TWI787751B

TWI787751B - 醯胺化合物的製備方法、其晶型及其鹽類

Info

Publication number: TWI787751B
Application number: TW110107674A
Authority: TW
Inventors: 鍾政和; 曾喜樑; 徐祥恩
Original assignee: 昊運股份有限公司
Priority date: 2020-03-06
Filing date: 2021-03-04
Publication date: 2022-12-21
Also published as: WO2021178486A1; AU2021231787B2; US20230131180A1; AU2023266374A1; TW202142534A; JP2023516082A; AU2021231787A1; KR20220137084A; CA3170348A1; EP4114823A1; EP4114823A4; IL296041A; BR112022015507A2; MX2022011025A; CN115052855A

Abstract

本發明揭示一種醯胺化合物的製備方法、其晶型及其鹽類。於本文中，一種醯胺化合物由下式(1)所示：

其X光繞射(XRD)圖譜具有在約14.2°、15.6°、16.4°、20.1°、20.5°及21.2°±0.2°的2θ處的繞射峰。

Description

醯胺化合物的製備方法、其晶型及其鹽類

本揭露係關於一種醯胺化合物的製備方法、其晶型及其鹽類。

ALP001E為一種升糖素(glucagon)受體拮抗劑，用於治療糖尿病(diabetes mellitus)。ALP001E是生物製藥分類系統(BCS)II類藥物，水溶性差，但膜滲透性(permeability)佳。在固態下穩定，並且對光照不敏感。但是，ALP001E在水分存在下主要透過水解途徑降解，且其也對酸性或鹼性環境敏感。

由於ALP001E的這些物理化學及生物製藥特性，已進行了多次嘗試，以提供穩定且提供所需的體外釋放及生物利用率(bioavailability)的不同形式的ALP001E。

因此，亟需提供一種新穎形式的ALP001E，以使ALP001E可以應用於臨床用途。

本揭露之一態樣涉及式(1)化合物之晶型：

其特徵在於X光繞射(XRD)圖譜具有在約14.2°、15.6°、16.4°、20.1°、20.5°及21.2°±0.2°的2θ處的繞射峰。

仍在本揭露範圍內的是一種製備式(1)化合物的上述晶型之方法，包括以下步驟：於溶劑中使式(1)化合物結晶，以得到式(1)化合物的上述晶型，其中溶劑包括乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、正庚烷、乙腈或其組合。

本揭露之另一態樣涉及式(2)化合物之晶型：

其特徵在於XRD圖譜具有在約14.5°、18.6°、20.1°、21.8°、23.8°及25.0°±0.2°的2θ處的繞射峰。

仍在本揭露範圍內的是一種製備式(2)化合物的上述晶型之方法，包括以下步驟：於溶劑中使式(2)化合物結晶，以得到式(2)化合物的上述晶型，其中該溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或其組合。

本揭露之另一態樣涉及式(2)化合物之鹽類。

本揭露之另一態樣涉及式(1)或式(2)化合物之非晶形式(amorphous form)。

本揭露還涵蓋上述式(1)或式(2)化合物之晶型、式(1)或式(2)化合物之非晶形式或式(2)化合物之鹽類的用途，用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素(glucagon)相關的疾病。

本揭露之另一態樣涉及一種用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素相關的疾病之醫藥組成物，該醫藥組成物包括：上述式(1)或式(2)化合物之晶型、式(1)或式(2)化合物之非晶形式或式(2)化合物之鹽類；以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

本揭露還涵蓋用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素相關的疾病之醫藥組成物的用途。

用於口服給藥的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包括膠囊、錠劑、乳劑和水性懸浮劑、分散劑和溶液。對於錠劑而言，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還添加諸如硬脂酸鎂的潤滑劑。對於以膠囊形式的口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當口服給藥水性懸浮劑或乳劑時，可以將活性成分懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。口服固體劑型可以透過噴霧乾燥技術；熱熔擠出策略(hot melt extrusion strategy)、微粉化(micronization)和奈米研磨技術(nano milling technologies)來製備。

可以根據藥物製劑領域中眾所周知的技術來製備鼻用氣霧劑(nasal aerosol)或吸入組成物。例如，可以使用本領域已知的苯甲醇或其他適合的防腐劑、吸收促進劑(absorption promoters)、碳氟化合物和/或其他增溶劑或分散劑，將這種組成物製備為在鹽水中的溶液。具有活性化合物的組成物也可以以栓劑形式用於直腸給藥。

醫藥組成物中的載體、賦形劑和稀釋劑在與組成物的活性成分之相容性上須為「可接受的」(且較佳能夠穩定活性成分)，並且對要被治療的主體無害。可以將一種或多種增溶劑用作藥物賦形劑，用於遞送活性化合物。其他載體的實例包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate)、以及D&C Yellow #10。

本揭露還涵蓋一種用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素相關的疾病之方法。

該方法包括：給予需求主體一有效量的上述式(1)或式(2)化合物之晶型、式(1)或式(2)化合物之非晶形式或式(2)化合物之鹽類、或包括前述的醫藥組成物。

上述式(1)或式(2)化合物之晶型、非晶形式或鹽類或含有一種或多種前述化合物之醫藥組成物可以以口服、胃腸外、透過吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、或經由植入儲藏器的方式給予主體。本文中的術語「腸胃外」包含皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內(intrasynovial)、胸骨內、脊椎內(intrathecal)、病灶內和顱內注射或輸注技術(infusion techniques)。

術語「治療(treating、treat或treatment)」是指將化合物施用於或給予主體，以治癒、緩解、減輕、改變、矯正(remedy)、改善、或影響疾病、症狀、或其傾向(predisposition)。「有效量」是指賦予主體期望的效果所需的化合物之量。如本領域技術人員所知，有效量取決於給藥途徑、賦形劑用法、以及與其他治療方法(諸如其他活性劑的使用)共同使用的可能性而變化。

本揭露還涵蓋式(3)化合物或其鹽類：

其中R為H、選擇性地被苯基取代之C_1-6烷基、C_2-6烯基、-S(=O)R₁、-P(=O)R₂R₃或被-COOR₄取代之苯基；

其中R₁為C_1-6烷基，R₂為芳基，R₃為芳基，且R₄為H或C_1-6烷基。

於本文中，術語「烷基」是指含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如C₁-C₁₀、C₁-C₈和C₁-C₆)。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。

於本文中，術語「烯基」是指具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，並且包括例如具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈C_2-12烴基、具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈C_2-8烴基、或具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈C_2-6烴基。烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙烯基或丁烯基。

術語「芳基」是指6個碳的單環、10個碳的雙環、14個碳的三環芳族環系統。芳基的實例包括苯基、萘基和蒽基。

本文所提及的烷基、烯基和芳基包括取代和未取代的部分。烯基和芳基上的可能的取代基包括但不限於C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₂₀環烷基、C₃-C₂₀環烯基、C₁-C₂₀雜環烷基、C₁-C₂₀雜環烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C₁-C₁₀烷基胺基、C₁-C₂₀二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、C₁-C₁₀烷基磺胺基(alkylsulfonamino)、芳基磺胺基(arylsulfonamino)、C₁-C₁₀烷基亞胺基(alkylimino)、芳基亞胺基(arylimino)、C₁-C₁₀烷基亞磺胺基(alkylsulfonimino)、芳基亞磺胺基(arylsulfonimino)、羥基、鹵素、硫基(thio)、C₁-C₁₀烷硫基(alkylthio)、芳硫基(arylthio)、C₁-C₁₀烷基磺醯基(alkylsulfonyl)、芳基磺醯基(arylsulfonyl)、醯胺基(acylamino)、胺基醯基(aminoacyl)、胺基硫醯基(aminothioacyl)、醯胺基(amido)、甲脒基(amidino)、胍基(guanidine)、脲基、硫脲基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基(azido)、醯基、硫代醯基(thioacyl)、醯氧基(acyloxy)、羧基(carboxyl)和羧酸酯(carboxylic ester)。另一方面，烷基上可能的取代基包括除C₁-C₁₀烷基以外的所有上述取代基。環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基也可以彼此稠合。

本揭露也涵蓋製備式(3-1)化合物之方法，包括以下步驟：

使4-甲醯基苯甲酸甲酯(methyl 4-formylbenzoate)反應形成式(3-1)化合物。

本揭露還涵蓋製備式(1)化合物之方法，包括以下步驟：使式(3-1)化合物反應形成式(1)化合物。

本揭露更涵蓋製備式(2)化合物之方法，包括以下步驟：使式(1)化合物轉化為式(2)化合物。

下文描述中闡述了本揭露的一個或多個實施例的細節。根據描述和申請權利範圍，本揭露的其他特徵、目的、以及優點將是顯而易見的。

圖1顯示根據本揭露實施例2的式(1)化合物之晶型的XRD圖譜。

圖2顯示根據本揭露實施例3的式(1)化合物之晶型的XRD圖譜。

圖3顯示根據本揭露實施例4的式(1)化合物之晶型的XRD圖譜。

圖4顯示根據本揭露實施例5的式(1)化合物之晶型的XRD圖譜。

圖5顯示根據本揭露實施例12的式(2)化合物之晶型的XRD圖譜。

圖6顯示根據本揭露實施例13的式(2)化合物之晶型的XRD圖譜。

圖7顯示根據本揭露實施例14的式(2)化合物之鈉鹽的XRD圖譜。

圖8顯示根據本揭露實施例15的式(2)化合物之鉀鹽的XRD圖譜。

圖9顯示根據本揭露實施例16的式(2)化合物之鎂鹽的XRD圖譜。

圖10顯示根據本揭露實施例17的式(2)化合物之鈣鹽的XRD圖譜。

圖11顯示根據本揭露實施例18的式(2)化合物之非晶形式的XRD圖譜。

本揭露提供一種式(1)化合物之晶型：

於一實施例中，式(1)化合物之晶型的XRD圖譜可更具有在約17.4°、21.7°或23.7°±0.2°的2θ處的繞射峰。式(1)化合物之示例性晶型其特徵在於XRD圖譜具有在約14.2°、15.6°、16.4°、17.4°、20.1°、20.5°、21.2°及21.7°±0.2°的2θ處的繞射峰。式(1)化合物之另一示例性晶型其特徵在於XRD圖譜具有在約 14.2°、15.6°、16.4°、17.4°、20.1°、20.5°、21.2°及23.7°±0.2°的2θ處的繞射峰。式(1)化合物之另一示例性晶型其特徵在於XRD圖譜具有在約14.2°、15.6°、16.4°、20.1°、20.5°、21.2°、21.7°及23.7°±0.2°的2θ處的繞射峰。式(1)化合物之另一示例性晶型其特徵在於XRD圖譜具有在約14.2°、15.6°、16.4°、17.4°、20.1°、20.5°、21.2°及23.7°±0.2°的2θ處的繞射峰。

