CN101679324B - 吗啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可作为肾素抑制剂药物的由通式(I)所表示的吗啉衍生物或其药理上所容许的盐。式中，R1为下述基团：(A)由被任意取代的烷氧基或类似基团取代的烷基、(B)任意取代的芳基、(C)任意取代的杂环基、(D)环烷基或(E)烷基；R2为下述基团：(A)由被任意取代的烷氧基或类似基团取代的烷基、(B)任意取代的芳基、(C)任意取代的杂环基、(D)任意取代的烷基羰基、(E)任意取代的芳基羰基、(F)任意取代的杂环基取代的羰基或者(G)环烷基羰基；T为亚甲基或羰基；R3、R4、R5以及R6可相同可不同，独立的表示氢、任意取代的氨基甲酰基或任意取代的烷基。

Description

吗啉衍生物
技术领域
本发明与医药，尤其是作为肾素(renin)抑制剂药物吗啉衍生物或在药理上允许的盐以及它们的中间体有关。
背景技术
期待开发肾素(renin)抑制剂药物作为高血压，心律不齐，糖尿病等肾脏病症的预防和治疗的药物。例如，所透露的3，4-取代哌啶化合物(专利文献1)，但是在本公开专利中没有披露有关吗啉化合物的任何细节。
专利文献1：国际公开第06/069788号
发明内容
本发明要解决的问题
本发明找到了一类对肾素(renin)有良好抑制作用的新型(结构新颖)的吗啉衍生物。
解决问题的方法
为了解决提出的问题，发明人刻苦研究找到了对肾素(renin)有抑制作用的新型的吗啉衍生物完成了本发明。本发明如下所示。
1.式[I]：
【化1】
Figure G2008800202453D00011
式[I]表示吗啉衍生物以及它的在药理上允许的盐。
式[I]中R1表示，
A)有取代基的烷烃基，这些取代基可以是1)可被取代的烷氧基、2)羟基、3)卤素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氢萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氢苯并吡喃基、11)可被取代的二氢苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夹氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基，(B)可被取代的芳香基，(C)可被取代的杂环基，(D)环烷基或(E)烷基；
式[I]中的R2表示，
A)有取代基的烷烃基，这些取代基可以是1)可被取代的烷氧基、2)羟基、3)卤素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氢萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氢苯并吡喃基、11)可被取代的二氢苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夹氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基、(B)可被取代的芳香基、(C)可被取代的杂环基、(D)可被取代的烷基羰基、(E)可被取代的芳香基羰基、(F)可被取代的杂环基取代羰基或(G)环烷基羰基；
式[I]中的T为亚甲基或羰基；
式[I]中的R3、R4、R5以及R6表示氢原子、可被取代的胺甲酰基或可被取代的烷基。
2.式[II]：
【化2】
式[II]表示吗啉衍生物以及它的在药理上允许的盐。
式[II]中R1表示，
(A)被选自下述基所取代的烷基：1)可被取代的烷氧基、2)羟基、3)卤素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氢萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氢苯并吡喃基、11)可被取代的二氢苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夹氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基、(B)可被取代的芳香基、(C)可被取代的杂环基、(D)环烷基或(E)烷基；
式[II]中的R2表示，
(A)被选自下述基所取代的烷基：1)可被取代的烷氧基、2)羟基、3)卤素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氢萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯并呋喃基、8)可被取代的苯并噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氢苯并吡喃基、11)可被取代的二氢苯并呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯并吡啶基、14)可被取代的苯并噁嗪基、15)可被取代的夹氧蒽基、16)可被取代的吲哚啉基以及17)可被取代的咪唑并吡啶基、(B)可被取代的芳香基、(C)可被取代的杂环基、(D)可被取代的烷基羰基、(E)可被取代的芳香基羰基、(F)可被取代的杂环基取代羰基或(G)环烷基羰基；
式[II]中的T为亚甲基或羰基；
式[II]中的R3、R4、R5以及R6表示相同或相异的氢原子、可被取代的胺甲酰基或可被取代的烷基；
式[II]中的P1表示保护基。
以下是本发明的化合物[I]的详细情况。
用于本发明的烷基或烷氧基的碳链为1～10个碳原子的直链或支链，其中，1～6个碳原子的比较优选，特别是1～4个碳原子的。
低级烷烃基或烷氧基的碳链为1～6个碳原子的直链或支链，其中，1～4个碳原子的比较优选。
低级脂肪酰基(alkanoyl)的碳链为2～7个碳原子的直链或支链，其中，2～5个碳原子的比较优选。
环烷基的脂肪环碳原子数为3～8个碳原子，其中，碳原子数为3～6的比较优选，特别是碳原子数为3～4的。
作为卤素原子的有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，特别是氟原子、氯原子和溴原子比较优选。
作为芳香基的有苯基、萘基、四氢萘基等。
作为杂环的有吡啶基、嘧啶、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、氧萘基、吡咯并吡啶基、苯并噁嗪基、
R3-R6中的烷基上的取代基举例如下，羟基、可以被取代的烷氧基，羧基，可以被取代的胺基甲酰基等。
还有，1)芳基或有取代的芳基，这些取代基可以是烷氧基、烷氧基取代的烷氧基、脂肪酰胺取代的烷氧基、芳香酰胺取代的烷氧基、杂环酰胺取代的烷氧基、脂肪环酰胺取代的烷氧基、烷氧基酰胺取代的烷氧基、芳香基取代的烷氧基、羟基、烷基、烷氧基取代的烷基、草酰基、卤素原子、卤素取代的烷氧基、芳氧基、芳基、烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基、低级脂肪酰基等；2)杂环基或有取代的杂环基，这些取代基与1)中的相同；3)四氢萘基或有取代的四氢萘基，这些取代基与1)中的相同；4)吲哚基或有取代的吲哚基，这些取代基与1)中的相同；5)苯并呋喃基或有取代的苯并呋喃基，这些取代基与1)中的相同；6)噻吩基或有取代的噻吩基，这些取代基与1)中的相同；7)喹啉基或有取代的喹啉基，这些取代基与1)中的相同；8)二氢色满基或有取代的二氢色满基，这些取代基与1)中的相同；9)二氢苯并呋喃基或有取代的二氢苯并呋喃基，这些取代基与1)中的相同；10)吲唑基或有取代的吲唑基，这些取代基与1)中的相同；11)吡咯并吡啶基或有取代的吡咯并吡啶基，这些取代基与1)中的相同；12)苯并噁嗪基或有取代的苯并噁嗪基，这些取代基与1)中的相同；13)夹氧蒽基夹氧蒽基，这些取代基与1)中的相同；14)吲哚啉基或有取代的吲哚啉基，这些取代基与1)中的相同；15)咪唑并吡啶或有取代的咪唑并吡啶，这些取代基与1)中的相同。
当烷氧基被取代时，这些取代基可以是羟基、烷氧基、卤素原子、卤素取代的烷氧基、脂肪酰胺基、芳香酰胺基、杂环取代的酰胺基、脂肪环羰基取代的胺基、烷氧羰基取代的胺基(alkoxycarbonyl)、芳基、芳氧基等。
当胺基甲酰基(carbamoyl)被取代时，这些取代基可以是烷烃基、羟基取代的烷烃基、烷氧基取代的烷烃基、苯基取代的烷烃基、脂肪环基、羟烷基、或者吡咯烷(pyrrolidinyl)基以及烷氧基烷烃基取代的吡咯烷基。
本发明化合物[I]中，优选的化合物列举如下：
(a1)化合物[I]中R1表示下列取代基时的化合物以及它在药理上允许的盐，
A)有取代基的烷烃基，这些取代基可以是1)可以被取代的烷氧基，2)羟基，3)卤素原子，4)可以被取代的芳香基，5)可以被取代的四氢萘基，6)可以被取代的吲哚基，7)可以被取代的苯并呋喃基，8)可以被取代的苯并噻吩基，9)可以被取代的喹啉基，10)可以被取代的二氢苯并吡喃基，11)可以被取代的二氢苯并呋喃，12)可以被取代的吲唑基，和13)可以被取代的吡咯并吡啶基；B)芳基或有取代基的芳基；C)杂环基或有取代基的杂环基；D)环烷基；E)烷基；
R2表示下列取代基时的化合物以及它在药理上允许的盐，
A)有取代基的烷烃基，这些取代基可以是1)可以被取代的烷氧基，2)羟基，3)卤素原子，4)可以被取代的芳香基，5)可以被取代的四氢萘基，6)可以被取代的吲哚基，7)可以被取代的苯并呋喃基，8)可以被取代的苯并噻吩，9)可以被取代的喹啉基，10)可以被取代的二氢氧萘基，11)可以被取代的二氢苯并呋喃，12)可以被取代的吲唑基，和13)可以被取代的吡咯并吡啶基
B)芳基或有取代基的芳基；C)杂环或有取代基的杂环；D)脂肪羰基或有取代基的脂肪羰基；E)芳香羰基或有取代基的芳香羰基；F)杂环羰基或有取代基的杂环羰基；G)环烷羰基，
[I]中的T表示亚甲基，或是羰基
[I]中的R5可以是氢原子，或可以被取代的胺基甲酰基，或可以被取代的烷烃基
[I]中的R3，R4，以及R6是氢原子。
(a2)是(a1)中所记化合物的R5为氢原子时的化合物以及它的在药理上允许的盐。
(a3)当以上(a1)或(a2)中所记载化合物的R1为环烷基或烷基，T为羰基时的化合物以及它的在药理上允许的盐。
(a4)当以上(a1)～(a3)中所记载任何一个化合物的R2表示有取代基的烷基时的化合物以及它的在药理上允许的盐。这些取代基可以是，1)可以被取代的烷基，2)羟基，3)卤素原子，4)可以被取代的芳香基，5)可以被取代的四氢萘基，6)可以被取代的吲哚基，7)可以被取代的苯并呋喃基，8)可以被取代的苯并噻吩，9)可以被取代的喹啉基，10)可以被取代的二氢氧萘基，11)可以被取代的二氢苯并呋喃，12)可以被取代的吲唑基，或13)可以被取代的吡咯并吡啶基。
(a5)当以上(a1)～(a4)中记载任何一个化合物的R1为环丙基时的化合物以及它的在药理上允许的盐。
(a6)以上(a1)～(a5)中所记载任何一个化合物的R2为下列取代基时的化合物以及它的在药理上允许的盐，
(1)有一个以上取代基的芳基烷烃基，这些取代基可以是烷氧基、烷氧基取代烷氧基、脂肪酰胺基取代烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷烃基、烷氧基脂肪酰胺基、脂肪酰胺基取代烷烃基以及芳香基取代烷氧基。
(2)有一个以上取代基的苯并噁嗪基(benzooxadinyl或benzoxadinyl)烷烃基，这些取代基可以是烷氧基、取代烷烃基、烷烃基以及桥氧基。
本发明化合物[I]中，更为优选的化合物列举如下：
b1)[I]的取代基为下列时的化合物以及它们在药理上允许的盐，
R2表示有取代基的烷基，这些取代基可以是
1)可以被取代的芳香基、
2)可以被取代的四氢萘基、
3)可以被取代的吲哚基、
4)可以被取代的苯并呋喃基、
5)可以被取代的苯并噻吩、
6)可以被取代的喹啉基、
7)可以被取代的二氢氧萘基、
8)可以被取代的二氢苯并呋喃基、
9)可以被取代的吲唑基，以及
10)可以被取代的吡咯并吡啶基，
R1表示环烷基，或烷基
T表示羰基，
R5表示氢原子，或可以被取代的氨基甲酰基，或可以被取代的烷烃基，
R3、R4以及R6为氢原子。
(b2)以上(b1)中所记载化合物的R2为下列取代基时的化合物或它的在药理上允许的盐。
1)可以被取代的苯基低级烷烃基、
2)可以被取代的萘基低级烷烃基、
3)可以被取代的四氢萘基低级烷烃基、
4)可以被取代的吲哚基低级烷烃基、
5)可以被取代的苯并呋喃基低级烷烃基、
6)可以被取代的苯并噻吩基低级烷烃基、
7)可以被取代的喹啉基低级烷烃基、
8)可以被取代的二氢氧萘基低级烷烃基、
9)可以被取代的二氢苯并呋喃基低级烷烃基、
10)可以被取代的吲唑基低级烷烃基
以及11)可以被取代的吡咯并吡啶基低级烷烃基
(b3)以上(b1)中所记载化合物的R2为下列取代基时的化合物或它的在药理上允许的盐。
1)可以被取代的苯甲基、
2)可以被取代的萘甲基、
3)可以被取代的四氢萘甲基、
4)可以被取代的吲哚甲基、
5)可以被取代的苯并呋喃甲基、
6)可以被取代的苯并噻吩甲基、
7)可以被取代的喹啉甲基、
8)可以被取代的二氢氧萘甲基、
9)可以被取代的二氢苯并呋喃甲基、
10)可以被取代的吲唑甲基
以及11)可以被取代的吡咯并吡啶甲基
b4)以上(b1)中所记载化合物的R2为以下所列1)～11)中任何一个取代基时的化合物或它的在药理上允许的盐。
1)苯甲基，或有2～4个相同或不相同取代基的苯甲基，这些取代基可以是苯基低级烷氧基、卤素原子、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、低级烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷烃基、烷氧基酰胺基取代烷氧基，以及烷氧基脂肪胺基取代羰基。
2)萘甲基，或有1～6个相同或不相同取代基的萘甲基，这些取代基可以是三卤代低级烷氧基、低级烷酰胺基低级烷氧基、卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、芳香基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基、
3)四氢萘甲基，或有1～6个相同或不相同取代基的四氢萘甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基，
4)吲哚甲基，或有1～5个相同或不相同取代基的吲哚甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷烃基以及低级烷氧基、
5)苯并呋喃甲基或有1～4个相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基、
6)苯并噻吩甲基或有1～4个相同或不相同取代基的苯并噻吩甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基、
7)喹啉甲基或有1～4个相同或不相同取代基的喹啉甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基、
8)二氢氧萘甲基或有1～5个相同或不相同取代基的二氢氧萘甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基、
9)二氢苯并呋喃甲基，或有1～4个相同或不相同取代基的二氢苯并呋喃甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基、
10)吲唑甲基，或有1～5个相同或不相同取代基的吲唑甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基，以及
11)吡咯并吡啶甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的吡咯并吡啶甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、氰基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基。
(b5)以上(b1)中所记载化合物的R2为下列1)～11)中任何一个取代基时的化合物或它的在药理上允许的盐。
1)苯甲基，或有2～3个相同或不相同取代基的苯甲基，这些取代基可以是苯基低级烷氧基、卤素原子、低级烷烃基、低级烷氧基取代低级烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基、
2)萘甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的萘甲基，这些取代基可以是三卤素低级烷氧基、低级烷酰胺基低级烷氧基、卤素原子、芳香基、低级烷氧基取代芳香基、杂环基、低级烷烃基、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基取代低级烷氧基、
3)四氢萘甲基，或有1～2个相同或不相同取代基的四氢萘甲基，这些取代基可以是卤素原子、烷氧基酰胺基取代烷氧基、烷氧基脂肪胺基取代羰基以及低级烷氧基取代低级烷氧基、
4)吲哚甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的吲哚甲基，这些取代基可以是卤素原子、氰基、低级烷氧基、芳香基取代低级烷氧基、低级烷烃基、烷氧基酰胺基取代烷烃基以及低级烷氧基取代低级烷烃基、
5)苯并呋喃甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基、低级烷烃基、芳香基取代低级烷氧基、烷氧基酰胺基取代烷烃基以及烷氧基脂肪胺基取代羰基、
6)苯并噻吩甲基，或低级烷氧基低级烷氧基而取代的苯并噻吩甲基、
7)喹啉甲基，或有取代基的低级烷氧基而取代的喹啉甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基、低级烷烃基，或低级烷氧基、
8)二氢氧萘甲基，或低级烷氧基低级烷氧基而取代的二氢氧萘甲基、
9)二氢苯并呋喃甲基，或有1～2个相同或不相同取代基的二氢苯并呋喃甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基、低级烷烃基或低级烷氧基而取代的低级烷氧基、
10)吲唑甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的吲唑甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基低级烷烃基、低级烷氧基、低级烷烃基、芳基低级烷氧基以及烷氧基酰胺基取代的烷烃基，以及
11)吡咯并吡啶甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的吡咯并吡啶甲基，这些取代基可以是卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基、低级烷烃基、芳基低级烷氧基以及烷氧基酰胺基取代的烷烃基。
(b6)以上(b1)中所记载化合物的R2为下列1)～11)中任何一个取代基时的化合物或它的在药理上允许的盐。
1)苯甲基，或有2～3个相同或不相同取代基的苯甲基，这些取代基可以是苯基低级烷氧基、氟原子、三卤素低级烷烃基、三卤素低级烷氧基、二卤素低级烷氧基、溴原子、氯原子、低级烷烃基、低级烷氧基低级烷氧基以及低级烷氧基、
2)萘甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的萘甲基，这些取代基可以是三卤代低级烷氧基、二卤代低级烷氧基、低级烷酰胺基低级烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、低级烷氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、低级烷烃基以及低级烷氧基低级烷氧基、
3)四氢萘甲基，或有1～2个相同或不相同取代基的四氢萘甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子以及低级烷氧基低级烷氧基、
4)吲哚甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的吲哚甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、氰基、低级烷氧基、苯基低级烷氧基、低级烷烃基、低级烷氧基低级烷烃基、烷氧基酰胺基烷烃基以及脂肪酰胺基烷烃基、
5)苯并呋喃甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子以及低级烷氧基低级烷氧基、
6)苯并噻吩甲基，或有取代基的苯并噻吩甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子，或低级烷氧基取代的低级烷氧基、
7)喹啉甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的喹啉甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、低级烷烃基、低级烷氧基、低级烷氧基酰胺基烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、
8)二氢氧萘甲基或低级烷氧基低级烷氧基而取代的二氢氧萘甲基、
9)二氢苯并呋喃甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的二氢苯并呋喃甲基，这些取代基可以是氯原子、溴原子以及低级烷氧基取代的低级烷氧基、
10)吲唑甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的吲唑甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、低级烷烃基、三卤素低级烷烃基、烷氧基酰胺基烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷烃基，以及
11)从氟原子、氯原子、溴原子、低级烷烃基、三卤素低级烷烃基、烷氧基酰胺基取代的烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷烃基中挑选1～3个，用以取代或无取代的吡咯并吡啶甲基。
(b7)以上(b1)中所记载化合物的R2为以下所列1)～11)中任何一个取代基时的化合物或它的在药理上允许的盐。
1)苯甲基，或有2～3个相同或不相同取代基的苯甲基，这些取代基可以是苯基甲氧基、苯基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、甲基、甲氧基丙氧基以及甲氧基、
2)萘甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的萘甲基，这些取代基可以是三氟丁氧基、乙酰胺基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、甲基以及甲氧基、
3)四氢萘甲基二氢苯并呋喃甲基四氢萘甲基，这些取代基可以是氯原子、溴原子以及甲氧基丙氧基、
4)吲哚甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的吲哚甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲氧基、苯基甲氧基、甲基以及甲氧基取代的丙基、
5)苯并呋喃甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的苯并呋喃甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子、溴原子、甲基以及甲氧基取代的丙氧基、
6)苯并噻吩甲基或有甲氧基丙氧基而取代的苯并噻吩甲基、
7)喹啉甲基，或有甲氧基丙氧基而取代的喹啉甲基
8)二氢氧萘甲基或有甲氧基丙氧基而取代的二氢氧萘甲基
