JP2023516082A - アミド化合物並びにその結晶及び塩形態を生成するプロセス - Google Patents
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Abstract
アミド化合物並びにその結晶及び塩形態を生成するプロセスが開示される。ここで、アミド化合物のうちの１つは、以下の式（１）によって表され、【化１】JPEG2023516082000084.jpg5884それは、約１４．２、１５．６、１６．４、２０．１、２０．５及び２１．２°±０．２°２θにピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。【選択図】 図１
Description
この出願は、２０２０年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９８５，９１８号の出願日の利益を主張し、これは参照によりここに取り込まれる。
本開示はアミド化合物並びにその結晶及び塩形態を生成するプロセスに関する。
ＡＬＰ００１Ｅは、グルカゴン受容体アンタゴニストであり、糖尿病の治療に使用される。ＡＬＰ００１Ｅは、低水溶解性であるが高膜透過性を示す、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）クラスＩＩの薬物である。それは、固体状態において安定であり、光照射の影響を受け易い。しかし、ＡＬＰ００１Ｅは、主に、水分の存在下では加水分解経路による分解を被る。それは、酸性又は塩基性環境の影響も受け易い。
ＡＬＰ００１Ｅのこれらの物理化学的及び生物薬学的特性のために、安定であり、かつｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて望ましい放出及びバイオアベイラビリティを提供するＡＬＰ００１Ｅの様々な形態を提供するように、いくつかの試みがなされてきた。
したがって、ＡＬＰ００１Ｅが臨床的な使用に適用され得るように、ＡＬＰ００１Ｅの新規の形態を提供することが望ましい。
本開示は、アミド化合物並びにその結晶及び塩形態を生成するプロセスに関する。
本開示の態様は、約１４．２、１５．６、１６．４、２０．１、２０．５及び２１．２°±０．２°２θにピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる式（１）の化合物の結晶形態に向けられる。
以下の、式（１）の化合物を溶媒中で結晶化して前述の式（１）の化合物の結晶形態を得るステップであって、溶媒がエタノール、イソプロパノール、１－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル又はそれらの組合せを含む、ステップを備える、前述の式（１）の化合物の結晶形態を調製するプロセスも、本開示の範囲内である。
本開示の他の態様は、約１４．５、１８．６、２０．１、２１．８、２３．８、２５．０°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる式（２）の化合物の結晶形態に向けられる。
以下の、式（２）の化合物を溶媒中で結晶化して前述の式（２）の化合物の結晶形態を得るステップであって、溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、１－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はそれらの組合せを含む、ステップを備える、前述の式（２）の化合物の結晶形態を調製するプロセスも、本開示の範囲内である。
本開示の他の態様は、式（２）の化合物の塩に向けられる。
本開示の他の態様は、式（１）又は式（２）の化合物のアモルファス形態に向けられる。
この開示は、被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置するための、上記の式（１）若しくは式（２）の化合物の結晶形態、式（１）若しくは式（２）の化合物のアモルファス形態又は式（２）の化合物の塩の使用も包含する。
本開示の他の態様は、被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置するための薬学的組成物に向けられる。薬学的組成物は、上記の式（１）若しくは式（２）の化合物の結晶形態、式（１）若しくは式（２）の化合物のアモルファス形態又は式（２）の化合物の塩及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む。
この開示は、被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置するための薬学的組成物の使用も包含する。
経口投与のための組成物は、カプセル、タブレット、乳濁液及び水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む、任意の経口的に許容可能な投与形態であり得る。タブレットの場合は、一般的に用いられる担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通常、添加される。カプセル形態における経口投与に対して、有用な希釈物質は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液又は乳濁液を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わされた油相に懸濁又は溶解され得る。所望に応じて、所定の甘味料、香味料又は着色料が添加され得る。経口固体投与形態は、噴霧乾燥手法；ホットメルトエクストルージョン戦略、微粉化及びナノ粉砕技術によって調製され得る。
鼻腔エアロゾル又は吸入組成物は、薬学的処方の分野において公知の手法により調製され得る。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当技術分野で知られている他の可溶化剤若しくは分散剤を採用して、生理食塩水における溶液として調製され得る。活性化合物を有する組成物は、直腸投与のための坐剤の形態においても投与され得る。
薬学的組成物における担体、賦形剤及び希釈剤は、それが組成物の活性成分と適合性を有し（また好ましくは、活性成分を安定化可能であり）、処置される被検体に対して有害でないという意味において「許容可能」となるべきである。１以上の可溶化剤が、活性化合物の送達のための薬学的賦形剤として利用され得る。他の担体の例は、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０を含む。
被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置する方法は、さらに本開示の範囲内である。
方法は、上記の式（１）若しくは式（２）の化合物の結晶形態、式（１）若しくは式（２）の化合物のアモルファス形態又は式（２）の化合物の塩の有効量、又はそれを含む薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与するステップを含む。
上述の式（１）若しくは（２）の化合物の結晶形態、アモルファス形態若しくは塩、又はそれらの１以上を含む薬学的組成物は、被検体に経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に又は埋込みリザーバーを介して投与され得る。ここで用いられるように、用語「非経口的」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注入又は点滴手法を含む。
用語「治療／処置している」、「治療／処置する」又は「治療／処置」は、疾患、症状又は素因について治癒し、緩和し、軽減し、改変し、修復し、改善し又は影響を与える目的による被検体への化合物の塗布又は投与をいう。「有効量」は、被検体に所望の効果を与えるのに必要とされる化合物の量をいう。当業者によって認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用及び他の活性薬剤の使用などの他の治療的な処置との併用の可能性に応じて変化する。
式（３）の化合物又はその塩は、さらに本開示の範囲内であり、
ＲがＨ、フェニルで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２Ｒ３又は－ＣＯＯＲ４で置換されたフェニルであり、
Ｒ１がＣ１－６アルキルであり、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３がアリールであり、Ｒ４がＨ又はＣ１－６アルキルである。
Ｒ１がＣ１－６アルキルであり、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３がアリールであり、Ｒ４がＨ又はＣ１－６アルキルである。
用語「アルキル」は、ここでは１～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ８及びＣ１～Ｃ６）を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素基をいう。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル及びｔ－ブチルを含む。
用語「アルケニル」は、ここでは少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基をいい、例えば、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖Ｃ２－１２炭化水素基、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖Ｃ２－８炭化水素基又は少なくとも１つの二重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖Ｃ２－６炭化水素基を含む。アルケニルの例は、これに限定されることなく、ビニル、プロペニル又はブテニルを含む。
用語「アリール」は、６－炭素単環式、１０－炭素二環式、１４－炭素三環式の芳香族環系をいう。アリール基の例は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。
ここで言及されるアルキル、アルケニル及びアリールは、置換部分及び非置換部分の双方を含む。アルケニル及びアリールにおける可能な置換基は、これに限定されることなく、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミド、アミジノ、グアニジン、ウレイド、チオウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル及びカルボン酸エステルを含む。一方、アルキルにおける可能な置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキルを除く上記置換基のすべてを含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、相互に縮合もされ得る。
以下の、４－ホルミル安息香酸メチル（methyl 4-formylbenzoate）を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップを備える、式（３－１）の化合物を調製するプロセスも、本開示の範囲内である。
以下の、式（３－１）の化合物を反応させて式（１）の化合物を形成するステップを備える、式（１）の化合物を調製するプロセスは、さらに本開示の範囲内である。
以下の、式（１）の化合物を式（２）の化合物に変換するステップを備える、式（２）の化合物を調製するプロセスは、さらに本開示の範囲内である。
本開示の１以上の実施形態の詳細は、以下の説明において説明される。本開示の他の特徴、目的及び効果は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなる。
本開示は、約１４．２、１５．６、１６．４、２０．１、２０．５及び２１．２°±０．２°２θにピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、式（１）の化合物の結晶形態を提供する。
一実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンは、約１７．４、２１．７又は２３．７°±０．２°２θにさらにピークを有し得る。式（１）の化合物の例示的な結晶形態は、約１４．２、１５．６、１６．４、１７．４、２０．１、２０．５、２１．２及び２１．７°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる。式（１）の化合物の他の例示的な結晶形態は、約１４．２、１５．６、１６．４、１７．４、２０．１、２０．５、２１．２及び２３．７°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる。式（１）の化合物の他の例示的な結晶形態は、約１４．２、１５．６、１６．４、２０．１、２０．５、２１．２、２１．７及び２３．７°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる。式（１）の化合物の他の例示的な結晶形態は、約１４．２、１５．６、１６．４、１７．４、２０．１、２０．５、２１．２及び２３．７°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
前述の実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンは、実質的に図１～図４のいずれかにおいて示す通りであり得る。
前述の実施形態では、式（１）の化合物の結晶形態は、約１３６～１３８℃に融解吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有し得る。
本開示は、以下の、式（１）の化合物を溶媒中で結晶化して前述の式（１）の化合物の結晶形態を得るステップを備える、前述の式（１）の化合物の結晶形態を調製するプロセスも提供する。式（１）の化合物の結晶形態は、適切な溶媒における再結晶化された（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチルによって得られ得る。溶媒の例は、これに限定されることなく、エタノール、イソプロパノール、１－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、ｎ－ヘプタン、アセトニトリル又はそれらの組合せを含み得る。ここで、２以上の溶媒が用いられる場合、式（１）の化合物を２以上の溶媒の混合物に溶解してもよく、又は式（１）の化合物を１つの溶媒に溶解して混合物を形成し、続けて混合物に他の溶媒を順次添加してもよい。さらに、式（１）の化合物は、０℃～４０℃に及ぶ温度で２時間～１２時間、例えば、５℃～１０℃、１５℃～２５℃又は２０℃～３０℃で結晶化され得る。さらに、式（１）の化合物が結晶化される前に、式（１）の化合物の溶解を促進するように、加熱するステップが選択的に行われ得る。加熱するステップの温度は、例えば、還流温度であり得る。
本開示は、約１４．５、１８．６、２０．１、２１．８、２３．８、２５．０°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる式（２）の化合物の結晶形態を提供する。
一実施形態では、式（２）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンは、約１９．９、２２．０、２８．５又は３１．０°±０．２°２θにピークをさらに有し得る。式（２）の化合物の例示的な結晶形態は、約１４．５、１８．６、１９．９、２０．１、２１．８、２２．０、２３．８及び２５．０°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる。式（２）の化合物の例示的な結晶形態は、約１４．５、１８．６、２０．１、２１．８、２３．８、２５．０、２８．５及び３１．０°±０．２°２θにピークを有するＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
前述の実施形態では、式（２）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンは、実質的に図５又は図６に示す通りであり得る。
前述の実施形態では、式（２）の化合物の結晶形態は、約１６８～１７０℃に融解吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を有し得る。さらに、式（２）の化合物の結晶形態は、約８５～９５℃に他の融解吸熱ピークをさらに有するＤＳＣ曲線を有し得る。
本開示は、以下の、式（２）の化合物を溶媒中で結晶化して前述の式（２）の化合物の結晶形態を得るステップを備える、前述の式（２）の化合物の結晶形態を調製するプロセスも提供する。式（２）化合物の結晶形態は、適切な溶媒における再結晶化された（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸によって得られ得る。溶媒の例は、これに限定されることなく、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はそれらの組合せを含み得る。ここで、２以上の溶媒が用いられる場合、式（２）の化合物を２以上の溶媒の混合物に溶解してもよく、又は式（２）の化合物を１つの溶媒に溶解して混合物を形成し、続けて混合物に他の溶媒を順次添加してもよい。さらに、式（２）の化合物は、０℃～４０℃に及ぶ温度で２時間～１２時間、例えば、１５℃～２５℃で結晶化され得る。さらに、式（２）の化合物が結晶化される前に、式（２）の化合物の溶解を促進するように、加熱するステップが選択的に行われ得る。加熱するステップの温度は、例えば、還流温度であり得る。
本開示は、式（２）の化合物の塩形態を提供する。
一実施形態では、式（２）の化合物の塩形態のＸＲＤパターンは、図７～図１０のいずれかおいて実質的に示す通りであり得る。
前述の実施形態では、式（２）の化合物の塩形態は、ＩＡ族又はＩＩＡ族の金属塩であり得る。
前述の実施形態では、式（２）の化合物の塩形態は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩であり得る。
本開示は、式（１）又は式（２）の化合物のアモルファス形態を提供する。
一実施形態では、式（１）の化合物のアモルファス形態のＸＲＤパターンは、実質的に図１１に示す通りであり得る。
本開示は、被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置するための、上記の式（１）若しくは式（２）の化合物の結晶形態、式（１）若しくは式（２）の化合物のアモルファス形態又は式（２）の化合物の塩のいずれかの使用も提供する。
本開示は、上記の式（１）若しくは式（２）の化合物の結晶形態、式（１）若しくは式（２）の化合物のアモルファス形態又は式（２）の化合物の塩及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含み得る、被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置するための薬学的組成物も提供する。
本開示は、被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置するための、前述の薬学的組成物の使用も提供する。
本開示は、上記の式（１）若しくは式（２）の化合物の結晶形態、式（１）若しくは式（２）の化合物のアモルファス形態又は式（２）の化合物の塩の有効量、又はそれを含む薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与するステップを備え得る、被検体における血糖レベルを低減し、又はグルカゴンに関連する障害を処置する方法をさらに提供する。
本開示では、前述の被検体は、哺乳動物、例えば、ヒト、ブタ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、マウス又はラットであり得る。
本開示では、グルカゴンに関連する疾患、状態又は障害は、例えば、高血糖、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、耐糖能障害、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、白内障、肥満、脂質異常症、高血圧及び心筋梗塞であり得る。しかし、本開示はこれに限定されず、本開示の薬学的組成物は、グルカゴンシグナル伝達経路に関連する任意の他の疾患、状態又は障害に適用され得る。本開示の一態様では、グルカゴンに関連する疾患、状態又は障害は、高血糖症、ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性症候群又は肥満であり得る。本開示の他の態様では、グルカゴンに関連する疾患、状態又は障害は、ＩＩ型糖尿病であり得る。
本開示は、新規の式（３）の化合物又はその塩も提供し、
ＲがＨ、フェニルで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２Ｒ３又は－ＣＯＯＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ１がＣ１－６アルキルであり、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３がアリールであり、Ｒ４がＨ又はＣ１－６アルキルである。
一実施形態では、式（３）の化合物は各々、Ｈ、ベンジル、アリル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２Ｒ３又は－ＣＯＯＲ４で置換されたフェニルであるＲを有し、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨ又はエチルである。この実施形態では、式（３）の例示的な化合物は、ＨであるＲを有する。
前述の実施形態では、式（３）の化合物は各々、以下の式（３’）によって表され得る。
この実施形態では、式（３）の例示的な化合物は、以下の式（３－１）によって表される。
本開示は、以下の、４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップを備える、上記式（３－１）の化合物を調製する方法も提供する。
一実施形態では、４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップは、以下の、
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ａ）の化合物を形成するステップと、
式（Ａ）の化合物を反応させて式（Ｂ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｂ）の化合物を反応させて式（Ｃ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｃ）の化合物を反応させて式（Ｄ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｄ）の化合物を反応させて式（Ｅ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｅ）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ａ）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ａ）の化合物を形成するステップでは、４－ホルミル安息香酸メチルは、Ｃｓ２ＣＯ３を用いることによって（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応して式（Ａ）の化合物を得てもよい。代替的に、４－ホルミル安息香酸メチルが、チタンテトライソプロポキシドを用いることによって（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応して式（Ａ）の化合物を得てもよく、この場合、式（Ａ’）の化合物が、式（Ａ）の化合物と共にさらに形成され得る。
式（Ａ）の化合物を反応させて式（Ｂ）の化合物を形成するステップでは、式（Ａ）の化合物は、イソプロピルマグネシウムクロリドと反応して式（Ｂ）の化合物を得てもよい。式（Ａ’）の化合物が式（Ａ）の化合物と共に形成される場合では、式（Ｂ’）の化合物も式（Ｂ）の化合物と共にさらに形成され得る。
式（Ｂ）の化合物を反応させて式（Ｃ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｂ）の化合物はＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩基を用いることによって式Ｃの化合物に変換され得る。式（Ｂ’）の化合物が式（Ｂ）の化合物と共に形成される場合では、式（Ｂ’）の化合物も、前述の塩基を用いることによって式（Ｃ）の化合物に変換され得る。
ここで、式（Ｃ）の化合物は、適切な溶媒を用いることによって再結晶化され得る。適切な溶媒の例は、これに限定されることなく、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、エーテル又はそれらの組合せを含み得る。
式（Ｃ）の化合物を反応させて式（Ｄ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｃ）の化合物は、ベンゾヒドラジドと反応して式（Ｄ）の化合物を形成し得る。
式（Ｄ）の化合物を反応させて式（Ｅ）の化合物を形成するステップでは、環化反応は、ｐａｒａ－トルエンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンの存在下で行われてもよい。
式（Ｅ）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップでは、式（Ｅ）の化合物のスルフィニル基は、酸、例えば、ＨＣｌを用いることによって除去されてもよい。
他の実施形態では、４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップは、以下の、
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ｇ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｇ）の化合物を反応させて式（Ｈ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｈ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｉ）の化合物を反応させて式（Ｊ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｊ）の化合物を反応させて式（Ｋ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｋ）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ｇ）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ｇ）の化合物を形成するステップでは、４－ホルミル安息香酸メチルは、ジフェニルホスフィン酸アミドと反応して式（Ｇ）の化合物を形成し得る。
式（Ｈ）の化合物を形成する式（Ｇ）の化合物のステップでは、式（Ｇ）の化合物は、イソプロピルマグネシウムクロリドと反応して式（Ｈ）の化合物を形成し得る。
式（Ｈ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｈ）の化合物は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩基を用いることによって式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
式（Ｉ）の化合物を反応させて式（Ｊ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｉ）の化合物は、ベンゾヒドラジドと反応して式（Ｊ）の化合物を得てもよい。
式（Ｊ）の化合物を反応させて式（Ｋ）の化合物を形成するステップでは、環化反応は、ｐ－トルエンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンの存在下で行われてもよい。
式（Ｋ）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップでは、ホスフィン基は、酸、例えば、ＨＣｌを用いることによって除去されてもよい。
他の実施形態では、４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップは、以下の、
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ｌ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｌ）の化合物を反応させて式（Ｍ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｍ）の化合物を反応させて式（Ｏ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｏ）の化合物を反応させて式（Ｐ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ｌ）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ｌ）の化合物を形成するステップでは、４－ホルミル安息香酸メチルは、イソプロピルマグネシウムクロリドと反応して式（Ｌ）の化合物を形成し得る。
式（Ｌ）の化合物を反応させて式（Ｍ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｌ）の化合物は、ヒドラジンと反応して式（Ｍ）の化合物を形成し得る。
式（Ｍ）の化合物を反応させて式（Ｏ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｍ）の化合物は、安息香酸と反応して式（Ｏ）の化合物を形成し得る。
式（Ｏ）の化合物を反応させて式（Ｐ）の化合物を形成するステップでは、環化反応は、ｐ－トルエンスルホニルクロリドの存在下で行われてもよい。
一態様では、式（Ｐ）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップは、以下の、
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｐ１）の化合物を形成するステップと、
式（Ｐ１）の化合物を反応させて式（Ｐ２）の化合物を形成するステップと、
式（Ｐ２）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を生成するステップと、
を備え得る。
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｐ１）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｐ１）の化合物を形成するステップでは、式（Ｐ）の化合物は、メタンスルホニルクロリドと反応して式（Ｐ１）の化合物を形成し得る。
式（Ｐ１）の化合物を反応させて式（Ｐ２）の化合物を形成するステップでは、式（Ｐ１）の化合物は、アジ化ナトリウムと反応して式（Ｐ２）を形成し得る。
式（Ｐ２）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップでは、式（Ｐ２）の化合物は、シュタウディンガー反応下で式（３－１）の化合物に変換され得る。
他の態様では、式（Ｐ）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップは、以下の、
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｐ３）の化合物を形成するステップであって、
Ｒがベンジル又はアリルである、ステップと、
式（Ｐ３）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｐ３）の化合物を形成するステップであって、
式（Ｐ３）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｐ３）の化合物を形成するステップでは、式（Ｐ）の化合物は、アリルアミン又はベンジルアミンと反応して式（Ｐ３）の化合物を形成し得る。
式（Ｐ３）の化合物を反応させて式（３－１）の化合物を形成するステップでは、式（Ｐ３）の化合物は水素化分解によって式（３－１）の化合物に変換され得る。
本開示は、以下の、上記の式（３－１）の化合物を反応させて式（１）の化合物を形成するステップを備える、上記の式（１）の化合物を調製する方法も提供する。
一態様では、式（３－１）の化合物は、式（１）の化合物に直接変換され得る。この場合では、式（３－１）の化合物が、３－（４－ハロベンズアミド）プロパン酸エチル(ethyl 3-(4-halobenzamido) propanoate)と反応して式（１）の化合物を得てもよい。
一実施形態では、３－（４－ハロベンズアミド）プロパン酸エチルは、３－（４－ブロモベンズアミド）プロパン酸エチル(ethyl 3-(4-bromobenzamido) propanoate)又は３－（４－ヨードベンズアミド）プロパン酸エチル(ethyl 3-(4-iodobenzamido) propanoate)であり得る。
前述の実施形態では、式（３－１）の化合物は、リガンド及び塩基を用いることによって３－（４－ハロベンズアミド）プロパン酸エチルと反応してもよい。
前述の実施形態では、リガンドは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl;ＢＩＮＡＰ）又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl;ＸＰｈｏｓ）であり得る。
前述の実施形態では、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３であり得る。
前述の実施形態では、式（３－１）の化合物が、３－（４－ハロベンズアミド）プロパン酸エチルと還流温度で反応してもよい。
前述の実施形態では、式（３－１）の化合物を反応させて式（１）の化合物を形成するステップは、以下の、
式（３－１）の化合物を反応させて式（Ｕ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｕ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するステップと、
式（Ｖ）の化合物を反応させて式（１）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
式（３－１）の化合物を反応させて式（Ｕ）の化合物を形成するステップと、
を備え得る。
式（３－１）の化合物を反応させて式（Ｕ）の化合物を形成するステップでは、式（３－１）の化合物は、４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル(ethyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy) benzoate)又は４－ハロ安息香酸エチル(ethyl 4-halobenzoate)と反応して式（Ｕ）の化合物を形成し得る。４－ハロ安息香酸エチルの例は、４－ブロモ安息香酸エチル(ethyl 4-bromobenzoate)又は４－ヨード安息香酸エチル(ethyl 4-iodobenzoate)であり得る。
一実施形態では、式（３－１）の化合物は、４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル又は４－ハロ安息香酸エチルと還流温度で反応してもよい。
前述の実施形態では、式（３－１）の化合物は、リガンド及び塩基を用いることによって４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル又は４－ハロ安息香酸エチルと反応してもよい。
