EA046002B1 - Способы получения амидных соединений и их кристаллической и солевой формы - Google Patents
Способы получения амидных соединений и их кристаллической и солевой формы Download PDFInfo
- Publication number
- EA046002B1 EA046002B1 EA202292271 EA046002B1 EA 046002 B1 EA046002 B1 EA 046002B1 EA 202292271 EA202292271 EA 202292271 EA 046002 B1 EA046002 B1 EA 046002B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- phenyl
- crystalline form
- Prior art date
Links
- -1 AMIDE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 403
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 23
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 12
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 12
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 7
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- IMOXRQSICNVOFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 IMOXRQSICNVOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKGLBDBARHKGEC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)C(C)C)C=C1 KKGLBDBARHKGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- UXXYZNLFFZWEIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-bromobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 UXXYZNLFFZWEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORQCDLGUCQWJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-iodobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 QORQCDLGUCQWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZEABYRLMGDTEAI-UHFFFAOYSA-M lithium;methanol;hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].OC ZEABYRLMGDTEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJSFNJAAXMPGN-CJLVFECKSA-N C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=N\P(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=N\P(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XYJSFNJAAXMPGN-CJLVFECKSA-N 0.000 description 1
- WCURECVJTKNJEW-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC(C(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)C WCURECVJTKNJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNDZZYCLXCGMF-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C Chemical compound CC(C(C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C OYNDZZYCLXCGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJNVLRSHQEAJL-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)NC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1)C Chemical compound CC(C(C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)NC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1)C NBJNVLRSHQEAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSOLLSJLHWBDD-UHFFFAOYSA-N CC(C(N)C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC(C(N)C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)C WFSOLLSJLHWBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFCAMVAWLXETR-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC(C(O)C1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)C RSFCAMVAWLXETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUBXSFGULQRSC-UHFFFAOYSA-N OC(C(C)C)C1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 Chemical compound OC(C(C)C)C1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 TWUBXSFGULQRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxolane Chemical compound CC#N.C1CCOC1 WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N)C1=CC=CC=C1 RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)[S@@](N)=O LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Description
Данная заявка притязает на преимущество приоритета по отношению к предварительной заявке на патент США с серийным номером 62/985,918, поданной 6 марта 2020 г., которая тем самым включается в данный документ посредством ссылки.
Область техники изобретения
Настоящее раскрываемое изобретение относится к способам получения амидных соединений и их кристаллической и солевой формы.
Предшествующий уровень техники
ALPOOIE является антагонистом рецептора глюкагона и используется для лечения сахарного диабета. ALPOOIE представляет собой лекарственный препарат класса II по Биофармацевтической системе классификации (BCS), что указывает на плохую растворимость в воде, но хорошую мембранную проницаемость. Он является стабильным в твердом состоянии и не чувствительным к световому облучению. Однако ALP001E в основной своей массе подвергается гидролитическому разложению в присутствии влаги. Он также является чувствительным к кислотной или основной среде.
Из-за этих физико-химических и биофармацевтических свойств ALP001E было предпринято несколько попыток получить различные формы ALP001E, которые являются стабильными и обеспечивают желаемое высвобождение in vitro и биодоступность.
Таким образом, желательно предоставить новую форму ALP001E, так, чтобы ALP001E можно было использовать для клинического применения.
Краткое описание изобретения
Настоящее раскрываемое изобретение относится к способам получения амидных соединений и их кристаллической и солевой формы.
Один аспект настоящего раскрываемого изобретения направлен на кристаллическую форму соединения формулы (1) ° ° (1) характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей (XRD), имеющей пиковые значения примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 20,1, 20,5 и 21,2°±0,2° 2θ.
Также в объем настоящего раскрываемого изобретения входит способ получения указанной выше кристаллической формы соединения формулы (1), включающий следующие стадии: кристаллизацию соединения формулы (1) в растворителе с получением указанной выше кристаллической формы соединения формулы (1), причем этот растворитель включает этанол, изопропанол, 1-бутанол, трет-бутанол, этилацетат, бутилацетат, ацетон, н-гептан, ацетонитрил или их комбинацию.
Другой аспект настоящего раскрываемого изобретения направлен на кристаллическую форму соединения формулы (2)
характеризующуюся картиной рентгеновской дифракции XRD, имеющей пиковые значения примерно при 14,5, 18,6, 20,1, 21,8, 23,8, 25,0°±0,2° 2θ.
Также в объем настоящего раскрываемого изобретения входит способ получения указанной выше кристаллической формы соединения формулы (2), включающий следующие стадии: кристаллизацию соединения формулы (2) в растворителе с получением указанной выше кристаллической формы соединения формулы (2), причем этот растворитель включает метанол, этанол, изопропанол, 1-бутанол, третбутанол, этилацетат, бутилацетат, ацетон, ацетонитрил, дихлорметан или их комбинацию.
Другой аспект настоящего раскрываемого изобретения направлен на соль соединения формулы (2).
Другой аспект настоящего раскрываемого изобретения направлен на аморфную форму соединения формулы (1) или формулы (2).
Это раскрываемое изобретение также охватывает применение кристаллической формы соединения формулы (1) или формулы (2), аморфной формы соединения формулы (1) или формулы (2) или соли соединения формулы (2), описанных выше, для снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном.
Другой аспект настоящего раскрываемого изобретения направлен на фармацевтическую компози
- 1 046002 цию для снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном. Эта фармацевтическая композиция содержит: кристаллическую форму соединения формулы (1) или формулы (2), аморфную форму соединения формулы (1) или формулы (2) или соль соединения формулы (2), описанные выше, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Это раскрываемое изобретение также охватывает применение фармацевтической композиции для снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном.
Композиция для перорального приема может быть любой дозированной лекарственной формой, приемлемой для перорального применения, включая капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального приема в форме капсул применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии принимают перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе в сочетании с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При желании можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или красители. Твердые лекарственные формы для перорального применения могут быть приготовлены с помощью методов распылительной сушки, стратегии экструзии горячего расплава, технологиймкмизации и наноизмельчения.
Назальный аэрозоль или композиция для ингаляции могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными в области создания фармацевтических композиций. Например, такую композицию можно приготовить в виде растворенной в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники. Композиция, содержащая активное соединение, также может быть введена в форме суппозиториев для ректального введения.
Носитель, вспомогательное вещество и разбавитель в фармацевтической композиции должны быть «приемлемыми» в том смысле, что они являются совместимыми с активным ингредиентом композиции (а предпочтительно, способны стабилизировать этот активный ингредиент) и не являются вредными для пациента, подвергаемого лечению. Один или несколько солюбилизирующих агентов можно использовать в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки активного соединения. Примеры других носителей включают коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и D&CYellow #10.
Также в объем настоящего раскрываемого изобретения входит способ снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном.
Этот способ включает: введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества кристаллической формы соединения формулы (1) или формулы (2), аморфной формы соединения формулы (1) или формулы (2) или соли соединения формулы (2), описанных выше, или фармацевтической композиции, их содержащей.
Вышеописанная кристаллическая форма, аморфная форма или соль соединения формулы (1) или (2) или фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько из них, может быть введена пациенту перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально или через имплантированный резервуар. Термин парентеральный, используемый в данном документе, включает в себя техники подкожных, внутрикожных, внутривенных, внутримышечных, внутрисуставных, внутриартериальных, интрасиновиальных, внутригрудинных, внутриоболочечных, внутриочаговых и внутричерепных инъекций или инфузий.
Термин проведение лечения, лечить или лечение относится к применению или приему соединения пациентом с целью излечить, смягчить, облегчить, изменить, исправить, улучшить или воздействовать на заболевание, симптом или предрасположенность. Эффективное количество относится к количеству соединения, которое требуется для оказания желаемого эффекта на пациента. Эффективные количества варьируются, как признано специалистами в данной области, в зависимости от пути введения, использования вспомогательного вещества и возможности совместного использования с другими терапевтическими методами лечения, такими как применение других активных агентов.
Также в объем настоящего раскрываемого изобретения входит соединение формулы (3) или его соль
где R представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, при желании замещенный фенилом, алкенил с 2-6 атомами углерода, -S(=O)R1, -P(=O)R2R3 или фенил, замещенный -COOR4;
где R1 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, R2 представляет собой арил, R3 представ
- 2 046002 ляет собой арил и R4 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода.
Термин алкил в данном документе относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей 1-12 атомов углерода (например, C1-C1o, C1-C8 и €1-€6). Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
Термин алкенил в данном документе относится к линейным или разветвленным углеводородным группам с по меньшей мере одной двойной связью и включает, например, линейные или разветвленные углеводородные группы с 2-12 атомами углерода с по меньшей мере одной двойной связью, линейные или разветвленные углеводородные группы с 2-8 атомами углерода с по меньшей мере с одной двойной связью или линейные или разветвленные углеводородные группы с 2-6 атомами углерода с по меньшей мере с одной двойной связью. Примеры алкенила включают, но без ограничения ими, винил, пропенил или бутенил.
Термин арил относится к моноциклической с 6 атомами углерода, бициклической с 10 атомами углерода, трициклической с 14 атомами углерода ароматической кольцевой системе. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и антраценил.
Алкил, алкенил и арил, упомянутые в данном документе, включают как замещенные, так и незамещенные фрагменты. Возможные заместители алкенила и арила включают, но без ограничения ими, алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкенил с 3-20 атомами углерода, гетероциклоалкил с 1-20 атомами углерода, гетероциклоалкенил с 1-20 атомами углерода, С1-С10-алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, амино, С1-С10-алкиламино, С1-С20-диалкиламино, ариламино, диариламино, С1-С10алкилсульфонамино, арилсульфонамино, С1-С10-алкилимино, арилимино, С1-С10-алкилсульфонимино, арилсульфонимино, гидроксил, галоген, тио, С1-С10-алкилтио, арилтио, С1-С10-алкилсульфонил, арилсульфонил, ациламино, аминоацил, аминотиоацил, амидо, амидино, гуанидин, уреидо, тиоуреидо, циано, нитро, нитрозо, азидо, ацил, тиоацил, ацилокси, карбоксил и сложный эфир карбоновой кислоты. С другой стороны, возможные заместители в алкиле включают все перечисленные выше заместители, кроме алкила с 1-10 атомами углерода. Циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил также могут быть конденсированы друг с другом.
Также в объем настоящего раскрываемого изобретения входит способ получения соединения формулы (3-1), включающий следующие стадии:
NH2 (3-1) взаимодействие метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (3-1).
Также в объем настоящего раскрываемого изобретения входит способ получения соединения формулы (1), включающий следующие стадии: взаимодействие соединения формулы (3-1) с образованием соединения формулы (1).
Кроме того, в объем настоящего раскрываемого изобретения входит способ получения соединения формулы (2), включающий следующие стадии: превращение соединения формулы (1) в соединение формулы (2).
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления раскрываемого изобретения изложены в описании ниже. Другие отличительные признаки, объекты и преимущества раскрываемого изобретения будут очевидны из описания и из пунктов формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает рентгеновскую дифрактограмму (XRD) кристаллической формы соединения формулы (1) в соответствии с примером 2 настоящего раскрываемого изобретения.
