BRPI0720196A2

BRPI0720196A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0720196A2
Application number: BRPI0720196-6A
Authority: BR
Inventors: Neville J Anthony; Robert Gomez; Samson M Jolly
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2013-12-31
Also published as: HN2009001160A; JP5123949B2; GEP20115320B; NZ577637A; CR10843A; CL2007003594A1; SV2009003294A; JP2010510989A; GT200900158A; EA200970572A1; IL199103A0; CN101558050A; KR20090087481A; US20100286192A1; PE20081448A1; NO20092636L; MX2009006285A; WO2008076225A3; US7781454B2; AU2007334598A1

Description

“COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U. S. N0 60/874. 629, depositado em 13 de dezembro de 2006, cuja exposição é aqui incorporada, a título referencial, em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção é dirigida a certos indazóis substituídos, benzotriazóis, e compostos bicíclicos relacionados e a seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a seu uso para a inibição de transcriptase reversa de HIV, para a profilaxia da invenção por HIV e replicação por HIV, para o tratamento de infecção por HIV e replicação por HIV, para a profilaxia de AIDS, para o tratamento de AIDS, e para o retardo no início e/ ou progressão de AIDS.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O retrovírus designado como vírus da imunodeficiência humana (HIV), em particular as cepas conhecidas como os vírus HIV tipo 1 (HIV-I) e tipo 2 (HIV-2), foram ligados etiologicamente à doença imunossupressiva conhecida como síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS). Os indivíduos soropositivos para HIV são inicialmente assintomáticos, mas desenvolvem, de um modo típico, um complexo relacionado a AIDS (ARC) seguido pela AIDS. Os indivíduos afetados exibem uma imunossupressão severa, os que os toma altamente suscetíveis a infecções oportunísticas debilitantes e ultimamente fatais. A replicação de HIV por uma célula hospedeira requer a integração do genoma viral ao interior do DNA da célula hospedeira. Como o HIV é um retrovírus, o ciclo de replicação de HIV requer a transcrição do genoma de RNA viral em DNA através de uma enzima conhecida como transcriptase reversa (RT).

A transcriptase reversa possui três funções enzimáticas conhecidas: A enzima age como uma polimerase de DNA dependente de RNA, como uma ribonuclease, e como uma polimerase de DNA dependente de DNA. Em sua função como uma polimerase de DNA dependente de RNA, a RT transcreve uma cópia de DNA de filamento único do RNA viral. Como uma ribonuclease, a RT destrói o RNA viral original e libera o DNA, recém produzido a partir do RNA original. Como uma polimerase de DNA dependente de DNA, a RT produz um segundo filamento de DNA complementar, usando o primeiro filamento de DNA como um gabarito. Os dois filamentos formam o DNA de filamento duplo, que é integrado no genoma da célula hospedeira pela enzima integrase.

É conhecido que compostos, que inibem as funções enzimáticas de HIV RT irão inibir a replicação d e HIV em células infectadas. Estes compostos são úteis na infecção por HIV em humanos. Dentre os compostos aprovados para o uso no tratamento da infecção por HIV e AIDS, os inibidores de RT 3’- azido- 3’-deoxitimidina (AZT), 2’,3’-dideoxiinosina (ddl), 2’,3’-dideoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina, efavirenz e abacavir.

Embora cada uma das drogas precedentes seja eficaz no tratamento de infecção por HIV e de AIDS, permanece uma necessidade quanto ao desenvolvimento de drogas antivirais de HIV adicionais, que incluem os inibidores de RT. Um problema particular consiste no desenvolvimento de cepas de HIV mutantes, que são resistentes aos inibidores conhecidos. O uso de inibidores de RT para tratar a AIDS conduz sempre a vírus, que são menos sensíveis aos inibidores. Esta resistência é, de um modo típico, o resultado de mutações que ocorrem no segmento de transcriptase reversa do gene pol. O uso continuado de compostos antivirais para evitar a infecção por HIV irá resultar, de um modo inevitável, na emergência de novas cepas resistentes a HIV. Deste modo, existe uma necessidade particular quanto a novos inibidores de RT, que sejam efetivos contra cepas de HIV mutantes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a certos indazóis, benzotriazóis,

e compostos bicíclicos relacionados e a seu uso na inibição de transcriptase reversa de HIV, na profilaxia ou infecção por HIV, no tratamento ou infecção por HIV, e na profilaxia, tratamento, e retardo no início ou progressão de 5 AIDS e/ ou ARC. De um modo mais particular, a presente invenção inclui ainda os compostos da Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

(I),

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

T1 e T2 e T3 são, cada qual independentemente H, alquila Cm, halogênio, CN, CH=CH-CN, C(O)Ra, ou (CH2)i-2N(Ra)Rb;

R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de (1) H, (2) halogênio, (3) C(O)N(Ra) Rb, (4) alquila CM, (5) CF3, (6) O- alquila CM, e (7) OCF3;

Ró é: (I) "'NH 5 (2)

O

o

N

OU (10) * - CH2CH2OH; J1 e J2 são, cada qual independentemente, halogênio, CN, NO2, alquila CM, CF3, OH, O- alquila CM, OCF3, C (O) N(Ra) Rb, C(O)Ra, CO2Ra ou SO2N(Ra)Rb;

-j

J é H, halogênio, CN, alquila C 1.4, OH, oxo, O- alquila C 1.4, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(Ra)Rb, C(O)Ra, CO2Ra, SO2Ra, ou SO2N(Ra)Rb;

L é N ou um óxido de Ν;

Q é: (l)-CH(R4)-, (2)- C(R4)= C(R5)-, (3)-CH(R4)-CH(R5)-,

(4)- C(R4)-C(Rs)- CH2-, (5)-CH(R4)-CH(R5)-CH2-, (6)- C(R4)=C(R5)-CH=CH-,

(7) -CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-, (8)-C(R4)=C(R5)-CH2CH2-,

(9)-CH(R4)-CH(R5)-CH2CH2-,

(10) -C(R4)=N-, (11) -N=C(R4)-, ou (12) -N=N-; em que o átomo mais à esquerda em Q é o átomo diretamente ligado ao benzo fundido; R4 e R5 são, cada qual independentemente, selecionados a

partir do grupo, que consiste de : (1) H, (2)alquila Ci_4, (3) O- alquila C1.4, (4)CF3, (5)OCF3, e (6) halogênio;

7 8

R' e R0 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de : (1) H, (2) OH, (3) halogênio, (4) CN, (5) NO2, (6) alquila Cm, (7) O- alquila Cm,

(8) 0(CH2)2_3N(RA) Rb, (9) O(CH2)^3C(O)Ra, (10) CF3, (11) OCF3, (12) O(CH2)1^CF3,

(12) N(Rc) Rd, (13) N(Ra)-(CH2)2.3-N(Rc) Rd, e (14) C(O)N(Ra) Rb;

cada Ra é independentemente H ou alquila C1-4;

cada Rb é independentemente H ou alquila C 1.4;

cada R é independentemente H ou alquila Cm;

cada Rd é independentemente H ou alquila C 1.4;

de um modo alternativo ou independente, cada par de Rc e Rd, junto com o átomo N ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel monocíclico saturado, selecionado a partir d grupo, que consiste de :

Outras modalidades, aspectos e características da presente invenção ou serão ainda descritos ou serão evidentes a partir da descrição que 5 se segue, exemplos e reivindicações apensas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos da Fórmula I acima, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são inibidores de transcriptase reversa de HIV. Os compostos são úteis para inibir a transcriptase reversa de HIV e para inibir a replicação de HIV in vitro e in vivo. De um modo mais particular, os compostos da Fórmula I inibem a função polimerase de transcriptase reversa de HIV- I. Com base nos testes dos compostos representativos da invenção nos ensaios expostos no Exemplo 6 abaixo, é conhecido que os compostos da Fórmula I inibem a atividade de polimerase de DNA dependente de RNA de transcriptase reversa de HIV-1. Os compostos representativos da presente invenção também exibem atividade contra forma de HIV resistentes à droga (por exemplo, cepas mutantes de HIV-1, nas quais a transcriptase reversa apresenta uma mutação em lisina 103 -» asparagina (K 103 N) e/ ou tirosina 181 —» cisteína (Y181C)), e deste modo podem exibir resistência cruzada diminuída contra as terapias antivirais correntemente aprovadas.

Uma primeira modalidade da presente invenção (alternativamente aqui referida como a “Modalidade El”) consiste em um composto da Fórmula I (alternativamente e mais simplesmente referido como 25 a “Composto I”) como originalmente definido (isto é, tal como definido no Sumário da Invenção), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e contanto que (A), quando Q é -N= C (R4)- e R4 é diferente de H, então R6 não

r

e: Uma segunda modalidade da presente invenção (modalidade E2) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que T1, T2 e T3 são cada qual independentemente H, alquila Ci_4, halogênio ou CN; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas na Modalidade El.

Uma terceira modalidade da presente invenção (Modalidade E3) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que T1, T2 e T3 são, cada qual independentemente, H, CH3, Cl, ou CN, com a condição de que pelo menos um de T1 e T2 e T3 seja Cl e pelo menos um de T1 e T2 e T3 seja CN; e todas as outras variáveis sejam com originalmente definidas ou como definidas na Modalidade El.

Uma quarta modalidade da presente invenção (Modalidade E4) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste de H, Cl, Br, F e alquila Ci_4; e todas as outras modalidades são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma quinta modalidade da presente invenção (Modalidade E5) (consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é Br ou Cl; R3 é H; e todas as outra variáveis são como originalmente definidas ou são como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma sexta modalidade da presente invenção (Modalidade E6) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é Cl; R3 é H; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes. Uma sétima modalidade da presente invenção (Modalidade E7) consiste em um composto da Fórmula I ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que J1 e J2 são, cada qual independentemente, H, Cl, Br, F, CN, NO2, alquila Cu3, CF3, OH, O- alquila Cw, OCF3, C(O)NH2, 5 C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)H, C(O)CH3, CO2H, CO2CH3, SO2CH3, ou SO2NH2; J3 é H, Cl, Br, F, CN, alquila Ci_3, OH, oxo, O- alquila Cj_3, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O) N(CH3)2, C(O)H, C(O)CH3, CO2H, CO2CH3, SO2CH3, ou SO2NH2; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades 10 precedentes.

Uma oitava modalidade da presente invenção (Modalidade E8) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é - CH2CH2CH2-, -CH=N-, -C(Cl)=N-, - N=CH-, ou -N=N-; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma nona modalidade da presente invenção (Modalidade E 9) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 e R5 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste de H, alquila Cm, Cl, Br e F; e 20 todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma décima modalidade da presente invenção (Modalidade E 10) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 e R5 são, cada qual independentemente, 25 selecionados a partir do grupo, que consiste de H, CH3, OCH3, CF3, OCF3, Cl, Br e F; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma décima primeira modalidade da presente invenção (Modalidade Eli) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 e R5 são ambos H; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma décima segunda modalidade da presente invenção 5 (Modalidade E12) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é H; R8 é H, OH, Cl, Br, F, CH3, OCH3, 0(CH2)2.3NH2, CF3, OCF3, OCH2CF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N (H)CH3 ou C(O)N(CH3)2; e todas as outras variáveis são com originalmente definidas u como definidas em qualquer uma 10 das modalidades precedentes.

Uma décima terceira modalidade da presente invenção (Modalidade E 13) consiste em um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é H; R é H ou NH2; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das reivindicações precedentes.

Uma décima quarta modalidade da presente invenção (Modalidade E 14) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é:

R7

* —v R®

N'NH

e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma décima quinta modalidade da presente invenção (Modalidade E 15) é constituída por um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é: e todas as ouras variáveis sendo como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma décima sexta modalidade da presente invenção (Modalidade E16) é constituída por um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é:

Na extensão em que qualquer uma das modalidades precedentes ou subsequentes é referida e é incorporada na modalidade El, a 10 condição exposta aplica-se neste. E entendido, no entanto, que as definições de variáveis nas condições expostas na Modalidade El podem ser adaptadas de um modo a refletir as definições de variáveis nas modalidades que são aqui incorporadas. Por exemplo, a condição exposta na Modalidade El pode ser adaptada de um modo a refletir a definição de R6 nas Modalidades E14 a E16. 15 Como um Exemplo particular, quando a Modalidade E14 é incorporada na Modalidade El, a condição pode ser ajustada de um modo a que seja lida como se segue - e provido que (A), quando Q é - N=C (R4)-, então R4 seja H.

Uma décima sétima modalidade da presente invenção (Modalidade E 17) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal 20 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra e Rb são, cada qual independentemente, H ou CH3; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma décima oitava modalidade da presente invenção (Modalidade E18) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal

• P 1Λ

farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ReR são, cada qual independentemente, H ou alquila Ci_4; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas ou como definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma décima nona modalidade da presente invenção (Modalidade E 19) consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rc e Rd são, cada qual independentemente, H ou CH3; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas em qualquer uma das modalidades precedentes.

Uma primeira classe de compostos da presente invenção (alternativamente referidos neste caso como a Classe Cl) inclui os compostos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, selecionados a partir de compostos da Fórmula Ia:

4a R7 RS R2 j. TY? \ _3A^---N R3 V ,NH N (IA); em que todas as variáveis são como aqui originalmente definidas. As subclasses da Classe Cl incluem os compostos da Fórmula Ia e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que as variáveis são respectivamente definidas em cada uma das modalidades precedentes.

Uma segunda classe de compostos da presente invenção (Classe 2) inclui os compostos da Fórmula Ia e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tal como definido na Classe Cl; e contanto que, quando Q é -N=C(R4)-, então R4 é H.

Uma terceira classe de compostos da presente invenção (Classe C3) inclui os compostos da Fórmula Ib: (Ib)5

e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que T1 e T2 são, cada qual independentemente, H, alquilaCi-4, halogênio, CN, ou CH= CH-CN; e todas as outras variáveis neste são como originalmente definidas. As subclasses da Classe 3 incluem os compostos da Fórmula Ib e os 5 seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que as outras variáveis são como respectivamente definidas em cada uma das reivindicações precedentes.

Uma quarta classe de compostos da presente invenção (Classe 4) inclui os compostos da Fórmula Ic:

CN

(Ic)

e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

Q é : (1) - CH = CH-, (2) - CH= CH - CH2-, (3) -CH=CH-

CH=CH-, (4) -CH2CH2-CH=CH-, (5) -CH=CH-CH2CH2-, (6) -C(R4)=N-, (7)- N=C(R4)-, ou (8) -N=N-;

R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste de H, Cl, Br, F e alquila C1.4;

R4 é H, alquila C1.4, Cl, Br ou F; e

R8 é H, OH, Cl, Br, F, CH3, OCH3, 0(CH2)2_3NH2, CF3, OCF3, OCH2CF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, ou C(O)N(CH3)2. Uma subclasse da Classe C5 (isto é, subclasse SC5-1) inclui os compostos da Fórmula Ic e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tal como definido na Classe C5; e contanto que, quando Q for -N=C(R4)-, então R4 é H.

