DE60311578T2 - Inhibitoren der gpib-vwf wechselwirkung - Google Patents

Inhibitoren der gpib-vwf wechselwirkung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
    Figure 00010001
    wobei R1, R2, A, B, D, E, n, m oder o die nachstehend angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe. Sie sind reversible Inhibitoren der Wechselwirkung zwischen dem Plasmaprotein von-Willebrand-Faktor (vWF) und dem Blutplättchenrezeptor-Glycoprotein Ib-IX-V-Komplex (GPIb). Diese Wechselwirkung verursacht eine primäre Anheftung der Plättchen an die verletzte subendotheliale Matrix und folglich die Plättchenaggregation und Thrombusbildung. Die Inhibitoren dieser Wechselwirkung weisen einen Antithromboseeffekt auf, und sie eignen sich beispielsweise für die Therapie und Prophylaxe von Atherothrombose-Erkrankungen (beispielsweise die Verhinderung von Myokardinfarkt, instabiler Angina, akuten Koronarsyndromen, Kranzarterienerkrankung, Wiederverschluss nach Koronarthrombolyse, Verschluss bei Thromboplastik und Koronarestenose, Schlaganfall, transitorischen Ischämieanfällen, pulmonärer Embolie, linksventrikulärer Fehlfunktion, Sekundärprävention der klinischen vaskulären Komplikationen in Patienten mit kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Erkrankung, Atherosklerose, als Begleitmedikation bei vaskulären Interventionsstrategien usw.). Sie können im allgemeinen bei Zuständen angewendet werden, in denen die Wechselwirkung zwischen GPIb und vWF zu ungewünschtem physiologischen Schaden führt oder wobei zu ihrer Heilung oder Verhinderung eine Hemmung der Wechselwirkung zwischen GPIb und vWF vorgesehen ist. WO 98/27815 offenbart bestimmte Aminochinoline als Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität zur Modulation der Eosinophilen- und/oder Lymphocytenfunktion für die Verhinderung und/oder Behandlung von Entzündungs- und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen sowie Autoimmunpathologien. Die Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung, insbesondere als Wirkstoffe bei Pharmazeutika und pharmazeutische Präparate, die sie umfassen.
  • Die Plättchenadhäsion und die Thrombusbildung sind komplexe Prozesse, die für die Hämostasis entscheidend sind. Die Bildung eines Blutgerinnsels ist gewöhnlich das Ergebnis von Gewebeverletzung, die die Plättchenadhäsion/Aggregation und die Koagulationskaskade einleitet, und sie verlangsamt oder verhindert den Blutfluss bei der Wundheilung. Bei bestimmten Krankheitszuständen erreicht die Bildung von Blutgerinnseln im Kreislaufsystem ein ungewünschtes Ausmaß und ist selbst die Quelle für Morbidität, die potentiell zu pathologischen Folgen führt.
  • Viele adhäsive Proteine und verschiedene Rezeptoren sind an diesem komplexen Verlauf beteiligt. Zirkulierende Plättchen haften und bilden einen verschließenden Thrombus, und zwar entweder durch Aussetzen gegenüber atherosklerotischen Verletzungen nach dem Aufbrechen von Plaque oder als Reaktion auf pathologische Scherspannung. Ein wichtiges Haftplasmaprotein ist vWF, ein multimeres Glycoprotein mit einer reifen Untereinheit von 2050 Aminosäuren.
  • Zwei Plättchenmembran-Glycoproteinrezeptoren wurden identifiziert. Nicht aktivierte Plättchen binden vWF durch den Plättchen-GPIb-Komplex. Diese Wechselwirkung wird durch hohe Scherwirkung oder durch Bindung von vWF an eine beliebige Oberfläche induziert. Anschließend ändert der vWF die Konformation der Bindedomäne derart, dass die Wechselwirkung möglich wird. Nach der Aktivierung exprimieren die Plättchen eine zweite Bindungsstelle für den vWF, den GPIIb-IIIa-Komplex, der ebenfalls eine Bindungsstelle für Fibrinogen ist. Die Plättchenaktivierung induziert die Amplifikationsmechanismen, die schließlich zu einer festen Plättchenbindung führen.
  • Die wesentliche Rolle von GPIb an der Plättchenhaftung wurde festgesetzt durch die Verwendung von Antikörpern und die Beobachtungen bei einem Gendefekt, dem Bernard-Soulier-Syndrom, bei dem GPIb bei den Plättchen fehlt. Die Plättchen von Bernard-Soulier-Patienten haften schlecht und aggregieren mäßig in Reaktion auf den vWF. Es gibt Berichten zufolge auch viele Schlangengiftproteine, die die Wechselwirkung von GPIb und vWF modulieren.
  • Die spezifische Hemmung der Wechselwirkung von GPIb an vWF mittels monoklonaler Antikörper oder Schlangengiftproteine ist eine wirksame Maßnahme bei der Steuerung der Thrombusbildung, die durch arterielle Verletzung oder thrombotische Komplikationen verursacht wird. Es gibt auch einen experimentellen Beweis, der nahe legt, dass die Hemmung der GPIb-vWF-Wechselwirkung die Thrombusbildung hemmt mit einem breiteren Sicherheitsfenster als abciximab, einem Antikörper für GPIIb-IIIa, der bereits auf dem Markt ist (Kageyama, S.; Yamamoto, H.; Nakazawa, H., Yoshimoto, R. Thromb. Res. 101 (2001) 395-404). Diese Art von Medikamenten sind jedoch nur für eine intravenöse Anwendung qualifiziert.
  • EP-A-614 664 offenbart Chinoloncarbonsäure-Derivate zur Verwendung als Zelladhäsionsinhibitoren.
  • Es gibt einen kontinuierlichen Bedarf für sichere und wirksame therapeutische Antithrombosemittel zur Einschränkung oder Verhinderung der Thrombusbildung. Am stärksten bevorzugt ist die Entwicklung von Mitteln, die einen frühen Schritt in der Thrombogenese, wie die Hemmung der GPIb-vWF-Wechselwirkung, hemmen. Ein spezifischer Inhibitor für die GPIb-vWF-Wechselwirkung, der sich für eine orale Langzeitverwendung eignet, ist in der medizinischen Praxis von praktischem Wert.
  • Die vorliegende Erfindung deckt den vorstehenden Bedarf durch Bereitstellen neuer Verbindungen der Formel I, die niedermolekulare Verbindungen sind und die die GPIb-vWF-Wechselwirkung hemmen.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I,
    Figure 00040001
    wobei
    n ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4;
    m ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4;
    o ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4;
    R1 ist -(C1-C8)-Alkyl;
    R2 ist -NR4R5, wobei
    R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder
    -(C1-C8)-Alkyl sind;
    A ist -NH-CO- oder -CO-NH-;
    B ist
    • 1. eine kovalente Bindung,
    • 2. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl
    • 3. (C3-C8)-Cycloalkyl oder
    • 4. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het,

    D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-;
    E ist ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl oder Het, wobei Het ein gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches, monozyklisches oder bizyklisches, heterozyklisches Ringsystem enthaltend 3 bis 10 Ringatome ist, von denen 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Heteroatome sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist;
    unter der Bedingung, dass, wenn B eine kovalente Bindung und Het ein bizyklisches heterozyklisches Ringsystem ist, dann der Ring von Het, an den -D-(CH2)o- substituiert ist, mindestens ein Heteroatom enthält;
    R3 ist
    • 1. -(C1-C8)-Alkyl,
    • 2. (C1-C8)-Alkoxy,
    • 3. Hydroxyl,
    • 4. Trifluoromethoxy,
    • 5. Trifluoromethyl,
    • 6. Halogen,
    • 7. Nitro,
    • 8. -NR4R5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind,
    • 9. -(C1-C8)-Alkylcarbonyl,
    • 10. -CN,
    • 11. Aminosulfonyl-,
    • 12. Amidino,
    • 13. Guanidino,
    • 14. Tri-((C1-C4)-alkyl)ammonio-,
    • 15. Di-((C1-C8)-alkyl)amino-,
    • 16. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-,
    • 17. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl,
    • 18. -O-Het, wobei Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert mit R3 ist, und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist oder
    • 19. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het, wobei R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist,
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon, in jeglichem Verhältnis, und in ihren physiologisch verträglichen Salzen wie weiter in den beigefügten Ansprüchen festgelegt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, wobei:
    n ist die ganze Zahl 0 oder 1;
    m ist die ganze Zahl 0 oder 1;
    o ist die ganze Zahl 0 oder 1;
    R1 ist -(C1-C4)-Alkyl;
    R2 ist -NR4R5, wobei
    R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder
    -(C1-C4)-Alkyl sind;
    A ist -NH-CO- oder -CO-NH-;
    B ist
    • 1. eine kovalente Bindung,
    • 2. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl oder
    • 3. (C3-C7)-Cycloalkyl,
    D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-;
    E ist
    • 1. ein unsubstiuiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl, ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Fluorenyl und Anthracenyl, oder
    • 2. Het, ausgewählt aus der Gruppe Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine, Pyridopyrimidine oder Ringsysteme, die durch Annelieren oder Kondensieren der aufgelisteten Heterozyklen mit einem carbozyklischen Ring entstehen, wie z.B. benzo-annellierte, cyclopenta-annellierte, cyclohexa-annellierte oder cyclohepta-annellierte Derivate dieser Heterozyklen, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, 2-Imidazolin, Imidazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-oxazol, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Perhydro-1,4-dioxan, Piperazin, Perhydro-1,4-oxazin (= Morpholin), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin, Indolin, Isoindolin, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Perhydro-1,4-thiazin, Perhydroazepin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, und wobei Het ein unsubstituiert oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiert ist;
    R3 ist:
    • 1. -(C1-C4)-Alkyl,
    • 2. Hydroxyl,
    • 3. Halogen,
    • 4. -NR4R5, wobei R4 and R5 wie oben definiert sind,
    • 5. Aminosulfonyl-,
    • 6. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-,
    • 7. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl,
    • 8. -(C1-C8)-Alkoxy,
    • 9. -O-Het, wobei Het wie oben definiert ist und ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, oder trisubstituiertes Het ist, wobei R3, wie unter 1. bis 8. definiert ist, oder
    • 10. Het-, wobei Het wie oben definiert ist und ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Het ist, wobei R3 wie oben unter 1. bis 8. definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, wobei
    n ist die ganze Zahl 0 oder 1;
    m ist die ganze Zahl 0 oder 1;
    o ist die ganze Zahl 0 oder 1;
    R1 ist Methyl;
    R2 ist Amino;
    A ist -NH-CO- oder -CO-NH-;
    B ist Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiert ist,
    D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-;
    E ist
    • 1. unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist, oder
    • 2. Het, das ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Benzimidazol, Benzothiazol, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazolen, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydropyridin, Indazol, Piperidin, Imidazolidin, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Piperazin, Indolin, Isoindolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, und wobei Het unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiert ist;
    R3 ist
    • 1. Methyl,
    • 2. Hydroxyl,
    • 3. Halogen,
    • 4. -NH2,
    • 5. Aminosulfonyl-,
    • 6. Methoxyl,
    • 7. -O-Het, wobei Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, oder trisubstituiert ist, wie oben unter 1. bis 6. definiert ist, oder
    • 8. Het-, wobei Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, oder trisubstituiert ist und R3 wie oben unter 1. bis 6 definiert ist.
