TW200831085A - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

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200831085 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些經取代之吲唑、苯幷三唑及相關雙環 化合物及其醫藥學上可接受之鹽，以及其以下用途：抑制 HIV逆轉錄酶、預防HIV感染及HIV複製、治療rnv感染及 ^ HIV複製、預防AIDS、治療AIDS及延遲AIDS之發作及/或 . 進展。 【先前技術】 φ 逆轉錄病毒係指定為人類免疫缺乏病毒（HIV)，尤其稱 為HIV-1型（HIV-1)及2型（HIV-2)之病毒株，其在病源學上 與稱為後天免疫缺乏症候群（AIDS)之免疫抑制性疾病有 關。HIV血清陽性個體初始無症狀，但通常發展為AIDS相 關複合症（ARC)，繼之發展為AIDS。患病個體呈現嚴重的 免疫抑制反應，使得其、極易虛弱而最終受到致死性的機會 感染。HIV經由宿主細胞之複製需要將病毒基因組整合至 宿主細胞DNA内。由於HIV為逆轉錄病毒，因此HIV複製 • 週期需要經由稱為逆轉錄酶（RT)之酶使病毒RNA基因組轉 錄至DN A内。 ^ 逆轉錄酶具有三個已知酶促功能。該酶係充當RNA依賴 ^ 性DNA聚合酶、核糖核酸酶及DNA依賴性DNA聚合酶。 RT作為RNA依賴性DNA聚合酶時，其轉錄病毒RNA之單股 DNA複本。RT作為核糖核酸酶時，其破壞原始病毒RNA 且釋放剛由原始RNA產生之DNA。且RT作為DNA依賴性 DNA聚合酶時，其使用第一 DNA股作為模板產生第二互補 126875.doc 200831085 DNA股。該2股形成雙股DNA，該雙股DNA藉由整合酶整 合至宿主細胞基因組内。 已知抑制HIV RT之酶促功能的化合物將抑制HIV在受感 染細胞中複製。該等化合物適用於治療人類之HIV感染。 獲准用於治療HIV感染及AIDS之化合物為RT抑制劑3’-疊 氮基-3’-去氧胸苷（AZT)、二去氧肉苷（ddl)、2f，3匕二 去氧胞嘧啶核苷（ddC)、cHT、3TC、奈韋拉平 (nevirapine)、地拉韋定（delavirdine)、希寧（efavirenz)及阿 巴卡韋（abacavir)。 儘管上述藥物之每一種可有效治療HIV感染及AIDS，但 仍需要開發其他HIV抗病毒藥物，包括其他RT抑制劑。一 具體問題為開發對已知抑制劑有抗性之突變型HI V病毒 株。使用RT抑制劑治療AIDS常導致病毒對抑制劑較小敏 感性。此抗性通常為pol基因之逆轉錄酶片段中發生突變 之結果。持續使用抗病毒化合物預防HIV感染會不可避免 地導致HI V之新抗性病毒株之出現。因此，特別需要有效 對抗HIV病毒株之新穎RT抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於某些吲唑、苯幷三唑及相關雙環化合物， 以及其以下用途：抑制HIV逆轉錄酶、預防HIV感染、治 療HIV感染及預防、治療AIDS及/或ARC及延遲AIDS及/或 ARC之發作或進展。更特定而言，本發明包括式I化合物 及其醫藥學上可接受之鹽： 126875.doc 200831085

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： T1及T2及T3各自獨立地為Η、CK4烷基、鹵素、 CH=CH-CN、C(0)RA或（CH2：h-2N(RA)RB ;

R2及R3各自獨立地選自由以下基團組成之群：（1 ^ 鹵素、（3)C(0)N(RA)RB、（4)Cb4烷基、（5)CF3、（6)〇

1、4 烷基及（7)OCF3 ;

J1及J2各自獨立地為Η、鹵素、CN、NO)、C"烷基、 CF3、OH、o_c"烷基、〇cf3、c(o)n(ra)rb、c(o)ra、 co2ra、so2ra或 so2n(ra)rb ; J3為H、鹵素、CN、Cw烷基、OH、側氧基、O-Cw烷 基、CF3 、〇CF3 、c(o)nh2、c(o)n(h)ch3、 126875.doc -9- 200831085 c(o)n(ra)rb、c(o)ra、co2ra ' s〇2ra或 so2n(ra)rb ; L為N或N氧化物； Q 為：（l)-CH(R4)-、（2)-C(R4)=C(R5)-、(3)-CH(R4)-CH(R5)-、⑷_c(R4)=C(R5)-CH2-、（5)-CH(R4)-CH(R5)-CH2-、（6)-C(R4)=C(R5)-CH=CH·、（7)-CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-、（8)-C(R4)=C(R5)-CH2CH2-、（9)-CH(R4)-CH(R5)-CH2CH2-、（10)-C(R4)=N-、（11)-N=C(R4)-或（12)-N=N-;其中 Q之最 左侧原子為與所稠合之苯直接連接的原子； R4及R5各自獨立地為選自由以下基團組成之群：（UH、 (2)Cb4烷基、（3)0-(^.4烷基、（4)CF3、（5)OCF3及（6)鹵素； R7及R8各自獨立地選自由以下基團組成之群：（丨）H、 (2)OH、（3)鹵素、（4)CN、(5)N02、（6)(^_4烷基、（7)04.4 烧基、（8)0(CH2)2-3N(RA)RB、（9)0(CH2V3C(0)Ra、 (l〇)CF3、（ii)0Cf3、（12)0(CH2)l-2CF3、（12)n(rc)rd、 (13)N(Ra)-(CH2)2.3,N(Rc)Rd及（14)C(〇)N(RA)RB ; 各RA獨立地為H或Ci_4烷基； 各RB獨立地為H或CN4烷基； 各Rc獨立地為11或(：1-4烷基； 各RD獨立地為HSCw烷基；且 另外且獨立地，每一對Rc與Rd與其共同連接的^^原子一 起形成選自由c>、 〇及〇組成之群的飽和單 本發明之其他實施例'態樣及特徵進一步描述於以下說 明、實例及隨附申請專利範圍中或將由以下說明、實例及 126875.doc -10- 200831085 隨附申請專利範圍而變得顯而易見。 【實施方式】 以上式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽為Ηίν逆轉錄酶 抑制劑。該等化合物適用於在活體外及活體内抑制mv逆 轉錄酶及抑制HIV複製。更特定而言，式〗化合物抑制mv_ 1逆轉錄酶之聚合酶功能。基於在下文實例6中所述之檢定 中對本發明之代表性化合物之測試，可知式j化合物抑制 HIV-1逆轉錄酶之RNA依賴性〇]^八聚合酶活性。本發明之 代表性化合物亦呈現對抗HIV之抗藥形式（例如HIv_丨之突 k株’其中逆轉錄酶在離胺酸103 —天冬醯胺（K1〇3N)及/ 或酪胺酸181 —半胱胺酸（Y181C)具有突變）的活性，且因 此可呈現降低之交又抗藥性（對於目前獲准之抗病毒療 法）。

本發明之第一實施例（或在本文中稱為，，實施例E1”）為如 初始所定義（亦即如本發明内容中所定義）之式I化合物（或 簡稱為”化合物Γ，)或其醫藥學上可接受之鹽；且其限制條 件為R7(A)當Q為_N=C(R4)-且r4非Η時，則R6不為 本發明之第二實施例（實施例Ε 2)為式I化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中丁1及Τ2及Τ3各自獨立地為η、Ci4烷 土鹵素或CN ;且所有其他變數係如初始所定義或如實 施例E1中所定義。 、 126875.doc 200831085 本發明之第二實施例（實施例E3)為式1化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中T1及T2及T3各自獨立地為H、CH3、C1 或其限制條件#及之至少—者為€1且^及 T及T中之至少一者為CN ;且所有其他變數係如初始所定 義或如實施例E1中所定義。 本發明之第四實施例（實施例E4)為式Z化合物或其醫藥學 上可接叉之鹽，其中仏2及尺3各自獨立地選自由H、〇、

Br、卩及匕·4烷基組成之群；且所有其他變數係如初始所定 義或如上述任一實施例中所定義。 本發明之第五實施例（實施例E5)為式I化合物或其醫藥學 上可接文之鹽，其中R2為Br或Cl ; R3為Η ;且所有其他變 數係如初始所定義或上述任一實施例中所定義。 本發明之第六實施例（實施例Ε6)為式I化合物或其醫藥學 上可接受之鹽’其中R2為Cl; R3為Η;且所有其他變數係 如初始所定義或上述任一實施例中所定義。 本發明之第七實施例（實施例Ε7)為式I化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中J1及J2各自獨立地為Η、Cl、Br、F、 CN、N02、Cu 烧基、CF3、OH、O-Cw 烧基、〇CF3、 C(0)NH2、C(0)N(H)CH3、C(0)N(CH3)2、C(0)H、 c(o)ch3、co2h、co2ch3、so2ch3 或 so2NH2 ; J3 為 H、

Cl、Br、F、CN、Cu烷基、OH、侧氧基、O-Cu烷基、 cf3、〇cf3、c(o)nh2、c(o)n(h)ch3、c(0)n(ch3)2、 c(o)H、c(o)ch3、C02H、C02CH3、S02CH3 或 so2nh2 ; 且所有其他變數係如初始所定義或如上述任一實施例中所 126875.doc -12- 200831085 定義。 本發明之第八實施例（實施例e8)為式Ht合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中q為-CH2CH2CH2-、-CH = N-、 、_N=CH-或;且所有其他變數係如初始所 定義或如上述任一實施例中所定義。 ' 本發明之第九實施例（實施例E9)為式I化合物或其醫藥學 ， 上可接受之鹽，其中R4及R5各自獨立地選自由Η、Cw烷 基、a、Br及F組成之群；且所有其他變數係如初始所定 • 義或如上述任一實施例中所定義。 本發明之第十實施例（實施例E1〇)為式j彳匕合物或其醫藥 學上可接受之鹽，其中R4&R5各自獨立地選自由Η、 CH3、〇CH3、CF3、0CF3、Cl、Br及 F 組成之群；且所有 其他變數係如初始所定義或如上述任一實施例中所定義。 本發明之第十一實施例（實施例E1!)為式j化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其中&4與R5皆為H;且所有其他變數 • 係如初始所定義或如上述任一實施例中所定義。 本發明之第十二實施例（實施例E12)為式I化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其中R7為Η ; R8為Η、OH、Cl、Br、 • F、CH3、〇CH3、〇(Ch2)2 3Nh2、cf3、OCF3、OCH2CF3、 - nh2、N(H)CH3、N(CH3)2、c(o)nh2、c(o)n(h)ch3 或 C(0)N(CH3)2，且所有其他變數係如初始所定義或如上述 任一實施例中所定義。 本發明之第十三實施例（實施例E13)為式I化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其中R7為Η ; R8為Η或NH2 ;且所有其 126875.doc -13- 200831085 他變數係如初始所定義或如上述任一實施例中所定義。 本發明之第十四實施例（實施例E14)為式】化合物或其醫

且所有其他變 藥學上可接受之鹽，其中R6為 數係如初始所定義或上述任一實施例中所定義。

本發明之第十五實施例（實施例E15)為式〗化合物或其

藥學上可接受之鹽，其中R6為 R7

或

且所有其他變數係如初始所定義或上述任一實施例中所定 義0 本發明之第十六實施例（實施例E16)為式j化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其中R6為

且所有其他變 數係如初始所定義或上述任一實施例中所定義。 前述或後述任何實施例可返回參考實施例E1且可併入實

施例E1中’就此而言可使用本文中所列之限制條件。然 而’應瞭解實施例以所列之限制條件中之變數之定義可調 整以反映本文中所合併之實施例之變數之定義。舉例而 言’實施例E1所列之限制條件可經定製以反映實施例E14 至E16中之R6之定義。舉一特定實例，當將實施例E14併入 實施例E 1中時，限制條件可如下調整且倘若（A)當Q 為-N=C(R4)-時，則 R4為 η。 本發明之第十七實施例（實施例E17)為式I化合物或其醫 126875.doc -14- 200831085 藥學上可接受之鹽，其中1^及rb各自獨立地為η或CH3 ; 且所有其他變數係如初始所定義或如上述任一實施例中所 定義。 本發明之第十八實施例（實施例E18)為式j化合物或其醫 藥子上可接受之鹽，其中rc&rd各自獨立地為只或。“烷 基，且所有其他變數係如初始所定義或如上述任一實施例 中所定義。

本發明之第十九實施例（實施例E19)為式j化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其中RC及RD各自獨立地為Η或ch3; 且所有其他數係如初始所定義或如上述任一實施例中所 定義。 本發明之第一類化合物（或本文中稱為€1類）包括選自式 Ia化合物之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：

‘“NH Ν (ΙΑ)； 其中式中所有變數係如初始所定義。C1類之子類包括α 化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上述各實施 例中分別定義。 、 與=之第二類化合物(C2類)包括式13化合物及其醫藥 :可接受之鹽’其係如C1類中所定義且限制條件為當Q 為-N=C(R4)-時，則 R4為 Η。 本發明之第三類化合物（C3類）包括式化化合物·· 126875.doc 200831085

及其醫藥學上可接受之鹽’纟中T1及T2各自獨立地為η、

烧基、南素、（^或Ch = ch_cn ;且式中所有其他變數 如初始所疋義。C3類之子類包括式比化合物及其醫藥學上 可接又之鹽’其中其他變數如上述各實施例中分別定義。 本發明之第四類化合物（C4類）包括式Ic化合物：

CI

(Ic) 及其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q 為：（1)_CH=CH-、（2)-CH=CH-CH2-、（3)-CH=CH-CH-CH-、（4)-CH2CH2-CH=CH-、(5)-CH=CH-CH2CH2-、 (6)-C(R4)=N- > (7)-N=C(R4)-^ (8)-N=N-； R及R3各自獨立地選自由H、c卜Br、F&Cb4烷基組成 之群； R4為Η、C"烷基、c卜Br或F ;且 R8 為 Η、〇H、Cl、Br、F、CH3、OCH3、0(CH2)2-3 NH2、CF3、OCF3、OCH2CF3 ' NH2、N(H)CH3、 n(ch3)2、C(〇)NH2、c(o)n(h)ch3或 c(o)n(ch3)2。 C5類之子類（亦即子類sc5-l)包括如C5類中所定義之式 126875.doc -16- 200831085