Фиг. 2 показывает дифрактограмму XRD кристаллической формы соединения формулы (1) в соответствии с примером 3 настоящего изобретения.
Фиг. 3 показывает дифрактограмму XRD кристаллической формы соединения формулы (1) в соответствии с примером 4 настоящего изобретения.
Фиг. 4 показывает дифрактограмму XRD кристаллической формы соединения формулы (1) в соответствии с примером 5 настоящего изобретения.
Фиг. 5 показывает дифрактограмму XRD кристаллической формы соединения формулы (2) в соответствии с примером 12 настоящего изобретения.
Фиг. 6 показывает дифрактограмму XRD кристаллической формы соединения формулы (2) в соответствии с примером 13 настоящего изобретения.
Фиг. 7 показывает дифрактограмму XRD натриевой соли соединения формулы (2) в соответствии с примером 14 настоящего изобретения.
Фиг. 8 показывает дифрактограмму XRD калиевой соли соединения формулы (2) в соответствии с примером 15 настоящего изобретения.
- 3 046002
Фиг. 9 показывает дифрактограмму XRD магниевой соли соединения формулы (2) в соответствии с примером 16 настоящего изобретения.
Фиг. 10 показывает дифрактограмму XRD кальциевой соли соединения формулы (2) в соответствии с примером 17 настоящего изобретения.
Фиг. 11 показывает дифрактограмму XRD аморфной формы соединения формулы (1) в соответствии с примером 18 настоящего изобретения.
Подробное описание
Настоящее раскрываемое изобретение предоставляет кристаллическую форму соединения формулы (1)
HN
° 0 (1) характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей (XRD), имеющей пиковые значения примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 20,1, 20,5 и 21,2°±0,2° 2θ.
В одном варианте осуществления рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы (1) может дополнительно иметь пики примерно при 17,4, 21,7 или 23,7°±0,2° 2θ. Типичная кристаллическая форма соединения формулы (1) характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 17,4, 20,1, 20,5, 21,2 и 21,7°±0,2° 2θ. Другая типичная кристаллическая форма соединения формулы (1) характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 17,4, 20,1, 20,5, 21,2 и 23,7°±0,2° 2θ. Другая типичная кристаллическая форма соединения формулы (1) характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 20,1, 20,5, 21,2, 21,7 и 23,7°±0,2° 2θ. Другая типичная кристаллическая форма соединения формулы (1) характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 17,4, 20,1, 20,5, 21,2 и 23,7°±0,2° 2θ.
В вышеупомянутом варианте осуществления рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы (1) может быть по существу такой, как изображено на любой из с фиг. 1 по фиг. 4.
В вышеупомянутых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы (1) может иметь кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), имеющую пик эндотермы плавления примерно при 136-138°С.
Настоящее раскрываемое изобретение также предоставляет способ получения указанной выше кристаллической формы соединения формулы (1), включающий следующие стадии: кристаллизацию соединения формулы (1) в растворителе с получением указанной выше кристаллической формы соединения формулы (1). Кристаллическая форма соединения формулы (1) может быть полученапутем перекристаллизации этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноата в подходящем растворителе. Примеры растворителя могут включать, но без ограничения ими, этанол, изопропанол, 1-бутанол, трет-бутанол, этилацетат, бутилацетат, ацетон, н-гептан, ацетонитрил или их комбинацию. В данном случае, если используют два или более растворителей, соединение формулы (1) можно растворить в смеси двух или более растворителей, или соединение формулы (1) можно растворить в одном растворителе с образованием смеси с последующим последовательным добавлением в эту смесь других растворителей. Кроме того, соединение формулы (1) можно кристаллизовать при температуре, варьирующейся от 0 до 40°С в течение времени от 2 до 12 ч, например, от 5 до 10°С, от 15 до 25°С или от 20 до 30°С. Кроме того, перед кристаллизацией соединения формулы (1) можно избирательно проводить стадию нагревания, чтобы облегчить растворение соединения формулы (1). Температура этой стадии нагревания может быть, например, температурой кипения с обратным хо лодильником.
Настоящее раскрываемое изобретение предоставляет кристаллическую форму соединения формулы (2)
характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей (XRD), имеющей пиковые значения примерно при 14,5, 18,6, 20,1, 21,8, 23,8, 25,0° ±0,2° 2θ.
- 4 046002
В одном варианте осуществления дифрактограмма XRD кристаллической формы соединения формулы (2) может дополнительно иметь пики примерно при 19,9, 22,0, 28,5 или 31,0°±0,2° 2θ. Типичная кристаллическая форма соединения формулы (2) характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики примерно при 14,5, 18,6, 19,9, 20,1, 21,8, 22,0, 23,8 и 25,0°±0,2° 2θ. Типичная кристаллическая форма соединения формулы (2) характеризуется рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики примерно при 14,5, 18,6, 20,1, 21,8, 23,8, 25,0, 28,5 и 31,0°±0,2° 2θ.
В вышеупомянутом варианте осуществления рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы соединения формулы (2) может быть по существу такой, как изображено на фиг. 5 или 6.
В вышеупомянутых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения формулы (2) может иметь кривую ДСК, имеющую пик эндотермы плавления примерно при 168-170°С. Кроме того, кристаллическая форма соединения формулы (2) может иметь кривую ДСК, дополнительно имеющую другой пик эндотермы плавления примерно при 85-95°С.
Настоящее раскрываемое изобретение также предоставляет способ получения указанной выше кристаллической формы соединения формулы (2), включающий следующие стадии: кристаллизацию соединения формулы (2) в растворителе с получением указанной выше кристаллической формы соединения формулы (2). Кристаллическая форма соединения формулы (2) может быть получена путем перекристаллизации ^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2)-ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропановой кислоты в подходящем растворителе. Примеры растворителя могут включать, но без ограничения ими, метанол, этанол, изопропанол, 1-бутанол, трет-бутанол, этилацетат, бутилацетат, ацетон, ацетонитрил, дихлорметан или их комбинацию. В данном случае, если используют два или более растворителей, соединение формулы (2) можно растворить в смеси двух или более растворителей, или соединение формулы (2) можно растворить в одном растворителе с образованием смеси с последующим последовательным добавлением в эту смесь других растворителей. Кроме того, соединение формулы (2) можно кристаллизовать при температуре, варьирующейся от 0 до 40°С в течение времени от 2 до 12 ч, например, от 15 до 25°С. Кроме того, перед кристаллизацией соединения формулы (2) может быть избирательно проведена стадия нагревания для облегчения растворения соединения формулы (2). Температура этой стадии нагревания может быть, например, температурой кипения с обратным холодильником.
Настоящее раскрываемое изобретение предоставляет солевую форму соединения формулы (2).
В одном варианте осуществления рентгеновская дифрактограмма солевой формы соединения формулы (2) может быть по существу такой, как показано на любой из с фиг. 7 по фиг. 10.
В вышеупомянутом варианте осуществления солевая форма соединения формулы (2) может представлять собой соль металла группы IA или группы IIA.
В вышеупомянутых вариантах осуществления солевая форма соединения формулы (2) может представлять собой соль натрия, соль калия, соль магния или соль кальция.
Настоящее раскрываемое изобретение предоставляет аморфную форму соединения формулы (1) или формулы (2).
В одном варианте осуществления рентгеновская дифрактограмма аморфной формы соединения формулы (1) может быть по существу такой, как показано на фиг. 11.
Настоящее раскрываемое изобретение также представляет применение любой из кристаллической формы соединения формулы (1) или формулы (2), аморфной формы соединения формулы (1) или формулы (2) или соли соединения формулы (2), описанных выше, для снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном.
Настоящее раскрываемое изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию для снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном, которая может содержать: кристаллическую форму соединения формулы (1) или формулы (2), аморфную форму соединения формулы (1) или формулы (2) или соль соединения формулы (2), описанные выше, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
Настоящее раскрываемое изобретение также представляет применение вышеуказанной фармацевтической композиции для снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном.
Настоящее раскрываемое изобретение также предоставляет способ снижения уровня гликемии у пациента или лечения нарушений, связанных с глюкагоном, который может включать: введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества кристаллической формы соединения формулы (1) или формулы (2), аморфной формы соединения формулы (1) или формулы (2) или соли соединения формулы (2), описанных выше, или фармацевтической композиции, их содержащей.
В настоящем раскрываемом изобретении вышеупомянутый пациент может быть млекопитающим, например, человеком, свиньей, лошадью, коровой, собакой, кошкой, мышью или крысой.
В настоящем раскрываемом изобретении заболевания, состояния или нарушения, связанные с глюкагоном, могут представлять собой, например, гипергликемию, диабет II типа, метаболический синдром, нарушенную толерантность к глюкозе, глюкозурию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, гиперинсулинемию, синдром резистентности к инсулину, катарак
- 5 046002 ты, ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и инфаркт миокарда. Однако настоящее раскрываемое изобретение не ограничивается этим, и фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может применяться для лечения любых других заболеваний, состояний или нарушений, связанных с сигнальным путем глюкагона. В одном аспекте настоящего раскрываемого изобретения заболевания, состояния или нарушения, связанные с глюкагоном, могут представлять собой гипергликемию, диабет типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, синдром резистентности к инсулину или ожирение. В другом аспекте настоящего раскрываемого изобретения заболевания, состояния или нарушения, связанные с глюкагоном, могут представлять собой диабет II типа.
Настоящее раскрываемое изобретение также предоставляет новые соединения формулы (3) или их соли
где R представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, при желании замещенный фенилом, алкенил с 2-6 атомами углерода, -S(=O)R1, -P(=O)R2R3 или фенил, замещенный -COOR4, причем R1 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, R2 представляет собой арил, R3 представляет собой арил и R4 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода.
В одном варианте осуществления каждое из соединений формулы (3) имеет R, представляющий собой Н, бензил, аллил, -S(=O)R1, -P(=O)R2R3 или фенил, замещенный -COOR4, причем R1 представляет собой пропил, R2 представляет собой фенил, R3 представляет собой фенил и R4 представляет собой Н или этил. В этом варианте осуществления приводимое для примера соединение формулы (3) имеет R, представляющий собой Н.
В вышеупомянутом варианте осуществления каждое из соединений формулы (3) может быть представлено следующей формулой (3')
В этом варианте осуществления приводимое для примера соединение формулы (3) представлено следующей формулой (3-1)
Настоящее раскрываемое изобретение также представляет способ получения вышеуказанного соединения формулы (3-1), включающий следующие стадии: взаимодействие метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (3-1).
В одном варианте осуществления стадия взаимодействия метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (3-1) может включать в себя следующие стадии:
взаимодействие метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (А)
взаимодействие соединения формулы (А) с образованием соединения формулы (В)
Л'Цн
СО2Ме (В) взаимодействие соединения формулы (В) с образованием соединения формулы (С)
- 6 046002 взаимодействие соединения формулы (С) с образованием соединения формулы (D)
взаимодействие соединения формулы (D) с образованием соединения формулы (Е), и
взаимодействие соединения формулы (Е) с образованием соединения формулы (3-1).