9)二氢苯并呋喃甲基，或有1～3个相同或不相同取代基的二氢苯并呋喃甲基，这些取代基可以是氯原子、溴原子以及甲氧基取代的丙氧基、
10)吲唑甲基，或有1～2个相同或不相同取代基的吲唑甲基，这些取代基可以是氟原子、氯原子以及甲氧基取代的丙基，以及
11)吡咯并吡啶甲基，或有1～2个相同或不相同取代基的吡咯并吡啶甲基，这些取代基可以是氯原子、溴原子以及甲氧基取代的丙基。
(b8)以上(b1)～(b7)中所记载的化合物以及它们在药理上允许的盐，
它们在R2中所涉及到的吲哚基为下列分子式中的任何一种，
【化3】
Figure G2008800202453D00121
它们在R2中所涉及到的苯并呋喃基为下列分子式中的任何一种，
【化4】
Figure G2008800202453D00122
它们在R2中所涉及到的苯并噻噁基为下列分子式中的任何一种，
【化5】
Figure G2008800202453D00123
它们在R2中所涉及到的喹啉基如下所示，
【化6】
Figure G2008800202453D00124
它们在R2中所涉及到的萘基为下列分子式中的任何一种，
【化7】
它们在R2中所涉及到的四氢萘基为下列分子式中的任何一种，
【化8】
Figure G2008800202453D00131
它们在R2中所涉及到的二氢氧萘基为下列分子式中的任何一种，
【化9】
Figure G2008800202453D00132
它们在R2中所涉及到的二氢苯并呋喃基为下列分子式中的任何一种，
【化10】
Figure G2008800202453D00133
它们在R2中所涉及到的吲唑基为下列分子式中的任何一种，
【化11】
Figure G2008800202453D00134
它们在R2中所涉及到的吡咯并吡啶基为下列分子式中的任何一种，
【化12】
Figure G2008800202453D00135
以及上述结构(b1)～(b7)所记载的其药理所允许的盐。
(b9)以上(b1)中所记载的化合物以及它们在药理上允许的盐的R2为下列取代基中的任何一种。
【化13】
Figure G2008800202453D00141
【化14】
Figure G2008800202453D00151
【化15】
Figure G2008800202453D00161
【化16】
Figure G2008800202453D00162
【化17】
Figure G2008800202453D00171
(b10)当以上(b1)～(b9)中所记载任何一个化合物的R1为C3-8脂肪环基时的化合物以及药理上允许的盐。
(b11)当以上(b1)～(b9)中所记载的任何一个化合物的R1为C3-6脂肪环基时的化合物以及药理上允许的盐。
(b12)当以上(b1)～(b9)中所记载任何一个化合物的R1为C3-4脂肪环基时的化合物以及药理上允许的盐。
(b13)当以上(b1)～(b9)中所记载任何一个化合物的R1为环丙基时的化合物以及药理上允许的盐。
(b14)当以上(b1)～(b13)中所记载任何一个化合物的R3～R6为下列取代基时的化合物以及药理上允许的盐。
1)氢原子、
2)氨基甲酰基，或1～2个低级烷烃基取代的氨基甲酰基，
3)烷烃基，或有取代基的烷烃基，这些取代基可以是氨基，1～2个低级烷烃基取代的氨基、低级烷酰氨基、羟基以及低级烷氧基。
(b15)当以上(b1)～(b13)中所记载任何一个化合物的R3～R6为下列取代基时的化合物以及药理上允许的盐。
1)氢原子、
2)氨基甲酰基，或1～2个甲基取代的氨基甲酰基，以及
3)烷基，或有取代基的烷烃基，这些取代基可以是氨基，1～2个甲基取代的胺基、乙酰胺基、羟基以及甲氧基。
(b16)当以上(b1)～(b13)中所记载任何一个化合物的R3～R6为下列取代基时的化合物以及药理上允许的盐。
1)氢原子、
2)氨基甲酰基，或1～2个甲基取代的氨基甲酰基，以及
3)甲基，或有取代基的甲基，这些取代基可以是氨基，1～2个甲基取代的胺基、乙酰胺基、羟基以及甲氧基。
(b17)当以上(b1)～(b13)中所记载任何一个化合物的R3～R6为氢原子时的化合物以及药理上允许的盐。
(b18)当以上(b1)～(b13)中所记载任何一个化合物的R5为下列取代基时的化合物以及药理上允许的盐。
1)氢原子、
2)氨基甲酰基，或1～2个低级烷烃基取代的氨基甲酰基，或
3)低级烷烃基，或有取代基的低级烷烃基，这些取代基可以是氨基，1～2个低级烷烃基取代的胺基、低级烷酰胺基、羟基以及低级烷氧基。
(b19)当以上(b1)～(b13)中记载的任何一个化合物的R5为下列取代基取代基时的化合物以及药理上允许的盐。
1)氢原子、
2)氨基甲酰基，或1～2个甲基取代的氨基甲酰基，以及
3)低级烷烃基，或有取代基的低级烷烃基，这些取代基可以是胺基、1～2个甲基取代的胺基、乙酰胺基、羟基以及甲氧基。
(b20)当以上(b1)～(b13)中所记载任何一个化合物的R5为下列取代基时的化合物以及药理上允许的盐。
1)氢原子、
2)氨基甲酰基，或1～2个甲基取代的氨基甲酰基，以及
3)甲基，或有取代基的甲基，这些取代基可以是氨基，1～2个甲基取代的胺基、乙酰胺基、羟基以及甲氧基。
(b21)当以上(b1)～(b13)中所记载的任何一个化合物的R5为氢原子时的化合物以及药理上允许的塩。
本发明化合物[I]中、特别优选的化合物表征如下、
R1为环丙基、
R2为4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯基而取代的低级烷烃基、或4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘基而取代的低级烷烃基、或1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-基而取代的低级烷烃基，或3-甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基而取代的低级烷烃基、
T为羰基、
R3～R6是氢原子
具体化合物举例如下：
(2R)-N-环丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧)苯甲基]吗啉-2-甲酰胺
(2R)-N-环丙基-N-{[4-(3-甲氧丙氧)-2-萘基]甲基}吗啉-2-甲酰胺
(2R)-N-{[1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-]甲基}-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺
(2R)-N-{[3-甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-]甲基}-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺
本发明中的目的化合物[I]不管是游离态，还是药理上允许的盐的形式都可在医药上使用。作为药理上允许的盐有盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和溴化氢盐等无机酸盐；有乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和马来酸等有机酸盐；在有羧基存在的场合下，形成的盐，有如钠盐、钾盐等碱金属盐，以及钙盐那样的碱土金属盐。
本发明中的目的化合物[I]包括几何异构体、互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物和经分离的单体。在本发明的[I]中，吗啉环上与T成键的手性碳原子的绝对构型为R为时，对肾素(renin)有较好的抑制作用。
本发明中的目的化合物[I]包括分子的内盐，结晶水合物，制药学中所允许的各种溶剂以及不同晶形的结晶物。但理所当然的是，本发明的权限并不仅限于后记实施例中记载的化合物，而是通式[I]所表示的全部化合物以及它们在药理上允许的盐。
本发明中的目的化合物[I]和它在药理上允许的盐对肾素(renin)有抑制作用，例如，2R)-N-环丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧)苯甲基]吗啉-2-酰胺的盐酸塩对肾素(renin)的抑制活性在1μM(IC50)以下。
所以，本发明中的目的化合物[I]和它在药理上允许的盐可考虑用于高血压，心律不齐，糖尿病等肾脏疾病方面的预防和治疗。
此外，本发明中的目的化合物[I]具有毒性低，作为药物使用安全性高的特点。
本发明中的目的化合物[I]和它在药理上允许的盐可用于口服给药和非口服给药，以及，可以做成片剂、颗粒剂、胶囊、散剂、注射剂、吸入剂等常用的药物剂型。
本发明中的目的化合物[I]和它在药理上允许的盐的给药量根据给药的方法、患者的年龄、体重、状态而有所不同。一般大约0.001～500mg/kg较合适，最好是大约0.1～100mg/kg。
根据本发明，化合物[I]和它在药理上允许的盐可用下列的方法制备，但不是本发明中所受限定的全部化合物。
〔化合物[I]的制备〕
化合物[I]和它在药理上允许的盐可通过通式[II]：
【化18】
(式中、P1表示保护基，其它标记同前)所表示的化合物脱去P1保护基后可以获得到所希望的在药理上允许的盐。
〔化合物[II]的制备〕
当化合物[II]中的T为羧基时，用通式[III]表示羧酸衍生物(式中的标记的含义与前相同)：
【化19】
化合物[III]和通式[IV]所表示胺化合物反应可以得到化合物[II]。
R1R2NH[IV](式中的标记的含义与前相同)
另外、化合物[II]中的T为亚甲基时，用通式[V]表示醛化合物(式中的标记的含义与前相同。)
【化20】
Figure G2008800202453D00213
醛化合物[V]与通式[VI]所表示的胺化合物反应得到亚胺化合物，还原后再与[VII]所表示的化合物反应就可以得到化合物[II]。
R1NH2   [VI](式中的标记的含义与前相同。)
R2-X    [VII](式中、X表示离去基团，其它标记的含义与前相同。)
〔制备化合物[I]的反应〕
P1表示的保护基，可以使用常见的氨基保护基。例如，叔丁基氧羰基、苯甲氧羰基、4-甲氧-苯甲氧羰基、苯甲基、4-甲氧-苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基等。
脱去化合物[II]保护基P1的方法列举如下，
可以在合适的溶剂中，或无溶剂的情况下，用酸处理、碱处理、加氢催化还原或脱保护剂处理的方法除去保护基。作为酸，可根据情况选择盐酸、硫酸等无机酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。作为碱，可以选择无机碱(例如：氢氧化钠等氢氧化碱金属、碳酸钠；碳酸钾等碳酸碱金属；氨基钠、氨基锂等氨基碱金属，甲醇钠等烷氧碱金属，金属钠等碱金属)。作为脱保护剂，可以选择溴化亚铅、三氟甲磺酸三甲基硅酯等。作为加氢催化还原，在氢气氛围中进行，使用的催化剂根据情况可以是钯碳、氢氧化钯、氧化铂等。作为溶剂，最好采用不会对反应产生障碍的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇，1、4-二氧六环、乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯，以及可以适当使用这些溶剂的混合溶剂。另外，也可使用以上提到的酸或碱作为溶剂。反应的温度，根据情况从-78℃～所采用溶剂的沸点不等。
〔制备化合物[II]反应〕
化合物[II]可以是羧酸化合物[III]和胺化合物[IV]在合适的溶剂中，或无溶剂的情况下通过缩合反应而制备。
化合物[III]和化合物[IV]的缩合反应可以使用那些在通常缩合反应中使用的缩合剂。也可以先把化合物[III]的羧基活化，转变成反应活性中间体(酰卤、混合酸酐、活性酯等)然后再与化合物[IV]缩合得到化合物[II]。根据情况，反应缩合剂可以采用二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺(EDC)或EDC的盐酸盐，N，N-羰基二咪唑(CDI)，迭氮化磷酸二苯酯(DPPA)，氰代磷酸二乙酯(DEPC)等，其中，DCC，EDC以及EDC的盐酸盐用得较多。
制备化合物[III]活性中间体常用的方法有
1)把化合物[III]同卤化剂(氯化亚砜，溴化亚砜，草酰氯)等反应得到酰卤把化合物[III]同氯碳酸酯(氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸异丁酯)，酰氯(2，4，6-三氯苯甲酰氯)等反应，生成混酸酐。
把化合物[III]同N-羟基胺类化合物(N-羟基琥珀酰亚胺NHS，1-羟基苯并三唑HOBt)以及苯酚类化合物(对硝基苯酚)反应，生成活性酯类化合物。
4)把化合物[III]制成低级醇的酯(甲酯，乙酯等)
通过以上方法获得的化合物[III]的活性中间体可以在适当的溶剂中，或无溶剂的场合，根据需要在除酸剂的存在下同化合物[IV]进行缩合反应。
在制备酰氯活性中间体的反应中，加入二甲基甲酰胺作为催化剂有助于加快反应的进行。
根据需要可以使用无机碱或有机碱作为除酸剂。可作为无机碱的有碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。可作为有机碱的有三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。在本反应中三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶用得较多。同时，在使用除酸剂时，把它作为溶剂也是可以的。
在以上的缩合反应中加入4-二甲胺基吡啶可以使反应进行，或加速反应进行。
当以上缩合反应需要使用溶剂时，只要是对反应不产生障碍的任何不活泼溶剂都可以。例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、酰胺类溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(1，3-Dimethyl-2-imidazolidinone)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、水等，也可以使用所列溶剂的任何两种或两种以上的混合溶剂。特别是，氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺以及氯仿和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂用得较多。
以上缩合反应的温度通常为-20℃到溶剂的回流所需要的温度。必要时，可以适当选择以下反应温度。
另一方面，醛化合物[V]同胺化合物[VI]的反应，可以采用通常的还原胺化方法进行。例如，醛化合物[V]同胺化合物[VI]在适当的溶剂中反应，得到亚胺后加入合适的还原剂还原。也可以让醛化合物[V]同胺化合物[VI]在还原剂的存在下直接进行反应。作为在还原胺化反应中所使用的还原剂只要是对酰胺键不产生障碍的催化剂都可以，例如，硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。本反应也可通过加氢还原的方法代替以上的还原剂，可以采用的金属催化剂有钯碳、铂碳、氧化铂、雷尼镍(Raney Ni)等。
还原胺化所使用的溶剂，只要是对反应不产生障碍的任何不活泼溶剂都可以。例如，氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(1，3-Dimethyl-2-imidazolidinone)、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、水等。根据需要，可以使用两种或两种以上的混合溶剂。其中，氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇等用得较多。还原烷基化反应的温度可选择从-10℃到溶剂的沸点。
还有，为了使还原胺化反应能顺利进行，可以添加醋酸等有机酸或盐酸等无机酸。
接下来，与化合物[VII]的反应，在除酸剂的存在下，可以在适当的溶剂中进行。化合物[VII]中的X表示离去集团，卤素原子就可以作为好的离去集团。还有，关于除酸剂，例如有磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲基胺吡啶、三乙烯二胺、4-甲基吗啉等可以使用。关于溶剂，以对反应不产生障碍为好，例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲亚砜、吡啶、水等。还可以适当采用以上所列溶剂组成的混合溶剂。根据需要，反应的温度可以采用室温以下～溶剂的沸点。
具体实施方式
【保持本发明能顺利进行的最佳形态】
采用以上所例示方法合成本发明目的化合物[I]的具体实施例如下，但它不是本发明中所限定的全部。
【实施例】
实施例1
【化21】
Figure G2008800202453D00241
(2R)-2-{环丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基甲酰}基吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考例8化合物368mg)溶于氯仿(4ml)，冰浴冷却，加入4N的氯化氢/二氧六环(1ml)，然后室温搅拌2小时。冰浴冷却，加入水，有机相分除。水相中加入饱和碳酸氢钠水溶液PH值调至9后用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)，得到无色油状物(2R)-N-环丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]吗啉-2-甲酰胺(230mg)。得到的化合物溶于氯仿(1ml)，冰水冷却加入4N的盐酸(185μl)后，减压浓缩。得到的残渣溶于水，冷冻干燥得到(2R)-N-环丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]吗啉-2-甲酰胺的盐酸盐(198mg)为无色粘油状物。
APCI-MS m/z：379[M+H]+
实施例2
【化22】
Figure G2008800202453D00251
(2R)-2-{[4-苯甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙基胺基甲酰}基吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考例9化合物217mg)溶于氯仿(1ml)，冰浴冷却，加入4N的氯化氢/二氧六环(1ml)，然后室温搅拌2小时。减压浓缩，残留物中加入水(1ml)和乙醚(2ml)轻轻搅拌后，乙醚用倾泻法除去。然后通过冷冻干燥法得到无色粉末(2R)-N-[4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐(166mg)。
APCI-MS m/z：455[M+H]+
实施例3
【化23】
(2R)-2-([3-苯甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙基胺基甲酸)吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考例10化合物150mg)与实例2相同的方法得无色粘性油状物(2R)-N-[3-(苯甲基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯氧基]-N-环丙基-吗啉-2-甲酰胺盐酸盐(107mg)。
APCI-MS m/z：455[M+H]+
实施例4
【化24】
Figure G2008800202453D00262
(2R)-2-(环丙基[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]胺基甲酸)吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考例11化合物130mg)与实例2相同的方法得无色粉末(2R)-N-环丙基N-[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]-吗啉-2-甲酰胺盐酸盐(105mg)。
APCI-MS m/z：399[M+H]+
实施例5～37
根据不同的原料，采用与1或2相同的方法，相应的产物如表1中所记载。
【表1-1】
第1表
Figure G2008800202453D00271
【表1-2】
Figure G2008800202453D00281
【表1-3】
【表1-4】
Figure G2008800202453D00301
【表1-5】
Figure G2008800202453D00311
【表1-6】
实施例38
【化25】
Figure G2008800202453D00331
Figure G2008800202453D00341
Figure G2008800202453D00342
Figure G2008800202453D00351
Figure G2008800202453D00352
Figure G2008800202453D00362
Figure G2008800202453D00371
Figure G2008800202453D00381
Figure G2008800202453D00391
Figure G2008800202453D00392
Figure G2008800202453D00401
Figure G2008800202453D00402
Figure G2008800202453D00411
Figure G2008800202453D00421
Figure G2008800202453D00422
Figure G2008800202453D00431
Figure G2008800202453D00432
Figure G2008800202453D00441
Figure G2008800202453D00451
Figure G2008800202453D00452
Figure G2008800202453D00462
Figure G2008800202453D00481
Figure G2008800202453D00482
Figure G2008800202453D00492
Figure G2008800202453D00501
Figure G2008800202453D00511
Figure G2008800202453D00512
Figure G2008800202453D00521
Figure G2008800202453D00531
Figure G2008800202453D00541
Figure G2008800202453D00542
Figure G2008800202453D00551
Figure G2008800202453D00571
Figure G2008800202453D00581
Figure G2008800202453D00591
参考例1
【化34】
Figure G2008800202453D00592
(1)4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(15.00g)的乙醇(375ml)溶液中，加入环丙胺(23.2ml)，50℃搅拌3小时。减压浓缩，得到残留物溶于四氢呋喃和乙醇(1∶1,6000ml)混合溶液中，冰浴冷却下加入硼氢化钠(7.60g)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯和水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→氯仿/甲醇＝10/1)，得到淡黄色油状物N-[4-甲氧基-3-(-3甲氧丙氧基)苯甲基]环丙基胺(15.83g).
