TW397831B - The anti-platelet-agglutination hexahydrogenated pyridine and its derivatives - Google Patents

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Kiyoyaki Katano
Shokichi Ohuchi
Tomoaki Miura
Eiki Shitara
Masaro Shimizu
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Description

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（1 ) 本發明係有關可抑制血小板凝聚之含氮雜環化合物衍 生物，以及含有至少一種此等做爲有效成份之治療及預防 血栓性疾病極爲有效之醫薬組成物。 隨著飮食之改變，高齡人口之增加，循環器系疾病已 逐漸增加，該疾病之一半左右係被視爲血栓爲原因。 活體內血栓之生成係血漿成份之血小板有極大之關連 。爲此治療及預防血栓性疾病，以往在臨床上均使可抑制 血小板機能/抑制血小板凝聚之薬劑，例如可以抑制環加 氧酶之阿斯匹林，可活化腺替酸環化酶之氯苄睡哌啶i ticlopidine )等0 近年來血小板膜上之糖蛋白已逐漸被解析出，已獲知 被稱爲GP I I b/I I I a之膜糖蛋白係做爲血纖維蛋 白原之受體發揮其功能。因此做爲具有新作用機構之抑制 血小板凝聚劑，對此GP I I b/I I I a之拮抗劑乃被 期待其有效地對上述血栓性疾病治療及預防。（Trends in pharmacological science 5 1 3卷，4 1 3頁， 1 9 9 2年）。此具有拮抗作用之化合物，習知者有單株 抗體（Ann.New York Acad.Sci.614卷，1 9 3 頁， 1991年），精胺酸—甘胺酸一天冬胺酸所成三肽衍生 物（J.Med.Chem.3 5 卷 2 0 4 0 頁 1 9 9 2 年），脒基 苯衍生物（J.Med.Chem.3 5 卷 4 3 9 3 頁，1 9 9 2 年 ，特開平4-264068號，特開平4-334351 號，EP483667、E502536、EP 525629 、EP529858、EP537980、 -----Γ-----(裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7_五、發明説明（2 ) W09 3 0 78 6 7 °W09 4 0 2 4 72 )及酪胺酸衍 生物（J.Med.Cliem.3 5 卷，4 6 4 0 頁，1 9 9 2 年） 六氫吡啶衍生物（EP5 1 2 8 3 1、EP5 4 0 3 3 4 、EP578535)等。 另一方面做爲血栓性疾病之治療劑及預防劑，則極希 望開發無出血等副作用，作用選擇性高之藥劑。 本發明人等係發現某種化合物具有 GPIIb/IIIa拮抗作用。 因此本發明係以提供具有抑制血小板凝聚作用之％穎 化合物爲其目的。 又，本發明係以提供含有具上述作用新穎化合物的醫 藥組成物爲其目的。 又，本發明係以提供包含投予具有上述作用之新穎化 合物的治療或預防血栓性疾病之方法爲目的。 另外，本發明係以提供使用具有上述作用之新穎化合 物於製造治療或預防血栓性疾病所用醫藥組成物爲目的。 本發明之本發明係以下式（I )所示化合物及藥理學 上被容許之此等的塩及溶劑化物。 I—y C—B R1—N X-Y N-D-E (!) \_/ X_Ay W R2X A 〔上述式中 A、B及C係表示CH2或C = 0， I-----^--r--f 裝------訂------1 (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3 ) X及Y係互不相同表示CH或N， D 係表示基—（CH2) k—或一（CHz) ™ — C0 — (在此k表示1〜4整數，m表示0〜3整數）， E表示以下基（II)或基（III)，
(H) (II!) -----r---r--「裝-- (請先閱讀.背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 (在此m表示1〜3整數，Z表示基 —W — (CH2) p— C00R3，在此 w 表示一 Ο — 或鍵 ，P表示1〜4整數，R 3則表示氫原子，低級烷基，或 生理條件下可被除去之酯殘基），且 R1表示氫原子或低級烷基（此烷基以1個以上氫原 子可被羥基、菌素原子、胺基、低級烷胺基、或亞胺基或 低級烷基取代一 2 -氧基二氧雜環戊烯~ 4 一基所取代） 0 R 2表示氫原子低級烷基（此低級烷基之一個以上氫 原子可被羥基、鹵素原子、胺基、羧基、低級烷氧基、低 級烷胺基、或低級烷氧羰基所取代）、苯基（此苯基之一 個以上氫原子可被羥基、鹵素原子、胺基，羧基、低級烷 氧基、低級烷胺基、低級烷氧羰基或鹵化低級烷基所取代 )、或苯低級烷基（此苯基之一個以氫原子可被羥基、鹵 訂 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 般式 示1 A7 B7 五、發明説明（4 )_ 素原子、胺基、羧基、低級烷氧基、低級烷胺基、或低級 烷氧羰基所取代）〕。 )之化合物 本說明睿中、基或基之一部份的「低級烷基」係指直 鏈或支鏈之碳數1〜6，較佳係1〜4之烷基。又，鹵素 原子係指氟原子、氯原子或溴原子或碘原子。又，「鹵化 烷基」係指其中之一個以上氫原子爲被鹵素原子所取代之 烷基而言者。 — 式（I )中，A、B、及C係表示（：112或〇=0。 本發明之較佳實施形態係A爲C = 0，其他爲C H2之化 合物爲宜。又，另一種實施形態係A、B或C之任二表示 C = 0，其餘之一表示（：只2之化合物爲宜。 式（I )中X及Y係互爲不相同表示C H或N。X爲 表示CH，Y爲表示N之化合物爲宜。 式（I )中D係表7K基—（CH2) k-（在此k係表 4整數，較佳係表示12)或基 —(CH2)m— C0 —(在此m係表示〇〜 係1〜3整數，更佳係表示1或2)，較佳係基 —(ch2) m-co -，更佳係 _CH2—co_。
E表示上述基（I I I)或基（I I I)。基（I I )及基（I I I )中，較佳係η表示1或2。即取基.2之 數係1或2爲宜。又，其取代位置係對〇爲對位或間位爲 宜。 衣紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4規^~771^_97公董 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、π 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 整數，較佳 經濟部中央棣準局員工消費合作社印衷 A7 B7五、發明説明（5 ) ~~ Z爲表示基一 W — (CH2) P_C00R3中，W係 最好表示一 0 -。又，P係最好表示1或2。r3係最好 表示氫原子或Cl-4烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基）、又 R 3表示可在生理學條件下除去之酯殘基的較佳例則有三 甲基乙醯氧基甲基、1_ (環己氧基羰氧基）乙基）、5 一（甲基一2 —氧基一1 ，3 —二氧雜環戊烯一4 —基） 甲基等。 式（I )中，R1表示氫原子或低級烷基。在此低_級 烷基之一個以上氫可被取代，其取代基具體言可爲羥基、 鹵素原子（較佳係氯、溴、氟原子）、胺基、低級烷胺基 (較佳爲甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基 )、或亞胺基、或5 ~低級烷基取代_ 2 _氧基二氧雜環 成嫌一 4 一基。 R 2表示氫原子、低級烷基、苯基、或苯基低級烷基 。在此低級烷基之一個以上氫可被取代，該取代基之具體 例可爲羥基、鹵素原子（較佳爲氯、溴、氟原子）、胺基 、羧基、低級烷氧基（較佳係甲氧基、乙氧基、正丙氧基 、異丙氧基）、低級烷胺基（較佳係甲胺基、乙胺基、丙 胺基、二甲胺基、二乙胺基）、或低級烷氧羰基（較佳係 甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基異丙氧羰基）等。又， 苯基一個以上氫可被取代，該取代基之具體例可爲羥基、 鹵素原子（較佳爲氣、溴、氟原子）、胺基、羧基、低級 烷氧基（較佳係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五 、發明説明 ( 6 ) 1 1 > 低級 焼 胺 基 ( 較佳 係 甲 胺 基、 乙 胺 基 、 丙 胺 基 、 二 甲 胺 1 1 基 、二 乙 胺 基 ) 或低 級 焼 氧羰 基 ( 較佳 係 甲 氧 羰 基 乙 1 1 氧 羰基 > 正 丙 氧 Μ 基 異 丙 氧 羰基 ) > 或 鹵 化低 級 焼 基 ( 較 /«—V 1 佳 係三 氟 化 甲 基 三 氟 乙 基 )等 0 更 可 爲 苯 基 低級 院 基 ( 請 先 閲 1 I 較佳爲 苯 甲 基 2 一 苯 乙 基 ' 3 — 苯 丙 基 ) 之 苯 基 中 一 個 讀 背 1 1 1 爲 羥 基 鹵 之 1 以 上氣 可 被 取 代 9 該 取 代 基 之具 體 例 可 素 原 子 注 意 ( 較佳 爲 氯 溴 > 氟原 子 ) 、胺 基 Λ 羧 基 > 低級 烷 氧 基 ( 事 項 再 1 1 較佳係 甲 氧 基 Ν 乙 氧 基 正 丙氧 基 、 異 丙 氧 基 ) 低 級 燒 填 寫 本 装 胺 基（ 較佳 係 甲 胺 基 乙 胺 基、 丙胺 基 二 甲 胺 基 乙 頁 '—✓ 1 1 胺 基） Λ 或低 級 焼 氧 羰 基 ( 較佳係 甲 氧 羰 基 乙 氧 羰 基 1 1 正 丙氧 抜 基 異 丙 氧 V/tll m 基 ) 、 或鹵 化 低 級 焼 基 ( 較佳 係 三 氟 1 | 化 甲基 、 三 氟 化 乙 基 ) 等 0 訂 I 式 ( I ) 所 示 化 合 物 之 具體 例 有 1 1 1 C 4 — C 4 — ( 六 氫吡 啶 — 4 — 基 ) 一 2 — 氧 基 1 1 氫吡阱 — 1 — 基 ) 乙 醯 基 〕— 鄰 伸 苯 基 二 伸 氧 基 ) 二 1 1 乙 酸， 1 C C 4 — C C 4 — ( -I -/\ 氫妣 陡 — 4 — 基 ) J、 氫吡哄 一 1 I 1 —基 ] 乙 醯 基 ) 一 鄰 伸 苯 基〕 二 伸 氧 基 ) 二 乙 酸 9 1 [ C ( 4 — ( C 4 一 ( 7^ 氫吡 啶 一 4 — 基 ) 一 2 一 氧 基 1 1 六 氫吡阱 — 1 一 基 ] 乙 醯 基 〕一 苯 氧 基 乙 酸 9 1 1 二 乙 酸 ( ( 4 — [ 〔 4 -( 六 氫 吡 啶 — 4 — 基 ) — 2 1 一 氧基 /\ 氫 吡阱 一 1 — 基 ] 乙醯 基 ) — 鄰 伸 苯 基 ) 二 伸 氧 ， 1 1 基 〕二 乙 酸 ， 1 I 苯 氧 基 乙 酸 ί ( 4 — C [4 一 ( 八 氫 吡 啶 一 4 — 基 ) 1 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 