На стадии взаимодействия метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (А) метил-4-формилбензоат может быть подвергнут реакции с (Б)-2-метилпропан-2-сульфинамидом с получением соединения формулы (А) с использованием Cs2CO3. В качестве альтернативы, метил-4формилбензоат может быть подвергнут реакции с ^)-2-метилпропан-2-сульфинамидом с получением соединения формулы (А) с использованием тетраизопропоксида титана, и в этом случае вместе с соединением формулы (А) может дополнительно образоваться соединение формулы (А')
На стадии взаимодействия соединения формулы (А) с образованием соединения формулы (В) соединение формулы (А) может быть подвергнуто реакции с изопропилмагнийхлоридом с получением соединения формулы (В). В случае, когда вместе с соединением формулы (A) образуется соединение формулы (А), вместе с соединением формулы (B) также может дополнительно образоваться соединение формулы (В')
На стадии взаимодействия соединения формулы (В) с образованием соединения формулы (С) соединение формулы (В) можно превратить в соединение формулы С с использованием основания, такого как LiOH, NaOH или KOH. В случае, когда вместе с соединением формулы (В) образуется соединение формулы (В'), соединение формулы (В') также можно превратить в соединение формулы (С) с использо ванием указанного выше основания.
В данном случае соединение формулы (С) может быть перекристаллизовано с использованием подходящего растворителя. Примеры подходящего растворителя могут включать, но без ограничения ими, ацетон, этилацетат, метанол, этанол, простой метилтрет-бутиловый эфир (ТВМЕ), простой эфир или их комбинацию.
На стадии взаимодействия соединения формулы (С) с образованием соединения формулы (D) соединение формулы (С) может быть подвергнуто реакции с бензогидразидом с образованием соединения формулы (D).
На стадии взаимодействия соединения формулы (D) с образованием соединения формулы (Е) реакцию циклизации можно проводить в присутствии пара-толуолсульфонилхлорида и триэтиламина.
На стадии взаимодействия соединения формулы (Е) с образованием соединения формулы (3-1) сульфинильная группа соединения формулы (Е) может быть удалена с использованием кислоты, например, HCl.
В другом варианте осуществления стадия взаимодействия метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (3-1) может включать следующие стадии:
взаимодействие метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (G)
- 7 046002
взаимодействие соединения формулы (G) с образованием соединения формулы (Н)
взаимодействие соединения формулы (Н) с образованием соединения формулы (I)
взаимодействие соединения формулы (I) с образованием соединения формулы (J)
взаимодействие соединения формулы (J) с образованием соединения формулы (K), и
взаимодействие соединения формулы (K) с образованием соединения формулы (3-1).
На стадии взаимодействия метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (G) метил-4-формилбензоат может быть подвергнут реакции с дифенилфосфинамидом с образованием соединения формулы (G).
На стадии взаимодействия соединения формулы (G) с образованием соединения формулы (Н) соединение формулы (G) может быть подвергнуто реакции с изопропилмагнийхлоридом с образованием соединения формулы (Н).
На стадии взаимодействия соединения формулы (Н) с образованием соединения формулы (I) соединение формулы (Н) можно превратить в соединение формулы (I) с использованием основания, такого как LiOH, NaOH или KOH.
На стадии взаимодействия соединения формулы (I) с образованием соединения формулы (J) соединение формулы (I) может быть подвергнуто реакции с бензогидразидом с получением соединения формулы (J).
На стадии взаимодействия соединения формулы (J) с образованием соединения формулы (K) реакцию циклизации можно проводить в присутствии п-толуолсульфонилхлорида и триэтиламина.
На стадии взаимодействия соединения формулы (K) с образованием соединения формулы (3-1) фосфиновая группа может быть удалена с использованием кислоты, например, HCl.
В другом варианте осуществления стадия взаимодействия метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (3-1) может включать в себя следующие стадии:
взаимодействие метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (L)
- 8 046002 взаимодействие соединения формулы (L) с образованием соединения формулы (М)
взаимодействие соединения формулы (М) с образованием соединения формулы (О)
он (О) взаимодействие соединения формулы (О) с образованием соединения формулы (Р), и
ОН (Р) взаимодействие соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (3-1).
На стадии взаимодействия метил-4-формилбензоата с образованием соединения формулы (L) метил-4-формилбензоат может быть подвергнут реакции с изопропилмагнийхлоридом с образованием соединения формулы (L).
На стадии взаимодействия соединения формулы (L) с образованием соединения формулы (М) соединение формулы (L) может быть подвергнуто реакции с гидразином с образованием соединения формулы (М).
На стадии взаимодействия соединения формулы (М) с образованием соединения формулы (О) соединение формулы (М) может быть подвергнуто реакции с бензойной кислотой с образованием соединения формулы (О).
На стадии взаимодействия соединения формулы (О) с образованием соединения формулы (Р) реакцию циклизации можно проводить в присутствии п-толуолсульфонилхлорида.
В одном аспекте стадия взаимодействия соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (3-1) может включать в себя следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (Р1)
OMs (Р1) взаимодействие соединения формулы (Р1) с образованием соединения формулы (Р2), и
N3 (Р2) взаимодействие соединения формулы (Р2) с образованием соединения формулы (3-1).
На стадии взаимодействия соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (Р1) соединение формулы (Р) может быть подвергнуто реакции с метансульфонилхлоридом с образованием соединения формулы (Р1).
На стадии взаимодействия соединения формулы (Р1) с образованием соединения формулы (Р2) соединение формулы (Р1) может быть подвергнуто реакции с азидом натрия с образованием соединения формулы (Р2).
На стадии взаимодействия соединения формулы (Р2) с образованием соединения формулы (3-1) соединение формулы (Р2) может быть превращено в соединение формулы (3-1) по реакции Штаудингера.
В другом аспекте стадия взаимодействия соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (3-1) может включать в себя следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (Р3)
- 9 046002
NHR (РЗ) где R представляет собой бензил или аллил, а также взаимодействие соединения формулы (Р3) с образованием соединения формулы (3-1).
На стадии взаимодействия соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (Р3) соединение формулы (Р) может быть подвергнуто реакции с аллиламином или бензиламином с образованием соединения формулы (Р3).
На стадии взаимодействия соединения формулы (Р3) с образованием соединения формулы (3-1) соединение формулы (Р3) может быть превращено в соединение формулы (3-1) путем гидрогенолиза.
Настоящее раскрываемое изобретение также представляет способ получения вышеуказанного соединения формулы (1), включающий следующие стадии: взаимодействие вышеуказанного соединения формулы (3-1) с образованием соединения формулы (1).
В одном аспекте соединение формулы (3-1) может быть непосредственно превращено в соединение формулы (1). В этом случае соединение формулы (3-1) можно подвергнуть взаимодействию с этил-3-(4галогенбензамидо)пропаноатом с получением соединения формулы (1).
В одном варианте осуществления этил-3-(4-галогенбензамидо)пропаноат может представлять собой этил-3-(4-бромбензамидо)пропаноат или этил-3-(4-йодбензамидо)пропаноат.
В вышеупомянутом варианте осуществления соединение формулы (3-1) может быть подвергнуто реакции с этил-3-(4-галогенбензамидо)пропаноатом с использованием лиганда и основания.
В вышеупомянутых вариантах осуществления лиганд может представлять собой 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (XPhos).
В вышеупомянутых вариантах осуществления основание может представлять собой Cs2CO3.
В вышеупомянутых вариантах осуществления соединение формулы (3-1) может быть подвергнуто реакции с этил-3-(4-галогенбензамидо)пропаноатом при температуре кипения с обратным холодильни ком.
В другом варианте осуществления стадия взаимодействия соединения формулы (3-1) с образованием соединения формулы (1) может включать в себя следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (3-1) с образованием соединения формулы (U)
превращение соединения формулы (U) в соединение формулы (V), и
взаимодействие соединения формулы (V) с образованием соединения формулы (1).
На стадии взаимодействия соединения формулы (3-1) с образованием соединения формулы (U) соединение формулы (3-1) может быть подвергнуто реакции с этил-4(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоатом или этил-4-галогенбензоатом с образованием соединения формулы (U).
Примерами этил-4-галогенбензоата могут быть этил-4-бромбензоат или этил-4-йодбензоат.
В одном варианте осуществления соединение формулы (3-1) может быть подвергнуто реакции с этил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоатом или этил-4-галогенбензоатом при температуре кипения с обратным холодильником.
В вышеупомянутом варианте осуществления соединение формулы (3-1) может быть подвергнуто реакции с этил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоатом или этил-4-галогенбензоатом с использо ванием лиганда и основания.
- 10 046002
В вышеупомянутых вариантах осуществления лиганд может представлять собой BINAP, XPhos, 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos) или (2-бифенил)дициклогексилфосфин (CyJohnPhos).
В вышеупомянутых вариантах осуществления основание может представлять собой Cs2CO3.
На стадии превращения соединения формулы (U) в соединение формулы (V) соединение формулы (U) может быть превращено в соединение формулы (V) с использованием основания, такого как LiOH, NaOH или KOH.
На стадии взаимодействия соединения формулы (V) с образованием соединения формулы (1) соединение формулы (V) может быть подвергнуто реакции с гидрохлоридом этил-3-аминопропаноата с образованием соединения формулы (1).
В одном варианте осуществления соединение (V) может быть подвергнуто реакции с гидрохлоридом этил-3-аминопропаноата с использованием конденсирующего агента с образованием соединения формулы (1).
В вышеупомянутом варианте конденсирующий агент может представлять собой 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), гидроксибензотриазол (HOBt), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксидагексафторфосфат (HATU), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (CDMT), гексафторфосфатбензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (РуВОР) или их комбинацию.
Настоящее раскрываемое изобретение также представляет другой способ получения вышеуказанного соединения формулы (1), включающий следующие стадии:
взаимодействие метил-4-формилбензоата с образованием;
вышеуказанного соединения формулы (L);
взаимодействие соединения формулы (L) с образованием вышеуказанного соединения формулы (М);
взаимодействие соединения формулы (М) с образованием соединения формулы (О);
взаимодействие соединения формулы (О) с образованием соединения формулы (Р);
взаимодействие соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (Q)
N-N . Д? /—Ph ajCj 0 о (Q) взаимодействие соединения формулы (Q) с образованием соединения формулы (R)
взаимодействие соединения формулы (R) с образованием соединения формулы (S)
взаимодействие соединения формулы (S) с образованием вышеуказанного соединения формулы (V), а также взаимодействие соединения формулы (V) с образованием соединения формулы (1).
В данном случае стадии образования соединений формул (L), (М), (О) и (Р) аналогичны стадиям, проиллюстрированным ранее, и не приводятся повторно. Кроме того, стадия образования соединения формулы (1) из соединения формулы (V) также является аналогичной стадии, проиллюстрированной ранее, и не приводится повторно.
