JP4378088B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents
ピペラジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4378088B2 JP4378088B2 JP2003043980A JP2003043980A JP4378088B2 JP 4378088 B2 JP4378088 B2 JP 4378088B2 JP 2003043980 A JP2003043980 A JP 2003043980A JP 2003043980 A JP2003043980 A JP 2003043980A JP 4378088 B2 JP4378088 B2 JP 4378088B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- trifluoromethyl
- bis
- benzyloxymethyl
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規ピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及びそれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキキニンは、類似の構造をもつ一群のペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）が代表的なものである。それらは生体に広く分布する神経ペプチドであるが、その生理的機能が最も詳しく研究されているものがサブスタンスＰである。サブスタンスＰは降圧作用、平滑筋収縮作用、唾液分泌促進作用、ニューロン興奮作用、疼痛反応誘発作用等を示す１１個のアミノ酸からなるペプチドであり、消化器系疾患、神経系疾患、呼吸器系疾患など種々の疾患に関係していることが知られており、特に炎症、アレルギー、カルチノイド症候群、慢性疼痛、頭痛、クローン病、鬱病、嘔吐等に深く関与していることが示唆されている。従って、サブスタンスＰ等のタキキニンに対する拮抗剤は、抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋弛緩薬、鎭痙薬等の薬剤として有用である。
【０００３】
上記のようなタキキニンの関与する疾患の治療薬を開発する目的で種々の抗タキキニン化合物が開発・報告されている（例えば、特許文献１乃至３及び非特許文献１乃至３等を参照）。しかし、これまでに見出された化合物は、血中への移行性が悪いなど体内動態の面や安全性の面に問題があり、医薬品として承認を受け市販された抗タキキニン薬は未だない。
【０００４】
【特許文献１】
特表平６−５０９３３２号公報
【特許文献２】
特表平６−５０９０８７号公報
【特許文献３】
特表平６−５０９０９０号公報
【非特許文献１】
「Bioorganic &. Medicinal Chemistry Letters」、第4巻、第16号、p.1903-1908 (1994年)
【非特許文献２】
「Journal of Medicinal Chemistry」、第41巻、p.4623-4635 (1998年)
【非特許文献３】
「Journal of Medicinal Chemistry」、第43巻、p.4416-4427 (2000年)
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明は上述したような従来技術の問題点を解決するものであり、体内動態に優れ且つ安全な抗タキキニン薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはピペラジン誘導体について鋭意研究を行った結果、下記構造式（Ｉ）で表される新規ピペラジン誘導体が優れた抗サブスタンスP作用を有し、医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は下記一般式（I）で表されるピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及び該化合物を有効成分として含有する抗タキキニン薬等の医薬に関する。
【化２】
[式中、X1及びX3は独立して各々酸素又は２つの水素原子を表し、X2は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−又は−ＣＨ2−を表し、ｎは０又は１であり、R1は水素又は低級アルキルを表し、R2は水素、シアノ、テトラゾリル、アミノトリアゾリル、メシル、t-ブトキシカルボニル又は下記（a）乃至（j）から選択される置換基及び／若しくはオキソを有してもよい低級アルキルを表し、
（a） トリアゾロニル
（b） テトラゾリル
（c） ジメチルアミノメチルトリアゾリル
（d） 燐酸トリアゾロニル
（e） ピリジル
（f） ジメチルアミノ
（g） シアノ
（h） ピロリジノ
（i） アミノ
（j） フェニル
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表し、R4、R5は独立して各々水素、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルを表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す。]
【０００８】
前記一般式（I）の置換基において、低級アルキルとは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチルブチル等の炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝状のアルキル基、さらに好ましくは炭素数１乃至４の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表す。
【０００９】
低級アルコキシとは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１乃至４の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を表す。
【０００１０】
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１） 前記一般式（I）で表されるピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
（２） X1が酸素である上記（１）記載のピペラジン誘導体。
（３） X2が酸素である上記（２）記載のピペラジン誘導体。
（４） X3が水素である上記（３）記載のピペラジン誘導体。
（５） ｎが１である上記（４）記載のピペラジン誘導体。
（６） R1がメチルである上記（５）記載のピペラジン誘導体。
（７） R2がトリアゾロニルメチルである上記（６）記載のピペラジン誘導体。
（８） R3が水素である上記（７）記載のピペラジン誘導体。
（９） R4がメタ位である上記（８）記載のピペラジン誘導体。
（１０） R4がトリフルオロメチルである上記（９）記載のピペラジン誘導体。
（１１） R5がメタ位である上記（１０）記載のピペラジン誘導体。
（１２） R5がトリフルオロメチルである上記（１１）記載のピペラジン誘導体。
（１３） 上記（１）記載のピペラジン誘導体を有効成分として含有する医薬。
（１４） 抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋弛緩薬または鎭痙薬である上記（１３）記載の医薬。
【００１１】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
(5R,6R)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１]
6-フェネチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２]
4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)-6-フェネチル-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物３]
6-フェネチル-5-フェニル-4-(4H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物５]
(5S,6R)-6-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物６]
(5S,6S)-6-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物７]
(5S,6S)-2-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-3-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物８]
(5S,6R)-2-フェネチル-3-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物９]
(5S,6S)-2-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物１０]
(5S,6S)-6-(2-メトキシフェノキシエチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１１]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２]
tert-ブチル5-[{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル}メチルカルバモイル]-4-メチル-3-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物１３]
(5S,6S)-4-(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-リル)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(2-ピロリジン-1-イルアセチル)ピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１５]
(5S,6S)-2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]アセトアミド塩酸塩[化合物１６]
(5S,6S)- [3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]アセトニトリル塩酸塩[化合物１７]
(5S,6S)- 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボニトリル[化合物１８]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(2H-テトラゾ-5-イル)ピペラジン-2-オン[化合物１９]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(2-ジメチルアミノアセチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２０]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(4H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物２１]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(2-ピリジン-4-イルアセチル)ピペラジン-2-オン[化合物２２]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メタンスルホニル-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２３]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]トリアゾ-4-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物２５]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]
(5R,6R)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２７]
6-オキソ-3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)メチルアミド[化合物２８]
(5R,6R)-4-ベンジル-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２９]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物３０]
(2R,3R)-1-ベンジル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物３１]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物３２]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-p-トリルピペラジン-2-オン[化合物３３]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-p-トリルピペラジン-2-オン[化合物３４]
(5S,6S)-5-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-フェニルピペラジン-1-イルメチル]-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン２塩酸塩[化合物３５]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物３６]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物３７]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物３８]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物３９]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン [化合物４０]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物４１]
(5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-p-トリルピペラジン-2-オン[化合物４３]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メチルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４５]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-プロピル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４６]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-イソプロピルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４７]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４８]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物４９]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(3-メチルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物５０]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-エチルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物５１]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物５２]
【００１２】
上記の本発明化合物中、最も作用が強く好ましい化合物として、 (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]を挙げることができる。
【００１３】
以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式（I）で表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。
【００１４】
一般式（I）の化合物は、一般式（II）の化合物のアルキル化、アミド化、クロスカップリング反応により得られる。例えば、アルキル化反応はハロゲン化物あるいはメシレート化合物を用い、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などの塩基の存在下にて行うことができる。縮合反応はDCC（1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、WSC（水溶性カルボジイミド）・HCl 等の縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法を用いることにより行うことができる。この反応は、DMF（ジメチルホルムアミド）、水、アセトンまたはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化３】
【００１５】
一般式（II）の化合物は、一般式（III）の化合物のアルキル化反応により合成することができる。より選択的に目的とする化合物を得るためには、アミノ基t-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、アミド部分のアルキル化反応を行うのが好ましい。アルキル化反応は、水素化ナトリウムなど塩基存在下、好ましくはDMF、THF（テトラヒドロフラン）あるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、 -20 ℃ から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化４】
【０００１６】
一般式（III）の化合物は、一般式（IV）の化合物の接触還元反応により合成することができる。好ましくは、パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金などの還元触媒の存在下にて、水素雰囲気下で反応することができる。反応は酢酸、メタノール、エタノールあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化５】
【００１７】
一般式（IV）の化合物は、一般式（V）のベンゾイルアミノ化合物とベンジルオキシカルボニルグリシンとの脱水縮合反応により合成することができる。縮合反応はDCC、WSC・HCl などの縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法によって行うことができる。酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うのが好ましい。
【化６】
【００１８】
一般式（V）のベンゾイルアミノ化合物は、一般式（VI）のワインレブ（Weinreb）アミド化合物と求核試薬との反応により合成することができる。目的化合物をより選択的に得るためには、アミノ基をt-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、アミド部分のフェニル化反応を行うのが好ましい。この反応は、適宜官能基化されたフェニルマグネシウムブロミドなどのグリニヤール試薬、フェニルリチウム試薬等と反応させて行うことができる。好ましくは、THF、エーテルあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、 -78 ℃ から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化７】
【００１９】
一般式（VI）のワインレブ（Weinreb）アミド化合物は、一般式（VII）のセリン誘導体とメトキシメチルアミンとの脱水縮合反応により合成することができる。目的化合物をより選択的に得るために、アミノ基をt-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、カルボキシル基部分の反応を行うのが好ましい。縮合反応はDCC、WSC・HCl 等の縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法を用いることにより行うことができる。好ましくは、酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化８】
【００２０】
一般式（VII）のセリン誘導体は、一般式（VIII）のセリン誘導体と適宜官能基化されたベンゼン誘導体とのアルキル化反応、脱水縮合反応、クロスカップリング反応によって合成することができる。目的化合物をより選択的に得るために、アミノ基をt-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、反応を行うのが好ましい。アルキル化反応はハロゲン化物あるいはメシレート化合物を用い、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの塩基の存在下にて行うことができる。縮合反応はDCC、WSC・HCl などの縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法を用いることができる。好ましくは酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化９】
【００２１】
一般式（VIII）のセリン誘導体としては、例えば X2 = O、X3 = H2 である場合はセリンであり、X2 = O、X3 = O である場合はアミノマロン酸である。
【００２２】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき或いは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。
【００２３】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することができる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００２４】
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００２５】
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
【００２６】
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
【００２７】
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化することが可能である。
【００２８】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500を一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
【００２９】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３０】
【実施例】
出発原料は、アルドリッチ・ケミカルカンパニーインコーポレイテッド又は東京化成（株）等から購入することができる。融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した（温度計の補正は行っていない）。1H-NMRはBruker ARX500型核磁気共鳴装置で測定し、ケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS（テトラメチルシラン）（δ= 0 ppm）を基準としてppmで表した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZH（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用し、UVランプおよび5%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。
【００３１】
実施例１．
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の製造。
D-セリン（25 g, 238 mmol）とトリエチルアミン（35 mL, 250 mmol）を水（400 mL）に溶かし、Boc2O（50.2 g, 230 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応溶液を酢酸エチル（200 mLx2）で洗浄し、水層を2 mol/L塩酸でpH 2とした。酢酸エチル（200 mLx5）で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を溜去し、無色油状物質として Boc-D-Ser を44.4 g（91 %）得た。
得られたBoc-D-Ser（44.4 g, 216 mmol）をDMF（500 mL）に溶かし、氷浴で0℃に冷却した後、水素化ナトリウム（18.4 g, 460 mmol）を徐々に加えた。0℃で２時間かき混ぜた後、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド（42 mL, 230 mmol）の DMF (100 mL) 溶液を30分かけて滴下した。０℃で２時間、室温で20時間かき混ぜた後、水（1 L）を加え反応を停止させた。へキサン（250 mLx2）で洗浄した後、水層を2 mol/L塩酸でpH2とした。酢酸エチル（250 mLx4）で抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下にて溶媒を溜去して淡褐色油状物質として (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を 76.6 g（82 %）得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 9H), 3.73-3.79 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96-8.03 (m, 3H), 12.65 (brs, 1H).
