CN101558050A

CN101558050A - 非核苷类逆转录酶抑制剂

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Publication number: CN101558050A
Application number: CNA2007800464165A
Authority: CN
Inventors: N·J·安东尼; R·戈麦斯; S·M·乔利; D·苏; J·林
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2009-10-14
Also published as: NI200900103A; NZ577637A; EP2121638A2; US7781454B2; AU2007334598B2; CL2007003594A1; US20100286192A1; EA200970572A1; GT200900158A; JP5123949B2; WO2008076223A1; IL199103A0; CR10843A; AR064199A1; KR20090087481A; TN2009000243A1; SV2009003294A; WO2008076225A2; EP2121638B1; PE20081448A1

Abstract

式I化合物是HIV逆转录酶抑制剂，其中V、W、X、Y、Z、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、环A、环B、j和k如本文所定义。式I化合物及其可药用盐和前药可用于抑制HIV逆转录酶，预防和治疗HIV感染，以及预防、延缓AIDS的发病或进展和治疗AIDS。所述化合物和其盐可以作为药物组合物中的组分使用，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。

Description

非核苷类逆转录酶抑制剂

本申请要求于2006年12月13日提交的第60/874,629号U.S.临时申请的优先权，其公开内容全文引入本文以供参考。

发明领域

本发明涉及某些取代的吲唑类化合物、苯并三唑类化合物以及相关双环化合物及其可药用盐，和其用于抑制HIV逆转录酶，预防HIV感染和HIV复制，治疗HIV感染和HIV复制，预防AIDS，治疗AIDS和延缓AIDS发病和/或进展的用途。

发明背景

称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，尤其是被称为HIV 1-型(HIV-1)和2-型(HIV-2)病毒的病毒株，与被称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病具有病因学联系。HIV血清反应阳性的个体最初无症状表现，但一般发展成AIDS相关综合征(ARC)，而后发展成AIDS。受感染个体显现严重的免疫抑制，这使得它们对虚弱、和最终致命的机会感染高度易感。HIV通过宿主细胞的复制，需要病毒基因组整合到宿主细胞的DNA内。由于HIV是逆转录病毒，HIV复制周期需要病毒RNA基因组通过被称为逆转录酶(RT)的酶转录到DNA中。

逆转录酶具有三个已知的酶促功能：酶起依赖于RNA的DNA聚合酶、核糖核酸酶和依赖于DNA的DNA聚合酶的作用。在其作为依赖于RNA的DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA复制品。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA，并将刚刚由原始RNA产生的DNA释放。作为依赖于DNA的RNA聚合酶，RT使用第一个DNA链作为模板来制备第二个互补的DNA链。两个链形成双链DNA，其通过整合酶而整合到宿主细胞的基因组内。

已知，抑制HIV RT的酶促功能的化合物可以抑制受感染细胞中的HIV复制。这些化合物可用于治疗人类中的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物当中，包括RT抑制剂3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈维拉平、地拉韦啶、依法韦仑和阿巴卡韦。

尽管上述药物中的每一种都可有效治疗HIV感染和AIDS，但还需要开发另外的HIV抗病毒药物，包括另外的RT抑制剂。具体问题是突变株HIV毒株的发展，其对于已知的抑制剂具有耐药性。使用RT抑制剂来治疗AIDS常常导致对抑制剂不太敏感的病毒。这种耐药性一般是突变的结果，突变发生在pol基因的逆转录酶片段中。持续使用抗病毒化合物来预防HIV感染将不可避免地导致新的HIV耐药性株的出现。因此，仍然特别需要能够有效地抗突变HIV株的新的RT抑制剂。

发明概述

本发明涉及某些取代的吲唑类化合物、苯并三唑类化合物以及相关双环化合物，和其用于抑制HIV逆转录酶，预防HIV感染，治疗HIV感染，以及预防、治疗和延缓AIDS和/或ARC发病或进展的用途。更尤其是，本发明包括式I化合物及其可药用盐：

其中：

V是C(R¹⁰)、C(O)、N(R¹¹)、N或N氧化物；W是C(R³)、C(O)、N(R¹²)、

N或N氧化物；Y是C或N；并且Z是C或N，条件是：V、W、Y

和Z当中有不超过两个含有N；

X是O、S、S(O)、S(O)₂、N(R^A)、C(R^A)(R^B)或C(O)；

R¹是AryA或HetA；

R²、R³和R¹⁰分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)CN，

(4)NO₂，

(5)C(O)R^A，

(6)C(O)OR^A，

(7)C(O)N(R^A)R^B，

(8)SR^A，

(9)S(O)R^A，

(10)S(O)₂R^A，

(11)S(O)₂N(R^A)R^B，

(12)N(R^A)R^B，

(13)N(R^A)S(O)₂R^B，

(14)N(R^A)C(O)R^B，

(15)N(R^A)C(O)OR^B，

(16)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(17)OC(O)N(R^A)R^B，

(18)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(19)C_1-6烷基，

(20)C_1-6卤代烷基，

(21)C_2-6链烯基，

(22)C_2-6炔基，

(23)OH，

(24)O-C_1-6烷基，

(25)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被OR^A或N(R^A)R^B取代，

(26)O-C_1-6卤代烷基，

(27)C_1-6烷基，所述烷基被1-3个取代基取代，每一所述取代基独立地为卤素(条件是烷基被至少一个非卤素基团进一步取代)、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(28)CycE，

(29)O-CycE，

(30)C(O)O-CycE，

(31)C(O)N(R^A)-CycE，和

(32)N(R^A)-CycE；

R¹¹和R¹²分别独立地选自H，卤素，C_1-6烷基和CycE；

环A是不饱和6-元环，其中

表示该环含有至少两个双键；

环B与环A稠合，并且与环A的共享原子Y和Z一起形成4-7元饱和或不饱和环，所述环任选含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地为N、O或S，其中当Y和Z中的任一个或者两个是N时，环B中的全部杂原子包括Y和Z中的任一个或者两个，并且其中每个S任选是S(O)或S(O)₂，且每个N任选是N-氧化物，并且其中有0-2个环碳任选被氧代基取代；

R⁴和R⁵分别独立地选自：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(4)O-C_1-6烷基，

(5)C_1-6卤代烷基，

(6)O-C_1-6卤代烷基，

(7)OH，

(8)卤素，

(9)CN，

(10)NO₂，

(11)C(O)N(R^A)R^B，

(12)C(O)R^A，

(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(14)C(O)OR^A，

(15)SR^A，

(16)S(O)R^A，

(17)S(O)₂R^A，

(18)S(O)₂N(R^A)R^B，

(19)N(R^A)R^B，

(20)N(R^A)S(O)₂R^B，

(21)N(R^A)C(O)R^B，

(22)N(R^A)C(O)OR^B，

(23)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(24)OC(O)N(R^A)R^B，和

(25)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B；

j是等于0或1的整数；

k是等于0或1的整数；

R⁶连接在B中环原子上，该环原子与共享原子Z相邻，或者与和Z相邻的环原子相邻，并且R⁶是：

(1)

其中每个环N任选是N-氧化物，

(2)^*-CH₂C(O)N(R^A)-AryB，

(3)^*-CH₂C(O)N(R^A)-HetB，

(4)^*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-AryB，

(5)^*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-HetB，

(6)^*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-AryB，

(7)^*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-HetB，

(8)^*-CH₂-HetB，

(9)^*-CH₂C(O)-HetB，

(10)^*-CH₂C(O)-HetC，或

(11)^*-CH₂CH₂OH；

其中星号表示与化合物其余部分连接的点；

R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-6烷基，

(7)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(8)O-C_1-6烷基，

(9)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被下列基团取代：O-C_1-6烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A或CO₂R^A，

(10)C_1-6卤代烷基，

(11)O-C_1-6卤代烷基，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(14)C(O)N(R^A)R^B，

(15)C(O)R^A，

(16)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(17)C(O)OR^A，

(18)SR^A，

(19)S(O)R^A，

(20)S(O)₂R^A，

(21)S(O)₂N(R^A)R^B，

(22)CycE，

(23)O-CycE，

(24)C(O)O-CycE，

(25)C(O)N(R^A)-CycE，

(26)N(R^A)-CycE，

(27)被CycE取代的C_1-6烷基，

(28)被N(R^A)-CycE取代的O-C_1-6烷基，

(29)被C(O)-CycE取代的O-C_1-6烷基，

(30)HetE，

(31)N(R^A)S(O)₂R^B，

(32)N(R^A)C(O)R^B，和

(33)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B；

R⁹是H或C_1-6烷基；

每个R^A独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^B独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^C独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^D独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

或者并且独立地，每一对R^C和R^D与它们都连接于其上的N原子一起形成4-7元饱和或单不饱和单环，除了与R^C和R^D连接的氮以外，所述单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂；其中所述单环任选被1或2个取代基取代，每一所述取代基独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6氟烷基，(3)(CH₂)_1-2G，其中G是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6氟烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A或SO₂R^A，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6氟烷基，(6)OH，(7)氧代基，(8)卤素，(9)C(O)N(R^A)R^B，(10)C(O)R^A，(11)C(O)-C_1-6氟烷基，(12)C(O)OR^A或(13)S(O)₂R^A；

AryA是任选被总共1-6个取代基取代的芳基，其中：

(i)0-6个取代基分别独立地为：

(1)C_1-6烷基，

(2)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(3)O-C_1-6烷基，

(4)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(5)C_1-6卤代烷基，

(6)O-C_1-6卤代烷基，

(7)OH，

(8)卤素，

(9)CN，

(10)NO₂，

(11)N(R^A)R^B，

(12)C(O)N(R^A)R^B，

(13)C(O)R^A，

(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(15)C(O)OR^A，

(16)OC(O)N(R^A)R^B，

(17)SR^A，

(18)S(O)R^A，

(19)S(O)₂R^A，

(20)S(O)₂N(R^A)R^B，

(21)N(R^A)S(O)₂R^B，

(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(23)N(R^A)C(O)R^B，

(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，

(26)N(R^A)CO₂R^B，

(27)C_2-6链烯基，所述链烯基被下列基团取代：CN、NO₂、N(R^A)R^B或C(O)N(R^A)R^B，或

(28)C_2-6炔基，所述炔基被下列基团取代：CN、NO₂、N(R^A)R^B或C(O)N(R^A)R^B，并且

(ii)0-2个取代基分别独立地为：

(1)CycE，

(2)AryE，

(3)O-AryE，

(4)HetE，

(5)HetF，

(6)被CycE、AryE、O-AryE、HetE或HetF取代的C_1-6烷基，

(7)被AryE取代的C_2-6链烯基，

(8)被AryE取代的C_2-6炔基，或

(9)被HetE取代的C_2-6炔基；

HetA是任选被总共1-6个取代基取代的杂芳基，其中：

(i)0-6个取代基分别独立地为：

(1)C_1-6烷基，

(3)O-C_1-6烷基，

(5)C_1-6卤代烷基，

(6)O-C_1-6卤代烷基，

(7)OH，

(8)氧代基，

(9)卤素，

(10)CN，

(11)NO₂，

(12)N(R^A)R^B，

(13)C(O)N(R^A)R^B，

(14)C(O)R^A，

(15)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(16)C(O)OR^A，

(17)OC(O)N(R^A)R^B，

(18)SR^A，

(19)S(O)R^A，

(20)S(O)₂R^A，

(21)S(O)₂N(R^A)R^B，

(22)N(R^A)S(O)₂R^B，

(23)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(24)N(R^A)C(O)R^B，

(25)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(26)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(27)N(R^A)CO₂R^B，并且

(ii)0-2个取代基分别独立地为：

(1)CycE，

(2)AryE，

(3)O-AryE，

(4)HetE，

(5)HetF，或

(6)被CycE、AryE、O-AryE、HetE或HetF取代的C_1-6烷基；

芳基是(i)苯基，(ii)9或10元二环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环，(iii)11-14元三环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环；

杂芳基是(i)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选呈氧化物形式，(ii)9或10元二环稠合环系，或(iii)11-16元三环稠合环系，其中(ii)或(iii)的稠合环系含有1-6个独立地选自N、O和S的杂原子，其中稠合环系中的每个环含有0、1或多于1个杂原子，至少一个环是芳环，每个N任选呈氧化物形式，并且不是芳环的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂；

AryB独立地具有与AryE相同的定义；

HetB独立地具有与HetE相同的定义；

HetC独立地具有与HetF相同的定义；

每个CycE独立地为C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或O-C_1-6卤代烷基；

每个AryE独立地为苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1-5个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或SO₂N(R^A)C(O)R^B；每个HetE独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选呈氧化物形式，并且其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、OH、N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)CO₂R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是最多1个任选取代基是苯基；并且

每个HetF是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少一个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被总共1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、氧代基、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B。

本发明的其他实施方案、方面和特征可在紧接着的说明书、实施例和权利要求书中进一步描述或从其中可明显的看出。

发明详述

上面式I化合物及其可药用盐是HIV逆转录酶抑制剂。该化合物可用于抑制HIV逆转录酶，以及在体外和体内抑制HIV复制。更具体地说，式I化合物抑制HIV-1逆转录酶的聚合酶功能。在下面实施例31所列出的试验中，基于本发明代表性化合物的测试，可以了解式I化合物抑制HIV-1逆转录酶的依赖于RNA的DNA聚合酶活性。本发明代表性化合物还表现出抗HIV的耐药形式(例如其中逆转录酶在赖氨酸103→天冬氨酸(K103N)和/或酪氨酸181→半胱氨酸(Y181C)处具有突变的HIV-1的突变株)的活性，并因此可以表现出降低的针对目前批准的抗病毒剂疗法的交叉耐药性。

本发明的第一个实施方案(或者在本文中称为“实施方案E1”)是最初定义(即如在上面的发明概述中定义的)的式I的化合物(或者更简单地称为“化合物I”)或其可药用盐；并且条件是：

(A)当环B是并且R⁴不是H时，则R⁶不是

以及

(B)当环B是时，则R⁶不是

其中环B上的星号表示与环A的连接点。

本发明的第二个实施方案(实施方案E2)是式I化合物或其可药用盐，其中：

V是C(R¹⁰)、N(R¹¹)、N或N氧化物；W是C(R³)、N(R¹²)、N或N氧化物；Y是C或N；并且Z是C或N，条件是，V、W、Y和Z当中最多有两个含有N；

R⁶连接在环B中与共享原子Z相邻的环原子上，并且是

其中每个环N任选是N-氧化物，并且其中星号表示与化合物其余部分连接的点；

R⁷和R⁸分别独立地选自如上面最初所定义的取代基(1)至(30)(即从该组中排除下列取代基：(31)N(R^A)S(O)₂R^B、(32)N(R^A)C(O)R^B和(33)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B)；

每个HetE独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选呈氧化物形式，并且其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、OH、N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)CO₂R^B；

每个HetF是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被总共1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、氧代基、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或O-C_1-6卤代烷基；

并且所有其他变量如最初所定义。

本发明的第三个实施方案(实施方案E3)是如实施方案E2中所定义的式I化合物或其可药用盐，并且条件是：

(A)当环B是

时，则R⁴是H；以及

(B)环B不是

本发明的第四个实施方案(实施方案E4)是式I化合物或其可药用盐，其中X是O；并且所有其他变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2和E3当中的任一个中所定义。

本发明的第五个实施方案(实施方案E5)是式I化合物或其可药用盐，其中V是C(R¹⁰)；W是C(R³)；Y是C；Z是C；环A是芳环(即苯并)；并且所有其他变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。实施方案E5对应于式II化合物：

其中变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。

本发明的第六个实施方案(实施方案E6)是式I化合物或其可药用盐，其中V是N；W是C(R³)；Y是C；Z是C；环A是芳环(即吡啶并)；并且所有其他变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。实施方案E6对应于式III化合物：

本发明的第七个实施方案(实施方案E7)是式I化合物或其可药用盐，其中V是C(R¹⁰)；W是C(R³)；Y是C；Z是N；并且所有其他变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。实施方案E7对应于式IV化合物：

其中变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。应当注意，因为Y是C，所以Y是环B中双键的一部分。

本发明的第八个实施方案(实施方案E8)是式I化合物或其可药用盐，其中V是C(R¹⁰)；W是C(R³)；Y是N；Z是C；并且所有其他变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。实施方案E8对应于式V化合物：

其中变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。应当注意，因为Z是C，所以Z是环B中双键的一部分。

本发明的第九个实施方案(实施方案E9)是式I化合物或其可药用盐，其中V是C(R¹⁰)；W是N；Y是C；Z是C；环A是芳环(即吡啶并)；并且所有其他变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。实施方案E9对应于式VI化合物：

本发明的第十个实施方案(实施方案E10)是式I化合物或其可药用盐，其中V是C(R¹⁰)；W是C(R³)；Y是C；Z是C；环A具有两个碳-碳双键；并且所有其他变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。实施方案E10对应于式VII化合物：

其中变量如最初所定义或者如实施方案E1、E2、E3和E4当中的任一个中所定义。应当注意，因为Y是C，并且Z是C，所以Y和Z是环B中双键的部分。

本发明的第十一个实施方案(实施方案E11)是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是AryA；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第十二个实施方案(实施方案E12)是式I化合物或其可药用盐，其中R²、R³和R¹⁰分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)N(R^A)R^B，

(4)C_1-6烷基，

(5)C_1-6氟烷基，

(6)O-C_1-6烷基，和

(7)O-C_1-6氟烷基；

并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第十三个实施方案(实施方案E13)是式I化合物或其可药用盐，其中R²和R³分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)N(R^A)R^B，

(4)C_1-4烷基，

(5)CF₃，

(6)O-C_1-4烷基，和

(7)OCF₃；

R¹⁰是H；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第十四个实施方案(实施方案E14)是式I化合物或其可药用盐，其中R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；R¹⁰是H；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第十五个实施方案(实施方案E15)是式I化合物或其可药用盐，其中R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和CH₃；R¹⁰是H；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第十六个实施方案(实施方案E16)是式I化合物或其可药用盐，其中R²是Br或Cl；R³是H；R¹⁰是H；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在实施方案E16的一个方面，R²是Cl；R³是H；并且R¹⁰是H。

本发明的第十七个实施方案(实施方案E17)是式I化合物或其可药用盐，其中R¹¹和R¹²分别独立地为H或C_1-6烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第十八个实施方案(实施方案E18)是式I化合物或其可药用盐，其中R¹¹和R¹²分别独立地为H或C_1-4烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第十九个实施方案(实施方案E19)是式I化合物或其可药用盐，其中R¹¹和R¹²分别独立地为H或CH₃；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十个实施方案(实施方案E20)是式I化合物或其可药用盐，其中R¹¹和R¹²都是H；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十一个实施方案(实施方案E21)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁴和R⁵分别独立地选自：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)O-C_1-6烷基，

(4)C_1-6氟烷基，

(5)O-C_1-6氟烷基，和

(6)卤素；

本发明的第二十二个实施方案(实施方案E22)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁴和R⁵分别独立地选自：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)O-C_1-4烷基，

(4)CF₃，

(5)OCF₃，和

(6)卤素；

本发明的第二十三个实施方案(实施方案E23)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁴和R⁵分别独立地选自H、C_1-4烷基、Cl、Br和F；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十四个实施方案(实施方案E24)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁴和R⁵分别独立地选自H、CH₃、OCH₃、CF₃、OCF₃、Cl、Br和F；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十五个实施方案(实施方案E25)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁴和R⁵都是H；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十六个实施方案(实施方案E26)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-6烷基，

(7)O-C_1-6烷基，

(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，

(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，

(10)C_1-6氟烷基，

(11)O-C_1-6氟烷基，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，

(14)C(O)N(R^A)R^B，

(15)C(O)R^A，

(16)C(O)OR^A，

(17)SR^A，

(18)S(O)R^A，

(19)S(O)₂R^A，和

(20)S(O)₂N(R^A)R^B；

本发明的第二十七个实施方案(实施方案E27)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-4烷基，

(7)O-C_1-4烷基，

(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，

(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，

(10)CF₃，

(11)OCF₃，

(12)O(CH₂)_1-2CF₃，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，和

(14)C(O)N(R^A)R^B；

本发明的第二十八个实施方案(实施方案E28)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁷是H；R⁸是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、O(CH₂)_2-3NH₂、CF₃、OCF₃、OCH₂CF₃、NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃或C(O)N(CH₃)₂；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十九个实施方案(实施方案E29)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁷是H；R⁸是H或NH₂；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第三十个实施方案(实施方案E30)是式I化合物或其可药用盐，其中：

R⁶是

(3)^*-CH₂C(O)N(R^A)-AryB，(4)^*-CH₂C(O)N(R^A)-HetB，(5)^*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-AryB，(6)^*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-HetB，(7)^*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-AryB，(8)^*-CH₂-HetB，(9)^*-CH₂C(O)-HetB，(10)^*-CH₂C(O)-HetC，或(11)^*-CH₂CH₂OH；

L是N或N氧化物；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第三十一个实施方案(实施方案E31)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是

或(10)^*-CH₂CH₂OH；

J¹和J²分别独立地为H、卤素、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或S O₂N(R^A)R^B；J³是H、卤素、CN、C_1-4烷基、OH、氧代基、O-C_1-4烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或S O₂N(R^A)R^B；

在实施方案E31的一个方面，J¹和J²分别独立地为H、Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-3烷基、CF₃、OH、O-C_1-3烷基、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；并且J³是H、Cl、Br、F、CN、C_1-3烷基、OH、氧代基、O-C_1-3烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂。

本发明的第三十二个实施方案(实施方案E32)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是：

本发明的第三十三个实施方案(实施方案E33)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是：

任何前述或后续实施方案分别反引回并且并入实施方案E2和E4的程度上，应用本文提出的附加条件。然而，应当理解在实施方案E2和E4中提出的附加条件中的变量定义可以调节以反映并入其中的实施方案中的变量定义。例如，实施方案E2和E4中提出的附加条件可以调节以反映实施方案E30至E33中的R⁶的定义。作为特别实例，当实施方案E30并入实施方案E2内时，附加条件可以调节以如下所述-并且条件是：

