HUE030364T2 - Glukagonreceptor modulátora - Google Patents

Glukagonreceptor modulátora Download PDF

Info

Publication number
HUE030364T2
HUE030364T2 HUE12704132A HUE12704132A HUE030364T2 HU E030364 T2 HUE030364 T2 HU E030364T2 HU E12704132 A HUE12704132 A HU E12704132A HU E12704132 A HUE12704132 A HU E12704132A HU E030364 T2 HUE030364 T2 HU E030364T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
compound
added
mhz
water
Prior art date
Application number
HUE12704132A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Erik Aspnes
Mary Theresa Didiuk
Kevin James Filipski
Angel Guzman-Perez
Esther Cheng Yin Lee
Jeffrey Allen Pfefferkorn
Benjamin Dawson Stevens
Meihua Mike Tu
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUE030364T2 publication Critical patent/HUE030364T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

GLUKAGONRECEFTCIS MCtliELATORA
Λ TALÁLMÁNY SZAKTERÜLETE A tatáím&ny tárgya olyan vsagyükdek, «melyek a glukagonreceptor -antegonístái, kevert ssgönístáí/antstgo-nístát, parciális agoiustái, negatív aiJosztcrikos modulátorai vagy inverz- agotHstái; továbbá a vegyülcteket tartalmazó gyógyászati készínuényok, és a vegyietek vagy készámsnyek alkalmazása.
A TALÁMÁNY HÁTTERE A cukorbetegség súlyos, közegészségügyi probléma, atmafc növekvő gyakorisága és a hozzá kapcsolódó egészségügyi kockázatok következtében. A betegséget a szénhidrátok termelésének és hasznosításának meíábo-líkíis .rendellenességei jellemzik, amelyek eredményeké;»t a rnegMei& Vércnkorsztnt net» tartható lenn A ett-korbötegségnek két fő formája »Ámen. Az 1. tipcsü diabétesz vagy mzylhtlhggo diabetes mellitus (IDDMTiDM) oka az inzulin abszolút hiánya. A II. típusú diabétesz vagy nem-íPziiUa-föggá diabetes mellitus fNlU.UM 12DM), amely gyakran normális vagy rnegemelkedetí tnzuímszimeknéí fordul elő, és valószínű oka az, hogy a szövetek és sejtek nem kénesek megfelelően válaszolni az inzulinra. A MD.DM T2DM agresszív gyógyszeres kontrollja elengedhetetlen; különben β-seji-elégtelenség és irtzuíinfüggőség alakulhat ki. A gíukagon egy huszonkilenc ttmlsiosav hosszúságú pepiid, -amelyet a hasnyálmirigy a-sejtje.í szeiactálnafc a vena portae hppahgbayígy á- máj a hormon magasabb sztttljéttek van, kitéve, tbird a májtól kűlőt»-bözö szövetek, A plazma glukagouszjntje csökken htpergiikéniitíra, hiperinzulinémiára. a -plasma, nem-észterezett-zsitvav szirtijeitek és szomstosztalán. szintjének -megemelkedésére adott válaszként, míg a glukagon szekréciója növekszik bipogukémtára es a plazma megemelkedett arninosav-sziotjére adott válaszként. A glukagon - receptora aktiválásán keresztül - a glikögenölizis és glököpeogenezis aktiválásával a ssáj glükóz·· termelésének hatékony aktíváiéra, A dukagosacceptor egy 62 kDa mérető Mtérje, amelyet a glukagon aktivál, és amely a G-iehérje kúp-esőit rooeptorcsalád B osztályának tagja. Az egyéb, közeli rokonságban álló G-fehérje kapcsol« receptorok, közé tartozik a glukitgönszerü-peptid-l receptor (GLIM), gIukagonszerü.-peptíd~2 receptor (GLF-2), és a gaszírikus inib’.tor poíipeptld recepiot Emberben a giokagonreceptort a GCGR gén kódolja, és a receptor főként a májban expresszáiódik; kisebb mennyiséget találtak a ve,sehet», szívbe«, zsírszövetben, lepheti, j&ecsemönnrigyben, .mellékvesében, hasnyálmirigyben, cerebrálts kéregben és a gyomor-bél öraktusbart. A glnkagomsceptor stímalá-lástt az adenilál-cikiáz aktiváiását és megnövekedőt! intraediuláris CzVMP-sziulet eredményez.
Kutatások kirmttaíták, bogy a GCGR gén egy ritka miszszensz mutációja korrelál ;t 2. típusú cukorbetegséggel. és a glukagonreceptot egy ismert, inakliváló mutációja' glukagonrezisztenmál okoz; emberbe«, étt összefügg a hasnyálmirigy «-sejtjeinek hiperpíáziójával, nezidioMas-ztózissal, híperghtkagonémiávtii és a has-•hyátmingy neuroestdekrin tumotatval. GCGR knockout egerekkel és GCGR anthzensz óligötmkiét>t»dok|:ál kezelt egerekkel végzett tágcsálóvizsgálaíokbau az egerek éhezést glűkőzezmije, glükoztoleranetája és ti has-nyáintírigy ß-sejtjeinek funkciója javulást mutatott, A keringő glukagon eltávolítása szelektív és specifikus ellenanyaggal mind egészséges, mind 1. és 2. típusú cukorbetegséget modellező állatoknál csökkentette a gltkésrdás szintek Fontosabban, mind egerek, mind makákók esetén kimutatták, hogy kezelés GCGR-t antagonize lö ellenanyaggal (mAb B és mAh Ac} javítja a gbkétiúás kontrollt anélkül, hogy Mpoglikémiát okozna. i-ijafeb egérvizsgáhtlok kimutatták, hogy a glukagonrocepter antagonMiása működőképes GLF-l receptort igénylő mechanizmuson keresztül javítja a glükóz-homeosztázist.. A glukagonrecepíor íöttagottízálása a GÎ..F-1 fokozott, kompenzáló termelését eredményezte, valószínűleg a hasnyálmirigy «-sej tjeibe«, ami lényeges szere- pet játszhaí a szigeteken beK'dt szabályozásben és a j'Lsejt működésének fen mártásában. .A «.üabeíeszkutatáa ígéretes területei jelentik a glukagonreceptot kLsmokb>;ulá;ú antagoniste;. kevert agontstavantagosistái, parciális agonistái, negatív alloszterikus modulátorai vagy inverz agpmstái alkalmasa a keringő glukagon szintjének csökkentesére és általa <s ghkéstm'is séant csökkentésére. Λ gfukagonxeeeptor inaktiválása v&amp;t hatóan hatékony terápiás stratégia lehet a véreukorszint csökkentésére a máj hepatíkut; outputjártak csökkentése által, és a glükóz stimulálta mtmlinszekréetó üömHilIzáíására, Ebből következően egy ginkagon-antagonist», kevert agonist/antagonisfa, parciális agomsta, negatív allosztenkus modulátor vagy inverz agonis«» terápiás kezelés lehetőségét kínálhatja a N1DDM T2DM-ben és a vek kapcsolatos szövődményekben, többek· között kipergííkémlábao, áiszltpidéraiáhan, ínzuKnxeziszteneia. szindrómában, hiperinmhnemiában, magas vérnyomásban és el hízásban.
Számú;;, öt lo kategóriába cső, különböző mechanizmuson keresztül ható gyógyszer feizzá férhető a hiperglMmíá és azt követően a NÍDDM T2DM kezelésére (Mól 1er, T>. E„ "New drug targets fer Typ 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)1. (A) az mzulm szekmlagógok, köztük a azulfonil-ure&amp;k (igy például, glípizid, glimephid, gliburid) és meglitinidek (így pékiául .«afegíMin és repaglhnd) η hasnyálmirigy bèiasettjein hatva fokozzák az inzulin szekrécióját. Míg a terápia csökkentheti a vér glúkóz-szxntjét, hatékonysága és toletállxtiíósága korláíóZóíi, súlygyarapodást okoz és gyakran hipoglikémiát indukál, (ti) a biguan időkről. (így példáin metfonmn ) feltételezik, hogy elsősorban a máj giökóztermdésének csökkeuté-sen ««resztül hatnak. A bíguanidok gyakran okoznak gasztroiiüeszrtmalis zavarokat és tejsavas aoidósist, and korlátozza alkalmazásukat, ((/} az álfe-gKlkozidsz inhibitorai (így például az akarbózt csökkentik a glükóz abszorciótát a bélben. Ezek az anyagok gyakran okozunk gaszíioixilesztinális zavarokat. (D) a tiazoíklindionok (így például a ptogliíazon, roziglitazon) egy specMkus receptoron (gamma peroxiszóroa prohfcrátor aktiváld receptor) hatnak a májban, izomban és zsírszövetben., A iipidmeiábölizmusí szabályozzák, következésképpen (okozzak ezen szövetek válaszút az Suzuimhatásra. A gyógyszerek gyakori alkalmazása súlygyarapodáshoz vezethet és ödémát és anémiát indukálhat. E) a súlyosabb esetekben inzuüst alkalmaznak önmagában vagy a fenti anyagokkal együtt.
Ideális cselben ogy hatékony új kezelés NI.DDM T2DM esetéit áz alábbi feltételeknek telel meg; (a) nem lennének jelentős mellékhatások, beleértve a bípöglikémld Indukcióját' (b) ívott okozna súlygyarapodást; (e) legalább részben helyettesítené az inzulint olya» meofatmizmusokon keresztel hatva, amelyek: függetlenek az inzulin hatásától; (d| kívánatos, hogy metebolikusán stabil legyen, hogy kevésbé gyakori használatot tegyen lehetővé; (c) alkalmazható lenne együttesen az itt fölsorolt bármelyik kategóriába tárházé gyógyszerek tolerálható meny-oyíségével együtt.
Számos publikáció jelent meg, amely olyan xicxb-pepiid vegyoletekst hozott nyilvánosságra, amelyek a glukagonreceptoron hatnak. Például a WO 03/048109. WO 2004/002480, WO 2805/123668, WO 2005/118542, WO 2006/086488, WO 2006/102067, WO 2007/10618L WO 2007/114855, WO 2007/120270, WO 2007/123581 számú közzétételi iratok, és Kurukuiasuriya és muskafeai; Bíoörgatíie &amp; Medicinái Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2047-2050 emu cikke mindegyike olyan nern-pepifei vegyííleiékét hozott nyilvánosságra, amelyek glukagíritreeeplor-atstagottistakérti babtak. Bár a vizsgálatok folyamatban vannak, még mindig fennáll az Igény egy hatékonyabb és biztonságos terápiás kezelésre cukorbetegség, különösen NÍDDM esetén.
Az ábrák rövid ismertetése A2 i. ábra a példákban bemutatott vxg>^laekp9tvf^tgbtt<S0Vtó^4t ábrázolja,
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA A találmány tárgyát olyan ti) képlet« vegyületeh képezik* amelyek ghikagímrecepsor-modniátotokkéat hatnak, ktUÖnosen glnkagon aníágonisták: ezért alkalmazhatók betegségek -ilyen antagortizmm által közvetített kezelőében (Így például 2. típmé diabétesszel kapcsolatos betegségek, és a diabétesszel összefüggő, valami«! az elhízással kspesoíatos ^betegségek}.. Átálálmány eisö kiviteli alakja. (1) képlet« vegyületek
i 'Végy gyégyássatíí&amp;g elfogadható sóik, ahol Rs jefettt&amp;é 5-iagü hetcroani csoport, amely vagy szett- vagy thiro-génatomon keresztül kapcsolódik, és amelyik adott esetben CCpC-deikloaikil., feni! vagy S-tagó heterosril csoporttal kondenzált; ahol az adott esetbe» kondenzált 5-iagft heterosril adott esetben a következők közül egymástól függetlenül választott 1-4 szuhszthyensse! szöbsztltrtálfc- halogén. -SíO}ríC:-C3.}nikiL -S-{Cre,)aíkiL Indxoxi, -C(0)NR*Rh, tCj-Cjjcikioaikik eiano, íettü, amely adott esetheti egy-hárora, a következők közül választott szubsztiiuenssei szubsztituait: halogén, ciaöO,-(Ci-Cí)alldt "vagy ÍCj -Cjjalkoxt. ó-tagú heterosril, amely adott cselben egy-három, a következők közöl választolt sztibszilínettssel sxubsztituáit: halogén, ciano, f€rf.\)alkíl vagy (CpCjlalkoxí, (Ci-CÄ);älk.il, amely adott esetben szublimált i-s fluoratommal, vagy íCrCíl)aikoxi, amely adót! esetben szahsztituáli 1-3 fluoratommal; R'! és Rb mindegyikének jelentése egymástól föggetlenöl H. vagy ÍCj-Cjjaikii; R2 jelentése H vagy métil; R5 jelentése tetrazolil, -CHrtdmzolíi, -(CH2}#Ö5H vagy -(0%)¾¾½¾ -CM.CBFeO-H vagy -CB>CBOHCO:,H; A\ A’, A’ és A4 mindegyikének jelentése egymástól fíiggetleniíl C.R4 vagy N, azzal &amp; teltétellel, hogy A*» A2, A3 és A4 közül legfeljebb kettő jelentése N; 1Γ jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül M, halo, dano, (CrQsjaikil, amely adott esetben SKubszümál! 1-3 fluoraíommai, vagy (Ct-COalkexi, amely adott esetben szuhsztltnált 1-3 finoratömmal; t jelentése -X-Cli(Rf)~ vagy ~CM(R'>X~; X jelentése CH>, O vagy NH; R' jelentése (CrQjalktl, «mely adod esetbe« agy-három, a következők közül választót! szubsztituenssd szufesztituáh fluor, hisfroxi vagy metoxí; (C:;-C?)etkíoaik5Í, amely adott esetben egy vagy két {CrCOalkílkd szahsziituáii, amelyek adott esetben szwbsztltuáltak 1-3 fluoratommal és ahol a (C>C;)clkloaikil egy vagy két szénatomja .helyettesítve lehet a kővetkezők bármelyikével: NH, NfCyCOsikd. ö vagy S; vagy (Cí-C?}cikloalki!-(C;-C*}a!kiI ahol a (C3-C?}cikíoalkih(€rCo)nikö CGrC7}eíkloaikiResoförija adott eset, ben szisbNznhiáh egy vagy két {Ci-Cöaikökd, amelyek adott esetben smársztituáitak 1 -3 llnoratotmnai; B* B*, B30s B4' mindegyikének jelentése egymástól függetlenül CR* vagy N, azzal a feltétellel. hogy B* B\ B3 ésB4 kőzál legfeljebb fesöő jelentése N; és :Rfe jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenít! H, halogén, (tyÇOalkil, amely adóit esetben sZubszíitaálí 1-3 fittet atommal, vagy (C;-C$)alk:oxi, amely adott esetben szimszdtuák 1-3 íluoratommal. A találmány második kiviteli tilakja az első kiviteli alak szerinti vegyüld vagy gyógyászatitag elfogadható sója, ahol R* jelentése 5-tagú heíeroanl. amely nitrogenatomtsi keresztül kapcsolódik-az A*-et, A^-öl, A’-st és A4-et iámlmattó gynnl A1 és A* része közhit lévő szénatomhoz R* jelentése hidrogén; és lf jelentése - (Cíi >};CO?.H, A találmány harmadik kiviteli alakja az alsó vagy második kiviteli alak szerinti vegyölet Vágy gyógy* ászatilag elfogadható sója, ahol A jelentése 0, A találmány negyedik kiviteli alakja az. alsó vagy második kiviteli alak szerinti vegyület vagy gyógy-ászaíilág elfogadható sója, ahol X jeieniése HH> A találmány ötödik kiviteli alakja az első vagy’ második kiviteli alak szerinti vegyület vagy gyógyászats-lag elfogadható sója. ahol X jelentése Clk A találmány hatodik kiviteli alakja az. első vagy második kiviteli alak szerinti vegyidet vagy győgyásztt-tüag öifögádható sója, ahol R” jelentése hidrogén; R3 jelentése '(CHjj:>CO:i.l: 1. jelentése -X-CHtR”}·· ; A', AX A3 és A6 mindegyikénekjelentése egymástól függetlenül CR4; vagy A' jelentése M és A.1, A' és AJ mindegyikének jelentése CR4; vagy A! és A* mindegyikének jelentése N és A* és A3 mindegyikének jelentése CR4; vagy A'- és A4 mindegyikének jelentése N és A* és A 5 mindegyikének jelentése CR4; R4 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül ,H vagy roetii; 8*, B", E3 és B4 mindegyikének jelentése CR”, vagy B* jelentése N, és B‘ , B3 és B* -mindegyikének jelentése CR.6; vagy B" és B' mindegyikének jelentése N, és B! és 84 mindegyikének jelentése CR6; vagy B! és B“ mindegyikének jelentése N és B4 és B3 mindegyikének jelentése CRft; és lejelentése minden előfordulásnál H, A találmány hetedik kivitelt alakja harmadik kivitel! alak szerinti vegyidet vagy gyógyászatiíag elfogadható sója, ahol R~ jelentése hidrogén:; ír jelentése -(CH2)jCO,H; L jelentése -X-CÜIfRB- ; Á!, A'·, A” és A'3 mindegyikének· jelentése CR4; vagy A4 jelentése N és a\ A4 és A' mindegyikéaek jelentése CR5; vagy As és A3 mindegyikének jelentése N és AJ és Λ'3 mindegyikének jelentése CR6; vagy A” és A4 mindegyikének jelentése N és A* és Λ3 mindegyikének jelentése CR6; R* jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül M vagy rnetík B{, Rr B* és B* mmdsgytkáiek jelentése CR;>; ős R'· jelentése minden előfordulásnál egymástól Higgy!lenül H vagy metil A találmány nyolcadik kivitéli alakja a negyedik kiviteli alak szerinti vegynlet vagy gyógyászatikg elfogadható sója, ahol R" jelentése isidrogén.; R3 jelentése ~{CHj}íC02H: L jelentése -CHtRÄ}~X·· : Árjelentése H és A!, A": és A3 mindegyikének jelentése -CE*; vagy A’ és A“ mindegyikének jelentése N és Λ* és A' mindegekének jelentése· GR4: vagy /V és A4 mindegyikének jelentése N: és.A·* és A' mindegyikének jelentése GR4: R4 jelentése minden előlördulásnákegytnástóJ iTBggetlenöl 11 vagy metil; B\ B3 és B4 mindegyikének ..jelentése CR’3; •és Kijelentése minden éiöíbrdolásnáíegymástól Biggetieüü] H vágy metil. A találmány kilencedik kiviteli alakja a negyedik kiviteli alak szerint! vegyülei vagy gyógyászatikg elfogadható sója, almi R3 jelentése hidrogén; R ' jelentése -(CHj}jC02H;. L jelentése: -Cl !( Rs}-X- ; A\ A", A? és A4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül GR:*; R“ jelemése minden előfordulásnál egymástól függetlenül H vagy metil;. Ö!s BR ΒΛ és B" egyikének jelentése H és a tobiá nimdçgyikén«k jeiönteaé CRR és lejelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül H vagy metil, .A. találmány tizedik kiviteli alakja a hau>dik-kí.leneedik; kiviteli alak bármelyike szerinti vegyük·:; vagy győgyászaoiag elfogadható sója, ahol R$ jelentése etil, propü, feopropil, Izohatil, neopeotil. dkiopropii, eiklobutil, dimetildklobutll, ciklopenii! vagy eikloprepibuetil. A találmány tizenegyedik kiviteli alakja, a tizedik kiviteli alak szerinti vegyidet vagy gyógyász&amp;tiíag elfogadható sója, ahol R! jelentése iraídazclil, pítazolik triímöld vagy iadazöíík amely adott esetben szubszíltuálí W V»S>' két szubsxtituenssel egymástól Függetlenül a kővetkezők közül, választva; inéul, triiluormetii, ótik propel, ízopropil, butik t-bimk tneíoxi, etoxi, eisno, klór vagy fluor. A találmány ItaÉeitedtk kiviteli alakja az. ekő kiviteli alak szerinti vegyüld vagy gyogyászstilag elfogadható sója* akol R‘ jelemése itnidakOilk pirazoiil tríazoiíl vagy indazolil, amely adott esetben egy vagy két, a kővetkezők közül választott sznhsztihsenssel szubsztitnált; metil, irifíuormetil. etil. props!* izopropil, butik t-butii. metoxk etoxi, ciano, klór vagy fluor; L jelentése -X-CHR'-; X jelentése O; és R5 ; dentés;; etil, propií, izöptopsl, izobniil, neopeniü, dklopropil, eiklobutil, dimetileikíobutil, ciklopentií vagy eikloprop i 1 metil. A találmány iizenbartuadik kiviteli alakja az első kivildi alak szerinti vegyiket vagy .gyógyászatilag d- fogadható sója, ahol R! jelentése imidaxoíií, plrazolil. tnazoii! vsgy mdazolíis. amely adott esétbep égy vagy két*. &amp; kiSvetfeéïâôk.kô^Î választott szubsztituensse! szubsztimáli; metil, friiluormetil, etil. psopik izopropü, bubi, í-butii; metöxi, etoxi, dano, klór vagy fluor; L jelenlése -CHR^-X-; X jelentése NH; és R5 jelentése etil propii, ixopmpä], isíebfílíl seopeotíl, eiktopropd, dkMasílk dimetiieíMobylrl, cMopatlI vagy c iklopropi Imef ii Λ taialmany tíxesmegyedik kiviteli alakja a tizenkettedik: vagy tizenharmadik kiviteli alak szerinti végyü-ka vagy gyógyássatilag elfogadható sója, ahol R* jelentése d-triOnormelilpirazol-î-ü vagy 4-miluomietlk imidazo!· ! dl. A tahílfitahy tizenötödik kivitek alakja a kővetkezők alkotta csoportból választott vegyMet: ('t/-}Nk(4AI-|3~métil-4”i4--{tnfluor!rietil}- llldarídazol- ldl)íeniiamino)l>ntil)benaamidojpropánsav; (+/-)-3 d4 (3“nieíiRR(4-(4dtriniKssnetií)-URmudaKol'ddl)tc»il)bviíöxl}batíZamido}propáasav; {>/ >-3 -(6-(1 -(4-(4~(tfíÖuorj«etin IH-pináról-1 -il jfenoxííbutíDníkotítóámld&amp;^föpáa^v; (A'-)-3 j4-i4-inetil>-R(4-(4AiriníKaíncíil}-l//-pírazoki~il)fln\irtpeníatí-2-tí}beözántido}ptt3páasav; (+-/-)-3-(4-(1 -(ó-(4-(tdfiuon«etil)- 1/f-pinizol-1 -sl)pindm-3-ilanMno)bíniÍ)béfizsmidö}propánsav; (R) -3d4-íi-(6-(4-(trifíuoímeíil)- Î //-p »rázol· l-ll}pirídín-3dlammo)b»t.ll)'benzsmído)ptopáösav^ (S) -3“(4-(l-(S-(4-(trlfmöíraetd)-l//-pirazoi'l-ir!pitidií5-3dkurí!KD!butil}hea2assidcí}prö|>á3isav; 3-(4-(eiMope«til(6-(4·-(trí fuiormehi)-1 /?-iarídaacl- l-il)píridi:n-3-ilaminó)ííielil)beHKiUPiáo}propáösav·; ('i/-)-3-(4-(l~(6-(4-(;iriiluónneíil)-í//-ii»ídazol- l'-ii)piridit^3-i]aníino)butil)he«zai»Mo)pröpáösav; (R)-3-(4-(l-{6-(4-(triíRionírett]j-L¥-köi(íaaol-d-il)psridin'3-ilanriöo)baiil}l>ea?xiríiido}pröpá«sav; íS}-3 -(4-( ! -{6»(4-(trifíuorme! Π)~ I//-1 midazol* i-;i)pifidin- 3-i.lawdíío)buöí)ben2amido)ptopáösav; I ·*·/-)-3-(4-(1 -(4-(4-(írtSuormetil)·· 1/f-pirazoS-1 -ü}feíiiIamíno}butil)benKiUíiido)pröpássav; (t-/*.)-'3-(4''(.H3sS-dti»ót5Í--4-(4-(5riöuonne{il)·' Î //-pítazol-Í -íi}ienilamiöo)biítil)beí3zamidc4p:f'opáasav; (R) -3«(4-n-(3,5-dtmetil*4*(4-(tnnuormefil}-lBpirazol-l-tl)fenilaia5i5o}l>ötiljbeoz8tÄ'Sdö)pföpäös4Vt ^)-3-(4 (1·-(^Α'4ίϊΐ3©ΙίΙ--4-(4-(1πΐ1ηοΓθΐΰ(ί1)·- i//-pírí!ac4-l-iÍ)fésí]a!pit?o}b«til)benzatí3Ído)propán8av· (•i-/-)-.3-(4..(}--(4v(4v^nfl«ôrme{.il}vi//».t.}aû|j}j;ol-l-'iii)femianîino)butil)bea^im'ido)propà»8av; (R}-?3-44'(í'''('4”(4'-(triöuarmetíí>Í:i/->ínudaKoi-.{”i.l}feniisíninoíbutii}beazatHÍdo}pmpánsav; (S) -3-‘(4:-(Í-{4-(4-(örMuoríaetii)-'-l.//~ímída2o}-J'‘}l)fem]amíno)buRl)lK!tizaTOÍdö)pfopát^av; (-v/-R3~(4-(l-(4-(4~(iAaaor«itdil)oi/Aimtdazolol~s]íféaoxí)biifii)beí):«ííHídö)pi'Opát)sav; (t /-)-3-(4-( i-(4-(4>(iítéííllio)-l/f“pirazcfkl~iíiifeftoxi)butd}berizaí3tklo)propájísav; (+/-)-3-(4-( 1 -(4-(í-rérc-bíitil-1 //-pirazol- Í-ií)feaoxi}b«til)benzaHÚdo)propftösav( (+(-)· 3-(4-n-(4“(4«klór-3~raet:ll-Í#-píirazdÍ-i--ö)fenoxi}butd)be»aam{do)píó|tóöááv5 (+.--)-3-(4-( í-{4-(4-klóf-l.(Apir;tzol-Í:-lí)fertöxijbu{í.l}beíiZíítríído)propáí)sav; (4/-)-3-(4-(1-(4-(4-0111-3-01001- l^-pimoí« l-iilfenoxijbutiObetízatajd.ojpío^ápsay;· (t --)-3-^4-(1-(4-(3,5-dí«íil-l/ÁpÍrazöRi-iÍ)feno;<i)butii}benzamído)prí>páfisav; (*/' )-3 (·( {1 - (4 -(4 •j«etíM//-plrazoM -iljfénoxi}butií}be.tísaÍí:aklo)propátisav; {+/-) 3-(4-(i-(4-(i-izopröpiM/^-pirazól-Í-il)(eRoxj)butíl)beozíiiní<!o)propáöSítv;· (t 3-(4-( i -(4-(4 fluor-lií-pirazoi- Ϊ-iljfe«oxi)butíl>b<títóá«îiiïo>pri>páfíSísvs (+/^^{4-(l-(4~{3-m^|J;.17%äraa:oM.-U)SKJOxi)butü}bmsamidö)pmpäöSäw;: (+/-)-3-(4-(1 -(4-{2H~l.^«3-!rjaicoi--:?-îl}r(îiioxi)b«ijj}benKiim.ido}prop8BS8vj (+/-)-3-(4-( 1 -{4~(3-b\iii5~i //-pnaxol- ) •jl)fenoxi)butjl}benzamido}propans8V:; (¢/-)-3-(4-( l-{4-(5-etoxi-3-metil"t//“pira?o}<'{*ii}l«iJoxi)bi«iI}benzamido)propàîîssv; (+/-)-3-(4-(1 '(4-(5-rnetôxb3~n3eiil-t/ï-pira?.ol·· ! -íl)f8noxj.)bttí}i)b«tJzamjdo)proJiáösav:· (++)- 3--(4--(1.(4'(4-bii1iî-1 H-ixtùdemU ! -ií)tbrio^Ob«tii}b»ri^mida)p5®páí5Sáv· (+/-)- 3-(4-( i -(4-(2-CÍano-3,4,S~iíin3t'li]~ ! >í-pirroí- ! - ii)feïh5Si)bu()I)feeilo:^iîdô}p:(x>pànsaY; (·;/-)- 3-(4-(1 -(4-(3-ciano-2,4-dÍ5BStibí//-pira'd-i-)!)fe5)oxí)feÍ3tíBb«fíaaíBkiö)própáss)ív: (:/)-3-(4-(1-(4-(2-ciaßo-3-3^etibl//-p{!To!-!'il4cnoxi)lmäi)bmaamidö)propäi)8av; ()7-)-3-(6-(( -(4-(3-propü- l/7-ptrazoi-1 -*í)Ienoxí }bmit)niko?inamkto)propfeäyi (+/-)- 3-(4-(( -(4-(3,·4-üiiHetil-l/7~pírazoH-i0feaox!)bmil)bí;!)»i«)itkí)propánssv; ()/-)-3-(4-(1-(4-( I /7'pirazol-i-ü)fenoxj.)b«íif)bcfjza«uclo)pmpánsav: ()/-)-3-(4-(1 -(4 -( l í/-imidazo[ J sâ-b'jpir&amp;zol-1 - i l)fen«s t)bu ti I Ib&amp;nz&amp;nidoipFQpámav; (+/-)- 3-(4-(1 -(4-(3-0):() - i W-piráaoH-il)feaoxi)but)l)betmrxií<io)propáimy'.. ()/-)-.5-(4-(1 -(4-(4-k (ór-5-ns«;ü-13/-!mida?.o(-i-il)fef)o>:i)(ni Síi .)benKatnido)propáasav; (-)/-)-3-(4-(1-(4-(4,3-650):(1- í//-iiüid-azol- ]ril)fejioxi)butii)bciixatHÍdo)pFi>páosáv; (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-chmetiH/7-‘pîrazoH-îl)ie»oxi)btttü)bonzaHi«lo)propà»5iSV‘ (+/-)-3-(4-(1-(4 •(3-moí(l-li7~l,3,4-tria2:oI-)-i!)fmox5ibutí[)bef3xaffi.i6cdprópá:!)Sáv5 (-)-/--)-3--(4-( 1-(4-(1/7-l,2;4-b'ia2ol-í-3l))«5os()bi:íi()bví)xaR!)do)pi‘öpáíísáv; (-^-)-3-(4-(:1-(4-(2-131)1)1-1//-303^^20(-1 -i))K-:!30)ii)buS(l)bs3-3:2:an5Ído)í3rópá3isav: (-(/-)-3-(4-( 1-(4-(4,5-d(it30iil-l//-kti.(da/>>(-1 ·)())«303ΐ i)biil(!)be3i2aíii.ldo)pröpá33sav; ( +/- )-3-(4-( 1-(4-( 1 -pfopíi-l//-pi!'ajíi3l-4-i|)í3:''í)(íXí)b5i3 ií ibésizamidolpropánsav; (+/-)-3-(4-( i -{4- {] //-pto^Ml;)fmoxi)butU)l^s2amd0)pî)opâ?mvi (+/-)-3-(4 ((-(4-(3, >-dimeÍÜfeoxa201-4-i()féftoxi)b3.íl.il)fce3iíÍ3ii)idc3)pt<:<píÍ35i;;iv; (+/-)-3-(4 -( í ·(4- 1 I -î>ieîii-;3-((340i3or3aoS:i()-l//-pka2ol-5~i()ieîioxs)baîil)(3e,i3zaîïi5(îe)propâbS3sy; (+/-)-3-(4-(1-(4-(1 *íöetií''í/í-p3fS3:öl“4-ü)(<a3ö5s,()bü{jÍ)baíi.za3:njdo)propíinoicacid; (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-di:met(l-l.//-pírazö.i-4-ll)feiíoxi)buül)bení:a!333do)pn3pá));3av; (+./-)-3-(4-(l-(4-(1.7/~pííii;*>l-4-í:í)f<a3öXt)bíil:il)béíizaii33di>)pfópás3sav: (+/-)-3-(4-( 1-(4-(1 -a)eliÍ-ll/-pbí3áol-5-ll)ft3tós3)butíl)beas;s3!33ído)propáí3sav; (+/)-3-(4-(l-(4-(l>3>5-iritnsli!-4^i>irazol-4-il)fenoxt)b»tíÍ)ben^aidö)propánsav( (- +)-3-(4-11 -(4-(4 -(3:dHui)mis4ü)- l//-piraíol-l-il)íeno>a)b«tíl)b03i?xJ33«dö)propá33sa¥; (H )-3--(4-(1-(4-(4-(ttiil«03r33ieîü)-l//-pirazol-l-il)lenQxi)butil)feefâaâï3i{do)pfop^isâv; (S)· 3--(4 -( i -(4-(4-(?riíluon3ietsl)-l//-pin)3í.ol-1 -il)feftox()batJl)b<«2aaaiáe)jííópámv( (- /-)-3-(4-( l-(6-(4-fesiíl-l//-p3ra2í3!-l~)!)piriáÍ3i-3-ílasii3.tiö>b3:íÜl)b©5i?^midö)propÍíJísáV· (+/-)-3-(4-( 1-(·1-(4··Π»θΓ- {íT-psrazoJ· l ••iJ)fmjlarrtrai>)b«(ü)ben^midoDpFöpáasav$ (+/-)-3-(6-(3-xa«ií-1 - (4-(4-(tnffuor«3cixl)-l'jR«pitaÄi>l- I•il)fml!)b«tilâmiôo)ttîkôliaàmldo)prpp^i8avj (-) /-·)-3··(4-{:./·05ΐ>;1(3ρΓ0ρΐ)-1'·(4-·(4-((Γί1ΐ5.ΐ0Π330;ΐ1)-1/7-ρίΓί;2θ1-1-ίΐ)1«3Ϊ0Χί)0ίί1)ΐ303323Ϊ))ί40)ρΓ0ρ451δδΥ'; (+/-)-3-(4-(c!kktpe.sil:il(4~(4-(fí4í1isömiedl)-:Lí/-p)3aml-í-3l)foaoxi)íy!stü)bei3^a3:í).idö)p:ropííí5s<3v; (Ií)-3-(4-(cMope53íll(4-(4-(báll«camel:il)“l//-p«a2ol-l'il)le3ra)x5)mí4:i])be33:aiaiíd(>}pfop;k!s;3v; (S)-3-(4~(ci!döpeí3íilí4-(4-(!xifiuön330tlÍ)-l//-p«aKöl-l-il)lbisöxi)p:ífötil)beí3xas5iídö)p3:i3páí3Say; {•:-/-}.3-{4-{c}klobulH(‘4~{4-{ttinttorra«U5)-!W*pw«2oM-il}i^xi}n\eti?)beasa8ijdo)pfo^0S«v; 3--(4-(1-{4-(3-(trif]uoîmeii!)-1/7-psrazol-l -il}rcnoxi}b«tiliben2amido}propaHsav; (-++)-.5-(4--(3.3-dhneíil- l-í4-(4-(ttiílttomseíll)- 1 //-pirazol- I-il}feiioxi)buíil)ben'2amído)própMs?av; (-:-.--)-.5 -(4-(1 -(4·(4-meü!~3-(trii!uontietn)' ΙΗ-ρκηζοΙl•-Ü)r«noxi)butil)benzamîdo)ptxi^àtts^vi (:7-)-:5-(4-(1 -(4 -(3-( tnfhiormetiî)-1 //-1,2,4-lria2oî“}“H)f«noxi)btt-HI)be«2arai-dô)pfepâaî5av; (-:-/-)-.5-(4-(1 -{4-i.5--me)ü-4-(trifhiorrnetil}- !//-pirazol- l-}l)feiKJxi)butiî)ben?at*àào)propâît8av; (7-/")-5-(4-(l~(4-(2-indü-4”(ïrii]i.iomîeuiV] //-Imidazol i -illfetwxObiiül ibenzam tdo)ptOpán.sav; (7-/-)~3-(4-(ciklop(:opii(4-(4-(îiiii»ormet!Î)- i /f-pirazol* i-jl)f«Bosi)mettl)bes2atnido}propáosav; (-:-/-)-3-(4-'(2>n)ep]-I -{4-(4-(írifíxíOí4Keüí}-I//'pir8zoi' 1 -iDfcBoxQpropt) tbenzamidolproptmaav; (+/)-.5-(4-(1-(4-(4-(10^0^^1)-l//“pinazoí-l-4i)fcOoxi)|>fopií)ben2amjdí>)pröpájmv; (+/-)-.3 - (4-( 3-îfied i- i -(4-(4-(trifl«onîîeî!!)- ! /-/- á m Ida ko 1- i il):lerni}bittoxí jhenzamidtOpfopáasav; ( 77-)--3- (4-( ï-niebl-l -(4-(4-(tritl«öí'metíl:)-l.//~píraK4- l->tl)re80s.t)b«til)bea2amiáo}propá»sa%'; ( i/- )-3-(4-( P-(3,3-dimetiÍ-4-(4-(lrinuc>rineS.í!j·· (47--piríizc<í - i.-iÍ)fenoxj)b»tíl)be}W8«»áo)í>t«páasa.v; (S)-.)-(4-( 1 -(3!5-dsníetil-4-(4-(jrííluon»caiO-l//-(í'vraiíöl--l-iI)íenoxí)1jöíil)beí5zaffiído)prDpáíí.'5av; (R)-,5-(4-(1-(3,5-d;nKtil-4-(4-(tnfku)r«:edO - !//'pir4zoI-i-il):ienex:i)butii)beHKa{ald«)pi-op;i.t:i»;sv·; (í/- )-:k(4-n--(S--(4-(iriâluorraetii)-i//-pir8i;(d-l-!l)pîïidifî--2-5k'!X:i)but.îl)beass:mido)p!X!p;iïisav; (-:/-)-3-(4-( b(6”(4-((fiS3iK>nHeiii)-S//”piraÄ)l-l-il)piödith3~ik«i)butt1)beßxmnidolpr<)p4riaav; (-:/-)-3 -(4-( 1 -(6-(4-(írítl»ormeti{)·· ( Tf-imidazol - í-ii)pirtd(a-3-üoxi)!ba{ü)he&amp;2i}nHiÍo)px«páKisav; (7-/-)-3-(4-( i -(4-(4-citmo- i /7-pirazol-1 -íl)reia.>>a)butil)beíízaiaídö)p®páöSjn·: C-+/-)-3-(4-( l-(4-(4,5/^?-te(rahidro--2ií--iíidazol-2-iOfönöxíibutil)beaíamidö)prepáíisáV' (7 .---)-3-(4-( 1 -(4-(S,6-di{iîdtxiOiklopetija[c]pîniïoi-2(4//î-ii)fetKixi)bxifil)beîïmt».ido)propâjMiav; (+/-)-3-(4-(1 -(4-(2/7- ÍMlaKol--2-ii)fenoxi}buui)bet)zaiHÍdo)propátmv·, (7-/-)-3-(4-(1-(4 -(4-mef.il· 1 /7- ] ^33-(riazol-l.-il)fcnih!niin<;3huti}fbexszaaiädo)propäöaav) (77-)-3-(2-( 3-meal- í -(4 -(4-(trifluorm«iS)-1 H-pimnl· 1 “ii)fcnil)b«tüsmipo)pitímid}n-5'ksrbc>xámt'á))píTej^áj^av; (47-)*;3-{4-(cydopeaUÍ(6-(4-ít«lluormetin-!/7-|»razol-l-ii)pifidin-3-ÍlaniíöQ)m8til)béö2áimidö)propáö8SV-( (R) -3-(4-(ciklopentil(6-(4--(írii)ui>raK7ü!)-l/7-pira2oí-1-ii)piridin-3--ilapî.|iK>3»ietï!}beîizâniâdo)propân8av· (S) -3-(4--(cíklopexali(ó •(4-(ai{)ufttaxeiii)-l//-pb^ol-l-ü3piridiiP-3--!j:i.«M»ö)iaet!l)be«sam!do)pfGpäi5Sä<.i* (R>-3-(4-(e-iklopemsÍ(6-(4~(tritluormeU1)~!/7-jmi(íazoM-'il)piridiö“3~iÍaaíiíto)a5e{íl)be{í2Sn»do)píopánsav; (S)“3-(4-(ciklopeHlil(<>-(4-(irifluom)etil)-ÍW-«i»<iöxol-'l-iÍ)pjridm-3-flamíno)íaetíÍ)beaaaftitdö)propáösav| (b+)-3-(2-{ciklohcxi!(6-{4'{binac»aïieUl)·· !/.+! îr,ida/x4-i-il .ppirídin-3~iI)metíka«iiö)iiikíaíimtöidö)pr<ípáPSiiv·; (-^/-)-3-(4-(3,3-dimciii-l·(6-(4-(tπfluc)rn\eí^.í)-ä/i--sΐnl·.1a^ol']-äí)ρidd{n-3-ilaπalncObxP.ií)lmlκaîr4áα)propá»sav; (47-)-3-(4-ícíklohcxí 1(6--(4 -(ínfluoríne{jí)-[/7-píjtsxoí-l-il)piridi«-3-ilatHÍrio)xn«iíl)ben^9j.sido)pröpássav; (•47-h3-:(6-(3-metiî-l~(5-ïo«(5l--6-(4-(trinuortKçîj])-l/ir-pira20Î-î-ii)piridÎa-3-üasïiino)buiÜ5«ikoilaamido^ propán sav.; (R)-3-(4-( 1-(4-(4-(trifíuonaeííl)-1//-pir&amp;aol-l-ii;rerdi:«;iii50)bsxi)l)bi‘t5.aaniidö)propsi5sav; és (S)-3-(4-( í-(4-(4~(ííxí1aoí !X!e(Si)- í íY-píxaaoI- l->il)reiîïiatîiiïio)buiîi)beïX'aiiœido)propànSav; vagy gyogyászatUag elfogadható sója. A találmány tizerthatodik kiviteli alakja a következők alkotta csoportból választolt vegyidet: (+/-)-3-(4-(1-(3,5~dítnettl~4-(4-(íní)oofmetí!)-l//-pít&amp;ao]-l'ii}fenoxí)bub'!)bea«5rííi(ki)píopáaa<iv; ($}~3-(4-(l~(:5,5-dimetii-4-(4-(b‘illuortne!Íl)- l/./-pitazoi-1 - il){efloxi)buii1)bi;azatnido)propúiíst}V; (R)·· 3-(4 -( I (3,5“dimeUi-4-(4-(irit1uoroieliI)-I/f-pirazol~ í -il )fenoxi)bu;^)be:r,íavRÍií(í)pr«pá;:i;;;sv; (’•^o-(4-{eiklope»tiÍ(ó-{4-(!rif]uQraeúl)-lf/-ijníd!U:ol-l~)i)ptridln-3~ílaxn.iíw}meti{)bím?nmido)ptopán8av;. (Rj''3-{4'(cikk^C!ibi({>-(4'(trüluorrnetil)·' I^Mr-iidaxcs;·· I ~d)p!ridi.nAdlaramo}otea]}benz;).nmlo}prophnsav; és (S}-.W4-(d&amp;lopenúS{6-(4-ftrifínomtetlf)-?/Aimldazöí-i-tl)pjridin«3>Uam}aö)orettl)benzamidó}propáns®Vt vagy gyógyászatilag elfogadható sója, A találmány tizenhetedik kiviteli alakja a (-)A^-(4-(l-(3,5'dinitn:il-4^(4^(trillaomietil}-l//~pírazokl" ♦Ujfenoxijhutdjbenzamidojpropánsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója. Λ találmány tizennyolcadik kiviteli alakja a tizenhetedik kiviteli alak kristályos formája, amelynek por-röntgendiffrakdós spektruma lényegében megfelel az L ábrán láthatónak.
Az előnyös R* csoportok közé terasznak az adott esetben szufeszttiuáh puazolü, ímtdttgohl és mdazoííl. Az A\ A\ Ai és A* csoportot tartalmazó győrit eiónvös kiviteli alakjai masukba foglalják a meftllel szubsztituált fenik dimctillel szubsztihtáii lenti, piridsml, pirimidinii és pirazitfo csoportokat. AB*, 0®, S® és S® csoportot tartalmazó gyűrő előnyős kiviteli alakjai magukba foglalják a fenil, pirldmtl pidtnldinií és pírnsinil csoportot. Rvelőnyös kiviteli alakja -{CB.')?.€04Í, A találmány egy másik kivileit alakja az első kiviteli alak szerinti f i ) képídü vegyölet vagy gyógyászati-tag elfogadható sója aggal a kivétellel, hogy Rs jelentése fG^Crjcikloalki.l, amely szubszriíuált lehet i-3 fiuor-atommal is, A találmány egy másik kiviteli alakja az első kiviteli alak szerinti (I) képiéin vegyidet vagy gyógyászatilag elfogadható Sója azzal a kivétellel, hogy R* jelentése 5-tagö heteroatii, amely egy másik 5~iagú heteretiril-csoporttal kondenzált lehet. A. találmány egy további kiviteli alakja a 105-193, példák bán .meghatározott vegyöleíek. A találmány egy másik aspektusa gyógyászati készítmény, amely tartalmaz 0) találmány szerinti vegyü-letet, és (2) gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, hígítészert vagy- hordozót. Előnyösen, a készítmény a találmány szerinti vegyidet terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza* A készítmény tartalmazhat továbbá legalább egy további (Itt ismertetett) gyógyászati szert. Előnyős anyagok közé tartoznak az, elhízás elleni szerek és/vagy (az alábbiakban ismertetett): antbdiahetikus szerek, A találmány egy másik aspektusa eljárás tKikagört közvetítette betegség, állapot vagy rendellenesség kezelésére, különösen ghikagonreeepfor deaktiválása emlősben, amely magában foglalja a találmány szerinti ve-gyület vagy gyógyászati, készítmény hatásos mennyiségének beadását ilyen kezdésre szoruló emlősnek, dónyó-sen embernek. .A glufcagon közvetítette betegségek, rendellenességek vagy állaputok magukban foglalják a kővetkezőket: 11, típusú diabétesz, hiperglskémia, metabolikus szindróma, esőkként glükőztoieriUíeta, glüközürití, szürke-hályog, diabéteszes neuropátta, diabétesze» oefmpátia, dütbéteszéS tetíPopátiá, elhízás, diszllpldémia, magas vérnyomás, hiperlnzulioémk és biaütorezisri-sficls szindróma, As előnyős betegségek, rendellenességek vagy állapotok közé iartoznak a kővetkezők:;: II, típusú cukorbetegség, hiperglikémia, csökkeni glükózíoieranda, el bízás és imtulinreziszteneia szindróma. Még előnyösebbek a II. típusú diabétesz, hlpergllkémla és elh ízás. Legelőnyösebb a ÍL típusú cukorbetegség, A találmány egy további aspektusa eljárás a véremkörsz.jnt csökkentésére emlősben, előnyösen ember« ben, amely magában foglalja-a találmány szerinti yegyöíet vagy gyógyászait tószítméííyé hatásos mennyiségének beadását ilyen kezelésre szoruló emlősnek, A találmány szerinti vegyületek beadhatók kombinációban más gyógyászati szerekkel (különöset) áz aiáímiakbtm ismertetett;: elhMs ellesi és anúdiabetikus serekkel}, Λ kombinációs terápiát Wadhaijök (a> egyetlen, a mUÍmkey szerinti vegyületet, legalább egy további, itt ismertetett gyógyászati szert és gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, higitószert vagy hordozót tartalmazó gyógyászati készítményként; vagy (h) két különböző gyógyászati készltméuykéM:, amely tartalmaz (1) egy első, találmány szerinti vegyületet és egy gyógytetíkg dffegádhátó segédanyagot hígitószert: vagy hordozói tartalmazó készítményt, és (li) egv második, legalább: egy további, itt ismertetett gyógyászati szert és gyógyásaetibg eifegadhaíó segédanyagot, MgMszert vagy hordozót tartalmazó gyógyászati készibaényt. A gyógyászatikészítmények beadhatók egyidejűleg vagy egyntäs után és bármilyen sorrendben.
Definíciók
Ahogy itt használjuk, az „alki!" kifejezés 0,Π^.( általános képletü: szénhidrogénre mai. Az alkáögyök lehet egyenes vagy elágazó. Például a w{CrC<,)alkir kifejezés egyértákü, egyenes vagy elágazó láncé í-ó szénatomot tartalmazó alibis csoportra utal (így például: mets!, etil, n-propíl, í-propü, «-budi, ifimül, s-butií, /-bmll, 8'ípéatil, l-melíibutil, 2-T»eíxlbutil. 3-met»lbuttl neopentíl, 3,3~dimeíi!propü, hexik 2-m.eiilpeötil, és .hasonlók:). Hasonlóképpen, egy alkoxí-, ad.l- (például alkanoil), alkilanfino-, diaikilamín>:>, aíkfiszíjlfoml- és aikiltióeso-port állít! részének (azaz alkücsoport} definíciója a fentiekkel azonos.
Amennyiben az alkán vagy az alkí lesöpört „adott esetben simbsztlmált”, lehet szuhszüinskítian vagy egy vtígy több sztthszíiruensse! szabsz-imáit (általában egy-hlrom sziészfimenssek kivéve halogést szsibsztitnens, például parkié? vagy perfluoralkü csoportok esetén), A „eikloaikil” kifejezés jelentése xxera· aromás gyűrt!, amely teljesen hidrogénezett és lehet egyetlen gyűrű, hictklus gyűrűként vagy spirális gyűrő. Ua másképpé« nem Jelezzük, a karbocik!usos gyűrő általában 3 -8 ía# gyűr«· így például tCrCbíCikíoalkl! magában foglalj» például a következő csoportokat: clkíopropik eiklo* butik eiklopenísL ciklohexii, cxkiohexenii. mkiohcpftl, norhomil (bicikío[2,2. rjheptii} és hasonlók, Bizonyos kivitel! alakokban egy vagy több szénatom a oikloaÜl csoportban helyettesíthető a meghatározott hetamstora-mal, például Ö, S, NH vagy M-alkil csoporttal.
Az ,<S-iagű heteroartí” vagy „ö-tágó héteroánF kifejezés jelentése rendre 5- illetve őfiágu heteroatomás gyűrű. A heíeröarömás gyűrű tartalmazhat 1-4, a következük közöl választott heteroatomot: N, ö és S. Az 5-6--tagö hetetöarií csoportok közé «irtóznak â kővetkezők; pírmiiI, furanil, tienik ímldazollí, tiazolii, oxazolíL hdazolil, toírazolii, píridinií, pifímidinii, pirazlml, ttiazinil és hasonlók. Az előnyös 5-6-lagűheteroanÍ csoportok közé tartoznak a következők: pipázón!, ímidazoiíi, pitkhnil, plrimidhiii vágy pírazinil. Amikor ügy határozzuk meg, a heteroaríi csoport egy másik gyűrűvel kondenzált lőhet. Példánk égy S-t&amp;gú heteroaríi csoport, mint például a pirazol, kondenzálva lehel: egy fenilléi, így indazolt biztosít, A '‘terápiásán hatásos mennyiség'1 kifejezés jelentése a taláhnány szériáit vegyűlet olyan mennyisége, ätnely (i) adott betegséget, állapotot vagy rendellenességet kezeli vagy megelőzi; <Ií) az adott betegség, állapot vagy rendellenesség égy vagy több tünetét csillapítja, enyhíti vagy megszűnteti; Cili) az itt leírt adott betegség, állapot vagy rendellenesség-egy vagy többrűneis kialakulását megelőzi vagy késlelteti.
Az “álkr kifejezés jelentése ember (férfi vagy nő), társállatok (például kutyák, Macskák és lovak), m éíelnnszer-förrás állatok, állatkerti állatok, tengeri állatok, madarak és más hasonló áílatíájok. Az „ehető álk-toks> jeíeutése éiólemförráskéni szolgáló állatok, például tehén, disznó, birka és baromfi, A „gyógyászatikig: elfogadható* kifejezés azt jelzi, hogy az anyagnak vagy ÖsSzétételáék kémiailag és·'vagy toxíkctlógiail&amp;g kompatibilisnek kell lettsrie a többi komponenssel, amit a késztttnény tartalmaz, és/vagy •a kezelt emlőssel. Λ „kezelni", .^kezel" vagy „kezdés” kifejezések jelentése· magában foglalja mind a mepiőző:, vagyis ;profilaMk»$, Mäd à íüíte« kezdést A „modulált” vagy „moduláló” vagy „modular kifejezések, áhogyte* itt használjtik, hmuk risásképpétr oöí« jelezzük, a találmány szerinti vegyületek hatásának eredményeként a glokegontecepter 'aktivitásában Mlépő változásra utalnék. A „kőzvetited” vagy „közvetítő” vagy „közvetít” kifejezések, hacsak órásképp nem jelezzük, adott betegség^ állapot vagy zavar kezelésére vagy megelőzését» utalnak; (ti) az adott betegség, állapot vagy rendellenesség egy vagy több tünetének cssllspftássra* enyhítésére vagy meg-szíuitetéséte. vagy (Üt) az itt leírt adott betegség, állapot vagy rendellenesség egy vagy több tÜftéte laalakulásánsk késleltetésére vágy megelőzésére, gluksgonmodulálás által. A „találmány szerinti vegyit lelek" kifejezés (kacsuk másképpen .ttom jelezzük) az (1) képlet« vegyül«« tökre és a vegyületek bármely, gyógyászati lag elfogadható sóira «ták csak: úgy, mint minden sztereoizomer (beleértve díasztereoizomerek és enamiomerek), tautomer, konformációs izomer formáira és izotópiásan jelzett vegyüietekte. A találmány szerinti vegyületek hidrádat és szolvátjai találmány szerinti vegyüleieknek tekintete dók, ahol a vegyidet remire vízzel vagy oldószerrel asszociált,
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE A találmány szerinti vegyületek előáll Ühalók szintetikus úton, .amelyek magukban-fogjálnak szakember szásmlra jól ismert eljárásokkal analóg eljárásokat, különösen .a jelen leírás ismeretében. Á kiindulást anyagok általában : kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, ágy példáid az Aldrich- Chemicals (Milwaukee* Wl> gyártó cégtdi vagy könnyen előállíthat ók a technika állásából a szakember számára jól ismert módszerekkel [így például előállíthatok általánosan leírt módszerekkel: Louis F. Fieser és Mary Fieser, Reagents for Organic S-yndtesî», v. 1--19, Wiley, Hew York (1907-1999 ed.}, vagy Bsrlsteins Handbuch der organische*?: Chemie, 4, Aull, eti; Springer-Verlag, Berlin* beleértve a függelékeket is (elérhető továbbá a Heilstem online adatbázisé» keresztül)].
Szemléltetés céljából az alább ábrázok reakeióvázlatok a találmány szerinli vegyületek- és kuícsintcmte-díerek előállkására szolgáló lehetséges eljárásokat bizíosilanafc. Az egyes makeioiépések részletesebb leírását m alábbi példákban mutatjuk be. Szakember számára nyilvánvaló, hogy egyéb szintetikus eljárások is alkalmazhatók-a találmány szerinti vegyületek előállítására. Bár konkrét kiindulási anyagokat és reagenseket mutatnak' he és tárgyalunk az alábbi reakcióvázlatokban, ezek egyéb kiindulás.! anyagokkal és reagensekkel könnyen helyettesíthetők,így többféle származék és/vagy reakciókörülmény biztosítható. Ezen túlmenően számos, az itt leirt eljárásokkal előállított vegyidet tovább módosítható a szakember szántára ismer!:, szokásos kémiai eljárásokkal a leírás ismeretébe». A találmány szerinti vegyületek előállítása során szükség lehet intermedierek távoli funkciós csoportjainak (például' primer vagy szekunder ami») védelmére. A védelem szükségessége a távoli funkciós csoport természetétől és az előállítást eljárás körülményeitoí ftigg. A megfelelő amínvédö-csoportok (NH-Pg) közé tartoznak az seettl, triíluoracetd, í-buloxikarbortíl (BOC), benzüoxikarbonü tCöz) és 9-íluoremltnetilénoxikarbodll (Fmoe). Hasonlóképpen, a „Ifidroxtvédö-esoport” kifejezés hidroxiesoport olyan szubszíltuensére utal, amely a
Mdfôxi funkciós csoportot blokkolja vagy védi. A megfelelő hidrsrivédö-csoportoic közé tagnak poklául a?, allil, aeenl, szüli, Tnmzih para-nxeimubcnKÜ, triói, stb. A védelem szükségessége » szakember által meghatároz-ható. A yétiócsoportök és alkalmazások általános ismertetéséhez Isd. T. W. Greene, Protective Gropps Ιό Organic Synthesis, lolœ'Wiley &amp; Seas, New York, 1991, A-si reákeíó.vázlat általános eljárásokatvázol fel a találmány szerinti Π) általános képlet« vegyítlet elé-állítására. Ϊ. rcskdóvázlst
Az 1, reakcióvázkít általános útvonalat biztosít az (!) képlelö vcgyöletek előállítására. Az ábrázolt átalakítások specifikusabb részleteit a il--V.lL roakeióvázlatok biztosítják. A rcakcióvázlatok a szemlélteiéit szolgálják és semmilyen módon sem Ététaeí&amp;étöék korlátozásként. Az I. reakcíóvázlat l. lépésében (VII) képletö RL -M vegy illetet és (VT) képlelö vcgyüieteí kapcsolunk össze. A (VT!) képlet szerinti vegyületben R! jelentbe- 5 tagú, adod esetben kondenzált és adott esetben sxuhsztituáh heferoaril-csoport. Az M csoport lehel hidrogén, ámensyj.ben az R! heteroaríl 'Csoportban lévő nitrogénhez kapcsolódik, vagy megfelelő tóm, amennyiben az R1 heteroarit csoportban lévő szénhez kapcsolódik. Amennyiben M az R} heteroaril csoportban lévő szénhez kapcsolódó lem, a kapcsolási reakció elvégezhető palládium katalizálta kapcsolási reakció alkalmazásával. A menynyiben M az IV Heteroaril csoportban lévő nitrogénhez kapcsolódó hidrogén, a helyettesítési reakció, ezáltal m (V) képleté vegyüiet dMílíiása bázis-jelenlétében, -megfelelő- oldószerben végezhető el. Λ (VI) képletben Lg jelentése megfelelő távozó csoport, példáit! bálid vagy öiflát. Az (V) képlet szerinti vegyöíetet reagáltathaijok a (IV) képlet szerinti vegyűlettel, így (lit) képlet szerinti vágyóim biztosítunk. Az (V) képlet szerinti vegyület-bé-n tó jelentése prekurzor csoport, amely a (IV) képlet szerinti vegyöietbén szereplő IL’-vcl egyé» a (Hl) képlet szerinti vegytíieíbeö lévő L kőtöcsopotnő a lakni. Ezután a (Ili) képlet szerinti vegyüieiel hidrolizáthatjuk, így a (II) képiét szerinti szabad savat: biztosítjuk, amit amid kapcsolási reakciónak vethetünk, alá az IGÍTNH aminnal, amit - amennyiben szükséges - védócsoport-eltsvolitás követ, így az (1) képlet szerinti vegyöíetet biztosítjuk. Az IG IGNll amlnbsn tévő R" jelentése lehet R3 maga vagy R3 védett alakja, amelyről a védöcsopörtöl eltávolíthatjuk, így R*'a! biztosítjuk. A (II) reakcióvázlat egy másik, a találmány szerinti, Î. képlet szerinti vegyületek biztosítására. alkalmazható általános eprást vázol tel. X&amp; zeakdó vázlat
A (Hí) képiéi szerinti észtervegyiskiS: előás üthető tnegiéidö R:-H Rj-M vagy R’-M fèmtaiMmô heicroari! vegyölet és (Illa) képiéi szerimi vegyöieí reügáitatásával. Az Rf-H-vai lőrlénő reakció akkor alkalmazható, amikor .a H az R*-H képletben az R' heterotsril-caoporthan nitrogénhez kapcsolódik.. A reakció elvégezitelő megfelelő oldószerben, példáid dimabl'-szatlfoxidban és bázis, például kálitsrn-kífrbóeah valamint téz(i)h}oá\á jelenlétében. A (Illa) képlet szerinti vegySÍet és R'-M közötti reakció palládium katalizálta ktspcsolási reakcióval végezhető el. előnyös«« a reakciót R*-M bor-észter (ahol M jelentése B(OR')2 és R'jelentése H vagy tdst-esony szénatomszámú alkit, vagy mindkét 'RI együtt tuegfekdő gyM'is esoportot képez) és (Illa) képlet szerinti vegyüía; lakói Lg jelentése OSOkRA, Cl, Br vagy 1) közötti reakciót megfelelő palládium katalizátor, megfelelő foszfinKgand és megfelelő bázis alkalmazásával, megfelelő oldószer jelenteiében, jellemzően szobahôntéxsékiei: és legfeljebb mlnlegy reíkjxhőmérséklet közötti Hőmérsékleten (vagy az oldószer förrásponlja feletti homársék* létén, pl, !2íó€-o:n, mikrohullám alkalmazásával) végezzük,
Megfelelő palládium katalizátor a trisz(dlbenzilkiéruíccksa)dipalládii.itn, ldsz(iliixmziiidénaceSon)pallâ-diusn, pallndiom-acetát vagy (i.r-bisztdííettiífoszftnojfcrrocénjdiklórpalládíum. Megfelelő feszít n ligand a iriclkiohes ilfosxfm, irifeniltoszfm vagy 2-dlcikibböxIlfbszß80^6kdimelökilfeife«iL 'Megfelelő bázis a nátrium* karbonát, kálium-foszfát vagy nàtriimi-hidrogén-karbotiât és oldószerek ä DME, 1,4-dioxán vagy THF/víz. Más megoldás szerint a líet®sztkapesoiás elvégezltetö ttz R!-M (aboi M jelentése SnMe3) általános kép-1ető irímelil-sztannán ás a (lila) képletei vegyül« között megfelelő katalizátor, például fstrakiszítrifenilfeszlm)» paHádittm, adóit esetben jelenlévő réx{l)-íbtré.s. példán] réz(l)4cksrid, megfelelő bázis, például cézim«-lltrorid és megfelelő oldószer, például N.Λ-dtmettlformannd alkalmazásává!, jellemzően mintegy :8Ő- !Iff O-os itötoérsék-lelem További, R'-M (ahol M jelentése MgX' vagy ZttX’ és X* jelentése halld) femferfelmá végyüléteí, (10¾} képlet szerinti vegyülhet, megfelelő palládium katalizátort, megfelelő íbsziínbázisf, adóit esetben jelenlévő •rés(l}· forrást és megfelelő bázist megfelelő oldószer jelenlétében alkalmazó, jellemzően refluxMmérséklet közeiében végrehajtott alternativ eljárások is alkalmazhatók.
Megfelelő palládium katalizátorok a triszfdibenzilidértaeetonjdipalládjum, biszttlibenzilidbuaeeiotsjpttl-ládtum, palládtam-acetát vagy (l,tobíszCdifeni!foszimo)fem>cén}dtkIórpaíládkmí. Megfelelő foszfmllgandok a .ürictkloHexiIfoszím vagy 2-diciklohexrifoszfino-2,,6,-dimetoxílbiíenlL Megfelelő réz(l}-ierrâs a réz(X)~kIorid. Megfelelő bázisok a natrium-karbonát vagy nálriant-bidrtxgén-karbonát Megfelelő oldószerek a 15MB, 1,4- dioxán vagy THFM&amp; A (ÍTI} képié? szerinti végyüfeteí ezután hidrolízisnek vetjük alá. így a (11) képiéi szerinti vegyületes biz-lositjuk, Attól függően, hogy melyik R csoport van jelen a (iíi) képlet szerint) észterben, megfelelő aawnl vagy hamsai katalizált hidrolízist végezhetünk a íií> képlet szerinti vegyítiet megfelelő szabod sav fermájénak biztosítására, Például amennyiben R jelentése »jetii, a hidrolízist jellemzően vizes nátrium-itiuroxidda.! vagy lítium-hidioxidda! végezzük metanol és tdraiudrofurán elegyében, szobahőmérséklet és legfeljebb díhC közötti hőmérsékleten, 15 perc és 24 óra közötti ideig. Á (11) képlet szerinti vegyidet átalakítása. így az (í j képlet: szerinti vegyidet biztosítása elvégezhető standard anndkaposoläsi körülmények alkalmazásával. Az amidfcapcsolást standard irodalmi körülmények alkalma--zásával végezzük. A ül) képlei szerinti sav a megfelelő sav-kloriddá alakítható megfelelő kíörozoszer, például öxalibklöríd vagy úenií-k lórid alkalmazásával, megfelelő oldószerben, például diklórmmánban vagy tol «ólban, adott esetheti kufítliiikus hatású DMF jelenlétébe«), megfelelő hőmérsékleten, jellemzően 0€ és szobaMmér--séklet között, A sav-kloriá ezután- íeagáltatkstó az általános képlet szeriaö- ambmaí bázis, pékíádi trietilamjn vagy dtizopropiletilatnln jelenlétében, megfelelő oldószerben, például diklónnetánbau vagy toluol-ban, 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Kijelentése lehet akár R?' őbmaga, vagy R:í védőcsoport-toi ellátott formája, amelyről a védőcsoponoi ezután eltávolíthatjuk, így R-W biztosítjuk. Más megoldás szerint it (II) képlet szerinti savat a megfelelő aktivált spedesszé alakíthatjuk kapcsolási ágens, például: EDC-l.HCi, HBTIJ. 11ATU, PyBop, DCC vagy CDI alkalmazásával,- megfelelő oldószerben, például diklórmetánban, aceto-mtrilb&amp;n vagy DMF-ben. EDCl.HCl jelenlétében jellemzőé» HÖB'feot adunk hozzá. EDO jelem«»« í-etií-3-(3-dímetii&amp;«nÍTíopropil)karbodiimid; HBTU jelentése ©«benKótós-zol-NjHNkhl'-terrametüurónÍum-besafittttrfosz* iát; HA Γϋ jelentése 0-(7-Azabe«)zottiazol~I dlpN.N.H'.bl'dfitmmetilurönium-'hexailnotfoszlat; PíBop jelentése 'bertzoiriazol- MloxitripirrolidmoíbszfóajuKi-hexsnuorföszfát; ;D€C jelentése «HelkMiexílkarbodiimid; CDI jelentése N.N’-karhonildiitnMazol és HOB T jelentése ii-hidroxi henxo-triszöí. Megfelelő bázist, például tríetil-amint vagy düzeptöpiletiíamínf ís alkalmazunk, és a reakciót jellemzően szobahőmérsékleté» végezzük. Abban az esetben, araikor R3’ jéfeüíése R3 védŐcspparttaí védett verziója, a védöcsoport eltávolítását a szakterületeit ismert módsze.mkk«l elvégezhetjük, így R-at állítva elő. Például améönytej R3 észter, megfelelő savas vagy házikus katalizált hidrolízist végezhetünk, hogy az ü) képiét- szerinti vegyüktben a megfelelő szabad savai biztosítsuk1, A (Ili) reakcióképlei vázlatosan bemutatja a találmány szerinti, (la) képlet szerinti vegyülefek előállítására alkalmazható általános eíjárásríkat. Az (la) képlet szerinti vegyölefek azok az (1) képlet szerinti vsgyüleíefc, ahoi L jelentése -OíR'>X-. X jelentése NH és RJ jelentése H. HL reakejóvázöt
Az (Va) képiét szerinti- ttítriít inégfeléié RAM ötignard-reageossel reagáltaijak, ahol M-jelentése mag-nazium-lmlM, például maguézhun-kiohd vagy magítézíum-bremSíl A reakciói megfelelő oldószerben, például kurahKlroluráahao vagy -tetraMdföfuAa és dleftbéléf keverékében végezzük, A reakciót jellemzően 0-100°C közéül hőmérsékleten végzztik, és a; reakcietdegyet előnyösen mikrohullámmal sugározzuk be, A Qrigoará-re-akcíó befejezése után a reakcióé legyet megölelő zeáukáiószer, például nátríum-fcórhídfidí alkalmazásával, megfelelő oldószerben, például metanolban redukáljuk, igy a (IVa) képlet szerinti armnv0gy8i#áí állítjuk elő. A (IVe) képiéi szerinti vegyűletet ezután (la} képlet szerinti vegyületíé alakítjuk â (I): reakeióváziaibaJt ismertetei-íek szerint, A (ÍV) reakcióvázjat azon vegyületek előállítását mutatja he, ahol L jelentése ~.X€HRS- έ8 χ jelenlése NH. ÍV, reakcknázlat
A (iVb) képlet szermti amin redukálással, például Iridrogénezéssel a megfelelő ailrovegyüfetté alakítható,. A (ÍVb)képlet szerinti amin két módszerrel alakítható ál &amp; {llib) képlet szerinti vegyüietté. Az első eljárás magában foglalja az amm reakcióját a f íVb') képlet szerinti aldehiddel, amit a kapott aídimin nlkíláiása követ megfelelő, (IW) képlet szerinti R^M alkilálószemd. A (.IVb) képlet szerinti amm és a (ÍVV) képlet szerinti aldehid reakcióját, így a megfelelő aklíntid előállítását megfelelő oldószerben, például toluolban, jellemzően molekulaszürők jelen létében, szobahőmérséklet és legfeljebb 100“ közötti hőmérsékleten végezzük, 1-24 órán át. Az aldimidet tartalmazó reakcióelegv szűrhető és betöményühetö. A kapott'maradékot ezután újra feloldhatja az álkilálási reakcióhoz megfelelő oldószerben, például tetmbidrofuránban.. Jellemzően megfelelő, fémtartalmú alkilálószért, például (IVb\í képlet szerinti R5-M Grignard-reagenst alkalmazunk, ahol M jelentése fém, például ntágnéZíuni-halid, Az alkíláíásí reakciót Q-6Ö*C-os hőmérsékleten, 1-24 órán át végezhetjük, tgy a (llib) képlet szerinti vegyiddel állítjuk elő. Amennyiben R*-M jelentése tírignard-reagens, a reakcióelegyhez ónk klorid hozzáadása lehet Kívánatos, hogy növeljük a (lübjképlet szerinti vegyidet hozamát (lásd Ishihara, K, et al; JaCS, 2006, J 28, 9098), Más megoldás szerint a (Hlb) képlet szerinti vegyidet előállítható (IVb) képlet szerimi amin és (jVb"1} képlet szerinti keton reakcióját követő, a kapott bain redukálásával. A (llib) képlet szerinti vegytjleíef biztosító reakció elvégezhető jellemző amináiási körülmények között. Például a (ÍVb) képlet szerinti amin és a (ÍVb“') képlet szerint; Keton reagáílatható megfelelő oldószerben, példán! dimetoxietánban, molekníaszita és pára-tokioi-sznlfonsav jelenlétében, szobahőmérséklet és legfeljebb 120“C közötti hőmérsékleten (lezárt estiben) l~ 24 órán át, A reaketóelegyet ezután hagyhatjuk szobahőmérsékletre .hűlni és kezelhetjük megfelelő redukáló-szerrel, például ciártbórhidriddei metanolban, eceisav jelenlétében, 1-24 órán át, így a ülíb) képlet szerinti ve-gyületeí biztoshjnl·;. A (llib) képlet: szerimi vegyuietet hiároíizAOmtjak a korábba«, a (ílj reakcióváziatbím a (Ha) képlet szerinti végül«! előállításánál ismertetett eptösokkaí, így g (Ob> képlet szerinti szabad sav vegyilleset állítjuk elé, A (Hot képlet szerinti szabad sav vegyúletet ezután ataidkapesolási körülményeknek vetjük alá, amit - ameny* nyiben szükséges - védöosöport-eítávoiftás kővet, így az (lb) képlet szerinti vegyüfctet állítjuk elő, amint azt a (11) reakcióváz la than a (litt) képlet szerinti vegyidet (la) képlet szerinti vegyüietté alakítása kapcsán ismertettük; fllOölj Az. (V) reakeíóképlet Ismerteti a találmány szerinti, (1c) képiét szerinti vegyőíetek eleáílitására alkalmazható általános eljárásokat, Az (let képlet szeriníi vegyültek azokaz (I) képiéi szerinti vögyöletek, ahol I. jelentése -X-CCR-}-, X jelentése Oés R'’jelentése fifl V* feakeMvázíat
A (ÍVc) képlet szerinti vegyületet (V)e képiét szerinti aldehid megfelelő Rs-M (Ve’) femíartalmú âJfcüaiovegyőlettel reagáitatásávai állítjuk elé. .fellernzően R:'-M jelentése Gtigríard-reagens, ahol M jelentése magnézmm-hahd, például magnézium-klorid vagy «utgn.ézium->b.raKrid,. A reakciót megfelelő oldószerbe«, példáid íetrahidrofurártban végezzük, -?8ÖC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 15 pere és 24 óra kő-Akii ideig, így a (IVc) képiét szerinti alkoholt állítjuk élő. Ezután a (IVc) képlet szerinti alkoholt a (IVc*) képlet szerinti {«mollal kapcsoljuk ienoleter Mitauttoisa reakciókörülményeket alkalmazva (lásd pl. Mitsunobö, O.; $ymhesis, löki, 1; Lepore, S.D. et ai, l C.>rg. Chem, 2003, 68121), 8261-8263}, így a (ük) képlet szerinti vegyülnie! állítjuk elő. A reakciót jelIemzöen megfelelő oldószerben, például teirahídrofuránbao, megfelelő kap-esülöszer, például dietílazodikarboxilát (.DEAD) vagy diizopropllazodikarboxiiät és foszfinligand, például trífenilfoszöo jeletüétében. végeztük, A reakció jellemzően {PC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, I -24 órán át zajlik, A (lile) képlet szerinti vcgyü letel ezután, à (11c) képlet szerinti' vegyületlé hidrolizálhaijuk, aarít ámidképzés és vMócsoport-eílávölltás követ, amennyiben szükséges, Így az (lat képlet szerinti vegyhístei állítjuk elő, ahogy azt korábban a (0) reakeíóyázlat megfelelő lépéseinél ismertettük. 10063] A (VI) reakciók épiet ismerteti a találmány szerinti (Id) képlet szerinti vegyületek előállítására al kalmazható általános eljárásokat, Az (id) képlet szerinti vegyületek azok az (1) képlet szerinti vegyületek, ahol !.. jelentése -C(RÄ)-X->, X jelentése O és Rä jelentése H, VI, reafcetóváidat:
Az (id) képiét szériád vegyül«tét az (le) képlet szériád vegyidet (V ) reakcióvázlatban ismerteteti előállításával analóg módon állítják elő, a fVd), fVd'), (IVd), (lVdf), (Híd) és (tídj képiéi szerinti yegytlletek {Vc>, (Ve'). (ÍVejj (IW), (lile) és (]:)«) képiéi.szerinti vegyülctelckel való belvettesitésével. A (Vili reakcióképiet ismerteti a találmány szerinti (la) képlet szerinti vegyülitek előállítására alkalmazható általános eljárásokat. Az (la) képiét szerinti vegyülitek azok az (I) képiéi szerinti vegyületek, attól R; parahe-lyzetben van, L jelentése-k&amp;CÍR.'K X jelentése CMj és R:'jelentése li m.mketóv&amp;laf
A (VHe) képlet szerinti· foszfóniam-bromld vegyüíetet. kezdhetjük megfelelő bázíssák és eztftáö reagál·- talhätjtik a fVlfe’) képlet Szerinti kuttmszármazékkal, így &amp; (Vie) olefin vegyűietet állítjuk, elő. A (Víle) képlet szerinti vegyíiietet jellemzően bázissal, például iitii!m-bjsz(tTi)«etil»zilil);u^iddai (LHMDS) kezdjük megfelelő oldószerben, példán! Kanéiban, -ΊΗχ: és legfeljebb szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, Az egyéb alkaí-ajszható bázisok közé tartoznak a lítium-ümidok, például Iftírnrudiizopropilamící (UM), htim:n-2,2,6,6-tetran:!e-til-píperiáin (LiTMP) vagy iitium-diehl-amíd, valamint az alkil-HHtanok, például metlHítium vagy n-buiil-lítium. A (Vle) képlet szériák vegyűietet ezotáti reagáliatbatjuk R^M heterottril vegyítettek (Vie’, ahol M jelentése hídfogérs, amikot nitrogénhez kapcsolódik, vagy megfelelő fétn, 'amikor szénhez kapcsolódik), Amikor M jelentése az RÍhetercmrílbau lévő szénhez kapcsolódó lent, a reakció jellemzően palládium katalizálta kapcsolási reakció, » (lí) reakeióváztet első lépésében, az (Ve) képlet szerinti végyütet biztosításánál leírtaknak megfelelő* (in, Amennyiben M jelentése az R1 heieroarilbsst lévő oítrogéohcz kapcsolt hidrogén, a nukléöbl sZabSZtííüoóós re8kt-ló jelieínzően :megíe.ieíő oldószerben, bázis jelenlétében történik. Az (Ve) képlet szerinti vegytlleiet ezután kidrollzáijuk, jellemzően metanolban és terrttkidröfinánban, bázisként náírhmuhídfoxkkú alkalmazva, 0Ö és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 1-24 órán kérésziül, így a (íve) képlet szerinti szabad savat állítjuk elő. A (l'Ve) képlet szerinti szabad sav ezután reagáitailtatő az R*’-KHÄ tmrinnal, a (Oj tetdccióvázlatbau korábban ismertetett aajiik^cáoIM· köfiiteépyofc alkalmazásával. így a (lile) képlet szerimi vegyűietet ál híjuk elő. A (Hfó) képlet szerinti yegyüteíet ezután ludrogsöízáljyk, így redukáljuk az olefimészt és a (He) képlet szerinti vegyűietet állítjuk'elő. A bídrogénezésí jeílentzőers meglelek) hidrogenizáiő katalizátor, például U)bk szénre felvitt palládium (Pd/Ç) jelenlétében végezzük, megfelelő oldószerben, például metanolba», szobahőmérséklet és legfeljebb 50* közötti hőmérsékleten, Hidrogenizáiő készülék, például. &amp; llniesNáno H-Cttbe® hidrógenátór (ThalesNano, Budapest, Magyarország) alkalmazható ebhez a lépéshez lö% PikC-rnaL A (He) képlet szerinti vegyidéiről ezután éííávólithtttjuk a védócsoportot,; atuennyíbetí szükséges, a (11) reakció vázlatban Ismertetett méunn, így az (le) képlet szerinti vegyűietet állítjuk elő. A (Vili) reakciéképlsí Ismerteti a találmány szeréül (le) képlet szerinti vegytlletek előállítására alkttí-maZhatö általános eljárásokat, Az (le) képívt szentül vegyületek azok az (i) képlet szerinti vegyítetek,, ahol R* parabelyzetbea van. I, jeletüésí? ·X- C(K )-. X jelentése ö és R2 jelentése Hí
Vili, renkdtmkktt.
Az (Vf) képlet: széniül vsgyöíet, ahol Lg megfelelő Imiid, előnyösen jetiid. és R'v jelentése védett R" csoport (például megfelelő R? karboxilsav-csoport észteré), kezdhető niagnéziutumai megfelelő oldószerben, így a megfelelő Grigoard-reagensí biztosítjuk. A CMgnnrd-reagens ezután reakcióba léptethető az R'-CHÖ aldehiddel, így a (IVt) képlet szerinti vegyüiereí állítjuk elő, A (ÍVf) képlet szerinti vegyűietet MitsUnobu- kapcsolásnak vethetjük aîa a (TVc'j képiét szériát! vegyítettek amim azt az (V) reakctóvázlatoál ismertettük, így 8 (Ml) k«pí"> «zen«ti vegyuielfé állítjuk elő. Λ (IHf) képlet szerinti vegyülenöi a vêdôesoportot eltávolítjuk példás! észter hidrolízisével ahogy .korábbá» tnmerteitíík, így az (ie) képlet szerinti vegyőletet biztosítjuk. A tanilmany szennti vegyületek izolálhatok és alkalmazhatók jser .ve, vagy amennyiben lehetséges, gyó-gyászatílag eltogadbato tonnában. A '*so{.kÿ' kifejezés á találmány széríttti vegyületek szervetlen és szervés sóira utal. Â sók eiöaJbthafok tn situ a yegyölet végső szoláíása és tisztítása akiit, vagy külön lépésben a végyü-let megíeldö szerves vagy szervetlen savval vagy bázissal történő reakciójával és az így képződött só izolálásául· Ä sok szemléltetésére szolgáló példák közé tartoznak a hicirobromid-, hidroklorid», hidrojodld*, szulfát, bj* szulfát·', nitrát·', aeetál·-, aiSnoracetèt-, oxaku-, bezüát-·. padomat-, pamoáí-, malonát··, sztearái-, laurát-, malái-, borât-, henzöáb, laktál··, foszfát-, hexafluoribszfá!-, beíizol-szulfonát-, tözílát*» fomtátA. óitrát-, maisát*, Ihma-rát-, sxokcipáK tarhráK naftiiái*, mezllás-, glükoheptonát*, laktobionáí ós .l&amp;uriteilfbnáí-Sók, stb. Közéjük tartozhatnak »Mii- vagy alkáltföidfsm-kaitoook. például nátrium, lítium, kálium, kalcium, magnézium stb., vak-misít nem toxikus ammóaium, kvsterner ammónium és amin kationok, amelyre nem korlátozó példa az.ammó-itsunr, létraraetíia.mznépinm, tetraetilatnmoniem, nietdanhn: dimeiibunin, trimeiilainin, trteiilamin, etilamin, stb.. Lásd pí Berge, et til., j. Pharm. Sei, óö, 1»19 (1977), A találmány szerinti vegyülitek tariajmazMtáak aszimmetria- vagy kírabtásközpomokaí, és ennélfogva különböző sztereoszomer formákban létezhetnek. Hacsak másként nem határozzuk meg, a találmány szerint! vegyületek Valamennyi sziercoizomer alakja és keverékeik, beleértve a rarem keverékeket, a találmány szerinti megoldás részéi Képezik. A laláimány szerinti megoldás felöleli továbbá valamennyi, geometriai és helyzeti izomert is, Például amennyiben egy találmány szerinti, vegyidéiben kettős kötés vagy kondenzált győrit van, mind &amp; cisz, mind a transz forma. mind a keverékek a találmány szerinti megoldáshoz tartoznak. A diasztereomer-keverékek szétválaszthatok az egyedi dtasztereomerekre fizikai -kémuii különbségeikre alapozva, « szakember által ismert eljárásokkal, példán! kromatográflával. és-vagy frakeionáií kristályosítással, Az éüaíitiömcrek elválaszthatók az emmaiomer-keverék diasztereomer-keverékké alakításával megfelelő, optikailag aktív vegyület {pl, királis segédanyag, pl. királis alkohol vagy Möáher-savklorid) alkalmazásával, a dia* sztereóméivá elválasztásával és az egyedi diasziereomerek megfelelő tiszta enantiomerre alakításával (pl. hidrolízissel}. A találmány szerinti egyes vegyületek lehetnek atropizomerek (pl. szubsztUoáíl hiarilok), és a talál-tnány részéi képezik. Az enantiomerek elválaszthatók királis MPLC-osziöpon is. Mas megoldás szerint a spéci' bkns szíereoizomerek optikai ing aktív kiindulási anyag alkslmazásáVsl, a&amp;zimmetrőtías szintézissel, optikailag akiív reagensek, szubsztrátok, katalizátorok vagy oldószerek ajMtMzásávaí sziütetizsilhátók vagy az egyik sztereoizorner a másikba alakítható aszimmetrikus transzformációval. Ä találmány szerinti vegyületek és intermedierek létezhetnek különbözó tautomer formában, és valam-etmyi ilyen alak a találmány szerinti megoldás körébe esik. A „tautomer’' vagy „tautomer alak” különböző etset·· giáiu stmfc túrizomerekre utal, amelyk alacsony energtabarrieren át egymásba .alakíthatók, A tautömerek közé tartoznak például a proton tautornetek {prototrop tautomemkként is ismertek}, amelyek protornmgráció általi egymásba alakulást foglalnak magukban, például a ketö-énol és tmin-en&amp;nun izomsikácíót,Á proton tautomer egy specifikus példája az imidazolcsoporí, ahol a proton a két gyürftalkotó nitrogén között vándorolhat. .A valons tautömerek a kötóeíektronok újrarendezésével kialakuló egymásba alakulásokat foglalnak magukban. Például a találmány szerinti pirím kimgyürü létezhet hidroxipirimidín utakban is. Mindkét forma az (I) képlet szerinti vegyületek. körébe esik A taíáltrsány szenna egyes vegyülitek elválasztható, különböző stabil konformációs alakban létezhetnek. A térbeli gátoltság vagy gyiirû okozta kofiátozás miatt ..aszimmetrikus egyes kötés körüli korlátozott rotáció miatt kialakuló torziós aszimmetria lehetővé teheti »különböző konfermerek elválasztását, A találmány szerinti megoldás-.körébe -tartozhatnak a találmány szerinti vegyületek -Izotóppal jelölt alak-jaí, amelyek azonosak az itt ismertetettekkel, kivéve azt, hogy egy vagy több atomot olya« stöm helyettesit, amelynek atomtömege vagy tömegszáma különbözik a természetben általában megtalálható atomtömegtől vagy törnegszámtól. A toláhn&amp;nv szerinti vegyít leiekbe beépíthető izotópok például a hidrogén, szén, nitrogén, pxj-gén, foszfor, kén, fluor, jód és kén izotópjai,például rendre ii Hí, i;C, lJC, i4C, i:íN, ,SN, i5Ö, iVG, <sO, 5!P,
HS, ÍSF, ml, !íH és xXX A találmány szerinti egyes izotóposa« jelölt vggyüfetefc (pl. a Hí-mal and i4C-gyel jelöltek) ttíkalmazha-lók vegyülte, és/vagy szitbsztrát szöveti eloszlását vizsgáló vizsgálatokban. A trtciált (azaz H-l) és szén-14 (azaz Ç) -izotópok különösen előnyösek, mtvet könnyen előállíthatok és kimutathatók. A nehezebb izotópokkal, például deut&amp;cmmmul (azaz JH) történő szuösaitóciő jelenthet: bizonyos terápiás előnyt, amely a nagyobb raeta-boiikus stabilitás (pl. megnövekedett in vivo féléi étidé vagy csökkentett adagolási .rend) .eredménye, így bizonyos körülmények közölt előnyös, A pozitron! ermttálö izotópok, pl. S>Q, 5 ,N, és ,SF alkalmasak pozitron emissziós tomográfia (PíjT) vizsgálatokhoz, a szobszöátokksípsnda vizsgálatát», A lalálmány szeriöli izotépo-san jelölt vegyölelék általában eiöáUíthalók a reakcióvázlntokban és/vagy példákban ismerteteti eljárásokkal, analóg eljárásokat követve, -izotóposán jelöli -reagenssel helyettesítve az izotóposán nem jelölt reagenst. A találmány szerinti egyes: vegyülteek, létezhetnek egyaéi több kris-tályfommhatt (áltálában „polimorfoknak” nevezzük ezeket). A polimorfok előállít hatók különböző körülmények közötti kristályosítással, példád az isjrakrisíályosMs soréit különböző oldószerek 'vagy okiőszeretegyek alkalmazásával-, különböző hőmérsékleten történő knstályosIMssal, és/vagy ä kristályosítás során különböző hűtési módokkal, amely a nagyon gyors kötéstől a nagyon lassú hűtési terjedhet. A polimorfok jelenléte meghatározható szilárd próba NME spektroszkópiával, l.R-spektroszkópíával, d:tík-.n.neiák pásztázó kalerimetriáva, por-rönfgeadifrakcióval vagy.hasonló módsze-tekkei. A találmány szerinti vegyülitek alkalmazhatók glukagon modulálta betegségek, állapotok és'vagy rendellenességek kezelésére, esnélfögva-a találmány egy másik megvalósítási módja gógyászatí készítmény, amely találmány szerinti vegyidet, hatásos mennyiségét tartalmazza és gyógyászati lag elfogadható segédanyagot, hígítót vagy hordozói: tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek (beleértve a készítményeket és eljárásokat) alkalmazhatók az ismertetett terápiás : alkalmazásokra szolgáló gyógyszar-elöállitésában.
Egy jellemző kiszerelés: a-találmány szerinti vegyület és hordozó, hígító vagy segédanyag összekeverésével készül. A szakember jól ismeri a rnégieíeío hordozókat, hígítókat és segédanyagokat; közéjük tartoznak pl, ss szénhidrátok, viaszok, vízoldékóöy és áítzzadó polimerek, hidrofil vagy bídrofób anyagok, zselatin, olajok, oldószerek, víz stb. Az alkalmazott hordozó* hígító vagy segédanyag a találmány szerinti vegyület alkalmazása-pajfe módjától és céljától függ. Az oldószereket.általában a szakember által emlősnek biztonságosan beadhatónak tekffitett- („Generally Regarded As Safe”; GRAS) oldószerek közül választjuk. Általánosságban a biztonságos oldószerek nem toxikus, vizes -oldószerek», például víz, és egyéb nem toxtkus oldószerek, amelyek vízben oldhatók vagy vízzel eíegyifhefők, A megfkléló vizes oldószerek közé tartoznak a víz, eíanol, propilén-giikol, polietilén··« bkotok (pl PEG4ŐÖ, PIQ30Ö), stb. és ezek keverékei, A készítmény tartalmazhat egy vagy több pufiért, stabilizáiószerí, felületaktív anyagot, ttedvösít&amp;zest, kenőanyagot, emtrigeálószerf, szuszpendálós2ert, tartósító szert, antíoxidánst. opalizáió anyagot, csúsztatószert, technológiai segédanyagot, s2Ène?.èket, édesítőszert, illato-sítositert, ízesítőszert és egyéb isme« adalékokau amelyek a gyógyszer (azaz a találmány szerinti végjeiét vagy gyógyászati készítmény) elegáns megjelenését biztosítják, vagy elősegítik a gyógyászai termék (azaz gyógy» szer) előállítását. Λ készítmények cl&amp;áUltbatók szokásos oklási és keverési eljárásokkal. Például -az ömlesztett gyógyszer-stíyagöt [azaz a találmány szerinti vegyületet vagy a vegyület stabilizált alakját (pl, ciklodexúín-számiazékkal vagy más ismert .kompfexképzővel alkotott komplex)) megfelelő: oldószerben, agy vagy több feni ismertetett segédanyag jelenlétében feloldjuk. A találmány szerinti vegyöietei jellemzően olyan gyógyászati adagolási formáim szereljük k i, amely a drog könnyen szabályozható adagolását biztosítja, és eiegáns és könnyéit kezel* hetö terméket ad a páciens kézébe. A gyógyászati késztimétty magában foglalja az (Î) képlet szerinti vegyüld szolvátjait és hidrátjaií. js. A "'szóivá!"’ kifejezés az (|) képiét szerinti vegyidet (beleértve a gyógyászatija)» elfogadható sóst) egy- vagy több oidöszerrmoiekulával alkotod moiékuláfik komplexére utal. Az oldór^emolekuláfc á-gyógyászatbán általánosan aíkttimazottak, amelyek a reetpiensre áriahmtianok, pl víz, etanol, ehién-gliköi sík A- hhidíáf' kifejezés árrá. a •komplexre nt&amp;l, ahol az oldószertnoleknla vtz. A .mdvátok és/vagy Iridtátok előnyősén kristályos tenában vannak. Egyéb oldószerek is alkalmazhatók a kívánt azolvátok előáilMsa során intermedier szőkéiként, például •metánok meUl-t-bulil-éter, etil-acélát, metil-acclái, {S)-propiiéngiikol, (RVpropilétiglikcl, 1,4-buíin-áio! stb.
Az alkalmazásra szolgáló gyógyászati késaitmény (vág,y kiszerelés) változatos módón csomagolható:, a drog beadásának módjától függően, Általánosságban egy disztribúcióra szánt termék magában foglal egv konté-néít, amiben a megfelelő formában van jelen a gyógyászati készítmény. A megfelelő tárolókat a· szakember jól ssmeri, és magukban foglalnak olyan anyagokat, mint például palackok (műanyag és üveg;), tasakok, ampullák, műanyag zacskók, fém hengereli, sín. A konténer tartalmazhat kinyitást gátié összeszerelést, amely biztosítja, hogy a. csomagolás- tartalmához no lehes.-en észrevétlenül hozzáférni. A konténeren elhelyezhető ciroké, amelyen istnettétjük a konténer tartalmát. A címke tartalmazhat megfelelő figyelmeztetéseket :is< A találmány tárgya továbbá eljárás. glokágim modulálta betegségek, állapotok és.··Vagy rendellenességek kezelésére állatban, amely magában, foglalja találmány szerinti vegyidéi hatásos mennyiségének vagy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét és gyógyászati lag elfogadható segédanyagot, .hígítót vagy hordozót tartalmazó gyógyászati készítmény beadását ilyen kezelésre sz.oruló állatnak. Az eljárás különösen alkalmas olyas betegségek, állapotok és/vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben előnyös a glhkagon modulálása, amelyék közé tartoznak az evés! rendellenességek (pl. lakisi zavar, anorexia, bulimia, súlyvesztés vagy -kontrol! és elhízás), elhízás és inzulinrezisztencia megelőzése, A találmány szerinti megoldás egy aspektusa az elhízás # elhízással kapcsolatos rendellenességek (pl. túlsúly, súlygyarapodás vagy súlyroegtariás) kezdésé.