【００３２】
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドの製造。
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（76.6 g, 176 mmol）、N-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩（18.53 g, 190 mmol）及びトリエチルアミン（25.6 mL, 190 mmol）の塩化メチレン（400 mL）溶液にWSC・HCl（36.42 g, 190 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧下にて溶媒を溜去し淡褐色油状物として(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドを 76.4 g（92 %）得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.37 (s, 9H), 3.11 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H).
【００３３】
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドの製造。
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミド（76.4 g, 161 mmol）のジオキサン（200 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液（200 mL, 800 mmol）を加えた。室温で２時間かき混ぜた後、減圧下にて溶媒を溜去した。残渣油状物を塩化メチレン（400 mL）に溶かし、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシン（35.56 g, 170 mmol）、トリエチルアミン（24 mL, 170 mmol）、WSC・HCl（32.58 g, 170 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 49:1）で精製し、黄褐色油状物として (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドを 74.5 g （82 %） 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (brs, 3H), 3.62-3.73 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 8.00 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.2 Hz, 1H).
【００３４】
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1-プロパノン-2-イル}アセトアミドの製造。
マグネシウム（13.12 g, 540 mmol）とブロモベンゼン（57 mL, 540 mmol）から調製したグリニャール試薬の THF（200 mL）溶液に、(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミド（76.34 g, 135 mmol）の THF（150 mL）溶液を氷冷下に滴下した。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜ、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水（500 mL）に加えた。酢酸エチル（200 mLx3）で抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を溜去して析出した粗結晶を酢酸エチル、エーテル、石油エーテルから再結晶して 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1-プロパノン-2-イル}アセトアミドを 33.83 g（43 %）得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.66-3.71 (m, 2H), 3.84 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.97-8.00 (m, 3H), 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H).
【００３５】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物５]の製造。
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1-プロパノン-2-イル}アセトアミド (22 g, 49 mmol) のエタノール (400 mL) 溶液に、5%パラジウム炭素 (2 g) を加え水素雰囲気下で８時間攪拌後、触媒を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:1）で精製した後、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液 (1.5 mL) を加えて塩酸塩として結晶化させた。結晶を濾別乾燥し、白色結晶として (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン 塩酸塩 [化合物５] を 13 g (88 %) 得た。Mp. 219-221 ℃. [α]D = 99.7 ° (c1, MeOH).1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.36-3.42 (m, 2H), 3.71 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.74 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H).
【００３６】
実施例２．
(5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートの製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン 塩酸塩 [化合物５] (3.0 g, 7.3 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (2.5 mL, 14.6 mmol)、N'-(2-クロル-1-イミノエチル)ヒドラジンカルボン酸メチル (1.8 g, 11.0 mmol) を加えた。室温で８時間攪拌後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:1）で精製し、白色結晶として (5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートを 3.5 g (86 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.10 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 4.42 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.91 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
【００３７】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２] の製造。
(5S,6S)-メチル N'-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル]ヒドラジンカルボキシレート (5.2 g, 9.3 mmol) のDMF (100 mL) 溶液を 14０℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を放冷後、水 (300 mL) に加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:1）で精製、白色結晶として (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン [化合物１２] を 2.5 g (51 %) 得た。Mp. 138-14０℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J =17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J =17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J =12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J =12.8 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]D = 52.3 ° (c1, MeOH).
【００３８】
実施例３．
(5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]ホスホネートの製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２] (0.74 g, 1.4 mmol)、テトラベンジルピロリン酸 (TBPP) (0.92 g, 1.7 mmol) の THF (20 mL) 溶液を氷浴で冷却し、NaHMDS（ヘキサメチルジシラザンナトリウム） (0.64 g, 3.5 mmoL) の THF (5 mL) 溶液を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物に飽和重曹水を加えて反応を終了した。生成物をエーテルで抽出し、0.5 mol/L 硫酸水素カリウム、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し精製した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて留去し、(5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]ホスホネートを 1.11 g (99 %) 得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99-3.40 (m, 6H), 3.99-4.12 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 2H), 5.13-5.23 (m, 4H), 7.27-7.37 (m, 15H), 7.89 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
【００３９】
(5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]の製造。
(5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]ホスホネート (1.11 g, 1.4 mmol)、20%水酸化パラジウム−炭素 (0.12 g)、N-メチル-D-グルカミン (0.49 g, 25 mmol) のメタノール (25 mL)及び水 (5 mL) 溶液を水素雰囲気下で1時間かき混ぜた。触媒を濾別、濾液を減圧下で濃縮後、残渣にメタノール (8 mL)、イソプロパノール (40 mL) を加え生成物を結晶化させ濾取した。その結晶に再びエーテル (50 mL)、水 (50 mL) 加え溶解後 3000 rpm で15 分間遠心し、水層を分離した。分離した水層に再びエーテル (50 mL) を加え遠心分離した。水層を集めて、凍結乾燥し (5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]を 0.9 g (64 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68 (brs, 9H), 3.08-3.22 (m, 7H), 3.33-3.47 (m, 6H), 3.62-3.75 (m, 11H), 3.77-3.80 (m, 7H), 4.11-4.20 (m, 5H), 4.47-4.56 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 5H), 7.83 (s, 3H).
【００４０】
実施例４．
(2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボキシレートの製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物５](10.0 g, 24.3 mmol)、トリエチルアミン (3.7 mL, 26.7 mmol) のジクロロメタン溶液に、Boc2O (5.8 g, 26.7 mmol) を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を希塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて留去し (2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボキシレートを 11.6 g (90 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.37 (br, 9H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.99-4.19 (br, 3H), 4.58 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 5.01-5.28 (br, 1 H), 7.11 (brs, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 8.04 (s, 3H), 8.19 (brs, 1H).
【００４１】
(2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
(2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート (6.6 g, 12.4 mmol)、ヨウ化メチル (1.0 mL, 16.1 mmol) の THF (50 mL) 溶液に、０℃で水素化ナトリウム (0.55 g, 13.6 mmol) を加えた。反応混合物を一晩攪拌後、水を加え反応を停止させた。生成物をエーテルで抽出し、0.5 mol/L 硫酸水素カリウム、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し精製した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて留去し(2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレートを 6.5 g (96 %) 得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.43 (br, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.55 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.91 (s, 2H), 8.02 (s, 1H).
【００４２】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２４]の製造。
(2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート （6.5 g, 11.9 mmol）のジオキサン（100 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液（15 mL, 59.5 mmol）を加えた。室温で２時間かき混ぜた後、減圧下にて溶媒を溜去し (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩 [化合物２４] を5.5 g (96 %) 得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (s, 3H), 2.93-3.17 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.66 (ABq, J=13.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.40 (brs, 1H), 11.0 (brs, 1H).
