KR100254666B1 - 혈소판 응집 저해 작용을 갖는 신규 화합물 - Google Patents

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이치로 키타사토
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Abstract

혈소판 응집 저해 작용을 갖는 아래 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그 약리학상 허용되는 염 및 용매화물이 개시되고 있다.
상기 식에서, A, B 및 C는 CH2또는 C=0이고, X 및 Y는 서로 다르게 CH 또는 N이며, D는 기 -(CH2)k- 또는 -(CH2)m-CO- (여기서, k는 1 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수임)이고, E는 아래의 기(Ⅱ) 또는 기(Ⅲ)
(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고, Z은 -W-(CH2)p-COOR3이며, 여기서, W는 -O- 또는 결합을 나타내고, p는 1 내지 4의 정수이며, R3은 수소 원자, 저급 알킬 또는 생리적 조건하에서 제거될 수 있는 에스테르 잔기임)을 표시하며, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R2는 수소 원자 및 저급 알킬기이다.

Description

[발명의 명칭]
혈소판 응집 저해 작용을 갖는 신규 화합물
[발명의 분야]
본 발명은, 혈소판의 응집을 저해하는 함질소환 화합물 유도체 및 이들의 적어도 1종을 유효 성분으로 함유하여 이루어지는 혈전성 질환의 치료 및 예방에 유효한 의약 조성물에 관한 것이다.
[배경 기술]
식생활의 변화, 고령자 인구의 증가에 따라, 순환기계 질환이 증가하고 있으며, 그 질환의 50% 전후는 혈전(血栓)이 원인이라고 보고 있다.
신체내에서의 혈전 생성에는 혈장(血漿) 성분의 혈소판이 크게 관여하고 있다. 이 때문에 혈전성 질환의 치료 및 예방에는, 혈소판 기능을 억제하고 혈소판의 응집을 저해하는 약제, 예를 들면 시클로옥시게나제를 억제하는 아스피린, 아데닐시클라제를 활성화하는 티클로피딘 등이 임상에서 사용되고 있다.
근년에, 혈소판막 상의 당단백질의 해석이 진행되어, GPIIb/IIIa라고 불리우는 막 당단백질이 피브리노겐의 수용체로서 기능하고 있는 것이 해명되었다. 따라서, 이 GPIIb/IIIa에 대한 길항제가 새로운 작용 기능을 갖는 혈소판 응집 저해제로서 상기 혈전성 질환의 치료 및 예방에 유효함이 기대되고 있다(Trends in Pharmacological Science, 13권 413면 1992년). 본 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 모노클로날 항체(Ann, New York Acad. Sci., 614권, 193면, 1991년), 아르기닌-글리신-아스파라긴산으로 이루어진 트리펩티드 유도체(J. Med. Chem., 35권, 2040면, 1992년), 아미노페닐 유도체(J. Med. Chem., 35권, 4393면, 1992년, 일본국 특개평 제4-264068호, 일본국 특개평 제4-334351호, 유럽 특허 제483667호, 유럽 특허 제502536호, 유럽 특허 제525629호, 유럽 특허 제529858호, 유럽 특허 제537980호, 국제특허공개 제9307867호, 국제특허공개 제9402472호) 및 티로신 유도체(J. Med. Chem., 35권, 4640면, 1992년), 피페리딘 유도체(유럽 특허 제512831호, 유럽 특허 제540334호, 유럽 특허 제578535호) 등이 알려져 있다.
한편, 혈전성 질환의 치료제 및 예방제로서는, 출혈 등의 부작용이 없고, 작용 선택성이 높은 약제의 개발이 요구되어 있다고 하겠다.
[발명의 개요]
본 발명자들은, 이번에 특정 종류의 화합물이 GPIIb/IIIa 길항 작용을 가짐을 발견하였다.
따라서 본 발명은 혈소판 응집 저해 작용을 갖는 신규한 화합물의 제공을 그 목적으로 하고 있다.
또, 본 발명은 상기 작용을 갖는 신규한 화합물을 함유하여 이룬, 의약 조성물의 제공을 그 목적으로 하고 있다.
또한, 본 발명은 상기 작용을 갖는 신규한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것으로 이루어진, 혈전성 질환의 치료 또는 예방법의 제공을 그 목적으로 하고 있다.
다시, 본 발명은 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 의약 조성물의 제조를 위한 상기 작용을 갖는 신규한 화합물의 사용의 제공을 목적으로 하고 있다.
본 발명에 의한 화합물은, 아래 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이들의 염 및 용매화물(溶媒和物)이다.
상기 식에서, A, B 및 C는 CH2또는 C=0이고, X 및 Y는 서로 다르게 CH 또는 N이며, D는 기 -(CH2)k- 또는 -(CH2)m-CO- (여기서, k는 1 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수임)이고, E는 아래의 기(Ⅱ) 또는 기(Ⅲ)
(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고, Z은 -W-(CH2)p-COOR3이며, 여기서, W는 -O- 또는 결합을 나타내고, p는 1 내지 4의 정수이고, 그리고 R3은 수소 원자, 저급 알킬 또는 생리적 조건하에서 제거될 수 있는 에스테르 잔기임)을 표시하며, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기(이 저급 알킬기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 아미노기, 또는 저급 알킬기 치환-2-옥소디올솔-4-일기로 치환되어도 좋음)이고, R2는 수소 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어도 좋음), 페닐기(이 페닐기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로 저급 알킬기로 치환되어도 좋음), 또는 페닐 저급 알킬기(이 페닐기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로 저급 알킬기로 치환되어도 좋음)이다.
[발명의 구체적인 설명]
[일반식(Ⅰ)의 화합물]
본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서의 "저급 알킬"이란 말은, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 또 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 말한다. 또한 "할로 알킬"이란 말은, 그 중의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
식(Ⅰ)에 있어서, A, B 및 C는 CH2또는 C=0이다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, A가 C=0이고, 다른 것은 CH2를 나타내는 화합물이 바람직하다. 또한 별도의 태양에 의하면, A, B 또는 C 중 어느 2개가 C=0이고, 남은 1개가 CH2를 나타내는 화합물이 바람직하다.
식(Ⅰ)에 있어서, X 및 Y는 서로 다르게 CH 또는 N을 나타낸다. X가 CH이고, Y가 N을 나타내는 화합물이 바람직하다.