五 *發明説明 ( 7 ) 1 一 2， 6 — 二 氧基六氫吡阱 — 1 — 基 ) 乙 醯 基 ) 正 丁 酯 9 1 1 4 一 C C 4 一〔〔 4 — ( 六 氫吡 啶 — 4 — 基 ) 一 2 9 1 | 6 -二 氧 基 六 Μ吡阱- 1 — 基 ) 乙 醯 基 ) 苯 氧 基 乙 酸 1 I 苯 氧 基 乙 酸4 -〔 ( 4 一 C C 4 — ( 7^ 氫吡 啶 — 4 一 請 先 聞 1 1 | 基 )- 2 > 3 一二氧基 六 氫吡阱 一 1 _ 基 ) 乙 醯 基 ) 正 丁 讀 背 1 1 Sr I 酯 9 之 注 1 | 意 I 4 一 C 4 —〔〔 4 — ( 六 氫吡 啶 — 4 一 基 ) 一 2 9 事 項 1 I 再 I 3 _ 二 氧 基 六 氫吡阱- 1 — 基 ) 乙 醯 基 ) 苯 氧 基 乙 酸 9 f 窝 jr 裝 苯 氧 基 乙 酸4 -〔 ( 4 一 C ( 4 一 ( 六 氫吡 啶 一 4 一 頁 1 | 基 )一 2 9 5 一二氧基 六 氫吡阱 一 1 — 基 乙 醯 基 ) 正 丁 1 I 酯 9 1 1 1 4 一 ( C 4 —〔〔 4 — ( 六 氫吡 陡 — 4 — 基 ) — 2 1 訂 5 —二 氧 基 六 氫吡阱- 1 — 基 ) 乙 醯 基 ) 苯 氧 基 乙 酸 1 1 苯 氧 基 乙 酸4 -〔 C 4 一 C C 4 一 ( 六 氣 吡 陡 — 4 一 1 1 基 )- 2 — 氧 基六氫吡阱 — 1 — 基 ) 乙 醯 基 正 丁 酯 • 1 | 塩酸塩 9 及 1 苯 氧 基 乙 酸4 —〔 ( 4 — C 4 — ( 氣 吡 啶 — 4 — 1 1 I 基 )- 2 — 氧 基六氫吡哄 一 1 — 基 乙 醯 基 乙 酯 0 I 1 本 發 明 之 化合物可 成 爲 其塩 0 此 類 培 可 爲 藥 理 學 上 可 1 1 容 許之 非 毒 性塩。較佳 係 有 例 如 鈉 塩 、 鉀 > 鎂 \ 鈣 塩 1 等 無機垴 Λ 三 氟化乙酸 塩 酸 塩 N 硫 酸 塩 、 草 酸 甲 1 1 磺 酸塩 檸 樺 酸塩等酸 加 成塩 、 麩 胺 酸 塩 Λ 天 冬 胺 酸 塩 之〜 1 | 類 的胺 基 酸 塩 等。 1 I 本 發 明 之 化合物亦 可 成 爲 溶 劑 化 物 0 較 佳 之 溶 劑 化 物 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（2丨0父297公釐）_1() 經濟部中央樣準局員工消费合作社印¾ A7 ____B7_五、發明説明（8 ) 有水备物，乙醇化物等。 一般式（I )化合物之合成 本發明之化合物可依以下方法進行合成。 又，以下合成方法中所用胺基之保護基可以使用合成 肽時所用一般之保護基、其較佳例有第三丁羰基、苯甲氧 羰基、對甲氧苯甲氧羰基、2，2，2—三氯化乙氧羰基 、三氟化乙醯基、烯丙氧羰基、三苯甲基等。又，羧基之 保護基可使用合成肽時所用一般之保護基，其較佳例$爲 甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、對甲氧苯甲基、對硝苯 甲基、烯丙基、二苯甲基等。 方法（A ) 依以下製程式A之製造式（I )化合物中X爲CH， Y爲N之化合物。 (製造式A ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4规格（ 210x297公釐）_ 五、發明説明（9 ) A7 B7
N—r5 (Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (上述製程式 氫原子或胺基 鹵素原子（例 甲磺醯氧基） 對甲苯磺醯氧 上述式（I ) 製程（i 二氯甲烷、1 式（I I I ) 應，得式（V 硼氫氰化鈉、
<iii) 之保護基，惟表示與R 4不同之基，Q表示 如氯、溴、碘）、低級烷基磺醯氧基（例如 、三氟化甲磺醯氧基、或芳磺醯氧基（例如 基）、A、B、C、R2、D、Z及η係與 所定義同）。 )中係在不干涉反應之溶劑（例如THF、 ，2 -二氯乙烷、二氧陸圜、DMF)中使 化合物與式（V )化合物還原性地烷基化反 I )化合物。此還原性烷基化所用試藥可爲 硼氫氰化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化 三乙醯氧基鈉之類的氫化金屬試藥，以鈀一碳、鈀一黑、 氫氧化鈀、氧化鉑、萊尼鎳等爲觸媒進行接觸還原等。反 應係在—20〜100°C較佳在0〜70°C進行0. 5〜 4 8小時，較佳係1〜2 4小時。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -钉_ A7 _B7_ 五、發明説明（10) 製程（i i)中，所得式（VI)化合物之r5爲胺 基之保護基時，除去該保護基。 其次製程（i i i )中，於鹸存在下，於不干涉反應之溶 媒（例如THF'甲苯、二甲苯、1 ，2 —二氯乙烷、 DMF、二氧陸困）中使式（V I I )化合物與式（V I I I )化合物反應，視其需要除去保護基，即可合成爲式 (I )化合物。鹼可爲金屬鈉、氫化鈉、氫化鈣、氫化鋰 、胺基鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁基鋰、 二異丙醯胺鋰等。還可以與鹼一起使用相間移動觸媒£例 如鹵化四烷基敍）。反應可在一3 0〜15 0 °C，較佳在 一50〜120T，進行0. 5〜72小時，較佳爲 0 · 5〜3 6小時6 式（V)化合物可依 Bull.Chem. Soc.Jap.，4 6 卷 ，3612 頁（1973 年），EP529858 等所記 載方法合成。 il·—- a^n m· 1^1 1 ^ l *na 1^11 m 1^1- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) B /V 法 方 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 可 物 合 化 之 Η C 爲 Υ ， Ν 爲 X ， 中造 物製 合 } 化Β 之 { }式 I 程 丨製 式下 以 依 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -13 五、發明説明（11)
R4N
NH (IX) A7 B7 C-B 〇=( N—R5 (X)
(ii) >- (Ο
(V1H) -----γ~^·(Ι) (Hi) —^1· I I - 1_ - -1< an In I (請先閲该背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (上述製程式中，R4及R5係與製程式A所定義同，A、 B、C及R 2係表示式（I )所定義） 製程（i〉中式（IX)化合物與式（X)化合物之 反應可依製程式（A)之製程（i )的反應條件寅施。另 外，製程（i i )及（i i i )之反應則可依製程式A之 製程（ii)及（丨ii)之反應實施。
方法< C 式（I )化合物中Z爲表示基（I I I )之化合物可 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X：297公釐）
A7 B7 五、奋明说明（l2) 依以下製造方法製造 製程式 (VII) or (XII) + Q—(CH2)RTcoor6 (XIII) (0
广、\ C一B r4m X-Y N—(CH2)m 一 C00R (>0 -----r---Γ--f 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (XIV) C-B / \ (XV)
(l) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (上述製程式中R6係表示R3或羧基之保護基，a、B、 C、m、z及η係與上述式（I )所定義相同，R4係與 製程式A所定義相同）。 製程（i )中，式（VI I)化合物或式（XI I) 化合物，與式（X I I I )化合物之反應係可依製程式A 中製程（i i i )反應，在鹸存在下實施。 製程（i i )中，所得式（XIV)化合物之R 6爲 羧基之保護基時，除去該保護基。 -15 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 _B7五、發明説明（13) 繼而在製程（i i i )中，於羧酸活化劑存在下使式 (X I I )化合物與式（XV I )化合物反應以形成醯胺 鍵。羧酸之活化試藥可用亞磺醯氯、磷醯氯、二環己基碳 化二亞胺、1 一羥苯三唑、苯三唑_ 1 —基氧基一三（二 甲胺基）錢、六氟化磷酸酯等。 方法（D ) 依以下方法亦可製造X爲CH，Y爲N、A及B爲’C =0、C爲CH之化合物。 — (製程式D ) (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -16 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7五、奋明説明（14) (上述製程式中R 4表示製程式A所定義之意義） 在酸存在下或不存在下，在不干涉反應溶劑（例如 THF、二氧甲燒、1 ，2 —二氣乙焼、二氧陸圜、 DMF)中使式（I I I )化合物與式（χνΐ I )化合 物還原性地烷基化反應，得式（XVI I I )化合物。此 還原性烷基化所用試藥可爲製程式（A)之製程（i )中 所用者。反應係在一2 0〜1 0 0°C較佳在〇〜7 0。(：進 行0 . 5〜4 8小時，較佳係1〜2 4小時。 繼而在製程（i i )中，於鹼存在下，在不干渉g應 之溶劑（例如DMF、丙酮、乙腈、二氯甲烷、THF、 二氧陸圜）中使式（XVI I I)化合物與式（VI I I )化合物反應，視其需要去除保護基，即可合成爲式（I )化合物。此反應所用鹼可爲製程式（A)之製程（ i i i )所用者。反應係在一 7 8〜1 〇 〇 °C，較佳爲 —30〜50°C，進行0 5〜48小時，較佳爲〇. 5 〜1 2小時。 上述式（X V I I )化合物可依J.Chem.Soc.， 387頁（1 953年）記載合成。 方法（E ) 依以下製造方法亦可製造式（I )化合物中X爲CH 、丫爲1^、A爲CH、B及C爲C = 0之化合物。 (製程式E )17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -----r---Γ.--f 裝-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .五、善明説明（15)
R^N
〇 + H2NCH2CH2NHR7 (IV) (XIX) A7 B7 ⑴ R4|s/ ο ο ΝΗ7 +
Haf OR8 (ϋ) (I) (XX) (XXI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· R4| 〇 OR8' HR7 (Hi) 訂 (XXII) 0 .0
R4N