於上述實施例中，式(1)化合物之晶型的XRD圖譜可實質上如圖1至圖4中任一圖所示。

於上述實施例中，式(1)化合物之晶型可具有示差掃描量熱法(differential scanning calorimetry,DSC)曲線，該曲線具有在約136-138℃的熔融吸熱峰(melting endotherm peak)。

本揭露還提供一種製備式(1)化合物之上述晶型的方法，包括以下步驟：於溶劑中使式(1)化合物結晶，以得到式(1)化合物的上述晶型。式(1)化合物之晶型可以透過在適當溶劑中將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)再結晶而得。溶劑的實例可包括但不限於乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、正庚烷、乙腈或其組合。於本文中，如果使用兩種或多種溶劑，則可以將式(1)化合物溶解在兩種或多種溶劑的混合物中，或者是可以將式(1)化合物溶解在一種溶劑中以形成混合物，然後依次向混合物中添加其他溶劑。此外，式(1)化合物可以在0℃至40℃的溫度範圍內結晶2小時至12小時，例如從5℃至10℃、從15℃至25℃或從20℃至30℃。再者，在使式(1)化合物結晶前，可以選擇性地進行加熱步驟，以促進式(1)化合物的溶解。加熱步驟的溫度可例如是回流(reflux)溫度。

本揭露提供一種式(2)化合物之晶型：

於一實施例中，式(2)化合物之晶型的XRD圖譜可更具有在約19.9°、22.0°、28.5°或31.0°±0.2°的2θ處的繞射峰。式(2)化合物之示例性晶型其特徵在於XRD圖譜具有在約14.5°、18.6°、19.9°、20.1°、21.8°、22.0°、23.8°及25.0°±0.2°的2θ處的繞射峰。式(2)化合物之示例性晶型其特徵在於XRD圖譜具有在約14.5°、18.6°、20.1°、21.8°、23.8°、25.0°、28.5°及31.0°±0.2°的2θ處的繞射峰。

於上述實施例中，式(2)化合物之晶型的XRD圖譜可實質上如圖5或圖6所示。

於上述實施例中，式(2)化合物之晶型可具有DSC曲線，該曲線具有在約168-170℃的熔融吸熱峰。此外，式(2)化合物之晶型可具有DSC曲線，該曲線更具有在約85-95℃的另一熔融吸熱峰。

本揭露還提供一種製備式(2)化合物之上述晶型的方法，包括以下步驟：於溶劑中使式(2)化合物結晶，以得到式(2)化合物的上述晶型。式(2)化合物之晶型可以透過在適當溶劑中將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑 -2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸((S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)再結晶而得。溶劑的實例可包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或其組合。於本文中，如果使用兩種或多種溶劑，則可以將式(2)化合物溶解在兩種或多種溶劑的混合物中，或者是可以將式(2)化合物溶解在一種溶劑中以形成混合物，然後依次向混合物中添加其他溶劑。此外，式(2)化合物可以在0℃至40℃的溫度範圍內結晶2小時至12小時，例如從15℃至25℃。再者，在使式(2)化合物結晶前，可以選擇性地進行加熱步驟，以促進式(2)化合物的溶解。加熱步驟的溫度可例如是回流溫度。

本揭露提供一種式(2)化合物之鹽類。

於一實施例中，式(2)化合物之鹽類的XRD圖譜可實質上如圖7至圖10中任一圖所示。

於上述實施例中，式(2)化合物之鹽類可為IA族或IIA族的金屬鹽。

於上述實施例中，式(2)化合物之鹽類可為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。

本揭露提供一種式(1)或式(2)化合物之非晶形式。

於一實施例中，式(1)化合物之非晶形式的XRD圖譜可實質上如圖11所示。

本揭露還提供上述式(1)或式(2)化合物之晶型、式(1)或式(2)化合物之非晶形式或式(2)化合物之鹽類的用途，用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素相關的疾病。

本揭露還提供一種用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素相關的疾病之醫藥組成物，該醫藥組成物包括上述式(1)或式(2)化合物之晶型、式(1)或式(2)化合物之非晶形式或式(2)化合物之鹽類；以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

本揭露還提供用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素相關的疾病之上述醫藥組成物的用途。

本揭露更提供一種用於降低主體的血糖濃度或治療與升糖素相關的疾病之方法，該方法可包括：給予需求主體一有效量的上述式(1)或式(2)化合物之晶型、式(1)或式(2)化合物之非晶形式或式(2)化合物之鹽類、或包括前述的醫藥組成物。

於本揭露中，上述主體可為哺乳動物，例如人、豬、馬、牛、狗、貓、小鼠或大鼠。

於本揭露中，與升糖素相關的疾病、病症或失調可例如是高血糖症(hyperglycemia)、II型糖尿病、代謝症候群(metabolic syndrome)、葡萄糖耐受性不良症(impaired glucose tolerance)、葡萄糖尿症(glucosuria)、糖尿病性腎病變(diabetic nephropathy)、糖尿病性神經病變(diabetic neuropathy)、糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy)、高胰島素血症(hyperinsulinemia)、胰島素抵抗性症候群(insulin resistance syndrome)、白內障(cataracts)、肥胖症(obesity)、血脂異常(dyslididemia)、高血壓(hypertension)和心肌梗塞(myocardial infarction)。然而，本揭露不限於此，並且本揭露的醫藥組成物可以應用於與升糖素訊號傳導途徑相關的任何其他疾病、病症或失調。於本揭露一態樣中，與升糖素相關的疾病、病症或失調可以是高血糖症、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不良症、胰島素抵抗性症候群或肥胖症。於本揭露的另一態樣中，與升糖素相關的疾病、病症或失調可以是II型糖尿病。

本揭露還提供式(3)新穎化合物或其鹽類：

其中R為H、選擇性地以苯基取代之C_1-6烷基、C_2-6烯基、-S(=O)R₁、-P(=O)R₂R₃或以-COOR₄取代之苯基其中，R₁為C_1-6烷基，R₂為芳基、R₃為芳基及R₄為H或C_1-6烷基。

於一實施例中，式(3)化合物各自具有R為H、芐基、烯丙基、-S(=O)R₁、-P(=O)R₂R₃或以-COOR₄取代之苯基，其中R₁為丙基、R₂為苯基、R₃為苯基及R₄為H或乙基。於本實施例中，式(3)的示例性化合物的的R為H。

於上述實施例中，式(3)化合物各自可由下式(3’)所示：

於本實施例中，式(3)示例性化合物是由下式(3-1)所示：

本揭露還提供一種製備上述式(3-1)化合物之方法，包括以下步驟：使4-甲醯基苯甲酸甲酯(methyl 4-formylbenzoate)反應形成式(3-1)化合物。

於一實施例中，使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(3-1)化合物之步驟可包括以下步驟：

使4-甲醯基苯甲酸甲酯形成式(A)化合物；

使式(A)化合物反應形成式(B)化合物；

使式(B)化合物反應形成式(C)化合物；

使式(C)化合物反應形成式(D)化合物；

使式(D)化合物反應形成式(E)化合物；以及

使式(E)化合物反應形成式(3-1)化合物。

在使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(A)化合物之步驟中，可以透過使用碳酸銫(Cs₂CO₃)使4-甲醯基苯甲酸甲酯與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-2-methylpropane-2-sulfinamide)反應以得到式(A)化合物。或者是，可以透過使用四異丙氧基鈦(titanium tetraisopropoxide)使4-甲醯基苯甲酸甲酯與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺反應以得到式(A)化合物，於此情況下，式(A’)化合物可以與式(A)化合物一起形成，

在使式(A)化合物反應形成式(B)化合物之步驟中，式(A)化合物可以與異丙基氯化鎂(isopropylmagnesium chloride)反應以得到式(B)化合物。在將式(A’)化合物與式(A)化合物一起形成的情況下，式(B’)化合物也可進一步與式(B)化合物一起形成，

在使式(B)化合物反應形成式(C)化合物之步驟中，可以透過使用鹼(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)將式(B)化合物轉化為式(C)化合物。在將式(B’)化合物與式(B)化合物一起形成的情況下，也可以透過使用上述鹼使式(B’)化合物轉化為式(C)化合物。

於本文中，可以透過使用適當溶劑將式(C)化合物再結晶。適當溶劑的實例包括但不限於丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、叔丁基甲基醚(TBME)、醚或其組合。

在使式(C)化合物反應形成式(D)化合物之步驟中，式(C)化合物可以與苯甲醯肼(benzohydrazide)反應形成式(D)化合物。

在使式(D)化合物反應形成式(E)化合物之步驟中，可以在對甲苯磺醯氯(para-toluenesulfonyl chloride)和三乙胺(triethylamine)的存在下進行環化反應。

