УАДУ ех ж я тр во м Н ори їх Н Н іх Ї Е : Е ї й ; д Ку, слу ! КХ ит Ху ваш СШЩея хх коша и ау Бе як о ве «бю й Хлих па хх ї - т : У мн я - й т її : НУ ї у Н ноя пи я шк. Н 1 ї х Н Н. 3 й А НН ї жк "й 1 г : ВН і. п я и Н НН І Б НН ! 1 щі ч м вч АЙ М Н НН ї Ям НІ сей У Я Ця пи" ТЕ Н г кХ . Коея ве од од 5 с дей я ДИ веж ой - ця ня Мо : ви ве з дк ; Кі х я їх х Кі х У сення х У х її У у х ЩІ В Е т ї и Тупий Меси о шу реж наш м ші Ї її Н М Бу З ка М : : ! ЕН Н І Н ї НУ :
МН. су КУ Я, я Н ІН і Ко і й ; ех з З и ня Се сх шх Бе с А еВ ке о оз тю У ох кт пер вх о х Ка и о ї 3 ї Не ху й КЕ зу ху хх т х М х в : н Н А і Н ! Н : ї Ї Н Н : ". Н ' ї їх, КУ й НЯ чч у і. с У бу ше Кк с ще ххх се - Оз моя ож Н У Н Н У Н ел а ст в й ча ши Кк се ши и о ОН я ОО оз ож ОО ни: и й Н В Н ї : В Н В ! Щ Н и ! ЕН і и ї и ї " Н НІ Н ї; ді ї зі ї ВІ Й ді і у; ї 4 пд ск вия Ос зд м НЕ ШЕ ся 5 вони Ве ве вече й нь й х Кз У р г х Ї х Ві х і х й Н х и ; з ї й : й ; ; -4 Бо Я Сй є ті як щЯ ГУ шк І п К- де КК хх з й М а Не ї о г; ; о о : ві ї : їх ї и Н 3 ї ї 1 хі Я ох. ку М Ж ох до ГшЯ ее км ом, жи МК жу м до. Я АК дет. ик, я Кок Мих ти Жодах - Бех щи Бе сл х щ ж Ме и вує - щ - ку у Бе М х Н : й Н : : : Ї ' ! ! | ' ! і і ве ре шт Мох Я я в ШУ кя на Бур зд они ща г ве Б у У в В Ї І | : Я но сх. Що я вет Уж за нету док кн Ноя я ох ре Ме ще ша Фк Меси й й: з Мей Ме з х й ї лу ї Кк МЕ: ї К : ї ї ї і Їй і г : г ї ' ше шк ї 3 - З Бий од вчи во вач вч во в ве ; нд о з в ее х ж й х х я БУК ОМ го. : Б. ЕК : а Н ЩІ В Е й ! дн ї | | ! : ї ! и, й ж і Н ї ї Н Н Ї ? ї Я Я я с ТК ка 3 а, і З : ве а а м а і є а а ! Її з т і ме М " В і і і ; і і ї т КЕ 3 х : мона а не з ее, ще ххх я ще ху о т М ху щ о Н 1 Н 7 ї ? Я ї Н Н с х. п є ї 5 і. Ге і ЕВ Е ни Не Е Не во ІЧ. я Н жЩШ ї ї х Н в еВ чия 1 Ж НИ Н В Н 3 о їх я ве я х кА ще Я с М | о в р а оп в о ДН : я УК їх Ї Мей я че хи че хх Ї Н З Н Н ц Н К Н се дим о : 3 ї Н НВ Н З ї Ж ї 4 й Кі ЕВ о Е ці ЕВ Н | З як Я рас мк ж реа т Е о пос тр ро Її і ї о ШЕ ЕЕ з ЗІ КМ о З З С а ЗІ Н і Н х : Щ : ї ЕУ я х ши Її ку і її ту в НВУ 8. і В У : х З або фармацевтично приинятних солей вказаних сполук.
38. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, яка складається з:
ЕІ же г ІЗ г : и мах є 45 Н В Шо З ЕВ Ми їх у і ї с їх Ше и З і І ЕЙ їх ї 7 Ж М І Е й Н Н Бу Хе ХХ деси в цех г ї ч ! і і З де Й КК сш Х іх ня Н 1 Ї Я Жди Ж сх с ши ще ши Ше й аа і У Н Н : іх: БУ щи Ме щ і : Н Я Н ше о Н Н Й Н ї- що С хі Н і М и б ря й цех А Ї ЕЙ боку ди я . І Ї й ще зар хх : і М , У СЯ ше ЛК ви 1 и У ї Кум 3 К УЖ в ах Ту ж і і і і уклакилн, ху зних, о І Її ши ! | М ше нки ве и Му я 1 У ї Їх»; й и яви я Худ Н ! Н ЩІ и Н М ТК ЩЕ ч Ем У и гі гу ї й ве є че рони ую Її (ЗУ Н х речи «ПИВ н ай САшК и Н у ЄТПЛИММИИ " ні М у он Зіна Кай оо Ше жу, пек ї о їз щих с в. Н Ї се і ІН Н ї ті я 0 нич а Бе пе Ка ЕК ВК З ц Я і г Ши и М ще Ей З е ве ї3 і і; Я йо Зк Н ЩІ Ж шк «бу ц ї ї М Н ї ї Ха КВ ран - і і те Н і : ой Ж у ї і Н : 1 Н і ху м їх. Я. Н се г Н і і їм ши че. ви | ; ОД че щ и Її 1 М Се у ї У. К Ї і Ше я і Її В а і ; і і . йно ї ой з дж. НЯ ей Зак ки і ї сук "В ще З ї М хе он А. і і ЕХ і й Н В у - ду м їх Н ї х Ї Н У т її Ж ние» Е | М Б | Х 7 | ї ОЗ : ї хх -ї ї к І їх К - ї їх весни М Й : ї ШУ й ей Манн вай Мк НЕ ї ї М я У а й ч - Ух х ве ес Я х ї- ке х Зх х Ко о Я м хх яд У У х Б й Ке БУ х У, 2 х БКу х й х « хо ; Х х. сце ж Й щих Ж х І ї : ; ї М с ї М ух шт є; схо ще ! ї Ву тех У : КН це ДИ оо м тк ій що й Ї і й Н ях і М Н Ба НЕ й ІЧ дк, ск, Ж птх, й 9; Коня КУ ОКХ пу і Мих ж А пе а ї М: Ж ЕН Н М зх ! Н т ї 1 І; с Н і ї і Н Ву і і Х кх кі Н х А » сй Ух АК, У у Млих Ка Ха ноя - Тех М щі х : У Н х : : к й оо й г Зк М КО г Н М - ї У Ії Н у уми А ві я В Н ї г ОДА Коня Б ун шк ще ся ко . ЕЕ їх . х Н й А А з ; ІВ і со в ще и ! й яко Меч, ї Ки с ку чі в о а г ї Ей і з: га Я і Х сх й п дез : : з ' ї ї Хе ех т ве ще їх Н ЕН ших М і : : із Й ; а Н : Н У се БІ три і. (Я Ї 3 се ще 7 з М Н : і їх ; ведення кт Н і : Н Ж тд зу ї. : ; ! : се о : НА, А В Дья и? гей дн м сих М, і М ока НІ Н в «х В ох ї : НН Н й Я ї п Ж йо « Н й Н З ун КТ і; я па і 5 ї х Ей МЕ В У та ях у 5 о ел І ІЗ х каннни М У во ай «ем К -й і Я "у В Ї й ж ех що Мн В І В 2 в Шо із Н НК Е щи я у я х ва йо с ай У
С гій Н х ях З С Ї і он а і ї : и і а 3 | і к ї М Н Кл Бо зх реж г ка (с хх Км, Км як ех а о Мак я я я со и св з ХК Ж ач ьо Її і р ії ху М : ІЗ Ії х х : і : Її : ; ї ї ї ї у. с що і: хг 4 Ме Кк бо Ху цей і во ї ; : : о я Н к «ле «й оч о ден ЧСС вк о а ДИ я бе Мис то бЗЖе зок М і п ї ч ї НУ у й : НІ і Й Н ЕН і НІ : НІ ; и Н В : й х й Х - КЕ не ке КУ МУ Х Кос би ве ва ї Аж у ше або фармацевтично прийнятних солей вказаних сполук.
39. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, яка складається з: с х Н НІ ще г но | і он о Ї В бе ких мМ, і ІН ; КЕ ХЕ Ж і с ; 5 ця х я Ку й че є ко Х як, ст о я ям У ї і му ох дм я ря З ее я чи» : Н і ХК МЕ ве ях т о й й; М Н і. і ї М ле В т Н і і їде М - Н і і В 3 Н і Н Мк і Ї В з ї і ще ох ї М і В і ке і. ко 1 УЖ «ї4 ко их МК и в і ОК Б зо ШИ М ох ї ЕІ де не що ! Щеех ї ДУ ві : і п ан й ах Н Ах, Н хх Я я шй ж 1 нок і ок М бМ, ше : й НЯ х ОВД М рейс ! я у Н й у 4 ; я у х і НІ їх ї я п М Я Ї у х у г В М х М ди ді Н ВІ В ї щі Мод я ї Ж во конк сив нині і фах тн Уднненснной х Ма Кия х де Є ге гх с : оно оо оно. і й : Н. і І і 1 М Її БУ ї вк ї ом і ЩІ Її х Х ях і Ії ї С є МК, ко Ук УТ м ЕФ Кох АХ Кк, б ких ов ОН ех Ж Ж она ан На бу Ж я Ж о Б ох щи хуя Хе Зв хх і і Е у і і і і мя В Н З В Кк. ЦИ Я ї зе Здснит М се Хати М т ! : М ін і ї і - у а 1 крея : сх, ЕД ще «УМ их Н ро рен Ин а З ННЯ Її" б М я шо Це ї з ї: й 3 і ГО а ї Ї с Ук й ї Ї :Ї : У х 7 її і й і. и й й й ХМ і В х ї ш НН В яд З й М р Хе ща І Ко зх НВ х м деку Же А Я й рі що А пл АХ и я іш Кі х, -й б ення ; ее х дня - я ку см х СН о Ок З ; Ся ще ! й ! ї і : Е 5 Не М й З і Я г Ї Х. ; 2 що шт КУ СС ик сь дея Мох 5 Аоитн де МЕД на я о ЦІ На ХЖи ни я Яке й Зк Вся я "М Я си й "КЕ с х ї х Н і і : 1 і Н і ; Н і : В Н : ї. і і М Н тс М У і 5 У КУ Ше и хе ик я в лей ой я й Во че Н В ! зе ! сх не (Е пд до Е Б омани ЛА ОО Я Кх ОКУ ВМТ ки и ЗДУ Ке о є я е че ВЕ Не о че хх Ї й х Е і й Ку і Н й т х ї В М КУ Н я М А ї й с ї : й ц піку ; ї М МО кед й щу пункт Бо «З КО з В, чи ка с Фо сш ат, ри зн ра М, ША Модннтининй У днях « дини ;
я то Кр аі чех -к, уче: що оо Сх ооо оно ї і Е ії Е ї я і й і : Н В і м ну хК со 3 х ту Н НН а» Ж, ее ще ТК ШК М. х г КІ КЕ В Ех и ее я ва мя Б -- хх с шк в й ех Ух, че з ок ч Шк тд, де і і і КЇ й М ху ху Не : і і Н І і : і і Н І З Н і і З і
ЇМ. ; Е і у і Я і і Хо и -й к М. Ко що М ! ес Ху ди нн ни їх Її М з йОи вай х Н х ї ТУ і Н їз ї Е - і в ще і м їх ще Я « 7 Крзеій не ЦИ ен не ій ай А «ду : мли ве х г и Се я ; и ! о їх х і: Му як х ; я т х і ща Бі У : ща м 3 Е НУ м і і й що 3 ? КЕ 5. у і Ще їх х У І ву м. у М м КІ т "и хх й КН ще Я г НЯ хх й х я дек До ЗМ дих Хі З А хо СИ ря У ра п пуряех й Є м -х шим х я ва Манн я дк х дини Е У х Он с оно і і ; їх К М К Н МН : ї ї у г Е и і Ву | Р. Од дю -т -Я ї КЕ І ЕН Ух и, вч її 23 (54 з М ї пу у Б МАХ, «КТ ве й ЩА ва Ко х ї І їх о п он ді а і і Н г з М у Ж Е і : 1 1 ї і В ї 1 і і і і 3 ж Я й Її у ії ії 3 ; в - ї ї й я У і пож