식(Ⅰ)에서 D는 기 -(CH2)k- (여기서, k는 1 내지 4의 정수, 바람직하게는 1 또는 2의 정수임) 또는 기 -(CH2)m-CO- (여기서, m은 0 내지 3의 정수, 바람직하게는 1 내지 3의 정수, 보다 바람직하게는 1 또는 2임)이지만, 바람직하게는 기 -(CH2)m-CO-이며, 더욱 바람직하게는 -CH2-CO-이다.
E는 상기한 기(Ⅱ) 또는 기(Ⅲ)이다. 기(Ⅱ) 및 기(Ⅲ)에 있어서, n은 바람직하게는 1 또는 2이다. 즉, 치환기 Z의 수는 1 또는 2가 바람직하다. 또한 그 치환 위치는 D에 대하여, 파라 위치 또는 메타 위치가 바람직하다.
Z가 나타내는 기 -W--(CH2)P-COOR3에 있어서, W는 바람직하게는 -O-이다. 또한, p는 바람직하게는 1 또는 2이다. R3은 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-4알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 또는 t-부틸)이다. 또한 R3이 나타내는 생리학적 조건하에서 제거할 수 있는 에스테르 잔기의 바람직한 예로서는, 피발로일옥시메틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등을 들 수 있다.
식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다. 여기서, 이 저급 알킬기의 1이상의 수소는 치환되어도 좋고, 그 치환기의 구체적인 예로서는 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는, 염소, 브롬, 불소 원자), 아미노기, 저급 알킬아미노기(바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노), 또는 아미노기 또는 5-저급 알킬기 치환-2-옥소디옥솔-4-일기를 들 수 있다.
R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐기, 또는 페닐 저급 알킬기이다. 여기서, 이 저급 알킬기의 1 이상의 수소는 치환되어도 좋고, 그 치환기의 구체적인 예로서는 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는, 염소, 브롬, 불소 원자), 아미노기, 카르복실기, 저급 알콜시기(바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시), 저급 알킬아미노기(바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노), 또는 저급 알콕시카르보닐기(바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐) 등을 들 수 있다.
또, 페닐기의 1 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그 치환기의 구체적인 예로서는, 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는, 염소, 브롬, 불소 원자), 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기(바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시), 저급 알킬아미노기(바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노), 저급 알콕시카르보닐기(바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐), 또는 할로 저급 알킬기(바람직하게는, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸) 등을 들 수 있다.
또한, 페닐 저급 알킬기(바람직하게는, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필)의 페닐기 부분의 1 이상의 수소 원자는 치환되어도 좋고, 그 치환기의 구체적인 예로서는, 수산기, 할로겐 원자(바람직하게는, 염소, 브롬, 불소 원자), 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기(바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시), 저급 알킬아미노기(바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노), 저급 알콕시카르보닐기(바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐), 또는 할로 저급 알킬기(바람직하게는, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸) 등을 들 수 있다.
식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 바람직한 구체적인 예를 들면,
[[4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세트산,
[[4-[[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세트산,
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
디에틸 [[4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트,
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,6-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트,
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,6-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트,
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트,
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트·2염산염, 및
에틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트를 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 그 염일 수도 있다. 이와 같은 염으로서는 약리학상 허용되는 비독성염을 들 수 있다. 바람직한 예로서는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 무기염, 트리플루오로아세트산염, 염산염, 황산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, 시트르산염 등의 산부가염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등과 같은 아미노산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 그 용매화물일 수도 있다. 바람직한 용매화물로는 수화물, 에탄올화물을 들 수 있다.
[일반식 (Ⅰ)의 화합물의 합성]
본 발명에 의한 화합물은 다음에 표시하는 방법에 의해 합성할 수 있다.
또 다음의 합성법 중에서 사용되는 아미노기의 보호기로서는 펩티드 합성에 사용되는 통상의 보호기가 사용되며, 바람직한 예로서는 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 아릴옥시카르보닐기, 트리메틸기 등을 들 수 있다.
또, 카르복실기의 보호기로서는 펩티드 합성에 사용되는 통상의 보호기가 사용되며, 그 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 알릴기, 벤즈히드릴기 등을 들 수 있다.
[방법(A)]
식(Ⅰ)의 화합물에서, X가 CH이고, Y가 N인 화합물은 아래의 반응 도식 A에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에 있어서,
R4는 R1또는 보호된 아미노기이고, R5는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기이지만, R4와는 다른 기이며, Q는 할로겐 원자(예, 염소, 브롬, 요오드), 저급 알킬술포닐옥시기(예, 메탄술포닐옥시), 트리플루오로메탄 술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기(예, p-톨루엔술포닐옥시)이고, A, B, C, R2, D, Z 및 n은 상기 식(Ⅰ)에 정의된 의미이다.
공정 (i)에서는, 식(Ⅳ)의 화합물과 식(Ⅴ)의 화합물을 반응에 관여하지 않은 용매(예, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, DMF)중에서 환원적으로 알킬화 반응시켜 식(Ⅵ)의 화합물을 수득한다.
이 환원적 알킬화에 사용되는 시약으로서는 수소화시아노붕소나트륨, 수소화시아노붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화트리아세톡시붕소나트륨과 같은 수소화 금속 시약, 팔라듐-탄소, 팔라듐-흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니 닛켈 등을 촉매로 한 접촉 환원 등을 들 수 있다.
반응은 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간, -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 70℃에서 실시할 수 있다.
공정 (ii)에서는, 수득된 식(Ⅵ)의 화합물의 R5가 아미노의 보호기인 경우, 그 보호기를 제거한다.
계속하여, 공정 (iii)에서는 식(Ⅶ)의 화합물과, 식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재하에서, 반응에 관여하지 않는 용매(예, THF, 톨루엔, 크실렌, 1,2-디클로로에탄, DMF, 디옥산) 중에서 반응시켜, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 식(Ⅰ)의 화합물을 합성할 수 있다. 염기로서는 금속 나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼슘, 수소화리튬, 나트륨아미드, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, n-부틸 리튬, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 또한, 상간 이동 촉매(예, 테트라알킬암모늄 할라이드)를 염기와 함께 사용하여도 좋다.
반응은 0.5 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 36시간으로, -80 내지 150℃, 바람직하게는 -50 내지 120℃에서 실시할 수 있다.
식(Ⅴ)로 표시되는 화합물은 문헌[Bull, Chem, Soc. Jap. 46권, 3612면(1973년)], 유럽 특허 제529858호 등에 기재된 바에 따라 합성할 수 있다.