Az. .elhízást és túlsúlyt általában a tcstőnreg index szel (Bkíi) határozzuk meg, amely korrelál -a- teljes test-zsírral és becsüli tt betegségek relatív kockázatát. A BMT-t a következőképpen számoljuk: tömeg kg-ban kife-· jezve/uurgásság méterben kifejezve és négyzetre emelve {kg/m'j. A túlsúlyt jellemzően 25-29,9 kg/t^BMl-éttékttd határozzuk meg. cbezitásnak tekintjük, ha a BMl 30 kg/nr ", Lásd pl. National Heart, Lung, and Blood institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in .Adults, The .Evidence Report, Washington, DC: ELS, Department: of Health and Homan Services, Nil·! publication· no. 98-4083 (1998), A találmány égy másik aspektusa s cukorbetegség vagy cukorbetegséggel kapcsolatos rendellenességek, Matök 1. típus« (inzuliedependetis diabetes mellhús vagy IDDM) és 2. típusú {mm i&amp;asUn dependens diabetes mellitus vagy NIP.DM)mtkorbetegség, csőkként glüköztokaunda. hrzulinrezisztenci&amp;i Inperglikémia és díabéie-szes szövődmények (pl. ateröszkierozís, koíonáríahctegségek, agyi «katasztrófa, perifériás érbetegségek, neÍTöpaüa, magas vérnyomás, ntaii-opáüa és reíinopátia) kezelésére vagy progressziójának vagy nvîç.jeteuésènek kezelésére szolgái. A találmány egy másik aspektusa a cukorbetegséggel, vagy elhízással kapcsolatos, együttesen előforduló betegségek, például metaböiskus szindróma kezelése. A iuetabolikus szindróma magában foglalja az olyan he-legségekéi vagy rendellenességeket, mint dtsalipidéraía. magas vérnyomás, inzuliateziszíenda, cukorbetegség (pl. 2. típusú cukorbetegség}, sulgyarapodáa. koron áriabetegség és szívelégtelenség. A inetabolikus szindrómáról résziéíesebheu lfed.pl. Ximiaet, F.Z., et: al., '“The Metabolie Syndrome· Perhaps an Etiologie Mystery·· but Far Fonni a .Myth Where Does the Internationa} Dlabeles Fcdctaiion Stand. Diabetes ,¾ Endocrinology, 7(2), '(2005); and Alberti, K,ö., et al., Ibe Metabolic Syndrome - A New Worldwide 'Definition, Lancet, 3i% ! 059* Ó2 (2005), .Előnyösen a találmány-szerinti vegyületek beadása legalább egy kardiövaszkuláris betegség rizikó-(aktomnak statisztikailag szignifikáns (p<0.05)·csökkenését bíxiösitja, pl, csökkenti a plazma íeptinszintjót, a C-reaktív fehérje tCRPj szintjét és vagy a koieszterászúüeí a drogot sem tartaltriszó vivőanyagos kontrolihoz képest, A találmány szerinti vegyületek beadása a szérűre glükógsziistjének statisztikailag szignifikáns (p<0.05> csökkenésé· is biztosíthatja. A találmány egy további aspektusa szerint a kezelendő állapot csökkent gltlkóztokrancía, hrpefgHkétnía, diabétesz*« szövödniények, pl. cukor eredetű hályog, diabétesze« sewopátia, diabétesze« nefropáíla, diabétesz«« rsiinöpátin és diahétesZes kardiOmiopátia, anorexia nervosa, bulimia, caehexía, híiusrurikétnia, liiinuinzuíinémiá, bípetfelesztsrioéuiía, lii'pperlípidémia, dlsziipidémia, kevert, diszhpídsmia, idpertriglkeridéinia, nem alkoholos eredetS- zs&amp;máj, atereszklerözis, mterioszkl«ózis, akut szívelégtelenség, pangásos szávelógtelenség, fcorönáris* betegség, ksröíomiöpátía, «dökardiáhs iuiáfkttis, angina pectoris, magas vérnyomás, alacsony vérnyomás, aggd érkatasstróís, ischemia, iszkCKiiásbvperffiziés károsodás, aneuriztna, resztenótis, vaszkuláris sztenőzís, szilárd tumorok, bőrrák, melanoma, Istttlnma, mellrák, tüdőrák, koiorektáÜs rák, gyomorrák. nyelöesőrák, hasnyáiísi-rigyrák, pfösztatárák, vésérák, májnak, hólyagták. méhnyakrák. mébrék, hererák és ptefLAzekrák. A találmány tárgya továbbá a fonti állapotok állatban · beleértve az embert - történő kezelésére szolgáló terápiás eljárások, almi a találmány szerinti, (í i képié- szerinti vegyületet adjuk be megfelelő, a terápia előnyeit biztosítani szolgáló módon megtervezett megfelelő adagolási rend részekén!. A megfelelő adagolást rend, as egyes beadott adagok és az. adagok közötti intervallum a találmány szerinti. (D képlet szerinti yegy!!lettől, az alkalmazott győgytatí készttméiiytöL &amp; kezeli egyén jellemzőitől és az állapot súlyosságától függ. Általánosságban a találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa a következő egyszeri vagy elosztott do-Zistariomáttyban van: 0,01-30 mg/kg/nap, előnyösen 0,01-5 mg;kg nap aktiv dózis. Az általános adagolási tartományban képest szükség lehet variabilitásra a kezelendő egyén korának és súlyának, a beadási útnak, a beadott vegyidéinek, sitt, függvényében. .5 dózisfartotnányofc és az adott páciens számára optimális dózisok meghatározása a szakember köteles tudásához tartozik, különösen a jelen leírás ismeretében. Az örvösök számára nyitvánv»íő, hogy a „kg” a páciens kilogrammban inért tömegére utat. A találmány szerinti vegyületek vagy készítmények beadhatók egyszeri (pl. napi egyszer) vagy többszöri adagban vagy állandó inibztőban. A találmány szerinti vegyületek beadhatók őnmagtíkhan vagy gyógyászati-
Sag elfogadható hordozóval, vtvöanyaggal vagy hígítóval együtt, egyszeri vagy többszöri dózisban, A megfeleld gyógyászati hordozók,vivóanyagok ás hígítók közé tartoznak az lóért szilárd hígítók vágy kitüitoanyngok, a steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek, A találmány szerimi vegyületek vagy készítmények arra rászoruló egyénnek számos megszokott «ion beadhatók, például szájon át és pareftterálisan (pl, tmiavcnäsäa, -SZubkötáti vagy intrámedullánsatí). A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók tntnsnazàiisan is,, köbként vagy „flash* festményként, azaz száj-bari, víz alkalmazása nélkül oldódó formában.·
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók nyújtott hatású, szabályozott lel szabadulás« és késleltetett felszabadulásé kiszerelésekben,· amely kiszerelések: ». szakember köteles tudásának részéi képezik. A találmány szerinti vegyületek más gyógyászati készítményekkel együtt is alkalmazhatók az ismertetett betegségek, állapotok és/vagy rendellenességek kezelésére. Ennélfogva azole a kezelési eljárások, amelyek magukban foglalják a találmány szerinti vegyületek beadását más gyógyászati készítménnyel, színién a találmány .szerinti·.megoldás részét képezik, A találmány szerinti vegyületekkel együtt alkalmazható megfelelő gyógyászati anyagok közé tartoznak az elhízás ellent szerek (köztük az étvágycsökkentők), cukorbetegség ellesi szerek, smihíperglikémiás szerek, Hpídesőkkeütö szerek és ventyomásesökkemók, A megfelelő amidíabetlkus szerek közé tartoznak ás aeetfl*CQA-kafbôZilà»>2 (ACC-2) Inhibitor, a dtacüglleedtvOaeiltmnszfetäz 1 (IXíAT-1) inhibitor, íbszMíészíeráz (FDEl-lö inhibitor,'Szttifönihnea· (pl, a-eolohexnmid, klótpropatnid, diabínéz, ghbeakiamid, glípízM, giiburid, gitmeptrld, gliklazid, glipentid, gHqvddou, .glizolamid, toiazatnid és toibutatuid},· megtitinid, Mmíiáz Inhibitor (pl tendamísztaí, tresztatln és AL-368S), a-glükozid-hídí'oláz Inhibitor (pl akarbóz), «-giökozldáz inhibitor (pl, adrpozi», .kantigiibóz, eroiglítái, míghtöl voglihóz, pradimída-Q és szalbosztatt;rg PPAJRy agonists (pl, balaglitazon, eiglitszon, darglítazon, englítazon, szagthazon, piogíitázoti, rozigHtuzoti és troglitazon), PP.A.R «/y agordsía (pl CLX-0940, OW-1536, CW-j929, GW-2433, KRF-297, 1,790449, IR.-9G, ME-07Ő? és SB-219994), bigusnid {pi, tnetformín), glukágouszerű peptsd 1 (CíLF-1) agomsta (pl exettdiu-3 és exetidió-4), pmtein-tirozm-foszfátáz* 1B íPTP-i B) inhibitor (pl, frodusqueratoe, Hyrtios-erectna kivonat és a kővetkező közleményben ismerteti vegyülitek: Zhang, S,, et-al, Drag Discovery Today, 12(9/10), 3:73-381 (2097)), SIRT-1 inhibitor .(pl. rezversírol), dipeptidil-peptídáz IV (DPP-IV) btitibitpr (pl szítagliptíp, vtldagkpihi. alogliptin és szaxagliptin), SOLTI inhibitor, SGLT2 ininbitor (pl dapagiífloziu, remogliilozin, szergliílozin és AVE2268), inzulm-székfétagóg, ^•y»ex:|dáéiő4?ílíibit0t·, ,A2 antagonist, c-jun amíno-termináhs kináz (TNK) inhibitor, inzulin, inzuHmnisneiikum$ glSkogéó-ikíszforiMz inhibitor és VPAG2 receptor agonists Kombináéiós szempontból előnyös antidiabrbfcntxKik a metformin, SGLT2 inhibitorok (pi. dapagh Hozta, mmoglifloztn, szetglifîozi» és AVE2268) és BFF-ÍV inhibitorok (pl. szilagíiplítt, vüdagliptin, alogliptin és száXitgliptnO· Az előnyös kombinációk Közé tmozmtk az (1} képlet .szerinti vegyidet instant komfeináeiói raetforminnál és DFF-1V inhibitorral vágy tnetforroitmal és SGI/T2 inhibitorral Á megfeleld elhízás elleni szerek közé tartoznak a 11 β-hidroxi-szteroicl-dehidrogenáz-1 (11 ß-HSD 1, típus) inhibitorok, sztearoil-CoA-deszatntáz 1 (SCD-1) inhibitor. MCR-4 agothsták, koieeisztokinin-A (CCR-A) agonisták, monoamin 'visszavétel gátlók (pl. szibutraminj, szimpatomimetílumok, ß5 adrenerg agornsták, dopa-jóin agopjsták (pl. brpmoknptm),.melanoeita-stimuláló hormon analógjai, 5HT2c agonisták, melanin koncentrá-ló bormo» antiigoami#, leptin (az C)B proíem), leptin analógok, ieptin agonisiák, galanin antagonisták, iípáz ifthibtterök (pl teírahidrolipsztadn, azaz orlisztat), snorektikumok (pí. bombezm agonists), neuropepííd-Y antagooistáz: (pl NPY Y5 amagonisták}, FYYj.^ (és analógjai), tttemirocukumok, dehldroepsandroszterön- Vagy analógja glükökortikoid agonist vagy antagonisíák:, orexin antagotttóták, glükagoítszerü pepiid-1 agön.isíák, eü.iám neitrötrop faktorok (pl Axotóáé**, amely beszerezhető a következőtől: Regeaerón Phamaceüíieals, lac,,, lArrytown, NY és Procter &amp; Cáinble Company, Cittemnatl OH), hwuán agouti-related protein ÍAGEP} in-híbsíofök, gltntlís tüdagordsíák, kisztsíöíft 3 iíntagöSUSíék vagy inverz agonisták, neuromedin \j agonisták, MXIVAptdl inhibitorok (pl, bélszeleküv ki'ï'P inhibitorok, ni. didosapki), opiot-d. antagoniste, orexin antagoniste sth. A találmány szeinti megoldás kombmádős megvalősitási módjaiban alkalmazható előnyős elhízás elleni szerek közé tartoznak az MTP 'inhibitorok (pl. dirlötapid, miírataptd és iraplnapid, R56918 (CAS No. 4039«?} ös CAS No. 9)3541-4/-6), CCKa agonistek (pí. N-bênsdk2-i4-(i:H-indob3.*ilmettl)«5'Oxo-1-fenil*4f$'<cliîâtiiÎfeo-2,3,6,]0b-ieiraáwbeáA3Íé]azulén-d-i[j-N-ízopropíkaoetan}id, amelyet a. Not WO 2005/1 lőÓ|4 számú nemzetközi közzétételi: irat vagy a 2005-0267100 Ai számő egyesült államokbeli közzétételt irat ismertet), 5ÍíT2c agonisták: (pl iofkaszeri»}, MCR4 agonisa (a US 6.818,058 számú szabadalmi iratban ismertető« vegyí'deíek), lipáz inhibitor (pl, CetiÜstat), FYYj,,n. (a leírásban "PYY;K!/ kifejezés magában, foglalta az analógokat is, pl pegezett PYYj.3§ pl. a 2006/0178501 számú egyesült államokbeli szabadimi iratban ismertetett vegylület}, opioid atrtegaöislák (pl naltrexon), oleoiJ-ősztton (CAS No. 180003-17-2), öbkepitid (TM30338), pramiintid ($sm,n<«>), tesofenslöe (N.82330), ieplín, iiraglotid, bromoktipím, oriisztat, ezenatiá {Byetta®}, ÁOB-06Ö4 i( -\o \,>. 221237-10-3) és szihuiramin. A találmány szerinti vegyOístekeí és kombinációs terápiákat előnyösen testmozgással és észszerű diétával együtt alkalmazzuk, A lant idézett valamennyi egyesült áMmankbeh szabadalom és közzétételi irat hivatkozás útián a leírás részét képezi. A találmány megvalósítási módjait a következő példákkal szemíéítetjíSk. Egyértelmű, hogy a találmány megvalósitasí -módjai nem korlátozódnák a gxudakbatt ismertetett .specifikus .részletekre, mivel a szakember számára egyéb variációk is ismertek, vagy válhatnak nyilvánvalóvá à leírás ismémében,
PÉLDÁK
Ha másként nem jelöljük, a kiindulási anyagok általában beszerezhetők kereskedelmi förgslömba«, például az Alcsdch 'Chemicals' Ce. (Milwaukee, Wí}* Lancaster-Synthesis, Iné. (Windham, NH), Actos Organics (Fairiawn, NJ), Maybridge Chemical .Company,. Ltd; (Cornwall England),. Xyger Scientific {Princeton, NI), ás AshaZerteca Pharmacetitieals (London, England) gyártó- éégéktöl,
Ahatenim kísérteti eljárások
Az NMR spektmmöksi Varian Uiüíy«* 400' berendezésen röpítettük (beszerezhető: Varian Inc., Faló Alto, CA) szobahőmérsékleten, 4uöMHs-et alkalmazva protonhoz· -A kémiai eltolódásokat ppm-ben fejeztük ki (δ) a maradék oldószerhez mint belső referenciához képest. A csúcsok alakját a köveíkezóképpen jelöljük: s, sxlngiet; <1 dnblctt; ód, dubletl dubbleiíje; t, tripled; q, kvartett; m, mqitípiett; bs, széles ssiíigleí:; 2s, két szisglet A légköd 'nyomásöa történő kémiai ionizáció tömegspektrumokät (APCÎ) Lisons™ Platform 11 spektrométerrel tTordozègàx: seeiöíihrik beszerezhető a Mieromass Ltd-től, Manchester, Egyesült Kdtáiyság), A kémiai ionizációs tőmegspeÉtówmokat Hewlett-Packard™ m$ e-sxkőzait mértük PBMS: besze rezhető: Hesviett-Paekard Coinpttny, Pata Alto, CA). As etaktmspray iommmds tömegspekönmökal (ES) Waiem™ ZMD eszközön. méMk (hoKfozógáz: aeetomtril, hessöréshétő: Waters Corp„ Milford, MA), A nagy íellxmlású tőmegspektrUttsot (LOLMS) Agitai™ 6210 m.odtdíeü mértük, .jime of Eight” rn.edsser alkalmasává·' vai, Amikor á klórt vagy brónmt tartalmast lejtők intenzitását irtuk le, a várt ktteushásráiá Egyeltük meg (kő-mlhelöl "Cl/' CVt tartalmazó ionok esetés és 1:1 tartalmazó ionok esetén) és esák az alacso- nyabb tömegű ion intenzitását adjuk még, Egyes esetekben mái a jellemző Él NME cstksokat adtuk meg. Az optikai arányokat Perkm kimer241 polariméterei határoztuk meg (beszerezhető: PerkinElmer lse., Welfcsmy, MA) D-vötraikénl íráirinmot alkalmazva (λ ~ 589 mn) a megadott hőmérsékleten és és a kővétksxő-képpen jedltük («jpWfflps köneenüáció (c ^-g/100 ml), és oldószer.
Az osslopkromatögráftás Ümim vagy Baker™ sziiikagéíld (40 μηι; J.Î, Baker, Phiilipshtn'g. NI) vagy Szilikagél 50 {EM Sciences™, öiMwíown, NI) történt üveg oszíopo-kc-n vagy Elásh 40 Biofage™ oszlópoköJt (1SC Inc., Shelton, CT) vagy Bioíage™ SNAP patronon KPsil vagy Redssep Rt Milikán (Ikdedyns™ isco™) alacsony Hítrogénnyoffiáá alatt A királis SFC-t (szuperkritikus folyadék kromatógráfta) a nregbatározett kíráiis oszlopokon végeztük.
Bizonyos oldószerekre és reagensekre szokásos rövidítésekkel ixmitmk, mint például DCM; dSklőrmctáa, ÖMF: dimelilformtirmd. EtOH: elanol, EtOAö: etii-acetát és Metál 1: metanol.
Klmdnhisí anyagok és Intermedierek előállítása À következő kiindulási anyagok beszerezhetők a megfelelő forrásokból: (2)^A-(3-{öhnóti!amííiOt-2'(tri:thjortnedl)aíiilidéí:d-A-méti!metá!niminittm hexaBttorllwzfát: - Antchem LLC (North Brunswick, NI, LISA); 4-fénih í //-piraxoi - Aniehem LLC (North Brunswick, Nj, USA); fe>y:'-bntii J-i'i'ere-brdilanrinoJpropatKrtt - Aurora Fine Chemicals i,LC (San Diego, CA, USA); 2,4A,6-tcirahidrocikk>pejna|'c]pitazol - Ambimer (Paris, Franciaország); n-etíi ődbrmiínikotmát - Ark Pharot Inc. {Libertyville, IL, USA); 4*(ttltlttôpnetü)· Î Ή· ptmzol - Aoieheœ LLC (North Brunswick, Ni, USA); 4»(ífi0ttóft«etiiV IN-indited - Ark Pharm Ino. (Liberty ville, IL, USA); 4-meti3Φ.(ι«fluormettl)-tif-pirazol - ASD1 lue. (Newark, DO, USA); 3o«etil-4 '(irinuormetii}' i/Apinszol - Aeeel Phanrdech LLC (East Brunswick, Nj, USA); .Mtriiluonnel il ) · i H~ i ,2,4-tdszoi - Beta Pharma Inc. (Branford, CT, USA); 2- tnetil -4-{triíluönnetii)-Í/Fdsndazöi - AP AC Phamtaeeutieal LLC (Columbia, M.A, USA); etii 2-kl0rpirimtdin-5-ka^j(;iMLAjdi:Phan»:Inc. (LibortyviUe, IL, USA); 2-ciklopropilacetalddxid ·· Atheheoi LLC {North Brunswick, NJ, USA); 4-kkVU-metll- î LLpiraxol - Dafcwood Products, Inn. (West C'olsnnbla, SC, U$A); 2-(I//-pirazol-4-ii)piridin - Oakwotxi Products, Inc. (West Columbia, SC, USA); és 4~etiL3~metii-i//-pirazoi - Aces Pharma. Inc. (Branford, CT, USA).
ItsferiMdierek előállítása
{4-jödfenil)metanol (1030 mg, 4,41 mmol). 4-(ttifioormetil}-1 /-/-pírsstul (600 mg, 4,41 minői), réa(I)jo-did (168 mg, 0,882 mutoli, ?n«a®-4-bidrosci-L»pFol.in (231 mg* 1,76 mnsol) és césium-kárbonáí: (2000 tng, 8,82 ttiHKsl) thmetihzttlföxidban felveti (7.5 ml) ©legyét melegítettük 85°C höniérsékiétre 20 órán áí. Az elegye! vízzel hígítotok, és eiú-aceíátta; kétszer extraháltak. Az egyesijeit szerves rétegekét nátnitra-szulíáí felett szárítottuk, szőrfük és betönténv ítéltük. Oszíopkromatográlíás tisztítással (0 - 45% etil-acetát heptártban), (4-(4-(triiluormetii)-1 /-/-pirazol-1 -si)fenil}metanoií kaptunk *H NMR (400 MHz, COCk, 8): 8,16 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,65 (d. J- 8,39 Hz, 2 H t, 7,47 (d,./- 8,39 Hz, 2 H), 4,74 (à, J- 5.66 Hz, 2 H), 1,85 (t, J~ 5,86 Hz, 1 H).
(kl kèztttermék (250 tng, 0.98 mmol), dttnelihzuifbxid (1,35 ml} es Irieüiamin (0,662 rttî, 4,75 mmol) díkíórroeiánban. felvett (3,5 ml) efegyét hűtött ük 0JC hőmérsékletre. Kén-trios là piridin komplexet (0,454 g, 2,85 mmol) adtunk hozzá részletekben, és az elegyed keverted ük 0°C hőmérsékleten 2 órán át. A reakeíóelegyeí eííl-aceiáítal hígltötfök, telített ámmónium-kloríddal és séoldattal mostuk, uárnurn-sznl fát felett szántottuk, szörfök és hetőméöyftettÖk. így 4-(4-(trlíluorroetil)-17/· pirazol·-!-il)benzatdehidet kaptunk. *H NMR (4í>ÖMHz, 0:30:5, 6): 10,04 (s, 1 H), 8,29 (s. 1 H), 7,99 - 8.05 (rn, 211). 7,95 (s, 1 íí), 7,87 - 7,92 On, 2 H).
4-(trí fluormetri) -1 /-/-tmídazol (198 mg, 1,46 mmol), l -Ouor-2~rnetil-4~nltrofeeazcsl (216 mg, 1,53 mmöl} és kálium-karbonát (402 mg. 2,91 mmol) acetonrtriíben felvett (1,5 ml) elegyét melegítettük hőmérséklet-re 24 órán át. Az degyet vízzel és telített ammónium-klorid oldattal hígítottuk, és etsj-aoetát&amp;f kátef extmMli-tűk. Az Összegyűjtőd szerves fázisokat náíriuis-sznlfát féléit: szárítottuk, szörtök és hetörnényftstfök. Oszlop-kromatográfiás tisztítással (0 - 50% efikaeetáí heptánban). I-<2-metil'-»-oitrofenφ-4-{uifíuomtetil}-1 -imídazolt kaptunk, ‘fi NMR (500 MHz, CPCk, δ): 8,30 (d, J ·-··· 2.44 Fiz, l U). 8,2 ! - 8,25 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 Hl, 7,45 - 7,49 (», 2 H), 2,38 is, 3 H> (4). küzfiterrnék; 3-ffleUl-4-(4-(trrfítwrmdÉt)--l//-íitttd3zo!-I-íI)bi,Bzem»u»i
(3h kôætiîennék:(325 mg, 1,20 mmol) és 10 fäiäe$%*m szénhordozós palladium (40 mg) etaaolbaa felvett (ő trJ) í;.Uígyc:'í>c;íi 4¾ pst nyoniást állítottunk l>o Îïidrogéîïîî.cl és 6 órán át kcvsrfcötKiR. Áx clßgvßt cciiton keresxttií sxüríttk, eíil-aceíáitíU és metanollal öblítettek. A ssöristet betöményimttük* így 3-ί»©ΐίΜ-<4* -(triîluormetil}-1 rí-isnid;rzol~l H) bensööatttíötkaptunk, :HNMR (500 MHz. CDCIj, 6): 7.56 (s, 1 Hl, 7,32 (s, 1 H}> ?,öi (cl, J » 8,54 Hz, î H), 6,62 i4, J '» 2,68 Hz, 1 H), 6,57 fád, J - 8.29,2,44 Hz» í H), 3,85 (br. s., 2 tí), 2,08: (s, 3 H). MS (Mr i.): 242,3.
-4ö°C hőmérsékleten iZöpropihsagnézmm-kíorid/'Utmm-kloíidol (15,3 ml, 1,3 M THF-bea, 19,9 mmol) adtunk eseppenkéut éiilfejódbérizoát (5000 mg, 18,11 mmol) tetrabxdiofurânban felvett (30 ml) oldatához. Az· oldatot kevertettük -40ÖC hőmérsékleten 40 percen kereszt ill. Bulirakiehidet (1830 mg, 25,4 mmol) sidiuuk hozzá. .Az eledet hagytak szobahőmérsékletre melegedni 3 órán ál. A reakciót i N HCl-ei kveneseiíök, és etxl-acetáttai háromszor extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett Száxiíöítuk, Szőttük és íxdóményf tettük, így eíií“4*(l-hídrox!butíl}bsnso;itot kaptunk. Hl NMR (400 MHz, CDCh, ö): 8,02 (d, ./-- 8,6 Hx, 2H), 7,41 (d,./- 8,0 Hz, 2H), 4,83 - 4,66 (m, 1 H), 4,38 (q, J ----- 7,2 Hz, 2.H?, 1,86 (á, J - 3,7 Ht, 1 11). 1,83 -1.61 (τη, 2Η), 1,51 -1,42 On, 1 Η), 1,39 Ο,,/» 7,2 (lx, 3Η). 1,36 -1,23 im. ! H), 0,94 (t. J - 7.6 Hz, 3H).
Diklónaetanbaa felveti nyers alkohol (1,0 g, 4,5 mmol) (16,7 ml), dimedlszulfoxid (4,79 ml) és imdJtetm (2,28 g, 22,5 mmol) elegy# höiouiink 0:'C hőrttersékícíre. Kéft-tfíöxíd piridín komplexei (2,15 g, 13:,S mmol). adtunk hozzá részletekben, és m «legyet fcevenettük ÜaC hőmérsékleteit 1 órán át. A. reakciót hagy-luk szobairómérsékíetrc: melegedal, és kevertetttife 2 órán. át. A reakciót sóoldádál kvenesclifilc és diklórmekmnai hígítottuk. A fázisokat szétválasztottuk, és a vizes feist díMórmetáumd újra extmMtttk. Az egyésítert szerves rétegeket riátriuavszuifát. felett.szárítóitok, szőttük és Ixsjömétiyitettlik, Oszlöpkrortsátügráííás tisztítással: (0 - 30% etil-acetál heptánhao) elil-4->bolíi)Hxmxöá*öt'knptMnk.. 5M NMR (4ÔÔ MHz, CDCij, 8): 8,05 - 8,17 (m, 2 H), 8.04 - 7,92 (ne 2 i i).. 4,40 lq, J·** 7,15 Hz, 2 H), 2,06 (t, J - 7,22 Hz, 2 H), 1,86-1,09 (m, 2 H), 1.40 (i, J -- 7,12Hz, 3 H), i ,00 (t,./ - 7,22 Hz, 3 H).
(6) 4*(t?ifluorœetîî)· l/Z-imidazol (2ÖÖÖ mg, 14,70 mmol), 2-klor~5-siíropirídin (2330 súg, 14.70 mmol), és kálmm-kathonái (4060 mg, 29,4 mmol) aeetottltólben· lelvett (14,7 ml) elegy# melegüeltllk 85ÖC hömérsókle* tett egy éjszakán keresztül. A reakciót vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal háromszor extraháltak. Az összegyűjtött szert'es fázisokat sóöldaítal mostok, nátríum-szaltát felett: szárítottuk, szűrőik és bettanényiteíttifc. A nyers ma-radéköt etastoiban (20 ntl) és elihaeelátbau. (15 ínl) oldottuk, 10 t8meg%»ös széühordozés palládiumot (500 mg) adtunk m oldathoz, Az elegyben SÖpsi nyömásnáilítotimtk be hidrogénnél és fásáíiük 5 órán âf A teakemeíe-gyet csellten keresztül szűrtük, metanoltól öblítettük. A szűrtetel betöményítettük, így 6'(4-ítrifhíomiet.íi)-l//--ímidazohl.-il)piíidiii-3-amintkaptatík. SH NMR. (4(19 MHz, CIX%, &amp;): 8,15 (s, 1 H), 7,93 (d, /« 2,73 Hz, 1 H), 7,85 (S, i: H), 7,20 - 7,15 (m, 1 H), 7,14 - 7,09 <m, 1 H), 3,13: - 2,30 (m, 2 H)i MS (MH4C02'); 273,0. C?Á) küzrito-tnék: Mim*
PöszíöribMöriőói {18,0 mi, 200 süntől) adtunk adagolótölcséren· keresztül, 30 percéá á't vd&amp;meatos dimetílföffiiimkihoz (40,0 mi) ö’:,C hőmérséklete«, Az adagolás befejezés után a halvány rózsaszín Oktatót sző· feahöníérsékieíre melegítettük, ás 3,3,3-ftiíÍöóípmpionsava.t (8,90 00, 1QI mmol) ártunk hozzá cseppenként, 10 pere akit. Az oldatöt jeimeíefííétííik $5S'C hőmérsékletre, és keveríettük 4 órán át SSÖC hőmérsékleten. A élénksárga oldatot szohmtőmérsákietm höídntik és lassan, 30 pari· alatt öaC liStoérsékleiért n&amp;rium-kínailposfosxfát (19,0 g, 110 mosol) vízben felvett (230 ml) oldatához adtuk, miközben a belső hőmérsékletet ItTC alatt tartottuk. A sárga csapadékot vákuutnsz&amp;résseí. összegyűjtöttük, és jéghideg vizitel mostuk (3x150 stíl). A sárga szilárd anyagot vákuumban szárítottuk, majd iolnolhti kétszer azeotróp desz; lllác lónak vetettük alá, és ismét váktirnban szádtottuk, Így (/f)'.V'(3-(diraetüanûoo)-2“(trHluonnfc'ti])allilidén)-<V-metïlmétàaàmîôitim hexailuödbszfátot (V) kaptunk sárga szilárd assyagkéíii (22.0 g. 6-1%). !íí NMR (400 MHz, Cl.ACN, §>: 7,72 (s, 2 M), 3,41 (s, 6 H), 3,23 (d, J --1,4 Hz. 6 H).
Egy 3 literes, mechanikus keverdvel felszerelt barom-nyakú gőmbíPmbíkba tömény sósavat (125 mi) és vizet 1250 mi) adagoltunk 4-Bróm-2,6-dimeii!benzer.amint (löö g, 500 mmolj adagoltunk lassan Ö°C hőmérsékleten. A keverési tovább; 15 percen ál folytattuk, így sört) fehér zagyot kaptunk. Frissen készített nátrium-tsítrit (34,5 g. 500 mntnl) vizes oldatát (100 mi) adtuk cseppenként a szuszpenzléhoz. a belső Mmérsékletct 5°C hőmérséklet alatt tartva. 50 pere kevertetést követően, mély narancsszínű oldat képződön. Tömény sósav:viz (300 ml) 1:1 arányú elegyéhez on{H)-klórid-deh;dráíot (282 g, 1250 rfirad) adtunk cseppeukcnt, rml;őzben a belső hőmérsékletet 0-5°C hőmérséklet között iartottuk. A kaprát elegyes, kevertsttük 0:€ hőmérsékleten ! órán át, tnajd szobahőmérsékletté meleg!tettük, és keverluttök 15 óta» át. A reakcsóelegvel szűrtük, és díetsÍ-étetrel mostuk. A szilárd anyago! lassan hozzáadjuk egy vizes. 10 mólos nátrium hldroxíd (Π..) oldathoz 0- Í0°C közön, és etíl-aeeiámd (3 x 800 mi) etrahàitak. A szerves fázist sóoklattaí kétszer mostuk, nátrium-szulfát felet! szárüotmk, és betőnsértyiteitük, így l-fd-bróm-í^-dimetílfenilthidrazim (76,0 g. 353 rumos) kaptunk. A hidra· zint feloldottuk eUl-aceléiban (800 ml), amihez sosav/nsetanol (88,2 ml) elegyét adtunk. Az elegyet keverteítnk 25 percen keresztül. A reakdóelegvel szűrtük, etii-acetátlai mostuk amíg a szilárd anyag kifehéredelt. A szilárd anyagot vákuumban szárítottuk. így l-(4-bróm-2,0-dimetilfenil)hidrazin hkirokloridot kaptunk (80,0 g, 64%). Π NMR (400 MHz, DMSO-d6, Ő): 9,71 (s. 3 H). 7,32 (s, 2 H), 6,78 (s, i H), 2.37 (s, 6 H).
((3-(dimeíílaííí.iíí.<;<)- 2-<îrjiluor-îtï«ίïi}íí 11îIîdéi^}'Ar-metí 1 matánamínium hexailuorföazfátot (3'ÖÖG mg. S.SÍ9 íömoí) és l-(4-bróm'-2J)"dÍjiÍsetlííVf!Í})íiiitein hidrokioridot (2480 mg,. 9,84 mmol) sæusspeadMîsmfc tetmhidröfutáöfean. -¾ SZUS^énzíöt 0°C hőmérsékletre hütöltuk. Nátrium metoxidot (551 mg, 9.7 mmol s adtunk hozzá szilárd anyagként égy részletben. A jeges ferdéi eltávolítottak* és m «.légyét Szobahőmérsékletté méiégí* tétt&amp;k,. és· kevertettök 48 órán át. Trilliíoreceisavat Π ísií) ad sunk ezután közéd szobahőmérsékleten. A reakciót 80^€ Ifessérsékletre íheleg«ettök 5 őrán át, síö-acetátía! hígítottuk:, és telített óáttítm*Mdhőgéít»kéfbóöéi(^ kétsrer mostuk. Az egyesített,, vizes átmosott keverékeket ciü-acetáttól exitaMitük, Az ősszegyfytött szerves fázisokat sóolöaiöíl mostuk, nátrium-szálfát tele« száritoltuk, szörtök és beiöményiíeöüfc, Ószlppferömatögráféá tisztítással (0 « 20% cíiNceíát hepiánban), l-(4^t5m,?.,6-diöléfíl:fetíÍ)^MöömmtóH^“plf^0Íl kaptunk olaj formájában. Ή NMR (400 MHz, CDCij, δ): 7,93 (s, 1 H), 7,71 (s, ! H), 7,3 ! (s, 2 ! ! K 1,99 (a,-6 H).
<e? (7). kőztiterméket (1200 mg, 3,76 téz(J t jodidot (143.mg, 0,75 mami), tmmx-4-hidKixi-L-proHnt (19 / mg, 1,50 mmol) és káiiutn-karimoátet (i 570 mg, 11,3 matol) tartalmazó' fiolát- öitmgértnel megoszritőítök. Dímétikzaiimsdöt (7,5 ml;), maid ammóniát adunk: hozzá (3,73 mi. -2835 vises). A fiolái lezártok, és 75X hőmérsékletre melegítettük 20 órán át. A reakciót szobahőmérsékletre. hötöituk, vízzel hígítottuk, és etii-acetáltal kétszer extr&amp;hàltuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat .«átriatmszniíáí felett szárítottuk, szórtuk és belöményíteltiik, így 3,5-dimetil-4>(4-ítrifiaormetl1)4jypÍm.Zöl*:i'4l)'b«rtzetiami»t kapöink, ‘H NMR (400 MHz, CDCij, 8): 7,84 (s. 1 H !, 7,05 ts, í H), 6,37 (s, 2 H), 3,82 . 3,47 (br s, 2 H), 1,85 (s, 6 H). MS (M+Hi-CHjCN): 297,2.
A-formil-beazöesav-Métil-éSZM (1,56 g, 9,50 ómtól) tetrshidroftranban felveti: (53 ml)-oldatát kötöttek 0°C hőmérsékleten. Izöfeutiltoagttézium-kleddöt: (4,75 ml, 2M THF-ben) adtunk. hozzá cseppenkéni - 1.5 perc alatt-. A teakctóelegyeí (MC hőmérsékleten I Arán ár keveríetsok. A jeges fürdői dnivdüottuk, és a fcakeíőele-gyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és I órán át keverlettük. A reakciói 1 N MCI óvatos hozzáadásával leállítottuk. A, reakciódegyct vízzel és dSctii-étcrrei inghcttuk, és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist még háromszor extraháltuk díedl-éterrd. Az egyesített szerves rétegeket magcézium-szulfát felett szárítottuk* szűrtük, és belöményítettiik. Öszlopkromatogritílás oszthassa! (0 - 40% eui-aceiáí heptánban) (v/-)-xnebi--4-(] --hidroxi-3-t»ettíbulii)henzoáíot kaptunk (40--,6 mg, 19%) tiszta, színtelen olajként. 41 NMR (400 MBz, CDCfe δ): 7,99 <d, 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J » 8,2 Hz. 2H). 4,79 (br. s„ 1 H), 3,89 (s, 3H), 1.94 (d, J- 2J3, I H), 1,65 > 1,78 (m, 2H), 1.42 - 1.52 írn, 1 H), 0.91 - 0,07 (m. 6H). LUÜ^MU«:^
10} (9). teMlfflfttot (404,6 mg, Í ,830 mröel) eiáötísaik dMdrmeidnbau (0,0? ml) és 0eC hőmérsékletre hü-tötiük. PirkjinnnnAiórkaunátoí (785 ing, 3,64 mmel) adtunk hozzá, Λ jeges &amp;rdőt eitavellkittuk, és a makeié! hagytuk szöbahőmét*ékieíre melegedni, és kevertetíiik 48 érán át A makcióelegyet dlkíéímetáiíöal hígítottuk'és m&amp;gnézíum-sztdfátDt adtunk hozzá. Az elegye! keverteíitik 10 percen át, majd szűrték: és betőményitettuk, ösz-iopkaamaiögiifiás tísziMssal (0- 30% etiî-aoetàt heptánbaa). meirt-4«{$-mv45lbumttoH}beHzoátot (363,7 mg, 91%) kaptunk tiszta, színtelen olajként. *H NMR (400 MHz, CDCh, 8). 8.07 · 8,13 (m, 2H), 7,95 · 8,00 (tu, 2H), 3,03 (s, 3tt), 2,83 - 2,86 Un, 2H), 2,28 (át,./« 13,4.6,8 Ka, I H), 0,98 (d, 6H).
(11) őAluor-liApirazol (3SÖ mg, 2,90 aunol) és kálium-karbonát (803 mg, 5,81 műtől)scetoniirUben felvett (3 ml) oldatából? 4d1uomitroben?oh (430 mg, 3,05 nnnol} adtunk, A kapott «legyet ?0SC hőmérsékleten 2 étán át keveitéttnk; A reakcióeiegyet ezután szúriük. és hetóményltettük, Oszlopkromatográtjas' tisztítással 4«fluor-l* r(4.nj0'of«wlM.K-pítazoH (400 mg, 67%) kapniuk. !H NMR (400 MHz, CDC1}. §): 8,34 (d,2H), 7,91 (d, I Hj, 7,81 (d, 214). 7,6? (d, 1 H>.
(12) (1 1}>. köztiíermék (200 mg, 0,965 mmö!) és 18 iômeg%~os szénhordozős palládium (180 mg) etsnolban felvett (10 ml) elégvén 15 psf nyomást áilltottuak be hidrogénnel és kevestettük 35°C hőmérsékletért egy éjszakát) keresztül. A reakcidelegyet szűrtök és heteménytiutiük, Osziöpkrömaiögyáiíás tíszlliássai 41//--pirazol'·Hljamiittt (ISO mg, 88%) kaptunk. 'WMR(400 MHz, CDCb, S): 7,65 (á, 1 H), /,50 (d, î H), 7,3? (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 3,76 (br s, ,2H).
( 13), köztitermek; 4-(4-(trli1ner«ietlI>-li/-nira/<>k1-4niKmzo«itrH
m 44iri0ynm).ebi}··i/Apirazoi (! g, 7 mrcoi) Ν,Ν·dhneliifonnamidban felvett (it) ml) 0<!C hônuksékieîu oldatához 60: tŐmeg% náírmm-hidridet (133 mg, 3,31 minői) adtunk. Az elegyel keverteítük 0¾ hőmérsékletén 38 percen át. 4:-flnorbenzönltrSlt (979 mg, 8.ÖS nimoi) adtunk hozzá, és a reakciót melegjtehük 80c€ hőmérsékv léten egy éjszakás kérésziül. Telített awinitSttium-fclóriáot· adtunk hozzá, és 3¾ elcgyet etil-aeetáttal extraháltak, A szeges taxist nátrium-szulfát feleit száritomik, szűrtök és betöményítettitk. Oszlopigróntaiográííás tssxíííásstd 4.{4-<trifluomj«uí)-Ut?-^razoí- 1 -iljbenzomtrilt (1,2 g, 72%) kaptunk. SH NMR <400 MHz, CD:íOP, S): 8,84 (ss Μ), 7,96 <s, í H), 7,95:(4 2H), 7,78 <d, 2B).
(14)
Egy mikrohullámú fiolába bemértünk (13). kösiiíemtéket (3öö mg-, 1,26 mmol) és istrahldroferání .ÇS ml). .IxobuitlxtíagTtéitiyixi-bt'omitlot Π.90 ml, 2M THF-beu, 3,80 satud) adtunk hozzá. .A kapa« Hegyei meleg!« tettük !0Öf'C hőmérsékletért mikrohullámú besugárzás alatt 1 órán át Az Hegyet dvatessn nátrkan-bórMdrid (95,7 mg, 2,S3 mmol) metanolban felvett (5 ml) oldalához adagoltuk szobahőmérsékleten. 5 perc keverietést kővetően a teakcíöelegyet szárazni pároltuk Osslopkromatográfiás tisztítással {'r/-)-3-metil^l-(4-<(4<· -{tnîîusametü)-i//-pti'aaol-l-ii)fenii)bu!àtî--{-amint (250 mg, 67%) kaptunk. :H NMR (400 MHz, CThOD, §); 8,69 (s. 1 H), 7.91 (s. 1 H), 7,76 (d, 2H), 7,46 (ti, 2H>, 4,09 - 4,05 <m, 1 H), 1.67 - 1,60 (sa, 2H), 1,37 - 1,34 (m, ! H), 0,86 (d, 313), 0,82 (d, 3ti). üikâMMÂàiik^
.15) (30), koztíténsék (3,28 g, 4,26 mmd) kurahidroínumban felveti (20 ml) -20°C hőmérsékleti! oldalához izsibütiltHágnézíütn^broarkiót (2,33 sal, 2M THf-ben, 4,26 mmol) adagoltunk. A reakeíóe legyei szobahöraér-· sékietre melegítettük» és ksvertetíük 5 órán ál. Telített axnmémum-kloridot adtunk hozzá, és az elegyet etil« aeétátíal exUáhálíuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és beta-méüyítethifc. Ozlopk tomatográftás tisztítással (-»l-Hekc-btttil 3-(A-?erc-huii3-4-(MddroM--3~ -ínetilbtíí.i])benzatnido)propanoákíí (400mg, 2434) kaptunk. Ή NMR (400 MHz, C.D3OD, δ): 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,35 -- 7,33 (ms 2H), 4,73 (tö, 1. H), 3,62 « 3,58 (iß, 2H), 2,48 « 2,45 (m, 23¾ 1,72 » 1,67 (m, 2H), 1,57 (s, 911), 3,50 - 3,47 (m, 3 H), 1,36 (s, 9H), 0,97-0.96 fro, AHJ.
Metil-4'jódbeazoát (0,30 g, 1,5 mmol) fctrshidreturánban felvett (7,5 ml) *4Ö°C hőmérsékletű oldatához i*»>pr<spiteagfté«ümt‘klöríMltlum«k:Íöídí}ot (1,5 mii, 1,3 M THF-bea, 1.95 mmol) adtunk. eseppenkéuí. 30 perces kuvuftefest kővetőén MIFC hőmérsékleten, 2-cikÍopropiíaeetaÍGehidei (190 mg, 2,26 mmol) adtunk hozzá esep-punként, A kapott elegyet ezután szohah6mérsék!ete:n kevefteltíik 1 -étán át, A reakciéelegyet leikéit ammöfti* um-kloriddal kyoncsshdk. és víz és etil-aeetáí között megosztottuk A fázisokat szétválasztottuk, és ti vizes íázist éiíl-acetsttal újra extraháítuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat nátrium-szuifá! felett szárítottuk, szültök és beiomenvítetíük, ÖszlopkromatográHás tisztítással {-*/-)-metil>“4~{2-C!tktopropt I- !-bMTc<xietil)benzoá!o^ ( I5G mgs 45%) kaptunk. ‘JHNMR 140ίΜΗζ, CDCU, 8): 7,89 (d, 2H), 7,32 (d. 21-t), 4,75 - 4,72 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 1,60 <· 1,51 (tu, 2ÍÍ), 0,60 - 0,51 (m, 1 H), 0,49 - 0,25 (so, 2H). 0,07 - -ö. 12 itt), 2H). 11JkM^ítméiilíÍfc}:áLrc%^
17) (30), köztitertnék (löö mg, 0,3 mától) tottnlúdfOftítáttbM fölveti -Cl Oil) -2ÍPC hőmérsékletű oldatához· izopn^ílmngnézium-bromidot (0,45; ml, 1' M 'THF-ben, 0,45 mmol) adtunk, A reakciódegyet 5 órán át szoba-hőmérsékleten hevertettök. Telített ammómtmi-kloridot adtunk hozzá, és az elegye! etil-acef által háromszor ex ira háltuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat magnézium-szulfát felei! szárítottuk, szűrtük és heíöménywttük. Oszlopkrotnalográ 6 ás tisztítással (-t-A >-tt?r«-hoti í .M.V-.'trc- butiî-4-ί 1 -h tdtoxi-2-ηκ·!) Ipropil)-be«za»udo)propanoátnt (45 ing, 405«) kaptunk. SH NME. (400 MHz, CDC1* Ô): 7,2b - 7,32 (m, 4H), 4,39 - 4,4! (m, I H). 3,53 - 3,57 (tn, 211), 2,37 - 2,4? (m,2B), 1,93 - 1,95 (m, 1 H),..1,53 (s, 9H), 1,3-1 (s, 91-1), 0,97 (m, 3H), 0,79 (m, 31-1).
Nátrium-nitrit (76! mg, 11 tmnoí) vízben lelvett (5 ml) oldatát adtuk cseppenkéut 4-nitroauiJin (508 mg,
3,68 mmol) IrlOuorééelsaYban felvett (5 ml) (PC hőmérsékletű oldatához. 10 perces kevertetést követően, nátrl-um-azid (1,55 g, 23,9 mmol) oldatát adagoltunk lassan hozzá. A kapott sárga szuszpeazsőt szobahötítérsékieten 5 órán -át kevertettük. A tisakeibeiegyef víz és etíbíicétát között megosztottuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felelt szárítottuk, szűrtök és betöményúetiük nsziopkromatograllas tisztifással l-azido-4-»itiobenzol( (óOÖmg,. 99%) kaptunk. !H NMR(4ÔÔ MHz, <Ä% 6); 8,16 - 8,19 (ng 2M), 7,05 - 73)9 (}¾ 2H>, MklsíítaHll<ii±H
(19) A cím szerinti vegyüleíet állítottuk elő a (16). köztitennék. esetén ismertetett eljárással analóg, módon cíkiopropánkarbaldebid alkalmazásával. * H NMR (400 M Hz, CDClj, δ): 7,96 (d, J --··· 6,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J ~ 8,4 Hz, 2 H), 4,00 (d, J 8,4 Hz, 1 H), 3,85 is, 3H), U 9-1,12 (m, ? H), 0,59 - 0,52 (m, 2 H), 0,43 - 0,34 (tn, 2 H) (20), közftteritiék: H-.M-nmt11-4-1 l-hldraxlfrutlilfoeflzoát
20)
MetiM-formílhenzoát {2.092 g. 12.74 mmol) totrahidrofuránban Mvett (50 mi) oldatát Míöíiök 0*C hőmérsékleten. Ehhez <u oldathoz n-propiimagaézium bromídot (6.4 mi, 2,0M THF-bett) adtunk eseppertkésí 20 perc alatt. A rertkdódegyet ö°C böméméklelen 2 óráit át kevertetttlk. A reakc-ióelegyeí ezután telített ammé* nium-klond hozzáadásával kveocseirök. Ez; az elegye· eul-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményftbttük. Oszlopkromatográftás tisztítással (0 - 40% eül-acetát heptáuban) ( +··.).»«;(H.4.( 1 -hidroxihuo!)henzoátoi (1,252 g, 47%) kaptunk színtelen olajként. *H NMR (400 MHz, CDCh, δ): 7,97 - 8,02 (to. 2H), 7,40 (d, J - 8,4 Hz, 2M), 4,74 (dd, J ~ 7)8, 5,7 Hz, 1 H), 3,90 (s. 3H), 1,61 - 1,82 (m, 2H|, 1,23 - 1,49 (m, 2H), 0,92 (t, .1 - 7,32 Hz, 3H).
21) A cím szeríati vagyületet állítottuk elő a (10). köztitermék esetén ismertetett eljárással analóg módos (20). köztítemsék alkalmazásával. *H NMR (400 MHz, CDCh, δ): 8,08 -8,13 fm. 2H), 7.9? 8,01 (nt, 2H), 3.94 (s, 311), 2,96 (t, J ** 73 Hz, 2H), t ,77 (m, 2H i, l,00 (í. J -- 7,4 S Hz, 3H).
(22) (21), köztiíertrtéket (256,1 tag, 1.242 mxaol) oldottunk telrahiíbofuránban (3 ml) és metanolban. <3,0 ml), t N NaOH-t (3.73 ml) adtunk hozzá, és a reakciót melegítettük 50'C hőmérsékletre 3 órán át. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékletre hütötiük, és betöméayllettlik. A. nyers maradékot vízben felvettük, és pH ~ 5 értékig savanyítottuk 1 N HC1 alkalmazásával. Fehér csapadék keletkezett. A szilárd anyagot kiszűrtük, és vákuum alatt •szárítottak. így 4*butiriibenzoesavat (555,4 mg, 6$%) kaptunk fehér szilárd anyagként. Ή NMR (400 MHz, CDCh, ö): 8,16 - 8,21 (m, 2H), 8,01 - 8,05 ím, 2H), 2,98 (t, I -- 7,2 Hz, 2H). 1,78 (m, 2H), 1,01 (t, J - 7,41 Hz, :3H). j23), köztitermék: 31rdü-3--(4--bi!tiríibpszáutltlo)préipáttoát
23) Î -ctií· 3-(3--dime!i!aoiinopropi]}karbodfimid hídrokloridof Π54 mg, Ö,SOI minő!) adtunk (22). kozhtar·-iriék (134 ing, 0,801 óitiiol), tóöM!*3*aín:Í3lopropanoá{-hidrokkirÍd !9ö,8 mg. 0,881 mmol), 1 -hklroso-7-axabeO“ zöiísazöl (103 tag> 0,801 ömlő!) és tnetilamm U20 nL, 0,86 mmol) diklórtnetánbari felveti (8.0 ni!) oldatához:, A reakdéelegyetszöfeaMmérsékletén 19 órán át kevertettük. A reakcíóelegyel diklőrmetánnal hígítottuk, majd viszel és söok|i«ta! mostuk. A szerves fázist magnézium-szalfáí felett szárítottuk, szűrtük, és betötnényítéttök, Osslöpkmrnaíogtáfiás tiszíllássál (5 - 60% etü-acoiái heptánbati) metil-3·(4"buliriÍbenzamido}propaítóátöt (124,1 mg, 36%) kaptoak fehér szilárd anyagként. !lí MMR. (400 MHz, CDCU, ő): 7,99 (d, J 8,4 Ϊ íz, 2H), 7,83 (cU - 8,2. Hz, 2H>, 6,89 (lm s„ I H), 3,69 - 3,7 ? <m, 5H), 2,95 ft, .1 - 7,2 Hz. 2H), 2,66 (I, J ----- 5,8 Hz, 2H), ijl -1,82 (m, 2H), 1,ÖÖ (t, í « 7,43 Hz, 3H). MS (MM): 278,2,
(24) 2-tluor-5-jódpiridin (368,3 mg, 5 ,652 mraoi), 4-fenü-ll£'fíí<ml (2.38,2 mg, 5,632 mmöi), és kálium-karbonát (457 mg, 3,30 matol) AlA^dímelilfemimnidhan felvett (3,30 ml) elegyét melegitettük 85°C hőmérsék-leheti 2 ! óráit át. A rsakeióefegyet ezután betöményitetidk és a nyers ötsradékof vfexél és efibaeeíáita! hígítottuk. A fázisokat szétválasztottak, és a vizes fázis! igii-acetátíal még kétszer extraháltak. Az egyesített szerves rétegeké! magnézium-szulfát. feleit szántottuk, szílriük, és betöményíteidlk, így 5iód-2-(4-:íeí!Ü--:l/í-ii!i-azx>l- i·· üjplrídiíit (537,2 mg,34%) kaptunk- fehér szilárd anyagként. Ή NMR (408 MHz, CElCb, δ): 8,76 (s, 1 H), 8,61 (d, J - 1,8 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J « 8,7, 2,2 Es, i H), 8,01 (s, I H), 7,82 (0, !- 8,6 Hz, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 7.25 - 7,3! (m, 1 H). MS (MM): 348,0.
Egy kémcsővel kemencében szárítottunk és nittogén also hütöttönk. Ehhez &amp; fiolához (24), közútenné» kéi (100,9 mg, 0,291 mmol), réz(i) jodido! (11,0 mg, 0,058 mraol), tnm$s~4-hklroxi-L-pmiínt (iá,2 mg, 0,1 !6 tmnei), kálium-karbonátot (122 mg, 0.873 mmol) és áimetilszuifcxidot (0,58 ad) adtunk. A fiolái lezártak, kiürítettük és nitrogénnel négyszer visszatöltötlúk. Ammönium-bidroxidot (28 tömeg%, 0,29 in!) adtank ezután hozzá. Λ reakciót. 80°C hőmérsékletre melegítettük 18 érán át, A reakclóelegyet ezután szobahőmérsékletre Mtöílük, majd vízzel és eiil-aceíáíUd hígítottuk. Λ fázisokat széiválasztottuk, és a vizes .fázist eiil-aeetáítal még kötszer exlrahàhuk. Az egyesített szerves rétegeket sóoklattalegyszer mostuk, mtígnéziuai'-sxull'át teleti szárítottuk, szűrtük, és betöményitettíik. Öszlopkromalográfiás tisztításai (5 - dö% eíikacetát beptánbam 6-(4-fenil-• I //'pirazol-l-i]}pin'dín-3-amint (42, í mg, Sí %) kaptunk halványsárga sziláid anyagként, *H 24MR (498 MHz, C DC!;, δ): 8,66 is, ! H), 7.95 fe, i H), 7.89 (d, ) -·- 2,9 Hz, 1 H), 7J8 (d, J ------ 8,8 Hz, Î H), 7,54 - 7,60 (íu, 2H), 7,34 - 7,41 (sn, 2H), 7,21 - '‘.2'í ím, 1H); 7,14 (dii, 7- 8 J,2J Hz, 111.}, 3,69 (br. s., 2H), MS (ΜΗ): 237,2.
:28)
Egy isíksöhelláíuó fiolába bemértünk triss;(iiibatt'ZÍitdér^eeten)dipaÍiád'hitn(OH (75,9 -mg, 8,13 mmoi), (¾. l: mg, 0,051 mmol), «s kálium hidroxMot (113 mg, 1,92 œmol). A fiolát lezártuk, kiürítettük és nitrogénod háromszor visszato-Uóttük. (7). köztitermék (284 mg, 0,64 mmoi) 1,4-dioxánbíiu felvett (0,38 ml) oldalát, majd· gazoKOtesueii vizet (0,38 ml) adtuk hozzá, A regkcitkle-gyet 100°C hőmérsékleten 2,5 érán át melegítettük. A reakciót 1 N BCbei kveneseltük, és etíl-aeetátiíil három-· szór extraháliuk. A szerves fázisokat üáhmm-szuíiht felett szárítottuk, szőrűik és betöményitetiük. Oszlopkro-.tnatográfMs tisztítással (0-153¾ eíil-aeelát heptánbau) 3.5-dunetil-4~(4-(trifkorm«ü>{W-ptrazoi-i-il)fenolt (120 mg, 73%) kaptunk .fehér szilárd, anyagként SM NMR (400 MHz, CDC13, 8): 7,94 (s, 1 H ), 7,72 (s, i H), 6,50 í>, 2Hi, 1,92 (s, 6H>. MS (MM). 257.
Alteríláíiv módon, a (26). kőzlííermék előállítható a következők szerírtl. í ,4-dioxánhan (28,1 ml) és gáztneníésítetí vízben (28,1 mi) felvett (7), kozlsíermékeí (15,0 g, 47,0 mmoi) tartalmazó fiolához· trtáz(d.t“ benziiidcBaeetotiidipallátlíumtOVt (557 mg, 0.94 mmoi), 2-át-míz:-butíÍfösz.ftrai-2)4^óbSriizopropilbífetiiit ( ! ,6 g, 3,76 mmoi) és kálium hMtostdöt (3,3 g, 141,9 tantól) adtunk, À reakeiéelegyei nittxtgénnel megtisztítottuk majd 95cC hőmérsékletre melegítettük; 1 őrá« át, A reakciót 1 N HCl-ei Mencsdtük, és etií-acetáttal háromszor extfgháltuk. A Szerves fázisokat pätrhrnnsztilfai felett szárítottuk, szartuk es beíőmén vitettük. A nyers anyagot szilikagéles keresztői szö-tíük (5-10% etil-acetáí hepíánban}, A betotnènyliett anyagot Itepíánna! háromszor őröltük, így 3»S'dimetil'4>(4-(lriflworm^il)-(lÄpirai!5ol-I-ö)feöoit (11 g, 912«) kaptunk fehér szilárd anyagként:. :H MMíi (400 MHz, CHCb, §): 7,94 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,50 (s, 2H), 1,92 (s, 6H). MS (M3-R): 257.
(27)
Diixopropíl-azodikaiboxikitot (888 u.L, 4,47 mmoi) adtunk (20). köztitennék (029 tag, 4,46 mmoi), 4--jódíbtioi (987 tag, 4,49 intnoí) és tnfenilíbszíln (1,17 g, 4,46 mmoi) teírahidrofuránban felvett (22 ml) szoba-hősnérsékiéíü öklatáhöz, A reakeiöelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertettilk. A restkció- degyí'í ezután dieoi-éterrel hígították (39 -tói). Az «legyet egymás-«tán 1. NNaOH-val 4s.telített, ammónia»)-kloriddal mostuk. A szerves tézist magnézium-szulfát felett szárítottuk, .szőttük, és iáttőménylíetttik. Ösztapkro matográiMs tisziÄsal (H-j-trretiM-Ci -{4-jéáf<moxí)budl}beu2öátot (1,38 &amp; 75%) kaptunk szhitaten olajként. !H NMR. (400 MHz, 01:)(¾ g): 7,95 - «,Ô0 Cm, 2H), 7,39 - 7,45 Cm, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 6,52: - 6,59 (ni, 2H), 5,03 - 5,10 (tn. 1 II), 3,88 (s, 5H>, 1,89 - 2,01 (m, I II), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,33 - 1,52 (m, 2H), 0,89 -0,95 (m, 311).
(28) (lí)-2V-(3-((}imetjla£Bmo)-2-(trifhiörm.^ü)aMidéía)-i)l-m8ttl-inetát)atnt«}unt"hezafluórfoszfá.töt· (4,46 g, 13,1 romol) és 4-m^zMenU-hi4razsa*fe{áróklöritíot (2,55 g, 14,8 nanolj-szasapeadáltuak íelzshitkoftttéttbaé (50 mi) és ö*€ hőmérsékletre hutöttük. Nátrium mHoxitktt (82048.¾ 14 mmoi) adtunk hozzá szilárd anyagkén? egy részletben. Az elegye! kevertettük. ÖSC hőnréfsákiéten 10 percen át, A jeges fürdői eltáveiítöttuk, és az Hegyet. kev'ertetttUvSzobahttnsérsékleten ! érán ál, Az elegye! ismét léhűtöttuk 0°C hőmérsékletre, és triilupreçetssvat (3 mi) adtunk hozzá, A jeges fürdőt eltá vei itattuk, és az elegye! refluxMmérsékleíig meisgiíeti'ök. 18 órás visszu-folyató hűtést kővetőéit:a reakciót sKobHióínérsékietm hütöttCjk, és etil-aesiáttal: hígítottak (50 ml).
Az eiegyet telített tiátrittm-lttátogén-ktirbonátítsi egymás tttáa addig mostuk, amíg az átmosott keverek lúgos volt. Az egyesített, vizes, átmosott keveréket etü-acétáttai extraháltuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat sóoidattai mostuk, magnéztoai-szuMi felett szárítottuk, szűrőik és betőménylietttík. A nyers anyagot szilikagéten keresztül vezettük át (100 g), díkfórraeiájma! (600 ml) eiuáittik. A szűrletet beíőméttyíteitük, így 1--(4 -tocíoxifeniJ)*4-(trilluortnetil}-l.H-prazélt (2,7 g, 85%) kaptunk. 41 NMR (400 MHz, COCk,: fo: 8,06 (S, Hl), 7,85 (&amp;, ÍH), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 6,94 ·· 7,00 3,84 (s, 3H). 129). közHtfrmék; 4~C4^M!M{Md«ië^^
m (28), közíitemiékeí (2,03 g, 10,9 mmol) feloldottuk diklórmeiánh&amp;n (30 mi). Az oldatai -78%? hőmérsékletre hüiötttlk, Bór-tríbrnmídot (2,0 mi. 21 romol) adtunk cseppenként hozzá SÖ pere alatt. Az. adagolás után az clcgyet hagytuk fokozatosan szobahöroérsék lel tv ttmlegetiní, és kevertetiük egy éjszakát) át. A kapott tiszta vörös·oldatot 0°C hőmérsékletre bűiőttiik, és további hót tribromidoi (i mi) adtsmk hozzá. A jeges fürdőt eltá-volitottuk, és az oidatot szobahőmérsékleten kevertettük. 6 óta eiieltével az oldatot (PC hőmérsékletté hűtötíűk, és vízmentes metanol (15 ml) lassú hozzáadásával kvencseltük. A. -kapott «legyet v»z«e! mostuk.. A. vises fázist etiRaeetáttal extraháltak. Az összegyűjtött szerves fázisokat séoldáttal mostuk, nmgttézinm-Sziklat féifett szád-tataik, szőttük és beiöméoy {tettük, így 4-C4-(iriftaormetti)-lH-pirazok r-tl):feBolt (2,46 g, 9956) kapftüik, {H NMR (400 MHz, 0)01,, 8): 8,04 (s, 1 11), 7,86 (s; 1 H), 7,45-7,5! (ta, 2H), 6,85-8,92 (m, 2M), 5,65-5,85 (hr s, 1 H).
(30} N}H4Ümeülfön»ároidol (25 μ{.) adtunk 4~karboxibenaaldshtd í 2,0 g, 13 mmol) és oxaiíl-fcloríd: (1,14 mi, 13,3 mmol) diklórtnetánh&amp;n felveti (50 ml) $2obahómérs<Hcteíö sxuszpent#jáhok. A aakeidsiegyef szoba-hömérsdktefen 30 percen át keverlettük, majd refiuxhőmérsékfetig m«legftet$k 5 órán ár. A reakeióelegyet feétömtfoyftottük. tó/s-Butil. 3-(jte?w*botilammo}prop3noát (2,-68 g, 13,3 minői) és trielílatnin (1,9 ml, 13 mmoi) diklórmetáhban fejve» (50 ml) oldatát adtunk a nyer» sav-kfortdhoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán kérésztől keverte» ük, A reakeióelegyet vízzel, maid sóoldattal mostuk, A szerves fájást magnézium-saulfát felett szárítottuk, szűrtük c-s betöményíteuílk, így /mt-bulil 3^(iV'-fetie-butH-4-formíibeozamido)proi>aooátot (4,4? g, 100%) kapiunk. *H NMR {400 MHz, CDC1* δ y 10,01 (s, 1 11), 7,86-7.91 (m, 2H), 7,45-7,49 (ta, 2H). 3,46-3,54 (m, 21-1),2,34-2,41 (m.2H), 1,521.*, 9H), 1,31 (s, 9H). iLlkhM*feö.Mk^^
(31) -40X hőmérsékleten, i2«ptopilmagfiê«um-klond.dit{um-kîoridot (13,9 ml, 1,3 M THF-beti) adtunk cseppenként etil~4-j<wibenzóáí (4971 mg, 18,01 mmol) letrahidroiuránb&amp;n fel veti (30 ml) oldatához, Az oldatot -4Ö°C ,hőmérsékleten 50 percen át keverieítök. RézfiVjodidot (.1,0,3 g, 5,4 mmok adtunk hozzá, .Az elegyet .hagytok felmelegedni -l5X'~ra, és kevertottök 8 percen ár. Az oldatot visszahütöttük -40eC-ra, és rdkkipanSástksrboail' klondöí (3580 mg, 2?,0 tnroc-1) adtunk hozzá eseppenként. Az elegyet hagytok fokozatosan (b'C-ra felmelegedni 3 órán át. Az elegyet 1 N MCI-dal (20 ml) kveneseltok, és etibaeetáttal hígítottak. Az eie-gyet szobahórnét'séklöten ke vettettük 5 percén át. Fehér csapadék keletkezett. Az elegyet celllen keresztül szűrtük, és a sxürletet áttölttödlk egy elválasztótöiesérbe, A fázisokat széívAlasziortuL A vizes fez isi etü-acetáttal kétszer extraháltok. Az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mostuk, siáirium-szulfet feleit száritörmk. sziMk és betöményítettük, Oszíopkromatográllás tisztítással (0-20% etíl-aceiát heptánban) eúi-4-(ciklopen-íánkarbönlÍjbenzoáíní kaptunk cdaj formáiéban. lH NMR. (400 MHz, CDC1,. §); 8,13 - 8,08 un, 2 H), 8,02 - 7,97 (m, 2: M), 4,39 (q, J « 7,22 Hz, 211), 3.7? - 3,65 (m, 1 H), 1,99 - 1,79 (a, 4 H), 1,77 - 1,60 (rm 4 H), 1,40 7,22 .Hz, 3 fi). 132 j, közti ter méh: 6-(4-(trlflntirmetilhlÜf-plrazoi-l -II tol.ndim-3~s.miii
(32) A cím szerinti vegyüleleí állítottuk elé a (6). közti terre ék esetért ismertetett eljárással analóg módon 4--(trtfiuormetil)-l./.bpiíx:zoÍ alkelntazásisval. 1:1 NMR (400 MHz. CDClj, ö): 8,68 (s. 1 H), 7,86 (d. J ~ 2,73 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,75 (d. J 8,58 Hz, 3H), 7,! 3 idd,,/- 8,68, 2,83 Hz, !H), 3,77 (br. s, 2H). MS (M+í): 229,1,
.33) 4-4>*ém.-jMbettöQlÍ (í,42 g, 5,00 mmol) fckddottunk kmalüdrofmánban (50 mi), és -40':'C hdmérsék leire hütötíilk. íaopríjpiioisgoéabm-kioriid/iíífam-Moíáá (5 ml, 1,3 M. l'Hik-ben) oldatát adtok cseppenkéni hozzá 5 perc- alatt. Az elegyet -40°C hömérséfcleíen 30 percet? át kevertetek, majd 3-metilbutan&amp;lt (0.¾ 1 mi, 7,5 mmol) adtunk hozzá. A reakcíéeiegyel hagytak szobahömérsékltte melegedni, és kevertetek 1 Órás át. A rcákctóele-gveí ezrtiátr íebbeti »»imdaiuoj-kbrid (10 ml) és víz, (40 m3) hozzáadásával kvencseMk. Az ekgyeí etibaeetáltal hígították (50 ml), és a fázisokat elválasztottuk, A szerves fázisokat vízzel (50 ml) és sócddsital (25 tál) mostok, nátrium-szulfát feleit szárítottuk, szőttek és betöményiisíiük. OsxiöpkroniatögrátMs tisztítással (Ö-50% étik -aceíát hept.ir.bait) î--1/- )-! -1-+- bröm3crííI)~3~meti]b'auBiti-' i~oIt (958 mg, 79¾) kaptunktiszta olaj formájába,«, ;H MMR (400 MHz, CDCk g): 7,47 - 7,41 (m. 211), 7,32 * 7,17 («y 2H), 4,68 (44. / - U, 3,4 Hz, í 1% l$7 (br> s,.lí H), 1,7-1 - 1,61 (m,2H), 1,49 - 1,39 fm, 1 H), 0,94 0,90 (m, 6H).
(34) Métii-44údtttx ifeenzoáfot (609 mg, 4.Ô6 mmol), H(4-hr6mfotűíH3'öi«iilhtiiaö-4»ölt (1,93 g, 8,00 mmólj és tríícnílíoszímt 12,30 g, 8,00 mmol) oldottunk tettalrtdi-o&amp;rifobisti (10 ml). Diiaopropil azodikarfeoxMtot (1,58 ns!, 8,00 mmol) adtuak hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éj-smkte keresztül 'kevertetiüfc. A reak-cisSeiegyct eíil-acetáüa 1 hígítottuk (50 tál) és 0,1 M HO-dal (3 x 10Ö ml) és séeddaitai mostuk. A szerves fázisokat magnézsum-szulfíU teleit szárítottuk. szőttük és betörnényltettük, Oszlopkromatográítás tisztítással (0-30% etíl-aéeíát heptaabart) (47-)-tnetíl-4~(Í~(4 -bróra térni)O-mettlbutæd) bettzoaiot (1,4 g, 93%) kaptunk tiszta olaj formájában. !H MMR (400 MHz, CDCk δ>. 7,89 - 7,83 tnt, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (ag »0, 6,83 - 6,78 (or. 2Π), 8,16 (síd,./ -- 9,4,7 Iíz, 1 K), 3,83 (s, 3H), 1,99 -1,91 (m, I 11), 1,88- 1.75 (m, 1 ((),138 - 131 Cm, 11.1), 0,97 (d, ./=* 6,6 Hz, 3H). 0,92 (d,>= 6,6 Hz, 311). OS), lídztiterniék: fo'/-H4S4>rémi)hddin-2~ii)bnfan-Rtil
(SS) 2,5-Dlbróüipirídint (1,08 g, 4,6 mötöl) töluellal többszőr azeettop áesztilláetóttak vetettük alá, majd ífet-oldötlttk vígmentes tóidéiban (12 ml) r.itt-ngéu atmoszféra alatt. A kapott oldatot -78öC-ra kötöttük, ésö-butri-iftlvtmoi (2,4 ml, 2,3 M hexánba, 5,0.mmol) adtunk hozzá, cseppenként, a belső hőmérsékletet -70*€ alatt: tartva,. A kapott narancsszínű oldatot kevertekilk 36. percen át -?8eC hőmérsékleten,, majd buftraláehided: adtunk liozzá. A kapott oldatot kevarteitök 30 psreen át.«78°C hőmérsékleten, -eautáo. tejitalt ammdninm-kforid hozzá-adásával k versese Il iik, A kapott elegei szobahőmérsékletre melegítettük, és elíl-seetáttal (25 ml) és vízzel (25 ml) hígítottuk. Ä fázisokat szétválasztottuk. A szerves fiizísokal sóoldattal mostuk, riátrium-szalfát felett szári toltuk, szűrtük és beiörodnyitettük. Gszáopkromatográfiás tisztítással (0-5()% elil-aeetát heptáttban) (+(-)4^(5--brómpiridtn-2-ii)buas«-1 -oh (738 mg. 70%) kaptunk tiszta olaj tormájában. (H NMR (400 Mfíz.CDCU, δ): 8,57 (à, J - 2,3 Hz, i H), 7,77 (dd, J - 8,3, 2,2 Ηκ, 1 H}< 7,1? (d, J -- 8,4 Hz, I H), 4,72-4,66 (m, 1 11). 3,58 (d, .1 "· 5,?Hz, 1 11), 1,79-1,57 (m, 2H), ! ,47-1.35 (m, 2H), 0,91 (t, j « 7,4 Hz, 314). Bűi. MzMmrmék : J ±6í:Mi:áSkHl^
(38) (35), ktkrihermékei (738 mg, 3,21 mmol), 4-}ód Jenőit (1,06 g, 4,81 mmnl) és trifemllfeszfmí (1,68 g, 0.41 mmol) tetrahiárof.uránbtm feloldottuk (10 ml), Dtizopx-epil.'aztxJikafboxiJátot (1,34 ml, 6,41 mmol) adtunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztit!, ksvertettük. A reakciót 50cC-r&amp; melegítettük, és 24 érán át keverte!tűk. A reakelóelegyet bdönfönvitettük, OszktpkrüHiatográilástisztítássá} (ö-löö% etii-•acetát heptásilxm) (+7- }~5-brôm-2-( 1 -(4-jódfeuo<cíjbatiOptridlnl (540 mg, 39%) kaptunk tiszta olaj formájában. !i:î: NMR (400 MHz, CDCIj, δ): 8.6 í <d, J ----- 2,3 Hz, l H), 7,73 (dd, J - 8,4, 2,3 Hz, ! H), 7,48 - 7.42 <tn, 2H), 7,22 (dt J ^ 8,4 Hz, 1 Π), 6,62 - 6,56 (m. 2H), 5,13 (dd, J =-- 8,1, 4,8 Hz, 1 íf), 1.99 - 1,81 (m, 211), 5,57 - 1,36 (m, 2H), 0,94 (1,./ - 7,4 Hz, 3H). MS (MM): 412,0. 112!d$MË!sn!!èkLαa
(373 A cim szériát): vegyületei: ádítotínk elő a (16). fcöztitennék esetén ismerte telt eljárássá! analóg módon óikSopentánkarbaldehid alkalmazásává!, lH NMR (400 MHz. CIOCÍj, 8): 8,005 (m, 2H), 7,413 (m, 2H), 4,50 (m. 1 11), 3,90 is, 31-1), 2,25 2,15 {m. 1 Hí, 1,87 - 1,71 (m, 214), L7Ö - 1,49 (m, 6.H), 1,47 - 1,43 ón, 1 H), 1,30 -1,11 (m, l H),
(38)
Koncentrált kénsavat (5,5 mi): adtunk vízhez (20 ml) és 0nC hőmérsékletre hütéttük. (32),kőzíiterméket (50Ö- mg, 2,19 mmol) adtunk hozzá, majd nátrium-nihil(133 mg, 1,93 mmol) vízben fölvett (1,5 ml) oldatéi adagoltuk hozzá cssppenként, A reakclóelegyei CFC hőmérsékleten 30 percen át kevertetíök. A reakeioelegyei víz (29 ml) és tömény kénsav (2,6 mi) forrásba« lévé elegyelieg, 5*É és keverteítők 30 percen át. A teakeló-élegyet sZöMtőmérsékletre hötöttükj. jégre öntöttük, és eiíkneetáttal extraháltuk, ,A szerves fázisi nátrmpí-szulfái felett szárítottuk, szűrtök és betöményiteitük, így 6-(4-(irííIneamretil)(l/7“pírazol'H -il)plndin-3-olt (220 mg, 445¾} kaptunk. SH NMR (400 MHz, CöjöD, d): 8,71 (s, 1 B), 7,89 (m, 1 M), 7,84 <s, ) ï-% 7,71 (m, 1 H), 7.2? , 7.24 (m, 1 Π).
(39) l-bm2il~4-(4,4!S,S-4«»anRit!:l-L3x2“2)0x^5Dfc2an-2-II)-lÄ-piiä20.U (2,0 g, '7,03 m.®ö|) feloldottunk mtrahidrötufánhan 08 mi)-és 0*C· ^mérsékletreMtöttök. 214 NaOfekt(7,03 ml, 14,06 mmol) és 30% petox időt (14,07 ml ) adtunk hozzá, és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten kevertettSk 45 perse».át A reakciódegyet pH Ä 2 óftékre savanyúcttuk 2'N HCI és saíraMkuk dtkiórmeíármal. A »ä iSzásí náíxiinm szulfát felett szárítót* íük, szűrtük és ixnöményitettük, így l-benztí* 1 #*pit&amp;Zí>M~ölt (1,54 g) kapnatk. sápra sziláit! anyagként, SH NMR (400 MHz, CDCb, S): 7,25 - 7,21 (st, 3H), 7,08 - 7,07 (m, 3H), 6,91 (s, 1 H), $M (s, 2H).
(40) (39), köztitsrmék -(588 mg, 3,33 mmol) és oéziusnkarbóMí (1540 mg„ 4,73 mmol) N.N-'ilirnetí i íorroamklban felvett (14,7 ml) elegyéhez jódmetta (672 mg, 4,73 mmél) adtunk. A reakcióeíegvet szobahőmérsékleté», kevertettük ! óm át, A reakciót vizitel Mgitötittk, és etibacetátial extmfeáltuk. A szerves íázisl nánitmoszuíísi felett szárítottuk, sz&amp;tökés :betöttíénylteöük. ÖSzlopkromatográfíás tisztítással i-benzil-4-*xí}€íoxí~!//-j»rázol (0,5S>5 g, 9276) kaptunk sárga olajként. 'MNMR (4öí> MHz, CDOR, S)i 7,29 ~ 7,22 (ta, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,95 (s, Ili). 5,13 (s, 2111,3,64 (s, 311.7
(41) (4(1), köztitoífméket (586 mg, 3,11 mmol) metanolban (70 ml) és 1 N Hül-ban (7,78 ml) feloldottunk. S-zénhoráo-zős palládium hidroxidöt (0,734 g, 4,83 mmol) adtunk hozzá. Az degybe» Sö pst nyomást álHioítunk be hidrogénnel és .kevertetiük szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül A reakeíbeisgyei: colite» kemszídi szűrtök, és a szürieteí betonsénvíieitíik. így 4•metözi-t/í-pirazóli (Ü.Ö rag, 36%) kaptunk sárga öläjjfcfe«. JH NMR (400 MHz, CD,QD, 5): 7,64 (bt s, 2H). 3.64 H, 3H)
(42)
Mebfed-jédbenzöát (1 g, 4 tnmoi,! te-traludroftuánban fol veit (!G ml) -·40':€ hőmérsékletű oldatához íz,opropiimagnézitmi'klorid4ítium»kÍ0ndot (.3,82 ml, 1.3 M THP'ben. 4,98 named} adtunk. A» eiegvet kevertet-îük ·4(}':€ hőmérsékleten 30 peréé» át, 33-Dimstîlbutanalt (573 mg. 2,86 mmol) adtunk hozzá. A reaketóelo gyet szobahómcrsékieíen kevertetdlk 4 órán át, Vizeid.10 ml) adtunk: hozzá. és. az degvet etíl-acctáttai cstrahál-(ökv A szerves iádat nätrium-szuifät felett szántottuk, szűrtök és; betftményftcitük, OsziopkrcmiatográDás tisztítással {”i"A)-mettl«4-(l-htároxi-3,3»dlmctHfcutil)ben2oátof (640 mg. 95¾} kaptunk. !H NMR (400 MHz. CDCI;, ö): 7,93 (cl, 2H>. 734 (d, 2H), 4,81-4,84 (m, I H), 3.84 {sí. 3II), 1.70- Lói (a, I H), 1,53-4.49 tm, f ü), 0,94 (8s 9H), (43}. kőztsfetssék: matíM>f3»3*ő{tft&amp;t{)btrtaa8H3be»aSdát
!43) (42). kőztitennék (0,300 g. 1,2? uunol) tettahídrofuránban felvert ( 10 ml) (PC -hőmérsékletű oldalához trliluorecôtsavât (261 tnl, 2,29 ttunol), ezt követően i.1,1-«risztaeetiloxi)-l,l-dihidro-í,2-be.siziódxoi~3-(í.70~oni (§62 mg. 2,03 mmo.l ) -adtunk. ,4 teakcióeisgyet szobahőmérsékletet« kevertehük dórán át, Λ reakciőelegyet .1 M nátrium-hidroszulfx« (10 ml) hozzáadásával kvenosétiök, és etibaeotsttíat exlraftá'lutk. A szervés tízest náírktm-szuitlt felett szorítottuk, szőrűik és betös«éísyitetfük. Ösz'lopkromatográfiás tisztítással i»etti--4--(;3,3--"dimetilbntönoil)benzoátot (220 mg, ?4%) kaptunk, !ΗΝΜΡ, {400 MHz, C.DCh, §>: 8,04 (ti 2H), 7,90 (d, 2H>, 3,88 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 0,99 (s, 9H).
(44)
Magaéziamforgácsot (324 mg, 13,5 neme!} szuszpendáltutík tetrahtdrofeïânbaa :(20 mi), jödkristályt adniuk hozzá, Brómeikiölmá«« (2,00 g, 12,26 mmol) adagoltunk hozzá cseppeukém. Az elegyes visszsiibiyató .hűtő alatt tortáitok 2 órán át, Az elegyet ezután hozzáadtuk meíü-4-(metoxi{ttjeKl)karbatnoil) hettzoát {456 mg, 2,04 mmd) telxabïdïo.ftminban felvett (S mi) -$°C hőmét sékiefü oldatához. A reakcióéi«® cl l órást át kevert ettük, tt belső hőmérsékletet:0°C alatt tartva A reakciót telített ammonium·k lóriddal kveztesdtük, és etikae-etáttal ejítmliáStuk. A szerves fázist nátrhun-szulíáí felett szárítottuk, szőttük es heSöményiteííök. Oszbpkroma«og«á8* ás tisztítással metíMKötkloteÉ)kaámáü)be«zsÍáioi (.168 mg, 32%) kaptunk. !H NMR (400 MHz, CDCij, 6): 8,10'· 8,12 ím, 2H), 7,96 - 7,94 (tn, 2Π). 3,94 (s, 3H). 3,22 - 3,25 (at, 1 H), 1,90- 1,82 (m, 411). 1,76 · 1,72 (m. Î: H), I .25 · ί .50 (so, 5H). 143), kbztltermék;
(45) A cím szerinti vegyu letet állítottuk dó a (lé), köztlterméli esetén feroerlíetett eljárással analóg módos eikióböiánkerbaídehiJ alkalmazásával. *H NMR (400 MHz, CDClj, δ): 7,93 -> 8,00 (*», 2.1), 7,3Ó * JJ9 (m, 2H}> 4,64 (ís, 1 H), 3*90 (s, 3H), 2.57 - 2,65 (m, 1 Η), 1,9.5 - 2.08 {m, 2H), 1,80 - 1,9) Cm,4H), m\. fcSzíltfermék: {••iv-Rere-bBÜl
ί 46} Λ «Im szerinti vegyüieteí állítottuk elő .a (17). közmenuek esetén ismerteteti eljárással analog módon, euhnagnézinm brood# alkalmazásával. !M NMR (400 Milz, CDCh, h). 7,29 · 7,35 (m, 4Ü>, 4,50 - 4,62 (m, I H), 3,53 - 3,57 (m, 2H), 2,37 » 2,4í (m, 2H), 1,7! - 1,83 (mf 211), 1,53 (a, 9H), 1,34 (s, 9H}< 0,87 « ö,9í (a® 31).
(47) l-aziáo-4-aitnsbeazol (0,580 g, 3,05 mmol) és 3<brém|>röp44n (1,45 g, 12,2 minő!) toíuolfeáu felvett oldatát (3 ml) mdegltettük 6933 höméfséktette'24' óráját át egy lezárt csőben, További 34ηόοη>ίορ4· int (1,45 g, 13,3 tntnoQ adtunk hozzá, és az oldatot 6Ö°C hórftérséklste:« egy éjszstkáu keresztül keverteitük. A reakelôele·· gyet narancsszínű szilárd anyaggá íömónyöettük:, A ay&amp;$·maradékot ·β&amp;ο.οίΙΐ8β oldottuk (|Öö ml). 10 t0tneg%-os szénhordozós palládiumot (1S0 mg) adtunk hozzá, és az élegyeü 50 ;p$üi nyomást áilitutínak be hidrogénnel és !8 Orsin át keverteitük. A reakeióelegyet celíten keresztül szőttük, és a szíirletét betöményitettük, A maradékot etíkacetásban szuszpeodáltufc. Az clegyet szíittük. és a szilárd anyagot vákuum alatt szárítottuk, így 4-(4-metil·--1/A 1,2,3-triazoí-1 - il)anilint (300 mg) kaptunk. 'BNMR (400MHz, CD,!:©, ö): 8,37 (s, 1 H), S,ö3 (m, 2.11), 7,SS (m, 2H), .2,44 is, 3.H).
Í48): A eitn szerinti vegyüietet állítottuk elé a·(17). köztiteonék esetén ismertetett eljárással analóg módon n-- •nop'imagáéziöm bmmtd alkalmazásával. JH NMR (400 MHz, CD€%< o): 7,33 (nt, 4H), 4,69 (m, 1 H), 3,55 Cm, 2H|, 2,41 ím, 2H), 1.77 (m, 4H), 1,52 iS, 9H), 1,42 (s, 911),0,90 (m, 3H). (49). MztltermekrkHd^mgtiMninS^dtlatnäin^^iosfthnÜllfoeazq&amp;t
(49) A Mm szermti yegyöletet állítottak efó a (27). köxíitermék esetén ísmeitstert eljárással analóg módon 2-^Ídrox(-5vjMpiri4m alkalmazásával. *H MMR (409 MHz, CDCi* S): 8,19 (d, J™ 2,5 Bz, 1 H), 1,W 7,94 {m, 2H). 7,73 (dd,./ = 8,7, 2,4 Hx. ! H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 6,6! (d, «/ == 5,6 Hx, I H), 6,00 (dH, J - 7,8, 5,7 Hx, I H), 3.87 (s, 3H), 2,03 - Í ,92 (m, t II), 1,85 - 1,74 (m. 1 H), 1,49 - 1,27 (m, 2H), 0.92 (t, J '' 7,4! Ηχ, 3H). MS (MH): 4(2,1.
(50) A eim szerinti vegyülstet állítottuk e!ö a (38), köztiiermdk eseté» isaiertetett eljárással aaalág módón (6). tttatitenuHc alkalmasával. Hl KMR (400 MHx, CT.kOD. 5): .8,71 :(s, 3 H). 7,S9 (d. 3 34), 7,84 {«, 3 34), 7,73. (m, i H), 7,27 - 7,24 (m, 1 H).
(51) A cím szemtí vegyűléiet állítottuk elő a (33. közlltermék esetén ismertéiett eljárásssi analóg módos 1--Httör-4-8!tröbeT:zoÍ és 4-{tFiflu©meuí)d7/-piragoÍ alkalmazásával, !H’ NMR (400 MBx, CpCI*. o): 8,38 (m, .1 H), 8,3.0· (m. I H), 7,97 (s, 2H), ?,9Ö (m, 2H). (52). kííxtilermék: 4 <444tH Oner met! M.//mi r a zol- 1-4(.1 a altié
Í52) A cím szerinti vegptet állítottuk elő a (4). kSztitennék esetén Ismertetett eljárással analóg módon (51). koxtítemfek alkalmazásával. !H NMR (400 MHz,.CDCí}, δ): 8,03 <tn, I H), 7,85 (s, I H), 7,43 (dt,./ - 9,0, 2.9 Hz, 2Hí, 6,75 (dt.,/ *»9,0, 3,1 Hz, 2H).
A cím szerinti vegyületeí állítottuk elő a (3). kdztitermék esetén ismerteteti eljárással analóg módon 1--3Inoi'-4-nitrobenzol alkalmazásával. A nyers letxnéket toluolból és minimális etil-scetátból öjnikilstályosítotmk, Igya terméke! fehér por formájába« kaptak. MS (MAl g 257,0.
(53). köztsíermék 0,U2 g. i l,? nasoi) èsdi-irnt-butil dik&amp;rboaát (4,05 ml, 17,6 mmol) etanoibairfelvett ( 3 1 7 ml) oldatát átvezetjük egy H-Cube reaktor«« (5(fC, 50bat, ·{ ml/pere. 10% Pd-’C patron). A reakeióelegyei betörném-«ettük és a nyer* olajat 4ö°C hőmérsékleten tóetegitettílk egy éjszakán kérésztől. A nyers olajat ezután dikiôrraeuinba» ( l 5,őml) lelvett trifiimrecetsawsi (8,7 ml) kezeltük. Az elegyet 30 percen át: kevertettűk,· majd a reakcióé legyet betömériyííeltak és &amp; maradék tófluoreeetsavat íoIüöIös azsöíróp deszíüláeióv&amp;l eMvcdltottnS:. OsziopkmtnatogräMs tisztítással (0-70% etil-scetáí hepíánbnn) 4-[4-(;r)fäo<:>rmeiil}- 3 /7- irmänze!-· i -iijanillnt (1,33 g, 4Ö%) kapíutik szilárd tmyagkesfc. Hî NMR. (400 MHz, CD5OD 3); 8,15 (s, 1 H), 8,02 (m, 1 iß), 7,48 (dd, J -- 8,8. 2,0 Hz, 2R), 7,10 (dd. J == 8,5, 2,0 Hz, 2R).
4-Brömienolt (2,00 g, 11,6 mmol) összekevertünk {//-indazoilal (1,64 g, 13,9 ramoi), réz{I}- jmKddal (Hö mg, 0,678 mmol), káíiuni-íbszfáttal (5,15 g, 24,3 mmol), /refttz-dimetileikSohexann.i-diamimtaS· (0,305 ml, 2,31 mmol) és toíuoillál (10 ml). A reakrióclegyet visszafolyató hűlő alatt forraltuk 21 érért át, ezután szobahőmérsékletre .hüíSííük, és etil-ácetát és viz/anmrôttium-diidroxid között megosztottuk A szerves fázist 0,5 N HO'dal és sóoldatt&amp;i mostuk, magnézium-szulfát felett.szárítottuk, szűrtök és betöményitettük, Osziopkromato-gfállás Itsziltássnl (0 » 40% éöl-acétát képtárban) 4~(2:/:/dtKlazol^2->íl)l:enoSt 10,479 g, 20%) kaptunk''sárgásbarna szilárd anytígkém. !11 MME (400 MHz, (CD.djSO. <)): 9.84 is, 1 S í). 8,90 (s, I 11), 7,86 (ti, J - 8,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J “ 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (d,/- 8,8 Hz, 1 H), 7,22 - 7,33 lm, 1 H), 7,03 - 7,12 (tó, 1H), 6,94 (d, J -- 8,8 Hz, 2H). MS (ΜΉ): 211,2.
m) (5). koxtitermék (30,0 g, 140 tmnol) és (#-[{ 1 /?,2E)-2*(aminc^KA>l,2-dj{enitetiîH-œeïilbet52eÎ8ZuH<>n-amidzkv-tdV]k.lórí( 1,2,3,4,5,6-η}-1,3,S-tninettlbenzolgnstènitta; (2,12 g, 3,40 mmol) elegyét szüszpeödáltuk baogyasav és trietilamin (68,1 ml) 5:2 arányú azeotrop elegyébert. Az elegyet kevertettűk környezeti hőmérsékleten 12 órán át. A reakciót vízzel kvencseltük, és etii-acetáti&amp;l háromszor extraháltul*. Az; összegyűjtött szerves fázisokat tömény Hâtnum-lhdrogëo-karbonâttal mostok, nátrium-szálfát felett szárítottuk, szűrtük, és vákuum-bnn betőményiteítük. A nyers olajat feloldottunk diklórrnetánban (1,0 Lí és szilíciumot tartalmazó 'heterodkht-sós Si-lioll (90 g) adtunk hozzá. Az elegye! 12 órán át környezeti hőmérsékleten szuszpenátittuk. A nyers ele-gyet szűrtük és vákuumban betöméttyitettük, így elsősorban <R)-etíl-4-( 1 -hidroxtbutil}benzqétoí (30,0 g, 1007«) kaptmtk. !H NMR (400 MHz, CDCh, 5): 7.98 ut,./ - 8,4 Hz, 211), 7,38 (d, 7- 8,0 Hz, 2H). 4.Ή (dd, J 7,4, 17 Hz, 1 H), 4,34 (q.J - 7,0 Hz, 2H), 1,38 - UH (tn, 21-1), 1,29 - 1,48 (trt, 21-1), 1,36 (t.7- 7,1 Hz. 311), 0.90 (t. 2--7,3 Hz, 3H), Chiral HPI.C: Chíxalpak AD-H.4,6 msït χ 2:5 eta; SPC Mobil iaxis 80:20 CO/Mettmot, 2,5 tnl/pere, retenctós kfd: 3,13 pere· 92,9%), 3,41 pert; (S·· -ení. 7,1%), 86% ee, Az (Rjantantiotnen. tovább .oldottak kir&amp;lis SPC'vei, Így optikailag tiszta (R)-etil-4-{l·-“hidró?cjbüfil)beaásoáíot kaptunk. Oszlop: Cbirafpak AD-H, Méretek: 21 x 250xnai, Mobil fázis: 80/20 CÖj/metaüöL Áramlási Sebesség: 65 mi/perc, Módosító; xsme.s. Rctenciós idő' 2.9 í pete.
Aliénés; (-ÍO>~etíC4'(Í4{klrt>xi-3-nTeiiibtjtil|heuxoát
Etti-4-jódheuzoá! (20 g. 72 tantól) teíráhídroftiaáabatí felvett (200 mi) oldatához -4Ö°C hőmérsékletért izep.ropilmagoéziom-kforjd-ütiuta'fcíeridot (62 ml, 80 mmoi, 1,3 M THFOsen) adtunk eseppeokéuÇ a belső hőmérsékletet -303C hőmérséklet alatt tartva. Az elegye! 3(5 percen át keverteitiik, és 3-iitótiÍbuianáit (8,68 g, 101 mmol) adtunk ezután hozza csempénként, a belső hőmérsékletet -35*C alatt tartva. Adagolás után a reakeié-eíegveí 15 percen, át kevetlettök -35*C Mmérsákletöö; és ezután hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, A reakciót 1 :N vizes sátutyval (400 ml) kveiteseMk, és az elégyét ctri-ácefáttal exttáháltuk (2 x .200 ml), A szerves fázisokat sócddattíd (200 ml) és:vízzel (200 ml) mostuk, nälrium-szulfä? lelett száritottuk, szűrtük és betötnényE íettük, igy eti:I'4''(l,'hidro5íi'3Ansti!but:li)henzoátot (16 g, 93%) kaptunk olaj fótsnájába». !I! MMR: (400 MHz, CDCh, S): 7,05 (d, >/«8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, 8,4 Hz, 2 H), 4,73 -4,76 (m, I H), 4,28 » 4,33 (m, 2 H), 1,60 - 1.71 (m. 2 H). 1.41 - 1,46 (m, I H), 1,31 - 1,39 (tn, 3 H), 0,87 - 0,92 (m,6M).
Etli-'4'-(l-hidroxí-3mmíilbutil)l)e:nzoát (15 g, 63 mmol), diklórraetán (150 ml), dlmetüszúlfoxid (198 g, 2540mtnol) és trietilamfn (32 g, 317 mmol) elegyét hütöttük 0ffC hőmérsékleten, Kén-tttoxtdípMdirt komplexét (30 g,: 190 mmol) adtunk hozzá részletekben, a belső hőmérsékletet 5ö°C alatt tartva. Az eiegyet 0%) hőmérsékleten 1 őrá« át kelttettük,. Á reakciót hagytuk szobaMmérséhieire melegedni, és 36 órán át kevertettßk. A reafeóióelegyót sóoldattál (300 ml) hígítottak, és metil-tere-buttiéíen'el (2 x 500 ml) extraháliuk. Az egyesített szerves rétegeket 1 N vizes sósavval (500 ml) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és belőményt-tettük. Flash oszlopkromatcgráfiás tisztítással eül-4-(3-t;ieíilbt5taítoií)benzoátot (12 g} 80%) kaptunk· fehér szilárd anyagként. *H NMR (400 MHz, CDC13. e): 8,11 idd,,/- 1,6, 6,8 Hz. 2 H), ?,98 (d,6,8 Hz, 2 H), 4,40 iq, J « 7,2 Hz, 2 H)„ 2,83 (d, J - 6,8 Hz, 2 H), 2,24 -2,34 fm, 1 Η), i ,39 - 1,43 (t J* 7,2 Hz, 3 Η), 1,50 (d, ./-« 6,8 Hz, 6 H). (5ki. köztlfermék: AletiF3-(4-(3-metlihutennll)l>eszsmidn)prnnaneát
(57). köztsterarék (ilg, Si tnmoi} œetaaoîhaa felvett (RO mi) rédatâhôz 3 K vises úátfiu»«* .hkkoxidöí (SO mi, 160 ®Bo| adtunk, A resksioelegyet szobahőmérsékleten kevertetek 40 percen âf< A metímölt vàkaym-îmn eítávoMíottuk, és a maradékot dikiórmetámtói exttahálíuk. A vizes fázist pH -- 4 értékre savmiyíiottuk 3 N vizes sósavval, és ettl-aéetáttal extraháltak (2 x 200 ml). Az egyesijei! mstvm. rétegeket soöldattdl öiosmk, sót·* rium-szulfát felett szárítottuk, szörfök és betöményifettök, így 4H3mi<dtíbutmioÜ}benzoesíiva{ (9,5 g, §6%) kaptunk fehér szilárd anyagként, !H NMR (400 MHz, ÇDO3. §>:. 8,13 (0, J - 8,4 Hz, 2 Hí, 7,96 (d, J~ 8,0 Hz, 2 H). 2,81 (4. J - 6,8 Hz, 2 H), 2,10 « 2,29 (m, 1 Ti), 0,96 (d, /- 6,8 Hz, 6 H). 4“(3-srletiihutanoü)henzoesav ($,S g, 46mmeî) ΚΛ-dimtgÜformamiáfea» .fölvett (80-mi) oldalához í>{7-»aääbeöZötriäzoä^HüJ-i^A^V^jVytetratnailurönaim hexafluortbszfátpt (26,3 g, 69,1 mmol) adutok ÖÖC hőmérsékletem Az elegye! 40 percen ál kevertettak. MetiI-3-ammopropanöáHhtéokMM {7,ÍZ g, 55,3 mœoî} és tried lamint (23,3 g. 230 minői} adtunk hozzá, és a reakciót hagytuk szobrétőraérsékletfe melegedni ..majd kever-tettük 16 órán át. À reakcióelegyet etö-acetáttal extraháltuk (3 x). Az egyesített szerves rétegeket sóokiattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtök, és hetőméoyftetíök. OsHopkmmatog-ráfiás tisztítással.meiií-3‘(4-{3-me{iihuianoil}b8nzamido)pKtpa»oátot {10 g. ??%) kaptunk halványsárga szilárd anyagkétst. -lH NMR (400 MHz, CDCij, δ): 7,98 fd, / « 8,0 Hz, 2 H), 7,83 td, 8,4 Hz, 2 H), 6,01 (s, 1 H), 3,72 - 3,76 (m, S H), 2,84 {d, J 6,0 Hz, 2 H), 2,66 - 2,60 it, J = 6,0 Hz. 2 1l), 2,23 - 2,33 (m. 1 H), 0,99(4, J- 6,4 Hz, 6H).
A cím szerimi vegyületei állítottak elő a (16), köztílermék esetéri ismerteteti eljárással analóg módon, etÍl-4-jódbenzoát és ciklobmánkarbaidehid aikatmáZásávsi. !11 NMR (400 MHz, COCA $}: 7,03 (d, /- 8,0 Hz, 2 Ti), 7,31 (d, 8,0 Hz, 2 H), 4,58 (d, J ai 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (g, J ** 6,8 Hz,:2 H), 2,50 - 2,58 (m, 1 H), 1JÖ - 2.02 {m, 6 H), 1 34 (t,./~ 7,2 Hz, 3 H).
Trifluoi-ecefjutval (613 mg, 3,38 mmöl) adtunk csempénként eíd-4~(dk8abutd(I»droxikn<'u!)]xnxíoáí t ?<X) mg, 3 mmoí) dikiörníetánhsm felvett (Ki mi) ö'4C hőmérsékletű oldatához, Ezután Dess-Martin periodmánt (2,03 g, 4,78 írarsol) sdtunk hozzá, és a reakciöelegyet szobahőmérsékletre nmiegítettük, m kevertettük 2 étás át. A reakciót 1 N vizes oátrÍum4:ídsosAtífü{al í 10 ml) kvensseMk, és .efii-aeetáttal exirahálíuk (3 x 30 mi). Az egyesített szerves rétegekéi péirmm^Kulfát felett szárítottak, szűrtük, és ilxttöményítetiük. Flash oszlópkromatográS-ás tlsztüâssal ett:l^(çMbb\iitoka5feômî)hemK>àtoi(540 mg, 78%) kaptunk olaj formájába«,. !H NMR (4Ö0 MHz, CDCh, % 8,04 (47 - 8,4 Hz, 2 H), 7,8-5 {d.J - 8,4 Hz, 2 H), 4,33 (q, J~ 7,2 Hz, 2 M), 3,90 ~ 3,99 (m, S íl), 2.20-2,40 (m,4 B), 2,00 - 2,09 (m, I ü). S,8i -.· 1,90 (m, I Π), 5,34 ti../ ······ 7.2 Hz,3 H).
A cím szerinti vegyülek-t állítottuk elő az (59), köxtítcrmék eseté« ismerteteti eljárással analóg módon, 2--c4:kiopropiiaceíaldehi4alkalmazásával. Ή NMR (400 MHz. CDCk hy 8,15 (d. J « 7,2 Hz, 2 H), 8,01 (d,./^ 7.2 Hz, 2 K), 4,44 (q,,/- 7,2 Hz, 2 H), 2,94 (d,,/ --- 6,8 Hz. 2 H), 1,45 (t, J ----- 7.2 Hz, 3 Mg 1,10 - 1,22 (m, 1 H), 0,59 - 0.68 (m, 2 H), 0,21 - 0.26 On. 2 H).
nBren5-4-meiaxí~2míciilfee»zoÍ (1,5 g, 7,5 mm&amp;l) NjN-dimetüfbnnamldban Mvett (15 mi) elegyéhez 4-(trí0u«rmetíÍ)k{.H^pífazoll: (1,12 g, §,21 tómul), téz(ÍI>oxidoí (107 mg, 0,746 mmol) és cézium-karbonátot (4,86 g, :14,9 míxkíÍ) sdttsnk. Az elegyes mikrohullámon 12ÖK2 .hőmérsékletre melegítettük 1 -óta alatt. Az elegyes vízzel hígítottuk, (20 ml) és etll-sícetáttai extraháltak (3 x 30 tói). Az egyesített szerves rétegeket náiríms-szwíílt felett szárítottuk, szűrtük es betöményítettük. Ösziöpkromsiogräßäs tisztítással i-(4-ísetoxi-2--metlli®ml)-4-(tMiluöm5etii)n73'-pírazölt (550 mg, 29%) kaptunk fehér szilárd anyagként. '14 NME- (400 MHz,. GDÇlj, 8): 7,81 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 11), 7,16 (m. I H), 6.74 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1 •(4- ines<!xi -2-mettH'eti!l)- 4-(tri:0xH>srä)etil)· l//-pirazoi. (400 mg, 2 mmoí) dikíótmeSáobau felvett (5 mi) Ö°C hőmérsékletű oldatához bor-trihronűdöi (i g, 6 mmol) adtunk. Az eíegyei hagytuk szobahőmérsékletre-melegedői, és kevertettük egy éjszakán át. A -mákefót metanollal kveneselíük (2 ml), vízzel Ingíiotóuk (10 mi), és dikltirxtitttátínál extraMltnk (3 x 1.Ö ml). Az egyesített szerves rétegeket nátdum-azölfát felett szárítottuk, szűrtük és •betüméfty'ítetiök,. így d-meül .a-íd-ítrifluoouetii)· 1 .M-piraxol- i-íQfenalt (390 mg, 99%) kapmdk hatna szilárd anyagként. {H NMR (40Ö MHz, CDCR δ}: 7,83 is, 1 B), 7,74 (% 1 H). 7.08 <d, ./ - 8,4 Hz, 1 H). 6,65 <s, 1 H), 6,62 {d,,/ " 8,4 Hz, 5 H), 5,57 1 H), 2,05 (s, 3 Fi).