Uma outra subclasse da Classe C5 (Subclasse SC5-2) inclui os compostos da Fórmula Ic e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que Q é -CH=N, -C(Cl)= N-, -N=CH-, ou -N=N-; R2 é Br ou Cl; R3 é H; e R8 é H ou NH2.

Uma sexta classe da presente invenção (Classe C6) inclui os compostos selecionados a partir do grupo, que consiste dos compostos expostos nos Exemplos 1 a 3 abaixo e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma outra modalidade da presente invenção consiste em um composto da Fórmula I, ou em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como originalmente definido ou como definido em qualquer uma das modalidades precedentes, classes ou subclasses, em que o composto ou o seu sal está em uma forma substancialmente pura. Como aqui usado, “substancialmente puro” significa, de um modo adequado, pelo menos cerca de 60%, em peso, de um modo típico pelo menos cerca de 70%, em peso, de um modo preferido pelo menos cerca de 80%, em peso, e de um modo mais preferido pelo menos cerca de 90%, em peso (por exemplo, de cerca de 90%, em peso, a cerca de 99%, em peso), e de um modo ainda mais preferido pelo menos cerca de 95%, em peso (por exemplo, de cerca de 95%, em peso, a cerca de 99%, em peso, ou de cerca de 98%, em peso a 100%, em peso) e, de um modo mais preferido, pelo menos cerca de 99%, em peso (por exemplo, 100%, em peso) de um produto contendo um composto da Fórmula I ou o seu sal (por exemplo, o produto isolado a partir de uma mistura da reação que fornece o composto ou o sal) consiste do composto ou sal. O nível de pureza dos compostos e sais pode ser determinado usando um método de análise convencional, tal que cromatografia de camada delgada, eletroforese em gel, cromatografia líquida de alto desempenho, e/ou espectrometria de massa. Se mais do que um método de análise for empregado e os métodos proporcionarem diferenças experimentalmente significativas no nível de pureza determinado, então o método que provê o nível de pureza mais alto governa. Um composto ou sal de 100% de pureza é um que está livre de impurezas detectáveis, conforme determinado através de um método de análise convencional. Com relação a um composto da invenção, que possui um ou mais centros assimétricos e pode ocorrer como misturas de estereoisômeros, um composto substancialmente puro pode ser ou uma mistura substancialmente pura de estereoisômeros ou um enanciômero ou diastereômero individual substancialmente puro.

A presente invenção também inclui pró-drogas dos compostos da Fórmula I. O termo “pró-droga” refere-se a um derivado de um composto da Fórmula I, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é convertido, in vivo, ao Composto I. Pró-drogas de compostos da Fórmula I podem exibir solubilidade aumentada, absorção, e/ ou lipofilicidade comparados aos compostos per se, deste modo resultando em biodisponibilidade e eficácia aumentadas. A conversão in vivo da pró-droga pode ser o resultado de uma reação química catalisada por enzima, de uma reação química metabólica, e/ ou de uma reação química espontânea (por exemplo, solvólise). Quando o composto contiver, por exemplo, um grupo hidróxi, a pró-droga pode ser um derivado do grupo hidróxi, tal que um éster (-OC(O) R), um éster de carbonato (-OC (O) OR), um éster de fosfato (-O- P (=O) (OH)2, ou um éter (-OR). Outros exemplos incluem os seguintes : Quando um composto da Fórmula I contiver um grupo de ácido carboxílico, a pró-droga pode ser um éster ou uma amida, e quanto o composto da Fórmula I contiver um grupo amino primário ou um outro nitrogênio adequado que possa ser derivado, a pró-droga pode ser uma amida, carbamato, uréia, imina, ou uma base de Mannich. Um ou mais grupos funcionais no Composto I podem ser derivados de um modo a prover uma pró-droga do mesmo. Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de derivados de pró-droga adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, 5 editado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, págs 1234 - 1241; C. S . Larsen and J. Ostergaard, “Design and application of prodrugs” em: Textbook of Drug Design and Discovery, 3a Edição, editado por C.S. Larsen, 2002, págs. 410- 458; e Beaumont et al. Current Drug Metabolism, 2003, vol. 4, págs. 461- 458; cujas exposições são 10 incorporadas a este, a título referencial, em suas totalidades.

referida como a “Modalidade PD’”) consiste em uma pró-droga de um composto da Fórmula I, tal como originalmente definido acima.

halogênio, CN, CH= CH- CN, C(O) Ra, ou (CH2)i.2N(Ra)Rb;

R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir d grupo, que consiste de : (I)H, (2) halogênio, (3) C (O) N(Ra)Rb, (4) alquila Ci.4 e (7) OCF3;

L é N ou óxido de N;

Uma outra modalidade da presente invenção (alternativamente

Uma outra modalidade da presente invenção (Modalidade PD2) consiste em um composto da Fórmula I-P:

Q é: (1) -CH(R4)-, (2)-C(R4)= C(R5) -, (3) -CH(R4) - CH(R5)-, (4) -C(R4)=C(R5)-CH2-, (5)- CH(R4)-CH(R5)-CH2-, (6) - C(R4)= C(R5)-CH=CH-,

(7) -CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-, (8) -C(R4)= C(R5)-CH2CH2-,

(9) -CH(R4)-CH(Rs)- CH2CH2-,

(10) -C(R4)= N-, (11) -N=CH-, ou (12) -N =N-; em que o átomo mais à esquerda em Q é o átomo diretamente ligado ao benzo fundido;

R4 e R5 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de : (I)H, (2) alquila Ci_4, (3) O- alquila Ci_4, (4) CF3, (5) OCF3 e (6) halogênio;

7 8

R' e R0 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de (1) H, (2) OH, (3) halogênio, (4) CN, (5) NO2, (6) alquila Ci.4, (7) O- alquila Ci_4,

(8) 0(CH2)2.3N(Ra)Rb, (9) O (CH2)mC(O)Ra, (10) CF3, (11) OCF3, (12) O(CH2)^2CF3,

(12) N (Rc) Rd, (13) N(Ra) -(CH2)2_3-N(Rc)Rd e (14)C(0)N(Ra)Rb;

cada Ra é independentemente H ou alquila Ci_4; cada Rb é independentemente H ou alquila Ci_4; cada R é independentemente H ou alquila Ci_4; cada Rd é independentemente H ou alquila Ci_4;

C D

alternativamente e independentemente, cada par de R e R ,

junto cm o átomo N ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado, selecionado a partir do grupo, que consiste de:

R9p é PO(OH)OMVl+; PO (O )2^M+; PO (O )2. M2+; ou um sal

ácido de: M+ é um contraíon monovalente farmaceuticamente aceitável; M2+ é um contraíon divalente farmaceuticamente aceitável;

R15 é H ou alquila C1-4 ;

R16a e R16b são, cada qual independentemente, H ou alquila

C1-4;

R19 é H ou alquila Cm;

R20 é H ou alquila Cm;

R22a e R22b são, cada qual independentemente, H ou alquila

C1.4; e

d é um inteiro igual a 2, 3 ou 4.

Uma outra modalidade da presente invenção (Modalidade PD3) consiste em um composto da Fórmula I-P, em que todas as variáveis são como definidas na Modalidade PD2; e contanto que (A) quanto Q for -N= C(R4)-, então R4 é H.

Uma outra modalidade da presente invenção (modalidade PD4) consiste em um composto da fórmula Ia- P:

(Ia-P),

em que todas as variáveis são como definidas na Modalidade PD2 ou na Modalidade PD3.

Uma outra modalidade da presente invenção (Modalidade PD5) consiste em um composto da Fórmula Ib-P: CN

(Ib-P)

em que:

Q é : (I)-CH =CH-, (2) -CH=CH-CH2-, (3) -CH=CH- CH=CH-, (4) - CH2CH2-CH =CH-, (5)- CH=CH- CH2CH2-, (6) -C(R4) = N-, (7) -N =CH-, ou (8) -N=N-;

R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a

partir do grupo, que consiste de H, Cl, Br, F e alquila Cm;

R4 é H, alquila Cm, Cl, Br, ou F; e

R8 é H, OH, Cl, Br, F, CH3, OCH3, 0(CH2)2.3NH2, CF3, OCF3, OCH2CF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, ou C(O)N(CH3)2.

Uma outra modalidade da presente invenção (modalidade PD6) consiste em um composto conforme definido em qualquer uma das modalidades PD2, PD3, PD4 ou PD5, em que R9p é um sal ácido de:

“S. “S. “S.

Uma classe da modalidade precedente (Classe Cl - PD6) inclui os compostos como definidos na Modalidade PD5, em que o sal ácido na definição de R9p é um sal de hidrocloreto.

Uma outra modalidade da presente invenção (modalidade PD7) consiste em um composto selecionado a partir do grupo, que consiste dos compostos do Exemplo 4 e do Exemplo 5.

Contraíons monovalentes farmaceuticamente aceitáveis (M+), adequados para o uso nas pró-drogas da invenção descritas nas Modalidades Pd2 a PD5 incluem NH4+, cátions d e metal alcalino (por exemplo, Na+ ou 5 K+), e cátions de alquil aminas, hidroxialquil aminas (por exemplo, tris (hidroximetil) metilamina), colina, lisina, arginina, histidina, e N-metil- D-

• *5-1-

glucamina. Contraíons divalentes adequados (M ) incluem os cátions de metais alcalino terrosos, tais que Mg2+ e Ca2+. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais de drogas básicas (contraíons monovalentes e divalentes 10 farmaceuticamente aceitáveis) são descritos em P.L. Gould, Int. J. Pharm. 1986, vol. 33 págs. 201-217eS. M Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, págs. 1-19.

Sais ácidos, adequados para o uso nas pró-drogas da invenção descritas nas Modalidades PD2 a PD7, incluem os sais de ácidos orgânicos e 15 inorgânicos. Os sais adequados de ácidos inorgânicos incluem os sais de ácido clorídrico, ácido sulfurico, bissulfatos de metal alcalino (por exemplo, KHSO4) e os similares. Sais adequados de ácidos inorgânicos incluem os sais de ácidos carboxílicos e de ácidos sulfônicos, tais que os ácidos alquil carboxílicos (por exemplo, o ácido acético, ácido propanóico, ácido butírico, 20 etc.), ácidos fluoroalquil carboxílicos (por exemplo, ácido trifluoroacético), ácidos aril carboxílicos (ácido benzóico), ácidos alquil sulfônicos (por exemplo, ácido etilsulfônico), ácidos fluoroalquil sulfônicos (por exemplo, o ácido trifluorometil sulfônico), e os ácidos aril sulfônicos (por exemplo, o ácido benzeno sulfônico ou o ácido tolueno sulfônico).

Embora sem desejarmos estar limitados por qualquer teoria

particular, acredita-se que os compostos expostos nas Modalidades PD2 a PD7 agem como pró-drogas, em que o composto está relativamente estável em um baixo pH (por exemplo, pH = 1 a 3), mas serão convertidos através de hidrólise ou ciclização à sua base livre em pH fisiológico (por exemplo, em um pH de mais do que cerca de 7), deste modo liberando a substância ativa in vivo. Esta reação é exemplificada como se segue para um sal de hidrocloreto:

* ciclização ou

\ L fí hidrólise * r)3

Wn em Ph > 7 l / /? κ-"ν-λ ho, /—^

yr -- StVn + I > °r "n-r16

O Ri® H2Cf R1b __ (se por hidrólise)

(se por cicüzaçao)

Outras modalidades da presente invenção incluem que se

segue:

(a) Uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I, tal como acima definido, ou

uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

(b) Uma composição farmacêutica, que compreende o produto preparado pela combinação (por exemplo, mistura) de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I, tal como acima definido, ou uma pró-droga ou

um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ·, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

(c) A composição farmacêutica de (a) ou (b), que compreende ainda uma quantidade eficaz de um agente anti- HIV selecionado a partir do grupo, que consiste de agentes antivirais de HIV, imunomoduladores, e

agentes antiinfectivos.

(d) A composição farmacêutica de (c), em que o agente anti- HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo, que consiste de inibidores de protease de HIV, inibidores de transcriptase reversa de HIV, outros que um composto da Fórmula I, inibidores de integrase de HIV, inibidores de fusão de

HIV, e inibidores de entrada de HIV.

(e) Uma combinação, que é (i) um composto da Fórmula I, tal como acima definido, ou uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um agente anti- HIV selecionado a partir do grupo, que consiste de agentes antivirais de HIV, imunomoduladores, e agentes antiinfectivos; em que o Composto Ieo agente anti- HIV são, cada qual, empregados em uma quantidade, que toma a combinação eficaz para a inibição de transcriptase reversa de HIV, para o tratamento ou a profilaxia de infecção por HIV, ou para o tratamento, profilaxia de, ou o retardo no início ou na progressão de AIDS.

(f) A combinação de (e), em que o agente anti- HIV é um antiviral selecionado a partir do grupo, que consiste de inibidores de protease de HIV, inibidores de transcriptase reversa de HIV, outros que um composto da Fórmula I, inibidores de integrase de HIV, inibidores de fusão de HIV, e inibidores de entrada de HIV.

(g) Um método para a inibição de transcriptase reversa de HIV em um paciente que esteja em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

(h) Um método de profilaxia ou tratamento de infecção por HIV (por exemplo, HIV-1) em um paciente que esteja em necessidade do mesmo, que compreenda administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou de uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

(i) O método de (h), em que o composto da Fórmula I é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um outro antiviral, selecionado a partir do grupo, que consiste de inibidores de protease de HIV, inibidores de integrase de HIV, inibidores de transcriptase reversa de HIV não-nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de HIV nucleosídeo, inibidores de fusão de HIV e inibidores de entrada de HIV.

(j) Um método para a profilaxia, o tratamento ou o retardo no início ou na progressão de AIDS em um paciente, que esteja em necessidade do mesmo, que compreenda administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou de uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

(k) O método de (j), em que o composto é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo me nos um outro antiviral de 5 HIV, outro que um composto da Fórmula I, selecionado a partir do grupo, que consiste de inibidores de protease de HIV, inibidores de integrase de HIV, inibidores de transcriptase reversa de HTV não- nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de HIV nucleosídeo, inibidores de fusão de HIV, e inibidores de entrada de HIV.

(I) Um método para a inibição de transcriptase reversa de HIV

em um paciente, que esteja em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente a composição farmacêutica de (a), (b), (c) ou (d) ou a combinação de (e) ou (f).

(m) Um método para a profilaxia ou o tratamento de infecção por HIV (por exemplo, HIV-1) em um paciente que esteja em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente a composição farmacêutica de (a), (b),(c) ou (d), ou a combinação de (e) ou (f).