N NH + Q-D-E (ix) 0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XXIII); (VIII) (上述製程式中，R7表示胺基之保護基，R8表示氫原子 或低級烷基（例如甲基、乙基、正丙基、正丁基）、 Ha 1表示鹵素原子（例如氣、溴、碘）、R4與製程式 A中所定義相同）。 製程（i )中，式（IV)化合物與式（XIX)化 合物之反應可依上述製程式D之製程（i )實施。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ a _ A7 _____B7 五、奋明説明（16) 製程（i i )中係在鹸存在下或不存在下，於$干涉 反應之溶劑（例如二氯甲烷、THF、二氧陸圜、乙胃} 中使式XX化合物與式（XX I )化合物反應，即可得式 (XX I I〉化合物。反應中所鹸可爲吡啶、三乙胺、N 一甲基嗎福啉、二甲胺基吡啶等。反應可在一5 〇〜 1 0 0 t，較佳在一 2 0〜8 0 °C進行1 0分鐘〜2 4小 時，較佳係10分鐘〜12小時。 繼而在製程（i ί i )中去除胺基之保護基同時閉環 式（X I I )化合物製得式（X X I I I )化合物。反應 係於—20〜100°C，較佳在0〜80°C進行0. 5〜 4 8小時，較佳爲1〜2 4小時。 繼而依上述製程（i )，使所得式（XXI I I )化 合物與式（VI I I )化合物反應，得式（I )化合物。 式（X I X )之化合物可依Synthesis，1 0 3 2頁 (1 9 8 4年）所記載之方法合成。 方法（F ) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 依以下製造方法亦可製造式（I )化合物中X爲CH ，丫爲1<[，A及C爲C = 0，B爲CH之化合物。
製程式F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ μ A7 B7 五、發明説明（17) R4hCZ/^°+h2n/ny°r (IV) 0 (XXfV) (i) R4Ov <0R8 + R^HN' O') (XXV) (XXVI) 0. NHR7 R4Nf
N 〇 0R8 (XXVII) 0
R4N
(XXVIII) N NH + Q-D-E b (丨v) (1) I . HH 11^1 n - -Ι^ί . m I n ....... nn ........ '^SJ- 1 - - I Hal (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (V'HI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (上述製程式中L表示鹵素原子（例如氯、溴、碘）、低 級烷磺醯氧基（例如甲磺醯氧基）、芳磺醯氧基（例如對 甲苯磺醯氧基）、R 7及R 8係與製程式E所定義者相同） 0 製程（i )中式（IV)化合物與式（XXIV)化 合物之反應可依上述製程式D之製程（i )實施。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ go - A7 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印氧 _______B7 _ 五、發明説明（18) 製程（ί i )中係於鹼存在下或不存在下，在不干涉 反應之溶劑（例如DMF、乙睛、二氯甲烷、THF、二 氧陸困）中使式（XXV)化合物與式（XXV I )化合 物反應，得式（XXV I I )化合物。此反應中所用鹸可 用製程式A之製程（ii i )中所用者。反應係在一 2 0 〜10 0°C，較佳在0〜8 0T進行0. 5〜4 8小時， 較佳係1〜2 4小時。 其次，依製程式E之製程使式（ XXXVI I )化合物反應，即可製得式（XXVI LI )化合物。 依製程式E之製程（IV)使式（XXVI II )化 合物或式（VI I I)化合物反應即可式（I)化合物。 另外，以上製造方法中，合成順序係依不干與反應之 官能基中不會產生副反應之原則下決定，又，爲使其不致 於發生不適當之反應，官能基當然可以用適當之保護基保 護，此乃斯業者均熟知者。 化合物之用涂/轚葜組成物 本發明之化合物係可以抑制血小板膜蛋白之 GP I I b/I I I a與血纖維蛋白原之結合而可以抑制 血小板之凝聚者。因此本發明之化合物及其藥理學上可容 許之塩係對於治療及預防血小板之凝聚所引起之血栓性疾 病，尤其腦梗塞症、心肌梗塞症、狹心症、末梢性動脈阻 塞症等疾病極爲有效。含有本發明之化合物及其藥理學上 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- . II » - H !»-1 | 1 1 ^ HI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 21 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（19) 可容許之塩做爲有效成份之醫藥組成物可以經口服或非經 口（例如靜脈注射，肌肉注射，皮下投予，直腸投予，經 皮投予）之任一種投予方式，投予人及人以外之動物。 因此，以本發明化合物做爲有效成份之醫薬組成物可 配合其投予方式而製成適當之劑形，具體言可調製成靜脈 注射，肌肉注射等注射劑、膠囊劑、錠劑、頼粒劑、粉劑 、丸劑、細粒劑、舌片劑等經口劑，直腸股予劑，油脂性 栓劑、水性栓劑等任一掣劑形態。 此等各種製劑可以使用一般所用賦形劑、增量劑丄結 合劑、濕潤化劑、散解劑、表面活性劑、滑澤劑、分散劑 、緩衝劑、保存劑、溶解補助劑、防腐劑、改味去臭劑、 無痛化劑、安定化劑等，依常法製造。可使用之無毒性上 述添加劑有例如乳糖、果糖、葡萄糖、澱粉、明膠、碳酸 鎂、合成矽酸鎂、滑石、硬脂酸鎂、甲基纖維素或其塩、 阿拉伯橡膠、聚乙二醇、糖漿、凡士林、甘油、乙醇、丙 二醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉等。 本發明化合物在醫藥組成物中之含量係視其劑形而異 、通常係全組成物中1〜7 0重量％，較佳係5〜5 0重 量％左右。 投予量係考慮其用法，病人年齡、性別、症狀程度等 適當地決定，惟治療血栓性疾病時，通常係每人每日約 〇 - 1〜lOOOmg，較佳係1〜20mg用量爲宜， 一天一次或分數次使用。 以下藉由實施例詳細說明本發明，惟本發明並不受此 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐> _ π - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（20) 等所限制。 官施例1 ί ί 4 —〔 ί 4 —(六氣社陡—4 —基）一 2 —氧基六氣 吡哄_ 1 —某]乙醯基1 —鄰伸苯基]二伸氧某1二乙酸 •三氟化乙酸捺 、 (a)溶解2. 9 8 5gl —第三丁氧羰基一 4 —氧 基六氫吡啶與1. 5g2 —氧基六氫吡於2 5miT甲醇， 加入2. 5g分子篩3A與2. 5mj?lN乙醇一塩_， 攪拌4 5分鐘。繼而於冰冷下分三次加入9 硼氫氣 化鈉。於室溫搅拌5小時。使用矽藻土（Celite)濾去木 溶物，濃縮濾液，所得殘渣中加入飽和碳酸氫鈉溶液，以 乙酸乙酯萃取。以飽和食塩水洗淨乙酸乙酯後，以硫酸鎂 乾燥，餾去溶媒。以矽膠柱層析（3 0 0g，氯仿：甲醇 =30 :1〜10:1)精製所得殘渣，得1. 448g 4 — ( 1 —第三丁氧羯基六氫Dtt陡一 4 —基）一 2 —氧基 六氫吡阱。 aH-NMR (CDCIs) ： 1.42(2H，m)、1.46(9H，s)、 1. 80 (2H，brd)、 2. 46(lH，tt，J = 3. 6，11. 2Hz) ， 2 . 7 〜2. 8(4H)、 3 . 2 7 ( 2 H，s )、 3 . 35(2H，td，J = 3. 0 » 5 . 2Hz)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐）_ 23 . ^---!---f -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（21) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 • 1 2 ( 2 Η 9 b r s ) 6 0 6 ( 1 Η 9 s ) 0 E I Μ S ( m / ζ ) ： 2 8 ( b ) 將 3 5 m g 鈉 與 1 1 0 〜1 2 0 °C 9 充 分 攪 m S 上 述（ a ) 所得 化 合 物 6 0 °c 左右 後 加 入 1 8 二 苯 基 二伸 氧 基 ) 二 第 三 丁 以 乙 酸 乙酯 稀 tew 释 Ν 水洗 以 矽 膠柱層析術 ( 5 0 g y 氣 渣 9 得 1 1 6 m s 二 乙 酸 C 氧 孩 基 六氫 吡 啶 一 4 — 基 ) ] 乙 醯 基〕 — 鄰 伸 苯 基 ) 二 1 Η - -N M R (C D C 3 ) 1 • 4 6 ( 9 Η ， S ) 1 • 1 7 ( 9 Η » S ) N 1 4 8 ( 9 Η 9 S ) 、 1 • 6 5 ( 2 Η 9 m ) 、 1 • 8 2 ( 2 Η ， b r d ) 2 • 4 7 ( 1 Η 9 m ) > 2 • 7 5 ( 2 Η 9 m ) N 2 • 8 4 ( 2 Η 9 m ) 3 • 3 6 ( 4 Η 9 m ) > 4 1 3 ( 2 Η b r S ) 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 ( Μ + ) 1 Omj?甲苯之混合物加溫至 拌使鈉爲粒狀，加入4 3 0 ，加熱回流3小時。冷卻至 乙酸〔〔4 一氯乙醯基一鄰伸 酯，加熱回流3小時。冷卻後 硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。以 仿：甲醇=50 : 1)精製殘 〔4 —〔 〔4 — (1 一 第三丁 一 2 —氣基六氣妣哄—基 伸氧基〕二第三丁酯。 S ： ----l·---Γ--f -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 24 五、發明説明（22) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 .6 4 ( 2 Η S ) \ 4 .6 8 ( 2 Η 9 S ) > 4 .7 6 ( 2 Η S ) 6 .8 2 ( 1 Η > d 9 J 二 7 .4 8 ( 1 Η ， d 9 J — 7 .6 0 ( 1 Η 9 d d 9 J Ε I Μ S ( m / Ζ ) 6 6 ( C ) 將 1 1 5 m g 上 m 又三氟化乙酸與 0 1 m 應 2小時 〇 其後於冰冷下加 成之沈澱 9 經乾燥 9 得 1 1 1 Η N M R (D 2 0 + N a 1 .6 1 ( 2 Η 9 q J —· 2 .1 5 ( 2 Η ， b r d ) 2 .7 8 ( 1 Η 9 b r t ) 2 .9 0 ( 2 Η ， b r t ) 3 .0 4 ( 2 Η > m ) 、 3 .3 9 3 5 1 ( 6 H 4 .6 4 ( 2 Η > s ) 4 .6 8 ( 2 Η 9 s ) 、 4 .9 7 ( 2 Η 9 s ) 、 7 .0 1 ( 1 Η 9 d 9 J = 7 • 4 5 ( .