Ic化合物及其醫藥學上可接受之鹽；且其限制條件為當q 為-N=C(R4)-時，則 R4為 η。 C5類之另一子類（子類SC5-2)包括式Ic化合物及其醫藥 學上可接受之鹽，其中Q為-CH=N-、_C(C1)=N-、 4-Ν=Ν· ; R2為 BiCl ; R3 為 Η ;且 R8為 Η或 NH2。 本發明之第六類化合物（C6類）包括選自由下文實例【至） • 中所列之化合物及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 本發明之另一實施例為如初始所定義或如上述實施例、 鲁 類別或子類之任意者中所定義之式I化合物或其醫藥學上 可接受之鹽，其中該化合物或其鹽為大體純形式。如本文 中所使用，”大體純"意謂含有式j化合物或其鹽之產物（例 如，由提供該化合物或鹽之反應混合物所分離之產物）之 適宜至少約60重量％、通常至少約7〇重量％、較佳至少約 80重量％、更佳至少約9〇重量％(例如約9〇重量％至約重 量％)、甚至更佳至少約95重量％(例如約95重量％至約99重 量％，或約98重量❾/❹至1^重量％)且最佳至少約99重量 %(例如100重量％)係由該化合物或鹽組成。該等化合物及 鹽之純度水準可利用標準分析方法（諸如薄層層析法、凝 “ 膠電泳法、高效液相層析法及/或質譜法）測定。利用若一 ^ 種以上的分析方法且該等方法產生所測定之純度水準之實 驗顯著差異，則以產生最高純度水準之方法為準。如藉由 標準分析方法所測定，具有100%純度之化合物或鹽2不 含可偵測雜質之化合物或鹽。關於具有一或多個不對稱中 心且可作為立體異構體之混合物形式存在的本發明化合 126875.doc 200831085 物，大體純化合物可為立體異構體之大體純之混合物，或 大體純之個別非對映體或對映體。 本發明亦包括式I化合物之前藥。術語"前藥”係指式I化 合物或其醫藥學上可接受之鹽之衍生物，其可在活體内轉 化為化合物I。式I化合物之前藥與該化合物本身相比可呈 ^ 現更強之溶解性、吸收性及/或親油性，從而增強生物可 - 用性及功效。前藥之活體内轉化可為酶催化化學反應、代 謝性化學反應及/或自發性化學反應（例如溶劑分解）之結 _ 果。當化合物含有例如經基時，前藥可為經基之衍生物， 諸如酯（-OC(O)R)、碳酸酯（-OC(O)OR)、磷酸酯（-0-P(=0)(0H)2)或醚（-OR)。其他實例包括以下：當式I化合物 含有羧酸基團時，前藥可為酯或醯胺，且當式I化合物含 有第一胺基或可經衍生之另一適當氮時，前藥可為醯胺、 胺基甲酸酯、脲、亞胺或曼尼希驗（Mannich base)。化合 物I中之一或多個官能基可經衍生以提供其前藥。用於選 擇及製備適當前藥衍生物之習知程序係描述於例如： • Design of Prodrugs，H. Bundgaard編，Elsevier，1985 ; J· J. Hale等人，J. Md C/zem. 2000，第 43卷，第 1234-1241 頁；C. S. Larsen及 J. Ostergaard，"Design and application . of prodrugs” 於：Textbook of Drug Design and

Discovery，第 3 版，C· S. Larsen 編，2002，第 410-458 卷；及Beaumont等人，Ci/rreW 2003，第 4卷，第461-458頁中；各參考文獻之揭示内容以引用方式 全文併入本文中。 126875.doc "18· 200831085 本發明之另一實施例（或稱為"實施例PD1”）為如上文初 始所定義之式I化合物之前藥。 本發明之另一實施例（實施例PD2)為式;[·Ρ之化合物：

其中： Τ及Τ及Τ各自獨立地為H、Cb4燒基、鹵素、cn、 CH=CH-CN、C(0)RA或(CH2)b2N(RA)RB ; R2及R3各自獨立地選自由以下基團組成之群：（1)H、（2) 鹵素、（3)C(0)N(RA)RB、（4)Cl.4烷基、（5)CF3、⑹〇.Ci 4 烷基及（7)OCF3 ; L為N或N氧化物； Q g.(l)-CH(R4)-、（2)-C(R4)=C(R5)-、（3)-CH(R4)-CH(R5)-、（4)-C(R4)=C(R5)-CH2·、（5)-CH(R4)-CH(R5)-CH2-、⑹-C(R4)=C(R5)-CH=CH-、(7)-CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-、（8)-C(R4)=C(R5)-CH2CH2-、（9)-CH(R4)-CH(R5)-CH2CH2-、（10)-C(R4)=N-、(11)-N=CH-或（12)-N=N-;其中 Q之最左 侧原子為與所稠合之苯直接連接的原子； R4及R5各自獨立地為選自由以下基團組成之群：(UPj、 (2)C!.4烧基、烷基、(4)CF3、（5)OCF3及（6)鹵素； R7及R8各自獨立地選自由以下基團組成之群：（i)H、 (2)OH、（3)_ 素、（4)CN、（5)N02、(6)(^.4烷基、（7)0-(^.4 126875.doc -19- 200831085 烧基、（8)〇(CH2)2.3N(RA)RB、(9)0(CH2)1.3C(0)R^ (10)CF3 > (ll)〇CF3 > (12)0(CH2)1.2CF3 ^ (12)N(Rc)rD (13)N(Ra)-(ch2)2.3-N(Rc)Rd及（14)C(0)N(Ra)Rb ; 各RA獨立地為HSCw烷基； 各RB獨立地為HSCw烷基； 各Rc獨立地為烷基； 各RD獨立地為Η或Ci_4烷基； 另外且獨立地，每一對1^與rd與其共同連接的N原子 起形成選自由Ο及 ^ p R 為 Ρ0(0Η)0- ·Μ+ ; ΡΟ(〇-)2 ·2Μ+ ; Ρ〇(〇-)2 ·Μ2+ ;咬 〇X R19 r20

► A

-N 組成之群的飽和單 Α:Γ或 Ο

Ν

R22a R22b之酸式鹽。 M+為醫藥學上可接受之單價平衡離子； Μ為醫藥學上可接受之二價平衡離子； R15為Η或(^.4烷基； R及尺b各自獨立地為Η或C1-4燒基； R19為11或C!_4烧基； R2G為Η或Cw烷基； R a及R22b各自獨立地為H4Ci_4烧基，·且 d為等於2、3或4之整數。 本發明之另一實施例（實施例PD3)為式^之化人物，盆 中所有變數係如實施例PD2中所定義；且其限制條件為⑷ 126875.doc -20- 200831085 當Q為-N=C(R4：l·時，則R4為Η。 本發明之另一實施例（實施例PD4)為式Ia-P化合物：

其中所有變數係如實施例PD2或實施例PD3中所定義。 本發明之另一實施例（實施例PD5)為式Ib-P化合物：

其中：

Q 為·· （1)-CH=CH-、（2)-CH=CH-CH2-、（3)-CH=CH-CH=CH-、（4)-CH2CH2-CH=CH-、（5)-CH=CH-CH2CH2-、 (6)-C(R4)=N-、（7)-N=CH-或（8)-N=N-; R2及R3各自獨立地選自由H、CM、Br、？及(^_4烷基組成 之群； R4為 Η、Ci-4烧基、Cl、Br或F ;且 R8 為 Η、OH、α、Br、F、CH3、OCH3、0(CH2)2_3NH2、 CF3、OCF3、OCH2CF3、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、 c(o)nh2、c(o)n(h)ch3或 c(o)n(ch3)2。 本發明之另一實施例（實施例PD6)為如實施例PD2、 126875.doc •21 - 200831085

以下化合物之酸式鹽··

上述實施例之類別（C1-PD6類）包括如實施例PD5中所定 義之化合物，其中R9P定義中之酸式鹽為鹽酸鹽。 本發明之另一實施例（實施例PD7)為選自由實例4及實例 5之化合物組成之群的化合物。

適用於實施例PD2至PD5中所述之本發明前藥中的醫藥 學上可接受之單價平衡離子（M+)包括NH/、鹼金屬陽離子 (例如Na+或K+)及以下各者之陽離子：烷基胺、羥基烷基 胺（例如二（羥甲基）甲胺）、膽鹼、離胺酸、精胺酸、組胺 酉文及N-甲基-D-葡萄糖胺。適當的二價平衡離子包括 驗土金屬之陽離子，諸如Mg^Ca2+。驗性藥物之其他醫 藥學上可接受之鹽(醫藥學上可接受之單價及二價平衡離 子）係描述於P. L.Gould，如.乂以_ 1986，第33卷第 暮2Π頁及 S. M. BergefA "1977，第 μ 卷，第1-19頁中。 適用於實施例PD2至PD7中所沭之太八RB 乂#丄 τ尸；τ攻之本發明别樂中的酸式 孤包括有機酸及無機酸之鹽。適每 遇田的無機酸鹽包括鹽酸 126875.doc •22- 200831085 鹽、硫酸鹽、鹼金屬硫酸氫鹽（例如khso4)及類似鹽。適 當的有機酸鹽包括羧酸鹽及磺酸鹽，諸如烷基羧酸（例如 乙酸、丙酸、丁酸等）之鹽、氟燒基缓酸（例如三氟乙酸）之 鹽、芳基羧酸（苯曱酸）之鹽、烷基磺酸（例如乙磺酸）之 鹽、氟烷基磺酸（例如三氟甲磺酸）之鹽及芳基磺酸（例如苯 磺酸或甲苯磺酸）之鹽。 儘管不希望受任何特定理論所束縛，但咸信，實施例 PD2至PD7中所列之化合物係充當前藥，其中該化合物在 低PH值（例如PH = 1至3)下相對較穩定，但在生理性？11值 (例如大於約7之pH值）下將藉由水解或環化而轉化為其游 離驗，從而在活體内釋放活性物質。此反應係以鹽酸鹽例 示如下：

在pH 2 7下環 化或水解 kRi5 Η2+α·

R1 之 + 〇X)