[방법 (B)]
식 (Ⅰ)의 화합물에서, X가 N이고, Y가 CH인 화합물은 아래의 반응 도식 B에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에 있어서, R4는 R5는 반응 도식 A에서 정의된 의미를 나타내고, A, B, C 및 R2는 상기 식(Ⅰ)에서 정의된 의미를 나타낸다.
공정 (i)에서의 식(Ⅸ)의 화합물과 식(Ⅹ)의 화합물의 반응은, 반응 도식 A의 공정(i)의 반응 조건에 따라 실시할 수 있다. 또한 공정(ii) 및 (iii)의 반응은 반응 도식 A의 공정(ii) 및 (iii)의 반응에 따라 실시할 수 있다.
[방법 (C)]
식(Ⅰ)의 화합물에서, Z가 기(Ⅲ)인 화합물을 아래의 제조법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에 있어서, R6은 R3또는 카르복실기의 보호기이고, A, B, C, m, Z 및 n은 상기 식(Ⅰ)에서 정의된 의미를 나타내며, R4는 반응 도식 A에서 정의된 의미를 나타낸다.
공정(i)에서, 식(Ⅶ)의 화합물 또는 식(ⅩⅡ)의 화합물과 식(ⅩⅢ)의 화합물의 반응은, 반응 도식 A에서의 공정(iii)의 반응에 따라, 염기의 존재하에서 실시할 수 있다.
공정(ii)에서, 수득된 식(XIV)의 화합물의 R6이 카르복실기의 보호기인 경우, 그 보호기를 제거한다.
다음, 공정(iii)에서, 식(XV)의 화합물과, 식(XVI)의 화합물을, 탄산 활성화제의 존재하에서 반응시켜 아미드 결합을 형성한다. 탄산의 활성화 시약으로서는 염화티오닐, 옥시염화인, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-히드록시벤즈트리아졸, 벤즈트리아졸-]-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
[방법 (D)]
식 (Ⅰ)의 화합물에서, X가 CH이고, Y가 N이며, A 및 B가 C=0이고, C가 CH2인 화합물은 아래의 제조법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에 있어서, R4는 반응 도식 A에서 정의된 의미를 나타낸다.
공정 (i)에서, 식(Ⅳ)의 화합물과 식(XVⅡ)의 화합물을, 산의 존재하 또는 비존재하에서, 반응에 관여하지 않는 용매(예, THF, 디클로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, DMF) 중에서 환원적으로 알킬화 반응시켜, 식(XVⅢ)의 화합물을 수득한다. 이 환원적 알킬화에 사용되는 시약으로서는, 반응 도식 A의 공정(i)에서 사용되는 것을 들 수 있다. 반응은, 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간으로, -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 70℃에서 실시할 수 있다.
다음, 공정(ii)에서, 식(XVⅢ)의 화합물과 식(VⅢ)의 화합물을 염기의 존재하에서, 반응에 관여하지 않는 용매(예, DMF, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, THF, 디옥산)중에서 반응시켜, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 식(Ⅰ)의 화합물을 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기로서는, 반응 도식 A의 공정(iii)에서 사용되는 것을 들 수 있다. 반응은 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간으로, -78 내지 100℃, 바람직하게는 -30 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
상기 식(XVⅡ)의 화합물은 문헌[J.Chem, Soc., 3874면(1953년)]에 기재된 바에 따라 합성할 수 있다.
[방법(E)]
식(Ⅰ)의 화합물에서, X가 CH이고, Y가 N이며, A가 CH이고, B 및 C가 C=0인 화합물은 아래의 제조법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에 있어서, R7은 아미노기의 보호기이고, R8은 수소 원자 또는 저급 알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸)이며, Hal은 할로겐 원자(예, 염소, 브롬, 요오드)이고, R4는 반응 도식 A에 정의된 의미를 나타낸다.
공정(i)에서, 식(Ⅳ)의 화합물과 식(XIX)의 화합물의 반응은, 상기 반응 도식 D의 공정(i)에 따라 실시할 수 있다.
공정 (ii)에서, 식(XX)의 화합물과 식(XXI)의 화합물을, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 반응에 관여하지 않는 용매(예, 디클로로메탄, THF, 디옥산, 아세토니트릴)중에서 반응시킴으로써, 식(XXII)의 화합물을 수득한다. 반응에 사용되는 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸포르폴린, 디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 반응은, 10분 내지 24시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간으로, -50 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
다음, 공정(iii)에서 식(XXⅡ)의 화합물을 아미노기의 보호기의 제거와 함께 폐환시켜 식(XXⅢ)의 화합물을 수득한다. 반응은, 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간으로, -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
다음에, 수득된 식(XXⅢ)의 화합물을 식(VⅢ)의 화합물과, 상기 공정(i)에 따라 반응시켜, 식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
식(XIX)의 화합물은 문헌[Synthesis, 1032면(1984년)]에 기재된 바에 따라 합성할 수 있다.
[방법(F)]
식(Ⅰ)의 화합물에서, X가 CH이고, Y가 N이며, A 및 C가 C=0이고, B가 CH인 화합물은 아래의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에 있어서, L은 할로겐 원자(예, 염소, 브롬, 요오드), 저급 알킬술포닐옥시기(예, 메탄술포닐옥시), 아릴술포닐옥시기(예, p-톨루엔술포닐옥시)이고, R7및 R8은 반응 도식 E에서 정의된 의미를 나타낸다.
공정 (i)에서, 식(Ⅳ)의 화합물과 식(XXIV)의 화합물의 반응은, 상기 반응 도식 D의 공정(i)에 따라 실시할 수 있다.
공정 (ii)에서, 식(XXV)의 화합물과 식(XXVI)의 화합물을, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 반응에 관여하지 않는 용매(예, DMF, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, 디옥산)중에서 반응시켜 식(XXVII)의 화합물을 수득한다. 이 반응에서 사용되는 염기로서는, 반응 도식 A의 공정(iii)에서 사용되는 것을 들 수 있다. 반응은 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간으로, -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
계속하여, 식(XXVII)의 화합물을 반응 도식 E의 공정(Ⅲ)에 따라 반응시켜 식(XXVⅢ)의 화합물을 수득할 수 있다.
식(XXVⅢ)의 화합물을 식(VⅢ)의 화합물과 반응 도식 E의 공정 (iv)에 따라 반응시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
또한, 이상의 제조법에 있어서, 합성 순서는 반응에 관여하지 않는 관능기에서 부반응이 생기지 않도록 결정되고, 또 바람직하지 않는 반응이 진행되지 않도록 관능기는 적당한 보호기로 보호되어도 좋은 것은, 당해 업자에게는 분명한 사항일 것이다.