На стадии взаимодействия соединения формулы (Р) с образованием соединения формулы (Q) соединение формулы (Р) подвергают реакции с хлорхроматомпиридиния с образованием соединения формулы (Q).
На стадии взаимодействия соединения формулы (Q) с образованием соединения формулы (R) соединение формулы (Q) подвергают реакции с этил-4-аминобензоатом с образованием соединения формулы (R).
- 11 046002
На стадии взаимодействия соединения формулы (R) с образованием соединения формулы (S) соединение формулы (R) превращают в соединение формулы (S) с использованием основания, такого как LiOH, NaOH или KOH.
На стадии взаимодействия соединения формулы (S) с образованием соединения формулы (V) соединение формулы (S) превращают в соединение формулы (V) с помощью хирального амина или хиральной кислоты. Примеры хирального амина могут включать, но без ограничения ими, (R)фенетиламин. Примеры хиральной кислоты могут включать, но без ограничения ими, (1R)-(-)-10камфорсульфоновую кислоту.
Настоящее раскрываемое изобретение дополнительно представляет другой способ получения вышеуказанного соединения формулы (2), включающий следующие стадии: превращение соединения формулы (1) в соединение формулы (2).
В одном варианте осуществления соединение формулы (1) можно превратить в соединение формулы (2) с использованием основания.
В вышеупомянутом варианте осуществления основание может представлять собой LiOH, NaOH или KOH.
Следующие варианты осуществления сделаны, чтобы ясно продемонстрировать упомянутые выше и другие техническое содержание, отличительные признаки и/или эффекты настоящего раскрываемого изобретения. Посредством объяснения с помощью конкретных вариантов осуществления люди могли бы лучше понять технические средства и эффекты, которые настоящее раскрываемое изобретение выдвигает для достижения указанных выше целей. Кроме того, поскольку содержание, раскрытоев данном документе, должно быть легко понятно и может быть реализовано специалистом в данной области техники, все эквивалентные изменения или модификации, которые не выходят за рамки концепции настоящего раскрываемого изобретения, должны охватываться прилагаемой формулой изобретения.
Кроме того, в настоящем описании значение величины может интерпретироваться как покрывающее диапазон в пределах ±10% от этой величины и, в частности, диапазон в пределах ±5% от этой величины, если не указано иное; диапазон может быть интерпретирован как составленный из множества поддиапазонов, определяемых меньшей конечной точкой, меньшей квартильной группой, срединным значением, большей квартильной группой и большей конечной точкой, если не указано иное.
Пример
Не вдаваясь в дальнейшие уточнения, считается, что специалист в данной области техники может, основываясь на вышеприведенном описании, использовать настоящее раскрываемое изобретение в его самой полном объеме. Поэтому следующие конкретные примеры следует рассматривать только как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие остальную часть раскрываемого изобретения. Все публикации, цитируемые здесь, являются полностью включенными посредством ссылки.
Если не указано иное, все использованные исходные материалы были коммерчески доступными и использовались в том виде, в каком они были поставлены. Реакции, требующие безводных условий, проводили в высушенной пламенем стеклянной посуде и охлаждали в атмосфере аргона или азота. Если не указано иное, реакции проводили в атмосфере аргона или азота и контролировали с помощью аналитической тонкослойной хроматографии, проводимой на пластинах со стеклянной подложкой (5 см_10 см), предварительно покрытых силикагелем 60 F254, которые поставляет фирма Merck. Визуальное наблюдение полученных хроматограмм проводили под ультрафиолетовой лампой (λ=254 нм) с последующим погружением в раствор нингидрина в н-BuOH (0,3% масс/объем.), содержащий уксусную кислоту (3% об./об.), или в раствор фосфорно-молибденовой кислоты в этаноле (2,5% мас./об.) и обжигания с помощью нагревательного фена. Растворители для реакций перед использованием высушивали в атмосфере аргона или азота следующим образом: тетрагидрофуран (THF), толуол и дихлорметан (DCM) высушивали на колонке с сухими молекулярными ситами 5А (LC technologysolution Inc), а диметилформамид (DMF) использовали после гидрида кальция или безводный, имеющийся в продаже. Обычно для очистки и разделения смесей продуктов применяли флэш-хроматографию с использованием одноразовых колонок для флэш-хроматографии RediSepRfSilicaGelDisposable Flash Columns, Gold® с силикагелем 2040/40-60 мкм и многоразовых колонок с обращенной фазой ReusableRediSepRf Gold® C18 Reversed Phasecolumns, 20-40 мкм, поставляемых RediSep. Элюентные системы даны в концентрациях объем/объем. Спектры ЯМР 13С и 1Н записаны на приборе Bruker AVIII (400 МГц). Хлороформ-d или диметилсульфоксид-06 и CD3OD использовали в качестве растворителя, aTMS (δ 0,00 м.д.) в качестве внутреннего стандарта. Значения химического сдвига указаны в м.д. по отношению к TMS в единицах дельта (δ). Мультиплетность записывают как с (синглет), уш. с (широкий синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов), м (мультиплет). Константы взаимодействия (J) выражены в Гц. Масс-спектры с электрораспылением (ESMS) регистрировали с использованием массспектрометра Thermo LTQ XL. Спектральные данные записывали в виде значений m/z.
- 12 046002
Пример 1. Получение соединения формулы (1) или (2)
Схема 1
Стадия 1-а. Получение метил-^,Е)-4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)бензоата (А).
К раствору метил-4-формилбензоата (500 г) в DCM (10 л) в атмосфере N2 при 15-35°С добавляли ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (443 г, 3 моль), затем, в завершение, добавляли Cs2CO3 (1172 г). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат сушили путем выпаривания и получали соединение А (720 г, 89%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,63 (с, 1Н), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
Стадия 1-2. Получение метил-4-(^)-1-((^)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-метилпропил)бензоата (В).
К раствору соединения А (106,8 г, 0,4 моль) в THF (954 мл) в атмосфере N2 при -25~-20°С добавляли раствор ZnMe2 в толуоле (1,2М, 50 мл) в течение 20 мин при -25—20°С. Затем эту реакционную смесь выдерживали при перемешивании еще 10 мин при -25- -20°С. Раствор изопропилмагнийхлорида в THF (2M, 240 мл) добавляли в течение 30 мин и поддерживали температуру ниже -20°С. Смесь перемешивали дополнительные 1,5 ч при -25—20°С. Реакцию гасили МеОН (25 мл) в течение 10 мин при -20°С. Затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl(водн.) (25 мл) при -10~0°С. Температуру реакции возвращали к 15-25°Св течение одного часа, затем смесь фильтровали, фильтрат сушили путем выпаривания и получали соединение В (124 г, 100%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,47 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,23 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,80 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1):312.
Стадия 1-3. Получение 4-(^)-1-((^)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-метилпропил)бензойной кислоты (С).
К раствору соединения В (124 г, 0,4 моль) в EtOH (790 мл) при 20-30°С добавляли NaOH (40 г) в деионизированной воде (500 г). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 20-30°С или при 80-85°С в течение 2 ч. Затем реакционный растворитель отгоняли при 85-90°С в количестве примерно 650 мл. Реакционную смесь нейтрализовали ΗΟ(^η.) (4N, 300-400 мл) при 4-6°С до рН=4-5 и образования требуемого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и промывали деионизированной водой (1000 г). Это твердое вещество перемешивали в ацетоне (300 мл) и МеОН (30 мл) в течение 30 мин при 25-30°С, затем фильтровали и получали соединение С (83 г, 70%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,39 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,01 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 2,14-2,09 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,74 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 298.
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия перекристаллизации, и результаты показаны в следующей табл. 1.
Таблица 1
Различные условия перекристаллизации, использованные на стадии 1-3
| Растворитель А | Растворитель В | Т(°С) | Выход(%) | d.e.(%) |
| Ацетон | МеОН | 25-30 | 70 | >99,5 |
| Ацетон | ТВМЕ | 25-30 | 90 | 90 |
| Ацетон | Простой эфир | 25-30 | 95 | 85 |
| Ацетон | EtOH | 25-30 | 50 | >99,5 |
| Ацетон | — | 25-30 | 80 | 95 |
| EtOAc | МеОН | 25-30 | 65 | 95 |
| - | МеОН | 25-30 | 30 | >99 |
- 13 046002
Схема 2
Стадия 1-b. Получение изопропил-^,Е)-4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)бензоата (А').
К раствору метил-4-формилбензоата (50 г) в DCM (660 г) при 15-25°С добавляли (S)-2метилпропан-2-сульфинамид (44,4 г), продували 3 раза N2, TTIP (173,00 г) медленно добавляли к этой смеси под защитной атмосферой N2. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 20-25°С. При снижении температуры до 5-10°С в эту смесь добавляли 20% №2СО3(ВоДН.) (150 г) и воду (100 г) для остановки реакции, неочищенную смесь экстрагировали дополнительным количеством DCM (396 г). Водный слой удаляли, а органический слой экстрагировали концентрированным солевым раствором (200 г), затем удаляли слой концентрированного солевого раствора, к органическому слою добавляли безводный Na2SO4 (25,00 г), а затем смесь фильтровали, а фильтрат сушили путем выпаривания и получали Соединение А' и соединение А (85:15, 81,46 г, 91%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,63 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,92 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Стадия 2-2. Получение изопропил-4-(^)-1-((^)-трет-бутилсульфинил)амино)-2метилпропил)бензоата (В').
К раствору соединения А', смешанного с соединением А (81,46 г), в THF (555 г) в атмосфере N2 при -25—20°С, добавляли раствор ZnMe2 в толуоле (1М, 39,1 г) в течение 20 мин при -25—20°С. Затем эту реакционную смесь выдерживали при перемешивании еще 10 мин при -25—20°С. Раствор изопропилмагнийхлорида в THF (2M, 175,1 г) добавляли в течение 30 мин и поддерживали температуру ниже -20°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч при 25—20°С. Реакцию гасили МеОН (21,1 г) в течение 10 мин при -20°С. Затем добавляли насыщенный раствор К^О^да.) (21,1 г) при -10~0°С. Температуру реакции возвращали к 15-25°С в течение одного часа, затем смесь фильтровали, фильтрат сушили путем выпаривания и получали соединение В' и соединение В (85:15, 101,1 г, 100%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (CDCI3, 400 МГц): δ 8,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,47 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,23 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,9 Гц, ЗН), 0,80 (д, J=6,9 Гц, ЗН). MS(M+1): 340.
Стадия 2-3. Получение 4-(^)-1-((^)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-метилпропил)бензойной кислоты(С).
К раствору соединения В', смешанного с соединением В (101,1 г), в EtOH (210 г) при 20-30°С, добавляли NaOH (61 г) в растворе в деионизированной воде (313 г). Смесь перемешивали 1,5 ч при 7075°С. Затем реакционный растворитель отгоняли при 85-90°С в количестве примерно 650 мл. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью НС1(водн.) (4N, 550-600 мл) при 0-15°С до рН=1-2 и образования требуемого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и промывали деионизированной водой (300 г). Это твердое вещество перемешивали в ацетоне (180 г) и МеОН (16 г) в течение 30 мин при 25-30°С, а затем фильтровали и получали С (59,68 г, 66%).