HO HN—R16 Ο (若環化） （若水解） 本發明之其他實施例包括以下： U) —種醫藥組合物，其

化人物七甘— 3有效®之如上所定義之式I 化〇物或其丽樂或其醫藥 受之載劑。 上了接党之鹽及醫藥學上可接 (b) —種醫藥組合物，复 — 義之式ϊ化合物或其前藥：二：：將有效量之如上所定 學上可接受之載劑組合(:二樂、學上可接㈣^ ⑷⑷或⑻之醫藥組合物，=所製得之產物。 ，、進一步包含有效量之抗- 126875.doc -23 - 200831085 HIV劑，該抗-HIV劑係選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑 及抗感染劑組成之群。 (d) (c)之醫藥組合物，其中該抗-HIV劑為選自由以下各 者組成之群的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、不同於式I化 合物之HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合 抑制劑及HI V進入抑制劑。 (e) —種組合，其為：（i)如上所定義之式I化合物或其前 藥或其醫藥學上可接受之鹽及（ii)選自由HIV抗病毒劑、免 疫調節劑及抗感染劑組成之群的抗-HIV劑；其中化合物I 及抗-HIV劑各自係以使得該組合有效抑制HIV逆轉錄酶、 治療或預防HIV感染或治療、預防AIDS或延遲AIDS之發 作或進展的量使用。 (f) (e)之組合，其中該抗-HIV劑為選自由以下各者組成 之群的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、不同於式I化合物之 HI V逆轉錄酶抑制劑、HI V整合酶抑制劑、HI V融合抑制劑 及HI V進入抑制劑。 (g) —種抑制一有此需要之受檢者中之HIV逆轉錄酶的方 法，該方法包含將有效量之式I化合物或其前藥或其醫藥 學上可接受之鹽投與該受檢者。 (h) —種預防或治療一有此需要之受檢者之HIV(例如 HIV-1)感染的方法，該方法包含將有效量之式I化合物或 其前藥或其醫藥學上可接受之鹽投與該受檢者。 (i) (h)之方法，其中式I化合物係與有效量之至少一種選 自由以下額者組成之群之其他HIV抗病毒劑組合投藥： 126875.doc -24- 200831085 HIV蛋白酶抑制劑、聰 酶抑制劑、核苷卿逆轉錄酶非核逆轉錄 HIV進入抑制劑。 i^'HIV融合抑制劑及 ⑴一種預防、治療一有 有此需要之受檢者檢者之侧或延遲一 句入將右4旦 S之發作或進展的方法，該方法 之式1化合物或其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽投與該受檢者。 卡子上T接又 刚）之方法，其中該化合物係與有效量之至少-種選 自由以下各者组成之群的不同於式 毒劑組合投藥·· HIV|白醢k & ，、他mv柷病 蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑 非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑 一 h音HI V逆轉錄酶抑制劑、 HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑。 、、⑴；種抑制-有此需要之受檢者中之mv逆轉錄酶的方 法》亥方法包3將⑷、（b)、⑷或⑷之醫藥組合物或⑷或 ⑴之組合投與該受檢者。 ⑻-種預防或治療一有此需要之受檢者之㈣（例如 服A感染的方法’該方法包含將⑷、W、⑷或⑷之醫 藥組合物或（e)或（f)之組合投與該受檢者。 ⑷-種預防、治療-有此需要之受檢者之aids或延遲 一有此需要之受檢者之AIDS之發作或進展的方法，該方 法包含將（a)、⑻、⑷或（d)之醫藥組合物或⑷或⑴之組合 投與該受檢者。 本發明亦包括式I化合物或其前藥或其醫藥學上可接受 之鹽供以下之用途：⑴用於⑷治療（例如人體卜沙）醫藥、 126B75.doc -25- 200831085 (C)抑制HIV逆轉錄酶、（d)治療或預防HIV感染或（e)治療、 預防AIDS或延遲AIDS之發作或進展；（π)作為藥劑用於或 (111)供製備藥劑之用，該藥劑係用於：（a)治療（例如人 體）、（b)醫藥、（c)抑制HIV逆轉錄酶、（d)治療或預防HIV 感染或（e)治療、預防AIDS或延遲AIDS之發作或進展。在 該4用途中，本發明化合物視需要可與一或多種選自HIV 抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑的抗-HIV劑組合使用。 本發明之其他實施例包括以上（a)-(n)中所述之醫藥組合 物、組合及方法及前段中所述之用途⑴至（iii)(a)_ (e) ’其中，其中所用本發明化合物為上述實施例、類別或 子類中之一者之化合物。在所有該等實施例中，該化合物 視舄要可以前藥或醫藥學上可接受之鹽形式使用。 本發明之其他實施例包括前段中所述之醫藥組合物、組 合、方法及用途中之每一者，其中本文中所用本發明之化 合物或其鹽為大體純的。應瞭解，就包含式〗化合物或其 刚藥或其鹽及醫藥學上可接受之載劑及視需要一或多種賦 形劑的醫藥組合物而言，術語”大體純”係關於式合物或 其前藥或其鹽本身。 本發明之其他實施例包括以上（a)_(n)中所述之醫藥組合 物、組合及方法及以上⑴⑷七）至（iii)(aHe)中所述之用 途’其中所關注之HIV為HIV-1。因此，例如，在醫藥組 合物（d)中，式1化合物係以有效對抗HIV-1之量使用，且 抗-HIV劑為選自由以下各者組成之群的病毒劑： HW—1蛋白酶抑制劑、不同於式I化合物之HIV-1逆轉錄酶 126875.doc -26- 200831085 抑制劑、HIV-l整合酶抑制劑&HIV-1融合抑制劑。 如本文中所使用，術語”烷基”係指單價直鏈或支鏈飽和 脂族烴基，其具有特定範圍内之數量的碳原子。因此，例 如，”C,·6烷基"（或"Cl_C6烷基"）係指己基烷基及戊基烷基 異構體以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙 基及異丙基、乙基及甲基中之任意者。另外例如，，〜烷 基’’係指正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基 及異丙基、乙基及甲基。 術語"i素”（或"函基"）係指氟、氯、演及碘（或稱為敗 基、氯基、溴基及碘基）。 術語"c(〇)”係指幾基。術語"s(〇)2"及”s〇2"各自係指錯 醯基。 化學基團中位於斷開鍵之末端的星號("")表示該基圏中 與化合物之其餘部分之連接點。 術語”芳基”係指⑴苯基；（ii)9員或10員雙環稍合碳環系 二：中至少一個環為芳族環；及(iii)u員至14員三環稠 。厌％系統’其中至少—個環為芳族環。適當的芳基包括 2如苯基、蔡基、四氯蔡基(蔡滿基)、節基、葱基及第 2。就本發明而言，所關注之芳基之類別為苯基及蔡基。 特別關注之芳基為苯基。 :非在特定上下文中另有相反表述，否則本文中所述之 =及環系統中之任何者可在任何環原子（亦即任何碳 ::或任何雜原子)處與該化合物之其餘部分連接，1限 制條件為產生穩定化合物。 摆”限 126875.doc •27- 200831085 制條件為產生穩定化合物。 當任何變數（例如R A或R B )在任何組成中 描繪及描述本發明化合物之其他任何 —^ 1中或在 * AT 出現一次 八在母次出現時之定義與其在所有其他出現時之6羞’ 關。此外，取代基與/或變數之組人 疋義無 定化合物時才容許。 、…該等組合產生穩 =2相反表述，㈣容許缺取代基在環中 取代，其限制條件為該環上取代在化學上許產 生Is疋化合物。 產 可^選縣代基絲代基料’㈣某些本發明化合物 現互蜒異構現象，諸如酮-婦 物之所右万r…^二 吁反荑異構。該等化合 ^所有錢異構形細料獨存在❹混合物形式存 )白屬於本發明之範，。舉例而言，應瞭解， ☆ 7茅族社存在㈣（,取代基且_ : ^ 象可能存在的本發明化合物中，該取代基實際上 或部分以酿!形式存在。 此王邛 "穩定"化合物為可加以製備且分離之化合物，且該化人 之結構及特性在足以容許化合物為本文中所述之目的 (:如治療性或預防性投與受檢者）用的時期内保持基本不 可致使保持基本不變。本發明化合物限於由式工所 盍之穩定化合物。 〆 2於選擇取代基及取代基型式，所以某些本發明化合物 可具有不對稱中心且可以立體異構體之混合物形式存在或 以個別非對映體或對映體形式存在。該等化合物之所有異 126875.doc -28 - 200831085 本發明之方法涉及使用本發明化合物抑制HIV逆轉錄酶 (例如野生型HIV-1與/或其突變株）、預防或治療人類免疫 缺乏病毒（HIV)感染及預防、治療由此之病理學病狀（諸如 AIDS)或延遲由此之病理學病狀（諸如AIDS)之發作或進 展。預防AIDS、治療AIDS、延遲AIDS之發作或進展或治 療或預防HIV感染係定義為包括但不限於治療HIV感染之 寬範圍病狀：AIDS、ARC(AIDS相關複合症）（有症狀與無 症狀）及實際或潛在暴露於HIV。舉例而言，在懷疑經由諸 如輸血、體液交換、叮咬、意外針刺或手術期間暴露於患 者血液之方式過去暴露於HIV後，可使用本發明治療HIV 感染。另舉一例，本發明亦可經由投與有效量之化合物I 或其醫藥學上可接受之鹽而用於防止HIV自感染HIV之孕 婦傳播至其未出生之孩子或防止HI V自養育孩子（亦即母乳 餵養）之HIV感染女性傳播給孩子。 該等化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式投藥。術 語n醫藥學上可接受之鹽”係指具有親本化合物之有效性且 在生物學上或其他方面無不良效應（例如對其受者既無毒 亦無害）的鹽。適當的鹽包括酸加成鹽，其例如可藉由將 本發明化合物之溶液與醫藥學上可接受之酸（諸如鹽酸、 硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸）之溶液混合來形成。當 本發明所使用之化合物具有酸性部分（例如-COOH或酚基） 時，其適當的醫藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽（例如 鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）及與適當有機 配位基所形成之鹽，諸如季銨鹽。此外，在酸基團 126875.doc -29- 200831085 (-COOH)或醇基團存在之情況下，可使用醫藥學上可接受 之酯以改變化合物之溶解性或水解特徵。 與式I化合物相關之術語"投藥"及其變化形式（例如"投盈” 一種化合物）意謂向需要治療或預防的個體提供該化合物 或該化合物之前藥。當化合物或其前藥與一或多種其他活 性劑（例如適用於治療或預防HIV感染或AIDS之抗病毒劑） 組合提供時，”投藥"及其變化形式應各自理解為包括將該 化合物或前藥與其他藥劑在相同時間或在不同時間下提 供。當同時投與組合藥劑時，其可以單一組合物一起投 與，或其可分開投與。 如本文中所使用，術語"組合物"意欲涵蓋包含特定成份 之產物以及經由組合該等特定成份所直接或間接產生的任 何產物。 ”醫藥學上可接受，，意謂醫藥組合物中之成份必須彼此相 容且對其受者無害。 如本文中所使用之術語”受檢者”係指已成為治療、觀察 或實驗之目標的動物’較佳哺乳動物，最佳人類。 如本文中所使用之術语”有效量"意謂正由研究者、g大 醫、醫師或其他診治者尋求之誘發組織、系統、動物或人 類中之生物學或醫學反應的活性化合物量或藥劑之量。在 一實施例中，有效量為減緩所治療之疾病或病況之症狀的 n治療有效量π。在另一實施例中，有效量為預防所預防之 疾病或病況之症狀的π預防有效量"。該術語在本文中亦包 括足以抑制HIV逆轉錄酶（野生型及/或其突變株）且從而誘 126875.doc -30- 200831085 發所尋求之反應的活性介人 『生化合物之量（亦即”抑制有效量 當活性化合物（亦即活性点々·^、 r生成伤）以鹽形式投藥時，活性成份 之量係指該化合物之游離形式（亦即非鹽形式）。 在本發明之方法（亦即抑制HIV逆轉錄_、治療或預防 mv感染或治療、預防AIDS或延遲Ams之發作或進展） 中，式1化合物可視需要呈鹽/水合物或前藥形式利用可使 活性劑與該藥劑之作用部位接觸之任何方式投藥。其可藉 由可與藥物聯合使用之任何f知方式，以個別治療劑或^ 療劑之組合形式投藥。其可單獨投藥，但通常依據所選投 樂途徑及標準醫藥實務，與選定之醫藥載劑一起投藥。例 如：本發明化合物可含有有效量之化合物及習知醫藥學上 可接受之無毒載劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物之單位劑型 經口、非經腸（包括皮下注射、靜脈内注射、肌内注射、 胸骨内注射或輸注技術）、藉由吸入噴霧或經直腸投藥。 適於經口投藥之液體製劑（例如懸浮液、糖漿、酏劑及類 似物）可根據此項技術中已知之技術製備，且可使用任何 苇用’I貝，諸如水、乙二醇、油、醇及類似物。適於經口 投藥之固體製劑（例如散劑、丸劑、膠囊及錠劑）可根據此 項技術中已知之技術製備且可使用諸如澱粉、糖、高嶺 土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似物之固體賦形劑。非 經腸組合物可根據此項技術中已知之技術製備且通常使用 作為載劑之無菌水及視需要選用之其他成份，諸如助溶 劑。可注射溶液可根據此項技術中已知之方法製備，其中 5亥載劑包含生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有生理鹽水與 I26875.doc -31 - 200831085 葡萄糖之混合物的溶液。適用於製備供本發明使用的醫藥 組合物之方法及適用於該等組合物中之成份的進一步描述 係提供於 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，A. R. Gennaro 編，Mack Publishing Co·，1990 及 Remington - The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins，2005 中。 式I化合物可以單次劑量或以分次劑量依每公斤哺乳動 物（例如人類）體重每日0.001至1000毫克之劑量範圍經口投 藥。較佳劑量範圍為以單次劑量或分次劑量每公斤體重每 曰經口投與0.01至500毫克。另一較佳劑量範圍為以單次 劑量或分次劑量每公斤體重每日經口投與〇· i至1 毫克。 經口投藥之組合物可以含有1·0至5 00毫克活性成份，尤其 1 、 5 、 10 、 15 、 20 、 25 、 50 、 75 、 100 、 150 、 200 、 250 、 300、400及500毫克活性成份之錠劑或膠囊形式提供，以 便依症狀調整所治療之患者之劑量。用於任何特定患者之 特定劑量範圍及給藥頻率可不相同且視多種因素而定，該 等因素包括所用特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定 性及作用時間長短、年齡、體重、一般健康狀況、性別、 膳食、投藥方式及時間、排泄率、藥物組合、特定病況之 嚴重程度及接受治療之主體。 在一實施例中，式I化合物（諸如實例丨之化合物）可以含 有約40 mg至約900 mgm圍内之量的化合物的錠劑或膠囊 形式經口投與成人’其中該錠劑或膠囊每日投與一次或每 曰投與兩次。在另-實施例中，式I化合物(諸如實例i之化 126875.doc •32- 200831085 合物）可以含有約40 mg至約320 mg範圍内之量的化合物之 錠劑或膠囊形式經口投與成人，其中該錠劑或膠囊每曰投 與一次或每日投與兩次。 如上所述，本發明亦係關於將式I化合物與一或多種抗-HIV劑一起使用之用途。"抗-HIV劑”為直接或間接有效抑 ' 制HIV逆轉錄酶或為HIV複製或感染所需之其他酶、治療 - 或預防HIV感染及/或治療、預防AIDS或延遲AIDS之發作 或進展的任何藥劑。應瞭解抗-HIV劑有效治療、預防HIV • 感染或AIDS及/或自其或伴隨其所產生之疾病或病況或延 遲其發作或進展。舉例而言，本發明化合物可在暴露前及/ 或暴露後之時間有效地與有效量之一或多種選自HIV抗病 毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或適用於治療HI V感染或 AIDS之疫苗的抗-HIV劑（諸如WO 01/38332之表1中或WO 02/30930之表中所揭示之彼等藥劑）組合投藥。適於與本發 明化合物組合使用之HIV抗病毒劑包括例如如下表A中所 列之彼等藥劑：

•表A

名稱 類型 阿巴卡韋，ABC，Ziagen® nRTI 阿巴卡韋+拉米夫定(lamivudine)，Epzicom® nRTI 阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(zidovudine)， Trizivir® nRTI 安普那韋(amprenavir)，Agenerase® PI 安他沙那韋(atazanavir)，Reyataz® PI AZT，齊多夫定，疊氮胸皆(azidothymidine)， Retrovir ⑧ nRTI 卡普拉林(capravirine) nnRTI 地瑞納韋(daranavir)，Prezista® PI ddC，紮西他濱(zalcitabine)，二去氧胞哺咬核普 nRTI 126875.doc -33 - 200831085

