JPWO2008136279A1 - ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶 - Google Patents

ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶 Download PDF

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Abstract

本発明の目的は、へテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶を提供することである。本発明によれば、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンの酸付加塩またはその結晶が提供される。

Description

本発明は、１）真菌のＧＰＩ（glycosylphosphatidyl-inositol）生合成阻害に基づいて細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用なヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶に関する。
具体的には、本発明は、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（下記式（１）；以下、「化合物１」という）の酸付加塩またはその結晶に関する。
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増加しているため、日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなることが見込まれている。
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはポリエン系のアムホテリシンＢやアゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が開発されてきた。すでに上市されている既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く、現在ではアゾール耐性菌等の出現が問題となっている。
近年、新規メカニズムの１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の環状ヘキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが、これらの薬剤には注射剤しかないことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではない。
このように既存の抗真菌剤では充分とはいえない状況にあり、新規なメカニズムに基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。
かかる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する関連技術として、特許文献１および２がある。特許文献１および２には、ＧＰＩアンカー蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示すピリジン誘導体が記載されている。
しかしながら、特許文献１に開示されている化合物群は２−ベンジルピリジンを共通構造として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。さらに、特許文献１に開示されている化合物群はin vitroにおいて活性を示すものの、体内で容易に代謝を受ける等の問題点を抱えている。また、特許文献２に開示されている化合物群は優れた抗真菌活性を示すが、下式
に表される構造を有しており、ピリジン環骨格を有するものに限っても、該化合物群は、ピリジン環の３位で、アミドメチレン基をリンカーとして単環と結合していることを共通構造としている点で、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。
また、本発明に係る化合物に構造上近似する関連技術として、特許文献３ないし５がある。特許文献３および４には、グリシントランスポーター阻害剤または５−ＨＴ受容体のリガンドとして使用されるピラゾール環で置換されたピリジン誘導体が記載されている。特許文献５には、ＡＧＥ破壊および阻害剤として使用される５員ヘテロ環で置換されたピリジン誘導体が記載されている。
しかしながら、特許文献３ないし５には、本発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献３ないし５に開示された化合物の、ヒト真菌症において一般的な菌種であるカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス等に対する抗真菌作用は一切開示されていない。
国際公開第０２／０４６２６号パンフレット 国際公開第０５／０３３０７９号パンフレット 国際公開第０３／０３１４３５号パンフレット 国際公開第０４／０８９９３１号パンフレット 国際公開第０２／０８５８９７号パンフレット
本発明の目的は、従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤として有用で、かつ物性面において優れ、医薬品としての有用性が高いヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明は、
＜１＞３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンの酸付加塩であって、
当該酸が塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸からなる群から選ばれる、酸付加塩、
を提供する。
本発明に係るヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶は、１）真菌のＧＰＩ生合成阻害に基づいて細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性（溶解性、安定性など）、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
以下に、本発明の内容について詳細に説明する。
本発明の酸付加塩は、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（化合物１）の酸付加塩であって、当該酸が塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、またはトリフルオロ酢酸である、酸付加塩である。なお、本発明の酸付加塩は、無溶媒和物であっても水和物などの溶媒和物であってもよく、付加している酸の分子数も限定されず、例えば、０．５分子、１分子、または２分子が付加してもよい。さらに、本発明の酸付加塩には、結晶のみならず、化合物１の酸付加塩の非晶質も含まれる。
より具体的には、本発明の結晶は、１）３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（化合物１；以下同じ）の塩酸塩の結晶、２）化合物１の２塩酸塩の結晶、３）化合物１の臭化水素酸塩の結晶、４）化合物１の２臭化水素酸塩の結晶、５）化合物１のリン酸塩の結晶、６）化合物１の０．５硫酸塩の結晶、７）化合物１の２硫酸塩の結晶、８）化合物１のメタンスルホン酸塩の結晶、９）化合物１の２メタンスルホン酸塩の結晶、１０）化合物１のエタンスルホン酸塩の結晶、１１）化合物１のベンゼンスルホン酸塩の結晶、１２)化合物１のp-トルエンスルホン酸塩、１３）化合物１の０．５フマル酸塩の結晶、１４）化合物１のマレイン酸塩の結晶、１５）化合物１の０．５コハク酸塩の結晶、または１６）化合物１のクエン酸塩の結晶である。
本発明の化合物１の塩酸塩無水物の結晶は、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）５．０４，１０．１６，１６．５６，１７．１０，２０．４２，２０．８２，２２．７６，２５．９６，および２８．３０に回折ピークを有し、好ましくは、５．０４，１０．１６，および１７．１０に回折ピークを有する。
本発明の化合物１の０．５硫酸塩無水物の結晶は、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）７．２８，９．４４，１５．９８，１６．６４，２０．００，２０．３２，２１．００，２１．４６，２１．７８，および２２．４６に回折ピークを有し、好ましくは、１６．６４，２０．００，および２０．３２に回折ピークを有する。
本発明の化合物１のメタンスルホン酸塩無水物の結晶は、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）１５．０６，１５．９６，１６．４６，１７．０６，１９．５２，１９．９６，２１．９２，２３．８６，２６．８４，および２７．１２に回折ピークを有し、好ましくは、１６．４６，２１．９２，２６．８４，および２７．１２に回折ピークを有する。
本発明の化合物１のクエン酸塩無水物の結晶は、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）４．２６，８．３０，８．５８，１０．４０，１７．２２，１８．４０，２０．２０，２３．４２，２３．９２，および２４．１２に回折ピークを有し、好ましくは、４．２６，１７．２２，および１８．４０に回折ピークを有する。
本発明の化合物１のフリー体無水物の結晶（Ｉ型）は、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）６．３６，９．６０，１６．７６，１８．４４，１８．７０，１９．０６，１９．３８，２０．１０，２０．９０，および２１．９４に回折ピークを有し、好ましくは、９．６０，２０．１０，および２０．９０に回折ピークを有する。
本発明の化合物１のフリー体無水物の結晶（ＩＩ型）は、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）１１．２６，１５．２８，１５．９０，１６．１２，１６．９４，１７．３６，１９．５８，１９．８０，２０．８２，および２２．９４に回折ピークを有し、好ましくは、１１．２６，１７．３６，および２０．８２に回折ピークを有する。
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
本発明の結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の結晶と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明の塩または結晶を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは１ｍｇないし２ｇ）、外用剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）、注射剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）を１日に１回投与または２ないし４回に分けて使用する。
本発明に係る化合物の塩またはその結晶は、例えば、以下の参考例、製造例、実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、いかなる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