- 14 046002
Схема 3
м-N
Стадия 3-4. Получение изопропил-^)-М-(^)-1-(4-(2-бензоилгидразин-1-карбонил)фенил)-2метилпропил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (D).
Бензогидразид (37,4 г) и HBTU (123 г) растворяли в THF (210 г) при 20-30°С с последующим добавлением соединения С (74 г, 0,25 моль). В этот раствор загружали DIPEA (96,7 г) и смесь перемешивали в течение 16 часов при 25-28°С. Смесь фильтровали для удаления ненужного твердого вещества и затем удаляли примерно 900 г THF путем выпаривания. К неочищенному продукту добавляли ацетонитрил (ACN) (450 г) с образованием суспензионного раствора, а затем перемешивали в течение примерно 2-2,5 ч, раствор фильтровали, получая продукт - соединение D (103 г, 100%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,17 (уш.с, 1Н), 7,89 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,537,34 (м, 5Н), 4,15 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 2,24-2,19 (м, 1Н), 1,24 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,82 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 416.
Стадия 3-5. Получение ^)-2-метил-Щ^)-2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)пропан-2-сульфинамида (Е).
Сульфинамид, соединение D (74,9 г) растворяли в дихлорметане (98,8 г) при 0-5°С с последующим добавлением пара-толуолсульфонилхлорида (41,2 г). В этот раствор загружали триэтиламин (54,7 г) и смесь перемешивали в течение 6-8 часов при 0-5°С. Добавляли 1,2М водный раствор NaOH (393 мл) при той же температуре и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (100 г) и концентрированным солевым раствором (150 г). К собранному органическому слою добавляли безводный Na2SO4 (25,00 г), а затем смесь фильтровали и фильтрат сушили путем выпаривания. Остаток растворяли в простом метилтрет-бутиловомэфире (48,7 г) и добавляли гептаны (44,9 г) с образованием суспензионной смеси. Смесь перемешивали в течение 4 ч и фильтровали, чтобы собрать продукт, соединение Е (64,8 г, 90%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,158,10 (м, 4Н), 7,57-7,53 (м, 3Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 3,51 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 0,98 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,85 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 398.
Стадия 3-6. Получение ^)-2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропан-1-амина (F) (соединение (3-1)).
Сульфинамид, соединение Е (64,8 г) растворяли в дихлорметане (98,8 г) при 15-25°С с последующим добавлением конц. HCl (162 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 25-30°С. Реакционный растворитель удаляли путем выпаривания и добавляли очищенную воду (162 г). При охлаждении до 05°С добавляли 4М водный раствор NaOH (454,1) для доведения рН до 11-12 при 0-15°С. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и дополнительно промывали очищенной водой (130 г). Это осажденное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН (40,2 г) при 30-40°С с образованием чистого раствора и перемешивали в течение 4 ч при 20-25°С. Твердое вещество снова фильтровали и сушили в вакууме с получением соединения F (40,3 г, 84%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,17-8,08 (м, 4Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 3,73 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,82 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 294.
- 15 046002
Схема 4
Стадия 1-c. Получение метил-(Е)-4-(((дифенилфосфорил)имино)метил)бензоата (G).
К раствору метил-4-формилбензоата (50 г) в DCM (1 л) в атмосфере N2 при 15-35°С добавляли Р,Рдифенилфосфинамид (66 г, 1 экв.) и молекулярные сита 4А MS (250 г), затем, в заключение, добавляли пирролидин (4,3 г, 0,2 экв.). Смесь перемешивали при 65°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и фильтрат сушили путем выпаривания. Затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения G (77 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4-2. Получение метил-^)-4-(1-((дифенилфосфорил)амино)-2-метилпропил)бензоата (Н).
К раствору соединения G (144 г) в THF (555 г) в атмосфере N2 при -25~-20°С в течение 20 мин при 25~-20°С добавляли раствор ZnMe2 в толуоле (1М, 39,1 г). Затем реакцию выдерживали при перемешивании еще 10 мин при -25—20°С. Раствор изопропилмагнийхлорида в THF (2M, 175,1 г) добавляли в течение 30 мин, а температуру поддерживали ниже -20°С. Эту смесь перемешивали дополнительные 1,5 ч при -25—20°С. Реакцию гасили с помощью МеОН (21,1 г) в течение 10 мин при -20°С. Затем добавляли насыщенный NII4C1,водн., (21,1 г) при -10~0°С. Температуру реакции возвращалик 15-25°Св течение одного часа, затем смесь фильтровали и фильтрат сушили путем выпаривания с получением соединения Н (90:10, 162,8 г, 100%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,35-8,15 (м, 10Н), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,47 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,23 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,80 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 408.
Стадия 4-3. Получение ^)-4-(1-((дифенилфосфорил)амино)-2-метилпропил)бензойной кислоты (I).
К раствору соединения Н (132 г) в EtOH (210 г) при 20-30°С добавляли NaOH (61 г) в растворе в деионизированной воде (313 г). Смесь перемешивали 1,5 ч при 70-75°С. Затем реакционный растворитель отгоняли при 85-90°С в количестве примерно 650 мл. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью НС1(водн.) (4N, 550-600 мл) при 0-15°С до рН=1-2 и образования требуемого твердого вещества. Это твердое вещество отфильтровывали и промывали деионизированной водой (300 г). Твердое вещество перемешивали в ацетоне (180 г) и МеОН (16 г) в течение 30 мин при 25-30°С, а затем фильтровали, получая соединение I (89,3 г, 70%).
Схема 5
Стадия 5-4. Получение ^)-Щ1-(4-(2-бензоилгидразин-1-карбонил)фенил)-2-метилпропил)-Р,Рдифенилфосфинамида (J).
Бензогидразид (37,4 г) и HBTU (123 г) растворяли в THF (210 г) при 20-30°С с последующим добавлением соединения I (98,35 г, 0,25 моль). В этот раствор загружали DIPEA (96,7 г) и смесь перемешивали в течение 16 часов при 25-28°С. Эту смесь фильтровали для удаления ненужного твердого вещества
- 16 046002 и затем удаляли примерно 900 г THF с помощью выпаривания. К неочищенному материалу добавляли ацетонитрил (450 г) с образованием суспензионного раствора и затем перемешивали примерно 2-2,5 ч, раствор фильтровали, чтобы собрать продукт, соединение J (127,9 г, 100%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,17 (уш. с, 1Н), 8,48-8,23 (м, 10Н), 7,89 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53-7,34 (м, 5Н), 4,15 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 2,24-2,19 (м, 1Н), 1,24 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,82 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS (М+1): 512.
Стадия 5-5. Получение ^)-Ы-(2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)-Р,Рдифенилфосфинамида (K).
Соединение J (92 г) растворяли в дихлорметане (98,8 г) при 0-5°С с последующим добавлением пара-толуолсульфонилхлорида (41,2 г). В этот раствор загружали триэтиламин (54,7 г) и смесь перемешивали в течение 6-8 часов при 0-5°С. Добавляли водный раствор 1,2М NaOH (393 мл) при той же температуре и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (100 г) и концентрированным солевым раствором (150 г). К собранному органическому слою добавляли безводный Na2SO4 (25,00 г), а затем смесь фильтровали и фильтрат сушили путем выпаривания. Остаток растворяли в простом метилтрет-бутиловом эфире (48,7 г) и добавляли гептаны (44,9 г) с образованием суспензионной смеси. Эту смесь перемешивали в течение 4 ч и фильтровали, чтобы собрать продукт, соединение K (66,6 г, 75%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,38-8,13 (м, 10Н), 8,15- 8,10 (м, 4Н), 7,57-7,53 (м, 3Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 3,51 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 0,98 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,85 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 494.
Стадия 5-6. Получение ^)-2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропан-1-амина (F) (соединение (3-1)).
Соединение K (80,4 г) растворяли в дихлорметане (98,8 г) при 15-25°С с последующим добавлением конц. HCl (162 г). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 25-30°С. Реакционный растворитель удаляли с помощью выпаривания и добавляли очищенную воду (162 г). При снижении температуры до 0-5°С добавляли водный раствор 4MNaOH (454,1) для доведения рН до 11-12 при 0-15°С. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и дополнительно промывали очищенной водой (130 г). Это осажденное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН (40,2 г) при 30-40°С с образованием чистого раствора и перемешивали в течение 4 ч при 20-25°С. Твердое вещество снова фильтровали и сушили в вакууме с получением соединения F (36 г, 75%).
Схема 6
Стадия 6-1. Получение метил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензоата (L).
Раствор метил-4-формилбензоата (9,84 г, 60,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 78°С. К этому раствору добавляли по каплям 2М/изопропилмагнийхлорид (30 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем реакцию гасили при помощи добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле давала метил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензоат, соединение L. Бесцветное масло, выход (4,5 г, 36%).
Стадия 6-2. Получение 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензогидразида (М).
К раствору метил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензоата (4,5 г, 21,59 ммоль) в абсолютном EtOH (30 мл) добавляли моногидрат гидразина (2,50 г, 50 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры
- 17 046002 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 60 мл Н2О, фильтровали, промывали Н2О (2x50 мл) и EtOH (2x40 мл) с получением указанного в заголовке соединения М в виде грязно-белого твердого вещества (3,59 г, 80%).
Стадия 6-3. Получение №-бензоил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензогидразида (О).
Соединение М (1,04 г, 5 ммоль) добавляли к раствору бензойной кислоты (0,67 г, 5,5 ммоль), EDCI (1,44 г, 7,5 ммоль) и HOBt (1,15 г, 7,5 ммоль) в 20 мл DMF. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Затем его дополнительно концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта, соединения О (0,99 г, 64%).
Стадия 6-4. Получение 2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропан-1-ола (Р).
Соединения О (0,99 г, 3,2 ммоль), TsCl (0,91 г, 4,8 ммоль) и TEA (1,5 мл, 9,6 ммоль) смешивали в ACN (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этот реакционный раствор концентрировали для удаления метанола и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Его отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Очистка остатка из неочищенного масла с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=30:100) давала белый твердый продукт, соединение Р (0,76 г, 81%).
Стадия 6-5. Получение 2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропан-1-она (Q).
Соединение Р (0,76 г, 2,6 ммоль) растворяли в DCM (26 мл) и добавляли хлорхроматпиридиния (1,12 г, 5,2 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтровали через целит-545 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=10:100). Продукт, соединение Q, представлял собой белое твердое вещество (0,72 г, 95%).
Стадия 6-6. Получение этил-4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)амино)бензоата (R).
К раствору соединения Q (17 г, 58 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли этил-4-аминобензоат (9 г, 53 ммоль) и декаборан (4 г, 32 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После того, как исходный материал был израсходован, экстрагировали EtOAc и Н2О, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат:гексан=30:100) с получением белого твердого продукта, соединения R (18,7 г, 80%).
Стадия 6-7. Получение 4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)амино)бензойной кислоты (S).