前述の実施形態では、リガンドは、ＢＩＮＡＰ、ＸＰｈｏｓ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl;ＳＰｈｏｓ）又は（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（(2-Biphenyl)dicyclohexylphosphine;ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）であり得る。
前述の実施形態では、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３であり得る。
式（Ｕ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するステップでは、式（Ｕ）の化合物は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩基を用いることによって式（Ｖ）の化合物に変換され得る。
式（Ｖ）の化合物を反応させて式（１）の化合物を形成するステップでは、式（Ｖ）の化合物は、３－アミノプロパン酸エチル塩酸塩(ethyl 3-aminopropanoate hydrochloride)と反応して式（１）の化合物を形成し得る。
一実施形態では、化合物（Ｖ）が、カップリング剤を用いることによって３－アミノプロパン酸エチル塩酸塩と反応して式（１）の化合物を形成し得る。
前述の実施形態では、カップリング剤は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide;ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（hydroxybenzotriazole;ＨＯＢｔ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate;ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate;ＨＡＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine;ＣＤＭＴ）、エンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（enzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate;ＰｙＢＯＰ）又はそれらの組合せであり得る。
本開示は、以下の、
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて上記の式（Ｌ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｌ）の化合物を反応させて上記の式（Ｍ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｍ）の化合物を反応させて式（Ｏ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｏ）の化合物を反応させて式（Ｐ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｑ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｑ）の化合物を反応させて式（Ｒ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｒ）の化合物を反応させて式（Ｓ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｓ）の化合物を反応させて上記の式（Ｖ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｖ）の化合物を反応させて式（１）の化合物を形成するステップと、
を備える、上記の式（１）の化合物を調製する他の方法も提供する。
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて上記の式（Ｌ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｌ）の化合物を反応させて上記の式（Ｍ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｍ）の化合物を反応させて式（Ｏ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｏ）の化合物を反応させて式（Ｐ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｑ）の化合物を形成するステップと、
式（Ｖ）の化合物を反応させて式（１）の化合物を形成するステップと、
を備える、上記の式（１）の化合物を調製する他の方法も提供する。
ここで、式（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｏ）及び（Ｐ）の化合物を形成するステップは、先に説明したものと同様であり、再度繰り返さない。さらに、式（Ｖ）の化合物から式（１）の化合物を形成するステップも、先に説明したものと同様であり、再度繰り返さない。
式（Ｐ）の化合物を反応させて式（Ｑ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｐ）の化合物は、クロロクロム酸ピリジニウムと反応して式（Ｑ）の化合物を形成する。
式（Ｑ）の化合物を反応させて式（Ｒ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｑ）の化合物は、４－アミノ安息香酸エチルと反応して式（Ｒ）の化合物を形成する。
式（Ｒ）の化合物を反応させて式（Ｓ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｒ）の化合物は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩基を用いることによって式（Ｓ）の化合物に変換される。
式（Ｓ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物を形成するステップでは、式（Ｓ）の化合物は、キラルアミン又はキラル酸を用いて式（Ｖ）の化合物に変換される。キラルアミンの例は、これに限定されることなく、（Ｒ）－フェニルエチルアミンを含み得る。キラル酸の例は、これに限定されることなく、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸を含み得る。
本開示は、以下の、式（１）の化合物を式（２）の化合物に変換するステップを備える、上記の式（２）の化合物を調製する他の方法もさらに提供する。
一実施形態では、式（１）の化合物は、塩基を用いることによって式（２）の化合物に変換され得る。
前述の実施形態では、塩基はＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨであり得る。
以下の実施形態は、本開示の上記及び他の技術的内容、特徴及び／又は効果を明瞭に示すようになされる。特定の実施形態による説明を通じて、上述の目的を達成するように本開示が採用する技術的手段及び効果がさらに理解されることになる。さらに、ここに開示される内容が当業者によって容易に理解されるべきであり実現され得るように、本開示の思想から逸脱することのない等価な変化又は変更のすべては、添付の特許請求の範囲に含まれるべきである。
さらに、本明細書において、値は、特に断りがない限り、その値の±１０％以内の範囲、特にその値の±５％以内の範囲を含むと解釈されてもよく、範囲は、特に断りがない限り、小さい方のエンドポイント、小さい方の四分位数、中央値、大きい方の四分位数及び大きい方のエンドポイントによって定義される複数の部分範囲から構成されると解釈されてもよい。
当業者であれば、更なる詳述なしに上記説明に基づいて、本開示をその最大限に利用可能であると考えられる。したがって、以下の具体例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いずれにしても開示の残りを限定するものではない。ここに引用されるすべての刊行物は、その全体において参照によってここに取り込まれる。
特に指示のない限り、用いられるすべての開始材料は、市販されており、供給されたままで用いられた。無水条件を必要とする反応を、火炎乾燥ガラス器具において行い、アルゴン又は窒素雰囲気下で冷却した。特に指示のない限り、反応を、アルゴン又は窒素下で実施し、Ｍｅｒｃｋ社から供給されたままのシリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコーティングしたガラス裏打ちプレート（５ｃｍ＿１０ｃｍ）において行った分析薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。もたらされるクロマトグラムの可視化を、紫外線ランプ（λ＝２５４ｎｍ）下で観察し、続けて酢酸（３％ｖ／ｖ）を含むニンヒドリン（０．３％ｗ／ｖ）のｎＢｕＯＨ溶液又はリンモリブデン酸（２．５％ｗ／ｖ）のエタノール溶液に浸し、ヒートガンによって炭化することによって行った。反応のための溶媒は、アルゴン又は窒素雰囲気下で乾燥された後、以下のように用いられ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＣＭは、乾燥モレキュラーシーブ５Ａ（ＬＣテクノロジーソリューション社）のカラムによって乾燥され、ＤＭＦは市販の水素化カルシウム又は無水カルシウムにより乾燥された。フラッシュクロマトグラフィーを、ＲｅｄｉＳｅｐによって供給される、ＲｅｄｉＳｅｐ ＲｆシリカゲルディスポーザブルフラッシュカラムＧｏｌｄ（登録商標）２０－４０／４０－６０ミクロンシリカゲル及びリユーザブルＲｅｄｉＳｅｐ ＲｆＧｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８逆相カラム２０－４０ミクロンを用いて生成混合物の精製及び分離に恒常的に使用した。溶離液系は、体積／体積濃度で与えられる。１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ（４００ＭＨｚ）において記録した。クロロホルム－ｄ又はジメチルスルホキシド－ｄ６及びＣＤ３ＯＤを溶媒として使用し、ＴＭＳ（δ ０．００ｐｐｍ）を内部標準として使用した。化学シフト値は、デルタ（δ）単位でのＴＭＳに対するｐｐｍで報告される。多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｒ ｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｍ（マルチプレット）として記録される。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表される。エレクトロスプレーマススペクトル（ＥＳＭＳ）は、Ｔｈｅｒｍｏ ＬＴＱ ＸＬ質量分析計を用いて記録された。スペクトルデータは、ｍ／ｚ値として記録された。
実施例１－式（１）又は（２）の化合物の調製
「スキーム１」
ステップ１－ａ （Ｓ，Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）安息香酸メチル（Ａ）（Methyl (S,E)-4-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)benzoate (A)）の調製
１５～３５℃のＮ２雰囲気下でのＤＣＭ（１０Ｌ）における４－ホルミル安息香酸メチル（５００ｇ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４４３ｇ、３ｍｏｌ）を添加し、そしてＣｓ２ＣＯ３（１１７２ｇ）を最後に添加した。混合物を１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ａ（７２０ｇ、８９％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
「スキーム１」
１５～３５℃のＮ２雰囲気下でのＤＣＭ（１０Ｌ）における４－ホルミル安息香酸メチル（５００ｇ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４４３ｇ、３ｍｏｌ）を添加し、そしてＣｓ２ＣＯ３（１１７２ｇ）を最後に添加した。混合物を１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ａ（７２０ｇ、８９％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
ステップ１－２ ４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチルプロピル）安息香酸メチル（Ｂ）（Methyl 4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl) benzoate (B)）の調製
－２５～－２０℃でＮ２雰囲気下でのＴＨＦ（９５４ｍＬ）における化合物Ａ（１０６．８ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＭｅ２トルエン溶液（１．２Ｍ、５０ｍＬ）を－２５～－２０℃で２０分以内に添加した。そして、反応物を－２５～－２０℃でさらに１０分間撹拌し続けた。イソプロピルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（２Ｍ、２４０ｍＬ）を３０分以内に添加し、温度を－２０℃未満に維持した。混合物を２５～－２０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を、１０分以内にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で－２０℃でクエンチングした。そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）を－１０～０℃で添加した。反応温度を１時間にわたって、１５～２５℃に戻し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ｂ（１２４ｇ、１００％）が無色油として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 312.
－２５～－２０℃でＮ２雰囲気下でのＴＨＦ（９５４ｍＬ）における化合物Ａ（１０６．８ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＭｅ２トルエン溶液（１．２Ｍ、５０ｍＬ）を－２５～－２０℃で２０分以内に添加した。そして、反応物を－２５～－２０℃でさらに１０分間撹拌し続けた。イソプロピルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（２Ｍ、２４０ｍＬ）を３０分以内に添加し、温度を－２０℃未満に維持した。混合物を２５～－２０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を、１０分以内にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で－２０℃でクエンチングした。そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）を－１０～０℃で添加した。反応温度を１時間にわたって、１５～２５℃に戻し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ｂ（１２４ｇ、１００％）が無色油として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 312.
ステップ１－３ ４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチルプロピル）安息香酸（Ｃ）（4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl)benzoic acid (C)）の調製
２０～３０℃でのＥｔＯＨ（７９０ｍＬ）における化合物Ｂ（１２４ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に対して、ＤＩ水（５００ｇ）におけるＮａＯＨ（４０ｇ）を溶液中に添加した。混合物を２０～３０℃で１６時間又は８０～８５℃で２時間撹拌した。そして、反応溶媒を８５～９０℃で約６５０ｍＬ蒸留した。反応物をＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、３００～４００ｍＬ）で４～６℃でｐＨ＝４～５まで中和し、必要とされる固体を形成した。固体を濾過し、ＤＩ水（１０００ｇ）で洗浄した。固体をアセトン（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（メタノール、３０ｍＬ）中で２５～３０℃で３０分間撹拌し、そして濾過して、化合物Ｃ（８３ｇ、７０％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 298.
２０～３０℃でのＥｔＯＨ（７９０ｍＬ）における化合物Ｂ（１２４ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に対して、ＤＩ水（５００ｇ）におけるＮａＯＨ（４０ｇ）を溶液中に添加した。混合物を２０～３０℃で１６時間又は８０～８５℃で２時間撹拌した。そして、反応溶媒を８５～９０℃で約６５０ｍＬ蒸留した。反応物をＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、３００～４００ｍＬ）で４～６℃でｐＨ＝４～５まで中和し、必要とされる固体を形成した。固体を濾過し、ＤＩ水（１０００ｇ）で洗浄した。固体をアセトン（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（メタノール、３０ｍＬ）中で２５～３０℃で３０分間撹拌し、そして濾過して、化合物Ｃ（８３ｇ、７０％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 298.