【００４３】
実施例５．
(2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートの製造。
(5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートと同様の方法で、(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２４] (5.5 g, 11.4 mmol)、アセトニトリル (50 mL) 、ジイソプロピルエチルアミン (6.0 mL, 34.2 mmol)、N'-(2-クロル-1-イミノエチル)ヒドラジンカルボン酸メチル (2.8 g, 17.1 mmol) から白色結晶として (2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートを 6.4 g (97 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.21 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.68-3.76 (m, 5H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.42 (ABq, J=12.4, 2H), 5.51-5.58 (br, 2H), 7.27-7.36 (m, 6H), 7.56 (s, 2H), 7.77 (s, 1H).
【００４４】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]の製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２]と同様の方法で (2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレート (6.4 g, 11.1 mmol)、DMF (50 mL) から白色結晶として (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]を 4.5 g (69 %) 得た。Mp 108-111 ℃. [α]D = 38.3 °(c1, MeOH). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.51-2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.11 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 4.13 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
【００４５】
実施例６．
前記実施例１中の出発原料である D-セリンの代わりに各最終生成物に対応する適当な出発原料を用い、上記実施例に記載の方法に従った同様の方法で、上記以外の化合物１乃至５２を製造した。
【００４６】
〔製造原料〕
出発原料および使用した化合物、試薬類は以下のとおりである。
[化合物１]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C（パラジウムカタリスト）、塩化水素
【００４７】
[化合物２]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００４８】
[化合物３]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド
【００４９】
[化合物４]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、クロルアセトニトリル、ホルミルヒドラジン、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド
【００５０】
[化合物５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００５１】
[化合物６]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム
【００５２】
[化合物７]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム
【００５３】
[化合物８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、水素化リチウムアルミニウム
【００５４】
[化合物９]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-フェニルエチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、水素化リチウムアルミニウム
【００５５】
[化合物１０]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、水素化リチウムアルミニウム
【００５６】
[化合物１１]：D-セリン、2-メトキシフェノール、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、トリフェニルホスフィン、ジエチルアザカルボジイミド
【００５７】
[化合物１２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ナトリウムメトキシド、ジイソプロピルエチルアミン
【００５８】
[化合物１３]：セリン、N-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル]-N-メチルアミン、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、TPAP、N-メチルモルホリン-N-オキシド
【００５９】
[化合物１４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ジフェニルカーボンシアノイミデート、ヒドラジン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６０】
[化合物１５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ピロリジノ酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６１】
[化合物１６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトアミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６２】
[化合物１７]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６３】
[化合物１８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、臭化シアン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６４】
[化合物１９]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、臭化シアン、アジ化ナトリウム、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン、塩化アンモニウム
【００６５】
[化合物２０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ジメチルアミノ酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６６】
[化合物２１]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、ホルミルヒドラジン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６７】
[化合物２２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、4-ピリジル酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６８】
[化合物２３]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、メタンスルホニルクロリド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６９】
[化合物２４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７０】
[化合物２５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリウム、ジメチルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７１】
[化合物２６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００７２】
[化合物２７]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７３】
[化合物２８]：セリン、N-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル]-N-メチルアミン、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、TPAP、N-メチルモルホリン-N-オキシド
【００７４】
[化合物２９]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ベンジルブロミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７５】
[化合物３０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７６】
[化合物３１]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ベンジルブロミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン、水素化リチウムアルミニウム
【００７７】
[化合物３２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００７８】
[化合物３３]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７９】
[化合物３４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８０】
[化合物３５]：セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ベンジルブロミド、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化リチウムアルミニウム
【００８１】
[化合物３６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００８２】
[化合物３７]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００８３】
[化合物３８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８４】
[化合物３９]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリウム、ジメチルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン
【００８５】
[化合物４０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８６】
[化合物４１]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリウム、ジメチルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン
【００８７】
[化合物４２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、テトラベンジルピロホスフェート、N-メチル-D-グルカミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８８】
[化合物４３]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８９】
[化合物４４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９０】
[化合物４５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９１】
[化合物４６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化プロピル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９２】
[化合物４７]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-イソプロピルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９３】
[化合物４８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９４】
[化合物４９]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９５】
[化合物５０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、3-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９６】
[化合物５１]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-エチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９７】
[化合物５２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９８】
上記の原料類を用いて製造して得られた本発明化合物の物性データ（NMR）を以下に示す。
〔化合物１〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.28-3.41 (m, 2H), 3.81 (ABq, J=16.7 Hz, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.80 (d, J=3.8 Hz, 1H), 9.76 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H).
【００９９】
〔化合物２〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37-1.41 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 3.68 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.53 (brs, 1H), 7.00 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.65-7.67 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
【００１００】
〔化合物３〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.19 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.94 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.47-3.49 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 11.30 (s, 1H).
【００１０１】
〔化合物４〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.42 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 3H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 7.02 (brs, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 5H), 8.04-8.13 (m, 1H), 13.79 (d, J=32.1 Hz, 1H).
【０１０２】
〔化合物６〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37-1.40 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 2,65-2.68 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.92 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.65-7.66 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
【０１０３】
〔化合物７〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.38 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2,65-2.71 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 4H), 3.89 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.89-7.03 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
【０１０４】
〔化合物８〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.40-3.59 (m, 5H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.00 (s, 3H), 10.70 (brs, 4H).
【０１０５】
〔化合物９〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.58 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 3H), 3.72-3.73 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.57 (d, J=11.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 10.26 (brs, 4H).
【０１０６】
〔化合物10〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.54 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.54 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.68-7.75 (m, 2H), 10.29 (brs, 4H).
【０１０７】
〔化合物11〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.15-4.16 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.82-7.01 (m, 4H), 7.40-7.53 (m, 5H), 8.81 (d, J=3.5 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
【０１０８】
〔化合物13〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.99-3.03 (s, 3H), 4.18 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.43-4.74 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.40-7.75 (s, 2H), 7.91-8.00 (s, 1H).
【０１０９】
〔化合物14〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25-3.28 (m, 2H), 3.79 (d, J=18.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.56 (ABq, J=12.6 Hz, 2H), 5.16 (d, J=4.2 Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 7.18-7.19 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 8.03 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.93 (brs, 1H).
【０１１０】
〔化合物15〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84-1.98 (m, 4H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.26-3.57 (m, 4H), 4.14-4.63 (m, 7H), 5.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 8.05-8.07 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H).
【０１１１】
〔化合物16〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26-3.29 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.62 (ABq, J = 16.0 Hz, 2H), 4.30 (brs, 1H), 4.50 (ABq, J=12.7 Hz, 2H), 4.76 (brs, 1H), 7.33-7.34 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
【０１１２】
〔化合物17〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.34-3.61 (m, 6H), 3.71-3.74 (m, 1H), 4.03 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.48 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.90 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
【０１１３】
〔化合物18〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26-3.29 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.12 (ABq, J=16.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.91 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.98 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０１１４】
〔化合物19〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24-3.27 (m, 2H), 4.16 (ABq, J=16.5 Hz, 2H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 5.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H), 8.06 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 15.07 (brs, 1H).
【０１１５】
〔化合物20〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09 (s, 2H), 2.12 (s, 4H), 2.92-3.40 (m, 4H), 4.06-4.46 (m, 3H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.53 (ABq, J=3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 3H), 8.23 (s, 1H).
【０１１６】
〔化合物21〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96-3.08 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.52 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.83-7.84 (m, 3H), 7.92-8.32 (s, 1H).
【０１１７】
〔化合物22〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.17-3.45 (m, 3H), 3.82 (ABq, J=3.4 Hz, 2H), 4.13-4.15 (m, 1H), 4.35 (ABq, J=16.7 Hz, 2H), 4.60-4.62 (m, 2H), 5.34-5.52 (m, 1H), 6.95-7.38 (m, 7H), 8.04-8.08 (m, 3H), 8.30-8.45 (m, 3H).
【０１１８】
〔化合物23〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.02 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.55 (ABq, J=12.6 Hz, 2H), 5.04 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.02 (s, 3H), 8.37 (s, 1H).
【０１１９】
〔化合物25〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 6H), 3.30-3.59 (m, 8H), 3.99 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.46 (ABq, J=12.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.67 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).
【０１２０】
〔化合物27〕：Mp. 138-14０℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]D = -52.3 ° (c1, MeOH).
【０１２１】
〔化合物28〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68-2.84 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.40-4.74 (s, 2H), 7.26-7.64 (m, 6H), 7.96-8.09 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H).
【０１２２】
〔化合物29〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00 (ABq, J=17.1 Hz, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.42-4.45 (m, 2H), 4.00-4.02 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 4.46 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.17-7.37 (m, 10H), 7.89 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０１２３】
〔化合物30〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98-3.00 (br, 1H), 3.30-4.42 (m, 4H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.41 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H).
【０１２４】
〔化合物31〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.48 (br, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.81-3.07 (m, 3H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.29-4.50 (m, 3H), 7.24-7.40 (m, 10H), 7.82 (s, 2H), 7.96 (s, 1H).
【０１２５】
〔化合物32〕：Mp 129-132 ℃. [α]D = 50.1 ° (c1, MeOH). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.20 (bs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.97-3.98 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 4.41 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.31 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
【０１２６】
〔化合物33〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 2.92-3.44 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.19-4.20 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H).