Зх. с в - В І М т Жар уки Бо а: и і г и ші ср Н їх: Ї В ї як Н . їі ше сеї Коен .. нео : Ка і Сі вв не Са 1 У ри : я се те 5 у Дах 1 ее х ре ї ї Ки Н те Меса 3 Коня де ко Ж. 4 Кен і їх Б ї У н Щи З ТУ ке Є ХУ і Й У х Її тя Ба х Ї ки ак ї Не М ху Що і Й Я у : БУ А і сх, її: М ня і я в х 7 й їх 3 хх й М щі ; З М их і г й Х Х дит х, вчи У ду і ка їз В У ях ся є ей ча У КО М и СХ Ка з її я ЩО т ще М де ща Ка їх « й шу їх х Н де М я дя Худ ке ди окуня Н х КІ ія є ї няння х ве ; 2 х х і: х диминьннх г з схллякнй, й я СЕ її Куди мя с і й і ЕВ і В. а їх і ЕН г і Н хе ще 1 ЕН с ях о К. і г 2 ї Ну у и п С І г ра А ка до Ся Хі зем 1 й БО ре мем а У ХУ м й ї М о ки ош вочся | Я їх т : НУ ще и Кк 1 Н : М що ря Кх т НІ У Ї Н : ах ке ет -е Шк з Н В : Н : Хе я У: З З ї і МІ ; й КЕ В Н Н Н ХЕ Те. КУ Н ї :
Н . Н они ет Н 1 3 ох ГК ке т пед Н ї Е: он Ки м й Н У Е: ві У те о ї МЕ З х м ее ії ж «її о і ов чия Н есе й б С Мух, Й Н ПД ї ХХ. й ме не ча о : ВДИХ у мим. я і ко в у : Я ков я щу Н й М х с, Н сл і Ко й Я К ї її М У дО шик рве і: ЩА ц У дон ГО М КУ (Й сна я т і й 3 ов Й М З 7 ви се х т з Е5 М КУ х м м Ка ї її КХя х : й М до най днк ія у й й ї Я нОБИкся " у Е ї і ВІ й і не х. Ка сх у КІ ї к й і я М КЕ ж й і: х пикнннннюй ; маІ т У х шН се ОН го Н І і НІ й Н НІ : ІН я ях ТМ, Кк но Я г 1. ІН Га Ж в НН Х ка а хе Деу их, я ї "й оо еще ку ЖК ХХ хх, с, Н НЕ в Бе М у Хар ве г і "и і ; ї Ї і ій З і В ; ! | Е | Е | ди ни Н З ї Н Її ї оя вени НК ме Ех. К! ги і ї з ВУ вих Ка че щ іх ке Н 1 В ня Ин ше Ин тк ща ї Н : М и й ее Н Н : Е І ; й ! що ОМ !
к- . ; : Де ки у пи З сур Мк, Н ж С ай Коси ре шнек КК А Ус ху М В: ! вн ще с Не зи хх В : те а ї і Би б 1 : ! й й 5 і Й Кк: 5 ще і сх їх; ТЕ у ВУ ії. Си «А РЕВЕ, - п тУМдх й М Ку Я х щН -Х ; а х К М ПЕ ТК В її я : п -Е ін ший дні и АКА Щі К В З її у ве хо кн о «лю КЕ; й М ї ху х 1 Ї Я Ка Щі пе М БА що иа 3 7 І С ї ше хх М М ШИ
1. ? п Х х й Кх тМ дух хх й - ї. се хх р; -Е Е Е КЕ Ух є х х ек оно а і о З : в и по нн о то кол о я р ї ї ї Н і Н УЖ ПМ зеніт в ї ! Е Е ій і т Щ т Ск й ре кт схо ще зт й ї Е М Ї М Її вн щи А ї г й Нд Ме Маке пені ик. ож ! / - М х ї бе -е і Кт, А ку ї й в ї ї й Я В х Н Щ т Ше й х ЧК У Я ШИК і; де Н Що В і ж ЙО М ям : й Ми ж х або фармацевтично прийнятних солей вказаних сполук.
40. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, яка складається з: : й Е ї К А М У ! | Е і НІ Е С Е кує Сх зщ7 й ху би За х йо у ЗУ я ШШН Ше Бе соді. кт в; Кеш р отр й ан я Й я ях ц в я ту. ї ту. в Мей бр ее я Ше ж зе Шо т ж Ме М со х вай ей « ВЕ й і Сдй ве або фармацевтично прийнятних солей вказаних сполук.