(dideoxycytidine)，Hivid® ddl，去經肌苷(didanosine)，二去氧肉苷，Videx® nRTI ddl(腸衣），Videx EC® nRTI 地拉韋定，DLV，Rescriptor® nnRTI 希寧 ’ EFV，Sustiva®，Stocrin® nnRTI 希甯+恩曲他濱(emtricitabine)+泰諾福韋 DF(tenofovir DF) > Atripla® nnRTI + nRTI 恩曲他濱，FTC，Emtriva® nRTI 恩曲他濱+泰諾福韋DF，Truvada® nRTI 恩維寧(emvirine)，Coactinon® nnRTI 英 1 維他(enfUvirtide)，Fuzeon® FI 腸衣去羥肌苷，Videx EC® nRTI 伊特維寧(etravirine)，TMC-125 nnRTI PI 茚地那韋(indinavir)，Crixivan® PI 拉米夫定，3TC，Epivir® nRTI 拉米夫定+齊多夫定，Combivir® nRTI 洛匹那韋(lopinavir) PI 洛匹那韋+利托那韋(ritonavir)，Kaletra® PI 嗎拉維諾(maraviroc)，Selzentry® El 奈非那韋(nelfinavir)，Viracept® PI 奈韋拉平，NVP，Viramune® nnRTI PPL-100(亦稱為 ρ[-462)(ΑπΛιίΗ^ PI 拉特拉維(raltegravir)，MK-0518，Isentress™ Ini 利托那韋，Norvir® PI 沙奎那維(saquinavir)，Invirase®，Fortovase® PI 司他夫定(stavudine)，d4T，二去氫去氧胸苷 (didehydrodeoxythymidine) » Zerit® nRTI 泰諾福韋DF(DF=反丁烯二酸雙異丙醯氧基曱酯 (disoproxil fiimarate)) 5 TDF » Viread® nRTI 替拉那韋(tipranavir)，Aptivus® ΤΪ ' ~ EI =進入抑制劑；FI =融合抑制劑；Ini =整合酶抑制 劑；PI =蛋白酶抑制劑；nRTI =核苷逆轉錄酶抑制 劑；nnRTI =非核苷逆轉錄酶抑制劑。表中所列藥物 中之一些可以鹽形式使用，例如阿巴卡韋硫酸鹽、節 地那韋硫酸鹽、安他沙那韋硫酸鹽、奈非那韋甲續酸 鹽0 應瞭解，本發明化合物與抗-HIV劑之組合之範齊不限於 126875.doc -34- 200831085 表A中及/或上文引用之WO 01/38332及WO 02/30930之表 中所列之HIV抗病毒劑，但原則上包括與適用於治療或預 防AIDS之任何醫藥組合物之任何組合。HIV抗病毒劑及其 他藥劑在該等組合中通常以其習知劑量範圍及如此項技術 中所報導之方案使用，包括例如以下文獻中所述之劑量： Physicians’ Desk Reference， Thomson PDR， Thomson PDR，第 57版（2003)、第 58版（2004)、第 59版（2005)，及其 後續版本。本發明化合物在該等組合中之劑量範圍與上述 彼等劑量範圍相同。 縮寫包括以下·· ACN =乙腈；AIDS =後天免疫缺乏症候 群；BOC或Boc =第三丁氧基羰基；（BOC)20(或BOC20)= 碳酸二-第三丁酯；Bn-p-OMe =對曱氧基苄基；BrdUTP = 溴去氧尿苷三鱗酸；n-Bu =正丁基；t-Bu =第三丁基； CHAPS = 3-[(3-膽醯胺基丙基）-二甲基銨基]-1-丙烧-石黃酸 酯；DCE =1，2-二氯乙烷；DCM =二氯甲烷；DMAP =4-二 曱基胺基吡啶；DMF =二曱基甲醯胺；DMPU = 1，3-二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶，酮（或n，N，-二曱基伸丙基脲）； DMSO =二甲亞石風；dNTP =去氧核苦三石粦酸；DPPA =二苯 基磷醯基疊氮化物；EDC =1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳二醯亞胺；EGTA =乙二醇雙（2-胺基乙醚）-Ν,Ν,Ν'Ν，-四 乙酸；Et =乙基；EtOAc =乙酸乙酯；EtOH =乙醇；HOAT =1·羥基-7-氮雜苯幷三唑；HPLC =高效液相層析；HRMS =高解析度質譜；IPA =異丙醇；LAH =氫化鋰鋁；LC =液 相層析；LDA二異丙基醯胺鋰；LRMS =低解析度質譜； 126875.doc -35- 200831085 MCPBA =間氯過笨曱酸；Me〇H二甲醇；NBS =N-溴丁二 酿亞胺·’ ΝΜΡ 甲基吡咯啶酮；NMR =核磁共振；Ph = 苯基；PMB =對甲氧基苄基·，TEA =三乙胺·，TFA =三氟乙 酸；THF=四氫呋喃；T〇s=曱苯磺醯基。 本發明化合物可易於根據以下反應流程及實例或其修改 内容’利用易得起始物質、試劑及習知合成程序來製備。 在該等反應中，亦可能利用一般技術者本來已知但未詳細 述及的變化形式。此外，一般技術者根據以下反應流程及 實例易於瞭解本發明化合物之其他製備方法。除非另有說 明^ ’否則所有變數如上所定義。在流程中，r1為

τ2- τ， 流程A描繪適用於製備本發明化合物之一般方法，其中 使稠合雙環A-1與l-Boc-ΙΗ-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基亞甲基 溴化物A-2在鹼（例如鹼金屬碳酸鹽，諸如CsC〇〇存在下偶 合，且接著藉由用適當酸（例如TFA)處理偶合產物而將B〇c 保護基移除以得到A-3。 126875.doc 36- 200831085

流程A

起始基質A-1之代表性實例包括以下：

式A-la之基質可根據流程b來製備：

製備式A_1及A-2之反應物的代表性方法進一步描述於以 下實例中。 流程C描繪本發明之苯幷三唑基化合物之製備，其中2-胺基-硝基苯衍生物C-1上之硝基可經由催化氫化或在氯化 錫II之作用下還原為相應雙苯胺c_2。該雙苯胺可在重氮 化作用後環化為相應三唑C-3。可經由在鹼存在下與適當 親電子劑（諸如R6)(可能需要保護）反應來實現三唑之烷基 化反應，以得到C-4或C-6。 126875. doc •37- 200831085 流程c r1、o

R1、0

R6i化物 (例如，R6-Br 或 R6-CI)

流程D描繪本發明之苯幷対基化合物之製備，其中可 在羧酸銅(例如乙酸銅)存在下使芳基蝴酸D。與適當苯酚 偶合以得到芳基㈣_2,該芳基醚可經去質子化且酿化以 ❹]醛或㈣-3。該醛或8同可進一步與肼反應以得到相應 苯幷吡唑D-4(次末物）’其可用適當R6鹵化物（R0可能需要 保護）燒基化以得到本發明之化合物d-5。

流程D

126875.doc -38- 200831085 流程E描繪本發明化合物之另一製備路徑，1 T Zq 邊l D-2可經去質子化且用氯f酸甲酯中止以得到酯e“。用經 適當保護之胺（流程E中以PMB例示）親核性置換中之Z 可得到Ε·2，E.2可經由Curtius重排轉化為相應二胺e_3。 ^呆護（例如㈣處理PMB)之後，該二胺可轉化為多種雜 環’包括例如流程E中所示之三唑E_4。

流程E

流程F描繪本發明前藥之代表性製備，其中本發明之笨 幷一坐基化合物可在碳醯氯存在下用經保護之胺處 理以仔到醯化胺F-2，F-2接著可藉由用適當酸（例*HC1‘ TFA)處理加以保護以得到所$前藥μ。 126875.doc -39- 200831085

流程F O-t-Bu

R气 d N(R15)H2+C|- 在上述流程中所述之製備本發明化合物之方法中，各種 部分及取代基中之官能基（例如R6以及上述流程明確或隱 含提及之其他基團）在所用反應條件下及/或在所用試劑之 存在下可能具有敏感性或反應性。此敏感性/反應性會干 擾所要反應之進度而減少所要產物之產量，或甚至可能阻 礙其形成。因此，可能必需或需要保護任何有關分子上之 敏感性或反應性基團。保護作用可藉助於習知保護基達 成’诸如以下文獻中所述之彼等保護基：Protective

Groups in Organic Chemistry，J.F.W· McOmie編，Plenum Press，1973及 in T.W· Greene & P.G.M· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第 3 版，1999，及第2版，1991。保護基可使用此項技術已知 之方法在便利後續階段加以移除。或者，可在有關反應步 126875.doc -40- 200831085 驟之後將干擾基團引入分子内。 以下實例僅為說明本發明及其實施而提供。該等實例不 應理解為限制本發明之範_或精神。以下實例中提及，，室 溫”意謂約20°C至約25°C之溫度。 中間物1 1-(第三丁基）-3-(溴甲基）-1Η-吡唑幷[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯

中間物I係根據Henke等人’ J·c/zem. 1997，40 :第 2706頁中所述之程序製備。更特定而言： 步驟1 ·· 1-(2-氟u比咬-3-基）乙酮 將3.13 mL (3 0.90 mmol)新餾出之二異丙胺於1〇 m]L無水 THF中之溶液在氮氣下冷卻至·78。〇，用n-BuU於己烷中之 19·31 mL (30.90 mm〇i)L6 M溶液逐滴處理。將所得溶液 在-78°C下攪拌約20分鐘，且短時間（5_1{)分鐘）溫至 -40°C，接著再冷卻至-αχ；。添加後3〇分鐘，將3〇〇 g (3 0.90 mmol)之2-氟π比咬逐滴添加至反應物中。將所得溶 液在-78 C下攪拌30分鐘。用3.16 mL (30.90 mmol)

Weinreb醯胺（亦即N•曱氧基·N_甲基乙醯胺）於3〇社THF 中之溶液逐滴處理反應物。將所得溶液攪拌18小時，使浴 液緩慢蒸發且使反應溫度升至室溫。將反應物用5 i N HC1處理，且濃縮以移除大部分THF。將殘餘物用Et〇Ac 126875.doc -41 - 200831085 萃取兩次，且將合併之萃取物用1 N HCl、飽和NaHC03水 >谷液及鹽水洗滌，且用無水MgS〇4乾燥。過濾且濃縮濾 液件到橙色粗油狀物’將其豬由具有3:1己烧/EtOAc之 石夕膠急驟層析純化，得到l.io g橙色油狀之標題產物。1Η 丽化（CDC13) : δ 2.72(s，3Η)，7.33(m，1H)，8.34(m，1Η)， 8.41(m，1H) 〇 步驟2 : 3-甲基-iH-吡唑幷[3,4-b]吡啶（36_2)

將 1.10 g (7.91 mmol)l-(2-氟吡啶-3-基）乙酮於 5 mL 乙二 醇中之經攪拌溶液在氮氣下用265此（8.31 mmol)肼處 理。將此溶液在室溫下攪拌2小時且接著在l65〇c下加熱 1.5小時。將溶液冷卻至室溫，傾入ch2C12 (25 mL)中，且 用H2〇 (2x5 0 mL)萃取。將有機部分組合，乾燥（MgS〇4)， 過慮且在真空中濃縮以得到灰白色蓬鬆固體狀之標題產 物。H NMR (CDC13) : δ 2.61(s，3H)，7.14(m，1H)， 8.06(dd，1H)，8.58(dd，1H)，ll.l8(br s，1H)。 步驟3 · 3一甲基比唾幷[3,4-b]u比咬-i -甲酸第三丁酯

將 692 mg (5·20 mm〇l)3·甲基 _11|_吡唑幷[3,4-b]吡啶於 25 mL乙腈中之經攪拌溶液在氮氣下於冰浴中冷卻至，且 126875.doc -42- 200831085 用 635 mg (5.20 mmol) DMAP及 761 pL (5.46 mmol)三乙胺 處理接者使用加料漏斗逐滴添加1.36 g (6.24 mmol) (BOC)2〇於5 mL乙腈中之溶液。添加完成後，移除冰浴， 且將混合物在室溫下再攪拌1 8小時。在真空中移除溶劑， 且將殘餘物分溶於£|〇八0與112〇之間。將有機層分離，乾 燥（MgSCU)，過濾且在真空中濃縮為橙色油狀物。將此粗 、 物質藉由具有1:1乙酸乙酯/己烷之矽膠急驟層析加以純 化’得到透明油狀之標題產物。iH NMR (CDC13) : δ 鲁 1.74(s5 9H)5 2.60(s5 3H)5 7.29(m5 1H), 8.02(dd, 1H), 8.74(dd，1H) 〇 步驟4 : 1-(第三丁基）-3-(溴甲基）_1H-吼唑幷[3,4_b]II比 咬-1 -甲酸酯 將 934 mg (4.00 mmol)3-甲基-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-1- 甲酸第二丁酯於10 mL CCU中之經攪拌溶液加熱至回流， 且接著經 5 分鐘將 783 mg (4·40 mm〇i) NBS 及 97 mg (0.40 φ mm〇1)過氧化苯甲醯之混合物以固體形式逐份添加。將所 得溶液在回流下加熱5小時且接著冷卻至室溫。將反應混 合物經由矽藻土墊過濾以移除所沈澱之丁二醯亞胺，且將 滤液在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由具有1:2乙酸乙酯/己 • 烷之矽膠急驟層析純化，得到固體狀之標題產物。 NMR (CDC13): δ 1.76(s，9H)，4.78(s，2H)，7.35(q，1H)， 8.24(dd，1H)，8.77(dd，1H) 〇 中間物2 3-(氯甲基）->^，1-雙（4-甲氧基苄基）_111-0比唑幷[3,4_|}]0比啶- 126875.doc -43_ 200831085 6-胺

步驟1 : 6_氟小（4·甲氧基苄基）-1Η-吡唑幷[3,4帅比啶 3-甲酸第三丁酯

將KotBu (13.98 g，125 mm〇l)以使得溫度維持在5-1〇ό 之間的速率添加至6-氟-1H吡唑幷[3,4-b]吡啶_3-甲酸第三 丁酉旨（29.55 g，125 mmol)於THF (3〇〇 mL)中之溶液（於冰浴 中冷部）中，且接著添加4_甲氧基苄基溴（1821^，125 mmol)。將所得混合物於冰浴中攪拌〗小時且接著在室溫下 • 攪拌18小時。將所得懸浮液用飽和NH4C1水溶液（2〇〇 mL) 中止且接著用EtOAc (2x300 mL)萃取。將合併之有機萃取 物用鹽水洗滌，用MgSCU乾燥且在真空中移除溶劑。將所 知殘餘物經由矽膠（1〇〇〇 g)管柱1% EtOAc/己烷）純化以 得到標題化合物。LRMS (M+l )=3 80.1。 步驟2 : 1·(4-甲氧基苄基）-6_[(4_甲氧基苄基)胺基 °比峻幷[3,4-b]吡啶·3·甲酸第三丁酯 126875.doc -44- 200831085

將4-甲氧基节胺（2.80 mL，21 ·41 mmol)添加至 6-11-1-(4-甲氧基苄基）_1Η-ϋΛ吐幷[3,4-七]啦咬-3 -甲酸第三丁酯（2.55 g，7.14 mmol)於ΝΜΡ (3 0 mL)中之溶液中。接著將所得混 合物加熱至80°C歷時2小時，之後將混合物用水（200 mL) 稀釋且用EtOAc (2x200 mL)萃取。將合併之萃取物用水 (100 mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，於石夕膠（17 g)上吸 收且在真空中移除溶劑。將此固體經由矽膠（8() g)管柱（Ο-ΐΟΟ% EtOAc/CH2Cl2) 純化 以得到 標題化 合物。 LRMS (Μ+1)=474·0 〇 步驟3 :(丨气心甲氧基苄基）-6-[(心曱氧基苄基）胺基]_1Η· 吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基}曱醇