APCI-MS m/z：266[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(15.80g)的二氧六环溶液，冰水冷却，加入4N的氯化氢/二氧六环溶液(30ml)，相同温度搅拌5分钟后，减压浓缩。得到残留物加入二异丙醚，研磨后得到白色粉末状N-[4-甲氧基-3-(-3甲氧丙氧基)苯甲基]环丙基胺的盐酸盐(15.32g)。
APCI-MS m/z：266[M+H]+。
参考例2
【化35】
Figure G2008800202453D00601
4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(945mg)和环丙胺(0.44ml)采用参考例1相同的方法得到无色油状物N-[4-(苯甲氧基)-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺(947mg)。
APCI-MS m/z：342[M+H]+。
参考例3
【化36】
(1)3-(苯甲氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(2.06g)的乙腈(25ml)溶液中加入1-溴-3-甲氧丙烷(1.35g)的乙腈(5ml)混合溶液以及碳酸钾(1.66g)。回流4小时后，再加入1-溴-3-甲氧丙烷(0.37g)，再回流24小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释，不溶物通过硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→7/3)。得到无色油状物3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲酸甲酯(2.367g)。
APCI-MS m/z：331[M+H]+
(2)前面(1)中所得化合物(1.90g)的THF(19ml)溶液，在冰冷却下-点点加入氢化锂铝(437mg)后，在相同温度下搅拌1小时。依次加入水(0.44ml)，10％氢氧化钠水溶液(0.88ml)，和水(1.76ml)。室温搅拌1小时，不溶物用硅藻土滤去，乙酸乙酯洗净。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱纯化(过柱溶液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)。得到无色油状物[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)]苯甲醇(1.74g)。
APCI-MS m/z：303[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(1.00g)的氯仿(20ml)溶液，冰水冷却下，滴入三甲基溴硅烷(0.87ml)。室温搅拌18小时。减压浓缩，得到的残留物加入甲苯共沸处理两次，得到粗品油状物1-(苯甲氧基)-3-(溴甲基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯(1.20g)。所得化合物无需纯化直接用于下步反应。
(4)前面(3)中所得化合物(1.20g)的四氢呋喃溶液(60ml)，在冰冷却下加入环丙胺(2.64ml)室温搅拌18小时后，减压浓缩。得到残留物用硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→乙酸乙酯)得到无色油状物N-[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺(0.37g)。
APCI-MS m/z：342[M+H]+。
参考例4
【化37】
Figure G2008800202453D00611
(1)4-羟基-2-萘酸(565mg)的四氢呋喃溶液，冰冷却下-点点加入氢化锂铝(342mg)。反应物室温搅拌18小时，升温至50℃搅拌4小时。用冰冷却依次加入水(0.35ml)，2当量的氢氧化钠水溶液(0.70ml)以及水(0.70ml)。混合物室温搅拌过夜后，加入1当量的盐酸水溶液调至酸性。不溶物通过硅藻土滤去，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压浓缩，残留物用硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)。得到橙色固体3-(羟甲基)-1-萘酚(260mg)。
ESI-MS m/z：173[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(250mg)采用参考例3(1)同样的方法反应得到橙色油状物[4-(3-甲氧丙氧基)]-2-萘酚。
APCI-MS m/z：264[M+NH4]+。
(3)前面(2)中所得化合物采用参考例3的(3)同样的方法反应得到粗品油状物3-(溴甲基)-1-(3-甲氧丙氧基)萘。无需纯化，直接用于下一步反应。
(4)前面(3)中所得化合物(226mg)采用参考例3的(4)同样的方法反应得到无色油状物N-[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]环丙胺(99mg)
APCI-MS m/z：286[M+H]+。
参考例5
【化38】
Figure G2008800202453D00621
(1)2-(溴甲基)萘(2.21g)采用参考例3的(4)同样的方法反应得到黄色油状物N-(2-萘甲基)环丙胺(1.88g)
APCI-MS m/z：198[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.88g)参考例1的(2)同样的方法处理得到无色粉末N-(2-萘甲基)环丙胺的盐酸盐(2.10g)。
APCI-MS m/z：198[M+H]+。
参考例6
【化39】
(1)6-(羟甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.00g)的四氢呋喃溶液，冰水冷却下加入三苯基膦(1.13g)和N-溴琥珀酰胺(0.76g)，室温搅拌3小时。减压浓缩，残留液经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)。得到无色固体6-(溴甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.07g)。
APCI-MS m/z：342/344[M+H]+。
(2)前面(1)中得到化合物(100mg)采用参考例3的(4)同样的处理方法得到无色油状物6-[(环丙胺基)甲基]-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(81mg)
APCI-MS m/z：319[M+H]+。
参考例7
【化40】
(1)2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯(20.00g)的四氢呋喃(720ml)悬浊液，在-40℃滴入1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(355ml)，同温度搅拌2小时，-20℃搅拌1小时。加入冷却的6当量盐酸水溶液(186ml)。有机层分出，水层用四氢呋喃萃取。合并有机层，用1M的酒石酸钠钾洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物加入叔丁基甲醚研磨得到白色粉末7-(羟甲基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(13.15g).
APCI-MS m/z：208[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(7.00g)的乙腈溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(7.75g)，40％氟化钾-三氧化二铝(30.3g)以及碘化钾(0.11g)，加热回流4小时。不溶物通过硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1。得到无色油状物7-(羟甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(7.4g)
APCI-MS m/z：280[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(6.25g)采用参考例6的(1)同样的处理方法得到无色油状物7-(溴甲基)-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(7.00g)
APCI-MS m/z：342/344[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(6.00g)采用参考例3的4同样的处理方法得到无色油状物7-[(环丙胺基)甲基]-4-(3-甲氧丙基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(5.58g)
APCI-MS m/z：319[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物(5.10g)采用参考例1的(2)同样的处理方法得到无色粉末7-[(环丙胺基)甲基]-4-(3甲氧丙基)2，2-二甲基-2H-1，4苯并噁嗪-3(4H)-酮·盐酸盐(5.00g)
APCI-MS m/z：319[M+H]+。
参考例8
【化41】
Figure G2008800202453D00641
(2R)-4-(叔丁氧甲酰基)吗啉-2-甲(羧)酸(200mg)以及N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺·盐酸盐(参考例1(2)的化合物313mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，冰水冷却下依次加入1-羟基苯并三唑(175mg)，三乙胺(145μl)以及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺·盐酸(EDCI·HCl)(249mg)。混合物室温搅拌3小时，在冰冷却下加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到无色油状物(2R)-2-环丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲胺基]甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(368mg)。
参考例9
【化42】
Figure G2008800202453D00642
(2R)-4-(叔丁氧甲酰基)吗啉-2-甲酸(114mg)以及N-[4-苯甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺·盐酸盐(参考例2的化合物202mg)的氯仿(10ml)的溶液，冰水冷却下依次加入1-羟基苯并三唑(99mg)以及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺·盐酸(142mg)。混合物室温搅拌18小时。用冰水冷却加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到无色油状物(2R)-2-环丙基[4-苯甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲胺基]甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(222mg)。
APCI-MS m/z：555[M+H]+。
参考例10
【化43】
Figure G2008800202453D00651
(2R)-4-(叔丁氧甲酰基)吗啉-2-甲酸(114mg)以及N-[3-苯甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺·盐酸盐(参考例3的化合物351mg)采用参考例8同样的方法得到无色油状物(2R)-2-[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基](环丙基)胺甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(390mg)。
APCI-MS m/z：555[M+H]+。
参考例11
【化44】
Figure G2008800202453D00652
(2R)-4-(叔丁氧甲酰基)吗啉-2-甲酸(77mg)以及N-[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]环丙胺·盐酸盐(参考例4的化合物85mg)采用参考例9同样的方法得到无色油状物(2R)-2-环丙基[-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]胺甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(132mg)。
APCI-MS m/z：499[M+H]+。
参考例12
【化45】
Figure G2008800202453D00661
(2R)-2-[3-(苯甲氧基)-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基](环丙基)胺甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考例10的化合物)的甲醇-乙酸乙酯(1∶1)溶液中，加入10％钯碳(约含50％的水分，30mg)，在常压氢气氛围下，室温搅拌3小时。不溶物滤去，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物(2R)-2-[环丙基[3-羟基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(74mg)
APCI-MS m/z：465[M+H]+。
参考例13
【化46】
Figure G2008800202453D00662
(2R)-2-[环丙基[3-羟基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考例12的化合物120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液，冰冷却下加入碳酸钾(54mg)以及碘甲烷(24μl)，室温搅拌2小时。用冰冷却加入水，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物(2R)-2-(2R)-2-[环丙基[3-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(88mg)。
APCI-MS m/z：479[M+H]+。
参考例14～18
根据不同的原料，采用与参考例8或参考例9相同的方法，得到以下的化合物。
参考例14
【化47】
Figure G2008800202453D00671
性状：无色油状物
APCI-MS m/z：496[M+NH4]+
参考例15
【化48】
Figure G2008800202453D00672
性状：无色油状物
APCI-MS m/z：572[M+NH4]+
参考例16
【化49】
Figure G2008800202453D00681
性状：无色粘性油状物
APCI-MS m/z：411[M+H]+
参考例17
【化50】
Figure G2008800202453D00682
性状：无色粘性油状物
APCI-MS m/z：549[M+NH4]+
参考例18
【化51】
Figure G2008800202453D00683
性状：无色粘性油状物
APCI-MS m/z：549[M+NH4]+
参考例19
【化52】
Figure G2008800202453D00691
(1)60％的油性钠氢(6.5g)用正己烷(100ml)洗涤两次，加入四氢呋喃(400ml)，该悬浊液在冰冷却下，30分钟间滴入2-(二乙氧基膦酸基)琥珀酸-4叔丁酯-1-乙酯(4-tert-butyl 1-ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)succinate)(55.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液，反应物同温度下搅拌1小时。然后，15分钟间滴入2-呋喃甲醛。室温搅拌1小时。反应物用冰冷却加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗体褐色油状物(2E)-2-(2-呋喃亚甲基)琥珀酸4-叔丁酯-1-乙酯(47g).该油状物(47g)置于三氟乙酸(100ml)中，室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物经甲苯数次共沸得到褐色油状物(3E)-3-(乙氧羰基)-4-(2-呋喃基)-丁-3-烯酸(40g)。所得油状物(40g)溶于无水乙酸(100ml)中，加入乙酸钾(19.75g)回流45分钟。冷却后，加水(100ml)，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到淡橙色固体4-(乙酰氧基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(24.66g).
APCI-MS m/z：266[M+NH4]+。
(2)前面所得化合物(24.66g)的乙醇(150ml)溶液中，加入碳酸钾(42g)，加热回流5小时。冰冷却后，加入水和10％盐酸水溶液至呈酸性，乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷。滤去不溶物，减压浓缩。残留物中加入正己烷和二氯甲烷的混合溶剂单(5∶1)成悬浊液，通过过滤得到淡黄色粉末4-羟基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(19.62g)。
APCI-MS m/z：207[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(9.00g)的乙腈(100ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(8.17g)以及碳酸钾(9.05g)，该混合物加热回流24小时。冷却后，冰冷却中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15→70/30)，得到黄色油状物4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-甲酸乙酯(11.25g)。
APCI-MS m/z：279[M+H]+
(4)氢化锂铝(1.50g)的四氢呋喃(150ml)悬浊液，在冰冷却下，10分钟间滴入前面(3)中所得化合物(5.50g)溶于四氢呋喃(150ml)的溶液。同温度搅拌1小时。同温度下，依次加入水(3ml)，2N盐酸水溶液(6ml)以及水(3ml)，然后室温搅拌2.5小时。不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝95/5→90/10)，得到淡黄色油状物[4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-基]甲醇(4.68g)。
APCI-MS m/z：254[M+NH4]+。
(5)前面(4)中所得化合物(2.00g)和三苯基膦(3.30g)于二氯甲烷(10ml)溶液中，冰冷却下一点点加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.1g)。反应物室温搅拌0.5小时后，硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝93/7→75/25)，得到淡黄色油状物6-(溴甲基)-4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃(1.57g)。
APCI-MS m/z：299/301[M+H]+。
(6)前面(5)中所得化合物(1.57g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，在冰冷却下加入环丙胺(4.22ml)，室温搅拌3小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水以及饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0→95/5)，得到淡黄色油状物[4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-甲基]环丙胺(1.33g)。
APCI-MS m/z：276[M+H]+。
(7)前面(6)中所得化合物(1.33g)的乙酸乙酯溶液中，冰冷却下加入4N的盐酸-乙酸乙酯溶液(2.6ml)，反应物同温度下搅拌15分钟，减压浓缩，残留物中加入二异丙醚成悬浊液，过滤得到无色粉末[4-(3-甲氧丙氧基)苯并呋喃-6-甲基]环丙胺.盐酸盐(1.45g)
APCI-MS m/z：276[M+H]+。
参考例20
【化53】
Figure G2008800202453D00711
(1)60％的油性钠氢(3.39g)的四氢呋喃(100ml)悬浊液，在冰冷却下，20分钟间滴入2-(二乙氧基膦酸基)琥珀酸-4-叔丁酯-1-乙酯(4-tert-butyl 1-ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)succinate)(28.60g)的四氢呋喃(70ml)溶液，反应物同温度下搅拌1小时。然后，滴入3-氟苯甲醛(10.00g)的四氢呋喃(30ml)溶液，室温搅拌3小时。反应物用冰冷却加入水，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗体黄色油状物(2E)-2-(3-氟苯亚甲基)琥珀酸-4-叔丁酯-1-乙酯(27.7g)。然后，该油状物(27.7g)置于三氟乙酸(100ml)中，室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物经甲苯数次共沸得到黄色油状物(3E)-3-(乙氧羰基)-4-(3-氟苯基)-丁-3-烯酸(26.10g)。所得油状物(26.10g)溶于无水乙酸(200ml)中，加入乙酸钾(12.1g)加热回流30分钟。冷却后，加水(100ml)，乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水，以及食盐水洗涤，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到淡橙色固体4-(乙酰氧基)-5-氟-2-萘酸以及4-(乙酰氧基)-7-氟-2-萘酸混合物(15.20g).
APCI-MS m/z：294[M+NH4]+。
(2)前面所得混合物(5.0g)的乙醇(50ml)溶液中，加入碳酸钾(12.5g)，反应物加热回流0.5小时。冷却后，加入10％盐酸水溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝8/1→3/1)，位置异构体被分别得到。极性较低的异构体中加入正己烷-乙醚(10∶1)混合溶剂，研磨得到无色粉末5-氟-4-羟基-2-萘酸乙酯(0.80g)。
ESI-MS m/z：233[M-H]-。
极性较高的异构体采用同样的处理方法得到无色粉末7-氟-4-羟基-2-萘酸乙酯(2.57g)。
ESI-MS m/z：233[M-H]-。
参考例21-24
相应的原料化合物，采用参考例19(1)同样的方法，得到以下的化合。
参考例21
【化54】
Figure G2008800202453D00721
性状：淡褐色粉末
APCI-MS m/z：266[M+NH4]+
参考例22
【化55】
性状：黄色粉末
APCI-MS m/z：265[M+H]+
参考例23
【化56】
Figure G2008800202453D00723
性状：黄色粘性油状物
APCI-MS m/z：265[M+H]+
参考例24
【化57】
性状：黄色油状物
APCI-MS m/z：265[M+H]+
参考例25-29
相应的原料化合物采用参考例19(2)同样的方法，所得化合物如表5中记载。
【表5】
第5表
Figure G2008800202453D00741
参考例30
【化58】
Figure G2008800202453D00742
4-羟基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(参考例19(2)的化合物，8.53g)以及20％氢氧化钯-碳(无水)(2.0g)于乙醇(250ml)中，常压氢气氛围下，室温搅拌2小时。不溶物通过硅藻土滤去，乙酸乙酯洗涤。滤液及洗涤液合并后减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯80/20→50/50)。加入正己烷成悬浊液，过滤得到无色粉末4-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸乙酯(7.75g)。
APCI-MS m/z：209[M+H]+。
参考例31
【化59】
Figure G2008800202453D00751
7-羟基苯并呋喃-5-甲酸乙酯(参考例25的化合物，5.05g)，采用参考例30同样的方法得到无色粉末7-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯(5.10g)
APCI-MS m/z：209[M+H]+。
参考例32
【化60】
Figure G2008800202453D00752
4-羟基-2-萘酸乙酯(参考例28的化合物，6.00g)采用参考例30同样的方法得到无色粉末4-羟基-5，6，7，8四氢萘-2-甲酸乙酯(5.20g)。
APCI-MS m/z：221[M+H]+。
参考例33-42
相应的原料化合物采用参考例19(3)同样的方法，所得化合物如表6中记载。
【表6-1】
第6表
Figure G2008800202453D00761
【表6-2】
参考例43-51
相应的原料化合物采用参考例19(4)同样的方法，所得化合物如表7中记载。
【表7-1】
第7表
Figure G2008800202453D00781
【表7-2】
Figure G2008800202453D00791
参考例52-58
相应的原料化合物采用参考例19(5)同样的方法，所得化合物如表8中记载。
【表8】
第8表
Figure G2008800202453D00801
参考例59-60
相应的原料化合物采用参考例3(3)同样的方法，所得化合物如表9中记载。
【表9】
(2R)-2-{[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲基](环丙基)}胺基甲酰吗啉-4-甲酸叔丁酯(参考例6的化合物200mg)溶于1，2-二氯乙烷，加入溴化亚铅(209mg)，加热到40℃搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，得到的有机相依次用饱和食盐水和水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝98/2→93/7)得到无色油状物(2R)-N-[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(117mg)
APCI-MS M/z：450/452[M+H]+。
实施例39-50
根据不同的原料，采用与实例38相同的方法，相应的产物如表2中所记。
【表2-1】
第2表
【表2-2】
Figure G2008800202453D00831
【表2-3】
Figure G2008800202453D00841
实施例51～53
根据不同的原料，采用与实例2相同的方法，相应的产物如表3中所记。
【表3】
第3表
Figure G2008800202453D00851
实施例54
【化26】
Figure G2008800202453D00852
(2R)-2-{[3-氯-1-(3-甲氧丙基)吲哚-6-甲基](环丙基)}胺基甲酰吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)，加入N-甲基吲哚(78mg)和溴化亚铅(103mg)，加热到40℃搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，得到的有机相依次用饱和食盐水和水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物经NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到无色油状物(2R)-N-[3-氯-1-(3-甲氧丙基)吲哚-6-甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(71mg)
APCI-MS M/z：406/408[M+H]+。
实施例55
【化27】
(2R)-2-{(环丙基)[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-甲基]胺基甲酰}吗啉-4-甲酸叔丁酯(170mg)溶于1，2-二氯乙烷(5.2ml).在氩气氛围下冰冷却，依次加入2，6-二甲基吡啶(122mml)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(158mml)，相同温度剧烈搅拌20分钟。用氯仿萃取，得到的有机相依次用饱和食盐水和水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物经NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇(20/1→氯仿/甲醇(9/1)得到无色油状物(2R)-N-环丙基-N-[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-甲基]吗啉-2-甲酰胺(92.2mg)
APCI-MS M/z：386[M+H]+。
实施例56
【化28】
Figure G2008800202453D00862
(2R)-N-[3-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(67mg)和二异丙基乙胺(43mg)在乙醇(3ml)中，加入10％靶碳(20mg)，在氢气氛围中，室温搅拌8小时。过滤除去不溶物，减压浓缩。溶于乙酸乙酯，依次用用用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，残留物用NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)。得到无色油状物(2R)-N-环丙基-N-[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]吗啉-2-甲酰胺(53mg).