41. Сполука за п. 1, де сполука являє собою г | Ї де я Мк ше ех т бод ур ве М ях і ! | тах Е ! . ше ках Із. Дх й дак З що "М : со й о -й В В І або її фармацевтично прийнятна сіль.
42. Сполука за п. 1, де сполука являє собою ши Ге Фе ей АК дея бен кри в З се : ї Ме в це т ша ве лк вч шоу ше і ра і 5 ГЙ й 1 (9) ч-- ко " або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука за п. 1, де сполука являє собою ни сф ни ки й йдьх Й ку К йеанья бери Ше вх -- З о в - и Ка ше руш ч с їй ее і Хе ва ї і в З ї й, НУ В ех Зх у х й нен бе й « або її фармацевтично прийнятна сіль.
44. Сполука за п. 1, де сполука являє собою С ща :
СУ. й с я ве хо й йо -- Ка беж М Кс ве Е і і і ! Е ве щ М с й Ше х З пу в м иа , нку ще я Ми і або її фармацевтично прийнятна сіль.
45. Сполука, де сполука являє собою й ШЕ ши ше Ук ї НН М пет рень ей б и р Її Щі М я ет М в й М ї шт ик й Е й Е Ше Ясній вай або її фармацевтично прийнятна сіль.
46. Сполука за п. 1, де сполука являє собою х їй хе о іо ї ЗХ Кок де ОМА, Кай я що а й Ше й М - ве Кия М ку й В Мая шк Ме ше о і ЩА М 3 йон КУ щ Ше ї она 1 0 ч-- ко Й " або її фармацевтично прийнятна сіль.
47. Сполука за п. 1, де сполука являє собою х М х ше З їз : еншш чшще чия Ше ее Я х - м ж Мао і | і - м дом . й зу а : ий сн: ой мае Н жо і ї М х х Кз В х 5 З шн мана я АТ В Кненентнккккй у і ви КЕ КЕ або її фармацевтично прийнятна сіль.
48. Сполука за п. 1, де сполука являє собою х їх Менняяня дя ше М В ве ї ! ' я ше о ок З о - п аз Е й Є що ТА ш- : З ч-- ко " або її фармацевтично прийнятна сіль.
49. Сполука, де сполука являє собою х фран Ка Еф рес й о о І Шен ше Ес я Б в ве бе и б шо Ми я Хо Я : В. ІН : і с З и або її фармацевтично прийнятна сіль.
50. Сполука за п. 1, де сполука являє собою іх Є В в - жо х я Б "У що:
г. З М зе ше Ше ЗВ і Зх Г5УЗ Б Ше шт чи Кк, хи ма Бах г Е я Зещнк б й в Ши або її фармацевтично прийнятна сіль.
51. Сполука за п. 1, де сполука являє собою
НОМ. Х ке ная я пас я у ї Ша З б вк Зх од шк В в Мей Бе би Ме сш я пт ще або її фармацевтично прийнятна сіль.
52. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 12 пи Й Ше Ше зх 7 а ре Й ще дра В бо ї ех К й в ; - йо АД 4 або її фармацевтично прийнятна сіль.
53. Сполука за п. 1, де сполука являє собою
Я ОК Н й ! ГА я я шк б ох и бю в Е і Н і і хх У й Ше У М б я Ве не К- ще я в й й або її фармацевтично прийнятна сіль.
54. Сполука за п. 1, де сполука являє собою ж ща У і Пмрітя й і Я о : й : й і оз ще и Ми - ! ж - ІЗ ї й би Е Сай Ме й в к ок їх хни М Ми . або її фармацевтично прийнятна сіль.
55. Сполука за п. 1, де сполука являє собою Н я в ск і алое 2 і З Ей ї і
С. бх в м ши и й ни Ше с, й Ме ху, М ТК х й т бе й ох я я або її фармацевтично прийнятна сіль.
56. Сполука, де сполука являє собою х бр, в ше Ши и ж М ще М Б о пе В ке ше з ї в о в ва о ме й не ї Зк р би бору І вх ще сан по ще що З З в дек х В до З і і Е г. В в і в о ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
57. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-56 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або їх комбінацію.
58. Спосіб лікування або полегшення симптомів ортоміксовірусної інфекції, який включає введення суб'єкту, який страждає на ортоміксовірусну інфекцію, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-56 або її фармацевтично прийнятної солі.