Соединение R (18,7 г, 42,4 ммоль) растворяли в диоксане (42 мл) с последующим добавлением LiOH(водн.) (2М, 42 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. По завершении реакции растворитель удаляли на роторном испарителе и добавляли НС1(водн.) до рН 4~5. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили с помощью безводного MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного белого твердого вещества, соединения S (17,5 г, 100%).
Стадия 6-8. Получение ^)-4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензойной кислоты (V).
Соединение S (18 г, 43,5 ммоль) растворяли в THF (144 мл) (растворитель А) с последующим добавлением ^)-фенетиламина (6,32 г, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 15-25°С в течение 12 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали дополнительным количеством THF (18 мл). Осадок с фильтра сушили в вакууме при 45-55°С в течение 4 ч. Этот неочищенный продукт растворяли в ацетоне (75 мл) (растворитель В) и нагревали до 45-50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до 5-10°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали и промывали дополнительным количеством ацетона (21 мл). Чистую соль сушили в вакууме при 45-55°С в течение 8 ч. Наконец, эту соль (15 г) растворяли в МеОН (105 мл) с последующим добавлением чистой воды (22,5 мл) и лимонной кислоты (7,5 г). Смесь перемешивали при 15-25°С в течение 6 ч. Раствор концентрировали в вакууме и затем добавляли чистую воду (125 мл), чтобы суспендировать смесь. Через 1 ч смесь фильтровали, а твердое вещество промывали чистой водой (60 мл). Это твердое вещество сушили в вакууме при 40-45°С с получением соединения V (6,3 г, 35%, >99,5% е.е.).
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные хиральные кислоты или хиральные амины, и результаты показаны в следующей табл. 2.
- 18 046002
Таблица 2
Различные условия реакции, использованные на стадии 6-8
| Хиральный амин или хиральная кислота | Растворитель А | Растворитель В | Выход(%) | е.е.(%) |
| Метансульфоновая кислота | THF | - | 95 | 0 |
| (1Я)-(-)-10камфорсульфоновая кислота | THF | Ацетон | 10 | 80 (Sформа) |
| (1S)-(-)-10- камфорсульфоновая кислота | THF | Ацетон | 5 | 85 (Яформа) |
| 1_(+)-винная кислота | THF | - | 95 | 0 |
| О(+)-винная кислота | THF | - | 95 | 0 |
| 1_-(+)-миндальная кислота | THF | - | 95 | 0 |
| 1_-(-)-яблочная кислота | THF | - | 95 | 0 |
| (-)-2,3-дибензоил-L- винная кислота | THF | - | 95 | 0 |
| (Я)-фенетиламин | THF | Ацетон | 35 | >99,5 (Sформа) |
| (8)-фенетиламин | THF | Ацетон | 20 | 97 (Яформа) |
| (Я)-фенетиламин | THF | ЕЮАс | 15 | 95 (Sформа) |
| (Я)-фенетиламин | THF | Ацетонитрил | 15 | 95 (Sформа) |
| (Я)-фенетиламин | THF | ЕЮН | 17 | >99,5 (Sформа) |
Схема 6b
Получение (рац)-2-метил-1 -(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропан-1 -амина (F1).
Соединение Р может быть легко превращено в соединение Р1 с помощью метансульфонилхлорида в основных условиях. Соединение Р1 обрабатывали азидом натрия с получением соединения Р2. С другой стороны, соединение Р также может быть превращено в соединение РЗс помощью реакции Мицунобус аллиловым амином или бензиловым амином. Соединение Р2 превращали в рацемическое соединение F1c помощью реакции Штаудингера. Соединение Р3 превращали в соединение F1c помощью гидрогенолиза на активированном угле. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и дополнительно промывали
- 19 046002 очищенной водой. Это осажденное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН при 30-40°С с образованием чистого раствора и перемешивали в течение 4 ч при 20-25°С. Твердое вещество снова фильтровали и сушили в вакууме с получением соединения F1.
Схема 7
Стадия 7-а. Получение этил-^)-4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензоата (U).
Хиральный амин, соединение F (43,3 г, 147 ммоль) растворяли в толуоле (350 мл) при 15-25°С. Атмосферу для смеси заменяли с помощью N2 3 раза. Затем температуру повышали до 40-45°С, добавляли 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (18,6 г) с последующим добавлением карбоната цезия (14,4 г). Затем температуру повышали до 60-65°С и добавляли в эту смесь ацетат палладия(П) (3,3 г) и нагревали до 80-85°С с последующим добавлением этил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (127,7 г) в толуоле (86 мл). Температуру реакционной смеси повышали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. После этого температуру снижали до 20-30°С, в эту смесь добавляли этилацетат (385 г) и перемешивали в течение 0,5 ч, после чего смесь фильтровали через целит545. Фильтрат экстрагировали водой (433 мл) и NaHSO3 (130 г), затем к органическому слою добавляли активированный уголь (4,3 г) и перемешивали 2 ч при 80-85°С, смесь снова быстро фильтровали через целит-545. Раствор экстрагировали дигидратом динатриевой соли этилендиаминтетраацетата (0,13М, 430 мл). Органический слой экстрагировали 220 мл водного насыщенного раствора NaCl, а затем сушили с помощью 43 г безводного MgSO4. Затем смесь фильтровали и сушили путем выпаривания. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из 170 г безводного этанола при 75-80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 20-25°С, выдерживали при 0-5°С в течение 16 ч, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом при 40-45°С с получением соединения U (45 г, 70%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCis, 400 МГц): δ 8,14-8,08 (м, 4Н), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,56-7,51 (м, 3Н), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 4,29-4,24 (м, 3Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,31 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 442.
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия реакции, и результаты показаны в следующей табл. 3.
Таблица 3
Различные условия реакции, использованные на стадии 7-а
| Лиганд | Основание | Растворитель | Т(°С) | Выход(%) | е.е.(%) |
| BINAP | CS2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 70 | >99,5 |
| XPhos | CS2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 89 | 90 |
- 20 046002
| SPhos | CS2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 77 | 90 |
| CyJohnPhos | CS2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 80 | <90 |
| BrettPhos | CS2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 33 | н.д. |
| BINAP | CS2CO3 | THF | 65-70 | 45 | н.д. |
| BINAP | CS2CO3 | Диоксан | 100 - 105 | 50 | н.Д. |
| BINAP | NaOtBu | Толуол | 110 - 115 | 60 | н.Д. |
| BINAP | KOtBu | Толуол | 110 - 115 | 55 | н.Д. |
Стадия 7-8. Получение ^)-4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензойной кислоты (V).
Бензоат, соединение U (80 г, 193 ммоль) растворяли в THF (210 г) при 15-25°С. Добавляли метанол (190 г) и затем температуру повышали до 40-45°С. В этот чистый раствор загружали водный раствор LiOH (2M, 255 г) и перемешивали в течение 22 ч при 40-45°С. Температуру снижали до 20-25°С. В раствор добавляли чистую воду (360 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (30 г) и гептанами (120 г), органический слой удаляли, к водному слою добавляли лимонную кислоту (27 г) и изменяли рН до 4-5. Органический растворитель из раствора удаляли с помощью выпаривания при 40-45°С, затем охлаждали до 10-15°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали и промывали водой (320 мл). Твердое вещество собирали и сушили в вакууме при 40-45°С с получением соединения V (74 г, 98%) в виде белого твердого вещества. ‘Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11-8,04 (м, 4Н), 7,64-7,56 (м, 7Н), 6,94 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,28 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,81 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 414.
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия реакции, и результаты показаны в следующей табл. 4.
Таблица 4
Различные условия реакции, использованные на стадии 7-8
| Основание | Растворитель | T(°C) | Время(ч) | Выход(%) |
| NaOH | EtOH | 40-45 | 16 | 80 |
| NaOH | EtOH | 60-65 | 4 | 70 |
| NaOH | EtOH | 75-80 | 2 | 60 |
| NaOH | MeOH/THF | 40-45 | 16 | 85 |
| NaOH | MeOH/THF | 50-55 | 12 | 75 |
| LiOH | EtOH | 40-45 | 8 | 80 |
| LiOH | EtOH | 60-65 | 3 | 65 |
| LiOH | MeOH/THF | 40-45 | 16 | 98 |
| LiOH | MeOH/THF | 50-55 | 12 | 85 |
Стадия 7-9. Получение этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноата (формула (1)).
Бензойную кислоту, соединение V (120 г, 234 ммоль) растворяли в DMF (793 г) при 15-20°С под защитной атмосферой N2. Температуру снижали до 0-10°С с последующим добавлением BHTU (142,8 г). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0-10°С, а затем добавляли гидрохлорид этил-3аминопропаноата (60 г). В заключение, в реакционную смесь в течение 0,5 ч добавляли по каплям DIPEA (112,8 г). Смесь перемешивали в течение дополнительных 4 часов при 0-10°С, затем по каплям добавляли в раствор чистой воды (3700 мл) и бикарбоната натрия (166 г) примерно в течение 0,5 ч для образования суспензионного раствора. Затем этот раствор фильтровали и промывали осадок на фильтре другой чистой водой (150 мл). Осадок с фильтра растворяли в этилацетате (756 г) при 0-10°С, затем добавляли HCl (1N, 120 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Удалив водный слой, органический слой экстрагировали 4,8 г водного раствора бикарбоната натрия (в 120 мл воды). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором NaCl (360 мл), а затем сушили с помощью безводного MgSO4 (65 г). Затем смесь фильтровали и сушили путем выпаривания. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из безводного этанола (240 г) при 75-80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 20-25°С и выдерживали 16 ч, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом при 40-45°С с получением соединения формулы (1) (105 г, 70%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,13-8,07 (м, 4Н), 7,56-7,51 (м, 5Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,26 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 2,57 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,14-2,10 (м, 1Н), 1,23 (т, J=6,8 Гц,
- 21 046002
3Н), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 513.
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия реакции, и результаты показаны в следующей табл. 5.
Таблица 5
Различные условия реакции, использованные на стадии 7-9
| Конденсирующий реагент | Растворитель | Время(ч) | Выход(%) |
| EDCI/HOBt | THF | 12 | 70 |
| EDCI/HOBt | DMF | 8 | 75 |
| HBTU | DMF | 4 | 70 |
| HBTU | THF | 8 | 72 |
| HATU | DMF | 4 | 65 |
| CDMT | DMF | 4 | 50 |
| РуВОР | THF | 8 | 82 |
Стадия 7-10. Получение ^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропановой кислоты (формула (2)).
Соединение формулы (1) (62,9 г) растворяли в МеОН (250 мл) или MeOH/THF (125/125 мл) при 1525°С. В эту смесь добавляли NaOH (водн.) (2М, 123 мл) и перемешивали в течение 15 ч. Реакционный растворитель удаляли на роторном испарителе, а к остатку добавляли этилацетат (500 мл) и экстрагировали водным раствором лимонной кислоты (38,6 г/1 л). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором NaCl (180 мл), затем сушили с помощью безводного MgSO4 (30 г). Затем смесь фильтровали и сушили путем выпаривания. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из безводного этанола (120 г) при 75-80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 20-25°С и выдерживали 16 ч, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом при 40-45°С с получением соединения формулы (2) (45 г, 75%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ 8,13-7,96 (м, 5Н), 7,65-7,59 (м, 4Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,66 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,29 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 3,38-3,33 (м, 2Н), 2,40 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,08-2,03 (м, 1Н), 1,04 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,83 (д, J=6,9 Гц, 3Н). MS(M+1): 485.