在使式(E)化合物反應形成式(3-1)化合物之步驟中，可以透過使用酸(例如鹽酸)來去除式(E)化合物的亞磺醯基(sulfinyl group)。

於另一實施例中，使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(3-1)化合物之步驟可包括以下步驟：

使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(G)化合物；

使式(G)化合物反應形成式(H)化合物；

使式(H)化合物反應形成式(I)化合物；

使式(I)化合物反應形成式(J)化合物；

使式(J)化合物反應形成式(K)化合物；以及

使式(K)化合物反應形成式(3-1)化合物。

在使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(G)化合物之步驟中，4-甲醯基苯甲酸甲酯可以與二苯基次膦醯胺(diphenylphosphinic amide)反應形成式(G)化合物。

在使式(G)化合物反應形成式(H)化合物之步驟中，式(G)化合物可以與異丙基氯化鎂反應形成式(H)化合物。

在使式(H)化合物反應形成式(I)化合物之步驟中，可以透過使用鹼(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)將式(H)化合物轉化為式(I)化合物。

在使式(I)化合物反應形成式(J)化合物之步驟中，式(I)化合物可以與苯甲醯肼反應以得到式(J)化合物。

在使式(J)化合物反應形成式(K)化合物之步驟中，可以在對甲苯磺醯氯和三乙胺的存在下進行環化反應。

在使式(K)化合物反應形成式(3-1)化合物之步驟中，可以透過使用酸(例如鹽酸)來去除式(K)化合物的次膦酸基(phosphinic group)。

於另一實施例中，使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(3-1)化合物之步驟可包括以下步驟：使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(L)化合物；

使式(L)化合物反應形成式(M)化合物；

使式(M)化合物反應形成式(O)化合物；

使式(O)化合物反應形成式(P)化合物；以及

使式(P)化合物反應形成式(3-1)化合物。

在使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成式(L)化合物之步驟中，4-甲醯基苯甲酸甲酯可以與異丙基氯化鎂反應形成式(L)化合物。

在使式(L)化合物反應形成式(M)化合物之步驟中，式(L)化合物可以與聯胺(hydrazine)反應形成式(M)化合物。

在使式(M)化合物反應形成式(O)化合物之步驟中，式(M)化合物可以與苯甲酸反應形成式(O)化合物。

在使式(O)化合物反應形成式(P)化合物之步驟中，可以在對甲苯磺醯氯的存在下進行環化反應。

於一態樣中，使式(P)化合物反應形成式(3-1)化合物之步驟可包括以下步驟：使式(P)化合物反應形成式(P1)化合物；

使式(P1)化合物反應形成式(P2)化合物；以及

使式(P2)化合物反應形成式(3-1)化合物。

在使式(P)化合物反應形成式(P1)化合物之步驟中，式(P)化合物可以與甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)反應形成式(P1)化合物。

在使式(P1)化合物反應形成式(P2)化合物之步驟中，式(P1)化合物可以與疊氮化鈉(sodium azide)反應形成式(P2)化合物。

在使式(P2)化合物反應形成式(3-1)化合物之步驟中，式(P2)化合物可以在施陶丁格反應(Staudinger reaction)下轉化為式(3-1)化合物

於另一態樣中，使式(P)化合物反應形成式(3-1)化合物之步驟可包括以下步驟：使式(P)化合物反應形成式(P3)化合物，

其中R為芐基或烯丙基；以及

使式(P3)化合物反應形成式(3-1)化合物。

在使式(P)化合物反應形成式(P3)化合物之步驟中，式(P)化合物可以與烯丙基胺(allylic amine)或芐基胺(benzylic amine)反應形成式(P3)化合物。

在使式(P3)化合物反應形成式(3-1)化合物之步驟中，式(P3)化合物可以透過氫解反應(hydrogenolysis)轉化為式(3-1)化合物。

本揭露還提供一種製備上述式(1)化合物之方法，該方法包括以下步驟：使上述式(3-1)化合物反應形成式(1)化合物。

於一態樣中，式(3-1)化合物可以直接轉化為式(1)化合物。於此情況下，式(3-1)化合物可以與3-(4-鹵代甲醯胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-halobenzamido)propanoate)反應以得到式(1)化合物。

於一實施例中，3-(4-鹵代甲醯胺基)丙酸乙酯可為3-(4-溴苯甲醯胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-bromobenzamido)propanoate)或3-(4-碘苯甲醯胺基)丙酸乙酯(ethyl 3-(4-iodobenzamido)propanoate)。

於上述實施例中，可以透過使用配體及鹼使式(3-1)化合物與3-(4-鹵代甲醯胺基)丙酸乙酯反應。

於上述實施例中，配體可為2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl,BINAP)或2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(2-Dicyclohexylphosphino-2’,4’,6’-triisopropylbiphenyl,Xphos)

於上述實施例中，鹼可為碳酸銫。

於上述實施例中，式(3-1)化合物可以在回流溫度下與3-(4-鹵代甲醯胺基)丙酸乙酯反應。

於另一實施例中，使式(3-1)化合物反應形成式(1)化合物之步驟可包括以下步驟：

使式(3-1)化合物反應形成式(U)化合物；

將式(U)化合物轉化為式(V)化合物；以及

使式(V)化合物反應形成式(1)化合物。

在使式(3-1)化合物反應形成式(U)化合物之步驟中，式(3-1)化合物可以與4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯(ethyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)benzoate)或4-鹵代苯甲酸乙酯(ethyl 4-halobenzoate)反應形成式(U)化合物。4-鹵代苯甲酸乙酯的實例可為4-溴苯甲酸乙酯(ethyl 4-bromobenzoate)或4-碘苯甲酸乙酯(ethyl 4-iodobenzoate)。

於一實施例中，式(3-1)化合物可以在回流溫度下與4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯或4-鹵代苯甲酸乙酯反應。

於上述實施例中，可以透過使用配體及鹼使式(3-1)化合物與4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯或4-鹵代苯甲酸乙酯反應。

於上述實施例中，配體可為2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(2-Dicyclohexylphosphino-2’,6’-dimethoxybiphenyl,SPhos)或(2-聯苯基)二環己基膦((2-Biphenyl)dicyclohexylphosphine,CyJohnPhos)

於上述實施例中，鹼可為碳酸銫。

在使式(U)化合物轉化為式(V)化合物之步驟中，可以透過使用鹼(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)使式(U)化合物轉化為式(V)化合物。

在使式(V)化合物反應形成式(1)化合物之步驟中，式(V)化合物可以與3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(ethyl 3-aminopropanoate hydrochloride)反應形成式(1)化合物。

於一實施例中，可以透過使用耦合劑(coupling agent)使式(V)化合物與3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽反應形成式(1)化合物。

於上述實施例中，耦合劑可為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,EDCI)、羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole,HOBt)、2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鈾六氟磷酸鹽(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate,HBTU)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate,HATU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine,CDMT)、苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鹽(enzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate,PyBOP)或其組合。

本揭露還提供另一種製備上述式(1)化合物之方法，包括以下步驟：

使4-甲醯基苯甲酸甲酯反應形成上述式(L)化合物；

使式(L)化合物反應形成上述式(M)化合物；

使式(M)化合物反應形成式(O)化合物；

使式(O)化合物反應形成式(P)化合物；

使式(P)化合物反應形成式(Q)化合物；

使式(Q)化合物反應形成式(R)化合物；

使式(R)化合物反應形成式(S)化合物；

使式(S)化合物反應形成上述式(V)化合物；以及

使式(V)化合物反應形成式(1)化合物。

於本文中，用於形成式(L)、式(M)、式(O)及式(P)化合物之步驟與上述相似，而不再重複。此外，用於由式(V)化合物形成式(1)化合物之步驟也與上述相似，而不再重複。

在使式(P)化合物反應形成式(Q)化合物之步驟中，式(P)化合物與氯鉻酸吡啶鎓(pyridinium chlorochromate)反應形成式(Q)化合物。

在使式(Q)化合物反應形成式(R)化合物之步驟中，式(Q)化合物與4-胺基苯甲酸乙酯(ethyl 4-aminobenzoate)反應形成式(R)化合物。

在使式(R)化合物反應形成式(S)化合物之步驟中，透過使用鹼(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)使式(R)化合物轉化為式(S)化合物。

在使式(S)化合物反應形成式(V)化合物之步驟中，將式(S)化合物與掌性胺(chiral amine)或掌性酸(chiral acid)轉化為式(V)化合物。掌性胺的實例可包括但不限於(R)-苯乙胺((R)-phenethylamine)。掌性酸的實例包括但不限於(1R)-(-)-10-樟腦磺酸((1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid)。

本揭露更提供另一種製備上述式(2)化合物之方法，包括以下步驟：使式(1)化合物轉化為式(2)化合物。

於一實施例中，可以透過使用鹼使式(1)化合物轉化為式(2)化合物。

於上述實施例中，鹼可為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

下列實施例清楚地展現本揭露上述或其他技術內容、特徵及/或效果。透過具體實施例的闡述，人們將進一步理解本揭露為達到上述目的而採用的技術手段和效果。此外，由於本文所揭露的內容應由本領域技術人員容易理解且可實施，因此，不脫離本揭露的概念的所有相等改變或修改應由所附申請專利範圍所涵蓋。

此外，於本說明書中，除非另有說明，否則可以將數值解釋為覆蓋該值的±10%以內的範圍，特別是覆蓋該值的±5%以內的範圍。除非另有說明，否則範圍可以解釋為由較小的端點、較小的四分位數、中位數、較大的四分位數及較大的端點所定義的多個子範圍組成。

實施例

無須進一步闡述，相信本領域的技術人員可基於以上描述最大程度地利用本揭露。因此，以下具體實施例被解釋為僅是說明性的，而不以任何方式限制本揭露的其餘部分。本文所引用的所有出版物透過全文併入做為參考。