(n) Um método para a profilaxia, o tratamento, ou o retardo no início ou na progressão de AIDS em um paciente, que esteja em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente a composição farmacêutica de (a), (b) (c) ou (d) ou a combinação de (e) ou (f).

A presente invenção também inclui um composto da Fórmula I, ou uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (i) para o uso em, (ii) para o uso como um medicamento para, ou (iii) para o uso 25 na preparação de um medicamento para : (a) terapia (por exemplo, do corpo humano), (b) medicamento, (c) inibição de transcriptase reversa de HIV, (d) tratamento ou profilaxia de infecção por HIV, ou (e) tratamento, profilaxia de, ou retardo no início ou na progressão de AIDS. Nestes usos, os compostos da presente invenção podem ser empregados, de um modo opcional, em combinação com um ou mais agentes anti- HIV, selecionados a partir de agentes antivirais de HIV, agente antiinfectivos, e imunomoduladores.

As modalidades adicionais da invenção incluem as composições farmacêuticas, combinações e métodos expostos em (a) - (n) acima, e os usos (i) (a) - (e) a (iii) (a) -(e) expostos no parágrafo precedente, em que o composto da presente invenção, aqui empregado consiste em um composto de uma das modalidades, classes ou subclasses descritos acima. Em todas estas modalidades, etc., o composto pode, de um modo opcional, ser usado sob a forma de uma pró-droga ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

As modalidades adicionais da presente invenção incluem cada uma das composições farmacêuticas, combinações, métodos e usos expostos nos parágrafos precedentes, em que o composto da presente invenção, ou o seu sal aqui empregado, é substancialmente puro. Com relação a uma composição farmacêutica, que compreende um composto da Fórmula I ou a sua pró-droga ou sal, e um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um ou mais excipientes, é entendido que o termo “ substancialmente puro” refere-se a um composto da Fórmula I ou a sua pró- droga ou sal per se.

Ainda modalidades adicionais da presente invenção incluem as composições farmacêuticas, combinações e métodos expostos em (a) — (n) acima e os usos (i) (a) - (e) a (iii) (a)-(e) acima expostos, em que HIV de interesse é HIV-I . Deste modo, por exemplo, na composição farmacêutica

(d), o composto da Fórmula I é empregado em uma quantidade eficaz contra HIV-I e o agente anti- HIV é um antiviral de HIV-1, selecionado a partir do grupo, que consiste de inibidores de protease de HIV-1, inibidores de transcriptase reversa de HIV-1, outros que um composto da Fórmula I, inibidores de integrase de HIV -1, e inibidores de fusão de HIV-1.

Como aqui usado, o termo “ alquila” refere-se a um radical hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia reta ou ramificada, monovalente, tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Deste modo, por exemplo, “ alquila Ci_6” (ou “alquila Ci.6”) refere-se a qualquer um dos isômeros hexil alquila e pentil alquila, assim como a n-, iso-, sec- e t-butila, n- e iso- propila, etila e metila. Como um outro exemplo, “alquila Ci_4” refere-se a n-, iso, sec- e t-butila, n- e isopropila, etila e metila.

O termo” halogênio” (ou “halo”) refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente referido como a flúor, cloro, bromo e iodo).

O termo “C(O)” refere-se a carbonila. Os termos ttS(O)2" e “S02” referem-se, cada qual, a sulfonila.

Um asterisco (“*”) como o fmal de uma ligação aberta em um grupo químico denota o ponto de ligação do grupo ao resto do composto.

O termo “arila” refere-se a (i) fenila, (ii) sistemas de anel carbocílicos fundidos, bicíclicos, de 9 ou 10 membros, nos quais pelo menos um anel é aromático, e (iii) sistemas de anel carbocíclicos fundidos, tricíclicos, de 11 a 14 membros, nos quais pelo menos um anel é aromático. Arilas adequadas incluem, por exemplo, fenila, naftila, tetraidronaftila (tetralinila), indenila, antracenila, e fluorenila. Uma classe de arilas de interesse com respeito à invenção é fenila e naftila. Uma arila de interesse particular é fenila.

A não ser que expressamente mencionado de um modo contrário em um contexto particular, qualquer um dos vários anéis e sistemas de anel cíclicos aqui descritos podem ser ligados ao resto do composto em qualquer átomo de anel (isto é, qualquer átomo ou heteroátomo de carbono), contanto que resulte um composto estável.

Quando qualquer variável (por exemplo, Ra ou Rb) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I ou em qualquer outra Fórmula ilustrando e descrevendo os compostos da presente invenção, a sua definição, em cada ocorrência, é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Além disso, combinações de substituintes e/ ou de variáveis são apenas permissíveis se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

A não ser que expressamente mencionado de um modo contrário, a substituição por um substituinte citado é permitida em qualquer átomo em um anel, contanto que uma tal substituição no anel seja quimicamente permitida e que resulte em um composto estável.

Como um resultado da seleção de substituinte e de padrões de substituintes, certos compostos da presente invenção podem exibir tautomerismo, tal que o tautomerismo ceto- enol. Todas as formas tautoméricas destes compostos, quer presentes individualmente ou em misturas, estão dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, em compostos da presente invenção, em que um substituinte hidróxi (-OH) é permitido em um anel heteroaromático e o tautomerismo ceto- enol é possível, é entendido que o substituinte pode, de fato, estar presente, no todo ou em parte, na forma ceto.

Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem, ou podem ser conduzidas a permanecer, essencialmente inalteradas, durante um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os propósitos aqui descritos (por exemplo, a administração terapêutica ou profilática a um paciente). Os compostos da presente invenção estão limitados a compostos estáveis, abrangidos pela Fórmula I.

Como um resultado da seleção de substituinte e padrões de substituintes, certos compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos e podem ocorrer como misturas de estereoisômeros, ou como diastereômeros individuais, ou enanciômeros. Todas as formas isoméricas destes compostos, seja individualmente ou em misturas, estão dentro do escopo da presente invenção. Os métodos da presente invenção envolvem o uso de compostos da presente invenção na inibição de transcriptase reversa de HIV (por exemplo HIV-I do tipo selvagem e/ ou cepas mutantes do mesmo), a profilaxia ou o tratamento de infecção por vírus de imunodeficiência humana 5 (HIV) e a profilaxia, o tratamento ou o retardo no início ou progressão de condições patológicas subsequentes, tais que a AIDS. A profilaxia de AIDS, o tratamento de AIDS, o retardo do início ou a progressão de AIDS, ou o tratamento ou a profilaxia da infecção por HIV é definida como incluindo, mas não limitada, ao tratamento de uma ampla faixa de estados de infecção 10 por HIV : AIDS, ARC (complexo relacionado a AIDS), tanto sintomáticos como assintomáticos, e a exposição eficaz ou potencial a HIV. Por exemplo, a presente invenção pode ser empregada para tratar a infecção por HIV após a exposição passada suspeita a HIV por meios tais que a transfusão de sangue, a troca de fluidos corpóreos, mordidas, picada de agulha acidental, ou 15 exposição ao sangue do paciente durante a cirurgia. Como um outro exemplo, a presente invenção pode ser também empregada de um modo a prevenir a transmissão de HIV a partir de uma fêmea grávida, infectada com HIV, a sua criança não nascida ou a partir de uma fêmea infectada com HIV, que está amamentando (isto é, alimentando no peito) uma criança, à criança, através da 20 administração de uma quantidade eficaz do Composto I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos podem ser administrados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “ sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal, que possui a eficácia do composto de origem e que não é 25 biologicamente ou de um outro modo indesejável (isto é, não é tóxico ou de um outro modo danoso para aquele que o recebe). Sais adequados incluem os sais de adição de ácido, que podem, por exemplo, ser formados pela mistura de uma solução do composto da presente invenção com uma solução de ácido farmaceuticamente aceitável, tal que o ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ou ácido benzóico. Quando os compostos empregados na presente invenção portam uma porção ácida (por exemplo, - COOH ou um grupo fenólico) sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem incluir os sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio ou potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio), e sais formados com ligantes orgânicos adequados, tais que os sais de amônio quaternário. Além disso, no caso de um ácido (-COOH) ou de um grupo de álcool estar presente, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados para modificar as características de solubilidade ou de hidrólise do composto.

O termo “administração” e as variantes do mesmo (por exemplo, “administrar” um composto) em referência a um composto da Fórmula I significa prover o composto ou uma pró-droga do composto, ao indivíduo que esteja em necessidade de um tal tratamento ou profilaxia. Quando um composto ou uma pró-droga do mesmo é provido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, agentes antivirais úteis para o tratamento ou a profilaxia de infecção por HIV ou AIDS), “administração” e as suas variantes são, cada qual, entendidos como incluindo a provisão do composto ou pró-droga e de outros agentes ao mesmo tempo, ou em períodos de tempo diferentes. Quando os agentes de uma combinação são administrados ao mesmo tempo, eles podem ser administrados juntos, em uma combinação única, ou eles podem ser administrados separadamente.

Como aqui usado, o termo “composição” tem a intenção de abranger um produto, que compreende os ingredientes especificados, assim como qualquer produto, que resulte, direta ou indiretamente, a partir da combinação dos ingredientes especificados.

Por “farmaceuticamente aceitável“ é compreendido que os ingredientes da composição farmacêutica precisam ser compatíveis entre si e não serem danosos para aquele que os recebe. O termo “paciente”, como aqui usado, refere-se a um animal, de um modo preferido um mamífero, de um modo ainda mais preferido um ser humano, que foi objeto de tratamento, observação ou experimento.

O termo “quantidade eficaz”, tal como aqui usado, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico, que produz uma resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, médico ou um outro clínico. Em uma modalidade, a quantidade eficaz é “uma quantidade terapeuticamente eficaz” para o alívio dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. Em uma outra modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade profilaticamente eficaz” para a profilaxia dos sintomas da doença ou condição sendo prevenida. O termo também inclui, neste caso, a quantidade de composto ativo, suficiente para inibir a transcriptase reversa de HIV (cepas do tipo selvagem e/ ou mutante do mesmo) e deste modo produzem a resposta que está sendo buscada (isto é, uma “ quantidade eficaz para a inibição”). Quando o composto ativo (isto é, o ingrediente ativo) é administrado como o sal, as referências à quantidade de ingrediente ativo devem se referir à forma livre (isto é, à forma não- sal) do composto.

No método da presente invenção (isto é, inibir a transcriptase reversa de HIV, o tratamento ou a profilaxia de infecção por HIV ou o tratamento, a profilaxia de, ou o retardo do início ou da progressão de AIDS), os compostos da Fórmula I, de um modo opcional sob a forma de um sal/hidrato de uma pró-droga, podem ser administrados através de qualquer meio que produza o contato do agente ativo com o sítio de ação do agente. Eles podem ser administrados através de qualquer meio convencional, disponível para o uso em conjunção com substâncias farmacêuticas, seja como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos. Eles podem ser administrados isoladamente, mas, de um modo típico, eles são administrados com um veículo farmacêutico, selecionado com base na via de administração selecionada e na prática farmacêutica padrão. Os compostos da invenção podem, por exemplo, ser administrados oralmente, parenteralmente (incluindo injeções subcutâneas, intravenosas intramusculares, injeção intraextema ou técnicas de infusão), através de 5 pulverização por inalação, ou através de via retal, sob a forma de uma dosagem unitária de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do composto e veículos farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos. As preparações líquidas, adequadas para a administração oral (por exemplo, suspensões, xaropes, elixires e os 10 similares) podem ser preparadas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica e podem empregar qualquer dos meios usuais, tais que água, glicóis, óleos, álcoois e os similares. As preparações sólidas, adequadas para a administração oral (por exemplo, pós, pílulas, cápsulas e comprimidos) podem ser preparadas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica e 15 podem empregar excipientes sólidos, tais que ácidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os similares. As composições parenterais podem ser preparadas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica e podem empregar, de um modo típico, água estéril como o veículo e, de um modo opcional, outros ingredientes, tais que um 20 auxiliar de solubilização. As soluções injetáveis podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos na técnica, em que o veículo compreende uma solução salina, uma solução de glicose, ou uma solução contendo uma mistura de solução salina e glicose. A descrição adicional de métodos adequados para o uso na preparação de composições farmacêuticas para o uso 25 na presente invenção e de ingredientes adequados para o uso nas referidas composições é provida em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, editado por A . R. Genaro, Mack Publishing Co., 1990 e em Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lipincott Williams & Wilkins, 2005. Os compostos da Fórmula I podem ser administrados por via oral, em uma faixa de dosagem de 0,001 a 1000 mg/ kg do peso corpóreo do mamífero (por exemplo, do ser humano), por dia, em uma única dose ou em doses divididas. Uma outra faixa de dosagem preferida é de 0,1 a 100 mg/ kg 5 de peso corpóreo, por dia, oralmente, em doses únicas ou divididas. Para a administração oral, as composições podem ser providas sob a forma de comprimidos ou de cápsulas, contendo de 1,0 a 500 miligramas do ingrediente ativo, de um modo particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 150, 300, 400 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste 10 sintomático da dosagem ao paciente sendo tratado. O nível de dose específico e a frequência de dosagem para cada paciente particular podem ser variados e irão depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a extensão de ação daqueles compostos, a idade, o peso corpóreo, a saúde em geral, a dieta, modo 15 e o período de tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação da droga, a severidade da condição particular, e a terapia a que está sendo submetido o hospedeiro.