［参考例１］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
製造例１−３−５に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル クロライド（５１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と製造例１−１−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７０８μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で９５分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)： 4.08(2H,s), 5.37(2H,s), 6.33(1H,s), 6.45(2H,brs), 6.79−6.82(2H,m), 6.88−6.91(1H,m), 7.30(2H,d,J=8.1Hz), 7.45(2H,d,J=8.1Hz), 7.57−7.61(1H,m), 7.85(1H,d,J=7.3Hz), 8.03(1H,d,J=5.5Hz), 8.17(1H,m).

出発物質３−エチニル−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。
［製造例１−１−１］２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド
２−アミノピリジン（５０．０ｇ、５３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８１．４ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）、ピバロイル クロライド（７１．９ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３０分攪拌した。反応溶液を水と塩化メチレンに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（７３．４ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣にヘプタン（３００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（８０．２ｇ）を得た。更に、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１２．２ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 1.22(9H,s), 7.06−7.09(1H,m), 7.72−7.77(1H,m), 8.01−8.03(1H,m), 8.29−8.31(1H,m), 9.71(1H,s).
［製造例１−１−２］Ｎ−（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド
製造例１−１−１に記載の２、２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、３０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で終夜攪拌した。反応混合物に−７８℃でヨウ素（６．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.38(9H,s), 6.85(1H,dd,J=4.8,7.9Hz), 7.94(1H,brs), 8.11(1H,dd,J=1.7,7.9Hz), 8.46(1H,dd,J=1.7,4.6Hz).
［製造例１−１−３］３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン
製造例１−１−２に記載のＮ−（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド（６６．２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）の混合物を加熱還流下、１時間２０分間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除き、その溶媒を減圧下濃縮して標記化合物（４１．２ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 6.00(2H,brs), 6.32(1H,dd,J=4.8,7.2Hz), 7.87(1H,d,J=7.2Hz), 7.92(1H,d,J=4.8Hz).
［製造例１−１−４］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
製造例１−１−３に記載の３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（４０．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５１．７ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．７ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２００ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で３時間１０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで４回抽出した。その溶媒を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１ついで１:１）で精製し標記化合物（２８．１ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 0.25(9H,s), 6.09(2H,brs), 6.51−6.57(1H,m), 7.50−7.55(1H,m), 7.95−7.99(1H,m).
［製造例１−１−５］３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン
製造例１−１−４に記載の３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（２８．１ｇ、１４８ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウム フルオリド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、を加え室温で１５分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１ついで１:２）で精製し標記化合物（１６．４ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum(DMSO−d6)δ(ppm): 4.43(1H,s), 6.14(2H,brs), 6.53(1H,dd,J=4.8,7.2Hz), 7.53(1H,d,J=7.2Hz),7.96(1H,d,J=4.8Hz).
［製造例１−２−１］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（別法）
２−アミノ−３−ブロモピリジン（５．７２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１２０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（９．３６ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（５．９４ｇ）を得た。

出発物質（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
［製造例１−３−１］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）メタノール
１，４−ベンゼンジメタノール（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（１．４ｇ、４０ｍｍｏｌ、６６％ ｉｎ ｏｉｌ）を加え、室温で２０分間と７０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（１．９ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 4.71(2H,s), 5.38(2H,s), 6.81(1H,td,J=0.9,8.4Hz), 6.89(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz), 7.37−7.47(4H,m), 7.59(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.3Hz), 8.17(1H,ddd,J=0.7,2.0,5.1Hz).
［製造例１−３−２］４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド
製造例１−３−１に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）メタノール（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（３０ｍＬ）の混合物に、二酸化マンガン（１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、その温度で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で精製し、標記化合物（７７０ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.48(2H,s), 6.85(1H,d,J=8.2Hz), 6.90−6.93(1H,m), 7.60−7.64(3H,m), 7.89(2H,d,J=8.1Hz), 8.16(1H,dd,J=1.3,4.9Hz), 10.0(1H,s).
［製造例１−３−３］２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン
製造例１−３−２に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２３．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３３．６ｇ、５５０ｍｍｏl）、酢酸アンモニウム（１７．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）そして酢酸（２００ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間４５分撹拌した。反応溶液を氷冷撹拌しながら少量の水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（２１．０ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 5.41(2H,s), 6.91(1H,dd,J=0.8,8.4Hz), 6.99−7.10(1H,m), 7.53(2H,d,J=8.0Hz), 7.72−7.79(1H,m), 7.86(2H,d,J=8.0Hz), 8.13(1H,d,J=10Hz), 8.15−8.20(1H,m), 8.23(1H,d,J=10Hz).