(A)当环B是

并且R⁴不是H时，则R⁶不是

以及

(B)当环B是

时，则R⁶不是

本发明的第三十四个实施方案(实施方案E34)是式I化合物或其可药用盐，其中AryA是苯基或萘基，其中所述苯基任选被1-3个取代基取代，每一取代基独立地为C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、CF₃、OCF₃、OH、卤素，CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、C(O)CF₃、CO₂R^A、SO₂R^A、CH＝CH-(CH₂)_0-2CN、C≡C-(CH₂)_1-2N(R^A)R^B或C_1-6亚烷基-N(R^A)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，AryA如实施方案E34中最初所定义，但是所列出的任选取代基不包括C≡C-(CH₂)_1-2N(R^A)R^B。

本发明的第三十五个实施方案(实施方案E35)是式I化合物或其可药用盐，其中AryA是：

其中T¹和T²以及T³分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素、CN、CH＝CH-CN、C(O)R^A或(CH₂)_1-2N(R^A)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第三十六个实施方案(实施方案E36)是式I化合物或其可药用盐，其中AryA是：

其中T¹是H或Cl；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，T¹是H。

本发明的第三十七个实施方案(实施方案E37)是式I化合物或其可药用盐，其中AryA是：

其中T¹是H或Cl；T²是CN、CH(O)、CH₂NH₂或CH₂N(H)CH₃；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第三十八个实施方案(实施方案E38)是式I化合物或其可药用盐，其中AryA是：

其中T¹和T²分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素、CN、CH＝CH-CN或C≡C-CH₂N(R^A)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，AryA如实施方案E38中最初所定义，但是T¹和T²分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素、CN或CH＝CH-CN。

本发明的第三十九个实施方案(实施方案E39)是式I化合物或其可药用盐，其中AryA是：

本发明的第四十个实施方案(实施方案E40)是式I化合物或其可药用盐，其中HetA是选自下列的杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并哌啶基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基和咪唑并吡啶基、其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，每一取代基独立地为C_1-4烷基、CF₃、O-C_1-4烷基、OCF₃、OH、卤素、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、C(O)CF₃、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在实施方案E40的一个方面，HetA如实施方案E40中最初所定义，但是所述任选1-3个取代基中的每一个独立地为C_1-4烷基、CF₃、O-C_1-4烷基、OCF₃、OH、卤素、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、C(O)CF₃、CO₂R^A或SO₂R^A。

本发明的第四十一个实施方案(实施方案E41)是式I化合物或其可药用盐，其中R^A和R^B分别独立地为H或C_1-6烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第四十二个实施方案(实施方案E42)是式I化合物或其可药用盐，其中R^A和R^B分别独立地为H或C_1-4烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第四十三个实施方案(实施方案E43)是式I化合物或其可药用盐，其中R^A和R^B分别独立地为H或CH₃；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第四十四个实施方案(实施方案E44)是式I化合物或其可药用盐，其中R^C和R^D分别独立地为H或C_1-6烷基；或者并且独立地，每一对R^C和R^D与它们都连接于其上的N原子一起形成4-7元饱和单环，除了与R^C和R^D连接的氮以外，所述单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂；其中所述单环任选被1或2个取代基取代，每一所述取代基独立地为：(1)C_1-4烷基，(2)CF₃，(3)C(O)N(R^A)R^B，(4)C(O)R^A，(5)C(O)-CF₃，(6)C(O)OR^A，或(7)S(O)₂R^A；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第四十五个实施方案(实施方案E45)是式I化合物或其可药用盐，其中R^C和R^D分别独立地为H或C_1-4烷基；或者并且独立地，每一对R^C和R^D与它们都连接于其上的N原子一起形成选自下列的饱和单环：

本发明的第四十六个实施方案(实施方案E46)是式I化合物或其可药用盐，其中R^C和R^D分别独立地为H或C_1-4烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第四十七个实施方案(实施方案E47)是式I化合物或其可药用盐，其中R^C和R^D分别独立地为H或CH₃；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第四十八个实施方案(实施方案E48)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁹是H或C_1-4烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第四十九个实施方案(实施方案E49)是式I化合物或其可药用盐，其中R⁹是H；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十个实施方案(实施方案E50)是式I化合物或其可药用盐，其中每个CycE独立地为任选被1-3个取代基取代的C_3-7环烷基，每一取代基独立地为Cl、Br、F、C_1-4烷基、OH、O-C_1-4烷基、C_1-4氟烷基或O-C_1-4氟烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十一个实施方案(实施方案E51)是式I化合物或其可药用盐，其中每个AryE独立地为苯基，所述苯基任选被1-4个取代基取代，每一所述取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、OH、O-C_1-4烷基、O-C_1-4氟烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或SO₂N(R^A)C(O)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十二个实施方案(实施方案E52)是式I化合物或其可药用盐，其中每个HetE独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选呈氧化物形式，并且其中所述杂环任选被1-3个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、O-C_1-4烷基、O-C_1-4氟烷基、OH、N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)CO₂R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十三个实施方案(实施方案E53)是式I化合物或其可药用盐，其中每个HetF是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少一个碳原子和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被总共1-3个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、C_1-4烷基、OH、氧代基、O-C_1-4烷基、C_1-4氟烷基或O-C_1-4氟烷基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十四个实施方案(实施方案E54)是式I化合物或其可药用盐，其中每个AryB独立地为苯基，所述苯基任选被1-4个取代基取代，每一所述取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、OH、O-C_1-4烷基、O-C_1-4氟烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或SO₂N(R^A)C(O)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十五个实施方案(实施方案E55)是式I化合物或其可药用盐，其中AryB是苯基，所述苯基任选被1-2个取代基取代，每一所述取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十六个实施方案(实施方案E56)是式I化合物或其可药用盐，其中HetB独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选呈氧化物形式，并且其中所述杂环任选被1-3个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)CO₂R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是不超过1个任选取代基是苯基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，HetB如实施方案E56中最初所定义，但是杂环任选被1-3个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、O-C_1-4烷基、O-C_1-4氟烷基、OH、N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)CO₂R^B、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是不超过1个任选取代基是苯基。

本发明的第五十七个实施方案(实施方案E57)是式I化合物或其可药用盐，其中HetB是选自下列的杂芳环：吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述杂芳环任选被1-2个取代基取代，每一所述取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是不超过1个任选取代基是苯基；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，HetB如实施方案E57中最初所定义，但是杂芳环任选被1-2个取代基取代，每一所述取代基独立地为Cl、Br、F、C_1-4烷基、CF₃、O-C_1-4烷基、OCF₃、OH、N(R^A)R^B或苯基，条件是不超过1个任选取代基是苯基.

本发明的第五十八个实施方案(实施方案E58)是式I化合物或其可药用盐，其中HetC独立地为4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少一个碳原子和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被总共1-3个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、C_1-4烷基、OH、氧代基、O-C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、O-C_1-4氟烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或S O₂N(R^A)R^B；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第五十九个实施方案(实施方案E59)是式I化合物或其可药用盐，其中HetC是选自下列的饱和杂环：1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂，和1-哌嗪基，其中所述饱和杂环任选被1-2个取代基取代，每一所述取代基独立地为Cl、Br、F、CN、C_1-4烷基、OH、氧代基、O-C_1-4烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)CH₃、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；并且所有其他变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

AryB、HetB和HetC的另外的实施方案并入上面的实施方案E31中的R⁶的定义内。

第一类本发明化合物(或者在本文中称为C1类化合物)包括选自式VIII化合物的化合物及其可药用盐：

其中所有变量如最初所定义。C1类化合物的一个亚类(即SC1-1亚类)包括其中X是O的式VIII化合物及其可药用盐。C1类化合物的其他亚类包括式VIII化合物及其可药用盐，其中变量分别如前述实施方案中所定义。

第二类本发明化合物(或者在本文中称为C2类化合物)包括选自下式化合物的化合物及其可药用盐：

其中所有变量如最初所定义。C2类化合物的一个亚类(即SC2-1亚类)包括其中X是O的化合物及其可药用盐。C2类化合物的其他亚类包括式IIa至VIIa化合物及其可药用盐，其中变量分别如前述实施方案中所定义。

第三类本发明化合物(C3类化合物)与C2类化合物相同，但是不包括式IVc和式VIIa化合物及其盐。C3类化合物的一个亚类(即SC3-1亚类)包括其中X是O的化合物及其可药用盐。C3类化合物的其他亚类包括各式的化合物(不包括IVc和VIIa)及其可药用盐，其中变量分别如前述实施方案中所定义。

第四类本发明化合物(C4类化合物)包括如在C3类化合物中所示的式IIe化合物及其可药用盐，其中所有变量如最初所定义。C4类化合物的一个亚类(即SC4-1亚类)包括其中X是O的式IIe化合物及其可药用盐。C4类化合物的其他亚类包括式IIe化合物及其可药用盐，其中变量分别如前述实施方案中所定义。

第五类本发明化合物(C5类化合物)包括如在C3类化合物中所示的式Iii化合物及其可药用盐，其中所有变量如最初所定义。C5类化合物的一个亚类(即SC5-1亚类)包括其中X是O的式Iii化合物及其可药用盐。C5类化合物的其他亚类包括式Iii化合物及其可药用盐，其中变量分别如前述实施方案中所定义。

第六类本发明化合物(C6类化合物)包括式I化合物及其可药用盐，其中：

X是O；

R¹是AryA；

R²、R³和R¹⁰分别独立地选自：(1)H，(2)卤素，(3)N(R^A)R^B，(4)C_1-6烷基，(5)C_1-6氟烷基，(6)O-C_1-6烷基，和(7)O-C_1-6氟烷基；

R¹¹和R¹²分别独立地为H或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵分别独立地选自：(1)H，(2)C_1-6烷基，(3)O-C_1-6烷基，(4)C_1-6氟烷基，(5)O-C_1-6氟烷基，和(6)卤素；

R⁶是：

L是N或N氧化物；

R⁷和R⁸分别独立地选自：(1)H，(2)OH，(3)卤素，(4)CN，(5)NO₂，(6)C_1-6烷基，(7)O-C_1-6烷基，(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，(10)C_1-6氟烷基，(11)O-C_1-6氟烷基，(12)N(R^C)R^D，(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，(14)C(O)N(R^A)R^B，(15)C(O)R^A，(16)C(O)OR^A，(17)SR^A，(18)S(O)R^A，(19)S(O)₂R^A，和(20)S(O)₂N(R^A)R^B；

R⁹是H或C_1-4烷基；

AryA是苯基或萘基，其中所述苯基任选被1-3个取代基取代，每一取代基独立地为C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、CF₃、OCF₃、OH、卤素、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、C(O)CF₃、CO₂R^A、SO₂R^A、CH＝CH-(CH₂)_0-2CN、C≡C-(CH₂)_1-2N(R^A)R^B或C_1-6亚烷基-N(R^A)R^B；AryB是苯基，其中所述苯基任选被1-2个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、S(O)₂R^A或S(O)₂N(R^A)R^B；

HetB是选自下列的杂芳环：吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述杂芳环任选被1-2个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是不超过1个任选取代基是苯基；

HetC是选自下列的饱和杂环：1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂，和1-哌嗪基，其中所述饱和杂环任选被1-2个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、C_1-4烷基、OH、氧代基、O-C_1-4烷基、CF₃、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、S(O)₂R^A或S(O)₂N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-6烷基；以及

或者并且独立地，每一对R^C和R^D与它们都连接于其上的N原子一起形成4-7元饱和单环，除了与R^C和R^D连接的氮以外，所述单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂；并且其中所述单环任选被1或2个取代基取代，每一所述取代基独立地为：(1)C_1-4烷基、(2)CF₃、(3)C(O)N(R^A)R^B、(4)C(O)R^A、(5)C(O)-CF₃、(6)C(O)OR^A或(7)S(O)₂R^A；

并且所有其他变量如最初所定义。

第六类本发明化合物的一个亚类(即SC6-1亚类)包括式I化合物及其可药用盐，其中V是CH；W是C(R³)；(i)Z和Y都是C，并且环A是苯并环，或(ii)Z是N，并且Y是C，且环A是吡啶并或二氢吡啶并环；环B是包含1-3个N原子的4-7元饱和或不饱和环；并且所有其他变量如C6类化合物中最初所定义。

第六类本发明化合物的另一个亚类(即SC6-2亚类)包括式I化合物及其可药用盐，其中所有变量如C6类化合物中最初所定义；并且条件是：

(A)当环B是

并且R⁴不是H时，则R⁶不是

以及

(B)当环B是

时，则R⁶不是

第七类本发明化合物(C7类化合物)包括式I化合物及其可药用盐，其中：

R⁶是

并且所有其他变量如C6类化合物中最初所定义。

第七类本发明化合物的一个亚类(即SC7-1亚类)包括式I化合物及其可药用盐，其中所有变量如C7类化合物中最初所定义；并且条件是：

(A)当环B是

时，则R⁴是H；以及(B)环B不是

第八类本发明化合物(C8类化合物)包括式I化合物及其可药用盐，其中：V和W都是CH；Z和Y都是C；环A是苯并环；环B是包含1-3个N原子的4-7元饱和或不饱和环；并且所有其他变量如C7类化合物中所定义。

第九类本发明化合物(C9类化合物)包括式IX化合物：

及其可药用盐，其中：

T¹和T²以及T³分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素、CN、CH＝CH-CN、C(O)R^A或(CH₂)_1-2N(R^A)R^B；

R²和R³分别独立地选自：(1)H，(2)卤素，(3)N(R^A)R^B，(4)C_1-4烷基，(5)CF₃，(6)O-C_1-4烷基，和(7)OCF₃；

R⁶是：

或(10)^*-CH₂CH₂OH；

J¹和J²分别独立地为H、Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；

J³是H、Cl、Br、F、CN、C_1-4烷基、OH、氧代基、O-C_1-4烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；

L是N或N氧化物；

Q是(1)-CH(R⁴)-，(2)-C(R⁴)＝C(R⁵)-，(3)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-，(4)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH₂-，(5)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH₂-，(6)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH＝CH-，(7)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH＝CH-，(8)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH₂CH₂-，(9)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH₂CH₂-，(10)-C(R⁴)＝N-，(11)-N＝C(R⁴)-，或(12)-N＝N-；其中Q中最左侧的原子是与稠合苯并环直接连接的原子；

R⁴和R⁵分别独立地选自：(1)H，(2)C_1-4烷基，(3)O-C_1-4烷基，(4)CF₃，(5)OCF₃，和(6)卤素；

R⁷和R⁸分别独立地选自：(1)H，(2)OH，(3)卤素，(4)CN，(5)NO₂，(6)C_1-4烷基，(7)O-C_1-4烷基，(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，(10)CF₃，(11)OCF₃，(12)O(CH₂)_1-2CF₃，(12)N(R^C)R^D，(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，和(14)C(O)N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-4烷基；以及

或者并且独立地，每一对R^C和R^D与它们都连接于其上的N原子一起形成选自下列的饱和单环：

C9类化合物的一个亚类(SC9-1亚类)包括式IX化合物及其可药用盐，其中所有变量如C9类化合物中最初所定义；并且条件是：

(A)当Q是-N＝C(R⁴)-，并且R⁴不是H时，则R⁶不是

C9类化合物的另一个亚类(SC9-2亚类)包括式IX化合物及其可药用盐，其中J¹和J²分别独立地为H、Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-3烷基、CF₃、OH、O-C_1-3烷基、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；J³是H、Cl、Br、F、CN、C_1-3烷基、OH、氧代基、O-C_1-3烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；并且所有其他变量如C9类化合物或SC9-1亚类中最初所定义。

C9类化合物的另一个亚类(SC9-3亚类)包括式IX化合物及其可药用盐，其中Q是-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-；

并且所有其他变量如C9类化合物或SC9-2亚类中最初所定义。

第十类本发明化合物(C10类化合物)包括式IXa化合物：

及其可药用盐，其中所有变量如C9类化合物中最初所定义。

C10类化合物的一个亚类(SC10-1亚类)包括式IXa化合物及其可药用盐，其中所有变量如C9类化合物中最初所定义；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

C10类化合物的另一个亚类(SC10-2亚类)包括式IXa化合物及其可药用盐，其中J¹和J²分别独立地为H、Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-3烷基、CF₃、OH、O-C_1-3烷基、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；J³是H、Cl、Br、F、CN、C_1-3烷基、OH、氧代基、O-C_1-3烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；并且所有其他变量如C10类化合物或SC10-1亚类中最初所定义。

第十一类本发明化合物(C11类化合物)包括式IXb化合物：

及其可药用盐，其中：

Q是(1)-CH＝CH-，(2)-CH＝CH-CH₂-，(3)-CH＝CH-CH＝CH-，(4)-CH₂CH₂-CH＝CH-，(5)-CH＝CH-CH₂CH₂-，(6)-C(R⁴)＝N-，(7)-N＝CH-，(8)-N＝N-，或(9)CH₂CH₂CH₂；

T¹是H或Cl；

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁴是H、C_1-4烷基、Cl、Br或F；

L是N或N氧化物；并且

R⁷和R⁸中的一个是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、O(CH₂)_2-3NH₂、CF₃、OCF₃、OCH₂CF₃、NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃或C(O)N(CH₃)₂；并且R⁷和R⁸中的另一个是H。

C11类化合物的一个亚类(SC11-1亚类)包括式IXb化合物及其可药用盐，其中所有变量如C11类化合物中最初所定义；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

C11类化合物的另一个亚类(SC11-2亚类)包括式IXb化合物及其可药用盐，其中Q是CH₂CH₂CH₂、-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-；并且所有其他变量如C11类化合物中最初所定义。

第十二类本发明化合物(C12类化合物)包括式IXc化合物：

及其可药用盐，其中：

T¹是H或Cl；

T²是CN、CH(O)、CH₂NH₂或CH₂N(H)CH₃；

R⁸是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、O(CH₂)_2-3NH₂、CF₃、OCF₃、OCH₂CF₃、NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃或C(O)N(CH₃)₂；并且

Q、R²、R³、R⁴和L如C11类化合物中所定义。

C12类化合物的一个亚类(SC12-1亚类)包括式IXb化合物及其可药用盐，其中所有变量如C12类化合物中最初所定义；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

C12类化合物的另一个亚类(SC12-2亚类)包括式IXc化合物及其可药用盐，其中Q是CH₂CH₂CH₂、-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-；并且所有其他变量如C12类化合物中最初所定义。

第十三类本发明化合物(C13类化合物)包括式IXd化合物：

及其可药用盐，其中：

T¹和T²分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素、CN或CH＝CH-CN；R²和R³分别独立地选自：(1)H，(2)卤素，(3)C_1-4烷基，(4)CF₃，(5)O-C_1-4烷基，(6)OCF₃，和(7)N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-4烷基；以及

C13类化合物的一个亚类(SC13-1亚类)包括式IXd化合物及其可药用盐，其中所有变量如C13类化合物中最初所定义；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

第十四类本发明化合物(C14类化合物)包括式IXe化合物：

及其可药用盐，其中：

Q是：(1)-CH＝CH-，(2)-CH＝CH-CH₂-，(3)-CH＝CH-CH＝CH-，(4)-CH₂CH₂-CH＝CH-，(5)-CH＝CH-CH₂CH₂-，(6)-C(R⁴)＝N-，(7)-N＝C(R⁴)-，或(8)-N＝N-；

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁴是H、C_1-4烷基、Cl、Br或F；并且

R⁸是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、O(CH₂)_2-3NH₂、CF₃、OCF₃、OCH₂CF₃、NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃或C(O)N(CH₃)₂。

C14类化合物的一个亚类(SC14-1亚类)包括式IXe化合物及其可药用盐，其中所有变量如C14类化合物中最初所定义；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

C14类化合物的另一个亚类(SC14-2亚类)包括式IXe化合物及其可药用盐，其中Q是-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-；R²是Br或Cl；R³是H；并且R⁸是H或NH²。

第十五类本发明化合物(C15类化合物)包括式X化合物：

及其可药用盐，其中所有变量如C9类化合物中最初所定义。

C15类化合物的一个亚类(SC15-1亚类)包括式X化合物及其可药用盐，其中R⁶是

并且所有其他变量如C15类化合物中最初所定义。

C15类化合物的另一个亚类(SC15-2亚类)包括式X化合物及其可药用盐，其中J¹和J²分别独立地为H、Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-3烷基、CF₃、OH、O-C_1-3烷基、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；J³是H、Cl、Br、F、CN、C_1-3烷基、OH、氧代基、O-C_1-3烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；并且所有其他变量如C15类化合物中最初所定义。

C15类化合物的另一个亚类(SC15-3亚类)包括式X化合物及其可药用盐，其中：

T¹和T²以及T³分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素或CN；

R⁶是

并且

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；R⁷和R⁸中的一个是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、O(CH₂)_2-3NH₂、CF₃、OCF₃、OCH₂CF₃、NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃或C(O)N(CH₃)₂；并且R⁷和R⁸中的另一个是H。

C15类化合物的另一个亚类(SC15-4亚类)包括式X化合物及其可药用盐，其中：

T¹和T²以及T³分别独立地为H、CH₃、Cl或CN，条件是：T¹和T²

以及T³中至少有一个是Cl，并且T¹和T²以及T³中至少有一个是CN；

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁶是

并且

R⁷和R⁸中的一个是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、NH₂、N(H)CH₃或N(CH₃)₂。

第十六类本发明化合物(C16类化合物)包括式XI化合物：

及其可药用盐，其中U是CH或N；并且所有其他变量如C9类化合物中最初所定义。

C16类化合物的一个亚类(SC16-1亚类)包括式XI化合物及其可药用盐，其中R⁶是

并且所有其他变量如C16类化合物中最初所定义。

C16类化合物的另一个亚类(SC16-2亚类)包括式XI化合物及其可药用盐，其中J¹和J²分别独立地为H、Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-3烷基、CF₃、OH、O-C_1-3烷基、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；J³是H、Cl、Br、F、CN、C_1-3烷基、OH、氧代基、O-C_1-3烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；并且所有其他变量如C15类化合物中最初所定义。

C16类化合物的另一个亚类(SC15-3亚类)包括式XI化合物及其可药用盐，其中：

T¹和T²以及T³分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素或CN；

R⁶是

并且

C16类化合物的另一个亚类(SC16-4亚类)包括式XI化合物及其可药用盐，其中：

T¹和T²以及T³分别独立地为H、CH₃、Cl或CN，条件是：T¹和T²以及T³中至少有一个是Cl，并且T¹和T²以及T³中至少有一个是CN；R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁶是

并且

第十七类本发明化合物(C17类化合物)包括选自下列的化合物：实施例1-7、9-13和15-29的化合物及其可药用盐。C17类化合物的一个亚类(SC17-1亚类)包括选自实施例1-4的化合物及其可药用盐。