【０１２７】
〔化合物34〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (ABq, J=17.0 Hz, 2H), 3.17-3.18 (m, 2H), 3.27-3.28 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.46 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.15 (4, 4H), 7.89 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
【０１２８】
〔化合物35〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.61-2.64 (m, 1H), 3.00 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.21 (ABq, J=14,5 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 4.59 (ABq, J=12.7 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.95 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 11.34 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).
【０１２９】
〔化合物36〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.43 (ABq, J=11.2 Hz, 2H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 4.65 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 5.27-5.31 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H).
【０１３０】
〔化合物37〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.92 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.65 (ABq, J=13.5 Hz, 2H), 5.09-5.13 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.33 (brs, 1H), 10.91 (brs, 1H).
【０１３１】
〔化合物38〕：Mp 212-213 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95-2.97 (m, 4H), 3.12 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.53 (d, J=23.7 Hz, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.15 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.42 (s, 1H).
【０１３２】
〔化合物39〕：Mp 213-216 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.69-3.72 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.43 (d, J=12.7 Hz, 3H), 4.54 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.82-5.79 (br, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.33-7.53 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.15-8.46 (br, 1H), 10.69 (brs, 1H).
【０１３３】
〔化合物40〕：Mp. 138-14０℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]D = -52.3 ° (c1, MeOH).
【０１３４】
〔化合物41〕：Mp 142-145 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.76-3.88 (m, 4H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 3H), 4.59 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.89-5.79 (br, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.51-7.53 (br, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.77 (brs, 1H).
【０１３５】
〔化合物43〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.03 (ABq, J=16.9 Hz, 2H), 3.53 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.65-3.66 (m, 2H), 3.76-3.77 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 11.41 (s, 1H).
【０１３６】
〔化合物44〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.94-3.11 (m, 3H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.51-4.43 (m, 6H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0, 2H), 7.35 (d, J=8.0, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 2H), 11.42 (s, 1H).
【０１３７】
〔化合物45〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.96-3.13 (m, 3H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.50-4.07 (m, 5H), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.47 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１３８】
〔化合物46〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.83 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.97-3.83 (m, 9H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１３９】
〔化合物47〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.11-1.15 (m, 6H), 2.81-3.72 (m, 11H), 4.08-4.09 (m, 1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0, 2H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 2H), 11.42 (s, 1H).
【０１４０】
〔化合物48〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.92-3.77 (m, 13H), 4.06-4.07 (m, 1H), 4.50 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0, 2H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.27 (s, 2H), 11.40 (s, 1H).
【０１４１】
〔化合物49〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.96-3.81 (m, 9H), 4.07-4.08 (m, 1H), 4.47 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１４２】
〔化合物50〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.25 (s, 3H), 2.91-3.10 (m, 5H), 3.58-3.84 (m, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.05-7.29 (m, 4H), 7.72 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
【０１４３】
〔化合物51〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.08-1.13 (m, 3H), 2.50-3.75 (m, 12H), 4.08-4.09 (m, 1H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0, 2H), 7.36 (d, J=8.0, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１４４】
〔化合物52〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.94-3.78 (m, 12H), 4.01-4.02 (m, 1H), 4.51 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0, 2H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.25 (s, 2H), 11.38 (s, 1H).
【０１４５】
実施例７．ヒトNK1受容体バインディングアッセイ
コンフルエントな状態のヒトNK1-CHO細胞培養フラスコより上清を取り除き、トリプシン (0.25%)-EDTA (1 mmol/L) (GIBCO) を加えて、細胞を剥離して回収した。バッファーA〔pH 7.5、Tris-HCl 50 mmol/L、NaCl 150 mmol/L、0.02% BSA（ウシ血清アルブミン）〕にて1回洗浄（1000 rpm、5分）した後、細胞数を調整してアッセイ用バッファー〔0.04 mg/mL bacitracin (SIGMA)、4 microgram/mL leupeptin (SIGMA)、4 microgram/mL chymostatin (SIGMA) 及び4 microgram/mL phosphoramidon (SIGMA) を加えたバッファーA〕に再浮遊した。0.3 mLのアッセイ用バッファーが入ったチューブ（TPX-12、マルエム）に、106個／本となるようにヒトNK1-CHO細胞（0.1 mL）を入れ、0.05 mLのホット溶液（3H-Sar9-SP、最終濃度0.3 nmol/L）及び0.05 mLの被験物質を添加し（0.5 mLの系）、攪拌した後、室温で60分間反応させた。反応終了後、予め0.1% ポリエチレンイミンp-70（和光純薬）溶液に浸しておいたGF/Bフィルター（径25 mm、Whatman）にて濾過し、バッファーAにて洗浄（4 mLx3回）したのち、バイヤルに入れて60℃で一夜乾燥させた。乾燥後、シンチレーター（AL-1、トルエンベース、DOJINDO）10 mLを加えて、dpmを液体シンチレーションカウンタにて計測した（1バイヤルあたり5分間）。
【０１４６】
非特異的結合は被験物質の代わりに0.01 mmol/LのサブスタンスPを添加した時のdpmとした。実験はduplicateにて行い、少なくとも3回の実験を繰り返した。IC50値はプロビット法（統計ライブラリーII、Yukms）を用いて算出した。
結果の一例を表1に示す。本発明化合物はヒトNK1レセプターバインディングアッセイにおいて、非常に強力な拮抗活性を示した。
【０１４７】
【表１】
【００１４８】
実施例８．In vivo タキキニン受容体拮抗作用
本発明化合物および合成したLY-303870を0.5% カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁・溶解し、6週齢のHartley系SPF雄性モルモットに、5 mL/kgの投与用量で経口投与した。
【００１４９】
剪毛したモルモットにエーテル麻酔下で1% エバンスブルー生理食塩液（1 mL/体重500 g）を前肢静脈内に注入した直後に、生理食塩液に溶かしたサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）のをそれぞれ1 pmole/site、100 pmole/site及び100 pmole/siteとなるように背部皮内へ注射（0.05 mL/site）して血管透過性亢進反応を惹起した。30分後、動物を断頭して放血致死せしめ、皮膚を頭側より剥離し、青染部の漏出色素量を測定した。すなわち、青染部を皮革用ポンチ（直径16 mm）にて切り取り、2片ずつチューブにいれ、1 mLの2 mol/L水酸化カリウム溶液を加えて蓋をして37℃で一夜放置した。充分に撹伴した後、6 mLの2 mol/Lリン酸：アセトン (1：3) 混液を加えて10分間振騰してエバンスブルーを抽出した。沈査を濾紙にて濾過した後、上清の波長620 nmにおける吸光度を分光光度計により測定し、検量線より色素量を定量した。非特異的反応は生理食塩液を注射した場合の色素漏出量とした。対照群と被験物質投与群の差はStudent’s t-testあるいはDunnettの検定（統計ライブラリー I、両側検定、Yukms）にて平均値の検定を行った。
【０１５０】
タキキニンによる血管透過性亢進反応の誘発前30分乃至8時間前に被検薬を経口投与（10 mg/kg）した結果を表２に示す（*及び**はコントロール群に対してp<0.05及びp<0.01で有意差があることを示す）。本発明化合物26は、タキキニン拮抗物質として知られているLY-303870（CAS RN=170566-84-4）と比べて、タキキニン誘発血管透過性亢進反応に対して非常に強い抑制作用を示した。また、本発明化合物投与群において、副作用的な一般薬理症状は特に観察されなかった。
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
【発明の効果】
表１に示されるように、本発明ピペラジン誘導体は優れたタキキニン受容体拮抗活性を示した。この拮抗活性はこれまで報告されているタキキニン拮抗剤の活性では最強に属するものである。また、in vivoの試験系においても本発明化合物は、タキキニン誘発血管透過性亢進反応に対して強い抑制作用を示した（表２）。さらに本発明化合物は、ラットやモルモットに経口投与した血中動態試験においても良好な血中移行性と長い血中半減期を示し、各種動物の血漿中においても極めて安定であった。上記のとおり、本発明ピペラジン誘導体は新規な構造を有する強力なタキキニン受容体拮抗物質であり、好ましい体内動態を示すことから医薬品として望ましい特性を有するものであり、その有用性は非常に高い。
【産業上の利用分野】
本発明は、新規ピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及びそれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキキニンは、類似の構造をもつ一群のペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）が代表的なものである。それらは生体に広く分布する神経ペプチドであるが、その生理的機能が最も詳しく研究されているものがサブスタンスＰである。サブスタンスＰは降圧作用、平滑筋収縮作用、唾液分泌促進作用、ニューロン興奮作用、疼痛反応誘発作用等を示す１１個のアミノ酸からなるペプチドであり、消化器系疾患、神経系疾患、呼吸器系疾患など種々の疾患に関係していることが知られており、特に炎症、アレルギー、カルチノイド症候群、慢性疼痛、頭痛、クローン病、鬱病、嘔吐等に深く関与していることが示唆されている。従って、サブスタンスＰ等のタキキニンに対する拮抗剤は、抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋弛緩薬、鎭痙薬等の薬剤として有用である。
【０００３】
上記のようなタキキニンの関与する疾患の治療薬を開発する目的で種々の抗タキキニン化合物が開発・報告されている（例えば、特許文献１乃至３及び非特許文献１乃至３等を参照）。しかし、これまでに見出された化合物は、血中への移行性が悪いなど体内動態の面や安全性の面に問題があり、医薬品として承認を受け市販された抗タキキニン薬は未だない。
【０００４】
【特許文献１】
特表平６−５０９３３２号公報
【特許文献２】
特表平６−５０９０８７号公報
【特許文献３】
特表平６−５０９０９０号公報
【非特許文献１】
「Bioorganic &. Medicinal Chemistry Letters」、第4巻、第16号、p.1903-1908 (1994年)
【非特許文献２】
「Journal of Medicinal Chemistry」、第41巻、p.4623-4635 (1998年)
【非特許文献３】
「Journal of Medicinal Chemistry」、第43巻、p.4416-4427 (2000年)
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明は上述したような従来技術の問題点を解決するものであり、体内動態に優れ且つ安全な抗タキキニン薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはピペラジン誘導体について鋭意研究を行った結果、下記構造式（Ｉ）で表される新規ピペラジン誘導体が優れた抗サブスタンスP作用を有し、医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は下記一般式（I）で表されるピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及び該化合物を有効成分として含有する抗タキキニン薬等の医薬に関する。
【化２】
（a） トリアゾロニル
（b） テトラゾリル
（c） ジメチルアミノメチルトリアゾリル
（d） 燐酸トリアゾロニル
（e） ピリジル
（f） ジメチルアミノ
（g） シアノ
（h） ピロリジノ
（i） アミノ
（j） フェニル
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表し、R4、R5は独立して各々水素、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルを表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す。]
【０００８】
前記一般式（I）の置換基において、低級アルキルとは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチルブチル等の炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝状のアルキル基、さらに好ましくは炭素数１乃至４の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表す。
【０００９】
低級アルコキシとは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基、さらに好ましくは炭素数１乃至４の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を表す。
【０００１０】
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１） 前記一般式（I）で表されるピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
（２） X1が酸素である上記（１）記載のピペラジン誘導体。