さらに、ここで様々な再結晶化条件も調べ、結果を以下の表１に示す。
「スキーム２」
ステップ１－ｂ （Ｓ，Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）安息香酸イソプロピル（Ａ’）（Isopropyl (S,E)-4-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)benzoate (A’)）の調製
１５～２５℃でのＤＣＭ（６６０ｇ）における４－ホルミル安息香酸メチル（５０ｇ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４４．４ｇ）を添加し、Ｎ２を３回パージし、ＴＴＩＰ（１７３．００ｇ）をＮ２保護下で混合物にゆっくりと添加した。混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。温度を５～１０℃に冷却し、２０％のＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１５０ｇ）及び水（１００ｇ）を混合物に添加して反応を停止し、粗混合物を追加のＤＣＭ（３９６ｇ）で抽出した。水層を除去し、有機層をブライン（２００ｇ）で抽出し、そしてブライン層を除去し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２５．００ｇ）を有機層に添加し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ａ’及び化合物Ａ（８５：１５、８１．４６ｇ、９１％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
１５～２５℃でのＤＣＭ（６６０ｇ）における４－ホルミル安息香酸メチル（５０ｇ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４４．４ｇ）を添加し、Ｎ２を３回パージし、ＴＴＩＰ（１７３．００ｇ）をＮ２保護下で混合物にゆっくりと添加した。混合物を２０～２５℃で１６時間撹拌した。温度を５～１０℃に冷却し、２０％のＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１５０ｇ）及び水（１００ｇ）を混合物に添加して反応を停止し、粗混合物を追加のＤＣＭ（３９６ｇ）で抽出した。水層を除去し、有機層をブライン（２００ｇ）で抽出し、そしてブライン層を除去し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２５．００ｇ）を有機層に添加し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ａ’及び化合物Ａ（８５：１５、８１．４６ｇ、９１％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ２－２ ４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチルプロピル）安息香酸イソプロピル（Ｂ’）（Isopropyl 4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl) benzoate (B’)）の調製
－２５～－２０℃でＮ２雰囲気下でＴＨＦ（５５５ｇ）において化合物Ａ（８１．４６ｇ）と混合している化合物Ａ’の溶液に、ＺｎＭｅ２トルエン溶液（１Ｍ、３９．１ｇ）を－２５～－２０℃で２０分以内に添加した。そして、反応物を－２５～－２０℃でさらに１０分間撹拌し続けた。イソプロピルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（２Ｍ、１７５．１ｇ）を３０分以内に添加し、温度を－２０℃未満に維持した。混合物を２５～－２０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を、１０分以内にＭｅＯＨ（２１．１ｇ）で－２０℃でクエンチングした。そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２１．１ｇ）を－１０～０℃で添加した。反応温度を１時間にわたって１５～２５℃に戻し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ｂ’及び化合物Ｂ（８５：１５、１０１．１ｇ、１００％）が無色油として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 340.
－２５～－２０℃でＮ２雰囲気下でＴＨＦ（５５５ｇ）において化合物Ａ（８１．４６ｇ）と混合している化合物Ａ’の溶液に、ＺｎＭｅ２トルエン溶液（１Ｍ、３９．１ｇ）を－２５～－２０℃で２０分以内に添加した。そして、反応物を－２５～－２０℃でさらに１０分間撹拌し続けた。イソプロピルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（２Ｍ、１７５．１ｇ）を３０分以内に添加し、温度を－２０℃未満に維持した。混合物を２５～－２０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を、１０分以内にＭｅＯＨ（２１．１ｇ）で－２０℃でクエンチングした。そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２１．１ｇ）を－１０～０℃で添加した。反応温度を１時間にわたって１５～２５℃に戻し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ｂ’及び化合物Ｂ（８５：１５、１０１．１ｇ、１００％）が無色油として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 340.
ステップ２－３ ４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－メチルプロピル）安息香酸（Ｃ）（4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl)benzoic acid (C)）の調製
２０～３０℃でのＥｔＯＨ（２１０ｇ）に化合物Ｂ（１０１．１ｇ）と混合している化合物Ｂ’の溶液に対して、ＤＩ水（３１３ｇ）におけるＮａＯＨ（６１ｇ）を溶液中に添加した。混合物を７０～７５℃で１．５時間撹拌した。そして、反応溶媒を８５～９０℃で約６５０ｍＬ蒸留した。反応物をＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、５５０～６００ｍＬ）で０～１５℃でｐＨ＝１～２まで中和し、必要とされる固体を形成した。固体を濾過し、ＤＩ水（３００ｇ）で洗浄した。固体をアセトン（１８０ｇ）及びＭｅＯＨ（１６ｇ）中で２５～３０℃で３０分間撹拌し、そして濾過してＣ（５９．６８ｇ、６６％）が得られた。
「スキーム３」
２０～３０℃でのＥｔＯＨ（２１０ｇ）に化合物Ｂ（１０１．１ｇ）と混合している化合物Ｂ’の溶液に対して、ＤＩ水（３１３ｇ）におけるＮａＯＨ（６１ｇ）を溶液中に添加した。混合物を７０～７５℃で１．５時間撹拌した。そして、反応溶媒を８５～９０℃で約６５０ｍＬ蒸留した。反応物をＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、５５０～６００ｍＬ）で０～１５℃でｐＨ＝１～２まで中和し、必要とされる固体を形成した。固体を濾過し、ＤＩ水（３００ｇ）で洗浄した。固体をアセトン（１８０ｇ）及びＭｅＯＨ（１６ｇ）中で２５～３０℃で３０分間撹拌し、そして濾過してＣ（５９．６８ｇ、６６％）が得られた。
「スキーム３」
ステップ３－４ イソプロピル（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）フェニル）－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｄ）（Isopropyl (S)-N-((S)-1-(4-(2-benzoylhydrazine-1-carbonyl)phenyl) -2-methylpropyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (D)）の調製
ベンゾヒドラジド（３７．４ｇ）及びＨＢＴＵ（１２３ｇ）を２０～３０℃でＴＨＦ（２１０ｇ）に溶解し、続けて化合物Ｃ（７４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。
ＤＩＰＥＡ（９６．７ｇ）を溶液に加え、混合物を２５～２８℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して不要な固体を除去し、そして蒸気によって約９００ｇのＴＨＦを除去した。粗生成物にアセトニトリル（４５０ｇ）を添加して懸濁溶液を形成し、そして２～２．５時間撹拌し、溶液を濾過して生成化合物Ｄ（１０３ｇ、１００％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.17 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 416.
ベンゾヒドラジド（３７．４ｇ）及びＨＢＴＵ（１２３ｇ）を２０～３０℃でＴＨＦ（２１０ｇ）に溶解し、続けて化合物Ｃ（７４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。
ＤＩＰＥＡ（９６．７ｇ）を溶液に加え、混合物を２５～２８℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して不要な固体を除去し、そして蒸気によって約９００ｇのＴＨＦを除去した。粗生成物にアセトニトリル（４５０ｇ）を添加して懸濁溶液を形成し、そして２～２．５時間撹拌し、溶液を濾過して生成化合物Ｄ（１０３ｇ、１００％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.17 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 416.
ステップ３－５ （Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｅ）（(S)-2-methyl-N-((S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl)propyl)propane-2-sulfinamide (E)）の調製
化合物Ｄであるスルフィンアミド（７４．９ｇ）を０～５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けてｐａｒａ－トルエンスルホニルクロリド（４１．２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（５４．７ｇ）を溶液に加え、混合物を０～５℃で６～８時間撹拌した。１．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３９３ｍＬ）を同一温度で添加し、１時間撹拌した。混合物を追加のジクロロメタン（１００ｇ）及びブライン（１５０ｇ）で抽出した。採取した有機層に無水Ｎａ２ＳＯ４（２５．００ｇ）を添加し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４８．７ｇ）に溶解し、ヘプタン（４４．９ｇ）を添加して懸濁混合物を形成した。混合物を４時間撹拌し、濾過して、生成物である化合物Ｅ（６４．８ｇ、９０％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15-8.10 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 398.
化合物Ｄであるスルフィンアミド（７４．９ｇ）を０～５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けてｐａｒａ－トルエンスルホニルクロリド（４１．２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（５４．７ｇ）を溶液に加え、混合物を０～５℃で６～８時間撹拌した。１．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３９３ｍＬ）を同一温度で添加し、１時間撹拌した。混合物を追加のジクロロメタン（１００ｇ）及びブライン（１５０ｇ）で抽出した。採取した有機層に無水Ｎａ２ＳＯ４（２５．００ｇ）を添加し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４８．７ｇ）に溶解し、ヘプタン（４４．９ｇ）を添加して懸濁混合物を形成した。混合物を４時間撹拌し、濾過して、生成物である化合物Ｅ（６４．８ｇ、９０％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15-8.10 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 398.
ステップ３－６ （Ｓ）－２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミン（Ｆ）（(S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan- 1-amine (F)）（化合物（３－１））
化合物Ｅであるスルフィンアミド（６４．８ｇ）を１５～２５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けて濃ＨＣｌ（１６２ｇ）を添加した。混合物を２５～３０℃で４時間撹拌した。反応溶媒を蒸気によって除去し、精製水（１６２ｇ）を添加した。温度を０～５℃まで冷却し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（４５４．１）を添加して０～１５℃でｐＨ＝１１～１２に調整した。沈殿した固体を濾過し、追加の精製水（１３０ｇ）で洗浄した。沈殿した固体を、３０～４０℃でＭｅＯＨ（４０．２ｇ）により再結晶化して清浄な溶液を形成し、２０～２５℃で４時間撹拌した。固体を再度濾過し、真空によって乾燥して、化合物Ｆ（４０．３ｇ、８４％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.17-8.08 (m, 4H), 7.58-7.46 (m, 5H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 294.
「スキーム４」
化合物Ｅであるスルフィンアミド（６４．８ｇ）を１５～２５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けて濃ＨＣｌ（１６２ｇ）を添加した。混合物を２５～３０℃で４時間撹拌した。反応溶媒を蒸気によって除去し、精製水（１６２ｇ）を添加した。温度を０～５℃まで冷却し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（４５４．１）を添加して０～１５℃でｐＨ＝１１～１２に調整した。沈殿した固体を濾過し、追加の精製水（１３０ｇ）で洗浄した。沈殿した固体を、３０～４０℃でＭｅＯＨ（４０．２ｇ）により再結晶化して清浄な溶液を形成し、２０～２５℃で４時間撹拌した。固体を再度濾過し、真空によって乾燥して、化合物Ｆ（４０．３ｇ、８４％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.17-8.08 (m, 4H), 7.58-7.46 (m, 5H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 294.
「スキーム４」
ステップ１－ｃ （Ｅ）－４－（（（ジフェニルホスホリル）イミノ）メチル）安息香酸メチル（Ｇ）（Methyl (E)-4-(((diphenylphosphoryl)imino)methyl)benzoate (G)）の調製
１５～３５℃でＮ２雰囲気下でのＤＣＭ（１Ｌ）における４－ホルミル安息香酸メチル（５０ｇ）の溶液に、Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド（６６ｇ、１当量）及び４ Å ＭＳ（２５０ｇ）を添加し、そして最後にピロリジン（４．３ｇ、０．２当量）を添加した。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却すると、反応物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥した。そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｇ（７７ｇ、７０％）が白色固体として得られた。
１５～３５℃でＮ２雰囲気下でのＤＣＭ（１Ｌ）における４－ホルミル安息香酸メチル（５０ｇ）の溶液に、Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド（６６ｇ、１当量）及び４ Å ＭＳ（２５０ｇ）を添加し、そして最後にピロリジン（４．３ｇ、０．２当量）を添加した。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却すると、反応物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥した。そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｇ（７７ｇ、７０％）が白色固体として得られた。
ステップ４－２ （Ｓ）－４－（１－（（ジフェニルホスホリル）アミノ）－２－メチルプロピル）安息香酸メチル（Ｈ）（Methyl (S)-4-(1-((diphenylphosphoryl)amino)-2-methylpropyl)benzoate (H)）の調製
－２５～－２０℃でＮ２雰囲気下でのＴＨＦ（５５５ｇ）における化合物Ｇ（１４４ｇ）の溶液に、ＺｎＭｅ２トルエン溶液（１Ｍ、３９．１ｇ）を－２５～－２０℃で２０分以内に添加した。そして、反応物を２５～－２０℃でさらに１０分間撹拌し続けた。イソプロピルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（２Ｍ、１７５．１ｇ）を３０分以内に添加し、温度を－２０℃未満に維持した。混合物を－２５～－２０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を、１０分以内にＭｅＯＨ（２１．１ｇ）で－２０℃でクエンチングした。そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２１．１ｇ）を－１０～０℃で添加した。反応温度を１時間にわたって１５～２５℃に戻し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ｈ（９０：１０、１６２．８ｇ、１００％）が得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35-8.15 (m, 10H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 408.