( 1 Η 9 s ) 0 7 • 7 4 ( 1 Η 9 d 9 J — 8 . 4 H z )、 8 · 4 Η ζ ) 〇 8 . 3 Η z )、 1 . 9 Η ζ )、 =1 . 9，8. 3 Η ζ ) ° 1 ( Μ * ) 述（b )所得化合物加入1 5 5苯甲醚之混合液中，於塞溫 入1 Omi二異丙醚，濾取生 1 m g標題化合物。 2 C Ο 3 ) <?: 3 . 3Hz)、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -25 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（23) SIMS ( m / z ) :450 (Μ*) 官施例2 〔〔1 ~〔〔 4 一（六氫Bltli定—4 —基）一 2 —氣基六氣 砒肼一1 一某]乙醯某]六瓿吡啶一4 -基1 —氧某乙酸 •三氟化乙酸捺 (a) 代替二乙酸〔（4一氯乙醯基一鄰伸苯基）二 伸氧基〕二第三丁酯使用溴化乙酸乙酯以外，其他均與實 施例1 (b) —樣之方法得乙酸〔4一（1_第三丁f羰 基六氣Hit陡—4 一基）一 2 —氧基六氣紕哄—1 —基〕乙 酯。 ^-NMR (CDCla) ί 1.28(3H，t，J = 7.2Hz，）、 1. 40(2H，m)、l. 46(9H，s)、 1. 80 (2H，brd)、 2.45(lH，m)、2.74(2H，brt)、 2.82(2H，brt)、 3.33(2H，s)、 3. 39(2H，t，J = 5. 4Hz)、 4 . 1 2 ( 2 H，s )、 4.20(2H，q，J = 7.2Hz)。 E I M S ( m / z ) :3 6 9 ( M * ) (b) 溶解3 6 Omg上述（a)合成之化合物於5 乙醇中，加入1. 5mj? IN氫氧化鈉水溶液，於室 -------r--f 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 A7 經濟部中央標準肩貝工消費合作社印装 五、發明説明（24) 溫下攪拌3小時。滇鲔反應液後，加入水，以1 N塩酸調 整pH爲4 0。其後冷凍乾燥，得3 4 9mg〔 4_ (丄 一第二丁氧羰基六氩吡啶一 4 —基）一 2 —氧基六氫吡一 1 一基〕乙酸·塩酸垴，不必精製可供予其後之反應。 ^-NMR (D2〇) ^ . 1 . 4 6 ( 9 Η，s )， 1 . 6 0 ( 2 Η » q d , 2 . 1 2 ( 2 H，b r d 2. 87 (2H，br_t 、3· 55 (2H»brt) ' 3 . 6 7 ( 2 H，b r t )、 3 . 8 9 ( 2 H » s ) > 4.00(2H，s)、 4 · 18 〜4. 27 (2H，brs)。 (c)溶解1 5 lmg上述（b)所得化合物於3 m又二氯甲烷，其中加入1 9 5rng 1 —羥苯三唑、與苯 並三哩一 1—基氧基一三（二甲胺基）鱗六氟化磷酸酯， 撹拌5 0分鐘。繼而加入9 Omg乙酸4 一六氫吡啶基氧 基第三丁酯之2mj?二氣甲烷溶液與〇. 14m)?二異丙 基乙胺，於室溫下攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋、水洗反 應液、以硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。以矽膠柱層析術（ 308：，氯仿：甲醇=30 : 1)精製殘渣，得170 mg氧基乙酸〔〔1 一〔 〔4一<1 一第三丁氧羰基六氫 吡啶—4_基）一2 —氧基六氫吡阱一 1 一基〕乙醯基〕 3 ，
Hz 3，42 (lH，brt 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS>A4規格（2丨〇乂297公釐）_ 27 - Γ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25) 六氫吡啶_4_基〕第三丁酯。 ^-NMR (CDCla) δ ： 1 . 4 3 ( 2 Η，m )、 1 . 4 6 ( 9 Η，s )、 1 . 4 8 ( 9 Η . s ) ' 1.69(2H，m)、 1. 77 〜1. 95 (4H，m)、 2.44(lH，m)、 2，74 (2H，brt)、 一. 2 . 8 2 ( 2 H，m )、 3.23 〜3.4 5 (6H)、 3.62〜3.71(2H，m)、 3 . 8 4 ( 1 H，m )、 3 . 98 (lH，d，J = 15. 2Hz)、 4. 02 (lH，d，J = 15. 2 H z )、 4. 08 (lH，d，J 二 15. 7Hz)、 4 · 1 2 ( 2 H，b r s )、 4 . ，31 (lH，d，J 二 15. 7Hz)。 E I M S { m / z ) :538 (M + ) (d)依實施例1 (c)之方法處理上述（c)所得 化合物，得標題化合物。 ^-NMR (D2O) δ ： 1. 53 〜1. 71 (2H，m)、 1. 97 〜2.10 (4H，m)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4说格（2丨OX297公釐）_ 28 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（26) 2 . 50 (2H，brd)、 3. 11 〜3. 24 (4H，m)、 3 . 3 1 ( 1 Η，m ) 〇 3. 66 〜3. 87 (8Η)、4. 00 (lH，m)、 4 . 1 7 ( 2 Η，s )、 4. 28(2H，s) 、4. 46(2H，s)。 SIMS (m/z) ： 3 8 3 ( M * ) 實施例3 — (i 4 — ί i 4 ~ (六氣 Pit 陡一 4 一基）~~ 六氣 Pit 哄—1 —某1乙醯某]—鄰伸苯基]二伸氧某]二乙酸•三氟化 乙酸ii (a)除使用1 一第三丁氧羰基一 4 —氧基六氫吡啶 與1 一苯甲基六氫吡阱以外，其他均與實施例1 (a). — 樣之方法得1 _苯甲基一4 _( 1 _第三丁氧羰基六氫吡 陡一4 _基）六氫耻哄。 ^-NMR (CDCla) δ ： 1 . 3 8 < 2 Η，m )、 1 . 4 5 ( 9 Η，s )、 1. 80 (2H，brd)、 2 . 3 5 ( 1 Η，m )、 2 . 40 〜2· 75 (10Η)、 3 . 5 0 ( 2 Η » s ) > 4 . 12 ( 2 Η » b r s )、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 29 _ ： ----l·---Γ--f 袭-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° A7 B7 經濟部中央橾準局®ζ工消費合作社印製 五、奋明説明（27) 7 . 3 0 ( 5 Η，卬）° EIMS(m/z):359 (M’） (b) 將2 75S上述（a)所得化合物溶解於 5 0 m文二氯甲烷，加入1 · 9 1 g碳酸氣納，再於冰冷 下加入2. 0 氣代甲酸苯甲酯。於室溫下携摔，4 小時後加入〇 . 8 m 5氯代甲酸苯甲酯，9小時再加入 1 ,携泮1晚。以乙酸乙醋稀釋反應液並水洗’ 以硫酸鎂乾燥後餾去溶劑°以砂膠柱層析術（1 2 0 g ’ 氯仿〜氯仿：乙酸乙酯=1:4)精製殘渣’得2. i8 g 1 ~~苯甲氧羰基一 4 一（ 1 一第二丁氧幾基六氫妣啶一 4 一基）六氫吡阱。 ^-NMR (CDCla) ^ ： 1. 39 (2H»m) ' 1 45 (9H，s)、 1 . 7 7 ( 2 Η » b r d )、2. 40 (lH，m)、 2 . 51 (4H)、2. 69 (2H，brt) ' 3 . 5 1 ( 4 H，m )、 4 . 1 2 ( 2 H，b r s )、 5.13(2H，s)、 7 _ 3 7 ( 5 H，m ) 0 (c) 溶解1. 0g上述（b)所得化合物於5mi m_C_l N乙醇一墙酸溶液，與5 Omg絶一 黑，常Μ下接觸還原3小時。濾去觸媒，濃縮濾液後，溶 解殘渣於水中，以離子交換樹脂Arabalite 1R-45 ( Ο Η· )調整溶液之pH値爲8。濾去樹脂，濃縮濾液，以砂膝 乙醇，加入 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4規格（2丨0父297公釐）· 30 - A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 五 、發明説明（ 28) 1 柱 層 析 ( 3 0 S ，含1 % 三 乙 胺 之 氯 仿 :甲 醇 = 2 0 • Ψ 1 1 | 含 2 % 三乙 胺 之氯仿 « 碡 甲 醇 1 0 1 ) 精製 殘 渣 5 得 1 I 2 7 7 τη g 4 — (1 - 第 三 丁 氧 羰 基 /\ 氫吡 啶 — 4 — 基 ) \ 1 I 六 氫吡阱 Ο 請 先 I 閱 I αΗ - -N M R (C D C 1 3 ) δ : 讀 背 1 r 面 1 1 4 0 (2 Η ，m ) N 冬 1 1 !· 1 • 4 5 (9 Η ，s ) 事 項 1 I 再 1 7 6 (2 Η ，b r d ) \ 爲 本 裝 2 - 4 6 (1 Η ，m ) 頁 1 I 2 • 6 9 (2 Η ，b r t ) 、 1 1 I 2 8 2 (4 Η ，m ) 1 1 3 1 7 (4 Η ，m ) 、 1 訂 4 1 2 (2 Η ，b r s ) 0 1 1 Ε I Μ S (m / z ) · 2 6 9 ( Μ 丰) 1 | ( d )溶 解 13 5 m g 上述 ( C ) 所得 化 合 物 於 2 1 I m 9. D M F 加入1 3 8 m g 碳 酸鉀 與2 7 5 m g 一 乙 I 酸 e ( 4 一氣 乙 醯基- 鄰伸 苯 基 ) 二 伸 氧基 ) 二 第 三 丁 酯 1 1 I 於 室 溫 下搅 拌 4小時 > 反 ate 應 液 以 乙 酸 乙酯 稀 釋 ·% 水洗 > 1 1 I 以 硫 酸 鎂 乾燥 後 ，飽去 溶 劑 〇 以 矽 膠 柱 層析 術 ( 氯 仿 甲 1 1 醇 = 4 0 ：1 ) 精製殘 渣 9 得 2 1 3 m g 二 乙 酸 C C 4 — 1 1 c C 4 — (1 — 第三丁 氧 羰 基 六 氫Dft 啶 -4 — 基 ) 一 六 氣 1 1 吡阱 〇 — 1 -基 ) 乙醯基 鄰 伸 苯 基 二 伸氧 基 第 三 丁 酯 " 1 1 I αΗ - -1S I M R (C D C ] 3 ) δ 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） • 〇1