APCI-MS m/z：372[M+H]+。
实施例57
【化29】
(1)(2R)-2-{[6-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-甲基](环丙基)胺基甲酰}基吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg)的甲苯溶液(5ml)中，加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)锡(Tributyl(1-ethoxyvinyl)tin(368mml)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(25.5mg)。110℃搅拌16小时。反应液冷却后，加入乙酸乙酯稀释，加入饱和氟化钾水溶液室温搅拌1小时。有机层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)，得到无色油状物(2R)-2-{环丙基[6-(1-乙氧基乙烯)-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-甲基]}胺基甲酰吗啉-4-甲酸叔丁酯(98mg)。
APCI-MS m/z：542[M+H]+。
(2)上面(1)的产物(98mg)的二氯甲烷溶液中加入溴化亚铅(209mg)，加热40℃搅拌24小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌30分钟后用氯仿萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝20/1→10/1)。得到黄色粉末(2R)N-[6-乙酰基-1-(甲氧丙基)-1H-吲哚-3-甲基]N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(37mg)
APCI-MS m/z：414[M+H]+。
实施例58
【化30】
Figure G2008800202453D00881
(2R)-2-{环丙基[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]氨甲酰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg)的二氯甲烷溶液(3ml)，加入溴化亚铅(160mg)。混合物在室温搅拌10小时后，冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后，减压浓缩。残留物经HPLS MS纯化，得到无色油状物(2R)-N-环丙基-N-[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]吗啉-2-甲酰胺(50mg)和(2R)-N-[3-叔丁基-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(50mg)
(2R)-N-环丙基-N-[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]吗啉-2-甲酰胺
APCI-MS m/z：390[M+H]+。
(2R)-N-[3-叔丁基-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺
APCI-MS m/z：446[M+H]+
实施例59
【化31】
Figure G2008800202453D00882
(1)(2R)-2-{[1-溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基]-环丙基胺基甲酰}吗啉-4-甲酸叔丁酯(227mg)的甲苯溶剂中，加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)锡(Tributyl(1-ethoxyvinyl)tin(398mml)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(55mg)。混合物110℃加热搅拌18小时。再加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)锡(Tributyl(1-ethoxyvinyl)tin)(133mml)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(55mg)，相同温度搅拌6小时。冷却至室温，加水，不溶物用硅藻土过滤除去，乙酸乙酯洗涤。有机层分离后，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物经NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)。得到(2R)-2-{环丙基1-(1-乙氧基乙烯基)-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲基胺甲酰}吗啉-4-甲基叔丁酯(70mg).
APCI-MS m/z：569[M+H]+
(2)以上(1)中所得化合物(67.5mg)的氯仿(3.0ml)溶液在0℃以下加入4N的HCl-二氧六环(500mml)。室温搅拌4小时后，减压浓缩。用乙醚Trituration的方法得到淡绿色粉末(2R)-N-[1-乙酰基-4-(3-甲氧丙基)-2-萘甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺盐酸盐(52.5mg).
APCI-MS m/z：441[M+H]+
实施例60
【化32】
(d1)-2-{[3-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-6-甲基]环丙基胺基甲酰}吗啉-4-甲酰叔丁酯(178mg)的二氯乙烷(5.0ml)溶液，在冰水冷却下，加入2，6-二甲基吡啶(108mml)和三氟甲磺酸和三甲基硅酯(139mml)。同温度搅拌3小时。在冰水冷却下，加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝6/1)，得到淡黄色油状物(d1)-N-[3-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-6-甲基]-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(34.6mg)。
APCI-MS m/z：392/394[M+H]+
实施例61
【化33】
Figure G2008800202453D00892
(d1)-2-[4-乙酰胺基-1-(3-甲氧丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-)]甲基环丙基胺基甲酰吗啉-4-甲酯叔丁酯(58mg)的氯仿(0.5ml)溶液中，加入4N的氯化氢/二氧六环溶液(0.5ml)，反应物室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物溶于水，冷冻干燥后，用HPLC MS纯化，得到淡黄色粉末(d1)-N-[4-胺基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]]吡啶-3-甲基-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(9mg).
APCI-MS m/z：388[M+H]+
实施例62～339
根据不同的原料，选择以上实例中相应的方法，得到的产物如表4中所载
表4
Figure G2008800202453D00901
Figure G2008800202453D00911
Figure G2008800202453D00912
Figure G2008800202453D00921
Figure G2008800202453D00922
Figure G2008800202453D00931
第9表
Figure G2008800202453D00941
参考例61-69
相应的原料化合物采用参考例19(6)同样的方法，所得化合物如表10中记载。
【表10-1】
第10表
【表10-2】
Figure G2008800202453D00951
参考例70-77
相应的原料化合物采用参考例19(7)同样的方法，所得化合物如表11中记载。
【表11-1】
第11表
【表11-2】
Figure G2008800202453D00961
参考例78
【化61】
Figure G2008800202453D00971
(1)3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸(290mg)的乙腈(15ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(693mg)以及碳酸钾(626mg)，加热回流8小时。用冰冷却，加入水，乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)得到黄色油状物3-(甲氧丙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸-3-甲氧丙基酯(440mg)。
APCI-MS m/z：354[M+NH4]+。
(2)氢化锂铝(25.4mg)的四氢呋喃(3ml)悬浊液，冰冷却下，5分钟间滴下前面(1)中所得化合物(225mg)的四氢呋喃(3ml)溶液后，相同冷却下搅拌30分钟。同温度下依次加入水(26μL)，2N盐酸水溶液(65μL)以及水(78μL)。室温搅拌12小时，不溶物硅藻土滤去，滤液减压浓缩。残留物乙酸乙酯稀释，硫酸钠干燥，减压浓缩。得到黄色油状物[3-(3-甲氧丙氧基)5，6，7，8-四氢萘-1-基]甲醇(190mg)。
(3)前面(2)中所得化合物(185mg)以及三苯基膦(291mg)的四氢呋喃(5ml)溶液，冰冷却下加入N-溴代琥珀酰胺(197mg)。室温搅拌3小时后减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到无色油状物5-(溴甲基)-7-(3-甲氧丙氧基)1，2，3，4-四氢萘(174mg)。
(4)前面(3)中所得化合物(165mg)的四氢呋喃(3ml)，冰冷却下加入环丙胺(212μL)，室温搅拌5小时。反应物用冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)，得到无色油状物N-{[3-(3-甲氧丙氧基)-5，6，7，8-四氢呋喃-1-基]甲基}环丙胺(145mg)。
APCI-MS m/z：290[M+H]+。
参考例79
【化62】
(1)3-(3-甲氧丙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸-3-甲氧丙基酯(参考例78(1)化合物，285mg)的甲苯溶液中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯醌[DDQ](577mg)，60℃搅拌3小时。冷却后，投入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到无色油状物3-(3-甲氧丙氧基)-1-萘酸-3-甲氧丙基酯(231mg)。
APCI-MS m/z：333[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(180mg)采用参考例78(2)同样的方法，得到无色粉末[3-(3-甲氧丙氧基)-1-萘基]甲醇(142mg)。
APCI-MS m/z：264[M+NH4]+。
(3)前面(2)中所得化合物(135mg)采用参考例78(3)同样的方法，得到无色粘性油状物1-(溴甲基)-3-(3-甲氧丙氧基)萘(75mg)
APCI-MS m/z：309/311[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(70mg)采用参考例78(4)同样的方法，得到无色油状物N-{[3-(3-甲氧丙氧基)-1-萘基]甲基}环丙胺(61mg)。
APCI-MS m/z：286[M+H]+。
参考例80
【化63】
Figure G2008800202453D00982
(1)4-羟基喹啉-2-甲酸乙酯(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙基(5.00g)以及碳酸钾(8.90g)，室温搅拌15小时。投入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到无色油状物4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-甲酸乙酯(6.26g)。
APCI-MS m/z：290[M+H]+。
(2)氢化锂铝(0.72g)的四氢呋喃(60ml)悬浊液，在冰冷却下，滴下前面(1)中所得化合物(5.5g)溶于四氢呋喃(40ml)的溶液。滴毕，室温搅拌5小时后，依次加入水(3ml)和氨水(4ml)，加热回流5小时。不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯)，得到淡黄色油状物[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲醇(4.05g)
APCI-MS m/z：248[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(3.35g)以及三苯基膦(4.2g)的四氢呋喃溶液，在冰冷却下，-点点加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.89g)，室温搅拌3小时后，用冰冷却，滴入环丙胺(10.9ml)。反应物室温搅拌1.5小时后，减压浓缩，残留物中加入乙酸乙酯和水，10％盐酸萃取。水相用冰冷却，加入乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性(PH：8～9)。取乙酸乙酯层，依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/2→氯仿/甲醇＝97/3)，得到黄色油状物N-{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}环丙胺(2.49g)
APCI-MS m/z：287[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(245mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液，冰冷却下，加入4当量盐酸-乙酸乙酯溶液(1ml)，室温搅拌10分钟，减压浓缩。残留物加入二异丙醚成悬浊液，过滤后，经乙酸乙酯-二异丙醚结晶得到粉红色粉末N-{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}环丙胺·盐酸盐(1.45g)。
APCI-MS m/z：287[M+H]+。
参考例81
【化64】
Figure G2008800202453D01001
(1)5-氯香兰素[3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛](10.00g)的氯仿(100ml)溶液，冰冷却下，分批加入三氯化铝(10.22g)后，滴入吡啶(19.00ml)。反应物加热回流18小时，加压浓缩。残留物用冰冷却，加入3当量盐酸，室温搅拌2小时。析出物依次用3当量盐酸和水洗涤，用乙醇-水再结晶，得到褐色粉末3-氯-4，5-二羟基苯甲醛(8.05g)。
ESI-MS m/z：171/173[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(7.90g)的NMF(100ml)溶液中，加入碳酸锂(5.07g)以及碘甲烷(7.12ml)，反应物50℃搅拌3.5小时。用冰冷却，加入水(500mL)-浓盐酸(15mL)，室温搅拌1小时。析出物滤得，水洗涤，粗体经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到无色粉末3-氯-5-羟基-4-甲氧苯甲醛(4.65g)。
ESI-MS m/z：185/187[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(4.55g)得乙腈(46ml)溶液中，加入1-溴-3-甲氧丙烷(4.48g)以及碳酸钾(5.06g)，加热回流18小时。用冰冷却，加入乙酸乙酯，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到无色油状物3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(6.20g)。
APCI-MS m/z：259/261[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(0.93g)的乙醇溶液(28ml)中，加入环丙胺(0.51ml)，加热50℃搅拌3小时。减压浓缩，残留物溶于乙醇(22ml)，在冰冷却下，-点点加入硼氢化钠(0.34g)，室温搅拌过夜，追加硼氢化钠(0.14g)，再搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，残留物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到无色油状物N-[3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺(1.02g)。把该油状物溶于乙醚(10ml)中，冰冷却下加入4当量的氯化氢-二氧六环(1.7ml)，室温搅拌30分钟，过滤取得析出物，乙醚洗涤，得到无色粉末N-[3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺盐酸盐(1.05g)。
APCI-MS m/z：300/302[M+H]+。
参考例82
【化65】
Figure G2008800202453D01011
(1)5-溴香兰素[3-溴-4-羟基-5-甲氧苯甲醛](15.00g)采用参考例81(1)同样的方法，得到淡褐色粉末3-溴-4，5-二羟基苯甲醛(9.55g)
ESI-MS m/z：215/217[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(8.55g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中，加入碳酸锂(7.28g)和碘甲烷(6.13mL)。室温搅拌1.5小时，再40℃搅拌20小时。反应物在冰冷却下加入水(500mL)-浓盐酸(20mL)，再室温搅拌0.5小时。析出物滤去，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到无色粉末3-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.3g)。
ESI-MS m/z：229/231[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(3.25g)采用参考例81(3)同样的方法，得到无色油状物3-溴-4-甲氧基-5-(甲氧丙氧基)苯甲醛(4.10g)。
APCI-MS m/z：303/305[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(1.09g)采用参考例81(4)同样的方法，得到无色粉末N-[3-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺盐酸盐(1.10g)。
APCI-MS m/z：344/346[M+H]+。
参考例83
【化66】
Figure G2008800202453D01021
(1)5-氟香兰素[3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛](2.00g)的氯仿(20ml)溶液，冰冷却下，分批加入三氯化铝(2.24g)后，滴入吡啶(4.16ml)。反应物加热回流18小时，减压浓缩。残留物用冰冷却，加入3当量盐酸，室温搅拌2小时。析出物滤去，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄褐色粉末3-氟-4，5-二羟基苯甲醛(0.85g)。
SI-MS m/z：155[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(780mg)的NMF(12ml)溶液中，加入碳酸锂(554mg)以及碘甲烷(0.78ml)，反应物40℃搅拌7.5小时。反应物投入用冰冷却的10％盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到无色粉末3-氟-5-羟基-4-甲氧苯甲醛(570mg)
ESI-MS m/z：169[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(520mg)采用参考例81(3)同样的方法，得到无色油状物3-氟-4-甲氧基-5-(甲氧丙氧基)苯甲醛(720mg)。
APCI-MS m/z：243[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(670mg)采用参考例81(4)同样的方法，得到无色粉末N-[3-氟-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙胺·盐酸盐(777mg)。
APCI-MS m/z：284[M+H]+。
参考例84
【化67】
Figure G2008800202453D01031
(1)在氩气氛围下，3-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲醛(参考例81(3)(2.00g)，三甲基环硼氧烷(1.61mg)，三(二苄叉丙酮)二钯(0)Pd2(dba)3(142mg)，2-二环己基膦基-2’4’4’-三异丙基-1，1’联苯(X-Phos)(295mg)以及磷酸钾(3.28g)置于二氧六环(40ml)中，加热100℃搅拌18小时。冷却后，追加三甲基环硼氧烷(0.8mg)，三(二苄叉丙酮)二钯(0)(71mg)，2-二环己基膦基-2’4’4’-三异丙基-1，1’联苯(X-Phos)(148mg)，再加热100℃搅拌24小时。冷却后，加入冷水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/10)，得到黄色油状物4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基苯甲醛(1.61g)。
APCI-MS m/z：239[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.50g)参考例81(4)同样的方法，得到无色粉末N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基苯甲基]环丙胺·盐酸盐。
APCI-MS m/z：280[M+H]+。
参考例85
【化68】
Figure G2008800202453D01041
(1)二氯乙烷(25mL)中加入N-{[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}环丙胺·盐酸盐(参考例73化合物，1.50g)以及三乙胺(1.3ml)，冰冷却下，加入二碳酸二叔丁酯(1.12g)的二氯乙烷(5ml)溶液和4-N，N-二甲基氨基吡啶(57mg)。反应物室温搅拌1小时，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)，得到无色油状物环丙基{[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.78g)
APCI-MS m/z：403[M+NH4]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.78g)的乙腈(15mL)溶剂中，在冰冷却下，加入N-溴代琥珀酰亚胺0.91g)，室温搅拌1小时。反应物减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)，得到淡黄色油状物{[1-溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}环丙基氨基甲酸叔丁酯(1.78g)。
APCI-MS m/z：481/483[M+NH4]+。
(3)在氩气氛围下，前面(2)中所得化合物(200mg)，4-甲氧苯基硼酸(98mg)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(60mg)，碳酸钾(238mg)以及水(0.1mL)的混合物置于1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中，80℃搅拌3小时。冷却后，加入乙酸乙酯和水，不溶物经硅藻土滤去，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝90/1080/20)，得到无色油状物环丙基{[1-(4-甲氧苯基)-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}氨基甲酸叔丁酯(121mg)。
APCI-MS m/z：492[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(120mg)的氯仿(3mL)溶液，在冰冷却下，加入4当量氯化氢-二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌2小时后，减压浓缩。残留物中加入二异丙醚，经研磨得到无色粉末N-{[1-(4-甲氧苯基)-4-(3-甲氧丙氧基)2-萘]甲基}环丙胺·盐酸盐(100mg)。
APCI-MS m/z：392[M+H]+。
参考例86
【化69】
(1)在氩气氛围下，{[1-溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}环丙基氨基甲酸叔丁酯(参考例85(2)的化合物200mg，三甲基环硼氧烷(0.09ml)，三(二苄叉丙酮)二钯(0)Pd2(dba)3(3.94mg)，(2-二环己基膦基-2’4’4’-三异丙基-1，1’联苯(X-Phos)(8.2mg)以及磷酸钾(183g)置于二氧六环(5ml)中，加热100℃搅拌1小时。冷却后，追加三甲基环硼氧烷(0.03mg)，三(二苄叉丙酮)二钯(0)(3.94mg)，(2-二环己基膦基-2’4’4’-三异丙基-1，1’联苯(X-Phos)(8.2mg)，再加热100℃搅拌1小时。冷却后，加入冷水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝0/10→70/30)，得到粗体黄色油状物{[4-(3-甲氧丙氧基)-1-甲基-2-萘]甲基}环丙基氨基甲酸叔丁酯(163mg)。
APCI-MS m/z：417[M+NH4]+。
参考例87-90
相应的原料化合物采用参考例85(3)同样的方法，所得化合物如表12中记载。
【表12】
第12表
Figure G2008800202453D01061
参考例91-92
相应的原料化合物采用参考例86同样的方法，所得化合物如表13中记载。
【表13】
第13表
Figure G2008800202453D01062
参考例93-100
相应的原料化合物采用参考例85(4)同样的方法，所得化合物如表14中记载。
【表14-1】
第14表
Figure G2008800202453D01071
【表14-2】
Figure G2008800202453D01081
参考例101
【化70】
Figure G2008800202453D01082
N-{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}环丙胺二盐酸盐(参考例80(4)的化合物，170mg)以及(2R)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(91mg)以及1-羟基苯并三唑(64mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，冰冷却下，依次加入二异丙基乙胺(165μL)以及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(113mg)，室温搅拌4小时。反应物用冰冷却，加入水，饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯1/4)，得到无色油状物(2R)-2-[环丙基{[4-(3-甲氧丙氧基)喹啉-2-基]甲基}氨甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(177mg)。
APCI-MS m/z：500[M+H]+。
参考例102-126
相应的原料化合物采用参考例8或9或101同样的方法，所得化合物如表15中记载。
【表15-1】
第15表
【表15-2】
Figure G2008800202453D01111
【表15-3】
Figure G2008800202453D01121
【表15-4】
Figure G2008800202453D01131
【表15-5】
参考例127
【化71】
Figure G2008800202453D01151
(1)5-溴吲哚-3-甲醛(1.34g)的N，N-二甲基甲酰胺(13m L)溶液中，加入60％油性氢化钠(264mg)，室温搅拌0.5小时后，加入1-溴-3-甲氧丙烷(1.10g)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液以及溴化钾(990mg)。反应物50℃搅拌2小时。冷却后，慢慢加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30→20/80)，得到淡黄色油状物5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲醛。
APCI-MS m/z：296/298[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(1.69g)的乙醇(41mL)溶液中加入环丙胺(0.80mL)，加热搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶于乙醇(32mL)后，加入硼氢化钠(0.54g)，室温搅拌过夜。往反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0→96/4，得到淡黄色油状物N-{[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3基]甲基}环丙胺(1.48g)。
APCI-MS m/z：280/282[M+H-NH2C3H5]+
参考例128
【化72】
Figure G2008800202453D01161
N-{[5-溴-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-基]甲基}环丙基胺(参考例127(2)的化合物，405mg)以及(2R)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(231mg)的N，N-二甲基甲酰胺(12.5mL)溶液中，依次加入1-羟基苯并三唑(162mg)以及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(288mg)，室温搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)，得到无色油状物(2R)-{2-[5-氟-1-(3-甲氧丙基)吲哚-3-甲基](环丙基)氨甲酰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(581mg)。