[화합물의 용도/의약 조성물]
본 발명에 의한 화합물은, 혈소판 막단백질인 GPIIb/IIIa와, 피브리노겐과의 결합을 저해함으로써 혈소판의 응집을 저해한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 그 약리학상으로 허용되는 염은, 혈소판의 응집에 의해 생기는 혈전성 질환, 특히 뇌경색증, 심근 경색증, 협심증, 말초성 동맥 폐색증 등의 질환의 치료 및 예방에 유효하다.
본 발명에 의한 화합물 및 그 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물은, 경구 또는 비경구(예, 정맥 주사, 근육 주사, 피하투여, 직장 투여, 경피 투여) 중 어느 하나의 투여 경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물은, 투여 경로에 따라 적당한 제형으로 되어, 구체적으로는 주로 정맥 주사 및 근육 주사 등의 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로치정등의 경구제, 직장 투여제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등 중 어느 하나의 제제 형태로 조제할 수 있다.
이들의 각종 제제는 통상 사용되는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해 보조제, 방부제, 교미 교취(嬌味 嬌聚)제, 무통화제, 안정화제 등을 사용하여 상법에 의해 제조할 수 있다.
사용 가능한 무독성의 상기 첨가제로서는, 예를 들면 유당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산 마그네슘, 합성규산마그네슘, 활석, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 시럽, 바세린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 시트르산, 염화 나트륨, 아황산나트륨 및 인산나트륨 등을 들 수 있다.
의학 조성물 중의 본 발명에 의한 화합물의 함유량은, 그 제형에 따라 다르지만, 통상 총조성물 중 1 내지 70중량%, 바람직하게는 5 내지 50중량% 정도이다.
투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려하여 적절하게 결정되지만 혈전성 질환의 치료를 위해서는, 통상 성인 하루 1인당 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 200mg의 투여량으로, 이것을 하루 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.
[실시예]
본 발명을 아래의 실시예로서 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[[4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세트산·트리플루오로아세트산염
(a) 1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘 2.985g 및 2-옥소피페라진 1.5g을 메탄올 25ml에 용해하고, 분자체 3A 2.5g과 1N 에탄올 염산 2.5ml를 가하여, 45분간 교반하였다. 계속하여, 빙냉하에서 수소화 시아노붕소나트륨 945ml를 3회 나누어 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하여, 여액을 농축하였다. 수득된 잔사에 포화 탄산나트륨 용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(300g, 클로로포름: 메탄올=30:1 내지 10:1)로서 정제하여 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진 1.448g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42(2H, m), 1.46(9H, s), 1.80(2H, brd), 2.46(1H, tt, J=3.6, 11.2Hz), 2.7∼2.8(4H), 3.27(2H, s), 3.35(2H, td, J=3.0, 5.2Hz), 4.12(2H, brs), 6.06(1H, s).
EIMS (m/z) : 283(M+).
(b) 나트륨 35mg과 톨루엔 10ml의 혼합물을 110 내지 120℃로 가열하고, 잘 교반하여 나트륨이 입상이 되게 하고, 상기 (a)에서 수득된 화합물 430mg을 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 60℃ 정도로 냉각한 후, 디-t-부틸[(4-클로로아세틸-o-페닐렌)디옥소]디아세테이트 1g을 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 아세트산 에틸에 의해 희석하고, 수세하여, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (50g, 클로로포름: 메탄올 = 50:1)로서 정제하여 디-t-부틸 [[4-[[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아테이트를 116mg을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46(9H, s), 1.47(9H, s), 1.48(9H, s), 1.65(2H, m), 1.82(2H, brd), 2.47(1H, m), 2.75(2H, m), 2.84(2H, m), 3,36(4H, m), 4.13(2H, brs), 4.64(2H, s), 4.68(2H, s), 4.76(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 7.48(1H, d, J=1.9Hz), 7.60(1H, dd, J=1.9, 8.3Hz).
EIMS (m/z) : 661(M+).
(c) 상기 (b)에서 수득된 화합물 115mg을 트리플루오로아세트산 1.5ml와 아니솔 0.1ml의 혼합 용액에 가하고, 실온에서 2시간 반응시켰다. 그 후 빙냉하에서, 디이소프로필에테르 10ml를 가하여 생긴 침전을 여과 수득하고, 건조하여 표제 화합물을 111mg 수득하였다.
1H-NMR (D2O + Na2CO3) δ : 1.61(2H, q, J=3.3Hz), 2.15(2H, brd), 2.78(1H, brt), 2.90(2H, brt), 3.04(2H, m), 3.39∼3.51(6H), 4.64(2H, s), 4.68(2H, s), 4.97(2H, s), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.45(1H, s), 7.74(1H, d, J=8.4Hz).
SIMS (m/z) : 450(M++1).
[실시예 2]
[[1-[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]피페리딘-4-일]옥시아세트산·트리플루오로아세트산염
(a) 디-t-부틸[(4-클로로아세틸-o-페닐렌)디옥시]디아세테이트 대신 브로모아세트산 에틸에스테르를 사용한 것 이외에는 실시예 1(b)와 동일한 방법으로서 에틸 [4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세테이트를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.40(2H, m), 1.46(9H, s), 1.80(2H, brd), 2.45(1H, m), 2.74(2H, brt), 2.82(2H, brt), 3.33(2H, s), 3.39(2H, t, J=5.4Hz), 4.12(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.2Hz).
EIMS (m/z) : 369(M+).
(b) 상기 (a)에서 합성한 화합물 360mg을 에탄올 5ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 1.5ml에 가하여, 실온하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 물을 가하여 1N 염산으로 pH를 4.0으로 조정하였다. 그후, 동결 건조하여 [4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세트산·염산염 349mg을 수득하고, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 1.46(9H, s), 1.60(2H, qb, J=4.3, 12.6Hz), 2.12(2H, brd), 2.87(2H, brt), 3.42(1H, brt), 3.55(2H, brt), 3.67(2H, brt), 3.89(2H, s), 4.00(2H, s), 4.18∼4.27(2H, brs).