59. Спосіб інгібування реплікації ортоміксовірусного вірусу, який включає приведення клітини, інфікованої вказаним вірусом, в контакт з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-56 або її фармацевтично прийнятної солі.
60. Спосіб лікування або полегшення симптомів ортоміксовірусної інфекції, який включає контактування клітини, інфікованої вказаним вірусом, з ефективною кількістю сполуки за будь- яким з пп. 1-56 або її фармацевтично прийнятної солі.
61. Спосіб за будь-яким з пп. 58-60, який додатково включає використання одного або більше додаткових агентів.
62. Спосіб інгібування ендонуклеазної активності ендонуклеази вірусу грипу, який включає контактування активного центра ендонуклеази вірусу грипу з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-56 або її фармацевтично прийнятної солі.
63. Спосіб за будь-яким з пп. 58-61, де вказаний ортоміксовірус являє собою вірус грипу.
64. Спосіб за п. 61, де вказаний ортоміксовірус являє собою вірус грипу; і де один або більше додаткових агентів вибрані з групи, яка складається з інгібітора нейрамінідази, інгібітора білка М2, інгібітора полімерази, інгібітора РВ2, амантадину, римантадину, занамівіру, осельтамівіру, перамівіру, ланінамівіру, ланінамівіру октаноату, фавіпіравіру, флюдази, АЮО5-8902, імуномодулятора, берапросту, Ньюджину (Мепдепеф), рибавірину, (Н)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н- піроло|2,3-ВІпіридин-3-іл)піримідин-4-іл)ламіно)-4,4-диметилпентанової кислоти, (25,35)-3-((5- фтор-2-(5-фтор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-4-іл)аміно)біцикло|2,2,2|октан-2- карбонової кислоти, Флюмісту Квадриваленту (РішМівї Оцаадіімаіепю (Медіттипе)), Флюариксу Квадриваленту (Рінагіхб Опаагімаієпі (СтпіахобтійНКіІїпе)), Флюзону Квадриваленту (РіигопеФ Зо Опцаадігмаїепі (Запоїї Равіеиг)), Флюселваксу (РіисемахФ (Момапів)) і Флайблоку (РішВіокФ (Ргоївїп Зсієепсев)).
65. Спосіб за п. 64, де вказані один або більше додаткових агентів являють собою осельтамівір.
66. Спосіб за будь-яким з пп. 63-64, де вірус грипу являє собою грип А.
67. Спосіб за будь-яким з пп. 63-64, де вірус грипу являє собою грип В.
68. Спосіб за будь-яким з пп. 63-64, де вірус грипу являє собою грип С.
69. Спосіб за будь-яким з пп. 63-64, де вірус грипу вибраний з групи, яка складається з НІМІ, НЗМг, НЬМІ їі Н7МО.
70. Спосіб за будь-яким з пп. 63-69, де сполука за будь-яким з пп. 1-56 або її фармацевтично прийнятна сіль є ефективною проти більше ніж 1 підтипу грипу.
UAA201602294A 2013-09-12 2014-09-10 Азапіридонові сполуки та їх застосування UA121199C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361877151P 2013-09-12 2013-09-12
US201462011784P 2014-06-13 2014-06-13
US201462031673P 2014-07-31 2014-07-31
PCT/US2014/055012 WO2015038655A1 (en) 2013-09-12 2014-09-10 Aza-pyridone compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121199C2 true UA121199C2 (uk) 2020-04-27

Family

ID=52626171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201602294A UA121199C2 (uk) 2013-09-12 2014-09-10 Азапіридонові сполуки та їх застосування

Country Status (19)

Country Link
US (5) US9328119B2 (uk)
EP (2) EP3778603A1 (uk)
JP (1) JP6448647B2 (uk)
KR (2) KR102323515B1 (uk)
CN (1) CN105764904B (uk)
AU (2) AU2014318832B2 (uk)
BR (1) BR112016005270B1 (uk)
CA (1) CA2923075C (uk)
CL (1) CL2016000539A1 (uk)
EA (1) EA037949B1 (uk)
ES (1) ES2821394T3 (uk)
HK (1) HK1225715A1 (uk)
IL (2) IL244432B (uk)
MX (2) MX2016003199A (uk)
PE (1) PE20160661A1 (uk)
PH (1) PH12016500486A1 (uk)
TW (1) TWI652269B (uk)
UA (1) UA121199C2 (uk)
WO (1) WO2015038655A1 (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5721706B2 (ja) 2009-06-17 2015-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルス複製の阻害剤
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
LT2935303T (lt) 2012-12-21 2021-03-25 Janssen Biopharma, Inc. 4'-fluor-nukleozidai, 4'-fluor-nukleotidai ir jų analogai, skirti hcv gydymui
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CA2922943A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Alios Biopharma, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CA2979216A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN112876473A (zh) 2015-04-28 2021-06-01 盐野义制药株式会社 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
MX2021006404A (es) 2015-04-28 2022-08-02 Shionogi & Co Derivados de piridona policiclica sustituida y profarmaco de los mismos.