  • Die Verbindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, ausgewählt aus der Gruppe:
    3-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-N-(4- amino-2-methyl-chinolin-6-yl)-propionamid,
    2-Amino-4-[3-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-1,6-dimethyl-pyrimidin-1-ium,
    2-Amino-4-[4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamino]-1,6-dimethyl-pyrimidin-1-ium,
    Pyrazin-2-carbonsäure-4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamid,
    6-Amino-N-[4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzyl]-nicotinamid,
    6-Pyrrolidin-1-yl-pyrazin-2-carbonsäure-4-(4-amino-2-methyl-quinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamid,
    2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)-carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium,
    2-Amino-4-[(3-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)-carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium,
    2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)-carbonyl]amino}benzyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium,
    2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)-carbonyl]amino}benzyl)amino]-6-methylpyrimidin,
    4-Amino-N-[4-({[(6-chloro-3-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-2-methyl-N-(4-{[(2-pyridinylcarbonyl)-amino]methyl}phenyl)-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-[4-({[(2-chloro-4-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-[4–({[(3-bromo-5-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-[4-({[(3-amino-2-pyrazinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-{4-[(2-pyridinylcarbonyl)amino]phenyl}-2- methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-{4-[(3-pyridinylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-chloro-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(5-bromo-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-3-pyrazinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-hydroxy-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-pyrazinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2,3-dichloro-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[3-(aminosulfonyl)-4-chlorobenzoyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-{4-[(3-dimethylaminobenzoyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[4-(4-piperidinyloxy)benzoyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1,2-benzthiazol-6-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-{4-[(1H-benzimidazol-5-ylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl] amino}-2-methoxyphenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(2-methoxy-4-{[(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    1,4-Di-{[(3-amino-2-methylchinolin-6-yl)carbonyl]amino}benzol,
    4-Amino-N-{4-[(1H-indazol-6-ylamino)methyl]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid,
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, und
    4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid.
  • Im Allgemeinen ist die Bedeutung einer beliebigen Gruppe, eines Restes, Heteroatoms, einer Anzahl usw., die mehr als einmal in den Verbindungen der Formel I vorkommen können, unabhängig von der Bedeutung dieser Gruppe, des Rests, Heteroatoms, der Anzahl, usw, in einem beliebigen anderen Vorkommen. Sämtliche Gruppen, Reste, Heteroatome, Anzahlen, usw. die mehr als einmal in den Verbindungen der Formel I vorkommen können, können identisch oder verschieden sein.
  • Wie hier verwendet soll der Begriff Alkyl im breitesten Sinne für Kohlenwasserstoffreste stehen, die linear, d.h. geradkettig, oder verzweigt sein können und die azyklisch oder zyklische Reste sein können oder die eine beliebige Kombination von azyklischen und zyklischen Untereinheiten sein können. Der Begriff Alkyl, wie er hier verwendet wird, umfasst zudem ausschließlich gesättigte Gruppen sowie ungesättigte Gruppen, wobei die letzteren ein oder mehrere, beispielsweise 1, 2 oder 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen enthalten, mit der Maßgabe, dass sich die Doppelbindungen nicht in einer solchen Weise in einem zyklischen Alkylrest befinden, dass sich ein aromatisches System ergibt. All diese Behauptungen treffen auch zu, wenn ein Alkylrest als Substituent auf einem anderen Rest vorkommt, beispielsweise in einem Alkyloxyrest, einem Alkyloxycarbonylrest oder einem Arylalkylrest. Beispiele für Alkylreste, die 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome enthalten, sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, die n-Isomere all dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Isohexyl, sec.-Butyl, tert.-Pentyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl oder tert.-Pentyl.
  • Ungesättigte Alkylreste sind beispielsweise Alkenylreste, wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (= Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 5-Hexenyl oder 1,3-Pentadienyl oder Alkinylreste, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (= Propargyl) oder 2-Butinyl. Alkylreste können ebenfalls ungesättigt sein, wenn sie substituiert sind.
  • Beispiele für zyklische Alkylreste sind Cycloalkylreste, die 3, 4, 5 oder 6-Ring-Kohlenstoffatome enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die ebenfalls gesättigt und/oder ungesättigt sein können. Ungesättigte zyklische Alkylreste und ungesättigte Cycloalkylreste, wie beispielsweise Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl können über ein beliebiges Kohlenstoffatom gebunden sein.
  • Ein zyklischer Alkylrest muss mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, und ein ungesättigter Alkylrest muss mindestens zwei Kohlenstoffatome enthalten. Somit umfasst eine Gruppe, wie (C1-C8)-Alkyl unter anderem gesättigtes azyklisches (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und ungesättigtes (C2-C8)-Alkyl, wie (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl. Entsprechend umfasst eine Gruppe, wie (C1-C4)-Alkyl unter Anderem gesättigtes azyklisches (C1-C4)-Alkyl und ungesättigtes (C2-C4)-Alkyl, wie (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl.
  • Wenn nicht anders angegeben, betrifft der Begriff Alkyl vorzugsweise azyklische gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, und die linear oder verzweigt sein können. Eine besondere Gruppe von gesättigten Alkylresten wird gebildet durch (C1-C4)-Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tBu.
  • Wenn nicht anders angegeben und ungeachtet jeglicher spezifischer Substituenten, die an die Alkylgruppen gebunden sind, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angezeigt sind, können Alkylreste im Allgemeinen unsubstituiert oder substituiert sein mit 1 oder mehr, beispielsweise 1, 2 oder 3 identischen oder verschiedenen Substituenten. Jegliche Art von Substituenten, die in substituierten Alkylresten vorhanden sind, können in einer gewünschten Position zugegen sein, mit der Maßgabe, dass die Substitution nicht zu einem instabilen Molekül führt. Beispiele für substituierte Alkylreste sind Alkylreste, in denen 1 oder mehr, beispielsweise 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere Fluoratome, ersetzt sind.
  • Der Begriff Aryl betrifft einen monozyklischen oder polyzyklischen Kohlenwasserstoffrest, in dem mindestens 1 carbozyklischer Ring zugegen ist, der ein konjugiertes Pi-Elektronensystem hat. In einem (C6-C14)-Arylrest sind 6 bis 14 Ring-Kohlenstoffatome zugegen. Beispiele für (C6-C14)-Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Fluorenyl oder Anthracenyl. Beispiele für (C6-C10)-Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl. Wenn nicht anders angegeben und ungeachtet bestimmter Substituenten, die an Arylgruppen gebunden sind, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angezeigt sind, können Arylrest, beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Fluorenyl im Allgemeinen unsubstituiert oder durch 1 oder mehr, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 identische oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Arylreste können über eine gewünschte Position gebunden sein, und bei substituierten Arylresten können sich die Substituenten in einer beliebigen gewünschten Position befinden. In monosubstituierten Phenylgruppen kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. Trägt eine Phenylgruppe Substituenten können sich diese in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden. In Phenylresten, die drei Substituenten tragen, können sich diese in der 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position befinden. Naphthylgruppen können 1-Naphthyl und 2-Naphthyl sein. Bei substituierten Naphthylgruppen können sich die Substituenten in beliebigen Positionen befinden, beispielsweise in den monosubsituierten 1-Naphthylgruppen in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position und in monosubstituierten 2-Naphthylgruppen in der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position. Biphenylylgruppen können Biphenyl-2-yl, Biphenyl-3-yl oder Biphenyl-4-yl sein. Fluorenylgruppen können über die 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Position gebunden sein. In den monosubstituierten Fluorenylgruppen, die über die 9-Position gebunden sind, ist der Substituent vorzugsweise in der 1-, 2-, 3- oder 4-Position zugegen.
  • Die vorstehenden Behauptungen bezüglich der Arylreste, gelten für zweiwertige Gruppen, die sich von Arylresten herleiten, d.h. Arylenreste, wie Phenylen, das unsubstituiertes oder substituiertes 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen sein kann oder Naphthylen, das unsubstituiertes oder substituiertes 1,2-Naphthalendiyl, 1,3-Naphthalendiyl, 1,4-Naphthalendiyl, 1,5-Naphthalendiyl, 1,6-Naphthalendiyl, 1,7-Naphthalendiyl, 1,8-Naphthalendiyl, 2,3-Naphthalendiyl, 2,6-Naphthalendiyl oder 2,7-Naphthalendiyl sein können.
  • Die Het-Gruppe umfasst Gruppen, die 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatome in dem vorgehenden monozyklischen oder bizyklischen heterozyklischen Ringsystem enthalten. In monozyklischen Het-Gruppen ist der heterozyklische Ring vorzugsweise ein 3gliedriger, 4gliedriger, 5gliedriger, 6gliedriger oder 7gliedriger Ring, besonders bevorzugt ein 5gliedriger oder 6gliedriger Ring. In bizyklischen Het-Gruppen sind vorzugsweise zwei annelierte Ringe zugegen, von denen einer ein 5gliedriger Ring oder 6gliedriger heterozyklischer Ring ist, und der andere ein 5gliedriger oder 6gliedriger heterozyklischer oder carbozyklischer Ring ist, d.h. ein bizyklischer Ring Het enthält vorzugsweise 8, 9 oder 10 Ringatome, besonders bevorzugt 9 oder 10 Ringatome.
  • Het umfasst gesättigte heterozyklische Ringsysteme, die keine Doppelbindungen in den Ringen enthalten, sowie ungesättigte heterozyklische Ringsysteme, einschließlich monoungesättigter und polyungesättigter heterozyklischer Ringsysteme, die 1 oder mehr, beispielsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 Doppelbindungen in den Ringen enthalten, mit der Maßgabe, dass das resultierende System stabil ist. Ungesättigte Ringe können partiell ungesättigt oder nicht-aromatisch sein, oder sie können aromatisch sein, d.h. die Doppelbindungen in den Ringen in der Het-Gruppe können derart angeordnet sein, dass ein konjugiertes Pi-Elektronensystem erhalten wird. Aromatische Ringe in einer Het-Gruppe können 5gliedrige oder 6gliedrige Ringe sein, d.h. aromatische Gruppen in einer Het-Gruppe enthalten 5 bis 10 Ringatome. Aromatische Ringe in einer Het-Gruppe umfassen somit 5gliedrige und 6gliedrige monozyklische Heterocylen und bizyklische Heterocylen, bestehend aus 2 5gliedrigen Ringen, einem 5gliedrigen Ring und einem 6gliedrigen Ring oder 2 6gliedrigen Ringen. In bizyklischen aromatischen Gruppen in einer Hetgruppe enthalten einer oder beide Ringe Heteroatome. Aromatische Het-Gruppen können ebenfalls durch den herkömmlichen Begriff Heteroaryl bezeichnet werden, für die sämtliche vorstehend und nachstehend genannten Definitionen und Erläuterungen zutreffen, die Het betreffen.
  • In einer Het-Gruppe sind vorzugsweise 1 oder 2 identische oder verschiedene Ring-Heteroatome zugegen, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen. Im Allgemeinen können die Ring-Heteroatome in einer beliebigen gewünschten Kombination zugegen sein, und in jeglichen gewünschten Positionen in Bezug aufeinander, mit der Maßgabe, dass das resultierende heterozyklische System im Stand der Technik bekannt ist und stabil ist und sich als Subgruppe in einer Medikamentensubstanz eignet. Beispiele für Vorgängerstrukturen von Heterocyclen, aus deren Het-Gruppe jegliche andere heterozyklische Gruppe hergeleitet werden kann, sind Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine, Pyridopyrimidine, usw. sowie Ringsysteme, die aus den aufgeführten Heterocyclen hervorgehen durch Annelierung (oder Kondensation) eines carbozyklischen Rings, beispielsweise Benzo-annelierte, cyclopenta-annelierte, cyclohexa-annelierte oder cyclohepta-annelierte Derivative dieser Heterocyclen.