Схема 8
стадия /-о
Стадия 7-b. Получение этил-^)-4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензоата (U).
Хиральный амин, соединение F (50 г, 170 ммоль) растворяли в толуоле (600 мл) при 15-25°С. Атмосферу для смеси 3 разазаменяли с помощью N2. Затем температуру повышали до 40-45°С, добавляли 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (21,2 г) с последующим добавлением карбоната цезия (166 г). Затем температуру повышали до 60-65°С и добавляли к смеси ацетат палладия(П) (1,9 г) и нагревали до 8085°С с последующим добавлением этил-4-бромбензоата (46,8 г). Температуру реакции повышали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 ч. После этого температуру снижали до 20-30°С, в эту смесь добавляли этилацетат (440 г) и перемешивали в течение 5 мин, после чего смесь фильтровали через целит-545. Фильтрат экстрагировали водой (500 мл) и NaHSO3 (150 г), затем к органическому слою добавляли активированный уголь (0,43 г) и перемешивали в течение 10 мин при 80-85°С, и эту смесь снова быстро фильтровали через целит-545. Раствор экстрагировали Na2EDTA (0,13М, 500 мл)/Н2О/дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетраацетата (1:2:1). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором NaCl (250 мл), а затем сушили с помощью безводного MgSO4 (50 г). Затем смесь фильтровали и сушили путем выпаривания. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из безводного этанола (50 г) при 75-80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 20-25°С, выдерживали при 0-5°С в течение 16 ч, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом при 40-45°С с получением соединения U (56 г, 75%).
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия реакции, и результаты показаны в следующей табл. 6.
- 22 046002
Таблица 6
Различные условия реакции на стадии 7-b
| Pd кат. | Лиганд | Основание | Растворитель | Т(°С) | Выход(%) | е.е.(%) |
| Pd(OAc)2 | BINAP | Cs2CO3 | T олуол | 110 - 115 | 75 | >99,5 |
| Pd(OAc)2 | XPhos | Cs2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 84 | 90 |
| Pd(OAc)2 | SPhos | Cs2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 70 | 90 |
| Pd(OAc)2 | CyJohnPhos | Cs2CO3 | T олуол | 110 - 115 | 78 | <90 |
| Pd(OAc)2 | BrettPhos | Cs2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 30 | н.Д. |
| Pd2(dba)3 | XPhos | Cs2CO3 | Толуол | 110 - 115 | 95 | 92 |
| Pd(OAc)2 | BINAP | Cs2CO3 | THF | 65-70 | н.д. | н.Д. |
| Pd(OAc)2 | BINAP | Cs2CO3 | Диоксан | 100 - 105 | 45 | н.Д. |
| Pd(OAc)2 | BINAP | NaOtBu | Т олуол | 110 - 115 | 65 | н.Д. |
| Pd(OAc)2 | BINAP | KOtBu | Толуол | 110 - 115 | 50 | н.Д. |
Схема 9
Стадия 1-с. Получение этил-^)-4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензоата (U).
Хиральный амин, соединение F (50 г, 170 ммоль) растворяли в толуоле (600 мл) при 15-25°С. Атмосферу для смеси 3 раза заменяли с помощью N2. Затем температуру повышали до 40-45°С, добавляли 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (21,2 г) с последующим добавлением карбоната цезия (166 г). Затем температуру повышали до 60-65°С и добавляли к смеси ацетат палладия(П) (1,9 г) и нагревали до 80-85°С с последующим добавлением этил-4-йодбензоата (56,3 г). Температуру реакции повышали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 ч. После этого температуру снижали до 20-30°С, в эту смесь добавляли этилацетат (440 г) и перемешивали в течение 5 мин, после чего смесь фильтровали через целит-545. Фильтрат экстрагировали водой (500 мл) и NaHSO3 (150 г), затем к органическому слою добавляли активированный уголь (0,43 г) и перемешивали в течение 10 мин при 80-85°С, и эту смесь снова быстро фильтровали через целит-545. Раствор экстрагировали дигидратомдинатриевой соли этилендиаминтетраацетата (0,13М, 500 мл). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором NaCl (250 мл), а затем сушили с помощью безводного MgSO4 (50 г). Затем смесь фильтровали и сушили путем выпаривания. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из безводного этанола (50 г) при 75-80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 20-25°С, выдерживали при 05°С в течение 16 ч, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом при 40-45°С с получением соединения U (36,5 г, 49%).
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия реакции, и результаты показаны в следующей табл. 7.
- 23 046002
Таблица 7
Различные условия реакции на стадии 7-с
| Pd кат. | Лиганд | Основание | Растворитель | T(°C) | Выход(%) | e.e.(%) |
| Pd(OAc)2 | BINAP | Cs2CO3 | T олуол | 110-115 | 49 | 97 |
| Pd(OAc)2 | XPhos | Cs2CO3 | T олуол | 110-115 | 68 | 94 |
| Pd2(dba)3 | XPhos | Cs2CO3 | T олуол | 110-115 | 55 | 90 |
| Pd(OAc)2 | BINAP | Cs2CO3 | THF | 65-70 | Н.Д. | н.Д. |
| Pd(OAc)2 | BINAP | Cs2CO3 | Диоксан | 100-105 | 20 | Н.Д. |
| Pd(OAc)2 | BINAP | NaOtBu | T олуол | 110-115 | 40 | н.Д. |
| Pd(OAc)2 | BINAP | KOtBu | T олуол | 110-115 | 35 | н.Д. |
Схема 10
Стадия 7-d Формула (1}
Стадия 7-d. Получение этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил))фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноата (формула (1)).
Хиральный амин, соединение F (5 г, 17 ммоль) растворяли в толуоле (60 мл) при 15-25°С. Атмосферу для смеси 3 раза заменяли с помощью N2. Затем температуру повышали до 40-45°С и добавляли 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (2,12 г) с последующим добавлением карбоната цезия (16,6 г). Затем температуру повышали до 60-65°С и добавляли к смеси ацетат палладия(П) (0,38 г) и нагревали до 80-85°С с последующим добавлением этил-3-(4-бромбензамидо)пропаноата (6,1 г). Температуру реакции повышали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2,5 ч. К этой смеси добавляли ацетат палладия(П) (0,2 г) и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. После этого температуру снижали до 20-30°С, в эту смесь добавляли этилацетат (44 г) и перемешивали в течение 5 мин, после чего смесь фильтровали через целит-545. Фильтрат экстрагировали водой (50 мл) и NaHSO3 (15 г), затем органический слой экстрагировали дигидратом динатриевой соли этилендиаминтетраацетата (0,13М, 50 мл). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором NaCl (25 мл), а затем сушили с помощью безводного MgSO4 (5 г). Затем смесь фильтровали и сушили путем выпаривания. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из безводного этанола (10 г) при 75-80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 20-25°С, выдерживали при 0-5°С в течение 16 ч, а твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом при 40-45°С с получением соединения формулы (1) (5,6 г, 64%).
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия реакции, и результаты показаны в следующей табл. 8.
Таблица 8
Различные условия реакции на стадии 7-d
| Лиганд | Основание | Растворитель | Т(°С) | Выход(%) | е.е.(%) |
| BINAP | CS2CO3 | Толуол | 110-115 | 64 | >99,5 |
| XPhos | CS2CO3 | Толуол | 110-115 | 60 | 94 |
| BINAP | CS2CO3 | THF | 65-70 | н.Д. | н.Д. |
| BINAP | CS2CO3 | Диоксан | 100-105 | 30 | н.Д. |
| BINAP | NaOtBu | Толуол | 110-115 | 47 | н.Д. |
| BINAP | KOtBu | Толуол | 110-115 | 45 | н.Д. |
Схема 11
- 24 046002
Стадия 7-е. Получение этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноата (формула (1)).
Хиральный амин, соединение F (5 г, 17 ммоль) растворяли в толуоле (60 мл) при 15-25°С. Атмосферу для смеси 3 раза заменяли с помощью N2. 3атем температуру повышали до 40-45°С и добавляли 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (2,12 г) с последующим добавлением карбоната цезия (16,6 г). Затем температуру повышали до 60-65°С и добавляли к смеси ацетат палладия(П) (0,38 г) и нагревали до 80-85°С с последующим добавлением этил-3-(4-йодбензамидо)пропаноата (7,1 г). Температуру реакционной смеси повышали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 2,5 ч. К этой смеси добавляли ацетат палладия(П) (0,2 г) и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. После этого температуру снижали до 20-30°С, в эту смесь добавляли этилацетат (44 г) и перемешивали в течение 5 мин, а затем смесь фильтровали через целит-545. Фильтрат экстрагировали водой (50 мл) и NaHSO3 (15 г), затем органический слой экстрагировали дигидратом динатриевой соли этилендиаминтетраацетата (0,13М, 50 мл). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором NaCl (25 мл), а затем сушили с помощью безводного MgSO4 (5 г). Затем смесь фильтровали и сушили путем выпаривания. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат:гексан = 55%~60%) с получением соединения формулы (1) (1,3 г, 15%).
Кроме того, в настоящем документе также были исследованы различные условия реакции, и результаты показаны в следующей табл. 9.
Таблица 9
Различные условия реакции на стадии 7-е
| Лиганд | Основание | Растворитель | Т(°С) | Выход(%) | е.е.(%) |
| В IN АР | CS2CO3 | Толуол | 110-115 | 15 | >99,5 |
| XPhos | CS2CO3 | Толуол | 110-115 | 50 | 94 |
| В IN АР | CS2CO3 | THF | 65-70 | н.д. | н.д. |
| В IN АР | CS2CO3 | Диоксан | 100-105 | н.д. | н.д. |
| В IN АР | NaOtBu | Толуол | 110-115 | н.д. | н.д. |
| В IN АР | KOtBu | Толуол | 110-115 | н.д. | н.д. |
Пример 2. Получение кристаллической формы соединения формулы (1).
Этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноат (10 г) растворяли в EtOH (25 мл) и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали эту температуру в течение 1 ч, затем охлаждали до 5-10°С и выдерживали при этой температуре в течение 12 ч, при этом образовывалось твердое вещество. Затем это твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 45-50°С, получая кристаллическую форму. Выход: 5 г.
Рентгеновская дифрактограмма полученной кристаллической формы соединения формулы (1) была получена с использованием прибора BrukerD2 Phaser, а результат показан на фиг. 1. Эта дифрактограмма XRD включает пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 17,4, 20,1, 20,5, 21,2 и 21,7° 2θ. Кроме того, данные ДСК полученной кристаллической формы соединения формулы (1) были получены с использованием прибора PerkinElmerPyris 1, а полученная кривая ДСК указывает на то, что пик эндотермы плавления полученной кристаллической формы соединения формулы (1) находится примерно при 137,7°С.