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述 上 τττκ 理 處 法 方 \)/ C 化 得 所 物 合 化 題 標 得 , 物 合 R ΜΝ -Η
ο 2D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m，Η 2 /ι\ 7 9 Γ b，Η 2 /IV 6 4 t r b，Η 2 /IV 5 1 5 Η 2 /IV 5 8 Η 2 /ί\ 6 8 Η 2 /-Ν 7 8 2 Η Η 9 /f\ 2 7
δ 、 Γ \1/ b S
s S 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 32 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（30) 7 . 10 (lH，d，J = 8. 6 H z )、 7 . 5 1 ( 1 Η，s )、 7. 69 (lH，d，J = 8. 6Hz)〇 SIMS ( m / z ) ： 4 3 6 ( M *+ 1 ) 官施例4 二乙酸〔ί 4 —〔〔 4 —(六氫Pit陡—4—基）—2 —氧 某六瓿吡哄一 1 —某]乙醯某]一鄱伸苯某1二伸氣某] 二乙酯 一 代替二乙酸〔〔4 一氯乙醯基一鄰伸苯基）二伸氧基 〕二第三丁酯使用二乙酸〔（4 一氯乙醯基一鄰伸苯基） 二伸氧基〕二乙酯以外，其他均與實施例（b )及（c ) 之方法一樣，得標題化合物。 rH-NMR (CDCla) ： 1 . 31 (3H，r，J = 7Hz)、 1.32(3H，t，J = 7Hz)、 2 . 0 0 ( 2 H » m ) > 2. 47 (2H，brd)、 3 . 1 8 ( 2 H，b r t )、 3. 55 〜3. 76 (7H，m)、 4.03(2H，s)、 4.33(4H，q，J = 7Hz)、 4 . 9 6 ( 2 H，s )、 5.01(2H，s)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> _ _ ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7 _ 五、發明説明（31) 5 . 0 5 ( 2 Η，s )、 7 . 14(lH，d，J = 8Hz)、 7 . 5 9 ( 1 Η，s )、 7. 79 (lH，d，J = 8Hz) ° SIMS { m / z ) :506 (M++1) 官施例5 4— i〔 4 ~ (六氣社B定—4 —基）—2 —氣基六氣Htt眺 一 1 —基]乙醯基]苯氧基乙酸 _ 代替二乙酸〔〔4 _氯乙醯基一鄰伸苯基〕二伸氧基 〕二第三丁酯使用乙酸4 —溴乙醯基苯氧基第三丁酯以外 ，其他均與實施例1 (b)及（c) 一樣之方法，得標題 化合物。 ^-NMR (CDaOD) ί ： 1，85〜1· 95(2H，m)、 2 . 27 〜2. 30 (2H，m)、 3.05〜3·11(2Η，ιώ)、 3 . 15 〜3. 21 (lH，m)、 3. 40 〜3. 42 (2H，m)、 3. 51 〜3. 60 (4H，m)、 3 . 7 2 ( 2 Η，s )、 4 . 7 9 ( 2 Η，s )、 4 . 9 3 ( 2 Η，s )、 7 . 06 (2H，d，J = 8. 9 H z )、 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -〇4 ~ -----r--r--「裝------訂------「 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（32) 8 . 0 1 ( 2 Η，d， SIMS ( m / z )： =8 . 9 H z ) 7 6 ( M * + 1 ) 窗施例6 ί i 1—〔 4—(六氣Pit哄—1—基）六氫社口定~~1—基 1乙醯基]六氣吡啶一4 —基]氣代乙酸•三氟化乙酸馅 代替〔4 — ( 1 —第二丁氧裁基六氬妣陡一4 —基） —2-氧基六氫吡阱—1 一基〕乙酸•塩酸塩使用〔4 — 4 _第三丁氧羯基六氣Hit阱—1 一基）六氫妣陡一1 —基 〕乙酸以外，其他均與實施例2 ( c 法，合成標題化合物。 d)—樣之方 -------Γ--8.^--f 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (CDaOD) ί ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 6 0 8 4 1 0 6 8 0 5 4 2 5 5 6 7 8 0 1 1 2 2 3 3 3 m )
S 7 3 ( 2 H 9 6 ( 3 H 2 0 ( 2 H 9 7 ( 4 H 3 0 ( 7 H 4 8 ( 2 H 6 2 ( 2 H 7 5 ( 2 H 9 0 ( 2 H 16 ( 2 H，s )、 2 4 ( 2 H，s )。 MS ( m / z ) :369 (M++1) m ) m ) m ) m ) m ) m ) m ) m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 35 - 經濟部中央標準局β：工消費合作社印裝 A7 ____B7五、發明説明（33) 官施例7 乙酸4_~ ί「4 —(六氣社陡一 4—基）—2，6，一二 氧基六氫肶_— 1 一基]乙醯基]苯氣基正丁酯·搶酸熗 (a)將9. 0 6gl—第三丁氧羰基一4 —氧基六 氫吡與3. 9 9g2，6 —二氧六氫吡阱於17 0m又 1 ，2 —二氯乙烷。加入2 0m5乙酸與9. 6 4g氫化 三乙醢.氧基硼化鈉，於室溫攪拌1 7小時。冰冷下加入水 於反應液中，繼而加入碳酸氫鈉，中和乙酸。其後將&應 液移至分液漏斗，分離水層與有機層。以氯仿自水層萃取 ，與有機層合在一起，以飽和食塩水洗淨，於硫酸鎂乾燥 餾去溶劑。以矽膠柱層析（3 50g，氯仿〜氯仿：甲醇 = 60:1)精製殘渣，得 6. 4 6 g (62%) 4 -( 1—第二丁氧裁基六氫社陡—4 —基）—2，6 —二氧基 六氫吡。 XH-NMR (CDCla) ά ： 1 · 35 〜1. 52 (11Η)、 1· 77 (2H，brt)、 2. 58(lH，tt，J = 3. 6，11. 4Hz)、 2.73(2H，brt)、 3 . 4 6 ( 4 H，s ) ' 4. 15(2H，brs)、 8 · 〇 2 ( 1 h，s )。 EIMS(m/z):297 (M*) 本紙張尺度逋用中國國家橾準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） -〇0 - --i. I 1 In 1 ..... ·-·'-- -- ! — ....... 1^1 ^^1 I— -- nn (請先閲讀.背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7_______五、發明説明（34) (b)將3. 57g上述（a)所得化合物溶解於 6 Omj?二甲基甲醯胺、於室溫加入〇. 7 2 g約6 0% 氫化鈉油分散液，撹拌1 〇分鐘。冰冷下於反應液中加入 4 . 3 5 g乙酸4 _溴化乙醯苯氧基正丁酯之2 二 甲基甲醯胺溶液，搅拌3小時。加水於反應液中’以乙酸 乙酯萃取、以水、飽和食塩水洗淨，以硫酸鎂乾燥後餾去 溶劑。以矽膠柱層析術（2 5 0 g，己烷：乙酸乙酯=1 :1)精製殘渣，得4. 67g(71%)乙酸4 —〔〔 4- ( 1—第三丁氧羰基六氫吡啶一4 一基）—2，1 — 二氧基六氫吡一 1 一基〕乙醯基〕苯氧基正丁酯。 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 0.93(3H，t，J = 7.4Hz)、 1 . 30 〜1. 53(13H)、 1 . 56 〜1. 70 (2H，m)、 1 . 83 (H，brd) ' 2. 64(lH，tt，J = 3. 3，ll. 3Hz)、 2. 77(2H，brt)、 3 . 6 4 ( 4 H，s )、 4 · 1 6 ( 2 H，b r d )、 4. 22(2H，t，J = 6. 7Hz)、 4 . 7 0 ( 2 H，s )、 5 . 14 ( 2 H，s )、 6 . 97 (2H，dJ = 9. 0 H z )、 7 . 95(2H，d，J = 9. 0 H z ) 〇 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 37 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印笨 五、發明説明（35) E I M S ( m / z ) :5 (c )於冰冷下，在 物中加入7mj?苯甲醚， 又二氣甲烷，於室溫搅拌 酸氫鈉中和後餾去溶劑。 取，以硫酸鎂乾燥後，餾 2 〇 〇 g，氯仿：甲醇= 得4 · 1 5 g淡黃色結晶 水解反應。在1 0 2 g 1氯仿、冰冷下吹 室溫撹拌1小後餾去溶媒 晶，得 0. 618g(5 1 Η - N M R ( D 2〇 ) 〇. 76 〜0. 85 (3 1 . 1 6 〜1 · 2 9(2 1 · 5 0 〜1 . 6 2 (2 1. 65 〜1. 79 (2 2 1 6 ( 2 Η，b r d 2 · 9 4 〜3 · 10(3 3. 52 (2H，brd 1 5 〜4 , 8 0 〜4 . 2 0 〜5 . 8 7(4 2 3(2 8 9(2 2 8(2 4 5 ( .4 . 6 2 0m 1小時 加入水 去溶劑 1 0 ： 。使用 此結晶 入氯氣 。所得 2 % ) • Η » m Η，m Η，m Η，m )' Η )、)> Η，m Η，m Η，m Η » m Μ * ) 7 g上 文三氟 0加入 於殘渣 。以矽 1〜7 此結晶 中加入 一邊搅 殘渣中 標題化 述（b ) 化乙酸， 水於反應 中，以乙 膠柱餍析 :1 )精 於以下實 6 τη 32 正 拌2 0分 加入乙醚 合物。 所得化合 與 1 0 ΙΏ 液中以碳 酸乙酯萃 術（ 製殘渣， 施例8之 丁醇g 鐘。再於 ，濾取結 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _B7五、發明説明（36) 6 . 90 〜7. 09 (2H，m)、 7. 93 〜8. 03(2H，m)。 E I M S ( m / ζ ) :445 (Μ + ) 官施例84 ~ ί ί 4 —(六氣Pit陡-~4 —基）—2 ， 6 —二氧基六 氚吡阱—1—基]乙醯基]苯氧基乙酸·捺酸撝 冰冷下，在0. ，3 1 2g實施例7 (c)所得淡黃 色結晶中加入7 πι 5 5 N塩酸，昇溫至室溫一邊攪拌[小 時。餾去溶劑，以HP柱（1 5 0 c c，水〜5%丙酮水 )精製所得殘渣，經凍結乾燥，得0. 10 3g(3 5% )標題化合物。 XH-NMR (D2〇) (ί ： 2. 57 〜2. 73 (2H，m)、 2. 10 ( 2 Η » b r d )、 2. 84 〜3. 0 3 ( 3 H ) ' 3.45(2H，brd)、 3 . 