［製造例１−３−４］２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン
製造例１−３−３に記載の２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（２１．０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２１ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）の溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（４．９６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、冷浴を除き室温で１５分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、標記化合物（１６．３ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.23(2H,t,J=6.8Hz), 4.85(2H,t,J=6.8Hz), 5.32(2H,s), 6.82−6.88(1H,m), 6.96−7.01(1H,m), 7.28(2H,d,J=8.0Hz), 7.38(2H,d,J=8.0Hz), 7.69−7.74(1H,m), 8.15−8.19(1H,m).
［製造例１−３−５］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル クロリド
メタノール（７５ｍＬ）にリチウム ワイアー（３２３ｍｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え溶解した。その混合溶液に製造例１−３−４に記載の２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン（６．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（９０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、撹拌下にチタニウム（ＩＶ）クロリド（８．１５ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。チタニウム（ＩＶ）クロリドを加え終わったらすぐに反応溶液を０℃で１０分間、ついで室温で３０分撹拌した。反応溶液を氷水に展開し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により取り除いた。ろ液を中性シリカゲルを敷いたグラスフィルター（酢酸エチルで溶出）に通した。得られた溶出液を減圧下濃縮した。残渣に少量の酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し標記化合物（１．８６ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm): 3.82(2H,s), 5.33(2H,s), 6.84−6.89(1H,m), 6.97−7.01(1H,m), 7.25(2H,d,J=8.4Hz), 7.41(2H,d,J=8.4Hz), 7.70−7.76(1H,m), 8.15−8.18(1H,m), 11.7(1H,s).
[製造例１−３−５]に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル クロリドの製造方法の別法
[製造例１−４−１]２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン
４−ブロモベンジルアルコール（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液に室温でカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、５４℃で１０分間撹拌した。４０℃から５８℃で、その反応溶液に２−フルオロピリジン（１５ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、さらに６５℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温とし、水と酢酸エチルを加え分液した。水層をさらに酢酸エチル（２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水（３回）と食塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、減圧下濃縮することにより、標記化合物（３４ｇ）を粗生成物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.33(2H,s), 6.87−6.70(1H,m), 6.98−7.02(1H,m), 7.38−7.44(2H,m), 7.55−7.60(2H,m), 7.71−7.76(1H,m), 8.15−8.18(1H,m).
[製造例１−４−２]４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド
製造例１−４−１に記載の２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ピリジン(３４ｇ、１２８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５０ｍＬ、２．６Ｍ ヘキサン溶液、１３４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌した後、その反応溶液に−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え分液した。酢酸エチル層を水（２回）と食塩水（１回）で洗浄した。水層を合わせ酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水（２回）と食塩水（１回）で洗浄した。先に得られた酢酸エチル層と今回得られた酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（２６．８ｇ）を粗生成物として得た。
[製造例１−４−３]２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン
製造例１−４−２に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２６．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３４ｍＬ、６３０ｍｍｏl）、酢酸アンモニウム（１９ｇ、２５２ｍｍｏｌ）そして酢酸（９０ｍＬ）の混合物を１００℃で９０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え分液した。その有機層を分離し、水（５回）と飽和重曹水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（３１ｇ）を粗生成物として得た。
[製造例１−４−４]２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン
製造例１−４−３に記載の２−（４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（３０．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と酢酸（７．４ｍＬ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）の溶液に、３０℃以下で水素化ホウ素ナトリウム（２．４５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４０分間撹拌した。反応溶液に３０℃以下で水と酢酸エチルとジエチルエーテルを加え、水と有機層に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。先に得られた有機層と酢酸エチル層合わせ、水（３回）と食塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で精製し、標記化合物（１５．２ｇ）を得た。
[製造例１−４−５]（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル クロリド
製造例１−４−４に記載の２−(４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ)−ピリジン（１５．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液にリチウムメトキシド（４．４９ｇ，１１８ｍｍｏｌ）を加え、３分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液を−６６℃に冷却し、撹拌下にチタニウム（ＩＶ）クロリド（２０．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１０分間撹拌し、ついで室温で３０分撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、室温で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え分液した。有機層を水（３回）と食塩水（１回）で洗浄した。水層を合わせ酢酸エチル（２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ水（３回）と食塩水（１回）で洗浄した。先の有機層と酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１１．５ｇ）を粗生成物として得た。
［参考例２］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（別法）
塩化亜鉛（８．８２ｇ）とテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）の混合物に、０℃で、製造例１−１−５に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３ｇ、純度９８％）と製造例１−３−５に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル クロリド（１７．４ｇ、純度９４％）を加えた。反応混合物を室温とし、水浴を用いて内温を２８℃以下に保ちながらトリエチルアミン（９．０２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで３５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、次いで、アンモニア水溶液をｐＨ約８まで加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、次いで、tert−ブチルメチルエーテルとヘプタンの混合溶媒を用いて結晶化し、標記化合物（５．３２ｇ）を得た。

製造例１−３−５および製造例１−４−５に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル−アセトヒドロキシモイル クロリドは、下記の別法で製造することもできる。
［製造例２−１−１］メチル ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート
製造例１−３−２に記載の４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンズアルデヒド（２４．８ｇ）とテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）の混合物に−１５℃でメチル クロロアセテート（１０．２ｍＬ）を加え、次いで、同温でソジウム メトキシド（２３．７ｍＬ、２８％メタノール溶液）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。酢酸（６ｍＬ）を含む氷水（８００ｍＬ）に反応混合物を加え、反応混合物を室温とした。反応混合物に酢酸エチルを加え抽出し、次いで有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３０．２ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)： 3.51(1H,d,J=1.8Hz), 3.83(3H,s), 4.11(1H,d,J=1.8Hz), 5.38(2H,s), 6.81(1H,td,J=0.9,8.4Hz), 6.89(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz), 7.29−7.31(2H,m), 7.47(2H,d,J=8.2Hz), 7.59(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.4Hz), 8.17(1H,ddd,J=0.8,2.0,5.1 Hz).