（３） X2が酸素である上記（２）記載のピペラジン誘導体。
（４） X3が水素である上記（３）記載のピペラジン誘導体。
（５） ｎが１である上記（４）記載のピペラジン誘導体。
（６） R1がメチルである上記（５）記載のピペラジン誘導体。
（７） R2がトリアゾロニルメチルである上記（６）記載のピペラジン誘導体。
（８） R3が水素である上記（７）記載のピペラジン誘導体。
（９） R4がメタ位である上記（８）記載のピペラジン誘導体。
（１０） R4がトリフルオロメチルである上記（９）記載のピペラジン誘導体。
（１１） R5がメタ位である上記（１０）記載のピペラジン誘導体。
（１２） R5がトリフルオロメチルである上記（１１）記載のピペラジン誘導体。
（１３） 上記（１）記載のピペラジン誘導体を有効成分として含有する医薬。
（１４） 抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋弛緩薬または鎭痙薬である上記（１３）記載の医薬。
【００１１】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
(5R,6R)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１]
6-フェネチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２]
4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)-6-フェネチル-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物３]
6-フェネチル-5-フェニル-4-(4H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物５]
(5S,6R)-6-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物６]
(5S,6S)-6-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物７]
(5S,6S)-2-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-3-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物８]
(5S,6R)-2-フェネチル-3-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物９]
(5S,6S)-2-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物１０]
(5S,6S)-6-(2-メトキシフェノキシエチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１１]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２]
tert-ブチル5-[{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル}メチルカルバモイル]-4-メチル-3-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物１３]
(5S,6S)-4-(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-リル)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(2-ピロリジン-1-イルアセチル)ピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１５]
(5S,6S)-2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]アセトアミド塩酸塩[化合物１６]
(5S,6S)- [3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]アセトニトリル塩酸塩[化合物１７]
(5S,6S)- 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボニトリル[化合物１８]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(2H-テトラゾ-5-イル)ピペラジン-2-オン[化合物１９]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(2-ジメチルアミノアセチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２０]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(4H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物２１]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル-4-(2-ピリジン-4-イルアセチル)ピペラジン-2-オン[化合物２２]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メタンスルホニル-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２３]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]トリアゾ-4-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物２５]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]
(5R,6R)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２７]
6-オキソ-3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラジン-2-カルボン酸 (3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)メチルアミド[化合物２８]
(5R,6R)-4-ベンジル-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２９]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物３０]
(2R,3R)-1-ベンジル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物３１]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物３２]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-p-トリルピペラジン-2-オン[化合物３３]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-p-トリルピペラジン-2-オン[化合物３４]
(5S,6S)-5-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-フェニルピペラジン-1-イルメチル]-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン２塩酸塩[化合物３５]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物３６]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物３７]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物３８]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物３９]
(5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン [化合物４０]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物４１]
(5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-p-トリルピペラジン-2-オン[化合物４３]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メチルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４４]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４５]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-プロピル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４６]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-イソプロピルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４７]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４８]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物４９]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(3-メチルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物５０]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-エチルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物５１]
(5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物５２]
【００１２】
上記の本発明化合物中、最も作用が強く好ましい化合物として、 (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]を挙げることができる。
【００１３】
以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式（I）で表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。
【００１４】
一般式（I）の化合物は、一般式（II）の化合物のアルキル化、アミド化、クロスカップリング反応により得られる。例えば、アルキル化反応はハロゲン化物あるいはメシレート化合物を用い、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などの塩基の存在下にて行うことができる。縮合反応はDCC（1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、WSC（水溶性カルボジイミド）・HCl 等の縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法を用いることにより行うことができる。この反応は、DMF（ジメチルホルムアミド）、水、アセトンまたはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化３】
一般式（II）の化合物は、一般式（III）の化合物のアルキル化反応により合成することができる。より選択的に目的とする化合物を得るためには、アミノ基t-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、アミド部分のアルキル化反応を行うのが好ましい。アルキル化反応は、水素化ナトリウムなど塩基存在下、好ましくはDMF、THF（テトラヒドロフラン）あるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、 -20 ℃ から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化４】
一般式（III）の化合物は、一般式（IV）の化合物の接触還元反応により合成することができる。好ましくは、パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金などの還元触媒の存在下にて、水素雰囲気下で反応することができる。反応は酢酸、メタノール、エタノールあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化５】
一般式（IV）の化合物は、一般式（V）のベンゾイルアミノ化合物とベンジルオキシカルボニルグリシンとの脱水縮合反応により合成することができる。縮合反応はDCC、WSC・HCl などの縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法によって行うことができる。酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うのが好ましい。
【化６】
一般式（V）のベンゾイルアミノ化合物は、一般式（VI）のワインレブ（Weinreb）アミド化合物と求核試薬との反応により合成することができる。目的化合物をより選択的に得るためには、アミノ基をt-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、アミド部分のフェニル化反応を行うのが好ましい。この反応は、適宜官能基化されたフェニルマグネシウムブロミドなどのグリニヤール試薬、フェニルリチウム試薬等と反応させて行うことができる。好ましくは、THF、エーテルあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、 -78 ℃ から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化７】
一般式（VI）のワインレブ（Weinreb）アミド化合物は、一般式（VII）のセリン誘導体とメトキシメチルアミンとの脱水縮合反応により合成することができる。目的化合物をより選択的に得るために、アミノ基をt-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、カルボキシル基部分の反応を行うのが好ましい。縮合反応はDCC、WSC・HCl 等の縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法を用いることにより行うことができる。好ましくは、酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化８】
一般式（VII）のセリン誘導体は、一般式（VIII）のセリン誘導体と適宜官能基化されたベンゼン誘導体とのアルキル化反応、脱水縮合反応、クロスカップリング反応によって合成することができる。目的化合物をより選択的に得るために、アミノ基をt-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護した後、反応を行うのが好ましい。アルキル化反応はハロゲン化物あるいはメシレート化合物を用い、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの塩基の存在下にて行うことができる。縮合反応はDCC、WSC・HCl などの縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法を用いることができる。好ましくは酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。
【化９】
一般式（VIII）のセリン誘導体としては、例えば X2 = O、X3 = H2 である場合はセリンであり、X2 = O、X3 = O である場合はアミノマロン酸である。
【００２２】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき或いは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。
【００２３】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することができる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００２４】
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００２５】
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
【００２６】
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
【００２７】
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化することが可能である。
【００２８】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500を一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
【００２９】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３０】
【実施例】
出発原料は、アルドリッチ・ケミカルカンパニーインコーポレイテッド又は東京化成（株）等から購入することができる。融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した（温度計の補正は行っていない）。1H-NMRはBruker ARX500型核磁気共鳴装置で測定し、ケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS（テトラメチルシラン）（δ= 0 ppm）を基準としてppmで表した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZH（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用し、UVランプおよび5%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。
【００３１】
実施例１．
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の製造。
D-セリン（25 g, 238 mmol）とトリエチルアミン（35 mL, 250 mmol）を水（400 mL）に溶かし、Boc2O（50.2 g, 230 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応溶液を酢酸エチル（200 mLx2）で洗浄し、水層を2 mol/L塩酸でpH 2とした。酢酸エチル（200 mLx5）で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を溜去し、無色油状物質として Boc-D-Ser を44.4 g（91 %）得た。
得られたBoc-D-Ser（44.4 g, 216 mmol）をDMF（500 mL）に溶かし、氷浴で0℃に冷却した後、水素化ナトリウム（18.4 g, 460 mmol）を徐々に加えた。0℃で２時間かき混ぜた後、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド（42 mL, 230 mmol）の DMF (100 mL) 溶液を30分かけて滴下した。０℃で２時間、室温で20時間かき混ぜた後、水（1 L）を加え反応を停止させた。へキサン（250 mLx2）で洗浄した後、水層を2 mol/L塩酸でpH2とした。酢酸エチル（250 mLx4）で抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下にて溶媒を溜去して淡褐色油状物質として (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を 76.6 g（82 %）得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 9H), 3.73-3.79 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96-8.03 (m, 3H), 12.65 (brs, 1H).