OCH mL ’ 6.98 mmol)添加 將UAIH4於THF中之2 Μ溶液（3.49 至1-(4-甲氧基节基）-6-[(4·甲氧基节基）胺基]_mn幷 g，5.58 mmol)於 30 mL 將所得混合物冷攪拌20 溫下擱置2·5小時。接著 [3,4-b]c比咬-3-甲酸第三丁酉旨（2.65 THF中之溶液（於冰浴中冷卻）中。 分鐘且接著溫至室溫且接著在室 126875.doc -45- 200831085 將混合物用THF (50 mL)稀釋，且接著依序用水（265 _)、 15〇/。NaOH (265 _)及水（795 μι)處理，且接著攪拌3〇分 鐘。將所得懸浮液經由矽藻土過濾，且將所得濾餅用thf (50 mL)沖洗。將合併之濾液預吸附於矽膠（15)上且在真空 中移除溶劑。將此固體經由矽膠（8〇 g)管柱（〇_2〇% MeOH/CH2Cl2)純化以得到標題化合物。以⑽ . (Μ+1)=404·9。 步驟4 : 3-(氯曱基）-N5l•雙（4_曱氧基苄基）_m_吼唑幷 Φ [3,4-b]吡啶-6-胺 將亞硫醯氣（538 pL，7.37 mmol)添加至{1-(4-甲氧基苄 基）-6_[(4-甲氧基节基）胺基]_1Η·σ比唑幷[3,4_b]ij比啶_3_基} 甲醇（1.49 g，3·68 mmol)於氯仿（15 mL)中之漿液（於冰浴 • 中冷卻）中。接著將所得混合物溫至室溫且在室溫下擱置 3 0分鐘。藉由LCMS監測是否完成來測定反應，由此將反 應混合物於冰浴中再冷卻，再用亞硫醯氯（丨〇〇 處理， _ 且接著在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應混合物傾入

NaHCCh水溶液中，萃取至chC13中，且在真空中移除溶 劑。將此殘餘物經由矽膠（12〇 g)管柱（0-60% EtOAc/CHCl3)純化，得到標題化合物。LR⑽ - (Μ+1)=422·9 ° 實例1 3-氣-5-{[5-氯-1-(1丑_咄唑幷[3,44]吡啶_3_基甲基吲 峻-4-基]氧基}苯甲腈 126875.doc •46- 200831085

步驟1 : 3 ->臭-5-氣本基2-氯-5-氣苯基鱗

將碳酸鉀（155 g，1.123 mol)添加至2-氯-5-氟苯酚（82.3 g，562 mmol)及 1-溴-3-氯-5-氟苯（124 g，590 mmol)於 NMP (200 mL)中之溶液中。接著將所得混合物加熱至 140°C且在140°C下維持30小時，之後將混合物傾入水 (1500 mL)中且用EtOAc (2500 + 1500 mL)萃取。將合併之 萃取物用水及鹽水洗滌。將此溶液經由旋轉蒸發器濃縮且 將殘餘物在135-190°C及在高真空下蒸餾以得到無色透明 液體狀之標題化合物。1H NMR (CDC13) δ 7.45 (dd， J = 9.0 及 4.5 hz)，7.28(dd，1H，J=1.7Hz)，7.26(s，1H)， 7.00(dd，lh，J=1.95Hz)，6.92(ddd，1H，J=l〇.5，7·6及 2.7Hz)， 6.89(dd，1H，J=1.95Hz)。 步驟2 · 2-(3 ->臭-5-氣苯乳基）-3 -氯-6-氣苯曱酸

經10分鐘將己烷/THF/乙基苯（174 mL，313 mmol)中之 1·8 Μ二異丙基醯胺鋰添加至3-溴-5-氯苯基2-氯-5-氣笨基 醚（100 g，298 mmol)於THF (3 00 mL)中之溶液（經由乾冰/ 126875.doc -47- 200831085 丙酮浴冷卻至-78°C)中。將所得混合物攪拌20分鐘且接著 用DMF (46.1 mL，595 mmol)處理。接著將經DMF處理之 混合物自冷卻浴中移除，且溫至室溫，且接著在室溫下擱 置1小時。接著將反應混合物用水（1〇〇〇 mL)中止且用 EtOAc (3x500 mL)萃取。將合併之萃取物用水（5〇〇 mL)洗 滌，經MgSCU乾燥，且在真空中濃縮。將此殘餘物經由矽 膠管柱（0-40¾ CHzCl2/己烷）純化以得到標題產物。lRMS (M-18 + 1) =346.7 〇 步驟3 · 4-(3-溴-5-氯苯氧基）-5-氯·1Η-σ弓卜坐

將水合肼（3 1 mL，639 mmol)添加至2-(3 -漠-5 -氣苯氧 基）_3-氯-6-氟苯甲齡（77.5g，213 mmol)於乙醇（120 mL)中 之懸浮液中。接著將所得混合物在回流下加熱4天，之後 將混合物冷卻至室溫，用水（1 〇〇 mL)稀釋且將所得固體過 濾。將固體吸收於矽膠（300 g)上且經由矽膠（150〇 g)管柱 (0-40% EtOAc/CH2Cl2)純化，得到白色固體狀之標題產 物。LRMS (Μ+1)=358·8。 步驟4 : 氯_5_[(5-氯-1Η·,嗤冬基）氧基]苯甲腈

NC c/ 將肆[二苯膦]把（38.7 g，33.5 mmol)添加至4-(3U-氣 126875.doc -48- 200831085 本氧基）-5 -氯-1Η·吲峻（40 g ’ 112 min〇l)及氰化辞（15.74 g，134 mmol)於DMF (400 mL)中之懸浮液中且加熱至9〇〇c 歷時1小時。之後，將反應物冷卻至室溫且分溶於飽和 NH4C1 水溶液（500 mL)、水（500 mL)與 EtOAc (2x1000 mL) 之間。將合併之萃取物經由MgS〇4乾燥，吸收於矽膠（2〇〇 g)上且在真空中移除溶劑。將此固體經由矽膠（1〇〇〇 “管 柱（0-10% EtOAc/CHAl2)純化以得到白色固體狀之標題化 合物。LRMS (Μ+1)=303·9。 步驟5 · 3 -氣-5-{[5_氯_1_(1Η-。比嗤幷[3,4-b]σ比。定-3-基甲 基唑-4-基]氧基}苯甲腈 在〇°C下將碳酸铯（51.4 g，158 mmol)添加至3-氯·5-[(5-氣-1Η-吲唑_心基）氧基]苯曱腈（24 g，79 mmol)及3-(溴甲 基）-1Η-吡唑幷[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯（=中間物i ; 24.63 g，79 mmol)於DMF (150 mL)中之懸浮液中。將所得 混合物溫至室溫且接著在室溫下攪拌2小時，之後將混合 物分 >谷於水（1000 mL)與EtOAc (1000 mL)之間。將有機萃 取物用水（1000 mL)洗滌且接著用鹽水（2〇〇 mL)洗滌，經 MgSCU乾燥’且在真空中移除溶劑。將此殘餘物經由矽膠 (500 g)管柱（0-1 〇%乙腈/ch^2)純化以得到標題化合物之 經Boc保護之形式。將此物質溶於叮八（5〇 mL)中且在室溫 下靜置10分鐘，之後在真空中移除溶劑。接著將所得固體 預吸收於矽膠（50 g)上且經由矽膠（33〇 g)管柱（1〇_3〇%乙腈/ CKbCh)純化以得到白色固體狀之標題化合物。 H NMR (DMSO-d6) ： δ 13.65 (s5 1H)? 8.49 (d5 /=4.6Hz? 126875.doc -49- 200831085 1Η)，7·91 (d，《7=8·3Ηζ，1Η)5 7·89 (s，1H)，7.82 (d，J = 8·8Ηζ，1H)，7.62 (d，J= 8·6Ηζ，1H)，7·47 (m，1H)，7.39 (m， 1H)，7·13 (dd，J = 7·7 and 4·6Ηζ，1H)，6·05 (s，2H) ppm。 LRMS (M+l)= 434·7 〇

實例1A 3_氯-5·{[5-氯吡唑幷[3,4_b]吡啶-3_基甲基）_1H•吲 峻-4-基]氧基}苯甲腈之替代製備 步驟1 : 3_溴-5-氯苯基2-氯_5-氟苯基醚 將1^2(：03(11.410 1^;82.56 莫耳；3.00當量）、麗80 (40 L)及 1-溴 _3_ 氯-5-氟苯（5.82 kg，27·79 莫耳；i.oo 當量） 饋入圓底燒瓶（100 L)中。使用表面下氮氣流將所得白色漿 液除氣10分鐘，之後經由滴液漏斗添加2_氯_5_氟苯酚（1.2 kg)。接著將反應混合物加熱至15〇。〇，且經7小時以約〇 5_ 〇·6 kg批量分批添加第二份2_氯-5_氟苯酚（4·56 kg)。接著 將混合物在150°C下陳化12小時，且冷卻至室溫。將混合 物之約一半轉移至裝有水（30 L)之萃取器（1〇〇 L)中，用庚 烷（45 L)萃取，且接著用水（18 L)洗滌。將混合物之另一半 以同樣方式處理。將合併之有機層經由二氧化石夕墊（22 kg) 過濾’用庚烷（50 L)洗滌，且在50°C-60°C之浴温下經由旋 轉蒸發器濃縮，得到無色透明黏性油狀物，其冷卻至室溫 後固化。 v驟2 · 2-(3-溴-5-氯苯氧基）-3-氣-6_氟苯甲駿 將一異丙胺（1.336 kg，13.20莫耳；1.2當量）及THF (25 )饋入圓底燒瓶中，且將混合物於乾冰/丙酮浴中冷卻 126875.doc -50- 200831085 至-16°C。經25分鐘添加正丁基鋰（2.5 Μ ; 12·65莫耳； 1· 17當量）於己烷中之溶液，同時使溫度維持在以下； 之後將混合物陳化20分鐘且接著冷卻至-701：以下。接著 經35分鐘添加THF (4 L)中之3-溴-5-氣苯基2-氯-5-氟苯基 _(3·63 8 kg ; 10.8莫耳；ι·〇當量）。將反應混合物維持在-60°C以下且陳化1.5小時，之後經15分鐘添加DMF (3.683 kg，50.4莫耳，1.2 eq.)。將混合物進一步陳化5〇分鐘後， 將反應混合物溫至-20°C且用水（5 L)中止。接著將混合物 溫至15°C，轉移至裝有水（20 L)之萃取器（1〇〇 l)中，且用 EtOAc (28 L)%取。將有機層用水（22 L)、1 N HC1 (25 L) 及鹽水（18 L)洗滌，且接著濃縮至15 l。將庚烷（25 L)添加 至濃縮物中’且將所得溶液加熱至6〇°C，且接著濃縮至1 8 L，同時將其冷卻至llt：。將暗黃色懸浮液過濾且用庚烷 (5 L)洗滌，且乾燥隔夜以得到固體狀之標題產物。 步驟3 : 4-(3-溴-5-氯苯氧基）-5-氣-1H-吲唑 將2-(3-溴·5-氣笨氧基）-3-氯-6-氟苯甲醛（4.5 kg; 12.36 莫耳，1·0 eq·)於DMSO (18 L)中之懸浮液除氣，之後經2〇 分鐘在室溫下添加單水合肼（6.192 kg; 123.7莫耳；1〇·〇 eq.)。將反應溶液再次除氣，在室溫下攪拌15分鐘，加熱 至73°C，且接著陳化16小時。將混合物冷卻至室溫後，添 加異丙醇（15 L)，且接著添加水（40 L)，且將所得混合物冷 卻至室溫’在壓力下過濾，且用異丙醇：水（1:2 ; 1〇 L)、 水（12 L)及庚烷（12 L)洗滌。在30t：-35°C下，在真空下乾 燥四天之後’獲得固體狀之標題產物。 126875.doc -51- 200831085 步驟4 . 氯-5](5·氯弓卜坐-4-基）氧基]苯甲腈 一在室溫下將_54 g ; 〇·964莫耳；〇l〇 eq)添加至辞（粒 控 < 10 微米；192 g ; 2.940 莫耳；0·30 叫）於〇· (1〇 L)中 之水液中。接著將所得混合物快速授拌3G分鐘，同時在室 溫下添加4-(3-漠_5·氣苯氧基）_5_氯-m_吲唑（3.5〇8 ^ ; 9.798 莫耳；L00 eq·)、氰化鋅（69〇 g ; 5·879莫耳；〇 ⑼ eq·)、三苯膦（308 g; 莫耳；〇12叫·）、乙酸把㈨

g ; 0.294莫耳；0·03邮及⑽卩〇1 L)。接著使用表面下氮 氣流將反應混合物除氣15分鐘，加熱至85€>(：，且接著陳化 4·5小％。接著將反應混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。接 著將反應混合物用THF (18 L)稀釋且加熱至5(rc，之後添 加 EDTA.3Na (0·5 Μ，20 L)，且將混合物在 5(rc_6(rc 下陳 化1小％。接著將混合物經由s〇lka fl〇c(纖維素粉）過濾且 用THF(20 L)洗滌，且將渡液轉移至裝有鹽水〇5 L)之萃取 器（100 L)中且分離。將水層用Et〇Ac (15 L)萃取且將合 併之有機層用第二份EDTA.3Na (〇·5 M，2〇 L)洗滌，接著 用水（20 L)洗滌，且接著用鹽水（1 5 L)洗滌。將溶液用活性 炭（Darko KB)處理，經由solka fl〇c過濾，濃縮為小於1〇 [ 之漿液，轉換為曱苯溶液（6 L)，濃縮至一半體積，加熱至 40°C，添加庚烷（6 L)，且冷卻至25°c以下。將所得漿液過 ;慮’再用曱本：庚烧（1:3 ; 4 L)、庚烧（4 L)洗務，且乾燥以 得到固體狀之標題產物。 步驟5 : 3·氯_5_{[5-氯-1-(1-第三丁氧基羰基-1Η-ϋ比唑幷 [3,4-b：h比啶-3-基曱基）·1Η-吲唑-4-基]氧基}苯甲腈 126875.doc • 52 · 200831085