A -bidtn-2-f!uorbenzaídehid (600 mg, 3 mmol) kurahidrolMitbaâ Mvett (Î0 ml) ~78*C hőmérsékletű öi-dalához n-propilinagnézium-kloridnt (2.22 mi, 4.43 mmot) »dbmk cssppenként 20 perc alatt. A reakcióeiegyet ö*C-ra melegítettük, és kevertettűk 2 órán át. .4 reakciói telítek vizes ammónitmt'kfojdddali fcveaeseMk, etil-acetátíai esüraháliuk (3 x), ftátfium-s2ulikt felett szárítottuk, szűrtök és betoményítettük, Preparativ vékonyréteg kí'ömatográfíás usidMsssií <%y^}M44d»róm-2'Buofíeníl)huian· i -olt (440 mg, 60%) kaptunk színtelen (bajként !H NMR (400 MHz,.CDCij, 8): 7,26 - 7.30 (m, i H), 7,21 (d, /» 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J ** 8,0 Hz, l B), 4,90 {t, J~ 5,6 Hz, 1 11), 1,53 - Î ,79 (m. 2 H), 1,30 - i .45 (ni, 2 H), 0,85 is, J - 5,6 Hz, 3 H í. B) iêüfài n(4-br6m-2-t2iij)rfesiij.)h;ít;i.!i- j-;m
Triíkíorseetsavat (366 ml, 3.2J mmol) adtunk csuppcnkénl l-(4'bróm-2-nuorfeniÍ)b»iati'-l-ol (440 mg, 1,8 mmol) diklémieiánban felvett <10 ml) Ö*t hőmérsékletű oldatához . Dcss-Martia perjndént 0,21 g, 2,85 mmel) adagoltunk, és hagytak a reakciót szobahőmérsékletre melegedni, majd kevertettüfc 2 érán át, A reakciót 1 74 vizes ftátHuíndiidröszülíiítal (10 ml) kvencseltük. és eid-aecíáttal extraháltak (3 x 20 ml). Az egyesített szerves retegékeí nálHum-szidfat felett szárítottak, szűrtök és hetömenyhertök. Flash oszlopkromsíográfíás tisziMssA í-í4-bróm-2~i1aorler!Íl)biit;í.a--l -oní {330 mg. 75%) kaptunk színtelen olajként. J.H NMR (400 MHz, CDCIy §); 7,65 - 7,69 ím, 1 H),7,32 - 7,45 (m, 2 H), 2,83 - 2,87 (m, 2 Hí. 1,62 - 1.71 (m, 2 11). 0,90 (m, 3 H).
1-(4-0Γ0®-2-0ηοι4»ηίί)Ϊ5Βΐ3!ΐ-1··οϊ! (300 mg, 1 1,8 mmol), ) l,!''bssz(dtfenijÎbszimo)leïrocénV diklárpslládiam (258 mg, 0,367 mmol) és diizopropiletilamin (790 mg, 6.1 mmnl) metanolban felvett <20 ml) elegyét 50 psí styomást állítyttünk be szênmonoxiddaî. A reakciót 80°C-ra melegítettük és keverteítük 10 órán át. A reakciót szöbHíőínérsékletre hatötmk és eelíteö keresztül szűrtük, A szürletet betöményítéltük, és flash o^zk'pkíonn-ítográfsá» tisztítással mcíJÍ-4-batin{-3-íhiorbenzoátot (260 mg, 87%) kaptunk halványsárga szilárd anyagként. Ή NMR (400 MHz. CDCU. 8): 7,81 (d, J - 8,4 Hz, i 11), 7,79 (d, J - 8,4 Hz, i H), 7,73 (d, 1 M), 3,88 is, 3 H). 2.88 - 2.92 ím, 2 H), 1.64 - 1.73 ím. 2 H), 0,92 7,6 Hz:, 3 í-1). ÄMKäigmtiiLüMÄ
A cim szerint* vsgyületet állítottuk. elő a (16). kOxtítenöék esetén ismertetett eljárással analóg, tnódo«, msül-4<)ód-:3-aíetHbe^.oát és buílraklehid alkalmazásával. lH NMR (400 MHz, CDÇ1&amp; «): 7,8? (d, J~ 8,4 H«, 1 H), 7,81 <«*, 1 H), 7,56 <d,J* 8/; Hz, S H). 4,98 (q, J - 4,4 Ha, 3 H), 3,90 (s, 3 M), 2,37 (s, 3 H). ) ,63 - l ,72 Cm, 2 H), 1,50 - 1,54 (m, 1 Uh 3,39 · 1 .4? (m, 1 H), Ö.98 (l. J<* 7,6 Ha, 3 H). (vA)-Meül'4~(l-búkoí;ib«i'i!)-3-Hieíiíbeí!zoáí i0,8 g, 4 mmoi) dtklórmetáobart felvet; (15 rah oldatához matigarodfoxldot (3,13 g, 36,0 nimoi) adóink, A reakeióeiegyet 30“€ hőmérsékleten egy éjszakát; kérésziül fcsveriettüte. Í;LC kímdrdási&amp;uyag-maradékot mutatott» és-a reakciót refluxahattuk 3 érán ál A reakciót szobahőmérsékletre hűtőitek és echte« keresőtől szűrtük. A szíiríelet beiőményitett&amp;k és flash oszlopkromatográísás tisztítással motiM-hutkikí-medlhenzoátöt (290 mg) kaptunk olaj formájában, }H NMR (400 MHz, CDCÍ5, S): 7,90 (á,,7 - 7,6 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3Λ>3 (s. ? Hg 2,86 (t, J 7,6 Hz, 2 Hg 2,49 (s, 3 H), 3,69 -3,78 (:m; 2 H), 0,99 (í, J® 7,6 Hz, 3 Hg íMLIMgnRgfeLHÍd*áiM^
áa.MaÉRÍbR&amp;^
2-KJör-5" nitropirímidin (1,5 g, 9,4 mmoi) és 4dtn!:luo:frtK:til)-17Apirazo.l (1,41 g. 10.3 mmoi) are-ÍOtdtfilbéS felvett <40 üd) oldatához káliunt-karbonátot (2,60 g, 18,8 mmoi) adtunk: A reakciót 8(PC*ra melegítettük és egy éjsazkán át kevertetiűk. A reakeiéelegyet betömény keltük és a maradékot vízzel hígítottuk és etil-acélába! exírsMlfuk (2 x 40 ml). Az egyesített szerves rétegeket sóokíattal mostuk, naframKSzulíál felest szárítottuk, szűrtük: és hvtdmény keltük. Flash oszlopkromatográítás tisztítással S-nttto-2'(4-(írtflaonneíis}“l/7'· -pinizö3441)pirln»diní <3,5 g, 62%) kaptunk sárga szilárd anyagként. äHHMR (400 MHz, CDÇU, Ó): 9,48 (s, 2 H), 8,92 (s. 1 Hj, 8,05 Is. ! H). B) lépés* 2Η4»«ηΑ{ΐθΓΒ}θΰ)Π1//·Ί>ΪΓ»ζοΙ·>3ί4Ι)ρίΓΐηΜ^ί««·ΐ5”η»ΐι>η .légecetet (2,78 g, 46,3 mtnol) adagoltunk lassan 5-nítro-2-(4-ttrif1u»nmefil)-i/7-pÍTa?.oi“l-il)pirínjidiö: (1,5 g, 5,8 mmoi) és vaspor <1,94 g, 34,7 mmoi) metanolban felvett <30 ml) oldatához. A rcakcioeiegyet szobit-hotsérsékíeren ke vertet lük 3 órán át, A reakcíveiegyet ezután etii-acetáttai hígítottuk (50 mi) és ecliten keresztül szttrtük, A szünetet telített Yi2.es. káHnuv-karhonáttal semlegesítettük. A szerves. íz:/ist szétválasztottuk, és vízzel és «ooldartal mostuk, násritmt-sznifát feleit szárítottuk, szűrtük, és betóményiiettOk, így 2--(4--(irinuorcnefiSHÍ-/·-- pi rázol î -il)piriîniciin-5-3îriiâit (%50 mg, 64%) kaptunk sárga szilárd anyagként. Ή NMR (400 MH*, CDCÈ>, δ): 8,68 is, 1 K). 8.. ! 6 (sj H)* 7,87 (s, 1 B), 3,82 (s. 2 H). (M)>,M<jsÍI;gr?tsék: .etlM^iíVdlausllteiktebutáRkarboaiDbeitÍioát
3 j-dimeSiicikkáíuíánkaxbonsav (1,35 g, 10.5 mtnöí) diklótmetáttba» felvett (10 ml) Cr'C hőníérséklstu oldatához lassan oxalll-kloridot (4,01 g, 31,6 rnraöl) és 1 csepp AVAkdixnetÖfemaKíldotadagoltunk. A reakció“ élegyet szobaitomérsékleíre melegítettük, és kcvertettttk % órán át. A TeaWk-ekgyet. vákuumban betöményftet« tűk, így nyers 3{3>dimetl!üikli>bmáttkárbonilkieridot 11,54 g) kaptunk sárga olajként.
EttM-jôdbenzoàt {2,3:0 g, 8,30 mitte!) tetralndtofuránbím felvett -{20 ml) -40°C hőmérsékletű oldatához îïopropilmagijezium-klortd'liiinm-klôndot (7,1 mi, 1,3 M TMF-ben, 9,2 xnxnol) adtunk eseppenkém. Az elegyes; 1 órán át -4<>“C hőmérsékleten keverfettök. RéztíEjodídot (476 mg, 2,80 minői) adtunk; ezután hozzá és a reaky clöelegyet -ΙΟΧ-ra hagytuk felmelegedni, és .29 percen át keverteitük. Az oldatot- újra Seb ütöttük 40e€-ra, és az előzőekben készített, 3.3-dimetílcikiohut^tkatfeö»ilkJörjá (1,54 g, 10,5 msfei) tétrahklrofuránh&amp;o felvett (10 ml) oldatát adttmk hozzá esep^tdséat, A reskdééfegyet hagytuk felmelegedni OHC-ra. és' keVertettök 2 órán át, A reakciót 1 N vizes sósavval kveneseMk, és eíikacetáitál éxixáháítuk (3 x 15 ml), Az egyesített szerves rétegeket ftátrium-áZOlfet felett Szárítottuk, szürtak és betörnényífetíüfc. Flash öszíopkmmatogréEáz ttsztííásssd etlF4-(3,3-diínetilciklolvatánkarbpul!)benís>á)ot Ü,8Ö g, 83%) kaptunk, halványsárga szilárd anyagként. JH NME (400 MHz, CDCI* 6); 8.15 (d,./ -= *,4 Hz, 2 Π), 7,98 (d, „/« 8,4 Hz, 2 H), 4,20 4,4? (m, 2 li), 3,89 - 3,98 (m, 1 H), 2,22 - 2,27 <m, 2 1.1), 2,09 · 2,15 (m. 2 1!), 1,45 (t, J « 7,2 Hz, .3 ft), 1,32 (s, 3 H), 1,13 <s, 3 H). ((Hi), höztiterinék; MMAtkû^zùhlÆb^tmAifm&amp;ï
4“t»el:oXi“2--metílaí3Íliu ('1,37 g, 10,0 .mmol) és 2-ttffKsbenmldebid (hál g, 10,0 mmol) tetrahld*· foíhránbmi felvett (313 ml) élegvét 'keveri ettük refluxhőmérséklelen 4 órán át. A réakeióélegyet hetötnényitettök. A maradékhoz triedi-íbsziitoí (10 ml)-adtunk, és az elegyes, refhixhőméxsék létén keverlettök 40 órán át, A retsk-ciéelegyet beíóményíteíthk és flesh örzlttpfcrotnatográfiás- tisztítással 2-(4-metoxl-2*metílfeml)-2/f4.ndázoÍl: (1,5 g, 63%) kaptunk fehér szilán! anyagként !H NMR (400 MHz, CDCK, δ): 8,05 is, ! H), 7,80 (d. J » 8,8 Hz, i H), 7,74 <d, J** 8,8 Hz, I H í, 7,31 - 7,35 (m, 2 H), 7,52 - 7,16 (m. ί H), 6,82 - 6,88 ím, 2 H), 5,87 (s, 3 ÍI), 2,20 (s, 3 11).
BlléB&amp;BL±g^^ 2-(4-Metoxi-2-metílfenii)-2H·inda/ol (500 mg, 2,1 mmol) diklónneíánhan felvett: (10 ml) oldatát hűtött tök *7$ö£; hőmérsékleten Bót-ínbromidöi {2ß g, 10,5 mmol) adtunk hoxzá, és a reakc-ióelegyeí ~78'C höméss· séklétöis i órád át kevert et! ük. A rBtdceióelegyet szolöthömérsékletre meiegfteitök, és egy éjszakán át kevéríét-tök. A reakoióeíegyei metanoll,il és vízzel hígítottuk, és efi:l-ae<dá»ai extrahâhuk (3 s 30 ml). Az egyesített szerves rétegeket vízzel és sóoldaitai mostuk, námum-szttífet felett szárítottuk, szűrtük, és betöményüettük, így 4« •(2//-mdezo!-2-il)-3míetílÍbtoíi (351) .mg, 7435) kapzsik sárga szilárd nayagkém. SB NMR-. (400 MHz, DMSO-$): 9,82 (s, 1 FI), 8,51 (s, I H), 7,76 t d, J - 8,4 Hz, 1 FI), 7,68 (d. .1 « 8,8 Hz. 1 H), ?,2S - 7,30 (m, 2 B), 7,0? • ·Μ 1 (m, I Η), 6,SO (d, J - 2,4 Hz, 1 O), .6,75 «Iá,J - 8,4, 3,4 Hz, 1 H), 2.06 (s, 3 1.1).
4-(írifiaorm#l)M#*piyMöi (1,0 g, 7,0 mmol:}· és 4-ílüor~2-mcúlhe«/onkril (1,16 g, 8.50 mmol) ace-íöíiitriíbeö felvett (8 ml) oldalához lassan káliant-kurbörsátöí (1,96 g, 14,2 torna!) adagoltunk szobahőmérsékleten· A reakciót 8(r€ hőmérsékletre nudegítsltuk, és egy éjszakán át keveríeltiik A reakciói szobahőmérsékletre hiiföttük és vízbe Öntöttük. A fázisokat szétválasztottuk, és vizes etii-scetáitai extmbalmk (3 % 15 ml). Az egyesített Szerves rétegeket vízzel mossuk, nátrium-szulfát telelt szántottuk, szűrtük és hetöóiényítétSük. Flash ősz-lopkrotöatográfiás tísziM^sai 2nrietil-4-(4-(tníluormetíl)-!//-pirasaí-l-i])benzcsmtriit (710 mg, 40%) kaptunk sárga szilárd anyagként. (H NMR (400 MHz, CDC!> i>): 8,26 (s, 1 E), 7,94 (s, ! H), 7,72 - 7,14 (m, 2 H), 7,61. - 7,64 (ta, ! H), 2,64 (s, 3 H).
 ein: szerinti vegyületet áibtatüík elő a (16). közti termék esetén ismertetett eljárássá! analóg módon, eiklnt^atankarbaldehtd és etil-d-jódbenzvát alkalmazásával !H NM:R (400 MHz, C©CK, 6): 8,01 (d, / ™ 8,4 Hz, 2 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 4,49 (d, J « 8,0 Hz, l H), 4,39 (g, J - 7,2 Hz, 2 H), 2,19 - 2,21 (ni, ! 11), 1,82 -1,87 (rn, 2 H), í,4! , 4,67 (m, 6 Hí, 1,39 (t 7,2 Hz. 3 H). mLMnUvrnfekLfe^
l:,H-!löid;tzói {10,0 g, 0,15 mól) kloroformban felvett (100 ml) oldatához lassan klór (2,08 g, 0,0394 uksI) k:ioro:ibrmbao felvett (18,6 ml) oldatát adagoltuk. A. reakciót 0®G-m hütdttük, majd keverteitük egy éjszakán át, miközben fokozatosan szobahőmérsékletre melegedett. Vizes «átdmn-hidrftgéa-szolfnot adtunk hozzá, és a fázisokat elválasztottuk, Vizes etü-aeeiádui extraháltak (3 x 100 ml). Az összegyűjtött szerves fázisokat nátriunusztdíát felett szárítottuk, szűrtük és betömésyiteííök. Flash oszlöpkramatögráflás tísztilássaí (0 - 10% metanol / dlklórntötán) 4>4dfe-l/7-imidazolt (400 trig) ksrptuük halványsárga szilárd anyagként. !H NMR (400 MHz, CDjOÖ, S): 7,58 (s, 1 H), 7.05 (ss i &amp;),
Esy fiolába belőkóitikik 4.-{áór-:Íff-imMázolt:(450 mg, 4,4 mm.öi), 2-fclór-S-nilKípinámt (1,04 g, 6,58 tmnol), kálium-karbonátot (1.25 g, 8,78 mmol), és acetonittfit (40 ml), A fiolát lezártak és 80*C hőmérsékletre tnélggltéitük 2 érán át. A reakciót szobabőreérséklstre MfÖttük es vízre öntöttük (20 mi). Az «legyei: etil· aeetáttai extraháltak (3 x 5U ml). Ax egycsíteit szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtök, és hetöraényiteiíuk. Flash ovzlopkromamgtáfiás tisztítással 2-(4-k]ör~X//~:imidazel-l -fi>5-nitröpí*iái«t (67:5 mg, 68%) káptuak fehér szilárd anyagként lH NMR (400 MHz, CD}ÖD, 3): 9,35 (d, J™ 2,4 Hz, I H), 8,78 (dd, /** 9,0, 2,6 Hz, 1 H), 8,64 (d,,/~ 1,6 Ha, 1 H), 8,05 (d. J =>· 1.6 Hz, i íí), 7,95 (á,J ~ 8,8 Ha, I H),
Egy· fiolába betöltöttünk 2-<{44;10γ- 1 W-bnidazo 1- 1-il)-S-ttúropmdint (675 mg, 3,01 mmol), 6»(nVkÍDtM-dihidrátoi (2,03 g, 9,02 mmol) és metanolt (10 mi); A fiolát lezártuk, és 9(PC-ra melegítettük, 6» kévérísttuk 16 órán át, A reakciót szobahőmérsékletre Mtöitük és betöményiieítük. Á maradékot vizberi fölvettük (20 ml) és telített vizes jjájtrmm-lhdrogéa-karbonáöal semlegesítettük Az elegye! etil-sceíáítal extrahálfök (3 x 50 ml) és az összegyűjtőt! szerves taxisokat nátrium-szulfát feleit szárítottuk, szűrtük és hefü®ényüsftük> Flash psäktp-kromatográfiás tisztítással 6-(4-klór0^tmldazöl-141)ptódift.-3-atölr»t (380 mg, .65%) kaptunk halványsárga szilárd anyagként. !K NMR (400 MHz, CD3OD( 6): 8,20 íd, J- 1,6 Ha, 1 :H), 7,89 (d, J- 2,4 Hz, ! H), 7,68 (d, J- 1,6 Hz. î H), 7,38 (47- 8,8 Hz, i H), 7,21 (dd,./ - 8,8,2,8 Hz. 1 H).
3.3·Dímetílbalan-2-θβ.(18 g, ISO tnmol)·dáklómeíánhaa felvett (400 mi) oldatához és metanolhoz (160 •ml) tetrahntiíaniítióniimt-'üibromsdot (95,3 g, 198mmo]> adtunk. A makcíóeiegyet szobahőmérsékleten keveriet-tük 2 órás át. Az oldatot csökkentéit nyomásos! bctöményiscuíik, és a. maradékot metií .obstO-éterfeeö (250 nil) (eloldottuk. Az oldatot 1 N vizes Hö-dai (250 ml x 3) és sóoldáííal (2$Ö mi x 2) mostuk. A szerves fázist víz* meutes 00¾¾¾ fölött szárítottuk, és csökkenten nyomású» bsioméöyifödük, így nyers l-bróm-3,3-dímetlÍbutan--2-ont (28 g) kaptunk színtelen. olajként, -amit további tisztítás nélkül használtunk fel. *11 NMR. (400 MHz, CDC!,) à 4.17 (s, 2 H), 1,23 (s, 9 H).
(70). koxtitonnék (3 g. 20 mmol) fermattiidhaa fölveti (15 mi) oldatát mdeglteUilk I 60C'C hőmérsékletre 5 óra alatt. Az Negyet 10% vizes »áiriiira-lödrögén-karhonáfra (30 ml) öntöttük, AZ oldatot diklónnéiánna! extraháltak (30 ml x 2), Az egyesített szerves rétegeket !ö% vizes káliumAarböttástal, sóokiatlaí mostuk, Ha:jSD:í, ioloít szárítottuk, és csökkentett nyoatáson betöméuyítettük, :igy 4-tem-bufii-lM-ímidazölt (1,1 g) kaptunk barna olajként. ‘ H NMR (400 MHz, CDQO δ 7,57 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 Η), 1,31 (s, 9 H).
1- Broîa-S-aîtropiridla (2.2 g. H) romol) «cetoxmrüben felveti (15 mi) oldatához (71), közt il érmékét (1,5 g» 12 mmol) es kálivtm-tevthonátot O g, 20 mmnß adSuuk. Az e legyet keverte; tûk 80J€ hőmérsékleten K· ót à» át A reakcióelegyet vízzel hígítottuk és etil-ac-etáttal extraháltak í 10 mi χ 3), Λ szerves fázist vízmentes NaySíAj fölött szárítottuk, és csökkealeu nyomáson betömcnyjieüük. Sztlikagél kromatográfiás tisztítással 2-(4-tèrc-•••balti· 1 lí-tmidazoi-l-Ö)-S-niíropindini Π,4 gj kaptunk sárga szilárd anyagként. lH NMR (400 MHz, CŰCI$) S 0.23 (d, >2,8 Hz, 1 H). 8,33 (dd, >9,2, 2,8 Hz, 1 H), 8A3 (·>, i H>, 7,39-id, >9,2 Hz, IH), 7,19 is, ül), 1,28 (s, 9H).
(72). Mztitermék (1,2 g, 4.9 mmol) etasolban felveti (40 ml) oldatához 10% szétrbordozós palládiumot (500 mg) adtunk. Az eíegyef. 40 psi bidrogénaönoszféra alstt 24 órán. át kevetíeíMSk. Az. elegÿet szúrták és be-tőmcnyiieuük, Így 6"(4"ieK'-batii"lH-iaíid8zoí-l“U)pmdia-3-ami«t (1,1 g) kaptunk sárga szilárd anyagként, amit tovább! nszlilás nélkül használtak ül. !H NMR (400 MHz, CDjOÖ) δ 8,22 (s, 1 H), 7,9.5 <d, >2J Hz, 1 H|, 7,42-7,40 (m, 2H), 7.28 (á,>2,4 Hz, 1 H), 1,38 (s, 9H).
Í«Bróm*3-mmMh«ia.n"2.-on; (15' g, 9,1 matel) formám iában felvett (60 mi) oldatát visszafolyté hűtő alatt forraltak 4 órán ét. Az elegyet 1053 vizes sáírmmdndrogémkarbonáíra (30 ml) öntöttük, és a pH~í 9,5 értékre állítottuk. Az oldatot dikiénastáanal (30 ml x. 2) extraháltak, .Az egyesített szerves rétegeket 1.09« vizes kátinm-kíiíbottálta:. sóokktttal mostuk,. K»sSÖ4 .fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson betöményitetóik, így 4-· izopropil- i H-imidazolt (5,5 g) kaptunk barna olajként. JH NMR (400 MHz, CDCí# δ 7,51 (s, IH), .0,70 (s, 1H), 2,92-2,85 (m, 1 H), 1,22 (d. 6H).
2- Elór~5-mtec;pirkltn Π g, 9,1 mrrtol) aeetouitriiben felvett (15 ml) oldatához (74), kOztrterrnéket (1,3 g, 8,3 morol) és fcálmtfo&amp;arbonátot (2,27 g, lé,4 ramol) adtunk. Az elegye; Sir'C hőmérsékleten 12 órán át kever* tettük A reakeiéelegyet vízzel hígítottuk ás eíü-aeeiáttaí extraháltak (K) ml x 3), Az egyesített szerves rétegeket vízmentes· Na2SÖ* fölött szárítottak, és csökkentett nyomáson heföményítettük, Szilikagél kromatográfiás tiszti lássa] 2-(4-izopropil- lH-:nndazoi-lnl}~5-mUt>pin(list (860 ing) kaptunk sárga szilárd anyagként !H NK4R (400 MHa. CDCÍ,) Ô 4,23 (d../»2,4 Hz, IH}, S,53 <dd,./»9.2, 2,8 Hz, ]H), 8,35 {d,,/~0.8 Ha, 1H), 7,39 (d,,/--9,2 Ha, ül), 7,35 is, \Ht, 2,94-2,87 (m, IH), Î,2? i'd,>-6,8 Hz, 6H).
(75). kőztitermék (800 mg, 3,44 rctmeî) taetanoibnn -fölvett (20 ml) oldatához 10% szénlmrdozés palládiumot (400 ms?) adtunk. Az «legyet 40 psi hidrogénstmoszférán 12 étáit át kevertettük. Az Hegyet szűrtük, és a szurkáét csökkentett nyomáson betörnényítettük, így 6-(4-izi>propiH:H-imtd8zoi-l-ö)piridin-3-amim (600 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként amit további tisztítás nélkül használtunk IM. -H'NMR (400 MHz, CDSDD) $ S;Ö4 (d. ./-1,2 Hz. 1H), 7,77 (d, ./--2,8 Hz, Hl), 7,22-7.26 (tn, 2H), ?,íö <dd,J~8,4, 2,8 Hz, ffi), 2,83-2,76 (m, mi Î, i 8 (d, J--7.2 Hz, 6H). C7?)< kőztitermék: (>-)-eli]-4-ü-(4-i)a»tifenoxölnU8l)benzo(n
4 - brémfenol (1,87 g, l ,08 tmaol), 001-4-(1 -hídímtístuiObeazoáí: (2 g, 0,9 mmoíl és tfílbiiifoszila (2,83 g, L08 tnmol) THP-ben felvett (20 ml) 0Ö€ hőmérsékletű oldatához DlAD-t (2,18 g, 1,08 mmol) adtunk. A kapott elegye* 30°C hőmérsékleten kevettcttök egy éjszakát·; keresztül A reakciéelegvet séoldattal hígitettuk, (20 ml) és etil-aeeíáttai extraháltuk (3x25 ml) Az egyest tett szerves rétegeket NajSO^ fölött szárítottuk, szörfök, és csökkentett nyomásonbetöményitttttúk A maradékot szílikagélkromatográfiásan tisztítmtuk, így (-i7-)-etíl-4-(H ^(4-brótufepoxí)l>titíl)beíízoáto( (2,3 g, 67,7 %} kaptunk sárga oláfként SH.NMH (4Ö0MH«, CDCU)- § t,00 (d, >8f4Mx, 2H), 7,37 Cd, ./»8,4Hz, 2H), 7,25 (d, >8,8H«, 2H), 6,67 (d, ,/-8:SHz, 2H), 5,08 (m, 1 H), 4,35 (q, 7,3Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 1 H), 1,80-1,74 (at, 1 H), :1,52.-1,50 (ni, I H), 1,43-1,39 (m. 1 H), 1,37 ít,7,211 z, 3H), 0,94 (t, J--7,2Hz, 3H>,
2-Brém-l-fmlletaaon <5,56 g, 30,38 omol) formsmidbaft felvett (35,4 mi, 1,Ö4 raoí) oldatát kevertettük il85*0 hőmérsékleten 3 ötén át. Miután szoháhŐrnérséktetrő hűlt, a reakdoetegyet telített vizes nátrium* kioriddst) (K>0 ml) mostuk, és etil-íícetátdl mmháltuk (100 -ml % 4), Az egyesitett szerves extraktumokat Na2SÖ4 fölött szitiföttök, szörfök, és csökkentett nyomáson heföiöényöéftik. Á maradékot szilikagél kromatográfiásan tisztítottuk, tgy 4-Séni!-S//-imkiazelt (4,6 g) kaptunk sárgít szilárd anyagként, !li jMMR (400 MHz, CDCh) 6 8,23 id. ,/---13,:6 Hz, Hl), 7,72-7,75 (m. 314), 7,34-7,.42 (m 211). 7,26-7,29 (m, 114).
4-Brôtn-33*di8tetiSfcni>l 0,GÔ §, 4,38 mmol) pM.F-.-bm felvett (10ÿ0 ml) Ψ€ hőmérsékletű oldatához jéklmetánf (1,41 g, 9,96 œs©!} és MUu*n-ka*bo»átöt (1,3? g. 9,96 mmol) admnk. M «legyei keveriettük 5 órán ai szebahőröérsékíeteh. A?, elegy«·;: vízre öntöttük és etil-seetátiai extraháltak (15 nil x 3 k As egyesített szerves rétegeket NajSO* fölött szárftottnk, és csökkentéit' nynméson betôînènyfiettftk. A nyers anyagöt sziilkâgél. kro-ntatográfíásan tisztítóitok, Így 2*brdm-5-tnetoxM',3-di'mg^lbetm5ft -(1,(10 g) kaptunk Mrga .olajként. lH NMR (400 MHz, CDCU) δ 6.57 is, 2H), 3,69 (s. 31 11 2,31 (s, 6H).
(79) . köziitermék (500 mg, 2,34 minői) THF-ben felvett (10 tni) ->?8*C hőmérsékletű oldataihoz n-BuIid: (0,98 ml 2,SM hexánokban felvett oldat., 2,45 minői) adtunk, A reakcióé legyet 30 perem ai kevertettük -?S°C hőmérsékleten. Oi-6-buiü*áiazén-1,2-dikarboxiiâtot (565 mg, 2,45 romolj adtunk .hozzá egy .részletkén. A reák-cióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és. 30 percen át kevertettük', 2*Klémtáionaídehid' (260 mg, 2,45 minői) THF~ben felvett (2,0 ml) oldatát adtok hozzá cseppenként &amp;%' hőmérsékleten, 'Oíoxánban felvett (1Ö ml) 4M MCl-t aduink hozzá. A reakcióeiegyet reflushőmérsékleteá kevertettük egy .éjszakás, keresztöl. Telített vizes ÍslaHCOr--t adtunk hozzá, hogy &amp; vize« fázis pH ériekéi 7-re állítsuk be. Az elegyet eill-aeetátial extraháltak (10 ml x 3), Az egyesített szerves rétegekét HmSO., fölött szárítottuk, # .csökkentott nyoisáson betőményiteftűk. A nyers maradékot szilikagél kromatográfiásan. tisztítottuk, így 44dér* I '•(d-metöxMjö-föhnef iifemi])·-1 H-pírazol vogyüleiét <100 mg) kaptunk halványsárga olajkérá, ;H NMS. (400 MHz, CPC!,?) S 7,5? (s, î H), 7,35 (s, 1 H), 6,57 is, 2H), 3,74 (s. 311), 1,92 (s. 611).
(80) . kőztitermék (850 mg, 3,60 mmol). diMótmetánbsa felvett (15,0 ml) -,lÔ^Ç hőmérsékletű' oldatához bér -1 ribroffiídot (2,72 mg, 10,8 mmoí) adtunk. A, reakcióeiegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át kevertettülc, A kapott Negyet metanol hozzáadásával kvcacsdllők, és csökkentett nyomáson betörné·· ayíteitük, így 4-(4-4100-1ffgímzol- b-íl)-,5--dinietilfenoh (79$ mg)'kaptottk sárgtt szilárd anyagként, !H NME (400 MHz, Meianobdl) δ 7,83 (d,-/--0.4 Hz, 1 H), 7,72 (4.M>,4Hzt 1 It), 6,60 (S, 2H), 1,94 (s, 6H).
2,6rdh»etH.-4-idtt'öfojiöi (3 g, 17,9 mmö!) és piridin (4,25 g, 53,7 mmol) diklórmetánban felvet! (30 in!) ö':C hőmérsékletű oldatához adagoltunk lassan trlf1uor--mstánszu]foíisav-anhídridet (7,5 g, 26,¾ nmicd). Az oldatot szobahőmérsékleten kevsrtetülk 2 órán át.Az «legyet betOmeayrtettiifc, vízre öntöttük (50 ml) és etil-aeeiatbd extraháltttk (SO tol .x 3). A szerves fázist vízmentes NtoSOá fölött szátdmiíuk és esöfckeötéít nyomáson bétönié-öylteitäk, így nyers 2»6“<UmdíM-4tetfeatl-öifiuorts«^ios«\ílD>nátot (5,3 g) kaptunk sárga szilárd anyagként, 4-<t.ri(hiormetií}-Iff-hnidazol (1 «82 g. 13,4 mmol) DMF-ben felveti (20 ml) ÍRC hőmérsékletű oldalához nátdmn-hsdridot (0,01 g, 20,1 tmnol) adtunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten ke verten ők 5 órán ál. Nyer;;, fen-íiskben előállított 2,ó-dinieiil”4-5«tmfeuií-4rifiuormetánKKul:fottát«! (4,0 g, 13,4 mmol) adtak hozzá Az elegyet keverteitük 8ö!>C hőmérsékleten 12 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk. és etil-acetáttal extraháltuk (30 mi x 3). A szerves fázist viznieutes N«?S04 íolötí szárítottuk, és csökkentett nyomáson beténnényt (ettük. A nyers agyagot szíiikagél kromatográfiásan tisztítottuk, Így l-(2<6^dimetü.-4'-njtrofemO>4-(tnfluortnetn}*{//-•droidazoh (8Ô5 mg, 21%) kaptunk színtelen szilárd anyagként. *H MMR (400 MHz, CDCb.) δ 8,0! (s, 2 H), 7,47 (s. 1 11.}, 7,23 <s, 1 H), 2,11 (s, 611). (83), köziítmnék; 3.5-öinietii-4~(4-(trifiiK)rmetilbIR-jfflkhrz.ol-l-ölbmol
(82). kőztitermék (470 mg, 1,65 «and) etanolban felvéti (40 ml) oldatához 10¾ szénhoxdozós palládiumot: (1SÖ mg) adtunk. Az «légyét 40 psí Iddrögénatmoszíéra. alatt !5SC hőmérsékletért 24 órán ál kevertetrők. Az elegy et szőttük, és csökkéöislt JtyoBiáSöii betöményítctmk. A maradékot tömény H?S04 (5,5 ml) vízben felvett (20 ml) oldatához aduik, «s 0*C hőmérsékletre hűtött ök. Nátrium-murit (146 mg, 2,12 mmol) vízben íbivetl (2 ml) oldatét adtunk hozzá cseppeakéut. Az slegyet Ö*C hőmérsékleten .39 percen át kevenettők. A :tsaksióelegyet tömény HjSO,? (2,9 mi) és víz, (26 ml) fhrrábaa lévő elegyéhez öntöttük, és visszafolyat« hűtő alatt forraltuk 2 .órán át. A reakcíóelegyst ezután .szobahőmérsékletre hűtötiök, és lassan jeges vízhez adtuk. Az «legyet etíl-aceiáttal extraháltak (30 ml x 3), Az összegyiijíött szerves fázisokat sóoklsttal moslak, >%£<>,< fölött szárítottuk, szűrtök, majd csökkentett nyomás©» betőményitettük, A nyers anyagot szílíkagél kromatográfiásan tiszíitoíttrk:, így 3«5-dimeílM-(4-(triÖuotnietü}-ÍM-ínndazoí-1-Ü)fenolt (330 mg) kapniuk -sárga- szilárd anyagkén), !.H NlvíR <400 MHz, CDjOD) 3 7,80(8, í E% 7,68 (s, 1 H). 6,64 (s, 2 H), 2,03 (s, ö H),
(25). kőzíltemiéket (400 mg, 1,60 nmiol) adtunk tömény HACh (5,5 ml) vízben felveti(20 mi) Ö*C hő* mérsékleti! oldatához, Nátrlum-nitrit (128,5 mg, 1,86 mmol) vízben felvett (1,5 ml) oldatát adtunk hozzá esep-penkénl, A reakcióelegyet 0'C hőmérsékleten 1 órát) át kevert«·,lük. A reakciöelegyet víz (29 mi i és tömény (1.80,, (2,6 mi) forrásban lévő efsgyéhez öntöttük, és 1 órán át rsílifxáltatíuk. Az eíegyei iehötőtiük, jeges vilire öntöttük, és etil-acétáttai extrahaHuk (3.x 25 ml)..A szerves lázi;·! \4z,tnent«s MazSO» földit száríletluk, és esők-
Mentett nyomjon betöményitetfök. A nyers maradékot szíiíkagéi 'kromatográfiásan tisztítottuk, így 6-(4-íeat1--Lr/-pira®ol-i-iî)^iddi»'3~oît (200 mg) kaptunk narancsszínű szilárd anyagként, *H NMR (400 MHz, CDCÍ3} 68,75 (s, 1 H), 8,Î4 (d, A-2J Η* ϊ Η), 1M is, t H), 7,93 (Ο,,Μ,δΗζ, I H), 7,59 Mi), ?.M»%42 (ro. 3ÎÎ), 7,26-7,29 fel, ÍH). iSÊÆiÉMmâkLâméMâMÊàUMkM^MMàMMSkmMi
Finszol (49 g, 0,587 mól) és 2-klór-2~met%ropáa (81,7 g, 0,861 mól) «legyét: melegítettük 220°G Itőmér-séklettsn 6 órán át. aatoklávban, A reakeióeíegyct szobahőmérsékletre hütötíűk, és a pH értéket 9-re állítottuk teltet, vizes NsHCOraÍ, Az elegyet exttaháltttk dildörmetánnal (200 mi x 1), .Az egyesített szerves rétegeket: Ma:S04 fölött, szárítottuk, ás szárazra'.pároltuk, így 50 g, lóként d-ísne-bulib l/f-pírazolt és Kh-dkíem-batíl-I/é-· -pirazoli larinfömzó Hegyet kaptunk. Ezt az 500 mg nyers Hegyet feloldottuk TMF-hen (8 mi), ÄM oldatot ö*C hőmérsékletre hőföttűk. UHMDS4 {6 ml 1M THF-beu felvett oldat, 6,0 mmöl} adtunk hozzá. Az elegyet 0°Ç hőmérsékleten 45 percen át kovettettük, DWföutlIdifcarfeosíátot (967 mg, 4,43 niraoi) adtunk hozzá. A kapott elegyet szohöMméfséklétén egy éjszakán kérésztől kevertetlük. A reakciót 1 N vizes HCl hozzáadásávísl kveaeseliűk, és díkldrmetáHstai exttáháltttk < 10 ml x 3). Az összegyöjtött szerves fázisokat sóoldattal mostuk, NásSO* fölött szárítottuk és bei öntétty sí ettük. A nyers anyagot szíbkagél fcroorafögídMsan ttsztlföíttsk, így lure· hutil 44etc-bu ti I-1A’-pirazol-1 -karfcoxtiáiul (120 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként, % NMR (400 MHz, CÖCls) δ 7,82 (s, IH), 7,63 (s, 1W), 1,64 (s, 9Hi, 1,26 (s, 9H). i86).. köztiterurék: 4~η.·'η:·~6οΐίΙ~ 1/Anirttzol (85),
köztltermék (120 mg, Ö,S3S mmel) díkíórmelánban felvett (5 ml) oldatához irîiinoreceïsavat (64 mg, 1,6 romol) adtunk, Az ©jegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán ár kevertetfök;. Telilett vizes blaMCCh--1 adtunk hozzá, és az elegyet extrabàltnk díkíörineíánnat (10 ml χ 3), Az összegyűjtött szerves fázisokat' séoldatlál HKisttík, Ka2SOs fölött száriíoíttík, és beiömésyűettük, így 4-fön>butii' 172-pirazolt (80 mg) kaptunk sárga szilárd anyagként äH KMR (400 MHz, CDC1;,) S 11,98 (br ss 1 H), 7,47 (br s, 2H), U0 (s, 9H). (87), köztltermék: 6-(4-fötx:-hutH-lf/-airaznl~l-il)nirldla-3~asniii
d-mre-hntll-1 //-piraxol (.)00 mg, .2,4:1 mmol) és 2-brém-5-nitropíridis aeetonítrílfeen Ibi vett (15 ml) oldatához kálium-karbonátot (833 mg, 6,04 ormxtl) adtnnk. Az Hegyet rettuxhömérsékleien egy éjszakán át keverte*-tűk. Az elegyet vlzzei hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltak (20 mi x 3), Az összegyűjtött szerves fázisokat séoldaiíal mostuk, Na2SO..< fölött szárítottuk,is hetömáryttftttuk, igy 330 ing sárg;r szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot feloldottuk. Hanoiban ("19 ml), U) tömeg% szénhordxízös paüádmtsöt (30 reg) adtunk hozzá. Az elegye! keverte t tűk egy éjszakás) kerősstii! 3©°C hőmérsékleten 40 pel hsdrogénattnoszféra alatt. A reakciódé-|>d szűrtük. és feetőményítettük, A aiaradékot szUikagél kromatográfiásan tisztítottuk, így 6-(4-ó9x>hutíl-t/7~ ^|>!?a?.ol- i-íOptridin-'S-ainim Π40 mg) kapiank sárga szilárd anyagként. (H NM.R (400 MHz. CD,OD) 3 8,04 (s, !H}> 7,7¾ (d, >2,4 Hz. 1H>. 7,43-7,47 (m, 2H>, 7,09 (dd, >8,8, 2,8 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H).
445-kiór~2H-in&amp;izol-2-í!}fenoít állítottunk dó a íQJD) köztitermék esetés Ismerteiét: eljárással analóg módon, 4-metoxiao Ütőből és 5-k!ór-2-oiírobenzatddndhöl kiindulva. Sárga szítani -anyag. 'hMMR (400MHz Metanol·^) δ 8,60 (d. >t.6Hz. 1 11), 7,71-7.75 (m. 5H), 7,65 ki, >9.2H>. 111). ?,'.:7 kid. >9,2, 2,0 Hz, 1H), 6,9S(d,/~3JHz,2H).
é-Klómikotiosav (2,0 g, 12,7 atmol) DMF-hen felvett (2ö mi) oldatához TBTU-t ( 6,11 g, 19.0 nunoi), di-tsö-pmpüdüamiat {4,9 g, 38,1 mmol'! és .Ar-inemxís).eíil:«ni«díiritfiklöíMot (i.,48 g, 15,2 mmol) adtunk. A makdödegyet 2S*C .hőmérsékleten -egy -éjszakán. át keverntttlk, A reakeíóeRlatót sóokiatra .-öntöttük (40 ml},· és ettl-aeetáitaleximháltuk (40 mix 2). A szerves lázist Na3.SÖ4 fölött szárítottak, és csökkentett 'tyyömásöc betö* méiíyítettilk. A matysiíékot sgítíkugél krotnatográfiásas iísztactink, így ó-klór- N-metoxi-N-metilnikotinimndot (2,3g} kaptunk olaj formájában. Il MMR (400 MHz, C.DC1,} 6 §,70 (d, J ·== 2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J « 2,4, 8,4 Hz, Ilit, 7,32 (d../ « 8,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H). 3,32 {s, 3H),
6-kf0r-N-nmtüKJ-N~metih»ko»nainid 12 g, 10 laiaoll TMF-hen. felvett (30 ml) Ö*C hőmérsékletű oldatához úo-buiHmagnéztura-bromidot (15 ml 1.33M oldat THf-hsm, 20 adtunk, A seaksáőeiegyet 25*C hó-mérsékleten 2 órári át keverteítük. A reakciót vizes NH.;0 (30 ml) hozzáadásával kveoosdiük, és eítl-acetáttal extraháltak (30 ml >: 2). A szerves, fázist sóoldanai (50 mi) és vízzel (50 ml) mostuk, majd vízmentes N&amp;jSQ.} fölött szárítottuk, és csökkenteti nyomáson beíöméoyitettük, A nyers maradékot szilifcagél kromatográfiásan tisztítottuk, így î -(6-klórpindin-3 ií'i-.y-tnciiíbiJííS!'· 1 -ont (1,8 g) kaptánk színidé« sdlM-irnyagkénh !H NMR (400 MHz., CDCl,i δ S,8S (d, ./--2.0 IN, iΗ), δ,? ' (drf, 7-2.,4, 8.4 Ha ÎH), 2,37 (d, 7-8,0 Hz, IH), 2,75 (d, 7- 6,8 Hz, 2H), 2,26-2,19 im, ίH), 0,94 (d,7- 6,8 Hz, 6H).
OlMSL&amp;S&amp;lMdE&amp;áiMÉ^^
1 ••^•-KlótgirídKö-S-ü.J-S-iaetí.tbutaa.-î·on ti.O g, 5.1 romol.) és 4-iírinuorrnetii)'I/7-pir«z.oi (766 mg, 5,62 mrool) vízmentes DMF-bett felvett (20 int) oldalához kálium-karbonátot {2.Î2 g, s5,3 mmol) adtunk. Λζ elegye! 50’hőmérsékleten 6 órán át kevertettfik. A reakchklegyet söoldatra Sütöttük (30 ml), és etíl-acetáttd c'Xtrahál-hik (3U ml x 2), Az egyesített szerves rétegekéi vizroetilss Ns)2SO.» fölött szárítottuk szűrtük, és csökkentet) nyomáson betörné« vitettük. A nyers ntaradéköt szilikagéí tetnsatografiassn tisztítottuk, igy 3-raeííí-H6~{4~ .-{tnîluottnetil)-1 H-p)fa2ol-l-ü)pmdin-3-iljbutan».l *om (1,4 g) kaptunk színtelen szilárd anyagként. !H S5ÎMR (400 MHz, CDCl.») § 8,92 (d, 7-2,0 Hz, 1H), 8,85 (s, Hl). 8,33 (dd, 7-2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, 7-8,4 Hz, Dl), 7,88 (n, IH), 2,79 (d, 7-6,8 Hz, 2H), 2.31-2,21 (m, Hl), 0,96 (d. 7==6,8 Hz, 6M), IH lépés; 3~ffletiI-l-{6~(4~frnlItHirinni:irí...l//-süragoi-í-it)ffinüi«~3~ir)bntan~l-ol 3-metil · 1 -(6-(4-(trífluon»«till-11 l-pxrazol- l-il)ptridm-3-iJ)bwttm- l.-oa (1,4 g, 4,? nmsol) mdanölbatt fölvett (20 ml) 0"C hőmérsékletű oldatához «álnuro-bórhidridet (36? mg, 9,4 mmol) adtunk. A kapott eiegyet 20°C hőmérsékleten 1 órán át keverteftilk. Vize) adtunk hozzá, ás az «legyet etíl-aeefátid extr&amp;Mlíuk (40ml), À szerves fázist vízmentes NajSO« feiet) szárítottuk, szűrtök és betörnényitettök, így 3 -mettí- i - (6-(4--(ΙηΠοοηηΟ)Ι)-1H- ptrazol· I Hl )pindm-3-il)butsn- i-oli (1.4 g) kaptunk színiden szilárd anyagként, SH NME (400 MHz. CDClj) δ 8,78 (s, ÍH), 8,32 (d. 7 - 2.0 Hz, ill), 7,91 (d.7 - 8,4 Hz, IH>, 7,82-7,79 (m, 2H), 4,82--4,77 (ni. 1 H), 1,83 fs, 1 Ht, í,75-1,64 (m, 2H), 1,47-1,43 (m,í H), 0,88-0,92 fra, 6H). iMldéMIÎÊLOÉJiM^^
Ds-Ahutiklík&amp;rbooátot í.5,0 g, 23 romol) adtunk itK;til-6-amiru:«»kof:máí: {2,65a, 17,4 minői) és JVIA--dim&amp;lilamroopiridm (109 mg, 0,86 romol) szobahőmérsékletű szuszpenziójához 4Q mi aeetonitrilhen. À kapott narancsszínű degyet szobahőmérséklete« egy éjszakán keresztül kevertcttük. A szuszpenziót szűrtök. A szilárd anyagot: acetonitrlilel mostuk, és levegős·1, szárítottuk, így 2,64g rnetíl 6-ínTíNbu)o>;ikarhontÍaiitmo}:tti:kotinátot kaptunk színtelen szilárd anyagként, A szurkáét csökkentett nyomáson betőraényítettűk. A maradékot szlllkagél kromatográfiásan tisztítottuk, igy további 1,50g inetil 6=<{£/%''hutoxikarh®miamino)ntkotinátot kaptnnk. Ή NMR (400 MHz, CDCI,) δ 8,89-8.92 (m, i ii), 8,49-8,.59 (br i U), 8,24 idd. 7-8,0, 2,3Hz, 1 H), 8,04 fd, 7--8,0 Hz). 3,89 (s, 3H), ! „54 (s. 9H>. RH), köztitermék: i7ő-N-(2-i4Mpprn8U-3-{dimidllamtnn)alliiídés)-AMnetilmelán))nií()ít.ins Jmxalln-
(^'N-^^ifeió^repii-S^^ímeHlamiiioJaíHlidéo'í'A'-ínef.jÍTneiáHaminjurt! ÍR'x;dltKiribvzfás{V}»ot állttól.· ittak elő a (7Ά), közítiensék eiöáJiitâsâîïât fehl eljárással analog módon, 2*CiklöpröpileéétsavbóÍ knédaíva. Sárga szilárd anyagól kaptunk. XE NMR <4ÖÖMHz, DMSO-<Á) δ?»38 (s. 2H), 3,42 (s, 6Hj, 3,25 (s, 6Hj, 1 JÓ--IJh (m, 1 H), QM4M <m, 2H),0,47-0,43 (m, 2H). (92). kőAÍSm-mék; l^(4-bräsTn2'(ndit«etjjl\nrirt-d-clkh?aroi:»l--l//-;ilrazoj
I.(4.brôm-2,6-dimetiifent])-4-eikîop«sp,il:· 1 fikpitmult áljisotmok élő a (?)< kífödtérmék előállításánál loin eljárással analóg módon a (7B). köztítermók éa a (91). kőziltenöéfchdl kiindulva. Barna olajat kaplunk. ‘H NMR (400MHz, CDCh) δ 7,42 is, IH), 7,1.9 (s, 211), 7,10 (s, 1H), 1,91 (s, 6H), 1,72-1,67 (at, ÍH>, ÖJ5-Ö,S0 (m.2H), 0,52-0,48 (nUE).
4-(4-cMopopfi-állítottunk elő a (26). közíitermék előállításánál teírt eljárással analóg módon, (92). közíllertttékbői kiindulva. Sárga szilárd anyagot kaptunk. fH NMR (400 MHz, CDCfc) S 7,53 <bp IH). 7,42 Hl), 7.10 <s, 114),6,30 (.¾ IH), 1.79 (s, Oll).. 1,71-1.6? (m, IH), 0,85-0.80 ira, 2H), ö,52-0,4S (nt, 2H).
4»brôrrr2,&amp;-diinetiiaoiîmî (302 um, 1,51 truno!) szoszpeodáhurtk 4 ml 185¾ vize» HCS-hen, Az elegye* ü*C hŐröérsókletra Kötöttük. Nátrium-minit (125 mg, 1,81 nunol) 500 μΐ., .vizes oldatát adtunk cseppenfcónt hozzá $ perc alatt. Adagolás közheu, a szuszpeoztó tisztulni kezd. sárga oldatot eredményezve. Az oklátoí Ö°C hőmét» sékléten 1 órán át kevertetiük, -.Nátrium-acetát (2.50 g , )0,5 mmol) és nátrium-azid (201 mg, 3,1 nunol j 5 ml vizes oldalát adtuk hozzá cséppenkésn. Az elegyet 0°C hőmérsékleteit 30 percen át kevenettük, majd szohtshő» mérsékletre melegítettük, Az elegyet 3x30 ml etil-acetáttsl extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket MgSÖ* fölött szárítottuk, szűrtök és csökkentett nyőöttóóa feetösísémutetSűfc, melegítés -aéíkti), 520 mg Kam olaját kap» tutik, A maradékot feloldottuk 15 ml etanolhán egy vastag falú, lezárható üvegcsőben. Az oldatot ~78*C hőmérsékletre Mtöltíjk, 3.3,3-tdfluomtetilproplâît búborékoltatttmk át az oldaton- 5 perc alatt. Réz(l)jodld (14 mg, 0iÖ74 nunöí) és nátrium-aszkorhát (30 mg, 0,15 tömői) 500 gi -es vizes oldatát adtuk hozzá. A reakcidedéns't lezártok, és hagyjuk szobahőmérsékfre melegedni. 15 óra elteltével a reakcióeiegyeí <·?8Χ hőmérsékletre hűtőt-tok. A® edényt ege«, á hőmérsékleten kinyitottuk. majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, A reakciódé-· gyei betöTmmylaoüik, így l-(4-bróm-2,6-dimetüfe}xil.)->4^trifiaoirmetH}·lH-Í,2,3«triazoll (44?mg) kaptunk halvány wga szilárd anyagként. Heptánból történő á-kdstáiyosítá» vékony, színtelen tűkéi eredményezett. 3i NMR (40Q MHz, CDCI3) 6 7.89-7,92 (m, iH), 7.38 (s, 2H). 1,98 (s, öli).
3:j3-'diïneltl-4~i4'(tnil«omiettî)-i:é/-l.s2J3'Îï'îazôî-l-.5î).{bnâlt állítottunk elő a. (36), köztiférmék előáliítá-sánál is-iri; eljárással analóg módon, (94). közti tenné kból kiindulva«. Színtelen szilárd iittyisgöt kaphthk, lB NMR (400 MHz. CDCH) 8 7,87-7,90 Cm, iHi, 6,65 (s, 211), 5,09 (s, ÍH), 1.93 (s, 6H).
Az (5). kö2títerméknek megfelelő- alkoholba (1,0 g, 4,5 mmol) îetrahidrofuràm (10,0 ml), vizet (10,ö igl) és metánéit (10,0 ml) töltöttünk, Lttjum*hi^oxid-monol»dMtot(944 ing, 22,5 mmöl} adtunk ezután hozzá, A szuszpenziói szobahőmérsékleten 18 órán át kevettetiük, A reakciót 1 N sósavval kvencseltük pH--3 értékig, és etd-aceiáttaí háromszor exiraháliiik. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát íideü szárítottuk, szűrtük, és bcicsmétiyitetiük, így .1,4 g-nyers-anyagot kaptunk, Sxiíikíígél flash kromaiografíás tisztítással (0--30% etii-“aéetát iteptáaaaa) 4*(l-h{4roxih«îlî)betszoesayat. (730 mg, 83% hozam) 'kaptunk fehér szilárd: anyagként. ’.H miR (40(1 MíÍz, CDClj) δ 8,09 (d, / - 8,0 Hz, 21!), 7,46 (d, J** 8,2 Hz, 2H), 4,79 (ód,./ - 7,6, 5,5 Hz, 1 H), 1,86-1,75 (m, iH}, 1,75-1,64 (m, 10), 1,52-1,24(m,2H), 0,95 (i, /-7,4Hz, 3H>. A^A-dimetÜformtunidot (8,60 ad) adtunk 4~:(l~hsdföxíhati])bengöesav&amp;t. (250 tag, 1,29 nmei), etil-3-•aminopropaaoál-hidrokloridot (395 mg, 2,57 mmoí) és Cz-(7-azahéözot-iszol Io|)..V..V Y‘. Y-tetraíöéfihuúni·» hm-hexaflaorfbszfáíot (979 mg, 2,57 mmoí) tartalmazó fiolába. Diizöptopdí'-iianuní (Í.S2 ml. 0,44 tmftol) adtunk extdán hozzá. A reakciós legyet 16 órán át kevertettük, majd betöményítettök. Oszlopkrotnaiogtáfíás íískíií-tással (0 - 50% etil-acélát heptánban) et».l-3-{4-{ 1 -hidrox ibutíi)benzaniido)propanoátot (350 mg, 93% hozam) kaptunk olaj formájában. 5H NMR (400 MHz. CDCIi) 6 7,73 (ó,J 8,2 Hz, 21-i), 7,40 (d,</~ 8,0 Hz, 2H), 6,84 :(br.s.. 1H). 4,74 (t, J - 6,5 Hz, 1H), 4.23-4,07 (m. 2H), 3.72 f q, / - 5,9 Hz. 211), 2,64 (i, / - 5,9 Hz, 2H), 1,85--1,72 (m, 1 H), 1,72-1,58 (m, 1 Ht. 1,52-1,37(nt, 1 H), 1,37-1,30 (m, 1 H). 1,28 (1,/ - 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, /~ 7,3 Hz, 3H). MS (MM) 294,3.
Egy .lombikba bemértünk 5-bróm-2-kMr*3-metíipkiámt (250 mg, |,21 mmol}, 4-itritluort»étíi>iM- -j&amp;fáKölí (16$ mg, 1,21 mmol), káHum^karbonátot (512 mg, 3,63 mmol) és vízmentes dímeüiibfmamidóí (.1,21 m.l), Λ rcakciőeiegyet 85sC-l30eC hőmérsékletre melegítettük 36 érán keresztül, A reakelóeiegyet betőtótyí-tettük, így 690 mg nyers anyagét kaptánk, Szilikagél flash kromatográfiás tisztítással (0 - 5% etíbaeeiát kaptán-ban) (kôrüllxdül 30% kiindulási anyagot: tartalmazó) 5'brèm-3-nietii-2^t4dtrtfiimmïeti])'4H''pira:aoi4oi)pifidiet kaptunk, ámít a következő reakcióhoz továbbítottunk. MS (ΜΗ) 308,1. i,4-dioxâxihtin felveti (0,H)0 mi) 5~bróm-3-meíil-2-(4-{triOuormetil}-1 H-pintzol-1 -iíjpiridint· (55,0 mg, 0,180 mmol) és gázmenlesített vizel (0,100 ml) tartalmazó lombikhoz, tnsz{dibenziiidénaccton}dipaiiádiom{Q)' ot (21,3 mg, 0,0360 minői), 2^dt'-fmí->b«áífoszS»o*2,(4',6k'trtfeopmpilhiíenilt (6,10 mg, 0,014 mmol) ës kéham-hidiroxidot (31,9 mg, 0,0540 minői) adtunk. A reakciót nitrogénnel tisztítottuk, majd iOirC hőmérsékleteit Me-fc-gitetfük 2 érán át. A reakciót 1 N J-iCi- el kvcncschük, és etii-acctáttöl háromszor extraháltük, A szerves fltgb sokat náMtmi-szülfát lek«: szárítottuk, szőttük és. betőményítéttük. Szilikagéí flash kromategráfiás tisztítással (0-2554 etíl-neetái: heptárdma) szeunyezétt (körülbelül 30% szennyeződést tartalmazó) 5-metii-6-(4-(trifluor-metiíjHH-piraxöb }-ii}pindtn-3-oU kaptánk szilárd anyagként MS (MHi): 244,2,
ùyjMâi^ÂâsâsMâÉS
Egy lombikba:bemértünk- osalii-kloridc·· (1,12 ml, 12,8 mmol) és viznisntes mirtíiénddoridot (2l.,ö mi). Az.oldatot kötöttük -?80C-ra és dimetílszullbxidot (1,82 ml, 25,5 ml) adtunk hozzá escppenként, majd a reak-eíónlegyef 30 petcen át kevertetlük ·Ή::0 hőmérsékleten Ciklobutiimetanoi (1,10 mi, 11,6 mmoi) melilén-kloridbát· felvett. (8,0 mit oldalát adtunk eseppenként és a re&amp;kdódegvet állat hagytuk 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten. Trietifumínt (8,20 ml, 58,0 ml) adtunk hozzá escppenként és a reakciódegyet szobahómérsáklpt-re melegítettük, és állni hagytuk 13 órán át. A reakciót vízzel kveacseltnk, és metilén-kloriddal háromszor ext-raitálíuk. Az egyesített.· szerves rétegeket magnézium-szulfát lelett száriloUuk, szűrtük, és hetSraényltettük, így cikiobufánkarbaUiehídet (2,ÖÖ g) kapáink nyers ólaiként, amely kötüíheliil· 1,0 g meftlatníxií tartalmazóit. SH NMR (400 MHz, C DClj) 5 9,?3 id, J ··= 2,0 Hz, !H), 3,18 (s, íH>, 2,34-2,22 (irt, 2H), 2.22-2,11 (m, 2H), 2,11--1,99 (m, I H), Î ,99-1.84 lm, 1 M) Ëtii-4-jôdbenzoàt (1,45 ml, 8,69 jnraolt vízmentes léttikiőm&amp;íánb&amp;ö felvett (14S3 ml) oldatához -4ö°C hőmérsékleten izopropil- magnézíum-kioriálitsum-kiorid· komplexet -(8,0 ml, !ö<4 .mmoi) adtunk cseppenként, A kapott, barna oldatot 40 percen át -40°C hőmérséklete« kévenéttük. A nyers dk'lobutáitkafbaldchidet (1,8 g, körülbelül Hí,5 műtől tiszta) hozzáadtuk, ds a reakelóeiegyet .szobahőmérsékletre 'melegítettük, és 18 őrén üt. keveríeítük. A reakciót 1 N sósavval, kveneseitlík* és étíl-acdáttaí háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket nätnum-szuHVU felett szárítottuk. szőttük, és bctöMénytícttük, Így 2,0 g nyers anyagot kaptunk, Szdlikagé! flash kromatográfiás tisztítással (0-20% etíkicétát :hép(áaiban}: etii-4»(cikteb«til.(bidroxi)metil)benzo-· átot (1,05 g) kaptunk, olaj tatájában. li NME: (400 MHz, CDCK) S 8.01 (d,.,/ - 8,4 Hx, 2H>, 7,39 (d, J - 8,2 Hz, 2H>, 4.64 (4 7*= 7,6 He, 1H), 4,47-4,25 (ra, 2H), 2,71-2,47 ira, 1H), 2,13-1,94 (m, 2Π), 1,95-1,70 te, 4H), i .55 (br. s., lit), R38 (UJ 7,0 Hz, 3H).
Edl-d-íciklöbiitilthídroxilniBtillbcfizoiltüt (530 .-mg, 2,26 mnxol) tartalmazó lombikhoz íetrahiároíumht (5,60 ml), vizel (5,60 «il) és metanolt (5,60 ml) adtunk. Litmm-hidrösÍd-moaoMáfáíot (4?S mg, 11,3 s*í) adtunk ezután hozzá. A szuszpestzíót szcfoaMmérséklels« kevertettök 18 órán át. A reaketôt 1 N sósavval kven-ítseltűk pH-·'3 értékig, és eiibaeetáttít! háromszor exlmtóliuk. Az egyesitett szerves rétegeket nátrium-szálfát felett száritottufe (szűrtük és betöményhettnk, így 490 mg nyers anyagot kaptunk. Szílikogél flash krotttatugfeli-ás' tisztítássá! (0 - 20% etikaeetát heptánban) 4K&amp;tMóMtö<tóáföXi)m0tií}b®ímtésas^t (360 mg, 77%) biptaak fehér szilárd anyagként. Ή NME (400 MHz, CHCh) δ 8,5)7 (0,7 « 8,2 Hz, 2H), 7,43 (dd, 7 * 8,0, 1.0 Πζ, 2H), 4,67 (d 7 - 7,6 Hz, 1 H), 2,62 (d.7-8,0 Hz. 1 H), 2,09-1,98 te, 211), 1,91-1,80 (tu, 411)> MS (M l): 203,2,
MtedteaHlfermanndoi (9,00 ml) adtunk 4--{exkloburii{hidroxi)metíi)benzoesavat (370 mg, 1,79 mmol), etib3-att)iiie<píXípa«í>á!-]ii<ir<)kk'!Ídot (551 mg. 3,59 mmol) és 12-(7-azahenzírtriazoMj-ilVA^A') A"-·letrametíl-utömum-bskasfittorföszfátot (1,36 g, 3,59 mmol) tartalmazó italához Diizopropilctiíammí (1.56 tál, 8.97 oxnxol} adtunk ezután .hozzá. A reakcióelegyct kevertettiik· 1,5 órán át, majd betőményítettixk. Oszk;pkröiXurlográfsás tisztítással (0 - 50% cfil-aretáí heptánban) <4}!-?“(4-{cxkiohurii(htdrax})metH)herxzamido)prtq>a»oikfc>i (570 tag, 100% hozam) kaptunk feltét szilárd anyagként. Ή NMR (400 MHz, CDCJo 6 7,73 (d, J- 8,2 .Hz, 211). 7,38 (d, J - 8.2 Hz, 211), 4,63 (d, 7 - 7,8 Hs, 1H), 4,1? (g, 7 =-“ 7,2 Hz. 211), .3,72 (q. J - 6,0 Hz. 211), 2,64 {;, 7 - 5,9 Hz, 2.11), 2,61-2,54 (m, 1Η), 2,08-1.95 (m, 2H), 1,88-1,75 (tn,4H), 1,27 ((,,/- 7,1 Hz, 3H). MS (M+Î): 306,3.
(.4) lépés - 3,3-dl.uírtjirÍkhdHttánkarbiÍjHl-kbH'id 3;3-Dim&amp;tíl-ciklobtttsskarboasavaí (Farkwsy Seletttiise, New York, NY, USA) (300 mg, 3,90 -mötól) Moldötteök diklómxetánbas (3 ml) és oxalíi-klorkiöí (1,92 ml, 11,7 mmol) adtunk hozzá, Mielőtt vákumnba« bofeménvííettük, az oldatot szobahdmdrsekleietx kcvertettük 4 órán át, így 3,3-db5xeti3eiklúbatáákarbcn5.ib-kidfidöt kaptunk, amelyet tisztítás nélkül tartottunk. *11 NMR (400 MHz, GDCÍj) 8 3?49 (qüiú, Hz, 1 H) 2,27 - 2,15 (m, 2 H) 2,14 - 2,06 (m,2 1-1) 1,18 is, 3 H) 1,12 (s, 3 H). ÍILMsÉíU-^
Bgy bátont-nyakú lombikba - 30CC hőmérsékleten (íermoelcmmei ellenőrizve) vízmentes ieirshídm-fttránban felvett (148 ml) etlM-jódbeazcsatot (2.5,0 g, 89,0 nunol) tartalmazó izopsx^ilmágttézi&amp;fn-ktoridot (51,0 ml, 20,4 mmol) adtunk eseppertként 30 pere alatt, majd kevertettük ugyanezen a hőmérsékleten további 105 percen át. Réz-jodidot (5,07 g, 26,6 :mmol) adtunk ezután hozzá gyorsan egy részletben, .Az elégy hőmérsékletét 25 percre -2Ön€-ra emeltük, így biztosítva a szilárd anyag feloldódását, A reakciót Visszähütööük -4ö°C M-inórsékleím 3',3-dÍmétjyMób«tán-karboniRklorid«5t (13,6 g, 106 mmol) adtunk ezután hozzá 5 perc alatt, A reakeiódegyet ezután OaC-ra melegítettük^ éra alatt, Az «legyei ezutàn 1 M' hidrogén-kloriddal hígítottuk, «s ehkaoetátnd háromszor extraháltak, Az egyesített szerves rétegeket «K»iâ« sóolduthd kétezer mostiik, majd háímun-szuitái Teleti szárítottuk. szűrtük és betűmén vitettük. így 26.6 g nyers h&amp;rna olaja? kaptóiak, Kémen, sailikagéi flash ktoroatogtáfíás oszthassa! (0 5% etö-auetát hepíánbau) eíií-4-(k3sÍ!«3etilcikk>butáiikarboBÍ!)-benzoáiírt '(\%2 g, 74% hozam) kaptunk piaj formájában. Ή NMR (400 MHa. CpCU) S S,11 (d, J « 8,2 Hz, 2H), 7,§3 (d, J- 8,2 Hz. 2H), 4,40 (q,7,2 Hz, 2H), 3,89 (quin, J - 8,8 Hz, 1.1:1). 2,27 « 2,14 <m, 2H), 2M - 2,02 fm, 2H), 1,41 (í, 7,1 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H). 1,08 fx, 3H). MS (ΜΉ): 261,2,
(99), kózíitet'tnéket (350 mg, 1.34 ;mmol) tartalmazó lombikhoz vízmentes metanolt (6,70 mi) adtunk.. Az oldatot ö*€-ra hűtöítök, és nátríumd*órh?diidef (152 rag, 4,00 same!) adtunk hozzá.. 20 perc elteltével a reakciót telített vizes ammónium-kionödsl fcve?rcsehűk? és etií-seetáttal háromszor extraháltak, Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát lelett szárítóitok, szűrtök és hatörnényiteítük, így 420 mg nyers anyagot kaptunk. Szííífcagél Hash kmmatógráfiás tisztítással (0. - 1 5% eiíi-aceiát hepiánban). szennyezett e!il-4-((3,3--dítnetiíci.kk?butíl)(hi#oxi)ntetd}be):íZoátot (260 mg, 73,8¾) kaptunk szilárd anyagként, !H 14MR. (400 MHz, CDCU) δ 8.00 (d,,/- 8,6 Hz, 2H>, 7,38 íd, ./-8,0 Hz, 2H), 4,60 (d, J- 7,8 Hz, Hl), 4,37 (q,7,0 Hz, ;2H), 2,61-2,39 (m, IH), 1,89-1,71 ta, 2.H), 1.66-1,5! (tn, 2H). 1,38 (t. J ·· 7.2 Hz, 3H), Î.H (s, 3H), 1,07 (s, 3K). üOlkkfotitermifoL^
(A) lenes: 4-{3,3-diffliáileikjobotá«karbontI)ben?.ovsay (99). köziitermékeí (3,00 g, ! 2,0 rámol) tartalmazó lombikhoz vízmentes tétmtódfö&amp;rást (28 ,8 ml), nte-íanolt (28,8 mí), és ! N nátrlnm-Mdeoíddot. (2%8: mb 28,8 nimqt) adtunk. 1 óra ekelte vei a reskoioeíégyet fehér szilárd anyaggá törnenviteihlk. A szilárd anyagot 7Ö0 mi vízben újra feloldottuk, Erőteljes keverés közben, I N hidrogén-klórul«?. (29,0 ml) adtunk cseppepkéu? hozzá, és a szuszpertziöt 30 percest át szobahőmérsékleten ke-vettettük; A szilárd anyagot egy Buchner tölcsérrel összegyűjtöttük, ás a szilárd anyagól vízzel kétszer mostuk, A szilárd anyagot ezt követően tóiuoilal azeotróp desztlHációnak vetettak alá, így 4's(::k;ks|is«etiící.kk?bsntáííka!·--boí>i!)bengoesavat (2,15 g. 92% hozam) kaptunk fehér szilárd anyagként. Ή NMR (400 MHz, CÖC13) δ 8,21 - 8,1.5 (m, 2H), 8,01- 7,94 (m, 21-1), 3,91 (qui.«, 2- 8,9 Hz, 1 H). 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2.15 - 2,04 (m, 2.H), 1,28 (s, 3ii), 1,09 {·;, 3H). MS (M-l): 231,4. flVtéaér.
Tenrdsdroíuránt (138 mi) adtunk 4-(3,3-dmietílcxl{lobu?áoki?tbóml5beitóoesávát (3,20 g, 14,0 romol)., etii-3-;ííss!sve>pn>p;us<:sst-'bidsoki.oi'jdc>t (3,17 g. 20,7 anno!) és l,2<3-benzotnazol-.i--ol monohidfáiot (2,22 g, 14,5 mmöl)· tartalmazó fiolába. TmŰlamau (9,1.1 ml, 4,75 riiniói) adtunk ezután hozzá. A reakcióelegyet kevzmetMk 16 órán át, majd feeiômény&amp;st tísztitássáí {0-35% étibácétái heptáübats) szennyezett etö^3-(4-(3»J-dim8tílcíkíobut8nka}%ó'öi})b«öaáíttid6)jpröipátioátot (4,22 g, körülbelül 8220 imnol tiszta) kaptunk olaj formáiábtm. MS (MM) 332,2,
(3 ..21 g, kdrülheiö! -2,55 nemtől tiszta) tartalmazó lombikhoz vízmentes metanolt {18,3 mi) adtunk. Az oldatot O'Ora h Ütöttük, és ttáíHum-lkirhidndet (414 mg, 1 i,0 xtunol) adtunk hozza. 15 perc «Relieve! a reakciót telített, vizes anunóuiurn-kíoriddaí kveneseltük, és etil-aeeíáíkd .háromszor extraháltak Az egyesített szerves rétegeket tiátórnn-szuUSt felett szárítottuk, szűrtök és betöményiteíiök, így 3,30 g nyers anyagot kaptunk. Sziükagél flash kromatográltás tiszt hassal (0 5ö%«tr(--aeetát heplássfetsü} szerniyezéit eiil*3-(4*(i3s3<.dtmeulciklobatil}(htdroxt)mettl)benzmxtidu)propano»tot· (750 mg, kömibelül !,§ romol tiszta) kaptunk olaj formájába«. MS -(54+3): 334,3. ÜMtiiMtailtó
t“A) kőztiterméket ti,7? g, 5,20 mmol) és 1 -{2-tn«;ozkó-meidferuOhidrazm-lüdrökloridot (Shmigltai Chempsrtner Cö. Ltd,:) (1,00 g, 5.20 mmol) íeirahkiroibránbatt (20,8 mi) szuszpendáltmtk A szoszgeoziói O’C hőmérsékletre hütőtlttk. Nc'ííTHim-metoxsdot (325 mg, 5,72 mmol) adtunk hozzá szilárd anyagkén; egy részletben, A jeges fürdőt eitávnlítotíuk, és az, eSegyet szobahőmérsékletre melegítettük, majd hevertettök 18 órán át IMlloöreeetsavat (1,77 ml) adtunk ezután hozzá sxobahörnérsékleíen. A reakció; 80°C hőmérsékletre melegítettük 5 őrá« -át, eiii-acetáttal hígítottuk, és teiltet; nátriunt-IndTogt-m karlmmkitai kétszer mostuk. Az. egyesített vizes átmosott keveréket etil-acetátial extraháltuk, Az egyesített szen es rétegeket sőoldattai mostuk, nátrium-sztslfäi felett szárítottuk, szűrtök és beiömdayüeltük. Öszlopkróntatográdás tisztítással' (0 -· 10% etii-ácetát feép-tátiban.}: i*{2-metoxt-6-metiltenil)-4.(triflaomistil)-1 H-ptra&amp;flt (Sí Ö mg, 61%) kaptunk szilárd anyagként, ΛΗ NMR (400 MHz, CDC3;;) 8 7,93 (S, !H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,33 (t, J « *,3 Hz, 1H)S (>,96 6 J1 (tn, 2H), 3,76 (s, 311), 2,07 {s, 3H). MS (MM): 257,2. Í~(2-metoxi-6“Kietilfcí«il}-4-(íri{lti<>nm:i.i3)-.lH-pjmzolj (75,0 mg, 0.2.90 mmol) tartalmazó lombikhoz dí-~:p«m.<doxö-feiszü,S-cíkloök!adién)díiridimn(l)-ol (2.00 mg, 0,003 mmol), bisz(pi « ak o 1 a t o) d 1 bó rt (75,2 mg, 0,290 műről)., 4,4,di^terc-b»tíb2,2'-dipiridilí. (1,60 mg, 0,006 minői) .és gàzmmîeskeU meti'i tere-bátií-«ieít (3 >50 •ml) adtunk, À kaputt vörös oldatot 80CC hötnérsékleire melegítettük 18 órán át, majd szobahőmérsékleten tar-totiitk 3 napon keresztül. A feakcióelegyet helőméttyhettük, Aectont (0.980 mi) adtunk hozzá, Így Itömögéö -Oldat keletkezett, ezt kővetően oson (180 mg. 0,290 mmol) vizes oldatát (0.98 ml víz) adagoltuk cseppkőkén! 1 perc akiül. A reakciőelegyei szobahőmérsékleten IS órán ai keverteltük. .A reakeióeiegye-r ezután vizes.náMüm~ htdmgétt-szuUáttsl kveacseUâk, és háromszor meiilén-kloridásl extraháltak. Az egyesben szm-es rétegeket söoklausü és vízzel mostak, Λ «serves task;! ezután ru'itdnacsxnllât felett szárítottuk, szűrtük és betöményítet-tök. ösziopfemmasográfíás tisztítással (0-25% etlkscetát beptáttbíía) 3-meu>.Xi'S-!Betíí'4^(4~(triÖut'>nBet!.i)- Í.H-· ~pkazoM~iI)feno.lt {26,0 mg, 33%) kaptunk szilárd anyagkéul, 'H NMR (40ö MHz, CDCl) δ 7,93 (s, I. H), 7,75 - 7,70 <m, I Hl, 6,27 (dd, 15 J, 2,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (Mv í): 273.2. (HH). közti tor méh? ertS-4-0.3-difluomidohutánkarlK>ml)l>enzc>át
(Parkway Scientific.: New York, HY, USA) (531 .mg, 3,90 trnMl) feloldottunk dtklónnatánbao (3.,00 æ!) és oxaîil-kloridot {1,02 ml Π,7 nun«!} adtunk hozzá. Az «kintot szeMtiH mérsékletéit 4 étán át keverieitük mielőtt vákuumban betöatértyíteítiik, így 3 J-tHOuorelkbhutáukarboöíl kjottdoi (MrülbeMl 5039 tiszta) kaptunk. amelyet fisztitás nélkül hasztiáitoak fél
Egy három-nyakú lombikba ·30;€ hőmérsékleten vízmentes íetruhídroiurámxm téliéit (6,00 ml) éíllH--jédberizoátot (600 mg, 2,1? mmoSi 'tartalmazó iznpropilmagnézk{m-ldotiá/Htiam''klorid; komplexet 11,84 ml, 2,39 másol) ttdagolltirtk cseppeekéüí, eoajd kevertettíik ugyaaezen a hőmérséklete«} további 40 percen át. Réz--jodidoí (124 mg, 0,650 mtnoî) adtunk ezután hozzá gyorsán egy részletben. Az elegy hőmérsékletét -ISAHm emeltük 20 perc alatt, Így biztosítva a szilárd anyag feloldódását. A reakció hőmérsékletét ezután *46öC*to vittük vissza. Nyers 3,3-dilluöt®lk|obutánkarbönílk!ortdoí (470 mg, 1,50 mmol tiszt») adtunk ezután hozzá, és a reakesóelegyetö°C hométvékletremelegítettük 1 óra alatt, majd szdbahőmérsékleíet? kévértéttök IS órán át. Az eiegyet: ezután I N hi#ogén-kloriddai hígítottuk, és eöi-acetátthl háromszor extraháltak, Az egyesített széfve* rétegeket ezttíán séoidatíal mostok, majd n&amp;trmra-szuKát felett szántottak, szűrtük és beíöméhyítetiük, Így 689 mg nyers olajat kaptunk. Szilikagél flash kromatográftá*. tisztítással (0-10% etil-acelát heptánbtin) szennyezett :etiS-4-:(3y3"tlifluorctklobitto}xk»tbouil)l)eo2.o8tot (130 mg, körülbelül 6,24 mmol tisztít) kapiimk szilárd.anyagiként. *H NMR (400 MHz, 0)01,.) δ 8,09 (d, J -···· 9.0 Hz, 2H), 7,18 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 4,39 (q, J « 7,4 Hz, .2% 3,34-3,15 (m, líí), 3,52-2,?8 (m, 411), 1,40 (t, J 7,4 Hz, 311).
(MláiÉL^ 5-bróm-2-Mórph-imMta (4,32 g, 21,5 tomot), d-ftiiíluormetil)- ÍH-pirazöl (2,92 g, 21,5 mmol) és .szári·' tolt kálium-karbonát (8,90 g, 64,4 mmel) elegyéhez vízmentes dimvblrbratomidöt (3 1,S mi) adtunk. A kapott 'SZMszpertziőt· 85CC hőmérsékleten melegítettük 4 érán át. A reakeióelégyét vízzel hígítottuk, és eííl-aeetüttál háromszor extrahálttik. Az egyesttoit szerves rétégeket nétrium-'Szuliát félét! szárítottuk, szűrtük, és hetőményi-' tettük. így 1.2,4 g nyers sárga szilárd anyagot kaptunk. A. nyers anyagéi szíltkagélen keresztül vezetve eíuálmk 15% etií-aeetát heptánbau .készült elegyével. így S-Wóm-2-(4-(tríf1uormetiÍ)“ Ï H--pirä'Äöl----l-ΐί)ρίΐ'ΐϊ»Μΐβ£ (6,2 g. 99%) ksptesk sÆérâ auysgkèut *H NMR (4ÖÖ MHz, ClDClj) δ 8sS7 (s, 1 Ή), 8,83 (s, 2H), 8,02 (s, 1 H}. 5-btá«!-2-0Mtrifl\H>roiesii}~lM-p«r82oM-i!}piruniáfe ¢2,90 g, 9,9 mmol) tartalmazó lombikhoz bisz(dípiuakoláio)borárit (3.00 g, S 1,9 nanol), kàüum-ac&amp;tàtpt <2,90 g, 29,7 mtnol) és 1 ,|'-bjs»(d$fenHfos2c(ï»o> ferroeènpallâdiuro(IJ)dikiürk!o· (366 mg, -Ö.500 mmol)' ad.tu.uk Miután tùtrogénnel· megtisztítottuk, vízmentes dímetilforamídot (12,4 fai) atRutJk hozzá, .A ínákciéelegyet 80*C hőmérsékleten melegítettük. 2 óra.elteMvei a reakciót szobahőmérsékletre hütöttük, és eril-acelát és aóoldat között megosztottuk. Az Negyei eelíte«· ketssfctül szűrtük és eíil-aeeíátntl gluálluk, A szőriét« kétszer söoldattal mostuk. A szerves fázist nátriuat-mtlfát felett szárítottuk, szörttlk és hmöményűöííük, így 5 JÖ :g nyers anyagai: kaptunk. Szidkagéi trash kromatográfiás tisztítással (0 - 50% otil-aeeíát hqüánban) 5r(4,4,5(,5-4et.«MS»t:il4,3>2-dioxaKm->lau-24i)-2-{44tdittorm«il)---pirazol-1 -illpirirmdint (3,22 g, 96% hozam) kapuink sárga szilárd anyagkom 11 NMR (406 MHz, CDClj) $ 9,ÖS (s, 2H). 9,00 · 8,89 (m, 1H>, 8,03 is, 1 H), 1,38 (s, 12H). 5-(4,4,3,5- tettametil-1,3,2-dioxabí>íalan-2 -il)· 2-(4 -{irillnorutesít)· 1 ilpirazol-1 -íOpiirimidint (3.20 g, 9,40 minői) tartalmazó lombikhoz metanolt (72,4 ml) és 50% vizes liidrogémperoxidot {1,71 ml)'adtunk. Két óra elteltével, a reskcióekigyet óvatosan beiönsényitetfük, és a szdárd anyagot- dietihéietbers teloldaitok, majd kétszer vízzel, azután söoldattal mostuk. A szerves fázist «átrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betömé-nyitettük, így 880 mg: nyers szilárd anyagot kaptunk. À barna szilárd anyagot vízben szuszpemíálttmk, és Buciméi tölcséren keresztül szűrtük, majd ctii-acetátta! mostuk, így fehlr szilárd anyagot kaptunk (S8Ö mg). A fenti vizes réteget is átszűrtök Büchner tölcsérei), így 926 mg fehér szilárd anyagöt kaptunk. Összegyűjtött tételek tiszta 2-(4-(tftihíöönetil)-lM-pirazokl -ilprimiáin-S-oít (1,50 g, 69%) Iriztositotlak fehér szilárd anyagként, vH NMR (40(1 MHz, CBCh): 8,79 (s, 1H)} 8,43 (s,2H), 7,96 (s, ÍH). MS (MN) 231,1.
íMJé&amp;éSL&amp;SÍÍE^^
Egy gömblombikba betöltöttünk 2-.klór-.-5mtttoptrímidtnt (2,50 g, 15,7 mmol), 4-{trifluaraieti])-iB--piraxok (2.35 g, 17,2 tamol), K>CüH (4,33 g, .31,3 nunol) és acetom trill (39 ml). A reakcióelegyef 80*0 hőmérsékletén 2 órán át melegíteniük. Kálium-karbonátot szűnünk 81 Bneimer tölcsérrel, és acetonitrilt távaiftot·-tunk él csökkentett nyomáson, A nyers anyagot elö-acotátban fek-klottuk, és áttöltötlük egy elválasztótölpsétbe. À szerves anyagokat vízzel (háromszor), és söoldattal (egyszer) mostuk, nátrium-szulfát felek szárítottuk, szűr-kik és betomönyttettük, Így a nyers anyagot kaptuk, Szíiíkagél Hash kromatográfiás tisztítással (ctd-aeeíáí/hép-tán) 3H.-'piï^ô.i-l^il^piruakîin.t (1,95 g, 49%) kaptunk sárga szilárd anyagként, MS (MA í):: 359,2, ISlMsIiLHMüMœÂ
Parr Shaker üvegbe betöltöttünk Pd/Ot (1089 nedvesség; Degussa dpt«; 3ÖÖ mg) és etü-acetáíbas felveti (91 rnl) 5-nitro-2-(4-(trilíuortn«il)-l//-ptrazol* 1 -iOpirimtdiót (1,18 g, 4,55 mmol). 41) psí Benyomáson rázattuk (g) 8 órán át. A nyers elegy« echten keresztül szűrtük és csökkentett nyomáson betörnény hettük, így 2--(4:-(tt§Inonteu'i)-l H-pirazoM -ii)pirimkti«"5-amt»t (1,78 g, 985¾) kaptunk narancsszínű szilárd anyagként. (H NMR (400 MHz:. DMSO-dó) 6 5,85 (s, 2 Bt 8,15 (s, 1 H) 8,18 (s, 2 H) 8,95 (s, 1 H); MS 210,2,
A elm szériád vegyüfeiei állítottuk dó a (24). köztkewtck esetén ismerteted eljárással analog módén 4~ • fenil-{U-tuddazol alkalmazásával »H NMR (400 MHz. CDCJj. δ): g,69 (0../^2,1 Hz, 1 H), 8,40 (s, I H), 8.11 (dd, ,/»= 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,89 (s, I H), 7,85 (tl, .M '%% Hz. 2 H), 7,41 (î, J~ 7,7 Hz, 2 H), 7,22 - ?,32 (m, 2 H). MS (M i 1)348,0 A ch« szerinti vegyíileiet állitötmk eld (25), köztltenndk esetén ismertetett eljárással analóg módon 5-^iód-2-(4~tenil'i/(-smidazónni0plridln slkstoszásával. *H NMR (400 MHz. CDCl·,, δ): 8,20 is, 1 Η), 7.94 (d, 2,7 Hz, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 3 H), 7,38 (t,./- 7,6 Hz. 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7J6 · 7,2 ! (m, ! H), 7,08 -7.12 (m. 1 H), 3,72 (hr. s, 2 H). MS (MM) 237,3, (108)· köztHermék; 6d40H6r-'Vnu4ll-)lAjnrarel~lHl)t>indin-3mmln
A e(m szerinti vcj-tyőlemt áíHtoönk elő a (107), ktlztitermók esetén ismertetet! eljárással analóg módon. 4-ki0r-3-nted!«1 H-píxaaol alkalmazásával. *H NMR. (400 MHz, CDClj. Ó): 8.28 (s, 1 R), 7,82 (d, J ~ 2..9 Hz, 1 Hg 7,62 - 7,66 (tn, 1 H), 7,07 - 7, Hl (:tn, 1 H), 3.68 (lm s., 2 H}, 2,30 (s, OH). MS (MM) 209,2,
A cím szerinti vegyőleíet állitótíák elő a (107). Mztftertnék esetén ismertetett elvárással nnálóg..módon 2--( 1 /í-pirazol-d-dljpirkiút alkalmazásával. SH NMR (400 MHz, CDCU. 3): 8,83-8,90 (m, ! H), 8,56 - 8,59 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 11), 7,88 (d,J - 2,7 Hz., 1 H), 7,77 (d: J « 8,6 Hz, 1 H), 7,62 · 7,,68 (m, 1. B), 7,50 - 7,55 (ín, 1 H), 7,08 - 7,14 (tn, 2 H). 3.73 Cbr. s , 2 H),'MS (MMi 238,3,
A dm szerinti vegyületet állitötmk e.16 a (107), köztitennék esetén ismertetett .eljárással analóg módón 4~e(il-3-metil-1 H-páraze 1 alkainiazásával, *H NMR (400 MHz, CDCl;, 8); 8,97 (§s ltí)> 2,3 Hz, i. H), 7,66 (d, 8,6 Hz, 1 H), 7,08 (dd,.M 8J, 2J Hz, 1 H). 3,56 (hr. s., 2 H), 2,44 (q,.M 7,6 Hz, 2 H), 2,26 (,s, 3 H). 1,20 (i, J- 7,5 Hz, 3 H). MS ÍW+Í) 203,3.
£gy írnktohuliárnó fiolába bemértünk Π). köztiterracket (1,00 g, 3,10 mmol), ciálociánMoí (199 mg, 1.69 mmol), cínk-acet&amp;tot. (22,9 mg. 0,125 romol}, cmkport .(8,2 mg, 0,13 mmol), btsaCdlbeóziUdfeaeötPS}* píiliáclí(Híi(ö)--t (:17,8 mg, 0,0310 omml) és l,:F-bisz(di&amp;aüfoiszfiao)íeírooéat(S2,á mg, 0,6940 #anoi), A szilárd anyagokat száraz nitrogénnel megtisztítottuk, majd. MAMímetíliónnaímdba« (3,13 ml) és vízben (0,31 mi) feloldottuk. A reäkoliöetegyet lezártuk és löOX hőmérsékletre melegítettük 3 érán ál. Az elegvet szobahőmérsékletre kötöttük, telített vizes atnmónium-klofid hozzáadásával kveucssitűk, és etil-acetáttal extraMlt# (3 x). Az sgyestett'^mts.ftóaokat^itítottuk (Ν«£0*) és szűrtök, és a szűrletet csökkentett nyomást-») hetSményi-· tettük. Öszlöpkromatográílás tisztítással íetji-aee(át%ptso) 3.S-duneltl-4·(4-(triííactnaetiH' I /7-pirazo!-l-il)-hcnzouí isiit kaptunk. äH MME (400 MHz, CDC1;, S): 8,00 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,50 (s, 211), 3,09 ts, 6B), MS (MM): 266,1,
(111) , köztitermék (251) mg, 0,943 Kíntól) tetramdíc4ntáni}<m felvet! (8,57 .ml) oldatát -78X 'hómérsék-létre hutöítüh, 'ÖlÍZöbütílaluminum-hidridel (1.3 M in toluol, 1.57 ml, 2,36 atmol.} adtunk hozzá cseppenként. 2 óra elteltével a reakdóelegyet 0'T hőmérsékletre melegítettük. 30 perc elteltével, az elegye!, telített, vizes am-méamm-klcfrid hozzáadásával kvencselihk. hagytuk szobahőmérsékletté melegedni, és etii-aceiáttal extraháltuk (3 X), Az egyesített szerves fázisokat szárítottak tNa>S04) és szűrtök, majd n szötletét ésökkemett nyomáson betötnényltettök, Oszlopkromatogfátlás dszűíással {et'il-acetát/hepíáö) 3léf-*ptr8zoH-.il)bensaldehidöt kaptunk. Mi NMR (400 MHz, CBCI&amp;. 8); 10,04 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 2,13 (s, 6 H). MS (M Hí: 269,2.
(112) . közíltsmték (526 mg. 1,96 mtnoí) és (kk')-2mK>ti!-2-propàr1sK»îf«ïatùid (345 mg, 1,96 mmoi) díklóraíetátíbátt felvett (19,6 ml) oldatához titànium(.lV)etoxkk»î (0,822 ml, 3,02 mmoi.) adtöttk, A reakciót visszafolystó MtA alatt forraltuk i órán át, thájd szofeahötnérsékleire hfttöttük. Metanolt (2 ml) adttntk hozzá, majd telített vizes (1 ml). Az igy kapuit szuszpenziót 1 órán át kevertetmk, csök kentett nyomáson betöményítettűfc. Miután etil-ácetáííál hígítottuk (40 mi), s szusz-penziót szárítottuk (NaySO.A és pellten, keresztül szőttük (etil-acetát eluens alkalmazásával). A szürletet csökkentéit nyomáson. betóményíref* tök, tgy (•AO“ó'-'(3,5ui)metih4-C4'-(tri0ut>tUKUít)-i7ópirazrdA'il)heí!zilidChH-2--mötílp:reuám2-sztjlfimímíáot .kap·-
öiítk. *H NMR (400 MHz, €DC% ö): 8,59 (s, 1 II), 7,99 (s. 1 H>, 7.78 (s, I lí), 7,66 (s, 2 H), 2,10 (s, 6 H), UO fs, 9 :Η}> 11.141 kôztito
JÉgmáyjMgpM
(í Π). köxíitermék Π86 mg, 0,50î mmolj tetrahidrofumtrban IVfvet· (5,0) m!) szuszpenzíóját -7SSC hm mérséklerte hVtiöítük. í/obiitíiiíimmoi (Í.7 M hepí.ánban, 0,35? nib 0.600 mmol) adtuak hozzá eseppenkêtti. 2 ómelteltével tovább» izobutlllitiumoi 11,7 M hcrptánban. 0,552¾ mi, 0,600 minői) adtunk hozzá, 1 óta ekekével oldatot ~78"C hőmérsékleten telített vb.es immióuiura-k lor.d (6 ml) hozzáadásával kveneseliük. Az. sgy kapót! satszpenxiót hagylak szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 20 m) telített vizes ammómum-kloriddal hígítottak., majd etihaoetáttal extraháltak (3 s 2$ «ti). Az egyesített szerves fázisokat szári hittük (NajbO.j) és szűrtök* és a szürleiet csökkentett nyomáson betóméuvjtettök. Üszlopkroniatográílás tisztítással (eííi-aceíát/heptán) {-t-A)--<V"(i-(3.5-ditaottl--+-(4-<{rit)uoTn)etíl)- )H-phazoi- S -il)feail}-3-tneItlbuíi}}-2-Tt}eiiipropáít"2-sztjlltnaaitdot kötünk. *H HMR (400 MHz. CDCk, «): 7,94 ts, 1 H). ?,?5 is, 1 Hí, 7.12 is, 2 H), 4,37 (t. J - 7,4 Hz, 1 Hk 2,03 (s. 6 B). ! M - 1,79 (ta, 1 11), 1,65 - ! ,45 (ta. 4 H), t ,24 is. 9 H), 0.9S (d,,/ ···· 6.6 Hz, 3 li), 0.9í (d../- 6,6 Hz, 3 H). MS (Mű): 430,5.
(114) . köztitermék (226 rög, 0,525 n»»o?) metanolban felveti (2,62 mii oldatához hidrogén-kioddot (4 M dioxánban* 0,324 föl,. 2,10 nimoí) adtunk eseppenként A reakeiöeiegyet: csökkentett .«yomásöti betömériyíiek tűk, így ( >7·}, í ^(3*5~dimetti.-4-{4.~(trit)uomttö-ü)-l/^pirazob 1 ~il}íetiit)-3-jfieutbutáit- í -atninrhidrokinridot kaptunk. *1.1 NMR (400 MHz,, CD:íOD, δ): 8.33 (s, i H), 8,0!) (s. 1 B), 7,32 (s, 2 H}, 4,35 (dd, J - 0,8, 5,9 Hz. 1 H), 2,0(5 (s,i©; 1,99 - 5,87 (m, i ti), 1,84 1*74 (m, 1 H), 1.50 - 1,37 (m, 1 H), 0,99 iá,J^ 6,4 Hz:, 3 H), 0,95 fd, J- ő.ó'Hz, 3 H). IH-pirazoI-i-ílifeitin-B-metíl- bntlÍ)anöno)aikoünát
(115) . köztitensék ()9ö mg, 0,525 -mmol) és káHiímvkarbpoát. (29f> mg, 2.10 mtnöl) N.N-dím.«íi!·' főrmamídban félvett (1,05 ml) «legyéhez «tetil-ó-fíuornikoíinátot (8H.1 mg, 0,55S mot) adtunk. Λ reakciót 8Se€ hőmérsékleten ftielegítetUSk. 19 óm elteltével a reakciói szobahőmérsékletre Kötöttük, vízzel hígítottuk (25 ín!) és etd-aceíátbil extraháltak (3 x 25 ml). Az cgyesiíe« szerves fázisokét szárítottuk (NajSO«} és szűrtök, majd a szürietet csökkentett nyomáson (tetöuxíÍByítetidk. Osalopkixmiatográltás tís-ztisással (eiil-aeetâî/hepîào} ;rvítii-{i'/'}-é'{(l'{3,5'di®eü:i-4'(4-(trifíuorasetiJ.}<Sf/í-|nrazökl"ii}féei:ii,r-3'metilbxöílíaaiiru>}í5Í.koiinátot, fB NMK (400 MHz, CDOj. Ók 8,67 (d, ./--- íj fi.:-:, 1 B), 8,05 (dd,,/ - 8,8,2,0 Hz, 1. H>, 7,94 (s, I H), ?,74 (s, 1 H), 7,12 2 H), 6J3 (d, J “ 9,9 Hz, ! Hj.,4,67 - 4,61 {<m 1 H), 3,88 (s, 3 ifi, 2,0i is, 6 H), 1,89 » 1,71 (m, 2 tí), 1,71 -i,61 (m, i B), ! .02 (d, J 6,4 Hz, 3 Hl, 0,98 id. J - 6.4 Hz, 3 H). MS <M+ 4): 461,5,
(1 16}, líóKtitörmék (197 ing, 0,428 mmol) tedáhídröPaníiiban félveit-(2,14 ntl) oldatához és metaaolkoz i2J4 ml) I N vizes nátrium-hidroxídol (2,14 mi, 2,14 tmsö!) adfötik, 22 óta elteltével az oldatot csökkented nyomáson hctömöny «ettük a tetrahtdmtürán és metánéi «ItáVólliáSs céljáML 1 N vizes sósavat adtunk hozzá, srmg az elegy pIi-3,5 kit. Azclegyei telített vizes nátriusx-kloriááni (10 ml)ihigkottek és etíl-ainnáitei estrahál-· í»fe (3 x 20 mi}. Az cgyesílen szervei, fázisokat szárítottuk (NajSO^) szűrtök, és a szünetet: csökkentéit nyomáson hetőményftetíük, így 11 /- )-6-((1-(3,5-dintet í 1 -(4 -(í r j fluortnetí 1)~ ! //' pirttxol-1 - il) te;tii 1 >--3 - itici 111:3iitíl)ííssííüo}" pikptiftsavat kaptunk. lH NMR (400 MHz, CDClj, δ): 8,71 (s, 1H), 8,16 (d, J- 9,0 Hz, 1 H), 7,94 fs, 1 H), 7,75 (s, i H), 7,14 (s, 2 M), 6,40 ($</- 9,2 Ηκ, 1 H), 4,55 - 4,48 (m, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1,99 * 1,91 (m, 1 E), 1,89 ~ 1,77 (ra, 1 H>, 1,71 - 1,60 (m, i H), 1,03 {<],> 6.6 Hz. 3 H). 0,98 (d,./- 6,6 Hz, 3 Hi. MS (M-H): 447.5.