－２５～－２０℃でＮ２雰囲気下でのＴＨＦ（５５５ｇ）における化合物Ｇ（１４４ｇ）の溶液に、ＺｎＭｅ２トルエン溶液（１Ｍ、３９．１ｇ）を－２５～－２０℃で２０分以内に添加した。そして、反応物を２５～－２０℃でさらに１０分間撹拌し続けた。イソプロピルマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（２Ｍ、１７５．１ｇ）を３０分以内に添加し、温度を－２０℃未満に維持した。混合物を－２５～－２０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を、１０分以内にＭｅＯＨ（２１．１ｇ）で－２０℃でクエンチングした。そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２１．１ｇ）を－１０～０℃で添加した。反応温度を１時間にわたって１５～２５℃に戻し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥して、化合物Ｈ（９０：１０、１６２．８ｇ、１００％）が得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35-8.15 (m, 10H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 408.
ステップ４－３ （Ｓ）－４－（１－（（ジフェニルホスホリル）アミノ）－２－メチルプロピル）安息香酸（Ｉ）（(S)-4-(1-((diphenylphosphoryl)amino)-2-methylpropyl)benzoic acid (I)）の調製
２０～３０℃でのＥｔＯＨ（２１０ｇ）における化合物Ｈ（１３２ｇ）の溶液に対して、ＤＩ水（３１３ｇ）におけるＮａＯＨ（６１ｇ）を溶液中に添加した。混合物を７０～７５℃で１．５時間撹拌した。そして、反応溶媒を８５～９０℃で約６５０ｍＬ蒸留した。反応物をＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、５５０～６００ｍＬ）により０～１５℃でｐＨ＝１～２まで中和し、必要とされる固体を形成した。固体を濾過し、ＤＩ水（３００ｇ）で洗浄した。固体をアセトン（１８０ｇ）及びＭｅＯＨ（１６ｇ）中で２５～３０℃で３０分間撹拌し、そして濾過して、化合物Ｉ（８９．３ｇ、７０％）が得られた。
「スキーム５」
２０～３０℃でのＥｔＯＨ（２１０ｇ）における化合物Ｈ（１３２ｇ）の溶液に対して、ＤＩ水（３１３ｇ）におけるＮａＯＨ（６１ｇ）を溶液中に添加した。混合物を７０～７５℃で１．５時間撹拌した。そして、反応溶媒を８５～９０℃で約６５０ｍＬ蒸留した。反応物をＨＣｌ（水溶液）（４Ｎ、５５０～６００ｍＬ）により０～１５℃でｐＨ＝１～２まで中和し、必要とされる固体を形成した。固体を濾過し、ＤＩ水（３００ｇ）で洗浄した。固体をアセトン（１８０ｇ）及びＭｅＯＨ（１６ｇ）中で２５～３０℃で３０分間撹拌し、そして濾過して、化合物Ｉ（８９．３ｇ、７０％）が得られた。
「スキーム５」
ステップ５－４ （Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）フェニル）－２－メチルプロピル）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド（Ｊ）（(S)-N-(1-(4-(2-benzoylhydrazine-1-carbonyl)phenyl)-2-methylpropyl)-P,P-diphenylphosphinic amide (J)）の調製
ベンゾヒドラジド（３７．４ｇ）及びＨＢＴＵ（１２３ｇ）を２０～３０℃でＴＨＦ（２１０ｇ）に溶解し、続けて化合物Ｉ（９８．３５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（９６．７ｇ）を溶液に加え、混合物を２５～２８℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して不要な固体を除去し、そして蒸気によって約９００ｇのＴＨＦを除去した。粗生成物にアセトニトリル（４５０ｇ）を添加して懸濁溶液を形成し、そして約２～２．５時間撹拌し、溶液を濾過して生成物である化合物Ｊ（１２７．９ｇ、１００％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.17 (brs, 1H), 8.48-8.23 (m, 10H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 512.
ベンゾヒドラジド（３７．４ｇ）及びＨＢＴＵ（１２３ｇ）を２０～３０℃でＴＨＦ（２１０ｇ）に溶解し、続けて化合物Ｉ（９８．３５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（９６．７ｇ）を溶液に加え、混合物を２５～２８℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して不要な固体を除去し、そして蒸気によって約９００ｇのＴＨＦを除去した。粗生成物にアセトニトリル（４５０ｇ）を添加して懸濁溶液を形成し、そして約２～２．５時間撹拌し、溶液を濾過して生成物である化合物Ｊ（１２７．９ｇ、１００％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.17 (brs, 1H), 8.48-8.23 (m, 10H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 512.
ステップ５－５ （Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド（Ｋ）（(S)-N-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)-P,P-diphenylphosphinic amide (K)）の調製
化合物Ｊ（９２ｇ）を０～５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けてｐ－トルエンスルホニルクロリド（４１．２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（５４．７ｇ）を溶液に加え、混合物を０～５℃で６～８時間撹拌した。１．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３９３ｍＬ）を同一温度で添加し、１時間撹拌した。混合物を追加のジクロロメタン（１００ｇ）及びブライン（１５０ｇ）で抽出した。採取した有機層に無水Ｎａ２ＳＯ４（２５．００ｇ）を添加し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４８．７ｇ）に溶解し、ヘプタン（４４．９ｇ）を添加して懸濁混合物を形成した。混合物を４時間撹拌し、濾過して、生成物である化合物Ｋ（６６．６ｇ、７５％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38-8.13 (m, 10H), 8.15-8.10 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 494.
化合物Ｊ（９２ｇ）を０～５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けてｐ－トルエンスルホニルクロリド（４１．２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（５４．７ｇ）を溶液に加え、混合物を０～５℃で６～８時間撹拌した。１．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３９３ｍＬ）を同一温度で添加し、１時間撹拌した。混合物を追加のジクロロメタン（１００ｇ）及びブライン（１５０ｇ）で抽出した。採取した有機層に無水Ｎａ２ＳＯ４（２５．００ｇ）を添加し、そして混合物を濾過し、濾液を蒸気によって乾燥した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４８．７ｇ）に溶解し、ヘプタン（４４．９ｇ）を添加して懸濁混合物を形成した。混合物を４時間撹拌し、濾過して、生成物である化合物Ｋ（６６．６ｇ、７５％）を白色固体として採取した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38-8.13 (m, 10H), 8.15-8.10 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 494.
ステップ５－６ （Ｓ）－２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミン（Ｆ）（(S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan -1-amine (F)）（化合物（３－１））の調製
化合物Ｋ（８０．４ｇ）を１５～２５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けて濃ＨＣｌ（１６２ｇ）を添加した。混合物を２５～３０℃で４時間撹拌した。反応溶媒を蒸気によって除去し、精製水（１６２ｇ）を添加した。温度を０～５℃に冷却し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（４５４．１）を添加して０～１５℃でｐＨ＝１１～１２に調整した。沈殿した固体を濾過し、追加の精製水（１３０ｇ）で洗浄した。沈殿した固体を、３０～４０℃でＭｅＯＨ（４０．２ｇ）により再結晶して清浄な溶液を形成し、２０～２５℃で４時間撹拌した。固体を再度濾過し、真空によって乾燥して、化合物Ｆ（３６ｇ、７５％）が白色固体として得られた。
「スキーム６」
化合物Ｋ（８０．４ｇ）を１５～２５℃でジクロロメタン（９８．８ｇ）に溶解し、続けて濃ＨＣｌ（１６２ｇ）を添加した。混合物を２５～３０℃で４時間撹拌した。反応溶媒を蒸気によって除去し、精製水（１６２ｇ）を添加した。温度を０～５℃に冷却し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（４５４．１）を添加して０～１５℃でｐＨ＝１１～１２に調整した。沈殿した固体を濾過し、追加の精製水（１３０ｇ）で洗浄した。沈殿した固体を、３０～４０℃でＭｅＯＨ（４０．２ｇ）により再結晶して清浄な溶液を形成し、２０～２５℃で４時間撹拌した。固体を再度濾過し、真空によって乾燥して、化合物Ｆ（３６ｇ、７５％）が白色固体として得られた。
「スキーム６」
ステップ６－１ ４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）安息香酸メチル（Ｌ）（methyl 4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzoate (L)）の調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）における４－ホルミル安息香酸メチル（９．８４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却した。この溶液に２Ｍ／イソプロピルマグネシウムクロリド（３０ｍＬ）を２０分にわたって滴下した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。そして、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応をクエンチングした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにおいて乾燥し、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、化合物Ｌであり、無色の油であり、収量（４．５ｇ、３６％）である４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）安息香酸メチルを与えた。
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）における４－ホルミル安息香酸メチル（９．８４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却した。この溶液に２Ｍ／イソプロピルマグネシウムクロリド（３０ｍＬ）を２０分にわたって滴下した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。そして、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応をクエンチングした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにおいて乾燥し、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、化合物Ｌであり、無色の油であり、収量（４．５ｇ、３６％）である４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）安息香酸メチルを与えた。
ステップ６－２ ４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ベンゾヒドラジド（Ｍ）（4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzohydrazide (M)）の調製
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）における４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）安息香酸メチル（４．５ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．５０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩、加熱して還流し、そして室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を６０ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、濾過し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物Ｍがオフホワイトの固体（３．５９ｇ、８０％）として与えられた。
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）における４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）安息香酸メチル（４．５ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２．５０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩、加熱して還流し、そして室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を６０ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、濾過し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物Ｍがオフホワイトの固体（３．５９ｇ、８０％）として与えられた。
ステップ６－３ Ｎ’－ベンゾイル－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ベンゾヒドラジド（Ｏ）（N'-benzoyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzohydrazide (O)）の調製
化合物Ｍ（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦにおける安息香酸（０．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、そして真空において濃縮した。残留物に水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。それをｉｎ ｖａｃｕｏでさらに濃縮して、白色固体生成物である化合物Ｏ（０．９９ｇ、６４％）が与えられた。
化合物Ｍ（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦにおける安息香酸（０．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、そして真空において濃縮した。残留物に水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。それをｉｎ ｖａｃｕｏでさらに濃縮して、白色固体生成物である化合物Ｏ（０．９９ｇ、６４％）が与えられた。
ステップ６－４ ２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロパン－１－オール（Ｐ）（2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan-1-ol (P)）の調製
ＡＣＮ（２０ｍＬ）において混合された化合物Ｏ（０．９９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。この反応溶液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにおいて乾燥した。それを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３０：１００）による粗残留油の精製により、白色固体生成物である化合物Ｐ（０．７６ｇ、８１％）が得られた。
ＡＣＮ（２０ｍＬ）において混合された化合物Ｏ（０．９９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。この反応溶液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにおいて乾燥した。それを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３０：１００）による粗残留油の精製により、白色固体生成物である化合物Ｐ（０．７６ｇ、８１％）が得られた。