［製造例２−１−２］ソジウム ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート
製造例２−１−１に記載のメチル ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート（１９．９ｇ）とエタノール（３００ｍＬ）の混合物に０℃でソジウム メトキシド（１４．２ｍＬ、２８％メタノール溶液）、水（１．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１４．３ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CD3OD)δ(ppm)： 3.31(1H,d,J=1.8Hz), 3.88(1H,d,J=1.8Hz), 5.33(2H,s), 6.84(1H,td,J=0.9,8.2 Hz), 6.94(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz), 7.29−7.31(2H,m), 7.42(2H,d,J=8.2Hz), 7.68(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.4Hz), 8.12(1H,ddd,J=0.7,2.0,5.1Hz).
［製造例２−１−３］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセタルデヒド
製造例２−１−２に記載のソジウム ３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−オキシラン−２−カルボキシレート（９．９５ｇ）、トルエン（２００ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）、酢酸（１６ｍＬ）の混合物を７３℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温とし、反応混合物に酢酸エチルを加え抽出し、次いで有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（６．８２ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)： 3.70(2H,d,J=2.2Hz), 5.38(2H,s), 6.81(1H,td,J=0.8,8.2Hz), 6.89(1H,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz), 7.24(2H,d,J=8.1), 7.48(2H,d,J=8.1Hz), 7.59(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.4Hz), 8.18(1H,ddd,J=0.6,2.0,5.0Hz), 9.75(1H,t,J=2.4).
［製造例２−１−４］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセタルデヒド オキシム（Ｅ／Ｚ混合物）
ヒドロキシルアミン硫酸塩（１９．７ｇ）と水（２５０ｍＬ）の混合物に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）を加え、同温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物に、同温で、製造例２−１−３に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセタルデヒド（２７．３ｇ）とメタノール（２５０ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、標記化合物（２０．３ｇ）をＥ体とＺ体の混合物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)： 3.54(2H,d,J=6.2Hz), 3.74(2H,d,J=5.3Hz), 5.36(2H+2H,s), 6.79−6.81(1H+1H,m), 6.87−6.90(1H+2H,m), 7.22−7.24(2H+2H,m), 7.42−7.44(2H+2H,m), 7.53(1H,t,J=6.3Hz), 7.56−7.61(1H+1H,m), 8.17−8.18(1H+1H, m)(underbar=E or Z).
［製造例２−１−５］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセトヒドロキシモイル クロリド
製造例２−１−４に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−アセタルデヒド オキシム（Ｅ／Ｚ混合物）（１３２ｍｇ）とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、室温でＮ−クロロスクシニミド（７２．８ｍｇ）を加えた。次いで、同温で、反応混合物に塩酸ガスを吹き込み、同温で９０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え抽出し、次いで有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘプタンの混合溶媒で洗浄し、標記化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)： 3.81(2H,s), 5.36(2H,s), 6.81(1H,d,J=8.2Hz), 6.88−6.91(1H,m), 7.28(2H,d,J=8.1Hz), 7.43(2H,d,J=8.1Hz), 7.57−7.62(1H,m), 8.17−8.19(1H,m).
［参考例３］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（別法）
製造例３−１−２に記載のジ−tert−ブチル （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（１１．８ｇ、純度約７０％）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。室温で１４時間撹拌した。反応溶液に２０℃以下で飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、ついでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にtert−ブチルメチルエーテルを加え固体をろ取し、標記化合物（７．２９ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.04(2H,s), 5.32(2H,s), 6.26(2H,brs), 6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.81(1H,s), 6.83−6.87(1H,m), 6.97−7.00(1H,m), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=8.0Hz), 7.69−7.74(1H,m), 7.87(1H,dd,J=2.0,7.6Hz), 8.08(1H,dd,J=2.0,7.6Hz), 8.15−8.17(1H,m).

出発物質ジ−tert−ブチル （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネートは以下の方法で合成した。
［製造例３−１−１］ ジ−tert−ブチル （３−エチニルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート
製造例１−１−５に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（６．３４ｇ）、ジ−tert−ブチル ジカルボネート（５８．５ｇ）、トリエチルアミン（２７．１ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６５５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２５４ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（１５ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 1.32(18H,s), 4.59(1H,s), 7.39−7.44(1H,m), 7.99−8.03(1H,m), 8.46−8.48(1H,m).