(117), köziiiemrék (183 mg, 0,410 mmol), p-aianin-eiil'éazter-hiároklorlé (99,4 mg, 0,615), és Π -hidroxi-7-az8ibe$$»3i$ri$ízol (69,0 mg, 0,492 mmol) dMöfmetátrtnm felvett (4,10 ml) elegyékez trletííamint (0,172 ml, 1,23 mntel), ezt kővetőét· Ar-.(3-áÍ!»eiiÍammopropili-A'*etilkarb<xiiimiií-Mát:okiofidöt(95,8 mg. 0,492 mmol} adtunk. 20 óra elteltével további {^aiamn-etil-észter-hidroklorídot (99,4 mg, 0,615), l-hidroxi-7--azsbeszotríazolí (69,0 mg, 0,492 mmol.), iíieüiáüiiat (0,172 ml, 1,23 mmol), ,^<3^10^015®!«)^??!!)·'^'·· -tnilkarbödílsvul-hirli-oklorídoi (95,8 rag, 0.492 mmol) és dikiómtetání (2,10 mi) adágolmsk. 7 éra eltelté ve) az elegyét éíkióimetánnal hígítottuk (20 ml) és vízzel (3 x. 20 ml), majd teli tett vizes nát?mm-k lóriddal (20 tál) mostuk. /\ szerves tézist szárítottuk {N7v<5i O) es szűrtük, és a szürietet ezxikkeíittdi nyomáson betomésuy lií-litlk, OszMpkromatograMs {et I l-aeetâ tt hspîân h majd SfC i(..hira!ps.k OD~H oszlop, 10 őtm x 250 mftt, 15% 2“ -pföpaaokkarlböa diox-id elaenx) tlsziitássiil otikt'3;)--3-((^4(1 v(3,5”dÍ!rietil"4"H'liBtluínt?tctil}“171'pimzpl· 1- (SFÇ reienciós idő 4,54· perc) és etli-(5)-.3-{6-C(l~(3,5--dimetü-4-{4'(tiiflôôm<âiî1}“l^-drâgeÎl-4'il)feiiiij"3-»}d.}SyUîli}àmto<>}»lkotîfïaiM-ido)pfopanoàtoi: (SPC retenciős idő 6,94 perc) kaptunk. JH NME (400 MHz, CBCk.8};. 8,49 (d, J«* i,6 Hz, 1 H), 7,92 (s, I H), 7,77 idd, 8,8. 2,3 Hz, ! H), 7,74 (s, ] H), 7,09 .(s, 2 H), 5,7 ! (t, J « 5,9 Hz, 1 H), 6,24 (d, J - 8,8 Hz, l H), 5,55 (br s„ 1 H). 4,68 id, J - 6,4 Hz, 1 H), 4,16 (q, J~ 7.0 Hz. 2 H), 3,67 (q, J » 5,9 Hz. 2 H), 2,60 (t../ - 5,9 Hz, 2 H). 1,98
(a, 6 Hk 1.80 1,67 (m, 2 Hl, 1,67 1,56 (m. i II), 1,26 il,J == 7,1 Hz. 3 11), 0,99 (d,./ - 6.2 Hz, 3 H), 0,96 (d, I === 6,2 Hz, 3 Hi. MS (MM): 346,4
Edl--(/0'346--(( b(3,5“dímetil>.4v(4*($.riíl\{Oím«ú!)-l./:/"pifa»ol~ 1 -il)ienil )-3~œetübutîl}amiiKe)mko-tinaraido) ptopancát aszimmetrikus szintézise megvalósítható továbbá (A)-(-)'2-metil82-ptopànszalfmaniî4 és (112). közt kennék alkalmazásával a (113), közbtermék előállításánál ismemuetud analóg módon. Etil (,9)-3-(6--'((b(3,5Miníetil-4i'(4'(tí411nofmetíl)nH»pií'azól-l-iS)fönil}'-3'!n«íílbutd)ssmíno)mkotl8as»do)pröpan(>áí előállítható aracém-ütvonsllnl analóg módon.
A) lépés: metiM-jódbenzoal (1,21 ml, 7,24 nnsol): THF-hen késztilt (12 ml) oldatához -4CFC hőmérsék-kíen TurboClrignard-ed (1,3 M THE-ben, ő,l:3 ml, 7,97 nattol) adtok cseppente*. A« «legyet kötülbelűl 60 percen át kevertettnk, majd Jetmbidro-SH-pnan-^-tebalidehjdet (0,761 mi, 0,724 mmol):adtunkhozza. cseppen-ként, Az Negyet 15 percen ál keverteöük és lassan szobahőmérsékletre melegítettük 12 órán át, A reakciót HC1--dal ( 1 N, vizes) fcvenoaeltük, és a vizes réteget EtOAe-tal extraháltak (3 x 75 ml). Az egyesített szerves rétegeket. sóoldattal mostak, N&amp;jSÖ* fölött szárítottuk, szűrtük, és vákuumban beiöményítéttük, Így edl-4* -<lsdmxi(tetrahldtd-2H*pte-4-ií)metll.)be?3teíol kaptunk. A nyers «legyet &amp; kővetkező lépésben további tisztítás nélkül használtuk fel. H> lépés: Egy gömblooibiitba bdiőltoííünk etslv4-(hldfosl(tetr3öidro~2H-pifam4-il)metil)benzoátot (1,9 g, 7,2 mmol), Dess -Marti», reagenst 0,66 g, 8,63 xnroo!) és DCM-t (15 ml), A reakclóelegvei szobahőmérsékleten egy éjszakán át kcvertettSk. A mnkeíóélegyel DCM-i hígítottuk, és a szilárd anyagot kiszűrtök. Az anyalögot betoménylteduk és »zilikagéi ösz-loprn töltöttük Szibkagél Hash kromatográfiás oszitlással (etiJ-acetál/DCM) íneíiE4'(teirtíhidto-2H~piran-4-karboHjl)benzoátoi 1290 mg, mmol) kaptunk fehér szilárd anyagként, !H NMR (4ÖÖ MHz, CDCb) δ 1,75 - 1,96 (m, 4 H) 3,45 - 3,62 (m. 3 H) 3.9? (s, 3 Hí 4.07 (dt, 1===11,88, 3,25 Hz, 2 Hi 7,98 - 8.02 (m, 2 H) 8,12 - 8,17 (m, 2 H); MS(M-l). 246,8,
Egy gömblombikbá betöltöttünk Rieíii-'í-OíJraJadm^H-pír&amp;n^iláarfjööjUtossöátot (550 mg, 5v2 maic>l}!6*(4-(tr»n«iöiiwetll}-l^'p'«rszöi-Í*H)pírid!r»-J"a«»nt (I30 mg. 5?2 minői) és MeÖHrt(l„2 mi). Dcka»oraa reagens; c26.4 T»g, 229 romol) adtunk hozzá egy résziéiben «s a reakciói egy hétvégén át kevertettük. A reakció“ elegye; HCJ-oldattal kveacseírük (1 N, vizes! és EsOAc-íal kétszer extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket sóoidaitaJ trmsluk, NtbSÜ.« fölött szárítottuk, és csökkenteti nyomte» betöményítettük. SziÜkagél Hash kromatográfiás tisztítással (etil-aseíábkeptán) (á;)-nríeti!~4~{{tetra.hiárO'-2H';pir;ns->4-i!)((6~{4-(tritiyomm«1}"1ÍAp!r;u<ei-· 44l)p{ridm“3<41)araino}tn.etil jbenzoátot (206 ing, 78%):kapiu«k színieies gumiként. MS (Mt- i); 461
A) lépés: Egy gömblombikba betöltöttünk etíká-jödbenzoátot (K) g, 3b mmol) és THF-t (45 mi). Az; öl· «tatot 04'.' hőmérsékletre hütötíök. THF-hen felvett (30A mi, 39,S romol) 1,3 M Turbo Grignardotádtouk csuíátt hozzá egy részletben és a reakciói 30 pere át keverte»tűk O^C hőmérsékleten, THF-hen felvett CIO mi) pívaloil· klortöot 15,35 rak 43,5 mroel) töltöttünk ezután egy második palackba és az előre elkészített: anion; kanülön kwábbftottufc az aed-ktoridhoz, A reakcuielegye; ezután lassan szobahőmérsékletre melegítettük, es egy éjszakán át kevertettiik, A reakciót ammómimvklofid-öldáitái.(telített, v«zes) kvencsekük, és etil-seetáttel extrafeálfuk (2x), sóoidaíM mostuk fix), nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük, így etíM* -ptvalöiibsnzoátöt kaptunk nyers sárga gumiként (3,50 g). További tisztítás nélkül használtuk fel. Ή NMR (400 MHz, CDCÍ.O δ 1,30 - t,36 (m, 9 il) 1,42 {;, 1=7.04 Hz. 3 Ili 4,40 (q, 1--7,24 Hz, 2 H) 7,6) - 7,69 (m, 2 H) 8,04 - 8,12 (tn, 2 H); MS (M): 234, B) lépés: Egy gömbiombikha betöltöttünk: étíM^pivaloöbenzoátot (7,6? g, 32,7 mtnol), THE··;. (100 mi) és MeöH-t (100 ml). Natrimndiktrqxkl IN vizes oldalát (65,5 ml, 65,5 mmei) adtunk ezután hozzá egy adagban. A reakcióeiegyet 4(FC hőmérsékleten 1 ófán ál kevertettük. A szerves .oldószert: csökkenten nyomáson sUávoíitottuk, és vizet (150 ml) adhuik a lombikba. HC! IN vizes oldatával körülbelül pH“-l--re tönénö sávási-tást követően a szilárd anyagól Buchner tölcséren átszűrtük, így 4*p*vaMtbenxoessvat kaptunk halványsárga szilárd anyagkén; (9,25 g). *H NME (400 MHz, DMBÖ-4,) 6 1,25 - 1,27 (m, 91) 7,79 - 7,74 (tn, 2 H) 7,97 - 4,0 í (tn, 2 H) 13,00 (hr. s„ 1 fi); MS (M4y 205,3.
Cl lépés: Egy gömhlétnbifcba betöltöttünk 4-pi.vHôiibenzœs8Y<?»6? g, 37,2 mmol), etilG-amtuopaípano-it-bidroklorld (6,86 g, 44,6 mmol). HOAT (5,57 g, 40,9 mmol), OCM (93 ml) és TEA (7.80 rat. 55,8 mmol), EÖC-hidroklorid (7,92 g, 40,9 mmol) «adtunk ezután hozzá egy résziéiben és a reakciót kevertettük szobahőmérsékleten 2 órán át. DCM-et adtunk a reakcíóclegyhex és a szerves fázis), amrnónium-klorid-oidamtl (telített vizes; IX). vízzel (2X), sóoidatusl (iX) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtök és csökkemmt nyomá-son beîôtnènyiîettüli, így nyers anyagot kaptunk. Sziiifcágől flash kromatográfiás íisztitássít) (etií-iiceSát/beptán) etil-S-íd-pivaioHbenzaniidölprapanoátot kaptunk sárga óla) fóraríP-btet (4,25 g, 37,4%; 3 lépésen ál). H.Ï NMR (400 MHz. CDClj) δ 1,26 (m, .1-7,02. 7,02 Hz, 3 H) 1.32 (s, 911)2,63 (t. .1-5,95 Hz, 2 H) 3,72 (m, 1---6,05. 6.05, 6,05 Hz, 2 H) 4,16 (tn, J-7,22, 7.22, 7,22 Hz, >. 1-1) 6.92 (br. s., 1 13} ?«64 7,68 (m, 2 H) 7,75 7.79 (m, 2 H); MS <M - i ): 506.3,
Egy gömblombikba betöltöttünk (32}, kôztitenncket (1,12 g, 4,91 mmol), etíÍ43»(4*piyaÍ0jli^^í»íd9)" pmpaaoátot (1,50 g, 4,91 mmol), dekaberánt (309 mg, 2,46 mmol) -és MsöH-t (12 mi), A reakcJödegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletet* kevertettük. A* «legyet i N HCI-dal .kvsixeseMk, és BtöAe-t«l '(2X) e&amp;traMt.·* tok. Az egyesített szerves rétegekét söokiattal mostok (IX), NajSCk fölött szárítottuk. szűrtük és csökkentett nyomáson beiöméoyltettűk, így nyers anyagot kaptunk, SziUksgél Slash kromatográfiás tisztítással (etil--acetát/heptán} {it}~etii-3-(442,2-dimrtil·] '((ó*(4*(triíluormcUl)-l//-ptrazol-l'tl)pírj<Uo.*3"tí)atoíno)propil)- bemzamidöíprep&amp;noétot kaptunk narancssárga gumikénál,9? g, 77,5%) ‘UNMH (400 MHz, CDClj) 8 1,05 (% 9 H) 1,27 it, J-7J2 Hz, 3 Ht 2,59 - 2,67 (m, 3 H) 3,72 (q, 1--6.18 Hz, 2 H) 4,12 - 4,21 (itt, 3 H) 6,83 (t, 1-5,95 Hz, 1 H) 6,90 (dd, 1-8,78, 2,34 Hz, 1 H) 7.37 (d, J-8,00 Hz, 2 H) 7,65 id, i-8,78 Hz, 1 Η17,7i (d,J**8,S8 Hz,2 H) 7,76 (br. s„ 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 Hí; MS (Mel); 518,4.
Egy gőtnblombikba bötöllöitüitk (6). közdterméket (747 mg, 3,28 toffioí), 3-'(4,’P^Í9ÖÍ^í^áttljidólpt^>p8.'· iiöáiot (1,00 g, 3,28 mmols, dekaborárit:(2ÖÖ tag, 1,64 airosi) és Met/H-t {§ ml)» A reakeióelegyet egy éjszakát* ét kevertettük szobahőmérséklete«. Az elegye! í N HCl-okd kvencseltök, és EtOAc-tal extraháltak (2X). Az egyesített szerves rétegekéi góoldattai mostuk ( iX), NajSCX fölött szárítottuk, szűrtök és csökkenteti ny&amp;iüêson. betöményitettüki így nyers anyagot kaptunk, SztHkagél ßasb kromatográfiás tisztítással (etil-acetát/DCM) (ás)» -6^1-3-(4-(2,2.-clitnetÎM"((6“(4-(trtiluormetil>-Ul-tmidazol - l-iljpiridin-í-íOaminolpropiObenznníidcílpropaúO“ álot kaptunk narancssárga olajként, fH NMR (400. MH&amp; UMSQ~<4} 0 0*99 (s, 9 ti) 1,16 (m, /»6,83, ö>83 Hz, 3 H) 2,54 (t, /«=6,93 Hz, 2 11} 3,42 - 3,50 (m, 2 H) 4,00 - 4,08 (m, 2 H) 4,34 (d, 7-8,39 Hz, 1 H) 6,55 (d, ,/-8,39 Hz, 1 11} 7,1 l :(dd,/--8,88,2,83 Hz, 1 11} 7,42 -7,48 (m, 3 H) 7,71 - 7,77 (m, 2 H) 7,89 (d,>-2,73 Hz, 1 H) 8,26 -8,30 fi», I H) 8,38 (s. 1 H} 8,46 (t, 1-5,:56 lk> 1 H); MS (M i l): 518,4.
4-brémf©Holl (1,2? g, 7,35 mmol) összekevertünk 5-iloor- 1 /7-indazollai ( l ,000 g, 7,35 mmol), Gui.-vaî (69,9 tng, 0,367 mmol), KjPOi-ckl (3,282 g, 1 S,'? mmol), loluollal ( 15 ml), «s dímrdiíetiléndiaraiitna! (0¾ 158 nil, 1.47 mmöl). Est «légyként reíluxáifuk 3 napon át, A reukcíóelegyeí lehütöttük. és etü-aceiát és telített NII4CI között megosztottuk, A vises «legyei eól-acetáttal extraháltak és az egyesített szerves rétegeket MgSO< felett szárítottuk. Szílíkagél flash temategrMiás tisztítással (etil-acetáí heptánban) 4~{3HlttcaAndazo}~:241Vfeí5olt (0,114 g) kaptunk, ««tt m. iftdaæol kiindulást enynggsl szennyezett, így használtak fel. A másik régioizönsert is vizsgáltuk, de ktomsiográltávaf elválasztottuk, M$ (M-H); 229,2, ÜMkMsíi^
4-brómfe»oit (1,27 g. 7,15 mmol) Összekevertünk 6-tluor-l//-îndazollai (LOGO g, 7,35 mmol), Cul-dal (69,9 tag, 0,367 másol), K*KVdal (3,282 g, 15,4 mmol), toluollal (15 ml) és dimetiletiléttdiamijmal (0,158 ml, 1.47 mmol). Ezt «légyként rcfluxáltuk 3 napon át, A reakcioélegyet lekötöttük, és etü-aeetát és telített NE»C1 között megöSKtöttakv A vizes «legyet etlí-aeetáttal exímháltuk és az egyesített szerves rétegek«! MgSO* felett szárítottak. Szüikagé:! flash liíömtitógfáltáa tisztítással (étíl-acetát heptánban) 4-i6Aluot~itKlaz:öl-2- il}-fenoit (0,429 g, $%) kaptunk sárgásbarna szilárd anyagként , A másik regiotxomert is meg Egyeltük, ele kromatográíiá-val eíMsíomteítük. *Η NMR (400 MHz, DMSO-d* 6): 0,86 (s. J fi) 8,96 (s, ? H) 7,75 7,91 (m, 3 H) 7,41 (d, J - 10.6 Hz, 1 H) 6,99 (ki.>" 9,3, 2,2 Hz, 1 H) 6,93 (d../- 8.8 Hz. 2 H); MS (ΜΉ): 229,2,
(2->sndaoffötiil)jnetaaoM <4060 mg, 32,48 mtnol). feloldottunk·. vízben (25 ml) tömény HCi-dal (6 M, 7,00 ml, 42.2 mmol) és az oldatot lekötöttük jsges/MuCl fürdőben- -5»C hőmérsékletre, ezután 29 ml vízbe» felvett nátrium-niUiiet (2420 mg, 39 mmol) adtunk hozzá cseppenként 20 perc alatt. Szilárd anyag vált ki. A szerves etegydoszusspéuziót kiértettük »S*C*5>Ö*€ hőmérsékletre 25 perceit át, 5 ml CH;,€M-öt adtunk hozzá, 3,5-ÁÍimeitllétiOi (3970 mg, 32,3 mmol) CHjCN-haa (10 ml) felvett oldatát Ka3C05 (13,8 g, 130 rnmoíjl B?0-ben felvett oldatával kevertük össze (2ö ml); Az összekevert oldatot lassan a.fenti diazónium-oldathoz adtunk-5*0-->(FC hőmérsékleten. Az «legyet keveríeltük ~5*C->0“C hőmérsékleten 2 órán át. Barnás szilárd anyag vált ki. Az eiegyef tömény HCl-dal (12 .M) semlegesítettük,, és EtOAc-tal higitottuk, A sznszpenzíót «eliten, keresztül szűrtök és EtÖAc tál mostuk tuait extmhálást« használtunk. Mégy extmkció után az összegyűltöt* söfetbantás szerves rétegeikéi sóüldaítál mostuk, NrpSCk Silóit száríi>ntuk, és beiSifiéisyiteííliic, így stkédtarnás ssíl&amp;rd anyagot kapuink. Λ avers anyagot feloldottunk EtÖAc-ban és oszlopra töltöttük, majd dsziitotad; ISC'O (120 g sztlikagél. StOAc-nepián: 9--45¾} alkalmazásával, így a kívánt terméket kaptuk narancssárga szilárd anyagkén! dl NMR (400 MHz, }>MSO-t4) δ ppm 2,42 (s, 6 H) 4,% (d. J-5.66 Hz, 2 H) 5J4 - 5,25 (m, 1 H) 6,58 (s, 2 H) 7,29 - 7,16 (rî5, 1 H) 7.41 - 7,50 |m, 2 1)} 7,65 (d, </-0.78 Hz, 1 11} 9,92 (s. 1 H). I.CMS; m/z ~ 257,3 ΓΜ4Η], B) lépés; 4-(2H-indaze^2rliji^»5!idimetilfeaoi Jódot (.1980 mg. 1 5,7 romol) admnk (2680 mg, 10,4() nmtol), trtfemlfosæfm (4110 mg, 15,7 romol) és Imidazol (2140 mg, 31.4 mmol) tetrahidroímánban fel veit (30 »SÍ) narancssárga színű oldalához szobahőmérsékleten Az .«legyet kevertetek 40 percen ál. Az oldószert tepároltuk. A nyers anyagéi íeloldoiUmk IdÖAc/MeOH elegyben, és oszlopba töltöttük, majd iisztitotlak ISCO (40 g ssllikagéL îètÛAc/.heptân: 0-:=-50¾)) alkalirsazásávab így a .kívánt terméket kupink Miértdaalványsárga szilárd anyagkém. }H NMR (400 MHz, CDCtj) 8 ppm 1,85 (s, 6 H) 6,49 (s, 2 H> 7,0? - 7,21 ím, 1 H) 7,32 * 7,42 (m, I H) 7,75 (d, /==-8,58 Hz, 1 H) 7,80 (dd. ,/-8,78, Ö.98 Hz, I H) 7,96 (d, ,/-0,78 Hz, 1 H) 7,99 (?, 1 H), LCMS: m/z - 239,2 [M-s-H], (128). köztltermék:. te((kj4Airiílnarmgill)yÍ/Nply^
Ó-klömíkóíinaletehSd (553 mg, 3,91 mmol) 3,5 ml THF-ben fölvett ~10°C hőmérsékletű oldatához «--•propilínagnézmat-bromiáót (2,34 ml 2,0 M oldat THF-bén, 4,69 mmöl): tatait, Az oltfatöt -10:?G hőmérsékleten JÖ percén ál kévertebük, és ezután hagylak szöbahömérssklétré-melegedni, A reakcióelegyet telített, vizes arrmrónmm-kloridhózzáadásávai kvenéséltük:, Az ©legyet edl-ncetáltaíextraháltak. A szerves fázist betöményí* tettük. A nyers maradékot szílíkagél kromatográfiásan tisztítottuk, így Í-(6-4d6tpiridt«-341)butan--l«olt: (400 mg) kaptánk sárga olajként, !.H NMR (400 MHz, CDC1.4 S 8,24-8,31 (m. I H), 7,61-7,67 (m, i H), 7,25-7,30 (m, 1 1-1),4,68-4,74 (m, 1 H), 2,05-2,26 (br s, 1 H), 1,69-1,82 tm, 1 H), 1,57-1,68 (m, 1 H), 1,39-1,49 (m, 2H), 0,91 (t, ,/==7,43 Hz, 31-1). B) lépés.' B(6-kMrpjnálíi-3-d)b»ma-Ímn
J-(6-ítl6rpirídin-3“il}bat<m't-oí (210 mg, 3,13 mmöl) 10 túl álldórmetánban felveti oldatához' 2 g szülkagéh, eztkővetőért- pmditmm=-klOÉB>lftátót (48$ mg, 2,26 mmol) adtunk, Az «legyet szobahőmérséklete» 5 órán át keverteüük. Az elegyel szí í Ik ágé I e n k e reszt 01 szűrtük, 100 ml diklónnéíáfirtal eluáltuk, Az eluensl betőménylíeitük, így M6*Mórpindin-3-i!)butan·I · ont (NO mg) kaptunk. !H NMR (400 MHz, C.ÖG1*) § 8,88--8,96 (m, 1 H), 844-8,20 (tn. 1 H), 7,42 (d, /-8,4 Hz, 1 11). 2,92 (!. ./===7,2 Hz, 2H), 3,70-1,82 (m, 2H), 0?99 (t, ./==7,4 Ez, Mi). Ü) lépés: 1··(</44-^Γ!Ηί·Η>Γί?Η4ΐΓ}· Ι ΙΙ ·ρί;Ί»»1· ί··ίΓ;;>»'»1ί«"34ί)^!ίη8ΐί~1'-ο«
4-<tnfeioniroíÍ3)pifeol (lié rog, OJS nmei), l^S-k3ôq)in4ia"341)buîiat-4-oiï (13(3 reg, 0,71 mtaxA), és kálmitt-fctttbonát (294 mg. 2,12 romol) elêgyét kévertettük 4 órán át 58ÖC hőmérséklete».· Az elegyek szobahö-»mérsékletre hütótíük és egy éjszakán % ke vettettük. Az elegy«! etikáméi és víz; kőzett megosztottuk. A szerves feist MgSCk felett sasit holtak, és esökkuuteít »yoma&amp;o» betóesényhcttük, A maradékot szilikagél kromatográfiása® tíszthPttuk, így i -(6~{4~{ö;íila<írm«ílÖ-ÎH-jpimzoí' I-II )píti<j|ta44)h»íSR-? -08t (288 mg) kaptunk színtelen szilárd anyagkén;. !II NMR BOG MHz, ÇDOI.0 δ 8,97-8,99 (m, 3H), 8,98-8,91 0», ÍH), 8,39 (del, > 8,5, 2,4 Hz, IH), 8,08 (dd, >=8,58, 0,78 Hz, Hl), 7,0.$ (s, ül), 2.04 ü, 1-7,4¾ 231), 3,74-1,85 (ffi, 2H), 3,02 (L>7,4 Hz, Mi). í-(6-b4-(trifieonneril)-4kl -psnizol-3··ί1ΐρ)Γΐ<3ιο··3-(3)3ίίη;ΐη-·1··ηΐη (3.40 mg, 0,49 mmai} feloldottunk 5 ml roeesnolban, Nálríuni-bórhidnáel (18,7 mg. 0,494 mmol) adtunk hozzá. Λ reaksióeiegyet betöményitettük· és a maradékot víz és euí-acetál között megosztottuk. A szenes feist betöményitettük, így l-{6"(4-(trínuo!'meiíl)-'-I7>pjfaze3=-l-i3)piridrn~3-ilsbut;m-3 '0it (340 mgî kaptunk. äH MMR {400 MHz., CDC!*) ο S,84 is. III), 8,34--8,40 (m, I H), 7,96 (d, >= 8,4 Hz, I H), 7,82-7,90 (m, 2H>, 4,75-4,82 (m, 1 H), 1,64-1,89 (m, 2H.5, 1,27-1,53 (m, 2H), 0,94 i t, ,/ -=7,4 Hz, 3H).
4~{tó0aormebl>i/fiamdazo! (572 nig, 4,2 mmoî) 5-brôm-2-kîôrpinmidlô (813 mg, 4,20 ttttboï): és káll-m»*.k»t%»tîàt..(ï740.isg,. 12,6: mmol) PMF-ben -felvett (S nil) megyét 85CC hőmérsékleten roélégítéttttk 2 Órán át. A reakelöelegyet vízzel hígííoöyk és eul-aeetáttai exiraliáimk. Az egyesített szerves rétegeket jratnuro-szelíát tblett szárítottuk, és esökferotett oyomáson fefeiésryiietRík. Erntek a nyers maradéknák, (376: mg), réz(l)-jodklnak (61,1 mg, 0,32 romol), 4~l«dro:d-í..-proÍine.ak. (844 K9?> 0,64 mate]) és kál&amp;un-kmbonátnak (S3? mg, 3,85 romol) az eíegyét mtrogéínroí tlaztitottuk. öímelil-szulfoxídot (2,5 .ml), majd mmnéttmövhídroxídot (7,40 sni, 28% vizes oldat) adtunk hozzá. Az elegyes ?Si5C bömétsékleien 29 órán át .melegitettOk. Az, Begyet 1 N íríárogén-kleríddal Idgíioltuk, és edí-aeetáttai extraháltul. Az egyesített szerves rétegek«! nátrium-szulfát felett szMtotíftk, éa csökkentéit nyomkw hcdoményiíeítük. A nyers maradékot szilikagél kromatográfiása»· tisztítva 2-{4'(triSliK>rroetil)-i//-im:ida2:ol-l-íl)pttttnídin-5-aöütrt kaptunk. {H NM-R. (480 MHz, 00(.¼) 3,86 (br s, 2M), 8,33 - 8,15 (tn, 1 H),:8.,)5 (s, 2H), 8,50 (s, 1 Hl.LCMS: m/z- 230,1 [M+Hj,
Az. (11 képiéit! V egvti letek előállítása 1.
(21). .köztsteruték· (248 mg, 1,2 (4). kdztiíerffiék (290 mg, 1,2 mmol) mettmoíhas (elvett (12 mi) oldatához dekabonml adtunk (44,1 ing, Ö.36 mnwl) szobahőmérsékleten, bltrogénatmosKÍ&amp;'áhan. A kapóit oldatot szotadmmérsékleíea egy éjszakást át keverteaük. A reakeibelegyet betőményiteüük és osílopkromatp-gráfiás tís-ziitással (0 · 3,1% etil-aceiát hepténban) (+/~).-metiî*.4^{}^(3~.œetîî-4*(4»(trifluom5eiil)-l/f-itnidaÂOhV *ii)fcnilammolbutií)benxoátot kaptunk habként, Ή NMR (50() MHz, CDC%, δ): 8,02 (d, J- 8,29 Hz, 2H), 7,48 (p, 1 H), 7,42 (à, J - 8,20 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,90 (à,,/ - 8,54 Hz, IH), 6,41 («t, ÎH>, 6,34 (m, 1H), 4,40 (m, 2)1), 3,91 (s, 3H), 1,98 ts;3!l), 1,72 - 1,8? (m. >11), 1,34 ~ 1,52 (m, 2H). 0,96 H, J ~ 7,32 IL· 3H ). MS (M+l)s 432,4, B) lépés;
<-t ,·. )-πtetïî-4-( · -(3-imàil -444-OniUmraieid)-1 /.(- iossdazol · 1 · i)Hin»immnokmidlbeazoái (0,100 g, 0.2.32 műtől), metanolban (I ml), tetrâhidroûnimb&amp;n (1 ml) és vízben (1 ml) tehén oldásához Jítium-hidroxtdoí (0,40 g, 9,2 mosol} adtmsk. A reakcsóelegyel szobahőmérsékleten kévemttük 60 órsia sít. Az elegyet 1 N BChdsl savmíyíkstRík, és siil-aoetáttal Mrosnszor exmdsáhuk. Az egyesített szerves réíegeke; nátrium-szulfát felett szántottuk, szűrtök és betőméayftetlSjk, A nyers náarádékhoz ,V,A?-dhnetilfotmamtdot (2 ml), l)éta-alaaiú-;tto:í-b\ííikésztér-hklröklerklöí (69,8 mg, 0,384 mától) és ö*(7'Azabepzetriazel- 1-11)·Λ( Α'Ν', fv'-íetmnrmtiíuróaaím-hsxáÜuoribszfátQt (146 tag, 0,384 tftmol) adluak. Dsizbpropileiilamint (99,3 mg, 0,768 minői) adagoltunk ezután, és a reakeioelegyet ssebahómát-sékjeten koveriethik 4 órán át. A reakotóelegyet belőménvítettük és öszlöpkromatögráMs tisztítással fő - 70% íáii-acelái béptánban) ( o/-,)-íezc-butti~3-(4-( 1 -(3-κte11l·-4 -(4- (4- (;tts:Öiíorsxtetsl)- í/f-tmidazol-1 ~ií i 1 aíítimOí>u - ti3)b<aízííníido)píopa»oátot (92 tág, 88%) kaptaak. (il NMR (Soö Mils, CDCij, §}: />73 (d, J ~ 8,29 Hz, 3íl), 7,46 (s, 1 H), 7,39 (d, ,/ -- 8,05 Hz, 211), 7,24 (s, 1 H), 6,99 - 6.93 (x% 1 H), 6,89 - 6,85 (;«. 1 B), 6,41 - 6,39 (m, 1 H), 6,34 - 6,30 (m, í H), 4,54 - 4,43 (ta, 1 Π). 4,41 - 4,31 (tn, 1 Hl, 3,70 - 3,62 (m, 211), 2,5? - 2,50 (m, 2H), 1,96 (s, Ml 1 .,85 -1,70 (m, 2M), 1,45 (S, 9H), 1,43 -1,2? (m, 2H), 0,94 (t, /** 7,44 Hz, 2H). MS (Mád): 545,2, C) lépés; (;-/-)-3-44-4143-mvl.il-4-(4-(tdBtiermétiB-lH"iirtubtzol-í-d)ftmI!.aallne)hat;l)MMá8llMk t'rifiuereestssvat (ö»4 m|) adiattk -(1--/.)-/^^5003--3-(4.( 1 sí3-mMM-(4»í4.{trinuomK:ttl)--i//“jn»da2öl~3 --iäifex:dar:3ino)hiniI)bcnzaniido)propartos5 (58 mg, 0.11 mmol) diklometattbari fölvett (0,6 ml) oldatához. Az fâÎKî>;yet .$smb&amp;bómáí$dkisten egy éjszakán át keverteitük. A reakctóetegyet betöménylteiíílk és egymás után diMónneíáíxbók etii-seetáthól. és tolttölból bepároltuk, így (--/-5-3-(4-( l:.(3--inet(!-4--(4-(tii0«ontteiil).ÏN-- imidazol- 1 - il)fentlaiaiao)butü)bsazamido)propá»;sayat ( 10 mg-, ! 6%) kaptunk szilárd anyagként !H NMR (400 MHz, CDClj, -δ): "7,77 - 7,72 Cm, I H), 7,72 - 7,6¾ (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (at, 1 H), 6,90 - 6,84 (m, 2.H), 6,40 - 6,36 (m, I H), 6,33.6,28 (m, Î Hí, 4,41 - 4,32 ira, i H), 3,82 - 3,67 (at, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 2.H), 1,9? (s, 3B), 1,89 - 1,73 (a;, 2H), 1,49 - 1,3) (ni, 211), 0,94 (t J- 7,44 Hz, 3H). Mg (MM): 489,2, 2*_-2B£Í&amp;L:....... oánsav
DimetlKzul tbx időt (1,5 tál) adtunk egy csavaros tetejű lombikba, sünibe (34), közt tf érmékét (128 mg, 0,339 xranol), 4- (tri0iKim!.ctil)iitiK];s:zoli i 55 rag, 0,406 romol), rést í ïjodidot ( 13 mg, 0,068 mmoi), kmolm-8-oii (9,9 mg, 0,068 mmul), és kálium-karbonátot (92 mg, 0.67 .romol ) adagoltunk. A. lombikot kiürítettük és nitro-gètatêl ismételten vissz-nöííOttük, majd keverés közben melegítettük 100,;'C hőmérsékleten egy éjszakán át. 18 érti étekével a reakemeS egyet telített ammóraum-kloriddal (20 at)) és eiil-acetáltal (20 ml) hígítottuk. A fázisokat szétválasztottuk, és a szerves réteget vízzel (2 x 20 ml) és sooidattal (5 ml) mostuk. .4 szerves fázisokat íitsígnézíum-szttlfát féléit szárítottuk, szúrták és beíöményttettüh, Oszlopkrömatográltás ttszitíássíil (0 - 50% etil-aeeíát heptáttban) (-r/-).me{j|-4-(3-metiH -(4-(4-(í«fluormcű0-3 /f-irnidazol-1.il}íenü)hutoxi)beHzoátöt (65 mg, 44%) .kaptunk tiszta olaj formájában, !H .NMR (4öb Milz, CDClj, 6): 7,94 - 7,89 (at, 2H), 7,84. (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,53 7,48 fm, 2«), 7,40 - 7,36 (nt, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 2H). 5,3 i (dd, J------ 9, 4,6 Hz, i 11), 3,86 (á, 311), 2,04 (m, i H), 1,96 - 1,83 (m, 1 H), 1,67 · 1,59 (m, 1 H), 1,04 (d,,/ - 6,6 Hz, 31-1), 0,99 (d,./ -- 6,6 Hz, 3H). MS (MM): 433,0.
Mi?îiI'4 -{3-u?e5i 1 -1-(4-(4-(míluonsetíí)*l/Aimidazoí-I-d}feail)buioxt)henæoâ£ot <63 mg, 0,15 mmol) feioldoöank metanolbán (1,5 ml) és I M HaOH-t (0,75 ml).adtunk hozzá szobahőmérsékleten. À kapott elégve? kevertettítk egy éjszakán át. Λ reakeiéelegyet.vízzel hígítottuk (10 ml), 1 M HCi-dal s&amp;vmyíföltuk (1 mi) és etil-iicetättal extraháltak (2 x K) ad). Az egyesített szerves fázisokat sOoldatial mostuk. nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betőmésyfteítivk, Így (+Á>4-<>met?l-1 -(4-(4.(tófluomtetíi)'-l#4miáa.zoi- í -si)(éoií)butoxí> henzoesavat (OS mg, 100%) kaptunk gumikén; ’H NMR (400 MHz, COCh, h): 7,98 (d, ./·--· 91-iz, 2H), 7,88 (s, 1 II): 7,59 id, J - 8,5 Hz, 2H), 7,58 (s, 1 H). 7,39 (d,,/ S,5 Hz. 2H), 6.89 (d,./ - 8,8 Hz, 21Ϊ), 5,33 (dd, J - 9, 4,6 Hz, 1 H), 2,05 (at, 1 H>, 1,96-1,83 (at, 1 Hí. 1,67-1,60 (at, 1H), 1,04 id, J ^6,6 Hz, 3H). 0,99 (d. 3-6,6 \\z, 3H), MS (M-H ):419,0. .1).01.1.01.8.9:1(
4-(3-Melil- 1 -i4-(4-(mduonneisj)·· iH-nnidazcd -1 »d)fgail)l««oxl.)haí:tZíjesavat: (65 mg, ö,16 mmol), meíil--béla-aianin-lüdrokíondoi: (3! rag, 0,16 mnv.s!}: és iriesikmial (0,031 ml) oldottunk difclômsetâsfea« (í ad), 1--Etil-3-(3 -díniedlaKií.tíoi>r<(pil)k8n>odiiaiíd-l«dfcklotídöt (34 mg, Ü, 18: mmol) .adtunk hozzá. Az -oldatot szoba-hőmérsékleten 15 percen át kevertétrük, és í -htdfóxl'-7-azabönzotrtazolí (34 tag, 0,25 tatnol) adtunk ezután hozzá. A kapott sárga oldatot egy éjszakán át kavertettük. 18 óra elteltével a reakcioelegye; eíil-acetáítal hígítottuk (20 ml) és vízzel (2.5 ml) és sóoldaital (10 ta!) mostuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szántottuk, szűrtük és betdményíieltük. Oszlopkroàstitognllïàs; tisztítással (8 - 100% eíil-aeetáí heptánbaa) (+7()- - metil- 3-(4 -(3-meltl- i -(4-(4-(Stíiíuormetü)-1 //-fcntdazoí-1 -il}fenü)fe«toxi}benzamida) propanoálot (70 mg. 90%) kaptánk. ‘ H NMR <400 MHz. CDCh, δ): 7,84 (s, 1 H), 7,67 - 7,62 (as, 2H>, 7,58 (s, 1 H), 7,53 - 7,46 <ro, 2H>, 7,39 - 7,34 (nt 2H). 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,72 (t, J - 5,9 Hz, í H), 5,29 (dd, J » 8,9,4,5 Hz, 1 H), 3.72 - 3,55 im, SH), 2,63 (ta, 2H), 2,03 (m, í B), 1,95 - 1,83 (m, ; H), 1,65 - 1,58 (m, 1 H), 1,03 (d, 6,6 Hz, 3H), 0,99 (4 / - 6,3 Hz, 3H). MS (Μ- 0: 504,0, 1» lépés: Φμζ
Metih3-<4-(3-níe;il-í-(4-(4-(mí1ui)íínéiil)-í/Ainti(HzöÍ-:l-il)íeísií)btilöxi}bciizaö5jdo)propanoálot (70 mg, 0. S4 minői) fábláot&amp;mk'. metsnc-lbim (2 mirés 1 M litkmrhidroxidoi ( 1 fii!) adtunk hozzá. A retikciöefogyet szobahőmérsékleten kevettenflk 1 órán át, A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottak és a maradékot vízzel hígítottuk (2 ml). Keverés köbben csapadék képződött. Az oldatot vízzel (15 ml) ès 1 M HaOH-dal (3 ml) tovóhb hígítottuk. Az oldatot éterrel (20 .ml) extraháltak A .«szerves fázisokat vízzel mostuk (10 ml) és a vizes rétegeket tnszegyógööök, Â vizes oldatot 1 M HQ-dal savanyítottuk, Így egy zavaros oldatot .kaprunk, Az oldatot eul-aeetájtal estrahídtuk (2 a 15 mit. Az egyesített szerves fázisokat nátrhöivszulfát felett szárítottuk, szili -tuk és bötöorényísettük, így (t v-)oV<4-(l-înetil·· 1 -(4-(4:-(trißoomietli)>i/)-imi«iaäöl-.l-ll)feail)bttt0Xi)tos2astm-áolpröpánsavat (53,1 mg, 78%) käpttsftk piszkösíéhér szilárd imyagfcéöi. ’Ή NME (400 MHz, C.DCK, S); 7,8$ (A 1 M), 7.66 - 7,60 (m, 2H). 7,58 (s, ! H), 7,49 (d. J - g J Hs, 2H), 7,36 (d,./ - 8,5 Hz, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2111, 6,77 (t./- 6 Hz, 1 H). >,27 (41, 7*= 9,4,4 Hz, I H), 3,73 -3,63 (m, 2H), 2,66 - 2,64 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, I H), ! ,95 - 1.83 (m, t H). 1,62 (m, i H), 1,03 <d.- 6.6 Hz. 3H), 0.99 (d, J - 6,6 Hz. 311). MS ÍM+1}: 490,2.
06), koztitennéket: (21.6 ing, 0.50 mmol). 4-triüüßmtetilpirazolt (68 mg, 0,50 mmol),.réz(l)jodidoi (19 mg, 0,10 mmol), msa.eM··hulrox! ·t.-prolin! (26.2 mg, 0.20 mától) és cézium-karbonátot (329 mg, 1,00 mmol) sztsszpeadálautfe dùueîilsztdfoxidban és fdmdegftetfök 85<!C hőmérsékletre keverés közben 18 órán át. A reák-cióelegyeí eíil-aeeíástal hsgftötttsk (2:5 ml), vízzel (2 x 25 ml) és sóoldatt&amp;l (20 ml) mostuk. A szerves fázisokat magnézíum-szulíát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. Oszlopkromatográfiás tisztítással (ö - 507¾ etibacetát heptáitb&amp;n) 5-brôsn»2-(H4n(4-(aâfiuôfmetil.)-1H-pirazoi-l4l)fenoxx}huti!)pirídHit (SÍ mg, 3?%) kaptunk tiszta olaj fbrmspbam !H NMR (400 MHz, CDC0„ 6): 8,63 (d, J === 2.3 Hz, Hl), 8,00 (fer. s, i H), 7,82 (br. s, 1 H), 7,73 (dd,,/8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,43 (m, 2Í1), 7,26 (d. overlaps wirk CHCt?„ 1 H), 6,94 6,88 (m, 2Ii), 5,22 (dd, 8,0,4,9 Hs, 1 H), 2,03 ~ 4,«6 im, 2H), i,62 - 1,38 (m, 2H), 0,96 (g J- 7,4 Hz, 3H). ál
5 - B îôîî x~2 1 - (4 - <4 - ( tri fl uormfc'ti !) - ;1 //piraKol- ί -11)fenoxi>birti î)pirî<î î ^ t (81. mg, 0,180 mtael). eti^3-^&amp;miöopropaaöál~ki#c:4kHÍdöí (§;S mg, 0.5S mmoi), moHbdôtmmhexakarbonili (50 tng„ 0,18 mmoi), tri-im1--5?»^Ιίθ^^»ί«»Ηβ0:«.0ριο^οΐ8ίοΐ <8,4 mg, 0,028 mmol), paIi;kk«m(H}aoetátot (2 Híg, 9 μτηοΐ), és 1,8* -diazahic4Mou»deh*?*£oi (150 μ!:, kl msnoi) helyeztünk egy udkmimHâmù lomidkba, és szárasaeetcmínlíbep szlíszpeUdáltük (2 mi}, A lombikot lezártuk, es Biotagc Ittitialor mikrohullámú készülékkel 17ÚX' hőmérséklet* re melegítettük 2 pere alatt. Az Így kapott «.ötét borostyán színű degyet !" mérető szilikagél töhetctett átszőríük., és eül-acatáttal uluéltuk. Ä; «utradékot hdöffiédvlísttiik és eaeí!ó}íkróráaípgfáfiás tísztöással (Q - 10Ö%éíi(áóéíáí beptásban) (+/-}'et!k3-(d-(l*(4~(4ndriOuöts»etii;}-i:,i¥~plr&amp;2okl~i!)fenoxi)butö)o.ikötißariHdo}p:asp3ßoätoi (42 mg, 45%) kaptok halvány borostyáit szitui üvegként. *H NMR (400 MHz, CDCij, §): 8,03 (dd, J ~ 2,2,0,9 Hz, 1 H), 8,01 - 7,9? (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7,48 7,40 (m. 3.Ü), 6,94 - OS 0», Hí), 5,30 (<!d,./ 7,90., 4,8 Hz, 1 K), <15 (q,J - ?,2 Hz, 21Π, 3,74 - 3,68 (sa, 2H), 2,65 - 2,60 (ta, 2H), 2,05 « 1,8? (m, 2H), 1,63 - 1,39 (ta, 2H), 1,28 - 1,23 (at, 3Hí, 0,96 O.d- 7,4 Hz, 31-1). MS (MM): 505,4. £iiál»£*LͱBáiídüdí+d^^ (vAHEtii 3-(6*(l>(4>(4dtdBuor«ietil}>l#>plr3zo.i*lnd)f<mc)xi)biJtil)oikptüiaKtt<ip)|»öpan.oätöi (45 mg, 0,089 mától) feloldottunk metanolban (2 ml}. 1 M N&amp;OM-ot 62 ml.} adtunk-hozzá keverés közbe« szóbábömé?*· sék létért. 6 ót ás keverlelésl kövelőert 1 M HCi-ot (2 ml) adtok hozzá. Λ pH értéket körCUbeihl 4*re állítottuk. 1 M HCI és 1 M NaOH alkalmazásával Λ kapod: zavaros oldatot eíil-acőláöaí extmtólluk (2 % 15 .ml). Az Össze* gyűjtött szerves extmktomokat «átdum-ázuMt lelett· szárítottuk, szűrtük és tólöatény ííettük, így (+/^-3-(6-(1-*(4*(4dMii«orö5eöi}*liHpirazol-·l-ll)feaos.i)baid)ídkx>tiftaatidö)prppánsavat (42 mg, 1.00%) kaptunk habos szilárd anyagtóid. % NME (400 MHz, CDCK, 5): 9,23 (d,- 1,6 Hz, 1 H), 8,38 (dd, / - 8,2, 2,1 Hz, 1 14}, 7,99 (s, 1 11), 7.85 - 7,80 (tu, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,49 - 7,42 Ha, 2H), 6,92 -, 6,85 (ra, 2H), 5,31 (dd, 2- ?,? , 4,8 Hz, ! H), 3,83 * 3,76 <ro, 21H. 2,75 - 2,69 (m, 2H), 2.09 -· 1,85 (re, 211), 1,60 - 1,39 im.: 2H l, 0,96 (í, ,/ - 7,3 Hz, 311), MS (M+1): 477,3.
^--BtóixsbenKiltdfbniifciszfánisittí-broníjdo: i.2.,0? g. 4,40 mmo!) sznszpendáltmik tokióiban (4,0 ml) és 0°C hőmérsékletre faÖiöttük, (4,04 ml, l»ö M in toluol) adtunk hozzá. A jeges íurdoí eltávolítottak, és. » reakciót-.hagytuk· szobahőmérsékletre melegedői, majd kevörtoitük 1 órán át. Tolnok ha.« felveti. (0,8 ml) (10), közütermékel (ISO mg, 0,817 amtöl) adtunk, ezotátt hozzá eseppcstkéítt, és a reakció-elegyet keverietsük 18 órán át. Á reakciót vfezei és-etií-uceiáttal idgitöttuk. A fájásokat szétválasztottuk, és a vizes fázist etii-íicciátml harotm./.oí exirahàltuk. Az egyezreit szerves fázisokat 1 N 1 ICl-dal kétszer és sóoidattai egyszer mosink, majd magnézium-sutIfát felett szárítottuk, szűrtök év betörnényuetiük. A. nyers szilárd anyagot heptánban leivem'ik, és a maradék szilárd anyagot ítrifenilibszfin-oxíd) kiszűrtük. A szikimé; belörnényitettük és oszlopkiomstográfiás tisztítással ÍÖ - 10% dil-aeeUü hepiánban) mefi.l-4«(i '(4»brômtenir»-4.«metilp»Ht* 1 -en· -2-iHhe«zoám! 084,7 rag, 61¾) kaptánk 1:./27 izomerek körülbelül 1:5 emtyú eleg.yekent, :H NMIé (400 MHz, 0)Cl·,. a.}: 8,04 8,00 (ta, 211), 7,97 · 7.9?. (m.211). 7,80 · 7,46 (ni, 4Hi, 7.22 - 7.16 (ta, 6H), 6.77 . 6.72. {m, 21Í), 6,69 i>, 1 Hi, 6,39 (s, 1 II), 3,02 (s. 3H). 3.90 (s, 311). 2.38 (d, J » 7,4 Hz, 2H), 2J7 (dd, J - 7,2, 1.2 Hz, ,2H), 1,68 - 1,57 (m, 1 H), 1,51 (di. Ï-- 13,5, 6,8 Hz. I H), 0,88 id, J ·-·- 6.6 Hz, 6H), 0,78 (á, J 6.6 Hz, 6M).
Egy szMtóázekrényhen szárító«: és nitrogénnel hütött lotnbikba d-trfflöonöetíHpiraxoli .{77,0 .mg, 0,56 tairtal), kiaoiia-S-olt (SOtag.O,!)? sanol), réziîjjodMot (14 tag, üjö?3 mmol) és káliom-karbonátot (740 tag,. 1,0 íntnoi) töltöttünk, Μβίί1·4'”(Η(4-1»·ό»>£β0'ϋ)·4“»Κίϋ{ρβηΗ:1''δη.'2*ϊ1)Εβ«2θϋί (182,7 tag, 0,489 mmdl) dunetil“ •ézoífoxídban felvett <2,5 ml) oldatát adtunk éztnán hozza, A lombikot lezártuk, kiürítettük, és öítrogómud négyszer visszaíöltötíük. A fsakdóelegyol ezután 9G£'C hőmérsékletre- tneleg&amp;e&amp;tk; 18 órán: ál, A reakciót szobahőmérsékletre hülöttük, és telített atntnónium-kloríd és etil-aceíáí közölt megosztottuk, A vizes réteget etü-acetát-tal ájraexirabáltak, és az összegyűjtött szerves anyagot magnèælum-sæidiài: feleit szárítottuk, szűrtük, és betörné“ nyitottak, Öszkípkxöasatográííás tisztítással (040% edl-acetáí beptánhaa) -metil-4· {4~metil· 1 -(4 -(4^{1ΰθ^ metií)-3/7 piriizobHií)feaii.ipeni-4 ·€ίΐ··241,ΐΐ5ίΐ!ΐζο3·ο1 (19,8 tag, 9,569) kaptunk ívZ izomerek körülbelül 1:1 arányú begyeként. Ή NMR <400 MHz, CDCl·., S)· 8,20 (s, 1 11), 8,06 (s, I H), 8,05 - 8.01 <m, 2H), ?,98-7,93 (m. 211), 7.91 (s. 1 H), 7,83 <s, 1 H),7,71 * 7,66 im, 2H), 7,53 · 7,49 (tn. 211), 7,46 - 7,42 {ni, 211), 7,4! - 7,36 (m, 211), 7,34 < 7,20 (m, 2H), 7,01 - 6,94 (m. 2H), 6.78 (s. i H), 6,49 (s, 1 H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,62 (d. j™ 7,2 Hz, 2H), 2.41 {dd,./- 7.2, 1,0 Hz, 2H), 1,70 - 3,48 (m, 2H), 0,90 <d. J - 6,6 Hz, (&amp;% 0,80 (d../ « M Hz, 6H). MB <M+1>: 429.3.
QiMsiésuHá
Medil-A-^'tnetib ïîT.nuoaî5i'ii!)-)i!/-pira>:oi· Μ1^«»Ι}ρ«!η··1··ίΗ··2-ΐ1)1:κ·;ηζοόηη {19.8 mg, 0.0460 mmol) feloldottunk metanolban (0,5 ml) 6« ieírahidndotánb;m (0.5 ml), 1 N éhuriunx.-hklîmidoi (0,092 mi) adtunk hozzá, és .a reakcióé legyet szohahómérsék löte» kevextettűk 60 órán át. A reakcióé legyet beiöményitettük. A nyers maradékot vízben felvettük, és pH·-·2 értékre savanyítottek I N HCl-dal. Ezt az oldatot etii-aeeláttal négyszer exíraMlink, magnézium-szulfát felett szárítottuk. szűrtük, es betOménybettSk, így 4-.(4<metd~l“{4-(4--{hifleonttetU)" 1 ^r-|Jiiíaz<sl«:N1)féöil}pföttt* 1 «ea*ádl)feenzöessvat (18J mg, 96%) kttpt5s«k B/2 izomerek körűibe» lüi 1:1 «tty« Hegyeként Hi NMK (400 MHz. OD;OD. 6): 8,76(¾ i H). 8,62 (s. 1 H), 8.02 (d../ - 8,4Hz,2H), 7.98 (a, 1 H), 7,9? - 7,93 (m, 2H>, 7,90 (s, 1 H), 7,85 - 7 J9 (m, 214}, 7,38 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,54 · 7,47 (m, 4H}> 7,30 · 7,24 (m, 2H), 7,06 ~ 7,00 fm, 2H), 6,84 (s, 1 H), 6,56 (s, I li\ 2,"Xt (d, 7^ 7,2 Ma, 2H), 2,46 (dd, J** 7,2, 1,0 Hz, 2H), 1,63 (dt, J - 13,5, 6,7 Mz, ÍM), 1,5? -1,46 (œ, 1 H), 0 í}2 <d,7^ 6,6 Hz, 6H), 0,80 (d, J 6.6 Ha, 6H t. 1)3 lésés: f-f/~)“Mettl-3-f4»(4-{netil-ï-f444~(trlf!«or<Betin»lÆplrazol-i.»iEfeaîl)t>eBtan»2~iI)he«zaitti-
4-(4^«ώ·-1*(4-(4-(ίΓΪΑ«θΓίη6ΐί1}··1//··ρΰ^2θ1--1 · d)fedi)p«»i-·1 -eo··!? - 0 )benzoes*v ( 18,3 mg% 0,0440 tmrtöí), metíl-3-®»mopropaaeát-htdröklötid 16,70 mg, (5,0480 mmol), l-hidrota^lvasa· 'beaæotflaZôï (6,00- mg, .0,0440. mmol), és trietilaml« (6,6 uL, 0,047 mmo|)- dtkldrafeíátiban felvett (0,5 ml) oldatához Í--öí:í|-3->(3-' .-dimeOlámmtspfóplDkt^bptSImwl-hídrokloridot (8,50 mg, 0,0440 mntol) adtunk. Λ reakctóeíegyet szobahőmérséklete« kevertettűk 18 órán át, A teakdóelegyet diklórmetánnal hígítottuk és vízzel és sóoklattal mostuk. A szerves feist magnézium-szulfát felett szántottak, szűrtük és betőményhettuk.
Ezt &amp; nyers anyagot feloldottunk metanolban ( 15 ml) és átvezetjük agy T1 lALbSNauo H-cube reakiöfóii (10% gMnhordöZÓS pallidlnm katalizátor patron, 50°t\ teljes hidrogén beállítás, 1 ml/perc) 2 ótátt át. A «vers reákciőelegyet betŐményftetHlk, Úsziopkrontsíográíiás tisztilássa] (0 - 40% eíihácetát: feeptáuban) me(íl-3~(4-(4·--metíb-l:-(4-(4~(trifíuofmetil>l//”piraz0l':l"U)fetit%)e.ttía»^O)lbenzamt{io)pfopáöoátdt (4,2mg, 197-0) kaptunk. äB NMR -400 MHz, CDCh. §>: 8.10 (%. IH). 7,85 <v !H). 7.65 - 7,60 (m. 2H,l, 7,48 - 7,42 (m, 2H>, 7,14 - 7,09 (iS, 2H). 7,06- 7,00 (m, 2H), 6,79 - 6,72 («a, 1 H), 3,73 - 3.67 (m, SH), 3,00 - 2,91 ira, 2H), 2.86 - 2,78 to. I H), 2,66 - 2,61 (m, 2H>. 1,67 (neu 1 Hl. 1,52 - 1,43 im, 1 M), 1,38 - 1,2? (m, 1 H), 0,82:164,</ - 6,3, 2,4 Hz, toi}. MS (MM): 502.4 imImm
Mei 0-3-(4-(4-î üoïii·· i -(4-(4-(tntoomu;tí'.)·- i/7-pÍTazo!-- i - il >feníVípetítar- - 2--í Í)bo.fi^:íií:í3Ítío}j>t cspaj?.oà,i%'>{. (4,2 sag, 0,0080 msnol) feloldoíiunk metanol leirainárolurán 1:3 arányé elegyébers (0,50 sal), í N NaOH-dot ÍO.U24 tnl) adtunk hozzá, és a reakdc-ciegyet saobahöroét sékten kcvcrtetsük 18 órán át. A reskcióefegyet -szárazra, pároltak, A nyers -maradékot vízben felvettük, és pH » 2 értékre savanyítottak. 1 N HGl-daí; Ezt az oldatot etil-acetátlaS bárorns/ot exixahákuk. Az egyesített szerves fáz isok tu magnézíuTn-szuífát felelt szárítottuk. szűrtük, és betűfaényiteitiik, így ( + ·'· 1-3-14-14-meíiM -(4-14-(oitluon»e!0) I //-plrazol-1 •iijfenlljpeounv^-íOhenzantído}-propánsavaí (4,0 tng, 100393 kaptunk fehér szilárd anyagként. ‘H NMR (400 MHz, CD,OD, 8}: 8,62 (s, I H), 7,9 i (s, i H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,58 - 7,53 (ta, 2H), 7,22 - 7,1? (œ, 2H), 7,14 - 7,09 (ns, 23¾ 3,62 - 3,55 (ta, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 2Hl, 2,90 - 2,81 fen, i H), 2.60 (1,2 - 6,9 Hz, 211). ? .78 - 1,68 (m, I H), 1.52 iddd,./- 13,7, 9,2, 4.9 Hz, 1 H), 1.39 - 1.28 ira 1 Hí, 0.83 idd../- 6,4, 4,7 Hz, 6H). MS {M< Í ): 488,4. JLj?iMäL {^híML·lM±ÍUl&amp;MmsműlL·&amp;kMή:Ml$MàîltMhmmXteÉ\M$mltèàgML· mmm
A ein; szerinti vegyl.iieteî éOüoiíuk elő az 1. példa cselén ismerteteti eljárásaid «mitlóg módon 112). közti-iérmék alkalmazásával. lH NMR 1400 MHz, CDCU. *): 8,54 (s. I H), 7,83 is. 1 H). 7,81 (d, J- 3.8 11/. ! H), 7,69 (d, 7 4,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, /- 8.97 Hz, i H), 7,38 id, J - 8,4 Hz, 2 H), 7,06 ii, J - 5,95 Hz, t Π). 6N8 idd,/ -- 8,97, 2.8 Hz, I H), 4,37 ii,/ -- M3 Hz, ; Hí, 3,71 to, 2 H), 2.70 it, J - 5,85 Hz, 2 H), l.'-D · 1,77 {sn 2 H), 1,50 - 1,26 (m, 2 H), 0,93 it,/- 7.32 Hz, 3 H). MS(MH}: 476,3. hMmm
A cím szerinti vegyületel: kaptuk az $, példa szerinti íncém:3«(4»(}.<é-<4^trii«örmetíi)-3if-pira2»bl-jl)-ptM»*3-ikttUno)baölj)be»zandád)pt»pátitiav' Möidásáyal, királis SFC-t alktona/m Oszlop: Ctolraipak AD~H. Méretek: 4s6mm % 2Sem. Mobil fázis: 78/30 Cö/metanto Áramlási sebesség; 2,5 rnl/per®. Módosító;: nincs. Reteridós idő: 4.05 perc. 7, példa: .M4<M<H44trl.n»ormetM)-lff^ iJzgfflg
A Hm szerinti Végyiifetet kaptuk az 5, példa szet'inti: racént 3-(4-( 1 -(6-{4“(öifl'uöröt«ÜI)‘í^pirax<sl·' L"U}·' fS'ítídiö“á^ikmíft<0b«íil)beft2^ldö)|JropiáxisaV Möiáésáv'Sl ksrális SFCM slknimazva. Oszlop: Chimlpak AD-Î-L Méretek; 4,6rmn ;< 2Scn; Mobil fázis: 70 30 €€>/tnetsnóÍ Áramlást sebesség; 2,3' mi/pet«. Módosító: nincs-Retenoós idő: 6,40 pere. ««rfŐoVoroBéitisav
A cint szerinti vegyűléíet állítottuk elő m I, példa esetéit ismertetőit eljárással analóg módon, (31)- köz-titenriek és (6). koatitermék alkalmasságai- Ή HME (4ÖÖ MHz, CDCÍk, S); S,2§ (s, 1 H), 7,81 (st 1 H), 7,76 (d, J 2,73 ife, 1 H), 7,69 (4 J~- 8,19 Hz, 2 H). 7,37 (d, J « 8,1-9' Hz. 2 H), 7,09 - 7,05 (m, 1 H), 6,96 - 6,90 (m, l H), 6,85- 6,60 (m, 1 H), 4,14:(4/- 8,39 Hz, i H), 3,73 - 3,66 (ta, 2 Ή), 2,72 - 2,64 (ta, 2 H), 2,24 - 2(14 (m, 1 H), 2,00 - 1,88 (tn, 1 H), 1,75 - 1.,20 (tn.7 H), MS (MM): 502,2. MáMÍ2
 elm- szerinti vagyttietet sOitöttitk elő az 1, példa esetéit ismertetett eljárással analóg »tótfen, (6), k&amp;tô-termék, alkalmazásával Oszlop: Wafers AtlantisdCl8 4(§g.5.0mm, όμοη Módosító: TPÁ 0,05%, Gradiens: lineárisan 9S%H/)/S%MdCN-tói 5%H2ö/'9'SV«MóGN~g 4,0 percig, változatlan 5%H30/9374MeC'H 5,0 pereig Áramlás: 2,0 nd/perc. Hetstictós idő: 2,83 perc. MS (M-* l): 476,4. sáv, íxizomér
A cim szerinti vegyűletét kaptuk a 9, példa szerinti raeém. 3-(4-()^(6^(4-(^1000^001)4-/^1101^01^-1^ -U)pm4hi441amln-0)bat}i)feenzamí4ó)pmpáósav feitddásáva], kirèîis SFÇ-t alkalmazva. Oszlop: -Chirálpak Á17--H, Méretek: 4,6trint x 25em, Mobil fázis: 65/33 CCVeíanol. Arsffiíási sebesség: 2,5 mt/pere. Módosító: nincs. Retenolós idő: 4,990 pere.
A cím szerinti vegyük-iei kaptuk a 9. példa szerimi tacétn 3-(4-(l-(M4-(tri0annnetü)-ltfdmidazol· I» 4l)pkíáái-34]animo}tmtiJ)Í>eu5amMf«}pr<>pá«sav feloldás.'} vd, kintlis St-i.'-ä alkalmazva. Oszlop: Clnt&amp;ipak AD- ~H. Méretek: 4,6 ms» x 2Scm, Möbil fázis: 6S/33 CÖOetánoi. Áramlási sebesség; 2,5 srti/perc. Módosító: ni.MS, Reteneiös idő: 7,410 perc.
•A cím szerinti vcgytUetet Minolták do at. I. példa esetén ismerteiéit eljárással analóg módon. @)·,. közti,· termék és (52), közmetmék alkalmazásával :H' N'MR (400 MHz, CHCO, 5): 7,91 (s, 1 H), 7,78 (>, I Sí), 7,57 (d, J - 7,6 Hz. 2BK 7,35 (d, J 6.8 Hz. 2Hj. 7,2? (ti, J - 7,2 Hz, 2H), 7,03 -6,88 (m, .1 H), 6,60 - 5.42 (m. 2.1 i), 4,33 (I. J - 6,3 Hz, I H), 3,54 (s, 2H), 2,7? . 2,34 {m, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 2H), 1,51 - L22 (m, 2H), 0,90 (t, J* 7,0 Hz. 3H). MS (MU): 475,2. delprortánsav
A dm szerinti· vegyülétet állítottuk eiö az 1. példa esetén Ismertetett eljárással analóg módon, {§), közti-termék alkalmazásával. !H NMR (400 MHz, CDCij, δ): 7,91 (s, 1 H), 7,72 - 7,51 (m, 3 H), 7,39 (d, 8.,00 Hz, 2:11), 7,24 - 7,12 (fer. t,./- 5,6 Hz, I H), 6,49 (a, 2 H), 4,36 dm 1 ¥1), 3,75 - 3,59 (m, 2 H), 2,71 - 2,57 (m, 2 H), 1,91 -1,76 (m, 2 H), l,84{s,6H), 1,40- 1,16 (m, 2 H), 0,58 (t,./ - 7,32 Hz, 3 H). MS (ΜΗ): 503,2.
A cím szerinti vegyníetet kaptuk a 13. példa szeriülí taeém 3-(4,(1 -(3,5-dímetiid<4-(tóriumuigtSI)-liri -pirazoî- 14l}^$ltteteü)btilli|)beil^iä2iä0}pF0pänääV lelóldásáxdl, királis SfC-4 alkálínazva. Oszlop; CMtaipak AD-H. Méretek; 4,6mm x 2Stm. Mobil fess; 75/25 CO^/2-frôpâSOl Áramlási sebesség; 2,5 mi/pöíe. Módosító; aines- Retendes idő; 3,77 pare, 15. példa;
A eissi szemiti vx;gyiikaei: kaptok« 13. példa sa&amp;râdl .rácéra .3-(4-<l:-.-{3>5><|jm»tU-'4"(4~(irf(J»<>n»0t:«Ö<· \£t~-^iî^.*ol<xî41}f^il*îÂti»>}httlU)b«»mmkk>)p.ropà»s8v MoidéKáv&amp;i, kiralis SPC«· alkalni&amp;&amp;v&amp; Ossslöps Chltnlptk AD*H. MéreSek; 4,Orom s 25c«), Mobil fess: 75/25 COAí-propapoí. Áramlási sebesség; 2,5 ml/perc. Módosító: nincs. Rdeocios idd; 4,62 perc.
l4.ßid«kßM^ÄÖÄI*lÄI»A
A cfes szerinti vegyiiMet állítottuk elő-a? 1, példa esetén issnenddt eljárással analóg «sódon, (5). közti-termék és (54). közdtermék alkalmazásával. 'Ή :MMR; (400 MHz, CDQj. 5): 7,7? (s, '1 FI), 7,73 (21,,/ -- 8,2 .142, 2H), 7,43 (s, 1 H). 7,32 (d, J === 8,4 Ha, 2H), 7,06 (clt,,/ - 8,8, 3.5 Ik, 2B), 6,83 (L J - 6,1 Ha, 1 H), 6,53 (dt,/-8,8, 3,3 Ha, 2H), 4,38 (t, J ~ 6,7 Hä, 1 H), 3,73 (q,./ *> 6,0 Hx, 2H), 2,71 (t, ,fe 5,8 Ha, 2H), 1,88 - i.,73 (&amp;, 2H), 1,53 - 1,31 (m, 2H), 0,97 (l, J - 7,3 Ha, 3H}, MS (M+1): 475,2, izomer
A eírn szerinti vegyületet kaptok a 16. példa szerinti raeém 3'(4-(l-(4-(4-(tó9«on«edl)' l./í-áaM<iaaíl·-1--'-il}fem3aminü)boti!)heoxanbdo)propá«saY feloldásával, királis SFC~t alkaisnaava. Oszlop; Chifepsk ΑΠ-Ή, Méretek: lötnm x 250roxa. Mobil Isiais: 70/50 CO/metanol. ÁtoöiMsí sébesség: Íö?0ml/perc, Módosító: nincs. Retendós Idő; 7,25 perc,. ímmsi
A dm szeriül! vegyülhet kaitok a 16. példa szermti racém 3-C4-( i *-(4·ν(4»ί tri Éîuorx3ieti1>- i I - -ií)femlamiaö}b\ittl)benz&amp;midojpmpá&amp;«av fagyásival, ksrális SFC-t alkalmazva, Oszlop: Chiralpak ÀD-H, Méretek; 10mm x 25ömm, Mobil fázis: 70/30 COj/meiasol, Áramlási sebesség: lö,0ral/perc, MMesítő: nincs, Retencíós idő: 8,80 porc,
aJJÉaÉ&amp;Lα£iJSiâLyÆ^
(27). közti lenn ék (i 30 mg, 0,32 mmol). 4 "(äriOuoisnvMil>· i H-hnkhy.al IS0 mg, 0,37 mmol), körűim-8--oi {7,0 mg, 0,04.8 mraol), rez(I}jodid (9,1 mg, 0,048 mmol) és kálitim-karbomit (00,0 mg, 0,05 mmol) dim&amp;íilsztdíbxidbsm felvett (1,5 ml) »legyét kevestetííik nitrogéttatmoszíSrában 100aC hőmérséklete» egy éjszakás sít, .4 reakdóelegyet környezeti hőmérsékletté kötöttük, és eiil-acetát és tdiieít ammóöíufu-kksrid közölt megoszirdmk, A szerves fázist mag»ézhii»-s?,tt!fál felett szádtottok, szűrtök és hetőméjsyfíettük. öszlopkroma-logfáSás tisztítással (Svb)>,s}ieill:>4>,tl->(4--(4--Ctri0.sis>{nK'lii)4i4iJUidsszs)l-l-il)fc'fi<>xii]>util)beä5zoä5ot (95 mg. 71%) kaptttök. !H NME (400 MHz, 0)(¾ Ót: 8,02 - ?,98 (m ,2H), 7,68 (s. I Hn 7,44 - 7,42 (m, 111.5, 7,41 - 7,37 (ff, 2H), 7,18- 7,14 <ra, 2H). 6,91 - 646 (:m, 2H), 5,18-5,12 (m, 1 Ili, 3,88 (s, 3H), 2,07 - 1,94 (m, i II), 1,8? - 1,75 (m, 1 H), 1,60- 1,36 {m, 2Hl, 0,98 - 0,91 im, 3H).
Lííiumdlldíoxidot (1,0 srü, 1 M vízben, 1,0 mmol) asítsmkmétií-4“(Nói'-(4<-(triSuor!Beííl)-17^toltte40bN >íl)feiioxi)hüí!Í}besí:í:oái (95 -mg, 0.23 mmol}· tetKifaiárofüflátfean felvéti (2 ml) s»ebah6mérsékletö oldatához. Az oldatm környezeti hőmérsékleten 18 órán át keveciettOk, majd reflux hőmérsékleteit 2 érán át. Az elegye! szó·· baitomérsékleíre hihettük és 1 N HC'l-dal pH-· 2 érlék te savauyitöituk, Az elegye! etil-aeetáttal e.xíraltálmk. Λ szerves fázist. magnéznmt-szulfât feleit szárítottuk, süttök es beíöményltéttük, Így (4-/ί)4*(1·*(4-(4* {tdSuoKseùîJvliï-ômdiizttl- l.'ilHenosÎ'ïbutïbbeîtzoesat'aS (80 rug, 8?%} kaptunk. lïï NMR (400 MHz. CDCI», Ó): 8.0Ó . 8.04 (m, 211), ?.?} is. i (·{), 7,46 - 7,41 (tn, 3H), 7,20 · 7,)4 {m, 211). 6,92 ·· 6,87 (m, 2H), 5,20 · .7.14 (m, 1 .H), 2,08 - 1,95 (m, 1 H), 1.88 - 1,76 (m. 1 H), 1,62 U6 (m, 2H). 1.01 0,92 (nt, 3.H). ÛjteàLtt&amp;daaafcadiil^^
l-'ltti-3--(3-dlmsiilammopropil)karimdiimid-ki<.irofcioridot (40 mg·, 0,21 mmol) adtrntk ¢+/-)-4-(1-(4-(4-•{iriiluorm.etil)· l/AimMazel·· l-il)fenoxs)b«ttl')ben2oe8a\' -(80 mg, 0,20 mmol), meöl-3-amtnopropaKöát~hkirö-klorid (28 mg, 0,20 mmol), l-biàroxi-T-a^ibenzottiazoi (30 mg, 0,22 mmoi), és trfetilamm (31 pL, (5,22 mmol) díklörmetánban felveti: (2 ml) szobahőmérsékletű oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakást át kevertetek. A reakclóeíegyet dlklátmetánnaí hígítottuk (20 ml) és vízzel, majd sőoklstial mostuk. A szerves fázist stagaézium^szulfát felett.sűrítettek, szúrták és betöményltetlük, Így (-r/-)--M8tij-3-'(4· t.1 -(4 ·(<} -tixí Πικνηί«·-tiÍj'l/7-í5ródazoí-l-il}ffenösí)feutii)bsíízatnido)pref!>auöátöS (89 mg,'90%) kaprunk. !H NMR (400 MHz, CDCfe, §}: 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7.66 (s, 1H), 7,44 - 7,41 (tn, 1 H), 7.40 - 7,36 (rn, 2H), 7,18 - 7.13 (tn, 2H>, 6.9Î 6,86 (m, 2H), 6,83 - 6,75 (m, 1 Hj, 5,16 · 5,12 (w, i il), 3,72 - 3.66 (m. 5H), 2,66 - 2,60 un. 211), 2.06 - (.93 (ta, 1 H), 1,86- 1,74 (m, i H), 1,35 - 1,35 Un, 2H), 0,99-0,91 (m, 311).
Llöum-hidroxidot (1,0 ml, 1 N vízben, 1,0 mmol) adtunk (+/->Metll-3-(4-(l-(4-(4-(tHfluometil>lH-~imlda2öi-Í-íl)feaöxl)batl:{)benjstfn'ldö)propanöát (89 mg, 0.18 ttanoi) tetrahldröforánban felvett (2 ml) szoba-hőméíMkktö oldatához. Az oldatot szobahöroétsék lel en 5 órán ás kevene-tük. Az eiegyet 1 N HCl-dal pH“ 2 értékre 'Savanyítottuk, és etil-acetátla! extraháltak. A szerves fázist tnagoézíum-szuJfát felett szárítottuk, szűrtük és betöménytiettük, így (+7-)-3--(441 -í4.-<4-(tdfh«>m)e01)· 1 //-Imidazol-1 -il}fenoxi)butil)beTizamkli>)proptmsavat (84 mg, 98%) kapuink. 'H NMR (400 MHz, CDC!,, 5): 7.74 - 7,68 im, 3H). 7.45 - 7,41 (m, 1H). 7,39 7,34 (m, 21í): 7.18 - 7,12 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,84 ·· 6.77 (m, 1 H), 5,57 5,11 (m, 1 H). 3,73 3,65 (m, 2Π), 2,71 - 2,64 (tn, 2H), 2,03 - 1,94 (m. I H), 1,86 - 1,74 (m, I II), 1.60 - 1,5.5 (tn, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 311). MS (MM): 475,9.
Réz-jodidot {{.31 g, 6,87 romol), kinoîm-8-oll (1,00 g, ó,S7 romol), és kálium-karbonátot (10,5 g, 76,6 romol) egyesíiettroxk és pontonok. Aï elegy 78 mg-jót elegy 4-mroültio)- l/fepirazolhoz (0,400 mmol) adtunk 2 drame» .fiolába. {27), köztitermék Π23 mg, 0,300 mruoi} dimetíksadfoxidbau fel vett (0,506 ml) oldatát adtuk a lombikba száraz niirogénáratn alatt. A lombikot lezártuk, és orbítálís fázóbereodezésben kevertetiük 13Ö®C Immorsckieter·, í.2 óráit át, A reakesóelegyei vákuumban heiöménytteítük. A nyers maradékhoz adtunk metanol (2,0 roi), Teírahidroiurán (1,0 ml), és vizes Htium-iudroxid (2,0 M, 2,0 ml). A reakcióelegyet orbiiáfh r&amp;zóbeFendez&amp;ben kevertettük 6Ö°C hőmérséklete« 12 órán át. A reakcióéi«-gyet vákuumban betőményitettük és a maradék nyers anyagot óvatosan 1,0 M vizes sósav val í5.0 ml) savaiig).- töitok. A kapott savanyított: ebgyet vákuumban betőményitettük. im>Batii>3-am«xopropano&amp;t”b«lrokbnti ( 12,3 g, 67.7 mmol), 1 -btdroxibenzotriazol (6,89 g. 45 mtnoi) és l-«jtU-3-(3*dimeiila«xmi>· propiljkarixídixtniddudrokíorid í 12,9 g, 67,3 romol) ©legyét szuszpondálümk. tetraliidroíuránba» (450 ml). Ennek as oldatnak egy 3.0 ml·es aiiquot-ját átvittük az előző átalakítás nyers savá ba. Tnetiiamim (6,167 tnl, 1,20 mmol) adtunk hozzá, és az elegye! otbítails rázóberendezésbe« kevettettnk, egy éjszakán ál. A reaketóeiegyet Si*diamtn megkötővel (körülbelül 5,0 ekvivalens) kezelőik, és 12 órán át egy orhi-faits rázóherendezésben kevertettük. A reakctóelegvet sziiíkagél tölteten átszűrtük, letrahídroluránn&amp;l mostak (háromszor), Az összegyűjtött szerves szőriétől vákuumban betörném Íréi tök. A nyers maradékhoz.diklórtnetán! (4,0 ml), ezt követően trifluorecetsav&amp;t (2,0 ml) adtunk. A reakció* elegyek orbitáiis· rázóberendezésben kevertettük 12 -órán át, A reakcióelegyet vákuumban betőményitettük. Fordított fitzisű HPLC tisztítással Waters Sunfite C5§ 19 x 106 mm. 0,005 ntm oszlopon víz/aeelonltrtl gradienst használva eluálószerkónt (0,05% trifluorecetsav módosító)· {AA)-3-(4-(Í*(4*(4*(roedltto)*l/?kpirazoMfil)fea-oxl)butfi)betízatnidö){»opánsavat(39,7 mg, 23394 lépésben) kaptunk. Analitikai LC'MS: retenciós idő 3,25 pere (Atlantis C« 4,6 x 50 mm, S μΜ oszlop; gradiens lineáris 95 % \n?2aeetosiifeií-t(il 5 % vlz/aeetonllrü-lg 4 pere alatt, változatlan 5 % víz/aoetonildl-öél 5.0 pmig; 6,65 % tríOüörecetsáV módosító; áramlási sebesség; 2,0 ml/peiü): MS (M+l); 454,0, 21, példa;.(f/-)-3-{4-(1-t4-{3-förcsbiitil-1//-plraz0^lriMaB0ki)büUi)banzbü)(idö)p.rftpiittsav
A cím szerinti Vegyüieíet állítottuk elő a 20. példa esetén ismertetett eljárással eitalóg módon 3~?m:-ba·-íil-KApirazol alkalmazásával Fordított fázisú HPLC lisztítással Waters Süáfire Cm 19 x 100 mm, 0,605 mm oszlopon viz/acetooilril gradienst használva eiuéiószerkcnt {0,05°,· ímhaoreceísav módosító) ( w~fe-3-{4-(i-<4-{3-•lerr'-bttlii·· i (/-pitazoi·· 1 •t])ténoxí)butií)bettzamido)pAípá}tsavat (50,3 mg, 2955 4 lépésben): kaprunk, AmsMkäi (.CMS: relendús idd 3,7 ! perc (Atlantis C1S 4.6 x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% viz/SSi. acetonitri! összetételtől 51¾ víz/95% acetoniiiii Összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül valtözatláh 5% viz/aeetonssrií összetételnél ; 0,05 % üiíluorecetsav módosító; áramlási sebesség: 2,0 mi/perc); MS (ΜΉ): 464,0.
Mr.E#ÍáL(iH:H3^
A cím ss-®í'Mi vegyít tetet állítottuk dó a 2(1, példa esetén ismertetett eljárásai analóg módon 4-kiör-3-•tnefik ]//-piraxoI alkalmázásiWai Fordított fázisú HMX-tisztítással Waters Sünire CM 19 x 100 mm, 0*005 ót® oszlogott viz/acetonitril gradteód hasznúivá éibáiöszerkédt (0,05¾ triilttoreectaav módosító) (+3-)- 3-(4-(1 --(4-(4-klór-3-®e t i I·· 1 /Apirnzoi· í.->íÍ)föt)Oki)bttfii)lteOSíattttdO)píttí>áót!ávat (31,4>5tg. 18% 4 lépesbe«) kaptunk. .Analitikai Í..CMS: rcteRciós kló ?>,44 perc < Atlantis C!S 4,6 x. 50 mm, 5 p.M oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% yíz.:5% aeetOMtril összetételtol. 5% vs.x/95% acetrmítdl összetételig 4 peré alatt, 5 percéé, keresztül válkssat·· lati 5% viz/acetoéitril összetételnél.; 0,05 % ídíánörecetsav íöchÍösjIó; áramlási sebesség: 2,0 ml/perc).; MS (Mr 1 j: 456,0.
A elét szerinti v<;g:yaletet álliipituk elő a 20. példa treten-ismertetett eljárással analóg módon 4-klér-lH--pirazol alkalmazásával'. Fordított fázisú HP1..C tisztítással Waters Smtfire C»« 10 x löí) mm, 0,005 mm oszio-pót) vízáteetotríírii gradienst haszsíálva eiuálószefként (0;O5% tóflaoreceteav -módositó). (+/-)-3-(4-(1 -(4-(4-kiór-- 1 tf-piraaal- i ·tl)fenosi)bxttil)beaaamido)propámavat (40,1 tag, 245¾ 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: retenciös idő 3,31 perc (Atlantis €i$ 4,6 x 50 mm, 5 μ.Μ oszlop; gradiens: lineárisan változó 05% via/5% aeeto-nitril Összetételtől 5% vlz/95% acetomtril összetételig 4 perc alatt, 5 percért keresztül változatlan 5% viz/aee-toáitril Összetételnél; 005 % írithtoreeetsav módosító; áramlási sebesség: 2,0 mí/perc); MS (0:1+1): 441,0,
A cím szerinti vegyüietsí állítottuk elő à 20, példa esőién istnéitetetl eljárással' analóg «tódon 4-etiM-~tnef.il· 1 //·pirazol slkáimazásával Fordítóit íMsú 1I.PI.C tlszíílássnl Witters Stteftre CM (9 x 100 mm, 0,005 mm oszlopon vizzacetonitril gradienst használva daéíószerteéal (ö,05% ttlfSuomeoteav módosító.) (+/-)-3-(4-(1--(4'(4-ettl'3-metil-i/f-ptra2Zti-l-ii)fe:t!öxi)b«ti!)hcat2atí5ÍdD)propánsa.Yat (15,2 mg, 9% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: retendös idő 3,19 perc (Atlantis C5§ 4,6 x SO mm, S μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% vix/5% aeetóítitri! Összetételtől 5% vix/95% acetonilríl összetételig 4 pere alatt, 5 percen keresztel változatlan 5% viz/aceíöííítrtl összetéíektei; .0,0.5' % triíluoreceísav -médóslíó; áramlási sebesség: 2,0 mi/péte); MS (Μ; 11:450.0. 25, példa: ¢---/..).3.-(4-(1-(4-(3,5-dieti)-1
A cím szerinti vegyöleísí állítottuk elő a 20. példa esetén ismertetett eljárással analóg raodöfi 3,5nlietifi - · //'pirstaol alkalmazásá-vaU Fordított fázisú iíPLC risztitássál Waters Sonfire Ctg 19 X 100 mm, 0,00$ nffli oszlopán vi.fiacetorósrfi gradienst íutsztkűvá elnálöszerkéni (0,05% tdíkiörecetsav módosító) (·<·,··.}· í -{4 · .<•(3J Ff*pÍM’mU(24,4 mg, 14,3 %)kaprunk, Aiiatitikai Í..CM5: retenciós idő .1,31 pete '(Atlantis Çi? 4,6 s 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: HßoMsa» változó 93% viz/5%: aeo·. tmutpli -ősszeláteltöl. 3% ν1χ·:'95%. as;etomtnI összetételig 4 perc alatt, 5 percen kérésztől változatlan 5% νίκ/ace-tóm tri! összetételnél ; 0.03 % tnlluoreceísav módosító; áramlási sebesség: 2.D mí/psre); MS (Mr 1): 464,1,
A: cím szedsui vegyüietet állítottuk elő a 20. pékia esetén ismerteteti eljárással analóg módén 4-met; fi \H pae/ol dkalnntzásávai. Fordított fázis» íiPLC tisztítással Waters Sun fire Cu 1$ X 10Ö mm, 0,005 mm ös/lopon \L acetonitrií gradienstimsznáiva eluálószerként (0.050b triftaorsceísav módosító) (+/~.κΜ44144-(4--•meni-!/f-p»azoM41}ienoxi)buiiljbenzamido)propanssvst (57,5 mg, 36% 4 lépésben) kaptunk, Analitikai LCMS: retenciós idő 3,10 perc (Atlantis (¾. 4,0 x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineátásan változó 95% viz/S% aeetonitdi összetételiét 5% νί;095% aeetcnzitfil összetételig 4 perc akut, 5 percen ke teszt ifi változatlan 5% ciz/acetönittil összetételnél; 0,05 % Wiftúoteűe&amp;áv röóáosító; áramlást sebesség;' 2,0ínJ/p#íö);. MS (MAI.): 422,0.
Ä cím szerinti -vegyöleíet állítottak elő a 20. példa esetén: ismerteiért eljárássaí analóg módon 3-ízo-propik i27'pintzol alkahnazásás'aL Fordított fázísó: BFLC 3i8%iftás$aji Waters Snnfire Ci? 19 % 100 i»ms 0,005 mm oszlopon víz/acetoiiiMi gradienst.-használva eiuáíósserkéat (0,03% trifluomcetsav módosító) s í /·)·· 3-(4-(1-<Φ(3'420μί0ρίΙ*1^ρ^0ΐ*1·>ΰ)ίΜ0ΧΡ»ί'Π)ΐ>«^»3ί4ο)ρΓορά5^ν»1 (38,ó rag, 230« 4 lépésben) fcaptonk An ai It lkai LCMS: reíendós klê 3,43 perc (Atlantis C« 4,6 % 50 mm, 5 μΜ: oszlop; gradiens: linéarisas változó 9534 yhJS% seetonítrii összetételtől 5% viz/95% amfiontfiil összetételig 4 perc alatt, 5 potom keresztül váltözafi lan 5% vrz/acetonitrí! összetételnél; 0,05 % trifloorecetsav módosító; áramlási sebesség; kiöml/pere}; MS (M t i): 450,0.
A dm szeriati vegyubtst álldeamk elő a 20. példa cselén ismerteiéit eljárással analóg módot! 4:> fiuor--iíí-pifáKoi alkalmazásával, .Fordított fázisú 1IP1..C ti vallással Walers Sunfire C« 19 x 100 mm, 9.90.5 mm osxlöpón. dziaeetóíhíril gradienst hasadva elaálósacsdcént (0,05% bißmoreeetsav módosító) .(-4^)-3--(4-(1-(4-:(4--i:ÍKór- l//'-pirá!áóÍ-l-iíjíááoxí)butii}beíi®atHido)prapánsavat (34.4 mg, 23% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: rehmeiös idő 3,25 perc. (Atlantia C» 4,6 x 50 mm, 5 μΜ oszlep- gradienst lineárisan változó 95% viz/5% iicetöiiiiril összetételtől 5% viz/95% acetoniirii összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% vfe/asetonitril összetételnél; 0,05 % trifiuoreeetsav módosító; áramlási: sebesség: 2,0nü/pere}; MS (M4Í); 454,0 29. pokla; 60-l'-3''(4-(l-f4-(3~stetli--l/A-i4vaznl--:idlifénnxi)butiIlöeazsmMQ)prn»ápsav
A dm szerinti vögyiiletet állítottuk elő &amp; 20. példa esetén ismertetett eljátássál analóg mód»« 3-mc.nl· d/A-pirszol alkalmazásával. Fordított fázis« HFLC iisztitássaí Waters Sunfire Cas 19 x 100 ram*· 0,005 mm oszlopon.vízdcatoaítril gradienst használva slnáiószerként (0,05% tritluorccctsav módosító) {4-,0^3-(4^1^4.(3. -metí.1·-1^--^1^01--1415^0^1)^11)^^^1110^0^8088981 (52 mg, .31% 4 lépésben) kaptánk. Analitikai LCMS: retettciós idő 3,02 perc (Atlantis C:)5 4,6 x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% víz/554 acetoííitril Összetételtől 5% víz/9.5% acetoniirii összetételig 4 perc alatt. 5 percen keresztül változatlan 5%. v-iVaoetonúrU összetételnél; 0,05 % tdflaorecetsav módosító; áramlási: sebesség: 2,0mi/psrc}; MS (Mn-l): 422,0,
A. dm szerinti vegyülhet állítottuk elé a 20. példa esetén. ismertetett eljárással analóg -módon 2//--1,2,3--Ifiszölataimazásával. Fordítóit felső IIPLC tisztítással Waters S·,miire C«, 19 x 1DÖ mm, 9,öö5 pmioszlopos via'acetonitril gradienst használva elnálószerként (0,05%. irítlnorecsísav módosító) (4/-)-3-(4-(1 -(4-(21%1,2,3--tällazol-2-il)leöQxi)bttt!:i)benzan»do}pJopäasavät{i8J mg, 12% 4 lépésben): kaptunk. Analitikai LCMS: rétén-. dós idő 3,0? perc (Atlantis C;s 4,6 x- Sö mm, 3 μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% viz/5% acetoniirii. összetételtől 5.% víz/93% acetotmríl Össze léteiig 4 perc niait, 5 percen keresztül változatlan 5% vi&amp;'aeetonM! összetételnél; 0,C>S % triíluöreceíssv módösitó; áramlási sebesség: 2,0ffil/peze); MS ,(M4'1): 409,0.
A cím szerinti végvílletei állítottuk eléaSö. példa esetés Ismertetet eljárással asmíóg módon 3-biUiM/·/” .ρίί&amp;ζρ! aiknltoaKásával, Pordkob Hzlsó MPLC tisztítással Waters Sanftre Ci* &amp; >; !ÖÖ mm, (5,005 mot oszló-pM vis/íiceíonitri! gradienst használva eluáleszeTkéní {0.0$% tntluomceis.av módosító) (sd-p3-(4-(l -(4-(3-;busd·· • í/f-piraKól<0-í!.)férs.3Xí}byü!)ben2ömidcOpfop;msavat (15,3 sag, 9% 4 lépésben) kaptunk. .Analitikai LCMS: reteneiös idő 3,4 pere (Atlantis Ç» 4,6 χ SO mm, S uM oszlop; gradiens: Imeárisaú változó 95%- vfe/5% aee~ ioniirü őxszetéínltöi $% viz/95% aeetomtril összetételig 4 pere alatt, 5 percén keresztül változatlan 5% vizótce-· totníxliosszeiéteinél; 0,03 % írlOnoreeeísav módosító; áramlási sebesség; 2,0 ml/pere); MS (M+l): 464,0,
A dtn szotinií vegyt-leíei .állítottuk elő a 20. példa eseté« ismertetett eljárással analóg módon 5--etoxi'3~ míslil-lié-póazal áikalmasásával. Fordított fözssá HPÏ.C tisztítással 'Watets. Suttá» €<* 153 X 100 mm, 0,005 nun oszlopon víWaeetmüíril gradienst használva eluálószerkéní (Ü,ÖS% irilluoreeeísav módosító) (+/-)-3-(4^(1--(4-(,5-etoxí-3-metil"ÍiApS&amp;%2ol-í-ÍS)fenoxi)batlÍ)lx;nzamitio)fmspánsa:vaí 03,3 n\g, 151 % 4 lépésben) kaptunk. Analitikai.LCMS: réténél ős idő 3,23 pere (Ati antis €j:ä 4,6 x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens; lineárisan változó 95% vlz/5% acélöntői! összetélsltői 5% viz/95% aceíoniteil Összetételig 4 pere niait, 5 percen kérésztől változ&amp;t-lan 5% viz/acettmitril összetételnél; 11,05 % trifiöörseetsá* módosító; áramlási .sebesség; 2,0ml/perc); MS (M.-t-l): 466,0. 33> Példa; 0!0-3-3-i4-ií-(4-lg^ntetóxk3-metiklff-nlrúZóbl-iilfeno:slíbnliÍ)benzámídolprt>pássav
A .cím szerinti vegyületet állítottuk elé a 20. példa esetén ismerteteö ellátássá! analóg módon Sausíosá -3-tnetil-lié-pirazol gíkabnazásávaL Fordított llzisn HFLC tisztítással Waters Stmfiré Cm 19 X 100 mm, 0,003 mm oszlopon vlz/ss«tonitrii: gradienst használva eluálószerkéat (0,05% íriilaoreceísav módosító) (·:·/%3-(4.*( I. -(4-(5-metoxí-3-.tnetjl-l/^pirazöl-\-d)fmo.x:i)b»tíl)Oéttxa.mÍdó)píópáiisayat; (36,3 mg, 211¾ 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: mteooiós idő 3,07 pere (Atlantis Cts 4,6 s. 50 möt, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó §5% viz/5% acetcmitri! összetételtől 5% viz/95% acélomtól összetételig 4 perc alatt, 5 percen .keresztel váliozat- la» 5% vfe/âeetonitrii összetételnél· 0,05 % inilaömeetsiiv módosító; áramlási sebesség: 2,0 ml/pers); Mg (MM): 452,0.
A cím- szerinti vegyületet állitöttuk elé a20. példa esetén isnteriteetä eljárással analóg módon 4*batiM.#~ -imidszüi alkalmazásával Fordító« fázisai HPLC tiszntásstd Waters Sxmfire Ctg-19 x 100 mm, 0,005 mm oszlopon viz/aeetomtrii gradienst használva doálószerkéní (0,05% iTitluorecetmv módosító) (+v'«>,3-{4A 1 *(4*{4?·&amp;«ΐΐ1--í//-;jnida?xil'i"iS}reiK!xl)büliJ}benxatniiio;pfx>pá!)sava! (5,9 mg, '.>% 4 lépésben) kaptunk, Analitikai Í..CMS: rctenciós idő 2,45 pere (Áttaníts Cs* 4,0 x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisan- változó 95% víz/5% aee-tonitril összetételtől 5% νί»;95% acélomtól összetételig 4 perc alatt, 5 percen kérésztől változatlan 5% víz/ace-tonitól összetételnél; 0,05 % trifiuoreeetsav módosító; áramlási sebesség: .2(öm.l/péíe); MS {MM); 404,1,
A cím szerinti vegyületet áilitötmk elő a 20, példa esetén Ismertetett eljárással· analóg módon 3,4,5--tfimetii'- tH-ptn-cd' S-karboaitril alkalmazásával. Fordítóit fázisé HPLC liszíiísssal: Waters Sti-üfire C% 19 s. 10Ö mm, 0,005 amt oszlopon víz'aceionittii gradienst használva eJöálósZéfkéftt (0,05% iriOuoreeetsav módosító) (4A)»3-{4-( I -(4-(3 -ctmto· 3,4,5~OTTO<<uM//»pifrokl-il.)fénoxi)b«til)l3enzamid6)própá«sávat (31,9 mg, 18% 4 lépesben} kapuink. Analitikai LCMS: reteneiós idő 3.6 perc (Atlantis €,s 4,ő x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens:, lineárisan változó 95% viz/3% acélomtól Összetételtől 5% víz/95% acélomtól összetételig 4 perc alatt,. .5· percen keresztül változatlan 5% viz/aeeíonitól Összetételnéí; 0,05 % trifiaorecetsav módosítói áramlási sebesség: 2,ÖmÍ/pere); MB (Mtl): 474,0. 36, példa: (+9^344^-(443^14^0-3,4-4^0111-1 £fepirrol«341)ffcmtxt}bntiI)beftzattódfl>nrepán.say-
A dm szerinti vegyöfeíet áliitottuk elő a 20. példa, esetén ismertetett eljárással analóg módon 2A ^ditóetiLΙ/^ρητοΜ^'ίΛόηΜΙ alkalmazásával. Ferdíted. fózteő HPLC tisztítással Waters Snstfire CM 19 x ICO tant, 0,005 turn oszlopon vfe'aoetomtnî gradienst használva ditálószerkéni ((),05% irifiuoreeetsav módosító.) (+/-)-3-(4-(] -(d-iz-ciano-kA-tbmetii- î/Z-pirroi-l-il}i^0xi)hutil>beHzat»ido}prop&amp;ns&amp;v&amp;t: (19,9 mg, 12% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: reteneiós !dó 3,4 perc (Atlantis C$ 4,6 x 50 mm, 5 μΜ oszlop.; gradiens; lineárisan változó 95% vi2/5% acetonitril összetételtől 3% víz/95% ac«toaltril összetételig 4 pere- -alatt, 5 percen, keresztéi vattözádim 5% viz/aeetonitril összetételnél; 0,05 % trifírusréoetsav módosító; áramlási sebesség: 2s(teïl:'pere); MS (MM): 460,9. 37, pgjóa; (4%>-3-{4Α%(4~(2^1ρη(^·3>^ο1ΐμΐ/?^ΟΪΓζόί<·ί4Ι1(0«ο^Β6ΐ^ί^ΡΡ?!Ζ)ΐ?ήί<Ιο)ο:Γό»ό««8ν
A -eím szerint! vegyít isist állítotok elő a 20. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon 3-tnef.il-•'•U/"í>ttto~2-kíffbosto! alkalmazásával, Fordított fázisú RP.LC tisztítással Waters Simíire Css 19 x i-60· mm, 0,005 !»!» oszlopon viz/acetotíltril gradíómi használva eluálószetkánt -(0,05% triftooraeetsiiv módosító): (*/->3--(4-í 1 -(4-(2-01000-3-raefil-Uí-pirrottl:-il)i^öx:i}buti})ben2aisídö)|5röpáasavat (37,! mg, 22% 4 lépésben) kapjunk, Analitikai LCMS: reteneiós idő 3,36 perc (Atlantis· Çjg 4,6 s. SO tnm, 5 μ.Μ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% víz/5% aeetonitrii összetételtől 5% ySz/95% aeotonitii] összetételig 4 perc alatt, 5 percen kereszt»! változatlan 5% víz/aeelomtrii összetételnél; 0,05 % ttíilttorecoisav módosító; áramlási sebesség: 2,0ml/perc); MS (M r í): 446,0.