(c) 상기 (b)에서 합성한 화합물 151mg을 염화메틸렌 3ml에 용해하고, 여기에 1-히드록시벤즈트리아졸과, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 195mg을 가하여, 50분간 교반하였다. 다음에 t-부틸-4-피페리디닐옥시아세테이트 90mg의 염화 메틸렌 용액 2ml와 디이소프로필에틸아민 0.14ml를 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 수세하여, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30g, 클로로포름:메탄올=30:1)로서 정제하여 t-부틸 [[1-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]피페리딘-4-일]옥시아세테이트를 170mg 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43(2H, m), 1.46(9H, s), 1.48(9H, s), 1.69(2H, m), 1.77∼1.95(4H, m), 2.44(1H, m), 2.74(2H, brt), 2.82(2H, m), 3.23∼3.45(6H), 3.62∼3.71(2H, m), 3.84(1H, m), 3.98(1H, d, J=15.2Hz), 4.02(1H, d, J=15.2Hz), 4.08(1H, d, J=15.7Hz), 4.12(2H, brs), 4.3(1H, d, J=15.7Hz).
EIMS (m/z) : 538(M+).
(d) 상기 (c)에서 수득된 화합물을 실시예 1(c)와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 1.53∼1.71(2H, m), 1.97∼2.10(4H, m), 2.50(2H, brd), 3.11∼3.24(4H, m), 3.31(1H, m), 3.66∼3.87(8H), 4.00(1H, m), 4.17(2H, s), 4.28(2H, s), 4.46(2H, s).
SIMS (m/z) : 383(M++1).
[실시예 3]
[[4-[[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세트산·트리플루오로아세트산염
(a) 1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘과 1-벤질피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예 1(a)와 동일한 방법에 의해 1-벤질-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)피페라진을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38(2H, m), 1.45(9H, s), 1.80(2H, brd), 2.35(1H, m), 2.40∼2.75(10H), 3.50(2H, s), 4.12(2H, brs), 7.30(5H, m).
EIMS (m/z) : 359(M+).
(b) 상기 (a)에서 수득된 화합물 2.75g을 염화 메틸렌 50ml에 용해하고, 탄산수소나트륨 1.91g을 가하고, 다시 빙냉하에서 클로로포름산벤질 2.04ml를 가하였다. 실온에서 교반시킨 후, 다시 클로로포름산벤질을 4시간 후에 0.8ml, 9시간 후에 1.0ml를 가하여, 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 수세하여, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(120g, 클로로포름: 아세트산에틸=1:4)로서 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)피페라진 2.88g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39(2H, m), 1.45(9H, s), 1.77(2H, brd), 2.40(1H, m), 2.51(4H), 2.69(2H, brt), 3.51(4H, m), 4.12(2H, brs), 5.13(2H, s), 7.37(5H, m).
(c) 상기 (b)에서 수득된 화합물 1.0g을 에탄올 5ml에 용해하고, 1N 에탄올-염산 용액 5ml와 팔라듐-흑 50mg을 가하여, 상압하에서 3시간 접촉 환원을 실시하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축한 후, 잔사를 물에 용해하여, 이온 교환 수지 안바라이트 IR-45(OH-)로 용액의 pH를 8로 조정하였다. 수지를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(30g, 1% 트리에틸아민 함유 클로로포름:메탄올=20:1 내지 2% 트리에틸아민 함유 클로로포름:메탄올=10:1)로서 정제하여 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)피페라진 277mg을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40(2H, m), 1.45(9H, s), 1.76(2H, brd), 2.46(1H, m), 2.69(2H, brt), 2.82(4H, m), 3.17(4H, m), 4.12(2H, brs).
EIMS (m/z) : 269(M+).
(d) 상기 (c)에서 수득된 화합물 135mg을 DMF 2ml에 용해하고, 탄산 칼륨 138mg과 디-t-부틸 [(4-클로로아세틸-o-페닐렌)디옥시]디아세테이트 275mg을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 수세하여, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 아세트산 에틸을 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하여 디-t-부틸 [[4-[[4-(1-t-부톡시카르보닐피레리딘-4-일)피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 213mg을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38(2H, m), 1.45(9H, s), 1.47(9H, s), 1.48(9H, s), 1.82(2H, brd), 2.37(1H, m), 2.55∼2.76(10H), 3.74(2H, s), 4.13(2H, brs), 4.64(2H, s), 4.67(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.5Hz), 7.53(1H, d, J=1.8Hz), 7.64(1H, dd, J=1.8, 8.5Hz).
EIMS (m/z) : 647(M+).
(e) 상기 (d)에서 수득된 화합물을 실시예 1(c)와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 1.97(2H, m), 2.46(2H, brd), 3.15(2H, brt), 3.51∼3.72(9H), 4.85(2H, brs), 4.86(2H, s), 4.87(2H, s), 4.91(2H, s), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, s), 7.69(1H, d, J=8.6Hz).
SIMS (m/z) : 436(M++1).
[실시예 4]
디에틸 [[4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트
디-t-부틸 [(4-클로로아세틸-o-페닐렌)디옥시]디아세테이트 대신 디에틸 [(4-클로로아세틸-o-페닐렌)디옥시]디아세테이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1(b) 및 (c)의 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 1.31(3H, t, J=7Hz), 1.32(3H, t, J=7Hz), 2.00(2H, m), 2.47(2H, brd), 3.18(2H, brt), 3.55∼3.76(7H, m), 4.03(2H, s), 4.33(4H, q, J=7Hz), 4.96(2H, s), 5.01(2H, s), 5.05(2H, s), 7.14(1H, d, J=8Hz), 7.59(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz).
SIMS (m/z) : 506(M++1).
[실시예 5]
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산
디-t-부틸 [(4-클로로아세틸-o-페닐렌)디옥시]디아세테이트 대신 t-부틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1(b) 및 (c)의 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.85∼1.95(2H, m), 2.27∼2.30(2H, m), 3.05∼3.11(2H, m), 3.15∼3.21(1H, m), 3.40∼3.42(2H, m), 3.51∼3.60(4H, m), 3.72(2H, s), 4.79(2H, s), 4.93(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.9Hz), 8.01(2H, d, J=8.9Hz).
SIMS (m/z) : 376(M++1).
[실시예 6]
[[1-[4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아세틸]피페리딘-4-일]옥시아세트산·트리플루오로아세트산염
[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세트산·염산염 대신 [4-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아세트산을 사용한 것 이외에는 실시예 2(c), (d)와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.60∼1.73(2H, m), 1.84∼1.96(3H, m), 2.10∼2.20(2H, m), 2.68∼2.97(4H, m), 3.05∼3.30(7H, m), 3.42∼3.48(2H, m), 3.55∼3.62(2H, m), 3.67∼3.75(2H, m), 3.80∼3.90(2H, m), 4.16(2H, s), 4.24(2H, s).
SIMS (m/z) : 369(M++1).