JP6857617B2 (ja) * 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US9988390B2 (en) 2015-10-30 2018-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
PE20181516A1 (es) 2015-12-15 2018-09-21 Shionogi & Co Medicamento para tratar la gripe caracterizado por combinar un inhibidor de endonucleasa dependiente de cap y un farmaco antigripal
ES2881776T3 (es) * 2016-03-08 2021-11-30 Novartis Ag Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus
WO2017156407A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Alios Biopharma, Inc. Method of preparing aza-pyridone compounds
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza
KR20190014086A (ko) 2016-08-10 2019-02-11 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물
JOP20170169A1 (ar) * 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
KR102477187B1 (ko) * 2018-01-17 2022-12-12 장시 카이시 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 피리돈 유도체, 이의 입체 이성질체 및 항인플루엔자 바이러스 약물로서의 응용
CN111801333A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物
WO2020055858A1 (en) * 2018-09-10 2020-03-19 Cocrystal Pharma, Inc. Pyridopyrazine and pyridotriazine inhibitors of influenza virus replication
CN115777154A (zh) 2020-12-14 2023-03-10 学校法人关西大学 电化学器件用电极及非水电解质二次电池
CN117126044B (zh) * 2023-04-12 2024-01-26 延边大学 一种微波辅助的甲基酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPM354694A0 (en) * 1994-01-27 1994-02-17 Biota Scientific Management Pty Ltd Chemical compounds
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CN100357284C (zh) * 2003-09-11 2007-12-26 浙江海正药业股份有限公司 抗流感病毒化合物及其制备方法和用途
US20070161639A1 (en) 2004-03-09 2007-07-12 Philip Jones Hiv integrase inhibitors
EP2522670A1 (en) 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
WO2005099699A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension
BRPI0514857A (pt) 2004-09-03 2008-05-06 Celgene Corp composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para inibir a angiogênese, para inibir ou reduzir a polimerização da tubulina ou a estabilidade da tubulina em uma célula, para inibir a atividade de pde4 em uma célula, para inibir atividade do fator-alfa de necrose de tumor (tnf-alfa) em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, para tratar ou melhorar cáncer, para inibir a proliferação de célula cancerosa, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral, para marcar, bloquear ou destruir o endotélio de vasos tumor, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral e inibir a angiogênese em um tumor e para tratar ou melhorar um distúrbio do sistema nervoso central
ZA200805191B (en) * 2005-11-28 2009-08-26 Hk Omega Biopharma Ltd Materials and methods for treating viral infections with a cysteamine compound
AR057623A1 (es) 2005-11-28 2007-12-05 Omega Bio Pharma H K Ltd Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
DK2114903T3 (da) 2006-12-22 2011-04-18 Avexa Ltd Bicykliske pyrimidinoner og anvendelser deraf
FR2921505B1 (fr) 2007-09-25 2014-01-31 Alstom Transport Sa Dispositif de communication radioelectrique
JP2009096991A (ja) 2007-09-27 2009-05-07 Fujifilm Corp 硬化性組成物、画像形成材料及び平版印刷版原版
WO2009053799A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
HUE027478T2 (en) 2009-02-05 2016-09-28 Takeda Pharmaceuticals Co Pyridazinone Compounds
CA2750708A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one m1 receptor positive allosteric modulators
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
JP5697163B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-08 塩野義製薬株式会社 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
WO2010138419A2 (en) * 2009-05-23 2010-12-02 Obio Pharmaceutical (H.K.) Ltd. Materials and methods for treating viral infections
TWI520959B (zh) * 2009-06-15 2016-02-11 鹽野義製藥股份有限公司 經取代的多環胺甲醯吡啶酮衍生物及其用途
US8383638B2 (en) 2009-12-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
NZ601847A (en) * 2010-02-26 2014-03-28 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