A őitít szerinti vegyülefet állítottuk elő a 20. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon 3-propil* •lÄ-pirazol a!kíilmsixásáv;ti. fordított fázisú BPLC tisztítással. Waters Su«:!«« Cj« 19 x. 1.00 mm, 0.ÖOS rnrs. oszlopos -víz/aeetosítri! gradienst használva niaálószerként (0,0554 tririnmeoetsav módostto) (-6/-)- 3^(6 (í-{4--(3-(proptl>:i/ir«;pimKoLl'‘íl)fenöx:i)bntil)«ikötoaínÍdo)píopátt8avat (4,4 mg, 3% 4 lépésben) kaptunk. Analitikát LCMS; reteneiós: idő 3,24 pete (Atlantis CiS 4,6 x 50 mffi, 5 μΜ oszlop; gradiens: lipeárisasi változó 95% viz/$% aedönittil: összetételtől 5% víz/OSfí acetonitril Összetételig 4 pere alatt, 5 percen kereszt«) változatlan 5% vfjdsöéíemtíit összetételnél; 0,05 % íriOuerecefsav módosító; áramlási sebesség; 2,ÖmPperc)· MS (MM): 450,0, 39. példa: (l /-)-3"(4-(l-{4-(3'4-dli«tdtí-l//-pÍr;iznl-Í -!l)fe«nd)!>titíí)bé8trit8ntdó)i>rös>shísav
A cím szerinti vegyüleíet- állítottak elő a 20, példa esetén ismertetett eljárással artaiég módon 3,4--dírtH;iil-i.0r-pirazoí alkalmazásával, Fordított laziaű HPLC tisztítással Waters Sunftre Cts 19 % 1.00 ront, 0,005 mm oszlopon vie/ncetooid-i| gradienst használva eiuáiószerkánt (0,05.% irilluoreceisav módosító} (^/-)-3--(4-(:1-^d-iOsd-dimetsl-iH-pit-azijM-ijDfesoxi^snOiHiOzamido'iipa'paasavat (22,8 mg, 14% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai 'LG MS; raíöuctós idő .1,0/ perc. (Atlantis Ci* 4,6 x SÔ moi, $ μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% vM$% aeetookrií Ősszetéteh&amp;l: $% víz/95% scetorétrii összetételig 4 pere alatt. 5 percen keresztül változatlan. 5% yfergcemnitril összetételnél; 0.0S % triSndí'ecetsav módosító; áramlást sebesség; 2,0 rnl/perc); MS (Mi l): 4:36. 40- példa: (-i /~j-3~(4{%I-(4^(d/?^piragftI->Í4l|feftn:XÍílHdll)beasapd^>)prepádsd¥
A. dm szerinti vegyüieíet állítottak elé a:20. példa esetén Ismertetett eljárással analóg módim iH.<fksm\ alkaSmarsásával. Fordítón. fázisé HPLC tisztítással Waters Susfire Ci8 19 % 100 ram, 0,005 mm oszlopon viz/á-eetoöitril: geichenst hásMálvá «luáiöszerMm (0,05% triílyorecetssv módosító) (4-(*>3*<4»'(î*(4»(î//“pteôW*' >i|)fóno:kÍ)IPlÓl)betizaniidó)pfópánsavat (46,1 mg, 29% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: retsneiós idő 2,91 perc (Atkatís Cm 4<6 x §0 mm, 5 μΜ oszlop; giudiens; lineárisan változó 95% víz/5% aceíomtrn összetételiéi 5% vík/95% aceíonitdl összetételig 4 perc alatt, 5 percen kérésztől változatlan 5% viz%eeíouitM összetételnél; Ö.ÖS % triihtoreoetsav módoshó; áramlási sebesség: 2,0 rnlípc.rc); MS (M+i): 4GS,0. 41. példa; (+/-)-3-(4-( l-(4-{I//-jmidazoj1.2"bi»iraagÍ-l-tí)fgaoxi)batü)benzantíd«)nr»pánsav
A etm szerinti vegyttietet ái ütöttük dó a 20. példa esetén ismertem« eljárással analog motion 1//--imidazoil,2-b]pirazol alkalmazásával Fordított fázisú HPLC tisztítással Waters Suaítre C;g 19 x IDŐ mm, 0,005 mm oszlopé» víz/aoetonitril gradienst használva eluáloszerként (0,05% trifiaorecesssv -módosító) (+/-)-3-'(4-(Í-(4-(i/Á}m;daze>[l,2-b]pirüzol-l-i])fenosi)butil)benzanydo)propáítsavaí 129,6 mg, IS % 4 lépésben) kaptunk, Analitikai LCMS: retenctós idő 2.74 pere (Atlantis C!S 4,6 x 50 nun, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisa« változó 95% víz/5% acetonitríl összetételiéi 5% víz/95% neeionidíl összotéteilg 4 perc alatt, 5 perceit keresztül változatlan 5% vízáteetonitril összetételnél; 0,05 % tt'dlunrecetsav módosító; áramlási sebesség; 2,Om3/pere); MS (MM ):449,0, 42, példa: (+/-)-3-(4-(l-{4-(3-ettí-l//~nir;tzpl-I--il)fennxíll>ttÍtí)bidtzáísildolnfPóáasay
A cin:: szerinti végyületét állítottuk elő a 20, példa esetén ismertetett eljárással analóg módon 3-etíi-L?í--pirazö.l alMtnazásávaí, Fordított ílzisu HFLC tisztííássaS Wátörs Sualire C{* 19 x 1Ö0 mm, 0,61)5 nun. öszJö- .port -sdz/acetomtril gradienst; használva einálöszetként (0,05% íriftuoreestsav módosító:): »{4-(3vçi|, vj/fi-^îa.go^ÏÂiDfeoox^isatâJbeazaantâô^iropâôsavât (10,0 mg, 6% 4 lépésbe») Imptmtk. Apsíkllöd. (.CMS; tetenciós kló 3,0? perc (AdiiOíis Cjs 4,6 χ 5Ô mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisán változás 95% vízz5% acélom tri ! összetételtől 5% víz/95% aeéíomiít! összetételig 4 pern a'au. S péfCéH.feéíösg^lváltöK&amp;tiáá 5% vMacc^ ÎOriiü'il összetételűé], 0.05 % triflüôreeetsav módósiíé; álamiésl sebesség: 2,0 nrl/pet'c): MS (MM): 436,0, álUÍ&amp;MLi±ídbH£&amp;d&amp;d^Itó
A cím szerinti vegyülsíet áMítemtk eië ä 20, példa esetén Ismertetett eljárással analóg métám 44dó.f~5--medl-l/í-imidázöl alkalmazásával, Fordított llxisn HFLC tisztítással Waters Bonfire Ct* 19 s I0Ô mm, 0,005 rn® oszlopon vi^teetonitrii gradienst használva eiöáiósxeryut (0,05/¾ íritluorecetsav· módosÖó) {%% 3 -(4· ( Î · ,-(4.44Wi6^.5n«si;í'0/?4midazö!»Íol>&amp;toxi)bidh)beözamído)prc>páíisavai .(5,1 .mg, %% 4 lépésben) kapfcmfe. Analitikai: LC'MS: reteneiós idd 2,4S perc (Atlantis 0% 4,6 x 50 M, 5 μΜ oszlop; gradiens: ftaeáman változó 05% víz/S% aeetonítfH Összetételtől 5% vfc/95% acekmltdl összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül változatlan .5%· víz/;reetoríitni összetételrtéi; 0,05 % trifitiOreceisav móáositó; ár&amp;miásí sebesség: 2,0 mbperc); MS (MM ):456,0. 44. példa: (A/--)~3--(4-(I-(4-(4,S-dlet:tl-li(4midazni-i~il)feunxi>btitil)beiiiz«mlá»)próRánsav
A dm szerinti vegyületet álítiöttok elő a 20, példa esetén, ismertetett eljárással analog irtodon 4A-dteUÍ·· -liWimídaxoí alkalmazásával. fördiioít fázisú HPl€ tisztítással Waters Söftfire Css (9 x 100 mm, 0.005 mm oszlopon vjz/açeiônibti gradienst Ipisznáiva eluálószeéké®: (0,05% triiluoreçetsav módosítói (4·Α)-3“(4··4 M4* ^(4,5*dÍ4t.ihíJ^imlteot’Í»n).f^Xi!))toÖÍ)b4ii4taj»»dp)propán§avat (56,1 mg, 32% 4 lépésben) kaptunk:, Analíti-kát LCMS: rétenelós ídb 2,50 pere .(Atlantis· Cia· 4,6 x 5ü m®, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% vix/5% acetonitril ősszeteselíol S% vix/9S% aeetoníttil össze-ételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% víz/acetonítril (ísszelóielpsl.; 0,05 % tríilvtofeeelsay módosító; áramlási sebesség: 2,0 snl/gere); MS (MM): 464,0.
A cím szerinti Vegyüieíet állítottuk cíd a 20. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon 3,5-01-tnetil-i/f-pirazöi alkalmazásával,. Fordított fázisú HPLC tisztítással Waters Sűrűire (¾ 19 x 11>0 mm., '0,005 rom oszlopon v&amp;facetoeiteU gradienst használva etítáiószérkéíit (0,05% Mjßüorecetsav' módosító) (^/-)-314-(1--(4--'(.3íS-dímetíl-':i/4^Síra:zoi-ll:!)tkíöxi)Ímiii)ÍKSizainidö)propáös;tvat (42,0 mg, 25% 4 lépésben) kaptunk, AuaMii-kai iXMSrretendós idő 2,97 perc (Atlantis CiS 4,6 x 50 ram, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisát} változó 95% Víz/5% aeettmitrií összetételtől 5% víz/95% acélon«»!! Összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül váítoz&amp;tlaü 5% vízíaeetonítrií összetételnél; 0,05 % triíluorecetssv módosító; áramlási sebesség: 2,0 .ml/perç); MS (M-M): 436.0.
A dm szerinti vegyületet áliltottnk elő a 20. példa esetén ismertetett eljárással analóg mórion 3-tnetii-Ί/-/-!,2,4-tnazd alkalmazásával. Fordiioít fözisú HP1..C tisztítással Waters Sűrűire CiS 19 x 100 mm, 0,005 rom oszlopon vnpacetoníírii gradienst használva «iúálészéfként (0,053¾ triiluorécétsav módosító) (-: /-)-3-(4-(1 -(4-(3--meol-1/·/- i .2.4-trtazol-1 -iljíénoxi}butti)be}izsnndo)pr<>páimvat (30,3 mg, 19% 4 lépésben) kaptunk. Anaiiiikai 1.. CMS: re-ieneiós idő 2,58 perc (Atlanti*» CiS 4,(> x 50 mm. 5 uM oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% yíx/5% scetoniin! összetételié! 5% vlz/95% imétópitril összötéíelig 4 pçrc alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% viz/âçetçnitri! összetételnél; 0,05 % tnßypmeeiSZ-V' módosítói árátniási sebesség: 2,0 ml/pereg MS (M+l)· 423.0.
47. oélda: (4/-1-3-(4-(1-(4-0//-1.2.4- triazol· t iI)fentiSjlbntílM)enzanddt>)nrnnánsaY
A cím: szerinti vegyllíetet áliftottok eiê a 20. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon 1//-1,2,4--ítiazol alkalmazásával. Fordítóit íaxM H.PLC tisztítással Waters Sunfíre'C« 19 x iOÖ mm, 0,005 mm oszlopon víz/acefönMl gradienst használva elaálószerként (0,0'5%- tdíluoreceísav módosító) {+/-)-3--(4--(1-(4-(1.8¾ 1^2,4-“tti{iZoÍ-lr-il)fenóXi.)hütii)te}^ámído^}rópáa8avat (44,2 mg, 28% 4 lépésben) kaptunk Analitikai 1..CM9: rétén-dós idő 2,59 perc (Atlantis Ci* 4,6 x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: Hneárísan változó 95% víz/5% acetonitríl összetételtől 5% víd95% aeetónítál Összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% víz/aeetomiríl összetételnél; 0,05 % trifíuoreceísav módosító; áramlási sebesség; 2,0 mkpere); MS (Mr 1); 409,0. 48, példa; W-KH4-n44-(2-b«tll--I//-itmd3zt>f-t41)lVn«>d)t>otíi)bgazamSdo)propánsav
A dm szerinti vegyül etet állítottuk eld a 20. példa esetén ismerteteti eljárással analóg ásódon 2~buttl~ 127-dmklszol alk-álmazásávah Fordítóit feîsô H.R1..C tisztítással Waters Snaflre C.;g 19 x. löö mm* 0,005 mm oszlopon vídacetordtni gradienst használva eloálószerként (0,05% tdíluotecetgav -módosító) {f/-)*.M4".(t~(4--42~buíll-»:|/Wíslda«ol- |.41)ί««0ΧΪ)&amp;οΐΛ)%8«2·»ΐ»Ϊ<Ιο}ρΐ·ορ^ο«»·ν»{. (82 mg, 47% 4 lépésbe«) kaptánk, Analitikai :LCMS: retenciós Idő 2,36 perc (Atlantis Ce 4V6 x 50 man, 5 μΜ oszlop;, gradiens: lineárisan változó 9S% viz/5%- aee* toniiru összetételtől 3% víz/95% aeetomtril összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül változatlan $% viz/ace-tódtól összetételnél; Q,0S % tdfitioreeeisav módosító; áramlási sebesség: 2,0 í»l/pefe);MS (M-H): 464, F
A cím. szerinti vegyüieiet állítottuk elő a 20. példa esetén ismertetett eljárással analóg módón 4,5-- dimetlM./r-irtitdazttl alkalmazásával. Fordított fázisú HPLC tisztí tással Waters Sun Tire C!S 19 x 100 mm, 0,005 mm oszlopos vízúteétontOil gradiens; használva elualószorkóat (0,0.5% írifíttoreédsav módosító) d4»t'4,S»dim«til«l/f“itmóazoí-l*lí)feaoxi)ba-til)ben2amído)propííasavat (43,1 mg, 26% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai I.CMS: retenciós idő 2,10 perc (Atlantis C|s 4,6 x 50 mm, 5 μΜ oszlop; gradiens: lineárisát! változó 95% viz/5% spetonitrlí öSszetéíéilól 5% viss/95%·ae4lo:oit*8i összetételig 4 pere alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% viz/kèetôâî&amp;il ősszóiételttél; 0,05 % tnílvtomedsav -módosító; áramlási sebesség: 2,0 ntí/nerc); MS (MM); 436,0, SÓ, példát (fAV3^4f(%(4^f%ppopiÍ^liÁpit,aatol^ü)(éRó.d)fe.átÖ)belBgaiB»dt>ÍproóÓBSav
Mtkröhidlámó lombikba» lévő Í-pmpö-4-(4?4v5,5AőÉr8m®tíW,3,2-<Íiöxsbotió!an-'.2-il>-t//"plra2oÍitoz (95,2 mg, 0,400 mme{): és P$-PPhr-M-hox (6,.1.70 g, 0,017 tntrsol) (27), kőztitermék (123 mg, 0,31)0 mmol). dimdöxiet'áiibaft felvett (3,3 ín!) oldatát, mttjd ezt követvén káiinm-karbönát (2.ÖM, 1,7 ml) vises oldatát· adtunk. A lombikot lezártuk, és félnrelegiteítük 1ÖÖÖC hőmérsékletre 1 óra alatt, A reakeióelegyet szűrtök, a gyantát teimhldrofeásmai mostuk (2 x 1,0 mi), és az összegyűjtött szerves szörtetét vákuumban hetömén viteti ük, A nyers mafadékboz metanolt (2,9 mi), tdrahidröfUráat (1,0 ml) és vizes limmr-hidroxulot (2,0 ml, 2,0M) adtunk. A mskoiöelegyet orbitális rázóbemtdezésben keverteitük 60eC hőmérsékleten 12 órán át. A maketóeiegyet vákuumban betötnényitettök és a maradék nyers anyagot óvatosan 1,0 M vizes sósavval (5,0 raj) savanyítottuk. A kapott savanyító« «Jegyet vákuumba«, •bctömöisyitettöfc /rrre-8ut{|*3-aannopropa«oát-hidrokiori<! ii 2.3 g, 6?,? mmel}, }-IridxoxihenzntriazoJ (6,89 g, 45 pnnol) és i->é!íl%--(%dimetiiamiúp propíl)karhodiimid*hidtx}kk«rid (!2.9 g. 67,5 umjo!) degyét szuszpendáltuak tetrnhidiófuráribáá (4SÖ ovi). Az oldat 3,0 -esm! mennyiséget átvittük a?, előző átalakítás nyers savába Trietil-amint (0,167 töl* 1,20 ötíítoi) adtunk hozzá, és az eiegyet orbifáHs eázölxtrendezÓNben kevertettük egy éjszakán át, A reafeciMegyct' teeMfc Si-dknnin megkötővel (körülbelül 5,0 ekvivalens) és az elegye! 12 órán át orhttális nvzóbereoíSezésbeíí keverhettük. A reakdőelegyet sztltkagèlen kérésztől szőttük, telrahidroíbránnal öblítettük (háromszor), Az ősszegyöjtött szerves szőriét®! vákuumban betöményiteittsk. A. nyers maradékhoz. díklörmetánt (4,0 ml), ezt kővetően iriilumuccisnvat (2,6 ml) adtunk. A.reakció» elegye! orbstáíis rázóbersndezéaben kevertettök 12 óráo át környezői! hőmérsékleten, A nyers reakciéclögyat vákuumban betöményíiettük. A nyers anyagot fordítóit fázisú SlPlX'-vd bsztmu.tuk Waters Sim fire Ciís 19 x iöömm» 0,005mai oszlopon víz/asetonítrii gradienst használva eíuáiósz.erként (6,63% trifluorecetsav módosító)* így {+/-)-3-(4-0-(4“(l'propíl-í//-pira2ol-4*il}fenoxí)butil)benzamído)pro|)ánsavat (56,1 mg. 33% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: relenetós Idő 3,51 perc (Atlantis (b* 4,6 x 50mm, 5μΜ oszlop. gradiens, lineárisan változó 95% viz'5% acetonitril összetételiéi 5% vfz/95% acetonitríl összetételig 4 perc alalt, 5 percen keteszHÚ Változatlan 5% vi&amp;'aeetonitril összetételnél; 6,05% tdfiuorocetsav rnódositó; áramlási sebesség: 2,0 mh'pere); MS (MM 8 430,0,
A ctm szerért! vegyük-tet állítottuk elő az 50. példa eseten ismertetett eljárással analóg módon. Fordított fázisú HPLC tisztítással Waters Sunlit« C?* 19 s iOömm, 0}0Ö5nmt oszlopon vfz/acetonitrsi gradienst használva elüáiószerként (0,058« táíluorecersav módosító) a kívánt termékei (3,8mg, 2% 4 lépésben) kaptunk, .Analitikai LCMS: retsneiós idő 2,65 perc (.Atlantis (¾ 4,6 x Síhmn, 5gM oszlop; gradiens: lineárisan változó -95% acetonitril összetételtől 5'% vfo/95% aoetntútril Összetételig 4 pere alált, 3 percen kérésztől változatlan 5% vlz/a-ceteniíril összetételnél; 0,058! trilluorecetsav módosító; áramlási sebesség: 2,0 ml/perci; MS (Μ Η): 408,0.
A cím szerinti vegyületei állítottuk elő az 50. példa esetés ismertetett sprásssi analóg módon. Fordított fázisú HPL€ tisztítás«·) Waters Sun lire Cj$ 1.9 x iílömm, 0,005 mm oszlopon víz/aeesonitril gradienst használva eiuálöszérkéíd (0,0585 triiiuorecetsav módosító) (·»/-)-3-(4-(1--(4-(3,5-rtUtnetiHzox8eol-4di)feno>s.i)buíií)·· betízartiitktlprc'pánítavat (40,3 mg, 248·« 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: retenciós idő 3,14 pere (Atlantis Cs.* 4,6 % SOírttrt, 8μ:Μ; oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% víz(5% acetemírií össaétéíeUöt 8% vlz/95% ace- toasfdl összetételig 4 pere áláik 5 pereé» keresztül váHoZatlán 5% vóvaesloniít-il összetételnél; 0,05% trifiuoreeetsav módosító; áramlási sebesség; 2,9 mî/pére); MS 437,0. sav
A cím szerinti vegyöletet állítottak elő m. 50. példa esetén ismertetett eljárással analóg módén. Fordított felső HPLC tisztítással Waters Statin® C!S 19 x lööinm, 0,0050®« oszlopon vízÁicetotiitrií gradienst ítasznáiv« <d»ákfeerként (0-,05% triiluorecelsav módosító) (-+/-)-3-(4-(1 r(44.1>metitóHírí.€«ormetü>í /Apirazel-feiilP fcooxi}buíii)be®zamido}propá«savat (53,5 mg, 305« 4 lépésiben).kaptunk. Analitikai LCMS: retenciós Íd§ 3,42 perc (Atlantis CiS 4,6 x 58mm. 5μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% víé?$%. aeetonitrtí Összetételtől 554 viz4>5% aeetoniiril összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül változatlan 554 vizfeetonttosl összetételnél; 0,85% trlfmoreeeísav módosító; áramlási sebesség: 2,0 nrl/perc); MS- (ΜΗ): 490,0.
A cím szerinti vegynleteí áíiitoiiok elő az 50, példa esetén ismertoteti eljárással analóg módon. Fordított felső Ï-1FLC tisztítással Waters Sunftre C|j 19 x ÍOÖmm, 0,0ö5tnm oszlopon viafeetonitrií gradienst -használva eloálószerként (0,05% ixiftuoreceísav módosító) 07-)-3-(4-( 1 -(4-( 1 -menl-1 //-pnazoi-á-iljienoxi jbtnil}-'béMumido)propánsavat (2.5 mg, 2% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: retendes idő 2,85 pere (Atlantis Ç-is 4,6 x 50mnt, SpM oszlop; gradiens: lineárisan változó 955» víx.-;5% aoetoniíril összetételtől 5% víz/95% aoe-toonril ősszdcidig 4 porc alatt; 5 percen kérésziül változatlan 554 ví&amp;'ttedonitril összetételnél; 0.05% triSuoroeotsav módosító; áramlási sebesség: 2,0 ml/perc·); MS (M-M): 422,0.
A cittl szerinti vegyiiietet állitottek elő az M példa esetén ismertetett eljárással analóg módon, Fordított fázisé S-ÍPLC tisztítással Waters Smtísre C,s 19 x IGÖftím, Ö,ö05mt« oszlopon vizfeeicmitril gradienst hasztíálva duálószcrkénl (0.0554 trilluorecetsav módosító) (-1·3-(4-(lA4^(l:5^dimei.ikl /:Apiraz<d-n--i0ret!oxi)huíil)benz-ainidö)pröpánsavat (7,0 mg;, 4% 4 lépésben) kaptonk. Analitikai LCMS: retenciós idő 2,Só pere (Atlantis 4,6 x SOmto, 5pM oszlop- gradiens; lineárisán változó 95% vfe/5% aeetoniiril összetételtől 5% vfe/95% aee~ tcasítril összetételiig 4 perc alatt, 5 pereea keresztül változatlan $% vi»'acetonMÍ összetételnél;. 0,85¾ trifíuoreeetsav -módosító', áramlási sebesség·. 2.0 ml/pere); :MS íM-vl): .430,0, g&amp;jagáaL&amp;Í&amp;L3.d&amp;Íl.ji^^
A dm szerinti vegyületet állítottuk elő az. 50, példa esetén ismerteteti eljárással analóg .módén, fordított fázisú HPLC tisztítással Waters Sunftre C!S 19' X. Í00mnv0,ö85mm oszlopon viz/aeeionííril: gradienst használva d«álósz«rké»t (0,05% triíluor-eeetsav módosító) (+/-)- 3-(4*(l-{4'{l/i'pira2ol»4-i'l|fenoxi)b»til)beBzamido)pro-pánsavat ( í .8 mg, 1% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai I..CMS; retencíés idő 2,82 pere (Atlantis Crs 4,6 x SÖram, SííM oszlop; gradiens- lineárisan változó 95% yí2/5% aeetomtrii Összetételtől 5% viz/95% aceto-ittál összetételig 4 pere alatt. 5 percen keresztül változatlan 5% víz/acetoniírii összetételnél; .0,05% öáíluöreeetsaxpmódösftó; áramlási sebesség; 2,0 ml/pere); MS (:M- I); 408,0. 57, példa: (+/-)-3-(4-(M4-< l-meíil-1
A cím szerinti vegyületet állítottuk elő -az 50, példa esetén ismertetett eljárásai analóg módon, Fordított fázisú HPLC tisztítással Waters Sunfite C·« 19 .x lO0H«n,:G,00S»»»· oszlopon viz/acetoaittil padiénál-használva eluálószerként (0,05% iriiiuomcetsav módosíló) (+/.^.3-(4^(1.-(^-(1-010111-1//^0-02:01-.5-11)033:0511100)11^02-amldo)propánsavat (8,I mg, 5% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS: retendős Idő 2,85 pere (Atlantis 4,6 X 5Ööun, 5μΜ oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% dZ/5% acoionltril Összetételtől 5% vlz/95% aee-tonítrii összetételig -4 pere alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% viz/aeatönitril összetételnél; 8,85% Mönor-eeetsav módosító; áramlási sebesség:; 2,0 ro.í/pere}; MS (ΜΗ ).: 422,0..
A dm szerinti vcgyülcíe-í állítottuk elő az 50. példa esetén Ismerteteti eljárással analóg módon. Fordított fázisú HPI.C tisztítással Watet* Santire C;;< 19 κ lOOnim, Q,005mm oszlopon viz/acetonítril gradienst használva t'lüálöszerkéní (0,05% trifluoToeetsav módosító) (:/-)-5-(4-(1-(4-( 1,3,5-triaieii]-1//-p»azol-4-i)>íénoxí)feötil)-benzanndo)propánsavat (21 mg. 12% 4 lépésben) kaptunk. Analitikai LCMS; retCBciós idő 2,81 perc (Atlantis Cia 4>6 tt SÖrrtm, SpM oszlop; grackens: lineáÓSíiü változó 95% víx/5% acetonttril összeíéieitől 5% viz/95% ace-tonítril összetételig 4 perc alatt, 5 nercen keresztül változatlan 5% víz/aeetontlnl összetételnél; 0,05% trlfluor- •eűdssv módosító: áramlási sebesség; 2,6 mi/perc); MS (MM): 450,0.
A cím szerinti vegyölöiet állítottuk eló a 19, példa eseK-n ismertetett eljárássá! analóg módos, 4-4tri0uormctiäH//-pira«d alkalmazásával M NMR (400 MHz, CDCk Őr 8.06 - 7,97 un, i .14), '’,84 · ?,SÖ (m, Ï H), 7,73.7,68 (in, 2H)> 7,46«7,36 ím, 4H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 1 H), SJS - 3,11.{fit, i H), 3,74 - 3,66 0n, 2M), 2,72 - 2,66 ím, 2Bj, 2,02 · i.93 un. 1 H), 1,83 - 1,74 (m, í H), 1,59 - 1,36 (m, 2H), 0,99 ~ 0,91. ím, 3H) M$ (34· 1}: 474,0.
A dm sxenmi vegyüîetet kaptuk a* 59, példa szerinti rácéin 3-(4~(l-(4-(4-(triil:u'£imxetn}-l&amp;pit8zoM-•dl)lenoxi}bnlö)bens«ít!do)piOpánsay feloldásává!, kitilts SFC-t alkalmazva. Oszlrip: Cltmded ÖMl. Méretek: lOiöítí X ,2S0mm. Mobil fázis: <80/30 COjMeíanoL Áramlási sebesség; 10,0 nd/peté* Módosító: nincs, Rétenciós idői 3,66 pare. 61. példa: 3-(4-( i-(4-(4-(trlllnei meíili-:l//~t>irazt>l-l~iliíenosl)buüíjbenz;nnido)umit;kístíV' 2. hmmr
A eím szermti vegyüîdct kaptuk az 59, példa szerinti rácét»' M4-(l -(4«.(4-(trilÍaomteiU}-ïff-pirszol-! ~ 'l])fenoKÍ}b«til)benzamido}pi'öpáösay feloldásával kimlis SfC-t alkalmazva. Oszlop: Chúalce! O.M1, Mértnek: iOism X 350ηηη, Mobil fázis: 80/20 'COj/moteol, Áramlási sebesség: ΙΘ,Ο nri/pexe. Módosító: «mes, Reteneíós idó: 4,81 pere,
ALMmLÜ%)::BtíLy.±ÍzL^
{25..», koztitennéket (42,1 mg, Ö,|7g ramoi) feloldottunk moíárkdbáu (0,¾ mi). (23;)· kéztiteítöékót {54,4rng, D,Í%mmoí). ezt kővetően dekáborám (13,1 mg, 0,107 mmol) adtunk hozzá, A reakcíéelegyei szoba* 'hőmérsékleten kevertetek. 18 érán át, majd ezután betöményítettük. ílszlopkromatográfiás tisaitássai: (20 100% etii*acetát kepíánhan) (4A),-Msdk3"(4-( í-(6~(4-femin/7*p»faZöl4Al)pindm*3-ilam»HO>bMÍí)be&amp;aaí&amp;isfe}» propanoátot (11,3 mg, 92%) kaptunk fehér szilárd anyagként. *M MMR (4ÖÖ MHz, CDC% t>): 8.61 (s, I H), 7,90 (s, i 14),7:76 ~ 7,66 (m,4H), 7,53 (d,J* 7,2 Hz. 2H>, 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7,26 - 7,19(m, 114),6,94 (tó, 1H), 6,84 - 6,74 (m, 1. H), 4,41 - 4,34 (m, 1 H). 3,73 - 3,66 <m, 5H), .2,66 - 2,60 (m, 244), 4,94 - 4,72 (m, 2H), 1,50 - 1,29 (m, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 3H). MS (MH>: 498,4. M«tíl“3«{4«(:fe{b<4-'feEk)H'^teöEN%&amp;l<ilfíi>-33íla'jöJa<0b«ÍÍ:)bfö»Mmído)p:»mpsaöátöt (82,1 mg, Q A 65 római) feloldottunk metaöolbsn (0,5 ml) és kxrahktrofunmbau i 0,5 m I). i N Náírí'Um--hkiroxidoi. (0,33 n\Yi adóink hozzá, és a teakeldelegyet szebahdmérsákble» kevertetek 24 órán át. A rsukcióekgyei ezután betörné·-aylmtínk, A nyers maradékot vízbe» felveÄ, és 1 Ν'sósavval savaayltottuk pH ····· 3 érték eléréséig. Pehércsa* padéfc keletkezed. A szilárd anyagot kiszűrtük, és vákuum alatt szárítottuk,, így {-t /-).3-(4-(1 *{644.fetttMN' »pitá2DÍ“l'ií)ptr»dítt*3AÍámmö)bíitü)betszámjdö)piOpá«savat (61,6 mg, 77%) kaptunk psszkosfehér szilárd, anyagként. 14 NMR (400 MHz, €D5OD, δ): 8,57 (d, J =- 1,0 Hz, I 44). 7.96 td. Jm 0,8 Hz, ! H), 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,61 - 7,50 (m, 31), 7,4? (d,./ 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7.24 - 7,16 (m, 1 Hl, 7,05 (dd, J - 8,9, 3,0 Hz. 1 11). 4,48 - 4,41 (m, i H), 3,63 - 3.55 im. 2H !, 2.60 it,./- 6,« 1 iz, 3H), 4,94 - L69 (m, 211), 1,58 - Î,33 (m, 214), 0,96 (t,/- 7,4 Hz, 3H). MS (MM): 454,4.,
A cím szerinti y égy illetet állítottnk elő a 62. példa eSéíáft isíftertétett elláíássní analóg módon, (! 2), köztitennék alkalmazásával ’i-INMR (400 MHz, CDjOD, 5): 7,9; (d, 1 H). 7,72 (d, 3H), 7,48 (d, 1 H), 7,44 (d, 2M),: 7,23 (d, 211), 6,58 (d, 214), 4,39 (itt, ! H), 3.59 (m, 211), 2,60 (m, 2Ή), 1,84 · 1,80 (mf 4 H), 1,74 - 1,68 (m. 1 H), 5,50 · 5.48 (m. 1 H;, .1,40 - ! ,35 (in, 1 H), 0,94 (m, 3H). MS (M ; i ): 425,3. mm&amp;Mm
4yM§U±izkÉ^Mî!H&amp;iMWfe3œ^
Egy mikrahuHámó kémcsőbe betöltöttünk (14). köziiterméket (180 mg, 0,65)5 mmol) és izopropanöit (5 tel). Metil-6-klómIkotittàtot (Î14 mg, 0,665 mraol) és diizopropiietilamínt (313 mg, 2,42 mmol) adtunk hozzá. A kapott elegyes 130CC hőmérsékletre melegítettük L? órán át snikrohuHiistni besugárzás alatt. Az elegye! belő-ményítettük és a overs maradékot oszbpkromatográliásan tisztítva {< A)"metsi-6-(3'rttdtl-1 .(4-(4-(trí.íhi0cmeíi]}v 4JÍ“pira2ol4‘iijíeml) buttíaminolnikotinátöt (30 mg) kaptunk. (+A}~rnetí!-6-(3-meí!l- ! -(4-{4-(trif)uomK;tt!)4//"pira;ío{- 1 ii)fmiil}butiiamiue)mketiaát (30 ötg, 0,069 minői) tetrahidrofuránbau felvett t'3 tol) oklatáhoe. Ihbni-hidroxidot· 10,103 mi. 2.N vi4>éís, 0,207 íöfttöl) adöüik. Az elegyes 50''C höntérséK leien keverteitök egy éjszakán át. Az elegyes 1 N vizes sósavval semlegesítettük U eül-aeetátlal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtök és hetöraéfiy (tértük, így 643--ffieiil-1 -í4-(4-(tn:fitKtnmttii)> 1 W-pk&amp;zoÉ44I)fanf)butikmitto)mkotmsavat 125 mg. 87%) kaptunk feltét szilárd anyagkén; M S (M >· 5 ): 459,1. B) lépés; f^-MetitrS-tf^ät-ntdii-l-td-H-CtriiinuirntetiDrjÜSf-pif'Meblttlft.fenÜOhatliainateoiailkotia^ amido)propanoát
(!'/-)-n-(3:-ïneiil~ ! -<4-(4k(triöuo.mjeüí)-l/f-pir^!~V41)toiI)btttilaml«0)nfkotinsav (30 mg, 0.12 mmol) NíN-dirtiötílförtnamidbáti felveti (5 ml) ökinsához í"A(7-AKaben2<ttnazol-5Al)-A(AvV\.M-tetta!netilurónr,itTi·· liexaíluöt'foszlalof: (67,7 mg, 0U?&amp; mmoí) adtunk..Az elegyefkevettettslk.AS percen át. Metií-3~aminopropionát-ktásOklöridol: (24,6 mg, 0,17¾ mmöl) és dtiZöpmpllelilsttdní: (6) J mg, 0,476 mmoi)· adtunk hozzá. A kapott degyei yzobahömérsékiefen 2 wi (sí kevertetek. Aï eíegyct tdiiert atnmfemno-kloriddal hígítottuk;. Az oldatot etihae-é'táííaí háromszor csxtraháhuk. Az egyezteti szerves fázisokat vízzel nuremk, nátrium-szulfát ihlett sásáig íottúfc, szintűk -és betöményítettttk. igy me»l-3-(6·O-metil-1 --(4 -(4 -(feifluomietil)*·i/Apirazoi' 1 -ií}fénil)b«tih söiifto)áikoÍíaamiáo)própSíH>áKs! (SO mg, 83% j kaptunk barna olaj kém. MS (Mii): 504. i. Q.JMlLlj£éMM3S^ raonánsa? l-(4-(4-(teißuorm«tü)- li?-pûmol~1 -il)feníl)bttíUaminö)nikötiaamido)p«>panoátoí (5Θ rag, 8,899 mmol) -vízben (5 ml) és tetrshidrcükránban (5 ml) feloldottunk. Mmm-hidroxldöt (8,387 ml, 2N vízben, 0,774 mmoí) adtunk hozzá. Az «legyet'szobahőmérsékleten kevevtettök 2 órán át Az «legyet 1 N vizes sósavval semlegesítettük és eui-aeetátt&amp;i extraháltuk. Λ szerves fázist nátrium-szuiíáí feiet! szántottuk, szűrtök és betöményitettök. MPLC tisztítással (oszlop: Boston Analytics Symmetrix ODS-ií I50x30mm, Som; módosító; hangyára v 0.225%; gradiens: 10%*tôi §8% aeetooitril koneentráeiég vizbért) (;>-öiéíil -1 -(4-(4- *(irifl«om!etii)»IAf-|>irazoH»il)fenji)buiilamirto) mkolmamidcjpropánsavat (25 mg, 52%) kaptunk. !í.í NMR (400 MHz, CDjOD, S): 8,70 (s, 1 Hl, 8,40 is, i M). 7,9? (s, I H). 7,82 (d, ! H), 7.74 <d, 2.H), 7,53 (d, 2H), 6,59 (d, 1 H), 5.12 - 5,02 ón. 1 By 3,5? {in, 2M), 2.59 (in. 2B), 1,89 - 1,69 (ro, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 1 Hi, i,02 (d, 3H>, 0,98 (sí Mí). MS (Ms-1 y. 490,5. 05. »éld a: (-i7--i--3>-i'4>-(2->eíklograoll-n(4"(4-(triilra?rraetll)-M7-gírazol-l-ii)fenoxi)etii)beozamldon
(16). kóztitermék (50,0 mg, 0,227 nraiól), (29), kóztitémiék (62,2 mg, 0,272 mmdl) és triíeuilíoszíía (1.20 mg, 0,454 ram«]) tutuhiduduranhm felveit (0,5 mi) oldatához chetilazodikarboxilàtot (79,1 mg, 0,454 mmeí) adtunk, A kapott elegyet §?§pbah6mársékleten egy éjszakán át keyettéftök. A raakcíódegyet víz:és etil-aeettit ktmttt megosztottuk; A vizes réteges etii-acetátial extraháltak, Az egyesitett szerves-.rétegeket náttium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betömény hettük. öszlopkromatográtlás llsztltássul (-v/-)~metik4-(2--eikÍoprO'· pi)d-(4^(4Atn:0uorineííl)H./í-'pirazo]d'iIjföaoxí)etlí)benzoá:íoi: (3.2 tng, 33%) kaptunk, ‘l'-'ÍNMR (480MHz. CDCÍ3, §): 7,95,7,93 (m, 3H), 7,79 (s, 1 H), 7,45 ~ 7,33 (m, 4H), 6,84:(4 2H), 5,19 (m, i H), 3,83 :(*, 3H), 1,99 - 1:,94 Ci», i II), LM : }ß$ (m, 1; H), 0,79 - QM (&amp;h 1 H), 0,4« - 0,42 (is, 2H). 0,10 - >0,10 <m, 2H>, §UáBliU±/:ri^íl£íMiMl£M8Éíie^^ Μμ&amp;μιΜΙ
{M}-'Met:i3~4-42-'cikiôprôp!ln-'(4'-(4-(iô:iluôm©!il34/Apta^ (104 mg, 0,242 mmo\) metisaoifea» (1,2 nil.! ês vízbe» (0,2 L) felvett Hegyéhez Hi»un· íudrozid-mouohklráto? ( 50,08 nig, 1,21 mmol) adtunk sxobahömétsékteien. A kapott eíegyeí. egy éjszakán át fceverttmsfc, A rnakntbelegyet vfere öntőt-tük és pH - 6 énék eléréséig savanyítottuk 1 H sósavval. Áss oldatot dlklórraetlnaal extraháltuk. A szerves fá-2u»t nátrium-szulfát feled szántottuk, sz.üníík és betörnényitetKlk. A maradékot MAHiimeóliormamklban (0,84 ml) feloldottunk, és Ö-{?-A«abenzotriaxol··l-}i}-Ar,A,.iV.iV-tetfatnefihm>niun)-hexa.fi«orfoszfátot. (95,8 digs 0,252 .mmol). ezt követően ŐMxietilmariblírtt (50,9 mg, ö,S04 írnnoí) adtunk hozzá. A reakejóelegyet 30 géré szobahőmérsékleten kevert ettük, Metd-3·amínopropionátol (23,4 mg, 0,16b mtnol) adtunk ezután hozzá és a reaketé-©legyet 48 órán át keverktttök. A reakcióelegvel sóddal és etll-aeetát közöd megosztottuk. A vizes réteget etü-aeetáttai extraháltuk. Az összegyűjtött extraktnmokal nátríum-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményíteí-tOk. Oszlopkroruatográfjáss tisztítássá] (-j-Aj-Kíel 11 '3-{4-(2-ctkloproptl 1 -í4»(4-(lrífluormetii)-1 ff p|r<ízöM Híj-fenoxlletiljbetszamídolpropanoátot (92 mg, 7674) kaptunk. MS (M-t-Na): 524,1.
MHÍSÉHM
Meís4“3-(44;2”CÍklopropii'-L{4--(4-'(triHuormetilí-'[/7-p;razokl-il)feiío.KÍsetil)benz.antido)própá&amp;óáí: (92 mg, 0,1:3 miaui) metanolban (0,9 ml» és vízbe« (0,2 ml) felvett elegyéhez litium-hidrozid-monobidrátot (38,4 mg, 0,92 tnmol) adtunk. A kapott elugyet szobahőmérsékleten egy éjszakáit át kevertettttk, A reakcléelegyet viz re öntöttük és |. N-sósavval pH “·· f? érlek eléréséig savanyítottuk. Az elegyed diklónnetáitnal extraháltuk. A szerves fázist náímsm-sssuífát feiert szárlíotttik, szűrtük és bcíőményítetttik. Oszíopkromatögraííás tisztítással {-!·/“)-3“(4-(2-clkk»|>:fOpiM-(4-(4:~{!rí:ntJormeti3l"íi/“pirazoí-l-ií)fen<>xiietil)b«nzamídö)pr<spáusavat (52 mg, 5S%) kaptunk. !HMMR (400 MHz, OLOD, δ): 8,47 (s, t 11). 7,82 (s, 1 H), 7,76 (d, 2M), 7,50 (d, 2HJ, 7,42 (d, 2H), 6.92 (d, 211), 5,34 (ns, 1 H), 3,53 (m, 2H), 2,48 (m, 2Hi, 1,90 - 1,94 (m, 1 M}> 1,60 -1,58 (m, 1 H), 0,75 - 6,77 (m, 1 H), 0,42 - 0,33 ím, 2H|, 0,08 - 0,01 ím, 211). MS (M "Na): 510,3, ummmm
A cin; szerinti vcgyQletet állítottuk elő a 65 példa esetén ismertetett eljárással analóg módon, (37). köz-íitermék alkalmazásával. '« NMR (400 MHz, CD.-.OD. S): 8,55 ív í H). 7.62 (s, 1 H), 7,78 (d, 2Mj>, 7,57' (d, 2H>. 7.5) (d, 2H). 6.99 «i, 2H). 5,Í5 (d, i H), 3.64-3.60 Un, 2H), 2,65-2.61 (m, 2H), 2,50-2,41 fm, 1H), 1,97-•1,90 (m, III}, 1,80-1,38 (m,7H}. MS (MM): 502,3.
Limmi
A cint szerinti VégyulPtet kaptuk a 66. példa szériád racém 3”í4-(ciMöpés5tiÍ(4-{4-(lTÍOiiorö!eí!l}· ÍM--pirazol-l-i])föaoxi}íneíi]!bep.zan5Ído)ptopánss!v íekddáaávnL kírálís SFC-t alkalmazva, Oszlop: Ohíralpak AD--II. Méretek: 10 x 250mm. Mobil fázis: 70/30 CO/l-ptppánoi Áraadási sebesség: lö.ö ml/perc, Módosító: nincs. Rctencíős idő: 4,2-1 perc. liMmsx
A dm szerinti vegyüieíet kaptuk a 66. példa szerinti rácéin 3-{4-(ο{1<1«|>^ηϋΐ{4-{4-(ιπί1«οΓί&amp;ά0Ϊ>Ί://·* ~p'ifazol-l-il)fföa(S«i)taeíiÍ)be»8S«xido)p*opáa8av feloldásával, királis SFC-t alkalmuzva. Oszlop: Chtfalpak AD--H. Mérnek:: 10 x 25.0ft«ft. Mobil fázis: 70/30 €092-propanol, ArsmMsi sebesség: 1.0,0 nd/perc. Módosító: mises, Retendes idő: 6,00 perc.
61-.itéld<c.ií:b3:'I-..{l:íMypMM:Lfv{írJIi.M.n?H
 «Irn szerinti vegyüJeiet állítottuk elő a 65. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon, (45). köz-titermèk alkalmazáséval ’H NMR (40Ö MHz, GIROD, S): 8,56 (s, I H), 7,92 is, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,58 {d, 2H), 7,48 (d, 2Π !, 7,0! {>1 2H}: 5,27 - 5,25 ira, ! H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 2.88 - 2,78 (œ, 5 H). 2,6$ - 2,50 (ro, 2H), 2,2! - 2,00 (m, 3U), 2,00 ·· 5,70 (m, 3H), MS rivl*}}: 488,5,
A etro szerinti: vegyüietet állítottuk elo a 19. példa eseten ismerteiéit eljárással .«iákig módim, 3-'(tíi0uormetíl)'!/f-}5Írazol alkalmazásával. Analitikai LCMS: retenciós idő 3,48 perc (Waters Atlantis :4Gjs 4,6 X Sömrn, Spat oszlop; gradiens; lineárisan változó 95% vi&amp;<5% acetonitrll összetételtől 5% vfe(95% acetonitril összéióleiíg 4 pere alatt, 5 pen»« keresztül változatlan 5% víz/acetonítril. összetételnél;. Ö,ÖS% ttifiuorecets&amp;v módosító; áramlási sebesség:: 2,0 ml/pefc); MS (M-í-í): 475,98,- prepánsav
A cím szerintit vegyöletet állítottuk elő· a.65. .példaesetén Ismerteteti eljárással analóg módon. (42). köztit érmék alkalmazásával. *H NME. (400 MHz, CDjOD, % 8,57 (s. l lí), 7,93 (s, i H), 7,79 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), ?,49 id, 2Hi, 6,99 id, 2H), 5.4? - 3,45 (nt, I H), 3.64 - 3,60 (m. 2H), 2,63 - 2,61 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 1 Η), 1.66 · 1,63 ítü. ! H), 1,08 (s,9Il). MS (M -!}: 504,4.
A cím szerinti yegyületet állítottuk eíö a 19, példa esetén ismertetett eljárással analóg módon, 4-mesi.k3·- ' Un ί 1 i«>nn e η IH H - p Î ra»> ; ;dkalm;v.ásé.val Analitikai I..CMS: retencíós idő 3,63 perc (Waten; Atlantit; d€ss **,6 A 50tmn, 5ptp oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% viz/5% aeetomtrii összetételtől S% víz/95% acetoatiril összetételig 4 perc alap, 5 percen keresztül változatlan 5% viz/acetonitril össze-ételnel; 0.053¾ írííluoreceísav mikiösító; áramlási sebesség: 24) ml/perc); MS (ΜΗ): 489,98,
A eím szedőt! vegyQletet ál Ütöttük elő a 19. példa, esetett ismertetett eljárással analóg módon. 3~ '•(triíluormetil ;-1//-1,2.4 -t.r;azol alkalmazásával *H NMíí {400 MHz, €D?OD 6): 8,09 (s, 1 H), 7,76 (d, ./“ 8,2 Hz, 2Hí, 7,57 - 7,63 (m,211), 7,46 (d, J - S,4 Ηκ, 2H), 6,99 - 7,05 (ns, 2H), 5,35 idd, J - 7,8, 5.1 Hz, ! H), 3,55 - 3,62 (m, 211), 2.59 (t, J - 6,9 Hz, 2Ht, 1,94 - 2,05 (m, I H), 1,76 - 1,87 (m, l H), 1,36 - 1,61 (ro, 2H), 0,96 tt, 311 î MS (ΜΗ): 477,1.
A cím szerinti vegyöletet állítottuk elő a 19. példa esetén ismertetett eljárással analóg «tódon 3-«wti\-4-Htóilnor®etil)-i//->plrazoí alkalmazásával. Analitikai 1..CMS: reteaciós idő 3 ,57 perc (Waters Atlantis dCyt 4,6 X 5íhnm, 5am oszlop; gradiens: lineárisan változó 95% viz/5% aeetomtrii összetételtől 5% vlz/95% áeétPöilríl összetételig 4 perc alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% viz/acetoaitsil összetételből; 0,05% ÍdFutöfééétsav módosító; áramlást sebessége 2,0 tnl/perc); MS (M-H): 49().,04. sav
A ettn szerint I vegyälctet állítottuk dó a 19. példa esetén ismerteiéit eljárással analóg modo« 2-metii-4--í trif htennelil )-1 /7-inndazoi alkalmazásával. fH NMR (400 MHz, €1X1% 8.): 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,40 - 7,35 ím, 2H), 7,23 (s, 1 M), 7,11 - 7,05 trn. 2H), 6,83 - 6,85 (m, 3H), 5,16 - 5,11 (öt, 1 ÍI), 3,73 ·· 3,67 (ra, 2H), 2,71 -2,65 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 1 H), 1,84 ·· 1,74 (nr, 1 H), 1,58 - 1,48 (m, 1 H), 1,4? - 1,37 (m, I H), ö,9S · 0,92 (m, 311). MS (ΜΗ): 490,3.
SÉÍM
A. cím S2er»atí vegyöíetet állítottuk elő a 6.1 példa esetén Ismertetett eljárással analóg módon (19). kisí,ti-termék alkalmazásával. ‘H MME. (400 MM;;, CBCk, Sí; 8,00 (s, Î Hj, 7,83 ($. I H í, 7,73 (m, 2H), 7,44 - 7,42 (m; 4H), 6,89 - 6.37 (m, 2H'i, 6,77 - 6,76 (m, I H), 4,69 · 4,67 ins, 1 H), 3,94 · 3,70 (æ, 2H), 2.7i · 2,69 (ts® 2H), J,33 - i .34 (tn, \ H). 0,73: - 0.68 tes, 1 H). 0,63 - 0,46 (sn, 3M). MS (M-r i): 474,4, MS {M3 23): 496,3, propáírsáv
(17), kőztítermék (120 mg, 0,32 mmói) és (29), kézíilenáék (103 mg, 0,48 mmioí) totóéiban felveíi (2 ml). 0C€ tsôæérsèkktü oidstához íTibtstilfoszfsní (129 mg, 0,64 mmol), majd ezt követően í, S '-(asxxíiksx·· bmid}diptperidiní (04 mg, 0,64 mmc-l) adtunk. A nsakcíéelegyei környezeti hőmérsékletre. metegítettSk, és egy éjszakán át ksvsjtsttük, Sdoldatot <20 -ml)· adinák. koaM, és as «legyet kétezer elikseetáltal extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket; mag«éziőm--mlfát felett szárítottuk, szőttük és betőmény ítéltük. Oszlopkramato-gráfife tisztítással i^«butíi4-(?V-^>.|5aúi.4.(2.ntetil"t -(4 - (4- 1 tri.Ou onnét ii )1 9/-pitazol·· I - H)fenoxi)propil }-bmmmidú)propmQám (6Q mg, 32%) kaptunk. *ff NMR 1400 MHz, CDCJ5. S): 7,93 (s, j Hl, 7,75 (s. 1 H), 7,3? - 9,32 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 4H), 6,M - 6,79 im, 2H), 4,73 <d, l H), 3,47 - 3,43 <»s, 2ji>, 3,31 - 2,2? (m, 2H), 2,10 » 2,05 (at, I M), í,44 (s, 9H), 1,2 ! (s, 9H), 0,97 (ti, 3M), 0,85 (d, 3H). ILJéié»_ 'f-'?Y -baíH- -4 -M-meOI·· í -(4 -(4-(írifíuornietil}- 1 //-pirazol·· : -il ).fenoxi)pri>psj)bea«ímjdo)· propâsiôàt (60 níg, 0.10 mmo\) diklórmetánba» felveti (6 ml) szobahőmérsékletű oldatéhoz trifhiorecetsavat (2,0 ml) adtunk. Ag élsgyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertettük. A reakeióelegyet betöményhetvűk és HPLC slkakoagásávui végzett nszihással {b'')-L3o;4-(2-metil~l-(4~(4-(trifiaonrietil}'l/Apirsz;ol--l<il)fönt>xi:)propi!}· benaatnidojpropéxisavsí (11.4 mg, 24%) kaptunk. -M NMR (400 MHz. CD?.0.0 Sí; .§,§3 (s, 1.M), 7,89 (s, !H), ?,?6 id, 2H), 7,55 (á, 2H3, 7.45 (d, 213), 6,97 (d, 2H), 5.06 (d, ! H). 3,61 * 3,58 (m. 2H), 2.62 - 2,59 (m, 2H), 2,2:1 - 2, ! 1 (m, i M). 1,08 (d, 3M). 0,93 (d, 3H). MS (Mi-1): 476,4.
À chit Szerinti negyületet állítottuk elő a 77. példa esetén ismerteteti eljárással analóg módon (46). köztí-ímtiék a lka kúszása vak »H NMR (400 MHz, (CD^SO, δ): 8,07 (s, 1 H), 8,49 - 8,47 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,80 · 7,78 (4 2H). 7,69 « 7,65 (rn, 2M), 7,49 » 7,47 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 5,40 ~ 5,37 lm, 1 H), .3,51 -3,40 (ni, 2H), 2,50 - 2,46 (m, 2H), 2,00 - 1,81 (m, 2H), 0,96 - 0.92 (m, ,3H), MS (MM): 462,5.
A cint szerinti. vegyíiietet állítottuk elô a 19; példa esetén ismernek eljárással analóg módon :<43). közti-termék alkalmazásával, *H NMR (400MHz, €I3}ÖD 8): 7,78.7,77 (m, 3B), 7,50 - 7,44 (m,4H), 7,39 (s, 1 íí), 6,96 - 6,92 (m, 22-1), 5,33 » 5,31 (m,l M), 3,7.5 (s, 3 M), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 2,64 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,95 int, 1 22), 1,87 - 1,61 (m, 1 H), 1,61 ·· 1.41 Ou 2H), 0,98 - 0.94 (rn, 3!i>. MS (Mi i); 438,1.
A cto szsriîtti vegyíifetet 'áÜ Rótták dO à 77, példa esetén ismerteiéit eljárássá! analog »tódon (IS), kbsti·-terraék alkalmazásával. Ί1 NMR (400 MHz, CD.OD δ): 8,52 (s, 1 H), 7,89 (ä, 1 H), 7,76 (d. 2M)> 7,5? (d, 2H), 7,47 (4 2H), 5,9? (d, 2H), 5,39 - 5,36 (ns, 1 M), 3,61 - 3,5? (œ, 2H), 2,62 - 2,SS (m, 2ÍÍ), 2,00 - 1,92 $», I H), 1,39 -1,82 (m, 1 H), 1,63 - 1,57 (sa, 1 H), 1,02-0,9? (m, 615), MS (Md): 490,3, 2, izomer
A cto szerinti yegyüiotet kaptuk a 80. példa szemű vegyüld, récém 3-(4-(3-meííÍ»l“(4-(4-({rifluonn,0* d!) l/7-piom>l-l •íOienoxiibunObenzamídojpropámaív feloldásával. kítális SFC-t alkalmazva. Oszlop: Chiral-pák APAI Méretek: lö ;< 230mm. Mobil fibds; 70/30 GOya-pmpaiKsl. Áramlási sebesség: 10,0 ml/pere. Módosító; nincs. Retend ós idő: 5,39 pere (a második eiuáU csúcs ). ΜΜ$Ρη*Άν
Püzopropll~azo<Hk&amp;tboxilátot (ϋ,!4 ml, 0,6? mmnl) adtunk csempénkéit! (26), kő«tjte?»ték (119,9 mg, 0,47 mmol), efil>-4--( 1 >-iiiciroxitnsyi)bettóoá4 (98,0 mg, 0,44 pmiol) es tófeniílbSK&amp;í (1 ?§ mg, 0,67 mmdl) tcifiditdadüiäofsins lelve« (4,4 in!) okiirtához. IS ont elteltével a rcakcitklegvet betoményikutük es osaiopkro* matogfàfiàs tisztítássá! (0 - 40% i4í5-acetát hoptéglxt'»} I - ^37.$->dimôiO-^^í4-ftrííliiEOSö?ötíi)>-í//- -pkazo5-i~il)fenoxi)btttH) beazoâtot 5140 nsg, 69%)· kaptunk olaj formájában. *H MMR (400 MHz, CDCk 8): 8,02 (d, .7- 8,8 Hz, 2H), 7,88 (s, IH), 7,65 (s, 1.H), 7,40 (d,,7 - 8,2 Hz, 255}, 6,57 (8,.211), 5,16 (dd,,/- 7,9, 5,0 Ez, I H), 4,37 (q,./··· 7,0 Hz, 2H), 2,06- 5,91 (®, 5 H), 1,88 (s, 6H), 1.86 - 5,74 (m, ! H), 1,54:-1:,41 (m, 2H), ! .38 (t J « 7,1 Ez, 3H), 0.96 (t, J * 7.3 lie, 351). MS (MM): 461.
Είϋ-4-i ?{3,ô-dimedîM-Cd-fwiniiormel.il !.15 -pirazol· í- i!)fetKíxi)bíJíil)benzoáiói (135 mg, 0,29 mmol) tartalmas) fiolához Mset (0,59 ml), tétrafkdröfurá:® (0,591 InS) és metanolt (0,59 nd) adtunk. Ldmmdbdroxíd-· motmMdrátüt (6! 5>0 mg, 54,6 tmuo!) adtunk ezután 'hozzá.·. À-sznszpenzlét szóhahótnérsékleien kevertetek IS órán át, A reakcióé legyet vákuum bak bétoményítettük. A maradékot pH » 3 érték eléréséig eitromsávval {§%) savanyítottuk. Az elegye! etsHaeetáttai háromszor extraháltak Á szerves fázisokat nátriöni-sZülíSt léiéit szárítottuk, szárthk és betöméayitettük, így .(47-)-4-(1-(3,5-dimed!-4-(4-(trlíluöroxet:il)-li:/~pírazöi-Í-iÍ)fésojíí)bu5Íl)-> benzoesavat (120 mg, 95%) kaptunk fehér szilárd1 snyagkétd. !H NMR (400-MHz, CDC% §): 8,07 (d, J ~ 8,4 Hz, 21!}, 7,88 (s, 1 H), 7,65 (s, 5 H). 7,45 (d, J - 8,2. fix. 2H), 6,58 (s, 211), 5,18 (dd, J « 8,0,4,9 Hz, 1 H), 2,04 - 1,92 (0), 5 H), 1,89 (a, 614), 1,87 1,75 (rn, 5 H), 1,61 - 1,36 (m, 2H), 0,97 (t,./-7,4 Hz, 3H). MS (M-t-l): 433. £υ&amp;»&amp;.ΐ···(±/^&amp;Μ:14.^
AyA:'<íisííí:ííIff íiítarEjiíkíí: (1.,88 ml) adtunk 4--(L-(3.5-dU'îKUïi>4-(4-(triî11u>nm':Sl}}-4B--pi}:3zôl-'l.~il}fe:otvs.i)'· t)ístíi|be«z<ifiSííV£sf (122,0 ing, 0,28 mmol), gtsl-3^ámiö(3pröp®íoát4údrókiórítlóí: ($6,6 mg, 0,56 fttmol) es ö*(7· ”aáatejaötrí^5l“1^i3)^AfAff,N!-'t6triá:mtítUtm^fBUra4s.<íS.áíÍUói'föSxfáí:ót' (214-,0 mg, 0,56 mmöi) tartalmazó fiola-köz, Diizopropileti tanúm (0,25 ml. 1,41 mmol) adtunk ezutás hozzá, 4 órán át tartó keveríetést követően a reak-cjpelegyet telített amroónkornkiorkkinl hígítoiatk, és dtetil-étercel háromszor extraháltak. Az egyesitei; szerves fMsokat pátriuta-SzuHlt feleit szántottuk, szűrtük és betöményítetiük. Osziopkromatográííás tisztítással (ö -25% etii-acetáf heptánban) (+.''-)-efjl-3-(4-(l-(3,5-dHsetil-4-(4-ftriftuonnetil)-J/f-ptrazol~]-ij}iettoxi}butil)benz-mmdoípropaooátot ( Î Π ntg, 78% hozam} kaptunk. !H NMR (400 MHz, CDClj, §}: 7,8? ís, IH), 7,73 (d, J -~ 8.0 Hz, 2ti), 7,65 (s, 1 H), 7,39 (d, J « 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J »· 5,9 Hz, 1 Π), 6,57 is, 2Hg 5,15 (dd, J - 7,8, 5.1 Hz, IH), 4,17 (q, ./ 7,1 Hz, 2H), 3,?1 6,0 Hz, 211), 2,63 (t, J - 5,7 Hz, 2Π), 2,04 - 1,0Ï (m, I Π), 1,88 (s, 6H), 1,86 - ! ,71 (m, í H), 1,58 - 1,33 (tn, 2H). 1,26 (1,.7 --- 7,0 Hz, 3H), 0,06 (t,J - 7,4 Hz, 3H1, MS (Mól); 532, námx
Etík3*(4-(l-(3i5^dinjeiÍ!-4-(4'(íyilluomietil)-l.Ákpirazöl-i-:Íl};feK'ixi)Ínitiliber!zam}doipröp;moátöt (117 mg, 0,22 mmöi) tartalmazó lombLkkös vizet (0,55 ml), tetrahidrcdoránt (0,55 ml) és metanolt (0,55 ml) adtunk. íúíium-hidroxid-nKnmhídrátot (5ÖH mg, 12,1 tntttol) adagoltunk ezután hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetiúk 18 órán át. A, reakcléelegyet betömésivitettük és pH 3 érték eléréséig citrotnaavval (10%) savanyítottuk. Fehér csapadék keletkezett. A szilárd anyagot szúrtok, vízzel öblítettük, és vákuum alatt szárítottuk, így (-; ú')-3-(4 -(l -(3.5-díríteííl--4 -(4 -(híSlí!otmeííi)- lAá piraz<d-i -íl)k'noxi}]>utíí)benzan«dö)propát:savat (90 mg, 81%) kaptunk fehér szilárd anyagként, !H. HMR (40(1 MHz.. CDCH. 6): 7,88 (s, I H), 7,73 (d, J «* 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, I H), 7,39 (d, J -- 8,4 Hz. 211), 6.S0 (t, J --· 5,9 Hz. 1 H). 6,56 is, 2H), 5,16 (íid, J 7,8, 5,1 Hz, IH), 3.71 (q,,/ =- 5,9 Hz, 2H), 2,69 (t,,/ - 5,8 Hz, 2H), 2,04-1,91 (m, 1 FI), 1,88 (s, 611), 1,86 - 1,6? (m, l H), 1,63 - 1,31 ím, 211),0,96 (t,./- 7,5 Hz, 3H). MS (Ma-1); 504.
A cint szerinti vegyüteíet kaptuk a 82. példa szerinti vegyidet, racént 3-(4-(1 -(3,5-dtmeííi-4“(4-(trifíu-ornietíl)-.lAApí.rszo-l-l~il)íénöxj)butii)benzamidö)propánsatt·· felöldásávak kiráíts SFC-t alkalmazva, Oszlop; Clmaipak A.D-H. Méretek; 10 sc 250o\m. Mohi! fázss: 80/20 €Oy'2--propanol. Áramlási sebesség: 10,0 ml/pere. Módosító: 0,2% izopropilainis, Retencíós IdÓ: 3,23 perc,
Ahvruattv módon a 83, példa szerinti vegyidet, a (S>3-(4-( 1 -ü^-dimeMM^Cöíüaormetii)-!//--psrazoi- }-a!}feixaxi}binii}ber>z.atn!do !prop;'insav előállítható királis szintézissel a következők szerint, ál*<:R?2i.í£)eí3jM£MMáí?ta^
(56). köZtitsrmék (4,51 g, 20,3 mmol) és (26), közit termék (5,2 g, 20,0 mmol) íetrahidroíuránb«« felvett (1Ö0 itt!) oldatához diizopropii-azodikafhoxii&amp;tDt (1,3,1 ml, 30-4 mmoi) adtunk. Tribotilfcmfari -(7,86 ml, 31,5 HHfisí) ádagöíiuhk hozzá cscppenhéní .rntbahóntérséklétén, a belső hőmérsékletei 30*C alatt tartva. Az «legyet szobahőmérsékleten ke.vertettük 2 órán át. À reakciódegyet ezalatt betöményheltök. A kapott szilárd anyagot diklórmetánual és sósavval (1 21) hígítottak. .Az elegye* diklórmetánnal kétszer exlxaháltttk. Az egyesített szerve« rétegeket nátrium-szulfát felett szárítottuk, szőttük, és betötnényíteíttik. ÖszlopkromaSógráílás tisztítással (0-8¾¾ etikaeetát hejrtánban) {S)-e!iM-( 1 tt'3,5<lnnótik4‘(4-(triílric>mretíl)'l/Apirazol'l-il)fenoxi)b'abO benzo-átot (6,9 g, 74%) kaptunk olajként: äB NMR (400 MHz, CÖC1,, δ): 8,02 (d, / « 8,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 111), 7,40 (á,J ** 8,2 Hz, 2H), 6,5? (s, 2M), 5,16 (dd, J -- 7,9, 5,0 Hz, ! H), 4,37 (q,/« 7,0 Hz, 2H), 2,06 -1,91 (m, ; H), 1,58 (s, 6H), 1,86 - 1,74 (m, 1 H), 1,54 - 1,4 ! (ru, 2H), 3 ,38 (tfJ « 7,1 Hz, 3H), 0,96 (1, J =* 7,3 Hz, 3H), MS (MM): 461.
(S)-e!ll-4-( 1 (3.5Kiiineo,i-4“(4'(triniJornuitil)-· 1 /-/-piraKol-i.-i}}feru>.zí)buiii)benai>átttt (1 ! .8 g, 25,6 mmol) tartalmazó lombikhoz vizei (32,0 ml), telrshidroluránt (32,0 ml) és metanolt (32,0 ml) adtunk. Utiutn-hídroxidr monohldrátot (2,15 g, 51,2 mmol) adagoltunk ezután hozzá. A szaszpenziöt szobahőmérsékleten ke vetteti ük. 1,5 óra elteltével további (1,07 g, 25,6 mmol) htium-hidroxid monohidráiot adtunk hozzá Két óra elteltével a reakciódegyet betöméayiteltük. A nyers maradékot vízben oldottuk, és az oldatot pH » 3 értékre savanyítottuk 1 N sósavval. Fehér csapadék keletkezett. A szilárd anyagot szőttük, vízzel öblítettük. és vákuum alatt szárítottuk, így (8)-4-(1-(3,5'dimetiM-t'4-(triíluorntetíi)-l(/-pirazol-!-ii)fetios.i)bytil)benzi>esavai (11,1 g, 100%) kaptunk fehér gumiként. Hi MMR (400 MHz, CDCL ő): 8,07 (d, J 8,4 Hz, 21.1), 7,88 (s, I H), 7,65 (s, 1 H), 7,45 (d, J ----- 8,2 Hz, 2M), 6,58 (s, 2H), 5,18 (dd, J - 8,0, 4,9 Hz, 1 H), 2,04 - 1,9?. írn, I H), 1,89 (s, 6H), 1,87 - 1,75 (m, 1. H), 1,61 ~ 1,36 (m, 2H), 0,9? (t,/- %4 Hz, 3H). MS (AM I): 433. SLJfafeJMHbSd^^
N.AAkmetilformamidot (17,6 mi) adtunk (5)-4-(1 .-(3,S^áimeti1~4-{4-0fílluon»etii}-I//'-r>ira2oM-il}-$&amp;k^l)fc^í}bé)ö*06$áv*t «>, ï g, îA! -«ôsaïiâïj, etíl4‘am5öo3j>röj?óöoát‘tóáröláö.dáo!í (4,33 g, 28-«2. -ömöí}. é§ Q*Cl· A-^Äfi-'fötfaf8etih)iütikmi*hgx8&amp;tödos2i^öt: ( 10,7 g, 28*2 romol) íartajmáxó fiolához. I>iízopropikdilamis:u {12,3 ml, 70.5 nunot): aikg.ol.tunk ezután hozzá A reakeióelegyet kevertettük Î órán át. majd betóményítéttiik, Oszlopkrómatögráfiás tisztítással (0 - 30% etihaeétát hep(áítbitri) (3)-661-3-(4-(1-(3,5^ <)ί^βΜ·Α(4<·{ΐΐ1β'«.·ο£ϊ0«·ίΪ)··<:Ι /·ΑρΪΓ3ΖίΑί-0}ί«Γιοχ1)1^ίίΐ)Βρ·β2θχηίίίο) própánoátót (7,07 g, '$4% hozam) kaptunk színiden gmnikém. *H NMK (400 MHz, CDCh, <>): 7.87 <s, 1 H), 7,73 (d, J - 3,0 Hz, OH), 7.65 (s, 1 H), 7,39 (d,J - 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d,,/ - 5.9 Hz. IH), 6,57 (s. 2H). 5,15 <<*dt </ - 7,8,5,1 Hz, 1H), 4,1? (tp J~ 7,t Hz, 2H.j, 3.71 (q, J « 6.0 Hz, 2H>, 2,63 it,<7 ····= 5,7 Hz. 2H), 2,04 - 1,91 ím, 1 Hí, 1,88 .{&amp;, 611), 1,86 « 1,71 (tit, 1 II), 1,58 - 1,33 (íji, 211), 1.26 ft. J ···- 7,0 Hz, 3.H), 0,96 ü, J - 7.4 Hz, 3H), MS (M M): 532, ggy
BtlMíS5*«?Íl*3^(ÍK3,5-áim^Í»4‘(4-(ióS«öní3teíil)-Í/í*pírazöí-'l-U)feoxt:)butU)b®8aamidö^ptöpanoétot (6.95 g-, 13,í mtaol) tartalmazó lombikhoz vizet (33.0 ml), tsMiksdroiuréat (33,0 ml) -és metanolt (33,0 ml) adtunk, i .hiúm-lüdfoxirb-trumobidrátot (1,1 g, 26,1 mmol) adagoltunk ezután hozzá. Λ szuszpenziói szobshö-tnérsékleien kevertettük 13 órán à) A reakcióé legyei betbmérsyiietttík. A nyers maradékot tízben oldottuk, é» az Oldatot pH ~ 4 értékre savanyítottuk 1 N sósavval. Fehér csapadék keletkezett, A .szilárd anyagot szartuk, vízzel öblítettük, és vákuum alatt szárítottuk, így <S)-3-(4-(Í~(3,5-dínietil~4-(4-{trir1uormeíi1)-1 W-ptrazol-141 }fenoxtp bntil)I>ehgáöXÍido)p.fOFáa§4Y8t ($,?g. 87%) kaptunk fehér szilárd -anyagként. * H NM&amp; (4.00 MHz, CíPClj, $): 7M (s, IH), 7,73 (d, J « 8,2 Hz, 211). 7,6.5 (s, 1 H), 7,39 fd.J - 8,4 Hz, 211), 6,80 ft, J « 5,9 Hz, 1 H), 6.56 fs, 2H), 5,16 (dd,./ » 7,8, 5,1 Hz, 111),3,71 íq,d~5,9 Hz, 2M), 2.69 tt,,7 - 5,3 iiz, 2B), 2,04- Í.91 (m, 1 ü), 1,38 (s, 6H), 1,86 - 1.67 (m, 1 H), 1,63 -1,31 ítn, 2H). 0,96 (LA 7,3 Hz. 3H). MS (ΜΗ): 504. A 83, példa szerinti vegyidet, az (S)'3u4dí"(3,S~di5«eîtíM^(4~()xiI3uörπJessl)'·l/í*pi^'3zol·ï‘·il)i¾nc«i) butil)beözatn|db)propä5tsttv szintetizálásának' egy másik módját &amp; következők szerinti kiráíis szintézis biztosítja. A) lépés; (Æ?M^lAldrpxihni:U)benzoesay
í56). kőztjtertnék 13,25 g, 14,6 nunoí).oldatához vizet (25,0 ml), tetrahidrofuránt (25,0 ml), és metánok (25,0 m!) adtunk. LítiunvhickoMá-monoMdrátot (1.23 g, 29,2 xnmol) adagoltunk «aulán hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertettük. 2,5 ónt elteltével a reakeióelegyet betömény ítéltük, A nyers maradékot etil--acetátbaa öldötrok, és az- oldatot pH ~ 3 értékre-savanyítottuk 1 N sósavval. Az elegye! etd-acefáttal háromszor éxiráhálsuk. Az égyesitéü szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szántottuk, szűrtük és betöménv{tettük, így (2()-4-(1-liidroxibutíljbenaoesavat (2,63 g, 93%) kaptunk fehér szilárd anyagként. Ή NMK (400 MHz, CDClj, % 8,09 (<!, J ~ 8,2 Hz, 2H), 7,46 (4 / ~ 8,2 Hz, 2H), 4,T9 {M, /- 7,6, 5,5 Hz, i H), JjO- 1,70 (m, 1 H). 1,76 • 1,04 frtî, I H), K54- 1,40 (ai, ! H), 1,40-î,2? (m, 111),0.95(0./-7,3 Hz, 31-1). MSiM-l): 193. B) lépés; (./<ΓΗ9ϋ-344·4 1 - hid rosilns 01) iHW.amki n)î>r *n>a«a ál
^,V-d'H»stüfoiß}amidöt (16,9 m!) adtunk: (11.)-4-(14Mroxibutii)beiiKoesavat (2,0 g, î 3,5 mmol), etiî«3-· -atniööpmpämsjlt-bidföklöHsiot (4,16 g, 27, i rnrftöl) és öe(?-:azabn&amp;zoida«al.- } -ií)~AvA(.A?(A?'-tssrameüliirósiv»K-bexaHüorfoszfáíöt (iöJ g, 27,1 ílimöi) tamtoraO Hóiéhoz. Díizopföpiietiiamint (Î 1,8 ml, 67,7 minői) adtunk eMlálí bö:síá.  Mkdóelegycd. 1 ôràx\ át kevmedük, majd betöméstyiledük, OszlopkromatográMs tisztítással (0-30¾ etü-aeetáí hepíáuba») (:R)<gil-3-(4-(l-lk>droxib«ti]lbenzamido}propano;ltot (3,97 g, iöö% hozam) kaptunk olaj tormájában. }H NMR (400 MHz., CDCl* S): 7.75 (d, ,/ - 8,2 Hz, 211), 7,40 <d. J - 3,0 Hz, 211), 6,83 (br. s„ 1 K). 4,74 (í. 7- 8,2 Ha, !H), 4,18 (q,,/- 7,1 Ha. 2H), 8,7? (q,,/- 5,9 Ha, 2.H), 2,04 (;. J 6,4 Hz, 2H), 1,87 (br. 1 11), 1,84 - 1,62 (m, 2H). 1,49 - 1,30 (m, 311). 1.28 (t,./~ 7,1 Ha, 3H), 0,93 (í,./ - 7,3 Hz, 3H). MS (MM): 294, BBíMMáÍ
Ázéotróposan szárított (^)«-et:li-3*(4-(l*hidr0x.lb»tjl)b0n,«a,ttiido)p.rott*tto6t (2.0 g, 8,9 almol) és azodikarhortsav-dtpiperidin (3,8 g, 15,1 tnmoí) (íoíuoüal) tetrahidroíuránban teheti (49.2 mi; oldásához tnbu-ttSfoszfínt (3.9 ml. 16.0 rarooi) adagoltunk cseppeukétd szobahőmérsékleten. (26). köztiterméket (2,3 g, 8,9 rcüuol) adiunk ezután hozzá rész üdék ben. Az elegyed szobahőmérsékleten ló órán iá keversetíük. A reakcióelé-gyet ctü-iícetáiíííl hígítottuk. majd kétszer tuuriunt-hiâtox idtkd (1 N). egyszer vlaael, egyszer sósavval Π N), és végűi egyszer sóoldattal extraháituk, A szerves lázisi nátrium-szül}ai teleit szárítottuk, színiuk és betóményítet-Kik. Oszlopkronjaiográftás tisztítással (0-36% eíil-t'.eeíAi hepiánbau) (i>etiM-({-{3,5-dxmelil-4~(4-(íri(luor-metil)'l//“ptrazoí-}-íl)feoo\t)fculil)ben?oátot (3,55 g, 7510) kaptunk szinteden gumikért): *11 NMR (400 MHz, CDCh, Ő): 7.87 (s. 1 H), 7,73 td, J- 8,0 Hz., 211), 7,05 is, 1 H). 7,39 (d, J - 8,2 Hz, 2H). 6,84 (d, ,/ - 5.9 Ha, 1 Uh 6,5? (s,2H), 5,15 (dd../ - 7,8, 5,1 Hz, 1H). 4,17 íq.7.1 lia, 2H), 3,71 {q../- 6,0 Hz, 211), 2,63 (t,·/ - 5,7 Hz, 211). 2,04 - 1,91 (m, 1 11), 1,88 (s, 6Hí, 1.86 · 1/Π Hn. 1 Hí, 1,58 - 1,33 lm, 2H), 1.26 (t,J- RÖ Hz, 3B), 0,96 (t,,/ ·« 7,4 Hz, 3H). MS (Ma l); 532. Chiral SFC. Oszlop:·Cmralpuk AD-.H, Méretek: 4,0 x 25Ömm. .Mobil fázis; 80/20 COCet&amp;noi. Áramlási sebesség: 2.5 ml/pere. Módosító' nines. Retardés idő: 3,05 perc, fiiam
Htil--6.V>->®tii-3 >(4^( i - Ü)ieíiC5XÍ3butii3bqö:mí:ííido)prqj>ímoa{öt (3,3 g, 6,6 snr.ioi} tattal,nrazó karibikhoz tetraiùdtofurânt (10,5 ml), meUtnolí (16,5 mi) és náuiuro -hKlroxkkd ( 1 N) (16,5 tni, 36,5 «»no!) adtunk» A ransæpensaôt szobahőmérsékleten 18' érán át kevertetdtfc, A reakelóelegyet beiömcnykeítuk, A nyers maradéka vízbe« «iiioti.uk, és az oldatot pH. «:· 3· értékig 1. N sósavval savanyítottuk. Fehér csapadék ksieíkexeit. Λ sziláid anyagot szűrtük, vízzéS őbKieUük. és vákuum aíaít száiímitük, így (S)-3--(4-( i '{3(S-diftîe-ul~4-f4-(îrifiuorn:etii)-î/7-pirszol· I “H)(enoxi}buii.t)be.ozmukl«)pT«pa&amp;siavai (2,87 g, 87%) kap-tünk fehér szilárd; anyagként Átkristályosítást végeztünk taeitl-ftw-budl-éter alkahnazásával, Így kristályos vegyületet kaptunk. A kristályos vegyidet lényegében az 1. ábrán látható spektounaak megfeleld por-römgen-dtfO:afcciD-spektrumroai jellemezhető . !H NMR (400 MHz. CDCU. 0): 7,88 (s, 1 il). 7,73 (4 4 - 8.2 Hz. 2H), ?«Ő5 (s, 1 II). 7,30 td, J - 8,4 Hz, 2H>, 6,80 (t,J 5,9 Hz, 1 Ή), 6,56 (s, 2H), 5,16 (dá,4 - 7,8, SJ Hz. I Hl, 3.71 (q, J - 5,0 Hz. 2H), 2,69 (t, 7- 5,8 Hz, 2H), 2,04 - 1,91 (tn, Î H). 1,88 (s, 6H), 1,86 - 5,67 (m, 1 H}, 1.63 -ÍJ! (ág 2H), 0.06 (í, J «= 7,3 Hz, 3H), US iMO}: 504, Mp 157-159^0 hőmérsékletén. [ö|D - -43,8 (c-1; CIKI,) A 83. példa szerinti vegyidet egy további szmléméi az alábbiakban unumjuk be,
q> lésés; (jg)-»»MU'4nl-b.ldreKlb«tini)enzt>tlt
Bofátt-dietdaadía komplex (20,6 g, 2.52 ml, 126 same!) karahidrofuránbaa felved (130 ml) oldatához 2Ö°C Mmérsékkáeu (Sl-meíd-qxaaahóriMinl (6,3 ad, (5,3 mmol); adtunk, Keton (26,0 g., 126 mmol) tetrahidroíuráiihau felvet!: (130 ml) oldatát adtuk hozzá 2,5 óra aláír A reafeeiódegyet lö percén át kevertéttuk, mielőtt metanollal f i 3,3 ml) kveneséitűh, A kvettesélí óklathoz 1 M Hűid (125 sül) adtunk, és a iémtékét hép·· tátinál (2 x llö mi) extraháltak. Az Ősszegyújtéit Szerves oldatot 1 M BCi-dal (125 ml) mostuk, és hetöményk tettöfc agy végső 250 ml-ss térfogatra, Az oldatot -10ÖC hőmérsékletre hölöítük, a terméket szűrtök, és hideg heptsnnal mestek, így (R)“meid-4-(l-hidraxibüHÍ}henzöátoí kaptunk fehér szilárd anyagkést (23,3 g, 89% hozam). Ή NMR (400 MHz, CDCk) &amp; 7,99 (d,/« 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J ® 8,4 Hz, 2H), 4,73 (dd../ · 7,4, 5,9 Hz, 3 M), 3j89 (s, 3.H), 1,81-1,61 (ni,2H), 3,47-1,26 (m,211),0,92 (t,./^7,4Hz, 3H).
ÜliMíáJ-híilJE^
Aribbromkl: (7, közti tennék) (15,3 g, 49 mmol) és kálítun-hidroxki: (9,50 g, 144 mmol) X-metilpírro-üdcmban (38 ml) és.vízben (38 -ml) felvett oldatához trisz(dibét!zil{dinacetön}dípalíádítijsot (0,44 g, 6,48 mmői) és .e-bv.íi! X-FhöíH (0,4i g, 0,96 mmol) adtunk. Az oldatot W'C hámérsekletöu melegítettük. 30 perc elteltével a reakciót szobahőmérsékletre kötöttük, és etsl-aceíátot (75 ml) -adtunk hozzá. Az oldatot tömény HCI-dal (9 ml) savanyítottuk. A vizes fázist szétosztottuk és a szerve« réteget 0,5 M káliuat-íbszllttal, hárombáxisú oldatta) (75 ml) mostwk·: Az oldószert ehávoHiaítuk, és toluait (75 ml) adtunk hozzá, A tolnolos oldatot Ö®C hőmérsékletre hütöttük, és Szűrtök, így 3,5-dltnenl-4 -(4 •{íriflBormetil)- lB-pí*aaöl-.l -lljfeaolt (9,21 g, 75% ihozam) kaptonk piszkosíehér szilárd anyagként. *H NMR (400 MHz. DMSO-dö) 8; 9,7! (s, 1 14), 8,52 (s, 1 H), 8,09 (s, ! H), 6,5? (s, 3 H), 1,82 (s, 6Hi.
(#)-tneiil--4-í1-hldtoxtbotil»bejtzoát {.?(» köztitemték) í 10 g, 'IS mmnl), met II í-hutil-éteriien (8.8 ml) fel-veti, ibelikumnt (6J2 g, (->?. imnoh tarín-ma/ó oldalához 7neïàas:^:uIIoïîsl-klotick-í (6,0$ g, $3 tnmoí) adtaik lassan 2(HC hőmérsékleten. Az oldata· a trietílamin-sók eltávolítása éjiekében szőttük, és az oldatot a köveiké·' zö lépésben iz()lálás riótk:nl használtuk fel. (3) lépés: (36-melh4-{1 -13,5-<lb)ítetiÍi-4-l4--{tnnuonueitl)-.1 B'pirazoi- l-il)fe«.o%j)fo«til)heim>at;· 3.5'díttícdií-4-{4-(tritlimnntbil)-lll-pirazol-l -iijienol (26. kozlilermèk) (12,6 g, 49 mmol) 2'tneiü-tetmhidrotlnánbmr t?Ó n:d) felvéts oldatához eézimn-.kadmnáiot (23,5 g. 72 mmol), és a 2. lépés mezilátoldatát adtunk. A reakciói b.V'C hőmérsékletre melcgjteífnk 5 óta alatt. A reakciócíceyeí ezután szobahőmérsékletre hűtőitek, és vizet (80 ml) adfunk hozta. .A vizes rá)eget szétoszlottak. és a szerves oldatöt a kővetkező lépésbe* izolálás nélkül használtuk fel, min-sn A 3. lépés szerinti oldalhoz 5 M ßätmjm-htdroxjd-oldaiot (29 ml, 145 mmol) és metstiok (38 mi) adtunk. Az oldatot 3S°€ hőmérsékletre tnolegiíeíitlk 6 óra alatt. Miután szobahőmérsékletre Mii, az oldatot tö-méay í-JCI-dal savanyítottuk (.12,4. ml). A reakciéeiegyet vízzel mostuk (30 ml), Â szerves oldatot,hetőményltet-tük és a maradékot aestonitrílbéo felvettük (loO ml). Trí:s.z(bidroxÍH!élíl)amlí?omelá.« (5,82, g , 48 mától) vízben felvett (5 ml) oldatát adagoltunk hozzá lassa«. A kapott ssuszpenziót hőmérsékletre hütőttÜR. A. terméket szűrtük és aoetonitríllel mostuk* így a kívánt sói (20,5 g, 77% hozam) kaplak: feliér szilárd attyagként. *M MMR (400 MHz, DMSO-dói ö: 8,53 (s, i B), 8,09 (s, I H), 7.80 (d,./- 8,2 Hz. 2H>, ?J5 id,/»- 8,2 Hz* 21), 6,74 (s, 2.H), 538 idd, /- 7,4, 5,1. Hz, 1 H). 3,37 (s, 611), 1,94-1,85 (m, 111), 1,79 (s, 611), 1,76-1,68 (fii, IH), 1/45--1,29 (m, 2.1-1), 0,89 (1, J - 7,5 Hz, 3H). propártsav
(3) lépés; (.9)-M etil-3-(4-(I-O.S-díinetil~4-{4-(tnftatrnudli 3-3 H-s?jrazpHi-íBfchoxDb0ál)hppz;ami- Λ -tFöm«tatninsó· (20 g, 36 su-nos! S-metá-tekahitköfttráaba« felveti (200 mî > oldatához ß-alanin* etü-éss-üïert f?,08 -g, 45 mmoi), 2>kíÓ!>4<6- iiiiUf:toxi L3!5- tíwinS: (8,25 g, 47 xnmoî} és /V’^actílmoríoiitít (7,31 g, ?2 romol) adtunk. A r«akciôel»gyes 20°C hôtndrsékietert 2 ótán ás kevertettük. A reakeióeíegyet vjà2dl mostuk (2x72 ml.) es a szerves oldatot a következd lépésben izolálás nélkül használtuk fel. (éj lépés:
MMüS
Az 5. lépés oldatához metanolt (40 mi), vizei (54 túl) és sáíriumdBÍdmxtd (4214 g, lÖSnwuo!) adtunk, A reakcíóeiegyet 1 órán át kevertefitik 309C'hőmérsékleten. Az oldatot tömény HCI-dal savairyitottuk (9,33 ml) és a vizes fázist szétosztottuk. A szerves oldatot 1 N HCl-dal {40 ml) mostuk. A szerves fázist betöményítettök és a maradékot seetomírilben felvetítik (300 mi). Az oldatot 0ÖC hőmérsékletre kötöttük, és 5 órán át kevertettük A szilárd termeket szűrtök és hideg aeetoníinllel mostuk, igy a kívánt termékét ( I4,f> g, 80% hozam) kapuik fehér szilárd anyagként. !11 NMR 1.400 MHz, CDCl.,} ö: 7,88 (s, 1 H.t, 7,72 Uh J 8,3 Hz, 211 ), 7,65 (s. 1 11), 7.38 {d, / ----- 8,3 Hz, 2H), 6,89 (t, j- 6,2 tíz, ! H), 6,S5 is, 2H), 5,15 idd, J « 7,8,4,6 Hz, 1 Hí, 3.68 tq, J« 6.2 Hz, 2H), 2,65 ft,,/»·- 6.2 HZ, 211), 5,95 (m, 1 H), 1.86 (s, 6Π), 1,78 (m, I H), 1,55-1,38 fm, 2H), 0,94 (t, J ----- 7,4 Hz, 3H). Â végterméket íieetonitfiibói átkristályositottuk(5-szŐtös-térfogat), Avegyükte! 80°C hőmérsékletre melegítettük, majd 0sCv-ra hütőtiűk, így 99,01.% tisztaságot bizfijsítetiniík, páitsav
A cím szerinti vegytiieiet kaptuk a 82. példa szerinti vegyölét, rac-ém 3-(4-(1-(3,5--dsnit>til--4-.(4 -(tó>1u-órmetíl}· 1 /í-pirazoj-1 -ií)fenosi)bvltl}benzan}tdo)propát)sav feloldásává!, kiráiis SFC-i alkalmazva. Oszlop: Cbiralpak AD-H. Méretek- H) s 260mm. Mobil ílizis- 30/2() CCV^p.rdpaPOt Araialási sebesség; 1(5,9 tsl/pero, Módosító: 0.2% izopropllatnm. Retendes idő: 3.65 perc. sav
A cint szerinti vegyükuet állítottuk elő a 19, példa esetért ismertetett eljárással analóg módon. (49 ), Köz* üiermék és 4-(trilluorroeli!)-i/Z-pirazo! alkalmazásával. fM NMR (400- MHz,. CD,*OD é): 8,62 u;> 1 H), 8,42 <vd, J »=: 2,3 Hz, I H), 8,03 (dd, J ----- 9,0,2,9 Hz, 1 Hí, 7,94 (s, I H), 7,76 * 7,72 (ru, 2B), 7,49 * 7,44 (m, 2H), 6,99 * 6.93 Cm, 1 H), 6,09 (dd, J - 7,9« 5,6 Bz, 1 H), 3,63 - 3.,55 (m, 2H), 2,60 (t,,/ ~ 0,9 Hz, 2Hj, 2,08 -1,96 (m, 1 H), 1,90 - 1,76 im, 1 H), 1,54 · 1.33 (m, 2H), 0,98 - 0,92 {ru, 3H). MS (M+l}: 477,3,
(20). kbztttennék (150 mg, 0,72 ő'tmöi) és: (38). közúmtméfc {110 mg, 0,48 mmol) teöntódmfefeubám felveti (5,(5 ml) Ö«C hőmérsékletű eíegyéhex trlfettilíbszílnl (252 mg, 0,96 srrnol), ma|.d ezt követően íljetikizödikarboxllámt {{67 mg, 0,96 mml) adaask, Az elegyoi 46ÖC Mmérsékleím egy éjszakán át kevertet-iök. A feakdóelegyet víz és elikieelát között inegösztöttuk. A szerves ilzist nátthmttSKnílát felett szárítottak, szűrtök és betöméoyítettük. öszlopkrematográfíás tisztítással (B~}-me(li-4-(l~(6~(4-ÇiriHttônneiil)- i í&amp;girazdb -1 -iÍ}píridin.~3-»loxí}btttÍl)bsnzeátot (170 mg, 649¾ kaptunk. *H KMR (400 MHz, CÖClg d)t 6,60 fe, 1H), 7,9? - 7.93 (ffi, 3H), 7,75 (s, ! H), 7,72 (d, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,20 - 7,17 {»a, .1 M), 5,13 - 5,10 i.m .Ili), 3.33 (s, 3H), 2,01 - 1.95 (m. Hl), 1,81 - 1,73 ím, 1H), 1,48- 1,4? lm, 1 H), 1,38 - 1,36 lm, 1 H), 0,92 - 0,89 (m, 3H}. ......................
Mfilil.4-{Í:-(5j-{4-(tdöuormetil)-liApítazö1-l“il)pmáim3-iloxí)btttíi)beítzöái (170,0 mg, 0,405 mmol) îetmhldroiÂmufeiïtt felvett {3 ml) Ö*C hőmérsékletű oldatához 2 N lltium-hidroxidot (610 pL, 1,22 mmol) ad-task. Az elegyet 5Ö®C hOíttérsékleten egy éjszttMü ét kevertettük. A reakeíóelegyet ! N sósavval semíegesitet-tök, és eiJl-aeetáöal extraháltak. A szerves -feist ftáttium-sxttlíst felett szárítottak, szűrtük és bélömény Ítéltük, Így 164 mg színteleíí szilárd anyagot kaptunk, 100 mg nyers maradék M'V-dlnietilfomtamidbari (5 ruí) felvett oldatához Q^sMbmtmtkzù44l)>:hU%K^^i^^i\nr^kmA)ç^anü(!doH.z^m· 041 mg, 0,37 mmol) adtunk. Az elegyet 45 pervert át ke^ertefek; jB$it m«(U'-3-aíttt»QpropÍOBát:vhÍ<tefeliáot (51,1 mg, 0,3? niinöl) és dítzttpropíietííamiiw (128 sog, 0,988 tronol) adtunk. hozzá. A kapott elegye! szehabötttérsékfetétt 2 érán áf: kevmettük. Az «legyet telített ammómum-kloriddal higitotluk, és a fázisokat elválasztottuk, Ä szerves fázist vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett -szárítottuk;, szűrtük és betöniényítetíuk, A :nyéts maradékot vízben (5 mi) és tetrahidroftiráttbtm (5 ml) oldottak, 2N ittluta-hidroxidot (330 uL, 0,66 mmol> adtunk hozza. Az elegyet szobahöttíérsékletefi kévertettök 2 órán ál, Az elegyet 1 N sósavval semlegesítettük, és etll-acetáital extraháltuk, A sze-ryes taxist aàlïioï»-szüiiIi fs!«« száríkamk, szűrtük és betöményitett&amp;k. HP5..C uikakuazá#.ávaS végzett tisztítással {Oszlop: Boston Analytics Symmstnx ÖDSdrt iSOxdöniin, 5um; módosítói feaagyssav 0,225%; 47%-tói 6I??4 acélomtól koncentrációig vizbco}, (47-)7^(4-( 1 -(6“{4*(tófi»omj«b‘{)-'t ff--p*raisí>l-1 -inptridin-3--iÍorti}ö\öil)bsíizan'»do}pmpánssvSi (90 mg) kaptunk sziötéien szilárd anyagként. Ή NMR (400 Milz. CDjüD §): 8.7 ! (s, I H), 7,98 (m, 1 Μ), 7,84 (s, 1 Η), ?,? 1 - 7,§9 Cm, 3B), 7,42 - 7,35 (m, HO, 5,33 - 5,30 tm, 1 11). 3,53 - 3,50 (ta, 2H), 2,54 · 2,51 (m, 21}, i,97 · 5,92 (ta, IB), 1,79 , i ,73 (m* ! H), 1,49 - 1,38 (mf i .H), 5,37 · 1,34 (m, î B), 0,9Ö {t. JH). MS (M-l): 477,5. s&amp;v
A cita szerinti vegyîtieUu niKmduk do a 86. pékm őseiét· ism cri sieti djátássai analóg módon. í>0}> kóz-titermék alkalmazásával. lH NMR (40U MHz, CTNOD 6); 8,43 iv IH). 8,72 {s, 1 H), 8.14 (d, 5 H). 7.80 - 7,78 (m, 2M), 7,57 - 7,55 (m, 1 ÍO. 7.47 - 7.44 (m, Jií), 5,44 - 5,4 5 On, í H), 3,65 - 3,57 (ro, 2H). 2,6?. - 2,58 (®, 2M), 2,06 - 2,03 (m, 5 H), 1,89 - 1,81 (m, 1 M'h W ~ 5 B}>· 1,47 - .5.,43 '{&amp;, I Sí), 1,00 · 0,96 (ta, 3M). MB (M-1):477,2.
?> i . 7 íí: :031.93.9.1 Η/ ^-.../ (rt'Znetffi^iikikljhidraziivhidroklorid (8,0 g, 0,046 moi) és 1.1.3.3- fetnnneíodptopán (8,3 g, 0,05 mól) emnoibsm ieiveu (520 mi} dogyói vissxa&amp;iyaió kíUő alatt fajtatok 5 órán ál A makeiodegyet ezután szebahö-mérséklete hütósüík, és hetöményitettük. A maradékot telített (50 mi) és élű#· -aeetátial < i öö ml) ingtatnk. A fázisokat szétválasztottuk, és a vizes iazist etíkaeetáítd «xtsrdÄek (2 x 20 mi). Az egyesített szerves fázisokat söoldaittd «söstuk. (50 mi), nátrium-szulfát feleit szántottuk, szűrtük és hetómé-«vitettük. Oszlopkromaíográfiás äisztitsssäl î<4-ïô#t>vifWl)d..^if855PÎt (7,7 g, 97%) kaptunk sárga olajként *H NME. (400 MHz, CDCJj, S): 7,82 (m, 1 H í, 7*69 (m, ! H), 7,59 (d,,/ * 9,2 Hz, 2H). 6,97 (d..% 9,2 Hz. 2H). 6,43 (öl, IH), 3*83 is. 315).
ï -{4-œetoxtfeaü}-J//-piz&amp;zol (7,2 g, 0,042 mol) tetmhtdttiforánbsa· felvett (100 ml) oldatához N~ ^hréraszakeiniroîdet (7,3 g, 0,042 moi) adtunk. A reaktlóelegyet szobahőmérsékleten kevettettök 3 órán át. A K'akcíóeleg.yet bvioményiteltiik ás oszlopkrümatográftás fisztitással 4 -hrórn·í (4-metoxífeni!)-í/7-ptrazoh (8,0 g, 84%} kaptunk fehér .szilárd anyagként. 'H NMR (400MHz. O'DCi,, «}: ?,83 is. ) Hí, 7.63 (s. I H), 7,58 <d, J «·· 8,8 Hz. 211), 6.9? (d../ - 8,8MZ, 2H), 3.84 &amp; 3H),
d-brötn-Md-roeioxifenilMfApärazol (506rog, 2,0 œmol) vízmentes tetrahidtoferánban felvett (20ml) -?8Ö€ hőmérsékletű· oldatához hexánban oldott n-butiUfthamot (0,95ml, 2,4mmoÍ): adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertettük -?8°C hőmérsékleten. Μ,Ν-dimetílformantidot (292mg, 4mmol) adtunk hozzá, és a reakciót folyamatosa« kevertük ~?$QC .hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten. 2 órán át A reakciót telített ánunóninmskionddai (20rnl) kvenc-seltök, és eijbác-etáttal extraháltak (3 x 30ml). Az egyesített szerves fázisokét sóoldattal mostuk (30mi), nátrium-szulfát lelett szárítottak, szűrtük és betöményiíeítük, Oszlopkromatográftás tisztítással M4~metox5Íeml>-l//“pirazol-4-kafbaklehsdet (80mg; 20%) kaptunk sárga olajként, !H NMR (400 MHZ, CDCÍs, ö): 9,95 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H>, 8,13 is, 1 H), 7,62 (d,,/ - 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d,7 · 9,2 Hz, 2H), 3.86 (s, 8ÍS).