除非另有說明，否則所有使用的起始原料都是可商購的，並且按原樣使用。需要無水條件的反應在火焰乾燥的玻璃器皿中進行，並在氬氣或氮氣氣氛下冷卻。除非另有說明，否則反應在氬氣或氮氣下進行，並透過分析薄層(analytical thin-layer)層析法進行監測，該薄層層析法在預塗有由默克公司提供的矽膠60 F254的玻璃背板(5cm_10cm)上進行。產生的層析圖的顯影是透過在紫外線燈(λ=254nm)下觀察，然後浸入含有乙酸(3%v/v)的茚三酮(Ninhydrin)(0.3%w/v)的正丁醇溶液或磷鉬酸(2.5%w/v)的乙醇溶液，並用熱風槍焦化(charring)來完成。在如下使用之前，將反應的溶劑在氬氣或氮氣氣氛下乾燥：藉由乾燥分子篩5A(LC technology solution Inc)的管柱乾燥THF、甲苯及DCM。N,N-二甲基甲醯胺(DMF)透過氫化鈣乾燥或可商購無水的DMF。常規使用快速層析法純化及分離產物混合物，以由RediSep提供的RediSep Rf矽膠一次性快速層析管柱 Gold®20-40/40-60微米矽膠及可重複使用的RediSep RfGold®C18反相層析管柱20-40微米。沖提液(Eluent)系統以體積百分濃度表示。於Bruker AVIII(400MHz)上記錄¹³C及¹H NMR光譜。使用氯仿-d或二甲基亞碸-d₆及CD₃OD作為溶劑，且使用TMS(δ 0.00ppm)作為內標準品(internal standard)。化學位移數值(Chemical shift values)以相對於TMS的ppm(δ)單位表示。多重態(Multiplicities)紀錄為s(單重態)、br s(寬單重態)、d(雙重態)、t(三重態)、q(四重態)、dd(雙重雙重態)、dt(雙重三重態)、m(多重態)。耦合常數(Coupling constants)(J)以Hz表示。使用Thermo LTQ XL質譜儀紀錄電噴物質譜(Electrospray mass spectra,ESMS)。光譜數據紀錄為m/z值。

實施例1-製備式(1)或式(2)化合物

[方案1]

步驟1-a：製備(S,E)-4-(((叔丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯(Methyl(S,E)-4-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)benzoate)(A)

於15-35℃的氮氣氣氛下，向4-甲醯基苯甲酸甲酯(500g)的DCM(10L)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(443g，3mol)，然後最終加入碳酸銫(1172g)。將混合物攪拌16小時。將反應物過濾，並將濾液透過蒸氣乾燥，得到為白色固體的化合物A(720g，89%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.63(s,1H),8.13(d,J=8.8Hz,2H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),3.95(s,3H),1.28(s,9H).

步驟1-2：製備4-((S)-1-(((S)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(Methyl 4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl)benzoate)(B)

於-25~-20℃的氮氣氣氛下，向化合物A(106.8g，0.4mol)的THF(954mL)溶液中，在-25~-20℃下於20分鐘內添加二甲基鋅的甲苯溶液(1.2M，50mL)。然後使反應在-25~-20℃下再攪拌10分鐘。在30分鐘內添加異丙基氯化鎂的THF溶液(2M，240mL)，並保持溫度低於-20℃。將該混合物在25~-20℃下再攪拌1.5小時。在-20℃下10分鐘內用甲醇(25mL)淬滅(quenched)反應。然後在-10~0℃下加入飽和氯化銨水溶液(25mL)。使反應溫度恢復至15-25℃持續1小時，然後將混合物過濾並將濾液透過蒸發乾燥，得到為無色油狀的化合物B(124g，100%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),4.18(t,J=6.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.47(d,J=6.4Hz,1H),2.24-2.17(m,1H),1.23(s,9H),0.93(d,J=6.9Hz,3H),0.80(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：312.

步驟1-3：製備4-((S)-1-(((S)-叔丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酸(4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl)benzoic acid)(C)

於20-30℃下，向化合物B(124g，0.4mol)的乙醇(790mL)溶液中添加氫氧化鈉(40g)的去離子水(500g)溶液。將混合物在20-30℃下攪拌16小時或 80-85℃下攪拌2小時。然後將反應溶劑在85-90℃蒸餾成約650mL。用氯化氫水溶液(4N，300-400mL)在4-6℃下中和該反應，直到pH=4-5，並形成所需的固體。過濾固體，並用去離子水(1000g)洗滌。於25-30℃下，將該固體在丙酮(300mL)和甲醇(30mL)中攪拌30分鐘，然後過濾，得到為白色固體的化合物C(83g，70%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.25(d,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=6.8Hz,1H),4.01(t,J=6.8Hz,1H),2.14-2.09(m,1H),1.33(s,9H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.74(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：298.

此外，本文還測試了不同的再結晶條件，結果顯示於下表1。

表1. 步驟1-3中使用的不同再結晶條件

[方案2]

步驟1-b：製備(S,E)-4(((叔丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)苯甲酸異丙酯(Isopropyl(S,E)-4-(((tert-butylsulfinyl)imino)methyl)benzoate)(A’)

於15-25℃下，向4-甲醯基苯甲酸甲酯(50g)的DCM(660g)溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(44.4g)，以氮氣吹掃(purge)3次，在氮氣保護下，將鈦酸異丙酯(TTIP)(173.00g)緩慢加入到混合物中。將該混合物在20-25℃下攪拌16小時。將溫度冷卻至5-10℃，向混合物中加入20%碳酸鈉水溶液(150g)和水(100g)以終止反應，將粗混合物用另外的DCM(396g)萃取。除去水層，將有機層用鹽水(200g)萃取，然後除去鹽水層，將無水硫酸鈉(25.00g)添加至有機層，然後將混合物過濾，並將濾液透過蒸發乾燥，提供為白色固體的化合物A’和化合物A(85：15，81.46g，91%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.63(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,2H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),3.92(m,1H),1.28(s,9H),1.25(d,J=6.9Hz,6H).

步驟2-2：製備4-((S)-1-(((S)-叔丁基亞硫醯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酸異丙酯(Isopropyl 4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl)benzoate)(B’)

於-25~-20℃的氮氣氣氛下，向混合有化合物A’與化合物A(81.46g)的THF(555g)溶液中，在-25~-20℃下20分鐘內添加二甲基鋅甲苯溶液(1M，39.1g)。然後將反應在-25~-20℃下再攪拌10分鐘。在30分鐘內添加異丙基氯化鎂的THF溶液(2M，175.1g)，並保持溫度低於-20℃。將該混合物在25~-20℃下再攪拌1.5小時。在-20℃下10分鐘內用甲醇(21.1g)淬滅反應。然後在-10~0℃下添加飽和氯化銨水溶液(21.1g)。使反應溫度恢復到15-25℃持續1小時，然後過濾混合物，將濾液透過蒸發乾燥，得到為無色油狀物的化合物B’和化合物B(85：15，101.1g，100%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),4.18(t,J=6.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.47(d,J=6.4Hz,1H),2.24-2.17(m,1H),1.23(s,9H),0.93(d,J=6.9Hz,3H),0.80(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：340.

步驟2-3：製備4-((S)-1-(((S)-叔丁基亞硫醯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酸(4-((S)-1-(((S)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-methylpropyl)benzoic acid)

於20-30℃下，向混合有化合物B’與化合物B(101.1g)的乙醇(210g)溶液中添加氫氧化鈉(61g)的去離子水(313g)。將該混合物在70-75℃下攪拌1.5小時。然後將反應溶劑在85-90℃蒸餾成約650mL。反應在0-15℃下用氯化氫水溶液(4N，550-600mL)中和，直到pH=1-2，並形成所需的固體。過濾固體，並用去離子水(300g)洗滌。於25-30℃下，將固體在丙酮(180g)和甲醇(16g)中攪拌30分鐘然後過濾，得到C(59.68g，66%)。

[方案3]

步驟3-4：製備異丙基(S)-N-((S)-1-(4-(2-苯甲醯肼-1-羰基)苯基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(Isopropyl(S)-N-((S)-1-(4-(2-benzoylhydrazine-1-carbonyl)phenyl)-2-methylpropyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(D)

於20-30℃下，將苯並醯肼(37.4g)和HBTU(123g)溶解在THF(210g)中，然後添加化合物C(74g，0.25mol)。將N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(96.7g)加入溶液中，並將混合物在25-28℃下攪拌16小時。過濾混合物以除去不需要的固體，然後透過蒸發除去約900g的THF。向粗產物中加入乙腈(450g)以形成懸浮液，然後攪拌約2-2.5小時，將溶液過濾以收集為白色固體的產物化合物D(103g，100%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 9.17(brs,1H),7.89(d,J=7.3Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.53-7.34(m,5H),4.15(t,J=6.4Hz,1H),2.24-2.19(m,1H),1.24(s,9H),0.93(d,J=6.9Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：416.

步驟3-5：製備(S)-2-甲基-N-((S)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺((S)-2-methyl-N-((S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)propane-2-sulfinamide)(E)

於0-5℃下，將亞磺醯胺(化合物D)(74.9g)溶解於二氯甲烷(98.8g)中，然後加入對甲苯磺醯氯(41.2g)。將三乙胺(54.7g)加入溶液中，並將混合物在0-5℃下攪拌6-8小時。在相同溫度下加入1.2M氫氧化鈉水溶液(393mL)，並攪拌1小時。將混合物用另外的二氯甲烷(100g)和鹽水(150g)萃取。向收集的有機層中加入無水硫酸鈉(25.00g)，然後將混合物過濾並將濾液透過蒸發乾燥。將殘餘物溶解在甲基叔丁基醚(48.7g)中，並加入庚烷(44.9g)以形成懸浮液混合物。將混合物攪拌4小時並過濾以收集為白色固體的產物化合物E(64.8g，90%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.15-8.10(m,4H),7.57-7.53(m,3H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),4.22(t,J=6.3Hz,1H),3.51(d,J=6.3Hz,1H),2.28-2.21(m,1H),1.26(s,9H),0.98(d,J=6.9Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：398.