EP2552915B1 (en) 2010-04-01 2017-07-19 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds for the treatment of hiv
EP2593107A1 (en) 2010-07-12 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
CN103228653B (zh) * 2010-09-24 2016-03-16 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
WO2013049352A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
US9045486B2 (en) 2013-01-08 2015-06-02 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
CA2922943A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Alios Biopharma, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CR20160557A (es) 2014-05-29 2017-01-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea como inhibidores cxcr2
CA2979216A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
WO2017156407A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Alios Biopharma, Inc. Method of preparing aza-pyridone compounds
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza
JOP20170169A1 (ar) * 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو

Also Published As

Publication number Publication date
EA201690372A1 (ru) 2016-08-31
IL274355A (en) 2020-06-30
AU2019201403B2 (en) 2021-01-21
CA2923075A1 (en) 2015-03-19
TWI652269B (zh) 2019-03-01
AU2014318832B2 (en) 2018-11-29
IL274355B (en) 2021-02-28
US20210186969A1 (en) 2021-06-24
EA037949B1 (ru) 2021-06-10
BR112016005270B1 (pt) 2022-11-01
PH12016500486A1 (en) 2016-05-16
CN105764904B (zh) 2020-02-11
CL2016000539A1 (es) 2016-09-02
US10702523B2 (en) 2020-07-07
KR20160052715A (ko) 2016-05-12
KR102468319B1 (ko) 2022-11-16
ES2821394T8 (es) 2021-05-12
NZ717591A (en) 2021-10-29
US20160228438A1 (en) 2016-08-11
EP3030566B1 (en) 2020-07-08
MX2016003199A (es) 2016-06-02
US10251882B2 (en) 2019-04-09
CN105764904A (zh) 2016-07-13
KR102323515B1 (ko) 2021-11-05
HK1225715A1 (zh) 2017-09-15
PE20160661A1 (es) 2016-08-05
IL244432B (en) 2020-05-31
JP6448647B2 (ja) 2019-01-09
US20190314373A1 (en) 2019-10-17
KR20210135359A (ko) 2021-11-12
BR112016005270A2 (pt) 2017-12-12
EP3030566A1 (en) 2016-06-15
EP3778603A1 (en) 2021-02-17
ES2821394T3 (es) 2021-04-26
CA2923075C (en) 2022-07-26
AU2014318832A1 (en) 2016-04-28
US9328119B2 (en) 2016-05-03
JP2016530314A (ja) 2016-09-29
US20200030328A1 (en) 2020-01-30
MX2020012132A (es) 2021-01-29
WO2015038655A1 (en) 2015-03-19
US10980805B2 (en) 2021-04-20
TW201542553A (zh) 2015-11-16
AU2019201403A1 (en) 2019-03-21
IL244432A0 (en) 2016-04-21
EP3030566A4 (en) 2017-03-22
US20150072982A1 (en) 2015-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121199C2 (uk) Азапіридонові сполуки та їх застосування
US10851115B2 (en) Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US10647711B2 (en) Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors
EP3030549B1 (en) Pyridazinone compounds and uses thereof
AU2018368789B2 (en) Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
UA123393C2 (uk) Антивірусні сполуки
UA118760C2 (uk) Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги
US20190315766A1 (en) Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
EP3325477A1 (en) Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US11384090B2 (en) Spiropyrrolidine derived antiviral agents
HUE026859T2 (en) Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
UA119315C2 (uk) Інгібітори вірусу гепатиту с
HUE030364T2 (hu) Glukagonreceptor modulátora
US11352363B1 (en) Spiropyrrolidine derived antiviral agents
US9452992B2 (en) Small molecule inhibitors of ebola and lassa fever viruses
AU2021324764A1 (en) Functionalized peptides as antiviral agents
WO2016145103A1 (en) Aza-pyridone compounds and uses thereof
AU2004257277A1 (en) Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
WO2007042668A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch
US11046684B2 (en) Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof
US10759792B2 (en) CaMKII inhibitors and uses thereof
US11179400B2 (en) Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US20120029041A1 (en) 2-aryl imidazoline derivatives