APCI-MS m/z：550/552[M+H]+。
参考例129
【化73】
(1)3-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，冰冷却下，加入60％油性氢化钠(254mg)，室温搅拌0.5小时，在冰冷却下，加入1-溴-3-甲氧丙烷(971mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液以及碘化钾(1.05g)，反应液室温搅拌3小时后，慢慢加入冰水，乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)，得到无色油状物1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-甲酸甲酯。
APCI-MS m/z：262[M+H]+。
(2)氢化锂铝(43.6mg)的四氢呋喃(2mL)悬浊液，在冰冷却下，滴入前面(1)中所得化合物(300mg)的四氢呋喃(2mL)溶液。滴毕，同温度搅拌45分钟。同冷却温度下，依次慢慢加入水(44μL)，2当量氢氧化钠水溶液(110μL)，以及水(176μL)。室温搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯稀释，硫酸钠干燥，不溶物滤去，滤液减压浓缩，得到淡褐色油状物[1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-基]甲醇(280mg)。
APCI-MS m/z：234[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(275mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，在冰冷却下，加入二氧化锰(1.21g)。室温搅拌20小时，不溶物通过硅藻土滤去，滤液减压浓缩得到淡褐色油状物1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-甲醛(252mg)。
APCI-MS m/z：232[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(245mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入环丙胺(0.15mL)，加热50℃搅拌3小时。减压浓缩，残留物溶于甲苯，再减压浓缩。残留物溶于乙醇(5mL)，在冰冷却下加入硼氢化钠(100mg)，室温搅拌1小时。往反应液中，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝100/0→5/1)，得到无色油状物N-{[1-(3-甲氧丙基)-3-甲基吲哚-6-基]甲基}环丙胺(238mg)。
APCI-MS m/z：273[M+H]+。
参考例130-140
相应的原料化合物采用参考例127(1)同样的方法，所得化合物如表16中记载。
【表16-1】
第16表
Figure G2008800202453D01181
【表16-2】
Figure G2008800202453D01191
参考例141-151
相应的原料化合物采用参考例127(2)同样的方法，所得化合物如表17中记载。
【表17-1】
第17表
Figure G2008800202453D01201
【表17-2】
Figure G2008800202453D01211
参考例152-163
相应的原料化合物采用参考例128同样的方法，所得化合物如表18中记载。
【表18-1】
第18表
Figure G2008800202453D01221
【表18-2】
【表18-3】
Figure G2008800202453D01241
参考例164
【化74】
Figure G2008800202453D01242
(1)氢氧化钠(509mg)的水溶液中，加入5-氟吲哚醌(2.00g)，加热50℃搅拌。反应液用盐-冰冷却，加入亚硝酸钠(836mg)。同样冷却下，滴入浓硫酸(2.26g)的水200mL溶液，同温度搅拌15分钟后，滴入氯化锡(II)·二水合物(5.51g)的浓盐酸(10.5mL)溶液。反应液0℃搅拌0.5小时，然后室温搅拌4小时。过滤取得析出物，溶于乙酸乙酯，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物加入二异丙醚成悬浊液，过滤得到黄色粉末5-氟-1H-吲唑-3-甲酸(1.17g)。
ESI-MS m/z：179[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(1.10g)得N，N-二甲基甲酰胺(11mL)-四氢呋喃(2mL)溶液中，一点点加入60％油性氢化钠(610mg)，室温搅拌20分钟。加入1-溴-3-甲氧丙烷(2.34g)和碘化钾(1.02g)，50℃搅拌24小时。把反应液慢慢倒入冰和10％盐酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，用硅胶过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝65/35→20/80)，得到黄色油状物5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲酸-3-甲氧丙酯(0.69g)。
APCI-MS m/z：325[M+H]+。
(3)氢化锂铝(118mg)的四氢呋喃(8mL)的悬浊液，在冰冷却下，滴入前面(2)中所得化合物(0.69g)的四氢呋喃(4mL)溶液，同温度冷却搅拌2.5小时后，同冷却下慢慢滴入水，室温搅拌15分钟，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)，得到黄色油状物[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基(0.47g)。
APCI-MS m/z：239[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(472mg)的甲苯(20mL)溶液中加入二氧化锰(861mg)，80℃搅拌0.5小时，冷却后，不溶物用硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)，得到淡黄色固体5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(363mg)。
APCI-MS m/z：237[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物(362mg)的乙醇(12mL)溶液中加入环丙胺(0.19mL)，50℃搅拌1小时，减压浓缩，所得残留物溶于甲苯，再度减压浓缩。所得残留物溶于乙醇(10mL)中，冰冷却下加入硼氢化钠(145mg)，室温搅拌16小时。往反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→92/8)，得到无色油状物N-{[5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基}环丙胺(280mg)。
APCI-MS m/z：278[M+H]+。
参考例165
【化75】
Figure G2008800202453D01261
(1)5-氯-吲哚醌(2.20g)采用参考例164(1)相同的方法，得到褐色粉末5-氯-1H-吲唑-3-甲酸(1.37g)。
ESI-MS m/z：195/197[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(2.20g)采用参考例164(2)相同的方法，得到黄色油状物5-氯-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲酸-3-甲氧丙酯(0.88g)。
APCI-MS m/z：341/343[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(0.88g)采用参考例164(3)同样的方法，得到黄色油状物5-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醇(0.60g)。
APCI-MS m/z：255/257[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(600mg)采用参考例164(4)同样的方法，得到淡黄色固体5-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(534mg)。
APCI-MS m/z：253/255[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物(533mg)采用参考例164(5)同样的方法，得到无色油状物N-{[5-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基}环丙胺(372mg)。
APCI-MS m/z：294/296[M+H]+。
参考例166
【化76】
Figure G2008800202453D01271
(1)1H-吲唑-3-甲酸(3.24g)采用参考例164(2)同样的方法，得到1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲酸3-甲氧丙酯(4.06g)。
APCI-MS m/z：307[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(3.06g)采用参考例164(3)同样的方法，得到无色油状物[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲醇(2.17g)。
APCI-MS m/z：221[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(1.00g)采用参考例164(4)同样的方法，得到无色油状物1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(0.84g)。
APCI-MS m/z：219[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(835mg)采用参考例164(5)同样的方法，得到无色油状物N-{[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-3-基]甲基}环丙胺(676mg)。
APCI-MS m/z：260[M+H]+。
参考例167-169
相应的原料化合物采用参考例128同样的方法，所得化合物如表19中记载。
【表19】
第19表
参考例170
(1)
【化77】
Figure G2008800202453D01282
H-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙胺(735mg)以及(dl)-4-(叔-丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(694mg)的N，N-二甲基甲酰胺(38mL)溶液中，依次加入1-羟基苯并三唑(486mg)以及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(863mg)，室温搅拌24小时。反应液中加入过量的乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)，得到淡黄色粉末(dl)-2-({环丙基[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(965mg)。
APCI-MS m/z：418[M+H]+。
(2)
【化78】
Figure G2008800202453D01291
前面(1)中所得化合物(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，加入60％油性氢化钠(26mg)，室温搅拌0.5小时后，加入5-溴-1-戊烯(78μL)以及碘化钾(99mg)。反应液加热到50℃搅拌3小时。冷却后慢慢投入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水合饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/3)，得到无色油状物(dl)-2-({环丙基[(5-氟-1-戊-4-烯-1-基-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(204mg)。
APCI-MS m/z：486[M+H]+。
(3)
【化79】
Figure G2008800202453D01292
氯化钯(7.4mg)和氯化亚铜(I)(41.4mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(1mL)的混合溶剂，然后前面(2)中所得化合物(203mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加下后，在氧气流下室温搅拌20小时。反应液乙酸乙酯稀释，不溶物滤去，滤液依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿氯仿/甲醇＝20/1)，得到无色油状物(dl)-2-({环丙基[5-氟-1(4-氧戊基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(210mg)。
APCI-MS m/z：502[M+H]+。
参考例171
(1)
【化80】
(dl)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(600mg)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(596mg)，1-羟基苯并三唑(420mg)的氯仿(10mL)溶液，冰冷却下，加入环丙胺(222mg)，室温搅拌15小时。往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，氯仿萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)，得到无色粉末(dl)-2-[(环丙胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(648mg)。
APCI-MS m/z：271[M+H]+。
(2)
【化81】
在氩气氛围下，前面(1)中所得化合物(300mg)的四氢呋喃(10mL)溶剂，冰冷却下滴入二甲硫醚硼烷络合物(0.56mL)，室温搅拌3小时，反应液中加入甲醇(5mL)室温搅拌1小时后，加入5N氢氧化钠水溶液(10mL)，50℃搅拌12小时。冷却至室温，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)，得到无色油状无(dl)-2-[(环丙胺)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(183mg)。
APCI-MS m/z：257[M+H]+。
(3)
【化82】
Figure G2008800202453D01311
前面(2)中所得化合物(50mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，在冰冷却下加入3-(溴甲基)-1-(3-甲氧丙氧基)萘(72mg)和二异丙基乙胺(38mg)，室温搅拌2小时，然后加热到60℃搅拌15小时。冰冷却加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物(dl)-2-[(环丙胺基{[4-(3-甲氧丙基)-2-萘基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(75mg)。
APCI-MS m/z：485[M+H]+。
参考例172
(1)
【化83】
Figure G2008800202453D01312
4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲酸乙酯(2.41g)的乙醇溶液中，加入5N氢氧化钠水溶液(3.4mL)，室温搅拌3小时，加入冰冷却的10％盐酸水溶液至反应液酸化，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物中加入正己烷，研磨得到无色粉末4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲酸(2.09g)。
ESI-MS m/z：259[M-H]-。
(2)
【化84】
前面(1)中所得化合物(75mg)的氯仿(3mL)溶液中加入草酰氯(55mg)和催化量的一滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物溶于氯仿(2mL)，在冰冷却下，加入(dl)-2-[(环丙胺)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(62mg)和二异丙基乙胺(63mg)的氯仿(2mL)溶液。室温搅拌2小时。反应液中加水，氯仿萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷乙酸乙酯)得到无色油状物(dl)-2-({环丙基[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘甲酰基]胺基}甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(94mg)。
APCI-MS m/z：499[M+H]+。
参考例173
【化85】
Figure G2008800202453D01322
(2R)-2-[(环丙基{[4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(180mg)和二异丙基乙胺(89mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入10％的钯-碳(80mg)，常压氢气氛围下室温搅拌10小时，不溶物经硅藻土滤去，残留物溶于乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状物(2R)-2-[(环丙基{[5-氟-1(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(157mg)。
APCI-MS m/z：490[M+H]+。
参考例174
【化86】
Figure G2008800202453D01331
(2R)-2-{[{[4-(苯甲氧基)-2萘基]甲基(环丙基)胺基}羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)的甲醇(3mL)溶液中，加入10％的钯-碳，常压氢气氛围下，室温搅拌3小时，不溶物经硅藻土滤去。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)，得到无色油状物(2R)-2-({环丙基[(4-羟基-2-萘基)甲基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(225mg)。
APCI-MS m/z：427[M+H]+。
参考例175
【化87】
Figure G2008800202453D01332
(dl)-2-({[4-(3-甲氧丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-6-基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，冰冷却下，加入60％氢化钠(12mg)，室温搅拌10分钟。再用冰冷却，加入碘乙烷(52m g)，室温搅拌2小时。再在冰冷却下，追加60％氢化钠(15mg)，室温搅拌4小时。反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/→乙酸乙酯)，得到无色油状物(dl)-2-({乙基1[4-(3-甲氧丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-6-基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(33mg)。
APCI-MS m/z：478[M+H]+
参考例176
【化88】
Figure G2008800202453D01341
(dl)-2{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(175mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，冰冷却下，加入60％氢化钠(23mg)，室温搅拌30分钟。再用冰冷却，加入1-溴-3-甲氧丙烷(81mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)溶液以及碘化钾(73mg)，室温搅拌3小时。反应液用冰冷却加入水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/乙酸乙酯)，得到无色油状物(dl)-2-[(环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)。
APCI-MS m/z：472[M+H]+。
参考例177
【化89】
Figure G2008800202453D01351
(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)的溶液，冰冷却下，加入60％氢化钠(11mg)，室温搅拌15分钟后，加入甲磺酸4-甲氧丁酯(77.5mg)，室温搅拌1小时。反应液中加入冰水。乙酸乙酯萃取。，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝5/1)，得到无色油状物(dl)-2-[(环丙基{[1-(4-甲氧丁基)-1H-吲哚-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(112mg)。
APCI-MS m/z：486[M+H]+。
参考例178
【化90】
Figure G2008800202453D01352
(dl)-2-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的溶液中，在冰冷却下，加入60％氢化钠(12.2mg)，室温搅拌15分钟后，加入甲磺酸4-甲氧丁酯(71.5mg)和碘化钾(38.3mg)，室温搅拌2小时。反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)，得到无色油状物(dl)-2-{[[(3-氯-1-(4-甲氧丁基)-1H-吲哚-6-基)甲基](环丙基)氨基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(38.3mg)。
APCI-MS m/z：520/522[M+H]+
参考例179
【化91】
(dl)-2-{[[(3-1H-吲哚-6-基)甲基](环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(242mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)的溶液中，冰冷却下，加入60％氢化钠(26.8mg)，室温搅拌15分钟后，加入2-甲氧乙基溴(93μL)和碘化钾(9.3mg)，室温搅拌5小时。反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)，得到无色油状物(dl)-2-{[{3-氯-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-6-基}甲基](环丙基)胺基}羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(283mg)。
APCI-MS m/z：492/494[M+H]+
参考例180
(1)
【化92】
Figure G2008800202453D01362
(dl)-2-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(400mg)的乙腈(8.0mL)溶液中，加入氢氧化钠(8.0mL)和四丁基硫酸氢铵(31mg)，室温搅拌15分钟后，加入3-氯-丙胺盐酸盐(31mg)，加热回流5小时。反应液回到室温，不溶物硅藻土滤去，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经NH-硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝12/1→5/1)，得到黄色油状物(dl)-2-{[{[1-(3-氨基丙基)3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基(环丙基)胺基}羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(225mg).
APCI-MS m/z：491/493[M+H]+。
(2)
【化93】
Figure G2008800202453D01371
前面(1)中所得化合物(160mg)的氯仿(3.0mL)溶液，冰冷却下加入吡啶(79.0μL)和乙酰氯(34.7μL)，室温搅拌1小时。反应液中加入水，氯仿萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝50/1→20/1)，得到无色粉末(dl)-2-{[({1-[3-(乙酰氨基)丙基]-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基(环丙基)胺基}羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(155mg)。
APCI-MS m/z：533/535[M+H]+。
参考例181
【化94】
Figure G2008800202453D01372
参考例180(1)中所得化合物(160mg)的氯仿(3.0mL)溶液，冰冷却下加入吡啶(3.0mL)和氯甲酸甲酯(37.7μL)，室温搅拌1小时。反应液中加入水后，用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠以及饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝50/1→20/1)，得到黄色油状物(dl)-2-{[[(3-氯-1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-1H-吲哚-6-基)甲基](环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(169mg)。
APCI-MS m/z：552/554[M+NH4]+。
参考例182
(1)
【化95】
Figure G2008800202453D01381
用冰冷却，加入溴乙酸乙酯(33.3μL)和碘化钾(33.3μL)。自然升至室温，搅(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)，冰冷却下加入60％氢化钠(11mg)，室温搅拌30分钟。再拌20分钟。往反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)，得到(dl)-2-[(环丙基{[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(44.2mg)。
APCI-MS m/z：486[M+H]+。
(2)
【化96】
前面(1)中所得化合物(44mg)的乙醇(0.45mL)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.45mL)，室温搅拌10分钟后，加入氯仿，边剧烈搅拌边加入2N盐酸水溶液(0.45mL)中和。分离有机层，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，依次加入2N甲氨-四氢呋喃溶液，1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌1小时，反应物中加入水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)，得到(dl)-2-{[环丙基({1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(29.3mg)。
APCI-MS m/z：471[M+H]+。
参考例183
【化97】
Figure G2008800202453D01391
(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)溶液，在冰冷却下，加入60％氢化钠(17mg)，室温搅拌10分钟后，加入苄溴(53.5μL)，室温搅拌1小时。反应液中加水，乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)，得到(dl)-2-{[[(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)甲基](环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(176mg)。
APCI-MS m/z：490[M+H]+。
参考例184
(1)
【化98】
Figure G2008800202453D01401
相应的原料化合物采用参考例180(1)同样的方法，得到(dl)-2-{[[1-(3-氨乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基(环丙基)氨基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯。
APCI-MS m/z：477/479[M+H]+。
(2)
【化99】
Figure G2008800202453D01402
(dl)-2-{[{[1-(3-氨乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基环丙基}胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，加入异氰酸乙酯(37.8μL)，室温搅拌3小时，反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝30/1)，得到淡黄色油状物(dl)-2-{[{[3-氯-1-(2-{[(乙胺基)羰基]氨乙基}-1H-吲哚-6-基)甲基](dl)-2-{[{[3-氯-1-(2-乙胺基羰基氨乙基)-1H-吲哚-6-基]甲基环丙基}胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(108mg).