［製造例３−１−２］ ジ−tert−ブチル （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート
製造例３−１−１に記載のジ−tert−ブチル （３−エチニルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（１２ｇ）、製造例１−３−４に記載の２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（１９．４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に室温撹拌下にジ−tert−ブチル ジカルボネート（２８．８ｇ）を４回に分けて８時間かけて加えた。加え終わった後室温でさらに２２時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１ついで２:１）で精製し、標記化合物（１１．８ｇ、目的物を約７０％含む）を得た。
［製造例３−２−１］ ジ−tert−ブチル （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（別法１）
製造例３−１−１に記載のジ−tert−ブチル （３−エチニルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（２.０ｇ）、製造例１−３−４に記載の２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（２．４４ｇ）、トリエチルアミン（０．０８６ｕＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に５０℃撹拌下にフェニルイソシアネート（２．８ｍＬ）を４回に分けて５．５時間かけて加えた。加え終わった後５０℃でさらに２時間撹拌した。反応溶液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。得られた溶液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１ついで２：１）で精製し、標記化合物（２．２ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 1.18(18H,s), 4.07(2H,s), 5.32(2H,s), 6.58(1H,s), 6.83−6.86(1H,m), 6.96−7.01(1H,m), 7.29(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=8.0Hz), 7.58(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 7.69−7.74(1H,m), 8.15−8.18(1H,m), 8.34(1H,dd,J=2.0,7.6Hz), 8.59(1H,dd,J=2.0,5.2Hz).
［製造例３−３−１］４−メチレン−２−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシリック アシッド ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン（９９０ｍｇ）、ジ−tert−ブチル ジカルボネート（７．９２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８８．８ｍｇ）、トリエチルアミン（４．９５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１６．５ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１．４８ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 1.56(9H,s), 5.01(1H,d,J=3.6Hz), 5.45(1H,d,J=3.6Hz), 7.28(1H,dd,J=4.8,8.0Hz), 8.25(1H,dd,J=1.6,8.0Hz), 8.36(1H, dd,J=1.6,4.8Hz).
［製造例３−３−２］ ジ−tert−ブチル （３−(３−（４−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ベンジル)イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（別法２）
製造例３−３−１に記載の４−メチレン−２−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシリック アシッド ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．４８ｇ）、製造例１−３−４に記載の２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）ピリジン（２．９ｇ）、ジ−tert−ブチル ジカルボネート（６．１４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６８．６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応溶液にシリカゲルを加え溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１ついで１：１ついで１：２）で精製し標記化合物（２．１ｇ）を得た。
［参考例４］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（別法）
窒素雰囲気下、製造例４−２−２に記載の２−（４−（５−ヨード−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン(２００ｍｇ)、製造例４−１−２に記載の２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピリジンボロン酸（１３４ｍｇ）、炭酸ナトリウム(８２ｍｇ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン(６ｍＬ)そして水（１ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えた。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液をシリカゲルに吸着した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１〜酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。

出発物質２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピリジンボロン酸は以下の方法で合成した。
［製造例４−１−１］ピリジン−２−イル−カルバミック アシッド tert-ブチル エステル
tert−ブチルアルコール（６５０ｍＬ）とジ−tert−ブチルカーボネート（２４ｇ）の溶液にゆっくり２−アミノピリジン（９．４ｇ）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応溶液を減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１８ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 1.47(9H,s), 6.99−7.03(1H,m), 7.70−7.74(1H,m), 7.77−7.80(1H,m), 8.23−8.24(1H,m), 9.72(1H,brs).
［製造例４−１−２］２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピリジンボロン酸
製造例４−１−１に記載のピリジン−２−イル−カルバミック アシッド tert-ブチル エステル(１６ｇ)とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’―テトラメチルエチレンジアミン(２５ｇ)のテトラヒドロフラン溶液(４００ｍＬ)を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７８ｍＬ、２．６４Ｍ ヘプタン溶液）を１時間で滴下し、１０分間撹拌した。その混合物を−１０℃から−６℃の間まで昇温し、その温度で２時間撹拌した。再び、その溶液を−７０℃まで冷却し、トリイソブチル ボレート(５８ｇ)を１時間で滴下した。その混合物を０℃まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。生成した黄色固体にエーテルを加え、撹拌した後、固体をろ取し、エーテルと水で洗浄した。その固体を減圧下乾燥し、標記化合物（１４ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 1.32−1.41(9H,m), 6.80−6.84(1H,m), 7.95−7.8.13(2H,m).

出発物質２−（４−（５−ヨード−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジンは以下の方法で合成した。
［製造例４−２−１］２−（４−（５−トリブチルスタニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン
トリ−Ｎ−ブチルエチニルチン（３ｇ）、２−（４−（２−ニトロ−エチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン（４．９ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９０ｍＬ）に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（７．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。その混合物に酢酸エチルと水を加えた。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物（５．３ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 0.81−0.85(9H,m), 1.08−1.12(6H,m), 1.23−1.30(6H,m), 1.46−1.54(6H,m), 4.00(2H,s), 5.30(2H,s), 6.40(1H,s), 6.83−6.86(1H,m), 6.97−7.00(1H,m), 7.25−7.26(2H,m), 7.36−7.38(2H,m), 7.69−7.74(1H,m), 8.15−8.17(1H,m).
［製造例４−２−２］２−（４−（５−ヨード−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン
２−（４−（５−トリブチルスタニル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ベンジルオキシ）−ピリジン(５．１ｇ)のテトラヒドロフラン溶液(１５ｍＬ)に、０℃でヨウ素（２．５ｇ）を加えた。その混合物を２０分間その温度で撹拌した。その混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）にて精製し、標記化合物（２．４ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 3.99(2H,s), 5.31(2H,s), 6.66(1H,s), 6.84−6.87(1H,m), 6.97−7.00(1H,m), 7.26(2H,d,J=8Hz), 7.39(2H,d,J=8Hz), 7.70−7.74(1H,m), 8.16−8.17(1H,m).