一在虱孔下’將裝配有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗之 4’貝圓底U(75 L)置於蒸汽浴中。將3备5俗氯仙』引 坐4基）氧基]苯甲腈（2 〇7 kg ; 612莫耳；ι 〇當量）、卜（第 -丁基）-3·(漢甲基）仙“比唑幷[3,4钟比啶小甲酸酯（2肩 g 7·95莫耳’ l30當量）饋入燒瓶中，繼之添加DMF ⑴·2 L)。用冰水將混合物冷卻至3·Γ<：，之後經30分鐘添 (·46 L，9.79莫耳；ι ·6〇當量），同時使内部溫度 維持在約2Γ(：以下。接著將反應混合物冷卻至代且在彼 μ度下陳化，直至藉由HpLc所測定吲唑已完全轉化為 止。接著添加MTBE (10 L)、AcOEt (5 L)、H20 (1〇 L)， 且將此a物轉移至萃取器（丨〇〇 L)中。將燒瓶用(U L)、Et〇Ac (1·2 L)及H20 (1_2 L)沖洗，將沖洗物攪拌1〇分 鐘，且接著使其沈澱。將水層分離，且將有機層脫離。將 水層轉移至萃取器中，之後添加ΜΤΒΕ (7·4 L)及Et〇Ac(3.7 L)，且將混合物攪拌1〇分鐘，且接著使其沈澱。將水層除 去。將第一有機層轉移至萃取器中，且用MTBE:Et〇Ae (2:1 ’ 1.5 L)沖洗轉筒。將水（丨1;2 L)添加至萃取器中，且 將混合物攪拌1〇分鐘，接著使其沈澱。將水層除去，將有 機層脫離，且用AcOEt (1 Lx2)沖洗萃取器。將合併之有機 層在30°C -35°C之浴溫下用旋轉蒸發器在真空中濃縮為 4.775 kg(含溶劑）。濃縮物接著使用庚烧_Et〇H經由石夕膠管 柱（40 kg)分離。使用分批濃縮器將所要溶離份於圓底燒瓶 (75 L)中濃縮為約15 [。將EtOAc (4 L)添加至濃縮物中且 將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將所得結晶漿液加熱至 126875.doc •53· 200831085 45。〇 ’在45。〇下攪拌40分鐘且接著使其冷卻至室溫。接著 使用過濾罐過濾分離晶體，用Et〇Ac_庚烷(i:2; 6 L)沖洗 所得濕濾、餅’且接著用氮氣流乾燥，得到晶體狀之所要標 題產物。 步驟6 : 3ϋ{[5-氯坐幷[3,44],比咬_3•基甲 基）-1Η-吲唑-4-基]氧基}苯甲腈 將3·氯_5-{[5_氯-1·(1_第三丁氧基幾基·1Η_σ比唑幷[3,4_b] 吼啶-3-基甲基）-1Η-吲唑基]氧基}苯甲腈（1·338 kg ; 2·499莫耳；l〇當量）饋入裝配有熱電偶之夾套式反應容器 (30 L)中，且接著將Dmf (1〇·7 L)及ΙΡΑ (2·68 L)饋入。接 著將濃HC1 (2.68 L)饋入該容器中，饋入期間使内部溫度 由16C上升至44°C。接著將混合物加熱至6〇〇c。在6〇〇c下 1小時後，懸浮液變為透明溶液。如藉由HPLc所測定， 1.75小時後轉化反應完成，此時將反應混合物在55它_6〇它 下經由管線内過濾器轉移至4頸圓底燒瓶（75 L)中。用ΙρΑ (2 Lx2)沖洗反應容器，且將沖洗物經由管線内過濾器轉移 至燒瓶内。接著將所過濾之水（丨6 l)經由加料漏斗添加至 混合物中’同時使溫度維持在55^·6〇1下，此期間標題 產物開始結晶。水添加完之後，將混合物在55〇c下攪拌4〇 分鐘’接著、冷卻至室溫，且用過濾罐過濾。用所過濾之 IPA:水（3:7，1〇 L)沖洗濕濾餅，且接著用所過濾之水（7 Lx6)沖洗’且接著在真空烘箱中，在4(rc下乾燥2天，得 到標題產物。 實例2 126875.doc -54- 200831085 3-{[5 -氯-4-(3·氯-5-氰基苯氧基）-1Η-吲嗅小基]甲基卜iH-σ比唑幷[3,4-b]吼啶-6-氯化銨（替代名稱：3-({l-[(6-胺基· 1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基）甲基]-5-氯-1H·吲唑-4-基}氧 基）-5 -氯苯甲腈鹽酸鹽）

步驟1 : 3_氯-5_{[5_氯-1-({1-(4•曱氧基苄基）-6-[(4-甲氧 基苄基）胺基]-1H-吼唾幷[3,4_b] °比咬-3-基}曱基）-ΐΗ-σ弓卜坐-4 -基]氧基}苯甲腈

將3·氯_5_[(5 -氯-1Η-吲唑基）氧基]苯甲腈（0.677 g，

2·225 mmol)及第三 丁醇鋰（0178 g，2 225 mmol)溶於 DMF (5 mL)中且攪拌5分鐘。在〇°C下將氯甲基甲 氧基节基）-1Η-口比唑幷[3,4-b]吡啶-6-胺（中間物2 ; 0.896 g ’ 2.119 mmol)作為於DMF (5 mL)中之溶液添加至此混合 物中。接著將混合物温至室溫隔夜，之後添加氣化銨水溶 液（20 mL)且用乙酸乙酯（2x5〇 mL)萃取混合物。將合併之 有機溶離份用水（5x50 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。將所得殘餘物用二氯甲烷中之〇0/。乙酸 乙酯之梯度溶離、進行自動化矽膠層析，得到標題產物。 LRMS (M+1) = 691.8 〇 126875.doc -55- 200831085 步驟2 : 3-({卜[(6·胺基-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶_3_基）甲 基]-5-氯-1H-吲唑-4-基}氧基）-5-氣苯甲腈

將3-氯-5-{[5-氯-1-({1_(4-甲氧基苄基）-6-[(4_甲氧基节 基）胺基]-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基}甲基）-1Η-，唾_4_基] 氧基}苯甲腈（0.848 g，1_228 mmol)溶於 TFA (1〇 mL)中且 置於7 5 °C之油浴中。2 · 5小時後，將反應混合物冷卻至室 溫且在減壓下濃縮。將所得殘餘物懸浮於氯仿及乙酸乙酉旨 混合物（4:1，200 mL)中，且添加碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)。接著添加乙酸乙酯直至兩相皆變為溶液。將有機相 分離且將水相用氣仿（2x100 mL)洗滌。將合併之有機溶離 份經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用 氣仿中之0·10%甲醇之梯度溶離、進行自動化矽膠層析， 得到標題產物。NMR (DMSO-d6) : δ 12.60 7>86

(s，1H)，7.81-7.78 (m，1H)，7·73 (d，9·〇 Ηζ，1Η)5 7·58 (d，9·〇 Hz，1H)，7·49-7·47 (m，1H)，7.38-7.34 (m，2H)， 6.30 (s，2H)，6.21 (d，J = 8·8 Hz，1H)，5.82 (s，2H)。LRMS (M+l) = 449 7 0 步驟3 : 3-{[5-氣-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）_1H_吲唑-丨·基] 甲基}·1Η-吡唑幷[3,4_b]吡啶_6氣化銨 126875.doc -56- 200831085 將1 N HC1 (2.079 mL，2.079 mmol)添加至 3-({l-[(6-胺 基-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基）甲基]-5-氯-ΙΗ-吲唑-4-基} 氧基）-5-氯苯甲腈（0.936 g，2·079 mmol)於氯仿（300 mL)中 之20%甲醇中之溶液中，且接著將所得混合物在減壓下濃 縮。將所得白色糊狀物用乙腈（1〇〇 mL)稀釋且在真空中蒸 發溶劑。將稀釋-蒸發再重複兩次，共三次。將所得殘餘 物在真空下置放隔夜以得到產物。iH NMR (DMSO-d6) : δ

7·91 (s，1Η)，7·81 (s，3Η)，7·68-7·60 (m, 2Η)，7·48 (s，1Η)， 7.37 (s，1H)，6.50-6.30 (m，2H)，6.00-5.86 (m，2H)。HRMS (M+l) = 450.06。 實例3 3 -氯-5-{[5 -氯-1-(1H- 口比唑幷[3,4_b]吡咬 基甲基）_ih-1，2,3-苯幷三唑-4-基]氧基}苯甲腈

步驟1 : 1·(4-甲氧基苄基）·1Η·1，2,3-苯幷三嗤-4_醇

在室溫下將4-曱氧基-苄基溴化物（2 976 g，14.80 mmol) 添加至4-羥基-苯幷三唑（2.0 g，14.80 mmol)及碳酸鉋 (9.645 g，29.6 mmol)於DMF (30 mL)中之經攪拌懸浮液 中’且將反應混合物擾拌1小時。接著添加氯化銨水溶液 126875.doc -57- 200831085

(30 mL)以中止反應，且接著用乙酸乙酯（2x100 mL)萃取混 合物。將有機溶離份組合且在減壓下濃縮。使所得殘餘物 進行逆相層析（5-95% MeCN/H20，0·1% TFA)。將產物溶 離份組合且用二氯甲烷（2x100 mL)萃取。將合併之萃取物 經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題產物。lH NMR (DMSO d6) δ 10.67 (s，1，H)，7.29-7.27 (m，3H) 7.15(d，J=8.3 Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，6.63(d，J=7.6 Hz 1H)，5.80(s，2H)，3.71(s，3H)。

步驟2 : 5-氯-1-(4-甲氧基苄基）-1Η-1，2,3-苯幷三。坐_4_醇

OH

將 1 N NaOH (3.85 mL，3.85 mmol)添加至 〇°c 下之 ι_(4_ 甲氧基苄基）-1Η-1，2,3-苯幷三口坐-4-醇（0.984 g，3.85 於THF (15 mL)中之經攪拌溶液中。接著將所得混合物攪 拌數分鐘，之後將N-氣-丁二醯亞胺（0.515 g，3.85 mmol> 以一份添加。在0°C下5分鐘後，將經攪拌之反應混合物用 氯化錄水溶液（25 mL)中止，且用二氣甲烷（2xl〇〇 mL)萃 取。將合併之萃取物在減壓下濃縮。使所得殘餘物進行逆 相層析（5-95% MeCN/H20，0.1% TFA)。將產物溶離份組 合且用二氯甲烷（2x100 mL)萃取。將合併之萃取物經 MgSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題產物。4 NMR (DMSO d6) δ 11.61(s5 IH), 7.44(d, J=8.5Hz, 1H)5 7.3〇 126875.doc -58 - 200831085 (d，J=8.5Hz，2H)，7·23 (d，J=8.6Hz，1H)，6.90(d, J=8.8Hz， 2H)，5.84(s，2H)，3.71(s，3H)。 步驟3 : 3_氯氣_1_(4-曱氧基苄基）苯幷 三嗅-4-基]氧基}苯甲腈

將5-氯-1_(4-曱氧基苄基）_111-1，2,3-苯幷三唑-4-醇（0.05 0 g，0.173 mmol)、3-氟-5-氯-苯甲腈（〇.〇 81 g，0.518 mmol) 及碳酸铯（0.068 g，0.207 mmol)於 ΝΜΡ (1·5 mL)中之經擾 拌懸浮液在140°C下加熱72小時。接著將反應混合物用氣 化銨水溶液（25 mL)中止且用二氯甲烷（2 xi 〇〇 mL)萃取。將 合併之萃取物在減壓下濃縮。使所得殘餘物進行逆相層析 (5-95% MeCN/H20，0.1% TFA)。將產物溶離份組合且用 二氯甲烷（2x100 mL)萃取。將合併之萃取物經MgS04乾 燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題產物。NMR (DMSO d6) δ 7.90-7.88(m，1H)，7.80(s，1H)，7·79·7·75(ιη， 1H)，7·60-7·55(πι，2H)，7.40-7.35(d，J=6.9Hz，2H), 6·95· 6·88 (m，2H)，5.80(s，2H)，3.71(s，3H)。 步驟4 · 3 -氯-5-[(5-氯-1 Η-1，2,3-苯幷三α坐-4-基）氧基]苯 甲腈 126875.doc -59- 200831085

CN

A Η 將3-氯-5-{[5-氯-1-(4-曱氧基苄基）_11^1，2,3-苯幷三唑_ 4 基]氧基}本甲腈（〇 0097 g，0 023 mmol)溶於TFA (2 mL) 中且在75 C下加熱2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫 且接著在減壓下濃縮。將所得殘餘物用己烷中之〇_25%乙

酸乙酯溶離、進行自動化矽膠層析，得到標題產物。 LRMS (M+1) = 304.8 ° 步驟5 : 氯-4-(3-氣·5-氰基苯氧苯幷 二唑-1-基]曱基}-1Η-吡唑幷[3,4-b]咄啶-1-甲酸第三丁酯

NC

在至溫下將3-(溴曱基）-1Η-吡唑幷[3,4-b]吡啶-1-甲酸第 一 丁酉曰（=中間物 1 ; 0.0068 g，〇·〇22 mmol)以於 DMF (0.5 mL)中之溶液形式添加至懸浮於dmf (1 mL)中之3 -氯- 5_ [(5-氯-111-1，2,3-苯幷三唑-4-基）氧基]苯曱腈（〇〇〇6§， 〇·〇20 mm〇i)及碳酸鉋（0·0077 g，〇〇24 mm〇1)中。在室溫 下攪拌1小時後，將反應混合物用氯化銨水溶液（2 mL)中 止’且將所中止之混合物用乙酸乙酯（2χ1〇 mL)萃取。將 合併之有機溶離份用水（3x10 mL)洗滌，經]vfgS04乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用己烧中之25_5〇0/〇乙 126875.doc -60- 200831085 酸乙酯之梯度溶離、進行自動化秒膠層析，得到標題產 物。LRMS (M+1)二 435.7。 步驟6 · 3-氯-5-{[5-氯-1-(111-吼嗤幷[354-1)]〇比唆-3_基甲 基）-111-1，2,3-苯幷三唑_4-基]氧基}苯甲腈 在室溫下將3-{[5-氯- 4_(3-氯-5-氰基苯氧基）_ΐΗ·ι，2 3-苯 幷三峻-1-基]甲基}-1Η-°比峻幷[3,4-b]吼咬-1-曱酸第三丁醋 - (0.001 g，1.86 μπιοί)溶於 TFA (2 mL)中。5分鐘後，在真 空中蒸發溶劑以得到標題產物。 • !Π NMR (CDC13) ： δ 8.52-8.46 (m, 1H)3 8,35 (d? J = 4.15