APCI-MS m/z：548/550[M+H]+。
参考例185
【化100】
Figure G2008800202453D01411
(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在冰冷却下加入60％氢化钠(16.5mg)，室温搅拌5分钟后，加入2-甲氧乙基磺酰氯(71.4mg)，室温搅拌2小时。反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝25/1)得到无色粉末(dl)-2-{[环丙基({1-[(2-甲氧乙基)磺酰基]-1H-吲哚-6-基}甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(107mg)。
APCI-MS m/z：522[M+H]+。
参考例186
【化101】
Figure G2008800202453D01412
(1)(dl)-3-甲氧基-1-丁醇(31mg)的氯仿(1mL)溶液中，冰冷却下，加入三乙胺(45μL)和甲磺酰氯(25μL)，室温搅拌30分钟后，再加入三乙胺(35μL)和甲磺酰氯19μL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，残留物中加入甲苯，不溶物滤去，滤液减压浓缩。
(2)(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)溶液，冰冷却下，加入60％氢化钠(11mg)，室温搅拌30分钟后，加入前面(1)中所得化合物(71.4mg)和碘化钾(46mg)，室温搅拌15小时。反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→1/2)，得到无色油状物(dl)-2-[(环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(81mg)。
APCI-MS m/z：486[M+H]+。
参考例187
【化102】
Figure G2008800202453D01421
(1)(dl)-2-{[{[3-氯-1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-吲哚-6-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.6g)的乙醇(12.5mL)溶液中加入氢氧化钠(157.5mg)的水(2.5mL)溶液，回流30分钟。减压浓缩所得残留物中加入水和2N盐酸调至酸性。用氯仿萃取，有机层硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿氯仿/甲醇＝15/1)得到淡黄色油状物(dl)-4-(6-{[{[4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基]羰基}(环丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)正丁酸(1.48g)。
ESI-MS m/z：518/520[M-H]-
(2)前面(1)中所得化合物(50mg)和二甲胺的盐酸盐(20mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，在冰冷却下依次加入1-羟基苯并三唑(15mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(20mg)。室温搅拌5小时，。反应液中加冰水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿氯仿/甲醇＝100/1→20/1)，得到无色粉末(dl)-2-{[({3-氯-1-[4-(二甲胺)-4-氧代丁基]-1H-吲哚-6基}甲基)(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(35mg)。
APCI-MS m/z：547/549[M+H]+。
参考例188
【化103】
Figure G2008800202453D01431
(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，在冰冷却下，加入60％氢化钠(13.2mg)，室温搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(77mg)，室温搅拌19小时，反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)，得到(dl)-2-[(环丙基{[1-(2，2，-二氟乙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯。
APCI-MS m/z：464[M+H]+。
参考例189
【化104】
Figure G2008800202453D01432
(1)氩气氛围下，(dl)-2-{[{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(110mg)，三(二苄叉丙酮)二钯(0).Pd2(dba)3(4mg)，(2-二叔丁基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯(tBu X-Phos)(7mg)，氢氧化钾(34mg)的二氧六环/水的混合溶剂中，100℃搅拌1小时。冷却后，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到黄色油状物(dl)-2-[(环丙基{[4-羟基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(78mg)。
APCI-MS m/z：489[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入碳酸钾(41mg)和碘化钾(25μL)，室温搅拌2小时，反应液加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝85/15)，得到黄色油状物(dl)-2-[环丙基{[4-甲氧基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(27mg)。
APCI-MS m/z：503[M+H]+。
参考例190
【化105】
氩气氛围下，(dl)-2-[(环丙基{[4-碘-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)，醋酸钯(5.6mg)，(2-二叔丁基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯(tBu X-Phos)(21mg)，苯酚(88uL)以及磷酸钾(318mg)的甲苯(3mL)溶液，加热到100℃搅拌19小时。冷却后，反应液中加入0.5当量的氢氧化钠水溶液，乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)得到黄色油状物(dl)-2-[(环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-苯氧基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(160mg，80％纯度)。
APCI-MS m/z：565[M+H]+。
参考例191
【化106】
Figure G2008800202453D01451
氩气氛围下，(dl)-2-{[{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(73mg)，醋酸钯(0.6mg)，(2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯(X-Phos)(3.1mg)，吡啶(22μL)，碳酸铯(108mg)的甲苯(1.5mL)/叔丁醇(0.3mL)混合溶液，110℃搅拌20小时。反应液冷却后投入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝95/5)，得到无色油状物(dl)-2-[(环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-吡咯烷基-1-基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.5mg)。
APCI-MS m/z：542[M+H]+。
参考例192
【化107】
Figure G2008800202453D01452
(dl)-2-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液，冰冷却下，加入60％油性氢化钠(15.5mg)，室温搅拌15分钟，反应液冰冷却下，加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(65.7μL)，室温搅拌5小时。反应液中加入冰水，氯仿萃取，残留物依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿/甲醇＝15/1)，得到黄色油状物(dl)-2-{[({3-氯-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基]-1H-吲哚-6-基}甲基)(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(181mg)。
APCI-MS m/z：576/578[M+H]+。
参考例193
【化108】
Figure G2008800202453D01461
(1)氩气氛围下，(dl)-2-{[{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(551mg)，碘化亚铜(10mg)，N，N-二甲基乙二胺(11μL)以及碘化钾(300mg)的1，4-二氧六环溶液(2mL)，110℃搅拌20小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，不溶物经硅藻土滤去，滤液依次用30％的氨水，水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→)得到黄色油状物(dl)-2-[(环丙基{[4-碘-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(530mg)。
APCI-MS m/z：599[M+H]+。
(2)在氩气氛围下，前面(1)所得化合物(118mg)，碘化亚铜(4mg)以及氟磺酰基二氟乙酸酯(51μL)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液，120℃搅拌1小时。冷却后，反应液中加入0.5当量碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→乙酸乙酯)，得到黄色油状物(dl)-2-[(环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基)羰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(17mg)。
参考例194
【化109】
Figure G2008800202453D01471
在氩气氛围下，(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(240mg)，磷酸钾(223mg)，碘化亚铜(I)(0.95mg)，碘苯(56μL)以及环己烷二胺(6μL)的1，4-二氧六环(1.0mL)溶液，室温搅拌2小时。然后，50℃搅拌2小时，回流16小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯和NH硅胶，不溶物滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/3)，得到黄色油状物(dl)-2-({环丙基[(1-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(234mg)。
APCI-MS m/z：476[M+H]+。
参考例195
(1)
【化110】
(dl)-2-{[环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在冰冷却下加入60％油性氢化钠(13.2mg)，室温搅拌10分钟后，加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(161mg)，室温搅拌3小时，反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿氯仿甲醇＝20/1)，得到黄色油状物(dl)-2-{[环丙基({1-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(274mg)。
APCI-MS m/z：587[M+H]+。
(2)
【化111】
Figure G2008800202453D01481
前面(1)中所得化合物(164mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入水合肼(55.4μL)，室温搅拌20小时，40℃搅拌24小时。反应液中加水，氯仿萃取，滤液减压浓缩。残留物肼硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿氯仿/甲醇＝20/1)，得到黄色油状物(dl)-2-{[{[1-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(83.8mg)。
APCI-MS m/z：457[M+H]+。
(3)
【化112】
Figure G2008800202453D01482
前面(2)中所得化合物(92mg)的氯仿(1.0mL)溶液，在冰冷却下，加入三乙胺(33.4μL)，氯甲酸甲酯(17.1μL)，室温搅拌3小时。反应液中加水，氯仿萃取，有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物肼硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝7/3→乙酸乙酯)，得到黄色油状物(dl)-2-({环丙基[1-{3-[(甲氧羰基)胺基]丙基}-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基)羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(64.3mg)。
APCI-MS m/z：515[M+H]+。
参考例196
【化113】
Figure G2008800202453D01491
(2R)-2-{[{[3-环己-1-烯-1-基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入10％钯-碳(30mg)，常压氢气氛围下，室温搅拌5小时。不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到无色油状物(2R)-2-{[{[3-环己基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}(环丙基)胺基]羰基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(105mg)。
APCI-MS m/z：555[M+H]+。
参考例197
(1)
【化114】
Figure G2008800202453D01492
苄基-(S)-(+)-甘油醚(3.28g)溶于苯甲胺(15mL)中，室温搅拌4日，减压浓缩除去过量的苯甲胺。得到的残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：氯仿氯仿甲醇＝9/1)，得到无色油状物(2S)-1-(苯甲胺)-3-(苯甲氧)丙烷-2-醇(4.50g)。
APCI-MS m/z：272[M+H]+。
(2)
【化115】
Figure G2008800202453D01501
前面(1)中所得化合物(2.17g)以及(S)-(+)-环氧氯丙烷(0.83mL)的甲苯(40mL)溶液中，室温加入高氯酸锂(1.11g)，反应液在氩气氛围下，50℃搅拌4小时后，滴入甲醇钠(1.08g)的甲醇(10mL)溶液，在亚区域分为下，50℃再搅拌4小时。依次加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和水(10mL)，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯乙酸乙酯)，得到无色油状物{(2R，6S)-4-苯甲基-6-[(苯甲氧基)甲基]吗啉-2-基}甲醇(1.89g)。
APCI-MS m/z：328[M+H]+。
(3)
【化116】
前面(2)中所得化合物(1.64g)以及20％氢氧化钯-碳(无水)(0.33g)的甲醇(25mL)溶液，常压氢气氛围下，室温搅拌2.5小时。替换成氩气氛围，加入4当量氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)，不溶物经硅藻土滤去，残留物(1.39g)用四氢呋喃(8mL)和水(10mL)稀释后，依次加入碳酸氢钠(1.68g)以及二碳酸二叔丁酯(0.92g)的四氢呋喃(2mL)溶液，室温搅拌4小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯：＝7/3→3/7)，得到黄色油状物(2S6R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.99g)。
APCI-MS m/z：338[M+H]+。
(4)
【化117】
Figure G2008800202453D01511
前面(3)中所得化合物(0.84g)的二氯甲烷(10mL)/水(5mL)混合溶液中，冰冷却下依次加入二醋酸碘苯(1.61g)和2，2，6，6-四甲基呱啶氧化物(TEMPO)(0.08g)，同温度下搅拌5小时，减压浓缩，残留物用甲苯稀释，减压共沸干燥。所得残留物用二异丙醚以及正己烷研磨得到无色粉末(2R，^S)-[(苯甲氧基)甲基]-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(0.43g)。
ESI-MS m/z：350[M-H]-。
(5)
【化118】
Figure G2008800202453D01512
N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧丁氧基)苯甲基]环丙胺盐酸盐(182mg)以及前面(4)中所得羧酸化合物(176mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，冰冷却下，依次加入二异丙基乙胺(105uL)，1-羟基苯并三唑(81mg)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)。室温搅拌16小时。反应液中加入冰冷却的碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)，得到黄色油状物(2S，6R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-({环丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(290mg)。
APCI-MS m/z：599[M+H]+。
相应的原料化合物采用参考例197同样的方法，所得化合物如下所示。
【化119】
参考例198
【化120】
Figure G2008800202453D01522
(2S，6R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-({环丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(220mg)的甲醇溶液中加入20％氢氧化钯-碳(无水)(22mg)，常压氢气，室温搅拌6小时，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩得到(2S，6R)-2-({环丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)-6-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg)。
APCI-MS m/z：509[M+H]+。
相应的原料化合物采用参考例198同样的方法，所得化合物如下所示。
【化121】
Figure G2008800202453D01531
参考例199
(1)
【化122】
Figure G2008800202453D01532
[7-(3-甲氧丙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]甲醇(1.18g)的二氯甲烷(30mL)溶液，在冰冷却下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(978mg)，同温度搅拌10分钟。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)，得到无色油状物[4-溴-7-(3-甲氧丙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]甲醇(1.46g)。
APCI-MS m/z：297/299[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化123】
Figure G2008800202453D01541
APCI-MS m/z：394/396/398[M+NH4]+
(3)前面(1)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化124】
Figure G2008800202453D01542
参考例200
(1)
【化125】
Figure G2008800202453D01543
[4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]甲醇(1.27g)的二氯甲烷(25mL)溶液，冰冷却下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.04g)，同温度搅拌30分钟。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到无色油状物[5溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]甲醇(860mg)和[7溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]甲醇(540mg)。
APCI-MS m/z：299/301[M+H-H2O]+
APCI-MS m/z：299/301[M+H-H2O]+
(2)[5溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]甲醇
[7溴-4-(3-甲氧丙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]甲醇
采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化126】
Figure G2008800202453D01551
APCI-MS m/z：379/381/383[M+H]+
【化127】
Figure G2008800202453D01552
APCI-MS m/z：379/381/383[M+H]+
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化128】
Figure G2008800202453D01553
参考例201
【化129】
Figure G2008800202453D01554
环丙基{[4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘]甲基}胺基甲酸(尿酸)叔丁酯(180mg)的乙腈(5.0mL)溶液，冰冷却下，加入N-氯代琥珀酰亚胺(68.5mg)，60℃搅拌14小时，再加入N-氯代琥珀酰亚胺(137mg)，75℃搅拌6小时。反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯：＝4/1)，得到黄色油状物{[1，3-二氯-4-(3-甲氧丙氧基)-2-萘基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(136mg)。
APCI-MS m/z：354/356[M+H-Boc]+。
参考例202
【化130】
Figure G2008800202453D01561
(1)4-氯-5-氟-1H-吲哚-6-甲酸(700mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在冰冷却下，加入60％氢化钠(394mg)，室温搅拌0.5小时。再冰冷却，加入1-溴-3-甲氧丙烷(1.51g)以及碘化钾(1.63g)。反应液50～60℃搅拌22小时，用冰冷却，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷→正己烷/乙酸乙酯)得到淡黄色油状物4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸3-甲氧丙酯(882mg)。
APCI-MS m/z：358/360[M+H]+。
(2)氢化锂铝(53.1mg)的四氢呋喃(6mL)溶液中，冰冷却下，滴入前面(1)中所得化合物(500mg)的四氢呋喃(6mL)溶液，同温度下搅拌45分钟。同冷却下，依次慢慢加入水，2当量氢氧化钠水溶液(138μL)和水(220μL)，室温搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释，硫酸钠干燥，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩得到褐色油状物[4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲醇(410mg)。
APCI-MS m/z：272/274[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(400mg)的二氯甲烷(8mL)溶液，在冰冷却下，加入二氧化锰(1.50g)，室温搅拌36小时。不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，得到黄色油状物4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲醛(352mg)。
APCI-MS m/z：270/272[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(345mg)的乙醇(8mL)溶液中加入环丙胺(0.18mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，残留物溶于甲苯，再度减压浓缩。所得残留物溶于乙醇，冰冷却下加入硼氢化钠(145mg)，室温搅拌5小时。反应液冰冷却下加入水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得到无色油状物N-{[4-氯-5-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H吲哚-6-基]甲基}环丙胺(143mg)。
APCI-MS m/z：311/313[M+H]+。
参考例203
【化131】
Figure G2008800202453D01571
环丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基甲酸叔丁酯(6.36g)的乙腈(50mL)溶液，冰冷却下加入N-溴代琥珀酰胺(978mg)，室温搅拌3小时，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(过柱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1)，得到无色油状物[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙基胺基甲酸叔丁酯(3.35g)。
APCI-MS m/z：444/446[M+H]+。
参考例204
【化132】
环丙基[4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]胺基甲酸叔丁酯(300mg)的乙腈(5.0mL)溶液，冰冷却，加入N-氯代琥珀酰亚胺(110mg)，室温搅拌1小时，75℃搅拌5小时。减压浓缩，残留物经NH-硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯：＝10/1→3/1)得到无色油状物[2-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙基胺基甲酸叔丁酯(265mg)。
APCI-MS m/z：400/402[M+H]+。
参考例205
【化133】
Figure G2008800202453D01581
氩气分为下，[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)苯甲基]环丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，三甲基环硼氧烷(94μL)，三(二苄叉丙酮)二钯(0)(8.2mg)，(2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯(X-Phos)(21.5mg)以及磷酸钾的二氧六环溶液，100℃搅拌23小时。冷却后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)，得到环丙基[4-甲氧基-5-(3-甲氧丙氧基)-2-甲基苯甲基]胺基甲酸叔丁酯(103mg)。
APCI-MS m/z：380[M+H]+。
参考例206
【化134】
Figure G2008800202453D01582
(1)乙酰氯(380mg)的二氯甲烷(20mL)溶液，冰冷却下，-点点加入三氯化铝(1.29g)，同冷却下搅拌5分钟，滴入1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.00g)的二氯甲烷(10mL)溶液，同冷却下搅拌2小时。加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物加入正己烷研磨得到无色粉末3-乙酰基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.06g)。
APCI-MS m/z：290[M+H]+。
(2)在氩气氛围下，前面)中所得化合物(200mg)的四氢呋喃溶液，冰冷却下，滴入硼烷·四氢呋喃络合物的四氢呋喃(3mL)溶液，室温搅拌1小时，反应液中加入冰水，室温稍搅拌，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状物3-乙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(192mg)。
APCI-MS m/z：277[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用有关参考例同样地方法，得到下记化合物。
【化135】
Figure G2008800202453D01591
APCI-MS m/z：248[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用有关参考例同样地方法，得到下记化合物。
【化136】
Figure G2008800202453D01592
APCI-MS m/z：248[M+H]+
(5)前面(4)中所得化合物为原料采用有关参考例同样地方法，得到下记化合物。
【化137】
Figure G2008800202453D01601
参考例207
(1)
【化138】
Figure G2008800202453D01602
4-羟基-2-萘酸乙酯(20g)的乙腈(200ml)溶液中，加入碳酸钾(19.2g)和苄溴(19.0g)，回流2小时，反应液冷却后，加入乙酸乙酯稀释，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物4-(苯甲氧基)-2-萘酸乙酯(27.8g)。
APCI-MS m/z：307[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化139】
Figure G2008800202453D01603
APCI-MS m/z：265[M+H]+
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化140】
Figure G2008800202453D01611
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化141】
Figure G2008800202453D01612
参考例208
【化142】