Em uma modalidade, um composto da Fórmula I, tal que o composto do Exemplo 1, pode ser administrado a humanos adultos por via 20 oral, sob a forma de um comprimido ou cápsula contendo o composto em uma quantidade em uma faixa de a partir de cerca de 40 mg a cerca de 900mg, em que o comprimido ou a cápsula é administrado, uma vez ao dia ou duas vezes por dia. Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula I, tal que o composto do Exemplo 1, pode ser administrado a humanos adultos, por via 25 oral, sob uma forma de um comprimido ou cápsula contendo o composto em uma quantidade em uma faixa de a partir de cerca de 40 mg a cerca de 320 mg, em que o comprimido ou cápsula é administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

Como acima observado, a presente invenção é também dirigida ao uso de um composto da Fórmula I com um ou mais agentes anti- HIV. Um “agente anti- HIV” é qualquer agente, que seja direta ou indiretamente efetivo na inibição de transcriptase reversa de HIV ou outra enzima requerida para a replicação ou infecção por HIV, para o tratamento ou 5 a profilaxia de infecção por HIV, e/ ou para o tratamento, profilaxia ou o retardo do início ou da progressão de AIDS. Deve ser entendido que um agente anti- HIV é efetivo no tratamento, prevenção, ou retardo do início ou progressão da infecção por HIV ou AIDS e/ ou doenças ou condições decorrentes a partir dos mesmos ou associadas com os mesmos. Por exemplo, 10 os compostos desta invenção podem ser administrados, de um modo efetivo, seja em períodos de pré- exposição e/ ou de pós- exposição, em combinação com quantidades eficazes de um ou mais agentes anti- HIV, selecionados a partir de agentes antivirais de HIV, imunomoduladores, antiinfectivos, ou vacinas úteis para o tratamento de infecção por FIIV ou AIDS, tais que 15 aquelas expostas na Tabela I da WO 01/38332 ou na Tabela WO 02/ 30930. Agentes antivirais de HIV adequados, para o uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem, por exemplo, aqueles relacionados na Tabela A, tal como se segue :

Tabela A

Nome Tipo abacavir, ABC, Ziagen nRTI abacavir + lamivudina, Epzicom® nRTI abacavir + lamivudina + zidovudina, Trizivir® nRTI amprenavir, Agenerase® PI atanazavir, Reyataz® PI AZT, zidovudina, azidotimidina, Retrovir® mRTI capravirina mnRTI darunavir, Prezista® PI ddC, zalcitabina, dideooxicitidina, Hivid® nRTI ddl, didanosina, dideoxiinosina, Videx® nRTI ddl (entérico revestido), Videx EC ® nRTI delavirdina, DLV, Rescriptor® mnRTI efavirenz, EFV, Sustiva® Stocrin® mnRTI efavirenz + emtricitabina + tenofovir DF, Atripla® mnRTI + nRTI emtricitabina, FTC, Emtriva® nRTI emtricitabina + tenofovir DF, Truvada® nRTI emvirina, Coactinon® mnRTI enfuvirtida, Fuzeon® FI didanosina revestido entérico, Videx EC® nRTI etravirina, TMC-125 mnRTI fosamprenavir cálcio, Lexiva® PI indinavir, Crixivan® PI lamivudina, 3TC, Epivir® PI lamivudina + zidovudina, Combivir® nRTI lopinavir PI lopinavir + ritonavir, Kaletra® PI maraviroc, Selzentry® EI nelfinavir, Viracept® PI nevirapina, NVP, Viramune® mnRTI PPL-100 (também conhecido como PL-462) (Ambrilia) PI raltegravir, MK- 0518, Isentress™ InI ritonavir, Norvir® PI estavudina, d4T, dideidrodeooxitimidina, Zerit® nRTI tenofovir DF (DF= fumarato de disoproxila), TDF, Viread® nRTI tipranavir, Aptivus® PI EI = inibidor de entrada; FI = inibidor de fusão; InI = inibidor c e integrase; PI = inibidor de protease; nRTI = inibidor de transcriptase reversa nucleosídeo;

MRTI = inibidor de transcriptase reversa não- nucleosídeo. Algumas das drogas relacionadas na Tabela são usadas em uma forma de sal; por exemplo, sulfato de abacavir, sulfato de indinavir, sulfato de atazanavir, mesilat de nelfinavir.

E entendido que o escopo das combinações dos compostos desta invenção com agentes anti- HIV não está limitada aos agentes antivirais relacionados na Tabela A e/ ou relacionados nas Tabelas acima referidas WO 01/383332 e WO 02/ 30930, mas inclui, em princípio, qualquer combinação 5 com qualquer composição farmacêutica, útil para o tratamento ou a profilaxia de AIDS. Os agentes antivirais de HIV e outros agentes irão, de um modo típico, ser empregados nestas combinações em suas faixas e regimes de dosagem convencionais, tal como relatado na técnica, incluindo, por exemplo, as dosagens descritas no Physician’s Desk Reference, Thomson PDR, 10 Thomson PDR, 57 a Edição (2003), 58 a Edição (2004), 59 a Edição 2005), e edições subsequentes do mesmo. As faixas de dosagem para um composto da invenção nestas combinações são as mesmas que acima expostas.

As abreviações incluem as seguintes : ACN = acetonitrila; AIDS = síndrome de imunodeficiência adquirida; BOC ou Boc = t- butoxicarbonila; (BOC)2 O (ou BOC2O)= carbonato de di-t-butila; Bn-pOMe = p-metoxibenzila; BrdUTP = trifosfato de bromodeoxiuridina; n-Bu = n- butila; t-Bu = t- butila; CHAPS = 3- [(3-colamidopropil) -dimetilamônio]-l- propano-sulfonato; DCE = 1,2-dicloroetano; DCM = dimetil formamida ; DMPU = l,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2 (lH)-pirimidinona (ou N,N’- dimetilpropilenouréia); DMSO = sulfóxido de dimetila; dNTP = trifosfato de deoxinucleosídeo ; DPPA = difenil fosforil azida ; EDC = 1- etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida ; EGTA = ácido etileno glicol bis (éter 2- aminoetílico)- Ν,Ν,Ν’Ν’-tetraacético; Et = etila; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; HOAT = l-hidróxi-7-azabenzotirazol; HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho; HRMS = espectroscopia de massa de alta resolução; IPA = álcool isopropílico; LAH = hidreto de alumínio e lítio; LC = cromatografia líquida; LDA = lítio diisopropilamida; LRMS = espectroscopia de massa de baixa resolução; MCPBA = ácido meta- cloroperbenzóico; MeOH = metanol; NBS - N- bromossuccinimida ; NMP = N- metil pirrolidona ; RMN ressonância magnético nuclear ; Ph = fenila; PMB = para - metoxibenzila; TEA = trietilamina ; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetraidrofurano; Tos = tosila.

Os compostos da presente invenção podem ser prontamente preparados de acordo com os esquemas de reação e exemplos que se seguem, ou modificações dos mesmos, usando materiais de partida prontamente obteníveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, é também possível fazer uso de variantes, que são, em si mesmas, conhecidas daqueles de habilidade ordinária nesta técnica, mas que não são mencionados em maiores detalhes. Além disso, outros métodos pára preparar os compostos desta invenção serão prontamente evidentes para a pessoa de habilidade ordinária na técnica, à luz dos esquemas de reação e exemplos que se seguem. A não ser que indicado de um outro modo, todas as variáveis são como acima definidas. Nos esquemas, R1 é O esquema A ilustra um método geral, adequado para a preparação dos compostos da invenção, em que o A-I bicíclico fundido é acoplado com brometo de I-Boc- IH- pirazol[3,4-b] piridin-3-il metileno A- 2, na presença de uma base (por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal que CSCO3) e então o grupo protetor é removido pelo tratamento do produto acoplado com um ácido adequado (por exemplo, TFA) de um modo a fornecer A- 3.

Esquema A

Os exemplos representativos do substrato A-I incluem os

seguintes:

Os substratos da Fórmula A-IA podem ser preparados de acordo com o Esquema B:

Os métodos representativos para preparar os reagentes da 10

fórmula A-I e A-2 são adicionalmente descritos nos exemplos abaixo.

O Esquema C ilustra a preparação dos compostos benzotriazolila da presente invenção, em que o grupo nitro no derivado 2- amino-nitrobenzeno C-I pode ser reduzido para a dianilina correspondente C1

2 através de hidrogenação catalítica ou através de reação de cloreto de estanho

II. A dianilina pode ser submetida à ciclização para o triazol C-3 correspondente, mediante diazotização. A alquilação do triazol pode ser executada através de reação com um eletrófilo adequado, tal que R6 (que pode requerer proteção), na presença de uma base, de um modo a fornecer ou C-4 ou C-6.

Esquema C

R V

r'

R N0 2 Redução N H2 Diazotização R

NH2

C-1

R*

N N(R V

Sr

KN(R)-H

C-6

K =

C-3 H

Rá- halogeneto (por exemplo,

, Rá-Br ou R6-C1)

tV*

_ AriB, HetB, AriB-alquileno, ou HetB- alquileno

C-4

Re

O Esquema D ilustra a preparação de compostos benzopirazolila da invenção, em que o ácido aril borônico D-I pode ser acoplado com um fenol adequado, na presença de um carboxilato de cobre 15 (por exemplo, acetato de cobre) de um modo a prover o éter arílico D-2, que pode ser desprotonado e acilado de modo a prover o aldeído ou cetona D-3. O aldeído ou a cetona podem ser adicionalmente reagidos com hidrazina, de um modo a fornecer o benzopirazol correspondente D-4, que pode ser alquilado com um halogeneto adequado R6 (R6 pode requerer proteção) de um modo a 20 prover o composto da invenção D-5.

Esquema D NH9NH5

R1-OH

Cu(OAc)2

D-2

LDA

Ό 0

R4CONMeOMe F R3

D-3

10

O Esquema E ilustra uma outra via para preparar os compostos da invenção, em que o éter arílico D-2 pode ser desprotonado e subitamente resfriado com cloroformiato de metila, de um modo a prover o éster E-1. O deslocamento nucleofílico do flúor em E-I com uma amina adequadamente protegida (exemplificada por PMB no Esquema E) pode prover E- 2, que pode ser convertido à diamina E-3 correspondente, através de um rearranjo de Curtius. Seguindo-se à desproteção (por exemplo, tratamento do PMB com ácido), a diamina pode ser convertida a uma variedade de heterociclos incluindo, por exemplo, o triazol E-4 mostrado no Esquema E.

Esquema E

ύχ

R;

LDA

ο,,, ;όί“-* = "ly™·

Râ^x^ NRi-PMB D-2 E1I E-2

u

i.LiOH NHt j. desproleção R

ii. DPPA R A^Nff-PMBii-toN0-H*S0‘ r

El E-4 Rf

"N

O Esquema F ilustra uma preparação representativa de uma pró-droga da presente invenção, em que o composto benzotriazolila da presente invenção F2I pode ser tratado com uma amina protegida com Boc, na presença de um fosgênio, de um modo a fornecer a amina acilada F-2, que pode ser então desprotegida através de tratamento com um ácido adequado (por exemplo, HCl ou TFA) de um modo a prover a droga F-3 desejada. Esquema F

. O-t-Bu

0Vvn^ R,-n

R^ ^N n7 DlS ü 0

R? RlS

-Ξ5Γ-

F jf N-NH _ F^2 YY

desproteção N - N

(parexmpIo.HCl)y/ |a

R1O "'N

R2

I TnN Λ <Y,

-Re

R3^*- tí [I 7^r8 t-Bu-θΛ)

M N-N

V=O

R1«» /

N

iV KR15)^^!·

Nos métodos para preparar os compostos da presente invenção expostos nos esquemas precedentes, os grupos funcionais em várias porções e os substituintes (por exemplo, R6, assim como os outros grupos explicitamente ou implicitamente referidos nos esquemas precedentes) podem ser sensíveis ou reativos sob as condições de reação empregadas e/ ou na presença dos reagentes empregados. Tal sensibilidade / reatividade pode interferir com o progresso da reação desejada, de um modo a reduzir o rendimento do produto desejado, ou possivelmente até mesmo excluir a sua formação. Deste modo, pode ser necessário, ou desejável, proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. A proteção pode ser alcançada através de grupos protetores convencionais, tais que aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 e em T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svntehsis. John Wiley & Sons, 3a Edição, 1999, e 2a Edição, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente, usando os métodos conhecidos na técnica. De um modo alternativo, o grupo de interferência pode ser introduzido na molécula subsequentemente ao estágio de reação em questão.

Os exemplos que se seguem servem apenas para ilustrar a invenção e a sua prática. Os exemplos não devem ser construídos como limitações ao escopo ou espírito da invenção. As referências nos exemplos que s e seguem à “ temperatura ambiente “ compreende uma temperatura de a partir de cerca de 20°C a cerca de 25°C .

INTERMEDIÁRIO 1

3 -(bromometil)-1 -H-pirazol [3,4-b] piridina-1 -carboxilato terc-butila

O intermediário I foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Henke et al., J. Med. Chem., 1997, 40: pág. 2706. De um modo mais particular:

Estágio 1:

1- (2- fluoropiridina-3-il) etanona

Uma solução de 3,13 ml (30,90 mmol) de diisopropilamina recém destilada em 10 ml de THF anidro, sob nitrogênio, foi resfriada a -78°C e foi tratada, em gotas, com 19,31 ml (30,90 mmol) d e uma solução 1, 6 M 15 de n-=BuLi em hexanos. A solução resultante foi agitada a -78°C durante aproximadamente 20 minutos e foi brevemente (5-10 minutos) aquecida a - 40°C, e então novamente resfriada a -78°C. Em 30 minutos após a adição,

3,00 g (30, 90 mmol) de 2- fluoropiridina foram adicionados, em gotas, à reação. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos. A reação 20 foi tratada, em gotas, com uma solução de 3, 16 ml (30,90 mmol) de amida Weinreb (isto é, N-metóxi-n-metilacetamida) em 30 ml de THF. A solução resultante foi agitada durante 18 horas, deixando o banho evaporar lentamente e a temperatura da reação ser elevada à temperatura ambiente. A reação foi tratada com 5 ml de HCl 1 N, e foi concentrada, de um modo a remover a 25 maior parte do THF. O resíduo foi extraído, duas vezes, com EtOAcv, e os extratos combinados foram lavados com HCl 1 N, solução de NaHCOs aquosa saturada, e salmoura, e então secada com MgSO4 anidro. A filtração e a concentração do filtrado forneceram um óleo alaranjado bruto, que foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel, com Hexanos/ EtOAc a 3:1, de um modo a prover I, 10 g do produto do título como um óleo laranja. RMN 1H (CDCI3): δ 2,72 (s, 3H), 7,33 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 8,41 (m, 1 H).

Estágio 2:

3-metil-l H-pirazol [3,4-b]piridina (36-2)

Uma solução agitada de 1,10 g (7,91 mmol) de l-(2-

fluoropiridina-3-il) etanona em 5 ml de etileno glicol, sob nitrogênio, foi tratada com 265 μΐ (8,31 mmol) de hidrazina. Esta solução foi agitada durante

2 horas em temperatura ambiente e então aquecida a 165°C durante 1,5 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, despejada em CH2CI2 (25 ml), 15 e extraída com H2O (2 x 50 ml). As porções orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título como um sólido bege fofo. RMN 1H (CDCI3): δ 2, 61 (s, 3 H), 7, 14 (m, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 8,58 (dd, 1 Η), 11, 18 (br s, 1 H).

Estágio 3:

3-metil-l H-pirazol [3,4- b] piridina-l-carboxilato de terc-butila

H3C

//

Uma solução agitada de 692 mg (5,20 mmol) de 3-metil-lH- pirazol [3,4-b] piridina em 25 ml de acetonitrila, sob nitrogênio, foi resfriada a O0C em um banho de gelo, e foi tratada com 635 mg (5,20 mmol) de DMAP e 761 μΐ (5,46 mmol) de trietilamina. Uma solução de 1,36 g (6,24 mmol) de (BOC)2° em 5 ml de acetonitrila e então adicionada, em gotas, usando um funil de adição. Quando completada a adição, o banho de gelo foi removido e 5 a mistura foi agitada durante um período adicional de 18 horas, em temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O . A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo a um óleo laranja. Este material bruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea em 10 sílica gel com acetato de etila/ hexanos a 1:1, de um modo a fornecer o produto do título como um óleo claro. RMN 1H (CDCl3): δ 1, 74 (s, 9H), 2, 60 (s, 3 H), 7, 29 (m, 1 H), 8,02 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1 H).