7 4 ( 4 H，s )、 4 . 5 0 ( 2 H，s )、 5 . 2 1 ( 2 H，s )、 6. 96 (2H，d，J = 8. 8 H z )、 7 . 94(2H，d，J = 8. 8Hz)。 EIMS ( m / z ) :389 ( M * ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 39 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 A 7 _B7_五、發明説明（37) 官施例9 苯氣基乙酸4 —〔 〔4 一（六氣吡啶一 4 —基）一 2，3 —二氣基六氣吡哄一 1 —某1乙醯基]正丁酯•撝酸掐 (a )代替2 ，6 —二氧基六氫吡阱使用N —苯甲氧 羰基乙二胺•塩酸塩以外，其他均依實施例1 (a) —樣 之方法，得14. 7g(87%)N—苯甲氧羰基_N< _( 1 一第三丁氧羰基六氫吡啶_ 4 一基）乙二胺。 ^-NMR (CDCla) ί ： 1.13 〜1.27(2H，m)、 一 1.45(9H，s)、 1. 81 (2H，brd)、 2. 52 〜2. 63 (lH，m)、 2 . 4 4 ( 1 Η，m )、 2 . 74 ( 2 Η * b r t ) 、2. 82 (2H，m)、 2. 70 〜2. 86 (4H，m)、 3. 22 〜3. 33 (2H，m)、 4. 00(2H，brs)、 5 . 1 0 ( 2 H，s )、 5 . 19(lH，brs)、 7 . 29 〜8. 29(5H，m)。 E I M S ( m / z ) :377 (M + ) (b)溶解10. 6g上述（a)所得化合物於 14 0mj?二氣甲烷中，加入4. 三乙胺。冰冷下 加入3. lmj?氣代二羥乙酸乙酯，攪拌3 0分鐘。冰冷 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS )八4規格（210X297公釐） ~ ： -4U - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央樣準局肩工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（38) 下加入1 4 Omj?水於反應液中後移至分液漏斗，分離水 層與有機層。以氯仿自水層萃取，與有機層合在一起，以 水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食塩水洗淨，於硫酸鎂乾燥餾 去溶劑。以矽膠柱層析（3 0 0 g，己烷：乙酸乙酯=2 :1〜3: 2)精製，得12. 3g (93%)二羥乙酸 N_2_ (苯甲氧羰胺基）乙基一 N- ( 1—第三丁氧羰 基六氫吡啶一 4 —基）胺基乙酯。 ^-NMR (CDCla) ά ： 1.36(3H，t，J = 7.2Hz)、 1 . 4 7 ( 9 Η，s )、 1 . 69 〜1. 83(4H，m)、 2.55〜2.82(2H，m)、 3. 37 〜3. 50 (5H)、 4 . 09 〜4· 30 (2H，m)、 4. 36 (2H，q，J = 7. 2 H z )、 5 · 1 0 ( 2 H，s )、 5 . 21 (lH，brs)、. 7 . 3 5 ( 5 H，s )。 F D M S ( m / z ) ： 4 7 8 ( M *+ 1 ) (c)溶解8. 12g上述（b)所得化合物於85 mi?乙醇中，加入2 7 0mgl0%鈀一碳，常壓下接觸 還原4分鐘。濾去觸媒後，餾去溶劑，得6. 7 6 g 4 -- (1—第三丁氧羰基六氫吡啶-4 一基）—2，3 —二氧 基六氫吡阱，不必精製即供予以下反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（39) ^-NMR (CDaOD) ： 1 . 4 6 ( 9 Η，s )、 1 . 60 〜1· 74 (4H，m)、 2. 86 (2H，brs)、 3 . 41 〜3. 47 (2H，m)、 3.49〜3.55(2H，m)、 4 . 20 (2H，brd)、 4. 43 〜4. 53(lH，m)。 EIMS(m/z):297 (M + ) (d)代替4— (1 一第三丁氧羰基六氫吡啶一4 — 基）一2，6 —二氧基六氫吡阱，使用上述（c)所得化 合物，其他則均與化合物1(b)—樣之方法得2. 59 g (由（b)化合物而言爲59%收率）乙酸4 —〔 〔4 —(1—第三丁氧裁基六氫Dtt卩定一4 —基）一2 ，3 —二 氧基六氫吡阱一 1 -基〕乙醯基〕苯氧基正丁酯。 aH-NMR (CDCla) c?： 0. 93(3H，t，J = 7. 4 Η z ) > 1 . 3 6 ( 2 Η，ιώ )、 1 . 4 7 ( 9 Η，s )、 1. 54 〜1. 70 (4Η)、 1 . 74 (2H，brd)、 2. 83 (2H，brt)、 3. 51 〜3，62(4H，m)、 4 . 15 〜4. 32 (4H)、 -----r----^ M-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40) 4. 66(lH，tt，J = 3. 4，12. 8Hz)、 4 . 7 1 ( 2 Η，s )、 4 . 9 3 ( 2 Η，s )、 6 . 97(2H，d，J = 9. 0Hz)、 7. 94 (2H，d.，J = 9. OHz) ° FDMS (m/z) :545 (M” (e)依實施例1 (c)之一樣方法處理上述（d) 所得化合物，得〇 . 2 9 8 g ( 5 2 % )標.題化合物。 aH-NMR (D2〇) i ： 一 0. 82(3H，t，J = 7.3Hz)、 1 . 2 5 ( 2 Η，m )、 1.58(2H，m)、 1. 97 〜2. 07(4H，m)、 3 . 07 〜3. 19 (2H，m)、 3 . 54 (2H，brd)、 3 . 6 7 ( 4 H，s )、 4. 21 (2H，t，‘J = 6. 5Hz)、 4.45 〜4.54(lH，m)、 4 . 8 6 ( 2 H，s )、 5 . 0 2 ( 2 H，s )、 7. 05 (2H，d，J = 9. 2Hz)、 7. 97 (2H，dJ = 9. 2 H z )、 SIMS (m/z ) ： 4 4 6 ( M ^ + 1 ) Γ----『裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^ -4J A7 _B7 五、發明説明（41) 窗施例1 0 4 一〔 〔 4 —六氫社陡_—4—·基）一2，3-二氧基六氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 吡哄_1_基]乙醯基]苯氧基乙酸·谝酸煸 以實施例8 —樣之方法處理實施例9所得化合物，得 0. 211g(68%)標題化合物。 'H-NMR (CFaCOOD) d ： 2 . 25 〜2. 3 4 (2H，m)、 t 2.36 〜2.51(2H，m)、 3. 40 〜3. 54 (2H，m)、 3. 81 〜4· 01 (6Η)、 4. 87(lH，brt)、 4 . 9 7 ( 2 Η，s )、 5 . 2 3 ( 2 Η，s )、 7. 17 (2H，d，J = 8. 8 Η z )、 7. 38 (lH，brs)、 8. ll(2H，d，J = 8. 8Hz)、 SIMS ( m / z ) ： 3 9 0 ( M *+ 1 ) 官施例1 1 乙酸4 一 ί ί 4 —(六氫Dtt陡—4 —基）—2，5 —二氧 某六氚吡哄_ 1 —基]乙醯基]苯氣基正丁酯•三鈑化乙 酸堉 (a )除代替2 ，6 —二氧基六氫吡阱使用甘胺酸乙 酯•塩酸塩以外其均與實施例1(a)—樣之方法，得 Γ---·!--(裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐）,, -44 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝 A7 _ B7_ _五、發明説明（42) 9. 79g (86%)乙酸（1 一第三丁氧羰基六氫吡啶 _4_基）胺基乙醋。 "H-NMR (CDaOD) ά ： 1 . 19 〜1. 31 (5H)、 1 . 4 5 ( 9 Η ， s ) 、 1 . 8 6 ( 2 Η ， b r d )、 2. 62 〜2. 71 (lH，m)、 2. 80(2H，brs)、 3.43(2H，s)、 4.04(2H，brd)、 一 4 . 19 (2H，q.，J = 7. 2Hz)、 EIMS(m/z): 286(M” (b)將9. 38g上述（a)所得化合物溶解於 10〇111)?二甲基甲醯胺，加入2 6. lg苯並三唑_1 一基伸氧基三（二甲胺基）鱗六氟化磷酸酯，與7. 6 m il Ν —甲基嗎福啉，於室溫搅拌2小時。於室溫在反 應液中加入6. 8 6g N —苯甲氧羰基甘胺酸之60 mi?二甲基甲醯胺，再攪拌1 9小時。水冷下於反應液中 加入0. 2N塩酸後移至分液漏斗，分離水層與有機層。 以乙酸乙酯萃取水層，與有機層合在一起，以水，飽和碳 酸氫鈉水，飽和食塩水洗淨，以硫酸鈉乾燥後餾去溶劑。 加入乙酸乙酯於殘渣中，濾去析出之結晶。餾去濾液，以 矽膠柱層析術（350g己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製 所得殘渣，得14. 4g (92%)乙酸N —（苯甲氧羰 基胺乙醢基）_N— ( 1 —第三丁氧羰基六氮吡啶—4 一 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ ^ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 _B7_五、發明説明（43) 基）胺基乙酯。 ^-NMR (CDCla) ： 1，24〜1. 55(13H)、 1 . 62 〜1. 81 (4H，m)、 2. 65 〜2. 84(2H，m)、 3. 61 〜3· 7，4. 57 〜4· 6 7 ( 1 Η > 2 X m )、3· 86 〜4. 00 (3Η)、 4.05〜4.32(5Η)、 5.12，5.13(2H，2Xs) 、 _ 5. 73，5. 80(lH，brs)、 7. 28 〜7. 39(5H，m)。 SIMS (m/z ) : 478 ( M * + 1 ) (c)依實施例3 (c)之一樣方法處理上述（b) 所得化合物，以乙醇予以再結晶，得6 . 3 1 g ( 8 5 % )4 一（1—第二丁氧幾基六氣妣陡一4 —基）—2 » 5 -二氧基六氫吡阱。 ^-NMR (CDCla) δ ： 1. 42 〜1. 70(13Η)、 2 . 80 (2H，brt)、 3 . 8 6 ( 2 Η，s )、 4 . 23(2H，brs)、 4. 58(lH，tt，J = 4.4，11.8Hz)、 6 . 4 1 ( 1 H，b r s )。 