Hz，1H)，7.59 (d，/ = 8.79 Hz，1H)，7.57 (d，J = 8·78 Hz， 1H)，7.36 (s，1H)，7.33-7.27 (m，1H)，6·98 (s，1H)，6.25 (s， 2H)。HRMS (M+l) = 436.05。

實例3A 3 -氣-5-{[5-氯口比 口坐幷[3,4-b]吼。定·3_ 基甲基）_ih_ 1，2,3·苯幷三唑-4-基]氧基}苯甲腈之替代製備 步驟1 : 2-(3·溴-5-氯苯氧基）-1-氯-3-硝基苯 將2,3-二氣硝基苯（764 mg，3·99 mm〇l)、3-溴-5-氯苯紛 (1·65 g，7·98 mmol)及碳酸鉀（661 mg，4·79 mmol)懸浮於 ' NMP (5 mL)中且置於120°C之油浴中。2小時後，將反應物 - 冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液（10 mL)且用乙酸乙 酯（2x50 mL)萃取混合物。將合併之有機溶離份用稀鹽水 (4x50 mL)洗務，乾燥（MgS〇4)’過濾，且在減屢下蒸發溶 劑。將殘餘物用0-100% C^Cb/己烷溶離、藉由自動化矽 膠（80 g)管柱層析加以純化，得到標題化合物。lH nmr 126875.doc -61 - 200831085 (CD3CN) δ 8.02 (dd5 J-8.3Hz? J=1.5 Hz5 1H)? 7.88 (dd, J 8.2Hz3, J-1.6Hz5 1H)5 7.52 (dd? J-8.2Hz? J=8,3Hz? 1H)5 7.38(m，1H)，7.〇7(m，1H)，6 97 (m，iH)。 步驟2 · 3_(3ϋ氯苯氧基）-4-氣_2•确基苯胺 將1，1，1-二甲基肼鑌破化物（139 mg，0.689 mm〇1)添加至懸浮於0卿（3 mL)中之氯化銅⑴（5·45 mg， 〇.055匪〇1)及第三丁醇卸（247 mg，2·2〇4匪〇1)中。將此 混合物攪拌數分鐘，此時將混合物冷卻至-40。。，且將2- (3 /臭5氯笨氧基肖基苯⑽〇 ，〇·551 於DMF (1 mL)中之溶液形式逐滴添加。將反應物在-4(rc 下維持15分鐘且接著在_40°C下用飽和氯化銨水溶液（10 mL)中止。添加水（丨〇 mL)且將混合物溫至室溫。用乙酸乙 酉曰(2X50 mL)萃取混合物。將合併之有機溶離份用水（3χ5〇 mL)l務’乾無（MgS〇4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。將 所得殘餘物用〇-25% Et〇Ac/己烷溶離、藉由自動化矽膠 (40 g)官柱層析加以純化，得到標題產物。LRMS (Μ+ι)= 378.7 〇 步驟3 : 3-(3-溴巧_氯苯氧基）_4•氯苯4,2_二胺 將3-(3-溴-5-氯苯氧基）_4_氯-2·硝基苯胺（5.7 g，15 mmol)及一水合氯化鍚（n)(i7 g，75 mmol)懸浮於MeOH (100 mL)中且在回流冷凝器及a下加熱至75。〇。1〇小時 後’將反應物冷卻至室溫。將反應物在減壓下濃縮，用乙 酸乙醋（150 mL)稀釋，且在強力攪拌下添加1〇%碳酸鈉水 ’谷液（250 mL)直至pH值為1〇。將混合物經由石夕藻土過濾。 126875.doc -62· 200831085 將所得二相濾液分離且再用乙酸乙酯（150 mL)萃取水相。 將合併之有機溶離份乾燥（MgS04)，過濾，且在減壓下蒸 發溶劑以得到標題產物。LRMS (M+1) = 348.7。 步驟4 · 4-(3 -溪-5-氣本乳基）-5 -氣-1Η·1，2,3 -苯幷三〇坐 將乙酸（25 mL)中之3-(3-溴-5-氯苯氧基）·4-氯苯-1，2·二 胺（4.97 g，14.3 mmol)在Ν2下冷卻至15°C，且逐滴添加水 (3 9.3 mL)中之亞硝酸鈉（1·08 g，15·7 mmol)。1·5小時後， 將反應物用EtOAc (300 mL)稀釋，且將有機相分離且用水 (3x100 mL)洗滌。接著將有機相乾燥（MgS04)，過濾，濃 縮以得到標題產物。LRMS (M+1) = 359.7。 步驟5 · 3-氯-5-[(5·氣-1H_1，2,3-苯幷三峻-4-基）氧基]苯 曱腈 將4-(3-溴-5-氯苯氧基）-5-氯-111-1，2,3-苯幷三嗤（5.〇8， 14 mmol)、肆[三苯膦]把（0)(4.83 g，4.83 mmol)及氰化鋅 (1.96 g，16.7 mmol)在N2下懸浮於無水DMF (50 mL)中且 置於90 C之油浴中。2.5小時後，將反應物冷卻至室溫。 將混合物用EtOAc (300 mL)稀釋且用水（4xi〇〇 mL)洗滌， 乾燥（MgSCU)，過濾且經由矽膠（20 g)濃縮。將此物用〇· 30% EtOAc/己烷溶離、藉由自動化矽膠（12〇 g)管柱層析加 以純化’得到標題化合物。LRMS (M+1) = 304.8。 步驟6 : 3-{[5-氯-4-(3_氯-5-氰基苯氧基）-111-1，2,3-苯幷 二嗤-1 -基]甲基} - 1H-吼峻幷[3,4-1>]°比咬-1 -甲酸第三丁酯 126875.doc -63- 200831085

在室溫下將3.(漠甲基）_1H_対幷[3,4帅比咬小甲酸第 三丁醋（=中間物 1 ; 〇·〇_ g’ 0.022 _〇1)以於 DMF (0.5 )中之冷液形式添加至懸浮於DMF (丨mL)中之氯巧— [(5-乳-1H-1，2,3-苯幷三唾-4_基）氧基]苯甲腈（〇 _ g， 0.020 mmol)及碳酸绝（〇〇〇77 g，〇〇24咖〇1)中。在室溫 下擾拌1小時後’將反應混合物用氯化錢水溶液（2响中 止，且將所中止之混合物用乙酸乙酯（2χΐ()叫萃取。將 合併之有機溶離份用水（3xl〇 mL)洗務，經MgS〇4乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用己烷中之25_5〇%乙 酸乙a旨之梯度溶離、進行自動化⑦膠層析，得到標題產 物。LRMS (M+1) = 435.7。 步驟7 · 3-氯-5-{[5 -氯- ΐ-(ιH-吼唾幷[3，心化比咬冬基甲 基）·1Η-1，2,3-苯幷三唾-4-基]氧基}苯曱腈 在室溫下將3-{[5-氯·4-(3-氯-5-氰基苯氧基苯 幷二啥-1-基]曱基} - 1Η-η比峻幷[3,4-b]。比唆-1-曱酸第三丁酯 (0.001 g，1·86 μιηοΐ)溶於TFA (2 mL)中。$分鐘後，在真 空中蒸發溶劑以得到標題產物。 H NMR (CDC13) : δ 8.52-8.46 (m，in)，8·35 (d，J = 4·15 Ηζ5 1Η)? 7.59 (d5 J - 8.79 Hz, 1Η)? 7.57 (d? J = 8.78 Hz, 1H)，7·36 (s，1H)，7·33-7·27 (m，1H)，6.98 (s，1H)，6.25 (s， 2H)。HRMS (M+1) = 436·05。 126875.doc •64- 200831085 實例4 2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）-1：»-1，2,3-苯幷三唑-1-基]曱基卜1H-吼唑幷[3,4-b]吼啶-1-基）羰基](甲基）胺基]-N-甲基乙銨氣化物

步驟 1 ·· {2-[[(3·{[5-氣-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）-1Η-1，2,3- 苯幷三唑-1-基]甲基}-1Η-吡唑幷[3,4-b]吡啶-1-基）羰基](曱 基）胺基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯

在〇 C下將σ比唆（0.043 mL，0.536 mmol)添加至3 -氯- 5-{[5-氯-1-(111-吡唑幷[354-1^]吡啶-3-基甲基）_111-1，2,3-苯幷 二σ坐-4-基]氡基}苯甲腈（117 mg，0.268 mmol)於二氯甲烧 (5 mL)中之懸浮液中。接著將三碳醯氯（32 mg，0.107 mmol)以固體形式一次性地添加至此懸浮液中，繼之添加 二異丙基乙胺（0.198 mL，1.135 mmol)。將此懸浮液在〇〇C 下攪拌直至達成溶液為止。此時，將2-[(第三丁氧基羰基） 胺基]-N-甲基乙銨氣化物（120 mg，0.567 mmol)以固體形 式添加，繼之添加二異丙基乙胺（0.047 jnL，0.268 mmol)。將反應物溫至室溫，且ι〇分鐘後，將反應物用二 126875.doc -65- 200831085 氯甲烷（25 mL)稀釋，用水（15 mL)洗滌，且將水層用二氯 甲烷（25 mL)再萃取。將合併之有機溶離份乾燥（MgS〇4)， 過濾且濃縮。將所得殘餘物用3〇-95% MeCN/H2〇 + q TFA溶離、藉由逆相層析加以純化。lrms = 549.6 〇 步驟2 : {2-[[(3-{[5H(3-氯-5-氰基苯氧基）叩」，^ 苯幷三唑_1·基]曱基卜1Η·Π比唑幷[3,4_b]吡啶基）羰基](曱 基）胺基]-N-甲基乙銨氯化物 將{2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）苯幷 二唑-1-基]甲基}-1Η-吡唑幷[3,4-b]吡啶_1·基）羰基](甲基） 胺基]乙基}甲基胺基曱酸第三丁酯（125 mg，〇192 溶於TFA (5 mL)中。20分鐘後，將反應物濃縮且將所得殘 餘物用30-95% MeCN/H20 + 0.1% tFA溶離、藉由逆相層 析加以純化。將產物溶離份在減壓下濃縮且將所得固體溶 於MeCN(3 mL)中，冷卻至-78°C，且添加1 N HC1 (5 mL)。將此物冷凍且凍乾以得到標題化合物。iH NMr (DMSO-d6) δ 8·68 (dd，J=4.5Hz，J=1.5Hz，1H)，8.57 (s，1H)， 8·26 (d，J=8.0Hz，1H)，8.11 (s，1H)，7.96 (m，1H)，7.83 (d， J=9.0Hz， 1H)，7.72 (m， 1H)，7·58 (m， 1H)，7.44 (dd， J=4.6Hz，J=8.0Hz，1H)，7.35 (m，1H)，7.28 (m，1H)，6.50 (s， 2H)，3.70 (s，3H)，3.20 (s，2H)，3.00 (s，2H)，2.20 (m， 3H) 〇 實例5 2-[[(3-{[5-氣-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）-11^-1，2,3_苯幷三唾]· 126875.doc -66- 200831085 基]曱基}-1Η^比唑幷[3,4-b]吼啶-1-基）羰基](曱基）胺基]乙 銨氯化物（替代名稱：N-(2-胺基乙基）-3-{[5-氣-4-(3-氯-5-氮基本氧基引峻-1-基]甲基}·Ν-甲基·1Η-σ比σ坐幷[3,4_ b]吡啶-1-曱醯胺鹽酸鹽）

步驟 1 : {2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）-11^1，2,3- 苯幷三唑-1-基]曱基}-1Η-吡唑幷[3,4讣]吡啶-1-基）羰基](曱 基）胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯 在〇 C下將吼咬（〇·〇61 mL，0.756 mmol)添加至3 -氯- 5-{[5-氯-1-(11^咄唑幷[3,4-1)]吡啶-3-基甲基）-111-1，2,3-苯幷 三唑-4-基]氧基}苯甲腈（165 mg，〇·378 mmol)於 DCM(10 mL)中之懸浮液中，繼之將固體形式之三碳醯氯（45 mg， 0.151 mmol)以單次饋入添加，且接著添加二異丙基乙胺 (0·198 mL，1.135 mmol)。將此懸浮液在〇°〇下授拌直至達 成溶液為止。接著將2-[(第三丁氧基羰基）胺基-N-甲基乙 銨氯化物（120 mg，0.567 mmol)以固體形式添加，繼之添 加二異丙基乙胺（0.198 mL，1.135 mmol)。將反應混合物 溫至室溫’且10分鐘後，將反應混合物用二氯甲烷（25 mL)稀釋，用水（15 mL)洗滌，且將水層用二氣甲烧（25 mL)萃取。將合併之有機溶離份乾燥（MgS〇4)，過濾且濃 縮。將所得殘餘物用5(M〇〇% Et0Ac/己烷溶離、藉由自動 化矽膠（12 g)官柱層析加以純化，得到標題化合物。lrms 126875.doc -67- 200831085 (M+l) = 635·6 〇 步驟 2 : {2-[[(3-{[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）-1Η-1，2,3- 苯幷三唑·1·基]曱基}-1Η-吡唑幷[3,4-b]吡啶-1-基）羰基](甲 基）胺基]乙銨氯化物 在〇°C下將二噁烷（4 Μ，5 mL)中之鹽酸添加至{2-[[(3_ {[5-氯-4-(3-氯-5-氰基苯氧基）_1^1-1，2,3-苯幷三唑-1-基]甲 基} - 1Η-ϋ比峻幷[3，4-b] °比σ定-1-基）幾基](甲基）胺基]乙基}胺 基甲酸第三丁酯（620 mg，974 mmol)中。2小時後，將反 應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物自乙醇結晶。咕 NMR (DMSO-d6) δ 8·68 (d，J=4.5Hz，1H)，8.28 (d，J=8.0Hz， 1H)，7.97 (d，J=9.1Hz，1H)，7.90 (s，1H)，7.82 (m，1H)，7.55 (m，1H)，7·43 (m，1H)，6.50 (s，2H)，3.65 (m，2H)，3·1 (m， 5H)。 實例6 抑制HIV逆轉錄酶之ECL檢定