Estágio 4:

3-(bromometil)-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-1 -carboxilato de 1 -(terc-butila).

Uma solução agitada de 934 mg (4,00 mmol) de 3-metil-lH-

pirazol [3,4-b]piridina-1 -carboxilato de terc-butila em 10 ml de CCl4 foi aquecida até o refluxo, e então uma mistura de 783 mg (4,40 mmol) de NBS e 97 mg (0,40 mmol) de peróxido de benzoíla foi adicionada, em porções, durante 5 minutos como um sólido. A solução resultante foi aquecida até o 20 refluxo durante 5 horas e então deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura da reação foi filtrada através de um chumaço de Celite, de modo a remover a succinimida precipitada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel, com acetato de etila/ hexanos a 1:2, até fornecer o 25 produto do título como um sólido. RMN 1H (CDCl3): δ 1,76 (s, 9H), 4, 78 (s,

2 H), 7,35 (q, 1H), 8,24 (dd, 1 H), 8,77 (dd, 1 H).

INTERMEDIÁRIO 2

3-Clorometil-N, 1-bis (4-metoxibenzil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-amina Estágio 1: 6-fluoro-l-(4-metoxibenzil)-l H- pirazol[3,4-b] piridina-3- carboxilato de terc-butila

A uma solução de 6- fluoro-lH- pirazol[3,4-b]piridina-3- carboxilato de terc-butila (29,55 g, 125 mmol) em THF (300 ml), resfriada em um banho de gelo, foi adicionado KotBu (13, 98 g, 125 mmol), em uma taxa tal a manter a temperatura entre 5- IO0C, e então brometo de 4-metoxibenzila (18, 2 ml, 125 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em um banho de gelo durante 1 hora e então agitada, em temperatura ambiente, durante 18 horas. A suspensão resultante foi subitamente resfriada com NH4Cl aquoso saturado (200 ml) e então extraída com EtOAc (2 x 300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4 e solvente foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel (1000 g) (0-11% de EtOAc/ hexanos) de modo a fornecer o composto do título. LRMS (M + 1) = 380, 1.

Estágio 2 :

l-(4-metoxibenzil)-6- [(4-metoxibenzil) amino]-l H-pirazol [3,4-b] piridina-3- carboxilato de terc-butila A uma solução de 6-fluoro-l-(4-metoxibenzil)-l H-pirazol [3,4- b] piridina-3-carboxilato de terc-butila (2,55 g, 7, 14 mmol) em NMP (30 ml) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (2,80 ml, 21, 41 mmol). A mistura resultante foi então aquecida a 80°C durante 2 horas, após o que a mistura foi 5 diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (100 ml), secados com MgSO4, filtrados, absorvidos sobre sílica gel (17 g) e o solvente foi removido in vacuo. Este sólido foi purificado em coluna de sílica gel (80 g) (0 - 100% de EtOAc / CH2Cl2 para fornecer o composto do título. LRMS (M + 1) = 474,0.

Estágio 3 :

{1 -(4-metoxibenzil)-6- [(4-metoxibenzil)amino] -1 H-pirazol [3,4-b] piridin-3 - il} metanol

A uma solução de l-(4-metoxibenzil)-6-[(4-metoxibenzil) amino]-lH-pirazol[3,4-b] piridina-3- carboxilato de terc-butila (2,65 g, 5, 58 15 mmol) em 30 ml de THF, resfriado em um banho de gelo, foi adicionada uma solução 2 M de LiAlH4 em THF (3,49 ml, 6,98 mmol). A mistura resultante foi agitada fria durante 20 minutos e então aquecida à temperatura ambiente e então deixada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura foi então diluída com THF (50 ml) e então tratada seqüencialmente com água (265 μΐ), 20 15% de NaOH (265 μΐ) e água (795 μΐ) e então agitada durante 30 minutos. A suspensão resultante foi filtrada através de terra diatomácea e a torta resultante foi enxaguada com THF (50 ml). Os filtrados combinados foram previamente absorvidos sobre sílica gel (15) e o solvente foi removido in vacuo. Este sólido foi purificado sobre coluna de sílica gel (80 g) (0-20% de 5 MeOH/ CH2Cl2) de modo a fornecer o composto do título. LRMS (Μ+ 1) = 404, 9.

Estágio 4:

3-(Clorometil)-N, 1-bis (4-metoxibenzil)-1 H-pirazol [3,4- b] piridina-6-amina pirazol [3,4] piridin -3-il} metanol (1, 49 g, 3, 68 mmol) em clorofórmio (15 ml), resfriado em um banho de gelo, foi adicionado cloreto de tionila (538 μΐ, 7,37 mmol). A mistura resultante foi então deixada aquecer à temperatura ambiente e deixada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi determinada através de monitoração por LCMS como não estando ainda completa, de tal modo que a mistura da reação foi novamente aquecida em um banho de gelo, tratada com cloreto de tionila adicional (100 μΐ), e então agitada, em temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura da reação foi despejada em NaHCO3 aquoso, extraída em CHCl3 e o solvente foi removido in vacuo. Este resíduo foi purificado em coluna de sílica gel (120 g) (0-60% de EtOAc / CHCl3 de modo a fornecer o composto do título. LRMS (M + 1) = 422, 9.

EXEMPLO 1

3 -Cloro-5 - {[5 -cloro-1 -(1 H-pirazol [3,4-b] piridin-3 -ilmetil)-1 H-indazol-4-il] oxi} benzonitrila

NC

Estágio 1:

Éter 3- bromo-5-clorofenil 2- cloro-5-fluorofenílico A uma solução de 2-cloro-5-fluorofenol (82,3 g, 562 mmol) e 1-bromo-3- cloro-5-fluorobenzeno (124 g, 590 mmol) em NMP (200 ml) foi adicionado carbonato de potássio (155 g, 1,123 mmol). A mistura resultante foi então aquecida a 140°C e mantida a 140°C durante 30 horas, após o que a mistura foi despejada em água (1500 ml) e extraída com EtOAc (2500 + 1500 ml). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. Esta solução foi concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo foi destilado em alto vácuo, a de 135- 190°C, de um modo a fornecer composto do título como um líquido claro, incolor. RMN 1H (CDCl3) δ 7, 45 (dd, 1 H, J = 9, 0 e 4,5 hz), 7, 28 (dd, 1 H, J =1,7 Hz), 7,26 (s, 1 H), 7,00 (dd, 1 H, J = 1,95 Hz),

6, 92 (ddd, 1 H, J = 10,5, 7,6 e 2,7 Hz), 6, 89 (dd, 1 H, J= 1,95 Hz).

Estágio 2:

2- (3-Bromo-5-clorofenóxi)-3-cloro-6-fluorobenzaldeído

A uma solução do éter 3-bromo-5-clorofenil 2-cloro-5- fluorofenílico (100 g, 298 mmol) em THF (300 ml) resfriada a -78°C em um banho de gelo seco/ acetona, foi adicionado lítio diisopropilamida 1,8 M em hexanos/ THF/ etilbenzeno (174 ml, 313 mmol), durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos e então tratada com DMF (46, 1 ml, 595 mmol). A mistura tratada com DMF foi então removida a partir do banho de resfriamento e deixada aquecer à temperatura ambiente, e então deixada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi então subitamente resfriada com água (1000 ml) e extraída com EtOAc (3 x 500 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (500 m 1) secados com MgSO4 e concentrados in vacuo. Este resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (0-40% CH2C12/ hexanos) de um modo a fornecer produto do título. LRMS (M - 18 + 1) = 346, 7.

Estágio 3:

4- (3- bromo-5-clorofenóxi)-5-cloro-lH-indazol

° N

Cl Cl-^ ^K-NIH

A uma suspensão de 2-(3-bromo-5-clorofenóxi)-3-cloro-6-

fluorobenzaldeído (77,5 g, 213 mmol) em etanol (120 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (31 ml, 639 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 dias, após o que a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e o sólido resultante foi filtrado. O 10 sólido foi absorvido sob re sílica gel (300 g) e purificado em uma coluna de sílica gel (1500 g) (0-40% EtOAc/ CH2Cl2, de um modo a fornecer o composto do título como um sólido banco. LRMS (M + 1) = 358, 8 .

Estágio 4 :

3 -Cloro-5 - [(5 -cloro-1 H-indazol-4-il)oxi] benzonitrila

NC\

Crci-^Q^NH

A uma suspensão de 4-(3-bromo-5-clorofenóxi)-5-cloro-lH-

indazol (40 g, 112 mmol) e cianeto de zinco (15,74 g, 134 mmol) em DMF (400 ml) foi adicionado paládio tetraquis trifenilfosfina (38,7 g, 33, 5 mmol) e aquecido a 90°C durante 1 hora. Após este período de tempo, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e dividida entre NH4Cl aquoso saturado (500 20 ml), água (500 ml) e EtOAc (2 x 1000 ml). Os extratos combinados foram secados com MgSO4, absorvidos sobre sílica gel (200 g) e o solvente foi removido in vacuo. Este sólido foi purificado em uma coluna de sílica gel (IOOOg) (0-10% de EtOAc/ CH2Cl2, de um modo a fornecer o composto do título como um sólido branco. LRMS (M + 1) = 303, 9. Estágio 5:

A uma suspensão de 3-cloro-5-[(5-cloro-lH-indazol-4-il)oxi] 5 benzonitrila (24 g, 79 mml) e 3- (bromometil)-lH-pirazol[3,4-b]piridina-l- carboxilato de terc-butila (Intermediário 1; 24,63 g, 79 mmol) em DMF (150 ml)(a O0C e foi adicionado carbonato de césio (51,4 g, 158 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e então agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após o que a mistura foi dividida entre 10 água (IOOOml) e EtOAc (1000 ml). O extrato orgânico foi lavado com água (1000 ml) e então com salmoura (200 ml), secado cm MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (500 g) (0-10% de acetonitrila/ CH2) de modo a fornecer a forma protegida com Boc do composto do título. Este material foi dissolvido em TFA (50 ml) e 15 deixado aquecer à temperatura ambiente durante 10 minutos, após o que o solvente foi removido in vacuo. O sólido resultante foi então previamente absorvido sobre sílica gel (50 g) e purificado em coluna de sílica gel (330 g) (10-30% de acetonitrila/ CH2Cl2) de modo a fornecer o composto do título como um sólido branco.

RMN 1H (DMSO- d6): δ 13, 65 (s, IH), 8,49 (d, J = 4,6 Hz, 1

H), 7, 91 (d, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7,89 (s, IH), 7,82 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7, 62 (d, J = 8, 6 PIz, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 7,7 e 4, 6 Hz, 1 H), 6, 05 (s, 2 H) ppm. LRMS (M + 1) = 434, 7.

EXEMPLO I A

Preparação alternativa de 3-cloro-5-{[5-cloro-l- (1H-

pirazol[3,4-b] piridin-3-ilmetil)-lH-indazol-4-il] oxi} benzonitrila.

Estágio 1:

r

Eter 3-Bromo-5-clorofenil 2-cloro-5-fluorofenílico

Um frasco de fundo redondo (100 L) foi carregado com K2CO3 (11, 410 kg; 82, 56 moles; 3,00 eqs.), DMSO (40 L), e l-bromo-3- cloro-5- fluorobenzeno (5, 82 kg, 27,79 moles; 1,00 eq.). A suspensão branca resultante foi desgaseificada durante 10 minutos com uma corrente subsuperficial de nitrogênio, após o que 2-cloro-5-fluorofenol (1,2 kg) foi 5 adicionado através de um funil de gotejamento. A mistura da reação foi então aquecida a 150°C, e uma segunda porção de 2-cloro-5-fluorofenol (4, 56 kg) foi adicionada em bateladas de cerca de 0,5- 0,6 kg por batelada durante 7 horas. A mistura foi então curada a 150°C durante 12 horas, e resfriada à temperatura ambiente. Cerca de metade da mistura foi transferida a um 10 extrator (100 L) enchido com água (30 L), extraída com heptano (45 L), e então lavada com água (19 L). A outra metade da mistura foi processada do mesmo modo. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de um tampão de sílica (22 kg), lavada com heptano (50 L) e concentrada em um evaporador rotativo com uma temperatura de banho de 5 0°C - 60 0C, de um 15 modo a prover um óleo viscoso incolor, que foi solidificado mediante o resfriamento à temperatura ambiente.

Estágio 2:

2-(3-Bromo-5-clorofenóxi)-3-cloro-6-fluorobenzaldeído

Um frasco de fundo redondo foi carregado com diisopropilamina (1,336 kg, 13, 20 moles; 1,2 eqs.) e THF (25 L), e a mistura foi resfriada a -16°C em um banho de gelo seco/ acetona. Uma solução de n- butil lítio (2, 5 M ; 12, 65 moles; 1,17 eqs.) em hexano foi adicionado durante

r

25 minutos, e então resfriado a abaixo de -70°C. Eter 3-bromo-5-clorofenil 2- cloro-5-fluorofenílico (3,638 kg; 10,8 moles; 1,0 eq.) em THF (4 L) foi então 25 adicionado durante 35 minutos. A mistura da reação foi mantida abaixo de - 60°C e curada durante 1,5 horas, após o que DMF (3, 683 kg; 50, 4 moles; 1,2 eq.) foi adicionado durante 15 minutos. Após a cura da mistura durante um período adicional de 50 minutos, a mistura da reação foi aquecida a -20°C e subitamente resfriada com água (5 L). A mistura foi então aquecida 15°C, transferia a um extrator (100 L), enchida com água (20 L), e extraída com EtOAc (29 L). A camada orgânica foi lavada com água (22 L), HCl I N (25 L), e salmoura (18 L), e então concentrada a 15 L. Heptano (25 L) foi adicionado ao concentrado, e a solução resultante foi aquecida a 60°C e então 5 concentrada a 18 L, à media em que foi resfriada a Il0C. A suspensão amarelo escura foi filtrada e lavada com heptano (5 L) e secada durante a noite de um modo a prover o produto do título como um sólido.