  • Die Tatsache, dass viele dieser vorstehend genannten Namen der Heterocyclen die chemischen Namen von ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen sind, beinhaltet nicht, dass die Het-Gruppen und andere heterozyklischen Gruppen von dem jeweils ungesättigten Ringsystem hergeleitet sind. Die Namen hier dienen nur der Beschreibung des Ringsystems in Bezug auf die Ringgröße und die Anzahl der Heteroatome und ihrer relativen Positionen. Wie vorstehend erläutert kann beispielsweise eine Het-Gruppe gesättigt oder partiell ungesättigt oder aromatisch sein und kann somit nicht nur von den vorstehend aufgeführten Hetercyclen selbst, sondern auch von ihren partiell oder vollständig hydrierten Analoga und auch von ihren stärker ungesättigten Analoga bei Bedarf hergeleitet sein. Als Beispiele für vollständig oder partiell hydrierte Analoga der vorstehend genannten Heterocyclen, von denen eine Het-GHruppe und eine beliebige andere hyeterozyklische Gruppe hergeleitet sein kann, lassen sich die folgenden erwähnen: Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, 2-Imidazolin, Imidazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-oxazol, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Perhydro-1,4-dioxan, Piperazin, Perhydro-1,4-oxazin (= Morpholin), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Perhydro-1,4-thiazin (= Thiomorpholin), Perhydroazepin, Indolin, Isoindolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, usw.
  • Die Het-Gruppe oder eine beliebige andere heterozyklische Gruppe kann über ein beliebiges Ring-Kohlenstoffatom gebunden sein, und bei Stickstoffheterocyclen gegebenenfalls über eine geeignetes Ring-Stickstoffatom. Somit kann beispielsweise eine Pyrrolylgruppe Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, sein, eine Pyrrolidinylgruppe kann Pyrrolidin-1-yl (= Pyrrolidino), Pyrrolidin-2-yl oder Pyrrolidin-3-yl sein, eine Pyridinylgruppe kann Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl sein, eine Piperidinylgruppe kann Piperidin-1-yl (= Piperidino), Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-3-yl sein. Furyl kann Furan-2-yl oder Fur-3-yl sein, Thienyl kann Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl sein, Imidazolyl kann Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl oder Imidazol-5-yl sein, 1,3-Oxazolyl kann 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl oder 1,3-Oxazol-5-yl sein, 1,3-Thiazolyl kann 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl oder 1,3-Thiazol-5-yl sein, Pyrimidinyl kann Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl (= Pyrimidin-6-yl) oder Pyrimidin-5-yl sein, Piperazinyl kann Piperazin-1-yl (= Piperazin-4-yl = Piperazino) oder Piperazin-2-yl sein. Indolyl kann Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl oder Indol-7-yl sein. Entsprechend können Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl- und Benzothiazol-Gruppen über die 2-Position und über eine der Positionen 4, 5, 6, und 7 gebunden sein. Chinolinyl kann Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-7-yl oder Chinolin-8-yl sein, Isochinolinyl kann Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl oder Isochinolin-8-yl sein. Neben der Bindung über eine der Positionen, die für Chinolinyl und Isochinolinyl angegeben sind, können 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl ebenfalls über die Stickstoffatome in der 1-Position bzw. 2-Position, gebunden sein.
  • Wenn nicht anders angegeben, und ungeachtet jeglicher spezifischer Substituenten in Arylgruppen, Het-Gruppen oder jeglichen anderen heterozyklischen Gruppen, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, können Arylgruppen, Het-Gruppen und andere heterozyklische Gruppen an den Ringkohlenstoffatomen unsubstituiert oder substituiert sein mit einem oder mehreren, beispielsweise 1, 2, 3, oder 4 identischen oder verschiedenen Substituenten, wie, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1-C4)-Alkylamino, Di-((C1-C4)-Alkyl)amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Hydroxymethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Methylsulfonyl, usw. Die Substituenten können in einer bestimmten Position zugegen sein, mit der Maßgabe, dass sich ein stabiles Molekül ergibt. Es sind vorzugsweise nicht mehr als 2 Nitrogruppen in den Verbindungen der Formel I zugegen.
  • Zudem wenn nicht anders angegeben und ungeachtet jeglicher spezifischer Substituenten in Het-Gruppen oder jeglichen anderen heterozyklischen Gruppen, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, können die Het-Gruppen und anderen heterozyklischen Gruppen an jedem geeigneten Ring-Stickstoffatom unabhängig voneinander unsubstituiert sein, d.h. ein Wasserstoffatom tragen, oder substituiert sein, beispielsweise mit (C1-C8)-Alkyl, beispielsweise (C1-C4)-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Phenyl-(C1-C4)-Alkyl, beispielsweise Benzyl. Geeignete Stickstoff-Heterocyclen können ebenfalls als quartäre Salze zugegen sein.
  • Die Erläuterungen bezüglich der Het-Gruppe gelten folglich für zweiwertige Het-Gruppen, einschließlich zweiwertiger heteroaromatischer Gruppen, die über zwei beliebige Ring-Kohlenstoffatome, und im Fall von Stickstoff-Heterocyclen über ein beliebiges Kohlenstoffatom und ein beliebiges Ring-Stickstoffatom oder über zwei geeignete Stickstoffatome gebunden sein können. Eine Pyridindiylgruppe kann beispielsweise sein: Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-2,6-diyl, Pyridin-3,4-diyl oder Pyridin-3,5-diyl, eine Piperidindiylgruppe kann u.a. sein Piperidin-1,2-diyl, Piperidin-1,3-diyl, Piperidin-1,4-diyl, Piperidin-2,3-diyl, Piperidin-2,4-diyl oder Piperidin-3,5-diyl, eine Piperazindiylgruppe kann u.a. Piperazin-1,3-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Piperazin-2,3-diyl, Piperazin-2,5-diyl, usw. sein.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
  • Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind nichttoxische Salze, die physiologisch verträglich sind, insbesondere pharmazeutisch nützliche Salze. Solche Salze der Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, beispielsweise eine Carboxygruppe COOH, enthalten, sind beispielsweise Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze und Calciumsalze und auch Salze mit physiologisch verträglichen quartären Ammoniumionen, wie Tetramethylammonium oder Tetraethylammonium, und Säureadditionssalze mit Ammoniak und physiologisch verträglichen organischen Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Triethylamin, Ethanolamin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin. Basische Gruppen, die in den Verbindungen der Formel I enthalten sind, beispielsweise Aminogruppen, oder Amidinogruppen, bilden Säureadditionssalze, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, die beispielsweise 2 basische Gruppen enthalten, mit einem oder 2 Säureäquivalenten.
  • Salze der Verbindungen der Formel I lassen sich erhalten durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch Vereinigen einer Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, oder von anderen Salzen durch Kationenaustausch oder Anionenaustausch. Die vorliegende Erfindung umfasst auch sämtliche Salze der Verbindungen der Formel I, die sich aufgrund der niedrigen physiologischen Verträglichkeit nicht direkt zur Verwendung in Pharmazeutika eignen, aber geeignet sind als Zwischenprodukte zur Durchführung weiterer chemischer Modifikationen der Verbindungen der Formel I oder als Ausgangsmaterialien für die Herstellung physiologisch verträglicher Salze.
  • Die Anionen der vorstehend genannten Säuren, die in Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I zugegen sein können, sind auch Beispiele für Anionen, die in den Verbindungen der Formel I zugegen sein können, wenn sie ein oder mehrere positiv geladene Gruppen enthalten, wie Trialkylammonium-Substituenten, d.h. Gruppen der Formel (Alkyl)3N+, die über das positiv geladene Stickstoffatom gebunden ist, das R3 veranschaulicht, oder quaternisierte Ring-Stickstoffatome in heterozyklischen Gruppen. Im Allgemeinen enthält eine Verbindung der Formel I ein oder mehrere physiologisch verträgliche Anionen oder Anion-Äquivalente als Gegenionen, wenn sie ein oder mehrere dauerhaft positiv geladene Gruppen, wie Trialkylammonium, enthält.
  • Optisch aktive Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel I zugegen sein können, können unabhängig voneinander eine R- oder S-Konfiguration aufweisen. Die Verbindungen der Formel I können in der Form der reinen Enantiomere oder reinen Diastereomere oder in der Form von Gemischen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen, beispielsweise in der Form von Racematen. Die vorliegende Erfindung betrifft reine Enantiomere und Enantiomerengemische sowie reine Diastereomere und Diastereomerengemische. Die Erfindung umfasst Gemische von zwei oder mehr als zwei Stereoisomeren der Formel I, und sie umfasst sämtliche Verhältnisse der Stereoisomeren in den Gemischen. Sind die Verbindungen der Formel I als E- oder Z-Isomere (oder Cis- oder Trans-Isomere) zugegen, betrifft die Erfindung reine E-Isomere als auch reine Z-Isomere und E/Z-Gemische in sämtlichen Verhältnissen. Die Erfindung betrifft auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
  • Diastereomere, einschließlich E/Z-Isomere, können in die einzelnen Isomere getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie. Racemate können durch herkömmliche Verfahren in zwei Enantiomere getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie auf chiralen Phasen oder durch Auflösung beispielsweise durch Kristallisation der diastereomeren Salze, die mit optisch aktiven Säuren oder Basen erhalten werden. Sterochemisch gleichförmige Verbindungen der Formel I können auch durch Einsatz stereochemisch gleichförmiger Ausgangsmaterialien oder durch Einsatz stereoselektiver Reaktionen erhalten werden.
  • Die Erfindung betrifft auch Derivate und Modifikationen der Verbindungen der Formel I, beispielsweise Prodrugs, geschützte Formen und andere physiologisch verträgliche Derivate, sowie aktive Metaboliten der Verbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft insbesondere Prodrugs und geschützte Formen der Verbindungen der Formel I, die unter physiologischen Bedingungen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können. Geeignete Prodrugs für die Verbindungen der Formel I, d.h. chemisch modifizierte Derivate der Verbindungen der Formel I mit Eigenschaften, die auf gewünschte Weise verbessert werden, beispielsweise in Bezug auf die Löslichkeit, Bioverfügbarkeit oder Wirkungsdauer, sind dem Fachmann geläufig. Genauere Information in Bezug auf Prodrugs finden sich in der Standard-Literatur, wie beispielsweise Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Hrsg.) Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; oder H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, die jeweils hier durch Bezugnahme aufgenommen sind. Geeignete Prodrugs der Verbindungen der Formel I sind insbesondere Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs von acylierbaren stickstoffhaltigen Gruppen, wie Aminogruppen und die Guanidinogruppe, und auch Ester-Prodrugs und Amid-Prodrugs von Carbonsäuregruppen, die in den Verbindungen der Formel I zugegen sein können. In den Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs werden 1 oder mehrere, beispielsweise 1 oder 2, Wasserstoffatome an Stickstoffatomen in solchen Gruppen durch eine Acylgruppe oder ein Carbamat, vorzugsweise eine (C1-C6)-Alkoxycarbonylgruppe, ersetzt. Geeignete Acylgruppen und Carbamatgruppen für Acylprodrugs und Carbamat-Prodrugs sind beispielsweise die Gruppen Rp1-CO- und Rp2-O-CO-, worin Rp1 Wasserstoff, (C1-C18)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C4)-Alkyl-, (C6-C14)- Aryl, Het-, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)alkyl- oder Het-(C1-C4)-Alkyl- ist, und wobei Rp2 die für Rp1 angegebenen Bedeutungen hat außer Wasserstoff.