ステップ６－５ ２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロパン－１－オン（Ｑ）（2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan-1-one (Q)）の調製
化合物Ｐ（０．７６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６ｍＬ）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（１．１２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ－５４５によって濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１０：１００）によって精製した。生成物である化合物Ｑは、白色固体（０．７２ｇ、９５％）であった。
化合物Ｐ（０．７６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６ｍＬ）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（１．１２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ－５４５によって濾過し、真空において濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１０：１００）によって精製した。生成物である化合物Ｑは、白色固体（０．７２ｇ、９５％）であった。
ステップ６－６ ４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）安息香酸エチル（Ｒ）（ethyl 4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl) propyl)amino)benzoate (R)）の調製
メタノール（５００ｍＬ）における化合物Ｑ（１７ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ安息香酸エチル（９ｇ、５３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質が消費されると、次にＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３０：１００）によって精製して、白色固体生成物である化合物Ｒ（１８．７ｇ、８０％）が得られた。
メタノール（５００ｍＬ）における化合物Ｑ（１７ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ安息香酸エチル（９ｇ、５３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニタリングした。出発物質が消費されると、次にＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３０：１００）によって精製して、白色固体生成物である化合物Ｒ（１８．７ｇ、８０％）が得られた。
ステップ６－７ ４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）安息香酸（Ｓ）（4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl) amino)benzoic acid (S)）の調製
化合物Ｒ（１８．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４２ｍＬ）に溶解し、続けてＬｉＯＨ（水溶液）（２Ｍ、４２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって、６０℃まで加熱した。反応物をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了により、溶媒を回転蒸発によって除去し、ｐＨ４～５までＨＣｌ（水溶液）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混ざった有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空において濃縮して、白色固体の粗生成物である化合物Ｓ（１７．５ｇ、１００％）が与えられた。
化合物Ｒ（１８．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４２ｍＬ）に溶解し、続けてＬｉＯＨ（水溶液）（２Ｍ、４２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって、６０℃まで加熱した。反応物をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了により、溶媒を回転蒸発によって除去し、ｐＨ４～５までＨＣｌ（水溶液）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混ざった有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空において濃縮して、白色固体の粗生成物である化合物Ｓ（１７．５ｇ、１００％）が与えられた。
ステップ６－８ （Ｓ）－４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）安息香酸（Ｖ）（(S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl) amino)benzoic acid (V)）の調製
化合物Ｓ（１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４４ｍＬ）（溶媒Ａ）に溶解し、続けて（Ｒ）－フェネチルアミン（６．３２ｇ、１．２当量）を添加した。混合物を１５～２５℃で１２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ＴＨＦ（１８ｍＬ）でさらに洗浄した。固形物を４５～５５℃で４時間、真空によって乾燥した。粗生成物をアセトン（７５ｍＬ）（溶媒Ｂ）に溶解し、４５～５０℃まで４時間加熱し、そして５～１０℃まで６時間冷却した。混合物を濾過し、アセトン（２１ｍＬ）でさらに洗浄した。純粋な塩を４５～５５℃で８時間、真空によって乾燥した。最後に、塩（１５ｇ）をＭｅＯＨ（１０５ｍＬ）に溶解し、続けて純水（２２．５ｍＬ）及びクエン酸（７．５ｇ）を添加した。混合物を１５～２５℃で６時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、そして純水（１２５ｍＬ）を添加して混合物をスラリー化した。１時間後、混合物を濾過し、固体を純水（６０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で４０～４５℃で乾燥して、化合物Ｖ（６．３ｇ、３５％、＞９９．５％ｅ．ｅ．）が得られた。
化合物Ｓ（１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４４ｍＬ）（溶媒Ａ）に溶解し、続けて（Ｒ）－フェネチルアミン（６．３２ｇ、１．２当量）を添加した。混合物を１５～２５℃で１２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ＴＨＦ（１８ｍＬ）でさらに洗浄した。固形物を４５～５５℃で４時間、真空によって乾燥した。粗生成物をアセトン（７５ｍＬ）（溶媒Ｂ）に溶解し、４５～５０℃まで４時間加熱し、そして５～１０℃まで６時間冷却した。混合物を濾過し、アセトン（２１ｍＬ）でさらに洗浄した。純粋な塩を４５～５５℃で８時間、真空によって乾燥した。最後に、塩（１５ｇ）をＭｅＯＨ（１０５ｍＬ）に溶解し、続けて純水（２２．５ｍＬ）及びクエン酸（７．５ｇ）を添加した。混合物を１５～２５℃で６時間撹拌した。溶液を真空において濃縮し、そして純水（１２５ｍＬ）を添加して混合物をスラリー化した。１時間後、混合物を濾過し、固体を純水（６０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で４０～４５℃で乾燥して、化合物Ｖ（６．３ｇ、３５％、＞９９．５％ｅ．ｅ．）が得られた。
さらに、ここで様々なキラル酸又はキラルアミンも試験し、結果を以下の表２に示す。
「スキーム６ｂ」
（ｒａｃ）－２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロパン－１－アミン（Ｆ１）（(rac)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan -1-amine (F1)）の調製
化合物Ｐは、塩基性条件下でメタンスルホニルクロリドによって容易に化合物Ｐ１に変換可能であった。化合物Ｐ１をアジ化ナトリウムで処理して、化合物Ｐ２を生成した。それ以外では、化合物Ｐは、アリルアミン又はベンジルアミンとの光延反応によって化合物Ｐ３に変換可能でもあった。化合物Ｐ２をシュタウディンガー反応下でラセミ化合物Ｆ１に変換した。化合物Ｐ３を、活性炭における水素化分解によって化合物Ｆ１に変換した。沈殿した固体を濾過し、追加の精製水で洗浄した。沈殿した固体を３０～４０℃でＭｅＯＨにより再結晶化して清浄な溶液を形成し、２０～２５℃で４時間撹拌した。固体を再度濾過し、真空によって乾燥して、化合物Ｆ１が得られた。
「スキーム７」
化合物Ｐは、塩基性条件下でメタンスルホニルクロリドによって容易に化合物Ｐ１に変換可能であった。化合物Ｐ１をアジ化ナトリウムで処理して、化合物Ｐ２を生成した。それ以外では、化合物Ｐは、アリルアミン又はベンジルアミンとの光延反応によって化合物Ｐ３に変換可能でもあった。化合物Ｐ２をシュタウディンガー反応下でラセミ化合物Ｆ１に変換した。化合物Ｐ３を、活性炭における水素化分解によって化合物Ｆ１に変換した。沈殿した固体を濾過し、追加の精製水で洗浄した。沈殿した固体を３０～４０℃でＭｅＯＨにより再結晶化して清浄な溶液を形成し、２０～２５℃で４時間撹拌した。固体を再度濾過し、真空によって乾燥して、化合物Ｆ１が得られた。
「スキーム７」
ステップ７－ａ （Ｓ）－４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）安息香酸エチル（Ｕ）（ethyl (S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl) propyl)amino)benzoate (U)）の調製
キラルアミンである化合物Ｆ（４３．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（３５０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１８．６ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１４．４ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けてトルエン（８６ｍＬ）における４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル（１２７．７ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、３時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（３８５ｇ）を混合物に添加し、０．５時間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（４３３ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１３０ｇ）で抽出し、そして有機層に活性炭（４．３ｇ）を添加し、８０～８５℃で２時間撹拌し、混合物をセライト－５４５によって早急に再度濾過した。溶液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、４３０ｍＬ）で抽出した。有機層を２２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、そして４３ｇの無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で１７０ｇの無水エタノールにより１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、化合物Ｕ（４５ｇ、７０％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14-8.08 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 442.
キラルアミンである化合物Ｆ（４３．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（３５０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１８．６ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１４．４ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けてトルエン（８６ｍＬ）における４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル（１２７．７ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、３時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（３８５ｇ）を混合物に添加し、０．５時間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（４３３ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１３０ｇ）で抽出し、そして有機層に活性炭（４．３ｇ）を添加し、８０～８５℃で２時間撹拌し、混合物をセライト－５４５によって早急に再度濾過した。溶液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、４３０ｍＬ）で抽出した。有機層を２２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、そして４３ｇの無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で１７０ｇの無水エタノールにより１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、化合物Ｕ（４５ｇ、７０％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14-8.08 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 442.
さらに、ここで様々な反応条件も試験し、結果を以下の表３に示す。
ステップ７－８ （Ｓ）－４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）安息香酸（Ｖ）（(S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl) amino)benzoic acid (V)）の調製
安息香酸塩である化合物Ｕ（８０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でＴＨＦ（２１０ｇ）に溶解した。メタノール（１９０ｇ）を添加し、そして温度を４０～４５℃まで加熱した。ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２５５ｇ）を清浄な溶液に加え、４０～４５℃で２２時間撹拌した。温度を２０～２５℃まで冷却した。純水（３６０ｍＬ）を溶液に添加し、そして酢酸エチル（３０ｇ）及びヘプタン（１２０ｇ）で抽出し、有機層を除去し、クエン酸（２７ｇ）を水層に添加して、ｐＨを４～５に変化させた。溶液の有機溶媒を４０～４５℃で蒸気によって除去し、そしてそれを１０～１５℃まで４時間冷却した。混合物を濾過し、水（３２０ｍＬ）によって洗浄した。固体を採取し、４０～４５℃で真空によって乾燥して、化合物Ｖ（７４ｇ、９８％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11-8.04 (m, 4H), 7.64-7.56 (m, 7H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 414.
安息香酸塩である化合物Ｕ（８０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でＴＨＦ（２１０ｇ）に溶解した。メタノール（１９０ｇ）を添加し、そして温度を４０～４５℃まで加熱した。ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２５５ｇ）を清浄な溶液に加え、４０～４５℃で２２時間撹拌した。温度を２０～２５℃まで冷却した。純水（３６０ｍＬ）を溶液に添加し、そして酢酸エチル（３０ｇ）及びヘプタン（１２０ｇ）で抽出し、有機層を除去し、クエン酸（２７ｇ）を水層に添加して、ｐＨを４～５に変化させた。溶液の有機溶媒を４０～４５℃で蒸気によって除去し、そしてそれを１０～１５℃まで４時間冷却した。混合物を濾過し、水（３２０ｍＬ）によって洗浄した。固体を採取し、４０～４５℃で真空によって乾燥して、化合物Ｖ（７４ｇ、９８％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11-8.04 (m, 4H), 7.64-7.56 (m, 7H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 414.