Estágio 3:

4- (3-Bromo-5-clorofenóxi)-5-cloro-l H-indazol Uma suspensão de 2-(3-bromo-5-clorofenóxi)-3-cloro-6-

fluorobenzaldeído (4,5 kg; 12,36 moles; 1,0 eq.) em DMSO (18 L) foi desgaseificada, após o que monoidrato de hidrazina (6, 192 kg; 123, 7 moles;

10,0 eqs.) foi adicionado, durante 20 minutos, em temperatura ambiente. A solução da reação foi novamente desgaseificada, agitada em temperatura 15 ambiente durante 15 minutos, aquecida a 73°C, e então curada durante 16 horas. Após a mistura ter sido resfriada à temperatura ambiente, isopropanol (15 L) e então água (40 L) foram adicionados, e a mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada sob pressão e lavada com isopropanol: água (1:2; 10 L), água (12 L), e heptano (12 L). O produto do 20 título como um sólido foi obtido após a secagem em de 30°C - 35°C, sob vácuo, durante quatro dias.

Estágio 4:

3-Cloro-5-[ (5-cloro-lH-indazol-4-il) oxi]benzonitrila

Bromo (154 g;0, 964 mol; 0,10 eq.) foi adicionado a uma 25 suspensão de zinco (tamanho de partícula <10 mícrons; 192 g; 2,940 moles; 0,30 eq.) em DMF (10 L), em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada rapidamente durante 30 minutos, enquanto 4-(3-bromo-5- clorofenóxi)-5-cloro- lH-indazol (3,508 kg; 9,798 moles; 1,00 eq., cianeto de zinco (690 g; 5, 879 moles; 0,60 eq.), trifenil fosfina (308 g; 1,176 moles; 0,12 eq.), acetato de paládio (66g; 0,294 mol; 0,03 eq.) e DMF (11 L) foram adicionados, em temperatura ambiente. A mistura da reação foi então desgaseificada durante 15 minutos usando uma corrente subsuperficial de nitrogênio, aquecida a 85°C, e então curada durante 4,5 horas. A mistura da 5 reação foi então resfriada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi então diluída com THF (8 L) e aquecida a 5O0C, após o que EDTA 3Na (0, 5 M, 20 L) foi adicionado e a mistura curada a de 50° - 60°C durante 1 hora. A mistura foi então filtrada através de Solka Floc e lavada com THF (20 L), e o filtrado foi transferido a um extrator (100 L), 10 enchido com salmoura (15 L) e separado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 L), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma segunda porção de EDTA 3 Na (0,5 M, 20 L), e então água (20 L), e então salmoura (15 L). A solução foi tratada com carvão ativado (Darko KB), filtrada através de Solka Floc, concentrada a uma suspensão de menos do que 15 10 L, alterada a tolueno (6L), concentrada à metade do volume, aquecida a 40°C, foi adicionado heptano (6L) e resfriada a abaixo de 25°C. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com tolueno: heptano extra (1:3, 4 L), heptano (4 L), e secada de um modo a prover o composto do título como um sólido. Estágio .5:

3-cloro-5 - {[5 -cloro-1 -(1 -t-butilóxicarbonil-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-3 -

ilmetil)-lH-indazol-4-il] oxi}benzonitrila

Um frasco de fundo redondo de 4 gargalos (75 L) sob nitrogênio e equipado com um agitador mecânico, um par térmico e um funil de adição foi colocado em um banho de vapor. 3-Cloro-5- [(5- cloro-IH- indazol-4-il)oxi]benzonitrila (2,07 kg; 6,12 moles; 1,0 eq.), 3-(bromometil)-

1 H-pirazol[3,4-b] piridina-l-carboxilato de 1-terc-butila (2, 48 kg; 7, 95 moles; 1,30 eqs,) foram carregados no frasco, seguido pela adição de DMF (11,2 L). A mistura foi resfriada a 3,1°C com água gelada, após o que DBU (1,46 L; 9,79 moles; 1,60 eqs.) foi adicionado durante 30 minutos, ao mesmo tempo em que a temperatura interna foi mantida abaixo de 210C. A mistura da reação foi então resfriada para 6°C e curada naquela temperatura até a conversão completa do indazol, tal como determinado por HPLC. MTBE (10 L), AcOEt (5 L), H2O (1,2 L), a enxaguadura foi agitada durante 10 minutos, 5 e então deixada sedimentar . A camada aquosa foi removida, e a camada orgânica foi processada em tambor. A camada aquosa foi então transferida ao extrator, após o que MTBE (7, 4 L) e EtOAc (3,7 L) foram adicionados, e a mistura foi então agitada durante 10 minutos, e então deixada sedimentar. A camada aquosa foi removida. A primeira camada orgânica foi transferida ao 10 extrator, e o tambor foi enxaguado com MTBE: EtOAc (2: 1, 1,5 L). Água (11, 2 L) foi adicionada ao extrator, e a mistura foi agitada durante 10 minutos, e então deixada sedimentar. A camada aquosa foi removida, a camada orgânica foi processada em um tambor, e o extrator foi enxaguado cm AcOEt (I L x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in 15 vacuo, com evaporação rotativa, em uma temperatura de banho de 3 O0C - 35°C a 4,775 kg (com solvente). O concentrado foi então separado através de uma coluna de sílica gel (40 kg) usando heptano- EtOH . As frações desejadas foram concentradas em um frasco de fundo redondo (75 L) usando um concentrador de batelada a cerca de 15 L. EtOAc (4 L) foi adicionado ao 20 concentrado e a mistura agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A suspensão cristalina resultante foi então aquecida a 45°C, agitada durante 40 minutos a 45°C, e então deixada resfriar à temperatura ambiente. Os cristais foram então separados através de filtração usando um vaso de filtro, e a toma úmida resultante foi enxaguada com EtOAc - heptano (1:2, 6 L) e então 25 secada com uma corrente de nitrogênio, de um modo a fornecer produto do título desejado como cristais.

Estágio 6:

3 -Cloro-5 - {[5 -cloro-1 -(1 H-pirazol [3,4-b] piridin-3 -ilmetil)-1 H-indazol-4-

il] oxi} benzonitrila Um vaso de reação com camisa (30 L), equipado com um par térmico, foi carregado com 3-cloro-5- {[5-cloro-l-(l-t-butiloxicarbonil-lH- pirazol[3,4-b] piridin-3-ilmetil)-IH- indazol-4-il]oxi}benzonitrila (1,338 kg; 2,499 moles; 1,0 eq.) e então com DMF (10, 7 L) e IPA (2, 68 L). HCl 5 concentrado (2, 68 L) foi então carregado ao vaso, durante cujo período de tempo a temperatura interna foi elevada de 16°C para 44°C. A mistura foi então aquecida a 60°C. Após 1 hora a 60°C, a suspensão tomou-se uma solução clara. A conversão foi completada após 1,75 horas, conforme determinado por HPLC, em cujo ponto a mistura da reação foi transferida ao 10 interior de um frasco de fundo redondo de 4 gargalos (75 L) a de 55°C - 60°C através de um filtro em linha. O vaso da reação foi enxaguado com IPA (2 L x

2), e a enxaguadura foi transferida ao frasco através de um filtro em linha. A água filtrada (16 L) foi então adicionada à mistura através de um funil adicional, ao mesmo tempo em que a temperatura era mantida em de 55°C - 15 60°C, durante o que a cristalização do produto do título foi iniciada. Quando foi completada a adição de água, a mistura foi agitada a 55°C durante 40 minutos, e eiitão resfriada à temperatura ambiente e filtrada com um vaso de filtro. A torta do filtro foi enxaguada com IPA: água filtrada (3:7, 10 L) e então com água filtrada (7 L x 6), e então secada em um fomo a vácuo, a 20 40°C, durante dois dias, de um modo a fornecer o produto do título. EXEMPLO 2

Cloreto de 3-{[5-Cloro-4-(3-cloro-5-cianofenóxi)-lH-indazol-

l-il]metil}-lH-pirazol [3,4-b] piridina-6-amínio. (Nome alternativo: 3-({ 1- [(6-Amino-l H-pirazol [3,4-b] piridina-3-il) metil]-5-cloro- I H- indazol-4- il}oxi) -5-clorobenzonitrila, sal de HCl)

Estágio 1:

3-Cloro-5-{[5-cloro-l-({l-(4-metoxibenzil)-6- [(4-metoxibenzil) amino]-lH- pirazol [3,4-b] piridin-3 -il} metil)- H-indazol-4-il] oxi} benzonitrila

NC

HN-Bn-p-OMe

Bn-p-OMe

3-cloro-5-[(5-cloro-lH-indazol-4-il)oxi]benzonitrila (0,677 g,

2,225 mmol) e terc-butóxido de lítio (0,178 g, 2,225 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml) e deixados em agitação durante 5 minutos. A esta mistura a 5 0°C foi adicionado 3-(clorometil)-N, 1-bis (4-metoxibenzil)-lH-pirazol[3,4- b]piridin-6-amina (Intermediário 2: 0, 896 g, 2,119 mmol) como uma solução em DMF (5 ml). A mistura foi então deixada aquecer em temperatura ambiente durante a noite, após o que cloreto de amônio aquoso (20 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As 10 frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 50 ml), secadas cm MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia em sílica gel automatizada, eluindo com um gradiente de 0-10% de acetato de etila em diclorometano, de um modo a fornecer o produto do título. LRMS (M + 1) = 691,8.

Estágio 2:

3-({l-[ (6-Amino-l H- pirazol[3,4-b] piridin-3-il) metil]-5-cloro-lH-indazol-

4-il}oxi)-5- clorobenzonitrila

metoxibenzil) amino] -IH- pirazol [3,4-b]piridin-3 -il} metil)-1 H-indazol-4- il]oxi} benzonitrila (0,848 g, 1,228 mmol) foi dissolvido em TFA (10 ml) e colocado em um banho de óleo a 75°C. Após 2,5 horas, a mistura da reação

CN

\\ I

N"NH

3 -cloro-5 - {[5 -cloro-1 -( {1 -(4-metoxibenzil)-6- [(4- foi deixada resfriar, em temperatura ambiente, e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em uma mistura de clorofórmio e acetato de etila (4:1, 200 ml) e bicarbonato de sódio aquoso (50 ml) foi adicionado. Acetato de etila foi então adicionado, até que ambas as fases 5 tenham se tomado soluções. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com clorofórmio (2 x 100 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica gel automatizada, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol em clorofórmio, de um modo a 10 fornecer o produto do título. RMN 1H (DMSO- d6): δ 12,60 (s, IH), 7,86 (s,

IH), 7,81 - 7,78 (m, IH), 7,73 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 7, 58 (d, J= 9,0 Hz, 1 H),

7, 49 - 7, 47 (m, 1 H), 7, 38 - 7,34 (m, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 6,21 (d, J = 8, 8 Hz, 1 H), 5, 82 (s, 2 H). LRMS (M + 1) = 449,7.

Estágio 3 :

Cloreto de 3-{[5-cloro-4- (3-cloro-5-cianofenóxi)-lH-indazol-l-il] metil}-1 H-pirazol [3,4-b] piridin-6-amínio

A 3-({l-[ (6-amino-lH- pirazol[3,4-b] piridin-3-il) metil]-5- cloro- IH- indazol-4-il}oxi)-5- clorobenzonitrila (0, 936 g, 2,079 mmol) como uma solução em 20% de metanol em clorofórmio (300 ml) foi 20 adicionado HCl I N (2,079 ml, 2,079 mmol), e a mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida. A pasta branca resultante foi diluída com acetonitrila (100 ml) e o solvente foi evaporado in vacuo. A evaporação- diluição foi repetida mais duas vezes, por um total de três vezes. O resíduo resultante foi colocado sob vácuo durante a noite, de um modo a fornecer o 25 produto. O resíduo resultante foi colocado sob vácuo durante a noite para fornecer o produto.

RMN 1H (DMSO- d6) : δ 7, 91 (s, 1 H), 7,81 (s, 3 H), 7,68 - 7,60 (m, 2 H), 7,48 (s, IH), 7,37 (s, 1 H), 6,50 - 6, 30 (m, 2 H), 6,00 - 5,86 (m, 2 H). HRMS (M + 1) = 450, 06. EXEMPLO 3 3 -cloro-5 - {[5 -cloro-1 -(1 H-pirazol [3,4-b]piridin-3 -ilmetil)-1H-1,2,3 - benzotriazol-4- il] oxi}benzonitrila

NC

Estágio 1:

1 -(4-metoxibenzil)- IH-1,2,3-benzotriazol-4-ol

OH

Bn-p-OMe

Brometo de 4-metoxibenzila (2,976 g, 14,80 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-hidróxi-benztriazol (2,0 g, 14, 80 mmol) e carbonato de césio (9, 645 g, 29,6 mmol) em DMF (30 ml) em temperatura ambiente e a mistura da reação foi agitada durante 1 hora. Cloreto de amônio aquoso (30 ml) foi então adicionado para resfriar subitamente a reação e a mistura foi então extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As frações orgânicas foram então combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de fase reversa (5-95 % de MeCN/ H2O, 0,1 % de TFA). As frações do produto foram combinadas e extraídas com diclorometano (2 x 100 ml). Os extratos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, de modo a fornecer o produto do título.

RMN 1H (DMSO d6) δ 11,61 (s, IH), 7,44 (d, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7, 30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8, 6 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H).

Estágio 2:

5- Cloro-I- (4-metoxibenzil)-1 H-1, 2,3- benzotriazol-4-ol OH

OCH3

A uma solução agitada de 1-(4-metoxibenzil)-1 H-1,2,3- benzotriazol-4-ol (0, 984 g, 3,85 mmol) a O0C em THF (15 ml) foi adicionado NaOH I N (3,85 ml, 3,85 mmol). A mistura resultante foi então agitada durante vários minutos, após o que N-cloro-succinimida (0, 515 g, 3, 85 5 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura da reação agitada foi subitamente resfriada após 5 minutos a 0°C, com cloreto de amônio aquoso (25 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de fase reversa (5- 95% de MeCN/ H2O, 0, 1 % de TFA). As 10 frações do produto foram combinadas e extraídas com diclorometano (2 x 1100 ml). Os extratos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados, sob pressão reduzida, para fornecer o produto do título.

RMN 1H (DMSO - d6) δ 11,61 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8, 5 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5, 84 (s, 2 H), 3, 71 (s, 3 H).

Estágio 3:

3-Cloro-5-{[5-cloro-1- (4-metoxibenzil)-IH- l,2,3-benzotriazol-4-il] oxi} benzonitrila

NC

Uma suspensão agitada de 5-cloro-l- (4-metoxibenzil)-IH- l,2,3-benzotriazol-4-ol (0,050 g, 0,173 mmol), 3- fluoro-5-cloro-benzonitrila (0,081 g, 0, 518 mmol) e carbonato de césio (0,068 g, 0, 207 mmol) em NMP (1, 5 ml) foi aquecida a 140°C durante 72 horas. A mistura da reação foi subitamente resfriada com cloreto de amônio aquoso (25 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de fase reversa (5-95% de MeCN/ H2O5 0,1 % de TFA). As frações do produto foram combinadas e extraídas com diclorometano (2 x 100 ml) . Os extratos 5 combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, de um modo a fornecer o produto do título. RMN 1H (DMSO d6) δ 7,90 - 7, 88 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,79 - 7,75 (m, 1 H), 7,60 - 7,55 (m, 2

H), 7, 40 - 7,35 (d, J = 6, 9 Hz, 2 H), 6, 95 - 6,88 (m, 2 H), 5, 80 (s, 2 H), 3, 71 (s, 3 H).