【００３２】
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドの製造。
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（76.6 g, 176 mmol）、N-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩（18.53 g, 190 mmol）及びトリエチルアミン（25.6 mL, 190 mmol）の塩化メチレン（400 mL）溶液にWSC・HCl（36.42 g, 190 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を減圧下にて溶媒を溜去し淡褐色油状物として(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドを 76.4 g（92 %）得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.37 (s, 9H), 3.11 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H).
【００３３】
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドの製造。
(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミド（76.4 g, 161 mmol）のジオキサン（200 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液（200 mL, 800 mmol）を加えた。室温で２時間かき混ぜた後、減圧下にて溶媒を溜去した。残渣油状物を塩化メチレン（400 mL）に溶かし、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシン（35.56 g, 170 mmol）、トリエチルアミン（24 mL, 170 mmol）、WSC・HCl（32.58 g, 170 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 49:1）で精製し、黄褐色油状物として (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドを 74.5 g （82 %） 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (brs, 3H), 3.62-3.73 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 8.00 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.2 Hz, 1H).
【００３４】
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1-プロパノン-2-イル}アセトアミドの製造。
マグネシウム（13.12 g, 540 mmol）とブロモベンゼン（57 mL, 540 mmol）から調製したグリニャール試薬の THF（200 mL）溶液に、(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミド（76.34 g, 135 mmol）の THF（150 mL）溶液を氷冷下に滴下した。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜ、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水（500 mL）に加えた。酢酸エチル（200 mLx3）で抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を溜去して析出した粗結晶を酢酸エチル、エーテル、石油エーテルから再結晶して 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1-プロパノン-2-イル}アセトアミドを 33.83 g（43 %）得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.66-3.71 (m, 2H), 3.84 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.97-8.00 (m, 3H), 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H).
【００３５】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物５]の製造。
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1-プロパノン-2-イル}アセトアミド (22 g, 49 mmol) のエタノール (400 mL) 溶液に、5%パラジウム炭素 (2 g) を加え水素雰囲気下で８時間攪拌後、触媒を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:1）で精製した後、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液 (1.5 mL) を加えて塩酸塩として結晶化させた。結晶を濾別乾燥し、白色結晶として (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン 塩酸塩 [化合物５] を 13 g (88 %) 得た。Mp. 219-221 ℃. [α]D = 99.7 ° (c1, MeOH).1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.36-3.42 (m, 2H), 3.71 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.74 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H).
【００３６】
実施例２．
(5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートの製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン 塩酸塩 [化合物５] (3.0 g, 7.3 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (2.5 mL, 14.6 mmol)、N'-(2-クロル-1-イミノエチル)ヒドラジンカルボン酸メチル (1.8 g, 11.0 mmol) を加えた。室温で８時間攪拌後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:1）で精製し、白色結晶として (5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートを 3.5 g (86 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.10 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 4.42 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.91 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
【００３７】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２] の製造。
(5S,6S)-メチル N'-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル]ヒドラジンカルボキシレート (5.2 g, 9.3 mmol) のDMF (100 mL) 溶液を 14０℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を放冷後、水 (300 mL) に加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:1）で精製、白色結晶として (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン [化合物１２] を 2.5 g (51 %) 得た。Mp. 138-14０℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J =17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J =17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J =12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J =12.8 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]D = 52.3 ° (c1, MeOH).
【００３８】
実施例３．
(5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]ホスホネートの製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２] (0.74 g, 1.4 mmol)、テトラベンジルピロリン酸 (TBPP) (0.92 g, 1.7 mmol) の THF (20 mL) 溶液を氷浴で冷却し、NaHMDS（ヘキサメチルジシラザンナトリウム） (0.64 g, 3.5 mmoL) の THF (5 mL) 溶液を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物に飽和重曹水を加えて反応を終了した。生成物をエーテルで抽出し、0.5 mol/L 硫酸水素カリウム、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し精製した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて留去し、(5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]ホスホネートを 1.11 g (99 %) 得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99-3.40 (m, 6H), 3.99-4.12 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 2H), 5.13-5.23 (m, 4H), 7.27-7.37 (m, 15H), 7.89 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
【００３９】
(5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]の製造。
(5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]ホスホネート (1.11 g, 1.4 mmol)、20%水酸化パラジウム−炭素 (0.12 g)、N-メチル-D-グルカミン (0.49 g, 25 mmol) のメタノール (25 mL)及び水 (5 mL) 溶液を水素雰囲気下で1時間かき混ぜた。触媒を濾別、濾液を減圧下で濃縮後、残渣にメタノール (8 mL)、イソプロパノール (40 mL) を加え生成物を結晶化させ濾取した。その結晶に再びエーテル (50 mL)、水 (50 mL) 加え溶解後 3000 rpm で15 分間遠心し、水層を分離した。分離した水層に再びエーテル (50 mL) を加え遠心分離した。水層を集めて、凍結乾燥し (5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]を 0.9 g (64 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68 (brs, 9H), 3.08-3.22 (m, 7H), 3.33-3.47 (m, 6H), 3.62-3.75 (m, 11H), 3.77-3.80 (m, 7H), 4.11-4.20 (m, 5H), 4.47-4.56 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 5H), 7.83 (s, 3H).
【００４０】
実施例４．
(2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボキシレートの製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物５](10.0 g, 24.3 mmol)、トリエチルアミン (3.7 mL, 26.7 mmol) のジクロロメタン溶液に、Boc2O (5.8 g, 26.7 mmol) を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を希塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて留去し (2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボキシレートを 11.6 g (90 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.37 (br, 9H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.99-4.19 (br, 3H), 4.58 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 5.01-5.28 (br, 1 H), 7.11 (brs, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 8.04 (s, 3H), 8.19 (brs, 1H).
【００４１】
(2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
(2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート (6.6 g, 12.4 mmol)、ヨウ化メチル (1.0 mL, 16.1 mmol) の THF (50 mL) 溶液に、０℃で水素化ナトリウム (0.55 g, 13.6 mmol) を加えた。反応混合物を一晩攪拌後、水を加え反応を停止させた。生成物をエーテルで抽出し、0.5 mol/L 硫酸水素カリウム、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し精製した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて留去し(2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレートを 6.5 g (96 %) 得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.43 (br, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.55 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.91 (s, 2H), 8.02 (s, 1H).
【００４２】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２４]の製造。
(2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート （6.5 g, 11.9 mmol）のジオキサン（100 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液（15 mL, 59.5 mmol）を加えた。室温で２時間かき混ぜた後、減圧下にて溶媒を溜去し (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩 [化合物２４] を5.5 g (96 %) 得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (s, 3H), 2.93-3.17 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.66 (ABq, J=13.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.40 (brs, 1H), 11.0 (brs, 1H).
【００４３】
実施例５．
(2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートの製造。
(5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートと同様の方法で、(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２４] (5.5 g, 11.4 mmol)、アセトニトリル (50 mL) 、ジイソプロピルエチルアミン (6.0 mL, 34.2 mmol)、N'-(2-クロル-1-イミノエチル)ヒドラジンカルボン酸メチル (2.8 g, 17.1 mmol) から白色結晶として (2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレートを 6.4 g (97 %) 得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.21 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.68-3.76 (m, 5H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.42 (ABq, J=12.4, 2H), 5.51-5.58 (br, 2H), 7.27-7.36 (m, 6H), 7.56 (s, 2H), 7.77 (s, 1H).