本发明的另一个实施方案是如最初所定义或如任何上述实施方案、方面、类别或亚类所定义的式I化合物或其可药用盐，其中化合物或其盐基本上是纯的形式。本文中使用的“基本上纯的”是指合适地至少大约60wt.％，一般至少大约70wt.％，优选至少大约80wt.％，更优选至少大约90wt.％(例如从大约90wt.％至大约99wt.％)，甚至更优选至少大约95wt.％(例如从大约95wt.％至大约99wt.％，或从大约98wt.％至100wt.％)，最优选至少大约99wt.％(例如100wt.％)的含有式I化合物或其盐的产物(例如，从得到化合物或盐的反应混合物中分离的产物)由化合物或盐组成。化合物和盐的纯度水平可以使用标准分析方法，例如薄层色谱、凝胶电泳、高效液相色谱法和/或质谱来测定。如果使用一种以上的分析方法，并且这些方法提供了所测定纯度水平中的实验显著的差异，则提供最高纯度水平的方法占支配地位。100％纯度的化合物或盐是如通过标准分析方法测定的不含可检测的杂质的化合物或盐。对于具有一个或多个不对称中心并能够以立体异构体的混合物形式存在的本发明化合物，基本上纯的化合物既可以是基本上纯的立体异构体的混合物、也可以是基本上纯的单一非对映体或对映体。

本发明也包括式I化合物的前药。术语“前药”是指式I化合物的衍生物或其可药用盐，其可以体内转化为化合物I。与化合物本身相比，式I化合物的前药可以表现出增强的溶解性、吸收性和/或亲脂性，由此导致提高的生物利用度和效力。前药的体内转化可以是酶催化的化学反应、代谢性化学反应和/或自发化学反应(例如溶剂分解)的结果。当化合物含有例如羟基时，前药可以是例如羟基的衍生物，例如酯(-OC(O)R)、碳酸酯(-OC(O)OR)、磷酸酯(-O-P(＝O)(OH)₂)或醚(-OR)。其他实例包括下列：当式I化合物含有羧基时，前药可以是酯或酰胺，当式I化合物含有伯氨基或能够衍生的其他合适氮时，前药可以是酰胺、氨基甲酸酯、脲、亚胺或曼尼希碱。可以将化合物I中的一个或多个官能团衍生，以提供其前药。选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述在例如下列文献中：Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985；；J.J.Hale等人，J.Med.Chem.2000，vol.43，pp.1234-1241；C.S.Larsen和J.Ostergaard，“Design and application of prodrugs”：Textbook of Drug Design and Discovery，第三版，C.S.Larsen编辑，2002，pp.410-458；和Beaumont等人，Current Drug Metabolism2003，vol.4，pp.461-458；每一文献的公开内容都全文引入本文以供参考。

本发明的一个实施方案(或者称为“实施方案PD1”)是上面最初所定义的式I化合物的前药。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD2)是式I-P的化合物：

其中：

R^6P连接在B中环原子上，该环原子与共享原子Z相邻，或者与和Z相邻的环原子相邻，并且是：

其中每个环N任选是N-氧化物；

R^9P是PO(OH)O^-·M⁺；PO(O^-)₂·2M⁺；PO(O^-)₂·M²⁺；或以下基团的酸式盐：

M⁺是可药用单价抗衡离子；

M²⁺是可药用二价抗衡离子；

R¹⁵是H、C_1-6烷基、(CH₂)_2-3CF₃、AryA或HetA；

R^16a和R^16b分别独立地为H、C_1-6烷基、(CH₂)_2-3CF₃、AryA或HetA；

每个R¹⁷独立地为H或C_1-6烷基；

每个R¹⁸独立地为H或C_1-6烷基；

或者，R¹⁵与R¹⁷或R¹⁸和其分别连接的原子以及它们之间链中的任何碳一起形成5-7元饱和或不饱和单环，除了R¹⁵所连接的N原子之外，

所述单环任选含有杂原子，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

或者，R^16a与R¹⁷或R¹⁸和其分别连接的原子以及它们之间链中的任何碳一起形成5-7元饱和或不饱和单环，除了R^16a所连接的N原子之外，

或者，R¹⁷与连接在同一碳原子上的R¹⁸一起形成任选含有杂原子的5或6元饱和单环，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

R¹⁹是H或C_1-6烷基；

R²⁰是H或C_1-6烷基；

R²¹是H或C_1-6烷基；

R^22a和R^22b分别独立地为H、C_1-6烷基、(CH₂)_2-3CF₃、AryA或HetA；

R²³是H或C_1-6烷基；

R²⁴是H或C_1-6烷基；

或者，R¹⁹与R²³或R²⁴和其分别连接的原子一起形成5-7元饱和或不饱和单环，除了R¹⁹所连接的N原子之外，所述单环任选含有杂原子，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；或者，R²⁰和R²¹与它们都连接于其上的碳原子一起形成任选含有杂原子的5或6元饱和单环，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

或者，R^22a与R²⁰或R²¹和其分别连接的原子一起形成5-7元饱和或不饱和单环，除了R^22a所连接的N原子之外，所述单环任选含有杂原子，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

或者，R²³和R²⁴与它们都连接于其上的碳原子一起形成任选含有杂原子的5或6元饱和单环，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

其中由R¹⁵与R¹⁷或R¹⁸一起组合形成的单环、由R^16a与R¹⁷或R¹⁸一起组合形成的单环、由R¹⁷与R¹⁸一起组合形成的单环、由R¹⁹与R²³或R²⁴一起组合形成的单环、由R²⁰与R²¹一起组合形成的单环、由R^22a与R²⁰或R²¹一起组合形成的单环以及由R²³与R²⁴一起组合形成的单环各自独立地且任选被从1-3个取代基取代，每一所述取代基独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6卤代烷基，(3)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代基，(8)卤素，(9)CN，(10)NO₂，(11)N(R^A)R^B，(12)C(O)N(R^A)R^B，(13)C(O)R^A，(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，(15)C(O)OR^A，(16)OC(O)N(R^A)R^B，(17)SR^A，(18)S(O)R^A，(19)S(O)₂R^A，(20)S(O)₂N(R^A)R^B，(21)N(R^A)COR^B，或(22)N(R^A)SO₂R^B；

d是等于2、3或4的整数；且

所有其他变量如上文关于式I化合物最初所定义。

在由R¹⁵与R¹⁷或R¹⁸一起组合形成的单环的定义中，短语“它们之间链中的任何碳”是指碳链[C(R¹⁷)R¹⁸)]_2-4。如果环是由R¹⁵与相邻碳上的R¹⁷或R¹⁸组合形成的，那么在它们之间没有碳，如下面结构A所举例说明，其中箭头表示R¹⁵和R¹⁷连接形成环。如果环是由R¹⁵与非相邻碳上的R¹⁷或R¹⁸组合形成的，那么在它们之间至少存在一个碳，如下面结构B所举例说明。类似的考虑适用于由R^16a与R¹⁷或R¹⁸一起组合形成的单环。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD3)是如在实施方案PD2中定义的式I-P化合物；并且条件是：

(A)当环B是

时，则R⁴是H；和

(B)环B不是其中环B上的星号表示与环A连接的点。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD4)是如在实施方案PD2中定义的式I-P化合物，其中R^6P连接在环B中与共享原子Z相邻的环原子上；HetE和HetF如实施方案E2中所定义，并且所有其他变量如实施方案PD2中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD5)是如在实施方案PD4中定义的式I-P化合物；并且条件是：

(A)当环B是

时，则R⁴是H；和

(B)环B不是

其中环B上的星号表示与环A连接的点。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD6)是式I-P化合物，其中所述化合物选自：

其中所有变量如实施方案PD2或实施方案PD3中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD7)是式I-P化合物，其中所述化合物选自如在实施方案PD6中所定义的式II-P、III-P、IV-P、V-P和VI-P化合物，其中所有变量如实施方案PD4或实施方案PD5中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD8)是式I-P化合物，其中所述化合物选自式IIa-P、IIb-P、IIc-P、IId-P、IIe-P、IIf-P、IIg-P、IIh-P、IIi-P、IIj-P、IIk-P、IIl-P、IIm-P、IIn-P、IIo-P、IIp-P、IIq-P、IIr-P、IIIa-P、IVa-P、IVb-P、IVc-P、Va-P、VIa-P和VIIa-P的化合物，其中这些式分别与上文在C2类化合物中列出的式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIIa、IVa、IVb、IVc、Va、Via和VIIa相同，但是R⁶被R^6P替代；并且其中所有变量如实施方案PD2或实施方案PD3中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD9)是式I-P化合物，其中所述化合物选自式IIa-P、IIb-P、IIc-P、IId-P、IIe-P、IIf-P、IIg-P、IIh-P、IIi-P、IIj-P、IIk-P、IIl-P、IIm-P、IIn-P、IIo-P、IIp-P、IIq-P、IIr-P、IIIa-P、IVa-P、IVb-P、Va-P和VIa-P的化合物，其中这些式分别与上文在C2类化合物中列出的式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIIa、IVa、IVb、Va和VIa相同，但是R⁶被R^6P替代；并且其中所有变量如实施方案PD4或实施方案PD5中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD10)是式I-P化合物，其中R^6P是

并且X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、AryA、R^A、R^B、R^C和R^D分别如上文在C6类化合物中所定义；并且所有其他变量(包括R^9P)如实施方案PD2中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD11)是式I-P化合物或其可药用盐，其中所有变量如实施方案PD10中最初所定义；并且条件是：

(A)当环B是时，则R⁴是H；和

(B)环B不是

本发明的另一个实施方案(实施方案PD12)是式I-P化合物，其中V和W都是CH；Z和Y都是C；环A是苯并环；环B是含有1-3个N原子的4-7元饱和或不饱和环；并且所有其他变量如实施方案PD10或实施方案PD11中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD13)是式VIII-P化合物：

其中所有变量如实施方案PD2、PD3、PD4和PD5中的任一个中所定义。分别如实施方案PD2、PD3、PD4和PD5中所定义，并且其中X是O的式VIII-P化合物形成值得关注的化合物类别。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD14)是式IX-P化合物：

其中L、Q、T¹、T²、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R^A、R^B、R^C和R^D如C9类化合物中所定义，并且R^9P如实施方案PD2中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD15)是如在实施方案PD14中所定义的式IX-P化合物；并且条件是：(A)当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD16)是式IX-P化合物，其中J¹和J²分别独立地为H、Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-3烷基、CF₃、OH、O-C_1-3烷基、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；J³是H、Cl、Br、F、CN、C_1-3烷基、OH、氧代基、O-C_1-3烷基、CF₃、OCF₃、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)H、C(O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、SO₂CH₃或SO₂NH₂；并且所有其他变量如实施方案PD14或实施方案PD15中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD17)是式IX-P化合物，其中Q是-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-；并且所有其他变量如实施方案PD14或实施方案PD16中最初所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD18)是式IXa-P化合物：

其中Q、T¹、T²、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R^A、R^B、R^C和R^D如C13类化合物中所定义；并且R^9P如实施方案PD2中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD19)是如在实施方案PD18中所定义的式IXa-P化合物；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD20)是式IXb-P化合物：

其中Q、R²、R³、R⁴和R⁸如C14类化合物中所定义；并且R^9P如实施方案PD2中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD21)是如在实施方案PD20中所定义的式IXb-P化合物；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD22)是选自下列的化合物：

其中R^9P如实施方案PD2中所定义。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD23)是如实施方案PD2至PD22中任一个所定义的化合物，其中R^9P是PO(OH)O^-·M⁺；PO(O^-)₂·2M⁺；PO(O^-)₂·M²⁺；或以下基团的酸式盐：

M⁺是可药用单价抗衡离子；

M²⁺是可药用二价抗衡离子；

R¹⁵是H或C_1-4烷基；

R^16a和R^16b分别独立地为H或C_1-4烷基；

R¹⁹是H或C_1-4烷基；

R²⁰是H或C_1-4烷基；

R^22a和R^22b分别独立地为H或C_1-4烷基；并且

d是等于2、3或4的整数。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD24)是如实施方案PD2至PD22中任一个所定义的化合物，其中R^9P是以下基团的酸式盐：

前述实施方案的一个类别(C1-PD24类化合物)包括如在实施方案PD24中所定义的化合物，其中R^9P的定义中的酸式盐是盐酸盐。

本发明的另一个实施方案(实施方案PD25)是选自下列的化合物：

适合用于前述实施方案中所描述的本发明前药中的可药用单价抗衡离子(M⁺)包括NH₄ ⁺，碱金属阳离子(例如Na⁺或K⁺)，和源于下列物质的阳离子：烷基胺、羟基烷基胺(例如，三(羟基甲基)甲胺)、胆碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和N-甲基-D-葡糖胺。合适的二价抗衡离子(M⁺²)包括碱土金属阳离子，例如Mg⁺²和Ca⁺²。碱性药物的其他可药用盐(可药用单价和二价抗衡离子)描述在P.L.Gould，Int.J.Pharm.1986，vol.33pp.201-217和S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，vol.66，pp.1-19中。

适合用于前述实施方中所描述的本发明前药的酸式盐包括有机和无机酸的盐。合适的无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、碱金属硫酸氢盐(例如KHSO₄)等。合适的有机酸盐包括下列酸的盐：羧酸和磺酸，例如烷基羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸等)，氟代烷基羧酸(例如三氟乙酸)，芳基羧酸(苯甲酸)，烷基磺酸(例如乙磺酸)，氟代烷基磺酸(例如三氟甲磺酸)，和芳基磺酸(例如苯磺酸或甲苯磺酸)。

尽管不希望被任何具体理论束缚，但是据信，在实施方案PD2至PD25中列出的化合物可以充当前药，其中化合物在低pH值(例如pH值＝1至3)条件下是相对稳定的，但在在生理学pH值(例如大于大约7的pH值)的条件下，将通过水解或环化而转化为其游离碱，由此在体内释放活性物质。如下举例说明盐酸盐的这种反应：

本发明的其他实施方案包括下列：

(a)药物组合物，所述组合物包含有效量的如上文所定义的式I化合物或其前药或其可药用盐和可药用载体。

(b)药物组合物，其包括通过将有效量的如上文所定义的式I化合物或其前药或其可药用盐与可药用载体合并(例如混合)所制备的产品。

(c)(a)或(b)的药物组合物，其中所述组合物还包含有效量的抗HIV剂，所述抗HIV剂选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。

(d)(c)的药物组合物，其中所述抗HIV剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非式I化合物的HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的抗病毒剂。

(e)组合，其是(i)如上文所定义的式I化合物或其前药或其可药用盐，和(ii)选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的抗HIV剂；其中化合物I和抗HIV剂各自以一定量使用，使得该组合可有效抑制HIV逆转录酶，治疗或预防HIV感染或者治疗、预防或延缓AIDS的发病或进展。

(f)(e)的组合，其中所述抗HIV剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非式I化合物的HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的抗病毒剂。

(g)在有此需要的个体中抑制HIV逆转录酶的方法，所述方法包括给个体施用有效量的式I化合物或其前药或其可药用盐。

(h)在有此需要的个体中预防或治疗HIV(例如HIV-1)感染的方法，所述方法包括给个体施用有效量的式I化合物或其前药或其可药用盐。

(i)(h)的方法，其中式I化合物与有效量的至少一种其他HIV抗病毒剂联合施用，所述其他HIV抗病毒剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂。

(j)在有此需要的个体中预防、治疗或延缓AIDS的发病或进展的方法，所述方法包括给个体施用有效量的式I化合物或其前药或其可药用盐。

(k)(j)的方法，其中式I化合物与有效量的至少一种非式I化合物的其他HIV抗病毒剂联合施用，所述其他HIV抗病毒剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂。

(l)在有此需要的个体中抑制HIV逆转录酶的方法，所述方法包括给个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或(f)的组合。

(m)在有此需要的个体中预防或治疗HIV(例如HIV-1)感染的方法，所述方法包括给个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或(f)的组合。

(n)在有此需要的个体中预防、治疗或延缓AIDS的发病或进展的方法，所述方法包括给个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或者(e)或(f)的组合。

本发明还包括式I化合物或其前药或其可药用盐，其(i)用于药物，(ii)用作药物，或者(iii)用于制备药物，所述药物用于：(a)治疗(例如治疗人体)，(b)医药，(c)抑制HIV逆转录酶，(d)治疗或预防HIV感染，或(e)治疗、预防或延缓AIDS的发病或进展。在这些应用中，本发明化合物可任选与一种或多种选自HIV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的抗HIV剂联合使用。

本发明的另外的实施方案包括在上面(a)-(n)中描述的药物组合物、组合和方法以及在上一段中描述的(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)的应用，其中所使用的本发明化合物是上文描述的一个实施方案、方面、类别或亚类的化合物。在所有这些实施方案等中，化合物可任选以前药或可药用盐的形式使用。

本发明的另外的实施方案包括在前面段落中描述的药物组合物、组合、方法和应用，其中所使用的本发明化合物或其盐是基本上纯的。至于包含式I化合物或其前药或盐与可药用载体以及任选一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解，术语“基本上纯的”是指式I化合物或其前药或盐自身。

本发明的另外的实施方案包括在上面(a)-(n)中描述的药物组合物、组合和方法以及在上面描述的(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)的应用，其中所涉及的HIV是HIV-1。因此，例如，在药物组合物(d)中，式I化合物以有效抗HIV-1的量使用，并且所述抗-HIV剂是选自HIV-1蛋白酶抑制剂、非式I化合物的HIV-1逆转录酶抑制剂、HIV-1整合酶抑制剂、HIV-1融合抑制剂和HIV-1进入抑制剂的HIV-1抗病毒剂。

本文所用术语“烷基”是指具有所规定范围内的碳原子数的单价直链或支链饱和脂族烃基。因此，例如，“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)是指任何己基烷基和戊基烷基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C_1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。

术语“链烯基”是指含有一个碳-碳双键并具有所规定范围内的碳原子数的单价直链或支链脂族烃基。因此，例如，“C₂-C₆链烯基”(或“C_2-6链烯基”)是指所有己烯基和戊烯基异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或乙烯基)。对于本发明，一类值得关注的链烯基是式-CH＝CH-(CH₂)_1-3CH₃的链烯基。

术语“炔基”是指含有一个碳-碳三键并具有所规定范围内的碳原子数的单价直链或支链脂族烃基。因此，例如，“C₂-C₆炔基”(或“C_2-6炔基”)是指所有己炔基和戊炔基异构体以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。

术语“亚烷基”是指具有所规定范围内的碳原子数的任何二价直链或支链饱和脂族烃基。因此，例如，“-C_1-6亚烷基-”是指任何C₁至C₆直链或支链亚烷基，并且“-C_1-4亚烷基-”是指任何C₁至C₄直链或支链亚烷基。对于本发明，一类值得关注的亚烷基是-(CH₂)_1-6-，值得特别关注的亚类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_2-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。另一个值得关注的亚类是选自-CH₂-、-CH(CH₃)-和-C(CH₃)₂-的亚烷基。

术语“环烷基”是指具有所规定范围内的碳原子数的烷烃的然后单环。因此，例如，“C_3-8环烷基”(或“C₃-C₈环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被卤素(即F、Cl、Br和/或I)替代的如上所定义的烷基。因此，例如，“C_1-6卤代烷基”(或“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的C₁至C₆直链或支链烷基。术语“氟烷基”具有类似含义，但是卤素取代基限定为氟。合适的氟烷基包括系列(CH₂)_0-4CF₃(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等)。值得关注的氟烷基是CF₃。

术语“C(O)”是指羰基。术语“S(O)₂”和“SO₂”分别是指磺酰基。术语“S(O)”是指亚磺酰基。

在条件“V、W、Y和Z当中最多有两个含有N”中的术语“含有”是表示，V、W、Y和Z当中最多有两个提供环A中的环氮。应当理解，N(R¹¹)中的取代基R¹¹和N(R¹²)中的取代基R¹²可以含有N。

作为化学基团中开键末端的星号(“^*”)是表示该基团与化合物其余部分连接的点。

术语“芳基”是指(i)苯基，(ii)9-或10-元二环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环，和(iii)11-14元三环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环。合适的芳基包括例如苯基、萘基、四氢萘基(四氢化萘基)、茚基、蒽基和芴基。对于本发明，一类值得关注的芳基是苯基和萘基。值得特别关注的芳基是苯基。

术语“杂芳基”是指(i)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选呈氧化物形式，(ii)9或10元二环稠合环系，或(iii)11-16元三环稠合环系，其中(ii)或(iii)的稠合环系含有1-6个独立地选自N、O和S的杂原子，其中稠合环系中的每个环含有0、1或多于1个杂原子，至少一个环是芳环，每个N任选呈氧化物形式，并且不是芳环的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂。合适的5和6元杂芳环包括例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。合适的9和10元杂二环稠合环系包括例如苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、二氮杂萘基、异苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基(例如苯并-1，3-二氧杂环戊烯基：

)、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色满基、异色满基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯基(即

)。合适的三环杂芳基包括例如氧杂蒽基和咔唑基。

在本发明范围内(参见HetF)的4-7元饱和杂环的实例包括例如氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二氧杂环己烷基。在本发明范围内(参见HetF)的7-7元单不饱和杂环的实例包括对应于前一句中列出的饱和杂环的单不饱和杂环，其中单键被双键替代(例如碳-碳单键被碳-碳双键替代)。

应当理解，适用于本发明的具体环和环系不限于在前面段落中列车的那些。这些环和环系仅仅是示例性的。

除非在特定上下文中有与此相反的明确陈述，否则本文中描述的任何不同环和环系可以在任何环原子(即任何碳原子或任何杂原子)上与化合物的其余部分连接，只要提供稳定化合物即可。

除非有与此相反的明确陈述，否则本文所有的引用范围都包括端点在内。例如，描述为含有“1至4个杂原子”的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。同样应该理解，本文中引用的任何范围包括在其范围内的所有在该范围内的子范围。因此，例如，描述为包括“1至4个杂原子”的杂环，作为其各个方面，意指包括含有2至4个杂原子、3或4个杂原子、1至3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。作为另一个实例，描述为任选被“1至6个取代基”取代的芳基或杂芳基，作为其方面，意指包括任选被1至6个取代基、2至6个取代基、3至6个取代基、4至6个取代基、5至6个取代基、6个取代基、1至5个取代基、2至5个取代基、3至5个取代基、4至5个取代基、5个取代基、1至4个取代基、2至4个取代基、3至4个取代基、4个取代基、1至3个取代基、2至3个取代基、3个取代基、1至2个取代基、2个取代基和1个取代基取代的芳基或杂芳基。