步驟3-6：製備(S)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙烷-1-胺((S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan-1-amine)(F)(化合物(3-1))

於15-25℃下，將亞磺醯胺(化合物E)(64.8g)溶解在二氯甲烷(98.8g)中，然後加入濃鹽酸(162g)。將混合物在25-30℃下攪拌4小時。透過蒸發除去反應溶劑，並添加純淨水(162g)。將溫度冷卻至0-5℃，並加入4M氫氧化鈉水溶液(454.1)以在0-15℃下調節pH=11-12。過濾沉澱的固體，並以另外的純淨水(130g)洗滌。沉澱的固體在30-40℃下用甲醇(40.2g)再結晶以形成乾淨的溶液，並在20-25℃下攪拌4小時。再次過濾固體並真空乾燥，得到為白色固體的化合物F(40.3g，84%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.17-8.08(m,4H),7.58-7.46(m,5H),3.73(d,J=6.9Hz,1H),1.94-1.86(m,1H),0.99(d,J=6.9Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：294.

[方案4]

步驟1-c：製備(E)-4-(((二苯基磷醯基)亞胺基)甲基)苯甲酸甲酯(Methyl(E)-4-(((diphenylphosphoryl)imino)methyl)benzoate)(G)

於15-35℃的氮氣氣氛下，向4-甲醯基苯甲酸甲酯(50g)的DCM(1L)溶液中加入P,P-二苯基次膦醯胺(66g，1當量)和4Å MS(250g)，然後最終加入吡咯烷(4.3g，0.2當量)。將混合物在65℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應過濾，並將濾液透過蒸發乾燥。然後將殘餘物透過矽膠層析純化，得到為白色固體的化合物G(77g，70%)。

步驟4-2：製備(S)-4-(1-(((二苯基磷醯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(Methyl(S)-4-(1-((diphenylphosphoryl)amino)-2-methylpropyl)benzoate)(H)

於-25~-20℃的氮氣氣氛下，向化合物G(144g)的THF(555g)溶液中，在-25~-20℃下20分鐘內添加二甲基鋅的甲苯溶液(1M，39.1g)。然後將反應在25~-20℃下再攪拌10分鐘。在30分鐘內添加異丙基氯化鎂的THF溶液(2M，175.1g)，並將溫度保持在-20℃以下。將混合物在-25~-20℃下再攪拌1.5小時。在-20℃下10分鐘內用甲醇(21.1g)淬滅反應。然後在-10~0℃下添加飽和氯化銨水溶液(21.1g)。使反應溫度恢復至15-25℃持續1小時，然後過濾混合物，並透過蒸發乾燥濾液，得到化合物H(90：10，162.8g，100%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.35-8.15(m,10H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),4.18(t,J=6.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.47(d,J=6.4Hz,1H),2.24-2.17(m,1H),1.23(s,9H),0.93(d,J=6.9Hz,3H),0.80(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：408.

步驟4-3：製備(S)-4-(1-((二苯基磷醯基)胺基)-2-甲基丙基)苯甲酸((S)-4-(1-((diphenylphosphoryl)amino)-2-methylpropyl)benzoic acid)(I)

於20-30℃下，向化合物H(132g)的乙醇(210g)溶液中，添加氫氧化鈉(61g)的去離子水(313g)溶液。將該混合物在70-75℃下攪拌1.5小時。然後將反應溶劑在85-90℃蒸餾成約650mL。反應在0-15℃下用氯化氫水溶液(4N，550-600mL)中和，直到pH=1-2，並形成所需的固體。過濾固體，並用去離子水(300g)洗滌。於25-30℃下，將固體在丙酮(180g)和甲醇(16g)中攪拌30分鐘，然後過濾，得到化合物I(89.3g，70%)。

[方案5]

步驟5-4：製備(S)-N-(1-(4-(2-(2-苯甲醯肼-1-羰基)苯基)-2-甲基丙基)-P,P-二苯基次膦醯胺 ((S)-N-(1-(4-(2-benzoylhydrazine-1-carbonyl)phenyl)-2-methylpropyl)-P,P-diphenylphosphinic amide)(J)

於20-30℃下，將苯甲醯肼(37.4g)和HBTU(123g)溶解在THF(210g)中，然後添加化合物I(8.35g，0.25mol)。將DIPEA(96.7g)加入溶液中，並將混合物在25-28℃下攪拌16小時。過濾混合物以除去不需要的固體，然後透過蒸發除去約900g的THF。向粗產物中加入乙腈(450g)形成懸浮液，然後攪拌約2-2.5小時，將溶液過濾以收集為白色固體的產物化合物J(127.9g，100%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 9.17(brs,1H),8.48-8.23(m,10H),7.89(d,J=7.3Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.53-7.34(m,5H),4.15(t,J=6.4Hz,1H),2.24-2.19(m,1H),1.24(s,9H),0.93(d,J=6.9Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：512.

步驟5-5：製備(S)-N-(2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)-P,P-二苯基次膦醯胺((S)-N-(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)-P,P-diphenylphosphinic amide)(K)

於0-5℃下，將化合物J(92g)溶解於二氯甲烷(98.8g)中，然後加入對甲苯磺醯氯(41.2g)。將三乙胺(54.7g)加入溶液中，並將混合物在0-5℃下攪拌6-8小時。於相同溫度下加入1.2M氫氧化鈉水溶液(393mL)並攪拌1小時。將混合物用另外的二氯甲烷(100g)和鹽水(150g)萃取。向收集的有機層中加入無水硫酸鈉(25.00g)，然後將混合物過濾並將濾液透過蒸發乾燥。將殘餘物溶解在甲基叔丁基醚(48.7g)中，並加入庚烷(44.9g)以形成懸浮液混合物。將混合物攪拌4小時並過濾，以收集為白色固體的產物化合物K(66.6g，75%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.38-8.13(m,10H),8.15-8.10(m,4H),7.57-7.53(m,3H),7.45(d,J= 8.4Hz,2H),4.22(t,J=6.3Hz,1H),3.51(d,J=6.3Hz,1H),2.28-2.21(m,1H),1.26(s,9H),0.98(d,J=6.9Hz,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：494.

步驟5-6：製備(S)-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙-1-胺((S)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan-1-amine)(F)(化合物(3-1))

於15-25℃下，將化合物K(80.4g)溶解於二氯甲烷(98.8g)中，然後加入濃鹽酸(162g)。將混合物在25-30℃下攪拌4小時。透過蒸發除去反應溶劑，並添加純淨水(162g)。將溫度冷卻至0-5℃，並加入4M氫氧化鈉水溶液(454.1)以在0-15℃下調節pH=11-12。過濾沉澱的固體，並以另外的純淨水(130g)洗滌。沉澱的固體在30-40℃下用甲醇(40.2g)再結晶以形成乾淨的溶液，並在20-25℃下攪拌4小時。再次過濾固體並真空乾燥，得到化合物F(36g，75%)。

[方案6]

步驟6-1：製備4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(methyl 4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzoate)(L)

將4-甲醯基苯甲酸甲酯(9.84g，60.0mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液冷卻至-78℃。在20分鐘內向該溶液中逐滴加入2M/異丙基氯化鎂(30mL)。將反應在-78℃下攪拌2小時。然後透過加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應。將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。透過矽膠層析法純化，得到無色油狀的4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(化合物L)。，產率(4.5g，36%)。

步驟6-2：製備4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯肼(4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzohydrazide)(M)

於室溫下，向4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(4.5g，21.59mmol)的無水乙醇(30mL)溶液中加入聯胺單水合物(2.50g，50mmol)。將反應混合物加熱回流過夜，然後冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物懸浮在60mL水中，過濾，用水(2×50mL)和乙醇(2×40mL)洗滌，得到為灰白色固體的標題化合物M(3.59g，80%)。

步驟6-3：製備N’-苯甲醯基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯肼(N’-benzoyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzohydrazide)(O)

將化合物M(1.04g，5mmol)加入到苯甲酸(0.67g，5.5mmol)、EDCI(1.44g，7.5mmol)和HOBt(1.15g，7.5mmol)在20ml DMF的溶液中。將反應在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮。將水加入到殘餘物中，並將水層用乙酸乙酯萃取。將其進一步真空濃縮，得到白色固體產物化合物O(0.99g，64%)。

步驟6-4：製備2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙-1-醇(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan-1-ol)(P)

於室溫下，將化合物O(0.99g，3.2mmol)、TsCl(0.91g，4.8mmol)和TEA(1.5mL，9.6mmol)在ACN(20mL)中混合攪拌1小時。濃縮該反應溶液以除去甲醇，並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，並用無水硫酸鎂乾燥。將其過濾，並將溶劑減壓蒸發。透過管柱層析法(EA：Hex=30：100)純化原油殘餘物，得到白色固體產物化合物P(0.76g，81%)。

步驟6-5：製備2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙-1-酮(2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan-1-one)(Q)

將化合物P(0.76g，2.6mmol)溶解在DCM(26mL)中，並加入氯鉻酸吡啶鎓(1.12g，5.2mmol)。將反應在室溫攪拌2小時。溶液透過矽藻土-545過濾並真空濃縮。透過矽膠快速管柱層析法(EA：己烷=10：100)純化殘餘物。產物化合物Q為白色固體(0.72g，95%)。

步驟6-6：製備4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酸乙酯(ethyl 4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzoate)(R)

向化合物Q(17g，58mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入4-胺基苯甲酸乙酯(9g，53mmol)和十硼烷(decaborane)(4g，32mmol)，並攪拌過夜。透過TLC監測反應。一旦起始物被消耗掉，就用乙酸乙酯和水萃取，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。透過管柱層析法(EA：Hex=30：100)純化所得殘餘物，得到白色固體產物化合物R(18.7g，80%)。