  • Ebenfalls in Bezug auf sämtliche bevorzugten Verbindungen der Formel I sind alle ihre stereoisomeren Formen und Gemische in sämtlichen Verhältnissen und ihre physiologisch verträglichen Salze sowie ihre Prodrugs ausdrücklich Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Entsprechend sind auch bei allen bevorzugten Verbindungen der Formel I sämtliche Reste, die ein oder mehrfach in dem Molekül zugegen sind, unabhängig voneinander und können gleich oder verschieden sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Herstellungsverfahren, durch die die Verbindungen der Formel I erhältlich sind. Die Verbindungen der Formel I können im Allgemeinen hergestellt werden durch Verbindung von zwei oder mehreren Fragmenten (oder Bausteinen), die aus der Formel I restrosynthetisch hergeleitet werden können. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann es im Allgemeinen vorteilhaft oder nötig sein, im Verlauf der Synthese, funktionelle Gruppen einzubringen, die zu ungewünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen in einem Syntheseschritt in der Form von Vorstufen führen kann, die später zu gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden. Als Beispiele für Vorstufengruppen können Cyanogruppen erwähnt werden, die später zu Amidinogruppen umgewandelt werden, oder Nitrogruppen, die zu Aminogruppen umgewandelt werden. Schutzgruppen (oder Blockierungsgruppen), die auf den funktionellen Gruppen vorhanden sein können, umfassen Allyl, tert.-Butyl, Benzyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) als Schutzgruppen für Hydroxy-, Carbonsäure-, Amino-, Amidino- und Guanidino-Gruppen.
  • Insbesondere bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können Bausteine durch Ausführen von einer oder mehreren Kondensationsreaktionen und/oder Substitutionsreaktionen, wie Amid-Kopplungen, verbunden werden, d.h. durch Bilden einer Amidbindung zwischen einer Carbonsäuregruppe des einen Bausteins und einer Aminogruppe eines weiteren Bausteins, oder durch eine nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe eines Bausteins durch eine nukleophile Gruppe eines anderen Bausteins, d.h. durch Substitution eines Halogens eines Bausteins durch eine Aminogrppe des anderen Bausteins. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise durch Verknüpfen der Bausteine der Formeln II, III und IV hergestellt werden.
    Figure 00250001
    durch Bildung einer Amidbindung zwischen der in Formel II gezeigten Carbonsäuregruppe G1, und der in Formel III gezeigten NH2-Gruppe oder zwischen der in Formel III gezeigten Carbonsäuregruppe G2 und der in Formel II gezeigten NH2-Gruppe G1 auf an sich bekannte weise,
    durch Bildung einer Amidbindung zwischen der in Formel III gezeigten Carbonsäuregruppe G3 und der in Formel IV gezeigten NH2-Gruppe G4 oder zwischen der in Formel IV gezeigten Carbonsäuregruppe G4 und der in Formel III gezeigten NH2-Gruppe auf an sich bekannte Weise oder
    durch Bildung einer Bindung zwischen dem Baustein der Formel III und dem Baustein der Formel IV durch nukleophile Substitution eines in Formel IV gezeigten Halogenatoms G4, durch eine in der Formel III gezeigte Aminogruppe G3 oder
    durch Bildung einer Bindung zwischen dem Baustein der Formel III und dem Baustein der Formel IV durch nukleophile Substitution eines in Formel III gezeigten Halogenatoms G3 durch eine in der Formel IV gezeigte Aminogruppe G4.
  • In den Verbindungen der Formel II, III, und IV haben die Gruppen und Zahlen m, n, o, R1, R2, B und E die vorstehend definierte Bedeutung. Im Allgemeinen können neben den oben gegebenen Bezeichnungen der Gruppen und Substituenten in den Verbindungen der Formel II, III und IV funktionelle Gruppen auch in der Form von Vorstufengruppen zugegen sein, die später zu Gruppen umgewandelt werden können, die in den Verbindungen der Formel I zugegen sind, oder sie können in geschützter Form zugegen sein.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und IV und andere Verbindungen, die in der Synthese der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, zum Einbringen bestimmter Struktureinheiten, sind kommerziell erhältlich oder können leicht hergestellt werden aus kommerziell erhältlichen Verbindungen oder analog zu den nachstehend oder in der Literatur beschriebenen Verfahren, welche dem Fachmann leicht geläufig sind, d.h. der Baustein der Formel II kann durch ein in T.J. Lanza et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 252-258 beschriebenes Verfahren hergestellt werden.
  • Für die Herstellung der Verbindungen der Formel I können die ersten Verbindungen der Formeln II und III verbunden werden, und das resultierende Zwischenprodukt kann dann kondensiert oder verbunden werden mit einer Verbindung der Formel IV, so dass man eine Verbindung der Formel I erhält. Auf diese Weise können zuerst die Verbindungen der Formel III und IV kondensiert oder verbunden werden, und das resultierende Zwischenprodukt kann dann an eine Verbindung der Formel II gebunden werden, so dass eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Nach einem solchen Reaktionsschritt im Verlauf solcher Synthesen kann der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen und die Umwandlungen der Vorstufengruppen zu gewünschten Endgruppen durchgeführt werden, und es können weitere Modifikationen durchgeführt werden.
  • Verschiedene allgemeine Verfahren zur Bildung einer Amidbindung, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, sind dem Fachmann beispielsweise aus der Peptid-Chemie bekannt. Ein Amid-Kopplungsschritt kann vorteilhafterweise durch Einsatz einer freien Carbonsäure durchgeführt werden, d.h. einer Verbindung der Formel II oder eines Zwischenkopplungsproduktes, worin eine Gruppe, wie G1, die in diesem Schritt reagiert, eine COOH-Gruppe ist, Aktivieren dieser Carbonsäuregruppe, vorzugsweise in situ mit einem herkömmlichen Kopplungsreagenz, wie einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder eineem N,N'-Carbonyldiazol, wie N,N'-Carbonyldiimidazol oder einem Uroniumsalz, wie O-((Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TOTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) oder einem Chlorameisensäureester, wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, oder Tosylchlorid oder Propylphosphonsäureanhydrid oder anderen, und dann Umsetzen des aktivierten Carbonsäure-Derivates mit einer Amino-Verbindung der Formel III. Eine Amidbindung kann auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Amino-Verbindung mit einem Carbonsäurehalogenid, insbesondere einem Carbonsäurechlorid, das in einem gesonderten Schritte oder in situ aus einer Carbonsäure hergestellt werden kann, beispielsweise Thionylchlorid oder einem Carbonsäureester oder Thioester, beispielsweise einem Methylester, Ethylester, Phenylester, Nitrophenylester, Pentafluorphenylester, Methylthioester, Phenylthioester oder Pyridin-2-ylthioester.
  • Die Aktivierungsreaktionen und Kopplungsreaktionen werden gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (oder Verdünnungsmittels) durchgeführt, beispielsweise in der Anwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphortriamid (HMPT), 1,2-Dimethoxyethan (DME), Dioxan oder anderen oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Je nach dem spezifischen Verfahren kann die Reaktionstemperatur über einen breiten Bereich verändert werden und beispielsweise von etwa –20°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels sein. Ebenfalls je nach dem spezifischen Verfahren kann es geeignet oder vorteilhaft sein, eine geeignete Menge von einem oder mehreren Hilfsstoffen zuzugeben, beispielsweise eine Base, wie ein tertiäres Amin, wie N-Ethylmorpholin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin oder ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, zum Einstellen des pH-Wertes oder Neutralisieren einer entstandenen Säure, oder zum Freisetzen der freien Base einer Amino-Verbindung, die in der Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, oder ein N-Hydroxyazol, wie 1-Hydroxybenzotriazol, oder ein Katalysator, wie 4-Dimethylamonopyridin. Einzelheiten bezüglich der Verfahren zur Herstellung der aktivierten Carbonsäurederivate und die Bildung der Amindbindungen und Esterbindungen, sowie die Quellenliteratur, sind in verschiedenen Standard-Referenzen angegeben, wie beispielsweise J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, John Wiley & Sons, 1992; oder Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag.
  • Schutzgruppen, die noch in den Produkten enthalten sein können, die in der Kopplungsreaktion erhalten werden, werden dann durch Standard-Verfahren entfernt. Die tert.-Butyl-Schutzgruppen, insbesondere eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, die eine geschützte Form einer Aminogruppe ist, kann durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt werden, so dass die Aminogruppe erhalten wird. Wie bereits erläutert können nach der Kopplungsreaktion auch funktionelle Gruppe aus geeigneten Vorstufengruppen entfernt werden. Zudem kann dann eine Umwandlung zu einem physiologisch verträglichen Salz oder einem Prodrug einer Verbindung der Formel I durch bekannte Verfahren durchgeführt werden. Im allgemeinen wird ein Reaktionsgemisch, das eine fertige Verbindung der Formel I oder ein Zwischenprodukt enthält, aufgearbeitet und bei Bedarf wird das Produkt dann durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gereinigt. Es kann beispielsweise eine synthetisierte Verbindung mit bekannten Verfahren, wie Kristallisierung, Chromatographie oder Umkehrphasen-Hochleistungflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) oder anderen Trennverfahren auf der Grundlage beispielsweise von Größe, Ladung oder Hydrophobie der Verbindung gereinigt werden. Ähnlich können bekannte Verfahren, wie NMR, IR und Massenspektrometrie (MS) zur Charakterisierung einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden.
  • Die oben und nachstehend beschriebenen Verfahren, die bei den Synthesen der Verbindungen der Formel I ausgeführt werden, können gemäß den Verfahren der herkömmlichen Lösungsphasenchemie ausgeführt werden. Bevorzugte Verfahren umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen beschrieben sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen den Anfangsschritt der Thrombogenese. Insbesondere sind sie Inhibitoren der Wechselwirkung zwischen den Plättchenoberflächenglycoprotein GPIb-Komplex und dem Plasmaprotein von-Willebrand-Faktor und zeigen vorzugsweise keine wesentliche Modulation der Chemokinrezeptoraktivität wie beispielsweise gemessen in einem CCR-1 und/oder CCR-5-Bindungs-Test, wie in Van Riper et al., (1993) J. Exp. Med. 177, 851-856 offenbart, oder in einem CCR-2- und/oder CCR-3-Bindungstest, wie beispielsweise in Daugherty et al., (1996) J. Exp. Med. 183, 2349-2354 offenbart.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde durch einen Bindungstest auf Eu-Basis gezeigt, worin die Bindung des menschlichen von-Willebrandfaktors an ein Europium(Eu)-chelat-markiertes chimeres GPIb-Fs-Protein durch Botrocetin induziert wurde. Die Herstellung des Eu-Chelat-markierten chimeren GPIb-Fc-Proteins ist eingehend in einer Patentanmeldung (Fukuchi et al., EP1074564) beschrieben. Die IC50 (Inhibierung auf 50%)-Werte sämtlicher Verbindungen der Formel I war kleiner als 100 μM.