1 *{4*tttetox ifentl)« 1 //-pírazoM-karb&amp;klehtd (80 mg, 0,54 romol) tetrahídrofuránhan (éhéit (3 ml) elegyéhez és ammonium-hldroxidhoz (3 mi) jódot(138 mg. 0,54 romol) adtunk. A rcakctóeíegyet szobahőmérséklete« kevertetiük 5 ótán át. A reakeiódegyet telített nátrium-iioszulfá)tál t5 ml) hígítottuk, cs dil-acetáhal extraháltak (3 x 10 ml). Az egyesített szerves fázisokat sóokíattaS mostak, nátrium-szulfát Ideit szántottuk, szűrtök és betÔméüÿltettâk, így 1 -(4-metexîfèni0~i?b>'-phâzôl-4-kaxbônitrilt: (78 öig, 100%) kaptunk sárga szilárd atiyag-keni. Ή NMR (400 MHz, CDCh, 6): 8.19 (s, I H), 7,96 (s, 1 H), 7,56 (d. J - 0,2 Hz, 2M), 7,01 (d, J* 9,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
l-(4-met0xifem4}-i//-pirazoi-4~karbo«stril (115 mg, 0.5?5 mmol) diklórmetánban felvett (8 ml) oldaté* hoz hór-táhrpmídoi (431 mg. 1,73 roind) adtunk -lö'C hőmérsékleteit. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletté mdegt tettük, és 16 órán át ke verteit íik A reakciót metanollal (0,5 ml) és vízzel (5 ml) kventsehük. és eül-aceíáttttl extraháltak (3 x 15 nil). Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk (15 ad), nátrium-szulfát felett szájliötiuk, szűrtük és betötnényUettűk, így 1 -(4-hídroxifeml)-1 //-pirazol-á-kafbonitnit (46 mg. 43%) kaptunk sárga szilárd anyagként. ! H NMR (400 MHz. CDC1>. δ): 9,89 (s, 1 II), 9,12 (s, S H). 8,2? is, 1 H), 7,62 id, J - 9,2 Hz, 2H), 6,90 (d.J - 9.2 Hz, 2.H). /verni szerinti Végylíletet àKiîotiükei.6 a 77. példa ecetén ismertetet! eljárással analóg módon, (48y köz-· titermék, 1 •(d-lndroxíiénílí- 1 /-/-pirazol-d-kartaMriiril, triltólfoszfin. és d ief 11 »;: oá i ka Hn >x ί iá ! alkalmazásával. Analitikai: l£'MS: reiencios idő 1,310 porc (Atlantis CiS 4,6 x. 5ömm, 5μΜ oszlop; gradienst llmeártM» változó 9$%-vMS% aeetonitnl összeíétHiöl 5% vfe'95% acstoaíMl összetételig 4 pere alatt, 5 percen keresztül változatlan 5% viz/aoeiotíilTil Osszetélelnél; 0,05% triilttoreceisav módosító; áramlási sebesség: 2,0 ml/pere); MS (Μ-ί-Γκ 433,.2,
(27), közttiiermeket (11.1 mg, 0.271 ffimol) összékeverítmk 4,5,6,7-t(djaíiiáTO-2//-íXsáazPÍÍ.aí (39,4 mg, 0,323 mmol). r&amp;?(l)jsdtdda) (2,7 mg, 0,014 mmol), káliimnkarbönátí&amp;i (78,6 tag, 0,569 mmol), transz-diíneOl-cíklöhexáíi·'! ,2-diai«iôxiâl (9,0 uL, 0,054 mmol) és tcdneliai (2 tol). À reakniíklegyst visszaMyasö tótő alatt forraltuk lé őrá» át, maid s;mbahőuíérsék!éitg Inliőitök, ás elil-aeetst és vOváromósdam-koldroxid között megosztottuk, A szerves fázist OJN HCkdtd és söölskttai mostuk, magnézium-szulfát felett szántottuk, szőitük és betőményitettük, Osslopteromatógtófiás· tisztítással (0 - 30% etil-semát heptánbsn) (4-/-)-miîtili-4-(î-(4-(4,5,ôJ-- tetfahidrO“2i7-lttdazoi-24l)0tnosl)l>tätilil5en2ostet (0«05Sg, 51%) kaptunk tiszta olaj formájában. *H NME (400 MHz, CD%, ö): 8,01 (d, J - 8,2 Hz, 2H), 7,35 - 7,43 ón, SH), 6,84 (d, J - 9,0 Hz, 2H), 5,15 (dil, J ~ 7,6, 3,1 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H)< 2,74 (t, J - 6.2 Hz, 2H), 2.58 (i, J - 6,1 Hz, 2H), 1,94 - 2,04 (m, 1 H), 1,70 - 1,90 (m, 5H), 1,37 - 1,36 (tu, 2H), 0,96 (t, 3H). MS (MM): 405*2.
Si Iá nés: iÍ7~i-3~i4-tI-i4-f4.5,á,7-tetrahjáro-2i7-i«<laz«l-2--jlífe«<ix01>ittílilH'8ixaiMHki)pr<ipá;isav A cím szerinti vegyUletet aliflPituk elő a 20· példa esetén ismerteteti eijáxássaí.analóg módon mettl-4-Π-'(4'<4,5,6,74etrabtdíO"2,MtítdazQl'2-tÍ)lfeíioxl)buill)betizt>ái alkalntUKásávaí, Oszlop: Waters Atlantis CIS 4,6 x 50mm, Sum; Módosító; TFA 0,05%; gradiens: lineárisan változó 95% ν!?.·5% ucetouitnl összetételtől 5% viz/95% aeetonítril öaszetéteiig 4 perc alatt, 3 percen keresztül változattam 5% viz/acetnniirir összetételnél. Áramlás: 2,0 ml/perc; Rstenciós idő: 3,39 percen át. MS (M+ l): 462,2,
A cím szerinti vegynleun ál Utóduk elő a 89. példa A> lépése esetén ismertetett eljárássá! analóg módon. !!4!5.6”teö‘äkidto-cik:iopetita|'(:]pir<izo!-bidrok!orid alkalmazásával. A kapott termék regknzomerek 4:1 arányit keveréke (volt). *H NME (500 MHz, CDCk 6): 8,81 {«!, J - 8,1 Hz, 2H), 7,46 - 129 (m, 5H), 6,88 - 6,79 (m, 2B), S, 19 - SM (m, 1H), 3,91 (s, Ml), 3,93 - 2,36 (m, 6H), 2,04 - 1,94 (m, 1 H), 1,87 - 1,75 (m, î H), 1,56 - 1,38 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). MS (MH): 391.3. A cím szerinti vegyüíetet állítottak elő a 20, példa esetén Ismertetett eljárással analóg módon mertl-4-(i-a'4-(S,6a.lihidrociklopen!a[cJpirazel-2(4fi}”!l)fennx!}bul:íl)hen2öáí: alkalmazásává], í;H NMR (408 MHz, EDCij* Ó): 7,72 (d, ,/····= 8,2 Hz, 2H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 6,90 - 6,76 (m,3H), 5,13 (dd,J ~ 7,5, 5,4 Hz, I H), 3,76 - 3,64 lm, 2H), 2,94 - 2,73 (m, 2H), 2,73 - 2,35 (m, 6H),2,Í0 - 1,93 (m, 1 H), 1,88 - 1,74 (m, I Ji), 1,64 ~ 1,36 (m, 2H), 0,86 (t, 3H). MS (MM): 448,4.
A cím szerinti vegyüíetet állítottuk elő a (27), köztitsrmék eseten ismertetett eljárássá] analóg módon, (55). .köztitermék alkalmazásával. *H NMR (480 MHz, CDCij, 6): 8,26 (s, 1 H), 8,03 (ti ,/“ 8,4 Hz, 2Ii), 7,75 (<i, J*> 9,0 Hz, ! 1-1), 7,72 - 7,64 (m, 3H), 7,44 (d,8,2 Hz, 2H), 7,31 (á,./» 7,4 Hz, il H). 7,14-- 7,05 (m, 1 Ili, 6,95 (d../ - 9,0 Hz. 20), 5,21 (dá,./ - 7,6, 5,3 Hz. í H), 3,91 (s, 3H), 2.11 - 1,97 (m, 1 Hí, 1,91 - 1,77 (m, 1 H), i ,65 ·· 1,37 (m, 2H), 0.98 (t,J - 7,3 Hz, ?H). MS (M+l): 211,2. A cím szerinti vegyületet állítottuk elő a 20, péida esetén ismertetett eljárással analóg módon, metíl-4--(,1 -(4-(27/-mdazol-2- ií)ferh>x))batjt)be«zoát alkalmazásával. Oszlop: Waters Atlantis CM 8 4,6 x 5(lmtn, Spra; Módosító: TFA.0,05%; gradiens: lineárisa» változó 95% yík/5% aeetonltril összetételtől 5% yíz/95% áeetömíril összetételig 4 pete alatt, 5 percen kérésztől változatlan S% viz/aeetoniíril Összetételnél. Áramlás: 2,0 mkpere; Reteucí.ös idő: 3,23 perceit át. MS tMH}: 4;>8,2.
A. cím szerinti vegyOletet'áMíioituk elő a 62. példa esetén ismertetett: eljárássá! analóg módon (47% közti-termék és (23), köztitermék alkalmazásával. !HNtvlR (400 MHz, CD>OD δ): 8,0 (s, ! H), 7.76 (d, 2H), 7,48 (d, 214), 7.37 (d, 2H). ft,65 (d, 2Hj, 4.47 (m, 1 11), 3,62 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,89 - 1,84 (m, 1 H), 1,79 - ! ,72 (m, 1 Η), 1,5? - 1.4.5 (m, 1 K), ! .44 - 1,38 ün, 1 H), 1,00 (m, 3H>. MS (M+1). 422,4. .....
Egy fiolába belőltőitünk (14). kőzíilermékcl {180 mg, 0,605 mmol), etanolt (5 ml), etil-2-kiorpirtmidiö* «S-karbcsiSátot (! 15 mg, 0,665 mmol), és diizcpropllamittt (156 mg, 1,2! mmol). A kapott elegye! mikrohullámú besugárzás alatt ítKPC hőmérsékleten melegítettük 20 percen át.  reakciódegyet vízzé! higitottük és etil-aeetába! extraháltak. A .szerves fázis- nátrium-szulfát felett szárítottak, szűrtük és betöményileltük. Oszíopkro-ntatográfiás tisztítással (-t-/-)-etil-2-(3-metii-Í-(4-(4*(<rinuom>etil)-tf/"pirazol“.l-.-il)fenil) l>utiiamino)pirisíi«Sn-5--karbox itatott! 20 mg, 441¾) kaptunk. Ή NMR (400 MHz, CDCU, δ): 8,80 (s, 2.H1, 8,13 (s, i H), 7,88 (s, 1 B), 7,62 (d, mi 7,46 (d, 2H). 531 - 5,95 (m, 1. H), 5,29 - 5,22 (ni, ! H), 434 - 439 (tn, 2H), 1,82 - 1,78 ír», 1 H), 1:70 ·· 1.,66 (ns, 2H), 1,35 - 1:32(05,311), 0,99- 035 (m,6H). .......i32b33Má3lMM-Hd3330iíÍ9£09M3l)-i7/· £01-2-(3 -rnetil I (4.t-4-<ΐrirKu>rm<suI)- ] 77-plrazoi-l-ll)fe5Ül)b»tilasÜ!io)psrimidia-5~k;äxboxiläi (120 «5g, 0,26g mmol) vlzummct. tettaindrolürânban î3 ml) felvett oldatához 1 N ImumMíüroxidet .(0,83 ml, 0,83 mthôi) adtunk. Az elegyes 5937 hőroérséktelo« egy éjszakán ál keverleituk. Az elegyes. 1 N vizes sósavval »esnlegesi-letiilk, és etii-aceíáítal extmhákuk. A szerves t&amp;jst nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és be tő n lén vitettük, A. maradékot ^A^dimstilformafeMhas· (5 ml) feloldottak. (A<(7-AzaheúzóüijazoÍ“1-n>A^,A,’,^téttanietiÍ'-.uróuluoi-bex&amp;öuortoszlatot (149 mg, 0,395 mraoi) adtunk hozzá. Az elsgyet 45 pereen át szobahőmérsékleten keyetletíük. MetilM-rmuriopropiortáthídroklonáot (54,3 mg, 1),2593 mmóí) és dusopíopifeíiiaromt (136 mg, 1,05 mmoi) adtunk' .hözzá, A kapott elegyet «zobHiOiiferfekfele» 2 órán át key«r$stjük,. Az elegyet vizes «mmêni'um·-klodddai és elil-aeekiltal iiigûotfuk. A fázisokat szétválasztottuk, «s a szerves réteget vízzel mostuk, öáíriom-szullai lelett szárítottuk, szürtílk és betöméoy itettíik. A ídamáékot vízben (5 ml} és tetrahidrcjturáohan (5 mi) feloldottuk. I N Utiuru-hidroxKiot (0,774 ml, 0,774 mmöl) adtunk hozzá. .Az Hegyet szobaiidtnérsékleten kevertellük 2 órán ál. Az elegye· 1 N vizes sósavval semlegesítettük, és etíl-acetáttai extraháltuk A szerves íazjst náírtum-szulfáí felett szárítottuk, szűrtük és bett> ményftettük,. MFLC alkalmazásával végzet· tisztítással (Oszlop: Kromasil BemUv-S-ClS ISO x 30tnm, 5pm; módosító: hangyssav 0,22530; gradiens: 36%-tól 56)6 acetoaitril koneenirádóíg vízben) (-r/-)-3-(2-(3-melil-b v(4.(4..(jrí0uormetü)-if/-pxrazoí-Í-íl)lenil>hutilsmi}to)pírimtdtn-5-karboxamfdo)propáasavat ISO mg) kaptuttk, lHKMR (400 MHz. CD-.OD 5): 8,70 (s, 1 H), 8,64 (s, 2H>, 7.96 (s, 1 H), 7J3 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 5,27 - 5,2í 'Cat, 1 H), 3A2 - 5,53 (m, 2ÍÍ), 2M - 2,53 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (ni, I H), 1,79 - 1,68 (m, 1 H), 1.68 - 1,58 (m. I ff), 1,06 - 0,91 (m, 6H). MS (MM): 491,4. átsIÉéMBtó*
A cím szermid vegyüleíei áiiítöítuk elő az 1. példa esetén ismertetett eljárással attslog módon. (31). kSx-títermék és (32). köziiiennék alkalmazásával. *H NMR (400 MHz, CDCR, 6): 8,54 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7,77 iá,./- 2,73 Hz, I H), 7,69 (d,8,19 Hz, 2 H), 7,60 (d,8,97 Hz, I H), 7,40 (d, J - 8,19 Hz, 2 H), 7.01 -> 6,95 (ni, 1 H), 6,9.3 <dd,./- 8,88, 2,83 Hz, 1 H), 4,15 (d, ./- 8,58 Hz, 1 H), 3,77 - 3,66 {m, 2 H), 2,76 2,65 (itt, 2 H), 2,25 - 2,12 (su 1 H), 2,00 - 1,87 (ut, 1 H), 1,73 -1,16im, 7 H), MS (Μ Η): 502,2. smsásmJUM»
A dm szerinti vegyüietet kapáik a 94. példa sae-rimi vegyidet, racé» 3'(4-(cikiopcmi](;§-(4--{áiöuömieíí.rí-l/Apira2c4'I-4}puiaáí-3~i!ámliKÍ)i«eín)beaKaniido)pi'opáüs&amp;v feloldásával, kirâit^ SFC-t alkalmazva. Oszlop: Clbraipak AD-ÍX. Méretek: 4,6mm >: 25cra. Mobil fázis: 80/20 CO^/taetaaol. Áramlási sebesség: 2,5 ml/perc. Módosító': 0,2% Izepropikmia. Reteneiós idő: 3,49 perc.
A cím szerinti vegyületd kaptuk a 94. példa szerinti vegyület, racém 3-{4-vcik3epeatÜ(é-{4--(tríilito«netil)~ i/Apimgöl-l-il}pindíö-3-ilaj»i:i!p}meti]}!>e!i:<ami(lo)piwpán8av feloldásával, királis SPC-t alkalmazva. Oszlop: Chiralpak AD-H, .Méretek: 4,dmm x 25c«). Mobil fázis: 80/20 CGj/metanol. Áramlási sebesség; 2,5 mí/perc. Módosító: 0,2% izopropiiarmn, Reteneiós idd: 4,38 pere, 97. »élda: 3-i4-fcákleoéatifí^t4-ÜrtÓtiontiétiÍj"í//--lbtidazol“lÁÍiieirkÍíj^3"Mt»irie)tófotÜlbéflzai«k
A cím szerinti vngyöletet kaptok a 8; példa szerinti- vegyülő, racém 3-{4-(dklopeHHl{6-(4-(trifl«or-· metií}-!//-Imidazol-:l~iS)piridírt-3-ilamiiíö)meíil)l>enza««dö}propánsav feloldásával, királis SFC-t alkalmazva. Oszlop: Chiralpak AD-H. Méretek: 4 Jtnm x 25cm, Mobil fázis: 65/35 COj/2-propanol. Áramlási sebesség: 2,5 mi/perc. Módositá: nincs. Retenetós idő: 3,92 pere,
A cím szerinti vegyúletet kaptuk: a 8. példa szerinti· vegyidet, raeet» 3-(4-(c)ktope«tilí6-(4-(trüíaoí'-metil)'d//'tmídaí!oi'-l*íi)pirídíii-.-3“ilaíoiiKí)metil)benKamidoipa"páasaY· feloldásával. királis SFC-t alkalmazva. Oszlop: Chiralpak AD-H. Méretek: 4.6rnrn x 2Scxn. Mobil fázis: 65/35 COn'2-propanoí. Áramlási sebesség: 2,5 tlü/peré. Módosító' nines. Rétdieíós idő' 4,91 perc, .ÉMÂMÉÂ
Egy köndenzátöfía] felszerelt gömltlornh'lkba bemértünk: (2). köztitemiéket (230 mg, 0,953 mmol) és diklórmetánbaa fektt (5 ml) 2-metí l-2~pnopá» -s;ml0mtt»ld6í (120 :mg, 0,958 mmol). íitáaium{ÍV}-ét6xídot (43? mgj 1,92 mmol) adtunk hozzá egy részletben és a?, elegyet refluxhôntèrsékjeten 2 órán át kevertettük. Ez* után metao.lt (1,5 mi) és telített oátriurn-búlmgés-karbotiárol (1.5 ml} adtunk a reakcióhoz. Csapadék képző-.áö-ttáz «legyet «til-aeetáítaJ hígítottuk, és a szuszpeazldí célkén keresztül szünük. etü-aeei&amp;ttal öblítettük. A szerves fázisokat náintun-mtlföl felett szárítottuk, szűrtük és hetóményílettük, így {£>·.Υ··{4 -(4-(tritluorraetll)-- I//-pirazoM-íí)ben2iítdén)-2-ínetiÍpropán“2-8ZttUíaatntdot:(29ö mg, 0,845 mmol) kaptunk. A nyers maradékot tétfabídfoEttanbaü (3 ml) hígítottak, és »78*C hötöótaéMdtrb höföttiik, Clklohexü-maguéziuni-kbríüoi (1,27 ml, 2M diebhéterbea, 2,54 mmol) adatuk ezután hozzá eseppetrkénl. Λ reakciónk*· gyet szobahőmérsékletre melegítettük. és kevertettük 3 órán át. Az elegyet telített vizes aromóniuin-ktoríddaí kveucsekuk, és etíl-seetáttaí háromszor extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket söoldatta) mostuk, «átrium·· szulfát felett szántottuk, szűrtük és betóményftstülk A nyers anyagot metanolban (4,2 ml) feloldottuk, Hidró-gén-kktrídot (4M díoxtinban) adtunk hozzá. Az Hegyet szobahőmérsékleten kevertettük 3 órán át. A reakciódé-gyet ezután hetömény kettők. Ehhez a nyers maradéknz Λ',,νdimetilformámidőt Π ml), metíl-6-lluonukotmátot (153 utg, 1,0 mmol) és kálium-karbonátot (2.0? mg, i,5 mmol) adtunk. Λ reakciói 120°C hőmérsékletre melegí-tettük 2 órán át. Az elegyet vízzel hígítottak, és enl-aoetátial hármnszox extraháltak. Az egyesített szerzés rétegeket sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, szártök és betőményfteííük. Őszi opkvomaíográt tás tisztítással (0 - 455« etil-aceíát heptánbao) (t'.''}-índd--ó·icikioítcxii{á 1-4--(írifluonnctil)-iH pbazol-í~il)íeniííme-tílaminojnikotíoátot kaptunk. (H NMR (400 Mïk, CDCh, S): 8,64 (d, J 1,56 Hz, ! H), 8.13 (s. ! H>. 7,93 -7,82 (in, 2 H), 7,67 - 7,53 (in, 2 H), 7,45 - 7,33 (sn, 2 H). 6,16 id, J ----- 8,78 Hz. 1 H), 5,67 - 5,5 i (m, 1 H). 4,61 - 4,4i (tu, 1 H). 3,SI R 3 H), 1,94 - 0.98 ím, 11 H). MS (M- i): 459.1.
kííktm-hidfoxídot (800 mg) aclörnk mt-dmdba.« (elvett (1,67 ail) xne}ií-6- icikkdxexllf4 <4 -(rríflaöFmetii1}~ (129 mg, 0,281 wei), íettahidrofumn 11,67 ml) es viz (1.67 ml) oldatához. Az elegye! szobahőmérsékleten keverteitük 4 érán át. Az elegyet 4Ts sósavval: savanyítottuk, és etil--aeetáttal háromszor extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mostuk, nátriura-szulíat Mett szárítottuk, szűrtök és betöméayiie;tok. A nyers· savhoz A(AsUöietöfortftamidót (2 ml), íííre'4sxttík3'8mi5íepjOpanoát-hidrötóóriáot (94,1 mg, 0,5 ÍS nőnél), Ö-(?-;mbeöZöíHázöí-HÍ}-A(MA(JVktstran^^^ < 197 mg, 0,518 rímtől) és diizoproptlettlám 1 n·: (251 p.L, 1,44 nmx/h adtunk. Az elegyel: szobahímtérsékleten egy éjszakán át kevettet-tök, rntycl betóményitettak. Oszlopkrömatögrátm tisztítással (0 - 4554 etij-ac-etát káplánban), (-0-)-^^-4^111-3--(2-tciklo!mxil(4-(4-{miluomtetii)--lÂpirazo!-l-iî)Mïl):metilammo)nikotiftamide}prepaîîoàte>5 kaptánk. *H NMR (400 MHz, CDClj, δ): 8,49- 8,40 (m, 1 H), 8,12 (s, I H), 7JS (s, 1 H), 7,75 - 7,66: (m, 1 H), 7,59 8,41 Hz, 2H), 7,36 (<1, J « 8,41 Hz, 2B), 6,73 - 6,58 (m, 1 íl), 6,24 - 6,10 (m, 1 H), 5,58 - 5,4! (m, í H), 4,5? - 4,38 (m, 5 11), 3,66 - 3,50 (m, 2B), 2,53 - 2,41) ím, 2H), 2,08 - 0,95 (m, ! I H), 1,41 (s, 9H). MS (Μ+1)ς 572,3,
Tríílaorésetsavat (0,30 ml) adunk ieíx:-buíil-3-(2-(ciklohexll(6-(4-(írífíuomsetil)-lH-|í5mKói--Í-i!)--piridin-3-il)nietikunmo)mk<>tinainsdss)pi'optmoai:(3() mg, 0,052 minői) diklonnetáüban felvett (0,4m!) éidátaboz. Az elegye! szobsthömétaékleten keverteitük 2 órán át, A reákeiöelegyet betöményítettük és a maradékot bepárol-tűk diklórmeránnal, et|1~rmeta?tai es iöktolM több alkalommal, így ('i-/-)-5-(2-(eíkk>hex!l(4-{4'(íri!díör3:net)l)-l/7-· -pir!Jzol-l-il)ienü)oiettk»ni«e)nlfeo{íssBád.e)}>ropáasavat kaptunk .szilárd anyagként. !H NME (40Ό MHz, :CDCI3t 3): 9,81 (br, s, 1BX m $b% 1H), 8,31 - 8,21 (m, ! Íí), 8,15 (s, I H), 7,8? (s, 1H), 7,66 (6,,/ - 8,58 Hz, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 1 H), 7,39 (d, J - 8,39 Hz, 2H), 6,70 - 6,.58 (m, 1 H), 4,29 - 4,1? (m, 1 H), 3,69 - 3,53 (m, 2B), 2,76 - 2,65 (m, 21Í), 2,00 - 0,91 Hu, ! 1 H). MS 516,2,
MíilMl
(43), kőatitermék (220 mg, 0,939 ram»!) és (6). kOziitermék (214 mg, 0.93$ minői) metaftölh&amp;o fölvett (48 mi) oldatához deksborást adtunk (57.3 mg, 0,469 mmol), Az «legyet szobahőmérsékleten keverteuök 48 érán át. A reakdóelegyct beiőményíteuük és preparattv TLC alkalmazásával végzett tisztítással tneíiM43,3-“dimeül-1 -(Ó-(4-(lrülaormeli1)-1 //-imldazol-141}pind!n-3-ilastiao)bmii)benzaät9t (50 mg, 12%) kaptunk :H NME (400 MHz. CDCh, e); 8,03 (s. 1H), 7,94 (d, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,32 (d, 2Π), 7,01 (d, 1 11), 6,78 · 6,75 (m, I H), 4,41 - 4,34 (m, 1 B), 3,83 is, 3¾ Úti -1,68 (at, 2M), 0,95 (s, 9M),
ImmmMmmàimx
Mt4il-4-43,3-dimétí[-l-(é-(4-(tóiMornfötÜ)-l//-unidazo)'Í”il)pirid.tn-3-ikmiöo)buítl)beözoát (50 mg, {)>·! -1 mniöí) téirahidmOirtmbáa felvett- (-5- mi) öldátáhoZ IM líditm-hKlmxidót (5 tnl, 10 mmol) adtunk, Á teák* clóelsgyet 7ö°C hónförsékletfe melsgheitüfe 12 éra alatt. Az «legyet pM®2 értekre állítottuk I bí vizes sósav b.ozzáadásával, és a kapott oldatot etikaeetáttal extraháltak, A szerves feist náiríuaí-szalfát lelett szántotok, szórtlik és betőményitetiök. A maradékot Av¥álmetílformamidban (5 ml) feloldöttonk. .ö-(7~azabenzotríazol-l--ril'hNiAljNVlNNtetEametiUiréníom-heHafiaorfoszlátot (70,0 mg, 0,184 mmol) adtunk hozzá, és az oldatot szoba-hőmérsékleten keverietíiik 30 perces át, Metíl-3-amáiöpropioöát-hldeoMosidoí-(l93 mg, 0,138 mmol) adtunk hozzá, majd ezt követően diizopropilamiat (47,6 mg, 0,37 mmol). A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertstittk . Telheti vizes ammó&amp;mm-Moridot adtunk hozzá, és. az elegyet eíii-aceíáiial extraháltuk. A szerves feist sàtdum-szuliât felett szárítottuk, szűrtük és .beiöméuyítetíök, A maradékot feloldottunk tetralúdro-feránhan (4 ml) és 2N lítium-hidroxidck (4 ml, 8 mmol) adtunk hozzá* Az elegyet szóbahömérsélcíeten 1 érán át kevertetek, 1 N yfes .sósavat -ad.fti.ok. hozzá a pH::: Z értékre állításához, és az .oldatot etil-acetáttal extraháltak, A szerves feist náhinm-szulfli felett szárítottuk, szórtuk és betőményitetiök. HPLC- alkalmazásává végzett tisztítással (Oszlop; Boston Analytics Symtnetnx ODS-H 150 x 30mm, 5μηι; módosító; hangyastsv 0,2,25%; gradiens; 39%-tól 59% acetonitril koncentráeldig vízben) (+/-),3.(4.(33.<51metil-l-tő-(4-(t«fíuonneti})-!//· -lmi<!azol-l-il)píridin-3-.llaiainoi)butil)benzantido^jröpánsavat (22,7 mg, 41%) kupmnk, fH NME. (400 MHz, CDjOD, 8): 8,21 (s, 1H), 8,01 (s. 1 H), 7,72 (s, l H). 7,65 (d, 2H), 7,36 (d, 211 ). 7,26 (d, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 4,48 - 4,45 (m, 1 H), 3,51 - 3.48 (m, 2H), 2,53 - 2,49 int, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1 H), 1,58 - 1,53 (m, 1 kí), 0,94 (s, 9.H). MS (M-l): 504,3.
Mija&amp;áSÁJiáMíi&amp;ÍMs&amp;ss^^ lLOliâ?j2>k54>iOM>:
A cím -szerinti vegyöktet állítottuk el« a 100. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon (44). köz-tnettnék -és (?2). közt kertnek alkalmazásával. *HNM&amp; (400 .MHz, CDiöD. «): 8,64 (s, 1 H}·, 7,86 (s, i H), 7,74 - 7.72 (m, 3H}, 7.64 (d, 1 (1), 'M2 id, 2ü), 7,04 (m, SH>, 4,19 (m, t ll\ 3,50 (tn, 2lí\ 2,60 (tn, 2H}, 2,07 - 2,04 (tn, 1 H), 1,70 · 1,66(0),4(:(), 1,43 - ),40 (m; 114), 1,30 - 1,04 (in.. S.ü). MS (Μ Η): 516,2.
A) lénés; S»metU-$vtrifl»«rmetiri“1 //-Blrazot-I -Ihairidtk^atmia
A cím szerioti vegyöktet Mlíioánk ciö a (6). közt (termék esetén ismerteteti eljárásnál analóg módon 4-»(rifluonnetO· 1 //-ptrazoi és 2-klór-3-nieíil-5-niíií>-píódin alkahnazásával. Ή NMR (400 MHz, CDQ*» 8): 8,21 A. 1H), 7,85 (s, Hí). 7,75 (Û.J - 2,4 Hz. 1 ». 6,92 id,,7- 2,4 Hz, 1 H>, 3,85 is, 2H), 2,32 is, 3H).
MeíSl'ó-tönnilnikotinát (231,3 tag, 1,52 mmoí) és 5-mc-di-6-(4-(-ri(InormctU)-1 H-fitsmb 1 HHpjndisí-3--aim'ti (369 mg, 1,52 mmöl) tölimlban telve« tSral) «legyét melegítettük reflushómérsökleten nitrogénatmoszfc-rában egy éjszakán át, A reakeióelegyet betötnényítetlük, így tneí.íl-6-(i5 -n!eííl--ö44'(s.rifkonnol:tl)-'12:('pimzol' *i-ti}ptridin-3diîtn-iïtD)metil.)nikotiïiàtot (592 tag, 100%) kaptunk. :H NMR (408 MHz, (CDj)jSÖ} 6): '9,09 (d, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,72 (s, I B), 8,35 * 8,30 fei, 2R), 8,20 - 8,17 (m, 1 E), 8.11 (s, 1 11), 7,90 (ö, í H), 3,79 (s, 3B), 2,32 (s, 3(1). óiitiOnlkoiinál
MetΐΙ··6··{{5·melt!-6-(4-(trifluomieu!}· l/Z-pirazol-t -ti)pindia-3-iHmttK>)mrtil)nikotù&amp; ¢592 mg, 1,52 «útiöt) vízmentes tntrahidroíuránbim felvett (8 usl) 0:,C hőmérsékletű oldatához ízobiéílstmgnézium-htomidöt (1,0 tsil, 2,0M THÍMtsen., 2,9 stmsol) adtunk. A makttióeíegeét hagytuk sssöbahőmérsékltró melegedő}, és ke vettettük· 3 órásiát. Telített, vizes attmiöíiiuöi'kiöridöt f iö t«í) adtunkto£xá, és az «legyet e tí!-ae<dáttalextraMlttik. A \/on os fázist séoklaltal .mostuk, nátrium-szulfát felett .szárítottuk, szőttük és betöroényftettük. Prepar&amp;tív Tí.:G alfedmazésávs! végzett tisztítással «}β5|1-ο-(3-π}«Ι)3-1'(5-ρλδΰ!-6^{4-(Ι?ίΑοοπΐ3:θίίΙΑί2ϊ pirazqVÏAl)pmdi»? G4iamtt5o)l>ütÍÍ)t»'.kotioáiot (250 mg) kaptunk, Ή NMR (400 MHz, CDCij, δ): 9,18 - 9,17 (m, I Η), 8,26 - 8,23 (ß), !Η), 8,16(8, IH), 7,81 (s, S H), 7,69 - 7,68 (m, 1 H), 7,40 - 7,38 (m> 5 H), 6,79 ~ 6,78 (m, 1 H), 4,6$ - 4,58 Cm, 1 H), 4,00 (s, 311}, 2,27 <s, 3H), 1,78 -1,66 (m, M), 1,02 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), P) lépés; (*/-)-3-f(H3-ntetiPI»(Syfaet{j«6"j4»ftrM^^ ttíkoilíiüittldöliiropíuísav A élis szettet! vegyületef állítottuk elô a 100. példa 0} lépése esetén teötértetett eljárássá] analóg rpöáoS me!il-6“(3-'ii'mtil- t -(0-toe!Í! -6-(4-(ttiilu()r«;etj])· l//-piraKoM'-U}ptrklSn"3-diamto(>3butil)»:tkotindt alkalmazásával Hí NívíR (40·) MHz, CD;OD, S): 8,9f (d, i.H), 8,52(s, Ili}, 8.14 - 8,11 im. Hl}, 7,91 (s, 1 H), 7,65 - 7,64 (d, 1H), 7,55 * 7,53 (m, 1 H), 6,99 - 6,89 (m, 1 H). 4,63 - 4,60 (m, 1 H), 3,62 - 3,59 (m, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,81 - 1,78 (ffi, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1 H), 1,01 (d, 3H), 0,97 (d, 311), MS (M-H); 505,3. izomer
A cím szénád vegyüleíet.állítottuk elő az 1, példa esetén ismertetett eljárással analóg módost, (5). közti-terrnék és (52). közíilenn.ék alkuliaazásával. MS (MH); 402,0. és 2. izoreer
Etí.l-lb-íuninopropatioái-hidroklorid (418 mg, 2,72 mmol), 4-( 1 -(4-(4-(trifluotsneíi 1 )-· l/f-p;razoí- 1 •ií}fex»lamino)huni)benz(K*av (732 mg, t,S2 mmol), i-hidroxibeníxííriazolhidrát (292 mg, 1,9! franci) és N,N diízopropiletjlamin (1.20 mi, 7,26 ntmoi) tep&amp;lndrofurártban felvet; (IS,2 mi) eíegyéboz 1-etit-3-(3-dir»etil·· aminopropíIjkarbodomidei (557 mg, 2.90 mmol) adtunk. Az elcgyet 48 órán át kevertettük környez«?! hőmérsékleten. A teakciéeiegyeí bstöményítmtüik és .a nyers .gftÿ&amp;got. ó£K.}öpkö>tlat0g^f3áa tisztiiássaí (0 - K)Ö% «(Η* -acetát hoptanban) racé»:; ; -{4·(4· (trifiunrmetii) -i/Ap»aî;oi-î“ii}featkK!io«}bwtO)beHX»mt!ÎC!}pfopay fîcâtot (684 -mg, .85%) kaptánk Szilárd anyagként A mceiniioi tovább tisztítóitok kiráits SFC aikaíríiazásávaí, így .100 tug L izomert és 300 mg 3. izom«« kaptunk, amit felhasználtunk a végső, eí;;»;t:iötíszi:á terisékékké történő átalakításban. *H NMR (400 MHz, CDCb,6): 7,94 íq, ./- 0.8 Hz, Hl), 7,81 is, Ili). 7,7.3 (d, J . 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J =- 8,2 Hz, 2H). 7,32 (d. J - 9,0 Hz. 2H), 6.84 (t, j - 5.8 Hz. i H). 6,53 (d, J ····· 8.8 Hz, 2H}, 4,42 · 4,34 (m, Ili), 4,31 (d, J 4,7 Hz. 1 H), 4,16 (q.J -- 7,2 Hz, 2H), 3,71 (q, 6,1 Hz., 2H), 2,63 (t, J * 5.9 Hz, 211), 1,88 - 1,71 (m, 2H), 1,53 - 1,31 (m. 2H). 1,2? (t, J --- 7.0 Hz, 3H), 0,95 (t,./~ 7,3 Hz, 3H). Királls SFC. Chitalpak AD-H, 10x 250mm: Mobil fázis 65:35 C'Oymetanoi, 65ml/perc, Reteneiós idő: 3,95 min (l izomer), 0,-81 perc (2, izomer).
C) lépés; 3-(4-(l-(4-(4-(tt'fnttttrtúetil'!-y/-nírazttl-1-ilifettllaminő)balil)bettzsmlőe)gr«náasaV' L |zfí.f«er
Etil-3-(4-(l'(4-(4-(trit1uormeiil)-í//-pjrazol- i-il) fenilamijmjbmd}benzamsdo)propönoát· (0,300 g, 0,597 mmol) i. izomeré; feloldottunk metanolban (8,0 ml) és IctrahídroíUránhan (4,2 ml), majd 2N vizes lítium-kídroxiddal (4,2 ml, 8,4 mtnoi) kezeltük. Az. elegye; környezeti hőmérsékleten 4 órán ál kevertettük. A nyers reakoiöelegyst betöménytictíük és a maradék szilárd anyagos feloldottunk vízben, majd pH--4 értékre savanyítottuk l,ÖM vizes sósavval. Barns; üledék keletkezett. Az üledéke; szűréssel összegyüjiöitíik, vízzel mostak, és vákuumban szárítottuk, így 3-(4-fi -(4-(4-(tritluorrnenl)- UZ-pirazoí· i-il)fetulaxnino)butíl)benzamid<!)propánsa-vat. L izomert (0,220 g, 78¾¾} kaptunk szilárd anyagként. *.H· NMR (400 MHz, CDCK, 8); 7.91 (s, 111), 7,78 (s, I H), 7,67 (d, J - 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J - 6,8 Hz. 2H), 7,27 id, J « 7,2 Hz, 2H), 7,03 - 6,88 (m, I Hí, 6,60 - 6,42 (m, 2.H), 4,33 (t, J =· 6,3 Hz, 1 H>, 3,64 (s. 2ÏI), 2,72. - 2.54 Cm, 2H), 1,8? - 1,65 (m, 2H), 1,51 - 1,22 (m, 2H). 0,90 (;, J .·= 7,0 Hz, 3H). MS (MM): 475.2. izomer
A. el«?· szerinti vegydietet állítottak elő a 103, példa esetén ismertetet; eljárással analóg módon ¢01-3-(4--í4-(4-(4~(triíluonneöl)-· 17/'piraza{4-:iÍ)f«t}i{an»?í.o)byít|)b9n^núdo;propanoát 2. izomere alkalmazásával.. *·Μ NMR (400 MHz, CDCi,, 5): 7,91 (s, 1 H), 7,78 (s, ! H), 7,67 (d, J - 7,6 Hz, 21 i}, 7,35 <d, J 6,8 Hz, SH), '7,27 (d, /- 7,2 Hz, 2H}, 7,03 - 6,88 ißt, L H), 6,60 - 6,42 (Pt, 2H). 4,33 (s,,/ - 6,3 Hz,. 1 H), 3,64 (s, 2Ü), 2,72 - 2,54 Cm, 2H), 1,87 -· 1,65 (tn. 2H), KSI - 1,22 (œ, 2H), 0,90 (6 J - 7,0 Hz, 3H). MS (MO I); 475,2, butiltbcnzanúdolnronánsav
À êta »zerimi vëgydëiët állítottuk «10 a 62, példa éáéién Ismertet» eljárással äaäldg módon. (58), köz-•títetifték és 5-πίβθ06-(4-{&amp;ίΐ3ο0πηβ0Ϊ)-ΐΗ-;ρίΒίΖ0ΐ-161)ρίη00ΐ··3-0)Ηίϊ! (102, példa A. lépése) alkataazásával. *11 NMR (400 MHz, C1NOD. 8): 8,32 (s, 1 H), 7,92 (s.. ! H), 7,77 idd. J 2.4, 8,4 Hz, 2 II), 7,65 (d,./- 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd,./-- 2,0, 8,4 Hz, 2 H). 6,9} (s, 1 H), 4,54.4,58 {«», 1 H), 3,61 (t, J- 4,8 Hz, 2 H), 2,60 - 2,64 (m, 2 H). 2,03 {d,./ -== 2,0 Hz, 3 H). 1,72 ·· 1,36 On, 2 H), 1.53 · 1,61 (ro, 1 H),0.97 1,04 (rm 6 H). MS (MM): 504,3.
A dm szerinti vegyiUetet állítottuk elő a 100, példa esetén ismertetett eljárással analóg módon, (59). kdzti tennék és (32). köztitemték alkalmazásával. !II NM.R (400 MHz, CDClj, 6): 8,66 (s, 1 Hí, 7,88 (s, 1 11), 7,76 (d, .·/ - 1,6 Hz, 1 H), 7,75 {$, 2 H), 7,58 {&amp;./ - 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (d,/- .1,6 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H}, 7,05 (dd, J 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 4.36 (d, ./»= 8,4 Hz, { M), 3,60 (t,./-6,0 Hz, 2 H), 2,59 - 2,68 (m. 3 H>. 2.24 (s. 1 M), 1.75 - 2,00 (lm, S H). MS (M M): $10.2. be«zaín)<i<0j>rt>j>á!ivav
A cím szerinti vegyölétet áiliíotmk eiô a ! 00. példa, esetén ismertetett eljárással analóg módon, (60), köztitermék és (32). kőztitermék alkalmazásával. 3í NMR (400 MHz, (.1) .,01.), 8): 8,61 (s, 1 H). 7,,83 (s9 1 11). 7,70 - 7,72. (m, 3 H), 7,54 (.-1,/ - 6,4 1¾ I H), '146 (d,,/ -- 6.4 Hz, 2 H), 7,01 (d, J 6.4 Hz. I Uh 4,48 , 4,52 (m, 1 H), 3,55 it. J - 6.8 Hz, 2 H). 2,56 (;,./ ~= 6,8 fiz, 2 H), 1,78 ~ 1,89 (m, i H), 1,5.? - i .61 (m. 1 H), 0,67.* 0,79 (öl 1 H), 0,31 - 0,49 (th, 2 H), 0,00 - 0,14 (m, 2 M). MS (MH) 488,4. jpygpánsav
A cfn'i szerinti vegyilletet átütöttük elő a 86. példa cselén ismerteteti eljárással analóg módon, (61). kbz-Sílermék alkalmazásával. {H NMR f40u MHz, CLXOD. 8): 8.23 (s, I H>. 7,95 (s, i Hl, 7,79 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J -· 8,0 Hz, 2 H). 7.16 ki,./» 8,8 Hz, i H), 7.90 (s. 1 H), 6,82 (d, J - 8,8 Hz, 1 H), 5,36 - 5,39 (na, 1 H), 3,61 - .3,64 (ru, 2 H), 2,62 - 2,65 <m, 2 H>, 2,06 (s, 3 I!)·, 1,98 ♦ 2,05 £m, 1 H), 1,8 i ·· 1.86 <m, 1 H) 1,54 - 1,58 (m, 1 Π), 1,43 » LSI (m, 1 H), 0,97 - 1,01 (m, 3 H). MS (MM )490,4. n róná «sav, L izomer
AvnWaMVMmSWAVaSWAVMSWlWVMWASW
heazoaf
.Dekaboránt (65,4 mg, 0,535 minői) adtaik (32). koHítemsék (244 mg, 1,0? mmol) és (62), koziitemiék (240 mg, 1,07 mmol) mettmolban felvéti: (8 ml) altimához, A mnkeiöi. éíPC hőmérsékletre melegítettük 24 óra alatt. A reakciót 35eC*ra kiütöttük, és további 24 órán át keveriettük. A reakdóetegyef beiömé-nylíetífik és Hash psziopkiomíitográfiás tisztítással (l/H-metiiMMuorM -{ i ~i ő-(4-(lyj ftuorractft) -1H- pirazoí-1 -il)pjrtdin-3-í lanti* no)!ntti!}b<vnzöáíol: (400 ing, 86%) kaptunk sárga olajként. 1H NMR (400 Ml Íz, CüOi, hy. 8,55 (s, 1 H), 7,60 -7,90 ím, 5 H), 7,29 · 7,33 (m, ! H), 6,86 (dd,./» 3,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,64 - 4,69 un, I H}, 4.16 (d, 3 - 6,8 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 1,75 - 1,98 (m, 2 H), 1,21-1,45' (ns, 2 H), Ô,9ô (t, 7,2 liz, 3 H).
Il.....MbMî........
2 N vises litium-hidsmidoi (15 ml, '30 mm©i) aéfttók teírahídroÁtrásrban felve« (IS nil) vfl}iOí-.4'.(}-(6“(4-(|íífliionöetil)- L/í-pífitóól-l-íl)p«idíii--3-ilám'mo)b«lsí)beösoáth.oK. (400 mg, 0,9 mmol); A reakciót $Û°C hőiöóMktetre metegítertülc 13 óm -akti A reakciói szobahőmérsékletre hütötiök és píl-2 értékre savanyítottak 1 N vizes sósavval. A* elegye!: etil-âcetâtial exirahállek (3 x 10 ml) és az egyesített szerves rétegeket nafzhmuszulili: Met.szárítottak, szűrtük, és fc^dmónyitöttük, így sárga szilárd anyagot 080 mg) kaprunk. A szilárd anyagot MA^cümeíilfofmaftódbab {30 ml) Mvettuk, és 0<7-azabon«Otrl«®oI I -il)-A!,.V>A’,,«V-ietramo-tÍlüróoimíV-ÍíexaOuorlbszfáiet (1,86 g, 4,88 «oí) adtunk hozzá, Az eiegyet szobaMmérsékisteít 30 percen át kevenstttík, M«0]-3':gtW»ppmpMt>ák.feí4ti:ái©Ötk»t (511 mg, 3,66 mmol) és: dsizopropikiikmittf (1,26 g, 9 Jő mmoí) adtunk hozzá, majd·a ma|cdóeieg>-eí keverietiök t órán ás. A reakdóeíegyef telíted viz.es amraéminm-kioriddal hígítottuk, és eiji-acéláb.al extraháltak (3 x 50 ml). Az egyesbe« szerves fázisokra nátrium-szulfát fele« szántottuk, szűrtük, és btdötmkiyhetíük. Flash osziopkroíuatográiáás tisztítással, racém metíl-3~(3~tlaor-4--(1:-(ó'(4~(Míku5frr!ettí)-13J-plrazol-1 -il)pmdm-3-jlamtno)h»tji)benzamjdo)propaaoátoí (451) mg, 96%) kaptunk sárga szilárd anyagkört« Λ raeemàtot tovább tisztítottuk kMlis SPC alkairuazásávál Így 180 mg Î izomerí és ISO mg 2, izomert kaptunk, arait íolhasználtustk a végső, eaatdiöíisiöa tertnékekké történő áíálaklSasbátí, Kiráhs SPC: Chiraipak Â&amp;-3, 4,6 x 50mm, 3pm. Módosító: ():,05% DBA, GrSdiéus: 95% CÖg/5% etánól lineáris 50%·* ig COj/401Kj startol 3,0 pet««n ál; Áramlás: 4ml/pero, Releaciós idd.: 1,44 perc (L izomer), 1,75 pere (2. izomer).
Meti)-3-{3-íluor-4:*(t •-fó-íá-tíníluörmeul;·· 1 //-pirazöl -1-Π )piridin- 3alaníi:)o)l>i3tií)be«zatnído)prcipanoát í. izomere (180 mg, 0,36 atmol) tetrahidrofurártbati felvett (S ml) oldatához 3 N visses Httntö-Mdroxídoí.(S ml, 16. mmoî) adtunk. A reakeióelegyeí szobahőmérsékleten kevertétíük 1 órán át. A reakelódegyvű pH~2 értékre savanyítottuk 3 N vizes sósavval, ék etll-aeetátíai extmháituk (3 x 5 ml), Az egyesített szerves fázisokat íiátri-tus-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és betöményítettök, így 3-(3-ΐ1ύθΓ-4-(1-!38-(4-((Γί:0ίκθζίίθΐί1)-1//-ρΙπικο1·· !--ií)piridin*3dlamino)buid)bó«;t&amp;n;udo)propánsav·, 1, izomert (104 mg, 59%) kaptunk feltár szilárd únyagként. *H NMR (400 MHz, CD-.OD, ő): 8,5? fs, 1 IS), 7,7? is, í H), 7,63 (s, 1 H), 7,50 (d, J** 8,8 Hz, 1 H), 7,43 * 7,46 (m, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 6,93 (d, > 8,8 Hz, 1 H), 4,66 (t,6,8 Hz, 1 H), 3,48 (t, 6,8 Hz, 2 H), 2,50 (t,,/ - 6,8 Hz, 2 H), 1,65·· 1,82 (m, 2 Hj, 1,17 - 1,49 (m, 2 H), 0,89 (1, J ** 6,8 Hz, 3 M). MS (ΜΗ) 494,2, Kírálís SFC: CMntlpafc A19-3, 4,6 x 50mm, 3gm, Módosító: ¢),05% DBA. Cimdiens; 95% COj'5% etanol lineáris 5Ö%·' tg.Cöj/40% etaaoi.Sjö percen át. Áramlás: 4mhperc. Reieuetós időt 1,74 pere, 10ü% m (1. izomer).
À dm szerinti vegyüietet állítottak elő a 109. példa eseten ismertetett eljárással analóg módon, ä C lépés' níetiÍ-3'{3“íhíor^-(I-{6^(4-(nsfíüDnntni])-IJ^pirazcÓÍ-i-il)pirídin-3-iÍani!Ko}b\níljbenza:mkk^)propáoóát 2:. teamen- alkalmazásával. :H NMR (400 MHz. CD,ÖD. Ón R,57 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,63 :(», 1 H), 7,50 (ú,.M 8,4 Hz, 1 H), 7,43 7.46 (m, 2 H), 7.34 · 7,38 (nu 1 H). 6,94 (d.> 3.4 Hz, ! H), 4.66 ít,/== 7,2 Hz, 1 H), 3,46 (t, /==· 7,2 Hz, 1! H). 2,50 (t 1 » 6,6 Hz. 2 H), 1,67 - 1,82 (ni, 2 H), 1,29 · 1,48 lm, 2 H), 0.89 («, J = 7,6 Hz, 3 H). :MS (M i i) 494,2. Királis SPC: Chiralpsk AD-3, 4,6 x SOmxn; 3,um, Módosító·. 0,05% DEA< Gradiens·: 95% ÇO/5% etanoi Hasára 50%4g CÖj/40% etanol 3.0 pereim 'át. Áramlás: 4ml/perc. Refcneios kló: 1,42 pere. 99% ee (2, izomer).
A eins s&amp;tdntí yegyöktei áiíftijdpk elő a 109: példa A-B lépése esőién; ismertetett eljárással analóg mádon, (Ö3). köztílennók alkalmazásával. Rácén; mdil-3-(3-msttl-4-n'-(6-(4-(t.si(híomiéül)-l//--pixiteo3-1.-41)--ptnűin-3-!Íaxsiino)bu:Si[)be:í:zíiÍmdo)pri>paTSi>á; iisztimsávai királís SFC alkalmazásával 140 mg 1, teóínert és Í4Ö mg 2. izomer: kaptunk, amit felhasználtunk a végső, enantíotlszta termékekké történő átalakításba». Ή NMR (400 MHz, CDClj, 8): 8.60 (s, 1 H), 7.79 (s, í. H.s, 7,59 - 7,66 (m. 3 H), 7,-19 (sí, J - 8.0 Hz. 1 1% 7,36 (4 /«* 8,4 Hz, I H). 6,75 - 6,82 (m, l H), 4,56 - 4,61 (m, 1 H). 4,26 (d, J ** 4,8 Hz, 1 H), 3.66 - 3,72 (01,511),2,64 (1, / » 5,8 Mk, 2 H), 2,30 (ss 3 H), 1,73 - IJ8 (in, 2 H), 1,40 - 1,5? (m, 2 H), 0,99 (t, ,/ 7,2 Hz, 3 H). RMlis SEC:
Chímlpak M>2, SO x 50mm, inon Módosító; nincs. Mobil fázis: 60/40 CÜg'eianoL Áramlási sebesség; SO inVpmi.ftetepciós idői- 1,46 perc {I, izomer) és 2,13 perc (2, izomer),
Bf lépés; 343^me0lM<-n"i6<-{4^(trinoeri«erü^iB^pjrszai->i<-0)ptrldisr^34iatnir}o>i>«til>0e«gaMitkii" oronánsnv, 1, immár A cím szerinti vegyületet álííiottnk c!o a 109. példa C lépése cselén ismertetett eljárással, analóg módon, pjetíl-3-{3-melií-4~{} -{6-{4-{l.nnuormetU)··{/-/'pirazol» l*tl)pîriditï”3f8atîdtt0}B»tjîlBeax8mkte)pw>|i»fiç*àt I’,. Homere íitóalmazásávai. !H NMR (400 MB;··:, CiXOU, Ô): 8,65 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,63 (6,,/ - 2J Hz, 2 H), 7,53 ~ 7,58 (m, 2 M), 7,40 (6,2-3,0 Hz, 1 14),6,92 {64,/-8,8, 2,8 Hz, î B), 4,60 > 4,64 (m, 1 H),3,SS(t7» 6,4 Hz, 2 14}, 2,59 (i,./ - 7,0 Hz, 2 H). 2,52 (¢., 3 H). 1,70 ·· i ,79 (m, 2 .14 ), ! ,6 i 1,6? 0«, t H), ! ,46 - 1,5 í (m, ! Hi, 0,99 (t, J“ 7,2 Bz. 3 11). MS (MO) 490.1. Xtraits SFC; Chiralpak AD-H, 4,6 x 250mm, Spin. Módosító: 0,059» DEA, Mobil fázis; 75/25 COj/eíanolL Áramlási sebesség: 35 ml/perc. Reîeneiôs idő: 3,92 pere·, 99,9% ee?7 {!..izomer). 02. példa : 3--(3--«ri4il-4--(i"i6-(4-(iriiliiori.ii<-iii)-f//--i)irasoi-l."iiR)ii'idiri--3-da»H8ro>bntii)bcirKaiaithO·'
A cím szerinti vegyületet áOíioltuk elő a 111. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon, métii-3« -(3-medl-4*{l»(6-.(4~(Mlluorjaßtü)-l/Ap}razoH-ii)piridin-3-}la«rino)btttii)feeözamido)pröpaßQät 2. izomere alkalmazásával . \H MMR (400 MHz. CD5OD, 8): 8,65 (s, ÎH), 7,86 (ss 1 fí), 7,63 (d, ./- 2,8 Hz, 2 B), 7,53 - 7,58 (irt, 2 H), 7,40 (d../- 8,0 Hz. i H), 6,92 (dd.J - 8,8, 2,3 Bk, 1 11),4,60 -4,64 (m. 1 H). 3,58 íi, ./-6,4 Hz, 2 H), 2,59 (í, J ······ 7,0 Hz. 2 H), 2,52 (s. 3 H), 1,70 · i,79 {m, 2 H), I/O - i,6? (m, 1 H), 1,46 - 1=,51 (m, 1 H), 0,99 (t, J « 7,2 Hz, 3 H). MS (M-t 1 ) 490,1. Királis SFC: Chiralpak AD--H, 4,6 X 25ümm, Sprn, Módosító: 0,05% DBA, Mobil fázis: 75/25 CO'/et:moÍ. Áramlási: sebesség: 35 ml/perc. Reîeneiôs idő: 5,38 perc, 99,7% m (2. izomer). »rottáttsav. 1, izomer
»ropanoáb 1. .ás 2> izomer
A cím szerinti vegyiiieiet álitotmk HÖ a 62, példa A lépése esetéa isrncrieteö éíjársssal analóg módon, (64). közíiiennék alkiilmazásávai, Rácén). no)H{;í*|)b«»^}»kí«3)p?opa«oát. dsziMsáva!, királis SFC alkalmazásával 40Θ tag- 1 , izemért és 420 mg 2, izomert kaptánk, an:iíi feihasználtonk a végsó, enzntk>!i.sz!a iennékekké történő átalakításban. }II NMR (400 MHz, CDjOD, 6): 8,84 {;;, 1 Hí, H.08 is, 2 Hí, 7,99 (s, I Hí, 7,79 (d, J- 8,4 üz. 2 Hí, 7,50 (d../- 8,4 Hz, 2 Hí, 4.52 it. ,/-·· 7,0 Hz, 1 H},3,69 (a, 2 H), 3,63 (kJ - ö,8 Hz, 2 H). 2,66 (k J - 6,8 Hz, 2 H), ! ,75 * 1,99 (m, 2 H), 1,39-1,60 (m, 2 H), 1,00 (t, J ~ 7,2 Hz, 3 Hí, Királis SFC: ChtraJpak AD, 50 x 250mm, ΙΟμηι. Módosító: 0,059» DE A, Mobil Fázis: 70/30 CCVstteíanol. Áramlási sebesség: 200 mi/pere. Reienelós idő: 8,6.5 perc (L izomét) és 10,5 pere (2, izomer), À -cím· szerinti vegyöleiei áíiköténk éld s 109. példa (3 lépése esetéi! ismertetett eljárással: analóg módos 8jetii>3'(4~(i'(2,''i4-'(tri:Öat:ari)eill)'l//-:piraz<>í·· M})pirSmidimS-nlamjHo)briíi1)beT!2.amido)pRipá8fíát 2, izomere alkalmazásával, ‘H NMR (400 MHz, CtMOD, §); §,73 fe 1H), 7,97 Cs, 2 H>, 7,89 (s,. I Π), 7,08 (d,./- 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d. J~ 8,4 Hz, 2 Hl, 4,40 (!:, J - 6,8 Hz, í II), 3,50 (t, J «* 6,8 Hz, 2 H), 2,52 <!,J - 6,4 Hz, 2 B>, 1,67 * 1,82 (m, 2 H), 1,20 - 1,50 (m. 2 1% Ö J7 {!:, J - 7,2 Hz, 3 H). MS (M-M) 477,2, Királis SFC: CMndpak AD-3, 4,6 X ISömm, 3»m. Módosító: 0.05/¾ DBA. Gradiens: 9550 COy5% metanol Uneárís 50%-lg €Οχ//4δ% .metanol over 16,0 percen át. Áramlási sebesség: 2,5 nrt/gerc, Rcdendiás idd: 7,69 pete, 99J%ee(i. izomer),
a*£Él«áí·
A cím szerinti vegy ületeí állítottuk elő az L példa A lépése esetén ismerteted eljárással analóg módon, (65). kdztiíermék és (32). köziiisoöék alkalmazásával !H NMR (4Ö0 MHz, CDClj, δ): 8,54 (s, 1 H), 7,03 (d, J« 8.00 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 fm, 2T1), 7,31 (d, 7^ 8.00 Hz, 2 H), 6,79 (d. J ~ 8,80 Hz, I Hí, 4,26 -4,31 (m, 2 Hl 4,14 (d, 7' - 8,80 Hz, 1 H ), 2,38 - 2,43 (m, 1 Η), 1,92 - J,98 (nr, 1 Η), 1,50 - 1.67 (m, 3 H), 1,30 (6 7 · 7,2G Hz. 3 H), 1.06 (s, 3 Ml, 1,01 (s, 3 H), MS (Ms- íj 473,2.
Ili iésíés;3-(4-((3J-dinieükdkii4>tdll)Ot-(4-(tríf1«QtntetlHI:H-»iraz<)l~Í--ii)iíÍndi«-3dlamlaoímettil-- A «te szerisíri vegydietel. állítottuk elő a 99. példa B-C lépése osetéft ismertette eljárással analóg módon, •(av'«>ßtjl>-4-<(3>3-dteteldk1öbmtl)C6^(4‘(trifl«omxte'l)4//-pkäii:öM:-il^>iriidi«-3“ilämt8#)mte^bemm0t al·· kalmaxásávsl. Rácom 3-(4d(3,3-tiisae5ikikk)feuiii)(&amp;-(44tnl1nons5el:il)-r6Apim®oHl MipIriditsB-SíímiisPisíietU)-' |?eiíZi«)íidojpropátssay iisztliásávak kiráíis SPC alkalmazásával egyesien emssstsomer terméket kaptunk. Ti NME (400 MHz, CDCU, 5): 8,53 (s, 1 H), 7,84 (s, I H), 7,80 (d,J- 2,7 Hz, 1 H), 7,68 <d,.7" 8,4. Hz, 2 H), 7,61 (d, 7* 9.0 Hz, i H), 7,38 (d, 7" 8,2 Hz, 2 H), 6,98 - 7,05 (m, 1 H), 6,95 (dd, 7» 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, 7- 9,4 Hz, Í H), .3,72 (q, 7« 5,9 Hz, 2: H), 2,72 (t, J * 5,9 Hz, 2 H), 2,42 - 2,56 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,53 - 1,73 (m, 3 H), U1 (s, 3 H), 1.07 (s, 3H). MS (M-M) 516,1. Ritáik SFC: M«nGmm-2, 20 x 250moí. Módosítót: Nincs. Mnb.il fádat 60/40 COj/elsiiol Áramlást sebesség: 10,0 ml/pere, Reteneiós idó: 2,3? pere (1. izoîner},
A cim szerinti vegyületet állítottuk «16 a 99. példa B-Ç lépése esetén ismertetett eljárással analóg módon (4-A).-etiM-({3,3-dii«jetí{c.tkbbuúi)(6v(4-.(írí:flacsnnedl·)- i/7-pirazol-l-i!)pi)'idi.n-3-ikunino)nietil)bénzóát alkalma* zásával. Racóm .k-(4-({3,3-di.«)e5Ílcildi>la.aii)(6-(4-(triSluonrmtil)-i.Br-pírazo3-í-il)p5ridin-3dlmiöo)nieni)bét!Z-amideOpropánsav thzdlásával, királis SPC alkalmazásával egyetlen enantiomer terméket kaptánk. !H NMRC49Ö MHz, CDCij, o): 8,53 (s, 1 H), 7,84 is, ! 11). 7,80 (d, 7- 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, 7- 8,4 Hz, 2H), 7,61 (á, 7« 9,0 Hz, I H), 7,38 t'd, 7- 8,2 Hz, 2 H), 6,98 - 7,05 <m, 1 H), 6,95 (dd, 7 ······ 8,9, 2,8 Hz, 1 T-I), 4,21 (d, M 9,4 Hz, 1 H), 3,72 (q. 7::: 5,9 Hz, 2 H), 2,72 (t,7-= 5.9 Hz, 2 H), 2,42 - 2,56 (m, 1 H), 1,99 irn, 1 H), 1,53 - 1,73 (m, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,07 íT 3 H). MS (M+l) 516,1. Királis SFC; MiniGram-2, 20 x 250mm. Módosító; Nincs. Mobil fázis; 60/40 COyetaítol, Áramlási sebesség: 10,0 ml/pere. Rétepe-iés idő; 4,12 perc (2, izomer).
rner
A cím szerinti 'vegÿôlétei .állltötfttk ölő a 82, pékiá Á"C lépése- esetén ismertetett eljáxássa] analóg niődon (>61 köxiiiKxmék alkalmazásával a;?. A lépésben, és íMtíJ*3-^aMt5opKH>áfioál*-UidfoMoíid alkalmazásával a C lépésben. Riiéém jnetil- 3-(44 1 -i4"(2//~!ndaz*>l-2-iii)· 3-n}et}{fe«oxí)b»tj01xínz<»«kÍo}|»Xípasoák»í. iis g ti tsïttmik királis SFü alkalmazáséval, így- 1, izomert és 2. tzomorl kaptunk, am 11 feihaszoalttmk a végső. enanikaisdn termékekké történő átalakításban, Kb'áiís SFC: Berger MultiGram SFC, Mettler Toledo Co Ltd-, ÖJ> 30 % 2S0mm, 5pm. Módosító; sincs, Mobil .fázis; 60/40 CÖGraetanoi. Áramlási sebesség: 50 ntl/pere, Retenciós idő; 8,89 pere ( 1. Izomer) és 9,42pere (2, izomer). A din szerinti vegyületet állítottuk dó a 82. példa D lépése eseté«, ismertetett eljárásaid analóg módos, tnetil- 3··(4 ·( I-{4-(2/·/··ϊτη132ο1-2- ti)~3-metülhwxilbutittbextzatnido) propánnál 2. izomerének alkalmazásával. !H NMR {4{)0 M'H;g CDiOD, $): 8,25 (s, 1 Ht, 7,78 ici, J- 8,4Hz, 2 O}.. 7,74 (d.,/- 8,4 Hz, 1 1.1). 7,62 id.8,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J' 8,4 Hz, 2 H), 73Q - 7,35 (m, 1 M), 7,23 (d, J-*8,4 Hz. í H), 7,09 ·· 7,13 <m, 1 H), 6,92 (d, J - 2,4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J « 8,4, 2,8 Hz, 1 H). 5,37 - 5,40 (m, 1 M), 3,60 tt, J -* 6,4 Hz, 2 H j, 2,61 (t,./== 6,8 Hz. 2 H), 1,96 · 2,02 (m,4 11). 1,80- 1,86 (sa, 1 H), 1,44 - 1.57 (m, 2 H), 1,00 (5,7 ··'- 6.4 Hz, 3 Π). MS <M+1> 472,3. Kiráiis SFC: Cln.ralpak AD-3, 4,6 a SOmm, 3ut»;·Módosító: 0,05% DEA. Gradiens: 95% (%%%¾ metanol lineáris 50%-.}g -COj/46%. metanol 3 j?e*ee» ál. Arankád sebesség: 4 líd/péré·, R.étænçiôS idéi: 1,64 pere, 96,Fii ee (2. izomer). &amp;ml.de)propáftsav. I. izomer
(67). kôztitemék 000$ mg, 1,19 mm«I) tetmhidrofuráafea« Mvett. (3 mi) -oldatához ciklohexib magneKiimr-bttnnidot (í ,79 ml, 3,58 mxn«), 2 M TPlF-ben) adtunk. A. reakciótedényt lezártuk, és feimelegítettüfc 120¾ hőmérsékletre mikrohullámon 20 perc alatt A reakciót hütőttük. 0?C és metanolt (1 mi)i ezt kővetően náiOomHsórhidrídet (90,4 mg, 2,39 mmnl) adtunk hozzá. A makeioelegyet ö*€ hőmérsék ieíen kevertettük 10 percen át. A reakció; viz/el k verteseit ük, és etíl-acetáttal extraháltak t? x 30 nil). Az egyesített szerves fázisokat •nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtök, és betoményiteitük, Flash oszjojtkröatatográftás tisztítással (-/-)---rnkk>hexí3(2-ö5etÍ!-4-(4^(trif3«ormetjl)-íkApÍTszoi-i-'í3)tka5.t1)melanaí5X!dt (80 tag, 20%) kapttipk barna szilárd anyagként. Hi NMR (4U0 MHz. CDCV ö): 8.09 (a, ! ü). 7.82 (*, i H), 7,41 - 7,45 (m, 3 H), 3.87 id,,/ - 8,00 Hz, I H), 234 (s, 3 H), í,94 - 1,98 ím, 1 H}.038 - 3.85 (m, 10 H). 11.......1.9M5.1...... nikotinás
(s-/>:)->Ciklohexil(2-metil--4-'(4-(trit]uorn5eííí)-l/NpirazoI-l-ÍÍ)íesil)n:ietáöanÚ!'; (80,0 mg, 0,237 nmtol) Ν,Ν-dimetilfoïruamklba» felvett (3 ml) oldatához metl3-6-0«omíkötií5atöt (55,2 mg, 0.35c nmto!) és kálium* karbonátot (98,4 tag, 0,712 mmol) adtunk.. A teakciót 1 lO'C hőmérsékleten meiegitoKük és egy éjszakán át kevertettük. A reakciót szobahömmékleire hihettük. vízzel hígítottuk, és etü-aeetátiál eirtráháltuk (3 x 5 mi). Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát, tékát szárítottuk, szűrtük, és bdtfimenyitetmk, Flash oszíopkrO-.taatográiás tisztítással (H-/->íttetíl-6-(eíklohexil(2-rnetii-4-(4-{{nnttormetii)- 1/2-pirazol-1 -iOfeml )metilatni-'no)mkötiaátöt (20 mg, 15%) kaptunk sárga szilárd anyagként. Ή NMR (400 MHz, C.T.K.P,, ο): 8,63 fs, 1 II), 8,0ό Is, 1 Η), 739 - 7,82 (m, 2 Η), 7.43 (s, 1 Η), 7,33 - 7,36 (m. 1 Η), 7*25 (0,./ 8,4 Hz.. 1 Π). 0,03 (d,,/« 8,8 Hz, 1 Η), 5,30 pi./ - 6,8 Hz, 1 Η). 434 (m, ί Η), 3,75 (s, 3 Η), 2,49 3,3 111, 1,85 - 1,88 (m, 1 Η), 1,58 - 1,72 ím. 5 Π), U05 - 1,19 (m, S Η). 3ÍMMÍMl3J31RMí^^
A eim s?.eri:ot! v«gyë!:isîei: állítottuk elő a 82 példa B-C lépés« esetén ismertetett eljárással analóg módon, {••í-A)*.fttefU*6^{éüdoh&amp;x-U(2-;meti5-4-(4-<tÍÍnuorraetil)'}//-pi{eaol~i-il)f««ü)raetÍtaj»je.ő)táfeoÖnát: alkalmazó-savai a B lépésben, és metil-3-aminöpropanoát-hidroklorid alkalmazásával a € lépésben, Raeém niétil'3-{6-"(eikíohexiiC2míetiiM-(4-{lrífiuonneb!.}-í/3-pira2o]ndl}ienií)metiíamí«o)mkotinamidöjpropanüátöt íisztítötiUítk királis SPC alkalmazásával, így 1, izomert és 2. izomert kaptunk, am:t felhasználtunk a végső, eMittietiszís termékekké történő átalakításban. Korái;* SBC: Chiralpak AB-H, 4,6 x 2SÖ t&amp;8s, 5 pm. Módosító: 0,05¾ DBA. Mobil fázis. 60/40 COjtaanof. Áramlás: 2,35 ml;perc. Eétéőélós idő: 5,19 pere (1. izomét) és ?J3 pere (2. Izomer),
àsfàMêm&amp;JLJtMBL A cim szerinti vegyüléíél álíitotluk elő a 82. példa D lépése esetén ismertetett eljárással analóg módon, metü^Víd^eiklohexi^mettM^-ttrilluormetií)-1 /Apirazol-1 *t})fenH)metiia;n;oo)mk<»tinamido>propa«oat I. izomere alkalmazásával (H NMR (400 MHz, CDdOD, ő); 8,o8 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 ti), 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,75 (tö, 1 B), 7,54 · 7,57 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H)s 3,55 (t, 2 H), 2,56 - 2,60 (m, 5 H), 2,08 to, I H), 1.68 - 1,79 (m, 4 Hj. 1,40 - 1,50 int, 1 H), 1,00 - 1,38 (ni, 5 H). MS (MMí 530,1. KMlis SEC:
Cblralpak AD-3, 4,6 x 50mm, 3pm, Módost!»: 0,05% DBA. Mobil fázis: 68/40 CQp2-propánok Áramlás: 4 ml/pete. Retenciós idő: 0,78 pere, 99,73Ree(Í.Í2otaerj,
A cin; szerinti vegyöletet állítottak elő a 82. példa 13 lépése esetén ismertetett ellátással analóg triódon, íaetíW-(6-(c;klohex;i(2-metíl-4-(4-(ur5{loormeH!)-l//'-pira2oM-il)íeni!)njcttSamino)nikot«tatniA))propauoái 2, izemere alkalmazásával. {H NMR (400 MHz, CD;.OD, δ): 8,68 (s, 1 M), 8,41 (d, ! H), 7,95 (s, ! H), 7,72 - 7,75 (at, 1 H), 7,54 - 7,57 to. 2 H), 7,45 Cd, ill), 6,4» (á, ! H), 5,08 (d, ! H), 3.55 (I, 2 H), 2,56 - 2,60 Cm, 5 H), 2,08 (m. i· M), 1,68 - 1,79 (m, 4 Ht, 1,40 - 1,50 fm, 1 H), 1,00 - 1,35 (m, 5 H). MS (MM) 53Ö.L Kifáík SFC;
Chiralpak AD-3, 4,6 x SÖrnm, 3gm, Módosító· 0,0586 DEA, Mobil fázis: 68/40 COÿ'2-prepanôk Áramlás: 4 rel/perc. Reíenciós idő. ! .46 perc, i 00% ne (2. izomer). I I9, példa; (r/D-344~i{4d27/nsHlaznF2"il)fe!i<!XÍ)(elkh>{H‘irt:ll)»tetr0l>e«ganildi>lpropá»)isav
A cin; szerinti vegyületet állítottak elő a:86> példa esetén Ismertetett eljárással anttlóg módon, (55):, fcőz·· tíiermék és (68), közfíiérmék alkakuazásávál, és a reakció! tohiolban S !0*£ hőmérsékletre mdegilettők IS óra ítlast m A lépésben. ’M NME (400 MHz, CD5O0, δ): 8,64 (s, t H). 7,84 (d,J~ 8,4 Hz, 2 H), 7,79 (dd,./- 9,2, 2,8 Hz, 3 H), 2,?0 ki, HM Hz, 1 H), 7,59 id,./- 8,0 Hz, 2 H), 7.38 (i, 7,2 Hz, 1 H). 7,16 (t.7= 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, 2 H), 5.24 id,,/- 7,6 Hz, 1 Hi. 3,67 (í,./- 6,8 Hz, 2 H), 2,68 fi,./- 6J Hz, 2 H), 1,99 - 2,10 (rí, 1 B), 1 .62 - 1,80 (m, 6 H). 1,49 . 1,56 (m? 2 B). MS (M i' 1) 484,4, nátisav, 1, izomer
A) lépés: t4ii-4E{6-{4-ki6r-l/Mtriidastol-l -ii)mrklR}-3-shs.fflhto)(dMopendl)rtH;i:ilHienzn«t
A dm szerinti vegyuletet áflitöttük elő az 1. példa A lépése eseten ismertetett eljárással analóg módon, (31). közilismtek és (69), köxtitermék alkalmazásával. ;H NME. (400 MHz, CDjöD, 6): 8,11 (d, 1,6 Hz, 1 H), 7,97 (4, J* 8,4 Hz, 2 H), 7.80 (d, J === 2,8 Hz. 1 H), 7,59 (d, J - 1,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, M 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d,J= 8.8 Hz, 1 H), 7,04 (cld,./- 8,8, 2,8 Hz, 1 H.i, 4,35 (q, J - 7,2 Hz, 2 H), 4,22 {d, J - 8,8 Hz, 1 H), 2,21 -2,32 (m, 1 H), 2,0.3 - 2,11 (ta, 1 H), 1,68 -1,78 (m, 3 H), 1,48 -1,66 fm, 2 H), 1,25 - 1,45 (m, 51-1). sav, 1, -izomer A cím szeműi vogyíiletei áliiiotíuk. elő a 65, példa B-C lépése esetén ismerteteti eljárással analóg mó~ dón, etíb4-((6-(4-klöfHH-íi:fddiizoi-l-íl)piridiii-3-ilamiíiú)(cÍklöpeiitil)mel:il)benzöáí alkalmazásával: Racém 3--•{4-((6-(4'kl0r”l/í-dínidazt>í-l'il)pMdH!-3-ilm5Üne)(cMopentÍl) meii]}benzaniidq)propánsavat· oldottunk kírálís SFC alkalmazásával, így egyetlen enantiomer terméket kaptunk. *H NMR (400 MHz* CDjöD, §): 7,99 {á,J~ 1,2 Hz, 1 H), 7,68 fd, 7- 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (d,,/- 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, 7« 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J - 8,4 Hz, 2 H), 7,14 (d,,/~ 8,8 Mz, 1. H), 6,92 ίάά, J- 8,8,2,8 Hz, 1 H), 4,09 (d, 7- 9,2 Hz, 1 H), 3,50 (t, /- 6,8 Hz, 2 Hj, 2,50 (t, J - 6,8 Hz, 2 H), 2,11 - 2,18 (m, 1 Ü), 1,91 - 1,97 (nt. 1 H), 1,51 - 1,63 (m, 3 M), 1,37 ~ 1,43 (m, 2 H), U? - 1,28 (m, 2 H). MS (MAI) 468.1 K.iráüs SI C: Ouralccl ADA, 4,6 x 50mm, 3um. Módosító: 0,0553DBA. Mobil fázis; 40/60 C&amp;VrtietaftoL Aítmitó sebesség: 3 mi/pere, Retencíós idő: ö J1 pere, 10ö”i m (1 - izomer).
ALMesaJiä&amp;üHldäÄ
|~(4-0rôîiiifeni|}~2s2>3-{nihiôfeîariOî5 (253 mg, LOQ mmol) .diklónsetmikaa felvéti (l'Ö mi) oldatát h&amp;tőt-tûk ÔaC hômérsèbieten. (6). kőztitermékeí (228 mg, LOO jsjho)·), -títánium(IV>izopropos:idot (LI g, 4,0 mrad) es d H κορτο p r«t ! i Í a mit 1t (0,7 ?a|, 4 rámol) adtunk hozzá. A reakaóelegyet 30%' hőmérsékletre melegítettük, és kevertetiűk 18 ötön át. A reakciót 0%-ra hüíörtük, és náOíum-K>rhidndet (80 tag, 2 nanol) adtuak hozzá. A féakcióelegyet hagyták 3Ö°CÍ-afst felmelegedni. és 2 órát) át keverteitük. A œakciôdegyet bciőményíteitük, és flash ossiopkröiaatográfsás tíxztiiással {+ί.-)-Ν.-( i-(44vFómi^:iÍ)'2,2,2-tó:Sha;reti0^ó^{4-(trifíáOttamÍ|)-:ii^áRÍda-> zol-l-il)phidm-3~ammt (K)0 'mg, 2l%) kaptunk olaj íorruájábs.», :H NMR. (400 MHz, CDCL Sí: 8,09-(κ, 1 H), 7,84 (d,..fe 2,8 Hz, 1 H), 7,77(8, 3 .H), 7,Si (d.J- 8,4 Hz. 2 ,H), 7.28 (d,./=···· 8,4 Hí, 2 H), 7.3 i (d,J- 9,2 Hz, 1 H í, 6,97 (dd,../~ 6,0, 8,8 Ha, 1 H), 4,82 (ta, I H). feéazamitÍo)i>roáá»say ('í/o}x,k!c(i.(4^hróR1feríji)^2,2,2-ít4fÍuöreiíi}~6-{4-(tÍifíac)naettÍ}kÍ./7-itítída2ol-nÍÍ)ptrídin'3-an'iín ( löö mg, 0,2 mmoi), etii-S-aa-tmsipKípatrcm-kkkökioríd {90 mg, 0,ó mmol),. iaoHódémtm-hexakarhoail (57 tag, 0,21 mmol), l,8-dlazsfek'ik3o[5,4,Öj«íKÍsc-?-éa (165: mg, 1,07 mmol). pa!ládiám(il)aceíát (2,4 mg, 8,01: romol), és íri-tem-butütoszSa-teh'aílooífeorái (9,4 mg, 0,03 mmol) acetoniüilbaa felvett (2 ad) elegyét melegítettük 170eC hőmérsékleten 5 percen át mikrohullámon. A reakciói vízzel .hígítottuk, (20 ml) és etíl-aceiáttaí exímMlttík (2 x 20 tál). Az egyesített szerves fázisokatMtrium-mdfát felett szárítottak, szőttük, és hetoményítettük. A maradé-kot (40 mg) ieimhidroinrsnbmt felvettük (2 tál) és (PC hőmérsékletre' Míöttíik. 2 N vizes íítkinvhidroxid (0,4 ml, 0,8 romol) adtunk hozzá, és m eíegyet hagylak szobahőmérsékletre melegedni és kevertetiűk í ötén át. A pH 1 N vizes sósavval 4~re állítottuk be. Az· «legyet extrahált díkiórroetáauai (2 x 20 ml), Az egyesített szerves fázisokat vízzel :(3Ö· m3), és. sőoldaöal (38 ml) mostuk, nátrium-szálfát felett: szántottuk, szűrtük, és betótaéayl-tetiűk, Fordított íáxlsá HPLC tisztítással (*/-)-3-<4-(2,2,2-tri:fluor-S-(6-(4-(trifloonaef:il)-1 /7- mud&amp;zol-l-il}-|áridt&amp;--3~ílaöjáiO)Étil)hetmmido)pröpfetssvat (.12 mg, 31%) kaptunk fehér szilárd aayagkém, fH NMR (400 MHz, CDjOD. δ): 8,29 (s, l H), 8,08 (s, 1 1-1), 7.94 (d,./ 2,8 Hz. 3 11), 7,75 (d,.M 8,4 Hz. 2 H), 7,58 (d, -> 8.0 Hz, 2 H). 7,38 (d, 9,2 Hz, 3 Hj, 7,23 (d&amp;J** 2,8, 8,8 Hz, I H), 5,40 (m. 1 H), 3,51 (t, J- 6,8 Hz, 2 11), 2,53 (i, J 6,8 Hz, 2 H). MS (Mf 1) 502,0. 122. uídda; 3-í4n(ű-(4-terc-butil4.H-3addazol-:141lp3riáin-3-ílafflÍ»o)felklopeBtü)msttl)héBzahdddjfe ί>0>ΡΜΜ.Υ
Í08). kóztií ennék (5 c. 20 mmol) vízmentes dtklormefánfcan te! vert (30 ml) €>"(.' hőmérsékletű oldatához trietiiarnmt (6 g, 00 mmol) es mmos zo{fond·kloridoî (2,54 g, 23 mmol) adtunk. Az, oldatot 20®C hönterséfclétrs 4:órán át keveitettrtk. Az elegyet vízzel hígítottak:,· és étiLaeeiáttal exíráháltuk (10 tní s 3). Az egyesített szent®» rétegeket vízmoöfes'NajSO* fölött szárítottuk, ssürt.ük, és csökkentett .nyomásos. betöményltsíbik, így «vers etil-4:^dMôpfôniî3(m«ttteiifôôiiox})ï5a&amp;tô}be«zoài.tôt (6 g) kaptunk sárga olajként.
Nyers etíl^^dkíöpétrtílCajetilszulfomlöxllöietílJbeazríét (1,43g, 4,SS mmol) és (?3). köztiíemték (90S mg, 3,92 mmol) aceionitrilben felvett (15 ml) oldatához káhms-karbcmáíot (LIS g, 8,33 mmol) adtunk. Áz «legyet 8ÖSC hőmérsékleten 12 érán át keverfettílk A reakciót vízzel Mgifottuk, és etll-acetátíal extraháltek (lö ml s 3). A .szerves fázist vízmentes NsjSCk fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson betöményiíetíük. Szili-kágél kromatográfiás tiszntással szermyezett etil-4 -((6-(4 - tere-buhl I H -imidazol- 1 -ü)piridin--3-îinn5iiK))(cikio-péötilymefiljbénzoátot (250 mg) kaptunk színtelen szilárd anyagkén! > amit ΪΠΡ-ben (8 tnl) feloldottunk. 8 ml 2ÍÁ vizes Htium-hldroxidol adtunk hozzá. Az elegyes teíluxáitaftuk 2 órán ái Az degyet pH ~ 1-2 értékre állítottuk be, 1 N vizes HCt hozzáadásává!, és cni-aceíátial extraháltuk (5 ml x 3,i Az egyesített szerves íétegéket Na#Cb fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson beíőuaényttedtűk, Így sárga szilárd anyagot kópiánk, amit Moidehnok DM F-ben (5 ml}. HATU-t (425.7 mg, 1,12 rútból) admnk hozzá, 30 perc elteltével metil*3*· -Ítmmöpmpanoát-hidroklondoí: (116,13 mg, ÙM ramol) adtunk hozzá, majd ezt követően drizopropiletifemint (36L7S tng, 2,8 mmol) adagoltunk. A kupon elegyes szobahőmérsékleten. 2 órás át kevertettük, A reakciódé-gyet telített vizes ammönium-kloriddal MgiíoStak, és etíj-aedáttal extraháltak (30 ml x 3). Az egyesített szerves rétegeket NrnSCL fölött szárítottuk, és csökkented nyomáson betöményíldtük, így sárga szilárd anyagot kaptunk, amit SdöMottunk· TMF-hen (5 rnl). 5 ntl 2N vizes litium-bidroxklss!adagoltunk hozzá, .Az; «legyet 25*C hőmérsékletért 2 érán át kevertettfik. Az elegye; pHi::i -2 értékre állítottuk he 1 N vizes HC1 hozzáadásával, és etü-acetáital extraháltuk (5 ml x 3.t. Az egyesített szerves rétegeket Na^SO* fölött szárítottuk. :és csökkentett nyomáson betörnényírettük. HPL.C tisztítással, Kromas.ií Bennty-S--Cis 150 x 30 mm x Spm rrszksp alkalmazásával. 23-43% -aeetonitrd/ví« (0,225% hangyasav módosítói eluálással (-i7-)'-3-(4-({6-(4-tere-hu!Íl- IH-itaídazol-4 -:tl)pmáÍu-3-5lamino)(eikdopentü}metii)benzaruidö)pix>p;hísavat (34 mg) .kaptunk színtelen szilárd anyagként, Hl NMR (400 MHz, CDjOD) § 8,96 (s, 1H). 8,46-8.50 (m, 1H), 7,84 (d, >2,8 Hz, 1H), 7,76 (d,,.A'S,Cs Hz, 2H), 7,66 (d, >1,2 Hz, í H), 7,49 (d,>8,4 Hz, 2.R), 7,39 (d. 7-9,2 Hz, 1 H), 7,0? (dd, >8,8, 3,2 Hz, 1 H), 4,22 (ti >9,2 Hz, 1 H), 3,59-3,63 (ta, 2H), 2,60-2,64 (tn. 2H). 2.30-2,24 (m, 1 H), 2,08-2,04 (m, 1 M), 1,75-1,65 (ta, 3:H), 1,55-1,51 (m, 2H), 3,29-1,49 (m, 11 H). MS (M+1 ) -490,2 aiMáasas
A elm szerinti vegyületet áíHtotiok elő a 122. .példa- esetén ismertetett eljárással «»«lég módon, (76). köz* ^termőkből és (68). köztitmaékbőí kisadóivá. Színtelen szilárd anyagot .kaptunk. *H NMR {>100 MH-a, CD-,OD} § 9,23 (d, M 1,6 Hz, \ H), l,m :(<!,/- 2,8Hz, I H), 7,82 (s, i H), 1,77 (d> /=*8,4 Hz, 2H), 7JÔ (d, /-8,4 Hz, 2H), 7,44 Cd. ./-8.8 Hz, 1 H), 7,09 (dd. /-8.8 Ha. JH,2 Hz. 1 H), 4.24 (d: ./--9,2 Hz. 1H), 3,60-.1,04 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,61-2,65 (nt, 2H), 2,48-2/25 (m. ifi). 2,i3-2,02 (m, UH, 1,81-1,62 {m, 3H). 1,59-1,49 (m, 2H), 1,48-1,30 (tn, 1H), 1.36 (d,>6,3:Bz, 614). MS (M-;-1) -476,3. 124,.p.êldaî.3-(4ni-(4-(2'4adazok2^il’)fes.gs.l)bnti[l)beaaamklnlt).t><)Râasav< 3, izomer
Ra.cém 3-(4-(1 “(4-{2-iödöZv4~2-i!)ltn«)xi)i>«til)beaz<iinídö)p!:opáí!SS!Vál áMottunk elő a 86. példa elMllb tösánál leírt eljárással analog snMon (55). kCMitsmsék és eül«4«{!4ddr»xib'«til)bémteát {az 5, feöztitermék előállításánál leírtak szerint előállítva) alkaltnazásávsi. diN%SR (400 MHz, CDjODí § 8,5? (s, ÍH>, 7,78 (dl JHA Hz, 2H), 7,73-7,70 (ni, 3H), 7,63 (d,,/-8,3 Ha, 1 H), 7.50 {<:!,./ - 8.4 Ha, 2H), 7,32-7,28 (tn, 114),7.10-7.01 (ni, 3H), 5,39-3,36 fi®. 1 H), 3,59 (m, 2.H), 2,60 (tn,2H>, 2,02-1,99 (tn, 1 H), 1,86-1,83 Cm, 1 H), 1,58-1,45 (ra, 2H), 0,98 (t, / - 7.2 Hz , 3H). MS (MM ) “453,2
Eaeém 3-(4-(1-{4-(2-mdaz0l~2-i?)íottox.j)btttíl)beszgmídö)pröpáösavat öidöttask SFC íiikaiíSazásaval (oszlop· 02 300 X 50 átüt x. 10 μι$; eíiseas; 60:40 C60>nríötariol; A.tatjíjási sebesség: 200 ml,-'min; Módosító: tettes), Így 3*{441-(4-(2n»4a?:el''2'-»l)feiJosi)b«til)b«nstntMo)ptop§n»ivat, il, izomert (retetwdős idő: 1,38 pere) és 3,.(4-.-(l»(4ví2-mdttz<.»Í-2-íl)feaóxi)b»ul)benaamido)propátföavat, 2, komért (reíenekw idő 0,75 perc) kaptunk Színtelen szilárd anyagként. Az 1. izomer spektráiis adatai: !M NMR (400 MHz, CD3OD) ő 8,57 (s, 111), 7,73 (d, J~S,4 Hz, 2H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,63 (d,7 --'8,8 Hz, 1M), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2Hí. 7,32-7,28 (m, 1H), 7,10--7,01 Cm, 3H), 5,39-5,36 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (ni, 2H), 2,02-1,99 (tn, IH), 1,36-1,33 (m, IHM.53-1,45 (m, 211), 0,98 (t, ,/-·-- 7,2 Hz , 3H). MS (MM) -458,2
(??), köziiíertoék. (300 mg, 0,795 törnal), 7-meíslÖttdázöi (126 mg, 0,954 mmol·)* réz(i)jixlíd (7*5 mg, 0,039? mmol)s K5PO4 (354 nxg, 1,67 mmol) és A2^4mmtüeik.bliexsHt*L2-dmm}n (32.7 mg 0,159 mm»!} tokióiban felveti (3 ml) szriiszpenzióját 48 órán át í H)~C nitrogén atmoszféra alat; kevenetíűk. Az elegyes be! ómé-ttytteMk. és a maradékot preparMiv TI.,C alkalmazásával tisztítva 110 tng sxam)yézeií öd}“.4ríl-{4--(7'meílí.-.2//~ ~mdazol-2-íi)íenoX!)boíi.i)henzc!átot kaptunk olaj formájában. Ezt az anyagot THF-bcn (5 mi) feloldottunk. 5 ml vizes 219 nátrium-bídroxHfoí adagpítonk hozzá, A kapott efegyet 30C'C liőmémékMett egy éjszakás át kevertet-lük, As. eiegyet pífe;3 éríékre .savmytottttk, IN vizes HO hozzáadásával. Az «legyet sbl-aceíátíái exdaMífük (3 x 5 mi). .Az. egyesített szerves rétegeket vízmentes Na ;SO<; fölött szántói tűk, és csökkenteti nyomáson befő-menyi tettük. A maradékot ídoídotlunk DMF-ben (2 ni*), B.ATU-1. Π 28,3 mg, 1,05 mmol) adtunk hozzá. Az Negyet. 20 percen át kevertetiúk, MetíM-im-Hnopiopanoát-hitkokiontíot 146,8 mg. 0.338 mmol), és diizopto-piíetilammt (145,4 mg, 1,125 mmol) adtunk hozzá. A kapott Negyei, szobahőmérsékleten 30 percen át kévénél-tök. Az elegye! vízre öntöttük (10 ml) és etil-aceíáttal extraháltak (2 x i5 ml). Az egyesített szerves rétegeket .sóoldattal mostuk (20 nil), vízmentes NibSO.f fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson betóményitetlűk. A maradékot feloldottunk THF-hen (5 ml), 5 ml 2N vizes íiuum-hídroxkio; adagoltunk hozzá. A kapóit eiegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetiük. Az eiegyet pH-- 5 ériekre állítottuk 1 N vizes HCi hozzáadásával. Az elegyes, etíl-aeetátíal extra háltuk (2 x 10 tnl). Az egyesített szerves rétegeket vízmentes Na;SO.( fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson betöményíteüük. Preparatív HPLC iisztítással, K.rornasil Eternity· 5-Cts 150 x 3í)mm x 5 μηι oszlop alkalmazásával, 52-68%· aceion.iiríl/viz (0,22584 hangyasav módosító) eiuáS.ással. 3-(4-11-•(4-(7-nietil-2//-indazol-2-il)lenoxr)but.i:l)benzanrido)p!'opänsaviit (19,1 mg) kaptunk színtelen szilárd anyagkén·,. *H NMR (400MHz, CDjOD) 6 8,46 is, 1H), 7,76 (d, >8,4Hz, 2H), 7.68 (ti, .fe-8,8ilz, 211), 7,45-7.51 (tn. 3H), 7,04-6,94 (m, 4H), 5,32-5,35 (m. !H), 3.57-3,61 (tn, 2H), 2,58-2,62 (m, 211), .2,55 (s, 311), 2,01 -1.97 (rn, 1 H), 1,84-1 JÓ (m, 1 H), 1,56-1,53 (m. i 11), 1,-16-1,42 <m, Ili), 0,96 (S,,A7,2Hz, 3H). MS (MM) - 472,1.
A dm szerinti vegyületst áilikíftük eíö a 125. példa esetén leírt eljárással analóg .módot!, (77). köztitetv mék és 6-ineiilindazoi alkalmazásával. Színtelen szilán! anyagot kaptunk. !H NMR (400MHz, CDrOD) >5 8,47 (4,,/-1,2 Hz, 1 H), 7,77 (á,./-8,4Hz, 2H), 7,6? (ti, .7-8.8Hz. 2H), 7,58 (d, ./-8,8Hz, S.H), 7,4? (d../-8,4Hz, 2H), 7,3? (s, 1.H), 7.öl ki, J-8,8Hz, 2H), 6,93 (dd, ./--5,8, !,2Mz, ! fi), 5,33-5,36 (rn. 1 H), 3.56-5.59 (m, 2H), 2,50--2,54 (rn, 2Ili, 2,41 is, 311}, 2,04-1,96 (m, 1 SS), 1,85-1,79 (m, 1. H), 1,60-1,52 (m, ! H), 1.50-1,42 (m, 1 H), 0,97 η../··-?.:?H,·:, 3Η). MS (Mf'}-·'472,4. 527. 444-Π
A cím {.zerûîîi vegyületet állítottuk elő a 126. példa esetén lein eljárással analóg módon, (?7). koztiter-mék és 4-metilindazo! alkalmazásával. Szintek·» szilárd anyagot kaptunk. !H. 1NMR. (4ÜÜMB.« CIAOD) 5 8,63 (s, ÍH.), 7.7? (d. ./-MHz, 2H). 7,72 Cd. /==8,8¾ 2H). 7,49 (d, /"-8,4Hz, 2H), 7.43 (d, ./==-8,8¾ !H), 7,20 (dd, ./«8,8, 6,8Hz, 1H}, 7,03 (d,AK,8Hz, 2H), 6,84 (d, /=6,8¾ i il), 5.35-5.38 Un. i H), 3,57-3,61 (m,2H), 2,59--2,62 (fii, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,U2-1,98 (m, { H í, 1,85- i .82 (m, i H). 5,56-1,55 {«, 1 H ), 1,48-1.44 (m. 1 H), 0,98 (t 7«?,2Hz, 3H). MS (M=M)«4?2,:i.
A eím szerinti vsgyüietst állítottuk eld a 126, példa esetén leírt eljárással analóg módon, (77 >. közdter·· mék és S-snetdmdszol alkaiazásás-al. Színiéiért szilárd' anyagot kaptunk. ;H NMR {400MHz·., CD^OÖ) 6 8.42 {$, íH), 7,77 (d, ,/--·8,4Hz, 2.H), 7,67 {d. /==8,8H*, 2H), 7,44-7,52 (m, 4H), ?. 15 (dd, /=-8,8, 1.2Hz, IH), 7,00 <d, ./-=8,8Hz, 214}, 5,33-5,36 (tn, ÍH), 3,57-3,60 Cm, 2H), 2,53-2.56 (m, 211), 2,38 (s, 3Hi, 2,04-1,96 Cm, I H), 1,85--1,78 (m, 1 H), 1 ,61-1,52 Çm, 1 H), 1,50-1,40 (m, !H), 0,97 it, /==7,2¾ 3H). MS (M-M)-472,4, 129, példa: 3-(4-( 3-(6-(4-feinl~i//-intidaxel-141)»iridiss~3-iiamim0hutildMmzaniido)nn>oánsa¥. 1, izomer
(78), jkOzHterxnék (3,9 g, 2.7,1 mmot). 5-nitro-2-kiórplrkKn (6,15 g, 32,S nunol) acetonitriíhen felvett (30 mi) oldatához kálium-karbonátot (7,4? g, 54,2 nsaoi) -adtunk, A kapott eiegyet 85aC hőmérsékleten egy éjszakád á! keverte!tűk Λ reakcióekgyet vízzel mostuk (200 mi), és eoi-acetáltsl extraháltak (150 ml x 4). Az Ósz-szegy Cijíött szerves es íraki úrnők at NajSO* fölött szántottuk, szűrtök, és csökkentett nyomáson betoményítettük, A maradékot MeOH-ban (20 mi) feloldottunk. 1036 szénhordozós palládiumot (80U tag) adnánk hozzá. Az ele- gyet .egy éjsgakán át 35ö€-ö.ákevertettűk 4Ô psiltódrógéönypmás alatt, A .reakeiôeiçgyet «z&amp;tüik» és csökkentett nycmsáson heiőmény itatták* így sárga szilárd anyagot kaptunk, A szilárd anyagot feloldottunk metanolban (15 ml). (23). köziítetméksí (3,52 g, 12,71 tussol), ezt követőéi: dekáböránt (770,6-rag, 6,35 nmtoí} adtunk' hozzá. A kapott elegye; 35*€ hőmétsékieieft 72 órán át keveríettük. A reakeióelegyet bétöményííéítük és szilikagél kro-snatogra fiúsat· tisztítottuk, Így ínetíl”3*(Hl-(^(44^jÍ-Í//“imtdazöi-í-üi)f>jridia*3-ílaa«ao)batil)beo2amído}-propanoáioi: (1.1 g) kaptunk sárga sziláid anyagként, A szilárd anyagos. THF-ben (8 ml) feloldottunk; H ml 2N vizes litium-hidroxidot adagoltunk hozzá. Az elegyes szobahőmérsékletet* 2 órán át kévertetínl; A:··; eiegyef: pH-4 értékre savaftyitottuk 1 N vizes HOt-dal, és etil-acetátsai exsrahálíok {4 x 100 ml). Az egyesiseti szerves rétegekét NájSü* fölött szárítottuk, és beiöméayitettúk. Szilikagél .kromatográfiás tisztítással racém 3 -(4>(! -{6" -(4vftriil;4.flr“imidáítöH'“d)í>irídiö4msn«no}butil)benzMmido)propáosavat kapjunk színtelen szilárd anyagként. Ezt az anyagot újraöldottuk SFC -alkalmazásával. (Oszlop: Ckiraksel AD 250 x 30 mm x 20 pm. mobil fázis; 45:55 OOymetanol, áramlási sebesség: 8Q mi/perc), így 3-(4-(l-(6-(4-fg«il-îi/~ïmidazol- l-il)piridm-3-iîamin.o)'·· butü)b©a®«mdo)prQpánsavak 1, izomer (reteneíés idő: 2,63 perc) és 3-(4-(1 -{6-{4-feaiÍ- 1H- imidazoi-l-íl)-pírí<Mn»3-il8».»tto)bnríl)b*nz8mido)propáasavat, 2. izomer (reteacíós idő 0,85 pens) kaptánk. Az 1. izomer spektralss adatai: JH NME (400MHz, CDjOD)S8,29 (s, 1H), 7,W (s, IH), 7JI (<],,/== 2,4 Hz, 1M), 7(78 (d, /* 5,6 Hz, 4HX 7,49 (4 M 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,26 (t, ./=== 7,0 Hz, iH), 7,06 (¾/«. g,g, 2,0 fc Hl), 4,47 (t. ./== 7,0 Hz, 111), 3,6! (t,./- 7,0 Hz, 2H), 2,62 (:,./ - 6,8 Hz, 211), 1,95-7,86 (m, ! H), 1,83-1,76 {m, I Π), 1,59-1,56 (ftj, 1 H), 1,46-1,39 ísr„ iH), 0,99 ft, ,/== 7,4 Ha, 3H).MS (M*1 )==484,2. 136, példa: (45-),-3-(4-(1-(4-i4~klil>f-IH-j>trt8zoS-l“SlHd.5-slimetilfcnoxj)briríl)be8uamlda)granánsav
(+1^)-3-(4-(1-(4^(4^10^-l:H-pira2öl>»'i~ü)>i3>5*diitöetdfnnöz.|)fe'atü)'benz{«mid<})pröpäftsa\tat állítottunk elő a 86. példa esetén leírt eljárással âtusiôg mődöit a (81). közlitermékből és etsÍ-4-(l:-hitln>xibgtií)bénzöátbol (az 5. kftttitcrmák előállításánál leírtak szerint előállítva) kiindulva. Színtelen szilárd1 anyagos kaptunk !li NME (400 MHz, M«.tanöl-d4) § 8.50-8,60 (tn, IH), 7,77-7,81 (m, 3H) 7,68 (s, Hl), 7,48 (d, ,mßHz, 2H), 6,70 (s, 2M), 5,35-5,38 (;», 1 H), 3,61-3,64 (hí, 2H), 2,62-2,68 (m, 2!-í), 2,00-1,96 (m, 1 H), 1,89 (s, 6H), 1,87-1,79 («5,1 H), 1,57-1,44 (m, 2H), 0,99 (t, J«7v2Ha, 311). MS (M+23) »4:92,2. ,3-dli>Hv;ll-44<l-(irít1tier.istetil)-l/7-4;jtklezel-.1-i()íeijS8XÍ)jtsetli)-·
(♦•\.)*3'(4-{cíkkiiXí»tjt{?,S"átmetii*4-{4-{trifiuomitíu!)*iB'ííftÍáaz0Í*1[-H)ffcnc»xi}metíl)benzaínido}-propánsavát áiMtöítyuk elő a 86, példa esetés is&amp;t eljárással analóg módon (83). köztitsímék és {68}. fcöziiter-mékbö! kiindulva. Színtelen szilárd anyagot kaptunk. }H NMR (4QÔ MHz, CD:iOD) 8 7,74-7,78 (m, 3H), 7,62 (s, lH). 7.49 (d. /---8.4 Hz, Hl). 6.7? (s, 2H). 5.15 iá, ./---7,6 Hz, Hl), 3,60-3,63 (ro, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,42-2,38 (m> 1 M), l,92(s,6H). 1,89-1,87(π), 1H), 1,67-1,54 (η;, 5.H), 3,47-1,40 ini, 2H). MS (M-M) =«530,2.