E I M S {m/z ) :297 (M” 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ ^ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 五 、發明説明 (44) 1 I ( d ) 依實施例 1 (b ) 之 方使 上 述 ( C ) 所得 化 合 1 1 物 反 tag 應 後 ， 冰冷下 在 反 應液 中 加 入 0 - 9 m 乙 酸 撹 拌 1 1 1 5 分 鐘 0 繼而於冰冷下加 下 水 停 止 反應 > 以 乙 酸 乙 酯 萃 ^—ν 1 | 請 1 I 取 〇 以 水 X 飽和碳 酸 氫 鈉水 、 飽和 和 食塩 水洗淨 9 以 硫 酸 先 閲 1 I 鎂 乾 燥 後 餾 去溶劑 Ο 以 矽膠 柱 靥 析 術 ( 1 5 0 g y 氯 仿 ·· 讀 背 1 I 甲 醇 二 1 0 0 ： 1 ) 精 製殘 渣 0 所 得 結 晶 中 加 入 乙 醚 > 濾 之 注 1 \ 意 液 結 晶 、 得 2 . 1 1 g (7 0 % ) 乙 酸 4 一 C C 4 一 4 — 事 項 1 I 再 ( 1 — 第 二 丁氧羰 基 八 氫吡 啶 一 4 一 基 ) — 2 9 5 — 二 氧 填 窝 本 裝 1 基 -L- /\ 氫吡阱 —1 一 基 〕 乙醯 基 ) 苯 氧 基 正 丁 酯 〇 頁 1 1 αΗ - -N M R ( C D C 1 3 ) d 1 I 0 9 3 ( 3 Η * t ， J = 7 4 Η 2 ) 、 1 1 I 1 3 6 ( 2 Η， m ) N I 訂 1 1 • 4 7 ( 9 Η， s ) N 1 1 1 5 4 1 . 7 2 ( 6 Η ) 、 1 1 2 • 8 1 ( 2 Η， b r t ) N 1 1 3 9 8 ( 2 Η， s ) N Γ 4 • 1 0 ( 2 Η， s ) N 1 1 I 4 1 6 4 . 3 5 ( 4 Η ) 、 1 1 1 4 6 0 ( 1 Η » t t ，J 二 4 1 j 1 1 8 Η Ζ ) 、 1 1 4 7 0 ( 2 Η， s ) 、 1 1 4 * 7 9 ( 2 Η， s ) 、 1 6 * 9 7 ( 2 Η， d J = 8 7 Η Ζ ) > 1 1 7 * 9 3 ( 2 Η， d j =8 • 7 Η Ζ ) 0 1 1 I Ε I Μ S ( m / ζ ) • • 5 4 5 ( Μ *) 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格（2丨OX 297公釐）ΛΓΤ -47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) (e)冰冷下在1· 9 lg上述（d)所得化合物中 加入3. 5τώ5苯甲醚與14m$三氟乙酸、於室溫搅拌 1. 5小時。冰冷下於反應液中加入異丙醚，除去上澄液 後，加入乙醚使之結晶。濾取結晶，以異丙醚及乙魅洗淨 後，經乾燥2 1 1 g ( 7 0 % )標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) δ ： 0 . 93(3H，t，J = 7. 4 Η z ) ' 1 . 3 7 ( 2 Η，m )、 1. 60 〜1· 6 9 (2H，m)、 _ 1. 96 〜2. 16 (4H，m)、 3.09〜3.19(2H，m)、 3 . 52 (2H，brd)、 4 . 0 9 ( 2 H，s )、 4 . 1 2 ( 2 H，s )、 4 . 21 (2H，t，J = 6. 6 H z )、 4 . 50(lH，tt，J = 3. 9，11. 7Hz)、 4.84(2H，s)， 4 . 9 2 ( 2 H，s )、 7. 05 (2H，d，J = 9. 0Hz)、 8. 00 (2H»d»J = 9. 0Hz)、 E I M S ( m / z ) ： 4 4 5 ( M ") 實施例1 2 4 — f 〔4一（六氣咐瞭—4 —基）一 2_’_5_- —氧基 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 48 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
，tT 經濟部中失標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（扣） 瓿吡哄一1 一基]乙醯基]苯氣基乙酸·ϋ酸ii 依實施例8之方法處理實施例1 1所得化合物，得 0 . 4 1 7 g ( 9 8 % )標題化合物。 "H-NMR (D2〇) ： 1. 9 2-2. 01 (4H，m)、 3. 05 〜3. 17(2H，m)、 3. 53 (2H，brd) ' 4 . 1 1 ( 4 H，s )， 4.45〜4.55(lH，m)、 4.58(2H，s)、 4.91(2H，s)、 7 . 00(2H，d，J = 8. 8Hz)、 7. 93 (2H，d，J = 8. 8Hz)。 SIMS ( m / z ) :390 (M++1) 實施例1 3 苯氯某乙酸4 — i 「4 —(六氣吡啶一4 一基）一2 —氧 基六瓿吡哄一1 一基]乙醯基〕正丁酯•二ii酸捺 除使用苯氧基乙酸（4 一溴乙醯基）正丁酯以外，其 他均與實施例4 一樣之方法合成。 1 Η - N M R ( C D 3〇 D ) ί ： 8 . 00 (2H，d，J = 9. 0 Η z )、 7 . 04(2H，d，J = 9. 0Hz)、 4 . 8 7 ( 2 H，s )、 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）_ 49 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（47) 4 . 8 2 ( 2 Η，s )、 4.21(2H，t，J = 6.7Hz) 3 . 48 〜3. 42 (4H，m)、 3. 32 〜3· 30 (2H，m)、 3. 04 (2H，dt，J = 2· Hz)、2. 93(2H，t，J 2. 71(lH，ddd，J = 3 Hz，J = 13. 8Hz)、 2 . 1 5 〜2 . 1 0 ( 2 H，m )、 1. 83 〜1. 78 (2H，m)、 1. 67 〜1. 60(2H，m)、 1 . 37(2H，dt，J = 7. 4Hz， Hz) ' 0 . 93(3H，t，J = 7. 4 H z » J = 2 5 . 5 H z ) 5 H z ， J =
Hz)。 官施例1 4 苯氧基乙酸4 — ί ί 4 —(六氫Pth陡一4 —基）一2 —氧 某六氣吡哄 1 基]乙醯基1乙酯 除使用苯氧基乙酸（4 —溴乙醯基）乙酯以外，其他 均與實施例4 —樣之方法合成。 ^-NMR (CDaOD) S ： 1.28(3H，t，J = 7.2Hz)、 1 . 80 〜1. 90 (2H，m)、 2. 20 〜2. 27 (2H，m)、 0 2 3 . 1 0 ( 3 Η，m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
,1T 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 50 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（㈣ 3. 20 〜3. 23 (2H，m)、 3. 49 〜3. 57 (4H，m)、 3. 61(2H，brd)、 4. 25(2H，q，J = 7. 2 Η z ) > 4 . 8 2 ( 2 Η，s )、 4 . 9 1 ( 2 Η，s )、 7. 04(2H，d，J = 8. 9Hz)、 8 . 00(2H，d，J = 8. 9 H z ) 0 SIMS ( m / z ) : 404 (M++1) 官施例1 5 苯氣基乙酸4— ί ί 4 — ί 1— (.5 — 甲基—2 —氣基二 雜環戊嫌—4 一基）甲基六氣Ptt陡—4 —基〕—2 —氧基 六瓿吡阱一1 —基]乙醯基]乙酯 溶解1 5 Omg實施例1 4所得化合物於5m又 DMF，加入9 8mg碳酸鉀與5 5mg 4 —溴甲基一 5 —甲基_氧基二氧雜環戊烯，於室溫攪拌1. 5小時。以 乙酸乙酯稀釋反應液，以水洗淨二次後以硫酸鎂乾燥。濾 別無機塩，減壓濃縮濾液，以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲 醇=2 0 : 1 )精製所得油狀物。溶解所得物質於1 ，4 —二氧陸園，加入1N 11(：1，凍結乾燥一夜，得58 mg (收率40%)標題化合物。 ^-NMR (CDCla) ί ： 1.30(3H，t，J = 7.2Hz)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_) A4規格（210X297公釐）_ μ _ ： -----r--Γ--(裝 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（沾） 1 . 57 〜1. 65(2H，m 1. 83 〜1. 86(2H，m 2. 08 〜2. 15 ( 2 Η » m 2 . 1 1 ( 3 Η，s )、 2. 29 〜2· 36(lH，m 2 . 83 〜2. 8 6 ( 2 Η * m 2. 92 〜2. 9 4 ( 2 Η ♦ m 3 . 3 2 ( 2 Η，s )、 3 . 36 〜3. 38(4H，m 4. 28(2H，q，J = 7. 4 . 6 9 ( 2 Η ， s )、
Hz) 7 7 2 H ， s 6 . 95(2H，d，J = 8. 7. 95(2H，d，J = 8. F D ( m / z ) :515(M” 實施例1 6
Hz)、 Hz)。 3 ~ i 4 — ί i 4—(六氣社陡—4 —基）—2 —氧基六 氣Pit哄_ 1 —基]乙醯基]苯基丙酸·三氟化乙酸捺 除使用丙酸3 —（ 4 —氯乙醯基）苯基二苯甲酯以外 ，其他均與實施例1 (b)及（c) 一樣之方法合成 ^-NMR (D2〇) ί ： 1. 75 〜1· 83 (2H，m)、 2 . 29 〜2· 33 (2H，m)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 52 - r—--^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（50) Μ A7 B7 .74(2H，t，J = 7Hz)、 .03 〜3. 21 (7H，m)、 .55 〜3. 77 (6H，m)、 .0 2 ( 2 Η，s )、 • 49(2H，d，J = 8Hz)、 • 98 (2H，d，J = 8Hz)、 S ( m / z ) :373 (M + )以上實施例化合物之構造式可示如以下。又，化合物 之號碼係與實施例號碼一致者。 --------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' 53 - A7 B7 五、發明説明（51)
HN -N N-CH2C^ °
och2cooh OCH2C〇〇H · TFA ⑴ m N^^N--CH2C—Ν y*0CH2C00H .TFA ⑵ ο .¾ och2cooh