当任一变量(例如R^A或R^B)在描绘和描述本发明化合物的任何结构成分或式I或任何其他式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义是独立于其在所有其他出现时的定义。同样，只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。

除非有与此相反的明确陈述，否则被所指定的取代基取代在环(例如环烷基、芳基或杂芳基)中任何原子上都是容许的，条件是这样的环取代是化学容许的，并且导致稳定化合物。

作为取代基和取代模式选择的结果，一些本发明化合物可以表现出互变异构现象，例如酮基-烯醇互变异构现象。这些化合物的所有互变异构形式，不论是单独存在还是在混合物中存在，都包括在本发明范围内。例如，在其中羟基(-OH)取代基容许存在于杂芳环上并且酮基-烯醇互变异构现象是可能的本发明化合物中，应当理解，该取代基可以实际上完全或者部分地以酮基形式存在。

“稳定的”化合物是这样的化合物，其可以被制备和分离，并且其结构和性质可以在足够长的时间内保持或者可以被引起保持基本上不变，以容许将化合物用于本文所述的目的(例如对个体进行治疗或预防性的给药)。本发明化合物限于稳定的式I化合物。

作为取代基和取代模式选择的结果，一些本发明化合物可以具有不对称中心，并且可以作为立体异构体混合物，或者作为单独的非对映体或对映体存在。这些化合物的所有异构体形式，不论是单独存在还是在混合物中存在，都包括在本发明范围内。

本发明的方法涉及本发明化合物在抑制HIV逆转录酶(例如野生型HIV-1和/或其突变株)，预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染和预防、治疗或延缓随之发生的病理学病症例如AIDS的发病或进展中的用途。预防AIDS、治疗AIDS、延缓AIDS的发病或进展或者治疗或预防HIV感染，被定义为包括但不限于许多HIV感染状态的治疗，包括：AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，有症状和无症状的，和实际或可能接触HIV。例如，本发明可用于治疗通过输血、体液交换、咬伤、偶然的针头刺入或在手术期间暴露于患者血液而造成的怀疑暴露于HIV之后的HIV感染。作为另一个实例，本发明还可以用于预防HIV从感染上HIV的怀孕女性至其未出生胎儿的传染，或从感染HIV的哺育(即母乳喂养)儿童的女性至儿童的传染，这通过给予有效量的式I化合物或其可药用盐而实现。

可以以可药用盐的形式给予式I化合物。术语“可药用盐”是指保持母化合物的有效性的盐，而且不是生物学或其他方面不合需要的盐(例如对其受体既不能有毒也不能有害)。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与可药用酸的溶液混合来形成，所述酸是例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。当本发明所使用的化合物携带酸性部分(例如-COOH或酚基团)时，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。此外，在存在酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用可药用酯，以改变化合物的溶解性或水解特征。

关于式I化合物，术语“给予”和其变型(例如“给药”化合物)是指给需要治疗或预防的个体提供化合物或化合物的前药。当与一或多种其他活性剂(例如可用于治疗或预防HIV感染或AIDS的抗病毒剂)联合提供本发明的化合物或其前药时，应该理解，“给予”和其变型包括同时或者在不同的时间提供化合物或前药和其他药剂。当同时联合给予药剂时，它们可以在单一组合物中一起给予，或者它们可以单独给予。

本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖包括具体成分的产品，以及由具体成分的组合直接或间接得到的任何产品。

“可药用”是指药物组合物的组分必须相互适合，并且对其接受者无害。

本文中使用的术语“个体”是指治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文中使用的术语“有效量”是指研究人员、兽医、医学医生或其他临床医师所探寻的、在组织、系统、动物或人类中可引起生物学或医学反应的活性化合物或药学药剂的量。在一个实施方案中，有效量是减轻所治疗疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是预防所预防疾病或病症的症状的“预防有效量”。本文中，该术语还包括足以抑制HIV逆转录酶(野生型和/或其突变株)并由此引起所探寻的反应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。当以盐的形式给予活性化合物(即活性组分)时，提及的活性组分的量是化合物的游离形式(即非盐形式)的量。

在本发明方法(即抑制HIV逆转录酶，治疗或预防HIV感染，或者治疗、预防或延缓AIDS的发病或进展)中，式I化合物，任选盐或前药形式，可以通过活性剂与药剂作用位点产生接触的任何方法给予。它们可以在与药物的结合中通过任何常规方法给予，既可以作为独立治疗剂、也可以在治疗剂的组合中给予。它们可以单独给予，但一般与药学载体一起给予，药学载体是根据所选择的给药途径和标准药学实践来选择的。本发明的化合物可以例如口服、肠胃外(包括皮下注射，静脉内，肌内，胸骨内注射或输注技术)、吸入式喷雾或直肠给予，以单位剂量的药物组合物形式，药物组合物包括有效量的化合物和常规的无毒可药用载体、助剂和赋形剂。适合于口服的液体制剂(例如，悬浮液，糖浆剂，酏剂等)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用任何常用介质，例如水、二醇、油类、醇等。适合于口服的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等形式的这种固体赋形剂。肠胃外组合物可以按照本领域已知的技术制备，一般使用无菌水作为载体，并任选其他组分，例如溶解助剂。可注射的溶液可以按照本领域已知的方法制备，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有生理盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适合用于制备本发明药物组合物的方法和适合用于所述组合物的组分的进一步说明提供于下列文献中：Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，A.R.Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，1990，和Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第二十一版，Lippincott Williams & Wilkins，2005。

式I化合物可以口服给予，剂量范围是每天0.001至1000毫克/千克哺乳动物(例如人类)体重，以单一剂量或分开剂量形式。一个优选剂量范围是每天口服0.01至500毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。另一个优选剂量范围是每天口服0.1至100毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。对于口服，可以提供片剂或胶囊形式的组合物，其含有1.0至500毫克活性组分，特别是含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性组分，用于所治疗个体的症状调节剂量。对于任何具体个体，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药物组合、具体病症的严重度和所进行治疗的宿主。

在一个实施方案中，式I化合物例如实施例1的化合物可以以片剂或胶囊形式对成人口服给药，所述片剂或胶囊含有约40mg至约900mg化合物，其中片剂或胶囊每天给药一次或两次。在另一个实施方案中，式I化合物例如实施例1的化合物可以以片剂或胶囊形式对成人口服给药，所述片剂或胶囊含有约40mg至约320mg化合物，其中片剂或胶囊每天给药一次或两次。

如上所述，本发明还涉及式I化合物与一种或多种抗HIV剂的应用。“抗HIV剂”是能够直接或间接有效地抑制HIV逆转录酶或HIV复制或感染所需的其他酶，治疗或预防HIV感染，和/或治疗、预防或延缓AIDS的发病或进展的任何物质。应当理解，抗HIV剂能够有效地治疗、预防或延缓HIV感染或AIDS和/或由其引起或与其相关的疾病或病症的发病或进展。例如，本发明化合物可以在暴露前和/或暴露后与有效量的一种或多种抗HIV剂联合给药，所述抗HIV剂选自可用于治疗HIV感染或AIDS的HIV抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗，例如在WO 01/38332的表1以及WO 02/30930的表中公开的那些。可用于和本发明化合物联合使用的合适的HIV抗病毒剂包括例如在下表A中列出的那些：

表A

EI＝进入抑制剂；FI＝融合抑制剂；InI＝整合酶抑制剂；PI＝蛋白酶抑制剂；nRTI＝核苷类逆转录酶抑制剂；nnRTI＝非核苷类逆转录酶抑制剂。表中列出的某些药物是以盐形式使用的；例如硫酸阿波卡韦、硫酸茚地那韦、硫酸阿扎那韦(atazanavir)、甲磺酸奈非那韦。

应当理解，本发明化合物与抗HIV剂的组合的范围不局限于在表A中列出和/或在上述WO 01/38332和WO 02/30930的表中列出的HIV抗病毒剂，但原则上包括与可用于治疗或预防AIDS的任何药物组合物的任何组合。HIV抗病毒剂以及其他药剂一般以该领域报道的其常规剂量范围和方案用于这些组合中，包括例如在Physicians′Desk Reference，Thomson PDR，Thomson PDR，第57版(2003)，第58版(2004)，第57版(2005)及其随后版本中描述的剂量。本发明化合物在这些组合中的剂量范围与上面列出的那些相同。

本文使用的缩写包括下列：

ACN＝乙腈；AIDS＝获得性免疫缺陷综合；BOC或Boc＝叔丁氧基羰基；(BOC)₂O(或BOC₂O)＝碳酸二叔丁酯；Bn-p-OMe＝对甲氧基苄基；BrdUTP＝三磷酸溴去氧尿苷；n-Bu＝正丁基；t-Bu＝叔丁基；CHAPS＝3-[(3-胆酰氨基丙基)-二甲基铵]-1-丙烷-磺酸；DCE＝1，2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(或N，N′-二甲基亚丙基脲)；DMSO＝二甲亚砜；dNTP＝三磷酸脱氧核苷；DPPA＝二苯基磷酰叠氮；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EGTA＝乙二醇二(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HPMCAS-LF＝乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素-低细度(粉末)；HPLC＝高效液相色谱；HRMS＝高分辨率质谱；IPA＝异丙醇；LAH＝氢化锂铝；LC＝液相色谱；LDA＝二异丙基氨基锂；LRMS＝低分辨率质谱；mCPBA＝间氯过苯甲酸；MeOH＝甲醇；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；PMB＝对甲氧基苄基；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Tos＝甲苯磺酰基。

本发明化合物可以根据下面的反应方案和实施例或其变型，使用易于获得的原料、试剂和常规合成方法而容易地制得。在这些反应中，还可能使用自身是本领域技术人员已知的，但是没有更详细提及的变型。此外，根据下面的反应方案和实施例，用于制备本发明化合物的其他方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。除非另有说明，否则所以变量如上所定义。

反应方案A描绘了适用于制备其中环B中的氮原子与和环A共享的碳相邻的本发明化合物的方法，其中是将稠合二环A-1与1-Boc-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基亚甲基溴化物A-2在碱(例如碱金属碳酸盐如CsCO₃)存在下偶联，然后通过将偶联产物用合适的酸(例如TFA)处理来除去Boca保护基，以获得A-3。通过将A-3与烷基卤化物反应，可以在吡唑并吡啶基的1-位引入烷基。

反应方案A

起始反应物A-1的代表性实例包括下列：

式A-1a的反应物可以根据反应方案B制得：

式A-1b的反应物可以根据反应方案B′制得：

在下面的实施例中进一步描述了用于制备式A-1和A-2的反应物的代表性方法。

反应方案C描绘了本发明苯并三唑基化合物的制备，其中可通过催化氢化或者通过氯化锡II的作用将the nitro group on the 2-氨基-硝基苯衍生物C-1上的硝基还原，生成相应的二苯胺C-2。二苯胺可通过重氮化作用而经历环化，以生成相应的三唑C-3。通过在碱存在下与合适的亲电子试剂例如R⁶(其可需要保护)反应，可实现三唑的烷基化，以获得C-4或C-6。

反应方案C

反应方案D描绘了本发明吡唑并吡啶和咪唑并吡啶化合物的制备，其中可以将肼基或氨基甲基吡啶D-1用必需的羧酸酰化，以获得酰化产物D-2，可使用三氯氧化磷将该酰化产物脱水环化，以获得D-3。

反应方案D

反应方案E描绘了本发明苯并吡唑基和吲唑基化合物的制备，其中可以将芳基硼酸E-1与合适的苯酚或苯胺(即R¹XH)在羧酸铜(例如乙酸铜)存在下偶联，以获得芳基醚或芳基胺E-2，可将E-2去质子化并且酰化，以获得醛或酮E-3。可将该醛或酮进一步与肼反应，以获得相应的苯并吡唑或吲唑倒数第二产物E-4，可将E-4用合适的R⁶卤化物(R⁶可需要保护)烷基化，以获得本发明化合物E-5。

反应方案E

反应方案F描绘了制备本发明化合物的另一途径，其中可以将芳基醚或芳基胺E-2去质子化，并且用氯甲酸甲酯处理，以获得酯F-1。将F-1中的氟用适当保护的胺(在反应方案F中通过PMB举例说明)进行亲核置换，可以获得F-2，可通过Curtius重排将其转化成相应的二胺F-3。脱保护(例如用酸处理PMB)之后，可将二胺转化成多种杂环化合物，例如反应方案F中所示的三唑F-4。

反应方案F

反应方案G描绘了本发明前药的代表性制备，其中可以将本发明苯并三唑基化合物G-1用Boc-保护的胺在光气存在下处理，以获得酰化胺G-2，可通过用合适的酸(例如HCl或TFA)处理来将其脱保护，以获得所需前药G-3。

反应方案G

在前面反应方案描述的制备本发明化合物的方法中，各个部分和取代基中的官能团(例如反应方案C中的R⁶，反应方案E中的R⁶，反应方案F中的R⁶，以及在上述反应方案中明确或未明确提及的基团)在反应条件下和/或在所用试剂存在下可能是敏感的或者反应性的。这样的敏感性/反应性可能会干扰所需反应的进程从而降低所需产物的产率，或者甚至可能妨碍其形成。因此，可能必须或者希望将所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团保护。保护可通过常规保护基来完成，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第三版，1999和第二版，1991中描述的保护基。可以使用本领域已知方法在适宜的后续阶段将保护基除去。或者，可以在所需反应阶段之后，向分子内引入干扰性基团。

下面的实施例仅仅是举例说明本发明及其实施。这些实施例不是对本发明范围的限制。在下面的实施例中提及的“室温”是指约20℃至约25℃的温度。

中间体1

1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸酯

中间体I是根据Henke等人，J.Med.Chem.1997，40：p.2706中描述的方法制备的。更特别是：

步骤1：1-(2-氟吡啶-3-基)乙酮

将3.13mL(30.90mmol)新蒸馏的二异丙基胺在10mL无水THF内的于氮气下冷却至-78℃的溶液用滴加的19.31mL(30.90mmol)1.6Mn-BuLi在己烷中的溶液处理。将所得溶液在-78℃搅拌大约20分钟，并且短暂地(5-10分钟)温热至-40℃，然后冷却至-78℃。加入30分钟之后，将3.00g(30.90mmol)2-氟吡啶滴加到该反应中。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟。将该反应用滴加的3.16mL(30.90mmol)Weinreb酰胺(即N-甲氧基-n-甲基乙酰胺)在30mL THF中的溶液处理。将所得溶液搅拌18小时，让浴缓慢地蒸发，并且让反应温度升至室温。将该反应用5mL 1NHCl处理，并浓缩以除去大部分THF。将残余物用EtOAc萃取两次，并且将合并的萃取液用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水MgSO₄干燥。过滤并将滤液浓缩，获得了橙色油状粗产物，将其通过快速硅胶色谱纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，获得了1.10g本标题产物，为橙色移植物。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.72(s，3H)，7.33(m，1H)，8.34(m，1H)，8.41(m，1H).

步骤2：3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(36-2)

将1.10g(7.91mmol)1-(2-氟吡啶-3-基)乙酮在5mL乙二醇中的搅拌着的溶液在氮气下用265μL(8.31mmol)肼处理。将该溶液在室温搅拌2小时，然后在165℃加热1.5小时。将该溶液冷却至室温，倒入CH₂Cl₂(25mL)内，并且用H₂O(2×50mL)萃取。将有机部分合并，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，获得了本标题产物，为蓬松的灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.61(s，3H)，7.14(m，1H)，8.06(dd，1H)，8.58(dd，1H)，11.18(brs，1H)。

步骤3：3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将692mg(5.20mmol)3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在25mL乙腈中的搅拌着的溶液在氮气下于冰浴中冷却至0℃，并且用635mg(5.20mmol)DMAP和761μL(5.46mmol)三乙胺处理.。然后使用加液漏斗滴加1.36g(6.24mmol)(BOC)₂O在5mL乙腈中的溶液。加入完成后，移去冰浴，并且将该混合物在室温再搅拌18小时。真空除去溶剂，并且将残余物在EtOAc与水之间分配。分离出有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩至橙色油状物。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题产物，为澄清油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.74(s，9H)，2.60(s，3H)，7.29(m，1H)，8.02(dd，1H)，8.74(dd，1H)。

步骤4：1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸酯

将934mg(4.00mmol)3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯在10mL CCl₄中的搅拌着的溶液加热至回流，然后经由5分钟分批加入783mg(4.40mmol)NBS和97mg(0.40mmol)过氧化苯甲酰的固体混合物。将所得溶液加热回流5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，以除去沉淀的琥珀酰亚胺，并且将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题产物，为固体。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.76(s，9H)，4.78(s，2H)，7.35(q，1H)，8.24(dd，1H)，8.77(dd，1H)。

中间体2

3-(氯甲基)-N，1-二(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺

步骤1：6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯

向6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯(29.55g，125mmol)在THF(300mL)中的于冰浴中冷却的溶液中加入KOtBu(13.98g，125mmol)，加入速度使得温度保持在5-10℃，然后加入4-甲氧基苄基溴(18.2mL，125mmol)。将所得混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。将所得悬浮液用饱和氯化铵水溶液(200mL)处理，然后用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤。用MgSO₄干燥，并真空除去溶剂。将所得残余物在硅胶(1000g)柱上纯化(0-11％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝380.1

步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯

向6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯(2.55g，7.14mmol)在NMP(30mL)内的溶液中加入4-甲氧基苄基胺(2.80mL，21.41mmol)。然后将所得混合物在80℃加热2小时，至将该混合物用水(200mL)稀释，并且用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的萃取液用水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，吸收到硅胶(17g)上，并真空除去溶剂。将该固体在硅胶(80g)柱上纯化(0-100％EtOAc/CH₂Cl₂，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝474.0

步骤3：{1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲醇

向1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯(2.65g，5.58mmol)在30mL THF中的在冰浴中冷却的溶液内加入2M LiAlH₄在THF中的溶液(3.49mL，6.98mmol)。将所得混合物冷搅拌20分钟，然后温热至室温，并且在室温放置2.5小时。然后将该混合物用THF(50mL)稀释，之后依次用水(265μL)、15％NaOH(265μL)和水(795μL)处理，然后搅拌30分钟。将所得悬浮液经由硅藻土过滤，将所得滤饼用THF(50mL)洗涤。将合并的滤液预吸收到硅胶(15)上，并真空除去溶剂。将该固体在硅胶(80g)柱上纯化(0-20％MeOH/CH₂Cl₂)，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝404.9

步骤4：3-(氯甲基)-N，1-二(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺

向{1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲醇(1.49g，3.68mmol)在氯仿(15mL)中的在冰浴中冷却的浆液内加入亚硫酰氯(538μL，7.37mmol).然后让所得混合物温热至室温，并且在室温放置30分钟。通过LCMS监测确定该反应尚不完全，于是将该反应在冰浴中再冷却，再用亚硫酰氯(100μL)处理，然后在室温搅拌30分钟。然后将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液内，萃取到CHCl₃内，并真空除去溶剂。将该残余物在硅胶(120g)柱上纯化(0-60％EtOAc/CHCl₃，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝422.9

实施例1

3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈

步骤1：3-溴-5-氯苯基2-氯-5-氟苯基醚

向2-氯-5-氟苯酚(82.3g，562mmol)和1-溴-3-氯-5-氟苯(124g，590mmol)在NMP(200mL)内的溶液中加入碳酸钾(155g，1.123mol)。然后将所得混合物加热至140℃，并且在140℃保持30小时，然后将该混合物倒入水(1500mL)内，并且用EtOAc(2500+1500mL)萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤。将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩，并且将残余物在高度真空下于135-190℃蒸馏，获得了本标题化合物，为澄清无水液体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.45(dd，1H，J＝9.0和4.5hz)，7.28(dd，1H，J＝1.7Hz)，7.26(s，1H)，7.00(dd，1h，J＝1.95Hz)，6.92(ddd，1H，J＝10.5，7.6和2.7Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.95Hz)。

步骤2：2-(3-溴-5-氯苯氧基)-3-氯-6-氟苯甲醛

向3-溴-5-氯苯基2-氯-5-氟苯基醚(100g，298mmol)在THF(300mL)内的于干冰/丙酮浴上冷却至-78℃的溶液中经由10分钟加入1.8M二异丙基氨基锂在己烷/THF/乙基苯中的溶液(174mL，313mmol)。将所得混合物搅拌20分钟，然后用DMF(46.1mL，595mmol)处理。然后将DMF处理的混合物从冷却浴中取出，让其温热至室温，然后在室温放置1小时。然后将该反应混合物用水(1000mL)处理，并且用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的萃取液用水(500mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。在硅胶柱上纯化残余物(0-40％CH₂Cl₂/己烷)，获得了本标题产物。LRMS(M-18+1)＝346.7

步骤3：4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-吲唑

向2-(3-溴-5-氯苯氧基)-3-氯-6-氟苯甲醛(77.5g，213mmol)在乙醇(120mL)内的悬浮液中加入肼水合物(31mL，639mmol)。然后将所得混合物加热回流4天，之后将该混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并且将所得固体过滤。将该固体吸收到硅胶(300g)，并且在硅胶(1500g)柱上纯化(0-40％EtOAc/CH₂Cl₂)，获得了本标题产物，为白色固体。LRMS(M+1)＝358.8

步骤4：3-氯-5-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈

向4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-吲唑(40g，112mmol)和氰化锌(15.74g，134mmol)在DMF(400mL)内的悬浮液中加入四-三苯基膦钯(38.7g，33.5mmol)，并且在90℃加热1小时。然后将该反应冷却至室温，并且在饱和氯化铵水溶液(500mL)、水(500mL)和EtOAc(2×1000mL)之间分配。将合并的萃取液用MgSO₄干燥，吸收到硅胶(200g)上，并真空除去溶剂。将该固体在硅胶(1000g)柱上纯化(0-10％EtOAc/CH₂Cl₂)，获得了本标题化合物，为白色固体。LRMS(M+1)＝303.9