さらに、ここで様々な反応条件も試験し、結果を以下の表４に示す。
ステップ７－９ （Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl) propyl)amino)benzamido)propanoate）（式（１））の調製
安息香酸である化合物Ｖ（１２０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下において１５～２０℃でＤＭＦ（７９３ｇ）に溶解した。温度を０～１０℃まで冷却し、続けてＢＨＴＵ（１４２．８ｇ）を添加した。混合物を０～１０℃で１０分間撹拌し、そして３－アミノプロパン酸エチル塩酸塩（６０ｇ）を添加した。最後に、ＤＩＰＥＡ（１１２．８ｇ）を反応物に０．５時間以内に滴下した。混合物を０～１０℃でさらに４時間撹拌し、そして純水（３７００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（１６６ｇ）の溶液に約０．５時間にわたって滴下して、懸濁溶液を形成した。そして、溶液を濾過し、固形物を純水（１５０ｍＬ）でさらに洗浄した。固形物を０～１０℃で酢酸エチル（７５６ｇ）に溶解し、そしてＨＣｌ（１Ｎ、１２０ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。水層を除去し、有機層を（１２０ｍＬの水における）４．８ｇの重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３６０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４（６５ｇ）で乾燥した。そして混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（２４０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、式（１）の化合物（１０５ｇ、７０％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.13-8.07 (m, 4H), 7.56-7.51 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
安息香酸である化合物Ｖ（１２０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下において１５～２０℃でＤＭＦ（７９３ｇ）に溶解した。温度を０～１０℃まで冷却し、続けてＢＨＴＵ（１４２．８ｇ）を添加した。混合物を０～１０℃で１０分間撹拌し、そして３－アミノプロパン酸エチル塩酸塩（６０ｇ）を添加した。最後に、ＤＩＰＥＡ（１１２．８ｇ）を反応物に０．５時間以内に滴下した。混合物を０～１０℃でさらに４時間撹拌し、そして純水（３７００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（１６６ｇ）の溶液に約０．５時間にわたって滴下して、懸濁溶液を形成した。そして、溶液を濾過し、固形物を純水（１５０ｍＬ）でさらに洗浄した。固形物を０～１０℃で酢酸エチル（７５６ｇ）に溶解し、そしてＨＣｌ（１Ｎ、１２０ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。水層を除去し、有機層を（１２０ｍＬの水における）４．８ｇの重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３６０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４（６５ｇ）で乾燥した。そして混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（２４０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、式（１）の化合物（１０５ｇ、７０％）が白色固体として得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.13-8.07 (m, 4H), 7.56-7.51 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
さらに、ここで様々な反応条件も試験し、結果を以下の表５に示す。
ステップ７－１０ （Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid）（式（２））の調製
式（１）の化合物（６２．９ｇ）を１５～２５℃でＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）又はＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２５／１２５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（水溶液）（２Ｍ、１２３ｍＬ）を混合物に添加し、１５時間撹拌した。反応溶媒を回転蒸発によって除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を残留物に添加し、クエン酸水溶液（３８．６ｇ／１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（３０ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（１２０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、式（２）の化合物（４５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13-7.96 (m, 5H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
「スキーム８」
式（１）の化合物（６２．９ｇ）を１５～２５℃でＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）又はＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２５／１２５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（水溶液）（２Ｍ、１２３ｍＬ）を混合物に添加し、１５時間撹拌した。反応溶媒を回転蒸発によって除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を残留物に添加し、クエン酸水溶液（３８．６ｇ／１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（３０ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（１２０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、式（２）の化合物（４５ｇ、７５％）が白色固体として得られた。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13-7.96 (m, 5H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
「スキーム８」
ステップ７－ｂ （Ｓ）－４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）安息香酸エチル（Ｕ）（ethyl (S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl) propyl)amino)benzoate (U)）の調製
キラルアミンである化合物Ｆ（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６００ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２１．２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて４－ブロモ安息香酸エチル（４６．８ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、４時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４０ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５０ｇ）で抽出し、そして有機層に活性炭（０．４３ｇ）を添加し、８０～８５℃で１０分間撹拌し、混合物をセライト－５４５によって早急に再度濾過した。溶液をＮａ２ＥＤＴＡ（０．１３Ｍ、５００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ／エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（１：２：１）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（５０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、化合物Ｕ（５６ｇ、７５％）が得られた。
キラルアミンである化合物Ｆ（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６００ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２１．２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて４－ブロモ安息香酸エチル（４６．８ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、４時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４０ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５０ｇ）で抽出し、そして有機層に活性炭（０．４３ｇ）を添加し、８０～８５℃で１０分間撹拌し、混合物をセライト－５４５によって早急に再度濾過した。溶液をＮａ２ＥＤＴＡ（０．１３Ｍ、５００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ／エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（１：２：１）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（５０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、化合物Ｕ（５６ｇ、７５％）が得られた。
さらに、ここで様々な反応条件も試験し、結果を以下の表６に示す。
「スキーム９」
ステップ７－ｃ （Ｓ）－４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）安息香酸エチル（Ｕ）（ethyl (S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl) propyl)amino)benzoate (U)）の調製
キラルアミンである化合物Ｆ（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６００ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２１．２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて４－ヨード安息香酸エチル（５６．３ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、４時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４０ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５０ｇ）で抽出し、そして有機層に活性炭（０．４３ｇ）を添加し、８０～８５℃で１０分間撹拌し、混合物をセライト－５４５によって早急に再度濾過した。溶液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（５０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、化合物Ｕ（３６．５ｇ、４９％）が得られた。
キラルアミンである化合物Ｆ（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６００ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２１．２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて４－ヨード安息香酸エチル（５６．３ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、４時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４０ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５０ｇ）で抽出し、そして有機層に活性炭（０．４３ｇ）を添加し、８０～８５℃で１０分間撹拌し、混合物をセライト－５４５によって早急に再度濾過した。溶液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（５０ｇ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、化合物Ｕ（３６．５ｇ、４９％）が得られた。
さらに、ここで様々な反応条件も試験し、結果を以下の表７に示す。
「スキーム１０」
ステップ７－ｄ （Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate）（式（１））の調製
キラルアミンである化合物Ｆ（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．１２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６．６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて３－（４－ブロモベンズアミド）プロパン酸エチル（６．１ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、２．５時間撹拌した。混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５ｇ）で抽出し、そして有機層をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（１０ｍＬ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、式（１）の化合物（５．６ｇ、６４％）が得られた。
キラルアミンである化合物Ｆ（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．１２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６．６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて３－（４－ブロモベンズアミド）プロパン酸エチル（６．１ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、２．５時間撹拌した。混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５ｇ）で抽出し、そして有機層をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で抽出し、そして無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物を７５～８０℃で無水エタノール（１０ｍＬ）により１時間にわたって再結晶化し、そして２０～２５℃まで冷却し、０～５℃で１６時間静置し、固体を濾過及び真空下で４０～４５℃で乾燥することによって採取して、式（１）の化合物（５．６ｇ、６４％）が得られた。
さらに、ここで様々な反応条件も試験し、結果を以下の表８に示す。
「スキーム１１」
ステップ７－ｅ （Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate）（式（１））の調製
キラルアミンである化合物Ｆ（５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．１２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６．６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて３－（４－ヨードベンズアミド）プロパン酸エチル（７．１ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、２．５時間撹拌した。混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５ｇ）で抽出し、そして有機層をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で抽出し、そして、無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝５５％～６０％）によって精製して、式（１）の化合物（１．３ｇ、１５％）が得られた。
キラルアミンである化合物Ｆ（５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃でトルエン（６０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で３回置換した。そして、温度を４０～４５℃まで加熱し、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．１２ｇ）を添加し、続けて炭酸セシウム（１６．６ｇ）を添加した。そして、温度を６０～６５℃まで加熱し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ）を混合物に添加し、８０～８５℃まで加熱し、続けて３－（４－ヨードベンズアミド）プロパン酸エチル（７．１ｇ）を添加した。反応温度を昇温して還流し、２．５時間撹拌した。混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。その後、温度を２０～３０℃まで冷却し、酢酸エチル（４４ｇ）を混合物に添加し、５分間撹拌し、そして混合物をセライト－５４５によって濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５ｇ）で抽出し、そして有機層をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（０．１３Ｍ、５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で抽出し、そして、無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥した。そして、混合物を濾過し、蒸気によって乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝５５％～６０％）によって精製して、式（１）の化合物（１．３ｇ、１５％）が得られた。
さらに、ここで様々な反応条件も試験し、結果を以下の表９に示す。
実施例２－式（１）の化合物の結晶形態の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（１０ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、そして５～１０℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は５ｇであった。
得られた式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンをＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒを用いて取得し、その結果を図１に示す。ＸＲＤパターンは、約１４．２、１５．６、１６．４、１７．４、２０．１、２０．５、２１．２及び２１．７°２θにピークを含む。さらに、得られた式（１）の化合物の結晶形態のＤＳＣデータを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １を用いて取得し、得られたＤＳＣ曲線は、得られた式（１）の化合物の結晶形態の融解吸熱ピークが約１３７．７℃にあることを示す。
実施例３－式（１）の化合物の結晶形態の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（３０ｇ）を２０～３０℃で酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、その温度で３～４時間維持し、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は１５ｇであった。
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（３０ｇ）を２０～３０℃で酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、その温度で３～４時間維持し、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は１５ｇであった。