HN
OCH2COOC2H5
HN y-H N-CH2C—、>—OCH2C〇〇C2H5 (4) ----l·--Γ--(裝------- 訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HN
<~~^v|-CH2C—^r~^~OCH2C〇QH (5) HN n—-〈，N—CH2?—N、y—**OCH2COOH .TFA (6) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 54 · 五、發明説明（52)
Ό A7 B7 σ- OCH2COO—nBu - HCI (7) ΗΝ
Ν、N-CH2C—«<^^FOCH2COOH - HCI Ο (8) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΗΝ -N N-CH2C—V-0CH2C00-nBu· HCI 0 一 (9) 0. 0
HN
^^N-CHaC—(^y~~OCH2CO〇H · HCI 0 一 (10) o 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
HM
N N-CH20
OCH2COO~nBu · TFA ⑴） 〇
HN )—N N-CH2C- V
OCH2COOH -HCI (12) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -55 - 五、發明説明（53)
HN
A7 B7 N^^N*-CH2C-~~《OCH2COO一nBu · 2HCI 0 〇 (13)
HN
H2C ^^-0CHzC00Et (14) I--^---.---—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο Aw/ CH3 CH2—N
N^~~^N-CH2C~<^~y-OCH2COOEt (15) 訂 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HN V—N 'N-CH2CH2C H2C OOH
H (16)
O 本紙張尺度適用中國國家梂準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） • 56 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠} A7 ____B7_________ 五、奋明説明（54) 薬理試驗1 .抑制血小板凝聚作用 使用人PRP (多血小板血漿）檢討本發明化合物之 抑制血小板凝聚作用。 以裝有1容惫3. 8%檸様酸鈉之注射筒自人正常易 性靜脈採取9容量之血液。 以1 7 Ο X g，於室溫離心1 〇分鐘，分離所得上澄 液，做爲PRP。以2 7 0 0 g離心分離1 5分鐘採取 P R P所剩之血液，以上澄液分離做爲缺血小板血漿（ P P R ) ° _ 使用1116 5311丨乂公司製之488 1丨8〇11^七61"(?八1»1-8(：)進行血 小板凝聚試驗。被檢物質係溶解於5 0%DMSO -生理 食塩水，5 0 %甲醇-生理食塩水或生理食塩水。引起凝 聚劑 A DP (CHRONO-PAR REAGENTS 384 ADP,CHR0N0-L0G Co rp.)係以生理食塩水稀釋使其最後濃度爲5 p Μ予以 使用。 抑制血小板凝聚活性係由以下式以對於不加入被檢化 合物時A D Ρ的抑制血小板凝聚作用之抑制率算出表示。 抑制血小板凝聚活性（％ )= 添加被檢物質時之ADP凝聚率 1 - 〔 -〕X 1 0 〇 不添加時之ADP凝聚率 57 - ^n· ·i - II- - i :- I - - ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 397831 A7 B7 五、發明説明（55)第1表 實施例化合物 12345 .055 .0 8 0 3 2 nn' —1— n ^W1 ίί^ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 8 9 .2 4 .019 訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 3 14 1 5 .049 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） • 00

Claims (1)

  1. 公 A8 B8 C8 D8 修正 六、申請專利範圍 第841 07435號專利申請案 中文申請專利範團修正本 民國87年2月修正 1 . 一種以下式（I )所示化合物，及薬理學上可容 許之其塩， 焴請委^唞-，本案-氏-是3變更^實質内容 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 /\ C-B R N、 N-D-E (0 〔上述式中 A、B及C係表示CH2或C = 0， X及Y係互不相同表示CH或N， D係表示一（CH2)* — CO—(在此 E表示以下基 \(Ζ)η («) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )或基
    («Ο (在此η表示1〜3整數，Z表示基 W (c Η 2) Ρ COOR3，在此W表示_〇 —或鍵 Ρ表示1〜4整數，R3則表示氫原子，（^〜（：β烷基 本紙張尺度遑用中困國家揉率（CNS > A‘l規格（210X297公釐） 公 A8 B8 C8 D8 修正 六、申請專利範圍 第841 07435號專利申請案 中文申請專利範團修正本 民國87年2月修正 1 . 一種以下式（I )所示化合物，及薬理學上可容 許之其塩， 焴請委^唞-，本案-氏-是3變更^實質内容 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 /\ C-B R N、 N-D-E (0 〔上述式中 A、B及C係表示CH2或C = 0， X及Y係互不相同表示CH或N， D係表示一（CH2)* — CO—(在此 E表示以下基 \(Ζ)η («) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )或基
    («Ο (在此η表示1〜3整數，Z表示基 W (c Η 2) Ρ COOR3，在此W表示_〇 —或鍵 Ρ表示1〜4整數，R3則表示氫原子，（^〜（：β烷基 本紙張尺度遑用中困國家揉率（CNS > A‘l規格（210X297公釐） 39ΪΒ31 B8 C8 D8 經濟部中央標準局男工消费合作社印装 六、申請專利範園 ，且 R1表示氫原子或Ci〜ce烷基（此c1〜ce烷基可 被c C β烷基取代一2 一氧基二氧雜環戊烯一 4 一基所 取代）， R2表示氫原子，Ci〜ce烷基（此烷基可 被羧基、'或01〜（：8烷氧羰基所取代）、苯基（此苯基之 —個以上氫原子可被羥基、鹵素原子、胺基，羧基、低級 燒氧基、低級烷胺基、低級院氧羰基或鹵化低級烷基所取 代）、或苯低級烷基（此苯基之一個以氫原子可被羥基、 鹵素原子、胺基、羧基、低級烷氧基、低級烷胺基、低級 烷氧羰基或鹵化低級烷基所取代）〕· 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X表示 C Η，Y表示N · 3. 如申請專利範園第1項之化合物，其中Α表示C =0，且B及C表示CH2，或A，B，C之任二種表示 C = 0，其餘一種表示CH2· 4. 如申請專利範困第1項之化合物，其中Z表示其 一.W—(CH2)p-C00R3 (在此 W 表示- 0_) · 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲選自以下 所成群， 〔〔4 一〔〔4 一（六氫吡啶一 4_基）一 2 —氧基 六氫吡阱一 1 一基〕乙醢基〕一鄰伸苯基〕二伸氧基〕二 乙酸， 〔〔4 一〔〔4_ (六氫吡啶一 4 一基）六氫吡阱一 本纸張纽ϋ财® ®雜準（CNS >八4«潘（210父297公釐) (請先閲讀背面乏注意事項再填寫本頁) •X丨 裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 397831 ?88 D8々、申請專利範圍 1 一基〕乙醯基〕一鄰伸苯基〕二伸氧基〕二乙酸， 〔〔4 —(六氫吡啶一 4 一基）一 2 -氧基六氫吡阱 一 1 一基〕乙醯基〕一苯氧基乙酸， 二乙酸〔〔4 一〔 〔4 一（六氫吡啶一 4 —基）一 2 —氧基六氫吡阱一 1 一基〕乙醯基〕-鄰伸苯基〕二伸氧 基〕二乙醅， 苯氧基乙酸〔〔4一（六氫吡啶一 4 一基）一2，6 一二氧基六氫吡阱一1一基〕乙醯基〕正丁酯， 4— 〔〔4 一（六氫社陡—4 —基）—2，6 -二氧基六氫妣 阱一 1 一基〕乙醯基〕苯氧基乙酸， 苯氧基乙酸4一〔 〔4-(六氫吡啶一 4 一基）一2 ，3 -二氧基六氫吡阱—1 一基〕乙醯基〕正丁酯，、 4 —〔 〔4 —(六氫 Dfch 淀一4 一基）一 2，. 3 — 二氧 基六氫吡阱一 1 一基〕乙醯基〕苯氧基乙酸， 苯氧基乙酸4 一〔 〔4 一（六氫吡啶一 4 一基）一2 ，5 -二氧基六氫吡阱-1 一基〕乙醯基〕正丁酯， 4 一〔 〔4一（六氫妣淀一 4 —基）一 2，5二二氧 基六氫吡阱一 1 一基〕乙醯基〕苯氧基乙酸， 苯氧基乙酸4一〔 〔4 一六氫吡啶一 4 —基）_2 — 氧基六氫吡阱一 1 -基〕乙醯基〕正丁酯 '二塩酸塩，及 苯氧基乙酸4 一〔 〔4 一六氫吡啶一 4 一基）一 2-氧基六氫吡阱一1一基〕乙醯基〕乙酯· 6 . —種可抑制血小板凝聚之醫薬組成物，其特徵爲 含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其薬理學上 本紙張尺度逋用中囷國家標準（CNS )八4*1格（210X297公釐） _ -3 - <請先Μ讀背面之注意^項再填寫本頁) 裝. 、1T 線 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 39TB31 bS __ D8六、申請專利範圍 可容許之埴，並含有薬理學上可容許之載劑者· 7. 如申請專利範圔第6項之β薬組成物，其爲被使 用做爲抑制血小板凝聚劑者· 8. 如申請專利範園第7項之轚薬組成物，其爲被使 用於治療或預防血栓性疾病者· 9. 如申請專利範團第8項之醫薬組成物，其中血栓 性疾病爲腦梗塞症，心肌梗塞症•狹心症，末梢性動脈閉 塞症· 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲供予製 造抑制血小板凝聚劑用者· 11·如申請專利範豳第1項之化合物•其爲供予製 造治療或預防血栓性疾病用之醫藥組成物者· (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度適用中•國家揉率（CNS >Α4規格（210X297公釐） -4 -
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