  • Angesichts ihrer Verfügbarkeit zur Hemmung der Wechselwirkung zwischen GPIb und vWF sind die Verbindungen der Formel I geeignete pharmakologische Wirkstoffe, die sich beispielsweise zur Beeinflussung der Plättchenaggregation und zur Behandlung, einschließlich der Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen eignen, wie beispielsweise von kadiovaskulären Störungen, thromboebolischen Erkrankungen oder Restenosen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Behandlung von Erkrankungszuständen, wie anormaler Thrombusbildung, Myokardinfarkt, akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina, akuter Koronarsyndrome, koronarer Arterienerkrankung, Wiederverschluss nach koronarer Thrombolyse, Verschluss bei Thromboplastik, koronarer Stenose, Thromboembolie, Lungenembolie, linksventrikulärer Fehlfunktion, Sekundärprävention von klinischen vaskulären Komplikationen bei Patienten mit kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Krankheit, bei akutem Gefäßverschluss in Zusammenhang mit thrombolytischer Therapie oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, bei transitorischen ischämischen Attacken, Gehirnschlag, Atherosklerose, als Begleitmedikation bei vaskulär eingreifenden Strategien, bei pathologischer Thrombusbildung, die in den Venen der unteren Extremitäten im Anschluss an abdominale, Knie- und Hüftoperationen auftritt, bei einem Risiko pulmonaler Thromboembolie, oder disseminiertem systemischem intravaskulärem Gerinnungsdefekt, der in vaskulären Systemen während septischen Schocks auftritt, bei bestimmten viralen Infektionen oder Krebs.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs neben einem herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Träger, d.h. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanzen oder Exzipienten und/oder Hilfssubstanzen oder Additive, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs können an Tiere, vorzugsweise Säugetiere, verabreicht werden, und insbesondere an Menschen, als Pharmazeutika für die Therapie oder Prophylaxe. Sie können allein verabreicht werden oder in Gemischen miteinander oder in der Form pharmazeutischer Präparate, die die enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichen und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs und einem pharmazeutisch verträglichen Träger ermöglichen.
  • Die Pharmazeutika können oral verabreicht werden, beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, lackierten Tabletten, beschichteten Tabletten, Granula, Hart- und Weich-Gelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosol-Gemischen. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal durchgeführt werden, beispielsweise in der Form von Zäpfchen, oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, in der Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Mikrokapseln, Implantaten oder Stäbchen, oder perkutan oder topisch, beispielsweise in der Form von Salben, Lösungen oder Tinkturen, oder auf andere Weise, beispielsweise in der Form von Aerosolen oder Nasensprays.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden auf an sich bekannte und dem Fachmann geläufige Weise hergestellt, pharmazeutisch verträgliche inerte anorganische und/oder organische Trägersubstanzen und/oder Additive werden neben dem oder den Verbindungen der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder ihren Prodrugs verwendet. Für die Produktion von Pillen, Tabletten, beschichteten Tabletten und Hartgelatinekapseln kann man beispielsweise Lactose, Maisstärke, oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. verwenden. Trägersubstanzen für Weichgelatinekapseln und Zäpfchen sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle, usw. Geeignete Trägersubstanzen für die Produktion von Lösungen, beispielsweise Injektionslösungen, oder Emulsionen oder Sirupen sind beispielsweise Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Pflanzenöle, usw. Geeignete Trägersubstanzen für Mikrokapseln, Implantate oder Stäbchen sind beispielsweise Copolymere von Glycolsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Präparate enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.% der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs. Die Menge des Wirkstoffs der Formel I und/oder seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder seiner Prodrugs in pharmazeutischen Präparaten ist von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 500 mg.
  • Neben den Wirkstoffen der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder Prodrugs und Trägersubstanzen, können die pharmazeutischen Präparate ein oder mehrere Additive enthalten, wie beispielsweise Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Schmiermitel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Solubilisatoren, Mittel zum Erzielen einer Depotwirkung, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien. Sie können auch zwei oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs enthalten. Enthält ein pharmazeutisches Präparat zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I, kann die Auswahl der einzelnen Verbindungen ein spezifisches pharmakologisches Gesamtprofil des pharmazeutischen Präparates anzielen. Eine sehr leistungsfähige Verbindung mit einer kürzeren Wirkdauer kann mit einer langwirkenden Verbindung mit niedriger Leistung kombiniert werden. Die Flexibilität, die in Bezug auf die Wahl der Substituenten in den Verbindungen der Formel I erlaubt ist, ermöglicht eine massive Steuerung über die biologischen und physicochemischen Eingeschaften der Verbindungen und ermöglicht somit die Auswahl solcher gewünschten Verbindungen. Neben mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder ihren Prodrugs, können die pharmazeutischen Präparate auch einen oder mehrere therapeutisch oder prophylaktische Wirkstoffe enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Hemmung der GPIb-vWF-Wechselwirkung in vitro oder in vivo. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung zudem ein Verfahren zur Hemmung der GPIb-vWF-Wechselwirkung in einem Säugetier, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in all ihren stereoisomeren Formen und Gemischen davon in einem beliebigen Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze, wie beispielsweise bereits oben erläutert.
  • Es versteht sich, dass Modifikationen, die nicht Wesentlich die Aktivität verschiedener Ausführungsformen der Erfindung beeinflussen, in der hier offenbarten Erfindung enthalten sind. Folglich sollen die folgenden Beispiele die vorliegende Erfindung lediglich veranschaulichen, aber nicht einschränken.
  • Beispiele
  • Wurde im letzten Schritt der Synthese eine Säure, wie Trifluoressigsäure oder Essigsäure verwendet, beispielsweise, wenn eine Verbindung durch Chromatographie mit einem Elutionsmittel gereinigt wurde, das eine solche Säure enthielt, wurde in einigen Fällen je nach dem Aufarbeitungsverfahren, beispielsweise den Einzelheiten des Gefriertrocknungsverfahrens, die Verbindung partiell oder vollständig in der Form eines Salzes der verwendeten Säure erhalten, beispielsweise in der Form des Essigsäuresalzes oder Trifluoressigsäuresalzes.
  • Beispiel 1: 3-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-N-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-yl)-propionamid
  • A) 3-Amino-N-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-yl)-propionamid
  • Zu einer Lösung von 2,18 g (11,55 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylaminopropionsäure in 20 ml DMF wurden 3,78 g (11,55 mmol) TOTU gegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurden 2,0 g (11,55 mmol) 2-Methylchinolin-4,6-diamin und 2,66 g (23 mmol) N-Ethylmorpholin dazu gegeben. Nach 24 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung verdampft, und der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung behandelt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die getrennte organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit 20 ml 90% Trifluoressigsäure für 2 Std. behandelt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde lyophislisiert, so dass 5,15 g (76%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 245.1 (M+1)+.
  • B) 3-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-N-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-yl)-propionamid
  • Eine Lösung von 0,05 g (0,35 mmol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin, 0,204 mg (0,35 mmol) 3-Amino-N-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-yl)-propionamid und 0,18 mg (1,39 mmol) Diisopropylethylamin in 5 ml Dimethylacetamid wurde für 2 Std. bei 100°C gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 45 mg der Titelverbindung erhalten wurden. MS 352.3 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,1 (s, NH), 7,70-7,90 (m, 5H), 8,60-8,80 (br. s., NH), 13,85 (br, s., NH).
    Aktivität 24,30.
  • Beispiel 2: 2-Amino-4-[3-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-1,6-dimethyl-pyrimidin-1-ium
  • A) 3-Amino-N-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-yl)-benzamid
  • Das Verfahren für die Verbindung aus Beispiel 1A) wurde eingesetzt, so dass 1,97 g (66%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 393.2 (M+H)+.
  • B) 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethyl-pyrimidin-1-ium
  • Zu einer Lösung von 1 g (7 mmol) 4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-ylamin in 20 Toluol wurden 0,878 g (7 mmol) Schwefelsäuredimethylester zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C erwärmt und gerührt. Nach 6 Std. wurden weitere 0,878 g (7 mmol) Schwefelsäuredimethylester zu der Lösung gegeben. Das Erwärmen und Rühren wurde für weitere 6 Std. fortgesetzt. Es entstand ein Harz, das von Toluol getrennt wurde, und in 20 ml Wasser gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde 1 g NaI gegeben und auf 85°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf 20°C entstand ein Niederschlag, der abfiltriert wurde und mit Diethylether gewaschen wurde, so dass 740 mg (37%) erhalten wurde. MS 158.1 (M)+.
  • C) 2-Amino-4-[3-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-1,6-dimethyl-pyrimidin-1-ium
  • Das Verfahren für die Verbindung aus Beispiel 1B) wurde eingesetzt, so dass 7,5 mg (6%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 414.2 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,25 (br. s.), 8,70 (br. s.), 8,80 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 13,45 (s, 1H).
    Aktivität: 8,84
  • Beispiel 3: 2-Amino-4-[4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamino]-1,6-dimethyl-pyrimidin-1-ium
  • Das Verfahren für die Verbindung aus Beispiel 2) wurde ebenfalls für Beispiel 3 eingesetzt. MS 428.29 (M)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,70 (d, 2H), 6,18 (s, NH), 6,60 (s, NH), 7,54 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,05 (m, 4H), 8,70 (br. s., NH2), 8,78 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 13,42 (br. s., NH).
    Aktivität: 92,10
  • Beispiel 4: Pyrazin-2-carbonsäure-4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamid
  • Zu einer Lösung von 10,5 mg (0,08 mmol) 2-Pyrazincarbonsäure in 1 ml DMF wurden 27,9 mg (0,085 mmol) TOTU gegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurden 55 mg (0,085 mmol) 4-Aminomethyl-N-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-yl)-benzamid und 39 mg (0,34 mmol) N-Ethylmorpholin gegeben. Nach 24 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, und der Rückstand wurde mit Acetonitril und Wasser behandelt, das 0,005 % Trifluoressigsäure enthielt. Der Niederschlag wurde filtriert, so dass 36,7 mg (71%) der Titelverbindung erhalten wurde.
    MS 413.42(M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,58 (s, 3H), 4,60 (d, 2H), 6,58 (s, NH), 7,55 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 8,65 (br. s., NH2), 8,78 (m, 2H), 8,90 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,62 (m, 1H), 10,80 (s, NH), 13,38 (br. s., NH).
    Aktivität: 75,50
  • Beispiel 5: 6-Amino-N-[4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzyl]-nicotinamid
  • Das Verfahren für die Verbindung aus Beispiel 4) wurde eingesetzt, so dass 14,4 mg (27%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 427.2 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 6,58 (s, NH), 7,50 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,20 (m, 1H), 8,68 (br. s, NH2), 8,78 (s, 1H), 10,7 (s, NH).
    Aktivität: 89,90
  • Beispiel 6: 6-Pyrrolidin-1-yl-pyrazin-2-carbonsäure-4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamid
  • Das Verfahren für die Verbindung aus Beispiel 4) wurde eingesetzt, so dass 43,3 mg (75%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 482.45 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,98 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 4,60 (d, 2H), 6,58 (s, NH), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,65 (br. s., NH2), 8,75 (m, 1H), 9,18 (m, 1H), 10,62 (s, NH), 13,38 (br. s, NH).