步驟6-7：製備4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酸(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzoic acid)(S)

將化合物R(18.7g，42.4mmol)溶解在二噁烷(42mL)中，然後添加氫氧化鋰水溶液(2M，42mL)。將反應混合物加熱至60℃持續1小時。透過TLC監測反應。反應完成後，透過旋轉蒸發除去溶劑，並加入氯化氫水溶液至pH 4~5。將混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥並真空濃縮，得到白色固體粗產物化合物S(17.5g，100%)。

步驟6-8：製備(S)-4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酸((S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzoic acid)(V)

將化合物S(18g，43.5mmol)溶解在THF(144mL)(溶劑A)中，然後添加(R)-苯乙胺(6.32g，1.2當量)。將混合物在15-25℃下攪拌12小時。過濾沉澱的固體，並用另一THF(18mL)洗滌。將濾餅在45-55℃下真空乾燥4小時。將粗產物溶解於丙酮(75mL)(溶劑B)中，並加熱至45-50℃持續4h，然後冷卻至5-10℃持續6小時。將混合物過濾並用另一丙酮(21mL)洗滌。將純鹽類在45-55℃下真空乾燥8小時。最後，將鹽類(15g)溶解於甲醇(105mL)，然後加入純水(22.5mL)和檸檬酸(7.5g)。將混合物在15-25℃下攪拌6小時。將溶液真空濃縮，然後加入純水(125mL)以使混合物成漿。1小時之後，將混合物過濾並將固體用純水(60mL)洗滌。於40-45℃下，將固體在真空下乾燥，得到化合物V(6.3g，35%，>99.5%鏡像異構物超越值(e.e.))。

此外，本文還測試了不同的掌性酸或掌性胺，結果顯示於下表2。

表2. 步驟6-8中使用的不同反應條件

[方案6b]

製備(外消旋(rac))-2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙烷-1-胺((rac)-2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propan-1-amine)(F1)

於鹼性條件下，甲磺醯氯可容易地將化合物P轉化為化合物P1。用疊氮化鈉處理化合物P1以生產化合物P2。除此之外，化合物P也可以透過與烯丙基胺或芐基胺的光延反應(Mitsunobu reaction)轉化為化合物P3。於施陶丁格反應下，化合物P2轉化為外消旋化合物F1。透過在活性碳上氫解將化合物P3轉化為化合物F1。過濾沉澱的固體，並以另外的純淨水洗滌。將沉澱的固體在30-40℃下用甲醇再結晶，形成乾淨的溶液，並在20-25℃下攪拌4小時。再次過濾固體，並真空乾燥，得到化合物F1。

[方案7]

步驟7-a：製備(S)-4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酸乙酯(ethyl(S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzoate)(U)

於15-25℃下將掌性胺化合物F(43.3g，147mmol)溶解在甲苯(350mL)中。將該混合物用氮氣置換3次，然後將溫度加熱至40-45℃，加入2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(18.6g)，然後加入碳酸銫(14.4g)。然後將溫度加熱至60-65℃，向混合物中加入乙酸鈀(II)(3.3g)，加熱至80-85℃，然後添加在甲苯(86mL)中的4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯(127.7g)。將反應溫度加熱至回流並攪拌3小時。之後將溫度冷卻至20-30℃，向混合物中加入乙酸乙酯(385g)並攪拌0.5小時，然後透過矽藻土-545過濾混合物。用水(433mL)和亞硫酸氫鈉(130g)萃取濾液，然後在有機層中加入活性碳(4.3g)，並在80-85℃下攪拌2小時，再次透過矽藻土-545快速過濾混合物。溶液用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate)(0.13M，430mL)萃取。有機層用飽和220mL氯化鈉水溶液萃取，然後用43g無水硫酸鎂乾燥。然後將混合物過濾並透過蒸汽乾燥。粗產物在75-80℃下用170g無水乙醇再結晶1小時，然後冷卻至20-25℃，在0-5℃靜置16小時，透過過濾收集固體，並在40-45℃的真空下乾燥，得到為白色固體的化合物U(45g，70%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.14-8.08(m,4H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.56-7.51(m,3H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),6.47(d,J=8.8Hz,2H),4.56(d,J=5.9Hz,1H),4.29-4.24(m,3H),2.16-2.08(m,1H),1.31(t,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：442.

此外，本文還測試了不同的反應條件，結果顯示於下表3中。

表3. 步驟7-a中使用的不同反應條件

步驟7-8：製備(S)-4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酸((S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzoic acid)(V)

於15-25℃下，將苯甲酸酯化合物U(80g，193mmol)溶解於THF(210g)中，加入甲醇(190g)，然後加熱至40-45℃。將氫氧化鋰水溶液(2M，255g)裝入乾淨的溶液中，並在40-45℃下攪拌22小時。溫度冷卻至20-25℃。向溶液中加入純水(360mL)，然後用乙酸乙酯(30g)和庚烷(120g)萃取，除去有機層，將檸檬酸(27g)添加至水層中，並將pH改為4-5。於40-45℃下透過蒸發除去溶液中的有機溶劑，然後將其冷卻至10-15℃保持4小時。將混合物過濾並用水(320mL)洗滌。收集固體，並在40-45℃下真空乾燥，得到為白色固體的化合物V(74g，98%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.11-8.04(m,4H),7.64-7.56(m,7H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,2H),4.28(t,J=7.8Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.81(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：414.

此外，本文還測試了不同的反應條件，結果顯示於下表4。

表4. 步驟7-8中使用的不同反應條件

步驟7-9：(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)(式(1))

於氮氣保護下，在15-20℃下將苯甲酸化合物V(120g，234mmol)溶解在DMF(793g)中。將溫度冷卻至0-10℃，然後加入3,9-雙(1,1-二甲基-2-羥乙基)-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷(BHTU)(142.8g)。將混合物在0-10℃下攪拌10分鐘，然後加入3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(60g)。最後，在0.5小時內將DIPEA(112.8g)滴入反應中。將混合物在0-10℃下再攪拌4小時，然後在0.5小時內將其滴入純水(3700mL)和碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)(166g)的溶液中，以形成懸浮液。然後將溶液過濾並用另一純水(150mL)洗滌濾餅。將濾餅在0-10℃下溶解於乙酸乙酯(756g)，然後加入鹽酸(1N，120mL)並攪拌0.5小時。除去水層，有機層用4.8g碳酸氫鈉水溶液(在120mL水中)萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液(360mL)萃取，然後用無水硫酸鎂(65g)乾燥。然後將混合物過濾並透過蒸發乾燥。粗產物在75-80℃下用無水乙醇(240g)再結晶1小時，然後冷卻至20-25℃並靜置16小時，透過過濾收集固體，並在40-45℃的真空下乾燥，得到為白色固體的式(1)化合物(105g，70%)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.13-8.07(m,4H),7.56-7.51(m,5H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),6.60(t,J=5.8Hz,1H),6.48(d,J=8.8Hz,2H),4.26(d,J=5.8Hz,1H),4.12(q,J=6.8Hz,2H),3.66-3.62(m,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.14-2.10(m,1H),1.23(t,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：513.

此外，本文還測試了不同的反應條件，結果顯示於下表5。

表5. 步驟7-9中使用的不同反應條件

步驟7-10：製備(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸((S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoic acid)(式(2))

於15-25℃下，將式(1)化合物(62.9g)溶解在甲醇(250mL)或甲醇/THF(125/125mL)中。將氫氧化鈉水溶液(2M，123mL)加入混合物中並攪拌15小時。透過旋轉蒸發除去反應溶劑，並將乙酸乙酯(500mL)加入殘餘物中，並用檸檬酸水溶液(38.6g/1L)萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液(180mL)萃取，然後用無水硫酸鎂(30g)乾燥。然後將混合物過濾並透過蒸發乾燥。粗產物在75-80℃下用無水乙醇(120g)再結晶1小時，然後冷卻至20-25℃並靜置16小時，透過過濾收集固體，並在40-45℃的真空下乾燥，得到為白色固體的式(2)化合物(45g，75%)。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ 8.13-7.96(m,5H),7.65-7.59(m,4H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),4.29(d,J=5.8Hz,1H),3.38-3.33(m,2H),2.40(t,J=5.8Hz,2H),2.08-2.03(m,1H),1.04(d,J=6.9Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H).MS(M+1)：485.