[실시예 7]
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,6-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트·염산염
(a) 1-t-부톡시카르보닐-4-옥소피페리딘 9.06g과 2,6-디옥소피페라진 3.99g을 1,2-디클로로에탄 170ml에 용해시키고, 아세트산 20ml과 수소화트리아세톡시 붕소나트륨 9.64g을 가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 물을 가하고, 계속하여 탄산수소나트륨을 가하여 아세트산을 중화하였다. 그후, 반응액을 분액 깔대기로 이전시켜, 수성층과 유기층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출한 것을 유기층과 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(350g, 클로로포름 내지 클로로포름:메탄올=60:1)로 정제하였다. 수득된 결정에 n-헥산을 가하고, 결정을 여과, 채취하여 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2,6-디옥소피페라진을 6.46g(62%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.35∼1.52(11H), 1.77(2H, brd), 2.58(1H, tt, J=3.6, 11.4Hz), 2.73(2H, brt), 3.46(4H, s), 4.15(2H, brs), 8.02(1H, s).
EIMS (m/z) : 297(M+).
(b) 상기 (a)에서 수득한 화합물 3.57g을 디메틸포름아미드 60ml에 용해하고, 실온에서 수소화 나트륨(약 60% 오일 현탁액) 0.72g을 가하여, 10분간 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 n-부틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트 4.35g의 디메틸포름아미드 25ml 용액을 가하고, 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(250g, 헥산:아세트산 에틸=1:1)로서 정제하여 n-부틸 4-[[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2,6-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트를 4.67g(71%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.30∼1.53(13H), 1.56∼1.70(2H, m), 1.83(H, brd), 2.64(1H, tt, J=3.3, 11.3Hz), 2,77(2H, brt), 3.64(4H, s), 4.16(2H, brs), 4.22(2H, t, J=6.7Hz), 4.70(2H, s), 5.14(2H, s), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.95(2H, d, J=9.0Hz).
EIMS (m/z) : 545(M+).
(c) 상기 (b)에서 수득된 화합물 4.67g에 빙냉하에서, 아니솔 7ml와 트리플루오로아세트산 20ml 및 염화메틸렌 10ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하여, 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(200g, 클로로포름:메탄올=10:1 내지 7:1)로서 정제하여, 담황색의 결정 4.15g을 수득하였다. 이 결정을 아래의 실시예 8의 가수분해 반응에 사용하였다. 또한 이 결정 1.02g에 n-부탄올 6ml와 클로로포름 18ml를 가하고, 빙냉하에서 염산 가스를 주입하면서 20분간 교반하였다. 다시 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 에테르를 가하고, 결정을 여과, 채취함으로써 표제 화합물을 0.618g(52%) 수득하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 0.76∼0.85(3H, m), 1.61∼1.29(2H, m), 1.50∼1.62(2H, m), 1.65∼1.79(2H, m), 2.16(2H, brd), 2.94∼3.10(3H), 3.52(2H, brd), 3.74∼3.87(4H, m), 4.15∼4.23(2H, m), 4.80∼4.89(2H, m), 5.20∼5.28(2H, m), 6.90∼7.09(2H, m), 7.93∼8.03(2H, m).
EIMS (m/z) : 445(M+).
[실시예 8]
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,6-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산·염산염
실시예 7(c)에서 수득된 담황색의 결정 0.312g에 빙냉하에서 5N 염산 7ml를 가하고 실온까지 승온하면서 16시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고 수득된 잔사를 HP 컬럼(150cc, 물 내지 5% 아세톤수)으로 정제하여, 동결 건조함으로써 표제 화합물을 0.103g(35%) 수득하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 2.57∼2.73(2H, m) , 2.10(2H, brd), 2.84∼3.03(3H), 3.45(2H, brd), 3.74(4H, s), 4.50(2H, s), 5.21(2H, s), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.94(2H, d, J=8.8Hz).
EIMS (m/z) : 389(M+).
[실시예 9]
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페놀시아세테이트·염산염
(a) 2.6-디옥소피페라진 대신 N-벤질옥시카르보닐 에틸렌디아민·염산염을 사용한 것 이외에는 실시예 1(a)와 동일한 방법으로 N-벤질옥시카르보닐-N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에틸렌디아민을 14.7g(87%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.13∼1.27(2H, m), 1.45(9H, s), 1.81(2H, brd), 2.52-2.63(1H, m), 2.44(1H, m), 2.74(2H, brt), 2.82(2H, m), 2.70∼2.86(4H, m), 3.22∼3.33(2H, m), 4.00(2H, brs), 5.10(2H, s), 5.19(1H, brs), 7.29∼8.29(5H, m).
EIMS (m/z) : 377(M+).
(b) 상기 (a)에서 수득된 화합물 10.6g을 염화 메틸렌 140ml에 용해하고, 트리에틸아민 4.7ml를 가하였다. 빙냉하에서, 클로로글리옥실산 에틸 3.1ml를 가하고, 30분간 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 물 140ml를 가한 후, 분액 깔때기로 이전하여, 수성층과 유기층으로 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합하여 물, 포화 탄산수소 나트륨 용액, 포화 식염수로 세정하여, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(300g, 헥산: 아세트산 에틸 = 2:1 내지 3:2)로서 정제하여 에틸 N-2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸-N-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노글리옥시레이트를 12.3g(93%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 1.47(9H, s), 1.69∼1.83(4H, m), 2.55∼2.82(2H, m), 3.37∼3.50(5H), 4.09∼4.30(2H, m), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 5.10(2H, s), 5.21(1H, brs), 7.35(5H, s).
FDMS (m/z) : 478(M++1).
(c) 상기(b)에서 수득된 화합물 8.12g을 에탄올 85ml에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 270mg을 가하여, 상압하에서 4분간 접촉 환원을 실시하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거함으로써 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진을 6.76g 수득하고, 이것을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.46(9H, s) 1.60∼1.74(4H, m), 2.86(2H, brs), 3.41∼3.47(2H, m), 3.49∼3.55(2H, m), 4.20(2H, brd), 4.43∼4.53(1H, m).
EIMS (m/z) : 297(M+).
(d) 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2,6-디옥소피페라진 대신 상기 (c)에서 수득한 화합물을 사용한 것 이외에는 실시예 1(b)와 동일한 방법으로 n-부틸 4-[[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트를 2.59g((b)의 화합물로부터의 수율 59%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.36(2H, m), 1.47(9H, s), 1.54∼1.70(4H0, 1.74(2H, brd), 2.83(2H, brt), 3.51∼3.62(4H, m), 4.15∼4.32(4H), 4.66(1H, tt, J=3.4, 12.8Hz), 4.71(2H, s), 4.93(2H, s), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.94(2H, d, J=9.0Hz).