    Aktivität: 47,90
  • Beispiel 7: 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium
  • A) 4-Amino-N-(4-aminophenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Zu einer Lösung von 270 mg (1,0 mmol) 4-Amino-2-methyl-6-chinolincarbonsäure, 220 mg (1,1 mmol) 4-t-Butoxycarbonylaminoanilin und 0,56 ml (4,0 mmol) Triethylamin in 10 ml DMF wurden 4,42 mg (1,0 mmol) BOP-Reagenz gegeben. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in 1M Lösung von NaOH gelöst und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 4M HCl in Dioxan bei Raumtemperatur für 1 Std. behandelt. Nach dem Verdampfen wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 86 mg (17%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 293.3 (M+H)+
  • B)2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium
  • Eine Lösung von 26 mg (0,05 mmol) 4-Amino-N-(4-aminophenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 17 mg (0,06 mmol) 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethyl-pyrimidin-1-ium, und 0,262 ml (0,15 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml DMF wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 22 mg (66%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 414.3 (M+), 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,40 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,79 (br. 4H), 7,88 (d, 1H), 8,25 (br. 1H), 8,25 (br. 1H), 8,35 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,38 (br. 1H), 10,53 (s, 1H), 13,56 (s, 1H).
    Aktivität: 7,62
  • Beispiel 8: 2-Amino-4-[(3-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium
  • A) 4-Amino-N-(3-aminophenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 7A) wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 293.3.
  • B) 2-Amino-4-[(3-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium
  • Das Verfahren für Verbindung 7B) wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 414.3 (M+), 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,40 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,45 (br. 1H), 7,85 (br. 1H), 7,89 (d, 1H), 8,03 (br. 1H), 8,10 (br. 1H), 8,35 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,00 (br. 1H), 10,44 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 13,57 (s, 1H)
    Aktivität: 82,60
  • Beispiel 9: 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}benzyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium
  • A) 4-Amino-N-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 7A) wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 307.2
  • B) 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl) carbonyl]amino}benzyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium
  • Das Verfahren für Verbindung 7B) wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 428.4 (M+), 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,54 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,02 (br. 1H), 8,35 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,97 (br. 2H), 10,50 (s, 1H), 13,61 (s, 1H)
    Aktivität: 20,10
  • Beispiel 10: 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6- chinolinyl)carbonyl]amino}benzyl)amino]-6-methylpyrimidin
  • Die Lösung von 27 mg (0,05 mmol) 4-{[(4-Amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}benzylamin, 15 mg (0,1 mmol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 0,05 ml (0,3 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml DMF wurde für 5 Std. bei 120°C gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 17 mg (51 %) der Titelverbindung erhalten wurden. MS 414.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,19 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,96-9,01 (m, 2H), 10,51 (s, 1H), 12,30 (br. 1H), 13,60 (br. 1H).
    Aktivität: 68,60
  • Beispiel 11: 4-Amino-N-[4-({[(6-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Zu einer Lösung von 27 mg (0,05 mmol) 4-Amino-N-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 16 mg (0,1 mmol) 2-Chlornicotinsäure, und 0,035 ml (0,25 mmol) Triethylamin in 2 ml DMF wurde 0,022 ml (0,1 mmol) DPPA zugegeben und für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 2,7 mg (8%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 446.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,60 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,98 (br. 2H), 9,29 (t, 1H), 10,47 (s, 1H).
    Aktivität: 42,90
  • Beispiel 12: 4-Amino-2-methyl-N-(4-{[(2-pyridinylcarbonyl)amino]methyl}phenyl)-6-chinolincarbonsäureamid
  • Zu einer Lösung von 27 mg (0,05 mmol) 4-amino-N-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 7 mg (0,1 mmol) 2-Pyridincarbonsäure, und 0,028 ml (0,2 mmol) Triethylamin in 2 ml DMF wurde 36 mg (0,75 mmol) PyBrop zugegeben, und für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 7,4 mg (23%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 412.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,60 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 8,04 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,98 (br. 2H), 9,32 (t, 1H).
    Aktivität: 58,40
  • Beispiel 13: 4-Amino-N-[4-({[(2-chlor-4-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Zu einer Lösung von 27 mg (0,05 mmol) 4-Amino-N-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 9 mg (0,1 mmol) 2-Chlorpyridin-4-carbonsäure und 0,07 ml (0,5 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan wurde 90 mg (2,0 mmol) PyBrop zugegeben und für 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 17 mg (74%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 446.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 9,41 (t, 1H), 10,47 (s, 1H).
    Aktivität: 90,10
  • Beispiel 14: 4-Amino-N-[4-({[3-Brom-5-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 13 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 492.2 (M+1)+, 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2,62 (s, 3H), 4,39 (d, 2/3H), 4,49 (d, 4/3H), 6,66 (s, 1H), 7,30 (d, 2/3H), 7,37 (d, 4/3H), 7,75 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,96 (br. 2H), 9,03 (s, 1H), 9,33 (t, 2/3H), 10,01 (t, 1/3H), 10,49 (s, 2/3H), 10,52 (s, 1/3H).
    Aktivität: 28,80
  • Beispiel 15: 4-Amino-N-[4-({[(3-amino-2-pyrazinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 428.4 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,96 (br. 2H), 9,28 (t, 1H), 10,47 (s, 1H).
    Aktivität: 54,70
  • Beispiel 16: 4-Amino-N-{4-[(2-pyridinylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolinecarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 398.1 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 4/3H), 2,74 (s, 2/3H), 6,65 (s, 2/3H), 6,70 (s, 1/3H), 7,67 (t, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,86-7,96 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (d, 2/3H), 8,29 (d, 1/3H), 8,36 (d, 2/3H), 8,49 (d, 1/3H), 8,74 (d, 1H), 8,99 (br. 2H), 8,96 (s, 2/3H), 9,17 (s, 1/3H), 10,45 (s, 1/3H), 10,50 (s, 2/3H), 10,63 (s, 1/3H), 10,64 (s, 2/3H).
    Aktivität: 43,20
  • Beispiel 17: 4-Amino-N-{4-[(3-pyridinylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolinecarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 398.1 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,88 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 9,10 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
    Aktivität: 15,00
  • Beispiel 18: 4-Amino-N-(4-{[(2-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 432.1 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,62 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 10,52 (s, 1H), 10,66 (s, 1H).
    Aktivität: 52,60
  • Beispiel 19: 4-Amino-N-(4-{[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 478.0 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,87 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,99 (br. 2H), 9,06 (d, 2H), 10,51 (s, 1H), 10,52 (s, 1H).
    Aktivität: 20,90
  • Beispiel 20: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-3-pyrazinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 414.2 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,58 (br. 1H), 7,74 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 10,49 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
    Aktivität: 4,41
  • Beispiel 21: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 413.1 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,98 (br. 2H), 10,37 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
    Aktivität: 34,40
  • Beispiel 22: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 413.1 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,88 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 10,12 (s, 1H), 10,47 (s, 1H).
    Aktivität: 11,10
  • Beispiel 23: 4-Amino-N-(4-{[(2-hydroxy-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 414.2 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,63 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,54 (br. 1H), 6,67 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,20 (br. 1H), 8,37 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 10,01 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).
    Aktivität: 42,10
  • Beispiel 24: 4-Amino-N-(4-{[(2-pyrazinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 399.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,58 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,82 (d, 3H), 7,90 (d, 3H), 8,33 (br. 1H), 8,80 (br. 1H), 8,81 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
    Aktivität: 15,20
  • Beispiel 25: 4-Amino-N-(4-{[(2,3-dichlor-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 466.1 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,97 (br. 3H), 10,53 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).
    Aktivität: 22,90
  • Beispiel 26: 4-Amino-N-(4{[3-(aminosulfonyl)-4-chlorbenzoyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 510.2 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,77 (s, 4H), 7,83 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,98 (br. 2H), 10,50 (s, 1H), 10,56 (s, 1H).
    Aktivität: 32,80
  • Beispiel 27: 4-Amino-N-{4-[(3-dimethylaminobenzoyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 440.2 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,75 (s, 4H), 7,88 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 10,14 (s, 1H), 10,47 (s, 1H).
    Aktivität: 46,50
  • Beispiel 28: 4-Amino-N-(4-{[(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 449.5 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2,60 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 10,35 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).
    Aktivität: 9,56
  • Beispiel 29: 4-Amino-N-(4-{[4-(4-piperidinyloxy)benzoyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 496.2 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (br. 2H), 2,09 (br. 2H), 2,61 (s, 3H), 3,11 (br. 2H), 3,23 (br. 2H), 4,77 (br. 1H), 6,65 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,76 (s, 4H), 7,89 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,53 (br. 2H), 9,02 (br. 3H), 10,12 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).
    Aktivität: 19,80
  • Beispiel 30: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 452.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,85 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,63 (br. 2H), 8,96 (s, 1H), 9,00 (br. 2H), 10,31 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).
    Aktivität: 4,03
  • Beispiel 31: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1,2-benzthiazol-6-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 469.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,82-7,93 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,02 (br, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
    Aktivität: 2,90
  • Beispiel 32: 4-Amino-N-{4-[(1H-benzimidazol-5-ylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 437.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,63 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,79-7,92 (m, 6H), 8,34 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (br. 1H), 8,99 (s, 1H), 9,01 (br. 2H), 10,33 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
    Aktivität: 7,50
  • Beispiel 33: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 463.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,05 (br. 1H), 9,10 (br. 1H), 9,25 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,60 (s, 1H).
    Aktivität: 1,70
  • Beispiel 34: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-quinolinyl)carbonyl]amino}-2-methoxyphenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 493.2 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,95 (br. 2H), 9,01 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
    Aktivität: 3,61
  • Beispiel 35: 4-Amino-N-(2-methoxy-4-{[(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 481.3 (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2,60 (s, 3/2H), 2,68 (s, 3/2H), 3,78 (s, 3/2H), 3,85 (s, 3/2H), 6,64 (s, 1/2H), 6,65 (s, 1/2H), 7,13 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,47 (s, 1/2H), 7,48 (s, 1/2H), 7,59 (s, 1/2H), 7,62 (s, 1/2H), 7,70 (m, 1H), 7,72 (s, 1/2H), 7,75 (1/2H), 7,86 (dd, 1H), 7,95 (s, 1/2H), 7,97 (s, 1/2H), 8,25 (s, 1H), 8,37 (t, 2H) m 8,99 (br. 1H), 9,57 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).
    Aktivität: 9,18
  • Beispiel 36: 1,4-Di-{[(3-amino-2-methylchinolin-6-yl)carbonyl]amino}benzol
  • Das Verfahren für Verbindung 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS? (M+1)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 6H), 6,66 (s, 2H), 7,79 (s, 4H), 7,89 (d, 2H), 8,36 (dd, 2H), 8,96 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,99 (br. 4H), 10,52 (s, 2H).
    Aktivität: 1,57
  • Beispiel 37: 4-Amino-N-{4-[(1H-indazol-6-ylamino)methyl]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamide
  • A) N-(4-Aminobenzyl)amino-1H-benzimidazol
  • Zu der Lösung von 0,145 g (0,98 mmol) 4-Nitrobenzaldehyd in 3 ml Dichlormethan 0,31 g (1,47 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurde 0,6 ml (0,98 mmol) Essigsäure und 0,13 g (0,98 mmol) 6-Aminoindazol gegeben. Nach Rühren des Gemischs über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst, 20 mg 10% Palladium auf Kohle wurde zugegeben und unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde durch Celit abfiltriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 0,2 g (86%) der Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,12 (2H, br), 6,50-6,70 (5H, m), 7,52 (1H, d), 7,86-7,94 (2H, m), 8,18 (1H, br), 8,29 (1H, br).
  • B) 4-Amino-N-{4-[(1H-indazol-6-ylamino)methyl]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Zu einer Lösung von 25 mg (0,105 mmol) N-(4-Aminobenzyl)amino-1H-benzimidazol in 1 ml DMF wurde 35 mg (0,105 mmol) 4-Amino-2-methyl-6-chinolincarbonsäure, 26 mg (0,137 mmol) WSC, 21 mg (0,105 mmol) HOBT und 20 μl (0,105 mmol) Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass 10,2 mg (15%) Titelverbindung erhalten wurde.