步骤5：3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈

在0℃向3-氯-5-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈(24g，79mmol)和3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(＝中间体1；24.63g，79mmol)在DMF(150mL)内的悬浮液中加入碳酸铯(51.4g，158mmol)。让所得混合物温热至室温，然后在室温搅拌2小时，然后将该混合物在水(1000mL)与EtOAc(1000mL)之间分配。将有机萃取液依次用水(1000mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空除去溶剂。将残余物在硅胶(500g)柱上纯化(0-10％乙腈/CH₂Cl₂)，获得了Boc保护形式的本标题化合物。将该产物溶解在TFA(50mL)中，并且在室温放置10分钟，然后真空除去溶剂。然后将所得固体预吸收到硅胶(50g)上，并且在硅胶(330g)柱上纯化(10-30％乙腈/CH₂Cl₂)，获得了本标题化合物，为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.65(s，1H)，8.49(d，J＝4.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H).7.89(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.39(m，1H)，7.13(dd，J＝7.7和4.6Hz，1H)，6.05(s，2H)ppm。LRMS(M+1)＝434.7

实施例1A

制备3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈的另一方法

步骤1：3-溴-5-氯苯基2-氯-5-氟苯基醚

向圆底烧瓶(100L)中加入碳酸钾(11.410kg；82.56mol；3.00eqs.)、DMSO(40L)和1-溴-3-氯-5-氟苯(5.82kg，27.79mol；1.00eq.)。使用亚表面氮气流将所得白色浆液脱气10分钟，然后经由滴液漏斗加入2-氯-5-氟苯酚(1.2kg)。然后将该反应混合物加热至150℃，并且经由7小时以约0.5-0.6kg/批分批加入第二批2-氯-5-氟苯酚(4.56kg)。然后将该混合物在150℃老化12小时，并且冷却至室温。将大约一半混合物转移到填充水(30L)的萃取器(100L)中，用庚烷(45L)萃取，然后用水(18L)洗涤。以相同方式对另一半混合物进行后处理。将合并的有机层经由硅胶垫(22kg)过滤，用庚烷(50L)洗涤。并且用50℃-60℃的浴温在旋转蒸发仪上浓缩，获得了澄清无色粘稠油状物，其在冷却至室温后固化。

步骤2：2-(3-溴-5-氯苯氧基)-3-氯-6-氟苯甲醛

向圆底烧瓶中加入二异丙基胺(1.336kg，13.20mol；1.2eqs.)和THF(25L)，并且将该混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-16℃。经由25分钟加入正丁基锂(2.5M；12.65mol；1.17eqs.)在己烷中的溶液，同时将温度保持在低于1℃，然后将该混合物老化20分钟，之后冷却至低于-70℃。然后经由35分钟加入在THF(4L)中的3-溴-5-氯苯基2-氯-5-氟苯基醚(3.638kg；10.8mol；1.0eq.)。将该反应混合物保持在低于-60℃，并且老化1.5小时，然后经由15分钟加入DMF(3.683kg；50.4mol；1.2eq.)。将该混合物再老化50分钟之后，将该反应混合物温热至-20℃，并且用水(5L)处理。然后将该混合物温热至15℃，转移到填充水(20L)的萃取器(100L)内，并且用EtOAc(28L)萃取。将有机层用水(22L)、1N HCl(25L)和盐水(18L)洗涤，然后浓缩至15L。向该浓缩物中加入庚烷(25L)，并且将所得溶液加热至60℃，然后浓缩至18L，同时将其冷却至11℃。将该深黄色悬浮液过滤，并且用庚烷(5L)洗涤，并干燥过夜，获得了本标题产物，为固体。

步骤3：4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-吲唑

将2-(3-溴-5-氯苯氧基)-3-氯-6-氟苯甲醛氟苯甲醛(4.5kg；12.36mol；1.0eq.)在DMSO(18L)中的悬浮液脱气，然后在室温经由20分钟加入肼一水合物(6.192kg；123.7mol；10.0eqs.)。将该反应溶液再次脱气，在室温搅拌15分钟，加热至73℃，然后老化16小时。将该混合物冷却至室温后，依次加入异丙醇(15L)和水(40L)，并且将所得混合物冷却至室温，减压过滤，并且用异丙醇∶水(1∶2；10L)、水(12L)和庚烷(12L)洗涤。在30℃-35℃真空干燥4天后，获得了本标题产物，为固体。

步骤4：3-氯-5-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈

在室温将溴(154g；0.964mol；0.10eq.)加到锌(粒度＜10微米；192g；2.940mol；0.30eq.)在DMF(10L)内的浆液中。然后将所得混合物快速搅拌30分钟，期间在室温加入4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-吲唑(3.508kg；9.798mol；1.00eq.)、氰化锌(690g；5.879mol；0.60eq.)、三苯基膦(308g；1.176mol；0.12eq.)、乙酸钯(66g；0.294mol；0.03eq.)和DMF(11L)。然后使用亚表面氮气流将该反应混合物脱气15分钟，加热至85℃，然后老化4.5小时。然后将该反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。然后将该反应混合物用THF(18L)稀释，并且加热至50℃，然后加入EDTA·3Na水溶液(0.5M，20L)，并且将该混合物在50℃-60℃老化1小时。然后将该混合物经由solka floc过滤，并且用THF(20L)洗涤，并且将滤液转移到填充盐水(15L)的萃取器(100L)中，并且分离。将水层用EtOAc(15L)萃取，并且将合并的有机层用第二部分EDTA·3Na(0.5M，20L)，然后用水(20L)，之后用盐水(15L)洗涤。将该溶液用活性炭(Darko KB)处理，经由solka floc过滤，浓缩至小于10L的浆液，加入甲苯(6L)，浓缩至一半体积，加热至40℃，加入庚烷(6L)，并且冷却至低于25℃。将所得浆液过滤，用额外的甲苯∶庚烷(1∶3；4L)、庚烷(4L)洗涤，并干燥，获得了本标题产物，为固体。

步骤5：3-氯-5-{[5-氯-1-(1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈

将在氮气下并且装配有机械搅拌器、热电偶和加液漏斗的4-颈圆底烧瓶(75L)置于蒸气浴上。向该烧瓶中加入3-氯-5-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈(2.07kg；6.12mol；1.0eq.)、1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸酯(2.48kg；7.95mol；1.30eqs.)，然后加入DMF (11.2L)。用冰浴将该混合物冷却至3.1℃，然后经由30分钟加入DBU(1.46L；9.79mol；1.60eqs.)，同时将内温保持在约21℃以下。然后将该反应混合物冷却至6℃，并且在该温度下老化直至通过HPLC测定吲唑完全转化。然后加入MTBE(10L)、AcOEt(5L)、H₂O(10L)，并且将该混合物转移到萃取器(100L)中。将该烧瓶用MTBE(1.2L)、EtOAc(1.2L)和H₂O(1.2L)洗涤，将洗涤液搅拌10分钟，并且让其沉降。将水层取出，并且将有机层通过滚筒转出(drummed off)。将水层转移到萃取器，然后加入MTBE(7.4L)和EtOAc(3.7L)，并且该混合物搅拌10分钟，然后让其沉降。将水层取出。将第一有机层转移到萃取器中，并且用MTBE∶EtOAc(2∶1；1.5L)洗涤滚筒。将水(11.2L)加到萃取器中，该混合物搅拌10分钟，然后让其沉降。将水层取出。将有机层通过滚筒转出(drummed off)，并且将萃取器用AcOEt(1 L×2)洗涤。将合并的有机层用旋转蒸发仪以30℃-35℃的浴温真空浓缩至4.775kg含有溶剂)。然后将浓缩物经由硅胶柱(40kg)分离，使用庚烷-EtOH洗脱。将所需级份在使用分批浓缩器的圆底烧瓶(75L)中浓缩至约15L。将EtOAc(4L)加到该浓缩物中，并且将该混合物在室温搅拌过夜。然后将所得结晶浆液加热至45℃，在45℃搅拌40分钟，然后让其冷却至室温。使用过滤容器通过过滤来分离结晶，并且将所得湿的滤饼用EtOAc-庚烷(1∶2；6L)洗涤，然后在氮气流下干燥，获得所需标题产物，为结晶。

步骤6：3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈

向装配有热电偶的夹套反应容器(30L)中加入3-氯-5-{[5-氯-1-(1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈(1.338kg；2.499mol；1.0eq.)，然后加入DMF(10.7L)和IPA(2.68L)。然后向该容器中加入浓HCl(2.68L)，期间内温由16℃升至44℃。然后将该混合物加热至60℃。在60℃加热1小时后，悬浮液变为澄清溶液。1.75小时后，如通过HPLC所确定，转化完全，这时将将该反应混合物经由在管线中的滤器转移到在55℃-60℃的4-颈圆底烧瓶(75L)中。将该反应容器用IPA(2L×2)洗涤，然后经由在管线中的滤器转移到烧瓶中。然后将过滤水(16L)经由加液漏斗加到该混合物中，同时将温度保持在55℃-60℃，期间开始结晶出了本标题产物。水加入完成后，将该混合物在55℃搅拌40分钟，然后冷却至室温，并用滤器罐过滤。将湿的滤饼用过滤的IPA∶水(3∶7，10L)洗涤，然后用过滤水(7L ×6)洗涤，之后在真空烘箱中于40℃干燥2天，获得了本标题产物。

实施例2

3-氯-5-{[3，5-二氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈

步骤1：3-氯-5-[(3，5-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈

向3-氯-5-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈(100mg，0.329mmol)在DMF(1mL)内的溶液中加入1.0M KOtBu在THF中的溶液(329μL，0.329mmol)，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(44mg，0.329mmol)。然后将所得反应混合物搅拌10分钟，将该混合物在LUNA柱(10μ，C 18，250×21.2cm)上纯化，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝337.9

步骤2：3-氯-5-{[3，5-二氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈

向3-氯-5-[(3，5-二氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈(42mg，0.124mmol)在DMF(1mL)内的溶液中加入3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(38.7mg，0.124mmol)和碳酸铯(81mg，0.248mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应混合物在水(2×5mL)与EtOAc(10mL)之间分配。将有机萃取液用MgSO₄干燥，并真空除去溶剂。将残余物在硅胶(12g)柱上纯化(0-20％EtOAc/CH₂Cl₂)，获得了Boc保护的化合物。将该产物溶解在TFA(2mL)中，让其静置10分钟，然后将该反应混合物真空浓缩，并且将所得残余物从乙腈(2×3mL)中共沸，获得了本标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.71(dd，J＝1.71和4.64Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.7和7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.91(m，1H)和5.89(s，2H)ppm。

实施例3

3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-铵氯化物(另一名称：3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-吲唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈，HCl盐)

步骤1：3-氯-5-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈

将3-氯-5-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苄腈(0.677g，2.225mmol)和叔丁醇锂(0.178g，2.225mmol)溶解在DMF(5mL)中，并且让其搅拌5分钟。在0℃向该混合物中加入3-(氯甲基)-N，1-二(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺(中间体2；0.896g，2.119mmol)在DMF中的溶液(5mL)。然后将该混合物温热至室温过夜，加入氯化铵水溶液(20mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机级份用水(5×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物进行自动硅胶色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝691.8

步骤2：3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-吲唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈

将3-氯-5-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈(0.848g，1.228mmol)溶解在TFA(10mL)中，并且置于在75℃的油浴中。2.5小时后，将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将所得残余物悬浮在氯仿和乙酸乙酯的混合物(4∶1，200mL)中，加入碳酸氢钠水溶液(50mL)。然后加入乙酸乙酯直至两个相已经变成溶液。分离出有机相并且将水相用氯仿(2×100mL)洗涤。将合并的有机级份用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物进行自动硅胶色谱纯化，用0-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.60(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，6.30(s，2H)，6.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.82(s，2H)。LRMS(M+1)＝449.7

步骤3：3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-铵氯化物

向3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-吲唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈(0.936g，2.079mmol)在20％甲醇在氯仿中的混合物混合物(300mL)内的溶液中加入1N HCl(2.079mL，2.079mmol)，然后将所得混合物减压浓缩。将所得白色糊状物用乙腈(100mL)稀释，将溶剂真空蒸发。将稀释-蒸发重复进行两次，总共进行三次。将所得残余物在真空下放置过夜，获得了产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.91(s，1H)，7.81(s，3H)，7.68-7.60(m，2H)，7.48(s，1H)，7.37(s，1H)，6.50-6.30(m，2H)，6.00-5.86(m，2H)。HRMS(M+1)＝450.06

实施例4

3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-醇

在室温将4-甲氧基-苄基溴(2.976g，14.80mmol)加到4-羟基-苯并三唑(2.0g，14.80mmol)和碳酸铯(9.645g，29.6mmol)在DMF(30mL)内的搅拌着的悬浮液中，将该反应混合物搅拌1小时。然后加入氯化铵水溶液(30mL)以中止反应，然后将该混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机级份合并，减压浓缩。将所得残余物进行反相色谱纯化(5-95％MeCN/H₂O，0.1％TFA)。将产物级份合并，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的萃取液用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，获得了本标题产物。¹H NMR(DMSO d₆)δ10.67(s，1，H)，7.29-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80(s，2H)，3.71(s，3H)。

步骤2：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-醇

在0℃向1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-醇(0.984g，3.85mmol)在THF(15mL)内的搅拌着的溶液中加入1N NaOH(3.85mL，3.85mmol)。然后将所得混合物搅拌几分钟，一次性加入N-氯-琥珀酰亚胺(0.515g，3.85mmol)。在0℃保持5分钟后，将该搅拌着的反应混合物用氯化铵水溶液(25mL)处理，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的萃取液减压浓缩。将所得残余物进行反相色谱纯化(5-95％MeCN/H₂O，0.1％TFA)。将产物级份合并，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的萃取液用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，获得了本标题产物。¹H NMR(DMSO d₆)δ11.61(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.84(s，2H)，3.71(s，3H)。

步骤3：3-氯-5-{[5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

将5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-醇(0.050g，0.173mmol)，3-氟-5-氯-苄腈(0.081g，0.518mmol)和碳酸铯(0.068g，0.207mmol)在NMP(1.5mL)中的搅拌着的悬浮液在140℃加热72小时。然后将该反应混合物用氯化铵水溶液(25mL)处理，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的萃取液减压浓缩。将所得残余物进行反相色谱纯化(5-95％MeCN/H₂O，0.1％TFA)。将产物级份合并，并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的萃取液用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，获得了本标题产物。¹H NMR(DMSO d₆)δ7.90-7.88(m，1H)，7.80(s，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.40-7.35(d，J＝6.9Hz，2H)，6.95-6.88(m，2H)，5.80(s，2H)，3.71(s，3H)。

步骤4：3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈

将3-氯-5-{[5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(0.0097g，0.023mmol)溶解在TFA(2mL)中，并且在75℃加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，之后减压浓缩。将所得残余物进行自动硅胶色谱纯化，用0-25％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝304.8

步骤5：3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在室温向悬浮在DMF(1mL)内的3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(0.006g，0.020mmol)和碳酸铯(0.0077g，0.024mmol)中加入3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(＝中间体1；0.0068g，0.022mmol)在DMF中的溶液(0.5mL)。在室温搅拌1小时后，将该反应混合物用氯化铵水溶液(2mL)处理，并且将处理的混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×10mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物进行自动硅胶色谱纯化，用25-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝435.7

步骤6：3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

在室温将3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.001g，1.86μmol)溶解在TFA(2mL)中。5分钟后，将溶剂真空蒸发，获得了本标题产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.52-8.46(m，1H)，8.35(d，J＝4.15Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.57(d，J＝8.78Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，6.98(s，1H)，6.25(s，2H)。HRMS(M+1)＝436.05。

实施例4A

制备3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈的另一方法

步骤1：2-(3-溴-5-氯苯氧基)-1-氯-3-硝基苯

将2，3-二氯硝基苯(764mg，3.99mmol)、3-溴-5-氯苯酚(1.65g，7.98mmol)和碳酸钾(661mg，4.79mmol)悬浮在NMP(5mL)中，并且置于在120℃的油浴中。2小时后，将该反应冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机级份用稀盐水(4×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将残余物在硅胶(80g)上通过自动柱色谱纯化，用0-100％CH₂Cl₂/己烷洗脱，获得了本标题化合物。¹H NMR(CD₃CN)δ8.02(dd，J＝8.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.07(m，1H)，6.97(m，1H)。

步骤2：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯-2-硝基苯胺

在0℃向悬浮在DMF(3mL)内的氯化铜(I)(5.45mg，0.055mmol)和叔丁醇钾(247mg，2.204mmol)中加入1，1，1-三甲基肼鎓碘化物(139mg，0.689mmol)。将该混合物搅拌几分钟，然后将该混合物冷却至-40℃，滴加2-(3-溴-5-氯苯氧基)-1-氯-3-硝基苯(200mg，0.551mmol)在DMF中的溶液(1mL)。将该反应在-40℃保持15分钟，然后在-40℃用饱和氯化铵水溶液(10mL)中止反应。加入水(10mL)，并且让该混合物温热至室温。将该混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物在硅胶(40g)上通过自动柱色谱纯化，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝378.7。

步骤3：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯苯-1，2-二胺

将3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯-2-硝基苯胺(5.7g，15mmol)和氯化锡(II)二水合物(17g，75mmol)悬浮在MeOH(100mL)，并且在回流冷凝器和氮气下加热至75℃。10小时后，将该反应冷却至室温。将该反应减压浓缩，用乙酸乙酯(150mL)稀释，在剧烈搅拌下加入10％碳酸钠水溶液(250mL)直至pH为10。将该混合物经由硅藻土过滤。将所得双相滤液分离，并且将水层再次用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝348.7。

步骤4：4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑

在氮气下将在乙酸(25mL)中的3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯苯-1，2-二胺(4.97g，14.3mmol)冷却至15℃，滴加亚硝酸钠(1.08g，15.7mmol)在水(39.3mL)中的溶液。1.5小时后，将该反应用EtOAc(300mL)稀释，分离出有机相，并且用水(3×100mL)洗涤。然后将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝359.7。

步骤5：3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈

在氮气下将4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑(5.0g，14mmol)、四-三苯基膦钯(0)(4.83g，4.83mmol)和氰化锌(1.96g，16.7mmol)悬浮在无水DMF(50mL)中，并且置于在90℃的油浴中。2.5小时后，将该反应冷却至室温。将该混合物用EtOAc(300mL)稀释，并且用水(4×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并用硅胶(20g)浓缩。将其在硅胶(120g)上通过自动柱色谱纯化，用0-30％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝304.8。

步骤6：3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

步骤7：3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.52-8.46(m，1H)，8.35(d，J＝4.15Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.57(d，J＝8.78Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，6.98(s，1H)，6.25(s，2H)。HRMS(M+1)＝436.05。

实施例5

3-氯-5-({5-氯-1-[(7-氧化-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-1H-吲唑-4-基}氧基)苄腈

向3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基]氧基}苄腈(96mg，0.221mmol)中加入mCPBA(59.8mg，0.243mmol)，并且在室温搅拌18小时。将悬浮液真空浓缩，然后再悬浮于DMF(5mL)中。将该悬浮液过滤，然后通过反相HPLC纯化(Luna柱，10μ，C18，250×21.2cm)，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)。将所需级份浓缩至干，并且将所得固体悬浮在MeOH(1mL)中，并过滤，获得了本标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.35(d，1H，J＝6.1Hz)，7.90(s，1H)，7.82(d，1H，J＝9Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.63(d，1H，J＝9Hz)，7.51(d，1H，J＝8.3Hz)，7.47(m，1H)，7.40(dd，1H，J＝2Hz)，7.12(dd，1H，J＝6和8Hz)和6.06(s，1H)ppm。LRMS(M+1)＝450.8。

实施例6

3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈

步骤1：3-氯-5-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

在氮气下将3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(140mg，0.459mmol)和叔丁醇锂(37mg，0.459mmol)溶解在DMF(1mL)中，将其搅拌20分钟。然后将该反应冷却至0℃，滴加3-(氯甲基)-N，1-二(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺在DMF中的溶液(1mL)。1小时后，用饱和氯化铵水溶液(3mL)中止反应，用水(3mL)稀释，并且该混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机级份用稀盐水(4×10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物在硅胶(12g)上通过自动柱色谱纯化，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物。LRMS (M+1)＝690.5。

步骤2：3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈

将3-氯-5-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(135mg，0.195mmol)溶解在TFA(10mL)中，并且置于在75℃的油浴中。2小时后，将该反应冷却至室温，并且减压浓缩。将所得残余物用CHCl₃/EtOAc(4∶1，50mL)稀释，并且加入甲醇直至获得溶液。然后加入50％碳酸氢钠水溶液(10mL)。取出有机相，将水相用CHCl₃(25mL)萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。用CHCl₃/MeOH将所得残余物吸附到硅胶上，并且在硅胶(12g)上通过自动柱色谱纯化，用0-5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO d-6)δ7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(m，1H)，6.36(m，1H)，6.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.16(s，1H)。

实施例7

3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}苄腈二盐酸盐

的二盐酸盐

步骤1：4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-苯并咪唑

将3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯苯-1，2-二胺(400mg，1.149mmol)在90％甲酸(5mL)中的溶液在100℃加热1小时。将该混合物真空浓缩，然后在乙酸乙酯(40mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)之间分配。将有机萃取液用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，获得了所需化合物。LRMS(M+1)＝358.7。

步骤2：3-氯-5-[(5-氯-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苄腈

向4-(3-溴-5-氯苯氧基)-5-氯-1H-苯并咪唑(430mg，1.201mmol)在DMF(5mL)内的溶液中加入四-三苯基膦钯(416mg，0.360mmol)和氰化锌(141mg，1.201mmol)，并且该混合物在90℃加热1小时。将该混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间分配。将有机萃取液用水(10mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。在硅胶上纯化残余物，用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝303.8。

步骤3：3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}苄腈二盐酸盐

向3-氯-5-[(5-氯-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苄腈(101mg，0.332mmol)和3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.332mmol)在DMF(1mL)内的悬浮液中加入碳酸铯(216mg，0.664mmol)，并且将悬浮液在室温搅拌2.25小时。将该混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×12mL)萃取。将合并的萃取液用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶(40g)柱上纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将对应于所需Boc保护产物的级份合并，并真空除去溶剂。将残余物再溶解于TFA(3mL)中，并且在室温放置10分钟。真空除去溶剂，将残余物在硅胶(4g)柱上纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱。合并纯级份，用1N盐酸处理，并真空除去溶剂，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.7(s，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.4Hz)，8.16(d，1H，8.0Hz)，7.74(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.29(dd，1H，J＝2Hz)，7.19(dd，1H，J＝4.5和8.1Hz)和5.92(s，2H)ppm。LRMS(M+1)＝434.7