FDMS (m/z) : 545(M+).
(e) 상기 (d)에서 수득된 화합물을 실시예 1(c)와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물 0.298g(52%)을 수득하였다.
1H-NMR (D2O) δ :0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.25(2H, m), 1.58(2H, m), 1.97∼2.07(4H, m), 3.07∼3.19(2H, m), 3.54(2H, brd), 3.67(4H, s), 4.21(2H, t, J=6.5Hz), 4.45∼4.54(1H, m), 4.86(2H, s), 5.02(2H, s), 7.05(2H, d, J=9.2Hz), 7.97(2H, d, J=9.2Hz).
SIMS (m/z) : 446(M++1).
[실시예 10]
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산·염산염
실시예 9에서 수득된 화합물을 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 0.211g(68%) 수득하였다.
1H-NMR (CF3COOD) δ : 2.25∼2.34(2H, m), 2.36∼2.51(2H, m), 3.40∼3.54(2H, m), 3.81∼4.01(6H), 4.87(1H, brt), 4.97(2H, s), 5.23(2H, s), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(1H, brs), 8.11(2H, D, J=8.8Hz).
SIMS (m/z) : 390(M++1).
[실시예 11]
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트·트리플루오로아세트산염
(a) 2.6-디옥소피페라진 대신 글리신에틸에스테르·염산염을 사용한 것 이외에는 실시예 1(a)와 동일한 방법으로서 에틸 (1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노아세테이트를 9.79g(8.6%) 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 1.19∼1.31(5H), 1.45(9H, s), 1.86(2H, brd), 2.62∼2.71(1H, m), 2.80(2H, brs), 3.43(2H, s), 4.04(2H, brd), 4.19(2H, q, J=7.2Hz).
EIMS (m/z) : 286(M+).
(b) 상기 (a)에서 수득된 화합물 9.38g을 디메틸포름아미드 100ml에 용해하고, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 26.1g과 N-메틸모르폴린 7.6ml를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 실온에서 반응액에 N-벤질옥시카르보닐글리신 6.86g의 디메틸포름아미드 60ml용액을 가하고 다시 19시간 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 0.2N 염산을 가한 후, 분액 깔때기에 이전하고, 수성층과 유기층을 분리하였다. 수성층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 물, 포화 탄산수소 나트륨 용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산 에틸을 가하여, 석출한 결정을 여과 제거하였다. 여액을 증류 제거하고, 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(350g, 헥산: 아세트산 에틸 = 2:1)로서 정제하여 에틸 N-(벤질옥시카르보닐아미노아세틸)-N-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노아세테이트를 14.4g(92%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.24∼1.55(13H), 1.62∼1.81(4H, m), 2.65∼2.84(2H, m), 3.61∼3.7, 4.57∼4.67(1H, 2×m), 3.86∼4.00(3H), 4.05∼4.32(5H), 5.12, 5.13(2H, 2×s), 5.73, 5.80(1H, brs), 7.28∼7.39(5H, m).
SIMS (m/z) : 478(M++1).
(c) 상기 (b)에서 수득한 화합물을 실시예 3(c)와 동일한 방법으로 처리한 후, 에탄올로 재결정함으로써 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진을 6.31g(85%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42∼1.70(13H), 2.80(2H, brt), 3.86(2H, s), 4.23(2H, brs), 4.58(1H, tt, J=4.4, 11.8Hz), 6.41(1H, brs).
EIMS (m/z) : 297(M+).
(d) 상기 (c)에서 수득된 화합물을 실시예 1(b)와 동일한 방법으로 반응시킨 후, 빙냉하에서 반응액에 아세트산 0.9ml를 가하고, 15분간 교반하였다. 계속하여, 빙냉하에서 물을 가하여 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 물, 포화 탄산수소나트륨 용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(150g, 클로로포름: 메탄올 = 100:1)로서 정제하였다. 수득된 결정에 에테르를 가하고, 결정을 여과 채취함으로써 n-부틸 4-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트를 2.11g(70%) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.36(2H, m), 1.47(9H, s), 1.54∼1.72(6H), 2.81(2H, brt), 3.98(2H, s), 4.10(2H, s), 4.16∼4.35(4H), 4.60(1H, tt, J=4.1, 11.8Hz), 4.70(2H, s), 4.79(2H, s), 6.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.93(2H, d, J=8.7Hz).
EIMS (m/z) : 545(M+).
(e) 상기 (d)에서 수득된 화합물 1.91g에 빙냉하에서 아니솔 3.5ml와 트리플루오로아세트산 14ml를 가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 이소프로필 에테르를 가하고, 상등액을 제거한 후, 에테르를 가하여 결정화시켰다. 결정을 여과 채취하고, 이소프로필에테르 및 에테르로 세정한 후, 건조함으로써 표제 화합물을 2.11g(70%) 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.37(2H, m), 1.60∼1.69(2H, m), 1.96∼2.16(4H, m), 3.09∼3.19(2H, m), 3.52(2H, brd), 4.09(2H, s), 4.12(2H, s), 4.21(2H, t, J=6.6Hz), 4.50(1H, tt, J=3.9, 11.7Hz), 4.84(2H, s), 4.92(2H, s), 7.05(2H, d, J=9.0Hz), 8.00(2H, d, J=9.0Hz).
EIMS (m/z) : 445(M+).
[실시예 12]
4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산·염산염
실시예 11에서 수득한 화합물을 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 0.417g(98%) 수득하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 1.92∼2.01(4H, m), 3.05∼3.17(2H, m), 3.53(2H, brd), 4.11(4H, s), 4.45∼4.55(1H, m), 4.58(2H, s), 4.91(2H, s), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(2H, d, J=8.8Hz).
SIMS (m/z) : 390(M++1).
[실시예 13]
n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트·2염산염
n-부틸 (4-브로모아세틸)페녹시아세테이트를 사용한 것 이외에는 실시예 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ : 8.00(2H, d, J=9.0Hz), 7.04(2H, d, J=9.0Hz), 4.87(2H, s), 4.82(2H, s), 4.21(2H, t, J=6.7Hz), 3.48∼3.42(4H, m), 3.32∼3.30(2H, m), 3.04(2H, dt, J=2.7Hz, J=2.3Hz), 2.93(2H, t, J=5.5Hz), 2.71(1H, ddd, J=3.5Hz, J=6.7Hz, J=13.8Hz), 2.15∼2.10(2H, m), 1.83∼1.73(2H, m), 1.67∼1.60(2H, m), 1.37(2H, dt, J=7.4Hz, J=14.9Hz), 0.93(3H, t, J=7.4Hz).