OVH3-(6~0“(6-(4-fení{-lM-pirazol-t-i!)piriditt-3-ílaroino}btrtÜ)nxkoíttiat»j4o)propá}mvas állítottunk'dió a 102. pókla előállításánál, teli? eljárással analóg módon, a (25). köztítermékból és metE-6-förmiinifcodnátbóí kiindulva, Ä-piopilraagtidaium-kiorid alkalmazásával. Színtelen szilárd anyagot kaptunk. !H NMR (400 MHz, CD-.OD1 δ 8,88 (d, J-1,2 Hz, 1 Hí, 8,54 (s, 1 Hl, 8,23 (d,/-7,6 Hz., UH. 7,92 fs, 111). 7,67-7,63 (m, 2H), 7,55--7,56(4¾ 3M), 7,28-7,25 (m 2M), 7,15-7,11 (m l H), 7,03 -7.06 (m, 1 H), 4.54-4,58 (m, 1 H), 3,52-3,55 (m, l H), 2,52-2.55 (tn, 1 H), 1,84-1,80 (sn, 2H), 1,52-1,3? (m, 2H), 0.90 (t. .1-6,8 Hz, 3H). MS (M-M )-485,3.
-{4·V>4'·C6»{l*(6K4H½Ü^l/fpiî¾z#Hl)ρit'Ä»341'exi)fettö-l)beö^U{¾iidö)ρtôpâMàitíâl:á'!lltötttιfik¾'lá a 86. példa esetén leírt eljárással analóg módon (20). közít-ennékbe! és (84). Roztitermékbol kiindulva. Színtelen szilárd anyagot kaptunk. 04 NMR (4Ö0 MHz, C1XOD) 8 8,71 (s, 1H), 8,04 (à, ,/-2,8 Hz, Hí), 8,02 (s, 1H), 7,73-7,79 (ni, 3H), 7,60 Cd, /-7,61¾. 2H}> 7,49 (d, </-8,4Bz, 2H), 7,43-7,46 (m, 10), 7-,3.5 (f:, ./-7,6Hz, 214), 7,22 (t, /-7,6Hz, IH). 5,37-5,40 (m, 1H), 3.57-3,61 (m. 2H), 2,58-2,62 (m, 20), 2,05-2,02 <m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,57-1,55 (m, 1 H), 1,47-1,43 (m, 1 Hl, 0,98 (1, 4-7,21¾ 3H). MS ÍM-H) -483,2. tii>benzan>Mn)prr^ánsay^ 1. izotneT'ás iil)benza«tídn|pr«i.>ánsav, 2, izomer
A) lépést Metü-3~(4-((3,3~dimctiieikiolnitifit6-bl"(trill»orffleÜi)-l//~iraidazol~l-iI)oiridin-34iarm~
(-f'\')'-M8til-3''{4.<('i3:4Ssmetiícikiobiitil){6-(4-(trifí«iw1etí!)-Í/J'imidazoi'?-íl}píriddn>3“ilaÍUÍrIcOnieti!)-benzamklojpropanoáíüt állítottunk elő az 1. példa esetén leírt eljárással analóg módon, megfelelően szubsztl-tuáit kOzmennékek, mint példádul az A lépés (ói. közíiterméke és a ß lépés metil-3-aminopropanoàt-hidrokJo-rídja alkalmazásával. Sárga szilárd anyagól kaptunk, (:--.).Meri 1-3-(4-((3,3-dirnetilcikkfbutiS)(6-{4-{trtfiuor-inetil}-1 H-'múáazol-l-il)pjridm-3'iiatni»o)}«etil}ben?^mtdo}propanoátot oldottunk SFC alkalmassásával (Oszlop: Chíralpak AS-li 250 x 4,6 nun x 5μιη: mobil fázis: 5% lo 40% metanol COj-ban; módosító; 0,05% díeiii·· amin, áramlási sebesség: 2,35 mt/pere), így melil-3-í4-((3,3-diixíetSle;ktobu!Íl}(6-{4'(tril:luomíeíil)- I/óimidazol·· ^l>íl)pu'kiín-.Fi!amira>)meii!)benzaH!Ído>propatioát:ol, 1. Izoméit (rdeodós kid: 8,26 pere) és mctH-3-(4-((3<3-•'diine!ileikl('ibir{il)(6-(<1'(i:rifluor!rietii!- IÂdmldaaoi-.d--il.jp-mdM).«3-*tlami.oo}meld.)beitxatnidi>}propa«oàtot, 3. izomest (retenciós Idő: 7,43 pere) kaptunk.
Mtá:il-3'-(4--((3.3--diníeiÍle:kli>buí4)(6'í4'-;tríflvH)rreeÍÍi)'í//'-!ínidazob l--il)pírldin-3--!Sannnu}níeiil)benz-amscloápropanoái, l. izomer (550 mg, 1,10 -nunol) THF4>en felveti {5 ml) oldatához 2N vizes iitiurmh.droxidöt (S.ÖÖ ml, 10 mmolj .adtunk, A reakcióelegyet I órán áí szobahőmérsékleten keveríettük Az degyet pli-3 énekre savanyítottuk î N vizes HCl hozzáadásával Az degyet eubacetáttal extraháltuk 110 mi x 3).. -AZ egyesített szerves rétegeket vízzel, sőoldafíaí mostuk, NáiSO* fölött szárítottuk, és szárazra. tömény! tettük, A nyers mám-dókra szítíkagét kromatográfiásan iisztitoltuk, így 344-((3,3-dimetílcíklolmül){6-(4'(tófÍ«onnetü)“lA>'“míisbágol'· -1·tl)pirí<lin-3-tlantino)metil)benzanudo)ptxipáu$avat, í. izomert (2.55,8 mg) kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként. Mi .NMR (400 MHz, Metanol·-áj) 3 8,33 is, 1H). 8,12 (s, iH), 7,82-7,76 (m, 3M), 7,48 (d, .f~8,4t) Hz, 2111, 7,35 (d, .1--:5,80 Hz, 1 H), 7,04 (d, 3-8,80 .Hz, I H), 4,31 (d. .1-8,80 Hz, I H), 3,62 (t J-6,80 Hz, 2H)„ 2,64--2,55 (m, 3H), 2,11-2,03 (itt, I H), 1.77-1,68 un, 2H>, 1,59-1,50 (m, ! H), i,Xö (s, 3H), 1,11 (s, 3H). MS (M > ! >-516.1. C) lépés: 3-(4-{Ç3,Mimet!idy»l^ Métií“3<4-((3.3-dimetiSeiklobutíi)(6-(4-(trifíuotmetll)-iir-imldazoi-l-il)pirídin-3-ttáJ»ioo)m®tU)heöz- amidotproparioái, 2. izomer (550 mg. 1,10 mmol) THF-ben felvet· (5 nil) oldatához 2N vizes hmumiudrosuíut {5ÿ0ô ml, H) mmol) adtunk. .A rcakciôelegyet 1 érán át szobahőmérsékleten keveitettük. A:·; eíegyet pl 1-3 értékre savanyítottuk 1 N vizes HCl hozzáadásával. Az elegyít etil-aeetátial extraháltak (10 ml x ?}. Az egyesített szervei rétegeket viszel, sóoldatíal mostuk, >kt;SO.·} fölött szárítottuk, és szárazta föméoyítettük. A nyers marä* dákot sztlikagól kromatogtáfiásan tisztítottuk, igy 3-(4-((3,3-dimelílciklí>buitl}(6-(4-(trifluortneti}}- l/f-tmliittzok -í~íl)pÍFjdim3-ilaíninö)ttmuí)benz;m3Ídö)propátmvat, 2, izomert (255,¾ mg) kaptunk piszkosfeliér szilárd attyagkétö. uH NMR (-100 MHz, Metanol-A) S 8,33 (s, 1H), 3,12 (s, Ili), 7,82-7,76 <m, 3H), 7,48 (d, ,/--8,40 Hz, 2H), 7,35 (d, >8,80 Hz, I H), 7,04 ki,./-8,80 Síz, 1 Hl. 4,51 (d, ,/-8,80 Hz, 1 H), 3,62 (5.,/-6,80 Hz, 2H), 2,64--2,55 (m, 3H), 2,11-2,03 (rí, IHj, 1,77-1,4¾ (s», 2H), 1,59-1,50 (öt, IH), 1,16 (s, 3H), 1,11 is, 3H). MS (M< 1)-516,1. sá\vi< Izomer
Jlüy*Mif£.l0MÉydyiz(édye!3dM
Iklr.íMffigr
(87), kőztitermék (1.2 g. 5,5 xmmtí) ás (23), köztitermék {1,54 g, 5,55 mmol) vízmentes metanolban felvett 05 mi) oldatához dekaboráni adtunk (340 mg, 2,78 tnmol). Az oldatot 30~C hőmérsékleten egy éjszakán ál kevenettük. Az oldalul csökkentett nyomáson feetöményílettük. A maradékot szilikagél kromatográfiásan tiszti-tottuk, így (·ί·\-)-χη«ηΐ-3-{4-( l~t6-(4-ierc~busi!-!H-pirazöl-!-il)píridio~3-iiammo)butii)benzatnido}propanoák!i (1,6 g) kaptunk színtelen szilárd anyagként. *H NMR (400 MHz, CDjOD) Ô 8,06 (d, ./ (5,8 Hz, Hl), 7,74 (d, >8,4 Hz, 114),7,68 (d, ./-2,8 Hz, 111), 7,48 Sri, ifi),. 7,44-7,47 (m, 3H), 7,01-7,04 (m, Hl), 4,43 (t, Ili), 3,6? (s, 3H), 3,59-3,62 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 1,95-1.70 (m, 211), 1,60-1,3.5 (m. 214), 1.29 (s, $H), 0,97 ({,./-7,2 Hz, 311). (-t-V)-Metíi- 3-(4-(1-(6-(4 -terc-bmt!·· IH -pírazoi-1 il)piridit)-3-tlamino)bultl)ben'zamido)prop;inoáioi oldottunk SfC alkalmazásával (Oszlop: Chiralpak OJ-H 250 x 4,6 mm x 5 pm; mobil fázis: 5 to 40% metanol COrbun; módosító: 0,05% dietilamm; áramlási sebesség: 2,35 ntl/perc). igy meti!-.?-(4-(Í~(6-(4-terc-bufil-lH--pintzol-l-!l)pindtrt-3-il3ttn;m)butii}benzanitdo)pro{xt!ioatoi, 1. izomert (retencíós ídö 6,47 pere) és mettl-3-{4--(l-(6-(4-íert>bütíi-ÜS-pirazol-l-iJ)p)tidin-3-tÎ3.mino)botïi)bc'ny.;imido} propanoáiot, 2, izomer! (retencíós idő, 7,3? perc) ikaptutüt, Bí llpés; 3-(-1-( 1 -«>-i'4-<erc 1H-hlraztd·-!41Mrldín~3-ilmnma)hutll)he«za midelmmnánsav, I. ímtmr
Metii-344-(Ï-(ts (4 tere-bnlsl- [H-plrazol- Ui?ipirklía-O-dam;!»\ibu:d}ben:--:;unidi;Opropanoáí, i. izomer {,?0Ö mg, i ,05 nmic-l) I tt\ -beő felvett (5 ml) oldatához 2M vizes .lítium Indroxidot (5 mi, 10 mtnoi)·adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletei: kévstfetlük ! órán áu Az «legyei 1 N vizes HCl-daí semlegesítettük, és eoi-aeeiátial extraháltak (lö ml s 3), Az összegyűjtői: szerves rétegei Na;SO* fölött s-záritottuk, és szárazra pásv-liuk, A nyers maradékot ssdikagél kxssinalügráíiásatt tisztítottuk, így 3-(4-( i-(6-(4-ícre--butil- 1Π-pirazc-I- } illpiridin-3-jlartíi-âô)buiiî)be»«Î8ïnîdo)propitesav«h t. izomer' (261,5 mg) kaptunk színtelen szilárd .niyagkém. dl NMR (400 MHz, MeOD): SS,06 (s, 1H), ?.?4 id, ,1-:-:,4 Hz, 1H).7.6<8 id, j-2,6 Hz, SH), 7,43 is, JH), 7.46 (m, 3H), 7,03 (dd, )---8,8 Hz, 1 H). 4,4) (t, î H). 3,61 .1---6,8 Hz, 2H), 2,64 .1-=6,8 Hz, 2Hg 1,03-1,70 (nt, 2H.s, 1,60-1,35 (m. 211.i, 1,20 ís, PH), 0,97 it. j-7,2 Hz, 3H). MS (ΜΉ)-464,2 izomer
Metil'3~i,4-(l-(6-44~tere-bu:d- SH -pirazoj- ! -il ipirKlit!-3'ilammo)biítil)i>enzot7rído)propanix|i, 2, izomer (.300 -mg, 1,05 ntmol) THF'bon felvett :(S oil): oldatához 2M vize? Ijtíum'Mdtp.xMof -{5 ml, 10 rtmmB· adtunk,.Az elegyet szobaliómérsékkte keveríeitük í órán át. Az elegye- IN vizes HCl-daí semlegesítettük, és etü-aeetáttó! extízíiráltvik ( 10 m! X 3). Az. Összegyűjtőd szerves rétegét iSíibSO.* fölött szárítottuk, é$ szárazra pároltuk· A. nyers maradékot szilikagél kröttsiitogolikisat: osztftotmk:, Így 3-(4-4 1 -(6-(44ete-4>utlk IfBpítMöíl· 1 so)baiíi)bei5zamido)prr!pánsavai, 2, Izomert (271,3 mg) kaptunk színtelen szilárd anyagként. *H NMR (400 MHz, MeOD): 08,06 (s, IH}> 7,74 (d, 1-8.4 Hz, 04),7,68 {á. J-2.8 Hz. 1H), 7,48 (s, m.í, 7,46 (m, 3H), 7,03 (dd, .1----8,8 i-lz. ! H), 4,43 (t, 1 H), 3,61 (t, 1-4>.S Hz, 2H), 2,64 (i, .1-6,8 Hz. 3Π), 1,05-1,7-0 (m, 2Î1), 1,60-1,35 (a, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,07 (1, 2-7,2 Hz, 3H). MS (MM )-464,2
(•'6/-)-MetiÍ-3-{4-(c-tklob«til{3,5-áim«til-4-(4r(írt3ui3mietll)- 5 H-pirazol · 1 --»t)fenoxi)metü)ben?jaœid0)prtï- páneátot áiiftóttúnk elé a .65. példa A-B lépései esetén leírt sijátássalsaslóg -tttódön, a (26). kőztiteriMkböl és a (45)> köKtiíermékből kiindulva: A racém anyagot Ujraekfottuk SFC alkalmazásával (Öszlöp: Cldralpák Aï>3 $0 X 4,6 mm x 3 pm; mobil iazis: gradjeas-5-40% mátuftoí CCVben; .módosító: '0,03% díeiilststtn; áramlási sabes-ség: z,« n:d.·-'ne re). így M8ti!-3-{44ctklobuíi!(3,5--dmietd-4--{4-(trifiuoraieü:)-!.H-piraml-l.“írg7<nw\í}meíü}betíZ'' amkio)pröpaooáíc>t, 1. izomert (róteadós idb: 5,14 pete) és siaiil-S^é-lciklabutilpJ-dimetibé-Cé.^nllxfo^ aietí1}~1lí^píimxo.Uí-ií}feRoxi}«jetil3b(ía2aínidö)propsíioáísot 2. kömért (tetebeios idő: 5)74 pare) kaptunk szia-!-den szilárd agyagként Az i. izomer spektrális adatai: äH NMR {400 MHz, CDCij) 6 7,SO is, lií), 7,65 (d, J~ 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,30 iá, /« 8,0 ffe, 2H), 6)73 (í, J~ 6,0 Hz, Hl), 6S5Í (s, 2H), 4,97 (4, J~ 7,2 1¼ I.H), 3,67-3,63 (m, 5H), 2,71-2,65 (m, ÍH), 2,38-2,60 (m, 2H), 2,1)2-1,91. (m* 3M), 1,91-1,76 (zm 9 H).
MdtÜs3.--(4*(gjkÍob'dt-il<3,SH3öae^-4-'{4x{öíj0ttQnaei:ií}-lH-pífa25öi'í41)fénos{}f»^ii)beii^»»öKfe}prPpaaó^ át, i. izomer (450 mg, 0,85 mmd) THFAsars ifelyeti (4 ml) oldatához 2N vizes libunr-hidroxidot (4mî, 8,0 omaoi) sdtuök, A kapott: «legyet 20%' hőmérsékleten 1 órán át kevertettítíc.· A THF-t csökkentett nyomáson eltávolítottak. A maradékot 1 H vizes HCi hozzáadásával pH.^3-4 értékre savanyítottuk, és dikláHnetánnal «xt* Mháltuk (2Üml x 2), Á szerve:« fázist fcetöményttetulk, így :>-(4-(cikk3>utii(3,S-dintetil-444-(triil»ormetll)-l/7--pirazoin-i!>ffcatoxi.)reeiil}beima«ido}propaa«avals 1, lseiméit {330 mg) kaptunk szitPefen szilárd anyagként !H NMR (400 MHz, Metanoi-d4) 6 8,08 ís, 1H), 7,88 (s, SH). 7,65 (d, /- 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, /- 8,0 Hz, 2H), 6,61 (s, 2.H), 5,15 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 3,30 (1, ../- 6,8 Hz, 2H)> 2,70-2,67 (m, ÍH), 2,52 (1, ,/™ 6,8 Hz, 2H), 23)4--1,94 (m, 3H), Î ,82-1,72 (m, 9H). MS (M-f !) - St6,1:
(s>v:)«3«{44144-{?*kiór-2H-}ud8«<*.k24i)f«inózi}lb«til)herízamidö)í»ui>ánsavat álJlt»it««k dő a 125, példa esetén leírt eljárással analóg módon, (77), köztitermékbei és 7-klórmüazolból kiindulva. Szlmdén szilárd anya-goi kaptunk, SHNMR (40ÖMHz Metánéi-44) 6 8,67 ts. Hl), 7,74-7,78 (m, 4M) 7,66 (d, / S,4Hz, Ili), 7,49 (d, 4H.K, 21 í), 7,33 (d, / ?.2Hz. Hi), 7,01-7,03 (m, 311), 5,36-5,39 (ra, 1H), 3,59 (t,,/ 6JBz, 211), 2,60 (1, /-6,8Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 1 H), 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,58-1,55 (ni, 1 H), 1,50-1,44 (m. ! 11), 0,98 ({,.^7,21¼ 3H). MS ( M + ! ) «492,2,
(;^ν·)-^”(4-{ϊ-{4^ί'5-Μ0Γ^2//τίηά0ΧόΙ^1^ΐ!)Γόά0χί^α{ΐ{}Ββη2»ίηίύο}ρί0|>»β88ν{ΐ{: áHítoítüftk elő a 82. példa e&amp;eíén leírt eljárással analóg módait, (88). kőztiiermekböí ésetil*4:*(Î^dàfoXlteü)beifceoàibÔ! Lax S, köxtiterraék e 1 öáiHíás.áiiál leírtak szerint előállítva'} kiindulva. Színtelen sxílátd anyagos kaptunk, !H NMR (4Q0MH«, Metanol-» o 8,56 (s, 1 H), 7,7? (d, ,2-8,41¾ 2H), 7.70-7,72 (tn, 3H). 7,62 (d, .2-8,4Ha. IH). 7,48 íd, .2-8.4Ha, 2H), 7,24 <dd, .2-9,2, 2,01ίκ, ΠΤ), 7,0.7 (d,,2-9.2Hz. 2H), 5,33-5,38 (m, 1ÍH, 3,59 it. >6,8Hz, 2H>, 2,59 (t, ,2--6,8Hx, 2H), 2,02-L98 (m, l H), 1,86-1,82 (at, 1 li), »7-1,54 (m, ;l H). 1,48-144 fe, 1H). 0,9? (t, .2-7,2Bx, 3H3. MS (MM)--492,2, nronánsav
(+5-)--3 -(4-11 -(3,5-diöK^tiM-(4--(Sjifluon55e(:iÍ)- 1/2-iruidazoKl -iilfeaoxilb'utiljbenætmklolpî'opâasavat állítódunk elő a 86, példa esetén Leírt eljárással analóg módon, í83). köztitermékból és el1S-4-ÍI-hidroxibuíií)~ hettzoáiMl (az 5. köztitermék előállításánál léniák szerint előállítva) kiindulva. Színtelen szilárd anyagot kap* tunk. *» NMR (40Ö MHz, CD50D) 8 7,78-7,80 (nt, 3H). ?,65 (s, îH), 7,49 (d, ./--8,4 Hz, 2 Hl 6,76 (s, 2H), 5,36-5,39 {m. 10), 3.64 (i, >6,8 Hz, 1 Hí, 2,68 {t, ./-6,8 Hz, 2H), 2,03-1,9? <m, 1 H), 1,94 {s, ÓH), 1,87-1,79 («1 I II), 1,58-1,43 (m, 211), 0,99 (0,6-7,2 Hz, 3H). MS (M+ í) - 504,2. .líifio.íi.b.é.íoi'..
(P), kösírítermék (1,40 mg, 4,6? :tötttoi), (ß0). köziít&amp;mék (1,18 mg, 4,6? mmol) és trifesltíbszfin (2,0$ mg, 7.81 nmei) TEF-ben felvet; (20 ml) 0: C hőmérsékletű oldatához di-feoprtspil-azodifcarlxaxdatot <1,58 g, 7.8 mmoJ) adtunk. A reakeiőekgyeí hagytuk felmelegedni 25°C-ta és egy éjszakán át keverteUüfc. Az elegye! vízzel hígítottuk, (30 mí) és eíii-aeeíáUai extraháltak (30ml x 2). .Az egyesített szerves rétegeket vízmentes NafeO* fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson betőntcnyiteftfik. A matadékc-l szílikagéi krmnatográtiásau tisztítottuk, így (t-p-meUl -6-i'tero-butüxikarbonilí 3-metíl~l"(ó-(4-(trítluonoelii) -1 H-pirazoJ-1 «iI)piri<ixo--3-.-xl)r lm;íl)amínotníkotinátot (l,10g) kaptunk okú tormájában. Ή NME (400 MHz, CDClö δ 8,95 (ti, ./-1,6 Hz, 1 11), 8/78 (s, I H), 8,4? íd, .6-2,4 Hz, 1 H), 8,15 idd../----2,0, 8.4 Hz, 1H), 7.9$ (dd,>2,4, 8,8 Hz, !H>, 7,86-7,82 ím, 2H), 7,50 id, ./-8,4 Hz, Hí), 5.93-5,92 <m,HI), 3,8? (s, 3Π), 2,27-2,20 (m, IH), 1,91-1,84 (ηι,ΙΗ), 1,57-4,54 (m, 11% 1.,19 (s, 9H), 0,88 (d,./-6.8 Hz, .111),0.79 (d,,/-6,8 Hz, ?H). iteát
(-+V>írtetíl--6~(íö!V-buk;xikailKniil(3-metil-1-(6-(4-(irífíuormoi:il)'l H-pirazol-Î · ií ipitidiîno-il)-:b«til)amí»ö)nikotínát (110 mg, 4,7 mmol) dikltkmeiárthan felveti: (20 ml) 0-C MmérséMetÜ oldatához írííiiiorecétsavat {10 ml) adtunk. .Az oldatot 20*0 hőmérsékleten 2 órán át kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávólítöttnk. A tnnradékot feloldottunk áíklörmetáaban (20 ml) és vízzel mostuk (20 ml), Λ szerves fázist vízmentes NapCfe fölött szárítottuk, szinttík, és bctömésyítettök, -így -(ktílv«)rrtmt:tlj-lH-pírazoi-l~íi)piridi.n-;i-!l)bu!.tíatnlnoíuikosifíáto; (800 tng) kaptunk színtelen szslárd anyagként. !.H mm. (400 MHz, CDCij) δ 11,11 id, ,/--4,0 Hz. JH). 8,76 (s, 1H>. 8.45 (d. /-=1,6 Hz, JH), 8,36 (d, >1,6 Hz, 1H). 8,17 (d, M%2M«, IM), 7,96 (d,>8,4-Hz, JH), 7,86-7,82 (m, 2H), 6,59 (d.>9,6 Hz, J 11),4,54--4,49 (m. 1 H), 3,83 (s, 311), 2.064,9? (m, I H). 1,72-1,58 fm, 2H). 0,96 td, >6,4 Hz. 3H), 0,89 fd, ,/-6.4 Hz, SH). Ο lépés: MeÜI-3-<6-!3-mgm-i-flyMtrifls«rme^ .midojproganoát^ .LJzmtrar és
(-tA-)-metiJ-6-(3-mettl-fe(6--(4Klrtßn.ormrtil)-i H-pJí^zol-í~iJ)píridin-S-il)b»dlamjöp)aíkotin:át (800 tug, 1,85 mmol) metanolban felvett (5 ml) oldatához 2N vizes náüinm~.hídroxidoí (9,2 mii, 18,4 mstói) adtunk. A kapott elegyed 20°C höméraókJeten 2 ótán át kevertettük, A n-etaxtolt csökkentett nyomáson ehávolííotiuk és a maradékot IN visses : HCl tasiadástval pFN3-4 értékre savanyítottuk, majd díMórmesársnal extraháltak (SOnwx 2). Αχ egyesített szerves tétegeket csökkentett nyomáson hetOménytleltük. A maradékot DMF-beö (10 ml) feloldottunk, HATU-t <1,36 mg, 3.58 mtnol) é\ Ν,Ν'·ά\-tzo-propíletiiamint (1,15 mg, 8.95 sn-nó!) adtunk hózxá. Metil-3-aaunopropanoát'issdröklondot (370 sag. 2,68 mmol) adagoltunk A kapott «legyet 3ö°€ hőmérsékleten 1 órán át kever!«ítök Az elegye! sóoldatra öntöttük (30 ml) és etH-scciátta! cxtrahálttik (30rnl x 2), Az egyesített szerves rétegeket i N vize·« HCl-dal (30 tál) mostuk, vízmentes NkoSCn fölött szárítottuk és szárazra pároltok, A nyers maradékot sziií.kngél kromatúgtáfiá.wt tisztítottuk, így {-'Vp-ntetiF3--(ö~{3ttaeííl?· 1-(6-(4-(tfíilnomtSvU)-iH-pífazol·· 1 -il)pitidÜ5-3-i1jbutHamm<O»iko!à)amido)pr0{>attoàtot (850mg) kaptunk olaj formájában. !K NMR (400 MHx, CDCy δ δ.75 (s, IB), 8,3? {d, 7 42,0 Hz. 2H), 7,87 (d, /8.4 Hz, 111), 7,80 (s, 1H), 7,76-7,70 (ta, 2H). 6.52 (s, 1 H), 6,22 <d. ./---8,4 Hz, 1 11 p 5,07 (d. 7-4.0 Hz, í H), 4,86 (ti, ./-9,2 Hz, 1 H), 3,62-3,SS (m, 5H), 2,54 (t,-/=-8,6 Hz. 2H). 1,77-1,5« (m..Míl, 1.78 -1,63 (m, 2H), 0.98 (d,7-6,0 Hz, 314),0,91 (d, 7-6,0 Hz, 3H). (-/·.- í-Metíl- 3-(6-(3-met) í·· 1 -(6-{.«-ttíiiluormetil)-111-puazol - i - ikpirídm-.V !l)but)lattbno)rdkotinaimdo)-propanoétoí oldottunk. SFC alkalmazásával (Oszlop: Chí.mipak AD-3, 30 x 4.6 tnm x 3 tun; mobil fázis: 40% metanol COj-bait; tntxinsílő; 0,053;·, dietiíaiuí«; áta.míásí sebesség: 4 mtpetc'í, így ítietil-3-í6-(3-metll' í-(6-(4-••(jxtflsu)mt«tü)~ÍI-I”pirazoW-*íl)piridtn•l-tDfenti.lammolfttkodnamidojpKtpäÄöatot, 1. izomert (45i t tag, rt-lencíós idő: 0,62 pere): és metil-3«(6»(3'œeiil“i-(6~(4-Cm(k!onïK:til)-liI--piKixôl-1 -iljpirtdln· 3-íl)bu?ilamísö)píkötí.«-áíöído)propaöoátot, 2, izoméit (400 tilg,Mestciös idő: 1,30 perc) kaptunk. I» lépés: 3~(6-(3-metíl-l-(6~(4ntnfhsoytnetilMfí-piyazol-l-il)t>iriditt~3-iHlnitílmttine3níkm.mafflide)-
Msü;il-3“(6-B-îrætil- i-(6-(4f(lriß»örtöeftl)-IH~pira2öi4-il)pirtdiia-'3'*il)buttl.amia.ö)aikodnamtdö^mpa*· nöái, I , izomer (43() mg, 0,89 mmol) THF-hsu felvett (4 ml) oldatához 2N vizes IMum-ludrnxidot (4,5 ml, 9,0 mmol) adtunk. A kapott elegyet 2öeC hotsérsékteíen 1 óráit át keverfettttk. A metanolt csőkkefttpti nyomásos eitávolítoöuk, A .maradékot IN vizes- HO hozzáadásával pH~3»4 értékre savanyítottuk» és diMónnétátmuI extraháltak (20ml X 2). A szerves fázist betöntéttyítettök, így 3-(6-(3-met5l-l:-(6-(4-(trÍí3ttometiÍ)- iH-puazoÍ-l-!l)-piiidiö-3-t!)butllattíiaö)s!katiöaöíido)propát5savst, 1. izomert (400 mg) kaptunk sdhtelea szilárd anyagként. }H mm. (400 MHz, Met<iöoi--d4) δ 8,87 (s, ÍH), 8,45 (s, 1 H>, 8,22 (d, 7-1.2 Hz, LH), 8,K5 idd, ./-2,0, 9,2 Hz, 1H), 7.94- 7,90 (m, 3H), 7,01 fel 7-9,6 Hz, l H), 5,00-4,97 fen, 1 Fi), 3,4? (t, 7-6,8 Hz, 2H), 2,49 (i, 2-6,8 Hz, 2H), 1.92- 1,82 (su, 1H), 1,75-1,63 (m, 211). 0,90-0,93 (m,6H). MS (MM )-491,1.
Metíl-3~(6-(3-Íset!3-l'(6’-(4.-(irifítittrste£í!)-4Hgdrt3zt>l--Í-ti)píridm-3-lÍ)butíla.máío)tükottn8mido)pröpá-ttoáí, 2. izomer (400 mg, <1,79 mmol) TllF-ben felvett (4 ml) oldatához 2.N vizes lítium-hídroxidoí (4ml, 8,0 mmöl) adtunk, A kapott elegyét 20-C hőmérsékleten I órát: át kevertetek. A metanolt csökkentett nyomjon eltávólitöítuk. À matádéköt IN vizes HCI hozzáadásával pH~3-4 értékre savanyítottuk, és diklórmetánaai ext-rabáituk (2öml x 2). A szerves fázist hetömésy ítéltük, így 3-(6-{3-meUM~(6-(4-{trilluormetü)« 1 H-piraxoî» 1 -il)-pmdín-3-íl)butilamino)nikotinamído)propái).savat, 2. izomert (330 mg), kaptunk színtelen sziláid anyagként Ή NME (400 MHz, Metattöi-d4) 8 8,87 (s, 11)),8,45 (a IH), 8,22 ki, 7--1,2 Hz, 1H), 8.10 (dd, / -2,0, 9,2 Hz, 1H), 7.94- 7,90 (at, 3H), 7,01 (d, 7-9,6 Hz, ill), 5,00-4,97 (m, IH), 3,4? (í. ./-6,8 Hz, 2H), 2,49 (t, 7-6,8 Hz, 2H), 1.92- 1,82 (m, Hl), 1,73-1,63 lm, 2H), 0,90-0,95 (na, 6H),MS (M-í :1)--491,1.
{^\.:)-3-(4<(l-(4-<4-ciyopropil-lia-i3îmEo1-i-il}4J-àlïîveü!i^oxi)hutii]benzsmido)prôpâîîsavai áiUtot-tîi»k eld a 82. példa esétdn leírt eljMssai analog módon, (93), kőgtitsrmékböl és ettl-4-O-Mdröxifeutd}-benmáMl kiindulva. Színtelen szilárd anyagot kaptunk. Ή NMR (480 MBz, CD;iOD) δ ?,?S <d, M%Q-Ez , 2B), 7.-H is.,/ 8,0 Hí, 2H), 7,36 (s, 1 H), 6,04 f s, 2H|, 5,33-5,30 Cm, 1 H), 3,39 (í,./-6,8 Hz, 2Π), 2,63 (1, ,/-6,8 m , 2Hg 1,08- Í,02 (tn. IH), 1,81 (s, 6H), 1,81-1,72 Cm, 2H}> 139-1,35 (m, 2H), 096 (;, MIß Hz, 3H), 0,8*-•0,84 {)», 2H), 0,56-0,52 (m, 211). MS ÍM-r 1)-476,3.
Imám'
{^V>Mstil'‘3--{4--(l^(4^43kló^íH-<p|íazoRNü)*3,5''-d«»aíOfeíOXl)!»»lU)b«l'»»ödo)p*0}>attoéli>t. álllúH-tünk elő a 82, példa A-Ç lépése esetén leírt eljárássaí. analóg módon, az A) lépésbe« (81). koztítennék és a C) lépésbe« .mdii-3-aminopropanoâbiûdTôldorid alkalmazásával. (•t-V>Metí{-3-(4-(:l.-(4-(4'klőr-lH-piraaoí-Ril)--3:,5-dimetíll»noxl)bu01)beazamído)propaööátot öldötlunk SFC alkalmazásával (Oszlop: Oiiralpak ÂD-3 50 x 4,6 mm, 3 um: mobil fázis: gradíenselúoló 583-403¾ méiano! COrbam módosdé: 0,05% dleolarnin, áramlási sebesség: 4 ml/pere}, így ától, 1. .izomert (meuciôs Idő: 1.32 pere) és Hietil-3-(4-(1 -(4-(4-16100-i il-pirazoi-í -11)-3.5 -dimendíeno'oíbunl)-beaz«mido3propa»o»tot·. 2, izomert (reteociós Idő: 1,49 pere) kaptunk. bfeUl~3-(4-(l-(4-(4~kiór-lH-pirazoi-l-ii}-~3,5-dimet!lfenoxi)butilibenzamido}propanoátot. 1. izomé« (70,0 mg, 0,145 mmoí) feloldottunk ÍHF-beti (1,3 ml). í N vizes iitium-hkiroxidoí (1.50 mi, 1,50} adtunk hozzá. A makcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleté« keve«etiük, Az elegyet pH-:3 értékre sav&amp;ttyitottuk 1 Nf vizes HCÎ hozzáadásával, Az elegyet eiii-acetálial ext* «diáitok (10 mi x 3). Az egyest let- szerves ié-egeket vízzel, séoldaíiat mosmk. Na:>80, fölött szárítottuk, és esokkeaSeit nyomáson betőményitettök. A maradékot szdskagél kromatográftásan tisztítóitok, így 3-(4-(1-(4-(4--kl6r-l//-pirvizoî-l-ll)-3,S'dimetiirenoxi)bu>tl}benzamido)prop;bi:;avat, 1. Izomé« (23.9 mg) kaptunk píszkosfe-hér szilárd anyagkén!. !H NMR (400 MHz, Metanol-</4) <1 7,77-7,81 (ni, 3H) 7,68 (s, III), 7.48 (d, ./::8,0Kz, 211). 6,70 (s, 2H), 5,35-5,38 (m, Π-Ι), 3,61-3,64 (m, 2H), 2,62-2.68 (m, 211), 2,00-1,96 (m, tH), 1,89 (s, 6H), 1,87-1,79 (m, 1 H), 1,57-1,44 (m, 2H). 0,99 (t, J«7,2Mz, 3H). MS (Mv23) «492,2. i^ÉUûnâ.
(4\^}^3-(4^(eikÍi:4K'xiH6-(4-(írH^uornietii}-]:/^pk8zoi440í>iridin-3-ílamino)metÍl}ben2aíríiílö)-propánsavai (iÖL példa) oldoíttrak SFC alkalmazásával (Oszlop: Chiralpak AD-H 25 x 4,6 mm; mohit fázis: 25% eíanol COrhaíg módosító: Qj2% Izópfopilamiíi; átmrdám sebesség: 2,5 ml/pere), így 3-(4-(ciklohexi!(6-(4--(trifitormetil}-î//-pirazoi* 1 -íOputdnv 5- ilamhh>m»ei«}beny.anHdo)propán8avai, I. izomert (ratendes idő: 6,93 pere) és 3K4-(c.ifclohexil(6-(4-(u»nnot«)et)l}· l/i-pirazol- i *il)pindin-3-iiamino}me1i})beRzamido)propäasavaU 2, izomert (reteneiós idd: 9,54 pere) kaputok azok izopropilammónintn sóiként, Λ sókat vízbe« ieloldod.uk, maid a pH értéket 3,5-re állítottuk :í H vizes HC! hozzáadásával. Az elegye! diklôrmelàrmal extraháltuk, Â szerves rétegeket MgSQ* lelőtt szártióiíuk és ixdőménylteííük, Így 3~(4-ieiklohexiK6-{4-(iril1uonneiily ! /-Apirazoi-t -íi)-pírúlsa-.3-Íl«mií)o):mot:iÍ)be«zíímido)pr£>pájmvat,· 1. izomert és 3~{4 -{eiklohexii(6-(4-(tnl]not«uííii)·· li/-piraz.oJ· d -:il)píridií!'3-ilöQ»ao)m8ti!:)be5'SZ3mido)i>ropáiKsvst, 2. izomer! kaptunk. Az I. izomét apektraits adatai: JH MMR <400 MHz, CDCh) δ δ,58 (s, 1 Μ), 7,77 (s, 1. H), 7,65-7,72 (m, 3H), 7,60 (d,J-8.8Hz), 7,32 <cU-8,2Hz, 2H), 6,82-6,88 (at, ÍH), 6,71-6,78 (m, 1H), 4,15 (d. m-6v2Hz, 1 H), 3,65-3,73 (m, 2H), 2,63-2,73 1,83- *1,93 (m, 1 H), 1,59-1,82 (m,4H). :1,46--1,50 mv Hi », 0,94-1,28 (ns, 6H). MS (M+H>*516,2.
âkteSMMM
('t'V)-3-(4-(l-(3,5-dime;il-4-(4-(tdfiut)rrnetil)-lli--i,2,3-tdazi;!l- l"!j)fetKixi)bt!til}benz.atnido)propár!SSvat állítottunk· elő a 82, példa esetén leírt eljárással analóg utódon (95). közti ierraékbói kiindulva. Színjeién szilárd anyagot kaptánk, SH NMR (400 MHz, CDCk) Ô 7,84 (s, 1H), 7,72 id, .6-8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, 7 -8,4 Hz, 211), 6,82-6,91 (m, ÍH.!, 6,59 (s, Hí), 5,12-5,20 (m. 1 H), 3.64-3,74 (m, 2H>, 2,63-2,72 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 1 H), 1,84 (s, 6H), 1,71-1,82ím, 1 H), 1,34-1,57 (m, 2.H), 0,94 (t, ./-7,2 Hz, 3H). MB (MfHH.505,0,
Ma; (r/-k3-i4-il-0-64-itr.ifitt0rmeiü)"1//-t>irttzni-l.-si»ptnraIdirt-34i«xi)hai:tl)hetizntnido)- pro tain sav
A ßira szerinti vegviilfitet állítottuk elő a 82, példa A és P lépése esetés ismertetett eljárássíd analóg raó-(ion (1.05), kbztitennék ás (96). k&amp;íltormék tdkaímazáséval. Forditotl: fázis« HPLC tisztítással. Waters Sunfíte Cm *9 Η. lOßmtri, (kOOStpm oszlopon sdz/áeeioniíril gradienst használva eluálőszerként (0,05% trifluorecetsav módosító) ·*{2:*(4“^π®0αΐη«ϋ1> ÍH^.írtóoÍ-Í“á)pídi»iáis^-Üosi)b«tíí)befk2aaiidé}propáitsavat:kap‘ töiik, Analitikai· l-CMS: relsneios Idd 2,95 perc (Atlantis (.% 4,6 x SOmm. SuM oszlop; 95% vfe/acetesitril litKíárls gradiens 5%-íg -víztacetonittii 4 perc· .alatt;» változatlan 5% -vlg/acßt6«itpl; 5,0 pere alatt; 0,05% irífíecíreeeöav módosító; áramlási sebesség; 2,9 ml/perc); MS (MrI): 478,2, tSfk példa; A-Ap3-j4~i!-i5-raetil-6-(9-(irif1ijiirmfitlji-IH-?dra?,el-i-illelr;di«-3-ilexi4i»rinkfiji?;amj-
A eim szerinti 'vegyöleM átütöttük elő a 82. példa À és D lépése esetén ismerteteti· eljárássá! analóg módón (9?;), közt» termek és (96), közliíermsk ;»IPdm;«:ás;wal. Fotdtioíí SigM HPLC tost írással Wateí's Süsüre Cjg 19 a 5ÖOan»,.ö,öö5mm oszlopon v%%eetenttni gradienst használva eMIőszerként (0,05% tröÍnQrseeisay· módosító) (-»/-> -3-(4~Μ-(5-«ΐδΐΐΪί·6-(4-((Γϋ1«0ηΏδϋ1)-ΙΗ-ρ»ηζοΙ-:1-)1ρΜάΐη»3-ϋοχΙ)^ηΐίϊ)Βδη2^ΐόο)ρΓηρ0088ν8ΐ kaptunk, Analitikai LCMS: retenetós idő 3,2? pere (Atlantis C(* 4,6: x 5ösm, 3μΜ -oszlop;' gradiens lineáris 95 % viz/acctoranil-toi S % v|z/aeeiomtri!>tg 4 pere alatt, váltósAn S % YÍxAeeíordírilraéi 5,0 percig; 0,05% t.rlflyo.teeotsa'V módosító; áramlási sebesség: 2,ömí/pere); MS 49),2..
MkjaÉââlAËiâMÂàMiÉâl A ci®: szerinti
vegyöletét állítottuk elő a 82,. .példa A és P lépése esetét». ismereteií eljárással analóg módon, (98), kőztlsermék és (26), kőztitermék alkalmazásával, fordítóit Msá HFLC tisztítással Waters SíMfife Gjs 19* x lOOmm, O.ÖÖSmm oszlopon vig/aeetoftifisjl· gradienst használva öluálószerként {0,05% triftuorecemv módosító) {+/-)-5-(4-(c'ikJobu»J{3.5>dMne}jí-4-{4-‘(U‘ifiuonncii}>I.H-pirazoi-'Í-ü>fenQX-í)ffié{íl)* bcRzamido^fopánsavai kaptunk. Analitikai I.CMS: rctenciás idő 3,46 perc (Atlanti® Ch« 4,6 x 5önn», SpM oszlop; gradiens lineáris 95 % viztfaeetoaifeUdöi 5 % viz/aoeioníttil-ig· 4· perc alatt, változatlan 5 % vfe/aoe, tomtril-siél 5,0 pemgc 0,05¾¾ triduereeeíSitv módosító; áramlási sebessèg;: 2,0 ml/pcre); MS (ΜΉ): 516,2, 152, példa: fr/-)~3>(4~({3»$»dimetiM~(4^triflnorfflet|%.tl;l~gir»zoi~I~ü)feaoxi){53^Mn»9jlMktaM; Í.M.3i!135iMíb.SS£32Sl5J.?.]!l?2!í?i?.C?^á5Í
tiObénzóát
Dikopropil azodikarboxiiatot (0,310 ml, 0,730 mmol.) adtunk cseppented (26), koztiíermék (120 mg, 0,490 mmol), (1ÖÖ), közütermélc (123 tag, 0,496 mmol) és írifoutílföszdM (6,190 -ml* 0,760 mmol) íetrahidroftitánban felvett (2,20 ml) öldmáhaz. IS óm elteltével további ÖiS ekvivalens íttengyiségű áikögropib -azodikarboxiláset és tríbmilh>szfím adtunk hozzá. 3 ára elteltével a reakeiöelegyet betbméíiyítettbk, Ait elegyet metilén-kloriiMal hígítottuk, és 1 IN sósavval s&amp;wmyftotiiik, Az elegyei ezután tueiliétt^kktriddal kétszer csíra* hállak. M egyesített szerves rétegeket náttiunvszulfát felett szárítottuk, szőttük és bsióményítettük, így 3,00 g nyers anyagot kaptunk, A nyers anyagot osziopfoomatográfíiSsaiiiis-ziíiva (0 etll'acetätdmptan) etíl-d-((3,5--dinH4ll'-4'(4'(triflta5míetil3*lH-pirííz.ob4Al)fenöxi)(3,3*áimetikbkíolnitd)meitl)l>eaeoáioí: (1,34 mg, 54%) kaptunk olaj formájában. Ή NME (400 MHz, C'DCI?) S 8,00 (d,d- 8,2 Hz, 2H), 7,8? (s, 1H), 7,04 (s, Hl), 7,37 (d, J ------ 8,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,01 ki, </--- 6,8 Hz, Hl), 4,36 (q, J 7,0 Hz, 2H), 2.67 fel,./- 7,6 Hz, 111), 1,88 (s, 6H), 1,87-1,74 <m, 3H), 1,69-1,59 (m, ÎH), 1,38 (t, J~ 7,4 Hs, 3M), 1,14 (s, 311), 1,16 (s, 311). MS (M M): 501,4. benzoesav
-itl^îioslKJ^^w^eîkiobytî^jqiwùlitjei'^Qàîot ( ί 3 S mg, 0,270 minőt) tartalmazó lombikhoz: rázmentes tefeahídröftiráíkt (0,680 síi!), metanolt (0,680 ml),: vizei: (0,680 mi) és nátriiroMúdroxidöl: (SS,7 mg, 1,38 mmöí) adtunk, § éra ekekével. a rëskeiéelegÿ©!: Imsömétzyiíet-' tök, majd etU-aç&amp;îàtbaa és vízben oldottak. í M sósavat adtunk hozzá pM™3 érték eléréséig, és m ékgyei. etil-aoetáttai higomsxor nsttabálUik. Αχ egyesített szerves rétegeket náíriumrsxuifát fel«« szüntettük, szűrtök, és beíttményllettük, így 4<(3,5“ÉmetiM-(4-(lrifeormetil^M^|r8ml-.l-fl)fs»ôsi)(3,3'4ô»«9klkb'batll)?»çtô> boHX<sësâvai (Î S 0 mg, 86% hozam) kaptunk olaj Tormájában. 'H NMR (40(5 MHz, CPClj) $ 8,06 (d, J** 8,2 Hz, 2H), 7,88 (s, SH), 7,68 (s. SH), 7,41 (cl,./ - 8,4 Hz. 2SU, 6.58 is, 2H), 5,03 (d,d - 6,8 Hz, i H), 2,80-2,55 (m, í H), 2,07-1,7.2 6». 911), 1,67 idd,./··== 8,2, 3,8¾ 1H)> 1,14 (s, 3.H.S. Uö (s, 3H), MS {Ms I i: 473,5. í ? ?.í ?í M ).! 61 ΙΙ.ΛίίΛΙ í ? ?Á?iÍ??.Lí lAllMLdJiiílí 2
Temthidroiuráttt (í,2 ml) gdíuttk 4-((3,5-diínetii.'4-(4-(ídfluönnetíl)-:ÍH-pirtiZol-i-íl)íenoxi3(3,3-Mimetdcikiobu1ií)nuns])b<m;zoesav8í: (US tag. 0,240 mmol), eti!-3~amincg>ropauoáí-hidrokknidot (74,7 mg, 0,490 xmnol) és í?-(7-a2aböm>tríasoí-l-il3-,6v2vv2v5V7tet.ran3s4ilur6nium-;h8saÍluorfós.?.lltot {185 mg, 0,490 tömői) tartalmazd fioláhoa, Diizoprepíietiisraíat (0»210 ml, 1,22 mmol) adagoltunk ezután hozzá, A reakcioeSe-gyeí 1 órán ér kevertettük, majd belömenyitettük. OszJopkromategráOás Síszlítással (0 > 5.0% etrk-aceíát/heptán) t:Ul-3-{4-{{8,S-dime;il'4'{4'(td{liun-metil)-1 H-pírazol- i-í S)(enoxí }(3,3 -dímdiíe ikJóhtdÜ)tn6ttl)be3zamído)prt>|í&amp;> noátot (110 tug, 39% hozatn) kaptunk olaj formájában. *H NME (400 MHx, CöCl?.) § 7,87 (s, LH), 7,7 ! (d, J~ 8,6 l-kg 211). 7,64 <s. Hí}, 7,36 (d, J~ 8,2 Hz, 2H), 6,81 (t, ,/ 4,8 Hz, !H), 6,57 (s, 2H>, 5,00 (d, ,/¾8 Hz., US), 4,17 (q, J*> 7,2 Hz, 2H), 3,71 (q, J ----- 6,1 Hz, 2.11), 2,57 - 2,74 («;, 3.H), 1,87 - 1,92 (m, ?H), 1,80 -1,87 (m, 111), 1,72 - 1,80 (m, Hl), 1.59 - 1,68 (m, Hl). 1,21 - 1,35 (m, 3H), 1,13 is, 3H), 1,10 i>, 311). MS (M+l): 572,3. mutiHbunztttukíolorooúnsstv ßtd-3-44.'-((3,5vd«nt'l tl-4- (4-(trif htomtouí 1 · l H-ptrazo! -Ml }fenosi)< 3 J-dtntetilctkiobuítl midii )benzamt-do)propanoátöt· ( 100 mg, 0,180 mmol) tartalmaz© lombikhoz vizei (0,43? ml), leiralddröiátríim: (0,437 ml) ©s metanolt (0,437 ml) adtunk, Náttium-kidroxidot (36,1 mg, 9,880 mmol) adagoltunk ©unté»: hozzá. A szuszpeo-ziói; szohahdméfsékletun 18 órán át kevertetiük, A reakciót 1 hl sósavval kvenesellök pH“3 értékfe, és ©íil-acetátial háromszor extraháltak: Az ©gyedle-t szerves rétegeket nátrium-szuiíat lelett szán'tottnk, szűrtök, és bötötnényüettük, így 108 mg nyers anyagot kaptunk. Λ nyers anyagot azcofeóp desztiilácíónak vetettük alá háromszor ttduohal és háromszor mettlén-klontldal, majd vákuumban szárítottuk 1.8 óién át, így -(4-/-)-3-(4--{(33*dii»et)l-4-(4'(tt'tOuotn)et}l)-l//-pjrazr>í-Hil}fenoxj)(3,3-dj»nettlcjkjobuiií}metil)benzanúdo)ptopáösavat (99,0 tng. 100%) kaptunk szilárd anyagként, :H NMR (400 MHz. CDCi-,! 6 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, 2- 8,2 Hz, 2H), 7.65 is, !H), 7Jo (d, «/-·· 8.4 Hz, 211), 6,76 it, J - 6,2 Hz, ÍH), 6,56 (s. 21U, 5,01 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,72 (q, J- 5,9 :¾ 211), 2,74 - 2,59 (m, 31:1), 1,88 (s, 6H), 1,87 < 1,68 (ni, 311), 1,68 - 1,58 (m, 1 íl), 1,13 (s, 3H), l,!ô (s, 3H). MS (Mi-1): 544*3. iiiltíil
(A) lépes: etU>3~{44l^-in!etaxl>S~mgUM-M-ftrIfla«yiaiBt{l}~Í8^yft^«>l44tWe»ttx.i')l]>ttfflb6aMii8fe· iSolimmannát
Teimfiídrolprám (0,450 ml:) adtunk á2ö4ika^ú^v^jpjt§d(ií%úi<??- '(34,2. tbgs 0,130 minőik (96), közti' termékhez (26.0 nig, 0,9900 mmöl)· és (103). koKtitermékhez (24,3 mg, 0,0000 pimol), Tsá0ntilfös2fsní (0,035 ml, 0,142 aiœal) Magoltunk esegpenkém szobahôtnêrsékleten. További 0.450 m! tetrahidrofurism adtunk, hozzá. •Az efegye-t sxobahômàMkletert 16 órán át ksvtYtettük. A reakdóekgyet ehí-acetáttal hígítottuk, majd nátrium-Indroxktdal (1 Nj kétmt, vtoi sgpzef, sósavval (! Isi) egyszer, és végűi sóoldátíal egyszer extrahákuk. A szerves fázist Mtríum-ámdfát fedett szárítottuk, szűrtök, és betöméuyítcttűk. ÓMopkromatog.ráfiás tisztítással (0-38% etikaeetát/hepíáti) etil-3-(4-(l-(3-:uietoxi-5-metil-4^(4'-(tdihmrnietil)-lH-pirazol''l-il)fenoxi)butli)feertz-umtdojptoptsöátot. (333,5 g, 81%) kaptunk olaj kern: !H NMR (400 MHz, CDCij) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, ./=- 8,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (4, J* 8,4 Hz, 2H>, 6,84 0../ : 6,0 Hz, IH), 6,35 (4, 2,5 Hz, Hí), 6,26 (d, J- 2,5
Hz, IH), 5,16 (ád„./« 7,7, 5,2 Hz, 1H), 4,1.7 (% U 7,2 Hz, 2M), 3,7? - 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,79 - 2,54 ím, 2H). 2,08 - 1,93 (ni, 1 M), 1,91 (s, 111), 1,87 - 1,72 (m, 1 H), 1,60 - 1,36 (m, 211), 1,36 , US (m, 3U), 0,97 (t, ./* 7,4 Hz, 3H), MS (MU ): 548,4. Είί1-3-(4'·(1-'(3-®η1οχί“5-η5θ{Η'4-(4-(1ζ10ηοί05ν4ί1)'·1Η-ρ68.ζ<4-Ηί1)Γ«ηοχί)ΐ50ίί1)6βπζζηύίΐ0)ρΐορΐ!ϊ5θάΐοΐ (37,:0 mg, 0,0700 ffîtaoi) tartalmazó Jamblkhô?. tetraMdrofkráat (0,170 ml), metanolt (0,170 ml) és I N natrium-hMmxkfet (0,170 ml, 0,170 mrncl) adtunk. 4 szuszpesziói szobahőmérsékleten 18 órán át keveríeííiik. A reakciót t N: sósavval fcveneseiüík pH~-2 értek eléréséig, es dlkacetáüal haxoniszor exrtaMltuk. .Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát lelett szárítottuk, szűrtök és betöményitettök, így nyers anyagik kapmak. .4 nyers anyagot: háromszor azeotrop desztilíációnak vetettük alá tneíilén-kloridM, mnjd.vákuantbá». szádíöttgk 1.8 órán át, így (4-/-)-3-(4-( l-(3-metoxi-5-metil~4-(4-(tríílviotmetil)-l.H-pnazoí'l-il)fenosi)bí.ií.il}beiizan'.ido)propán8avat (26,0 rag, 74¾) kaptunk szilárd anyagként. *HNM», (400 MHz, CDC15) 5 7,8? (a, !H), 7,73 (d.U 8,4 Hz, 2.Π), 7,66 (s, l H), 7,39 (d,./- 8,2 Hz, 2H), MX (t. /- 6,0 Hz, I H t, 6,4 ί - 6,21 (m, 210, 5,17 (dd, J™ 7,7, 5,2 Hz, 1H), 5,75 -»3,65 <», 2M), 3,63 (s, 3ïi). 2,66 tt„/- 5,9 Hz, 2H>, 2,04 , 1,93 (m, 1 H), 1,89 (S, 3H), 1,86- 1,74 (m, 1 H), 1,62 - 1,35 (rti, 2¾ 0,96 (t,,/- 7.4 H?, 3B) MS (MM): 520,4. Â-JââMâLJâ^Mi-ia^
(104), szemivezert kötóterméfc (72,0 tag, körülbelül 0,214 mmol tiszta) és (6). köziitetmék (61,2 mg, 0,270 mmol) metanolba«: feh’eu (ü.,070 ml) oldatához dekáboránt adtuttk'(19,?' mg, 0,160 mmol). A reakciódé· gyet 16 őtáo it kevertetiük környezeti hőmérsékleten. A rsafcciéélegyet vizes 1,0M sósavval kveaeseMk, és eíil-aeeiióal háromszor extraháltak, Az egyesített szerves rétegeket náteimmszoífát felett szMídnrk., szűrtük, és beíöméayíteüük. Sdiikagél flask kromatográSás· tisztítással (0 - 5033 etil·aeetat/hepïâît) szennyezetteíil-4~((3,3· -ihfiuörcikbli«tlí^6^'(tfft1ü©mtetil)4H-toidMökí-ü^irfd:lö-3-tíamiaö)ötetii)h^5iSöátöt (30,ö mg, körülbelül 0,050 mmol tiszta), kamtunk szilárd anyagként. MS (M+1): 481,1. M&amp;msêm,
Szeatsyezeit eiil-44(,t,3-dtü«orclklobutü)(6*{4*ltrifl«on»etil>ïlï*imida2ôM*lî)l>îiridin-3-Hajnino)taedl)“ benxoâmt (35,0 mg, 0,073 Stäöol) tartalmazó lombikhoz temihidroí«ránt (0,180 ml), metanolt (0,180 ml), és 1 N nátmm>hidroxkiöí (0,180 ml, 0,180 mmöi) adtunk. Kél óra elteltével, további 5 ekvivalens mennyiségű vizes nátriünvhidrOxidot adagoUank hozzá. A Szuszpenziót szobáhómófsékísi&amp;u 18 órán át kevertettök. TöVábM 5 ekvivalens mennyiségű vizes nátrium-hidxox iám átlagoltunk hozzá, és a reakciót 5ÎBÇ hőmérsékletenmefegitet-rük. Két óra elteltével <: reakciót i N sósavval kvencseltük pH-3 eléréséig, ésetil-acetáttál..háromszor extraháltak. Az egyesített szetves tétegeket nátrium-szulfát feldt szárítottuk, szartak, és feetöményitettük, így nyers anyagot kaptánk. A nyers anyagot háromszor azeotrop desztillációsak vetettük: alá meiílónrtdoriddal, majd vá- kulimban szárítójuk 18 órán át, így nyers 4*({3s3HÍiaaOrc-MobuulJ(n.(4-(trifluoín58ÖÍ54H-»nld82<3J*?-il)- (24,(5 mg) kaptaok. MS (Mt 1 s; 453*2 (C) lésrés: etii-3-(4-((:k3-iíifjiKii-dkbií)«iij)(6u4ntrill»i>rnrtail)'4j(u»0da?jkJ-ii>ulrkjin-3-il;iiriiiKik
Dim&amp;űíí'ormamidei (0,270 mi) adtunk nyers 4~({3,3-$SuotcskkfbutiJ}(6H4-(srí0uanneUJ)- IH-ùnidazoi-nd!)píddim3Hlamóm}meti!jbenzoesavst (24,0 rag, körülbelül 0.120 mmol Sissía}, süklrawifloptópatót·· Mdrökloriitioi (16,3 mg, 0,1 iö tns&amp;ói} és Ö«(7*azaítenzötöazöi~1* &amp;)»Λζ A£ ^V^l^raaYelM'róö'íyjatkéx'a' ilaorfoszfáto! (40,3 mg, 0,110 mmoi) tartalmazó .fiolához,. Dn:-y:>pH;piie:tii;u»ín!: (0,046 ml, 0,270 mmol): tuîàgoi-tuuk ezután hozzá Λ reakciôckgyet 16 órán át kevsrlettük, ezután betönmityttetíük. OszlígAínmaiopáfiás tisztítással (0 * 60% eul-acetát/heptóa) e ti !-3~ ({3 ^ 3 - difi iiorc iírl al>rr ri 1) ( $-{ 4 ~ií r í öt ? Oimeti l ï X ^ im ids^go 1- î ~ î 1) -pirióiá“3-ilammo):met:il}ben;;aBt!do)p!Oí>itnoátí>t (7,00 rag) kaptunk olaj fotöiájákatt, MS (M-H ): 362,3. iMÜimLLHâMdMlMa .0.!.9Ü!lb.m?^ propiíímáíot (7,00 ing, 0,0100 mmoi) tartalmazó lombikhoz vizet (0.0050 ml), tetratedroferánt (0.Θ630 ml), és ntöítmóit (0,0650 mi s adtunk. Liiium-hidimíd-ísonohidrátot (27,3 ing, 0.630 mmoi) átlagoltunk ezután hozzá, A szuszpefiziót szobíthőmérsékleten 2 órán át kevertetíük. A reakciói 1 N sósavval kveneseliük pH«·3 érték eléréséig. és étiMicsOuial háromszor extraháltak, Az egyexüetf szerves rétegeket náusmn-szuifáí felett száritotmk, szűrtük és betöroénysteüük, így (r/· 1-3·(4--((3,3-<lif1uorcikkksai!l)i<vi4'-(:n0o<>rmetii}· 1 H-bmtkzoi··1 ·il)pínd;u-'-3-ilamuio)mötiÍ!beií2ausKÍo}pr:>páíisavai (4,5 mg, 7076) kap tank iivegszerű anyagként. !H MMR (400 MHz, CDCy δ 8,36 - §,34 (m, 1 H), 8,16 - 8,12 (m, 1 H), 7,86 (d,2,9 Hz, 1 H), 7,84 « 7,77 (m, 2H}, 7M - 7,31 (ru, 2Hí. 7,39 idd, ,/=- S,H, 0,6Hz, Ili), 7,10 (ad,3” 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,48 (d, / «= 8,8 Hz, 1 H),3,63 (t,7 »= 6,9 Hz, 2H}, 2,94 - 2,73 (m, 1 H), 2,64: (i, J ~ 6,9 Hz, 2H), 2,61 - 2:,49 (m, 2H), 2,49 - 2,33 (m, 2H), MS (MM); 524,3. MS. példa: 3d3-(j3'3-tibnetllc0d<ibniii};2A4Atrifiiu>i-melll).iriinrnrnlH''y)p|rlnudln-'54iox0iimtjl): beHzarnjdplpjropáittsav, L izomer és 156. példa; 3j4~<i;k3~dbuetiicjldnÍ>nsll)i2--j4-ttríni.:ii>ruieií5)--ÍH-júraz<il-1-iljs»rísiiúlín-5-ík>s0irietíi)-
CflUKafeLûasîdËfcfl&amp;faBa^^
AzodlkarbonssvMiiHpendiPi (S 14 mg, 3,19 .mmol) és (103), köztiletméket (981 mg, 2,34 mmol) aæoîxop deszliilációtiak vetettük alá kétszer íöluollsl Iliihez az «légyhez vizmentea tetraliidrotbidnt (10,6 ml) adtunk. Tnhutilíbszfmt (9,840 ml, 3,91: mmol) adagolóink eziuán hozzá cseppcnkéra (105). kori ilcrtnöka (490 ing, 2.13 merni) adtaak ezutás hozzá szilárd auyagként agy adagban. 1.8 ára .ételiével a reakció nem fejeződő»: be« Így további 0,5 ekvivalens mennyiségű azödíkafbonsa.V'É^lgefklittt is ixibutiiMszHni adagoknak, hozzá. További 4 óra elteltével a reakctóelegyet etil-acoiáltal hígítottuk a szilárd anyag teljes feloldása érdekében, Az elegye!: kélszer 1,0 M náirimmhidroxiddal, vízzel, 1,0 M sósavval és sóoldattai mostuk, A szerves tázisi magné-zium-szultát felett szárítottuk, szőttük, és viszkózus olajjá lőményuettük, Szilikagéi flash kiemaiográfiás tiszik lássál (1) - 308¾ eiikaceiái/hepiáu) elí.l-3 ->(4 - ((3,3 - vit me tiiöikibobri hl >( 12-(4. Çtr iilii ksi'trieiiil)·-11:41-: j?i,raz:<yl->l^iO - pirímidi!j->3*iioxi)metiÍ)benzariűdolpropanciátóí (526 mg, 4554 iisjgam} kaputok j&amp;hér szilárd sayugkáttt. 1. izomert kaptunk (^)»efl|-3.(4^((3.,3i-d}»totiletk.lbh«tUK2”(4*(tdfl:uöft»^il)* ÍH^pitákisk 1 HíjpirítoidüH -5“iioxi)metll)beazámído)p!Op3i:íi>át feloldásával klrábs SFC-t alkalmazva. Oszlop: Chlr&amp;lcel OJ-H. Méretek; 2bmn a 25cm. Mobil fázis; 70/30-CO^/tneianol. Áramlási sebesség: 65,0 ml/perc. Módosító: nincs, Retendós idő: 2,05 pere, 1. ízömer, 2,71 pere, 2, izomer. 1. izomer: !H NMR (400 MHz, CDCij) δ 8.?1 (s, IH), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, Ml), 7,74 iá, J ® 8,4 Hz, 2H), 7,35 fd, / * 8,2 Hz, 2H}: 6,81 (t./ - 6,2 Hz, 1 H), 5,08 (cl, /** 9,4 Hz, 1 H), 4,2? - 4,02 (m, 211), 3,90 (q, J - 6,0 Hz, 211). 2,85 · 2,66 (m, ). H), 2,62 il,./ - 5,9 Hz, 2H), 1,96« 1,82 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H), 1,69 - 1,59 (m, 1 Hj, 1,30 1,21 (m, 3H), 1,15 (s, ÏH), 1,11 (s, 3H). MS: (MM): 546,4, 2, izomer:) !H NMR (400 MHz, C0C1:i) 5 8.72 (s, 1 H), 8,29 (s, 2H), 9,92 (s, i H), 9,74 (d, J »= 8,2 Mt, 2H), 7,35 (d,./ ·-·-· 8.2 Hz, zB), 6,81 {!:,./- 6,1 Hz, ÍH), 5,08 i.d, 7»- 7,4 Hz, ΠΊ). 4,23 - 4,03 (m, 211), 3,71 (q,7® 6,0 Hz, 2H). 2,84 . 2,6? (m, 1 H), 2,62 (1,9 ® 5,8 Hz, 2H). 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1.98 - 1,69 (na, ÍH). 1,69 ·· 1,58 (m, Ml), 1.31 · 1,22 (ne 3H), 1.15 (s,3M), 1,11 (s, 3H). MS (ΜΗ): 546,4.  cím s/.'mto xegviioim kaptuk »ΑΗ3·'(4*({3,3Ηΐ^βΑ10Μ0^«1ϊΙΚ2ν(4·'(Μί1η0ηρ6ΐ11)-1Ηχρίϊ4?0Μ41)> puimidur-5-ik>xínue!Íl}benzumiíkdpri>paíK>ái. L izomer liidrotisáMsávaí, a 152, példa D) lépése körül-Piényemek alkalmazásával, 1í NMR :(400 MHz, CDCU) 6 8,21 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, IH), ?,8Ö - 9,68 (ni, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 211), 6,94 (1,7 ® 6,1 Hz, ÍH), 5,08 (ti, 7® 9,2 Hz, IH), 3,72 !q,7® 6,0 Hz,OH), 2,82 -2.74 (m, IH), 2,71 (1:,./® 6,0 Hz, 2Π), 1,9? - 1,82 lm, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 1 H), 1,68 - 1,58 (in, 1 H), US (s, 3H), HU (s, 314), MS {MA}.): 518,2, Kitális SFC. Oszlop: Gliiraipak AD>H. Méretek: 4,6 x 250mm. Mobil fázis: 60/4Ö GÖj/metanöl. Áramlási sebesség: 2,5 mkpere, Módosíió: Nincs. Rétericiós idő: 3,80 pere. A cin< szerinti vegyü letol kaptuk eiil-3-(4-((3,3-áimeiíiciklobutil)(2-(4-:(:írrRuormeÉil)-H:f-pirazoS' 1-ií> i>îHaàdm-5siioxi)m«tU)bçii».mtdo)prapaaoiU, 2 izomer htdroltzàlàsàval, a 1.52. példa D)'lépése szerinti köriil-iáények slkäknázásává 1, äH NMR (400 MHz:, CDCK) δ 8,71 (s, ÍH), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 211), 7,42 - 7,32 (m, 2H j, 6,75 it, > 6.3 Hz, 1H), 5,08 (d, J- 7,4 Hz, 1H), 3,72 (q, «/- 6,2 Hz, 2H>. 2,82-2,73 (m, IH>. 2,71 (t,/ « 6.0 Hz. 2HJ, 1,96 - 1J3 im, 2H), Î .80 - 1,69 (as, 1 Η), 1,69 - ; .58 (m, 1 H), 1.15 (s, Hl). 1,11 (s, 314). MS (Mn-l)·; 518,2. Mis SPC. Oszlop: CMralpsk ÄD-H. Mézetek;· 4,6 s 230Kim, Mobil lázis; 60/49 ÇGvmetanol. Áramlási sebesség: 2,5 îïîi/pefc. Módosbo: 'Nines. Ketenciós. kló; 5,93 pere-l£L.j>ájáaL^ldMÁMtgi9lú^^ 1Ι1^·--Μ1<Ι«η..1ΗΜΜζ9Ι&amp;*&amp;^ Äli)^
met il )beH*:Hwdo)ur<>t.>an«à<
(10b), keziliétmék (1,19 g, 3,69 mmol) «s (106), kôadtefmék (750 mg, 3,27 mmol) .metanolba» félve» (10,9 mi) oldatához dékaborént (290 mg, 1,96 mmol) adtunk. A reakcióelegyet 12 árán .át környezeti hőmérsékleten kevertetíiik, Ä réákeSöelegyeí vi:zes Í,()M sósavval kveijesdíilk, é.s étil-ácetstiái háromszor ex.tmháltnk, Az egyesített, szerves rétegeket «át'rfum-'Muifát feleit szárítotmk, szőriek, és beiőmsayítetiiik, Sdlikagél flash km* maiqpáSás bszíbássai (0 - 70% enl-seeisi/isepiáíi) eíib3H4-((3i3-dít3«ü!eiklöbutU)(2H4.(trifl«öms^ <pirazoH»il)ptflöMdiö-5*-llaöíkío)nistil)ben2amiáö)proptnoátot (842 mg, 47% hozam) késtünk sárga szilárd anyagként, (47-)'eÜi-34'4:'-((3í3-díntetiteiklobtttilX2»(4:-(t«l^oBnefil>-:n4”pirezok4''Si)piHmiditt.'5-'ilamí»o)meUl)··· beözsmidö)propanoátot oldottunk királis SFC alkalmazásával (Oszlop: Chiralpak ÏA. Méretek; lőmm s 25cm. Mobil fázis: 63/35 Cöy'sretanoi. Áraoilás« sebesség: 10,0 ml/perc. Módosító; nincs), így ebí~3-(4-((3,3--dtmetiîcikîobutil)(2'(4»(hiflüor:!K't)l)· HI-pirazoH'il)pír}tnidHi-'5-íÍamúio)meiü)hen2amádo)propanoáfól. 1. Szemen (retendes ide: 3,42 perc) és etií-3'(4'((33'dimetileikíobmjl)(2“(4-(tríiluormeid)']H-pinizoM-il)·· p{rim!din-5")lamino)n}et'il)teí.zami(k0pH>paí}oátot, 2. izomert (feteneiós. idő: 4,53 perc) kaptunk, .1. izomer; *M NMR (400 MHz, CÖCS,} § 8,64 (s, Ui). 7,97 (s, 2H), 7,88 (s, JIÍ), ?,79 - 7,64 (m, 211), 7,41 - 7,31 <ro, 211), 6,82 (t, J“ 5,9 Hz, 1H), 4,22 (:!,,/« 9,4 Hz, í H), 4,16 (q, )=== 7,0 Hz, 2H1, 3,80 - 3,64 (m, 2H)> :2,61 (t,,/- 5,9 Hz, 211), 2,58 - 2,45 (m, 1 H), 2.05-1,97 te , 1 ffl, 1,75- 1,63 (nu 2H), 1,63 - 1,55 (m, 1 H), 1,26 (t,</- 7,2 Hz, sn%. 1,13 is. 3H), 1,09 ($, 3H). MS ÍM-M): 545,4. 2. izomer: lU NMR (400 MHz, CDCIj)-6 8,64 (s, IH), 7,97
Cs, 2H), 7M (s, ! H), 7,80 - 7,67 (m, 21¾ 7,43 - 7,30 (m. 2H), 6.82 (t,,/ « 6,0 Hz, I H), 4,22 (d, J - 9,4 Hz, i H), 4,16 (q, ./-- 7,2 Hz, 2H), 3,7? - 3,64 (m, 2H>, 2,63 U, ? - 5,7 Hz, 2H), 2,58 - 2,40 (m, 1 10, 2,05-1,9? (m, 1 H). 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,64- 1,52 (m, 1 H), 1,26(t, J- 7,1 Hs, 3H), 1,13 (s, 310, K09 (s, 3.H). MS«M< S). 545,4. üî—IÄ—HMMdMmeiääkMi3!SKMi:iiTEiL<iy,LyLtihLlL· A «im szerinti vegyâiçteî kaptuk c4il-3'(4'f(3,3-d»se6kik.lobv4i0(2^4:-(s:d0t«»mc4ii)-IH-pirazoi-l-:il}-I>jntnjdi}v5-}la«»no}«ietü}bctâzamldo}}>fopattoàt. 1. izomer hidrcílixálasával, a 152, példa D lépése szerinti körülmények alkalmazásával Ή NMR (400 MHz, CDCU) δ 8.8Ö - 8,53 (m, 11¾ 8,01 (br. s., 2H.j, 7,89 (br. s., 1H}: 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,4 t - 7,30 (m, 2H>, 6,84 (s, 1 Bs. 4,22 (d,J " 9,4 Hz, 1 K), 3,71 (q, J « 4,7 Hz, 2H), 2,70 (t, J - 5,7 Hz, 2H), 2,64 - 2,40 (m, 1 Hj. 2,12 - 1,90 fta, 1 H), 1,77 - 1,47 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). MS (MM 1:517,3,
Mfe£S8smëa)i?i9MMâv»lJsa^ A elm szeri ml vegyûletet kaptok etii-S^-itSjS-dmieíiteÍkÍobatUXS-f^Ctrifl'aomtetíJ^.lH^tal^IrO)* plriatidm-5'iizun!ßo}sH’iii}beazamklo)p!-opam>st, 2, izomer hldmlszSíásávsl a 152, példa D lépése szerinti körülmények alkalmazásával. }H NMR (400 MHz, CDC%) δ 8,72 - 8,58 (m, 1 Hl. 8,00 (br. s„ 2H), 7,89 (br. s., LH), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 6,87 ihr. s, 1 H), 4,22 (á,,/- 9,4 Hz, 3 H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 2,?ö (i,,/“ SJ Hz, 2H), 2,62 - 2,42 (ín, 1 H), 2,08 ·· 1,93 (m, 1 H), 1,7? - 1,51 (m, 3H), 1,12 (sf 3H)S 1,0.8 (s, 3H). MS (Μ : \ y: 517,3.
4-,löd-2-nietílfenol (700 mg, 3,0 mmol), benzibbromid (563 tilg, 3,3 minél), káliimdkárbonát (620 mg, 4.5:íí!íí!öS) és acetomtril (15 ml) eiegyct könnczeii hőmérsékleten három napon ál kvvertetíök. A reakciöeiegyet vákuumbanbetöményítettük. és a maradékoi vizes etil-aevtáí közölt megosztottuk. A szerves extrakimnol s>oob dalia! mostuk, vízmentes magnézium szulfát feleit szárítottuk, és sziUkagolre öntöttük. Szibkagci oszlopon végzett kromatograíalással, 554-30¾ etikaeetát/beptán gradiens eiuáMssal a eélterraéket kaptuk színtelen szilárd anyagként (950 mg, 987,). Hl NMR (500 ΜΗζ,ΓΡΠο δ 7.48 id, 1 Hí, 7,38 - 7,45 (m, 5H), 7,33 - 7,37 (m, 1 Hj, 6,()6 (d. M 8.54 Hz, 1143, 5,07 (s, 2H). 2,25 (s, 3H). O}.j3‘l>lb.LbíÍ;;0>8Sá
î~0>eäöi-iiIösi)-4-Jod'2-îïxétiIfeönzöí (850 mg, 2,6 mmol), 4 •{SfOluormetiS}- S H-pirazoI (53S mg, 3.9 mmol), féa-jodid (100 rag, 0,52 mmol), dfemulgirds (54 nig, 0,52 mmol), kálairn-karbonát (906 mg, 6,6 mmol) és DMSO (10 ml) degyét +120ο€ bomertdkldeH .20 Oráa át kevertetííífc, A reakciót környezett hőmérsékletre hütöttök·, 1.0 .ári $%-os vizes ammóniával; és· IÔ mi dibacetáttaí hígítottak, és erőteljese» kevertettük 20. perce» át, Az efegyd; etil-ac;etáttó,l «xttaháítuk (2x20 mi). Az összegyűjtött szerves extraktumoí sóoldattal. mostuk, vízmentes tnagnézítitn. szálfái, felett szárítottak, 6« sziHkagélre öntöttük. Szifikagéi oszlopo»· Végzett kromatogrM&amp;lassaL $%.40% «»i 'iâcçari.'læpîôn gradiens eiwálássai a eéhermékeí kaptuk olajként, amely állás közben színiden-szilárd anyaggá kristályosodott (6?ö ing, ??%), MS (Mí-1); 333,},
:H4-(benzíÍoxi)-'3“ösetíífe«il)'4-0riilaom}<'til)-íl-l-:i>trazol (670 arg, 2,0 ínra»»!), 20% akíiv szenes pallá-díum-kldroxid (SÖ mg), etattol (20 ml) és TÎ-ÏF (20 mi; ok-gyét tázattxtk *»0 psi hidrogéngáz byöiSäscm, környezeti .hőmérsékleten 3 napon át, és -+-50 Cö' h&amp;mérséklélen í napim áis hogy a reakció teljesen végbementjén, A 3-eakciöekígy«t említ töltetei'feeres'Zttlf süttök, és az anyaídgot öéiöményítettnk, így a céltermékét kapruk szinte-· fear ssiiárd anyagkört! (420 mg, 86%). MS (M-H): 243,0. Ό) lépés: etil-4-(l-(2-meÜl-4~(4-(irittaftytnetlÍ)-l:ff-air&amp;z&amp;M«iI)fen«.%l)b«ttÍ)foenz<>ái
2'Métii-4~(4d4riflrionaótjl)-lH-prmxoi-fdI)feaoií (2Ö0 mg, 0,83 mmoi) összekevertünk etiî~4-(l-*hidroxibutii)benzoáttal (lásd az (5;. köztitertnéket) (19 mg, 0,S7 mmol) ás vízmentes leirahsdrofinttnban <5 ml) fdoídottuk. Triieailfoszfmt (347 ing. 1,3 mmol) adtunk hozzá 0aC hőmérsékleten keverés közben, maid ezt követően 0,83 nri 1,5 M íhazoetil-azodikarbostiláf oldat«! < 1,2-4 mtirol). A reakcióek-gyet szobahőmérsékleten kevertettök sárga oldatként, 17 óra didiével a reakcióé legyet betö«ré«yítetrűk és iO ml etil-acdátol, valamint 5 mi heptám adtunk hozzá A szilárd anyagot kiszűrtük, és az anyahígot szilikagéire öntöttük. SziHkagél oszlopon Végzett kromatograialássd (gradiens 5%-4ö% etií-acetát/heptán) a célterméket kaptuk színiden űvegkánt (90 mg, 24%). MS (M-i-i): 447,2,
Etü4^(i^2~meül~4n'4-itd§uoïmeiil}'-lH''jdra2oi-Eii}fenoxi}butii)beö2öäi (90 mg., 0,2 mmoi), Itiima- bJdföxicb-íneaohiárát (24 mg, 1,0 mmol), metanol (2 ml), THE (3 ml) és víz (1 ml) «legyét fcevertettSk. 445SC hőmérsékleten IS órán át Az «legyei Ixnéraényitethik, 8 m! vízzé! és 2 ml i M káHrnaduárogén-szaifáttsl hígítottuk. Az «legyet etiÍ~»ee?áttal/hepi:áB (1 : ! arányú} elegyéve! «xtrsháltnk, -az exmtktume.t sée4datial mostuk, yíxmenies magnézium-szulfát felet? szárítottuk, és heteményheitük, így « cél tétméköt kaptok, fehér szilárd agyagként (84 mg, 99%}, MSyMzl): 419,2.
Btil-^-aminoproptmoaiHudroklond (46 jag, 0,3 mmol), 4--(k42-.tÎî.eùk4-f4-(triilv!omïeit!)'iil-pii'azol'!-41)fönösi)btttillbenzoesav(84 mg, 0,2 mami), HORt-hidrát t34 mg, 0,22 mraol), D1PBA (0,133 tol, 9,8 mami), és THF (3 at!) «legyéhez HXd-hidrokloridot (62 mg, 0,32 mmo!) adtnok egy részletben környezetihéméraéMe-ten, és a reakaóelegyei ugyanezen a hőmérsékleten három napos át kevertettüfc, Az «legyet 3 ml etíi-acHátls!, 3 ml heptánnai hígítottuk, és egymás más seiftet! -vizes oáootmí-hidt»gés4farbc>tiát.tei és s^ldattaí mostuk, vk* monies magnézium-szulfát felett szárítottuk, és sxihkagélre ömöltük, Szüikagéí oszlopot) végzett kromitrogra-lolssstil, IÖ%-SŐ% etibacetát/hepsáí· gradiens eináíással a eélterméket kapuik színtelen gumiként ($$ mg, 5:3%). !H NME. (500 MHz, CDCf) 5 :-:,01 (s, 1H), 7,84 (s, ÍH}. 7,75 (d,,M 8,29 Hz, 2H>, 7,4$ (d,,/ - 2,68 Hz, ÍH), 7,40 (d, 8,05 fik, 2H>, 7,20: (dd, 2,68, §,78 Hz, ÍH), 0,8! > 6,87 (m, 1B), 6,61 (4, J 8,78 Hz, ÍH), 5,21 (4d,2- 5,1:2, 7,56 fis, Ili), 4,1.8 (q,.J « 7,16 Hz, 2H), 3,73 (q,>- 6,02 Hz, 2Bi, 2,64 (t, J* 5,85 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,00 - 2,10 (m, ÍH), 1,81: - 1,90 (m, 1H), 1,52 - 1,61 (ut, ÎH), 1,44 - 1,51 (m, ÍH), 1,28 (t, /- 7,20 Hz, 3H), 0,98 (1,,/= 7.44 Hz, 311) MS t>í* lg 518,2. O) lépés; 3n44l-l3-metiM444irffluormet)l)~Ill-pireget-14>)fenoxl)botil)beittzamidff)^>iro|>áns«y·
Eijl-«íiÍ-3-{4-(Í-(2'-m^il-4:'(4-(aifluonneUl)-lH-'pím2ol-l-ií)feaö‘XÍ)buti3)-honzamíáQ)prQpanoát (35 mg, 0,11 ntmoí), íltmm-hidroMd-moBobidrá; (7,2 mg, 0,3 romol), metanol 12 -mi), THF (2 sal), és víz (0,3 ml) eie-gyét kevejtettük 22* hőmérsékleten 3 napon át. Az elegye) belöméoyitettük. Ή ml vízzel és 0,.35 ml 1 M kálium--hidrogéiv-sztilfáttaí hígítottuk. Az elegyet elil-acetáttal eztraháltuk, a;·: exlraktumot sóoldaftal mostak, vízme»- tes ínagnézium-szulfát Möu szárítottuk, «. betôtsétxyùetrâk, igy 3-{4-{1 ~(2»roettl»4-{4-itrillxtotn}«t)l}-ÏH·· ~pir<izol"l-ií)teni>Kj)butíl}bcttzamido}-propánL»avat kaptunk feliér szilárd anyagként (50 sag, 96%). !ll NMR (500 MHz, CDCU} δ 3,00 (s, ÎH}{ 7.84 (s, 1H), 7.75 (d,,A= 83 Hz. 211), 7,43 (d, J-2,08 Hz, i H), 7,39 (d, ./<=-8,7.9 Hz, 2H), 7,1 S (dd. 3 2,¾ 8,78 Hz, }H), 6,84 - 5,90 (m, IH), 6,59 (d,./ - 8,78 Hz, 1 H), 3,20 (dd, J·-5,1.2, 7,86 Hz. IH), 8,71 (¾. 3 5,94 Hz, 2H), 2,89 (i 3 5,85 Hz, 2H). 2,39 (s, 3H), 1,99 - 2,09 (m, S H), 1,80 * 1,89 (jiï, 1 H), 1,51 - 1,61 (ru, Í H), 1,42- 5,50 (m, 1 H), 0,93 (t,7 - 7,32 Hz, 3H). MS (MH): 490,2. 160.____fiéjda:.....3-{4-(R(6-(4-feud-lH-pir8Zol-i-i1)i..i1ndÙi-3dhi«ii«f>j5Mifi1)biÎStizafflidQli)ri>Uimssv, J, izomer
A elrft szerinti vegyùîetet kaptuk a 62, példa szerinti rácéin 3-(4-(}-(6-(4-fetttl- {//-pinucol-1 *il)piridtn-3--ilamlno)butil)bea?^íirido)propáns.íív feloldásával, királís SFC-t alkalmazva. Oszlop- Chiraicel AS-H. Méretek: 4,6mm s 250mm. Mobil tézis; 00/40 CO?/izopröp;iríöl Áramlási sebesség; 2,5 ml/perc, Módosító: 0,2% izopropilamin. Reieucías idő; 5,35 perc,
A ç|m szerinti vegGilefei kaptuk a 62. példa szerinti rtteito 3-(4-(1-(6-(4-16501- li/-pirazöl-l -il)piHdí»-3-d1amPio}bu1il)beaaamkio}propáasiiv .feloldásával, kitélis SFC-í alkalmazva. Oszlop: CMralcæî ÂS-H, Méretek: 4»óatín X 25Q.tmn, 'Mobil, fázis: 60/40 COFiznpropaocd. Áramlási sebesség: 2,5 ml/perc. Módosító: 0,2% koproptiamio. RetencíÓs idő: 6,25 perc,
A cím szériád Yegyületet álMtöttuk elő a 62, példa esetén, ismerteteti élj ázással analóg módon, 6-(4-fe&amp;U--1 ff-tmtdazol~ 1 -ii)piridm-3-amin alkalmazásával Oszlop: Waters Atlantis dCIS 4,6 x 5ünnn, ·5μ*η> Módosító: TFA 0,05%. Gradiens: 955«HjO/5%McCN>tól Jtécám 5%Hiö/9S%MeCNdg 4,0 percen kérésztől, vällö&amp;ÄS 5%Hj0/9S%MéO4-né! 5,0 percen. kérésziül. Ázamlás: 2,0ml/pere. Rete»eiós Mô: 2,38 perc. MS (MM): 484,0. ainkSolurtmánsáv
â)_l&amp;fe_......ísMsímséBméML· hmmái
A cím szeri mi vcgynleiai állmaink c:ô az 1. példa A) lépése esetén ismerteteti eljárással analóg módon. (3lí köztitermék és {! OS), köziítermék alkalmazásával. *H NMR (400 MHz, CDCh, δ): 8,18 (s, ! H), 7,96 · 8,00 (m, 2 EK 7,62 <d, /-2,7 Hz, I M), 7,52 (d, J * 8,8 Hz, f H), 7,36 - 7,40 (m, 2II), 6,85 idd, J- 8,9, 2,8 fiz, I íí), 4.34 (q,7- 7.0 Hz, 2 Hi, 4.13 (ά,./ 8,4 Hz, ] H}. 2.26 is, 3 H), 2.13 - 2,22 (ín, 1 H), 1,87- ],% (m, i H), 1,38 - 1,72 (m, 6 H), 1,33 - 1,38 (m,3 H), i ,22 - 1,32 (sa, 214). MS (MM) 439,3.
(t/-)-Eíii~4-((6-(4-klár~3'ííieid^lAíqr!Írszcd~i-il.)pí.HdÍ!i-3-í.lamÍiK>)(ci.kiopeKt!Í)metil)bs;nzoát (78,6 mg, 0,179 mmol) KBítaiiojban (1 sál) és setíahktottmáiibs» felvett (1 ml) oldatához 1 N: vizes aflriam-htdzoxidot (0,36 ml, 0,36 mrno!) adtoifc, A reakciói 5Ö*C hőmérsékletre· melegítettük' 10 percen át. A melegítőt leállítottuk, és a reakcíöelegyet szobahőmérsékleten 1 érán át keveriettíík. A resfcdésfegyet hettaényiiettök. A maradékot vízben felvettük és.pH «4 értélére aavanyitoltnk 1 N vizes sósavval, A kapott esapadékot szűréssel össze-gyűjtöitök, és vákuum alatt szárítotok, így a cím szerint! vegyületet (68,3 mg, 93%) kaptunk fehér szilárd anyagként, :!H NMR (40(5 MHz, 0),0.0, δ): 8,19 (s, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 2 M), 7,66 - 7,69 (sa, ! H), 7,48 (d, M 8.4 Hz, 2 H), 7,42- 7,45 (m, 1 11), 7,03 {dd„/- 8,9, 2,8 kb, 1 11),4,18 (d.,/ Ä 9.2 Hz, 1 H), 2,22 h.3H), 1,93 - 2,07 (m, 1 H), 1,43 - 1,74 (m, 6 H), 1,23 - 1,38 (m, 2 H). MS (MM) 411,3. C) lénásy (;i/-);Mclii-3-(4-(t6-(4-kl«rM-mrnvi-l//-nlfazel~l-il)pMdia-3-llittt,line~ll'elkl»ucatil)«tetsl3^ MMámMííMmtsiiál
A étre Szeristii yegyîlietet állítottuk «.lő a 2,.példa C) lépésé eseiéo ismertet««: éijárással aftsiog módon, {;4-/-)^r^6.(44d^3*nK?tílsW‘pjrazo!-.l-ö)piríáta'5-íIaöMia{>}{elMöpeötM)n)éíi0feeö'^36Sa¥ alkalíaákásávál. *M NME. (4ÔÜ MHz, CDClji S): S,.I:S is, ! Η), 7,66 - 7,72 (hí. 2 B), 7,61 (d,./- 2,7 Hz, .1 M), 7,49 - 7.54 (re, 1 H), 7,77 (<i, ,7« 8,4 Hz, 2 Ή), 6,85 (dd, 7 0,7,7 Hä, I H), 6,78 (t, 7- 6,0 Hz, 1 H). 4,09 * 4.14 ire, 1 H), 3,65 - 3,72 (re, 5 Hí. 2,59 - 2,65 (re, 2 Hl, 2,26 (s, 3H), 1,86 - 1,96 (tn. 1. H), 1.,35- t»?3 (re. 6 H), 1.19 - i,32 (re, 2 H). MS (M+l) 496,4. 0~Jl^..„10i::3::14::lllÍ::l±kK;rr^ A élre szerinti vegvöleM állítottuk «tő a 4, példa E) lépése esetén ismerteteti eljárással analog módon, (t7í)?iaéttí‘3*(4^(6^(4^kÍór-3-meííin^|JitázoM-ll)í5Mdúi^34iaia:iao)(cMop8atll)8aéi.ll)l3$8iftjí\idó)í>fö^M0!áí álkáltftáaasávál, !H NMR (400 MHz, CP:!0P, 8): 8,19 (s, 1 H), 7,70 - 7,75 (re, 2 H), 7,66 (4,/-** 2,5 Hz, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 7,06 (dd, 7^ 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 4,17 (d,,/- 9,2 Hz, 1 H). 3,58 0, 7- 6,9 Hz, 2 H), 2,59 (í, J - 6.« Hz, 2 11). 2,22 ($, 3 Ht. 1.97 - 2,08 (re, 1 H), 1,42 - 1,75 (re, S H), 1.23 - 1,39 (m, 3 Ht. MS (M+l) 482,4. lMU2j?Âll;j.(j77-b:V14d.Ht?::Îàd^^
lÉMM
(1Ö9),· köztttetmék .(4.2,3 .i»g, 0,178 remei) inélapolbán íölvélt (1,S mi) oldatához jégeeeiet (20 pL, 0,4 imnoí) és (S). .közíítisreéket (4,1,0 rég. Ö, 195 turnéi) adtunk; Végül defeaborrétl (13 mg, ö, i 1 mmöl) adagoltunk, és a reakciódegyet szobahőmérsékleten 65 önt.« át keverteltük. A reakcióelegyet betöményilettük. A nyers maiadéitól etil-aceláthan felvettük, teilte« vizes nátnum-hidrogén-karbonáttal (3 x) és sóoldaitaí mostuk. magnézH ura-szitllaí fidéít sgáfiiöitnk, szÖrtílk, és ixdőm.é&amp;yilettüL l%sh. ószlopknnnatográiiíás tísztitássaí (10-709¾ étik -acetátéhepíáni e»M'{{'{6-(4-(pjndio-2-t]H/i-pm«zoi'}~ií)piftdin*3-i}an»no)botiÍ)benzoáUM (19,6 mg, 25%) kaptunk. :H NMR {400 MHz, CDCij, ö): HM (% I H), 8,56 idd. ./= 4,9, ! .0 Hz, I H), 8,16 (s, I H). 8,00 {d, >-8,2 Hz, 2 B), 7,61 - 7,72 (m, 3 H), 7.50 {6,./- 8,0 Hz. í B), 7,39 (d,,/- 8,2 .Hz, 2 H), 7,10 («idd,,/» 7.5, 5,0. 1,0 Hz, 1 H). 6,88 idd,./- 8,9, 2,8 Hz, 1 B), 4,34 (q,./ - 7,2 Hz, 2 H), 4,23 (d,5,5 Hz, 1 H). 1,71 - 1,90 (m, 2 H), I ,31 - 1,54 lm, 5 H), 0,94 (t,,/» 7,3 Hz, 3 H), MS (M-M) 442,4. 1ΙΗ...Ιι&amp;^ι.'.··1ιΒ:^{ΜΗΗ4:ΐ£&amp;1ΐΜ^ο^ pássav A sím szemű vegyölélet álipóttak elő a 163. példa B}-D} lépése eseté»: ismerteteti: eljárással analóg módon. (G-i-etlM-O •{6-(4-{piridin-2*jlH//-pífazoM-tl)pifidítt-3-t}amrao)buH1)be}«5í>át alkalmazásával. Oszlop: Waters; Atlantis dClS 4,6 x SQmm, Sptó. Módosiie; TFA 0,-05%. Gradiens; 9$%Ηΐ065%Μ«€Ν-ιό1 lineáris 5%B;W/95%MeCN~ig 4,0 percen kerészinl, változatlan 584 H20/9S%MeCN-nál 5,0 percen keresztül. Áramlás: 2,0;«l:'p;m-. EetcnGos ld(>: 2,20 pere. MS (Mr 1): 485,0. mmmmx
A eins szerinti vegyüleístáiiítotiulí «16 a 62. példa A) lépése esetén ismertetett eljárással analóg módon (5). kőaitermék alkalmazásával. *H MMR (400 MHz, CDGlä, ö): 8,59 (s, 1 B), 7,98*8,03 (m, 2 11), 7,90: (s, 1 M), 7,65 - ?,71 (m, 2 H), 7,51 - ?,S6 (m, 2 H), 7,32 - 7,43 (m, 4 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 6.90 (dd, J - 8.8, 2,9 Hz, 1 11),4,31 - 4,41 (m, 3 11), 1,73 - 1,90 ím, 2 H), 1,32- 1.51 (rn, 5 H), 0,92 - 0.98 (tn. 3 H). MS 1Μ+Ί) 441,4.
A cím szerinti vegyül««! áliikdtnk do a 2. példa- B) és C) lépése esetén ismertetett eljárással analóg módon 0ί0-4-(1-{6>(4'Γ«ηΐΙ-11?··ρ{ΐ·32οί·}-ΐ})ρΐ^ΐτί··3·ι|{Βηΐ»ο)&amp;»'ίΐΪ}1>««^08{'.!&amp;»'^ί«'·Ι>αί11:·'3-(1η«ί1ΐ«ϊηί«ο}ρΓ«ρ»»<;ΐ'' át alkalmazásával, MS (MM) 554,5. pátesay •A-óim.· 8Z$rinîi vegyttkdet állítottuk eSö az 1, példa C) lépése esetén ismerteteti eljárással analóg utódon, {-i':/v)»-tere"fewttl;v3'OV';'m«tíl-4-(í-(6-(4-&amp;»il*l//--pir8zol-Í~il}ptridts-3"iiat»tno>feutíl)l)etxzamxdo)í>*öÍpaaoát alkalmazásával. Oszlop: Waters Atlantis dCHí 4.6 x 50nrm, Spin. Módosító: ÎFA 0.05%. Gradiens: 95%HzO/5%MeGN-tól lineáris S5His0;95%MsCN-ig <1,0. percen keresztül válkszatto 5%HzO/9S%MeCN»öál 5,0 percért kereszM. Áramlás: '2,0mi?perc. Reteaciós idd: 3,27 pere. MS (MM): 498, t ΙϋΜίδδΕίΐ
IdMiSC
Rat:é;n 3 -{4-< 1 -(6-(4 · en 1-3 -metii- l//-pirazol-1 -il >ρΐη6ϊ0-3-ίΐ8ηιί&amp;ο)1>0ΐ1ΐ){5«η^ί«ΜΟ)ρί0ρέ}ΐ8ά.ν8ΐ' állítottunk elő a 63, péids esetén ismertetett eljárással analóg módén, (110). kMtitemÄ alkalmazásával, !H NME {400 MHz, CÖjDD, 8): 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,76 (m, 2 H), 7,61 (d, ./=» 3,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 3 H), 7,88' (dd,,/-· 8,9, 2,8 Hz, 1 Ht, 4.41 it. ./-6,9 Hz. 1 il), 3,58 11../ 6,0 Hz. 2 11). 2,60 (t, 6,9 Hz, 2 H), 2,44 (q, J~ 7,5 Hz, 2 11), 2,20 (s, 3 H), 1,6? - 1,92 (m, 2 H), 1.51 - U6 (m, 2 H). 1,18 (6 J - 7,5 Hz, 3 H), 6,95 (t, 7,4
Hz, 3 H). MS (Mi 1)450,4.