实施例8

2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]-N-甲基乙铵氯化物

步骤1：{2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯

在0℃向3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(117mg，0.268mmol)在二氯甲烷(5mL)内的悬浮液中加入吡啶(0.043mL，0.536mmol)。然后向该悬浮液中一次性加入三光气固体(32mg，0.107mmol)，之后加入二异丙基乙基胺(0.198mL，1.135mmol)。将该悬浮液在0℃搅拌直至获得溶液。然后加入2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-N-甲基乙铵氯化物固体(120mg，0.567mmol)，之后加入二异丙基乙基胺(0.047mL，0.268mmol)。将该反应温热至室温，10分钟后，将该反应用二氯甲烷(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤，并且将水层再用二氯甲烷(25mL)萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。LRMS(M+1)＝549.6。

步骤2：2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]-N-甲基乙铵氯化物

将{2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.192mmol)溶解在TFA(5mL)中。20分钟后，将该反应浓缩，并且将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份减压浓缩，并且将所得固体溶解在MeCN(3mL)中冷却至-78℃，加入1N HCl(5mL)。将其冷冻并且冻干，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.68(dd，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.96(m，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.58(m，1H)，7.44(dd，J＝4.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，6.50(s，2H)，3.70(s，3H)，3.20(s，2H)，3.00(s，2H)，2.20(m，3H)。

实施例9

N-(2-氯苄基)-2-[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]-N-甲基乙酰胺

将3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(25mg，0.082mmol)和叔丁醇锂(6.9mg，0.089mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，并且让其搅拌5分钟。然后将该反应冷却至0℃，滴加2-氯-N-(2-氯苄基)-N-甲基乙酰胺在DMF中的溶液(0.5mL)。将其温热至室温，16小时后，用TFA中止反应，用MeCN稀释，并且通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份冻干，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.84(m，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.51(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，3H)，6.05(s，2H)，4.62(s，2H)，3.20(s，3H)。

实施例10

3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈二(三氟乙酸盐)

步骤1：3-氯-5-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}苄腈二(三氟乙酸盐)

向3-氯-5-[(5-氯-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苄腈(48mg，0.158mmol)在DMF(1mL)内的冰浴冷却的溶液中加入叔丁醇锂(12mg，0.158mmol)，并且搅拌5分钟。然后加入3-(氯甲基)-N，1-二(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺(44mg，0.104mmol)，并且将该混合物在冰浴上搅拌10分钟。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物通过反相HPLC纯化(Luna柱，10μ，C18，250×21.2cm)，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了所需化合物。LRMS(M+1)＝689.5。

步骤2：3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈二(三氟乙酸盐)

将3-氯-5-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}苄腈二(三氟乙酸盐)(39mg，0.042mmol)在三氟乙酸(2mL)中的溶液在70℃加热4小时。然后真空除去溶剂，并且将残余物在Luna柱上纯化(10μ，C18，250×21.2cm)，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了所需化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.73(s，1H)，8.50(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.62(br s，1H)，7.59(s，1H，J＝8.8Hz)，7.46(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.27(br m，1H)，6.40(br，3H)和5.70(s，2H)ppm。LRMS(M+1)＝448.8。

实施例11

3-氯-5-{[5-氯-1-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

在室温于氮气下将3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(50mg，0.164mmol)和碳酸铯(160mg，0.492mmol)悬浮在DMF(1mL)中。向该悬浮液中加入2-溴-1-吡啶-3-基乙酮固体(48.3mg，0.172mmol)。将所得混合物在氮气下搅拌16小时。然后将该反应混合物用水(2mL)稀释，并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物冻干，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.30(s，1H)，8.90(m，1H)，8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，1H)，7.57(m，1H)，6.68(s，2H)。HRMS(M+1)＝424.0395

实施例12

2-[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺

向[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸(15mg，0.041mmol)(参见实施例16的步骤2)在DCM(0.5mL)内的悬浮液中加入草酰氯(58mg，0.454mmol)。然后加入DMF(1滴)，通过加入2-氯苯胺(158mg，1.239mmol)来停止起泡。10分钟后，将该反应混合物浓缩，置于DMF/MeOH，并且通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份冻干，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.2(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.34(m，1H)，7.24(m，1H)，5.85(s，2H)。HRMS(M+1)＝472.0152。

实施例13

2-[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙酰胺

向[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸(15mg，0.041mmol)(参见实施例16的步骤2)在DCM(0.5mL)内的溶液中加入草酰氯(58mg，0.454mmol)，然后加入DMF(1滴)，之后通过加入3-(三氟甲基)吡啶-4-胺(201mg，1.239mmol)来停止起泡。10分钟后，将该反应混合物浓缩，置于MeOH/DMSO内，并且通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份冻干，获得了本标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.1(m，3H)，8.50(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.41(m，1H)，7.27(m，1H)，7.07(s，1H)，5.60(s，2H)。HRMS(M+1)＝507.0363

实施例14

2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]乙铵氯化物(另一名称：N-(2-氨基乙基)-3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酰胺，HCl盐)

步骤1{2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯

在0℃将吡啶(0.061mL，0.756mmol)加到3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(165mg，0.378mmol)在DCM(10mL)内的悬浮液中，然后一次性加入三光气固体(45mg，0.151mmol)，之后加入二异丙基乙基胺(0.198mL，1.135mmol)。将该悬浮液在0℃搅拌直至获得溶液。然后加入2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-N-甲基乙铵氯化物固体(120mg，0.567mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.198mL，1.135mmol)。将该反应混合物温热至室温，10分钟后，将该反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水(15mL)洗涤，并且将水层用二氯甲烷(25mL)萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将所得残余物在硅胶(12g)上通过自动柱色谱纯化，用50-100％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝635.6。

步骤2：2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]乙铵氯化物

在0℃将氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4M，5mL)加到{2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(620mg，974mmol)中。2小时后，将该反应混合物减压浓缩，并且将残余物从乙醇中结晶。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.68(d，J＝4.5Hz，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.82(m，1H)，7.55(m，1H)，7.43(m，1H)，6.50(s，2H)，3.65(m，2H)，3.1(m，5H)。

实施例15

[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸苄酯

将叔丁醇锂(57.7mg，0.721mmol)加到在DMF(2mL)内的3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(200mg，0.655mmol)中。将该反应混合物搅拌5分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并且滴加溴乙酸苄酯，立即将该混合物温热至室温。30分钟后，在0℃用饱和氯化铵水溶液(2mL)中止反应，并且该混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机级份浓缩至25mL，并且用水(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物在硅胶(12g)上通过自动柱色谱纯化，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.52(m，1H)，7.37(m，5H)，5.90(s，2H)，5.20(s，2H)。HRMS(M+1)＝453.0516。

实施例16

1-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酰基}哌啶-3-甲酰胺

步骤1：[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸叔丁酯

在氮气下将3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(500mg，1.64mmol)和碳酸铯(534mg，1.64mmol)悬浮在DMF(5mL)中。向其中加入溴乙酸苄酯(336mg，1.72mmol)。1小时后，用饱和氯化铵水溶液(5mL)中止反应，用水稀释，并且将该混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×25mL)洗涤，并且干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物在硅胶(40g)上通过自动柱色谱纯化，用洗脱0-15％EtOAc/己烷，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝418.9。

步骤2：[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸

将[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)溶解在TFA(3mL)中。1小时后，将该反应混合物减压浓缩，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.58(m，1H)，5.70(s，1H)。

步骤3：1-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酰基}哌啶-3-甲酰胺

将[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸(13mg，0.036mmol)(参见实施例16的步骤2)、哌啶-3-甲酰胺(4.6mg，0.036mmol)、3-{[(乙基亚氨基)亚甲基]氨基}-N，N-二甲基丙-1-铵氯化物(6.9mg，0.036mmol)、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(4.9mg，0.036mmol)和三乙胺(0.005mL，0.036mmol)溶解在DMF(0.5mL)中。1小时后，将该反应混合物用MeOH水溶液(1mL)稀释，并通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份冻干，获得了本标题产物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.84(m，1H)，7.77(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.58(m，1H)，7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.36(m，1H)，7.02(m，1H)，6.84(m，1H)，5.97(m，2H)，5.93(m，1H)，5.87(m，0.5H)，5.83(m，0.25H)，4.29(m，2H)，3.80(m，4H)，3.40(m，1H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H)，2.20(m，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，4H)，1.40(m，1H)。HRMS(M+1)＝473.0867。

实施例17

(3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苯基)甲铵三氟乙酸盐(另一名称：1-(3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苯基)甲胺，TFA盐)

在0℃向溶解在无水THF(0.5mL)内的3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(10mg，0.023mmol)中加入1M LAH在THF中的溶液(0.046mL，0.046mmol)。30分钟后，在0℃将该反应混合物用EtOAc(2mL)处理。向其中加入饱和硫酸钠水溶液(0.25mL)。5分钟后，加入水(0.5mL)。将该混合物搅拌5分钟，然后将过量固体硫酸钠加到将该反应混合物中。将该混合物过滤，并且减压除去溶剂。将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份冻干，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.54(dd，J＝4.5Hz，J＝1.4Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.15(s，3H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.22(dd，J＝8.0Hz，4.5Hz，1H)，7.17(s，2H)，6.38(s，2H)，4.00(dd，J＝11.4Hz，J＝5.6Hz，1H)，

实施例18

3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苯甲醛

在0℃向溶解在无水THF(0.5mL)内的3-氯-5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(10mg，0.023mmol)中加入1M LAH在THF中的溶液(0.046mL，0.046mmol)。30分钟后，在0℃用EtOAc(2mL)处理该反应，然后加入饱和硫酸钠水溶液(0.25mL)，5分钟后，加入水(0.5mL)。将该混合物搅拌5分钟，再将固体硫酸钠加到将该反应混合物中。然后将干燥的混合物过滤，并且减压除去溶剂。将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份冻干，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.90(s，1H)，8.52(d，J＝3.5Hz)，8.10(d，J＝7.5Hz)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.30(m，1H)，7.20(dd，J＝8.1Hz，J＝4.6Hz，1H)，6.40(s，2H)。

实施例19

2，5-二氯-3-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

步骤1：1-溴-2，5-二氯-3-甲氧基苯

将甲醇(5mL)加到悬浮在甲苯/DMPU(3∶1，240mL)内的叔丁醇钾(3.94g，123mmol)中，并且在氮气下使用回流冷凝器将该混合物置于在80℃的油浴中25分钟以获得溶液。然后在氮气下让该溶液冷却至室温，将1-溴-2，5-二氯-3-氟苯(10g，41mmol)滴加到该溶液中，并且在氮气下将所得悬浮液置于在80℃的油浴中。4小时后，将该反应混合物冷却至室温，然后用己烷(200mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并且将水层用己烷(200mL)萃取。将合并的有机部分用水(3×300mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，获得了本标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ7.20(m，1H)，6.80(m，1H)，3.90(s，3H)。

步骤2：3-溴-2，5-二氯苯酚

在-78℃于氮气下将1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(41mL，41mmol)加到1-溴-2，5-二氯-3-甲氧基苯(10.5g，41mmol)在二氯甲烷中的溶液(100mL)中。将该反应混合物温热至室温，21小时后，将该混合物倒入100g冰中，用100g水稀释，并且分离出有机层。将水层用二氯甲烷(200mL)萃取，并且将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。¹H NMR(CDCl₃)δ7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，5.70(s，1H)。

步骤3：1-溴-2，5-二氯-3-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯

将3-溴-2，5-二氯苯酚(8.0g，33mmol)和2，3-二氯硝基苯(6.4g，33mmol)溶解在NMP(30mL)中，然后加入碳酸钾(5.5g，40mmol)。将所得悬浮液置于在120℃的油浴中7小时，然后将该反应混合物用水(150mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶(330g)柱色谱纯化，用0-20％CH₂Cl₂/己烷洗脱，获得了本标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)δ7.98(dd，J＝8.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.2Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2Hz，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝2.2Hz，1H)。

步骤4：3-(3-溴-2，5-二氯苯氧基)-4-氯-2-硝基苯胺

在0℃将1，1，1-三甲基肼鎓碘化物(14.7g，72.7mmol)加到叔丁醇钾(8.20g，72.7mmol)和氯化铜(I)(0.180g，1.82mmol)在DMF(50mL)内的混合物中。将所得混合物搅拌几分钟，然后将该混合物冷却至-40℃，滴加1-溴-2，5-二氯-3-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯(7.23g，18.2mmol)在DMF中的溶液(50mL)。然后将该反应混合物在-40℃保持20分钟，在-40℃用饱和氯化铵水溶液(10mL)中止反应，加入水(10mL)，并且让该混合物温热至室温。该混合物用萃取乙酸乙酯(2×200mL)。将合并的有机级份用水洗涤(3×200mL)，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物在硅胶(1.5kg)上通过自动柱色谱纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝412.4。

步骤5：3-(3-溴-2，5-二氯苯氧基)-4-氯苯-1，2-二胺

将3-(3-溴-2，5-二氯苯氧基)-4-氯-2-硝基苯胺(2.68g，6.50mmol)和氯化锡(II)二水合物(7.33g，32.5mmol)悬浮在MeOH(50mL)中，并且在回流冷凝器和氮气下加热至75℃，11小时后，将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后在剧烈搅拌下加入10％碳酸钠水溶液(250mL)直至pH为10。将所得悬浮液经由硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝382.5。

步骤6：4-(3-溴-2，5-二氯苯氧基)-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑

将在乙酸(20mL)中的3-(3-溴-2，5-二氯苯氧基)-4-氯苯-1，2-二胺(2.48g，6.47mmol)冷却至15℃，然后在氮气下滴加亚硝酸钠(0.446g，6.47mmol)在水(6.47mL)中的溶液。1.5小时后，将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，分离出有机相并且用水(3×75mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩并置于真空下，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝393.4。

步骤7：2，5-二氯-3-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈

在氮气下将4-(3-溴-2，5-二氯苯氧基)-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑(2.55g，6.49mmol)、四三苯基膦钯(0)(2.25g，1.95mmol)和氰化锌(0.915g，7.79mmol)悬浮在无水DMF(50mL)中，并且置于在90℃的油浴中24小时，然后将该反应混合物冷却至室温。将该冷却的混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(4×100mL)洗涤，将水层用EtOAc(100mL)萃取，然后用水(4×50mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并用硅胶浓缩。将浓缩物在硅胶(40g)上通过自动柱色谱纯化，用洗脱0-30％EtOAc/己烷，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝340.16。

步骤8：3-{[5-氯-4-(2，5-二氯-3-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下将2，5-二氯-3-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(1.00g，2.94mmol)和碳酸铯(1.15g，3.53mmol)悬浮在无水DMF(10mL)中，在室温加入3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.965g，3.09mmol)在DMF中的溶液(5mL)。1小时后，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)处理，并且用水(50mL)稀释。然后将该混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物在硅胶(120g)上通过自动柱色谱纯化，用25-50％EtOAc/己烷洗脱。LRMS(M+1)＝569.6。

步骤9：2，5-二氯-3-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

将3-{[5-氯-4-(2，5-二氯-3-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(569mg，0.997mmol)溶解在TFA(5mL)中。20分钟后，将该反应混合物减压浓缩，并且将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份减压浓缩，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.53(dd，J＝4.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝0.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(d，J＝0.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0Hz，J＝4.5Hz，1H)，6.38(d，2H)。HRMS(M+1)＝470.0076。

实施例20

2，5-二氯-3-{[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-2H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

步骤1：3-{[5-氯-4-(2，5-二氯-3-氰基苯氧基)-2H-1，2，3-苯并三唑-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下将2，5-二氯-3-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(1.00g，2.94mmol)和碳酸铯(1.15g，3.53mmol)悬浮在无水DMF(10mL)中，在室温加入3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.965g，3.09mmol)在DMF中的溶液(5mL)。1小时后，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)处理，用水(50mL)稀释，并且将该混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物在硅胶(120g)上通过自动柱色谱纯化，用25-50％EtOAc/己烷洗脱。LRMS(M+1)＝569.6。

步骤2：2，5-二氯-3-{[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-2H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

在室温将3-{[5-氯-4-(2，5-二氯-3-氰基苯氧基)-2H-1，2，3-苯并三唑-2-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.175mmol)溶解在TFA(5mL)中。20分钟后，将该反应混合物减压浓缩，并且将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份减压浓缩，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.80(s，1H)，8.44(d，J＝2.9Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz)，7.95(m，1H)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0Hz，J＝4.6Hz，1H)，6.30(s，2H)。HRMS(M+1)＝470.0076。

实施例21

1-(2，5-二氯-3-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苯基)甲胺

将2，5-二氯-3-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(283mg，0.601mmol)溶解在无水THF(30mL)中，冷却至0℃，加入在THF(1.2mL)中的LAH溶液(1.20mL，1.20mmol)。将该反应混合物温热至室温，2小时后，将该混合物冷却至0℃，并且用EtOAc(50mL)处理。向该混合物中加入饱和硫酸钠水溶液(3mL)，5分钟后，加入水(5mL)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入过量固体硫酸钠。将该混合物过来，并且减压除去溶剂。将所得残余物通过反相色谱纯化，用5-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.53(d，J＝4.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(s，2H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.20(dd，J＝8.0Hz，J＝4.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.38(s，2H)，4.21(s，2H)。HRMS(M+1)＝476.0363。

实施例22

3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基}氧基)-2，5-二氯苄腈

步骤1：2，5-二氯-3-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

将2，5-二氯-3-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(90mg，0.265mmol)和叔丁醇锂(22mg，0.278mmol)溶解在DMF(1mL)中，并且在室温将该溶液搅拌5分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并且加入在DMF(1.5mL)中的3-(氯甲基)-N，1-二(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-胺(112mg，0.265mmol)。加入完成后，将该溶液温热至室温，并且搅拌16小时，加入然后饱和氯化铵水溶液(1mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机级份用水(3×15mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(25mL)反萃取，将萃取液用水(3×15mL)洗涤。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(12g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝726.3。

步骤2：3-({1-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基}氧基)-2，5-二氯苄腈

将2，5-二氯-3-{[5-氯-1-({1-(4-甲氧基苄基)-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈(60mg，0.083mmol)溶解在TFA中，并且加热至75℃。1小时后，将该反应混合物减压浓缩，并且在EtOAc(15mL)中重配。然后将该重配的混合物依次用饱和碳酸钠水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(15mL)反萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并且减压除去溶剂。将所得残余物通过硅胶(4g)柱色谱纯化，用0-10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.70(s，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，6.36(s，2H)，6.29(d，J＝8.7Hz，1H)，6.15(s，2H)，5.75(s，1H)。HRMS(M+1)＝485.0193。

实施例23

3-氯-5-({5-氯-1-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基}氧基)苄腈

在室温将3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(100mg，0.328mmol)、碳酸铯(107mg，0.328mmol)和2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑(64mg，0.328mmol)合并，并且悬浮在DMF(2mL)中。在室温16小时后，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(1mL)处理，并且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机级份减压蒸发，并且将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份浓缩，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.61(m，5H)，6.54(s，2H)。HRMS(M+1)＝463.0465。

实施例24

3-氯-5-({5-氯-2-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-2H-1，2，3-苯并三唑-4-基}氧基)苄腈

将3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈(100mg，0.328mmol)、碳酸铯(107mg，0.328mmol)和2-(氯甲基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑(64mg，0.328mmol)合并，并且悬浮在DMF(2mL)中。16小时后，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(1mL)处理，并且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机级份减压蒸发。将所得残余物通过反相色谱纯化，用30-95％MeCN/H₂O+0.1％TFA洗脱。将产物级份浓缩，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.01(d，J＝9.1Hz，1H)7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，5H)，6.50(s，1H)。HRMS(M+1)＝463.0464。

实施例25

3-氯-5-{[7-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基]氧基}苄腈三氟乙酸盐(另一名称：3-氯-5-{[7-氯-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)咪唑并[1，5-α]吡啶-8-基]氧基}苄腈，TFA盐)

步骤1：3-氟-4-甲基吡啶-2-甲腈

向2-溴-3-溴-4-甲基吡啶(4.89g，25.7mmol)和氰化锌(3.02g，25.7mmol)在DMF(45mL)内的混合物中加入四(三苯基膦)钯(2.97g，2.57mmol)。该混合物脱气，然后在90℃加热18小时，然后将该混合物用水(500mL)和EtOAc(500mL)稀释，过滤，分离所得层。将水层进一步用EtOAc(2×500mL)萃取，并且将合并的萃取液用水(300mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。将所得残余物使用RediSep柱(330g)进行色谱纯化，用0-100％EtOAc/CH₂Cl₂进行梯度洗脱。将纯级份合并，并真空除去溶剂，获得了本标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.39(d，1H，J＝4.7Hz)，7.41(m，1H)和2.41(s，3H)ppm。

步骤2：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-甲腈

将3-氟-4-甲基吡啶-2-甲腈(2.1g，15.43mmol)、3-溴-5-氯苯酚(3.68g，17.74mmol)和碳酸铯(5.03g，15.43mmol)在DMF(30mL)中的混合物在70℃加热1小时，然后在80℃加热1小时，将该混合物在水(300mL)与乙酸乙酯(2×500mL)之间分配。将合并的萃取液用水(100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。使用RediSep柱(330g)通过色谱法纯化残余物，然后用0-10％EtOAc/CH₂Cl₂进行梯度洗脱，将纯级份合并，并且在旋转蒸发仪上浓缩，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝324.9。

步骤3：1-[3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基]甲胺

向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-甲腈(570mg，1.762mmol)在四氢呋喃(7mL)内的在干冰/丙酮浴上冷却的溶液中加入2M LAH在THF中的溶液(1.233mL，2.466mmol)，并且将该混合物在干冰-丙酮浴上搅拌40分钟。然后将干冰-丙酮浴用冰水浴替换，并且将该混合物搅拌5分钟。然后将该混合物用水(94μL)、1.0N NaOH(94μL)和水(280μL)处理，在室温搅拌30分钟。然后该混合物用THF(7mL)稀释，并经由硅藻土过滤。将固体用另外的THF(10mL)洗涤。合并滤液，真空除去溶剂，使用WatersPrepPak纯化残余物，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/H₂O进行梯度洗脱。将所需级份合并，并真空除去溶剂，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝328.9。