    MS 423 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,63 (3H, br), 4,30 (2H, br), 6,35 (1H, br), 6,67 (2H, m), 7,41 (2H, d), 7,75 (2H, m), 7,90-7,99 (2H, m), 8,35-8,55 (3H, m), 9,05 (3AH, br).
    Aktivität: 2,56
  • Beispiel 38: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)carbonyl)amino}cyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • A) 4-(t-Butoxycarbonylamino)cyclohexylamin
  • Zu einer Lösung von 1,17 g (10,24 mmol) trans-1,4-Diaminocyclohexan in 60 ml Wasser/THF (1:1) wurde 2,25 g (10,31 mmol) di-t-Butyldicarbonat bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 0,5 N Salzsäure extrahiert. Dann wurde die wässrige Phase mit einer 1 N NaOH-Lösung auf pH-Wert 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, so dass 138 mg (6,3%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS 299.4 (M+H+DMSOd6)+
  • B) 4-Amino-N-(4-aminocyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren von Beispiel 12 mit 4-Aminochinolincarbonsäure und 4-(t-Butoxycarbonylamino)cyclohexylamin wurde eingesetzt, so dass rohes 4-Amino-N-[4-(t-butoxycarbonylamino)cyclohexyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid erhalten wurde. Die rohe Verbindung wurde mit 4 N HCl in Dioxan für 3 Std. bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde durch HPLC gereinigt und lyophilisiert, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 299.4 (M+H)+
  • C) 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)-carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Beispiel 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 475.4 (M+H)+, 1H- NMR (DMSO-d6) δ: 1,46-1,53 (4H, m), 1,96 (4H, br), 2,61 (3H, s), 3,00 (1H, br), 3,82 (1H, br), 6,64 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,85 (1H, br), 8,15 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,84 (1H, s), 8,91 (1H, br), 8,97 (1H, br), 13,49 (1H, s).
    Aktivität: 33,3
  • Beispiel 39: 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid
  • Das Verfahren für Beispiel 12 wurde eingesetzt, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS 469.4 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,53 (4H, br), 1,99 (4H, br), 2,62 (3H, s), 3,00 (1H, br), 3,84 (1H, br), 6,66 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,40-8,47 (5H, m), 8,86 (1H, s), 8,92 (1H, br), 8,96 (1H, br), 13,52 (1H, s).
    Aktivität: 28,5
  • Beispiel 40 Von Willebrand-Faktor-GPIb-Bindungstest Eine TBS (Tris-gepufferte Salzlösung, 20 mM Tris-HCl (pH-Wert 7.4) und 0,15 M NaCl) (50 μl) mit menschlichem von Willebrand-Faktor (2,5 μg/ml) wurde in jede Vertiefung von einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben, und der von Willebrand-Faktor wurde als feste Phase über Nacht bei 4°C immobilisiert. Jede Vertiefung wurde einmal mit TBS (150 μl) gewaschen und mit TBS, das 5% BSA (Rinderserumalbumin) enthielt, für etwa 3 Std. blockiert. Jede Vertiefung der Platte wurde zweimal mit TBS (150 μl) gewaschen, und dann mit 25 μl eines Testpuffers (Testpuffer, 1244-106, hergestellt von Wallac) mit den Verbindungen versetzt, weiter mit dem Testpuffer (25 μl) versetzt, der das Europium (Eu)-chelat-markierte chimere GPIb-Fc-Protein (100 ng/ml) enthielt, markiert mit Eu-Nl-ITC (Eu-Chelat von N1-(p-Isothiocyanatbenzyl)-diethylentriamine-N1,N2,N3,N3-tetraessigsäure, 1244-302, hergestellt von Wallac) und Botrocetin (500 ng/ml), und für 2 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Herstellung des Eu-Chelat-markierten chimeren GPIb-Fc-Proteins ist eingehend beschrieben in einer Patentanmeldung (Fukuchi et al., EP 1074564 ). Jede Vertiefung der Platte wurde 5mal mit TBS (150 μl), das 0,05 Tween-20 enthielt, gewaschen, dann mit 100 μl eines Fluorescenz-Verstärkungspuffers (Verstärkerlösung, 1244-104, hergestellt von Wallac) versetzt, und für 1 Minute geschüttelt. Dann wurde die Menge Europium (Eu) mit einem 1420 ARVO Mehrfach-Markierungs-Zähler (hergestellt von Wallac, Messdauer: 1 sec) gemessen. Die IC50 (Hemmung auf 50%)-Werte sämtlicher in dieser Anmeldung offenbarten Verbindungen waren kleiner als 100 μM, wie in den Beispielen angegeben.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00530001
    wobei n ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; m ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; o ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; R1 ist -(C1-C8)-Alkyl; R2 ist -NR4R5, wobei R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder -(C1-C8)-Alkyl sind; A ist -NH-CO- oder -CO-NH-; B ist 1. eine kovalente Bindung, 2. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl 3. (C3-C8)-Cycloalkyl oder 4. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het, D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-; E ist ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl oder Het, wobei Het ein gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches, monozyklisches oder bizyklisches, heterozyklisches Ringsystem enthaltend 3 bis 10 Ringatome ist, von denen 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist; unter der Bedingung, dass, wenn B eine kovalente Bindung und Het ein bizyklisches heterozyklisches Ringsystem ist, dann enthält der Ring von Het, an den -D-(CH2)o- substituiert ist, mindestens ein Heteroatom; R3 ist 1. -(C1-C8)-Alkyl, 2. (C1-C8)-Alkoxy, 3. Hydroxyl, 4. Trifluoromethoxy, 5. Trifluoromethyl, 6. Halogen, 7. Nitro, 8. -NR4R5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind, 9. -(C1-C8)-Alkylcarbonyl, 10. -CN, 11. Aminosulfonyl-, 12. Amidino, 13. Guanidino, 14. Tri-((C1-C4)-alkyl)ammonio-, 15. Di-((C1-C8)-alkyl)amino-, 16. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-, 17. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl, 18. -O-Het, wobei Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert mit R3 ist, und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist oder 19. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het, wobei R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, und wenn B eine kovalente Bindung ist, m die Ganzzahl 1, 2, 3, 4 ist, und D NH ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon, in jeglichem Verhältnis, und in ihren physiologisch verträglichen Salzen.
  2. Verbindung der Formel I
    Figure 00550001
    wobei n ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; m ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; o ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; R1 ist -(C1-C8)-Alkyl; R2 ist -NR4R5, wobei R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder -(C1-C8)-Alkyl sind; A ist -NH-CO- oder -CO-NH-; B ist 1. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl, 2. (C3-C8)-Cycloalkyl oder 3. Het, wobei Het unabhängig voneinander unsubstituiert oder mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert ist, D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-; E ist ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl oder Het, wobei Het ein gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches, monozyklisches oder bizyklisches, heterozyklisches Ringsystem enthaltend 3 bis 10 Ringatome ist, von denen 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel sind und wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist; unter der Bedingung, dass, wenn B eine kovalente Bindung ist und Het ein bizyklisches heterozyklisches Ringsystem, dann enthält der Ring von Het, der mit -D-(CH2)o- substituiert ist, mindestens ein Heteroatom; R3 ist 1. -(C1-C8)-Alkyl, 2. (C1-C8)-Alkoxy, 3. Hydroxyl, 4. Trifluoromethoxy, 5. Trifluoromethyl, 6. Halogen, 7. Nitro, 8. -NR4R5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind, 9. -(C1-C8)-Alkylcarbonyl, 10.-CN, 11. Aminosulfonyl-, 12. Amidino, 13. Guanidino, 14. Tri-((C1-C4)-alkyl)ammonio-, 15. Di-((C1-C8)-alkyl)amino-, 16. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-, 17. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl, 18. -O-Het, wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist, und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, oder 19. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het, wobei R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon, in jeglichem Verhältnis, und in ihren physiologisch verträglichen Salzen.
  3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei n ist die ganze Zahl 0 oder 1; m ist die ganze Zahl 0 oder 1; o ist die ganze Zahl 0 oder 1; R1 ist -(C1-C4)-Alkyl; R2 ist -NR4R5, wobei R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl sind; A ist -NH-CO- oder -CO-NH-; B ist 1. eine kovalente Bindung, 2. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl oder 3. (C3-C7)-Cycloalkyl, D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-; E ist 1. ein unsubstiuiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Aryl ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Fluorenyl und Anthracenyl, oder 2. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Het ausgewählt aus der Gruppe Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,4-Dioxin, 1,2- Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine, Pyridopyrimidine oder Ringsysteme, die durch Annelieren oder Kondensieren der aufgelisteten Heterozyklen mit einem carbozyklischen Ring entstehen, wie z.B. benzo-annellierte, cyclopenta-annellierte, cyclohexa-annellierte oder cyclohepta-annellierte Derivate dieser Heterozyklen, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, 2-Imidazolin, Imidazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-oxazol, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Perhydro-1,4-dioxan, Piperazin, Perhydro-1,4-oxazin (= Morpholin), 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin, Indolin, Isoindolin, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Perhydro-1,4-thiazin, Perhydroazepin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin R3 ist 1. -(C1-C4)-Alkyl, 2. Hydroxyl, 3. Halogen, 4. -NR4R5, wobei R4 and R5 wie oben definiert sind, 5. Aminosulfonyl-, 6. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-, 7. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl, 8. -(C1-C8)-Alkoxy, 9. -O-Het, wobei Het wie oben definiert ist und ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, oder trisubstituiertes Het ist, wobei R3, wie definiert unter 1. bis 8. ist, oder 10. Het-, wobei Het wie oben definiert ist und ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Het ist, wobei R3 wie oben definiert unter 1. bis 8. ist.
  4. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei n ist die ganze Zahl 0 oder 1; m ist die ganze Zahl 0 oder 1; o ist die ganze Zahl 0 oder 1; R1 ist Methyl; R2 ist Amino; A ist -NH-CO- oder -CO-NH-; B ist Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert, unabhängig voneinander mit R3 ist, D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-; E ist 1. Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert, unabhängig voneinander durch R3 ist, oder 2. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di- oder trisubstituiertes Het ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Benzimidazol, Benzothiazol, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazolen, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydropyridin, Indazol, Piperidin, Imidazolidin, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Piperazin, Indolin, Isoindolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin R3 ist 1. Methyl, 2. Hydroxyl, 3. Halogen, 4. -NH2, 5. Aminosulfonyl-, 6. Methoxyl, 7. -O-Het, wobei Het wie oben definiert ist und ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, oder trisubstituiertes Het ist, wie oben definiert unter 1. bis 6. ist, oder 8. Het-, wobei Het wie oben definiert ist und ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, oder trisubstituiertes Het ist und R3 wie oben definiert unter 1. bis 6 ist.