【００４４】
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]の製造。
(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１２]と同様の方法で (2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレート (6.4 g, 11.1 mmol)、DMF (50 mL) から白色結晶として (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]を 4.5 g (69 %) 得た。Mp 108-111 ℃. [α]D = 38.3 °(c1, MeOH). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.51-2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.11 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 4.13 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
【００４５】
実施例６．
前記実施例１中の出発原料である D-セリンの代わりに各最終生成物に対応する適当な出発原料を用い、上記実施例に記載の方法に従った同様の方法で、上記以外の化合物１乃至５２を製造した。
【００４６】
〔製造原料〕
出発原料および使用した化合物、試薬類は以下のとおりである。
[化合物１]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C（パラジウムカタリスト）、塩化水素
【００４７】
[化合物２]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００４８】
[化合物３]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド
【００４９】
[化合物４]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、クロルアセトニトリル、ホルミルヒドラジン、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド
【００５０】
[化合物５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００５１】
[化合物６]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム
【００５２】
[化合物７]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム
【００５３】
[化合物８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、水素化リチウムアルミニウム
【００５４】
[化合物９]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-フェニルエチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、水素化リチウムアルミニウム
【００５５】
[化合物１０]：D-フェニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、水素化リチウムアルミニウム
【００５６】
[化合物１１]：D-セリン、2-メトキシフェノール、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、トリフェニルホスフィン、ジエチルアザカルボジイミド
【００５７】
[化合物１２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ナトリウムメトキシド、ジイソプロピルエチルアミン
【００５８】
[化合物１３]：セリン、N-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル]-N-メチルアミン、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、TPAP、N-メチルモルホリン-N-オキシド
【００５９】
[化合物１４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ジフェニルカーボンシアノイミデート、ヒドラジン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６０】
[化合物１５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ピロリジノ酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６１】
[化合物１６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトアミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６２】
[化合物１７]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６３】
[化合物１８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、臭化シアン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６４】
[化合物１９]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、臭化シアン、アジ化ナトリウム、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン、塩化アンモニウム
【００６５】
[化合物２０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ジメチルアミノ酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６６】
[化合物２１]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、ホルミルヒドラジン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６７】
[化合物２２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、4-ピリジル酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６８】
[化合物２３]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、メタンスルホニルクロリド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００６９】
[化合物２４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７０】
[化合物２５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリウム、ジメチルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７１】
[化合物２６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００７２】
[化合物２７]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７３】
[化合物２８]：セリン、N-[3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル]-N-メチルアミン、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、TPAP、N-メチルモルホリン-N-オキシド
【００７４】
[化合物２９]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ベンジルブロミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７５】
[化合物３０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７６】
[化合物３１]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ベンジルブロミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン、水素化リチウムアルミニウム
【００７７】
[化合物３２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００７８】
[化合物３３]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン
【００７９】
[化合物３４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８０】
[化合物３５]：セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ベンジルブロミド、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化リチウムアルミニウム
【００８１】
[化合物３６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００８２】
[化合物３７]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素
【００８３】
[化合物３８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８４】
[化合物３９]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリウム、ジメチルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン
【００８５】
[化合物４０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８６】
[化合物４１]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリウム、ジメチルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン
【００８７】
[化合物４２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、テトラベンジルピロホスフェート、N-メチル-D-グルカミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８８】
[化合物４３]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００８９】
[化合物４４]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９０】
[化合物４５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９１】
[化合物４６]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化プロピル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９２】
[化合物４７]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-イソプロピルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９３】
[化合物４８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９４】
[化合物４９]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９５】
[化合物５０]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、3-メチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９６】
[化合物５１]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-エチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９７】
[化合物５２]：D-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド
【００９８】
上記の原料類を用いて製造して得られた本発明化合物の物性データ（NMR）を以下に示す。
〔化合物１〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.28-3.41 (m, 2H), 3.81 (ABq, J=16.7 Hz, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.80 (d, J=3.8 Hz, 1H), 9.76 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H).
【００９９】
〔化合物２〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37-1.41 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 3.68 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.53 (brs, 1H), 7.00 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.65-7.67 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
【００１００】
〔化合物３〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.19 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.94 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.47-3.49 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 11.30 (s, 1H).
【００１０１】
〔化合物４〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.42 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 3H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 7.02 (brs, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 5H), 8.04-8.13 (m, 1H), 13.79 (d, J=32.1 Hz, 1H).
【０１０２】
〔化合物６〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37-1.40 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 2,65-2.68 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.92 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.65-7.66 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
【０１０３】
〔化合物７〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.38 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2,65-2.71 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 4H), 3.89 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.89-7.03 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
【０１０４】
〔化合物８〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.40-3.59 (m, 5H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.00 (s, 3H), 10.70 (brs, 4H).
【０１０５】
〔化合物９〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.58 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 3H), 3.72-3.73 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.57 (d, J=11.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 10.26 (brs, 4H).
【０１０６】
〔化合物10〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.54 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.54 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.68-7.75 (m, 2H), 10.29 (brs, 4H).
【０１０７】
〔化合物11〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.15-4.16 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.82-7.01 (m, 4H), 7.40-7.53 (m, 5H), 8.81 (d, J=3.5 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
【０１０８】
〔化合物13〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.99-3.03 (s, 3H), 4.18 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.43-4.74 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.40-7.75 (s, 2H), 7.91-8.00 (s, 1H).
【０１０９】
〔化合物14〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25-3.28 (m, 2H), 3.79 (d, J=18.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.56 (ABq, J=12.6 Hz, 2H), 5.16 (d, J=4.2 Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 7.18-7.19 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 8.03 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 10.93 (brs, 1H).
【０１１０】
〔化合物15〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84-1.98 (m, 4H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.26-3.57 (m, 4H), 4.14-4.63 (m, 7H), 5.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 8.05-8.07 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H).
【０１１１】
〔化合物16〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26-3.29 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.62 (ABq, J = 16.0 Hz, 2H), 4.30 (brs, 1H), 4.50 (ABq, J=12.7 Hz, 2H), 4.76 (brs, 1H), 7.33-7.34 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
【０１１２】
〔化合物17〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.34-3.61 (m, 6H), 3.71-3.74 (m, 1H), 4.03 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.48 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.90 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
【０１１３】
〔化合物18〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26-3.29 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.12 (ABq, J=16.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.91 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.98 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０１１４】
〔化合物19〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24-3.27 (m, 2H), 4.16 (ABq, J=16.5 Hz, 2H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 5.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H), 8.06 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 15.07 (brs, 1H).
【０１１５】
〔化合物20〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09 (s, 2H), 2.12 (s, 4H), 2.92-3.40 (m, 4H), 4.06-4.46 (m, 3H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.53 (ABq, J=3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 3H), 8.23 (s, 1H).
【０１１６】
〔化合物21〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96-3.08 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.52 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.83-7.84 (m, 3H), 7.92-8.32 (s, 1H).
【０１１７】
〔化合物22〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.17-3.45 (m, 3H), 3.82 (ABq, J=3.4 Hz, 2H), 4.13-4.15 (m, 1H), 4.35 (ABq, J=16.7 Hz, 2H), 4.60-4.62 (m, 2H), 5.34-5.52 (m, 1H), 6.95-7.38 (m, 7H), 8.04-8.08 (m, 3H), 8.30-8.45 (m, 3H).
【０１１８】
〔化合物23〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.02 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.55 (ABq, J=12.6 Hz, 2H), 5.04 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.02 (s, 3H), 8.37 (s, 1H).
【０１１９】
〔化合物25〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 6H), 3.30-3.59 (m, 8H), 3.99 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.46 (ABq, J=12.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.67 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).
【０１２０】
〔化合物27〕：Mp. 138-14０℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]D = -52.3 ° (c1, MeOH).
【０１２１】
〔化合物28〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68-2.84 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.40-4.74 (s, 2H), 7.26-7.64 (m, 6H), 7.96-8.09 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H).
【０１２２】
〔化合物29〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00 (ABq, J=17.1 Hz, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.42-4.45 (m, 2H), 4.00-4.02 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 4.46 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.17-7.37 (m, 10H), 7.89 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０１２３】
〔化合物30〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98-3.00 (br, 1H), 3.30-4.42 (m, 4H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.41 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H).
【０１２４】
〔化合物31〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.48 (br, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.81-3.07 (m, 3H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.29-4.50 (m, 3H), 7.24-7.40 (m, 10H), 7.82 (s, 2H), 7.96 (s, 1H).
【０１２５】
〔化合物32〕：Mp 129-132 ℃. [α]D = 50.1 ° (c1, MeOH). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.20 (bs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.97-3.98 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 4.41 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.31 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
【０１２６】
〔化合物33〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 2.92-3.44 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.19-4.20 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H).
【０１２７】
〔化合物34〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (ABq, J=17.0 Hz, 2H), 3.17-3.18 (m, 2H), 3.27-3.28 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.46 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.15 (4, 4H), 7.89 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
【０１２８】
〔化合物35〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.61-2.64 (m, 1H), 3.00 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.21 (ABq, J=14,5 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 4.59 (ABq, J=12.7 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.95 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 11.34 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).
【０１２９】
〔化合物36〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.43 (ABq, J=11.2 Hz, 2H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 4.65 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 5.27-5.31 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H).
【０１３０】
〔化合物37〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.92 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.65 (ABq, J=13.5 Hz, 2H), 5.09-5.13 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.33 (brs, 1H), 10.91 (brs, 1H).
【０１３１】
〔化合物38〕：Mp 212-213 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95-2.97 (m, 4H), 3.12 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.53 (d, J=23.7 Hz, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.15 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.42 (s, 1H).
【０１３２】
〔化合物39〕：Mp 213-216 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.69-3.72 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.43 (d, J=12.7 Hz, 3H), 4.54 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.82-5.79 (br, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.33-7.53 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.15-8.46 (br, 1H), 10.69 (brs, 1H).
【０１３３】
〔化合物40〕：Mp. 138-14０℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]D = -52.3 ° (c1, MeOH).
【０１３４】
〔化合物41〕：Mp 142-145 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.76-3.88 (m, 4H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 3H), 4.59 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.89-5.79 (br, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.51-7.53 (br, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.77 (brs, 1H).
【０１３５】
〔化合物43〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.03 (ABq, J=16.9 Hz, 2H), 3.53 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.65-3.66 (m, 2H), 3.76-3.77 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 11.41 (s, 1H).
【０１３６】
〔化合物44〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.94-3.11 (m, 3H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.51-4.43 (m, 6H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0, 2H), 7.35 (d, J=8.0, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 2H), 11.42 (s, 1H).