Figure G2008800202453D01613
(1){[4-(苯甲氧基)-2-萘基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(1.0g)的甲醇(10mL)溶液中，加入10％钯-碳(100mg)，常压氢气氛围下，室温搅拌5小时，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，得到黄色油状物环丙基[(4-羟基-2萘基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(680mg)。
ESI-MS m/z：312[M-H]-。
(2)前面(1)中所得化合物(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，冰冷却下，加入碳酸钾(331mg)，碘甲烷(119μL)，室温搅拌2小时。冰冷下，加水，乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到淡黄色油状物环丙基[(4-甲氧基-2-萘基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(480mg)。
APCI-MS m/z：328[M+H]+。
参考例209
【化143】
Figure G2008800202453D01621
(1)环丙基[(4-羟基-2萘基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(4.0g)的乙腈(40mL)溶液中加入碳酸钾(2.65g)和1，2-二溴乙烷(16.5mL)，回流20小时，冷却后，乙酸乙酯稀释，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝100/1→10/1)，得到无色油状物{[4-(2-溴乙氧基)-2-萘基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(3.8g)。
APCI-MS m/z：420/422[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(3.75g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，一点点加入迭氮化钠(2.90g)，60℃搅拌2小时，反应液用冰冷却，加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到淡黄色油状物{[4-(2-迭氮乙氧基)-2-萘基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(3.3g)。
APCI-MS m/z：383[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(3.30g)的甲醇(33mL)溶液中加入10％钯-碳(330mg)。常压氢气氛围下，室温搅拌3小时，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)，得到淡黄色油状物{[4-(2-迭氮乙氧基)-2-萘基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(1.20g)。
APCI-MS m/z：357[M+H]+。
(4)前面(3)中所得化合物(400mg)的氯仿(4.0mL)溶液，冰冷却下，加入吡啶(272μL)和乙酰氯(120μL)，室温搅拌1小时。加入水，氯仿萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物2-(乙酰胺基)乙氧基]-2-萘基}甲基)环丙基胺基甲酸叔丁酯(382mg)。
APCI-MS m/z：399[M+H]+。
参考例210
【化144】
Figure G2008800202453D01631
{[4-(2-胺基乙氧基)-2-萘基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(400mg)的氯仿(4.0mL)溶液，冰冷却，加入吡啶(272μL)和氯甲酸甲酯(130μL)，室温搅拌1小时。反应液中加水氯仿萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经NH-硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物{2-[(3-{[(叔丁氧羰基)(环丙基)胺基]甲基}-1萘基)氧桥]乙基}胺基甲酸甲酯(418mg)。
APCI-MS m/z：415[M+H]+。
参考例211
(1)
【化145】
4-氟-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(384mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入60％氢化钠(135mg)，室温搅拌1.5小时，加入1-溴-3-甲氧丙烷(518mg)和碘化钾(468mg)，50℃搅拌1.5小时，反应液中慢慢加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝90/10→70/30)，得到无色油状物4-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(520mg)。
APCI-MS m/z：209[M+H]+。
(2)
【化146】
Figure G2008800202453D01641
4-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(520mg)，六亚甲基四胺(700mg)的三氟醋酸(9.1mL)溶液中，80℃搅拌4小时。减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯后，慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝60/40→20/80)，得到4-氟-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-3-甲醛(260mg)。
APCI-MS m/z：237[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化147】
Figure G2008800202453D01642
参考例212
(1)
【化148】
Figure G2008800202453D01643
2-氧吲哚啉-6-甲酸甲酯(1.0g)的THF(10ml)的悬浊液中，冰冷却下，加入硼氢化锂(228mg)，50℃搅拌3小时，再加入硼氢化锂(456mg)，50℃搅拌15小时。冰冷却，加水，用浓盐酸至酸性。乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物加甲醇研磨得到无色粉末6-(羟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(172mg)。
APCI-MS m/z：164[M+H]+
(2)
【化149】
Figure G2008800202453D01651
6-(羟甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(150mg)，1-溴-3-甲氧丙烷(211mg)，碳酸钾(254mg)以及碘化钾229mg)的乙腈(6mL)溶液，回流15小时，再加入1-溴-3-甲氧丙烷(70.3mg)，碳酸钾(127mg)，回流3小时。反应液冰冷却加水，乙酸乙酯萃取。有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(氯仿氯仿/甲醇＝10/1)，得到褐色油状物6-(羟甲基)-1-(3-甲氧丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(174mg)。
APCI-MS m/z：236[M+H]+
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化150】
Figure G2008800202453D01652
APCI-MS m/z：298/300[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化151】
Figure G2008800202453D01661
参考例213
【化152】
Figure G2008800202453D01662
(1)3-胺基-4-甲基安息香酸甲酯(25.3g)的水悬浊液中加入浓盐酸(30mL)，氟硼酸铵(21.4g)，冷却至-3℃。同温度下，30分间滴入亚硝酸钠(10.56g)水溶液(24mL)后，-3℃搅拌1小时。析出结晶，过滤取得，依次用水，甲醇，乙醚洗涤，减压干燥。所得结晶悬浮于氯仿(340mL)中，加入醋酸钾(16.5g)，18-冠醚-6(1.01g)，室温搅拌70分钟。反应液中加水(800mL)，氯仿萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物加正己烷研磨得到黄色粉末1H-吲唑-6-甲酸甲酯(20.2g)。
APCI-MS m/z：177[M+H]+
(2)前面(1)中所得化合物(10.0g)溶于乙酸(284mL)，比光下，室温滴入溴(4.36mL)，室温搅拌19小时。加入水，加入硫代硫酸钠后在搅拌20分钟。乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物加入异丙醚，研磨得到黄色粉末3-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(14.4g)。
APCI-MS m/z：255/257[M+H]+
(3)前面(2)中所得化合物(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(34mL)溶液，冰冷却，加入60％氢化钠(940mg)，室温搅拌15分钟，再用冰冷却，加入1-溴-3甲氧丙烷(3.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液和碘化钾(650mg)，室温搅拌3小时，反应液冰冷却加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液，分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1→6/1)得到黄色固体3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.3g)。
APCI-MS m/z：327/329[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化153】
Figure G2008800202453D01671
APCI-MS m/z：299/301[M+H]+
(5)前面(4)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化154】
Figure G2008800202453D01672
APCI-MS m/z：297/299[M+H]+
(6)前面(5)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化155】
Figure G2008800202453D01673
参考例214
(1)
【化156】
Figure G2008800202453D01681
在氩气氛围下，3-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g)的1，4-二氧六环(15mL)溶液，加入三甲基环硼氧烷(513μL)，碳酸钾(1.27g)，双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(224mg)，110℃搅拌6小时。反应液冰冷却，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/2)，得到黄色粉末1-(甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(705mg)。
APCI-MS m/z：263[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化157】
Figure G2008800202453D01682
APCI-MS m/z：235[M+H]+
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化158】
APCI-MS m/z：233[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化159】
Figure G2008800202453D01691
参考例215
(1)
【化160】
Figure G2008800202453D01692
在氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，磷酸钾(290mg)，醋酸钯(II)(4mg)，(2-二环己基膦基-2’6’-二甲氧基-1，1’联苯(S-Phos)(15m)的DNF溶液中加入B-苄基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(BBN)的0.5MTHF溶液(1.8ml)，60℃搅拌18小时，反应液冰冷却加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物{[3-苯甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(198mg)。
APCI-MS m/z：450[M+H]+
(2)
【化161】
N-{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺(1.21g)的二氯甲烷(28mL)溶液中，冰冷却滴入二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液(8mL)，室温搅拌19小时，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯5/1→4/1)得到无色固体{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(1.53g)。
APCI-MS m/z：438/440[M+H]+
参考例216
【化162】
Figure G2008800202453D01702
氢化锂铝(75mg)的四氢呋喃(3mL)悬浊液，冰冷却下，滴下3-乙酰基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(285mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，同温度下搅拌1小时后，同温度下依次慢慢加入水(80μL)，2当量氢氧化钠水溶液(200μL)和水(320μL)，室温搅拌3小时，不溶物通过硅藻土滤去，滤液减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状物1-[6-(羟甲基)-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]乙醇(279mg)。
APCI-MS m/z：246[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(275mg)的甲苯(8mL)溶液中加入85％活性二氧化锰(1.07g)，60℃搅拌5小时，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩得到无色粉末3-乙酰基-1-甲氧丙基)-1H-吲哚-6-甲醛(202mg)。
APCI-MS m/z：260[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物(145mg)和环丙胺(96mg)的二氯甲烷(6mL)溶液，冰冷却下加入三乙酰氧基硼氢化钠(237mg)，室温搅拌2小时，再次加入环丙胺(64mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(355mg)，室温搅拌14小时。反应液冰冷却加入碳酸氢钠水溶液，氯仿萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到无色油状物N-{[3-乙酰基-1-(3--甲氧丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}环丙胺(145mg)。
参考例217
(1)
【化163】
Figure G2008800202453D01711
{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(218mg)的1，4-二氧六环(14.5mL)溶液中，加入碳酸钾(207mg)，三甲基环硼氧烷(175μL)，双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40.8mg)，在氩气氛围下，110℃搅拌4小时，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)，得到黄色油状物环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(180mg)。
APCI-MS m/z：373[M+H]+。
(2)
【化164】
Figure G2008800202453D01721
环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(175mg)以及2，6-二甲基吡啶(192μL)的二氯甲烷(7mL)溶液，冰冷却下加入三氟甲磺酸三甲基硅(213μL)，同温度搅拌15分钟，反应液中加入依次加入饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇，同温度搅拌30分钟，氯仿萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝95/5→70/30)，得到无色油状物N-{[1-(3甲氧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙胺(106mg)。
APCI-MS m/z：216[M+H]+。
参考例218
【化165】
Figure G2008800202453D01722
{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(218mg)的1，2-二氯乙烷(11mL)溶液中，加入碳酸钾(276mg)，苯基硼酸(122mg)，双(三苯基磷)二氯化钯(II)(175mg)，在氩气氛围下，80℃搅拌1.5小时，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1→7/3)，得到黄色油状物环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(212mg)。
APCI-MS m/z：435[M+H]+。
参考例219
【化166】
Figure G2008800202453D01731
{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(219mg)的甲苯(7mL)溶液中，加入2-三正丁基锡烷基吡啶(480μL)，双(三苯基磷)二氯化钯(II)(210mg)，在氩气氛围下，110℃搅拌23小时，反应液投入饱和氟化钾水溶液，室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/4)，得到黄色油状物{[1-(3-甲氧丙基)-4-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(76mg)。
APCI-MS m/z：436[M+H]+。
参考例220
【化167】
Figure G2008800202453D01732
{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入磷酸钾，0.5M B-苯甲基-BBN的THF溶液，醋酸钯，2-二环己基膦基2’6’-二甲氧基联苯，在氩气氛围下，80℃交保3小时，反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯)得到黄色油状物{[4-苯甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯
APCI-MS m/z：449[M+H]+。
参考例221
【化168】
Figure G2008800202453D01741
(1)1H-吲哚-6-甲酸甲酯(4.94g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，时文下加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.96g)，室温搅拌1.5小时，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色粉末3-氯-1H-吲哚甲酸甲酯(3.67g)。
ESI-MS m/z：208/210[M-H]-。
(2)氢化锂铝(2.23g)的四氢呋喃(60mL)悬浊液，前面(1)中冰冷却下，慢慢滴入前面(1)中所得化合物(3.52g)的四氢呋喃(30mL)溶液，反应液室温搅拌45分钟，再用冰冷却，依次加入水(4mL)，2N NaOH(8mL)，水(8mL)，室温搅拌1小时，不溶物用硅藻土滤去，硫酸镁干燥，减压浓缩得到无色粉末(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲醇(3.72g)。
ESI-MS m/z：182/184[M-H]-。
(3)前面(2)中所得化合物(3.72g)的二氯甲烷(100mL)溶液，冰冷却，加入二氧化锰，(10.5g)室温搅拌12小时，不溶物经硅藻土滤去，滤液减压浓缩得到黄色粉末3-氯-1H-吲哚-6-甲醛(2.73g)。
ESI-MS m/z：178/180[M-H]-。
(4)前面(3)中所得化合物(4.08g)和环丙胺(3.2mL)的二氯乙烷(100mL)的溶液中，加入三甲酰氧基硼氢化钠(12g)和醋酸(2.6mL)。室温搅拌15小时，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，残留物加入正己烷/二氯甲烷(1/1)研磨得到橙色粉末N-[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基]环丙胺(478.3mg)。
APCI-MS m/z：221/223[M+H]+。
参考例222
【化169】
Figure G2008800202453D01751
3-(3-甲氧丙基)-1-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-6-甲醛(23mg)的乙醇(5mL)溶液中加入环丙胺(1mL)，50℃加热搅拌15小时。减压浓缩，残留物溶于乙醇(3mL)，冰冷却下，加入硼氢化钠(38mg)，室温搅拌6小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)，得到橙色油状物N-{[3-(3-甲氧丙基)-1-甲基咪唑[1，5-a]并吡啶-6-基]甲基}环丙基胺(18mg)。
APCI-MS m/z：274[M+H]+。
参考例223
【化170】
Figure G2008800202453D01752
{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(205mg)的甲苯(3mL)溶液中，加入吗啉(73.5μL)，十六基三甲基溴化氨(CTAB)(14.6mg)，二(三叔丁基膦)钯(0)(41mg)、50％氢氧化钠水溶液(96μL)，在氩气氛围下，90℃搅拌2小时。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/2)得到黄色油状物环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-4-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(280mg)。
APCI-MS m/z：444[M+H]+。
参考例224
【化171】
(1)在氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(150mg)，苯基硼酸(83mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，室温加入四(三苯基磷)钯(0)(11.9mg)和2M碳酸钠水溶液，95℃加热搅拌15小时，用冰冷却，加水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到无色油状物环丙基{[1-(-甲氧丙基)-3-苯基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(136mg)。
APCI-MS m/z：436[M+H]+
(2)前面(1)中所得化合物(130mg)的氯仿(2mL)溶液中，加入4N HCl-二氧六环(2mL)，室温搅拌3小时，减压浓缩，得到无色粉末N-{[1-(甲氧丙基)3-苯基-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙胺盐酸盐(112mg)。
APCI-MS m/z：336[M+H]+
参考例225
【化172】
在氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，磷酸钾(290mg)，醋酸钯(II)(4mg)、S-Phos(15mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入B-苯甲基-9-BBN的0.5M四氢呋喃溶液(1.8ml)，60℃加热搅拌18小时，冷却后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到无色油状物{[3-苯甲基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(198mg)。
APCI-MS m/z：450[M+H]+
参考例226
【化173】
Figure G2008800202453D01771
在氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，呱啶(194mg)，X-Phos(43mg)，碳酸铯(446mg)，三(二苄叉丙酮)二钯(17mg)的甲苯(4mL)-叔丁醇(0.8mL)混合溶液，95℃搅拌18小时，冷却后，加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到黄色油状物环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-3-呱啶-1-基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(126mg)。
APCI-MS m/z：443[M+H]+
参考例227
【化174】
Figure G2008800202453D01781
在氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，2-苯乙基硼酸(82.1mg)，碳酸钾(221mg)，双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg)的1，4-二氧六环(5mL)溶液，加热回流24小时。反应液冷却后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物环丙基{[1-(3-甲氧丙基)-3-(2-苯乙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(108mg)。
APCI-MS m/z：464[M+H]+
参考例228
【化175】
Figure G2008800202453D01782
(1)在氩气氛围下，氯化铜(II)(1.95g)，亚硝酸叔丁酯(1.87g)的乙腈(50mL)溶液中，室温-点点加入3-胺基-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(2.54g)，室温搅拌30分钟，反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝20/1)得到无色粉末3-氯-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(1.88g)。
APCI-MS m/z：200/202[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物(2.28g)的乙酸乙酯(45mL)溶液中，加入氯化亚锡(II)二水合物(11.2g)，60℃搅拌2小时，用冰冷却下，加入碳酸氢钠水溶液，不溶物经硅藻土滤去，有机层分离，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到无色粉末3-胺基-5氯-4-甲基安息香酸甲酯(1.82g)。
APCI-MS m/z：200/202[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化176】
Figure G2008800202453D01791
APCI-MS m/z：211/213[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化177】
Figure G2008800202453D01792
ESI-MS m/z：287/289/291[M-H]-
(5)前面(4)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化178】
Figure G2008800202453D01793
APCI-MS m/z：361/363/365[M+H]+
(6)前面(5)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化179】
APCI-MS m/z：333/335/337[M+H]+
(7)前面(6)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化180】
Figure G2008800202453D01802
APCI-MS m/z：331/333/335[M+H]+
(8)前面(7)中所得化合物为原料采用有关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化181】
Figure G2008800202453D01803
参考例229
(1)
【化182】
Figure G2008800202453D01804
[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基]环丙基胺基甲酸叔丁酯(275mg)的乙腈(7.0mL)溶液中，加入氢氧化钠(103mg)和四丁基硫酸氢铵(15mg)，室温搅拌20分钟后加入2-氯乙胺盐酸盐(149mg)，加热回流16小时，再加入氢氧化钠(103mg)和2-氯乙胺盐酸盐(149mg)，回流2小时。冷至室温，不溶物经硅藻土滤去，滤液加水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿/甲醇＝20/1→10/1)得到黄色油状物{[1-(2-胺基乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(257mg)。
APCI-MS m/z：364/366[M+H]+。
(2)
【化183】
Figure G2008800202453D01811
前面(1)中所得化合物(100mg)的氯仿(3.0mL)溶液，冰冷却下，加入吡啶(67uL)和乙酰氯(29μL)，室温搅拌1小时。反应液中加水，氯仿萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿/甲醇＝50/1→20/1)，得到黄色油状物({1-[2-(乙酰胺基)乙基]-3-氯-1H-吲哚-6-基}甲基)环丙基胺基甲酸叔丁酯(102mg)。
APCI-MS m/z：423/425[M+NH4]+。
(3)
【化184】
Figure G2008800202453D01812
{[1-(2-氨乙基)-3-氯-1H-吲哚-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(120mg)的氯仿(4.0mL)溶液，冰冷却下，加入吡啶(80μL)和氯甲酸甲酯(38uL)，室温搅拌3小时，加水，氯仿萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿/甲醇＝100/1→20/1)，得到无色油状物[2-(6-{[(叔丁氧羰基)(环丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)乙基]胺基甲酸甲酯(106mg)。
APCI-MS m/z：422/424[M+H]+。
参考例230
【化185】
Figure G2008800202453D01821