步骤4：{[3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酰胺

向1-[3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基]甲胺(125mg，0.382mmol)、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基乙酸与氯化铵的复合物(1∶1)(102mg，0.443mmol)、HOAT(5.2mg，0.038mmol)和TEA(53μL，0.382mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入EDC(80mg，0.42mmol)，并且将该混合物搅拌2.2小时。然后将该混合物过滤，并且使用Waters PrepPak柱纯化，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/H₂O洗脱。将所需级份冻干，获得了本标题化合物。

LRMS(M+1)＝487.7。

步骤5：3-{[8-(3-溴-5-氯苯氧基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

向N-{[3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酰胺(77mg，0.158mmol)在甲苯(2mL)内的悬浮液中加入三氯氧化磷(120μL，0.79mmol)。然后将所得混合物在100℃加热1小时，然后真空除去溶剂，并且将残余物与CH₂Cl₂(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(30mL)一起搅拌30分钟。将各层分配，并且将有机萃取液用MgSO₄干燥，过滤，并真空除去溶剂。使用RediSep柱(12g)纯化残余物，用0-10％MeOH/CH₂Cl₂进行梯度洗脱。将纯级份合并，并真空除去溶剂，获得了本标题化合物。LRMS (M+1)＝469.7。

步骤6：3-氯-5-{[7-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基]氧基}苄腈三氟乙酸盐

向3-{[8-(3-溴-5-氯苯氧基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(44mg，0.094mmol)和氰化锌(12.12mg，0.103mmol)在DMF(1mL)内的溶液中加入四-三苯基膦钯(21.7mg，0.019mmol)，并且将所得混合物在90℃加热2小时。然后将该混合物冷却至室温，并且在Luna柱(10μ，C18，250×21.2cm)上纯化，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了本标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)：δ8.54(d，1H，J＝4Hz)，8.25(d，1H，J＝7Hz)，8.19(d，1H，J＝8Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.50(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝4和8Hz)，6.96(d，1H，J＝7Hz)，5.01(s，2H)和2.20(s，3H)ppm。LRMS(M+1)＝414.9。

实施例26

3-氯-5-{[7-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基]氧基}苄腈三氟乙酸盐(另一名称：3-氯-5-{[7-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基]氧基}苄腈，TFA盐)

步骤1：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-甲酸

将3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-甲腈(5g，15.45mmol)在浓HCl(30mL)中的悬浮液在100℃加热3小时，然后在120℃再加热1.5小时。将该悬浮液冷却至50℃，并且将所得白色固体过滤，用水(10mL)洗涤，并在高度真空下干燥，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝343.8。

步骤2：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-胺

向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-甲酸(2g，5.84mmol)在THF(12mL)内的悬浮液中加入TEA(1.627mL，11.68mmol)、吡啶(944ul，11.68mmol)、叔丁醇(2.79mL，29.2mmol)和二苯基磷酰叠氮(1.89mL，8.76mmol)。将所得混合物在65℃加热35分钟，然后将该混合物用CH₂Cl₂(2×100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将合并的有机萃取液真空浓缩，并且将所得残余物溶解在TFA(20mL)中，让其静置15分钟。然后真空除去溶剂，并且将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与CH₂Cl₂(100mL)之间分配。将有机萃取液在旋转蒸发仪上浓缩，并且使用RediSep柱(330g)纯化残余物，用0-30％EtOAc/CH₂Cl₂进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝314.9。

步骤3：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-醇

向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-胺(600mg，1.913mmol)在5％硫酸水溶液(10mL)内的冰冷悬浮液中加入亚硝酸钠(198mg，2.87mmol)在水(1mL)中的溶液。将悬浮液在冰浴中搅拌30分钟，然后将其加到5％硫酸水溶液(10mL)中，将该混合物温热至100℃，并且在100℃保持1.5小时。然后该混合物冷却至0℃，并且用另外的亚硝酸钠(60mg，0.86mmol)处理，在100℃加热20分钟。然后该混合物冷却至25℃，通过过滤收集所得固体，用水(10mL)洗涤，并在高真空下干燥，获得了本标题化合物。HRMS(M+1)＝313.9577。

步骤4：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-甲基吡啶

将3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-醇(340mg，1.081mmol)在三氯氧化磷(10mL，107mmol)中的悬浮液于100℃加热24小时，然后真空除去溶剂。将所得油状物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)处理，并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机萃取液用水(20mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并且在旋转蒸发仪上除去溶剂。使用Waters PrepPak纯化残余物，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/H₂O梯度洗脱。合并所需级份，并真空除去溶剂，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝333.8。

步骤5：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-肼基-4-甲基吡啶

向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-甲基吡啶(121mg，0.363mmol)在DMSO(1mL)内的溶液中加入肼水合物(177μL，3.63mmol)，并且将该混合物在100℃加热18小时。然后将该混合物在Luna柱(10μ，C18，250×21.2cm)上纯化，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝329.8。

步骤6：N′-[3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基]-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酰肼

向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-肼基-4-甲基吡啶三氟乙酸盐(112mg，0.253mmol)、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基乙酸与氯化铵的复合物(1∶1)(67.6mg，0.253mmol)、HOAT(6.89mg，0.051mmol)和TEA(106μL，0.759mmol)在DMF(1mL)内的溶液中加入EDC(58.2mg，0.304mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。然后将该混合物过滤，并且在Luna柱(10μ，C18，250×21.2cm)上纯化，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了本标题化合物。

HRMS(M+1)＝487.0278。

步骤7：8-(3-溴-5-氯苯氧基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将N′-[3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-甲基吡啶-2-基]-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙酰肼(44mg，0.090mmol)在三氯氧化磷(250μL，2.6mmol)中的混合物于120℃加热35分钟，然后真空除去过量试剂，并且将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)与CH₂Cl₂(2×20mL)之间分配。将合并的萃取液真空浓缩，并且将残余物在Luna柱上纯化(10μ，C18，250×21.2cm)，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了本标题化合物。LRMS(M+1)＝470.7。

步骤8：3-氯-5-{[7-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基]氧基}苄腈三氟乙酸盐

向8-(3-溴-5-氯苯氧基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(18.5mg，0.039mmol)和氰化锌(6.94mmol，0.059mmol)在DMF(500μL)内的悬浮液中加入四-三苯基膦钯(13.68mg，0.012mmol)，并且将该混合物在90℃加热2小时，然后将其冷却至25℃，经由Gelman Acrodisc过滤，并且在Luna柱(10μ，C18，250×21.2cm)上纯化，用含有0.1％TFA的5-95％ACN/水洗脱)，获得了本标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)：δ8.60(d，1H，J＝8Hz)，8.47(d，1H，J＝5Hz)，8.28(d，1H，J＝7Hz)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，7.19(m，1H)，6.92(m，1H)，6.89(d，1H，J＝7Hz)，5.02(s，2H)和2.31(s，3H)ppm。LRMS(M+1)＝416.0。

实施例27

3-氯-5-{[6-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基]氧基}苄腈

步骤1：乙酸喹啉-5-基酯

将TEA(960μL，6.89mmol)加到在20mL DCM内的5-羟基喹啉(1.0g，6.89mmol)中，然后将该混合物冷却至0℃，并且滴加乙酰氯(490μL，6.89mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理。该混合物用DCM萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将乙酸酯粗产物在硅胶柱上纯化(10％-80％EtOAc/己烷)，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝188.3

步骤2：乙酸1，2，3，4-四氢喹啉-5-基酯

根据J.Org.Chem.1978，43(10)，1975-1980的方法，将PtO₂(120mg，1.06mmol)和浓的HCl(20μL)加到乙酸喹啉-5-基酯(1.0g，5.34mmol)在EtOH(30mL)内的溶液中，并且将该混合物用氮气吹扫，然后用氢气吹扫。然后将该混合物在室温搅拌48小时，通过LC-MS确定原料已经消耗完。然后将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且用MeOH、氯仿和少量TEA洗涤。将滤液减压浓缩，并且将所得残余物在硅胶柱上纯化(10％-80％EtOAc/己烷)，获得了本标题产物。LRMS(M+1)＝192.3

步骤3：5-(乙酰基氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯

向乙酸1，2，3，4-四氢喹啉-5-基酯(5g，26.1mmol)在50mL乙腈内的冷(0℃)溶液加入TEA(3.46mL，26.1mmol)，然后加入DMAP(3.19g，26.1mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入溶解在乙腈(50mL)中的Boc酸酐(11.4g，52.3mmol)。将该混合物温热至室温，并且在室温保持过夜。然后将该反应混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将Boc保护的二氢喹啉粗产物在硅胶柱上纯化(5％-35％EtOAc/己烷)，获得了本标题产物。

LRMS(M+1)＝236.2(M-56，损失叔丁基)

步骤4：5-羟基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯

向5-(乙酰基氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(770mg，2.64mmol)在10mL MeOH内的溶液中加入碳酸钾(365mg，2.64mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌2小时，然后过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化(5％-35％EtOAc/己烷)，获得了所需产物。

LRMS(M+1)＝194.2(M-56，损失叔丁基)

步骤5：5-羟基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸6-氯叔丁酯

将5-羟基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(530mg，2.13mmol)溶解在20mL THF中，然后加入NCS(284mg，2.13mmol)，并且将该混合物加热回流2小时。然后将该混合物冷却至室温并浓缩，并且将粗反应混合物在硅胶柱上纯化(5％-35％EtOAc/己烷)，获得了所需产物。LRMS(M+1)＝228.2(M-56，损失叔丁基)

步骤6：3-氯-5-[(6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基]苄腈

在工艺瓶中，将碳酸钾(344mg，1.06mmol)和3-氯-5-氟苄腈(164mg，1.06mmol)加到5-羟基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸6-氯叔丁酯(300mg，1.06mmol)在DMSO(10mL)内的溶液中，将该混合物在微波反应器中于140℃加热10分钟。然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤3次，并且用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化(5％-35％EtOAc/己烷)，获得了Boc保护的中间体。将该产物溶解在DCM(3mL)中，然后滴加TFA直至通过LC-MS表明Boc保护基已经被除去。然后将该混合物用饱和碳酸氢钠处理，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。该游离碱粗产物不用进一步纯化而直接使用。HRMS(M+1)＝319.0

步骤7：3-氯-5-{[6-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基]氧基}苄腈

将3-氯-5-[(6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基]苄腈(120mg，0.376mmol)溶解在DMSO(2mL)中。向所得溶液中加入Cs₂CO₃(245mg，0.751mmol)，然后加入3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(234mg，0.751mmol)。该混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc稀释，用水洗涤3次，并且用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化(10％-85％EtOAc/己烷)，获得了Boc保护的中间体。将该产物溶解在DCM(1mL)中，向溶液中滴加TFA直至通过LC-MS观察到脱保护。然后将该混合物用饱和碳酸氢钠处理，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物(5％-95％ACN/水/.05％TFA)，获得了所需产物，为TFA盐。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.59(d，1H)，8.0(d，1H)，7.1(m，3H)，6.92(s，1H)，6.8(d，1H)，4.8(s，2H)，3.40(t，2H)，2.58(t，2H)，1.98(t，2H)。HRMS＝450.0。

实施例28

3-氯-5-{[5-氯-1-(2-羟基乙基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}苄腈

在室温向[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]乙酸(50mg，0.138mmol)搅拌着的溶液(参见实施例16的步骤2)中加入BH3-THF复合物(0.275ml，0.275mmol)。24小时后，将该反应用饱和碳酸钠水溶液(1mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.51(m，1H)，5.00(t，J＝5.6Hz，1H)，4.78(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90(dd，J＝5.5Hz，J＝5.1Hz，2H)。LRMS(M+1)＝348.9。

实施例29

5-{[5-氯-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}间苯二氰

按照在实施例4A步骤5中描述的方式制备部分纯化产物，但是在更大规模上进行，结果发现，除了3-氯-5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]苄腈以外，还含有大约10mol％的5-[(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基)氧基]间苯二氰。在室温将3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1；23g，74mmol)在DMF(100mL)中的溶液加到所述部分纯化产物(25g，82mmol)和碳酸铯(28g，86mmol)在DMF(80mL)内的悬浮液中，将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(200mL)处理，用水稀释(100mL)，并且用乙酸乙酯(2×700mL)萃取。将合并的有机级份用稀盐水(3×500mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物吸附到硅胶上以进行自动硅胶色谱纯化，使用25-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题产物的粗产物。然后通过反相柱色谱纯化该混合物，用5-95％CH₃CN/H₂O(0.1％TFA)洗脱，获得了本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.53(dd，J＝4.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.15(dd，J＝8.2Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0Hz，J＝4.5Hz，1H)，6.39(s，2H)。LRMS(M+1)＝426.9。

实施例30

部分A-胶囊组合物

可如下所述制备适用于口服给药的胶囊制剂：给每粒标准两片式明胶胶囊填充100mg实施例1的标题化合物、150mg乳糖、50mg纤维素和3mg硬脂酸。可以类似地制得包含实施例2-29的标题化合物的任一种的胶囊口服组合物。

部分B-压缩片剂组合物

如下所述制备含有125mg实施例1的化合物(即化合物1)的压缩片剂：将化合物1与HPMCAS-LF溶解在丙酮中(66.4g丙酮每1g化合物1)，并使用Niro SDMicro喷雾干燥器(出口气体温度＝53-63℃；过程氮气＝30kg/小时；雾化氮气＝2kg/小时；溶液进料速度＝10-15g/分钟；入口气体温度＝97℃-113℃)将所得溶液喷雾干燥。将所得粉末与乳糖一水合物、胶态SiO₂和交联羧甲基纤维素钠合并，并且将合并的物质在V混合器(Patterson Kelley)中混合10分钟。然后用颗粒内硬脂酸镁在同一混合器中将该混合物润滑5分钟，然后使用装配有压花辊的辊式压缩器(TFC Labo)以4.0Mpa的压力将所述混合物辊压缩成带状物。然后使用装配有1.0mm筛的旋转细小制粒机(TFC Labo)将所述带状物研磨。之后将颗粒用颗粒外硬脂酸镁在V-混合器中润滑5分钟。在使用胶囊形状工具的压片机(Manesty Single Station F-press)中压缩所润滑的颗粒，获得硬度为14.5-29.3kP的片剂。

按照与125mg片剂相同的方法制备含有25mg化合物1的片剂，其中在采用标准圆形凹面工具的压片机中压缩所润滑的颗粒，获得硬度为6.1-22.7kP的片剂。还以相同方式制备含有5mg化合物1的片剂，但是在润滑的颗粒制备中使用20wt.％HPCMAS-LF、35wt.％微晶纤维素和35.75wt.％乳糖一水合物(其余组分的种类和浓度不变)。在采用标准圆形凹面工具的压片机中压缩所润滑的颗粒，获得硬度为3.5-5.1kP的片剂。

实施例31

抑制HIV逆转录酶的ECL试验

如下所述进行用于测定本发明化合物对于HIV逆转录酶的体外抑制的试验：将HIV-1RT酶(0.1nM)在试验缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.8，1mM二硫苏糖醇，6mM MgCl₂，80mM KCl，0.025％CHAPS，0.1mM EGTA)中与抑制剂或DMSO(10％)合并，并将混合物在室温下在微量滴定板(Costar#3359)中预培养30分钟。用引物-模板底物(10nM最后浓度)和dNTPs(0.6μM dNTPs，1.25μM BrdUTP)的组合来引发100μL反应混合物。通过将DNA引物pD500退火(描述在Shaw-Reid等人，J.Biol.Chem.，278：2777-2780中；从Integrated DNA Technologies获得)至t500(通过体外转录产生的500核苷酸RNA模板)(参见Shaw-Reid等人，J.Biol.Chem.，278：2777-2780)来产生杂二聚核酸底物。在37℃培养1小时之后，通过10μL 1N NaOH来中止反应。将微量滴定板在室温再培养30分钟，然后用10μL 1N HCl中和。将含有钌化(ruthenylated)抗-BrdU抗体和链霉抗生物素蛋白包被的磁性珠的检测缓冲液混合物加到微量滴定板中，并且在室温培养1.5小时，然后通过电化学发光装置进行定量测定。本发明代表性化合物在该测定中表现出抑制逆转录酶。例如，在该测定中测试了实施例1-4的化合物，并且发现所述化合物都具有小于10μM的IC₅₀值。此外，在该测定中测定了实施例1-7、9-13和15-29的化合物(注意-实施例8和14的化合物是前药)，其IC₅₀值如下表B中所示。

替之以突变HIV株进行类似测定，以确定本发明化合物抗突变HIV逆转录酶的体外抑制。在一个HIV株中，逆转录酶具有Y181C突变，在另一个HIV株中，逆转录酶具有K103N突变。突变是用QUIKCHANGE定点诱变试剂盒(Stratagene)产生的。本发明代表性化合物在这些测定中表现出抑制逆转录酶。例如，在这些测定中测试了实施例1-4的化合物，并且发现所述化合物在Y181C测定中具有小于10μM的IC₅₀值，在K103N测定中具有小于10μM的IC₅₀值。此外，在这些测定中测定了实施例1-7、9-13和15-29的化合物，其IC₅₀值如下表B中所示：

表B

实施例编号	ECL测定(WT)IC₅₀(nM)	ECL测定(K103N)IC₅₀(nM)	ECL测定(Y181C)IC₅₀(nM)
实施例编号	ECL测定(WT)IC₅₀(nM)	ECL测定(K103N)IC₅₀(nM)	ECL测定(Y181C)IC₅₀(nM)	1	0.35	0.57	0.60
2	3.9	12	25	1	0.35	0.57	0.60
2	3.9	12	25	3	0.6	1.7	1.9
4	0.24	0.41	0.44	3	0.6	1.7	1.9
4	0.24	0.41	0.44	5	0.62	1.3	1.8
6	0.4	0.53	0.82	5	0.62	1.3	1.8
6	0.4	0.53	0.82	7	0.92	4.1	1.7
9	61	74	137	7	0.92	4.1	1.7
9	61	74	137	10	1.5	13	13
11	18	52	30.	10	1.5	13	13
11	18	52	30.	12	0.45	0.94	0.89
13	1.0	3.0	2.4	12	0.45	0.94	0.89
13	1.0	3.0	2.4	15	2.4	12	1.5
16	1100	＞1800	790	15	2.4	12	1.5
16	1100	＞1800	790	17	38	79	74
18	2.1	2.6	3.7	17	38	79	74
18	2.1	2.6	3.7	19	0.57	0.93	0.77
20	2.1	55	2.5	19	0.57	0.93	0.77
20	2.1	55	2.5	21	2.2	4.2	4.2
22	0.52	0.8	0.79	21	2.2	4.2	4.2
22	0.52	0.8	0.79	23	6.1	10	3.4
24	46	150	47	23	6.1	10	3.4
24	46	150	47	25	20	37	33
26	220	820	1200	25	20	37	33
26	220	820	1200	27	160	640	160
28	68	210	77	27	160	640	160
28	68	210	77	29	0.9	1.4	1.3

1.WT＝野生型

2.对于实施例2、5-7、10、15-18、20和22-29所报告的IC₅₀值是单轮测定的结果，对于其他实施例所报告的IC₅₀值是至少两轮测定的结果。

实施例32

抑制HIV复制的测定

对于抑制T-淋巴样细胞急性HIV-1感染的测定(在本文中也称为“蔓延试验”(spread assay))，是按照Vacca，J.P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91：4096的方法进行的。测定对于野生型HIV-1和含有Y181C或K103N突变的HIV株。在采用野生型HIV-1和突变株的测定中，本发明代表性化合物表现出抑制HIV复制。例如，在采用野生型株的测定中，发现实施例1-4的化合物具有小于10μM的CIC₉₅值。在采用Y181C突变株的测定中，实施例1-4的化合物表现出小于10μM的CIC₉₅值。在采用K103N突变株的测定中，实施例1-4的化合物具有小于10μM的CIC₉₅值。此外，在采用野生型株的测定中，实施例1-7、9-13和15-29的化合物具有如下表C中所示的CIC₉₅值。表C还列出了在采用Y 181C突变株和K103N突变株的测定中获得的实施例1-7、9-13和15-29的化合物的CIC₉₅值。

表C

实施例编号	蔓延(WT)CIC₉₅(nM)(10％FBS)	蔓延(K103N)CIC₉₅(nM)(10％FBS)	蔓延(Y181C)CIC₉₅(nM)(10％FBS)
实施例编号	蔓延(WT)CIC₉₅(nM)(10％FBS)	蔓延(K103N)CIC₉₅(nM)(10％FBS)	蔓延(Y181C)CIC₉₅(nM)(10％FBS)	1	13	17	69
2	521	2090	--	1	13	17	69
2	521	2090	--	3	9	23	77
4	4	5	24	3	9	23	77
4	4	5	24	5	11	23	105
6	3	＜4	25	5	11	23	105
6	3	＜4	25	7	28	39	225
9	770	807	--	7	28	39	225
9	770	807	--	10	21	85	468
11	381	433	--	10	21	85	468
11	381	433	--	12	23	41	137
13	45	151	382	12	23	41	137
13	45	151	382	15	＞833	＞833	--
16	＞833	＞833	--	15	＞833	＞833	--
16	＞833	＞833	--	17	60	262	＞833
18	55	154	825	17	60	262	＞833
18	55	154	825	19	7	15	27
20	420	＞833	--	19	7	15	27
20	420	＞833	--	21	58	192	417
22	4	9	--	21	58	192	417
22	4	9	--	23	96	＞833	--
24	＞833	＞833	--	23	96	＞833	--
24	＞833	＞833	--	25	115	362	--
26	＞833	＞833	--	25	115	362	--
26	＞833	＞833	--	27	3276	7734	--
28	557	＞833	--	27	3276	7734	--
28	557	＞833	--	29	2.5	3.1	--

1.WT＝野生型；FBS＝胎牛血清。

2.对于实施例2、6、15、16、20和23-29所报告的所有CIC₉₅值都都单轮测定的结果。对于实施例5、7、17-19和21所报告的K103N和Y181C值是单轮测定的结果。对于实施例22所报告的K103N结果是单轮测定的结果。实施例10和13的Y181C结果是单轮测定的结果。