[方案8]

步驟7-b：製備(S)-4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酸乙酯(ethyl(S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzoate)(U)

於15-25℃下，將掌性胺化合物F(50g，170mmol)溶解在甲苯(600mL)中。將該混合物用氮氣置換3次。然後將溫度加熱至40-45℃，加入2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(21.2g)，然後加入碳酸銫(166g)。然後將溫度加熱到60-65℃，然後將乙酸鈀(II)(1.9g)添加到混合物中，並加熱到80-85℃，然後添加4-溴苯甲酸乙酯(46.8g)。將反應溫度加熱至回流並攪拌4小時。之後將溫度冷卻至20-30℃，向混合物中加入乙酸乙酯(440g)並攪拌5分鐘，然後透過矽藻土-545過濾混合物。用水(500mL)和亞硫酸氫鈉(150g)萃取濾液，然後向有機層中加入活性碳(0.43g)，並在80-85℃下攪拌10分鐘，並再次透過矽藻土-545快速過濾混合物。用乙二胺四乙酸二鈉(Na₂EDTA)(0.13M，500mL)/水/乙二胺四乙酸二鈉二水合物(1：2：1)萃取溶液。有機層用飽和氯化鈉水溶液(250mL)萃取，然後用無水硫酸鎂(50g)乾燥。然後將混合物過濾並透過蒸發乾燥。粗產物在75-80℃下用無水乙醇(50g)再結晶1小時，然後冷卻至20-25℃，在0-5℃下靜置16小時，透過過濾收集固體，並在40-45℃的真空下乾燥，得到化合物U(56g，75%)。

此外，本文還測試了不同的反應條件，結果顯示於下表6中。

表6. 步驟7-b中使用的不同反應條件

[方案9]

步驟7-c：製備(S)-4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲酸乙酯(ethyl(S)-4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzoate)(U)

於15-25℃下，將掌性胺化合物F(50g，170mmol)溶解在甲苯(600mL)中。將該混合物用氮氣置換3次。然後將溫度加熱至40-45℃，加入2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(21.2g)，然後加入碳酸銫(166g)。然後將溫度加熱至60-65℃，並將乙酸鈀(II)(1.9g)添加至混合物中，並加熱至80-85℃，然後添加4-碘苯甲酸乙酯(56.3g)。將反應溫度加熱至回流並攪拌4小時。之後將溫度冷卻至20-30℃，向混合物中加入乙酸乙酯(440g)並攪拌5分鐘，然後透過矽藻土-545過濾混合物。濾液用水(500mL)和亞硫酸氫鈉(150g)萃取，然後在有機層中加入活性碳(0.43g)，並在80-85℃下攪拌10分鐘，再次透過矽藻土-545快速過濾混合物。用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.13M，500mL)萃取溶液。有機層用飽和氯化鈉水溶液(250mL)萃取，然後用無水硫酸鎂(50g)乾燥。然後將混合物過濾並透過蒸發乾燥。粗產物在75-80℃下用無水乙醇(50g)再結晶1小時，然後冷卻至20-25℃，在0-5℃下靜置16小時，透過過濾收集固體，並在40-45℃的真空下乾燥，得到化合物U(36.5g，49%)。

此外，本文還測試了不同的反應條件，結果顯示於下表7中。

表7. 步驟7-c中使用的不同反應條件

[方案10]

步驟7-d：製備(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)(式(1))

於15-25℃下，將掌性胺化合物F(5g，17mmol)溶解在甲苯(60mL)中。將該混合物用氮氣置換3次。然後將溫度加熱至40-45℃，並添加2,2’- 雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(2.12g)，然後添加碳酸銫(16.6g)。然後將溫度加熱至60-65℃，將乙酸鈀(II)(0.38g)添加至混合物中，並加熱至80-85℃，然後添加3-(4-溴苯甲醯胺基)丙酸乙酯(6.1g)。將反應溫度加熱至回流並攪拌2.5小時。向混合物中加入乙酸鈀(II)(0.2g)，並再攪拌2小時。之後將溫度冷卻至20-30℃，向混合物中加入乙酸乙酯(44g)並攪拌5分鐘，然後透過矽藻土-545過濾混合物。用水(50mL)和亞硫酸氫鈉(15g)萃取濾液，然後用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.13M，50mL)萃取有機層。有機層用飽和氯化鈉水溶液(25mL)萃取，然後用無水硫酸鎂(5g)乾燥。然後將混合物過濾並透過蒸發乾燥。粗產物在75-80℃下用無水乙醇(10mL)再結晶1小時，然後冷卻至20-25℃，在0-5℃下靜置16小時，透過過濾收集固體，並在40-45℃的真空下乾燥，得到式(1)化合物(5.6g，64%)。

此外，本文還測試了不同的反應條件，結果顯示於下表8。

表8. 步驟7-d中使用的不同反應條件

[方案11]

步驟7-e：製備(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino)benzamido)propanoate)(式(1))

於15-25℃下，將掌性胺化合物F(5g，17mmol)溶解在甲苯(60mL)中。將該混合物用氮氣置換3次。然後將溫度加熱到40-45℃，加入2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(2.12g)，然後加入碳酸銫(16.6g)。然後將溫度加熱至60-65℃，並將乙酸鈀(II)(0.38g)添加至混合物中，並加熱至80-85℃，然後添加3-(4-碘苯甲醯胺基)丙酸乙酯(7.1g)。將反應溫度加熱至回流並攪拌2.5小時。向混合物中加入乙酸鈀(II)(0.2g)，並再攪拌2小時。之後將溫度冷卻至20-30℃，向混合物中加入乙酸乙酯(44g)並攪拌5分鐘，然後透過矽藻土-545過濾混合物。用水(50mL)和亞硫酸氫鈉(15g)萃取濾液，然後用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.13M，50mL)萃取有機層。有機層用飽和氯化鈉水溶液(25mL)萃取，然後用無水硫酸鎂(5g)乾燥。然後將混合物過濾並透過蒸發乾燥。透過快速層析法(EA：Hex=55%~60%)純化粗產物，得到式(1)化合物(1.3g，15%)。

此外，本文還測試了不同的反應條件，結果顯示於下表9中。

表9. 步驟7-e中使用的不同反應條件

實施例2-製備式(1)化合物之晶型

將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(10g)溶解於乙醇(25mL)中，然後加熱至回流並保持溫度1小時，然後冷卻至5-10℃並保持該溫度12小時，從而形成固體。然後過濾固體，並在45-50℃下真空乾燥，得到晶型。產量：5g。

透過使用Bruker D2 Phaser獲得所需式(1)化合物之晶型的XRD圖譜，其結果顯示於圖1中。XRD圖譜具有在約14.2°、15.6°、16.4°、17.4°、20.1°、 20.5°、21.2°及21.7°的2θ處的繞射峰。此外，透過使用Perkin Elmer Pyris 1獲得所需式(1)化合物之晶型的DSC數據，並且所獲得的DSC曲線表明得到的式(1)化合物之晶型的熔融吸熱峰在約137.7℃。

實施例3-製備式(1)化合物之晶型

於20-30℃下，將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(30g)溶解於乙酸乙酯(60mL)中，並在該溫度下保持3-4小時，形成固體。然後過濾固體，並在45-50℃下真空乾燥，得到晶型。產量：15g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到本實施例式(1)化合物之晶型的XRD圖譜和DSC曲線。

圖2顯示得到的式(1)化合物之晶型的XRD圖譜，其具有在約14.2°、15.6°、16.4°、17.4°、20.1°、20.5°、21.2°及23.7°的2θ處的繞射峰。此外，所獲得的DSC曲線表明得到的式(1)化合物之晶型的熔融吸熱峰在約136.1℃。

實施例4-製備式(1)化合物之晶型

將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(10g)溶解於丙酮(30mL)中，然後加熱至回流並保持溫度1小時，然後冷卻至15-25℃並保持該溫度12小時，從而形成固體。然後過濾固體，並在45-50℃下真空乾燥，得到晶型。產量：3g。

圖3顯示得到的式(1)化合物之晶型的XRD圖譜，其具有在約14.2°、15.6°、16.4°、20.1°、20.5°、21.2°、21.7°及23.7°的2θ處的繞射峰。此外，所獲得的DSC曲線表明得到的式(1)化合物之晶型的熔融吸熱峰在約137.9℃。

實施例5-製備式(1)化合物之晶型

將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(10g)溶解於乙酸乙酯(30mL)中，然後加熱至回流並保持溫度1小時，並在5分鐘內在該溫度下加入正庚烷(45mL)。將該混合物再攪拌1小時，然後冷卻至15-25℃，並在該溫度下保持12小時，形成固體。然後過濾固體，並在45-50℃下真空乾燥，得到晶型。產量：9.5g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到了本實施例式(1)化合物之晶型的XRD圖譜和DSC曲線。

圖4顯示得到的式(1)化合物之晶型的XRD圖譜，其具有在約14.2°、15.6°、16.4°、17.3°、20.1°、20.5°、21.2°及23.7°的2θ處的繞射峰。此外，所獲得的DSC曲線表明得到的式(1)化合物之晶型的熔融吸熱峰在約136.2℃。

實施例6-11及比較例1-5-製備式(1)化合物之晶型

於實施例6-11及比較例1-5(表10中的比較例1-5)中，使用不同的再結晶條件來製備式(1)化合物之晶型。實施例6-11及比較例1-5中使用的溶劑列於下表10中，並且實施例6-11及比較例1-5中使用的方法與實施例2-5中使用的方法相似，而不再重複。於表10中，DSC欄位中的「O」和「X」分別表示觀察到或未觀察到熔融吸熱峰。相似地，XRD繞射峰欄位中的「O」或「X」分別表示觀察到或未觀察到XRD繞射峰。

表10. 式(1)化合物之晶型的不同再結晶條件

實施例12-製備式(2)化合物之晶型

將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(5g)溶解於乙醇(30mL)中，然後加熱至回流並保持溫度1小時，然後冷卻至15-25℃並保持該溫度12小時，從而形成固體。然後過濾固體，並在45-50℃下真空乾燥，得到晶型。產量：1.7g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到本實施例式(2)化合物之晶型的XRD圖譜和DSC曲線。

圖5顯示得到的式(2)化合物之晶型的XRD圖譜，其具有在約14.5°、18.6°、19.9°、20.1°、21.8°、22.0°、23.8°及25.0°的2θ處的繞射峰。此外，所獲得的DSC曲線表明得到的式(2)化合物之晶型的熔融吸熱峰在約91.7℃(次要峰)和168.4℃(主要峰)。

實施例13-製備式(2)化合物之晶型

將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(5g)溶解於丙酮(40mL)中，然後加熱至回流並保持溫度1小時，然後冷卻至15-25℃並保持該溫度12小時，從而形成固體。然後過濾固體，並在45-50℃下真空乾燥，得到晶型。產量：3g。

圖6顯示得到的式(2)化合物之晶型的XRD圖譜，其具有在約14.5°、18.6°、20.2°、21.7°、23.8°、25.0°、28.5°及31.0°的2θ處的繞射峰。此外，所獲得的DSC曲線表明得到式(2)化合物之晶型的熔融吸熱峰在約86.7℃(次要峰)和169.2℃(主要峰)。