在氩气氛围下，{[3-溴-4-氯-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(180mg)，三甲基环硼氧烷(53mg)，碳酸钾(158mg)，[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(29mg)的1，4-二氧六环(5mL)溶液，110℃加热4小时，反应液冷却后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到无色油状物{[4-氯-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(120mg)。
APCI-MS m/z：408/410[M+H]+
参考例231
(1)
【化186】
Figure G2008800202453D01822
{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(219mg)的1，4-二氧六环(14.5mL)溶液中，加入碳酸钾(207mg)，异丙烯硼酸频哪酯(228μL)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(36.6mg)，在氩气氛围下，110℃搅拌19小时，反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/7)，得到淡黄色油状物环丙基{[4-异丙烯基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(173mg)。
APCI-MS m/z：400[M+H]+。
(2)
【化187】
Figure G2008800202453D01831
前面(1)中所得化合物(170mg)的乙酸乙酯(12mL)溶液中，加入10％钯-碳(50mg)，在氢气氛围下，室温搅拌6小时，不溶物滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/7)，得到无色油状物环丙基{[4-异丙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(81mg)。
APCI-MS m/z：402[M+H]+。
参考例232
【化188】
Figure G2008800202453D01832
{[4-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(219mg)的1，4-二氧六环(14.5mL)溶液中，加入碳酸钾(207mg)，乙基硼酸(92.4mg)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(36.6mg)，在氩气氛围下，110℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/3)，得到淡黄色油状物环丙基{[4-乙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(119mg)。
APCI-MS m/z：400[M+H]+。
参考例233
(1)
【化189】
Figure G2008800202453D01841
6-氯-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-1-甲酸甲酯(1.92g)的1，4-二氧六环(140mL)溶液中，加入碳酸钾(5.03g)，三甲基环硼氧烷(3.18mL)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(666mg)，在氩气氛围下，110℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，不溶物滤去，滤液减压浓缩，残留物加乙酸乙酯稀释依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/7)，得到褐色粉末6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-1-甲酸甲酯(1.30g)。
APCI-MS m/z：191[M+H]+。
(2)
【化190】
Figure G2008800202453D01851
前面(1)所得化合物(183mg)的甲醇(29mL)溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(9.6mL)，室温搅拌28小时，减压浓缩，残留物用水稀释，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝50/1→15/1)得到无色粉末6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(107mg)。
APCI-MS m/z：133[M+H]+。
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化191】
Figure G2008800202453D01852
APCI-MS m/z：161[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化192】
APCI-MS m/z：233[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化193】
Figure G2008800202453D01861
参考例234
(1)
【化194】
Figure G2008800202453D01862
1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(5.91g)的水(40mL)悬浊液，加入六亚甲基四胺(9.63g)和乙酸(20mL)，120℃搅拌3小时，冷却至室温，加入水，室温搅拌1小时，析出结晶过滤得到薇无色粉末1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-甲醛(4.85g)。
APCI-MS m/z：147[M+H]+。
(2)前面(1)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化195】
Figure G2008800202453D01863
APCI-MS m/z：188[M+H]+。
(3)
【化196】
Figure G2008800202453D01864
N-(1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基甲基)环丙胺(936mg)的四氢呋喃(10mL)-水(10mL)溶液中，加入碳酸钾(1.38g)和二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃(2mL)溶液。室温搅拌14小时，反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/2)，得到无色粉末环丙基(1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.11g)。
APCI-MS m/z：288[M+H]+
(4)
【化197】
前面(3)中所得化合物(575mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，冰冷却加入60％氢化钠(88mg)，搅拌10分钟，加入对甲苯磺酸4-甲氧丁酯(620mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液和碘化钾(33mg)。室温搅拌4小时。反应液中加水，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)得到无色油状物环丙基{[1-(4-甲氧丙基)-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(636mg)。
APCI-MS m/z：374[M+H]+。
(5)前面(4)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化198】
参考例235
【化199】
[2-(6-{[(叔丁氧羰基)(环丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)乙基]胺基甲酸甲酯(120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液，冰冷却，加入60％氢化钠(14.1mg)，室温搅拌10分钟，加入碘甲烷(27.5μL)，室温搅拌30分钟，反应液中加冰水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和宝和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿/甲醇100/1→20/1)，得到淡黄色油状物[2-(6-{[(叔丁氧羰基)(环丙基)胺基]甲基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)乙基]甲基胺基甲酸甲酯(101mg)。
APCI-MS m/z：420/422[M+H]+。
参考例236
(1)7-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(323mg)的醋酸(2.3mL)溶液中，加入水(4.2mL)和六亚甲基四胺(514mg)，140℃加热搅拌5小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩除去溶剂。所得残留物中加水，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿/甲醇＝50/1→15/1)得到固体加入二异丙醚成悬浊液，过滤的黄色粉末7-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-3-甲醛(197mg)。
APCI-MS m/z：161[M+H]+。
【化200】
Figure G2008800202453D01882
(2)前面(1)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化201】
Figure G2008800202453D01891
参考例237
(1)
【化202】
Figure G2008800202453D01892
6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(570mg)的乙酸乙酯(20mL)溶液，冰冷却下，加入65％间氯过氧苯甲酸(1374mg)，室温搅拌20分钟，减压浓缩，残留物加入2％碳酸钾水溶液稀释，氯仿萃取，有机层无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱纯化(氯仿/甲醇＝30/1→9/1)，得到无色粉末6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-7-氧化物(575mg)。
APCI-MS m/z：149[M+H]+。
(2)
【化203】
Figure G2008800202453D01893
前面(1)中所得化合物(573mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15.6mL)溶液中加入甲磺酰氯(748μL)，75℃加热搅拌21小时。反应液冷却至室温，加入5N氢氧化钠，溶液的pH值调至为7，加水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物加二异丙醚成悬浊液，过滤得到淡黄色粉末4-氯-6-甲基-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶(389mg)。
APCI-MS m/z：167/169[M+H]+。
参考例238
(1)
【化204】
Figure G2008800202453D01901
3-甲氧丙酸(550mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入草酰氯(670mg)和作为催化剂的一滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌4小时，在冰冷却下，一点点加入三氯化铝(1.06g)，同温度搅拌5分钟。在冰冷却下滴入1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.06g)的二氯甲烷(4mL)溶液，室温搅拌3小时。反应液投入冰水，氯仿萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→乙酸乙酯)得到无色粉末3-(3-甲氧丙羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(679mg)。
APCI-MS m/z：276[M+H]+
(2)
【化205】
Figure G2008800202453D01902
氩气氛围下，1-{5-{(环丙胺基)甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-3-甲氧丙烷-酮(150mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液，冰冷下，滴入1M硼烷·四氢呋喃络合物的四氢呋喃(2.62mL)溶液，室温搅拌15小时，反应液中加入5N氢氧化钠水溶液(2.5mL)和甲醇(1.25mL)，50℃搅拌24小时，冷却值室温，乙醚萃取，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿→氯仿/甲醇＝5/1)得到无色油状物N-{[3-(-甲氧丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基}环丙胺(107mg)。
APCI-MS m/z：273[M+H]+。
参考例239
【化206】
氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(200mg)，苯胺(64mg)，2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯(X-Phos)(8.7mg)，碳酸钾(88mg)，三(二苄叉丙酮)二钯(4.2mg)的叔丁醇(3mL)溶液，100℃加热搅拌24小时，冷却后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到淡黄色油状物{[3-苯胺基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(162mg)。
APCI-MS m/z：451[M+H]+
参考例240
【化207】
Figure G2008800202453D01912
氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(150mg)，环丙基三氟硼酸钾(73mg)，磷酸钾(254mg)，的甲苯(3mL)-水(1mL)的混合溶液中，加入四(三苯基磷)钯(0)(20mg)，100℃加热搅拌24小时，再加入环丙基三氟硼酸钾(24mg)，磷酸钾(73mg)和四(三苯基磷)钯(20mg)，100℃加热搅拌24小时。反应液冷却至室温，加冰水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物环丙基{[3-环丙基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(57mg)。
APCI-MS m/z：400[M+H]+
参考例241
【化208】
Figure G2008800202453D01921
(1)氩气氛围下，{[4-氯-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(100mg)，2-二叔丁基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯(tBu-Phos)(8.3mg)，三(二苄叉丙酮)二钯(0)(9.0mg)的1，4-二氧六环(1mL)溶液中加入氢氧化钾(41mg)的水(1mL)溶液，100℃加热搅拌90分钟。反应液用冰冷却，加入1N HCl(0.8mL)和水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到淡褐色油状物环丙基{[4-羟基-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(91mg)。
APCI-MS m/z：390[M+H]+
(2)前面(1)中所得化合物(85mg)和碳酸钾(90mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，冰冷却，加入碘甲烷(62mg)，室温搅拌2小时。加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷→乙酸乙酯＝1/1)，得到淡褐色油状物环丙基{[4-甲氧基-1-(3-甲氧丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]甲基}胺基甲酸叔丁酯(76mg)。
APCI-MS m/z：404[M+H]+
参考例242
【化209】
Figure G2008800202453D01931
(1)氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(150mg)，环戊基-1-基硼酸(57mg)，碳酸钾(142mg)，[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(25mg)的1，4-二氧六环(4mL)溶液110℃搅拌18小时，冰冷却，加水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色油状物{[3-环戊基-1-酮-1-基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(130mg)。
APCI-MS m/z：426[M+H]+
(2)前面(1)中所得化合物(123mg)的乙醇(5mL)溶液中加入10％钯-碳(35mg)，常压氢气氛围下，室温搅拌4小时。不溶物滤去，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到无色油状物{[3-环戊基-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(95mg)。
APCI-MS m/z：428[M+H]+
参考例243
(1)
【化210】
氩气氛围下，{[3-溴-1-(3-甲氧丙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(500mg)，氟磺酰二氟醋酸甲酯(1.29g)，六甲基磷酸酰胺(1.20g)，碘化亚铜(I)(306mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液，75℃加热搅拌6小时，再100℃加热搅拌2小时。反应液用冰冷却，加入水和乙酸乙酯。不溶物硅藻土滤去，有机层分离，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到无色油状物1-(3-甲氧丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(355mg)。
APCI-MS m/z：317[M+H]+
(2)前面(1)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化211】
Figure G2008800202453D01941
APCI-MS m/z：289[M+H]+
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化212】
Figure G2008800202453D01942
APCI-MS m/z：287[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化213】
Figure G2008800202453D01951
参考例244
(1)
【化214】
Figure G2008800202453D01952
四氟硼酸亚硝酰酯(nitrosyl tewtrafluoroborate)(334mg)的邻二氯苯(3mL)的悬浮液，冰冷却下，滴入3-胺基-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(500mg)的邻二氯苯(7mL)-二氯甲烷(10mL)溶液，同温度搅拌45分钟，升至100℃搅拌3小时。冰冷却下，加水，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱纯化(正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝5/1)得到淡黄色粉末3-氟-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯(291mg)。
(2)前面(1)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化215】
APCI-MS m/z：184[M+H]+
(3)前面(2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化216】
APCI-MS m/z：195[M+H]+
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化217】
Figure G2008800202453D01962
ESI-MS m/z：271/273[M+H]+
(5)前面(4)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化218】
Figure G2008800202453D01963
APCI-MS m/z：345/347[M+H]+
(6)前面(5)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化219】
Figure G2008800202453D01964
APCI-MS m/z：281[M+H]+
(7)前面(6)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化220】
APCI-MS m/z：253[M+H]+
(8)前面(7)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化221】
Figure G2008800202453D01972
APCI-MS m/z：251[M+H]+
(9)前面(8)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到以下化合物。
【化222】
参考例245
(1)
【化223】
环丙基(1H-吲哚-3-基甲基)胺基甲酸叔丁酯(4.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在冰冷却下，加入60％的氢化钠(616mg)，室温搅拌10分钟后，加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(4.5g)，室温搅拌3小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/3)，得到黄色油状物({1-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)胺基甲酸叔丁酯(5.55g)。
APCI-MS m/z：474[M+H]+。
(2)
【化224】
Figure G2008800202453D01982
前面(1)中所得化合物(5.51g)的乙醇(120ml)溶液中，加入水合肼(2.25m)，40℃搅拌11小时。反应液加水，氯仿萃取，有机层饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(氯仿→氯仿/甲醇＝30/1)，得到黄色油状物{[1-(3-氨丙基)-1H-吲哚-3-基]甲基}环丙基胺基甲酸叔丁酯(2.68g)。
APCI-MS m/z：344[M+H]+。
(3)
【化225】
Figure G2008800202453D01991
前面(2)中所得化合物(1.0g)的氯仿(15ml)溶液，冰冷却下加入三乙胺(483ul)，氯甲酸甲酯(247μl)，同温度搅拌5分钟，反应液中加水，氯仿萃取，有机层硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/2)，得到黄色粘状物[3-(3-{[(叔丁氧羰基)(环丙基)胺基甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)胺基甲酸甲酯(1.00g)。
APCI-MS m/z：419[M+NH4]+。
(4)前面(3)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化226】
Figure G2008800202453D01992
APCI-MS m/z：433[M+NH4]+
(3-2)
【化227】
Figure G2008800202453D01993
前面(2)中所得化合物(1.0g)的氯仿(15ml)溶液，冰冷却下，加入三乙胺(483μl)和乙酰氯(228ul)，同温度下搅拌5分钟。反应液中加水，氯仿萃取，有机层硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化(正己烷/氯仿1/2→氯仿)，得到黄色粘状物({1-[3-(乙酰胺)丙基]-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙基胺基甲酸叔丁酯(958mg)。
APCI-MS m/z：386[M+H]+。
(4-2)前面(3-2)中所得化合物为原料采用相关参考例同样的方法，得到下列化合物。
【化228】
Figure G2008800202453D02001
APCI-MS m/z：400[M+H]+
参考例246
【化229】
Figure G2008800202453D02002
1H-吡咯[3，2-c]并吡啶-6-甲酸叔丁酯(800mg)的二氯甲烷(16mL)溶液中，室温加入N-氯代琥珀酰亚胺(514mg)，室温搅拌3小时，减压浓缩所得残留物溶于四氢呋喃，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品橙色粉末3-氯-1H-吡咯[3，2-c]并吡啶-6-甲酸叔丁酯(1.06g)。
APCI-MS m/z：253/255[M+H]+。
参考例247～586
相应的原料化合物采用相关参考例同样的方法，所得化合物如表20中记载。
表20
Figure G2008800202453D02011
Figure G2008800202453D02021
Figure G2008800202453D02022
Figure G2008800202453D02031
Figure G2008800202453D02042
Figure G2008800202453D02061
Figure G2008800202453D02062
Figure G2008800202453D02081
Figure G2008800202453D02091
Figure G2008800202453D02131
Figure G2008800202453D02132
Figure G2008800202453D02141
Figure G2008800202453D02151
Figure G2008800202453D02161
Figure G2008800202453D02162
Figure G2008800202453D02181
Figure G2008800202453D02182
Figure G2008800202453D02191
Figure G2008800202453D02201
Figure G2008800202453D02202
Figure G2008800202453D02211
Figure G2008800202453D02221
Figure G2008800202453D02231
Figure G2008800202453D02241
Figure G2008800202453D02251
Figure G2008800202453D02252
Figure G2008800202453D02261
Figure G2008800202453D02271
Figure G2008800202453D02272
Figure G2008800202453D02281
Figure G2008800202453D02291
Figure G2008800202453D02301
Figure G2008800202453D02302
Figure G2008800202453D02311
Figure G2008800202453D02321
Figure G2008800202453D02331
Figure G2008800202453D02341
Figure G2008800202453D02351
Figure G2008800202453D02361
Figure G2008800202453D02371
Figure G2008800202453D02381
Figure G2008800202453D02391
Figure G2008800202453D02401
Figure G2008800202453D02402
Figure G2008800202453D02411
Figure G2008800202453D02421
Figure G2008800202453D02431
Figure G2008800202453D02432
Figure G2008800202453D02441
Figure G2008800202453D02451
Figure G2008800202453D02452
Figure G2008800202453D02472
Figure G2008800202453D02481
Figure G2008800202453D02491
Figure G2008800202453D02501
Figure G2008800202453D02502
Figure G2008800202453D02511
Figure G2008800202453D02521
Figure G2008800202453D02522
Figure G2008800202453D02531
Figure G2008800202453D02541
Figure G2008800202453D02551
Figure G2008800202453D02561
Figure G2008800202453D02571
Figure G2008800202453D02572
Figure G2008800202453D02581
Figure G2008800202453D02591
【实验例】
{人·肾素的抑制作用}
被检化合物与作为底物的合成肽(Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2混合，反应开始前测定荧光亮度计的荧光强度(激发波长340nm，测定460nm)。添加重组·人类·肾素后37℃孵化1小时，荧光亮度计测定反应后的荧光强度(激发波长340nm，测定460nm)。通过反应前后荧光强度的不同，计算肾素的活性。根据被检化合物不同浓度的肾素的活性，计算50％的抑制浓度(IC50)。
[结果]
  被检化合物   抑制活性(IC50)
  实施例4记载化合物   30.2nM
  实施例39记载化合物   13.0nM
【用于开发的可能性】
本发明中的化合物[I]以及其在药理上容许的盐显示了对肾素的抑制作用。因而认为，本发明的目的化合物以及其在药理上容许的盐可适用于高血压，心律不齐，糖尿病类的肾病的治疗和预防。此外，本发明的化合物具有毒性低，用于医药上安全性高的特点。

Claims (2)

1.一种吗啉衍生物或其药理上所容许的盐，其系由通式(I)所表示：
Figure FSB00000653033500011
式中，R1为碳原子数为3～6的环烷基或碳原子数为1～6的烷基；
R2为被选自下述基团所取代的碳原子数为1～4的烷基：取代的苯基、取代的萘基、取代的四氢萘基、取代的吲哚基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、取代的喹啉基、取代的二氢苯并吡喃基、取代的二氢苯并呋喃基、取代的吲唑基、取代的吡咯并吡啶基、取代的苯并噁嗪基、取代的吲哚啉基以及取代的咪唑并吡啶基，所述取代基是1～4个碳原子的烷氧基、1～4个碳原子的烷氧基取代的1～4个碳原子的烷氧基、1～4个碳原子的烷氧基取代的1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷基或卤素；
T为羰基；
R3、R4、R5以及R6表示氢原子或1～4个碳原子的烷基。
2.一种吗啉衍生物或其药理上所容许的盐，其系由通式(II)所表示：
Figure FSB00000653033500012
式中，R1、R2、T、R3、R4、R5以及R6如权利要求1中所定义，P1表示保护基。
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