［実施例１］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン 塩酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ）にメタノール（２ｍＬ）を加えた。２５℃撹拌下、この懸濁液へ濃塩酸（１２３μＬ）を滴下、溶液となった。同温でｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を２０分間で滴下後、種付け、結晶が析出した。２５℃で１０分間撹拌後、ｔ−ブチルメチルエーテル（６ｍＬ）を３０分間で滴下、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥し、標記化合物（５１３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.06(2H,s), 5.30(2H,s), 6.82−6.86(1H,m), 6.95−7.00(3H,m), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=8.0Hz), 7.66−7.97(2H,m), 8.13−8.18(2H,m), 8.29(1H,dd,J=1.6,7.6Hz).
［実施例２］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ２塩酸塩
３−（３−（４−(ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（1ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１．１８ｍＬ）を室温で加えた。その混合溶液を室温で５分間撹拌した後、減圧下濃縮した。その残渣にエタノールとtert−ブチルメチルエーテルを加え、超音波を照射した。析出した固体をろ取し、tert−ブチルメチルエーテルで洗った後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（９０８ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm)： 4.09(2H,s), 5.33(2H,s), 6.87(1H,d,J=8.4Hz), 6.98−7.06(3H,m), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.71−7.75(1H,m), 8.10(1H,brs), 8.16−8.18(1H,m), 8.20(1H,dd,J=1.6,6.0Hz), 8.38(1H,dd,J=1.6,7.6Hz).
［実施例３］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン 臭化水素酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）をメタノールと酢酸エチルに溶かし、臭化水素酸水溶液（１．１６Ｎ，０．４５ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣にエタノールとｔ−ブチルメチルエーテルを加えた後、超音波をあてて固体化した。固体をろ取し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.08(2H,s), 5.33(2H,s), 6.84(1H,d,J=8.0Hz), 6.95−7.02(3H,m), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.70−7.75(1H,m), 8.14(1H,dd,J=1.6,5.6Hz), 8.15−8.18(1H,m), 8.28(1H,dd,J=1.6,7.6Hz).
［実施例４］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ２臭化水素酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）をメタノールと酢酸エチルに溶かし、臭化水素酸水溶液（１．１６Ｎ，０．９０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え減圧濃縮した。残渣に少量のエタノールを加えた後、超音波をあてて固体化した。固体をろ取し、標記化合物（２５５ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.10(2H,s), 5.33(2H,s), 6.87(1H,dd,J=0.8,8.0Hz), 6.98−7.08(3H,m), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.72−7.77(1H,m), 8.16−8.19(2H,m), 8.39(1H,dd,J=1.2, 7.6Hz).
［実施例５］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン リン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（６５ｍｇ）をメタノール（０．８７ｍＬ）、酢酸エチル（０．８７ｍＬ）に溶かし、リン酸（８５％、０．０１３ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧濃縮し、残渣にエタノール（４．３ｍＬ）を加え、加温して溶解した。ついでろ過した後室温で放置し固体化した。固体をろ取し、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.02(2H,s), 5.30(2H,s), 6.26(2H,brs), 6.67(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.79(1H,s), 6.83(1H,d,J=8.0Hz), 6.94−6.99(1H,m), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 7.38(2H,d,J=8.0Hz), 7.66−7.72(1H,m), 7.85(1H,dd,J=2.0, 8.0Hz), 8.07(1H,d,J=4.8Hz), 8.14(1H,dd,J=0.8,4.8Hz).
［実施例６］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ０．５硫酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１ｇ）にメタノール（４ｍＬ）を加えた。４０℃加熱撹拌下、この懸濁液へ濃硫酸（７９．４μＬ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を滴下、溶液となった。４０℃で１０分間撹拌後、種付け、結晶が析出した。４０℃で２０分間撹拌後、同温でｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）を１時間で滴下、次いで徐冷後、２３℃で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥し、標記化合物（１．０４ｇ）を白色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.04(2H,s), 5.30(2H,s), 6.81−6.86(2H, m), 6.88(1H,d,J=8.0Hz), 6.88−7.12(2H,m), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 7.39(2H,d,J=8.0Hz), 7.67−7.73(1H,m), 8.05−8.11(2H,m), 8.13−8.17(1H,m).
［実施例７］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ２硫酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍL）に溶かし、濃硫酸（０．０２６ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍL）を加え、加温して溶解した。ついで０℃に冷却し、濃硫酸（０．０２６ｍＬ）を加えて固体化させた。固体をろ取し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.07(2H,s), 5.32(2H,s), 6.88(1H,d,J=8.0Hz), 6.98−7.07(3H,m), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=8.0Hz), 7.72−7.78(1H,m), 8.04(2H,brs), 8.12−8.19(2H,m), 8.37(1H,dd,J=1.6,8.0Hz).
［実施例８］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン メタンスルホン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ）にメタノール（１．５ｍＬ）を加え、４０℃で加熱撹拌下、この懸濁液へメタンスルホン酸（９６．５μＬ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を滴下、溶液となった。４０℃で１０分間撹拌後、種付け、結晶が析出した。４０℃で２０分間撹拌後、同温でｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を１時間で滴下、次いで徐冷後、２３℃で１５分間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥し、標記化合物（６２９ｍｇ）を微黄色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 2.32(3H,s), 4.06(2H,s), 5.30(2H,s), 6.81−6.86(1H,m), 6.94−7.00(3H,m), 7.32(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=8.0Hz), 7.54−7.86(2H,m), 8.10−8.16(2H,m), 8.29(1H,dd, J=1.6,7.6Hz).