Пример 3. Получение кристаллической формы соединения формулы (1).
Этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноат (30 г) растворяли в этилацетате (60 мл) при 20-30°С и выдерживали при этой температуре в течение 3-4 ч, при этом образовывалось твердое вещество. Затем это твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 45-50°С, получая кристаллическую форму. Выход: 15 г.
Дифрактограмма XRD и кривая ДСК кристаллической формы соединения формулы (1) в настоящем примере были получены способами, аналогичными способам, использованным в примере 2.
Дифрактограмма XRD полученной кристаллической формы соединения формулы (1) показана на фиг. 2, которая включает пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 17,4, 20,1, 20,5, 21,2 и 23,7° 2θ. Кроме того, полученная кривая ДСК указывает на то, что пик эндотермы плавления полученной кристаллической
- 25 046002 формы соединения формулы (1) находится примерно при 136,1°С.
Пример 4. Получение кристаллической формы соединения формулы (1).
Этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноат (10 г) растворяли в ацетоне (30 мл) и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали эту температуру в течение 1 ч, затем охлаждали до 15-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 12 ч, при этом образовывалось твердое вещество. Затем это твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 45-50°С, получая кристаллическую форму. Выход: 3 г.
Дифрактограмма XRD и кривая ДСК кристаллической формы соединения формулы (1) в настоящем примере были получены способами, аналогичными способам, использованным в примере 2.
Дифрактограмма XRD полученной кристаллической формы соединения формулы (1) показана на фиг. 3, которая включает пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 20,1, 20,5, 21,2, 21,7 и 23,7° 2θ. Кроме того, полученная кривая ДСК указывает на то, что пик эндотермы плавления полученной кристаллической формы соединения формулы (1) находится примерно при 137,9°С.
Пример 5. Получение кристаллической формы соединения формулы (1).
Этил-^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропаноат (10 г) растворяли в этилацетате (30 мл), а затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали эту температуру в течение 1 ч, и при этой температуре в течение 5 мин добавляли н-гептан (45 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч, затем охлаждали до 15-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 12 ч, при этом образовывалось твердое вещество. Затем это твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 45-50°С, получая кристаллическую форму. Выход: 9,5 г.
Дифрактограмма XRD и кривая ДСК кристаллической формы соединения формулы (1) в настоящем примере были получены способами, аналогичными способам, использованным в примере 2.
Дифрактограмма XRD полученной кристаллической формы соединения формулы (1) показана на фиг. 4, которая включает пики примерно при 14,2, 15,6, 16,4, 17,3, 20,1, 20,5, 21,2 и 23,7° 2θ. Кроме того, полученная кривая ДСК указывает на то, что пик эндотермы плавления полученной кристаллической формы соединения формулы (1) находится примерно при 136,2°С.
Примеры 6-11 и сравнительные примеры 1-5. Получение кристаллической формы соединения формулы (1).
В примерах 6-11 и сравнительных примерах 1-5 (сравн. примеры 1-5 в табл. 10) использовали различные условия перекристаллизации для получения кристаллической формы соединения формулы (1). Растворители, использованные в примерах 6-11 и Сравнительных примерах 1-5, перечислены в табл. 10 ниже, а методы, использованные в этих примерах 6-11 и сравнительных примерах 1-5, аналогичны методам, использованным в примерах 2-5, и не описываются повторно. В табл. 10 О и X в колонке ДСК соответственно означают, наблюдался ли пик эндотермы плавления или нет. Точно так же О или X в столбце пиков XRD соответственно означает, наблюдались ли пиковые значения XRD или нет.
Таблица 10
Различные условия перекристаллизации кристаллической формы соединения формулы (1)
| Растворитель А | Растворитель В | ДСК | Выход(%) | Пики XRD | |
| Примерб | Ацетонитрил | - | О | 35 | О |
| Пример? | 1-Бутанол | - | О | 90 | О |
| Примере | Бутилацетат | - | О | 85 | О |
| ПримерЭ | Изопропанол | - | О | 80 | О |
| ПримерЮ | Третбутанол | - | О | 84 | О |
| Пример11 | Этанол | н-Г ептан | О | 70 | О |
| Сравн. пример 1 | THF | — | X | - | X |
| Сравн. пример2 | 1,4-Диоксан | — | X | - | X |
| Сравн. примерЗ | Дихлорметан | — | X | - | X |
| Сравн. пример4 | Метанол | — | X | - | X |
| Сравн. примерб | Толуол | — | X | - | X |
- 26 046002
Пример 12. Получение кристаллической формы соединения формулы (2).
HN
0 ° (2)
^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропановую кислоту (5 г) растворяли в EtOH (30 мл) и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали эту температуру в течение 1 ч, затем охлаждали до 15-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 12 ч, и при этом образовывалось твердое вещество. Затем это твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 45-50°С, получая кристаллическую форму. Выход: 1,7 г.
Дифрактограмма XRD и кривая ДСК кристаллической формы соединения формулы (2) в настоящем примере были получены способами, аналогичными способам, использованным в примере 2.
Дифрактограмма XRD полученной кристаллической формы соединения формулы (2) показана на фиг. 5, которая включает пики примерно при 14,5, 18,6, 19,9, 20,1, 21,8, 22,0, 23,8 и 25,0° 2θ. Кроме того, полученная кривая ДСК указывает на то, что пик эндотермы плавления полученной кристаллической формы соединения формулы (2) находится примерно при 91,7°С (минорный пик) и 168,4°С (основной пик).
Пример 13. Получение кристаллической формы соединения формулы (2).
^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропановую кислоту (5 г) растворяли в ацетоне (40 мл) и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали эту температуру в течение 1 ч, затем охлаждали до 15-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 12 ч, и при этом образовывалось твердое вещество. Затем это твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 45-50°С, получая кристаллическую форму. Выход: 3 г.
Дифрактограмма XRD и кривая ДСК кристаллической формы соединения формулы (2) в настоящем примере были получены способами, аналогичными способам, использованным в примере 2.
Дифрактограмма XRD полученной кристаллической формы соединения формулы (2) показана на фиг. 6, которая включает пики примерно при 14,5, 18,6, 20,2, 21,7, 23,8, 25,0, 28,5 и 31,0° 2θ. Кроме того, полученная кривая ДСК указывает на то, что пик эндотермы плавления полученной кристаллической формы соединения формулы (2) находится примерно при 86,7°С (минорный пик) и 169,2°С (основной пик).
Пример 14. Получение натриевой соли соединения формулы (2).
^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропановую кислоту (10 г) растворяли в безводном EtOH (80 мл) при 15-25°С, а затем добавляли NaOH (0,85 г). Смесь перемешивали в течение 12 ч, а затем раствор сушили в вакууме при 40-45°С. К остатку добавляли этилацетат (80 мл) и перемешивали в течение 2 ч, смесь фильтровали и получали натриевую соль. Выход: 8 г.
Дифрактограмма XRD и кривая ДСК натриевой соли соединения формулы (2) в настоящем примере были получены способами, аналогичными способам, использованным в примере 2.
Дифрактограмма XRD полученной натриевой соли соединения формулы (2) показана на фиг. 7. На кривой ДСК значительных пиков не обнаружено. Кроме того, результат ТГА указывает на потерю массы примерно на 4% при изменении от температуры окружающей среды до примерно 175°С.
Пример 15. Получение калиевой соли соединения формулы (2).
^)-3-(4-((2-метил-1-(4-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)пропил)амино)бензамидо)пропановую кислоту (10 г) растворяли в безводном EtOH (50 мл) при 15-25°С, а затем добавляли KOH (1,15 г). Смесь перемешивали в течение 12 ч, а затем раствор сушили в вакууме при 40-45°С. К остатку добавляли этилацетат (80 мл) и перемешивали в течение 2 ч, смесь фильтровали и получали калиевую соль. Выход: 10 г.
Дифрактограмма XRD и кривая ДСК калиевой соли соединения формулы (2) в настоящем примере были получены способами, аналогичными способам, использованным в примере 2.
Дифрактограмма XRD полученной калиевой соли соединения формулы (2) показана на фиг. 8. На кривой ДСК значительных пиков не обнаружено. Кроме того, результат ТГА указывает на потерю массы примерно на 4% при изменении от температуры окружающей среды до примерно 325°С.
Пример 16. Получение магниевой соли соединения формулы (2).
Натриевую соль соединения формулы (2), полученную в примере 13 (5 г, 2 экв.), растворяли в деионизированной воде (70 мл) при 15-25°С, а затем добавляли сульфат магния (0,59 г, 1 экв.). Эту смесь перемешивали в течение 12 ч, а затем раствор фильтровали и промывали деионизированной водой (50
-
Claims (3)
1. Кристаллическая форма соединения формулы (1)
характеризующаяся картиной рентгеновской дифракции (XRD), имеющей пиковые значения при 14,2, 15,6, 16,4, 20,1, 20,5 и 21,2°±0,2° 2θ.
2. Кристаллическая форма по п.1, причем рентгеновская дифрактограмма дополнительно имеет пиковые значения при 17,4, 21,7 или 23,7°±0,2° 2θ.
3. Кристаллическая форма по п.1, причем рентгеновская дифрактограмма является такой, как изображено на любой из фиг. 1-4.
-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/985,918 | 2020-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046002B1 true EA046002B1 (ru) | 2024-01-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7893279B2 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| WO2000075113A1 (fr) | Nouveaux derives carboxamide heterocycliques | |
| JP3054677B2 (ja) | 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体 | |
| KR100254666B1 (ko) | 혈소판 응집 저해 작용을 갖는 신규 화합물 | |
| CA2268051A1 (en) | Neuropeptide-y ligands | |
| CN114031518B (zh) | 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途 | |
| WO2011145669A1 (ja) | アミド誘導体 | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU2541475C2 (ru) | 5-(3,4-дихлорфенил)-n-(2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид и его соли в качестве средств, повышающих концентрацию лвп холестерина | |
| DE60311578T2 (de) | Inhibitoren der gpib-vwf wechselwirkung | |
| US10144708B2 (en) | Crystalline arylalkylamine compound and process for producing the same | |
| KR20000005505A (ko) | 피페리딘 및 피롤리딘 | |
| EP2970199A1 (en) | Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors | |
| KR20130027005A (ko) | 마니디핀의 다형 형태 | |
| EA046002B1 (ru) | Способы получения амидных соединений и их кристаллической и солевой формы | |
| AU2021231787B2 (en) | Processes for producing amide compounds, and their crystalline and salt form | |
| US20120157482A1 (en) | Compounds and methods | |
| JP2003300886A (ja) | ３−トリフルオロメチルアニリド誘導体 | |
| RU2178786C2 (ru) | Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| KR20170106483A (ko) | 테트라히드로피라닐 벤즈아미드 유도체 | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| JPH08239356A (ja) | ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬 | |
| WO1994002463A1 (en) | Antihypertensive 1,4-dihydropyridine derivatives and process for their preparation | |
| JPH0967347A (ja) | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0278661A (ja) | 心臓血管系に作用する化合物 |