本実施例における式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンを図２に示し、それは約１４．２、１５．６、１６．４、１７．４、２０．１、２０．５、２１．２及び２３．７°２θにピークを含む。さらに、得られたＤＳＣ曲線は、得られた式（１）の化合物の結晶形態の融解吸熱ピークが約１３６．１℃にあることを示す。
実施例４－式（１）の化合物の結晶形態の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（１０ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、そして１５～２５℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は３ｇであった。
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（１０ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、そして１５～２５℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は３ｇであった。
本実施例における式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンを図３に示し、それは約１４．２、１５．６、１６．４、２０．１、２０．５、２１．２、２１．７及び２３．７°２θにピークを含む。さらに、得られたＤＳＣ曲線は、得られた式（１）の化合物の結晶形態の融解吸熱ピークが約１３７．９℃にあることを示す。
実施例５－式（１）の化合物の結晶形態の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（１０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、ｎ－ヘプタン（４５ｍＬ）をその温度で５分以内に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、そして１５～２５℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は９．５ｇであった。
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（１０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、ｎ－ヘプタン（４５ｍＬ）をその温度で５分以内に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、そして１５～２５℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は９．５ｇであった。
本実施例における式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（１）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンを図４に示し、それは約１４．２、１５．６、１６．４、１７．３、２０．１、２０．５、２１．２及び２３．７°２θにピークを含む。さらに、得られたＤＳＣ曲線は、得られた式（１）の化合物の結晶形態の融解吸熱ピークが約１３６．２℃にあることを示す。
実施例６～１１及び比較例１～５－式（１）の化合物の結晶形態の調製
実施例６～１１及び比較例１～５（表１０におけるＣｏｍｐ Ｅｘａｍｐｌｅ １～５）では、式（１）の化合物の結晶形態を調製するのに様々な再結晶化条件が用いられた。実施例６～１１及び比較例１～５において用いられた溶媒を以下の表１０に列挙し、実施例６～１１及び比較例１～５において用いられた方法は、実施例２～５において用いられた方法と同様であり、再度説明しない。表１０では、ＤＳＣの列の「〇」及び「×」は、それぞれ融解吸熱ピークが観察されたか否かを意味する。同様に、ＸＲＤピークの列の「〇」又は「×」は、それぞれＸＲＤピークが観察されたか否かを意味する。
実施例６～１１及び比較例１～５（表１０におけるＣｏｍｐ Ｅｘａｍｐｌｅ １～５）では、式（１）の化合物の結晶形態を調製するのに様々な再結晶化条件が用いられた。実施例６～１１及び比較例１～５において用いられた溶媒を以下の表１０に列挙し、実施例６～１１及び比較例１～５において用いられた方法は、実施例２～５において用いられた方法と同様であり、再度説明しない。表１０では、ＤＳＣの列の「〇」及び「×」は、それぞれ融解吸熱ピークが観察されたか否かを意味する。同様に、ＸＲＤピークの列の「〇」又は「×」は、それぞれＸＲＤピークが観察されたか否かを意味する。
実施例１２－式（２）の化合物の結晶形態の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoic acid）（５ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、そして１５～２５℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は１．７ｇであった。
本実施例における式（２）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（２）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンを図５に示し、それは、約１４．５、１８．６、１９．９、２０．１、２１．８、２２．０、２３．８及び２５．０°２θにピークを含む。さらに、得られたＤＳＣ曲線は、得られた式（２）の化合物の結晶形態の融解吸熱ピークが約９１．７℃（マイナーピーク）及び１６８．４℃（メジャーピーク）にあることを示す。
実施例１３－式（２）の化合物の結晶形態の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoic acid）（５ｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、そして１５～２５℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は３ｇであった。
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoic acid）（５ｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して還流し、温度を１時間維持し、そして１５～２５℃まで冷却し、その温度で１２時間維持して、固体が形成された。そして、固体を濾過し、４５～５０℃で真空によって乾燥して、結晶形態が得られた。収量は３ｇであった。
本実施例における式（２）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（２）の化合物の結晶形態のＸＲＤパターンを図６に示し、それは、約１４．５、１８．６、２０．２、２１．７、２３．８、２５．０、２８．５及び３１．０°２θにピークを含む。さらに、得られたＤＳＣ曲線は、得られた式（２）の化合物の結晶形態の融解吸熱ピークが約８６．７℃（マイナーピーク）及び１６９．２℃（メジャーピーク）にあることを示す。
実施例１４－式（２）の化合物のナトリウム塩の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoic acid）（１０ｇ）を１５～２５℃で無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＨ（０．８５ｇ）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を４０～４５℃で真空によって乾燥した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を残留物に添加し、２時間撹拌し、混合物を濾過して、ナトリウム塩が得られた。収量は８ｇであった。
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoic acid）（１０ｇ）を１５～２５℃で無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＨ（０．８５ｇ）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を４０～４５℃で真空によって乾燥した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を残留物に添加し、２時間撹拌し、混合物を濾過して、ナトリウム塩が得られた。収量は８ｇであった。
本実施例における式（２）の化合物のナトリウム塩のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（２）の化合物のナトリウム塩のＸＲＤパターンを図７に示す。ＤＳＣ曲線において有意なピークは見られなかった。さらに、ＴＧＡの結果は、周囲温度から約１７５℃までの約４％の重量損失を示す。
実施例１５－式（２）の化合物のカリウム塩の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoic acid）（１０ｇ）を１５～２５℃で無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＫＯＨ（１．１５ｇ）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を４０～４５℃で真空によって乾燥した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を残留物に添加し、２時間撹拌し、混合物を濾過して、カリウム塩が得られた。収量は１０ｇであった。
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoic acid）（１０ｇ）を１５～２５℃で無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＫＯＨ（１．１５ｇ）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を４０～４５℃で真空によって乾燥した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を残留物に添加し、２時間撹拌し、混合物を濾過して、カリウム塩が得られた。収量は１０ｇであった。
本実施例における式（２）の化合物のカリウム塩のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（２）の化合物のカリウム塩のＸＲＤパターンを図８に示す。ＤＳＣ曲線において有意なピークは見られなかった。さらに、ＴＧＡの結果は、周囲温度から約３２５℃までの約４％の重量損失を示す。
実施例１６－式（２）の化合物のマグネシウム塩の調製
実施例１３において調製された式（２）の化合物のナトリウム塩（５ｇ、２当量）を１５～２５℃でＤＩ水（７０ｍＬ）に溶解し、そして硫酸マグネシウム（０．５９ｇ、１当量）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を濾過し、ＤＩ水（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を４０～４５℃で真空によって乾燥して、マグネシウム塩が得られた。収量は３ｇであった。
実施例１３において調製された式（２）の化合物のナトリウム塩（５ｇ、２当量）を１５～２５℃でＤＩ水（７０ｍＬ）に溶解し、そして硫酸マグネシウム（０．５９ｇ、１当量）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を濾過し、ＤＩ水（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を４０～４５℃で真空によって乾燥して、マグネシウム塩が得られた。収量は３ｇであった。
本実施例における式（２）の化合物のマグネシウム塩のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（２）の化合物のマグネシウム塩のＸＲＤパターンを図９に示す。ＤＳＣ曲線において有意なピークは見られなかった。さらに、ＴＧＡの結果は、周囲温度から約３３５℃までの約４％の重量損失を示す。
実施例１７－式（２）の化合物のカルシウム塩の調製
実施例１３において調製された式（２）の化合物のナトリウム塩（５．２ｇ、２当量）を１５～２５℃でＤＩ水（７０ｍＬ）に溶解し、そして塩化カルシウム（０．５７ｇ、１当量）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を濾過し、ＤＩ水（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を４０～４５℃で真空によって乾燥して、カルシウム塩が得られた。収量は２．５ｇであった。
実施例１３において調製された式（２）の化合物のナトリウム塩（５．２ｇ、２当量）を１５～２５℃でＤＩ水（７０ｍＬ）に溶解し、そして塩化カルシウム（０．５７ｇ、１当量）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、そして溶液を濾過し、ＤＩ水（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を４０～４５℃で真空によって乾燥して、カルシウム塩が得られた。収量は２．５ｇであった。
本実施例における式（２）の化合物のカルシウム塩のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（２）の化合物のカルシウム塩のＸＲＤパターンを図１０に示す。ＤＳＣ曲線において有意なピークは見られなかった。さらに、ＴＧＡの結果は、周囲温度から約２１０℃までの約４％の重量損失を示す。
実施例１８－式（１）の化合物のアモルファス形態の調製
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（１０ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、そして３０℃で回転蒸発（ｒｏｔａｖａｐｏｒａｒｙ）によって乾燥して、アモルファス形態が得られた。収量は９．５ｇであった。
（Ｓ）－３－（４－（（２－メチル－１－（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸エチル（Ethyl (S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate）（１０ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、そして３０℃で回転蒸発（ｒｏｔａｖａｐｏｒａｒｙ）によって乾燥して、アモルファス形態が得られた。収量は９．５ｇであった。
本実施例における式（１）の化合物のアモルファス形態のＸＲＤパターン及びＤＳＣ曲線を、実施例２で用いたのと同様の方法によって得た。
得られた式（１）の化合物のアモルファス形態のＸＲＤパターンを図１１に示す。さらに、ＤＳＣ曲線において有意なピークは見られなかった。
この明細書において開示されたすべての特徴は、任意の組合せで組み合わせられ得る。この明細書において開示された各特徴は、同一、同等又は同様の目的を果たす代替の特徴によって置換され得る。したがって、特に断りがない限り、開示された各特徴は、同等又は同様の特徴の一般的な一連の例にすぎない。
さらに、上記説明により、当業者は、本開示の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本開示の様々な変形及び変更を行い、それを種々の用途及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も、特許請求の範囲内となる。
Claims (37)
- 式（１）の化合物の結晶形態であって、
- 前記ＸＲＤパターンが、約１７．４、２１．７又は２３．７°±０．２°２θにピークをさらに有する、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記ＸＲＤパターンが、実質的に図１～図４のうちのいずれか一つに示された通りである、請求項１に記載の結晶形態。
- 式（２）の化合物の結晶形態であって、
- 前記ＸＲＤパターンが、約１９．９、２２．０、２８．５又は３１．０°±０．２°２θにピークをさらに有する、請求項４に記載の結晶形態。
- 前記ＸＲＤパターンが、実質的に図５又は図６に示された通りである、請求項４に記載の結晶形態。
- 式（２）の化合物の塩であって、
- ＩＡ族又はＩＩＡ族の金属塩である請求項７に記載の塩。
- ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である請求項７に記載の塩。
- 式（３）の化合物
ＲがＨ、フェニルで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２Ｒ３又は－ＣＯＯＲ４で置換されるフェニルであり、
Ｒ１がＣ１－６アルキルであり、Ｒ２がアリールであり、Ｒ３がアリールであり、Ｒ４がＨ又はＣ１－６アルキルである、化合物。 - 以下の式（３’）によって表される請求項１０に記載の化合物。
- 以下の式（３－１）によって表される請求項１０に記載の化合物。
- 式（３－１）の化合物を調製するプロセスであって、
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて前記式（３－１）の化合物を形成するステップを備えるプロセス。 - 前記４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて前記式（３－１）の化合物を形成するステップが、以下の、
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ａ）の化合物を形成するステップと、
を備える、請求項１３に記載のプロセス。 - 式（Ａ’）の化合物が、前記４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて前記式（Ａ）の化合物を形成するステップにおいてさらに形成される、請求項１４に記載のプロセス。
- （Ｂ’）の化合物が、前記式（Ａ）の化合物を反応させて前記式（Ｂ）の化合物を形成するステップにおいてさらに形成される、請求項１５に記載のプロセス。
- 前記４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて前記式（３－１）の化合物を形成するステップが、以下の、
４－ホルミル安息香酸メチルを反応させて式（Ｇ）の化合物を形成するステップと、
を備える、請求項１３に記載のプロセス。 - 式（１）の化合物を調製するプロセスであって、
式（３－１）の化合物を反応させて前記式（１）の化合物を形成するステップを備えるプロセス。
- 前記式（３－１）の化合物が３－（４－ハロベンズアミド）プロパン酸エチルと反応して前記式（１）の化合物を得る、請求項１８に記載のプロセス。
- ３－（４－ハロベンズアミド）プロパン酸エチルが、３－（４－ブロモベンズアミド）プロパン酸エチル又は３－（４－ヨードベンズアミド）プロパン酸エチルである、請求項１９に記載のプロセス。
- 前記式（３－１）の化合物が、リガンド及び塩基を用いることによって３－（４－ハロベンズアミド）プロパン酸エチルと反応する、請求項１９に記載のプロセス。
- 前記リガンドがＢＩＮＡＰ又はＸＰｈｏｓである、請求項２１に記載のプロセス。
- 前記塩基がＣｓ２ＣＯ３である、請求項２１に記載のプロセス。
- 前記式（３－１）の化合物を反応させて前記式（１）の化合物を形成するステップが、以下の、
前記式（３－１）の化合物を反応させて式（Ｕ）の化合物を形成するステップと、
を備える、請求項１８に記載のプロセス。 - 前記式（３－１）の化合物が４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル又は４－ハロ安息香酸エチルと反応して前記式（Ｕ）の化合物を形成する、請求項２４に記載のプロセス。
- ４－ハロ安息香酸エチルは、４－ブロモ安息香酸エチル又は４－ヨード安息香酸エチルである、請求項２５に記載のプロセス。
- 前記式（３－１）の化合物がリガンド及び塩基を用いることによって、４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル又は４－ハロ安息香酸エチルと反応する、請求項２５に記載のプロセス。
- 前記リガンドがＢＩＮＡＰ、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ又はＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓである、請求項２７に記載のプロセス。
- 前記塩基がＣｓ２ＣＯ３である、請求項２７に記載のプロセス。
- 前記式（Ｕ）の化合物が塩基を用いることによって前記式（Ｖ）の化合物に変換される、請求項２４に記載のプロセス。
- 前記塩基がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨである、請求項３０に記載のプロセス。
- 前記式（Ｖ）の化合物が３－アミノプロパン酸エチル塩酸塩と反応して前記式（１）の化合物を形成する、請求項２４に記載のプロセス。
- 前記式（Ｖ）の化合物が、カップリング剤を用いることによって３－アミノプロパン酸エチル塩酸塩と反応する、請求項３２に記載のプロセス。
- 前記カップリング剤が、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＰｙＢＯＰ又はそれらの組合せである、請求項３３に記載のプロセス。
- 式（２）の化合物を調製するプロセスであって、
式（１）の化合物を前記式（２）の化合物に変換するステップを備えるプロセス。
- 前記式（１）の化合物が、塩基を用いることによって前記式（２）の化合物に変換される、請求項３５に記載のプロセス。
- 前記塩基がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨである、請求項３６に記載のプロセス。
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