Estágio 4:

3-Cloro-5-[(5-cloro-IH-1,2,3-benzotriazol-4-il)oxi] benzonitrila

CN

3-cloro-5 - {[5-cloro-1 -(4-metoxibenzil)- IH-1,2,3-benzotriazol-

4-il]oxi}benzonitrila (0,0097 g, 0,023 mmol) foi dissolvido em TFA (2 ml) e aquecido a 75°C durante 2 horas. A mistura da reação foi então deixada 15 resfriar à temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia em sílica gel automatizada, eluindo com de 0-25% de acetato de etila em hexanos, de um modo a fornecer o produto do título. LTMS (M + 1) = 304,8.

Estágio 5:

3-{[5-cloro-4- (3-cloro-5-cianofenóxi)-lH- l,2,3-benzotriazol-l-il]metil}-lH- pirazol[3,4-b] piridina-l-carboxilato de terc-butila

A 3-cloro-5-[(5-cloro-lH-l ,2,3-benzotriazol-4-il)oxi] benzonitrila (0,006 g, 0,020 mml) e carbonato de césio (0,0077 g, 0,024 mmol) suspenso em DMF (1 ml), em temperatura ambiente, foi adicionado 3- (bromometil)-1 H-pirazol [3,4-b] piridina-l-carboxilato de terc-butila (= Intermediário 1; 0,0068 g, 0,022 mmol) como uma solução em DMF (0, 5ml). Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi subitamente resfriada com cloreto de amônio aquoso (2 ml) e a mistura subitamente resfriada foi extraída com acetato de etila (2x10 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 10 ml), secadas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia em sílica gel automatizada, eluindo com um gradiente de 25- 50% de acetato de etila em hexanos, de um modo a fornecer o produto do título. LRMS (M + 1) = 435, 7.

Estágio 6:

3-Cloro-5-{[5-cloro-l-(lH-pirazol[3,4-b] piridin-3-ilmetil)-1 H- 1,2,3- benzotriazol-4-il] oxi } benzonitrila

3- {[5-cloro-4- (3- cloro-5-cianofenóxi)-lH- 1,2,3- benzotriazol-l-il] metil}-lH-pirazol[3,4-b] piridina-l-carboxilato de terc- butila (0,001 g, 1,86 μιηοΐ) foi dissolvido em TFA (2 ml), em temperatura ambiente. Após 5 minutos, o solvente foi evaporado in vacuo, de um modo a fornecer o produto do título.

RMN 1H (CDCl3): δ 8, 52 - 8, 46 (m, 1 H), 8,35 (d, J = 4, 15 Hz, 1 H), 7, 59 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7, 36 (s, 1 H), 6, 98 (s, 1 H), 6, 25 (s, 2 H). HRMS (M + 1) = 436, 05.

EXEMPLO 3 A

Preparação alternativa de 3-cloro-5-{[5-cloro-l- (1H- pirazol[3,4-b] piridin-3-ilmetil) -1H-1,2,3- benzotriazol-4-il]oxi }benzonitrila Estágio 1:

2-(3-bromo-5-clorofenóxi)-l-cloro-3-nitrobenzeno

2,3-dicloronitrobenzeno (764 mg, 3,99 mmol), 3-bromo-5- clorofenol (1,65 g, 7,98 mmol) e carbonato de potássio (661 mg, 4,79 mmol) foram suspensos em NMP (5 ml) e colocados em um banho de óleo a 120°C. Após 2 horas, a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura diluída (4 x 50 ml), secadas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado a través de cromatografia em coluna automatizada em sílica gel (8 Og), eluindo com de Ο- Ι 00% de CH2Cl2/ hexanos, de um modo a fornecer o composto do título.

RMN 1H (CD3CN) δ 8,02 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J= 8, 2 Hz, J = 1,6 Hz, IH), 7,52 (dd, J= 8,2 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7, 38 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6, 97 (m, 1 H).

Estágio 2:

3 -(3 -bromo-5 -clorofenóxi)-4- cloro-2-nitroanilina

A cloreto de cobre (I) (5,45 mg, 0,055 mmol) e terc-butóxido de potássio (247 mg, 2, 204 mmol) suspenso em DMF (3 ml) a O0C foi adicionado iodeto de 1,1,1-trimetil hidrazínio (139 mg, 0, 689 mmol). Esta mistura foi deixada em agitação durante vários minutos, em cujo ponto a mistura foi resfriada a -40°C e 2-(3-bromo-5-clorofenóxi)-l-cloro-3- nitrobenzeno (200 mg, 0,551 mmol) como uma solução em DMF (1 ml) foi adicionado, em gotas. A reação foi mantida a - 40°C durante 15 minutos e foi então subitamente resfriada a - 40°C com cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml). Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 ml), secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna automatizada em sílica gel (40 g), eluindo com de 0- 25% de EtOAc / hexanos, de um modo a fornecer o produto do título. LRMS (Μ + I) = 378,7. Estágio 3:

3-(3-bromo-5-clorofenóxi)-4-clorobenzeno-1,2-diamina

3- (3- bromo-5-clorofenóxi)-4- cloro-2-nitroanilina (5,7 g, 15 mmol) e diidrato de cloreto de estanho (II) (17 g, 75 mmol) foram suspensos em MeOH (100 ml) a aquecidos a 75°C sob um condensador de refluxo e N2. Após 10 horas, a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila (150 ml) e 10% de carbonato de sólido aquoso (250 ml) foram adicionados, com agitação vigorosa, até que o pH alcançasse 10. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado bifásico resultante foi separado e a fase aquosa novamente extraída com acetato de etila (150 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de um modo a fornecer o produto do título. LRMS (M + 1) = 348,7.

Estágio 4:

4-(3- bromo-5-clorofenóxi)-5-cloro-lH-l,2,3-benzotriazol

3-(3-bromo-5-clorofenóxi)-4- clorobenzeno-1,2-diamina (4,97 g, 14,3 mmol) em ácido acético (25 ml) foi resfriado a 15°C sob N2e nitrito de sódio em água (39,3 ml) foi adicionado, em gotas. Após 1,5 horas, a reação foi diluída com EtOAc (300 ml), e a fase orgânica foi separada e lavada com água (3 x 100 ml). A fase orgânica foi então secada (MgSO4) filtrada, e concentrada de um modo a fornecer o produto do título. LRMS (M + 1) = 359, 7.

Estágio 5:

3-cloro-5-[(5-cloro-lH-l,2,3-benzotriazol-4-il) oxi] benzonitrila

4-(3-bromo-5-clorofenóxi)-5-cloro-1H-1,2,3-benzotriazol (5,0 g, 14 mmol), tetraquis trifenol fosfina paládio (0) (4,83 g, 4, 83 mmol) e cianeto de zinco (1,96 g, 16,7 mmol) foram suspensos em DMF seco (50 ml) sob N2 e colocados em um banho d e óleo a 90°C. Após 2, 5 horas, a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (300 ml) e lavada com água (4 x 100 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada com sílica gel (20 g). Esta foi purificada através de cromatografia de coluna automatizada em sílica gel (120 g), eluindo com de 0- 30% de EtOAc / hexanos, de um modo a fornecer o composto do título. LRMS (M +

1) = 304, 8.

Estágio 6:

3 - {[5 -cloro-4-(3 -cloro-5-cianofenóxi)-1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -il] metil} -1H- pirazol[3,4-b] piridina-l-carboxilato de terc-butila

NC

A 3-cloro-5- [(5- cloro-IH-1,2,3- benzotriazol-4-il) oxi] benzonitrila (0,006 g, 0,020 mmol) e carbonato de césio (0,0077 g, 0,024 mmol), suspensos em DMF (1 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado

3-(bromometil)-lH-pirazol[3,4-b] piridina-l-carboxilato de terc-butila (= Intermediário 1; 0,0068 g, 0,022 mmol) como uma solução em DMF (0,5 ml). Após a agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a mistura da reação foi subitamente resfriada com cloreto de amônio aquoso (2ml), e a mistura subitamente resfriada foi extraída com acetato de etila (2x10 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 10 ml), secadas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia em sílica gel automatizada, eluindo com um gradiente de 25- 50% de acetato de etila em hexanos, de um modo a fornecer

o produto do título . LRMS (M + 1) = 435,7.

Estágio 7:

3 -Cloro-5- {[5 -cloro-1 -(1 H-pirazol[3,4-b] piridin-3 -ilmetil)-1H-1,2,3 -

benzotriazol-4-il]oxi} benzonitrila 3-{[5-cloro-4-(3-cloro-5-cianofenóxi)-lH-l,2,3-benzotriazol-

1-il]metil}-1 H-pirazol [3,4-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (0,001 g, 1, 86 μπιοί) foi dissolvido em TFA (2 ml), em temperatura ambiente. Após 5 minutos, o solvente foi evaporado in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título

RMN 1H (CDCl3) : δ 8, 52 - 8,46 (m,l H), 8,35 (d, J = 4, 15 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,36 (s, IH), 7,33 - 7,27 (m,l H), 6, 98 (s, 1 H), 6, 25 (s, 2 H). HRMS (M + 1) = 436,05. EXEMPLO 4

Cloreto de 2-[[(3-{[5-cloro-4-(3-cloro-5-cianofenóxi)-lH-l,2,3-benzotirazol-

1 -il] metil} -1 H-pirazol [3,4-b]piridin-1 -il)carbonil] (metil)amino] -N- metiletanamínio

NC

NH2 Cl

CH

3

Estágio 1:

{2-[[(3-{[5-cloro-4- (3- cloro-5-cianofenóxi)-lH-l,2,3- benzotriazol-l-il] metil} -IH- pirazol[3,4-b] piridin-1 -il) carbonil](metil)amino] etil}metil carbamato de terc-butila

CIA>N

A uma suspensão de 3-cloro-5-{[5- cloro-1-(1 H-pirazol[3,4-b] piridin-3-ilmetil)- 1H-1,2,3- benzotriazol-4-il]oxi}benzonitrila (117 mg, 0, 268 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0°C foi adicionada piridina (0,043 ml, 0, 536 mmol). A esta suspensão, foi adicionado trifosgênio (32 mg, 0,107 mmol), como um sólido, em uma adição, seguido pela adição de diisopropil etilamina (0,198 ml, 1,135 mmol). Esta suspensão foi deixada em agitação a O0C, até que fosse alcançada uma solução. Nesse ponto, cloreto de 2-[(terc- butoxicarbonil) amino]-N-metiletanamínio (120 mg, 0,567 mmol) foi adicionado como um sólido, seguido por diisopropil etilamina (0,047 ml, 0, 5 268 mmol). A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e, após 10 minutos, a reação foi diluída com diclorometano (25 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de fase reversa, eluindo com de 30-95% de MeCN/ H2O + 0,1% de TFA. LRMS (M + 1) = 10 549,6.

Estágio 2:

Cloreto de 2-[[(3- {[5-cloro-4- (3- cloro-5-cianofenóxi)-lH-l,2,3- benzotriazol-l-il]metil}-lH- pirazol [3,4-b] piridin-l-il)carbonil] (metil) amino]-N-metiletanamínio {2-[[(3-{[5 -cloro-4-(3 -cloro-5 -cianofenóxi)-1H-1,2,3 -

benzotriazol-l-il]metil}-lH- pirazol [3,4-b] piridin-1 -il)

carbonil](metil)amino]etil}metil carbamato de terc-butila (125 mg, 0,192 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml). Após 20 minutos, a reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de 20 fase reversa, eluindo com de 30-95% de MeCN/ H2O + 0, 1 % de TFA. As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida e o sólido resultante foi dissolvido em MeCN (3 ml), resfriado a -78°C e HCl I N (5 ml) foi adicionado. Este produto congelado foi Iiofilizado de um modo a fornecer o composto do título.

RMN 1H (DMSO-d6) δ 8, 68 (dd, J = 4,5 Hz, J = 1, 5 Hz, IH),

8, 57 (s, IH), 8,26 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H), 8,11 (s, IH), 7, 96 (m, IH), 7,83 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7, 58 (m, 1 H), 7,44 (dd, J= 4, 6 Hz, J = 8, 0 Hz, 1 H), 7,35 (m,l H), 7,28 (m, IH), 6,50 (s, 2 H), 3, 70 (s, 3H), 3,20 (s, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 2,20 (m, 3 H). EXEMPLO 5 2-[[(3-{ [5-cloro-4-(3-cloro-5-cianofenóxi)- IH-1,2,3-benzotriazol- l-il]metil} - lH-pirazol[3,4-b]piridin-l-il)carbonil](metil)amino]etanamínio (nome alternativo: N-(2-aminoetil)-3-{[5-cloro-4-(3-cloro-5-cianofenóxi)-lH- indazol-1 -il]metil} -N-metil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-1 -earboxamida, sal de HCl)

NC

Etapa 1:

2- [ [(3 - {[5 -cloro-4-(3 -cloro-5 -eianofenóxi)-IH-1,2,3 - benzotriazol-1 -il] metil} -1 H-pirazol [3,4-b]piridin-1 -il)carbonil] (metil)amino] carbamato de terc-butila

Piridina (0,061 ml, 0,756 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-cloro-5- {[5-cloro-l-(lH-pirazol[3,4-b] piridin-3-ilmetil)-IH-

l,2,3-benzotriazol-4-il]oxi}benzonitrila (165 mg, 0,378 mmol) em DCM (10 ml) a O0C, seguido pela adição em uma carga única de trifosgênio (45 mg,

0,151 mmol) como um sólido, e então pela adição de diisopropiletilamina (0,198 ml, 1,135 mmol). Esta suspensão foi deixada em agitação a O0C até que uma solução fosse alcançada. Cloreto de 2-[(terc-butoxicarbonil) amino]- N- metiletanamínio (120 mg, 0,567 mmol) foi então adicionado como um sólido, seguido por diisopropil etilamina (0,198 ml, 1,135 mmol). A mistura da reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e, após 10 minutos, a mistura da reação foi diluída com diclorometano (25 ml), lavada com água (15 ml), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (25 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas (IngSO4), filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel automatizada (12 g), eluindo com de 50-100% de EtOAc / hexanos, de um modo a fornecer o composto do título. LRMS (M + 1) = 635, 6.