實施例14-製備式(2)化合物之鈉鹽

於15-25℃下，將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(10g)溶解於無水乙醇(80mL)中，然後加入氫氧化鈉(0.85g)。將混合物攪拌12小時，然後將溶液在40-45℃下真空乾燥。將乙酸乙酯(80mL)加入殘餘物中，並攪拌2小時，並將混合物過濾，得到鈉鹽。產量：8g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到本實施例式(2)化合物之鈉鹽的XRD圖譜和DSC曲線。

圖7顯示得到的式(2)化合物之鈉鹽的XRD圖譜。於DSC曲線中未發現明顯的峰。此外，TGA結果表明從環境溫度到175℃的重量損失約為4%。

實施例15-製備式(2)化合物之鉀鹽

於15-25℃下，將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(10g)溶解於無水乙醇(50mL)中，然後加入氫氧化鉀(1.15g)。將混合物攪拌12小時，然後將溶液在40-45℃下真空乾燥。將乙酸乙酯(80mL)加入殘餘物中，並攪拌2小時，並將混合物過濾，得到鉀鹽。產量：10g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到本實施例式(2)化合物之鉀鹽的XRD圖譜和DSC曲線。

圖8顯示得到的式(2)化合物之鉀鹽的XRD圖譜。於DSC曲線中未發現明顯的峰。此外，TGA結果表明從環境溫度到325℃的重量損失約為4%。

實施例16-製備式(2)化合物之鎂鹽

於15-25℃下，將實施例13中製備的式(2)化合物之鎂鹽(5g，2當量)溶解在去離子水(70mL)中，然後加入硫酸鎂(0.59g，1當量)。將混合物攪拌12小時，然後將溶液過濾並用去離子水(50mL)洗滌。濾餅在40-45℃下真空乾燥，得到鎂鹽。產量：3g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到本實施例式(2)化合物之鎂鹽的XRD圖譜和DSC曲線。

圖9顯示得到的式(2)化合物之鎂鹽的XRD圖譜。於DSC曲線中未發現明顯的峰。此外，TGA結果表明從環境溫度到335℃的重量損失約為4%。

實施例17-製備式(2)化合物之鈣鹽

於15-25℃下，將實施例13中製備的式(2)化合物之鈉鹽(5.2g，2當量)溶解在去離子水(70mL)中，然後加入氯化鈣(0.57g，1當量)。將混合物攪拌12小時，然後將溶液過濾並用去離子水(50mL)洗滌。濾餅在40-45℃下真空乾燥，得到鈣鹽。產量：2.5g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到本實施例式(2)化合物之鈣鹽的XRD圖譜和DSC曲線。

圖10顯示得到的式(2)化合物之鈣鹽的XRD圖譜。於DSC曲線中未發現明顯的峰。此外，TGA結果表明從環境溫度到約210℃的重量損失約為4%。

實施例18-製備式(1)化合物之非晶型

將(S)-3-(4-((2-甲基-1-(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)胺基)苯甲醯胺基丙酸乙酯(Ethyl(S)-3-(4-((2-methyl-1-(4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)propyl)amino) benzamido)propanoate)(10g)溶解於丙酮(30mL)中，然後在30℃透過旋轉蒸發乾燥，得到非晶型。產量：9.5g。

透過與實施例2中使用的相似方法，得到本實施例式(1)化合物之非晶型的XRD圖譜和DSC曲線。

圖11顯示得到的式(1)化合物之非晶型的XRD圖譜。此外，於DSC曲線中未發現明顯的峰。

其他實施例

本說明書中揭露的所有特徵可以以任何組合結合。本說明書中揭露的每個特徵可以由具有相同、等同或相似目的的替代特徵取代。因此，除非另有明確說明，否則所揭露的每個特徵僅是一通用系列等同或相似特徵的示例。

此外，根據上文描述，本領域技術人員可以輕易地確定本揭露的基本特徵，並且在不脫離本揭露的精神及範圍的情況下，可以對本揭露進行各種變化和修改以使其適應各種用途和條件。因此，其他實施例也在本申請專利範圍之內。

Claims

一種式(1)化合物之晶型，其特徵在於X光繞射(XRD)圖譜具有在14.2°、15.6°、16.4°、20.1°、20.5°及21.2°±0.2°的2θ處的繞射峰：
如請求項1所述之晶型，其中該XRD圖譜更具有在17.4°、21.7°或23.7°±0.2°的2θ處的繞射峰。
如請求項1所述之晶型，其中該XRD圖譜實質上是由圖1至圖4中任一圖所示。
一種式(2)化合物之晶型，其特徵在於X光繞射(XRD)圖譜具有在14.5°、18.6°、20.1°、21.8°、23.8°及25.0°±0.2°的2θ處的繞射峰：
如請求項4所述之晶型，其中該XRD圖譜更具有在19.9°、22.0°、28.5°或31.0°±0.2°的2θ處的繞射峰。
如請求項4所述之晶型，其中該XRD圖譜實質上是由圖5或圖6所示。
一種式(2)化合物之鹽類，其為一IA族或IIA族的金屬鹽，且其XRD圖譜實質上是由圖7至圖10中任一圖所示：
如請求項7所述之鹽類，其為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
一種式(3)化合物或其鹽類：
其中R為H、選擇性地被苯基取代之C_1-6烷基、C_2-6烯基、-S(=O)R₁、-P(=O)R₂R₃或被-COOR₄取代之苯基；其中R₁為C_1-6烷基，R₂為芳基，R₃為芳基，且R₄為H或C_1-6烷基。
如請求項9所述之化合物，其是由下式(3’)所示：
如請求項9所述的化合物，其是由下式(3-1)所示：
一種製備式(3-1)化合物之方法，包括以下步驟：
使4-甲醯基苯甲酸甲酯與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-2-methylpropane-2-sulfinamide)反應形成式(A)化合物；
使式(A)化合物與異丙基氯化鎂(isopropylmagnesium chloride)反應形成式(B)化合物；
使用一鹼將式(B)化合物反應形成式(C)化合物；
使式(C)化合物與苯甲醯肼(benzohydrazide)反應形成式(D)化合物；
使式(D)化合物在對甲苯磺醯氯(para-toluenesulfonyl chloride)和三乙胺(triethylamine)的存在下反應形成式(E)化合物；以及
使用一酸將式(E)化合物反應形成式(3-1)化合物。
如請求項12所述的方法，其中在使4-甲醯基苯甲酸甲酯與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺反應形成式(A)化合物之該步驟中更形成式(A’)化合物：
如請求項13所述的方法，其中在使式(A)化合物與異丙基氯化鎂反應形成式(B)化合物之該步驟中更形成式(B’)化合物：
一種製備式(3-1)化合物之方法，包括以下步驟：
使4-甲醯基苯甲酸甲酯與二苯基次膦醯胺(diphenylphosphinic amide)反應形成式(G)化合物；
使式(G)化合物與異丙基氯化鎂反應形成式(H)化合物；
使用一鹼將式(H)化合物反應形成式(I)化合物；
使式(I)化合物與苯甲醯肼反應形成式(J)化合物；
使式(J)化合物在對甲苯磺醯氯和三乙胺的存在下反應形成式(K)化合物；以及
使用一酸將式(K)化合物反應形成式(3-1)化合物。
一種製備式(1)化合物之方法，包括以下步驟：
使式(3-1)化合物與3-(4-鹵代苯甲醯胺基)丙酸乙酯反應形成式(1)化合物：
如請求項16所述之方法，其中3-(4-鹵代苯甲醯胺基)丙酸乙酯為3-(4-溴苯甲醯胺基)丙酸乙酯或3-(4-碘苯甲醯胺基)丙酸乙酯。
如請求項16所述之方法，其中式(3-1)化合物透過使用一配位基及一鹼與3-(4-鹵代苯甲醯胺基)丙酸乙酯反應。
如請求項18所述之方法，其中該配位基為2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘或2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯。
如請求項18所述之方法，其中該鹼為碳酸銫。
一種製備式(1)化合物之方法，包括以下步驟：
使式(3-1)化合物與4-鹵代苯甲酸乙酯(ethyl 4-halobenzoate)反應形成式(U)化合物；
使用一鹼將式(U)化合物轉化為式(V)化合物；以及
使式(V)化合物與3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(ethyl 3-aminopropanoate hydrochloride)反應形成式(1)化合物。
如請求項21所述之方法，其中4-鹵代苯甲酸乙酯為4-溴苯甲酸乙酯或4-碘苯甲酸乙酯。
如請求項21所述之方法，其中式(3-1)化合物透過使用一配位基及另一鹼與4-鹵代苯甲酸乙酯反應。
如請求項23所述之方法，其中該配位基為BINAP、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯或(2-聯苯基)二環己基膦。
如請求項23所述之方法，其中該另一鹼為碳酸銫。
如請求項21所述之方法，其中該鹼為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
如請求項21所述之方法，其中式(V)化合物透過使用一耦合劑與3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽反應。
如請求項27所述之方法，其中該耦合劑為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、羥基苯並三唑、2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鈾六氟磷酸鹽、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鹽或其組合。
一種製備式(2)化合物之方法，包括以下步驟：
使式(3-1)化合物與3-(4-鹵代苯甲醯胺基)丙酸乙酯反應形成式(1)化合物：
使用一鹼將式(1)化合物轉化為式(2)化合物。
如請求項29所述之方法，其中該鹼為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
一種製備式(2)化合物之方法，包括以下步驟：
使式(3-1)化合物與4-鹵代苯甲酸乙酯反應形成式(U)化合物；
使用一鹼將式(U)化合物轉化為式(V)化合物；
使式(V)化合物與3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽反應形成式(1)化合物；以及
使用另一鹼將式(1)化合物轉化為式(2)化合物。
如請求項31所述之方法，其中該另一鹼為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。