  5. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel I ist 3-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-N-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-yl)- propionamid, 2-Amino-4-[3-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-1,6-dimethyl- pyrimidin-1-ium, 2-Amino-4-[4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamino]-1,6-dimethyl- pyrimidin- 1-ium, Pyrazin-2-carbonsäure-4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamid, 6-Amino-N-[4-(4-amino-2-methyl-chinolin-6-ylcarbamoyl)-benzyl]-nicotinamid, 6-Pyrrolidin-1-yl-pyrazin-2-carbonsäure-4-(4-amino-2-methyl-quinolin-6-ylcarbamoyl)-benzylamid, 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium, 2-Amino-4-[(3-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium, 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}benzyl)amino]-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium, 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-methyl-6-chinolinyl)carbonyl]amino}benzyl)amino]-6-methylpyrimidin, 4-Amino-N-[4-({[(6-chloro-3-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-2-methyl-N-(4-{[(2-pyridinylcarbonyl)amino]methyl}phenyl)-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-[4-({[(2-chloro-4-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-[4-({[(3-bromo-5-pyridinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-[4-({[(3-amino-2-pyrazinyl)carbonyl]amino}methyl)phenyl]-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-{4-[(2-pyridinylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-{4-[(3-pyridinylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-chloro-3- pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(5-bromo-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-3-pyrazinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-3-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-hydroxy-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-pyrazinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2,3-dichloro-5-pyridinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[3-(aminosulfonyl)-4-chlorobenzoyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-{4-[(3-dimethylaminobenzoyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolinecarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{(4-(4-piperidinyloxy)benzoyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1,2-benzthiazol-6-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolin carbonsäureamid, 4-amino-N-{4-[(1H-benzimidazol-5-ylcarbonyl)amino]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl]amino}-2-methoxyphenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(2-methoxy-4-{[(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]amino}phenyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 1,4-Di-{[(3-amino-2-methylchinolin-6-yl)carbonyl]amino}benzol, 4-Amino-N-{4-[(1H-indazol-6-ylamino)methyl]phenyl}-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid, oder 4-Amino-N-(4-{[(2-amino-6-chinolinyl)carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-methyl-6-chinolincarbonsäureamid.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, welches Verknüpfen der Bausteine der Formeln II, III und IV umfasst
    Figure 00630001
    durch Formen einer Amidbindung in bekannter Weise zwischen der Carbonsäuregruppe G1, dargestellt in Formel II, und der NH2-Gruppe G2, dargestellt in Formel III, oder zwischen der Carbonsäuregruppe G2, dargestellt in Formel III, und der NH2-Gruppe G1, dargestellt in Formel II, oder durch Formen einer Amidbindung in bekannter Weise zwischen der Carbonsäuregruppe G3, dargestellt in Formel III, und der NH2-Gruppe G4, dargestellt in Formel IV, oder zwischen der Carbonsäuregruppe G4, dargestellt in Formel IV, und der NH2-Gruppe G3, dargestellt in Formel III, oder durch Formen einer Bindung zwischen den Bausteinen der Formel III und den Bausteinen der Formel IV durch nukleophile Substitution eines Halogenatoms G4, dargestellt in Formel IV, durch eine Amingruppe G3, dargestellt in Formel III, oder durch Formen einer Bindung zwischen Bausteinen der Formeln III und Bausteinen der Formeln IV durch nukleophile Substitution eines Halogenatoms G3, dargestellt in Formel III, durch eine Amingruppe G4, dargestellt in Formel IV.
  7. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon und in beliebigen Verhältnissen und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 in all ihren stereoisomerischen Formen und Mischungen davon, in beliebigen Verhältnissen, und/oder in ihren physiologisch verträglichen Salzen, zur Herstellung von Pharmazeutika zur Beeinflussung der Blutplättchenaggregation und zur Behandlung, einschließlich Therapie und Prophylaxe von Krankheiten wie kardiovaskulären Funktionsstörungen, thromboembolischen Krankheiten oder Restenosen.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8 bei abnormaler Thrombusbildung, myokardialem Infarkt, akuten myokardialem Infarkt, instabiler Angina, akuten koronaren Syndromen, koronaren Arterienerkrankungen, Wiederverschluss nach koronarer Thrombolyse, Verschluss während Thromboplastik, koronarer Stenose, Thromboembolie, Lungenembolie, linksventrikulärer Fehlfunktion, Sekundärprävention von klinischen vaskulären Komplikationen bei Patienten mit kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Krankheit, bei akutem Gefäßverschluss in Zusammenhang mit thrombolytischer Therapie oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, bei transitorischen ischämischen Attacken, Gehirnschlag, Atherosklerose, als Begleitmedikation bei vaskulär eingreifenden Strategien, bei pathologischer Thrombusbildung, die in den Venen der unteren Extremitäten im Anschluss an abdominale, Knie- und Hüftoperationen auftritt, bei einem Risiko pulmonaler Thromboembolie, oder disseminiertem systemischem intravaskulärem Gerinnungsdefekt, der in vaskulären Systemen während septischen Schocks auftritt, bei bestimmten viralen Infektionen oder Krebs.
  10. Die Verwendung der Verbindung der Formel I
    Figure 00650001
    wobei n ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; m ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; o ist die ganze Zahl von 0, 1, 2, 3 oder 4; R1 ist -(C1-C8)-Alkyl; R2 ist -NR4R5, wobei R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder -(C1-C8)-Alkyl sind; A ist -NH-CO- oder -CO-NH-; B ist 1. eine kovalente Bindung, 2. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl, oder 4. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het, D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-; E ist ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl oder Het, wobei Het ein gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches, monozyklisches oder bizyklisches, heterozyklisches Ringsystem enthaltend 3 bis 10 Ringatome ist, von denen 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Heteroatome haben ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist, und unter der Bedingung, dass, wenn B eine kovalente Bindung ist, und Het ein bizyklisches heterozyklisches Ringsystem, dann enthält der Ring von Het, an den -D-(CH2)o- substituiert ist, mindestens ein Heteroatom; R3 ist 1. -(C1-C8)-Alkyl, 2. (C1-C8)-Alkoxy, 3. Hydroxyl, 4. Trifluoromethoxy, 5. Trifluoromethyl, 6. Halogen, 7. Nitro, 8. -NR4R5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind, 9. -(C1-C8)-Alkylcarbonyl, 10. -CN, 11. Aminosulfonyl-, 12. Amidino, 13. Guanidino, 14. Tri-((C1-C4)-alkyl)ammonio-, 15. Di-((C1-C8)-alkyl)amino-, 16. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-, 17. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl, 18. -O-Het, wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, oder 19. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon, in beliebigem Verhältnis und in ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Pharmazeutika, zur Beeinflussung der Thrombozytenaggregation und zur Behandlung, einschließlich Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, wie kardiovaskulären Fehlfunktionen, thromboembolischen Fehlfunktionen und Reststenosen, aber nicht Atherosklerosen.
  11. Verwendung nach Anspruch 10 bei abnormaler Thrombusbildung, myokardialem Infarkt, akutem myokardialem Infarkt, instabiler Angina, akuten koronaren Syndromen, oronaren Arterienerkrankungen, Wiederverschluss nach koronarer Thrombolyse, Verschluss während Thromboplastik, koronarer Stenose, Thromboembolie, Lungenembolie, linksventrikuläre Fehlfunktion, Sekundärprävention von klinischen vaskulären Komplikationen bei Patienten mit kardiovaskulären und zerebrovaskulären Krankheiten, akutem Gefäßverschluss in Zusammenhang mit thrombolytischer Therapie oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, transitorischen ischämischen Attacken, Gehirnschlag, Begleitmedikation bei vaskulär eingreifenden Strategien, pathologischer Thrombusbildung, auftretend in den Venen der unteren Extremitäten, im Anschluss an abdominale, Knie- und Hüftoperationen, einem Risiko pulmonaler Thromboembolie, oder disseminiertem systemischem intravaskulärem GerinnungsDefekt, auftretend in vaskulären Systemen während septischen Schocks, bestimmten viralen Infektionen oder Krebs.
  12. Verwendung einer Verbindung nach der Formel I
    Figure 00680001
    wobei n ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; m ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; o ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; R1 ist -(C1-C8)-Alkyl; R2 ist -NR4R5, wobei R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder -(C1-C8)-Alkyl sind; A ist -NH-CO- oder -CO-NH-; B ist 1. eine kovalente Bindung, 2. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl oder 4. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist, D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-; E ist ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl oder Het, wobei Het ein gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches monozyklisches oder bizyklisch heterozyklisches Ringsystem enthaltend 3 bis 10 Ringatome ist, von denen 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Heteroatome haben ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het, ist; unter der Bedingung, dass, wenn B eine kovalente Bindung ist und Het ein bizyklisches heterozyklisches Ringsystem, dann enthält der Ring von Het, an den -D-(CH2)o- substituiert ist, mindestens ein Heteroatom; R3 ist 1. -(C1-C8)-Alkyl, 2. (C1-C8)-Alkoxy, 3. Hydroxyl, 4. Trifluoromethoxy, 5. Trifluoromethyl, 6. Halogen, 7. Nitro, 8. -NR4R5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind, 9. -(C1-C8)-Alkylcarbonyl, 10. -CN, 11. Aminosulfonyl-, 12. Amidino, 13. Guanidino, 14. Tri-((C1-C4)-alkyl)ammonio-, 15. Di-((C1-C8)-alkyl)amino-, 16. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-, 17. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl, 18. -O-Het, wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, oder 19. Het-, wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon und in beliebigem Verhältnis zum Inhibieren der GPIb-vWF-Interaktion in vitro.
  13. Die Verwendung der Verbindung der Formel I
    Figure 00700001
    wobei n ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; m ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; o ist die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4; R1 ist -(C1-C8)-Alkyl; R2 ist -NR4R5, wobei R4 und R5 identisch oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder -(C1-C8)-Alkyl sind; A ist -NH-CO- oder -CO-NH-; B ist 1. eine kovalente Bindung, 2. ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges, unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl, 3. (C3-C8)-Cycloalkyl oder 4. ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het, D ist -NH-CO-, -CO-NH- oder -NH-; E ist ein monozyklisches oder bizyklisches, 6- bis 14-gliedriges unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Aryl oder Het, wobei Het ein gesättigtes, teileise ungesättigtes oder aromatisches, monozyklisches oder bizyklisches, heterozyklisches Ringsystem enthaltend 3 bis 10 Ringatome ist, von denen 1, 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Heteroatome haben ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist; unter der Bedingung, dass, wenn B eine kovalente Bindung ist, und Het ein bizyklisches heterozyklisches Ringsystem, dann enthält der Ring von Het, an den -D-(CH2)o- substituiert ist, mindestens ein Heteroatom; R3 ist 1. -(C1-C8)-Alkyl, 2. (C1-C8)-Alkoxy, 3. Hydroxyl, 4. Trifluoromethoxy, 5. Trifluoromethyl, 6. Halogen, 7. Nitro, 8. -NR4R5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind, 9. -(C1-C8)-Alkylcarbonyl, 10. -CN, 11. Aminosulfonyl-, 12. Amidino, 13. Guanidino, 14. Tri-((C1-C4)-alkyl)ammonio-, 15. Di-((C1-C8)-alkyl)amino-, 16. (C1-C8)-Alkylaminosulfonyl-, 17. Di-((C1-C8)-alkyl)aminosulfonyl, 18. -O-Het, wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, oder 19. Het-, wobei Het ein unsubstituiertes oder unabhängig voneinander mit R3 mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertes Het ist und R3 wie oben unter 1. bis 17. definiert ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon, in beliebigem Verhältnis und ihren physiologisch verträglichen Salzen, zur Herstellung von Pharmazeutika zur Inhibierung der GPIb-vWF-Interaktion zum Beeinflussen der Thrombozytenaggregation und zur Behandlung, einschließlich Therapie und Prophylaxe, von Krankheiten, wie kardiovaskulären Fehlfunktionen, thromboembolischen Krankheiten oder Restenosen.
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