Estágio 2:

Cloreto de 2- [[(3- {[5-cloro-4- (3- cloro-5- cianofenóxi)-IH-1,2,3- benzotriazol-l-il]metil}-lH-pirazol[3,4-b] piridin-l-il)carbonil] (metil)amino] etanamínio

r

Acido clorídrico em dioxano (4 M, 5 ml) foi adicionado a {2- [[(^- {[56- cloro-4- (3- cloro-5- cianofenóxi)-IH-1,2,3-benzotriazol-l-il ] metil}- I H- pirazol[3,4-b] piridin-1 -il) carbonil ] (metil) amino] etil} 10 carbamato de terc-butila (620 mg, 974 mmol) a O0C . Após 2 horas, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo cristalizado a partir de etanol.

RMN 1H (DMSOd6) δ 8, 68 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8, 28 (d, J =

8,0 Hz, 1 H), 7, 97 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7, 43 (m, 1 H), 6, 50 (s, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,1 (m, 5 H).

EXEMPLO 6

Ensaio de ECL para a Inibição de Transcriptase Reversa:

Um ensaio para determinar a inibição in vitro de transcriptase reversa pelos compostos da presente invenção foi conduzido como se segue: a 20 enzima HIV- I RT (0,1 nM) foi combinada com o inibidor ou DMSO (10%) em um tampão de ensaio (Tris - HCl 50 mM, pH de 7, 8, ditiotreitol 1 mM, MgCl2 6 mM, KCl 80 mM, 0,025% de CHAPS, EGTA 0, 1 mM) e a mistura foi previamente incubada durante 30 minutos, em temperatura ambiente, em placas de microtitulação (Costar # 3359). 100 μΐ de misturas de reação foram 25 iniciadas com uma combinação de um substrato de iniciador- gabarito (concentração final 10 nM) e dNTPs (dNTPs 0,6 μΜ, BrdUTP 1, 25 μΜ). O substrato do ácido nucleico heterodimérico foi gerado pelo recozimento do iniciador de DNA pD500 (descrito em Shaw-Reid et al., J. Bio. Chem., 278, 2777 - 2780 ; obtido de Integrated DNA Technologies) para t500, um gabarito de RNA de nueleotídeo 500, criado através de transcrição in vitro (vide Shaw- Reid et al., J. Biol. Chem., 278: 2777 - 2780). Após 1 hora de incubação a 37°C, as reações foram subitamente resfriadas por 10 μΐ de NaOH 1 N. As placas de microtitulação foram incubadas durante um período adicional de 30 minutos, em temperatura ambiente, e então neutralizadas com 10 I de HCl 1 N. Uma mistura do tampão de detecção contendo o anticorpo anti-BrdU rutinilado e contas magnéticas revestidas com estreptavidina foi adicionada à placa e incubada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, antes da quantificação através de um instrumento de quimioluminescência. Os compostos representativos da presente invenção exibem inibição da enzima de transcriptase reversa neste ensaio. Por exemplo, os compostos do título acima expostos nos Exemplos 1-3 (Observe-se, os Exemplos 4 e 5 são pró- drogas) foram testados no ensaio e foram todos verificados como apresentando valores de IC50 tais que relatados na Tabela B abaixo.

Ensaios análogos foram conduzidos pela substituição de cepas de HIV mutantes, de modo a determinar a inibição in vitro dos compostos da presente invenção contra a transcriptase reversa de HIV mutante. Em uma cepa, a transcriptase reversa possui a mutação Yl8IC e na outra cepa a transcriptase reversa possui a mutação K 103 N. As mutações foram geradas com o kit de mutagênese dirigido ao sítio QUIKCHANGE (Stratagene). Os compostos representativos da presente invenção exibem a inibição da enzima de transcriptase reversa nestes ensaios. Por exemplo, os compostos do título expostos acima nos Exemplos 1-3 foram testados nos ensaios e foi verificado que apresentam valores de IC50 tais que expostos na Tabela B.

Tabela B

Exemplo N0 Ensaio de ECL (WT) Ensaio de ECL (K103N) Ensaio de ECL (Y181C) CI5O (nM) CI5O (nM) CI5O (nM) 1 0,35 0,57 0,60 2 0,6 1,7 1,9 3 0,24 0,41 0,44 1. WT = tipo se vagem 2. Todos os valores de IC50 relatados na tabela estão baseados nos resultados de pelo menos 2 corridas. EXEMPLO 7

10

15

Ensaio para a inibição da replicação de HIV

Os ensaios para a inibição de infecção por HIV-I aguda de células T- linfóides alternativamente aqui referidas como ao “ ensaio de espalhamento”) foram conduzidos de acordo com Vacca J. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1994, 91: 4096. Os ensaios testaram quanto à inibição de cepas de HIV- do tipo selvagem e de HIV contendo a mutação Y 181 C ou Kl 03 N. Os compostos representativos da presente invenção exibem a inibição da replicação de HIV no ensaio empregando o HIV-I do tipo selvagem e as cepas mutantes. Por exemplo, os compostos expostos nos Exemplos 1 a 4 foram verificados como apresentando valores de CIC95 inferiores a 10 micromolar no ensaio que emprega a cepa do tipo selvagem. Os compostos dos Exemplos 1-4 exibiram valores de CIC95 inferiores a 10 micromolar no ensaio empregando a cepa mutante Yl 81 C. Foi verificado que os compostos dos Exemplos 1 a 3 apresentam valores de CIC95 tais que expostos na Tabela C abaixo no ensaio que emprega a cepa do tipo selvagem. A Tabela C também relata que os valores de CIC95 dos Exemplos 1-3 obtidos nos ensaios empregam a cepa mutante Yl8IC e a cepa mutante K103 N. Tabela C

Exemplo N0 Espalhamento (WT) Espalhamento Espalhamento CIC95 (nM) (K103N) (Y181C) (10% de FBS) CIC95 (nM) CIC95 (nM) (10% de FBS) (10% de FBS) 1 13 17 69 2 9 23 77 3 4 5 24 20

25

1. WT = tipo selvagem

2. Todos os valores de CIC95 relatados na tabela estão baseados nos resultados de pelo menos 2 corridas.

EXEMPLO 8 Citotoxicidade

A citotoxicidade foi determinada através do exame microscópico das células em cada reservatório no ensaio de espalhamento, em que um analista treinado observou cada cultura quanto a qualquer das alterações morfológicas que se seguem, quando comparadas a culturas de controle : desequilíbrio de pH, anormalidade celular, citoestática, citopática ou cristalização (isto é, o composto não é solúvel ou forma cristais no recipiente. O valor de toxicidade atribuído a um determinado composto na concentração mais baixa de um composto, na qual uma das alterações acima é observada. Os compostos representativos da presente invenção não exibem toxicidade em concentrações de até o seu valor de CIC95 no ensaio de espalhamento do Exemplo 7. De um modo particular, os compostos expostos nos Exemplos 1-3 não exibiram citotoxicidade em concentrações de até 833 nanomolar.

Embora o relatório precedente ensine os princípios da presente invenção com exemplos providos para o propósito de ilustração, a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ ou modificações usuais, que recaem dentro do escopo das reivindicações apensas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente aqui citados são incorporados à exposição, em sua totalidade, a título referencial.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula I: <formula>formula see original document page 68</formula> (I), em que: T1 e T2 e T3 são, cada qual independentemente H, alquila Cm, halogênio, CN, CH=CH-CN, C(O)Ra, ou (CH2)1^N(Ra)Rb; R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de (1) H, (2) halogênio, (3) C(O)N(Ra) Rb, (4) alquila Cw, (5) CF3, (6) O- alquila Ci_4, e (7) OCF3; <formula>formula see original document page 68</formula> (10) * - CH2CH2OH; J1 e J2 são, cada qual independentemente, halogênio, CN, NO2, alquila CM, CF3, OH, O- alquila Cm, OCF3, C(O)N(Ra)Rb, C(O)Ra, CO2Ra, SO2Ra ou SO2N(Ra)Rb; J é H, halogênio, CN, alquila C1.4, OH, oxo, O- alquila C1.4, CF3, OCF3, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(Ra)Rb, C(O)Ra, CO2Ra, SO2Ra, ou SO2N(Ra)Rb; L é N ou um óxido de N; Qé: (l)-CH(R4)-, (2) -C(R4)= C(R5)-, (3) -CH(R4)-CH(Rs)-, (4) -C(R4)=C(Rs)- CH2-, (5) -CH(R4)-CH(R5)-CH2-, (6) -C(R4)=C(R5)-CH=CH-, (7) -CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-, (8) -C(R4)=C(R5)-CH2CH2-, (9) -CH(R4)-CH(R5)-CH2CH2-, (10) -C(R4)=N-, (11) -N=C(R4)-, ou (12) -N=N-; em que o átomo mais à esquerda em Q é o átomo diretamente ligado ao benzo fundido; R4 e R5 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de : (1) H, (2) alquila Ci_4, (3) O- alquila Ci_4, (4) CF3, (5) OCF3, e (6) halogênio; R' e R0 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de: (1) H, (2) OH, (3) halogênio, (4) CN, (5) N02, (6) alquila Cm, (7) O- alquila Cm, (8) 0(CH2)2.3N(Ra) Rb, (9) 0(CH2)1.3C(0)Ra, (10) CF3, (11)OCF3, (12) 0(CH2),.2CF3, (12) N(Rc)Rd, (13) N(RA)-(CH2)2.3-N(Rc)RD, e (14) C(0)N(Ra) Rb; cada RA é independentemente H ou alquila C1-4; cada RB é independentemente H ou alquila C1_4; cada RC é independentemente H ou alquila C1-4; cada RD é independentemente H ou alquila C1-4; e de um modo alternativo ou independente, cada par de R e R , junto com o átomo N ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel monocíclico saturado, selecionado a partir do grupo, que consiste de : <formula>formula see original document page 70</formula> e contanto que (A) quando Q é -N = C (R4)- e R4 é diferente de H, então R6 não seja <formula>formula see original document page 70</formula>

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q é - CH2CH2CH2-, -CH= N-, -C(Cl)=N-, -N= CH-, ou -N=N-.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um composto da Fórmula Ia: <formula>formula see original document page 71/formula> e contanto que, quando Q for -N= C(R4)-, então R4 seja H.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula Ib: <formula>formula see original document page 71</formula> (Ib), em que T1 e T2 são, cada qual independentemente, H, alquila Ci-4, halogênio, CN, ou CH= CH- CN; e contanto que, quando Q for -N= C(R4), então R4 é H.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um composto da Fórmula Ic: <formula>formula see original document page 72</formula> (Ic) em que: Qé: (I) -CH=CH-, (2) -CH=CH-CH2-, (3) -CH=CH-CH=CH-, (4) -CH2CH2CH=CH-, (5) -CH=CH-CH2CH2-, (6)-C(R4)=N-, (7) -N=C(R4) -, ou (8) -N=N-; R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de H, Cl, Br, F e alquila Ci_4; R4 é H, alquila C 1.4, Cl, Br ou F; e R8 é H, OH, Cl, Br, F, CH3, OCH3, 0(CH2)2_3NH2, CF3, OCF3, OCH2CF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, ou C(O)N(CH3)2.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Q é -CH= N, -C (Cl)=N-, -N= CH-, ou -N=N-; R2 é Br ou Cl; R3 é H: e R8 é H ou NH2.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de : <formula>formula see original document page 73</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula I- P: <formula>formula see original document page 73</formula> em que : T1 e T2 e T3 são, cada qual independentemente H, alquila C 1.4, halogênio, CN, CH= CH-CN, C(O) Ra, ou (CH2)k2N(Ra)Rb; R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de : (1) H, (2) halogênio, (3) C(O)N(Ra)Rb, (4) alquila Ομ, (5) OCF3, (6) O- alquila Ci_4, e (7) OCF3; L é N ou óxido de N; Q é: (1) -CH(R4)-, (2) -C(R4)= C(R5)-, (3) -CH(R4)- CH(R5)-CH2-, (4) -C(R4)=C(R5)-CH2-, (5) -CH(R4)-CH(R5)-CH2-, (6) -C(R4)= C(R5)-CH=CH-, (7) -CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-, (8) -C(R4)= C(R5)-CH2CH2-, (9) -CH(R4)-CH(Rs)- CH2CH2-, (10) -C(R4)=N-, (11) -N=CH-, ou (12) -N=N-; em que o átomo mais à esquerda em Q é o átomo diretamente ligado ao benzo fundido; R4 e R5 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de: (1) H, (2) alquila C1.4, (3) O-alquila C1.4, (4) CF3, (5) OCF3 e (6) halogênio; R' e R0 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de (1) H, (2) OH, (3) halogênio, (4) CN, ( 5) NO2, ( 6) alquila C 1.4, ( 7) O- alquila C 1.4, ( 8) O(CH2)2^N(Ra)R1 (9) O(CH2)! .3 C(O)Ra, (10) CF3, (11) OCF3, (12) O(CH2)^2CF3, (12) N(Rc)Rd, (13) N(RA)-(CH2)2_3-N(Rc)RD, e ( 14) C(O)N(Ra)Rb; cada Ra é independentemente H ou alquila C 1.4; cada Rb é independentemente H ou alquila C 1.4; cada R é independentemente H ou alquila C 1.4; cada Rd é independentemente H ou alquila C 1.4; alternativamente e independentemente, cada par de R e R , junto com o átomo N ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico saturado, selecionado a partir do grupo, que consiste de: <formula>formula see original document page 75</formula> R9p é PO(OH)O .M+; PO (O )2^M+; PO(O)2. M2+; ou um sal ácido de: <formula>formula see original document page 75</formula> M+ é um contraíon monovalente farmaceuticamente aceitável; M2+ é um contraíon divalente farmaceuticamente aceitável; R15 é H ou alquila C^; R16a e R16b são, cada qual independentemente, H ou alquila C1-4, R19 é H ou alquila CM; R20 é H ou alquila CM; R22a e R22b são, cada qual independentemente, H ou alquila C1-4,e d é um inteiro igual a 2, 3 ou 4. e, contanto que (A), quando Q for -N=C(R4)-, então R4 seja H.

9. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula Ib-P: <formula>formula see original document page 76</formula> em que: Qé: (1) -CH=CH-, (2) -CH=CH-CH2-, (3)-CH=CH-CH=CH-, (4) -CH2CH2CH=CH-, (5) -CH=CH-CH2CH2-, (6) -C(R4)=N-, (7) -N=C(R4) -, ou (8)-N= N-; R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de H, Cl, Br, F e alquila Cm; R4 é H, alquila Cm, Cl, Br ou F; e R8 é H, OH, Cl, Br, F, CH3, OCH3, 0(CH2)2.3NH2, CF3, OCF3, OCH2CF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, ou C(O)N(CH3)2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é: <formula>formula see original document page 77</formula>

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (A) uma quantidade eficaz de (i) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (ii) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10 e (B) um veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de ser para o uso na preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de infecção por HIV-1, ou o tratamento ou a profilaxia ou o retardo no início ou progressão de AIDS devido ao HIV-I em um paciente, que esteja em necessidade do mesmo.