[실시예 14]
에틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트
에틸 (4-브로모아세틸)페녹시아세테이트를 사용한 것 이외에는 실시예 4와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (CD3CD) δ : 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.80∼1.90(2H, m), 2.20∼2.27(2H, m), 3.02∼3.10(3H, m), 3.20∼3.23(2H, m), 3.49∼3.57(4H, m), 3.61(2H, bds), 4.25(2H, q, J=7.2Hz), 4.82(2H, s), 4.91(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.9Hz), 8.00(2H, d, J=8.9Hz).
SiMS (m/z) : 404(M++1).
[실시예 15]
에틸 4-[[4-[1-(5-메틸-2-옥소디옥솔-4-일)메틸피페리딘-4-일]-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트
실시예 14에서 수득된 화합물 150mg을 무수 DMF 5ml에 용해하고, 탄산 칼륨 98mg과 4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소디옥솔 55mg을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 무기염을 여과 분리하고, 여액을 감압 농축하여 수득된 유상 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(디클로로메탄: 메탄올 = 20:1)로서 정제하였다. 수득된 물질을 1,4-디옥산에 용해하고 1N 염산을 가하고, 하룻밤 동결 건조하여 표제 화합물 58mg(수율 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.57∼1.65(2H, m), 1.83∼1.86(2H, m), 2.08∼2.15(2H, m), 2.11(3H, s), 2.29∼2.36(1H, m), 2.83∼2.86(2H, m), 2.92∼2.94(2H, m), 3.32(2H, s), 3.36∼3.38(4H, m), 4.28(2H, q, J=7.2Hz), 4.69(2H, s), 4.77(2H, s), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.95(2H, d, J=8.6Hz).
FD (m/z) : 515(M+).
[실시예 16]
3-[4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]]페닐프로피온산·트리플루오로아세트산염
디페닐메틸 3-(4-클로로아세틸)페닐프로피오네이트를 사용한 것 이외에는, 실시예 1(b) 및 (c)와 동일한 방법으로 합성하였다.
1H-NMR (D2O) δ : 1.75∼1.83(2H, m), 2.29∼2.33(2H, m), 2.74(2H, t, J=7Hz), 3.03∼3.21(7H, m), 3.55∼3.77(6H, m), 5.02(2H, s), 7.49(2H, d, J=8Hz), 7.98(2H, d, J=8Hz).
MS (m/z) : 373(M+).
이상의 실시예 화합물의 구조식을 표시하면 다음과 같다. 또한, 화합물의 번호는 실시예의 번호와 일치한다.
[약리 시험 1] 혈소판 응집 저해 작용
본 발명에 의한 화합물의 혈소판 응집 저해 작용을, 인간 PRP(다혈소판 혈장)을 사용하여 검토하였다.
정상의 인간(남성)의 정맥에서, 3.8% 시트르산 나트륨 1용을 첨가한 주사기에 의해 혈액 9용을 채취하고, 170×g으로 10분간 실온에서 원심 분리하여, 수득된 맑은 상층액을 분리하여 PRP로 하였다. PRP를 채취하고 남은 혈액을 2,700×g으로 15분간 원심 분리하여, 맑은 상층액을 빈혈소판 혈장(PPP)으로서 분리하였다.
혈소판 응집 시험은 메바닉스사제의 아글리고 미터(PAM-8C)를 사용하여 실시하였다. 피검 물질은 50% DMSO-생리 식염수, 50% 메탄올-생리식염수 또는 생리식염수에 용해하였다. 또, 피검 물질과 PRP의 프리 인큐베이션 시간은 2분간으로 하였다. 응집 야기제 ADP(CHRONO-PAR REAGENTS 384 ADP, CHRONO-LOG Corp.)는 최종 농도 5㎛이 되도록 생리 식염수로 희석하여 사용하였다.
혈소판 응집 저해 활성은, 아래식으로 부터 피검 화합물을 가하지 않았을 때의 ADP에 의한 혈소판 응집 작용에 대한 억제율로서 구했다.

Claims (10)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 약리학상 허용되는 이들의 염 및 수화물 또는 에탄올화물.
    상기 식에서,
    A, B 및 C는 CH2또는 C=0이고,
    X 및 Y는 서로 다르게 CH 또는 N이며,
    D는 기 -(CH2)k- 또는 -(CH2)m-CO- (여기서, k는 1 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수임)이고,
    E는 아래의 기(Ⅱ) 또는 기(Ⅲ)
    (여기서, n은 1 내지 3의 정수이고, Z은 -W-(CH2)p-COOR3이며, 여기서, W는 -O- 또는 결합을 나타내고, p는 1 내지 4의 정수이고, R3은 수소 원자, 저급 알킬 또는 생리적 조건하에서 제거될 수 있는 에스테르 잔기임)을 나타내며,
    R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기(이 저급 알킬기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 아미노기, 또는 저급 알킬기 치환-2-옥소디올솔-4-일기로 치환될 수 있음)이고,
    R2는 수소 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있음), 페닐기(이 페닐기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로 저급 알킬기로 치환될 수 있음), 또는 페닐 저급 알킬기(이 페닐기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 할로 저급 알킬기로 치환될 수 있음)이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH이고, Y가 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 C=0이고, B 및 C가 CH2이거나, 또는 A, B 및 C중 어느 2개가 C=0이며, 남은 1개가 CH2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, D가 -(CH2)m-CO-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, m이 0 내지 3의 정수인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Z가 기 -W-(CH2)P-COOR3(여기서, W은 -O-임)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, [[4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세트산,
    [[4-[[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세트산,
    4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
    디에틸 [[4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트,
    n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,6-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트,
    4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,6-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
    n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트,
    4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
    n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트,
    4-[[4-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산,
    n-부틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트·2염산염, 및
    에틸 4-[[4-(피페리딘-4-일)-2-옥소피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 용매화물 유효량을 약리학상 허용되는 담체와 함께 함유하는, 혈소판 응집 저해제로서 사용되는 의약 조성물.
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 용매화물 유효량을 약리학상 허용되는 담체와 함께 함유하는, 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 혈전성 질환이 뇌경색증, 심근 경색증, 협심증 및 말초성 동맥 폐색증인 의약 조성물.
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