［実施例９］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ２メタンスルホン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸（１８５μＬ）を加えた。溶媒を減圧濃縮し、残渣にエタノール（５ｍＬ）とｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加え、ついで超音波をあてて固体化させた。固体をろ取し、標記化合物（６３０ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 2.43(6H,s), 4.10(2H,s), 5.34(2H,s), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.00−7.08(3H,m), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.74−7.79(1H,m), 8.00(2H,brs), 8.14−8.20(2H,m), 8.38−8.42(1H,m).
［実施例１０］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン エタンスルホン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、エタンスルホン酸（４７．８μＬ）を室温で加えた。その混合溶液を減圧下濃縮した。その残渣にエタノールを加え、超音波を照射した。その後その混合物をさらに６０℃まで加温した後、０℃まで冷却した。その混合溶液にtert−ブトキシメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、超音波を照射した。その後さらに６０℃まで加温した後、０℃まで冷却した。析出した固体を集めて、エタノールとtert−ブトキシメチルエーテル（１：１）の混合溶液で洗った後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 1.04−1.08(3H,m), 2.36−2.42(2H,m), 4.08(2H,s), 5.32(2H,s), 6.86(1H,d,J=8.4Hz), 6.97−7.01(3H,m), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.70−7.74(1H,m), 8.14(1H,dd,J=5.6,2.0Hz), 8.16−8.18(1H,m), 8.28−8.31(1H,m).
［実施例１１］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ベンゼンスルホン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸（４６．３ｍｇ）を加えた。その溶液を室温で５分間撹拌した後、減圧下濃縮した。その残渣にエタノール（５ｍＬ）を加え、超音波を照射し、固体を析出させた。この固体を集め、エタノールで洗った後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.07(2H,s), 5.32(2H,s), 6.85−6.87(1H,m), 6.91−6.94(2H,m), 6.98−7.01(1H,m), 7.29−7.35(5H,m), 7.41−7.43(2H,m), 7.58−7.61(2H,m), 7.70−7.74(1H,m), 8.12−8.13(1H,m), 8.16−8.18(1H,m), 8.20−8.21(1H,m).
［実施例１２］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５５．７ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で５分間撹拌した後、減圧下濃縮した。その残渣にエタノール（５ｍＬ）を加え、超音波を照射し、固体を析出させた。その固体を集め、エタノールで洗った後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１１７ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 2.29(3H,s), 4.07(2H,s), 5.32(2H,s), 6.84−6.87(1H,m), 6.89−6.93(2H,m), 6.98−7.01(1H,m), 7.10−7.12(2H,m), 7.33−7.35(2H,m), 7.41−7.43(2H,m), 7.46−7.48(2H,m), 7.70−7.74(1H,m), 8.11−8.13(1H,m), 8.17−8.19(2H,m).
［実施例１３］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ０．５フマル酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）をメタノール（２．６７ｍＬ）、酢酸エチル（２．６７ｍL）に溶かし、フマル酸（６４．８ｍｇ）を加えた。溶媒を減圧濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍL）を加え、加温して溶解した。ついで０℃に冷却して固体化させた。固体をろ取し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.02(2H,s), 5.30(2H,s), 6.24(2H,brs), 6.60(1H,d,J=1.6Hz), 6.67(1H,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.78(1H,s), 6.83(1H,dd,J=0.8, 8.0Hz), 6.94−6.98(1H,m), 7.30(2H,d,J=8.0Hz), 7.38(2H,d,J=8.0Hz), 7.66−7.72 (1H,m), 7.84(1H,d,J=8.0Hz), 8.06(1H,d,J=4.8Hz), 8.14(1H,d, J=4.8Hz).
［実施例１４］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン マレイン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かし、マレイン酸（４８．６ｍｇ）を加えた。溶媒を減圧濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、加温して溶解した。ついで０℃に冷却して固体化させた。固体をろ取し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 4.02(2H,s), 5.30(2H,s), 6.22(2H,s), 6.45(2H,brs), 6.72(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.82(1H,s), 6.83(1H,d,J=8.4Hz), 6.94−6.98(1H,m), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 7.39(2H,d,J=8.0Hz), 7.67−7.72(1H,m), 7.90−7.93(1H,m), 8.07(1H,dd,J=2.0,5.2Hz), 8.13−8.16(1H,m).
［実施例１５］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ０．５コハク酸塩
３−（３−（４−(ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、コハク酸（６５．８ｍｇ）を加えた。その反応混合物を室温で５分間撹拌した後、減圧下濃縮した。その残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、６０℃の油浴を用いて加温した後、０℃に冷却することにより固体を析出させた。その固体を集め、エタノールで洗った後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 2.40(2H,s), 4.04(2H,s), 5.32(2H,s), 6.26(1H,brs), 6.69(1H,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.81(2H,s), 6.84−6.87(1H,m), 6.97−7.00(1H,m), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.41(2H,d,J=8.0Hz), 7.69−7.74(1H,m), 7.87(1H,d,J=1.6,7.2Hz), 8.09(1H,dd,J=1.6,4.8Hz), 8.16−8.18(1H,m).