Raeéni 3··<4··(1 •(6-(4'ett!-3'ntetii-l//-pimzoi-l-il)ptrid«5-3-ilamino)batíi)bc»zamido)ptxípánsavst oldok hmk k traits SFC alkalmazásával, így a két különálló enantiomer! kapmk. KírálH SFC' Chlralcei O.Í-H, (Οχ 230 mm; Mobil fázis 65:35 COj/metanol, lOm.l'pere, Reienciós idő: 3,03 perc i 1. izomét), 5,4? pete (2. rxomen. áteiiiaasáaiaatMMiix
(1 ! 81. kö/titermek (218 mg, 0,400 tntnoi) tekáináröftimnbad (2,60 ml) és meíauóife&amp;ö felvett (2,00 ml) oldatához 1 N vizes nátrium-hklroxidoi (2,00 nil, 2,00 mmol) adtunk. 10 perc elteltével az oldatot csökkentett nyomáson betöroényítettük, a tetrahídrofxtrá» és metanol eltávolítása érdekében, 1 N vizes· sósavat adtunk hozzá, .az elegy pH”4 értekre állításához. Ar. elegye! leihen vizes nátrium·kioruklal :(2Ö· mi) htgttotütk, és eiil-acetáttaí extraháliuk (3 x 25 ml). Az egyesített szerves fázisokat szántottak (NajSCl) és szűrtük, és a szikié!«! csökken tett nyomáson beíöinéay(tettük, így (Ä)-5-(6-(( l-{3,S-dlmeSli-4“(4-{trtíluomieiil}-l//-psfazoI-t-i!)fcnil>-3-tnetsí* buril)aníino.)nikoímamido.ipropcínsavat kaptunk, *H NMR (400 MHz., CDCU. δ): 9,25 - 9,15 (ro, I Π). 8,25 (s, t Η), 8,18 (d, J- 9,2 Hz, ί Π). 7,95 (s, 1 Hi, 7,78 - 7,68 <m, 2 Hi, 7,11 (s, 2 H), 6,46 (d, J -··· 9,2 Hz. 1 H), 4,-18 - 4,39 (m, ί H), 3,85 - 3,65 (m, 2 Hi, 2,64 (i, J - 5,6 Hz, 2 H), 2.10 (s, 1 H). 2,00 (s, 6 H), 1,96 - 1.36 (in. I H), 1.,81 - 1,70 (m, 1 H), 1,70 - 1,59 (m, 1 H), 1,02(6.7^ 6,4 Hz, 3 H), 0,96 (d.,/- 6,4 Hz, 3 H). MS (MM): 518,.7. 169. néSda: {59-3-46-(0 -(3,5--{1»η€ί:11-4-14~<ΐΓίΟ«<:>ΐ':ί>»?1ΐ1)ΠΗ-ρΐΓηζί>1-1'4ΐ)17ίη11)~2-χ»<ί4:Ι1ΐΜί111)ϋίπΪ!η<ί)-olkotinatnidotorogánsav
A ciro szerinti vegyöletet álfttottuk elő a 163, példa esőién ismertetett eljárással analog módon (119). közotetmék alkalmazásával !H NMR (400 MHz, CDC1.-,, 6): 9,25 - 9.15 (m, 1 II), 8,25 (s, 1 H), 8,18 (átJ*· 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H}> 7,78 - 7,68 (ra, 2 ff), 7,11 (s, 2 H), 6,46 (d, 9,2 Hz, 1 ff), 4,48 - 4,39 (œ, 1 H), 3,85 - 3,65 (m, 2 Π). 2,64 U,J- 5,6 Hz, 2 H), 2,10 (s, 1 H), 2,00 (s, 6 ff), 1,96 - 1,86 (m, ! H). 1,81 - 1,70 (nt, 1 H), 1,70 - 1,59 Cm, ! H), 1,02 {«,./ 6,4 Hz. 3 Hí. 0,96 (d,J-6,4Hz, 3 H). MS (Msί): 518,7.
A) lépes; (97-,6-A;HdSikii>entjl(3,5-dimertl--4'-i~4-(i:riiltiermetü)~l/,NpIeazol--!~li)fe:«ll)nieiil)-2-ineti.H tm>nan-2-szuiflnamid
CiklópeíUllmagaézaim--brömidöt (2 M in cliedl-éter, 3,46 nil, 6,92 íomöí) és ditnettlcinkei (2 M tokióiban, 3,89 mi, 7,78 mmoi) kevertettünk 15 pereea ál. Ezt 82 oldatot adtunk hozzá eseppenkém (1003). közti termék. (1}2:8 g, 3,46 mmol) ietrahidroEninfean felvett (34,6 ml) oldatához -78*0 hőmérsékleten. 5 óra ekekével, további adagetklb{>entü.magnézrum9bmmid<'4 (2 M dleiil-dterbeix, 0,86 mi, 1,72 romol) és diroeti leinket (2 M í oltiolba«, 0,95 ml, 1,90 mmöl) - amit 15 percen át hagytuk elegyedni - adtunk, hozzá eseppenkénl a reakció-eiegyliés -7IHC hómérsékkíieti, 1 -önt éltekével az oldatot -785C hőmérsékleten telített vizes ammóniurn-klortd (10 ml) hozzáadásával kvenosdlük. Az Így kapott -sstoszpenziét hagytok szobahómérsékfciTC melegedni. Az etegyet 120 ml .telkeit visses .aromójimm-kíoríddal és a felvált szilárd anyag feloldódásához szükséges mennyiségű vízzel hígítottak, Ezt az oldatot:toil··acetáttal extraháltak (3 x 120 mi). Az-egyesítek szerves fázisokat szári toltak (Nrs:.<SO.i) és szűrtök, és a szürletet csökkentett nyomáson betöixiényítettük. Oszlopkromatográfiás tisztítássá) (etihaectát/heptán) (N'-)-AMciklopemíl{3,5-dímeuS~4-(4-(u'íilüomietil}~3//-pirazoi~!-il)fenii}metií}-2--tnel ti propán -2- águl Cmamidot kaptunk. äH NMR (400 MHz, CDCh, 6): ?f94 (s, í H), 7,75 (s, 1 H), 7,09 (s, 2 Hí, 4,03 (d.,/::: 9,2 Ha, È H}. 2,41 - 2,27 im, í Ht, 2,02 (s. 6 H}, 1,99 - tJ? (m, 1 H), 1,72 {.35 fai. ? H), 1,23 (>v9H), 1.16 - 1,04 (m, 1 fi), MS (M t l)' 442,5. B) lépés;ttN)"cMn8eittiU3'5-tíímetiN4N4^ftni!lttotn«etv)-l//~píra?JoI~:I^Í?ffcutl)utetatíaHtin~kÍdra- klórul
(4/- )--:V-{cik!opet',tt{(3,5"ií{mt'tii-4"{4-(iriíhionne!.tit"{ N-pirazol-l -ij}i'ömí}meiö)-2-tneí.íipropáír-2-«SKulfmamid Π ,184 g, 2.680 mmol) metanolban felveti (13,4 ml) oldatához:, hidrogén-kSoridői (4 M íkoxáuban. 3.35 ml, 13.4 romot) adtunk cseppenkéní. A reakciáelegyet csökkentett nyomáson betoményítetrük, igy (t/-)-' c: ík í opexi í i 1 < 3,5 - dt n s o t í I-4 - (<4 - (íxs fl u or met ü > - 1H -pirazoM -d)lenil)raeumamin-hitkokioridot kaptutík. Ή NMR (400 MHz, CDjOD Ô): 8,33 (s. 1 Hí, S,07 (,:, í Hí. 7,3! {s, 2 H), 4,05 (d,./ 10,6 Hz. 1 H). 2,35 · 2,51 (m, 1
Hl. 2,10· 1,98 :(m, 7 H), 1,89- 1.39 (m,6E), 1,20- 1,14 (ni. 1 H), £LlifejsMll:£hírbeí:Íte
Mklksíisáí
(4/-)-Cikfoí5e:nííl(3i:5-d:tmeíii-4-(4-(tíliÍnonnetí!)-:l/í~pífazol-l-ll}íénil)ínetauamm-iíiöu>kk)riíl (1,002 g, .2,680 rumot} és kálium-karbonát ( i .51 g, 10,? mmol) N,N!'djmetilforntamidban felvett (5,36 mi) elegyéhez tneiil'6-0u(irnikotiiiatol (472 mg, 2,95 mmol) adtunk. A reakciót 8S°C hőmérsékleten melegítettük. 15 óra elteltével a reakciói szobahőmérsékletre hütöttük. vízzel hígítottuk (50 mi), és ebkaceíáttal extraháhuk (3 x 50 ml). Az egyesített szerves fázisokat szárítottuk (Na;>SO.O és szűrtük, és a szünetet csökkenteti nyomáson betöményt-teítük, Oszíopkromaíogrúfiás tisztítással (eíil-aeetát/heptáu) nieiil-(-t·-/-)-6{(cskíopeotilt 3,5-<Hmetll-4-(4-(trinnor-mcíít)-1 H-pírazoM-ít}fe»i!)metíi)ammo)aikorinátot kaptunk·. !H MMR (400 MHz, CDClj, o): 8,67 (d, J ~ 1,6 Tíz, ! H), 7,99 (dd,./ 9,0, 2.0 Hz. 1 H), 7.93 is. 1 H), 7,75 is, ! H), 7,Í 2 (.«. 2 H), 6,28 (d, J 9,0 Hz. 1 H), 4.43 · 4,33 (m, í ti), 3.87 (s. 3 11}, 2,36 · 2,23 írt!, 1 11}, 2,04 - 1.97 (srt, 7 H), 1,77 - 1,41 (tn, 6 H), 1,3? - 1,28 Ort, 1 H). MS (M -l): 47 3,2.
Uothtsav
(753 mg. L59 mmol) íetrahirftxjfufársban <7,97 ml) és metánéiban: felvett {7,9? tnl) oldatához 1 N vizes nátrium·* hidroxjdot (7.9? ml, 7,97 mmtd) adtunk. í 6 óta eiídtevd az oldatot csökkentett nyomóson bctöméayjtettük, a tettalndroforâ« és metanol eltávolítása céljából I -M vizes sósav adtunk hozzá az elegy ρ.Η=4 értékre áilítáaáhöz, Az «legyet- felttett. vizes nátrlum-kJoriddai {30 -ml) hígítottuk, és edl-acetáttal- extraháltak (3 s. 50 ml). Az egyesi-tett szerves fösisokat szántottuk (NíbSGU} és szűrtük, és a szűrt étet csökkentett nyomáson beíöményítetíük, így (^A>ó<(ciklo^é»tjlC3iJ(-dlf«etE'»4-{4-{öjfluerm^l>ÍHspira2o{-l-t0le«d)met-U)smlno)ttikottnsavat kaptunk. }H MMR (400 Milz, CDf.1v hi 8,68 (s, 1 H), 8,14 t'd. J= 9,2 Hz, 1 H). 7,94 (s, 1 fi), 7,75 fs, I H), 7,15 is, 2 H), 6.39 (cl, J- 9,2 HZ, 1 H), 4,28 - >1,18 (m, I H). 2,44 - 2,3 í (m, 1 H). 2,12 - 2,05 im, 1 H), 2,01 (s, 6 H), 1,78 > 1-,40 ím,6 B). 1 ,36 - 1,28 te, 1 Hi. MS (Μ~1): 459,5,
(s/> ):-6>({CíkíopenttU3iS-d3meúk4-(4-{trí.nuonnehl.)^lií'-gít^ohl-l:l)ftittl)méti.l)á.mm<s)mkoti-usav (73 í rag, 1,59 nwmi), jí-alani» e<il-észíet-hidroklorid (Sin mg, 3,19 mmoi) és 1 -hidroxi-7-;rzabenzoiríazól {336 mg, 2.39 üiitiöí) dikiónnéíártban felvett (15,9 ml) éiegyéhéz tnetifaminí (0,782 ml, 5,58 moró!), tílgjd ézt kíívetöeu A'-(3-dií5ieti!affiinóprópiÍ)-S">ettlkarbodíii«íd-hiá'oklorídot {465 tng, 2,39 tntnol) adtunk:.- 70 óra elteltével az •«legyét diklormetaönáí higitottuk (50 ntí) és vízzel (3 x 50 mi) és telített vizes »ámum-kloriddal (50 ml) mostuk. A szerve* hszisl: szánlöítuk 0%SU}) és szűrtük* és a sziiriéteí: csökkentett nyomáson betömépyitettiík, Ösz-kípkíoruatografiás tisztítással (etil-aeetál/heptán), kiráiis SFC alkalmazásával· (Cellulóz~2 oszlop, 21 mm x 250 mm, 35% meiaikdlkarbon átöxid etets) etîb3-(6-((ciklopentii{3,5-(bmetil-4-(4-(triiluormetil)-'lé/-pifazol-l--il)fentl)nietü)amín0)nlkednamído)pmpaaeáteh 1. izomert (SFC retendes idő 2,71 perc) és el:íl-3~(6-((cíkio-pent}l{3-5-dimelll-4-(4-(tfifluDmteti|)-{if-plrazol'.)-ir)fenil)tnett{.)amino)nikotmamldo>pfX)partt>akst, 2. izomert {SI C retenciós idő 3,43 perc) kaptunk, *H NMR (400 MHz, CDOK. d): 8,45 id, J ~ 2.0 Hz, 1 H), 7,91 (s, í H). 7,81 - 7,72 (m, 2 H), 7,09 (s, 2 H), 6,84 (t, ./== 5,7 Hz. 1 I I), 6,4 ! - 6,27 (m, 1 H), 6,26 (d,./- 9,0 Hz. 1 H), 4,33 (t, 7,6 Hz, 1 1 H, 4.14 íq.te 7,1 Hz, 2 11), 3,65 (q,te 6.0 Hz, 2M), 2,59-((,./== 6,0 .Hz. 2 M), 2,33-2.19 (m, 1 H), 1,98 (s, 6 H), i .96 1,88 (m, 1 H), 1,74 - 1,37 ins, 6 H), ! ,34: -1,24 (m, 4 H). MS (ΜΗ): 558,5.
Etil- 3-(6-((eikiopeittil(3,5~dmk:liM-HKrtÄormet§)n/:6^:tni5öHHÖfe propánnál. !. izomer (33¾ mg, 0,437 mmol) ieirahidrofutánban (2,29 ml) és metanolban fdve.it (2,28 ml! oldatához ! M vizes Hâtrjuœ-lndrox«lot (2,28 ml, 2,28 mmof) adtunk. 10 pere elteltével az oldatot csökkenteti nyomáson betöroényhettük a tmahidrofuràn és metanol eltávolítására. 1 N vizes sósavat adtunk hozzá as. elegy pH~3 értékre történő beállításához. Az degyet telített vizes náítium-klonddal (15 ml) hígítottuk, és ail-acetáttal extraháltuk (Ï x 25 ml). Az egyesített szerves fázisokat szántottuk (NíoSOH és szűrtük, és a sziklatét csökkentéit nyomáson- betöméiiyítettüfe, így 3^(0--((0^5)5^111(3,5^^0^1--4-(4-0.5:1^.00^^.11)^1.^^550^141)85011)0^^ tíi)á«tmo)mkoíinamido)propánsavat. í. izomert kaptunk. *11 NlvlR (400 MHz, CDCH, δ): 9,34 · 9.42 (tn, 1 H), 8,58 - 8,48 (m, 1 H), 8,22 (d, J « 9,2 Hz, 1 FI), 7,93 (s, 1 H), 7,82 - 7,72 (tn, 2 M)- 7,0 {% 2 FI), 6,54 (d,9,4 Hz. í H), 4,20 - 4,68 (m< 1 Fi), 3.81 - 3,64 (m, 2 11). 2,67 (t,,/ ^ 5*5 Hz, 2 Hl, 2,44 - 2,33 (m, 1 H). 2,1-8 - 2,06 (ta, 1 H), 2,01 (s, 6 Fi), 1,75 - 1,36 (m,6 FI), 1,33 - 1,19 (m, I B). MS (M-f-í): 530,4. 371, példa: 3"(6H(dk}qpntit>l(3,5MlnieHH4-(4"(ly>l)ttórmetíl)-l/2-párazoni-íÍ)ídtll)nle(íÍ)ámÍoó)-uikeítmtmidniprtntáasiiv,, 2. Hemer
A cint szerinti vegyöletet állítottuk dó a 170. példa F) lépése esetén ismertetett eljárással analóg módon, 0t-ö-3-»(.64(őiklb|W‘ntllí3,5-dlntet!l-4-(44ti:üluórtneul)*-lH--plraaol-i-íl)fot»3:)rnoul)amtnO'lnlkotm8mido}prtípano·· át, 2. izomer alkalmazásával. :FI NM:R (400 MI-Iz, CDClj, §): 9,54 ,. 9,42 (m, 1 H), 8,58 > 8 ,48 (m, 1 FI), 8,22 (4, J - 9,2 Hz. 1 H), 7,93 (s, 1 11), 7.82 - 7,72 (:n, 2 H), 7,12 (s, 2 Ht. 6,54 id,./- 9,4 Fiz, I 11), 4,20 - 4,08 (m. î H), 3,81 - 3,64 (ta, 2 H), 2.67 (t, ./- S,S Hz, 2 11), 2,44 - 2,33 (m, 1 FI), 2,18 * 2,06 (m, 1 FI), 2,01 (s, 6 H), 1,75 - 1,36 (m, 6 FI), 1,33 - 1,19 (m, 1 H). MS (Md): 530,4. 173. példa: ΝΠ4-19,4,94níhn>r-l -(,A-jé-itnOjitürnidiS)-IIf-túrázok 1 -illpintUn--3«it)aiHÍno)batíljben-zoíi j-fíetit-aianln. 2. Homer
Allégés: d7-Eetil-4-(4,4,4-4rifluor-l-ititlroxlbnílilbenzoát
Eiii-4>j6dbeszoát Π,21 ml, 7,24 rámol) tetf&amp;húkolurártban lé 1 ven (12 ml) öídáiábos -40-C hömérséklfö îen |®9p^UíS!^néxitBn«'k»orid/Klium-fck5n.d· komplexet (6.13 »il, 7,97 mtnol, I,3M £éíriihiííjs>Eorárib;iîî) adtunk cseppen.kept, Ás elegyet feevertetíük körülbelül 1 órán át, majd 4,4,4-táHoortmtáöalt ((1,761 mk @>724 named) adtunk hózzá oseppenként, As elegye! -49^C Mtiförsékleien 15 peree«: át kevertettüfc, «s lassan környezeti hőmérsékletre mdegtteltük. 12 óra alatt. A reakciói vises 1,ÖM sósavval kvenaselkak, es ä vizes rétegéi eiil-ácíeíáttal extraháltak (3x). Az egyedien szerves rétegeket magnesium-szulfát felett szántottuk:, szidtok, és vá-kuamban beiömériyiteitük, Az·alkoholt továbi tisztítás 'nélkül használtuk fel.
.Oiidörmeiánbari (28 mi) felvett (:v'--)>et:iÍ<4Á4í4,4«trd%or”í-hldroxíbuiil)bea2öát (2<lö g, 7,60 mmed), dimetih-szuííósid (22 ml) és íríetilamm (5,29 tnl, 3 8,0 rtunol) felegyét 0°C hdtnétsékieire Mtötíük. Ké»-4£k»d<%Mdi»· komplexet (3,63 g, 22,8 mmol) sdttötk hozzá részletekben, és az elegyek ös€ hötnCrtókietert 1 órán át kevertettök, ezután lassan hagytok környezeti hőmérsékletre melegedni 12 óra alatt. A reakciót viszel kveneselíük, és dieíil-étencí hígítottuk. Λ vizes réteget dietíl-éterrel extraháltak, és tsz egyesített szerves rétegekéi sóoídaöal mostuk. Az összegyűjtő« szerves extrektiaaokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtök, és vákuumban ifötösróuyitfitfók, így nyers terméket kaptunk szilárd anyagként, amit tövabbí tisztítás nélkül használtunktól.
Nyers etíl-4-(4,4,4rtrlí]«o:rbmaaol!)benzeái (0,060 g, 0,7.2 romol) és 6-[4»{trífUi0rtuetíÍ>· Hî-pirazoî-1--iljpirklin-3-atnin (0,050 g, 0,22 mmol) metanolban fölvett (2,2 ml) oklatéhoz dekabontttt adtunk (8,9 mg, 0,066 terne·!} .A reakeióelegyet 12 órán át környezeti hőmérsékleten kevertelek, A «stkcíéelegyet vizes !,0M sósav· val kvencsehük, és vákuumban helóményíiettük A nyers anyagot 1SGÖ· MPi.C tisztítással (SiQj, 0-500% etíl-aeetátdiepíán): a termékét kaptuk (47g, 42%) olaj formájában. !H NMR (4i)0 MHz, CDCÍ,): δ 8,63 (s, Ili), 8,06 (d, .1 - 8,4 Hz, 2H). 7,80 (s, ÍH), 7,75 (d, J - 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d. J « 8,8 Hz, ÍH), 7.38 - 7,45 ím, 2H), 6,96 (dd, .1 =* 8,8, 2,7 Hz, 1II), 4,50 (t, J =* 6,2 Hz, 5H), 4,37 (q, .1' « 7.0 Hz, 2M), 2,07 - 2,32 (m, 4H), 1,39 (i, } « 7,2 Hz, 3H). MíMMH-i): 487.3, I» lésrés: (-!-/-H~i4,4,4-tnfio«r-1-(16-i4-{trinMornreUlHU~ttír»z.óI-l-ll1pir*dlu-3-iliamíat0hutUibfeft- .zoesav
ΙΑ ^J-'Eii]'4-[4,4,4-tnfíuer'l~(|6^i'4"(sril]«dmíetÍ!}'4H-'|>iraxoi-í'i!]pSTÍdm^3“SÍ}amÍííö}feiíöl]ben2:oáí: (46 οϊ$, 0,095 mmol) menüidben (0,19 ml) és tcímhídrofuránban iulveíl (0,095 ml.) eiègyét vicies Hmmvhkiro.xiáda! (0,095 ml, 0,19 mmol, 2,OM) kezei! ük. Az elegvet környezeti hőmérsékleten 12 órás át keverísitítk, A reakció-elegyes vákuumban bctőraénytletrük, majd vízzel hígítottuk és vizes 1,0.M sósavval ssvajxyitoitiik. Az elegyes: ezután vákuumban másodszor betőményhetlök, és a nyers maradékot tovább' uta iakítás nélkül haszí?álixík fel,
:ElÖ'-3-'8m'ÍBOprópiöBábhldroklovíd (23 mg. 0,19 mmol), (^A)>444:,4,4-tftfíóö^í4(ó-|4-(tóílttömietí))--11í-pbaaöl-Í'-il3piddí«-3-ü)4»íaö)b»tíllbeíiZí!esav(44. mg, 0,096 ramol), tódmkíhaazolsfiázóli'Mtlráí (Î 5 mg, 0,096 mmol) és öiettíamio (55 ni, 0,39 minois ciiklörmcíánban felvett (0.96 mi) elegyéhez 1-etti-3-(3--thmetflam'h50i5ropd)ksrfetXlüötód-'hiátíklí»ldöt (21 mg, 0,11 mmol) adtunk. Az elegyet 2 órán ái .környezett hőmérséklete« kevertettük, A reakciót vizáéi hígítottuk, és a szemes réteges szénálaszíottuk. .A vizes réteget, diklénneián«»! (2x) extraháltak és az egyesített szerzés rétegeken nátrium-szulfát felet· szárítottuk, szőrt ők, és vákuumban beíOményi tettük. A nyers anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel. .MEteÄiäteMi
Nyers i-N-y-etd N-(4-[4,4,4-trífíuorO'({6'-[4 Aöifiuorníetii)- 1.Η<·οίί0Ζο1Ν.-ί1]ρ0Μίη-·3-ί1ί áminö)butílj-bertzoxl) -'béta-almunát (52 mg, 0,093 amo!) -degyét feloldottuk. met&amp;ttölbmi (0,30 mi) és tetrtüudröfúránbsu (0,10 ml), majd vizes ,lhíttm-»hidíöxMdaÍ (0,093 ml, Ö. 19 mmöl, 3,öM) kezeltük. Az elegyet környezeti hőmér-sékMert 1 órán át kevertettük, A nyers re&amp;kcióetegyet vákuumban betöményitettük és a maradék szilárd anyagot vízben (0,50 ml) MoMotiutik, vizes 1,0M sósavval 'keceltük köröíbdlöl pH«6 érték eléréséig, Így n csapadékba« N-|4-Í4,4,4-tAdaor-lA{6-'[4AÍrífítíöfmetil)'lHiíifázob:ÍAijpind.m-3di}amíno)butil]benzoiil-béía-aíanint kap-bank fehér gumiszeni anyagként .A két emmflamer terméket szétválasztottuk királia SFC alkalmazásával, Oszlop: Chiralpalí AD-Π. Méretek: 21 x 2S0mm. Mobil fè 70/3() C02/snetanoL (1. csúcs, 0,30 g, 22% és 2. csúcs, 0,30 g, 223¾). Áramlási sebesség: 65nil/perc. Módositó;· nincs,. Analitikai SFC; Ckiralgnk AD-H, 4,6 mm * 25 cm: SFC Mobil fázis 70:30 C02/Metauol, 2,5 tnl/perc, analitikai retenciós idő; 2,97 pere (1. izomer) és 5,15(2. izomer). !M NMR (400 MHz, CDCb): § 8.64 (s, 110, 7,73 - 7,84 (m, 4M), 7,70 (d, J * kJ Hz, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 2H), 6,93 (br. dd, í 8.6, 2,0 Hz, 1B), 6,73 - 6,36 (m, ÍH), 4,48 (br. t, 3 - 6,3 Hz, 111), 3,73 (br. q, J » 5,9 Hz, 211), 2,72 (br. t..! ----- 5.8 Hz, 2J-1), 2.06 - 2,3-1 (m,4H). MS (MM): 530,3. bemzedlf-béta^ahtnitn1, Jjjw^ar ás
àliÉfeMMa^
d-Jód-iH-ptrazol (4,59 g, 23,7 tfttnöl) ès 3.«tdér~S*miropmdm. (3,75 g, 23,7 mmol) NjN-dlmetiF forœamsdban. felvett ( ! 1J nd). Hegyé!: káíiMidísibc®át:tal (3,76 g, 27,2 mmol) kezeltük. Àz elegyet. 8030 ,M-mèrsékküre lîUilégiièîSfik 12 órán át. A rcatkokieiegyet feleslegben lévő vízzel hígítottuk, a-ysí a szilárd anyag kicsapódását eredményezte. amit szűrössel összegyűjtöttünk, Vákuutűhan történő tovább» szárítással, a terméket (7,5 g, HX>%) ksptuök. sárga szilárd anyagként. lU NMR (400 MHz, CDCU): δ 9,27 (d, .1 -- 2,3 Hz, IH), 2,70 (s, ill), 2,62 (dd, .1 » 9,0, 2,5 Hz, IH}: 8,12 (1,1=¾}¾ iH), 7,80 (s, 1H).
JMÉIibLirürjdMtl&amp;fMlM
Egy lombikba beméslük 24yFjöd-lH-pitazoi- í dl}-5-nitroplrkim (0,600 g, 1,90 rumöl}* etkloproptlborsav (652 mg. 7,59 tamoi). paUátHonj-acelát (43 ntg, 0,19 mmol), triciklohexílfoszfm (112 mg, 0,380 mmol), és ttMlíurn-íosztSt (1,41 g, 6,64 mmnt) elegyét, majd tclszereltük egy vísszafolyatö hűtővel, és nitrogéngázzai átőbíiidtiik. Frissen gázrncntesített tolunk (10 ml), majd ezt követőem gáznvmtesitett vizet (0,4 mi) adtunk hozzá, és az Hegyet reíluxáítattuk 12 ónin át, Λ reakcióelegyet környezeti hőmérsékletté hiitötííík. majd eiib aeeíáital és vízzel hígítottuk. .A vizes rétegei eíd-accüittal extraháltak (3\) és az összegyűjtött szerves extraklu-mökat nátrium-szulfát felett szárítottuk, szőttük, és vákuumba« betőményitetiük. Λ ttyets anyagot (SCO MI?LG itlkaímazásával tisztítva (SiOj, 0-25% etil-KCetát/heptán) a terméket (0,12 g. 28%) kaptunk szilárd anyagként. !H KMR (400 MHz, CDCb): ö 9,24 (d, i - 2,7 Hz, 1 H), 8,56 (dd, i - 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 3,32 (s, f H), 8,08 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 7,62 (s, ül), 1,79 (it, 3 - 8,6. 5,1 Hz, IH), 0,97 (ddd, 3 - 8,2, 6.1.4,3 Hz, 2H), 0,64 (dt, 3 - 63, 4,7 Hz, 2H). &amp;»Éy^
2-í4 -Ciklopro[)d· IH-pírazoi- 1 - ilVS-ititropiridhi (2,9 i g, 12,7 mmol) edí-acetátbat» felveti. (250 ml) tddá^ lát átvezettük egy 10% 0(1(011)2.43 pamutnál felszerelt ll-Ctshe reaktoron (50%k. 50 bar, at I nd/pere), AZ oltíá- tot vákuumban bctáracnyítestűJc. Λ nyers anyagot 1SCO MPLC alkalmazóijával tisztítva (SiOj, 0-100% etil-acetottheptán) a íemiéket (964 mg, 38%> kaptunk szilárd anyagként !.H NMR <-100 MHz, CDCh): δ 8,12 <s, !H), 7»S5 (4 ,1 - 2,7 Hz, 1H), 7,71 (4 j - 8,8 Hz, )H), 7,48:(a, 1B), 7,12 (dd, 1- 8,7 2,8 Hz, IH), 3,7Ö {bt. s„ 3Hi, 1.75 (tt, .1 8,6, 5,3 Hz, I H}, 0,88 Okid, J == 8,4, 6,3,4,5 Hz, 1 H), 0.59 (dí. J - 5,7,4,5 Hz, 2H). tQimgMfee»Mm-foéta-aIaainát
(löl I közsiiérmék (964 mg, 4,81 nintoî? és-O^-.cikiDptöpil-ÍH-pi'razöl-í-iiJP'Mdfei-^ftniíö (t ,60 g, 4,81 romol) metanolban felvett (.10,9 ml) oldalához dekaboránt adtunk (235 mg, 1,93 mmol) egyetlen adagban. Az çlegyet 12 órán ét kevertettök. További alikvot mennyiségű dekaboránt (235 mg, 1,9.3 mmel) adtunk hozzá, és az e legyet további 4 órán át ke vettettük. Λ reakcióelegyet vákuumba» bcfömcnyitctrök. majd vizes LÖM sósav-Ytil Kezeltük 12 órán át környezeti hőmérsékleten, A nyers terméket vákuumban bekeményítettük és további átalakításhoz közvetlenül felhasználtuk. IIÜ0MLilh.?.aÄ
Myers <;t:/-a>-etíi ^4-|:{f6-{4'elklöprtípil-ÍHípbáZOÍ-7íl)pi!ddtá*$-íl3ami«oi'(3,3"dÍRietiÍcí3dohutíÍ)-itíeül jbenzoií i-fceta-aJaninát (2,48 g, 4,91 tntnol} elegyél feloldottuk metanolban (4,8 mi) és teirabidrofxtránban (2.4 ml), majd vizes 2,ÖM líttum-hidtoxiddál (4,$ ml, 9,6 mmol) kezeltük. Az elegye· környezeti hőmérsékleten 12 órán kevenettnk át. A teakcíóuisgyet vákuumban beföményitetiük, majd vízzel hígítottuk és vizes l,ö SVí sósavval savanyítottuk. Sárga csapadék képződött, amit szűréssel összegyűjtöttünk. A két enantiomer terméket szétválasztottuk knábs SI C alkalmazásával [Oszlop: Chiralpak AD-H. Méretek: 21 >; 250mm. Mobil fázis: SO/$0 <,X)2/uiétanoi, (1. csúcs, 638 mg. 2?%és 2, csúcs, 682 g, '29%).· Áramlási sebesség; 65ml/perc, Módosító; nincs. Analitikai SbL: Chíraipak AD-H, 4,6 mm x 25 cm: SI C' Mobil fázis 50:50 C02/Meumol. 2,5 ml/pere, analitikai reteneiés idő;: 3,90 pere (2. izomer} és 9,30 (1. izomer)j. ‘fíMMR (400 MHz, CDCh)t 5 8,01 (s, Hl), 7.70 (d, S ·-··· 8,0 Hz, 2H), 7,60 tö, 3 « 2,5 Hz, ÍH), 7.55 (d, J - 8.8 Hz, 1H). ?,42 ta, 1 lip 7,32 (d, ) - 8,0 Hz. 2.H), 6,84 fdd, J - 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 4,14 (d, ! - 9,4 Hz, 1 H), 3,56 - 3,67 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 2H), 1.96 (ddd, J - 11,2, 8.0, 3.9 Hz, 1 11), 1.60 - t,74 im, 3H), 1,54 tudd, J » 11,9, 8,4, 3,7 Hz, Ili), 1,28 - 1,34 (m, ÍH), 1,09 (s, 3B), 1,07 {,?, 311), ÖJ1 - 0,86 (m, 2H), 0,50 - 0,56 (m, 211) MS (MM): 488,4. «slasín
EitM-buiintbeozoàt <121 mg, 0,549 mmol) és $'{4"«tkk)pfö;0-IH^irazöí- l -iî}piridin-3-amâi (0,110 g, 0,549 8Wío!} metanolban felvett {1,3 «4} oldatához dekarboránf adtunk (2? mg, 0,22 mmol). A mákciőetegyet 12 órán át környezeti hőmérsékleten kevertcttük. A tvakcióelegyel vizes 1,0M sósavval kvencseltök, és vákuumban betöményámtűk. A nyers anyagot 1SCD MPLC alkalmazásával lisztltva (SiO;,;, 0-100% etii-acetát/heptán) a terméke!, (2S mg, !2%) képiünk olaj Tonnájában. ’-H NMR (400 MHz, CBCk): δ 8,05 (s, 1H), 8.0! (4 J - 8,2 Hz, 2H>, 7,6?· {fer. s„ ? H), 7,62 ki. 1 ^ 9,0 Hz. ill), 7,44 (s, i H), 7,40 Cd, j - 8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J 6,8 Hz, ! H), 4,37 (q, 1 » 7,2 Hz, 311), 1,76 - 1,90 (m, 2H), 1,72 (Π, j - 8,4, 5,1 Hz, ÎH). 1,41 - 1,52 (m, 2H>, I ,M H, 1 - 7,1 Hz, 3M), 0,96 (t .1 - 7,3 Hz. 3H>, 0,86 (dód. 3 - 8,2, 5,9, 3,9 Hz, 2H), 0,36 (dl. 1 ** 5,9, 4, ! Hz, 211}.
<^/->EtU^-(í-{|.6-(4^Cíkló^^lÍl^»á2ol>-l-ü}pi[!ráíi»4'-íl]ai»ino}b»til)ben2oát (26 ;mg, 0,064 mmol) «legyét feloldottunk metanolban (0,13 ml) és tetrahidrofntánban (0.070 ml), majd vizes 2,0 M Íitínm··· hidrossddal (64 ni, 0,13 rámol) kezeltük. -Az Hegyei környezeti hőmérsékleten 12 éra« át keveríeítOk, A xeak-eiésíegyet vákmmdmii hetötnébyítettük és a mamdékot vizes 1,0 M sósavval savanyítottuk. A nyers temiékei vákuumbasí másodszor betörnénviteííük, maid további tisztítás nélkül használtuk léi -alastídiöt
Eljí-3-aniín6pro{>k>»áí4údrt>lkkrid-(31 mg, 0,27 mmol), :(4/-)-4-(.1 -{{6-(4-ukkspropil· I H-pirazol-141)-pífídin-3-ii]3nrim>}butíí)benzöesav .(0,050 g, 0,13 mmol), hiároxibetas>tóa«abb(díát (0,020 g, 0,13: mmol), és tneíifemki (76 «1, 0,33 mmol) dífclónnetáuban felvett (1,3 ml) Hegyéhez 1 eb!-3-(3-djmetilaminopropil> k^fbddtltbkMlldtókibntlot (38,9 g, 201 mmol) (28 mg, 0,13 rataol) adtunk szóbíííiőmérsckleíen. .Az elegyet 2 órán áj környezed hőmérsékleten kevetlMfk, A reakciót vízzé! hígítottuk, ás a szerves réteget széíválaszioittik, A. vizes rétégét díklőrmetánn&amp;l Í2x) extraháltuk, és az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítót-luk, sziámik, és vákuumban belöméayíteitük. A nyers, anyagot további tisztítás nélkül használtuk lel.
Nyers ;(+/->et»l .N-[4-(l-|:f6-(4-eiklopiOpiinH-núnzed-i-ii)pÍridim3-ii?|ainíno}buíil)betiz<iii;|-bét;v· -alaninát (63 mg, 0,1.3 mmol) elegyét feloldottunk metanolba» <0,26 ml) és tm'shiámiWáiűmi (Ö JA mi), máid vizes 2,0M liiium-íiidroxiddal (0,13 ml, 0,26 snmol) kezeltük, .Az elegyet környezeti höniérsékieien 12 órán át keveríetiük. Á reakcióeiegyet vákuumban betörnényítettük A maradékot vises !,0 M sósavval savanyítottuk és vákuumba» másodszor betóményítuttük. fordított fázisú HPLC tisztítással Waters Sutiírre Cl8 19 :< íöu mm, 0,0(55 vem oszlopon vús/acctnaitrii gradienst használva eluàlôszcrként (0,05% trítluorcccisav módosító) a terméket kaptuk, Analitikai i .CMS: relencios idő 2,94 perc (Atlantis C18 4/i x 50 »atu, S >rM oszlop; 95 % víz/am~ iomtríi-tói lineáris gradiens 5%viz/acetoriitííHg 4 perc alatt, változatta» 5 % yíz/ác-etonítrii'-nél S,ö porcig; 0,05 % íríŰuoreceíeav-módosító; áramlást sebesség: 2,0 ml/pere); MS (MÁI): 448,2,
XllZwJaéláaLs—
A eim szerinti vegytileiet kaptuk a ?.. pétáa (8, C és D lépése) esetén leírt, eljárással analóg módon, (12.1}, kőztitermék alkalmazásával kimdnlási attyágkénk A savanyítás után - körülbelül pH«3 értékre (1(5 84, vizes) cítromsavváí. - képzödötí szilárd anyagot kiszűrtük, Így (*>3-(4-{(istmiÄ ~(iriÜuormc4ii)"lH-pjrazoí- 5 -ít)prridin-3-t; )amtBQ)meH:l)be»mmJdo)propáíiwat (98,8 mg, 77,9%) kaptunk: Mér szilárd anyagként, !H NMR (400 MHz, DMS(>-;4} ö U3 (br. s„ 1 H) 1.22 - 1,4? (m. 2 H) 1,84 1,94 (in, 2 11) 2,4.1 - 2,48 ím, 2 H) 3,14 - 3,23 (m, 1 H) 3,23 - 3,30 ím, 1 li) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 3,?S - 3,84 («i, í H) 3,87.3/95 int, 1 H) 4,32 (!:, ,/ -7,83 Hz. 1 14} 6,80 (4 ,é*8,02 Hz, i H) 7,12 (dd, .M8,80; 2,74 Hz. i .14} 7,45 (íl, ,/»8,22 Hz, 2 H) 7,57 {d, ./=-8.80 líz, í II) 7,73 - 7,80 (m, 3 H) 8,09 (s, ! .14} 8,42 (1. ./---8,28 Hz, 1 H) 8.84 (s, S H) 12,18 (s, 1 H); MS {MM}: 518,4,
HiUÄlLÄMäiaadlimälWiMäM
MmMâmmàmm
Egy 20 drames edénybe metil-{*}A74'4-(2,2-dÍ!netil-l-((6-(4-(tfifiuor!Hetíl}-lH“pirazöl~Í-il)pírkíin~3'--iI)atnmó)pröpil)bea«amídö}pmpanoátot:{92 mg, 0,13 mmól), THF-et (1,8 ml) és MeOH-í (1,8 ml) töltöttünk, NäöH 1 M vizes (0,9 ml) oldatát adtunk ezután hozzá egy részletben., és a kapott »légyéi 30 percén át szobáké-mérsékleietr keverK-itük, A szervss oldésgecekei csökkeníeit nyornáson eltávelíteiínk. és 5 ml vizét adagoltunk az edénybe. Mágneses keverés közben ettromsav oldatot (MM*, vizes) adagoltunk cseppetiként könalbeM pH»3 érték eléréséig, A képződött szilárd anyagot Büehncr-tölcsérrel kinyertük, vízzel mostuk és nagyvákuum alatt szárítottuk, Így (*}-3>(4-'(2,2-dlmetíl-Í-({:ó”{4-(tri.Suoí»3.®til)-ÍÍí‘pka2oM-íi}pirídt»-3-ü}8mifto)pmpU)be»í»mí-do)propán-S.wat kaptunk fehér szilárd anyagként (76,9 ntg, 86,0%), *H MM®. (400 Mí-tz, OMSO-d*) § 0,98 (s, .9 H) 2*44 - 2,4¾ (m, 2 H) 3,38 - 3,4? im, 2 H) 43 <d: >8,23 Hz, ! H) S,54 id. >3,41: Hz, 1. H) 7,17 (do, >8,90, 2,84 Hz, i H) 7,44 (d, > 8.22 f I?, 2 II) ?,55 (d, >9,00 Hz, ! H) 7,74 (4 >8,42 Hz, 2 H). 7,84 (d, >2,54 Hz, 1 H) 3,88 (s, 1II) 8,44 (t, >5,28 Ma, ! H) 8,84 (s, ! H) 12,18 (br. s., 1 H); MS (M-M): 490,4.
(123),. közttterméket oldottunk prepanstiv SkC alksiœaaàsâval (Oszlop: CMmlpak A.D-H. Mêrétèfo 21 nu» s, 250 eœ, Mobil fázis: 45/35 CO>/2-prop<mo). Áramlási sebesség: 65 tnMperc.Médosííé: moes), így étildM -(4 -(2.2 -dnnetib i 4(>(4-(tnÜuonnetil)- i H-pirazol- i -il)piiidâi-3rjî)âîmno)pmpft)tox5my0>|)mimt2«éi0tt 1, izomert, {Rgienctôs időt 2,87 pere) és etii-3-(4-(2,2*dÍmetiH-{(6-(4-(tófitiö«ö8tii)- i B-pirazol-I -ii)pmdin-3--il)aau«o)pïopii,)bea28îmdô)pj'o;paî)ôàtot?.2, izorfrert (setsneiós idő 5,10 -perc) kaptunk. Btil>--(4-(2,2-dinietil- i * -•(íő~(4--(íriúuormetil)- i H-pirazol- N^piíidin-S-iDamíöpJproplObeimmidöJpröpatioát, î. és 2. izomere egymást követő elszappanosításival - a 178. példa esetép- ismertetett eljárással analóg modor; - 344--(2,2--dÍnieiil-k-((6~ •(4'-(jriOüörEtK4d)-lÄpifazok!4i)piddk5-3-il)äm5öo)propü)beä3zamidö)pmi:>äftsavak i. izomert, illetve 3-(4-43,2--dimetil-í-({6-(4-(;r)niKa7r,eíil)'-l//-pir,ízc2-l-íl)piridisí'3-í:l)ai«).tttO:9tö{«ób©íiÍ>íi'idejpropáHsaval:i 2, izomé» kaptunk, halványsárga sxdárd .anyagként. SH NME. (400 MHz, DMSÖ-dS) § 0,98 (s, 9 H) 2,44,2,48 (m, 2 M) 3,38 - 3,46 (m. 2 H) 4,33 (d, >8.19 Hz, 1 M> 6,54 (d, >8,19 Hz, 1 M) 7,17 kid, >8,97, 2,73 Ma, i M) 7,44 id, 3--8,39 Hz. 2 H) 7,85 (d, >8,78 Ha, I H) 7,74 (d, >8,39 Hz, 2 H) 7,84 (d, Í--2.73 Hz, ? H) 8,08 - 8,09 (m, l H) 8,44 (!, >5,46 Hz, 3 H) 3,8.2 - 8,85 (ni, 1 H) 1.2,20 (bt. s., 1 Hi; MS (ΜΗ): 490,4. MMJáMs>íÉkMyMdiI?a^^ hrnMmÈâmmâMm
Egy gömblombikba betöltöttünk (124). köatítemtéket (33 mg, '64 .pmel), etanoli (1 mi), THF-t (1 Ml), MaÖki 1M vizes (0,2 ml) oldatát adtunk ezután hozzá és a reákoióetegyet sao'oahömér&amp;é-kleíea keveríeítiik 30 perces át, A szerves oldószert csökkentett nyomáson eiíévoikotiuk, és vize; adtunk: hozzá, Így szép oldatot kaptunk, A vizes oldatot HCl-dsl fi N vizes) svanyítottuk körülbelül pM«4s$ értékig, rgy üledék képződött, A képződött: szilárd anyagot Büchner-töiesérrel kinyertük és bő vízzel -mostuk. -A szilárd anyagot »agyvákut»» alatt egy éjszakán át száriíottuk, így (;é)-3-(4-(2,2-dlü:íötii-Í-{(0-(4-({rifíuorttret!Í)-lé/dnüdazoi-l-il)pjrídSa-3-ii)ámí- iKï) j)föjíí1.}^óö«aiEft3do}propáösavat kaptunk fehér szilárd anyagként (25,? mg, 82%),. Ή NMR (400 MHz, DMSÖ-íá"}) Ó 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 ·· 3,46 <m. 2 H) 4,33 (d, J--8.Í9 Hz, I H) 6,55 (d, 3-8,39 Hz, í H) 7,1 ! (del 3-8,88, 2,83 Hz, i H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,74 (d, J-8,39 Hz, 2 11) 7,80 (d, 3-2,73 Hz, 1 M) 8,24 - 8.29 <tn. i H) 8,3? <s. 1 H) 8,44 (t. 3-5,46 Hz, i H) 12,19 íbr. s„ 1 H); MS (ΜΗ): 490,4; hmrnBMsúMmám^.'LM&amp;mm
(124). köztiterméket oldottunk pteparatív SFC alkalmazásával: (Oszlop: Chiralpak AD-H. Méretek; 21. mm s 250 cm. Mobil fázis; $5345 CÖyetapol. Áramlási sebesség: 6$ mí/perc, Módosító: 0,2% izcspfepikmiiü), így etji*3-(4-(2,2-díme«iÍ-n((f45*(tnflöör»édí)-lH4iíatdazQl»-l-íl}piHdÍa'*M0aft»áso)píöpiíjbeaZáöitdö)pt!Opa-· ööátöt, 1- izomest (-'etencíós ídp: 4,77 perc) és ¢^1-3-(4^2,2*dtrctetjl· b-((6-(4-(ltífíuörmetii}^ní'ií«ídazóÍ-l'-il)-· pMdlii“3“íl)amino)píopi:()|^s^ttídö(j|pfpps«o4tóf, 2, izomert (retekdds idő; 6,45 pere): kaptunk. £10-3-(4-(2,2-dinH:lÍÍ-:l-(('5-(4-(írifíítonóelil)-H;í-Sniidazokl~!Í3pMdsö-3-dÍ)aoüíKí}|>ropii}beBzaí!i!do)paopastoáí, í, izomer és eíík3d4“(2,2-dtír!ed;l-':i'-((6d4'-(tóíÍsmrmetil}-U[dsa5i<!azÍ>]-4dí)}3Íridto->-i?)amino)propíi)be:02:tmídcs){mp&amp;iíöáí, 2. izomer egymást követő ejszsppaoosísásával - a 183 példa esetén ismertetett eljárással analóg módon « 3-(4-4.2s2'-dsmeíiHÍ-((s)-(4-(trdiuí)r«ietií)n}:kimi:iazo)n-il)pirid:Í!i~3-si3a!ní.eo)prppil)ben:í.ymido)pröpáasavat, 1. izomert, illetve 3 -{4-{2,2-djme«il-1 't;{6-(4-{ttií1uonnetü)~ ! H - traídazoi-l 'i:l)pirldto-3*íl)amino)pt«pU)bea-jzt»S}-dojpfppáasavat, 2. izomert kaptunk fehér szilárd anyagként. *H NMR (400 MHz, ÖMSÖ-dSj δ 0,98 (s, 9 H) 2,44 · 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m. 2 Hl 4,33 ki, .1-8,19 Hz, 1 H) 6.55 (d, 3-8,39 Hz, i H) 7,11 (dd, .1-8,88, 2,83 Hz, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,74 (d, .1-8,39 Hz, 2 H) 7,89 (d, .1-2,73 Hz, i H) 8,24 - $,29 ím, I H) 8,37 (s, í H) 8,44 (t, 1-5,46 Hz, 1 H) 12,19 (br. s„ 1 H); MS (M-H): 490,4, iM«~~B3Ífe£-J±£i£d&amp;dHMátÍÜM^^ «SM!·
MiÉsâiâtoda«^
Egy szárítószekrértybeo szárított, KS-vsí af öblített lombikba (5130 psg, 2,24 mmol) oldottunk vízmentes THF-ben (1 ! mi) és -?8°C hőmérsékletre melegítettük. uBulJ-t (0,96 ml, 2,44 Μ Ilii·-ben, 2,30 imüpl) adtunk hozzá 2 pere alatt. Ke vettél tűk 5 percen át, majd di-fm-butíl-azodikarboxilát (542 írig, 2,3> m:niol) vízmentes 1 í-il-'-ben (3 tnl) felvett oldatát egy szárítószekrénybe» szárított, N.'-veí átöbíí-tett lombikba 'adagoltuk fecskendőn keresztül egy részletben, A reakciódegyet a jeges fürdőből 'eltávolítót! uk. és hagytuií: szebuhőtnérsekiette melegedni, 30 perc alatt. A réaketóelegyet, a tiszta oldatot, viz«s telitett NH«Cl-<lat kvençseltâk. Az; anyagot extraháltak efil-seetái két adagjával, és az egyesíted szerves rétegekéi MgSü« teleit szárítottuk, -majd vákuumban betdasényltettüfc, Szüíikagél flash kromatográfiás tisztítással (eiil-acelát/beptán) tji-*.ferd-bÄUî»(24*áißnoM-t&amp;eiôgifeö^)bidri^2iti»l·ÿ2»áikâïk>XJlátot (0.868 g, etíl-acetáttal szennyezett) kaptunk iíszm olaj formájában, Ή NMR (400 MHz, CBCk, δ): ő,4S id,,/--- 10,1 Hz, 2 H) 3,73 - 3.85 (m, 3 H) f,36 -1.60 (tn, 18 M).
Ô-femt-butil-1-(2.6-d»nuor-4-meloxifenilihtdrazin-1,2-dikarboxiîshot (616 rag, 1,04 imnol) melegítettük 4 M MCt dioxäsban (S ml, 20 mmo!) teflo« hőmérsékleten. Az oldat idővel szuszpenzíóvá alakult. 30 pere elteltével a maketóeiegyet lehülöttük, dietil-étert adtunk hozzá, és a szilárd anyagól egy közepes írind Összegyűjtői* fek, dietil-'OtemsI mostuk. Így i2>6-dl.öuotv4*mefeai‘fm«U"hidrazln“l»dfoklori'dol (0,246 g. 86%). kaptunk sárgásbarna szilárd anyagként. :M NMR (400 MHz, DMSO-d*. δ): 9,75 (br. s., 3 H) 7.46 (s, 1 H) 6,79 - 6,90 (m, 2 H) 3,78 ts. 3 H).
OiÉmMMiáillMlkásMÍSÍ^
(2,6-T.flflüi>r-4-í;i«ioxi-íéhil)Áiídraziít'b!drok]oridot (244 mg. 1.40 nunol) összekeverütukt (7.4). közti-termékkel (47? mg, 1,40 rtmJöi) és vízmentes tetxahtdeftmkmaí (5 ml), fezt a 'szuszpenziót ö%r hőmérsékletre melegítettük. és szilárd NaOMe-t (87,6 mg, 1.54 mntol) adtunk hozzá. A reakdoelegyef egy éjszakán át kever-fettük és a fürdőt hagytuk felolvadni. 21 óra elteltével a reakeióelsgy barna, szilárd -anyagot tartalmazó oldattá vált, Trífluereeetsavat (0,48 ml, 6,19 mmol) adtunk hozzá, és a reakciót vissza folyató hűtő diáit íbrrakuk, $ óra elteltével a reakc-ióelegyet lebütőülik, és etil-acetát és telilelt NaHC'Oj között megosztottuk. A. vizes fázis! eül-aeetáttal extraháltak, és az összegyűjtött szerves anyagokat MgSO.; felett szárítottuk, Szilikagél flash kromatográfiás tisztítássá.! (etil-aeetáí/hsptán) 1 -(2,6-diiluor-4-metoxi-l«ní!)-4-tríHuomietíhÍ//-pirazöit (0,230 g, 59%) kaptunk sárga olajként. *H NMR (400 MHz, CDCk. §): 7,97 (*, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 6,64 (d,J- 9,4 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H); MS (M-l* 279,2.
I -(2,6-Drl'luor-4-metoxi-fórüi)'4--iriíltKíírtiebl·· I N-psrazoli (278 mg, 0,999 minői) feloldottunk áikiónnetánban (3 ml), Kór-tribromuloi (20,0 ml, 1,0 M tn DCM, 20,0 ímuol) adlunk hozzá, és a teakcíóelogyci refluxáltnk 42 óra elteltével a reakdöelegyet jeges íurdőben iehütöttük, és metanollal lassan kvencsdiük. Az összegyűjtött: anyagot bsíöméftyíiettük és etü-aeetái és telített: NaHCCb között megosztottuk. Λ vues rétegei etibseelétíai extraháítuk és az összegyűjtött szerves anyagokat MgSÖ* teteti száriíotttik. Szikksgél flash torna-icgrálíás tisztítással {etií-aeetát/heptán) 3^5-cii0vic>r-4 -(4 -1ríils.s:>rtïï.ers-î~íi}~t'eíío?t (0,23:1 g, 88%) kapitürk sárgásbarna olaj formájába«* «<áy állás közben «jegszílárdul. *B NMR <400 MHz, CDCÍ-,, δ): 7,99 (s, 1 B) 7.00 (s,: I H) 6,30 - &amp;,fi0 (m, 2 11); MS iM- h: 265,2. k) lépés ; 074-4-t I-i:iö-dSt1»«r-4-j4-t riilu ornjetO-nirazol· j-ii)4eno%ll-h» til I - bettzoesavet !l-ész t e r
3,54Ehj)uor.-4-(4~trifluon»et;ii-pimz0t-l -ílr-lMiólt (330 mg, 0,871 nauóí} összekevertänk etilM-fO 4tídrox|biö:il.)benzoátt3l (lásd (5.) köztílemték] (194 mg, 0>8?1 mmoí) és ífekddmrnfc vízmentes tetrakidro-turánhsa(4 ml). Tnfeötlfosxfínt (457 mg, 1,74 tnmol), majd ezt követően diazopropil -szodi.katboxiiátot <0,45 ï mk 2,18 mtiíoi) adtunk hozzá; EH szobídiörnérsékleten sárga oldatként kevertetíők. 17 óra elteltével a reakció-elegyet heidsnényitettüi; Sziltkagél flash kromatogiáfiás tisztítással (etlí-aeetát/feeptán) szennyezeti (-+/-)-4-(1--[3,5-difí«or-4~{4-trífhionraetil-pirazol- l-iD-fetmyj -butít} -benzoesavetil-esztert (0,411 g) kaptunk tiszta olaj •formájában. !H NMR (400 MHz, CDCh, 8): 8.0fS (d, ./ « 8,2 Hz, 2 H) 7,93 (s, 1 B) 7,82 is, i tt) 7,3« (d, J=* 8,4 Hz, 2 H) 6,54 id,/==-9,4 Hz, 2 H) 5,15 idd../ « ?,6. 5.3 Hz, I H) 4,39 (q,J- 7,2..Hz. 2 1b 1,96 · 2.10 (m, 1 H) 1.77 1.91 <m. 1 H) 1,19 - 1,61 (m. 5 I-t) 0.98 it. J- 7,3 Hz, 3 H); MS (M M}: 469,3. Μ1~~~ΜΜμ_____í.t'-l"3::(4;;jl^|3,Sr4lflaor^4H(4<triflo.0rtm«ü"t>trazol-l-ü)-I^OtdMatil^bá»zo>lámk>>)·. «S1 A cím szerinti vegyulétel állitötítíki# a 20. példa esetén ismertetett eljárássá! analóg módon, (0-)-4- (1--P,5-dlÖuor-4.(4·trifluormetil-pirazol-1 -tlj-fenoxi] - butit\ ·beazo®savetií-&amp;zter alkalmazásával. -Oszlop: Waters Atlantis d (.18 4,6 >; 50 nun, S gm; Módosító; ΙΙλ ÖJ)5%; Gradiens: 95WíjO'''5%aoeíööiittil*t'ó!: lineáris SWíjö/95%a«etomtHWg 4,0 perc alatt, változatlan 5% Hzö/95% acetöftitólHg S,() perceit keresztül. Árásnlás: 2,0-ml/pers) Retoneiös idő; 3,31 percen át. MS (M* 1); 512,1. .üllki>MlÍ<llí:jx:.háí4:jGj4:(:B^
A vM szerinti vegyületet állítottuk elő a 184. példa esetett ismerteteti eljárással analóg módon, (125), köztitennékalkalmazásával. Oszlop: Waters Atlantis d CIS 4,6 χ 50 mm. 5 ura; Módosító:TFA 0,05%; Gradiens: 95*-« 1^00% aceiöniinl Ímeárts 5%-dg U20&amp;$% ápetomlril 4,0 pere alatt, változatlan 5%MjÖ/95%aee-iöiiiliií-ig 4,0 perc alatt, változatlan 559 BiÖ/95% aéetçniiribig 5,0 percen keresztül, Áramlás; 2,0 mí/pere; Reiefieiös ide: 3,35 percen át. MS (MM); 470,0. 1.80. példa: (·ν/·-)-:>·-ΐ4-{1-[4-((>Αΐήο^1ΐί43Ζό1·-2νΙ1)^^ηοχ11·.0ηΙΙ1Η&amp;&amp;ηζ<?11&amp;)η1ηη>·-η8·θ8>ίο»83ν
A cím szerinti vegVíllelet állítottuk eld a 184. példa esetén ismertetett eljárással analóg módon (126), kőztitermék alkahnszásával. Oszlop; Waters Atlantis d G18 4,6 x 50 mm, 5 pm: Módosító; TFA 0,05%; Gradiens: S%M2D/95%aeetoítit:nl-ig 4,ö perc alatl, változatlan 5% H?ö/95% aceionltril-ig 4,0 pere alatt, változatlan 5% Hd.3/95% açatojiiîxil 5,0 percen keresztül. Áramlás; 2,0 ínl/jjérc; RetépCsós idő; 3,33 percen át MS (M+l); 476,0,
A cin) szerinti vegynleses állítottuk elő a S3, példa esetést IsM eljárással aílálóg módon, (127), köztiter·' inékböí kiindulva. 41 NMR (400 MHz, CDCh) δ pp«t.0j95 (t, 3 -- 7.32 .Hz, 3 H) 1,35 - 1,59 ím, 2 11) 1,74 - 1,86 'ím.i H J 1,82 <s, 3 II) 1.90 · 2,03 (m. i H) 2,55 (t, >5.85 Hz, 2 H} 3,55 - 3,6" (m, 2 H) 5,10 - 5,25 fm, 1 H.t 6,5? (br. s„ 2 H) 7,OS - 7,17 (m, 2 H) 7.31 (ddd, >8.72, 6,68, 0,08 Hz, 1 H) 7,37 (d,,6 8,19 Hz, 2 11) 7,6? - 7,78 (a, 4 H) 7,88 (d,:>ű,?8 Hz, 1 H). Ï.CMS: mh * 486,2 fM-MIJ.
A tini szerinti vegyöletet állítottuk éíö a 62> példa eseten leírt eljárással analog módon., a (ÍOl). közli-termékből és a (6), töaííermékböl kiindulva. :H NMR (400 MHz, CDCi?) 6 ppm 1,05 (s, 3 11} 1,05 (s, 3 H) 1,49 - 1,72 (m, 3 H) 1,90 · 2,Öl (ín, I Hí 2,45 (d, 2-8,50 Hz, I 11) 2,62 (m, 2 H) 3,54 3,71 (m, 2 ti) 4,16 <d, ,7*9,19 Hz, l H) 6,60 (dd. >8,50, 2,74 Hz, I H) 7,0? (d, >8.80 Hz, I Η) ΊΛΖ > 7,19 <.m, 1 Hl 7,32 (d, >8,22 Hz, 2 H) 7,6? (d, >8,02 Hz, 2 H) 7,72 (d, >2,74 Hz, 1 H) 7,82 (s, I H) 8,36 <s, 1 H). LCMS: tn/z - 516,2 [MrHj,
A cta szerinti vegyületet állítottak élő &amp; 83, példa esetén leírt eljárással áftalóg módén, a (127): közti- termékből kiindulva. {H NMR «00 MHz, CDQ3) h ppm 0,95 (k J - 7,32 Hz, 3 H) 1,35 - 1,50 <m. 2 Hí 1,74 -H) 1,82 (s, 3 H) 1,90 - 2,03 (m, I H) 2,55 (t,,/-5.,85 Hz, 2 0) 3,55 - 3,67 (m, 2 H) 5,10 - 5,25 <m, 1 Hj 6,57 (bt, a., 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,3 i Idád, >8,73, 6,68, 0,08 Hz, I H) 7,37 (d.. >8,10 Hz, 3 B) 7,6? - 7,78 Ós, 4 H) 7,88. (d, 3-0,78 Hz, i H). L€M8: m/z~ 4:86,2 [M+Hj, MMÉMtv
A cífti szerinti vegyülje} állítottuk elő a 142. pilon eselén letet eljárással analóg módos,. » (90), közti-'termék.és a (128). köztiíeratókbói kiindulva. ‘H NMR (400 MHz, CDCl·,} δ 8,85-9,00 (br s, Hl), 8,80 (s, ! H>„ 8,40 (d, ./-1,05 Hz, 1 Hí, 8,25 (s, I H), 8,13 idd, ./ =9,7, 2,1 Hz, Hl), 7,96 (0,,/-8,4 Hz, 111), 7,81-7,87 (»1, 20), 7,50-7,57 (hí. Hí). 6,42 (d,/==9,2 Hz, I H), 4,47-4,56 (m. I H), 3,65-3,76 (hí, 2Hí, 2,58-2,64 (m, 2H), 1,77-2,06 {ni, 2H), 1,30-1,53 (m, 2H), 0,95 (t,>7,4 Hz, 3H). MS (M4-l>»477:4.
IHícém sttil-3-(4"((6''M''kiór-3»m4:ii-lH-pirazs4-:i-iI)p!rldi:n-3-iIamiöo)(eíktope»tí:l) »ieüii)be«zamido)pr0-paaoátot álliloRunk do a 163. példa A-C lépése eseti» telít eljárással analóg módon, (d:il-7v-aHü»öpröpöHóáí·· búteoklond alMlmazásával a 3, lépésben. Ezi az anyagot oldottunk SbC »ikatoazásáyaí. (Oszlop: Cliimlcel Ol>-44 1 0 X 250 mm mobil fázis: 60/40 Cögmeta»ob «mes »tódosite; áramlási sebesség: 10 ml/pers), így etil-S^ “((H4“!klór»3-méttf-ÍH-RÍrax9l-l''íöpMdí«-3HÍaítúm>)(eMope4}tll)míS^I)beuzamido)pPöpaaoátot, I. izomert (reteneíós idő 3,23 perel és etll-3-i4-(i6-{4-klór-3-rneríi··ííi-pírazoi-}-sl}piridi«-3-iÍaí»ino)(eiyopet5til}melÍ!>· benzamsdolprnpÍHK'átot, 2. izomert (retenciós idő 4,54 pete.) kaptunk. tdÍ!-3-(4-((6-í4“klbr-3-ínetil-lH-pirazr>I- 4-ii)piri«j»-3-ilan>mo)iciklopentii}metillbenzaniKk»)pfopanoat, L izomer és οίΐ1-3«(4-{(6-(4-Ϊ£ΐό^3-ηι&amp;1ί1·ΊΗ--pirazol· 1 -íl)pisidits-3 •ilamtno)(ejkjopenuÍ)metü)benzatmdo)própéooát«· 2. izomer teiUöu-külöu elszappatsositá-sávál a 1:58. példa .0) lépése esetét? leírt eljárással .analóg módon 3-(4~((6-(4-ki6r-3-meíiÍ-lH-pirazol-i-íl)-piridiííé3díanÍÍíio}(cikl(ipent:4}tneiil}ne»zaníir}o}prnpánsgvsd:, 1. izomert, illetve 3-M-Cí6-(4-klór-3-meüí4íí-'•pirazoM-ii}p5ridin-3-iiarninol|cik!opentU}îiieül)ben.zaœido)ptopà»savat, 2. izomer· kaptunk. Az 1, izomer spektrális adatai, dl NMR (400 MHz. 0)01,)6 ÍU? (s, Hí), 7,68 (d. ./=8.0 Hz. 2.H), 7.59-7.64 (m, iH), 7,50 (d, >9,2 Hz, Ul), 7.35 (cl,/==8,2 Hz, 211), 6.81-6,88 lm, 1H), 6,74-6,81 (m, 1H). 4,10 (d,/===8,4 Hz. Ili), 5.64--3,?3 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,2S:(s, 3H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,334,72 {m, 4H), 1,35- -1.30 (m. 2H). MS (Μ+ΉΜ 482,2.
Á cím szerinti vegyüld«? áibrottuk elő a 163. példa cselén leírt eljárással analog módon, a (31), kozíi-tferméfcbói és a (129). kö»ámtK%böl ki Indáivá. Analitika? IIPLC: retenciós kló 2,99 pere (Oszlop; Waters Atlantis. dC18 4;6sSÖmm, Suta Módosító TFA 0,05%; Gradiens: 9S8Gí2ö/S%MeCN--tói lineáris 5% H2Ö/95%MeCN~ig 4,0 percen keresztül, változatlan S%B20/95%MeGNuiéÍ S,Ö percéit keraszhlh Áramlás: 2,öml/mm ). LGMS; m.% - 503,2 [Μ -HI.
Biológiai adatok A Cisbio cAMP-kímuiaió vizsgálati msdszcrí alkalmaztak annak meghatározására, hogy a lehetséges glukagon-antagonísták képesekbe gátolni a glukágon mdtikálía cAMP-indükciét, A lehetséges gluksgoo-antagotiisiáká? úiraszirszpendáítak és hígitoítuk iQ0%..DMSÖ-ban. A glnkagon eAMP vizsgálatba»· való felhasználás dóit löOx DMSO vegváUcikészíetet higftöttunk 2Öx DMEM-F I 2 tápközsggel (litvibögea), amelyék vagy 0,1% vagy 4% BSA- tartalmaztak. 2 pivegyülsiet csöppenteítönk alacsony kötődésű fehér szilárd aljö 384 lyuké íemeare (Corning). 2μί 5%-os ÖMhO-t vagy ismert adunk minden ieomzhea, hogy méghatároszuk a vizsgálati ablakot. A humán glukngonreeepíotrai stabilan íranszfektídt ClîOK 1 -sejteket sejtek választó púderrel ehávolkjuk a tenyészedényöél. A sej?üledéke? újraszeszpeadáitak S,3I5 sejknil koneentraeiiv »»I DMEM-FÍzben 4% BSA és 2Ö0nM IRMX jelenlétében vagy anélkül. 6μ1 sejtszuszpenzíótadunk a. vizsgálati lemezekhez. A lentezeket 2Ö percig szolvahómérsékleten inkubáljuk, mielőtt 1Ö0 pM glükagont adunk hozzá. Egy külön lemezen glnkagonválasz-görbékst veszünk fel a glnkagon ECVének meghatározására, 30 perc szohahuiuéísck loten löríéftó inkubálás után a reakciót megálhtiuk a cAMP-t kimaisté reagenseket tamdmazó Uzispuffer hozzáadásával. A lemezeket további 60 percig inkubaljuk szobahőmérséklete«., mielőtt a Perkin Elmér inörgszeons lomezleoivasóban leolvassuk. A nyers adatokat termelt nM eAMP-adattá alakitmk eAMP standard gőrhé alapján. A konvertált adatokát ezután a Pfizer adatelemző programmal eíesnezzüL Az !€;.>-adatokat a képzett Azigmord dózis-válasz, görbéből, határozzuk ipeg. A Kb értékekei módosítóit Óiépg-Prasöff egyéniét alapján szán-óljuk. N az, a szán!, ahányszor a vegyülciet vizsgáltok, feAMP adatokat tartalmazó táblázat
A gtekágpb SPA vizsgálatot' használtuk aaaak meghatározására, hogy a vegyületek képesek-e a glukagon-cex giiikagonxeceptorhoz kötődését gátolni. A tesztelt vegyùleteket újraszuszpettdttituk. és sorostaíosaft hígítottuk |iöö% pMSÖ*báxt. 1 μΐ tesztvegy illet kívánt koncentrációját csílppeotetiünk alacsony kötődésű fehér szilárd aljú 96 ly«kó lemez megfelelő lyukába tCoroing). ΧμΙ DMSÜ-s cseppentettünk a teljes kötődési iyuk&amp;k-bá. ΪμΙ 20 pM kofteénttácíójú ismert gtukagonantagonlsiát adtunk a nem specifikus kötődési lyukakba. A. vizsgálati femez -valamennyi lyukához 0.3-0,75 μ g humán ghtkagtwecepiorral slabilan Irans,dektáít cheat-1 sejtből származó membránt (Müíipore), 125pM " IjOlucagon-Ccseí (Perkin £ Inter) és 175ag WGÁ FVT SPA gyöngyöt (Perkin Eimer) adtunk. A tesztvegyöleteket kivéve valamennyi assayösszetevftt reszuszpendáUuk a következő pnfferben: 50mM Hepes pl ) 7,<i; 5mM MgCl?; ImM CaCl; 5% glicerin és 0,2% 8SA. 6-10 őrá:, szobahö-mérsékleten történő inkubációt követően a sejtmembránhoz kötött radioaktív ligand mennyiségéi a lemezek Wailac Trilux radioaklivemtsszió-deiekloro» történő leolvasásával meghatároztuk. Az adatokat a Pfizer adatelemző programjával elemeztük. Az IC·;;,-adatokat a képzett szignjoid dózis-válasz: görbéből határozzuk meg, A Ki értekeket a ChengvPrusoff egyenlet alkalmazásává) számítjuk ki. N az a szám, ahányszor ;t vég vök·: et vizsgáitok. SFâ kötiklíísi suis te kai tartalmasé táblázat

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok l - (I) képlet# vegyüld
    S vagy gyógyászatiéig· elfogadható sója, ahol R! jelentése 5~tagü hetsroadl esepett.-aíaelyszéB·· vagy mtrogéhafösiton keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben (CrCyieibiöalkillal, fentllel vagy 6-tägb heteroanllal kondenzált; ahol az adott esetben kondenzált fotagú heteroanl adott esetben a következők közöl egymástól ítiggeikoüi választott M szybszwtuenssel szubsztífoálti halogén, -StO)r(CrC;}aÍkil -S-(CrCs)a1kü5 btdrosi, -C{0)HR4Rs, (C<-C<}cíkioaikiL ciano, fenil, aiaeiy adott; esetben, egy-három, a következők közöl választott szufasztiíoeosssl sznhszi imáit: balogén, ciano, (CV-Ci)áiki! vagy '(CrC3)aikoxí,. ó-tagá heterostil, amely adott esetben egy-háxöin, a kővetkezők közül választott. szabsztímensseí szubszlituált: .balogén, eisno. (CrCs);)ibii vagy (CrC:!}alko>:i, {CrC;,)aIkd, amely adott esetben szubsztifoált 1-3 ilnoratom«!, vagy (CrCs}atokí} amely adóit esetben szubsztttüsit 1-3 fiuoratommal; Ilaés Rh mlodegyikesék jelentés© egymástól luggetlenül H vagy (CpCyjáíkil; R" jelentése B vagy me Ili; R ' jelentése tstrazoIÜ, -GHrtehazoHl -(Cií^SOsH vagy -{CH^CC^H, -CMjCHFCÖjM vagy -ClGCllOHCOjH; A!, A5, A(> és A4 mmdegyikések jelentése egymástól föggetlenöl CR.,: vagy N, azzal a Ibltdíelleí, bogy A:f, A% A" és Ä* közül legfelj ebb keltő jelent ess W, R4 jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül M, haló. eiano, (CrCjjaltók amely adott esel-ben szubszomáR 1 -3 finomtómmal, vagy (Cj-GőalkosL timely adott esetben szubsznníáft 1.-3 l'luorsiotnmal; L jelentése -X-CHíR5)- vagy -CHÍR'RX-; X j«lent<ke CR, O vagy ΝΉ-. R·' jelentése (C:~Cs)a!kiL amely adott esetben egy-három, a következők közöl választott sztíbsztótuensseJ. .azabszumálf fluor, hsdrojci vagy memxi; <CrC?)dkloalkll, amely adott -esetbe»· egy vagy kőt (CrCjjaíkilM szubszutuáU, amelyek adott esetben sxuhsztituáHak 1-3 fiuoratommai, és ahol a (Ca-Crfciklöalkii egy vagy két szenotonya helyettesítve lehet a kővetkezők bármelyikével: NH, N(G|-€;«}alkíi O vagy S; vagy (Cg-•<X)cíklöa!kiR(C'rCt.}aíkO, ahol a (C j·CyjcikloalkiM€s-Cf.)alkjl (CrC?)cíkloalkH-csoportja adott esethet?, sznhsztítuált egy vagy két (CVQsfclkilisl, amelyek adóst őseiben szubsztituáltak 1-3 fiuoratommai? B‘ B\ B' és S'* mindegyikének jelentése egymástól függetlenül CRÖ vagy N„ azzal a teltétellel- hogy B! B\ B ! ón \T kézül legfeljebb kettő jelentése X; és Rs jelemé«? minden előfordulásnál egymástól Blggatléttüí ÍL balogén. (CrCjjalkli, amely adott esetben szahsztlínáh: i "3 fluoratommál, vagy {CrC5jaikos 1, amely adott esetben szubszfltnált 1-3 ílnoratommaU 2. A« 1 igénypont szerinti vegyüld vagy gyogyászaulag elfogadható sója, .ahol R? jelentése 5-tagu hetemarii, amely nilrogénatomon keresztül kapcsolódik az A>et, A^őt, A’-at és: A4-et tartalmazó gyűrő A1 és A'* része közölt lévő szénatomhoz: Vtf jelentése hidrogén; és R3 jelentése - (CHjjAXbH.
  2. 3. Az 1 vagy 2. igénypont szôrintï vegyülét vagy gyógyászatslag elfogadható sója, áltól X jelentése Q,
  3. 4. Az I vagy 2, igénypont szerinti vegyület vagy gyógyássaíiiag eí lóg adható sója- ahol X jelentése MR 5. A 3 vagy 4. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol I..· jelentése · λΌ1(Κ A*, A'> A'5 és A4 mindegyikettek jelöntése egymástól luggesk'nüi CR“: vagy Árjelentése N és Ab A’: és A3 mindegyikének jelentése CK3; vagy A* és A” mindegyikének jelentése N és A? és A* ntindegyikénok jelentése CR4; vagy A" és A” mindegyikének jelentése N és A' és A"* mlttdégyifcőttékjőlétttőéé CB4; 1Γ jelenese mimten előfordulásnál egymástól fuggetlenüi R vagy pásti!; B! B\ B* és B* mindegyikének jelentése CRb vagy 0' jeîetuése N és B% B3 és B" níindegylkéneh jelentése CR6? vagy B" és B' mindegyikének jelentése N és ö! és B4 mindegyikének jelentése CR1'; vagy B1 és B4 mindegyikének jelentése N és B* és 0' mhtdegytkenek jelentése CR6; és R;: jelentése minden előfordulásnál H. 4, A 3> igénypont szerinti vegyölet vagy gyógyászatiíag elfogadható sója, ahol 1. jelentése -X-CHiR'}-; Ab A", A' és A4 mindegyikének: jelentése CR'-; vagy A" jelentése N és A*, A2is A3 mindegyikének jelentése C'R''; vagy A5 és A4 mindegyikének jelentése N és Â* és A5 mindegyikének jelentése CR4; vagy A' és A4 mntdegyikének jelentése N és A: és A3 mindegyikének jelentése CR4; R4 jelientdse minden elfordulásnál egymástól fÖggétléMl H vágy metlk B1, B", B' «s B" mindegyikének jelentése CR”; és Rh jelentése minden előfordulásnál «gyntástói îliggetléniU H vagy métih 7: A 4. igénypont szerMti vegyiîleî vagy gyôgyâsmilâf «Megadható sôjâ; aboi R*1 jeli?niése hidrogén;. R* jelentése -{€ί^>)^ΓΟ;(Η; L jelentése -CH(.R5i-.X“ ; Λ* jelentése N' és A\ A" és A’· œin&amp;gyikének jelemé«.« CR4; vagy A! ás A4 mindegyikének jdcntéèe N és A4 és A5 mhsdegyikêaek jeieniése CR4; vagy A* és A4 mindegyikének jelentése N és Λ ' és Λ5 mindegyikének jeieniése CR4; R4 jeieniése minden dőtbrdniásná! egymástól függetleníti H yagy metii; By By B5 és B4 mí»d«gyské»efcjeÍ8siése'CR,>; és R* jelentése minden eiőíbrdulásnál. egymástól"föggetknöí H vagy metli. 8- A4, igénypont szerinti vegyüiet yagy gyégyászstüsg. «Hógadhatő sói a, ahol. R? jelentése indrogén; R! jeleméi.;; -{CtR)jCO;,B; !.. jelentése CtHR.í) -X- ; A\ A\ Λ4 és A’ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül €R4; R4 jelentése minden előfordulásnál egymástól Ivggeílenül H vagy meül; By β\ β* és B4 egyikének jelentése N és a többi mindegyikének jelentése GR*; és llfe jeiënîésé minden előfordulásnál egymástól fíiggellentR H vagy metii
  4. 9. At S,, 6.. 7, vagy 8. igénypont szerinti vegyidet vagy gyógyászatiiag elfogadható sója, ahol. Rs jelentése etil,, ptopil, izepropil, izobmil, nsopentd, siklopfoM, dklobutil, dmle&amp;lcMobutik ciklopentil. vngv okkunopilnsetii. 1Ö, A 9, igénypont szerinti vegyüld vagy gydgyászalikg elfogadható sója, ahol Rs jelentése imidazoUk pirazoiil, ináZölil vagy irtdazolil, amely adóit esetben egy vagy két, a következők köztit egymástól Íiíggetienöi választott szufeszíiíuetvsse] szabsz!imáit, melil. trifluormelil, efií, proptí. izopropil, betű, tfolítil, metótíi, étóxh oisao, Mór vagy finer.
  5. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyülét vagy gyógyászati lay. elfogadható sója. ahol E* jelentése inridazolíl, pirazolil, iriazoHl vagy indazoiü, amely adott osetberi egy vagy két, a kővetkezők közöl egymástól függetlenül választott szubsztltoenssel szabsztítuált: srinuomietíl, etil, propil, izopropil, butít, t-bufih metóxí, enoxl, ciano, kiér vagy fluor; I, jeieniése -X-CHR'-; X jelentése 0; és R5 jelentése étik própil, izöpropik izobntil, neöpentii, c'iklöptopil, eiklobirtil, dhnelllcikkibntil, ciklíspeníi! vagy cikíopmpjinjetil, Í3. Az 1, igénypont szerinti vegyülef vagy gyogyászatihtg elfogadható-sója; ahol R1 jelentőse irofoazoitl plrazolil, íriazoli! vagy tndazolü, amely adott esetbe» egy vagy két, a. következők közül egymástól függetlenül választott saíbsxtiftiössseí sAtbszttiyáH: msük triflnoraietih etíij prepH, izopropih hütil, t-bötii merni. etoxi, ciáné, klór vagy fluor: L jelentése ~CHRS> X-; X jelentése NH, és R" jelentése étik propiL izopropil, izobötü, ucopentil, ciklopropik .cikíohutii, dimetlleMobutü, eiklopontil vagy eiklopropiimetiL 13. A 11. vagy 12. igénypont szemtt! végjük! vagy gyógyászatjlag elfogadható sója, ahol Rs jeleníósed--tiáílaormetilpiraxol- 1-il vagy 44rifiuoanetiHmid&amp;?.nl-1 Ai.
  6. 14. Az 1. igénypoöí: szerinti vegyület, arnely {S}óVí444-(3;5-dirneíü -4a;4a;tíiriuotn!eíd}· lóí'-pú-azol-S 41) feööxObutjlihnx&amp;mMojpföpáttsa'v vagy győgyászatilag elfogadható sója,
  7. 15. Az 1, ígenypout szerinti. vegyület, amely <Κ}-3-(4-(6Μορβ0·0ΐ(6-{4^Ηίί»θϊ»λ«1Ι1}·*ϋ/-ρ{Γ«ζο{· 1 -H)· pirtdin-3-ila!nmo}Bretil}beü?xm5Ído)prppáti.sgv vagy gyógyászstilag elfogadható sója, l i>· Az íi igénypont smith? vegyület, amely <R.)-3s(4-(l-(6-(4*tefi6-hyiiÍ-IH-pit&amp;zol-1 -iOptrídin-3--ilamtß0)hutäl)iA;nZämido}propäösav vagy gyógyászstihíg elfogadható sója.
  8. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyiUet, amely (Rj-S^-Cf'S^-dimetikjkkbtttilKS^Kiniioofinetiij-lH* -pimzob 1 -il}pi.rimidío~5-iSori)meiil)benzamide)pmpáns^ vagy gvogytiszaiilag elfogadható sója.
  9. 18. Az i. igénypont szerinti vegyület, amely (S)-3-(4-(ciklQpentil(ó-{44trifl«öímotíl)-iA"gjiiazoi-l-'ií:)'· plridm-341amino}nK;íil )ktnzann<k}propánaav v&amp;gy gyógyászstilag' elfogadható sója. 1<>. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (S)-3-{4-{l-(6-(44<'rc4«tiklH-pirazo}4'4l}piridm-3-'.ilam:iao)hvttll}beömttti4!ö)p!fopá»sa'V'Vágyg,vógylszadÍag«ÍÍ9ga?lh«té sója. 2(1. Az 1> igénypont szerinti vegyület. amely (>S)-3444{:k3-dimeiilctldobn:til){2-(4-ftaíkíormetil}-IH--pimzol-1 - i 1 )p îritïi i cl in - 5 - it or<3 ϊ meti i} be tï;^n ovido) p r<^ pti ns. a v vagy gyógyászatiéig elfogadható sója,
  10. 21. Gyógyászati készítmény, amely tartalmazza a következőket: (I) 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyidet vagy gyógyászaHlág. eifogatiltató sója terápiásán hatásos mennyiségét; és fit) .gyogyászaíÜag elfogadható segédanyagot, ingííószeri vagy hmdozói,
  11. 22. Az 1-20, igénypontok bármelyike szerinti vegyület -vagy gyógyászatilag. elfogadható sója vagy a 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény gyógyszerként történő alkalmazásra.
  12. 23. Az l -21 igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a 2í, IgépypöSf. szerinti gyógyásKttli készítmény állatban 2. típusú cukorbetegség és cukorbetegséggel kapesölátóS fondele-nesség elötxthaftKlásának vagy kezdetének kezelésére vagy·- késleltetésére szolgáló eljárásban történd alkalmazásra.
HUE12704132A 2011-02-08 2012-01-25 Glukagonreceptor modulátora HUE030364T2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161440578P 2011-02-08 2011-02-08
US201161441044P 2011-02-09 2011-02-09
US201261585834P 2012-01-12 2012-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE030364T2 true HUE030364T2 (hu) 2017-04-28

Family

ID=45607316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE12704132A HUE030364T2 (hu) 2011-02-08 2012-01-25 Glukagonreceptor modulátora

Country Status (38)

Country Link
US (5) US8507533B2 (hu)
EP (1) EP2673260B1 (hu)
JP (1) JP5562495B2 (hu)
KR (2) KR101638671B1 (hu)
CN (2) CN103370306B (hu)
AP (1) AP3338A (hu)
AR (1) AR085149A1 (hu)
AU (1) AU2012215114B2 (hu)
BR (1) BR112013020035A2 (hu)
CA (1) CA2825102C (hu)
CL (1) CL2013002053A1 (hu)
CO (1) CO6741217A2 (hu)
CR (1) CR20130372A (hu)
CY (1) CY1118039T1 (hu)
DK (1) DK2673260T3 (hu)
DO (1) DOP2013000181A (hu)
EA (1) EA023517B1 (hu)
EC (1) ECSP13012871A (hu)
ES (1) ES2597972T3 (hu)
GE (1) GEP20156351B (hu)
GT (1) GT201300196A (hu)
HK (2) HK1207858A1 (hu)
HR (1) HRP20161177T1 (hu)
HU (1) HUE030364T2 (hu)
IL (1) IL227559A (hu)
LT (1) LT2673260T (hu)
ME (1) ME02502B (hu)
MX (1) MX2013009140A (hu)
NI (1) NI201300068A (hu)
PE (1) PE20140253A1 (hu)
PT (1) PT2673260T (hu)
RS (1) RS55225B1 (hu)
SG (1) SG192004A1 (hu)
SI (1) SI2673260T1 (hu)
TW (3) TWI490202B (hu)
UY (1) UY33896A (hu)
WO (1) WO2012107850A1 (hu)
ZA (1) ZA201306310B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2597972T3 (es) * 2011-02-08 2017-01-24 Pfizer Inc Modulador del receptor de glucagón
US20120316182A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2014088983A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective n-2 arylation of indazoles
MX2015014407A (es) 2013-04-15 2015-12-07 Du Pont Amidas fungicidas.
CN107235960B (zh) * 2016-03-29 2021-01-29 浙江海正药业股份有限公司 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
BR112019015191A2 (pt) 2017-01-24 2020-03-24 Alphala Co., Ltd. Compostos de amida e uso dos mesmos
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA3060715A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
WO2019166561A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Basf Se Use of alkoxypyrazoles as nitrification inhibitors
MX2020012525A (es) * 2018-05-24 2021-02-16 Bayer Ag Metodo para producir n-arilpirazoles halogenados.
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
EP4041731A1 (en) 2019-10-11 2022-08-17 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
MX2022011025A (es) * 2020-03-06 2022-10-07 Alphala Co Ltd Procesos para producir compuestos de amida, y su forma cristalina y de sal.
CN111793033A (zh) * 2020-08-10 2020-10-20 成都正善达生物医药科技有限公司 一种普那布林中间体咪唑甲醛类化合物的制备方法

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5320825A (en) 1991-05-01 1994-06-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging
WO1994014427A2 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Zymogenetics, Inc. Use of skyrin and analogues for the treatment of diabetes mellitus and process for their preparation
PT617001E (pt) 1993-03-19 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivados do acido fenoxifenilacetico
GB9408185D0 (en) 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE4426346A1 (de) 1994-07-25 1996-02-01 Basf Ag Herbizide Pyrazinderivate
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
AU3642795A (en) 1994-09-27 1996-04-19 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
US5837719A (en) 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JPH11514651A (ja) 1995-10-31 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2000514088A (ja) 1996-11-20 2000-10-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド グルカゴンアンタゴニストとしてのトリアリール置換イミダゾール
US5880139A (en) 1996-11-20 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
IL130181A0 (en) 1996-12-05 2000-06-01 Amgen Inc Substituted pyrimidone and pyridone compounds and methods of use
WO1998024782A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
EP0944582B1 (de) 1996-12-11 2003-07-02 Abbott GmbH & Co. KG Ketobenzamide als calpain-inhibitoren
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
BR9810378A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Novo Nordisk As Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
KR20010033241A (ko) 1997-12-19 2001-04-25 스티븐 엠. 오드레 치환된 피리딘 및 피리다진 화합물과 그것의 제약학적 용도
IL145922A0 (en) 1999-04-28 2002-07-25 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
AU782404B2 (en) 1999-04-28 2005-07-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
BR0010651A (pt) 1999-05-17 2002-03-19 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios ou de doenças mediadas por uma ação antagonìstica de glucagon
EP1296942A1 (en) 2000-06-23 2003-04-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2004513936A (ja) 2000-11-17 2004-05-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
PL210793B1 (pl) 2001-02-28 2012-03-30 Merck & Co Inc Acylowane pochodne piperydyny
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
WO2003048109A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
EP1453541A1 (en) 2001-12-03 2004-09-08 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
WO2003051357A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
AU2002351748B2 (en) 2001-12-21 2009-07-09 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as GK activators
KR100926839B1 (ko) 2002-02-01 2009-11-12 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 ２－퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물 및 그것을함유하는 의약 조성물
ZA200407802B (en) 2002-03-20 2006-11-29 Metabolex Inc Substituted phenylacetic acids
AU2003226927A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
JP2006500325A (ja) 2002-06-27 2006-01-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なグルカゴンアンタゴニスト
US20060035958A1 (en) 2002-09-12 2006-02-16 Joseph Duffy Method of treating diabetes and related conditions
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US20040097557A1 (en) 2002-11-13 2004-05-20 Duffy Joseph L. Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
JP2006509015A (ja) 2002-12-04 2006-03-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド スピロ環尿素、そのような化合物を含有する組成物、及び使用方法
WO2004056763A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US20040209928A1 (en) 2002-12-30 2004-10-21 Ravi Kurukulasuriya Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
DE10300398A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel
US7151114B2 (en) 2003-01-09 2006-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as medicaments
WO2004063147A1 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Novo Nordisk A/S Salts and solvates of glucagon antagonists
CA2513102C (en) 2003-01-27 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2006524248A (ja) 2003-04-14 2006-10-26 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 糖尿病の治療用のｎ−（（（（（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）スルホニル）フェニルアラニン誘導体及び関連化合物
US7138529B2 (en) 2003-04-16 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
EP1626717A4 (en) 2003-05-09 2009-09-09 Merck & Co Inc BENZIMIDAZOLE, COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION CONTAINING SUCH COMPOUNDS
US7355049B2 (en) 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
JP4412098B2 (ja) 2003-07-31 2010-02-10 Ｊｆｅスチール株式会社 溶接熱影響部靭性に優れた低降伏比高強度鋼板及びその製造方法
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
AU2004312001B2 (en) 2003-12-19 2009-08-27 Merck & Co., Inc. Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
AP2006003768A0 (en) 2004-05-25 2006-10-31 Pfizer Prod Inc TetraazabenzoÄeÜazulene derivatives and analogs tehereof
ES2428538T3 (es) * 2004-05-28 2013-11-08 Eli Lilly And Company Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
PL1756064T3 (pl) 2004-06-04 2008-11-28 Merck Sharp & Dohme Pochodne pirazolu, kompozycje zawierające takie związki oraz sposoby ich zastosowania
CN1968921B (zh) * 2004-06-14 2011-11-23 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
CA2572745A1 (en) 2004-07-07 2006-02-16 Teresa Beeson Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
EP1773330B1 (en) 2004-07-22 2010-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
DE102004051188A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7524870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
MX2007009661A (es) 2005-02-11 2007-09-25 Lilly Co Eli Derivados de tiofeno substituidos como antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos.
EP1863755A1 (en) 2005-03-21 2007-12-12 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
JP2008534593A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
JP2009502923A (ja) 2005-07-26 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ピラゾールを合成するための方法
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
CA2624660C (en) 2005-10-06 2016-07-12 Probi Ab Use of lactobacillus for treatment of autoimmune diseases
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
AR056574A1 (es) * 2005-10-19 2007-10-10 Merck & Co Inc Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso
WO2007059195A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 University Of Southern California Integrin-binding small molecules
JP5107253B2 (ja) * 2005-11-17 2012-12-26 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
AU2006342449B2 (en) * 2005-11-17 2012-03-01 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP5100657B2 (ja) * 2005-11-18 2012-12-19 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニストおよびその製造及び治療用途
ES2516691T3 (es) * 2005-11-22 2014-10-31 Eli Lilly & Company Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
PL1957484T3 (pl) 2005-11-23 2010-07-30 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, wytwarzanie i zastosowanie w lecznictwie
EP1963258A4 (en) 2005-12-19 2011-06-29 Methylgene Inc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR INCREASING THE ACTIVITY OF ANTIFUNGAL AGENTS
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
EP2001472A2 (en) 2006-03-23 2008-12-17 Merck and Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP2009537525A (ja) 2006-05-16 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、このような化合物を含む組成物及び使用方法
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2008098244A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel antagonists of the glucagon receptor
JP2009040702A (ja) 2007-08-07 2009-02-26 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規アミドプロピオン酸誘導体を含有する医薬組成物
US8232413B2 (en) 2007-09-12 2012-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the production of a crystalline glucagon receptor antagonist compound
US8309580B2 (en) 2007-11-01 2012-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PT2231701E (pt) 2007-12-11 2012-05-28 Cadila Healthcare Ltd Peptidomiméticos com actividades antagonistas do glucagon e agonistas do glp-1
NZ588011A (en) 2008-03-05 2012-06-29 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compounds having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes
WO2009111700A2 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Transtech Pharma, Inc. Oxadiazoanthracene compounds for the treatment of diabetes
US8623818B2 (en) 2008-05-16 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
EP2799428B1 (en) 2008-08-13 2016-11-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
WO2010019828A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon receptor antagonists
US8436015B2 (en) 2008-09-15 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8361959B2 (en) 2008-10-03 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
US8445538B2 (en) 2008-12-19 2013-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds
US8697740B2 (en) 2009-01-12 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline polymorphic forms of an antidiabetic compound
WO2010088061A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8809579B2 (en) 2009-02-13 2014-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010098994A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010131669A1 (ja) 2009-05-14 2010-11-18 大日本住友製薬株式会社 ３－（４－アミノフェニル）－２－フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩
EP2440553B1 (en) 2009-06-12 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
JP2012188352A (ja) 2009-07-13 2012-10-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ３−（４−置換アルキル−フェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩
WO2011027849A1 (ja) 2009-09-04 2011-03-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011037815A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Schering Corporation Novel pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
EP2549873A1 (en) 2010-03-25 2013-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiro imidazolones as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
EP2552209A4 (en) 2010-03-26 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme NOVEL IMIDAZOLONE SPIRO DERIVATIVES AS GLUCAGON RECEPTOR ANTAGONISTS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR USE THEREOF
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
ES2597972T3 (es) * 2011-02-08 2017-01-24 Pfizer Inc Modulador del receptor de glucagón

Also Published As

Publication number Publication date
GT201300196A (es) 2014-06-06
TW201245146A (en) 2012-11-16
MX2013009140A (es) 2013-10-01
CR20130372A (es) 2013-09-18
AU2012215114B2 (en) 2016-05-12
EP2673260B1 (en) 2016-08-17
ME02502B (me) 2017-02-20
HK1188992A1 (zh) 2014-05-23
AP3338A (en) 2015-07-31
AP2013007012A0 (en) 2013-07-31
IL227559A0 (en) 2013-09-30
EP2673260A1 (en) 2013-12-18
JP2014504631A (ja) 2014-02-24
US9073871B2 (en) 2015-07-07
PT2673260T (pt) 2016-10-24
NZ613269A (en) 2014-06-27
PE20140253A1 (es) 2014-03-09
CY1118039T1 (el) 2017-05-17
CA2825102C (en) 2016-03-08
US20160362392A1 (en) 2016-12-15
CN103370306B (zh) 2015-12-02
CN103370306A (zh) 2013-10-23
SG192004A1 (en) 2013-08-30
KR101585840B1 (ko) 2016-01-15
KR101638671B1 (ko) 2016-07-11
ECSP13012871A (es) 2013-10-31
IL227559A (en) 2016-04-21
DOP2013000181A (es) 2013-09-30
RS55225B1 (sr) 2017-02-28
EA201390969A1 (ru) 2013-12-30
US20140371467A1 (en) 2014-12-18
US20130296355A1 (en) 2013-11-07
CO6741217A2 (es) 2013-08-30
JP5562495B2 (ja) 2014-07-30
AR085149A1 (es) 2013-09-11
BR112013020035A2 (pt) 2016-07-19
KR20130118385A (ko) 2013-10-29
UY33896A (es) 2012-09-28
TW201540710A (zh) 2015-11-01
US20150266859A1 (en) 2015-09-24
NI201300068A (es) 2013-12-11
LT2673260T (lt) 2016-10-25
EA023517B1 (ru) 2016-06-30
HK1207858A1 (en) 2016-02-12
KR20150038705A (ko) 2015-04-08
US8859591B2 (en) 2014-10-14
AU2012215114A1 (en) 2013-08-01
SI2673260T1 (sl) 2016-10-28
CA2825102A1 (en) 2012-08-16
TW201429947A (zh) 2014-08-01
ES2597972T3 (es) 2017-01-24
US9452999B2 (en) 2016-09-27
US20120202834A1 (en) 2012-08-09
DK2673260T3 (en) 2016-10-10
CL2013002053A1 (es) 2013-11-29
WO2012107850A1 (en) 2012-08-16
US8507533B2 (en) 2013-08-13
HRP20161177T1 (hr) 2016-11-04
ZA201306310B (en) 2014-04-30
TWI490202B (zh) 2015-07-01
GEP20156351B (en) 2015-08-25
CN104744370A (zh) 2015-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE030364T2 (hu) Glukagonreceptor modulátora
JP6787892B2 (ja) Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
CN103842340B (zh) 核转运调节剂及其应用
CN102388038B (zh) 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物
US9604980B2 (en) Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
ES2369389T3 (es) 1h-pirazol-4-carboxamidas, su preparación y su empleo como inhibidores de 11-beta- hidroxiesteroide dehidrogenasa.
CN103951658B (zh) 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
CN101903374B (zh) 作为met激酶抑制剂的2-苄基哒嗪酮衍生物
US10941152B2 (en) Pyrazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof
SA518400371B1 (ar) مشتقات سلفوناميد عطرية
CA3121719A1 (en) Amino-acid anilides as small molecule modulators of il-17
TWI300066B (en) Pharmaceutically active compounds
CN101678214B (zh) 芳基醚哒嗪酮衍生物
CN108602776A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
HU229514B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
UA81994C2 (en) 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with pde-5 inhibiting activity
BRPI0814818A2 (pt) composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica
TW200944519A (en) Pyrrolidinone glucokinase activators
CN107635995A (zh) 作为atx抑制剂的二环化合物
CN105939607A (zh) 二氢蝶啶酮衍生物及其用途
CA2849336A1 (en) Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
WO2008056687A1 (fr) Nouveau dérivé de spiropipéridine
CN106458983A (zh) 新型化合物
TW200838508A (en) Chemical compounds