所有其他值都是基于至少两轮测定的结果。

实施例33

细胞毒性

在蔓延测定中，通过每个孔中的细胞的显微镜检验来测定细胞毒性，其中经过训练的分析员观测每个培养物与对照培养物相比较的任何下列形态变化：pH值失去平衡，细胞异常，抑制细胞生长，细胞病，或结晶(即化合物在孔中没有溶解或形成晶体)。赋予给定化合物的毒性值是可以观察到上述变化中的一种的化合物的最低浓度。在实施例32的蔓延测定中，在最高达其CIC₉₅值的浓度下，本发明代表性化合物没有表现出任何细胞毒性。特别是，实施例1-7、9-13和15-29的化合物在最高达833nM浓度下没有表现出任何细胞毒性。

尽管上述说明书利用为举例说明目的而提供的实施例来教导了本发明原理，但是应当理解，本发明的实施包括在权利要求书范围内的所有通常的变化、改变和/或改进。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请都全文引入本文以供参考。

Claims

1.式I化合物或其可药用盐：

其中：

N或N氧化物；Y是C或N；并且Z是C或N，条件是：V、W、Y和Z当中有不超过两个含有N；

X是O、S、S(O)、S(O)₂、N(R^A)、C(R^A)(R^B)或C(O)；

R¹是AryA或HetA；

R²、R³和R¹⁰分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)CN，

(4)NO₂，

(5)C(O)R^A，

(6)C(O)OR^A，

(7)C(O)N(R^A)R^B，

(8)SR^A，

(9)S(O)R^A，

(10)S(O)₂R^A，

(11)S(O)₂N(R^A)R^B，

(12)N(R^A)R^B，

(13)N(R^A)S(O)₂R^B，

(14)N(R^A)C(O)R^B，

(15)N(R^A)C(O)OR^B，

(16)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(17)OC(O)N(R^A)R^B，

(18)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(19)C_1-6烷基，

(20)C_1-6卤代烷基，

(21)C_2-6链烯基，

(22)C_2-6炔基，

(23)OH，

(24)O-C_1-6烷基，

(25)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被OR^A或N(R^A)R^B取代，

(26)O-C_1-6卤代烷基，

(28)CycE，

(29)O-CycE，

(30)C(O)O-CycE，

(31)C(O)N(R^A)-CycE，和

(32)N(R^A)-CycE；

R¹¹和R¹²分别独立地选自H，卤素，C_1-6烷基和CycE；

环A是不饱和6-元环，其中

表示该环含有至少两个双键；

R⁴和R⁵分别独立地选自：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(4)O-C_1-6烷基，

(5)C_1-6卤代烷基，

(6)O-C_1-6卤代烷基，

(7)OH，

(8)卤素，

(9)CN，

(10)NO₂，

(11)C(O)N(R^A)R^B，

(12)C(O)R^A，

(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(14)C(O)OR^A，

(15)SR^A，

(16)S(O)R^A，

(17)S(O)₂R^A，

(18)S(O)₂N(R^A)R^B，

(19)N(R^A)R^B，

(20)N(R^A)S(O)₂R^B，

(21)N(R^A)C(O)R^B，

(22)N(R^A)C(O)OR^B，

(23)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(24)OC(O)N(R^A)R^B，和

(25)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B；

j是等于0或1的整数；

k是等于0或1的整数；

(1)

其中每个环N任选是N-氧化物，

(2)*-CH₂C(O)N(R^A)-AryB，

(3)*-CH₂C(O)N(R^A)-HetB，

(4)*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-AryB，

(5)*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-HetB，

(6)*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-AryB，

(7)*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-HetB，

(8)*-CH₂-HetB，

(9)*-CH₂C(O)-HetB，

(10)*-CH₂C(O)-HetC，或

(11)*-CH₂CH₂OH；

其中星号表示与化合物其余部分连接的点；

R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-6烷基，

(8)O-C_1-6烷基，

(10)C_1-6卤代烷基，

(11)O-C_1-6卤代烷基，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(14)C(O)N(R^A)R^B，

(15)C(O)R^A，

(16)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(17)C(O)OR^A，

(18)SR^A，

(19)S(O)R^A，

(20)S(O)₂R^A，

(21)S(O)₂N(R^A)R^B，

(22)CycE，

(23)O-CycE，

(24)C(O)O-CycE，

(25)C(O)N(R^A)-CycE，

(26)N(R^A)-CycE，

(27)被CycE取代的C_1-6烷基，

(28)被N(R^A)-CycE取代的O-C_1-6烷基，

(29)被C(O)-CycE取代的O-C_1-6烷基，

(30)HetE，

(31)N(R^A)S(O)₂R^B，

(32)N(R^A)C(O)R^B，和

(33)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B；

R⁹是H或C_1-6烷基；

每个R^A独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^B独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^C独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^D独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

或者并且独立地，每一对R^C和R^D与它们都连接于其上的N原子一起形成4-7元饱和或单不饱和单环，除了与R^C和R^D连接的氮以外，所述单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂；其中所述单环任选被1或2个取代基取代，每一所述取代基独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6氟烷基，(3)(CH₂)_1-2G，其中G是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6氟烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A或SO₂R^A，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6氟烷基，(6)OH，(7)氧代基，(8)卤素，(9)C(O)N(R^A)R^B，(10)C(O)R^A，(11)C(O)-C_1-6氟烷基，(12)C(O)OR^A，或(13)S(O)₂R^A；

AryA是任选被总共1-6个取代基取代的芳基，其中：

(i)0-6个取代基分别独立地为：

(1)C_1-6烷基，

(3)O-C_1-6烷基，

(5)C_1-6卤代烷基，

(6)O-C_1-6卤代烷基，

(7)OH，

(8)卤素，

(9)CN，

(10)NO₂，

(11)N(R^A)R^B，

(12)C(O)N(R^A)R^B，

(13)C(O)R^A，

(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(15)C(O)OR^A，

(16)OC(O)N(R^A)R^B，

(17)SR^A，

(18)S(O)R^A，

(19)S(O)₂R^A，

(20)S(O)₂N(R^A)R^B，

(21)N(R^A)S(O)₂R^B，

(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(23)N(R^A)C(O)R^B，

(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，

(26)N(R^A)CO₂R^B，

(ii)0-2个取代基分别独立地为：

(1)CycE，

(2)AryE，

(3)O-AryE，

(4)HetE，

(5)HetF，

(6)被CycE、AryE、O-AryE、HetE或HetF取代的C_1-6烷基，

(7)被AryE取代的C_2-6链烯基，

(8)被AryE取代的C_2-6炔基，或

(9)被HetE取代的C_2-6炔基；

HetA是任选被总共1-6个取代基取代的杂芳基，其中：

(i)0-6个取代基分别独立地为：

(1)C_1-6烷基，

(3)O-C_1-6烷基，

(5)C_1-6卤代烷基，

(6)O-C_1-6卤代烷基，

(7)OH，

(8)氧代基，

(9)卤素，

(10)CN，

(11)NO₂，

(12)N(R^A)R^B，

(13)C(O)N(R^A)R^B，

(14)C(O)R^A，

(15)C(O)-C_1-6卤代烷基，

(16)C(O)OR^A，

(17)OC(O)N(R^A)R^B，

(18)SR^A，

(19)S(O)R^A，

(20)S(O)₂R^A，

(21)S(O)₂N(R^A)R^B，

(22)N(R^A)S(O)₂R^B，

(23)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(24)N(R^A)C(O)R^B，

(25)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(26)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(27)N(R^A)CO₂R^B，并且

(ii)0-2个取代基分别独立地为：

(1)CycE，

(2)AryE，

(3)O-AryE，

(4)HetE，

(5)HetF，或

(6)被CycE、AryE、O-AryE、HetE或HetF取代的C_1-6烷基；芳基是(i)苯基，(ii)9或10元二环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环，(iii)11-14元三环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环；杂芳基是(i)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选呈氧化物形式，(ii)9或10元二环稠合环系，或(iii)11-16元三环稠合环系，其中(ii)或(iii)的稠合环系含有1-6个独立地选自N、O和S的杂原子，其中稠合环系中的每个环含有0、1或多于1个杂原子，至少一个环是芳环，每个N任选呈氧化物形式，并且不是芳环的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂；

AryB独立地具有与AryE相同的定义；

HetB独立地具有与HetE相同的定义；

HetC独立地具有与HetF相同的定义；

每个AryE独立地为苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1-5个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、C(O)N(R^A) R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或SO₂N(R^A)C(O)R^B；每个HetE独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选呈氧化物形式，并且其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、OH、N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)CO₂R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是最多1个任选取代基是苯基；并且

每个HetF是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少一个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被总共1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、氧代基、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；

并且条件是：

(A)当环B是

并且R⁴不是H时，则R⁶不是

以及

(B)当环B是时，则R⁶不是

其中环B上的星号表示与环A的连接点。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

3.权利要求2的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物选自：

4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式Iie、式Iii或式VIIa的化合物。

5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式Iie或式Iii的化合物。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：

X是O；

R¹是AryA；

R²、R³和R¹⁰分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)N(R^A)R^B，

(4)C_1-6烷基，

(5)C_1-6氟烷基，

(6)O-C_1-6烷基，和

(7)O-C_1-6氟烷基；

R¹¹和R¹²分别独立地为H或C_1-6烷基；

R⁴和R⁵分别独立地选自：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)O-C_1-6烷基，

(4)C_1-6氟烷基，

(5)O-C_1-6氟烷基，和

(6)卤素；

R⁶是：

(3)*-CH₂C(O)N(R^A)-AryB，

(4)*-CH₂C(O)N(R^A)-HetB，

(5)*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-AryB，

(6)*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-HetB，

(7)*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-AryB，

(8)*-CH₂-HetB，

(9)*-CH₂C(O)-HetB，

(10)*-CH₂C(O)-HetC，或

(11)*-CH₂CH₂OH；

L是N或N氧化物；

R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-6烷基，

(7)O-C_1-6烷基，

(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，

(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，

(10)C_1-6氟烷基，

(11)O-C_1-6氟烷基，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，

(14)C(O)N(R^A)R^B，

(15)C(O)R^A，

(16)C(O)OR^A，

(17)SR^A，

(18)S(O)R^A，

(19)S(O)₂R^A，和

(20)S(O)₂N(R^A)R^B；

R⁹是H或C_1-4烷基；

AryA是苯基或萘基，其中所述苯基任选被1-3个取代基取代，每一取代基独立地为C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、CF₃、OCF₃、OH、卤素，CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、C(O)CF₃、CO₂R^A、SO₂R^A、CH＝CH-(CH₂)_0-2CN、C≡C-(CH₂)_1-2N(R^A)R^B或C_1-6亚烷基-N(R^A)R^B；AryB是苯基，所述苯基任选被1-2个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；

HetB是选自下列的杂芳环：吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述杂芳环任选被1-2个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、NO₂、C_1-4烷基、CF₃、OH、O-C_1-4烷基、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是不超过1个任选取代基是苯基；HetC是选自下列的饱和杂环：1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂，和1-哌嗪基、其中所述饱和杂环任选被1-2个取代基取代，每一取代基独立地为Cl、Br、F、CN、C_1-4烷基、OH、氧代基、O-C_1-4烷基、CF₃、OCF₃、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-6烷基；以及

并且条件是：

(A)当环B是

并且R⁴不是H时，则R⁶不是以及

(B)当环B是

时，则R⁶不是

7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中：

V是CH；

W是C(R³)；

(i)Z和Y都是C，并且环A是苯并环，或(ii)Z是N，并且Y是C，且环A是吡啶并或二氢吡啶并环；且

环B是包含1-3个N原子的4-7元饱和或不饱和环。

8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IX化合物：

其中：

T¹和T²以及T³分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素、CN、CH＝CH-CN、

C(O)R^A或(CH₂)_1-2N(R^A)R^B；

R²和R³分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)N(R^A)R^B，

(4)C_1-4烷基，

(5)CF₃，

(6)O-C_1-4烷基，和

(7)OCF₃；

R⁶是：

(10)*-CH₂CH₂OH；

L是N或N氧化物；

Q是：

(1)-CH(R⁴)-，

(2)-C(R⁴)＝C(R⁵)-，

(3)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-，

(4)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH₂-，

(5)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH₂-，

(6)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH＝CH-，

(7)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH＝CH-，

(8)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH₂CH₂-，

(9)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH₂CH₂-，

(10)-C(R⁴)＝N-，

(11)-N＝C(R⁴)-，或

(12)-N＝N-；

其中Q中最左侧的原子是与稠合苯并环直接连接的原子；

R⁴和R⁵分别独立地选自：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)O-C_1-4烷基，

(4)CF₃，

(5)OCF₃，和

(6)卤素；

R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-4烷基，

(7)O-C_1-4烷基，

(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，

(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，

(10)CF₃，

(11)OCF₃，

(12)O(CH₂)_1-2CF₃，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，和

(14)C(O)N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-4烷基；以及

并且条件是：

(A)当Q是-N＝C(R⁴)-，并且R⁴不是H时，则R⁶不是

9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中Q是-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-。

10.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式Ixa化合物：

并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

11.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IXb化合物：

其中：

Q是：

(1)-CH＝CH-，

(2)-CH＝CH-CH₂-，

(3)-CH＝CH-CH＝CH-，

(4)-CH₂CH₂-CH＝CH-，

(5)-CH＝CH-CH₂CH₂-，

(6)-C(R⁴)＝N-，

(7)-N＝CH-，

(8)-N＝N-，或

(9)CH₂CH₂CH₂；

T¹是H或Cl；

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁴是H、C_1-4烷基、Cl、Br或F；并且

R⁷和R⁸中的一个是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、O(CH₂)_2-3NH₂、CF₃、OCF₃、OCH₂CF₃、NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃或C(O)N(CH₃)₂；且R⁷和R⁸中的另一个是H。

12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中Q是CH₂CH₂CH₂、-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-。

13.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式Ixc化合物：

其中：

Q是：

(1)-CH＝CH-，

(2)-CH＝CH-CH₂-，

(3)-CH＝CH-CH＝CH-，

(4)-CH₂CH₂-CH＝CH-，

(5)-CH＝CH-CH₂CH₂-，

(6)-C(R⁴)＝N-，

(7)-N＝CH-，

(8)-N＝N-，或

(9)CH₂CH₂CH₂；

T¹是H或Cl；

T²是CN、CH(O)、CH₂NH₂或CH₂N(H)CH₃；

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁴是H、C_1-4烷基、Cl、Br或F；并且

14.权利要求13的化合物或其可药用盐，其中Q是CH₂CH₂CH₂、-CH＝N-、-C(Cl)＝N-、-N＝CH-或-N＝N-。

15.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IXd化合物：

其中T¹和T²分别独立地为H、C_1-4烷基、卤素、CN或CH＝CH-CN；并且条件是：当Q是-N＝C(R⁴)-时，则R⁴是H。

16.权利要求15的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式IXe化合物：

其中：

Q是：

(1)-CH＝CH-，

(2)-CH＝CH-CH₂-，

(3)-CH＝CH-CH＝CH-，

(4)-CH₂CH₂-CH＝CH-，

(5)-CH＝CH-CH₂CH₂-，

(6)-C(R⁴)＝N-，

(7)-N＝CH-，或

(8)-N＝N-；

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁴是H、C_1-4烷基、Cl、Br或F；并且

17.权利要求16的化合物或其可药用盐，其中：

Q是-CH＝N-，-C(Cl)＝N-，-N＝CH-或-N＝N-；

R²是Br或Cl；

R³是H；并且

R⁸是H或NH₂。

18.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式X化合物：

其中

R²和R³分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)N(R^A)R^B，

(4)C_1-4烷基，

(5)CF₃，

(6)O-C_1-4烷基，和

(7)OCF₃；

R⁶是：

L是N或N氧化物；

R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-4烷基，

(7)O-C_1-4烷基，

(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，

(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，

(10)CF₃，

(11)OCF₃，

(12)O(CH₂)_1-2CF₃，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，和

(14)C(O)N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-4烷基；以及

19.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式XI化合物：

其中：

U是CH或N；

C(O)R^A或(CH₂)_1-2N(R^A)R^B；

R²和R³分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)N(R^A)R^B，

(4)C_1-4烷基，

(5)CF₃，

(6)O-C_1-4烷基，和

(7)OCF₃；

R⁶是：

L是N或N氧化物；

R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-4烷基，

(7)O-C_1-4烷基，

(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，

(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，

(10)CF₃，

(11)OCF₃，

(12)O(CH₂)_1-2CF₃，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，和

(14)C(O)N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-4烷基；以及

20.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

及其可药用盐。

21.式I-P化合物：

其中：

R^6P是：

M⁺是可药用单价抗衡离子；

M²⁺是可药用二价抗衡离子；

R¹⁵是H、C_1-6烷基、(CH₂)_2-3CF₃、AryA或HetA；

每个R¹⁷独立地为H或C_1-6烷基；

每个R¹⁸独立地为H或C_1-6烷基；

或者，R¹⁵与R¹⁷或R¹⁸和其分别连接的原子以及它们之间链中的任何碳一起形成5-7元饱和或不饱和单环，除了R¹⁵所连接的N原子之外，所述单环任选含有杂原子，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

或者，R^16a与R¹⁷或R¹⁸和其分别连接的原子以及它们之间链中的任何碳一起形成5-7元饱和或不饱和单环，除了R^16a所连接的N原子之外，所述单环任选含有杂原子，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

R¹⁹是H或C_1-6烷基；

R²⁰是H或C_1-6烷基；

R²¹是H或C_1-6烷基；

R²³是H或C_1-6烷基；

R²⁴是H或C_1-6烷基；

或者，R^22a与R²⁰或R²¹和其分别连接的原子一起形成5-7元饱和或不饱和单环，除了R^22a所连接的N原子之外，所述单环任选含有杂原子，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；或者，R²³和R²⁴与它们都连接于其上的碳原子一起形成任选含有杂原子的5或6元饱和单环，其中所述任选杂原子选自N、O和S，其中S任选氧化成S(O)或S(O)₂；

其中由R¹⁵与R¹⁷或R¹⁸一起组合形成的单环、由R^16a与R¹⁷或R¹⁸一起组合形成的单环、由R¹⁷与R¹⁸一起组合形成的单环、由R¹⁹与R²³或R²⁴一起组合形成的单环、由R²⁰与R²¹一起组合形成的单环、由R^22a与R²⁰或R²¹一起组合形成的单环以及由R²³与R²⁴一起组合形成的单环各自独立地且任选被从1-3个取代基取代，每一所述取代基独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6卤代烷基，(3)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代基，(8)卤素，(9)CN，(10)NO₂，(11)N(R^A)R^B，(12)C(O)N(R)^AR^B，(13)C(O)R^A，(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，(15)C(O)OR^A，(16)OC(O)N(R^A)R^B，(17)SR^A，(18)S(O)R^A，(19)S(O)₂R^A，(20)S(O)₂N(R^A)R^B，(21)N(R^A)COR^B，或(22)N(R^A)SO₂R^B；

d是等于2、3或4的整数；且

所有其他变量如权利要求1中所定义；

并且条件是：

(A)当环B是

时，则R⁴是H；以及

(B)环B不是

其中环B上的星号表示与环A的连接点。

22.权利要求21的化合物，其中所述化合物是式IX-P化合物：

其中：

C(O)R^A或(CH₂)_1-2N(R^A)R^B；

R²和R³分别独立地选自：

(1)H，

(2)卤素，

(3)N(R^A)R^B，

(4)C_1-4烷基，

(5)CF₃，

(6)O-C_1-4烷基，和

(7)OCF₃；

L是N或N氧化物；

Q是：

(1)-CH(R⁴)-，

(2)-C(R⁴)＝C(R⁵)-，

(3)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-，

(4)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH₂-，

(5)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH₂-，

(6)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH＝CH-，

(7)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH＝CH-，

(8)-C(R⁴)＝C(R⁵)-CH₂CH₂-，

(9)-CH(R⁴)-CH(R⁵)-CH₂CH₂-，

(10)-C(R⁴)＝N-，

(11)-N＝CH-，或

(12)-N＝N-；

其中Q中最左侧的原子是与稠合苯并环直接连接的原子；

R⁴和R⁵分别独立地选自：

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)O-C_1-4烷基，

(4)CF₃，

(5)OCF₃，和

(6)卤素；

R⁷和R⁸分别独立地选自：

(1)H，

(2)OH，

(3)卤素，

(4)CN，

(5)NO₂，

(6)C_1-4烷基，

(7)O-C_1-4烷基，

(8)O(CH₂)_2-3N(R^A)R^B，

(9)O(CH₂)_1-3C(O)R^A，

(10)CF₃，

(11)OCF₃，

(12)O(CH₂)_1-2CF₃，

(12)N(R^C)R^D，

(13)N(R^A)-(CH₂)_2-3-N(R^C)R^D，和

(14)C(O)N(R^A)R^B；

每个R^A独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^B独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^C独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^D独立地为H或C_1-4烷基；

M⁺是可药用单价抗衡离子；

M²⁺是可药用二价抗衡离子；

R¹⁵是H或C_1-4烷基；

R^16a和R^16b分别独立地为H或C_1-4烷基；

R¹⁹是H或C_1-4烷基；

R²⁰是H或C_1-4烷基；

R^22a和R^22b分别独立地为H或C_1-4烷基；并且

d是等于2、3或4的整数。

23.权利要求21的化合物，其中所述化合物是式IXa-P化合物：

其中：

Q是：

(1)-CH＝CH-，

(2)-CH＝CH-CH₂-，

(3)-CH＝CH-CH＝CH-，

(4)-CH₂CH₂-CH＝CH-，

(5)-CH＝CH-CH₂CH₂-，

(6)-C(R⁴)＝N-，

(7)-N＝CH-，或

(8)-N＝N-；

R²和R³分别独立地选自H、Cl、Br、F和C_1-4烷基；

R⁴是H、C_1-4烷基、Cl、Br或F；并且

R⁸是H、OH、Cl、Br、F、CH₃、OCH₃、O(CH₂)_2-3NH₂、CF₃、OCF₃、OCH₂CF₃、NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃或C(O)N(CH₃)₂；且

24.权利要求23的化合物，其中所述化合物是：

25.药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐与可药用载体。

26.用于治疗或预防HIV-1感染，或者治疗或预防或延缓由于HIV-1所致的AIDS的发病或进展的方法，其中所述方法包括对有此需要的个体施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。