測定本發明化合物在活體外抑制HIV逆轉錄酶的檢定係 如下執行：將HIV-1 RT酶（0·1 nM)與檢定緩衝劑（5〇 mM

Tris-HC卜 pH 7.8，1 mM二硫蘇糖醇，6 mM MgCl2，80 mM KC1 ’ 0.025% CHAPS，0· 1 mM EGTA)中之抑制劑或 DMSO (10%)組合，且將混合物在室溫下於微量滴定板 (Costar #3359)中預培育30分鐘。用引子-模板受質（1〇 nM 最終濃度）及 dNTP (0·6 μΜ dNTP，1·25 μΜ BrdUTP)之組 合引發100 μί反應混合物。異二聚體核酸受質係藉由將 DNA 引子 pD500(描述於 Shaw-Reid 等人，5ζ·ο/. C/zem. 126875.doc -68 - 200831085 2 78 : 2777-2780中；經由整合DNA技術獲得）與t500(活體 外轉錄所形成之500核苷酸RNA模板（參見Shaw-Reid等 人，/· 5ζ·ο/. Ckm·，278 : 2777-2780))黏接所形成。在37°C 下培育1小時後，用10 pL之1 NNaOH中止反應。將微量滴 定板在室溫下再培育30分鐘且接著用10 pL之1 N HC1中 和。將含有釕酸化抗-BrdU抗體之偵測緩衝劑與塗有抗生 蛋白鏈菌素之磁粒之混合物添加至該滴定板中，且在室溫 下培育1.5小時後再經由電致化學發光儀器量化。本發明 之代表性化合物在此檢定中對逆轉錄酶呈現抑制作用。舉 例而言，在該檢定中測試上述實例1-3中之標題化合物（注 意：實例4及5為前藥），且發現皆具有如以下表B中所報導 之IC5G值。 用突變型HIV病毒株替代來進行類似檢定，以測定本發 明化合物對突變型HIV逆轉錄酶之活體外抑制作用。在一 病毒株中，該逆轉錄酶具有Y1 8 1C突變，且在其他病毒株 中，該逆轉錄酶具有K103N突變。該等突變係用 QUIKCHANGE定點誘變套組（Stratagene)產生。本發明之 代表性化合物在此檢定中對逆轉錄酶呈現抑制作用。舉例 而言，在該檢定中測試上述實例1-3中之標題化合物，且 發現具有如以下表B中所列之IC5〇值。 表B : 實例編號 ECL 檢定(WT) ECL 檢定(K103N) ECL 檢定(Y181C) IC5〇(nM) IC5〇(nM) IC5〇(nM) 1 0.35 0.57 0.60 2 0.6 1.7 1.9 3 0.24 0.41 0.44 126875.doc -69- 200831085 l.WT =野生型 2·該表中所報導之全部IC5G值係基於至少2次操作之結 果。 實例7 抑制HIV複製之檢定

抑制T-淋巴樣細胞之急性HIV-1感染之檢定（或者在本文 中稱為”散布檢定")係根據Vacca，J.P.等人，尸roc. #加/. dead.心厂tASi 1994, 91 : 4096來進行。該等檢定測試野生 型HIV-1之抑制及含有Y181C或K103N突變之HIV病毒株之 抑制。本發明之代表性化合物在使用野生型HIV-1及突變 株之檢定中對HIV複製呈現抑制作用。舉例而言，在使用 野生型病毒株之檢定中，發現實例1至4中所述之化合物具 有小於10微莫耳之CIC95值。實例1-4之化合物在使用 Y181C突變株之檢定中呈現小於10微莫耳之01(：95值。在使 用野生型病毒株之檢定中發現實例1至3之化合物具有如以 下表C中所列之CIC95值。表C亦報導在使用Y181C突變株 及K103N突變株之檢定中所獲得之實例1-3之化合物之 CIC9j 〇

表C 實例編號 散布檢定(WT) CIC95(nM) (10%FBS) 散布檢定 (K103N) CIC95(nM) (10%FBS) 散布檢定 (Y181C) CIC95(nM) (10%FBS) 1 13 17 69 2 9 23 77 3 4 5 24 1.WT =野生型 126875.doc -70- 200831085 2.該表中所報導之全部CIC95值係基於至少2次操作之鈐 果0 實例8 細胞毒性 細胞毒性係藉由顯微鏡檢查散布檢定中各孔中之細胞來 測定，其中一經培訓之分析者對各培養物觀測以下任何形 態變化（與對照培養物相比）：pH失衡、細胞異常、細胞抑 制、細胞病態或結晶（亦即化合物不溶或在孔中形成晶 體）。賦予給定化合物之毒性值為觀測到上述變化中之一 者時之化合物之最低濃度。本發明之代表性化合物在濃度 高達實例7之散布檢定中之CIC95值下不呈現細胞毒性。特 定而言，實例1-3中所述之化合物在高達833奈莫耳之濃度 下不呈現細胞毒性。 儘管以上說明教示本發明之原理（實例為說明目的而提 供），但本發明之實施涵蓋所有一般變化、改進及/或修 改，該等變化、改進及/或修改係在以下申請專利範圍之 範疇内。在本文中所引用之全部公開案、專利及專利申請 案係以引用方式全文併入本揭示案中。 126875.doc

Claims (1)

1. 200831085 十、申請專利範圍： L 一種式I化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽，其中： τ及T2及T3各自獨立地為H、Ci 4烷基、鹵素、CN、 CH=CH-CN、C(0)RA 或（chi^rA)# ; R及R3各自獨立地選自由以下基團組成之群：（1)H、 (2)鹵素、（3)C(0)N(Ra)rB、⑷Ci 4烷基、⑺Cf3、 Ci-4 烷基及（7)OCF3 ; R6為： R7

   J1及J2各自獨立地為Η、鹵素、CN、N〇2、Cm烷基、 CF3、OH、O-Cm 烷基、〇CF3、C(0)N(Ra)RB C(0)Ra、C02Ra、S〇2Ra或 s〇2N(ra)rb ; 126875.doc 200831085 J3為Η、鹵素、CN、Cw烷基、OH、側氧基、O-Cm烷 基、CF3、〇CF3、c(o)nh2、c(o)n(h)ch3、 c(o)n(ra)rb、c(o)ra、co2ra、so2ra或 S02N(RA)RB ; L為N或N氧化物； Q為： * (l)-CH(R4)-， ' (2)-C(R4)=C(R5)-， (3)-CH(R4)-CH(R5)-， • (4)-C(R4)=C(R5)-CH2-， (5) -CH(R4)-CH(R5)-CH2-， (6) _C(R4)=C(R5)_CH=CH-， (7) -CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-， (8) -C(R4)=C(R5)_CH2CH2-， (9) -CH(R4)-CH(R5)-CH2CH2-， (10) _C(R4)=N-， ，或 ® (12)-N=N-； 其中Q中之最左側原子為與所稠合之苯直接連接的原 - 子； - R4及R5各自獨立地選自由以下基團組成之群： (1)H， (2) C!_4 烧基， (3) 0-0^.4 烷基， (4) CF3， 126875.doc 200831085 (5) OCF3，及 (6) 鹵素； R7及R8各自獨立地選自由以下基團組成之群： (1)H， (2)OH， (3)鹵素， (4) CN， (5) N02，

   (6) (^.4 烷基， (7) 0-C 1.4烧基， (8) 0(CH2)2_3N(RA)RB， (9) 0(CH2)1.3C(0)Ra ^ (l〇)CF3， (11) OCF3， (12) 〇(CH2)1.2CF3 ^ (12) N(RC)RD， (13) N(RaHCH2)2-3-N(Rc)Rd，及 (14) C(0)N(Ra)Rb ； 各ra獨立地為HiCu烷基； 各1^獨立地為烷基； 各Rc獨立地為HSCw烷基； 各RD獨立地為HSCw烷基；且 另外且獨立地，每一對1^與RD與其共同連接的N原子 一起形成選自由 *-N〇>、*—N( 及 組成之群的飽和 126875.doc 200831085 單環； 且其限制條件為（A)當Q為-N=C(R4)-且R4非Η時，則R6tTR8 不為 2. 如請求们之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q ^•CH2CH2CH2- ^ -CH=N. . .C(C1)=N- . -N=CH-^-N=N- 3.==之化合物’或其醫藥學上可接受 之鹽，其為 T2 T3

   0

   N R7

   R8 4. v (IA). 且其限制條件為當Q4_ 如請求们之化合物…(R)·時’則R、H。 式lb化合物： —醫藥學上可接受之鹽，其為

   0

   R7

   其中T1及τ2各i總^ Gb) ’ CH=CH-CN ； 為 Η、Cl.4烷基、鹵素、CN^ 且其限制條件為當Q為屮: 5 ·如請求項4之化合物， :C(R4)-時，則 R4為 η 或其醫藥學上可接受之鹽，其為 126875.doc 200831085 式Ic化合物：

   > 其中： * Q為·· (1)-CH=CH-， _ (2)-CH=CH-CH2-， (3) -CH=CH-CH=CH-， (4) -CH2CH2-CH=CH-， (5) -CH=CH-CH2CH2-， (6) -C(R4)=N-， (7) -N=C(R4)·，或 (8) -N=N-; R2及R3各自獨立地選自由H、Cl、Br、F及Cw烷基組 ⑩ 成之群； R4為Η、Cw烷基、Cl、Br或F ;且 - R8 為 Η、OH、Cl、Βι·、F、CH3、OCH3、0(CH2)2-3 NH2、CF3、OCF3、OCH2CF3、NH2、N(H)CH3、 n(ch3)2、c(o)nh2、c(o)n(h)ch3^c(o)n(ch3)2。 6.如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中·· Q為-CH=N-、-C(C1)=N·、-N=CH-或-Ν=Ν·; 126875.doc 200831085 R2 為 Br或 Cl ; R3為Η ;且 R8 為 Η 或 ΝΗ2。 成之

   7 ·如請求項1之化合物 群： 其係選自由以下化合物組

   8. —種式Ι-P化合物：

   CN、 T1及T2及T3各自獨立地為η、C!·4烷基、卣素、 ch=ch-cn、c(o)ra或（CH2)1_2N(ra)rB ; R2及R3各自獨立地選自由以下基團組成之群·· (1)H， (2) 鹵素， (3) C(〇)N(RA)RB， (4 ) C 1.4 烧基’ (5)CF3， 126875.doc 200831085 (6)0-0^-4烷基，及 (7)OCF3 ； L為N或N氧化物； Q為·· (I) -CH(R4)-， ’ （2)-C(R4)=C(R5)-， • (3)-CH(R4)-CH(R5)-， (4)-C(R4)=C(R5)-CH2-， ⑩ （5)-CH(R4)-CH(R5)-CH2-， (6) -C(R4)=C(R5)-CH=CH-， (7) -CH(R4)-CH(R5)-CH=CH-， (8) _C(R4)=C(R5)-CH2CH2-， (9) -CH(R4)-CH(R5)-CH2CH2-， (10) -C(R4)，-， (II) -N=CH-或 (12)-N=N-， 其中Q中之最左側原子為與所稠合之苯直接連接的原 子； R4及R5各自獨立地選自由以下基團組成之群： (1)H， (2) (^.4 烷基， (3) 0-Cb4 烷基， (4) CF3， (5) OCF3，及 126875.doc 200831085 (6)鹵素； R7及R8各自獨立地選自由以下基團組成之群： ⑴Η， (2) ΟΗ， (3) 鹵素， ’ （4)CN， ， （5)N02， (6 ) C 1 - 4 烧基， • (7)0-(^-4 烷基， (8) 0(CH2)2.3N(RA)RB， (9) 0(CH2V3C(0)RA， (10) CF3 ， (11) OCF3， (12) 〇(CH2)卜2CF3， (12)N(RC)RD， 馨 （13)n(rahch2)2_3_n(rc)rd，及 (14)C(〇)N(Ra)Rb ； 各RA獨立地為H或C!_4烷基； M 各以獨立地為烷基； ， 各獨立地為Η或Cw烷基； 各RD獨立地為只或（^.4烷基； 另外且獨立地，每一對…與！^與其共同連接的^^原子 起形成選自由c^、 0及 組成之群的飽和 單環； 126875.doc 200831085 R 為 Ρ0(0Η)0- ; ρ〇(〇·)2 *2Μ+ · ο

   R19 R20 ύγλ. ί ^ R22a °/nrR16a 或 ㈣或 之酸式鹽； Μ+為醫藥學上可接受之單價平衡離子； Μ2+為醫藥學上可接受之二價平衡離子； R15為Η*。"烷基； R16a&R16b各自獨立地為Η或Ci-4烧基；

   R19為HSCw烷基； R2()為 烷基； R22a&R22b各自獨立地為η或Ci4烷基；且 d為等於2、3或4之整數； 且其限制條件為（A)當Q為-N=C(r4)_時，則R4為H。 9· 一種式Ib-P化合物：

   其中： Q為： (1) -CH=CH-， (2) _CH=CH-CH2-， (3) -CH=CH-CH=CH·， (4) -CH2CH2-CH=CH-， 126875.doc -9 200831085 (5) -CH=CH-CH2CH2-， (6) _C(R4)=N-， ⑺养CH-，或 (8)_N=N-; R2及R3各自獨立地選自由H、Cn、Br、卩及^：“烷基組 成之群； R為Η、Ci_4烧基、Cl、Br或F ;且 R8 為 Η、OH、Cl、Br、F、CH3、OCH3、0((：Η2)2·3 nh2、CF3、OCF3、OCH2CF3、NH2、N(H)CH3、 N(CH3)2、C(0)NH2、c(o)n(h)ch3 或 c(o)n(ch3)2。 10·如請求項9之化合物，其為： NC

   〇 η· 一種醫藥組合物，其包含（A)有效量之⑴如請求項1至7 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或（Η)如請求 、 中任項之化合物及（Β)醫藥學上可接受之載 劑。 12·如印求項丨至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 ，鹽’或如請求項8至1()中任—項之化合物，其係用於 製備為有此需要之受檢者治療或預防HIV_1感染或治療 126875.doc -10- 200831085 或預防因HIV-1所引起之AIDS或延遲AIDS之發作或進展 之用的藥劑。 謇 126875.doc -π - 200831085 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   I26875.doc