［実施例１６］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン クエン酸塩
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１ｇ）とクエン酸（５６４ｍｇ）にメタノール（３ｍＬ）を加えた。この懸濁液を３０−３５℃で加熱撹拌し、溶液とした。３０℃で加熱撹拌下、この溶液へｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を１５分間で滴下後、種付け、結晶が析出した。３０℃で１０分間撹拌後、同温でｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を１時間で滴下、徐冷後、２３℃で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥し、標記化合物（１．３４ｇ）を白色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)： 2.63(2H,d,J=15.2Hz), 2.74(2H,d,J=15.2Hz), 4.02(2H,s), 5.30(2H,s), 6.25(2H,brs), 6.67(1H,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.79(1H,s), 6.81−6.86(1H,m), 6.94−6.99(1H,m), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 7.39(2H,d,J=8.0Hz), 7.67−7.73(1H,m), 7.85(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 8.07(1H,dd,J=2.0, 4.8Hz), 8.13−8.17(1H,m).
［実施例１７］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン クエン酸塩 非晶質
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン １クエン酸塩（５４．７ｍｇ）にメタノール（０．２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を６０℃で加熱撹拌し、溶液とした。６０℃で加熱撹拌下、この溶液へｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を滴下した。徐冷後、室温にて窒素を吹きつけ乾固した。沈殿物を濾取、乾燥し、標記化合物を白色非晶質として得た。
［実施例１８］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
参考例１で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１０３．７ｍｇ）に２−ブタノン（０．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を６０℃で加熱撹拌し、溶液とした。６０℃で加熱撹拌下、この溶液へn-ヘプタン（１．７５ｍＬ）を１分間で滴下後した。６０℃で１０分間撹拌後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取、乾燥し、標記化合物（６８ｍｇ）を白色結晶（ＩＩ型）として得た。
［実施例１９］３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
参考例１で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（６７．９ｇ）を酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解し不溶物をろ過した。ろ液の酢酸エチルを減圧濃縮し、残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加え超音波をあてた後、固体をろ取した。６０℃で１６時間乾燥し標記化合物（６０ｇ）を淡黄色結晶（Ｉ型）として得た。
（粉末Ｘ線回折測定）
実施例で得られた各結晶および各非晶質について、試料約５ｍｇを乳鉢で粉砕後、測定用アルミニウムパンにのせて以下の条件で測定した。
使用装置：Ｘ線ＤＳＣシステム：ＴＴＲ−ＩＩＩ（理学電機株式会社製）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
ゴニオメーター：ＴＴＲ−ＩＩＩ水平ゴニオメーター
カウンター：シンチレーションカウンター
サンプルプレート：アルミニウム
ターゲット：Ｃｕ
管電圧：２０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スキャンスピード：２．０００°／ｍｉｎ
走査軸：２θ／θ
走査範囲：２θ＝２．０００〜３５．０００°
発散スリット：０．５ｍｍ
発散縦制限スリット：２ｍｍ
散乱スリット：開放
受光スリット：開放
サンプリング幅：０．０２°
積算回数：１
各実施例で得られた各結晶および各非晶質の粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ図１〜図６に示し、上記各結晶の回折角（２θ）の代表的なピークおよび相対強度を、表１に示した。
［薬理試験例］
本発明の酸付加塩の有用性を示すため、本発明の酸付加塩の抗真菌活性について、１．マウスのカンジダ全身感染実験系での活性を測定した。
１．マウスのカンジダ全身感染実験系
(1).接種菌液の調整
C. albicans E81022株を、サブローデキストロース寒天培地（SDA）に30℃、48時間静置培養し、回収した菌体を滅菌生理食塩水に懸濁した。血球計算盤にて菌数を数え、2x107cells/mLとなるように滅菌生理食塩水で希釈したものを接種菌液とした。
(2).感染
接種菌液0.2mLを4.5〜5.5週齢の雌性ICR系マウス尾静脈へ接種した（4x106cells/mouse）。
(3).治療
菌接種0.5〜1時間後から6時間毎に2回、薬剤溶液（参考例１の化合物を50mM塩酸にて5mg/mlに溶解し、滅菌水にて適宜希釈後、5%ブドウ糖液にて10倍希釈）0.2mLを、経口ゾンデを用いて、胃内へ投与した。薬剤投与量は2.5または5mg/kgとし、一群の動物数は5匹で行った。
(4).効果の判定
感染防御効果は、感染14日後まで生死を観察し、平均生存日数を算出することにより判定した。
その結果、表２に示す通り、本発明の酸付加塩を投与したマウスは、非投与群と比較して長期に亘り生存し、本発明の酸付加塩がin vivoにおいても抗カンジダ活性を示すことが明らかとなった。
本発明に係るヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶は、１）真菌のＧＰＩ生合成阻害に基づいて細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性（溶解性、安定性など）、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として、産業上の利用可能性を有する。
本発明の実施例１で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン 塩酸塩無水物のＸ線回折パターンを示す。 本発明の実施例６で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン ０．５硫酸塩無水物のＸ線回折パターンを示す。 本発明の実施例８で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン メタンスルホン酸塩無水物のＸ線回折パターンを示す。 本発明の実施例１６で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン クエン酸塩無水物のＸ線回折パターンを示す。 本発明の実施例１８で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンのフリー体無水物（ＩＩ型）のＸ線回折パターンを示す。 本発明の実施例１９で得られた３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンのフリー体無水物（Ｉ型）のＸ線回折パターンを示す。

Claims (1)

  1. ３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンの酸付加塩であって、
    当該酸が塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸からなる群から選ばれる、酸付加塩。
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