【０１３７】
〔化合物45〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.96-3.13 (m, 3H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.50-4.07 (m, 5H), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.47 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１３８】
〔化合物46〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.83 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.97-3.83 (m, 9H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１３９】
〔化合物47〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.11-1.15 (m, 6H), 2.81-3.72 (m, 11H), 4.08-4.09 (m, 1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0, 2H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 2H), 11.42 (s, 1H).
【０１４０】
〔化合物48〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.92-3.77 (m, 13H), 4.06-4.07 (m, 1H), 4.50 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0, 2H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.27 (s, 2H), 11.40 (s, 1H).
【０１４１】
〔化合物49〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.96-3.81 (m, 9H), 4.07-4.08 (m, 1H), 4.47 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１４２】
〔化合物50〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.25 (s, 3H), 2.91-3.10 (m, 5H), 3.58-3.84 (m, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.05-7.29 (m, 4H), 7.72 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
【０１４３】
〔化合物51〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.08-1.13 (m, 3H), 2.50-3.75 (m, 12H), 4.08-4.09 (m, 1H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0, 2H), 7.36 (d, J=8.0, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１４４】
〔化合物52〕：1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.94-3.78 (m, 12H), 4.01-4.02 (m, 1H), 4.51 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0, 2H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.25 (s, 2H), 11.38 (s, 1H).
【０１４５】
実施例７．ヒトNK1受容体バインディングアッセイ
コンフルエントな状態のヒトNK1-CHO細胞培養フラスコより上清を取り除き、トリプシン (0.25%)-EDTA (1 mmol/L) (GIBCO) を加えて、細胞を剥離して回収した。バッファーA〔pH 7.5、Tris-HCl 50 mmol/L、NaCl 150 mmol/L、0.02% BSA（ウシ血清アルブミン）〕にて1回洗浄（1000 rpm、5分）した後、細胞数を調整してアッセイ用バッファー〔0.04 mg/mL bacitracin (SIGMA)、4 microgram/mL leupeptin (SIGMA)、4 microgram/mL chymostatin (SIGMA) 及び4 microgram/mL phosphoramidon (SIGMA) を加えたバッファーA〕に再浮遊した。0.3 mLのアッセイ用バッファーが入ったチューブ（TPX-12、マルエム）に、106個／本となるようにヒトNK1-CHO細胞（0.1 mL）を入れ、0.05 mLのホット溶液（3H-Sar9-SP、最終濃度0.3 nmol/L）及び0.05 mLの被験物質を添加し（0.5 mLの系）、攪拌した後、室温で60分間反応させた。反応終了後、予め0.1% ポリエチレンイミンp-70（和光純薬）溶液に浸しておいたGF/Bフィルター（径25 mm、Whatman）にて濾過し、バッファーAにて洗浄（4 mLx3回）したのち、バイヤルに入れて60℃で一夜乾燥させた。乾燥後、シンチレーター（AL-1、トルエンベース、DOJINDO）10 mLを加えて、dpmを液体シンチレーションカウンタにて計測した（1バイヤルあたり5分間）。
【０１４６】
非特異的結合は被験物質の代わりに0.01 mmol/LのサブスタンスPを添加した時のdpmとした。実験はduplicateにて行い、少なくとも3回の実験を繰り返した。IC50値はプロビット法（統計ライブラリーII、Yukms）を用いて算出した。
結果の一例を表1に示す。本発明化合物はヒトNK1レセプターバインディングアッセイにおいて、非常に強力な拮抗活性を示した。
【０１４７】
【表１】
実施例８．In vivo タキキニン受容体拮抗作用
本発明化合物および合成したLY-303870を0.5% カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁・溶解し、6週齢のHartley系SPF雄性モルモットに、5 mL/kgの投与用量で経口投与した。
【００１４９】
剪毛したモルモットにエーテル麻酔下で1% エバンスブルー生理食塩液（1 mL/体重500 g）を前肢静脈内に注入した直後に、生理食塩液に溶かしたサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）のをそれぞれ1 pmole/site、100 pmole/site及び100 pmole/siteとなるように背部皮内へ注射（0.05 mL/site）して血管透過性亢進反応を惹起した。30分後、動物を断頭して放血致死せしめ、皮膚を頭側より剥離し、青染部の漏出色素量を測定した。すなわち、青染部を皮革用ポンチ（直径16 mm）にて切り取り、2片ずつチューブにいれ、1 mLの2 mol/L水酸化カリウム溶液を加えて蓋をして37℃で一夜放置した。充分に撹伴した後、6 mLの2 mol/Lリン酸：アセトン (1：3) 混液を加えて10分間振騰してエバンスブルーを抽出した。沈査を濾紙にて濾過した後、上清の波長620 nmにおける吸光度を分光光度計により測定し、検量線より色素量を定量した。非特異的反応は生理食塩液を注射した場合の色素漏出量とした。対照群と被験物質投与群の差はStudent’s t-testあるいはDunnettの検定（統計ライブラリー I、両側検定、Yukms）にて平均値の検定を行った。
【０１５０】
タキキニンによる血管透過性亢進反応の誘発前30分乃至8時間前に被検薬を経口投与（10 mg/kg）した結果を表２に示す（*及び**はコントロール群に対してp<0.05及びp<0.01で有意差があることを示す）。本発明化合物26は、タキキニン拮抗物質として知られているLY-303870（CAS RN=170566-84-4）と比べて、タキキニン誘発血管透過性亢進反応に対して非常に強い抑制作用を示した。また、本発明化合物投与群において、副作用的な一般薬理症状は特に観察されなかった。
【０１５１】
【表２】
【発明の効果】
表１に示されるように、本発明ピペラジン誘導体は優れたタキキニン受容体拮抗活性を示した。この拮抗活性はこれまで報告されているタキキニン拮抗剤の活性では最強に属するものである。また、in vivoの試験系においても本発明化合物は、タキキニン誘発血管透過性亢進反応に対して強い抑制作用を示した（表２）。さらに本発明化合物は、ラットやモルモットに経口投与した血中動態試験においても良好な血中移行性と長い血中半減期を示し、各種動物の血漿中においても極めて安定であった。上記のとおり、本発明ピペラジン誘導体は新規な構造を有する強力なタキキニン受容体拮抗物質であり、好ましい体内動態を示すことから医薬品として望ましい特性を有するものであり、その有用性は非常に高い。
Claims (5)
- 下記一般式（I）で表されるピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
（a） トリアゾロニル
（b） テトラゾリル
（c） ジメチルアミノメチルトリアゾリル
（d） 燐酸トリアゾロニル
（e） ピリジル
（f） ジメチルアミノ
（g） シアノ
（h） ピロリジノ
（i） アミノ
（j） フェニル
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表し、R4及びR5は独立して各々水素、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルを表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す。] - （５S，６S）−６−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル｝−1−メチル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１H−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−５−フェニルピペラジン−２−オン並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 請求項１或いは２記載のピペラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する医薬。
- 抗タキキニン薬である請求項３記載の医薬。
- 制吐剤である請求項３記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003043980A JP4378088B2 (ja) | 2002-02-22 | 2003-02-21 | ピペラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-45562 | 2002-02-22 | ||
| JP2002045562 | 2002-02-22 | ||
| JP2003043980A JP4378088B2 (ja) | 2002-02-22 | 2003-02-21 | ピペラジン誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003313173A JP2003313173A (ja) | 2003-11-06 |
| JP2003313173A5 JP2003313173A5 (ja) | 2006-04-06 |
| JP4378088B2 true JP4378088B2 (ja) | 2009-12-02 |
Family
ID=29551838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003043980A Expired - Fee Related JP4378088B2 (ja) | 2002-02-22 | 2003-02-21 | ピペラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4378088B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2022080249A1 (ja) * | 2020-10-12 | 2022-04-21 |
-
2003
- 2003-02-21 JP JP2003043980A patent/JP4378088B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003313173A (ja) | 2003-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2419665C (en) | Novel 2-phenylpiperazine derivatives | |
| CN108290863B (zh) | 可用作人壳多糖酶抑制剂的经取代的氨基三唑 | |
| FI109532B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi | |
| TWI498115B (zh) | 咪唑羰基化合物 | |
| CN102695546B (zh) | 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物 | |
| AU709070B2 (en) | Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity | |
| CN101128432A (zh) | 用于治疗中枢神经系统疾病的四氢异喹啉化合物 | |
| TW201524953A (zh) | 治療活性化合物及其使用方法（二） | |
| US20140080788A1 (en) | Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators | |
| WO2022078414A1 (en) | Methods and compositions for targeted protein degradation | |
| TW202102474A (zh) | 吡咯化合物 | |
| WO2006000400A1 (en) | Substituted diketopiperazines as oxytocin antagonists | |
| JP2008503556A (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン | |
| KR101354421B1 (ko) | 케모카인 수용체의 다이아제판 및 피페라진 유도체 조절제 | |
| EP1641787A1 (en) | Substituted diketopiperazines and their use as oxytocyn antagonists | |
| KR20220042379A (ko) | 키티나제 억제제로서 유용한 치환된 아미노 트리아졸 | |
| JP4378088B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| KR20180050408A (ko) | 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제 | |
| JPWO2007055093A1 (ja) | 三環性化合物 | |
| WO2023049885A1 (en) | Benzimidazole and azabenzimidazole il-17 inhibitor compounds | |
| WO2012115097A1 (ja) | グリシントランスポーター阻害物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060220 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060220 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080703 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090818 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090914 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120918 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130918 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |